特表 2025-500438 ＰＣＤＨ１９発現を低減するための化合物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-09

(54)【発明の名称】ＰＣＤＨ１９発現を低減するための化合物及び方法

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/113 20100101AFI20241226BHJP

   C12N 15/11 20060101ALI20241226BHJP

   C12N 15/12 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 31/7125 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 31/713 20060101ALI20241226BHJP

   C07H 21/04 20060101ALI20241226BHJP

   C07H 21/02 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20241226BHJP

【ＦＩ】

C12N15/113 Z

C12N15/11 Z ZNA

C12N15/12

A61P25/08

A61P25/28

A61P25/18

A61P25/22

A61P25/20

A61P43/00 105

A61K47/02

A61K48/00

A61K31/7125

A61P43/00 111

A61K31/713

C07H21/04 Z CSP

C07H21/02

A61K47/54

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024538028

(86)(22)【出願日】2022-12-21

(85)【翻訳文提出日】2024-08-20

(86)【国際出願番号】 US2022082164

(87)【国際公開番号】W WO2023122681

(87)【国際公開日】2023-06-29

(31)【優先権主張番号】63/292,829

(32)【優先日】2021-12-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】595104323

【氏名又は名称】アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100107386

【弁理士】

【氏名又は名称】泉谷 玲子

(72)【発明者】

【氏名】バラス，ルーベン・イー

(72)【発明者】

【氏名】フレアー，スーザン・エム

(72)【発明者】

【氏名】オルーク，ジャクリーン・ジー

【テーマコード（参考）】

4C057

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C057BB05

4C057DD03

4C057MM02

4C057MM04

4C076AA12

4C076CC01

4C076CC26

4C076CC29

4C076CC41

4C076DD23

4C076DD26

4C076EE59

4C076FF13

4C084AA13

4C084MA05

4C084MA17

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA051

4C084ZA061

4C084ZA151

4C084ZA181

4C084ZB211

4C084ZC191

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086EA16

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA17

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA05

4C086ZA06

4C086ZA15

4C086ZA18

4C086ZB21

4C086ZC19

(57)【要約】

細胞又は対象におけるプロトカドヘリン１９（ＰＣＤＨ１９）ＲＮＡの量又は活性を低減するため、ある特定の例では、細胞又は対象におけるＰＣＤＨ１９タンパク質の量を低減するためのオリゴマー剤、オリゴマー化合物、方法、及び医薬組成物が提供される。そのようなオリゴマー剤、オリゴマー化合物、方法、及び医薬組成物は、神経発達疾患又は障害の少なくとも１つの症状又は特徴を緩和するのに有用である。そのような神経発達疾患又は障害としては、ＰＣＤＨ１９てんかんが挙げられる。そのような症状又は特徴としては、発作、認知障害、知的障害、自閉症スペクトラム障害、行動上の問題、攻撃性、不安、強迫性障害、多動性、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）が挙げられる。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＣＤＨ１９核酸の等長部分と少なくとも８０％相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、オリゴマー化合物。

【請求項2】

１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１５～４８２のうちのいずれかの、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、又は少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、オリゴマー化合物。

【請求項3】

１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１５～５６０のうちのいずれかの、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、又は１６個の連続する核酸塩基を含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、オリゴマー化合物。

【請求項4】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号１５～５６０のうちのいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項２又は３に記載のオリゴマー化合物。

【請求項5】

１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号５６１～１０２８のうちのいずれかの、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、又は少なくとも２３個の連続する核酸塩基を含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、オリゴマー化合物。

【請求項6】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号５６１～１０２８のうちのいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項５に記載のオリゴマー化合物。

【請求項7】

１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含み、
配列番号１の核酸塩基４，７４３～４，７６７の等長部分、
配列番号１の核酸塩基１２，３１９～１２，３４６の等長部分、
配列番号１の核酸塩基３４，３６４～３４，３８９の等長部分、又は
配列番号１の核酸塩基８４、４０８～８４、４３１の等長部分と相補的な少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、又は少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、オリゴマー化合物であって、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、オリゴマー化合物。

【請求項8】

１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含み、
配列番号１３２、２２８、２８４、３３０、若しくは４４０、
配列番号４１６、７２、１２９、若しくは２０４、
配列番号３７１、４２５、２０、若しくは１１１、又は
配列番号３６７、４０７、２４、９３、若しくは２１８から選択される配列の少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、又は少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、オリゴマー化合物であって、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、オリゴマー化合物。

【請求項9】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定された場合に、配列番号１又は配列番号２の核酸塩基配列のうちのいずれかと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％相補的である、請求項１～８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項10】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、１２～２０、１２～２５、１２～３０、１２～５０、１３～２０、１３～２５、１３～３０、１３～５０、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～５０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～５０、１６～１８、１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～５０、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～５０、１８～２０、１８～２５、１８～３０、１８～５０、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～５０、２０～２５、２０～３０、２０～５０、２１～２５、２１～３０、２１～５０、２２～２５、２２～３０、２２～５０、２３～２５、２３～３０、又は２３～５０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１～９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項11】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾されたヌクレオシドを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項12】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分を含む少なくとも１個の修飾されたヌクレオシドを含む、請求項１１に記載のオリゴマー化合物。

【請求項13】

前記修飾された糖部分が、二環式糖部分を含む、請求項１２に記載のオリゴマー化合物。

【請求項14】

前記二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ_２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－から選択される２’－４’架橋を含む、請求項１３に記載のオリゴマー化合物。

【請求項15】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１個の修飾されたヌクレオシドが、非二環式の修飾された糖部分を含む、請求項１１～１４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項16】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１個の修飾されたヌクレオシドが、２’－４’架橋を有する二環式糖部分及び非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、請求項１５に記載のオリゴマー化合物。

【請求項17】

前記非二環式の修飾された糖部分が、２’－Ｏ（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３リボシル糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、又は２’－Ｆ糖部分である、請求項１５又は１６に記載のオリゴマー化合物。

【請求項18】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、糖サロゲートを含む少なくとも１個の修飾されたヌクレオシドを含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項19】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１個の修飾されたヌクレオシドが、モルホリノ及びＰＮＡから選択される糖サロゲートを含む、請求項１８に記載のオリゴマー化合物。

【請求項20】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項21】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、請求項２０に記載のオリゴマー化合物。

【請求項22】

少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２０又は２１に記載のオリゴマー化合物。

【請求項23】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項２０又は２２に記載のオリゴマー化合物。

【請求項24】

各ヌクレオシド間結合が、独立して、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、又はホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、請求項２０、２２、又は２３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項25】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、又は少なくとも１９のヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２０、又は２２～２４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項26】

各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２０～２２、２４又は２５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項27】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフが、５’－ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ－３’、５’－ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ－３’、５’－ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ－３’、及びｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓから選択され、各「ｏ」が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す、請求項２０又は２２～２６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項28】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された核酸塩基を含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項29】

前記修飾された核酸塩基が、５－メチルシトシンである、請求項２８に記載のオリゴマー化合物。

【請求項30】

前記オリゴマー化合物が、１２～２２、１２～２０、１４～１８、１４～２０、１５～１７、１５～２５、１６～２０、１６～１８、１８～２２、１８～２５、１８～２０、２０～２５、又は２１～２３個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチド、又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項31】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムから選択される１つ以上のカチオンを含む、薬学的に許容される塩である、請求項３０に記載のオリゴマー化合物。

【請求項32】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、１６個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１～３１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項33】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、１８個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１～３１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項34】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、２０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１～３１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項35】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、２１個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１～３１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項36】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、２３個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１～３１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項37】

前記オリゴマー化合物が、ＲＮａｓｅ Ｈを活性化する、請求項１～３５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項38】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、ギャップマーである、請求項３７に記載のオリゴマー化合物。

【請求項39】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
１～６個の連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域と、
６～１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
１～６個の連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域と、を含む糖モチーフを有し、
前記５’領域の３’末端ヌクレオシド及び前記３’領域の５’末端ヌクレオシドが、修飾された糖部分を含み、
前記中央領域ヌクレオシドの各々が、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシド及び２’－置換糖部分を含むヌクレオシドから選択され、前記中央領域が、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む少なくとも６個のヌクレオシド及び２’－置換糖部分を含む２個以下のヌクレオシドを含む、請求項１～３４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項40】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
１～６個の連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域と、
６～１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
１～６個の連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域と、を含む糖モチーフを有し、
前記５’－領域ヌクレオシドの各々及び前記３’－領域ヌクレオシドの各々が、修飾された糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、請求項１～３９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項41】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
５個の連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域と、
１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
５個の連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域と、を含む、糖モチーフを有し、
前記５’－領域ヌクレオシドの各々及び前記３’－領域ヌクレオシドの各々が、２’－Ｏ（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３リボシル修飾された糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、請求項４０に記載のオリゴマー化合物。

【請求項42】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
３個の連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域と、
１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
３個の連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域と、を含む糖モチーフを有し、
前記５’－領域ヌクレオシドの各々及び前記３’－領域ヌクレオシドの各々が、ｃＥｔ糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、請求項４０に記載のオリゴマー化合物。

【請求項43】

請求項１～４２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物のキラル的に濃縮された集団であって、前記集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、キラル的に濃縮された集団。

【請求項44】

前記集団が、（Ｓｐ）又は（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項４３に記載のキラル的に濃縮された集団。

【請求項45】

前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の、独立して選択された立体化学的配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項４３に記載のキラル的に濃縮された集団。

【請求項46】

前記集団が、１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｒｐ）配置を有し、かつ残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々において（Ｓｐ）配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項４３に記載のキラル的に濃縮された集団。

【請求項47】

前記集団が、５’から３’の方向に、Ｓｐ配置、Ｓｐ配置、及びＲｐ配置で少なくとも３個の連続するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項４３に記載のキラル的に濃縮された集団。

【請求項48】

請求項１～４２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物の集団であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は全て、立体的にランダムである、請求項１～４２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物の集団。

【請求項49】

第１のオリゴマー化合物と、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物と、を含む、オリゴマー二本鎖であって、前記第１のオリゴマー化合物が、請求項１～４２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物である、オリゴマー二本鎖。

【請求項50】

前記第２のオリゴマー化合物が、１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含み、前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの等長部分と少なくとも９０％相補的である少なくとも１２個の核酸塩基の相補領域を含む、請求項４９に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項51】

オリゴマー二本鎖であって、
１９～３０個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、前記第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号５６１～１０２８のうちのいずれかの核酸塩基配列の少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、又は少なくとも２３個の連続する核酸塩基を含む、第１のオリゴマー化合物と、
１５～３０個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの等長部分と少なくとも９０％相補的である少なくとも１２個の核酸塩基の相補領域を含む、第２のオリゴマー化合物と、を含む、オリゴマー二本鎖。

【請求項52】

オリゴマー二本鎖であって、
１９～３０個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、前記第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号５６１～１０２８のうちのいずれかの核酸塩基配列の少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、又は少なくとも２３個の連続する核酸塩基を含む、第１のオリゴマー化合物と、
１５～３０個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１０２９～１４９６のうちのいずれかの核酸塩基配列の少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、又は少なくとも２１個の連続する核酸塩基を含み、前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、前記第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの等長部分と少なくとも９０％相補的である、第２のオリゴマー化合物と、を含む、オリゴマー二本鎖。

【請求項53】

オリゴマー二本鎖であって、
２３個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、前記第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号５６１～１０２８のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、第１のオリゴマー化合物と、
２１個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１０２９～１４９６のうちのいずれかの核酸塩基配列を含み、前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、前記第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの等長部分と少なくとも９０％相補的である、第２のオリゴマー化合物と、を含む、オリゴマー二本鎖。

【請求項54】

前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、５’－安定化リン酸基を含む、請求項４９～５３のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項55】

前記５’－安定化リン酸基が、シクロプロピルホスホネート又はビニルホスホネートを含む、請求項５４に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項56】

前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、グリコール核酸（ＧＮＡ）糖サロゲートを含む、請求項４９～５３のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項57】

前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、２’－ＮＭＡ糖部分を含む、請求項４９～５５のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項58】

前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドが、修飾された糖部分を含む、請求項４９～５７のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項59】

前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの前記修飾された糖部分が、二環式糖部分を含む、請求項５８に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項60】

前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの前記二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ_２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－から選択される２’－４’架橋を含む、請求項５９に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項61】

前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの前記修飾された糖部分が、非二環式の修飾された糖部分を含む、請求項５９又は６０に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項62】

前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの前記非二環式の修飾された糖部分が、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－Ｆ糖部分、又は２’－ＯＭｅ糖部分である、請求項６１に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項63】

前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドが、糖サロゲートを含む、請求項４９～６２のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項64】

前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、請求項４９～６３のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項65】

前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項６４に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項66】

前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項４９～６５のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項67】

前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、独立して、ホスホジエステル又はホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、請求項４９～６６のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項68】

前記第１の修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフが、ｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓであり、前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフが、ｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓであり、各「ｏ」が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す、請求項４９～６７のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項69】

前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾された核酸塩基を含む、請求項４９～６８のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項70】

前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの前記修飾された核酸塩基が、５－メチルシトシンである、請求項６９に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項71】

前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、コンジュゲート基を含む、請求項４９～７０のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項72】

前記コンジュゲート基が、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む、請求項７１に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項73】

前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端で前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項７１又は７２に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項74】

前記コンジュゲート基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの３’末端で前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項７１又は７２に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項75】

前記コンジュゲート基が、修飾されたヌクレオシド間結合を介して前記第２の修飾されたヌクレオチドに結合されている、請求項７１又は７２に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項76】

前記コンジュゲート基が、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、又はＣ５アルケニルを含む、請求項７１～７５のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項77】

前記コンジュゲート部分が、６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分である、請求項７１～７６のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項78】

前記コンジュゲート基が、以下の構造：

【化1】

を有する、請求項７１～７４のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項79】

前記コンジュゲート基が、細胞標的化部分を含む、請求項７１～７８のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項80】

前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、末端基を含む、請求項４９～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項81】

前記末端基が、脱塩基糖部分である、請求項８０に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項82】

前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、１２～２０、１２～２５、１２～３０、１２～５０、１３～２０、１３～２５、１３～３０、１３～５０、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～５０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～５０、１６～１８、１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～５０、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～５０、１８～２０、１８～２５、１８～３０、１８～５０、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～５０、２０～２５、２０～３０、２０～５０、２１～２５、２１～３０、２１～５０、２２～２５、２２～３０、２２～５０、２３～２５、２３～３０、又は２３～５０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項４９～８１のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項83】

前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、２３個の連結ヌクレオシドからなり、前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、２１個の連結ヌクレオシドからなる、請求項４９～８１のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項84】

前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、ｙｆｙｙｙｆｙｙｙｙｙｙｙｆｙｆｙｙｙｙｙｙｙの糖モチーフ（５’から３’）を有し、前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、ｙｙｙｙｙｙｆｙｆｆｆｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙの糖モチーフ（５’から３’）を有し、各「ｙ」が、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｆ」が、２’－Ｆ糖部分を表す、請求項８３に記載のオリゴマー二本鎖。

【請求項85】

アンチセンス化合物を含むアンチセンス剤であって、前記アンチセンス化合物が、請求項１～４２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物である、アンチセンス剤。

【請求項86】

アンチセンス剤であって、前記アンチセンス剤が、請求項４９～８４のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖である、アンチセンス剤。

【請求項87】

前記アンチセンス剤が、
ｉｉｉ．ＲＮａｓｅ Ｈの活性化によってＰＣＤＨ１９核酸の量を低減することができるＲＮａｓｅ Ｈ剤、又は
ｉｖ．ＲＩＳＣ／Ａｇｏ２の活性化によってＰＣＤＨ１９核酸の量を低減することができるＲＮＡｉ剤である、請求項８５又は８６に記載のアンチセンス剤。

【請求項88】

前記コンジュゲート基が、細胞標的化部分である、請求項８５～８７のいずれか一項に記載のアンチセンス剤。

【請求項89】

請求項１～４２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の集団、請求項４９～８４のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖、又は請求項８５～８８のいずれか一項に記載のアンチセンス剤と、薬学的に許容される希釈剤と、を含む、医薬組成物。

【請求項90】

前記薬学的に許容される希釈剤は、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）又はＰＢＳである、請求項８９に記載の医薬組成物。

【請求項91】

前記医薬組成物が、前記オリゴマー化合物、前記集団、前記オリゴマー二本鎖、又は前記アンチセンス剤と、ａＣＳＦと、から本質的になる、請求項９０に記載の医薬組成物。

【請求項92】

前記医薬組成物が、前記オリゴマー化合物、前記集団、前記オリゴマー二本鎖、又は前記アンチセンス剤と、ＰＢＳと、から本質的になる、請求項９０に記載の医薬組成物。

【請求項93】

請求項１～４２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の集団、請求項４９～８４のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖、請求項８５～８８のいずれか一項に記載のアンチセンス剤、又は請求項８９～９２のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。

【請求項94】

前記対象が、ＰＣＤＨ１９に関連する疾患を有する、請求項９３に記載の方法。

【請求項95】

前記対象が、ＰＣＤＨ１９てんかんを有する、請求項９３に記載の方法。

【請求項96】

ＰＣＤＨ１９に関連する疾患を治療する方法であって、ＰＣＤＨ１９に関連する疾患を有するか又はそれを発症するリスクを有する対象に、治療有効量の、請求項１～４２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の集団、請求項４９～８４のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖、請求項８５～８８のいずれか一項に記載のアンチセンス剤、又は請求項８９～９２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することにより、前記ＰＣＤＨ１９に関連する疾患を治療することを含む、方法。

【請求項97】

前記ＰＣＤＨ１９に関連する疾患が、神経発達疾患である、請求項９６に記載の方法。

【請求項98】

前記ＰＣＤＨ１９に関連する疾患が、ＰＣＤＨ１９てんかんである、請求項９６又は９７に記載の方法。

【請求項99】

前記ＰＣＤＨ１９に関連する疾患の少なくとも１つの症状又は特徴が、緩和される、請求項９６～９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

前記症状又は特徴が、発作、認知障害、知的障害、自閉症スペクトラム障害、行動上の問題、攻撃性、不安、強迫性障害、多動性、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である、請求項９９に記載の方法。

【請求項101】

前記発作が、発作のクラスター、全身性強直性間代性発作、焦点性発作、又は両側性発作のうちのいずれかである、請求項１００に記載の方法。

【請求項102】

請求項１～４２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の集団、請求項４９～８４のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖、請求項８５～８８のいずれか一項に記載のアンチセンス剤、又は請求項８９～９２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することが、前記対象における発作を低減し、認知障害を低減若しくは遅延させ、知的障害を低減若しくは遅延させ、自閉症スペクトラム障害の症状を低減若しくは遅延させ、行動上の問題を低減し、攻撃性を低減し、不安を低減し、強迫的行動を低減し、多動性を低減し、注意欠陥障害（ＡＤＤ）の症状を低減するか、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の症状を低減する、請求項９６～１０１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項103】

前記対象が、ヒトである、請求項９３～１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項104】

細胞でのＰＣＤＨ１９の発現を低減させる方法であって、前記細胞を、請求項１～４２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の集団、請求項４９～８４のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖、請求項８５～８８のいずれか一項に記載のアンチセンス剤、又は請求項８９～９２のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。

【請求項105】

前記細胞が、ニューロンである、請求項１０４に記載の方法。

【請求項106】

前記細胞が、ヒト細胞である、請求項１０４又は１０５に記載の方法。

【請求項107】

ＰＣＤＨ１９に関連する疾患を治療するための、請求項１～４２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の集団、請求項４９～８４のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖、請求項８５～８８のいずれか一項に記載のアンチセンス剤、又は請求項８９～９２のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

【請求項108】

ＰＣＤＨ１９に関連する疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１～４２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の集団、請求項４９～８４のいずれか一項に記載のオリゴマー二本鎖、又は請求項８５～８８のいずれか一項に記載のアンチセンス剤の使用。

【請求項109】

前記ＰＣＤＨ１９に関連する疾患が、ＰＣＤＨ１９てんかんである、請求項１０７又は１０８に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願は、電子形式の配列表とともに出願されている。配列表は、サイズが１．３７ＭＢである、２０２２年１２月１６日に作成されたＢＩＯＬ０４４３ＳＥＱ．ｘｍｌという名称のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

細胞又は対象におけるプロトカドヘリン１９（ＰＣＤＨ１９）ＲＮＡの量又は活性を低減するため、ある特定の例では、細胞又は対象におけるＰＣＤＨ１９タンパク質の量を低減するためのオリゴマー剤、オリゴマー化合物、方法、及び医薬組成物が提供される。そのようなオリゴマー剤、オリゴマー化合物、方法、及び医薬組成物は、神経発達疾患又は障害の少なくとも１つの症状又は特徴を緩和するのに有用である。そのような神経発達疾患又は障害としては、ＰＣＤＨ１９てんかんが挙げられる。そのような症状又は特徴としては、発作、認知障害、知的障害、自閉症スペクトラム障害、行動上の問題、攻撃性、不安、強迫性障害、多動性、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）が挙げられる。

【背景技術】

【0003】

プロトカドヘリン１９（ＰＣＤＨ１９）をコードするＸ結合遺伝子は、主に中枢神経系で発現され、細胞－細胞接着及びシナプス機能に関与している。ＰＣＤＨ１９変異は、ＰＣＤＨ１９てんかん（ＰＣＤＨ１９－少女クラスターてんかん（ＧＣＥ）てんかん、ＰＣＤＨ１９障害、及び女性に限定された精神遅滞（ＥＦＭＲ）としても知られる）を含むＰＣＤＨ１９関連神経発達疾患及び障害をもたらす（Ｈｏｓｈｉｍａ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，２０２１，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｐｒ１６；３７２（６５３９）：ｅａａｚ３８９３．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｚ３８９３）。ＰＣＤＨ１９てんかんは、てんかんの２番目に一般的な原因であり、５歳までに発作を起こした女の子の約１０人に１人がＰＣＤＨ１９てんかんを有する。ＰＣＤＨ１９てんかんは、ランダムなＸ染色体不活性化に起因して、独自の遺伝パターンを有し、ＰＣＤＨ１９てんかんは、変異型ＰＣＤＨ１９のモザイク発現に関連している。この変異は、異常な神経発達をもたらし、ＰＣＤＨ１９変異についてヘテロ接合性である女性、及び体細胞ＰＣＤＨ１９変異のモザイク保因者である男性において見出される。ヘミ接合性の男性は、一般的に症状を経験しないか、又はより微妙な表現型を有する（Ｔｈｏｍａｓ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｎｅｕｒｏｎ，９７，５９－６６）。ＰＣＤＨ１９変異は、発作（発作のクラスター、全身性強直性間代性発作及び／又は焦点性発作を含み、これは、両側性強直性間代性発作に進化し得る）、認知障害、知的障害、自閉症スペクトラム障害、行動上の問題、攻撃性、不安、強迫性障害、多動性障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する。青年期に達すると、発作の低減又は寛解があり得るが、認知障害、知的障害、自閉症スペクトラム障害、行動上の問題、攻撃性、不安、強迫性障害、多動性、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のうちの１つ以上が残る（Ｋｏｌｃ．，Ｋ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．２４，２４１－２５１、Ｋｏｌｃ，Ｋ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２０２０，Ｔｒａｎｓｌ．Ｐｓｙｃｈ．１０，１２７）。

【0004】

現在、ＰＣＤＨ１９変異に関連する疾患及び障害を治療するための許容される選択肢がない。したがって、そのような疾患及び障害を治療するための化合物及び医薬組成物を提供することが、本明細書の目的である。

【発明の概要】

【0005】

本明細書に記載のある特定の実施形態のオリゴマー剤、オリゴマー化合物、及び医薬組成物は、細胞又は対象におけるＰＣＤＨ１９発現を低減又は阻害するのに有用である。ある特定の実施形態では、ＰＣＤＨ１９ＲＮＡレベル又はタンパク質レベルは、細胞又は対象において低減され得る。ＰＣＤＨ１９てんかんを治療する方法も提供される。

【発明を実施するための形態】

【0006】

前述の発明の概要及び以下の発明を実施するための形態の両方は、単に例示的かつ説明的であり、限定的ではないことが理解されるべきである。本明細書では、単数形の使用は、別途明確な定めのない限り、複数形を含む。本明細書で使用されるとき、「又は」の使用は、別途定めのない限り、「及び／又は」を意味する。更に、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、並びに「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」という他の形態は、限定的ではない。また、「要素」又は「構成成分」などの用語は、別途明確に記述されない限り、１つのユニットを含む要素及び構成成分、並びに２つ以上のサブユニットを含む要素及び構成成分の両方を包含する。

【0007】

本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成の目的のためにのみ使用され、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。これらに限定されないが、特許、特許出願、論説、書物、論文、並びにＧｅｎＢａｎｋ、ＥＮＳＥＭＢＬ、及びＮＣＢＩ参考配列記録を含む、本出願に列挙される全ての文書、又は文書の部分は、本明細書で考察される文書の部分が、並びにそれらの全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。

【0008】

定義
具体的な定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、並びに医薬品化学及び製薬化学に関連して用いられる命名法、並びにそれらの手順及び技法は、周知のものであり、当該技術分野で一般的に使用されているものである。容認される場合、本開示全体を通じて参照される全ての特許、特許出願、特許出願公開、並びに他の刊行物及び他のデータは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0009】

別途示されない限り、下記の用語は、以下の意味を有する。
本明細書で使用される場合、「２’－デオキシリボヌクレオシド」とは、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、２’－β－Ｄデオキシヌクレオシドであり、これは、自然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に見出されるようなβ－Ｄ構造を有する、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシド又は非修飾２’－デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドは、修飾された核酸塩基を含むことができるか、又はＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含むことができる。

【0010】

本明細書で使用される場合、「２’－ＭＯＥ」とは、フラノシル糖部分における、２’－ＯＨ基の代わりの、２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３基を意味する。「２’－ＭＯＥ糖部分」又は「２’－Ｏ－メトキシエチル糖部分」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３基を有する糖部分を意味する。別途示されない限り、２’－ＭＯＥ糖部分は、β－Ｄ－リボシル構造にある。「ＭＯＥ」とは、Ｏ－メトキシエチルを意味する。

【0011】

本明細書で使用される場合、「２’－ＭＯＥヌクレオシド」とは、２’－ＭＯＥ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

【0012】

本明細書で使用される場合、「２’－ＯＭｅ」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ_３基を意味する。「２’－Ｏ－メチル糖部分」又は「２’－ＯＭｅ糖部分」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＣＨ_３基を有する糖部分を意味する。別途示されない限り、２’－ＯＭｅ糖部分は、β－Ｄ－リボシル配置にある。

【0013】

本明細書で使用される場合、「２’－ＯＭｅヌクレオシド」とは、２’－ＯＭｅ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

【0014】

本明細書で使用される場合、「２’－Ｆ」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－Ｆ基を意味する。「２’－Ｏ－フルオロ糖部分」又は「２’－Ｆ糖部分」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＦ基を有する糖部分を意味する。別途示されない限り、２’－Ｆ糖部分は、β－Ｄ－リボシル配置にある。

【0015】

本明細書で使用される場合、「キシロ２’－Ｆ」は、β－Ｄ－キシロシル構成の２’－Ｆ糖部分を意味する。

【0016】

本明細書で使用される場合、「２’－置換ヌクレオシド」とは、２’－置換フラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用される場合、糖部分を参照しての「２’－置換」とは、Ｈ又はＯＨ以外の、少なくとも１個の２’－置換基を含む糖部分を意味する。

【0017】

本明細書で使用される場合、「３’標的部位」は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸にハイブリダイゼーションされるとき、アンチセンスオリゴヌクレオチドと相補的である標的核酸の最も３’側のヌクレオチドを指す。

【0018】

本明細書で使用される場合、「５’標的部位」は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸にハイブリダイゼーションされるとき、アンチセンスオリゴヌクレオチドと相補的である標的核酸の最も５’側のヌクレオチドを指す。

【0019】

本明細書で使用される場合、「５－メチルシトシン」は、５位に結合したメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５－メチルシトシンは、修飾された核酸塩基である。

【0020】

本明細書で使用される場合、「脱塩基糖部分」とは、核酸塩基に結合されていないヌクレオシドの糖部分を意味する。そのような脱塩基糖部分は、当該技術分野では、「脱塩基ヌクレオシド」と称されることがある。

【0021】

本明細書で使用される場合、「投与」又は「投与すること」とは、動物に医薬品又は組成物を提供することを意味する。

【0022】

本明細書で使用される場合、疾患又は状態に関して「緩和する」とは、治療の不在下で同じ症状に対する疾患又は状態の少なくとも１つの症状における改善を意味する。ある特定の実施形態では、緩和は、症状の重症度若しくは頻度の低下、又は、症状の重症度若しくは頻度の発症の遅延若しくはその進行の遅延である。

【0023】

本明細書で使用される場合、「二環式ヌクレオシド」又は「ＢＮＡ」とは、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

【0024】

本明細書で使用される場合、「二環式糖」又は「二環式糖部分」とは、２つの環を含む修飾された糖部分を意味し、第２の環は、第１の環において原子のうち２つを連結する架橋を介して形成され、それにより、二環式構造を形成する。ある特定の実施形態では、二環式糖部分の第１の環は、フラノシル糖部分である。ある特定の実施形態では、フラノシル糖部分は、リボシル糖部分である。ある特定の実施形態では、二環式糖部分は、フラノシル糖部分を含まない。

【0025】

本明細書で使用される場合、２つのオリゴヌクレオチドによって形成されるオリゴマー二本鎖に関して「平滑（ｂｌｕｎｔ）」又は「平滑末端（ｂｌｕｎｔ ｅｎｄｅｄ）」は、末端の非対合ヌクレオチドが存在しないことを意味する（すなわち、オーバーハングヌクレオチドが存在しない）。オリゴマー二本鎖の一方又は両方の末端は、平滑であり得る。

【0026】

本明細書で使用される場合、「細胞標的化部分」とは、コンジュゲート基、又は特定の細胞型又は複数の細胞型に結合することができるコンジュゲート基の一部分を意味する。

【0027】

本明細書で使用される場合、「脳脊髄液」又は「ＣＳＦ」とは、脳及び脊髄の周りの空間を満たす流体を意味する。「人工脳脊髄液」又は「ａＣＳＦ」とは、脳脊髄液のある特定の特性を有する調製された又は製造された流体を意味する。

【0028】

本明細書で使用される場合、「切断可能な部分」とは、生理学的条件下で、例えば、細胞、動物、又はヒトの内部で切断される結合又は原子団を意味する。

【0029】

本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチドに関連する「相補的」とは、オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列と他の核酸が反対の方向に整列されている場合に、オリゴヌクレオチド又はその１個以上の部分の核酸塩基と、別の核酸又はその１個以上の部分の核酸塩基の少なくとも７０％が、互いに水素結合することができることを意味する。本明細書で使用される場合、「相補的な核酸塩基」とは、互いに水素結合を形成し得る核酸塩基を意味する。相補的核酸塩基対は、アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）、及び５－メチルシトシン（^ｍＣ）とグアニン（Ｇ）を含む。天然の核酸塩基又は他の修飾された核酸塩基と対合するある特定の修飾された核酸塩基は、当該技術分野で知られている。例えば、イノシンは、アデノシン、シトシン、又はウラシルと対合し得る。相補的なオリゴヌクレオチド及び／又は核酸は、各ヌクレオシドにおいて核酸塩基の相補性を有する必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチが許容される。本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチド又はその一部に関して「完全に相補的」又は「１００％相補的」とは、オリゴヌクレオチド又はその一部が、２つのオリゴヌクレオチドのうちの短い方の各核酸塩基で、又はオリゴヌクレオチドが同じ長さである場合には各ヌクレオシドで、別のオリゴヌクレオチド又は標的核酸と相補的であることを意味する。

【0030】

本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチドに関して「相補領域」とは、第２のオリゴヌクレオチド又は標的核酸と相補的であるオリゴヌクレオチドの核酸塩基の範囲である。

【0031】

本明細書で使用される場合、「コンジュゲート基」とは、オリゴヌクレオチドに直接的又は間接的に結合した原子団を意味する。コンジュゲート基は、コンジュゲート部分と、当該コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合させるコンジュゲートリンカーと、を含む。

【0032】

本明細書で使用される場合、「コンジュゲートリンカー」とは、単結合、又は、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに接続させる少なくとも１つの結合を含む原子団を意味する。

【0033】

本明細書で使用される場合、「コンジュゲート部分」とは、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している原子団を意味する。

【0034】

本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチドの文脈における「連続する」とは、互いに直接隣接するヌクレオシド、核酸塩基、糖部分、又はヌクレオシド間結合を指す。例えば、「連続する核酸塩基」とは、配列において互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。

【0035】

本明細書で使用される場合、「拘束エチル」又は「ｃＥｔ」とは、リボシル糖部分の２’ＯＨ基の代わりに４’から２’への架橋を意味し、架橋は、４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’の式を有し、架橋のメチル基は、Ｓ配置にある。「ｃＥｔ糖部分」は、リボシル糖部分の２’ＯＨ基の代わりに４’から２’への架橋を有する二環式糖部分であり、架橋は、４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’の式を有し、架橋のメチル基は、Ｓ配置にある。「ｃＥｔ」は、拘束エチルを意味する。

【0036】

本明細書で使用される場合、「ｃＥｔヌクレオシド」とは、ｃＥｔ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

【0037】

本明細書で使用される場合、「キラル的に濃縮された」とは、同一の分子式の複数の分子であって、特定のキラル中心で特定の立体化学的配置を含む集団内の分子の数又はパーセンテージが、特定のキラル中心が立体的にランダムである場合に集団内の同じ特定のキラル中心で同じ特定の立体化学的配置を含むことが予想される分子の数又はパーセンテージよりも大きい、同一の分子式の複数の分子を意味する。各分子内に複数のキラル中心を有する分子のキラル的に濃縮された集団は、１つ以上の立体的にランダムなキラル中心を含み得る。ある特定の実施形態では、分子は、修飾されたオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、分子は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物である。

【0038】

本明細書で使用される場合、ヌクレオシド間結合に関して「キラル的に制御された」とは、その結合のキラリティが特定の立体化学的配置について濃縮されていることを意味する。

【0039】

本明細書で使用される場合、「デオキシ領域」とは、５～１２個の連続したヌクレオチドの領域を意味し、ヌクレオシドのうちの少なくとも７０％は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシド、二環式ヌクレオシド、及び２’－置換ヌクレオシドから選択される。ある特定の実施形態では、デオキシ領域は、ＲＮａｓｅ Ｈ活性を補助する。ある特定の実施形態では、デオキシ領域は、ギャップマーのギャップ又は内部領域である。

【0040】

本明細書で使用される場合、領域又はオリゴヌクレオチドに関して「二本鎖」とは、互いにハイブリダイズされた核酸（オリゴヌクレオチドを含むが、これらに限定されない）の相補鎖によって形成される二本鎖を意味する。ある特定の実施形態では、二本鎖領域の２本の鎖は、別個の分子である。ある特定の実施形態では、２本の鎖は、それ自体に折り畳まれた（例えば、ヘアピン構造）同じ分子の領域である。

【0041】

本明細書で使用される場合、「二本鎖」又は「二本鎖領域」とは、互いにハイブリダイズされる２つのオリゴヌクレオチド又はその一部分によって形成される構造を意味する。

【0042】

本明細書で使用される場合、「ギャップマー」とは、１つ以上のヌクレオシドを有する外部領域の間に位置するＲＮａｓｅ Ｈ切断を支持する複数のヌクレオシドを有する内部領域を含む修飾されたオリゴヌクレオチドを意味し、内部領域を含むヌクレオシドは、ヌクレオシド又は外部領域を含むヌクレオシドとは化学的に異なる。内部領域は「ギャップ」と呼ぶ場合があり、外部領域は「ウイング」又は「ウイングセグメント」と呼ぶ場合がある。ある特定の実施形態では、内部領域は、デオキシ領域である。内部領域又はギャップの位置は、内部領域のヌクレオシドの順番を指し、内部領域の５’末端から計数される。別途示されない限り、「ギャップマー」は、糖モチーフを意味する。ある特定の実施形態では、ギャップの各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、ギャップは、ギャップの１、２、３、４、又は５位に１個の２’－置換ヌクレオシドを含み、ギャップのヌクレオシドの残りは２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである。本明細書で使用される場合、「ＭＯＥギャップマー」は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシド及び２’－ＭＯＥヌクレオシドを含むウイングを含むギャップを有するギャップマーを示す。本明細書で使用される場合、「混合ウイングギャップマー」という用語は、少なくとも２つの異なる糖修飾を含む修飾されたヌクレオシドを含むウイングを有するギャップマーを示す。別途示されない限り、ギャップマーは、１つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合及び／又は修飾された核酸塩基を含み得、そのような修飾は、必ずしも糖修飾のギャップマーパターンに従うとは限らない。

【0043】

本明細書で使用される場合、「ホットスポット領域」とは、標的核酸の量又は活性のオリゴマー化合物媒介性の低減を生じやすい標的核酸上の核酸塩基の範囲である。

【0044】

本明細書で使用される場合、「ハイブリダイゼーション」とは、相補的オリゴヌクレオチド及び／又は核酸の対合又はアニーリングを意味する。特定のメカニズムに限定されるものではないが、ハイブリダイゼーションの最も一般的なメカニズムは水素結合を伴い、これは、相補性核酸塩基間での、ワトソン・クリック、フーグスティーン型、又は逆フーグスティーン型水素結合であり得る。ある特定の実施形態では、相補性核酸分子は、これらに限定されないが、オリゴマー二本鎖及び核酸標的を含む。ある特定の実施形態では、相補性核酸分子は、これらに限定されないが、アンチセンスオリゴヌクレオチド及び核酸標的を含む。

【0045】

本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチド中の連続するヌクレオシド間の共有結合を意味する。本明細書で使用される場合、「修飾されたヌクレオシド間結合」とは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。「ホスホジエステルヌクレオシド間結合」又は「ＰＳヌクレオシド間結合」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の非架橋酸素原子のうちの１個が硫黄原子で置き換えられる修飾されたヌクレオシド間結合である。

【0046】

本明細書で使用される場合、「逆位ヌクレオシド」とは、本明細書に示されるように、３’から３’の及び／又は５’から５’のヌクレオシド間結合を有するヌクレオチドを意味する。

【0047】

本明細書で使用される場合、「逆位糖部分」とは、逆位ヌクレオシド又は３’から３’の及び／又は５’から５’のヌクレオシド間結合を有する脱塩基糖部分の糖部分を意味する。

【0048】

本明細書で使用される場合、「連結ヌクレオシド」とは、連続した配列中で接続された（すなわち、連結されたヌクレオシド間に更なるヌクレオシドが存在しない）ヌクレオシドである。

【0049】

本明細書で使用される場合、「リンカー－ヌクレオシド」とは、オリゴヌクレオチドをコンジュゲート部分に、直接、又は間接的のいずれかで連結させるヌクレオシドを意味する。リンカー－ヌクレオシドは、オリゴマー化合物のコンジュゲートリンカーの中に位置する。リンカー－ヌクレオシドは、これらがオリゴヌクレオチドと連続していたとしても、オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチド部分の一部とはみなされない。

【0050】

「脂質ナノ粒子」又は「ＬＮＰ」は、核酸分子、例えば、ＲＮＡｉ又はＲＮＡｉが転写されるプラスミドなどの薬学的に活性な分子を封入する脂質層を含む小胞である。ＬＮＰは、例えば、米国特許第６，８５８，２２５号、同第６，８１５，４３２号、同第８，１５８，６０１号、及び同第８，０５８，０６９号に記載されており、それらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0051】

本明細書で使用される場合、「ミスマッチ」又は「非相補的」とは、第１及び第２の核酸配列が対向する方向に整列されている場合に、第２の核酸配列又は標的核酸の対応する核酸塩基と相補的でない第１の核酸配列の核酸塩基を意味する。

【0052】

本明細書で使用される場合、「モチーフ」は、オリゴヌクレオチドにおける修飾されていない及び／又は修飾された糖部分、核酸塩基、及び／又はヌクレオシド間結合のパターンを意味する。

【0053】

本明細書で使用される場合、「非二環式の修飾された糖部分」とは、第２の環を形成するための糖の２個の原子間に架橋を形成しない、置換基などの修飾を含む修飾された糖部分を意味する。

【0054】

本明細書で使用される場合、「モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドにおける、未修飾及び／又は修飾された糖部分、核酸塩基、及び／又はヌクレオシド間結合のパターンを意味する。

【0055】

本明細書で使用される場合、「核酸塩基」とは、未修飾核酸塩基又は修飾された核酸塩基を意味する。本明細書で使用される場合、「未修飾核酸塩基」とは、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、又はグアニン（Ｇ）である。本明細書で使用される場合、「修飾された核酸塩基」とは、少なくとも１個の修飾されていない核酸塩基と対合することができる、修飾されていないＡ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、又はＧ以外の原子団である。「５－メチルシトシン」は、修飾された核酸塩基である。ユニバーサル塩基は、５個の未修飾核酸塩基のいずれの１個とも対形成可能な修飾された核酸塩基である。本明細書で使用される場合、「核酸塩基配列」とは、任意の糖又はヌクレオシド間結合修飾とは無関係の標的核酸又はオリゴヌクレオチドにおける連続する核酸塩基の順番を意味する。

【0056】

本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基及び糖部分を含む化合物又は化合物の断片を意味する。核酸塩基及び糖部分はそれぞれ、独立して未修飾であるか、又は修飾される。本明細書で使用される場合、「修飾ヌクレオシド」は、修飾された核酸塩基及び／又は修飾された糖部分を含有するヌクレオシドを意味する。修飾されたヌクレオシドとしては、核酸塩基を欠いた脱塩基ヌクレオシドが挙げられる。「連結ヌクレオシド」とは、連続した配列中で接続された（すなわち、連結されたヌクレオシド間に更なるヌクレオシドが存在しない）ヌクレオシドである。

【0057】

本明細書で使用される場合、「ヌクレオシドオーバーハング」は、２つのオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションによって形成された二本鎖のいずれか又は両方の末端にある対合していないヌクレオチドを指す。

【0058】

本明細書で使用される場合、「オリゴマー剤」とは、オリゴマー化合物、及び任意に、第２のオリゴマー化合物などの１つ以上の追加の特徴を意味する。オリゴマー剤は、一本鎖オリゴマー化合物であり得るか、又は２つの相補的オリゴマー化合物によって形成されるオリゴマー二本鎖であり得る。

【0059】

本明細書で使用される場合、「オリゴマー化合物」とは、オリゴヌクレオチド、及び任意選択的に、コンジュゲート基又は末端基などの１つ以上の追加の特徴物を意味する。オリゴマー化合物は、第１のオリゴマー化合物に相補的な第２のオリゴマー化合物と対形成することができる、又は、対形成しないことができる。「一本鎖オリゴマー化合物」とは、対形成しないオリゴマー化合物である。「オリゴマー二本鎖」という用語は、相補核酸塩基配列を有する２つのオリゴマー化合物により形成された二本鎖を意味する。オリゴマー二本鎖の各オリゴマー化合物は、「二本鎖オリゴマー化合物」と呼ぶ場合がある。

【0060】

本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシド間結合を介して接続された、連結ヌクレオシドの鎖を意味し、ここで、各ヌクレオシド及びヌクレオシド間結合は、修飾されていても、又は未修飾であってもよい。別途示されない限り、オリゴヌクレオチドは８～５０個の連結ヌクレオシドからなる。本明細書で使用される場合、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つのヌクレオシド又はヌクレオシド間結合が修飾されている、オリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用される場合、「未修飾オリゴヌクレオチド」とは、いずれのヌクレオシド修飾も、ヌクレオシド間修飾も含まないオリゴヌクレオチドを意味する。オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドと相補的な第２のオリゴヌクレオチドと対になっていてもよく、又は対になっていなくてもよい。「一本鎖オリゴヌクレオチド」は、不対オリゴヌクレオチドである。「二本鎖オリゴヌクレオチド」は、第２のオリゴヌクレオチドと対になるオリゴヌクレオチドである。

【0061】

本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド二本鎖」とは、相補的核酸塩基配列を有する２対のオリゴヌクレオチドによって形成される二本鎖を意味する。オリゴヌクレオチド二本鎖の各オリゴは、「二本鎖オリゴヌクレオチド」又は「二本鎖オリゴヌクレオチド」である。

【0062】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体又は希釈剤」とは、動物への投与に用いるのに好適な任意の物質を意味する。ある特定のそのような担体は、医薬組成物を、例えば、動物による経口摂取のための錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、及びトローチ剤として製剤化することを可能にする。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体又は希釈剤は、滅菌水、滅菌生理食塩水、滅菌緩衝液、又は滅菌人工脳脊髄液である。

【0063】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩を意味する。薬学的に許容される塩は、親化合物の望ましい生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的影響を与えない。

【0064】

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」とは、動物に投与するのに好適な物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、オリゴマー化合物と、滅菌水溶液と、を含むことができる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、ある特定の細胞株における自由取り込みアッセイにおいて、活性を示す。

【0065】

本明細書で使用される場合、「量又は活性を低減する」とは、未処置又は対照試料における転写発現又は活性と比較した転写発現又は活性の低減又は遮断を意味し、必ずしも転写発現又は活性の完全な消失を示すとは限らない。

【0066】

本明細書で使用される場合、「ＲＮＡ」とは、ＲＮＡ転写産物を意味し、別途定めがない限り、ｐｒｅ－ｍＲＮＡ及び成熟ｍＲＮＡを含む。

【0067】

本明細書で使用される場合、「ＲＮＡｉ剤」とは、少なくとも部分的に、ＲＩＳＣ又はＡｇｏ２を介して、標的核酸及び／又は標的核酸によってコードされるタンパク質を調節するように作用する、アンチセンス化合物を意味する。ＲＮＡｉ剤は、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡｉ（ｓｓＲＮＡｉ）、及びｍｉｃｒｏＲＮＡ模倣物を含むｍｉｃｒｏＲＮＡを含むが、これらに限定されない。ＲＮＡｉ剤は、コンジュゲート基及び／又は末端基を含み得る。ある特定の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、標的核酸の量及び／又は活性を調節する。ＲＮＡｉ剤という用語は、ＲＮａｓｅ Ｈを介して作用するアンチセンス剤を除外する。

【0068】

本明細書で使用される場合、「ＲＮａｓｅ Ｈ剤」とは、ＲＮａｓｅ Ｈを介して、標的核酸及び／又は標的核酸によってコードされるタンパク質を調節するように作用する、アンチセンス化合物を意味する。ある特定の実施形態では、ＲＮａｓｅ Ｈ剤は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、ＲＮａｓｅ Ｈ剤は、二本鎖である。ＲＮａｓｅ Ｈ剤は、コンジュゲート基及び／又は末端基を含み得る。ある特定の実施形態では、ＲＮａｓｅ Ｈ剤は、標的核酸の量及び／又は活性を調節する。ＲＮａｓｅ Ｈ剤という用語は、主にＲＩＳＣ／Ａｇｏ２を介して作用するアンチセンス剤を除外する。

【0069】

オリゴヌクレオチドに関して本明細書で使用される場合、「自己相補的」とは、それ自体に対して少なくとも部分的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを意味する。

【0070】

本明細書で使用される場合、「一本鎖」とは、不対であり、二本鎖の一部ではない核酸（オリゴヌクレオチドを含むが、これに限定されない）を意味する。一本鎖化合物は、二本鎖を形成するために相補的核酸とハイブリダイズすることができ、その時点でそれらはもはや一本鎖ではない。

【0071】

本明細書で使用される場合、「安定化リン酸基」とは、ＤＮＡ又はＲＮＡ上に天然に存在する５’ホスフェートよりも代謝的に安定である５’ホスフェート類似体を意味する。

【0072】

本明細書で使用される場合、「標準細胞アッセイ」及び「標準インビトロアッセイ」は、本明細書で互換的に使用され、用語は、実施例１に記載されるアッセイ及びその合理的な変形を意味する。

【0073】

本明細書で使用される場合、同一の分子式の分子の集団の文脈における「立体的にランダムなキラル中心」とは、ランダム立体化学的配置を有するキラル中心を意味する。例えば、立体的にランダムなキラル中心を含む分子の集団において、立体的にランダムなキラル中心の（Ｓ）配置を有する分子の数は、立体的にランダムなキラル中心の（Ｒ）配置を有する分子の数と同じであり得るが、必ずしも同じであるとは限らない。キラル中心の立体化学的配置は、立体化学的配置を制御するように設計されていない合成方法の結果である場合にはランダムであるとみなされる。ある特定の実施形態では、立体的にランダムなキラル中心は、立体的にランダムなホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。

【0074】

本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒト又は非ヒト動物を意味する。「対象」「動物」及び「個体」という用語は、互換的に使用される。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。

【0075】

本明細書で使用される場合、「糖部分」とは、未修飾糖部分又は修飾された糖部分を意味する。本明細書で使用される場合、「未修飾糖部分」とは、ＲＮＡに見出されるような２’－ＯＨ（Ｈ）β－Ｄ－リボシル糖部分（「修飾されていないＲＮＡ糖部分」）、又はＤＮＡにみられるような２’－Ｈ（Ｈ）β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分（「修飾されていないＤＮＡ糖部分」）を意味する。未修飾糖部分は、１’、３’、及び４’位のそれぞれに１個の水素、３’位に１個の酸素、並びに、５’位に２個の水素を有する。本明細書で使用される場合、「修飾された糖部分」又は「修飾された糖」とは、修飾フラノシル糖部分又は糖サロゲートを意味する。

【0076】

本明細書で使用される場合、「糖サロゲート」とは、核酸塩基を、オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオシド間結合、コンジュゲート基、又は末端基などの別の基に結合し得るフラノシル部分以外を有する修飾された糖部分を意味する。糖サロゲートを含む修飾ヌクレオシドを、オリゴヌクレオチド中の１つ以上の位置に組み込むことが可能であり、このようなオリゴヌクレオチドは、相補性オリゴマー化合物又は標的核酸にハイブリダイズすることができる。

【0077】

本明細書で使用される場合、「症状又は特徴」は、疾患又は障害の存在又は程度を示す任意の物理的特徴物又は試験結果を意味する。ある特定の実施形態では、症状は、対象にとって、又は、当該対象を検査若しくは試験する医療専門家にとって明らかである。ある特定の実施形態では、特徴は、死後試験を含むがこれに限定されない、侵襲性診断試験の際に明らかとなる。

【0078】

本明細書で使用される場合、「標的核酸」及び「標的ＲＮＡ」とは、アンチセンス化合物が影響を及ぼすように設計される核酸を意味する。標的ＲＮＡとは、ＲＮＡ転写産物を意味し、別途定めがない限り、ｐｒｅ－ｍＲＮＡ及び成熟ｍＲＮＡを含む。

【0079】

本明細書で使用される場合、「標的領域」とは、オリゴマー化合物がハイブリダイズするように設計される、標的核酸の一部を意味する。

【0080】

本明細書で使用される場合、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合した、ある化学基、又は原子団を意味する。

【0081】

本明細書で使用される場合、「治療すること」とは、本明細書に記載のオリゴマー剤又はオリゴマー化合物を投与することによって、対象の疾患又は状態を改善することを意味する。ある特定の実施形態では、対象を処置することで、処置がなされない同じ症状と比較して、症状が改善される。ある特定の実施形態では、処置は、症状の重症度若しくは頻度を低減するか、症状の開始を遅らせる、症状の進行を遅くするか、又は、症状の重症度若しくは頻度を遅くする。

【0082】

本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、動物に治療効果を提供する医薬品又は組成物の量を意味する。例えば、治療有効量は、疾患の症状を改善する。

【0083】

本明細書で使用される場合、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因し得る任意の検出可能な及び／又は測定可能な変化を意味する。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性は、アンチセンス化合物の不在下で標的核酸レベル又は標的タンパク質レベルと比較した、そのような標的核酸によってコードされる標的核酸又はタンパク質の量又は発現の低減である。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性とは、標的ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングの調節である。

【0084】

本明細書で使用される場合、「アンチセンス剤」とは、アンチセンス化合物、及び、任意選択的に、センス化合物などの１種以上の追加の特徴物を意味する。

【0085】

本明細書で使用される場合、「アンチセンス化合物」とは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及び、任意選択的に、コンジュゲート基などの、１種以上の追加の特徴物を意味する。

【0086】

本明細書で使用される場合、「センス化合物」とは、センスオリゴヌクレオチド、及び、任意選択的に、コンジュゲート基などの、１種以上の追加の特徴物を意味する。

【0087】

本明細書で使用される場合、「アンチセンスオリゴヌクレオチド」とは、標的核酸にハイブリダイズ可能であり、少なくとも１つのアンチセンス活性を可能である、アンチセンス化合物のオリゴヌクレオチド部を含む、オリゴヌクレオチドを意味する。アンチセンスオリゴヌクレオチドとしては、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチド、及び、アンチセンスＲＮａｓｅ Ｈオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0088】

本明細書で使用される場合、「センスオリゴヌクレオチド」とは、アンチセンスオリゴヌクレオチドにハイブリダイズ可能な、センス化合物のオリゴヌクレオチド部を含む、オリゴヌクレオチドを意味する。

【0089】

特定の実施形態
本開示は、以下の非限定的な番号付けされた実施形態を提供するものである。

【0090】

実施形態１．１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＣＤＨ１９核酸の等長部分と少なくとも８０％相補的であり、修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、オリゴマー化合物。

【0091】

実施形態２．１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１５～４８２のうちのいずれかの、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、又は少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含み、修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、オリゴマー化合物。

【0092】

実施形態３．１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１５～５６０のうちのいずれかの、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、又は１６個の連続する核酸塩基を含み、修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、オリゴマー化合物。

【0093】

実施形態４．修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号１５～５６０のうちのいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、実施形態２又は３に記載のオリゴマー化合物。

【0094】

実施形態５．１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号５６１～１０２８のうちのいずれかの、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、又は少なくとも２３個の連続する核酸塩基を含み、修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、オリゴマー化合物。

【0095】

実施形態６．修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号５６１～１０２８のうちのいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、実施形態５に記載のオリゴマー化合物。

【0096】

実施形態７．１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含み、
配列番号１の核酸塩基４，７４３～４，７６７の等長部分、
配列番号１の核酸塩基１２，３１９～１２，３４６の等長部分、
配列番号１の核酸塩基３４，３６４～３４，３８９の等長部分、又は
配列番号１の核酸塩基８４、４０８～８４、４３１の等長部分と相補的な少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、又は少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、オリゴマー化合物であって、
修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、オリゴマー化合物。

【0097】

実施形態８．１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含み、
配列番号１３２、２２８、２８４、３３０、若しくは４４０、
配列番号４１６、７２、１２９、若しくは２０４、
配列番号３７１、４２５、２０、若しくは１１１、又は
配列番号３６７、４０７、２４、９３、若しくは２１８から選択される配列の少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、又は少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、オリゴマー化合物であって、
修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、オリゴマー化合物。

【0098】

実施形態９．修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定された場合に、配列番号１又は配列番号２の核酸塩基配列のうちのいずれかと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％相補的である、実施形態１～８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0099】

実施形態１０．修飾されたオリゴヌクレオチドが、１２～２０、１２～２５、１２～３０、１２～５０、１３～２０、１３～２５、１３～３０、１３～５０、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～５０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～５０、１６～１８、１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～５０、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～５０、１８～２０、１８～２５、１８～３０、１８～５０、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～５０、２０～２５、２０～３０、２０～５０、２１～２５、２１～３０、２１～５０、２２～２５、２２～３０、２２～５０、２３～２５、２３～３０、又は２３～５０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１～９のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0100】

実施形態１１．修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態１～１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0101】

実施形態１２．修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分を含む少なくとも１個の修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態１１に記載のオリゴマー化合物。

【0102】

実施形態１３．修飾された糖部分が、二環式糖部分を含む、実施形態１２に記載のオリゴマー化合物。

【0103】

実施形態１４．二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ_２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－から選択される２’－４’架橋を含む、実施形態１３に記載のオリゴマー化合物。

【0104】

実施形態１５．修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１個の修飾されたヌクレオシドが、非二環式の修飾された糖部分を含む、実施形態１１～１４のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0105】

実施形態１６．修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１個の修飾されたヌクレオシドが、２’－４’架橋を有する二環式糖部分及び非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、実施形態１５に記載のオリゴマー化合物。

【0106】

実施形態１７．非二環式の修飾された糖部分が、２’－Ｏ（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３リボシル糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、又は２’－Ｆ糖部分である、実施形態１５又は１６に記載のオリゴマー化合物。

【0107】

実施形態１８．修飾されたオリゴヌクレオチドが、糖サロゲートを含む少なくとも１個の修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0108】

実施形態１９．修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１個の修飾されたヌクレオシドが、モルホリノ及びＰＮＡから選択される糖サロゲートを含む、実施形態１８に記載のオリゴマー化合物。

【0109】

実施形態２０．修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0110】

実施形態２１．修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、実施形態２０に記載のオリゴマー化合物。

【0111】

実施形態２２．少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態２０又は２１に記載のオリゴマー化合物。

【0112】

実施形態２３．修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態２０又は２２に記載のオリゴマー化合物。

【0113】

実施形態２４．各ヌクレオシド間結合が、独立して、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、又はホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、実施形態２０、２２、又は２３のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0114】

実施形態２５．修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、又は少なくとも１９のヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態２０、又は２２～２４のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0115】

実施形態２６．各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態２０～２２、２４又は２５のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0116】

実施形態２７．修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフが、５’－ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ－３’、５’－ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ－３’、５’－ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ－３’、及びｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓから選択され、各「ｏ」が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す、実施形態２０又は２２～２６のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0117】

実施形態２８．修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された核酸塩基を含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0118】

実施形態２９．修飾された核酸塩基が、５－メチルシトシンである、実施形態２８に記載のオリゴマー化合物。

【0119】

実施形態３０．オリゴマー化合物が、１２～２２、１２～２０、１４～１８、１４～２０、１５～１７、１５～２５、１６～２０、１６～１８、１８～２２、１８～２５、１８～２０、２０～２５、又は２１～２３個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチド、又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～２９のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0120】

実施形態３１．修飾されたオリゴヌクレオチドが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムから選択される１つ以上のカチオンを含む、薬学的に許容される塩である、実施形態３０に記載のオリゴマー化合物。

【0121】

実施形態３２．修飾されたオリゴヌクレオチドが、１６個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１～３１のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0122】

実施形態３３．修飾されたオリゴヌクレオチドが、１８個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１～３１のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0123】

実施形態３４．修飾されたオリゴヌクレオチドが、２０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１～３１のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0124】

実施形態３５．修飾されたオリゴヌクレオチドが、２１個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１～３１のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0125】

実施形態３６．修飾されたオリゴヌクレオチドが、２３個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１～３１のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0126】

実施形態３７．オリゴマー化合物が、ＲＮａｓｅ Ｈを活性化する、実施形態１～３５のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0127】

実施形態３８．修飾されたオリゴヌクレオチドが、ギャップマーである、実施形態３７に記載のオリゴマー化合物。

【0128】

実施形態３９．修飾されたオリゴヌクレオチドが、
１～６個の連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域と、
６～１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
１～６個の連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域と、を含む糖モチーフを有し、
５’領域の３’末端ヌクレオシド及び３’領域の５’末端ヌクレオシドが、修飾された糖部分を含み、
中央領域ヌクレオシドの各々が、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシド及び２’－置換糖部分を含むヌクレオシドから選択され、中央領域が、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む少なくとも６個のヌクレオシド及び２’－置換糖部分を含む２個以下のヌクレオシドを含む、実施形態１～３４のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0129】

実施形態４０．修飾されたオリゴヌクレオチドが、
１～６個の連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域と、
６～１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
１～６個の連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域と、を含む糖モチーフを有し、
５’－領域ヌクレオシドの各々及び３’－領域ヌクレオシドの各々が、修飾された糖部分を含み、中央領域ヌクレオシドの各々が、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態１～３９のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。

【0130】

実施形態４１．修飾されたオリゴヌクレオチドが、
５個の連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域と、
１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
５個の連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域と、を含む、糖モチーフを有し、
５’－領域ヌクレオシドの各々及び３’－領域ヌクレオシドの各々が、２’－Ｏ（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３リボシル修飾された糖部分を含み、中央領域ヌクレオシドの各々が、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態４０に記載のオリゴマー化合物。

【0131】

実施形態４２．修飾されたオリゴヌクレオチドが、
３個の連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域と、
１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
３個の連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域と、を含む糖モチーフを有し、
５’－領域ヌクレオシドの各々及び３’－領域ヌクレオシドの各々が、ｃＥｔ糖部分を含み、中央領域ヌクレオシドの各々が、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態４０に記載のオリゴマー化合物。

【0132】

実施形態４３．集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態１～４２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物のキラル的に濃縮された集団。

【0133】

実施形態４４．集団が、（Ｓｐ）又は（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態４３に記載のキラル的に濃縮された集団。

【0134】

実施形態４５．集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の独立して選択された立体化学的配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態４３に記載のキラル的に濃縮された集団。

【0135】

実施形態４６．集団が、１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｒｐ）配置を有し、かつ残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々において（Ｓｐ）配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態４３に記載のキラル的に濃縮された集団。

【0136】

実施形態４７．集団が、５’から３’の方向に、Ｓｐ配置、Ｓｐ配置、及びＲｐ配置で少なくとも３個の連続するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態４３に記載のキラル的に濃縮された集団。

【0137】

実施形態４８．実施形態１～４２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物の集団であって、修飾されたオリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合は全て、立体的にランダムである、実施形態１～４２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物の集団。

【0138】

実施形態４９．第１のオリゴマー化合物と、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物と、を含む、オリゴマー二本鎖であって、第１のオリゴマー化合物が、実施形態１～４２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物である、オリゴマー二本鎖。

【0139】

実施形態５０．第２のオリゴマー化合物が、１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含み、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの等長部分と少なくとも９０％相補的である少なくとも１２個の核酸塩基の相補領域を含む、実施形態４９に記載のオリゴマー二本鎖。

【0140】

実施形態５１．オリゴマー二本鎖であって、
１９～３０個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号５６１～１０２８のうちのいずれかの核酸塩基配列の少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、又は少なくとも２３個の連続する核酸塩基を含む、第１のオリゴマー化合物と、
１５～３０個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの等長部分と少なくとも９０％相補的である少なくとも１２個の核酸塩基の相補領域を含む、第２のオリゴマー化合物と、を含む、オリゴマー二本鎖。

【0141】

実施形態５２．オリゴマー二本鎖であって、
１９～３０個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号５６１～１０２８のうちのいずれかの核酸塩基配列の少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、又は少なくとも２３個の連続する核酸塩基を含む、第１のオリゴマー化合物と、
１５～３０個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１０２９～１４９６のうちのいずれかの核酸塩基配列の少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、又は少なくとも２１個の連続する核酸塩基を含み、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの等長部分と少なくとも９０％相補的である、第２のオリゴマー化合物と、を含む、オリゴマー二本鎖。

【0142】

実施形態５３．オリゴマー二本鎖であって、
２３個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号５６１～１０２８のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、第１のオリゴマー化合物と、
２１個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１０２９～１４９６のうちのいずれかの核酸塩基配列を含み、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの等長部分と少なくとも９０％相補的である、第２のオリゴマー化合物と、を含む、オリゴマー二本鎖。

【0143】

実施形態５４．第１のオリゴマー化合物の修飾されたオリゴヌクレオチドが、５’－安定化リン酸基を含む、実施形態４９～５３のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0144】

実施形態５５．５’－安定化リン酸基が、シクロプロピルホスホネート又はビニルホスホネートを含む、実施形態５４に記載のオリゴマー二本鎖。

【0145】

実施形態５６．第１のオリゴマー化合物の修飾されたオリゴヌクレオチドが、グリコール核酸（ＧＮＡ）糖サロゲートを含む、実施形態４９～５３のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0146】

実施形態５７．第１のオリゴマー化合物の修飾されたオリゴヌクレオチドが、２’－ＮＭＡ糖部分を含む、実施形態４９～５５のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0147】

実施形態５８．第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドが、修飾された糖部分を含む、実施形態４９～５７のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0148】

実施形態５９．第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの修飾された糖部分が、二環式糖部分を含む、実施形態５８に記載のオリゴマー二本鎖。

【0149】

実施形態６０．第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ_２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－から選択される２’－４’架橋を含む、実施形態５９に記載のオリゴマー二本鎖。

【0150】

実施形態６１．第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの修飾された糖部分が、非二環式の修飾された糖部分を含む、実施形態５９又は６０に記載のオリゴマー二本鎖。

【0151】

実施形態６２．第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの非二環式の修飾された糖部分が、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－Ｆ糖部分、又は２’－ＯＭｅ糖部分である、実施形態６１に記載のオリゴマー二本鎖。

【0152】

実施形態６３．第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドが、糖サロゲートを含む、実施形態４９～６２のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0153】

実施形態６４．第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、実施形態４９～６３のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0154】

実施形態６５．第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態６４に記載のオリゴマー二本鎖。

【0155】

実施形態６６．第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態４９～６５のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0156】

実施形態６７．第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、独立して、ホスホジエステル又はホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、実施形態４９～６６のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0157】

実施形態６８．第１の修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフが、ｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓであり、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフが、ｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓであり、各「ｏ」が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す、実施形態４９～６７のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0158】

実施形態６９．第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾された核酸塩基を含む、実施形態４９～６８のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0159】

実施形態７０．第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの修飾された核酸塩基が、５－メチルシトシンである、実施形態６９に記載のオリゴマー二本鎖。

【0160】

実施形態７１．第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、コンジュゲート基を含む、実施形態４９～７０のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0161】

実施形態７２．コンジュゲート基が、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む、実施形態７１に記載のオリゴマー二本鎖。

【0162】

実施形態７３．コンジュゲート基が、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端で第２の修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、実施形態７１又は７２に記載のオリゴマー二本鎖。

【0163】

実施形態７４．コンジュゲート基が、修飾されたオリゴヌクレオチドの３’末端で第２の修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、実施形態７１又は７２に記載のオリゴマー二本鎖。

【0164】

実施形態７５．コンジュゲート基が、修飾されたヌクレオシド間結合を介して第２の修飾されたヌクレオチドに結合されている、実施形態７１又は７２に記載のオリゴマー二本鎖。

【0165】

実施形態７６．コンジュゲート基が、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、又はＣ５アルケニルを含む、実施形態７１～７５のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0166】

実施形態７７．コンジュゲート部分が、６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分である、実施形態７１～７６のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0167】

実施形態７８．コンジュゲート基が、以下の構造：

【化1】

を有する、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0168】

実施形態７９．コンジュゲート基が、細胞標的化部分を含む、実施形態７１～７８のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0169】

実施形態８０．第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、末端基を含む、実施形態４９～７９のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0170】

実施形態８１．末端基が、脱塩基糖部分である、実施形態８０に記載のオリゴマー二本鎖。

【0171】

実施形態８２．第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、１２～２０、１２～２５、１２～３０、１２～５０、１３～２０、１３～２５、１３～３０、１３～５０、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～５０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～５０、１６～１８、１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～５０、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～５０、１８～２０、１８～２５、１８～３０、１８～５０、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～５０、２０～２５、２０～３０、２０～５０、２１～２５、２１～３０、２１～５０、２２～２５、２２～３０、２２～５０、２３～２５、２３～３０、又は２３～５０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態４９～８１のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0172】

実施形態８３．第１のオリゴマー化合物の修飾されたオリゴヌクレオチドが、２３個の連結ヌクレオシドからなり、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、２１個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態４９～８１のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖。

【0173】

実施形態８４．第１のオリゴマー化合物の修飾されたオリゴヌクレオチドが、ｙｆｙｙｙｆｙｙｙｙｙｙｙｆｙｆｙｙｙｙｙｙｙの糖モチーフ（５’から３’）を有し、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、ｙｙｙｙｙｙｆｙｆｆｆｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙの糖モチーフ（５’から３’）を有し、各「ｙ」が、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｆ」が、２’－Ｆ糖部分を表す、実施形態８３に記載のオリゴマー二本鎖。

【0174】

実施形態８５．アンチセンス化合物を含むアンチセンス剤であって、アンチセンス化合物が、実施形態１～４２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物である、アンチセンス剤。

【0175】

実施形態８６．アンチセンス剤であって、アンチセンス剤が、実施形態４９～８４のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖である、アンチセンス剤。

【0176】

実施形態８７．アンチセンス剤が、
ｉ．ＲＮａｓｅ Ｈの活性化によってＰＣＤＨ１９核酸の量を低減することができるＲＮａｓｅ Ｈ剤、又は
ｉｉ．ＲＩＳＣ／Ａｇｏ２の活性化によってＰＣＤＨ１９核酸の量を低減することができるＲＮＡｉ剤である、実施形態８５又は８６に記載のアンチセンス剤。

【0177】

実施形態８８．コンジュゲート基が、細胞標的化部分である、実施形態８５～８７のいずれか１つに記載のアンチセンス剤。

【0178】

実施形態８９．実施形態１～４２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物、実施形態４３～４８のいずれか１つに記載の集団、実施形態４９～８４のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖、又は実施形態８５～８８のいずれか１つに記載のアンチセンス剤と、薬学的に許容される希釈剤と、を含む、医薬組成物。

【0179】

実施形態９０．薬学的に許容される希釈剤は、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）又はＰＢＳである、実施形態８９に記載の医薬組成物。

【0180】

実施形態９１．医薬組成物が、オリゴマー化合物、集団、オリゴマー二本鎖、又はアンチセンス剤と、ａＣＳＦと、から本質的になる、実施形態９０に記載の医薬組成物。

【0181】

実施形態９２．医薬組成物が、オリゴマー化合物、集団、オリゴマー二本鎖、又はアンチセンス剤と、ＰＢＳと、から本質的になる、実施形態９０に記載の医薬組成物。

【0182】

実施形態９３．実施形態１～４２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物、実施形態４３～４８のいずれか１つに記載の集団、実施形態４９～８４のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖、実施形態８５～８８のいずれか１つに記載のアンチセンス剤、又は実施形態８９～９２のいずれか１つに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。

【0183】

実施形態９４．対象が、ＰＣＤＨ１９に関連する疾患を有する、実施形態９３に記載の方法。

【0184】

実施形態９５．対象が、ＰＣＤＨ１９てんかんを有する、実施形態９３に記載の方法。

【0185】

実施形態９６．ＰＣＤＨ１９に関連する疾患を治療する方法であって、ＰＣＤＨ１９に関連する疾患を有するか又はそれを発症するリスクを有する対象に、治療有効量の、実施形態１～４２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物、実施形態４３～４８のいずれか１つに記載の集団、実施形態４９～８４のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖、実施形態８５～８８のいずれか１つに記載のアンチセンス剤、又は実施形態８９～９２のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することにより、ＰＣＤＨ１９に関連する疾患を治療することを含む、方法。

【0186】

実施形態９７．ＰＣＤＨ１９に関連する疾患が、神経発達疾患である、実施形態９６に記載の方法。

【0187】

実施形態９８．ＰＣＤＨ１９に関連する疾患が、ＰＣＤＨ１９てんかんである、実施形態９６又は９７に記載の方法。

【0188】

実施形態９９．ＰＣＤＨ１９に関連する疾患の少なくとも１つの症状又は特徴が、緩和される、実施形態９６～９８のいずれか１つに記載の方法。

【0189】

実施形態１００．症状又は特徴が、発作、認知障害、知的障害、自閉症スペクトラム障害、行動上の問題、攻撃性、不安、強迫性障害、多動性、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である、実施形態９９に記載の方法。

【0190】

実施形態１０１．発作が、発作のクラスター、全身性強直性間代性発作、焦点性発作、又は両側性発作のうちのいずれかである、実施形態１００に記載の方法。

【0191】

実施形態１０２．実施形態１～４２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物、実施形態４３～４８のいずれか１つに記載の集団、実施形態４９～８４のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖、実施形態８５～８８のいずれか１つに記載のアンチセンス剤、又は実施形態８９～９２のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することが、対象における発作を低減し、認知障害を低減若しくは遅延させ、知的障害を低減若しくは遅延させ、自閉症スペクトラム障害の症状を低減若しくは遅延させ、行動上の問題を低減し、攻撃性を低減し、不安を低減し、強迫的行動を低減し、多動性を低減し、注意欠陥障害（ＡＤＤ）の症状を低減するか、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の症状を低減する、実施形態９６～１０１のいずれか１つに記載の方法。

【0192】

実施形態１０３．対象が、ヒトである、実施形態９３～１０２のいずれかに記載の方法。

【0193】

実施形態１０４．細胞でのＰＣＤＨ１９の発現を低減させる方法であって、細胞を、実施形態１～４２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物、実施形態４３～４８のいずれか１つに記載の集団、実施形態４９～８４のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖、実施形態８５～８８のいずれか１つに記載のアンチセンス剤、又は実施形態８９～９２のいずれか１つに記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。

【0194】

実施形態１０５．細胞が、ニューロンである、実施形態１０４に記載の方法。

【0195】

実施形態１０６．細胞が、ヒト細胞である、実施形態１０４又は１０５に記載の方法。

【0196】

実施形態１０７．ＰＣＤＨ１９に関連する疾患を治療するための、実施形態１～４２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物、実施形態４３～４８のいずれか１つに記載の集団、実施形態４９～８４のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖、実施形態８５～８８のいずれか１つに記載のアンチセンス剤、又は実施形態８９～９２のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。

【0197】

実施形態１０８．ＰＣＤＨ１９に関連する疾患を治療するための医薬品の製造における、実施形態１～４２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物、実施形態４３～４８のいずれか１つに記載の集団、実施形態４９～８４のいずれか１つに記載のオリゴマー二本鎖、又は実施形態８５～８８のいずれか１つに記載のアンチセンス剤の使用。

【0198】

実施形態１０９．ＰＣＤＨ１９に関連する疾患が、ＰＣＤＨ１９てんかんである、実施形態１０７又は１０８に記載の使用。

【0199】

特定のオリゴマー剤及びオリゴマー化合物
ある特定の実施形態は、ＰＣＤＨ１９核酸を標的とするオリゴマー剤を提供する。ある特定の実施形態では、ＰＣＤＨ１９核酸は、配列番号１（ＥＮＳＥＭＢＬ受託番号ＥＮＳＧ０００００１６５１９４．１５、バージョン１０４、Ｍａｙ ２０２１）、配列番号２（ＥＮＳＥＭＢＬ受託番号ＥＮＳＴ０００００３７３０３４．８のｃＤＮＡ、バージョン１０４：Ｍａｙ２０２１）、又はその両方に示される配列を有し、その各々は、その全体が参照により組み込まれる。ある特定の実施形態では、オリゴマー剤は、一本鎖オリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、オリゴマー剤は、オリゴマー二本鎖である。

【0200】

ある特定の実施形態は、１２～５０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＣＤＨ１９核酸の等長部分と少なくとも８０％相補的であり、修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を有する、オリゴマー化合物を提供する。ある特定の実施形態では、ＰＣＤＨ１９核酸は、配列番号１又は２の核酸塩基配列を有する。

【0201】

ある特定の実施形態は、１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１５～５６０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、又は少なくとも１６個の連続する核酸塩基を含む、オリゴマー化合物を提供する。

【0202】

ある特定の実施形態は、１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１５～４８２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、又は少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む、オリゴマー化合物を提供する。

【0203】

ある特定の実施形態は、１６～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１５～５６０の核酸塩基配列のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、オリゴマー化合物を提供する。

【0204】

ある特定の実施形態は、２０個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号１５～４８２の核酸塩基のうちのいずれかの核酸塩基からなる核酸塩基を有する、オリゴマー化合物を提供する。

【0205】

ある特定の実施形態は、１６個の連結ヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号４８３～５６０の核酸塩基のうちのいずれかの核酸塩基からなる核酸塩基を有する、オリゴマー化合物を提供する。

【0206】

本明細書で提供されるオリゴマー化合物のいずれかでは、修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、ＰＣＤＨ１９核酸の等長部分と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％相補的であり得、ＰＣＤＨ１９核酸は、配列番号１又は２の核酸塩基配列を有する。

【0207】

本明細書で提供されるオリゴマー化合物のいずれかでは、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１２～２０、１２～２５、１２～３０、１２～５０、１３～２０、１３～２５、１３～３０、１３～５０、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～５０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～５０、１６～１８、１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～５０、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～５０、１８～２０、１８～２５、１８～３０、１８～５０、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～５０、２０～２５、２０～３０、２０～５０、２１～２５、２１～３０、２１～５０、２２～２５、２２～３０、２２～５０、２３～２５、２３～３０、又は２３～５０個の連結ヌクレオシドからなり得る。

【0208】

本明細書で提供されるオリゴマー化合物のうちのいずれかでは、修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含み得る。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、二環式糖部分、例えば、－Ｏ－ＣＨ_２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－から選択される２’－４’架橋を含む。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、２’－ＭＯＥ糖部分又は２’－ＯＭｅ糖部分などの非二環式糖部分を含む。

【0209】

本明細書で提供されるオリゴマー化合物のうちのいずれかでは、修飾されたオリゴヌクレオチド化合物の少なくとも１個のヌクレオシドは、糖サロゲートを含み得る。

【0210】

本明細書で提供されるオリゴマー化合物のうちのいずれかでは、修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合などの修飾されたヌクレオシド間結合を含み得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されたヌクレオシド間結合であってもよく、又は修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であってもよい。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、独立して、ホスホジエステル又はホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択することができる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は少なくとも６つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、又は少なくとも１８のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり得る。

【0211】

本明細書で提供されるオリゴマー化合物のうちのいずれかでは、修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１個の核酸塩基は、５－メチルシトシンなどの修飾された核酸塩基であり得る。ある特定の実施形態では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。

【0212】

本明細書で提供されるオリゴマー化合物のうちのいずれかでは、修飾されたオリゴヌクレオチドは、５～１２個の連続する２’－デオキシヌクレオシドからなるデオキシ領域を含み得る。ある特定の実施形態では、デオキシ領域の各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、デオキシ領域は、７、８、９、１０、又は７～１０個の連結ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、デオキシ領域に直接隣接する各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、デオキシ領域は、５’側に、１～６個の連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域に隣接しており、３’側に、１～６個の連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域に隣接しており、５’領域の３’末端ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含み、３’領域の５’末端ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、３’領域の各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、５’領域の各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。

【0213】

ある特定の実施形態では、化合物は、１６～５０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号４８３～５６０のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、又はそれからなり、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
３個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントが、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６個の連結ヌクレオシドからなる。

【0214】

ある特定の実施形態では、化合物は、１６～５０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号１５～４８２のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、又はそれからなり、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントが、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、２’－ＭＯＥヌクレオシドを含み、各シトシンが、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、２０個の連結ヌクレオシドからなり、修飾されたオリゴヌクレオチドに対するヌクレオシド間結合モチーフは、（５’から３’）ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ（式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す）である。

【0215】

ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、コンジュゲート基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基が、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、単一の結合からなり、コンジュゲートリンカーは、切断可能であり、コンジュゲートリンカーは、１～３個のリンカー－ヌクレオシドを含み、コンジュゲートリンカーは、リンカーヌクレオシドを含まず、コンジュゲート基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端で修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されているか、又はコンジュゲート基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの３’末端で修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている。

【0216】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）（ＴｆＲ１及びＣＤ７１としても知られる）に対する親和性を有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体又はその断片を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、ＴｆＲ１に結合することができるタンパク質又はペプチドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、ＴｆＲ１に結合することができるアプタマーを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、又はＣ５アルケニルのうちのいずれかから選択され得る。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、及びＣ５アルキルのうちのいずれかから選択され得、アルキル鎖は、１つ以上の不飽和結合を有する。

【0217】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、以下の構造を有する：

【化2】

【0218】

ある特定のオリゴマー二本鎖
特定の実施形態は、第１のオリゴマー化合物及び第２のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二本鎖を対象とする。

【0219】

ある特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、
１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１５～５６０のうちのいずれかの核酸塩基配列の少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、又は少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む、第１のオリゴマー化合物と、
１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの等長部分と少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補領域を含む、第２のオリゴマー化合物と、を含む。

【0220】

ある特定の実施形態では、第１のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、第２のオリゴマー化合物は、センス化合物である。ある特定の実施形態では、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチドである。

【0221】

ある特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、
１６～５０個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１５～５６０のうちのいずれかの核酸塩基配列からなる、第１のオリゴマー化合物と、
１６～５０個の結合されたヌクレオシドからなる第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの等長部分と少なくとも９０％相補的である少なくとも１６個の核酸塩基の相補領域を含む、第２のオリゴマー化合物と、を含む。

【0222】

ある特定の実施形態では、第１のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、第２のオリゴマー化合物は、センス化合物である。ある特定の実施形態では、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチドである。

【0223】

ある特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、
１９～３０個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号５６１～１０２８のうちのいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、又は少なくとも２３個の連続する核酸塩基を含む、第１のオリゴマー化合物と、
１５～３０個の結合されたヌクレオシドからなる第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの等長部分と少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補領域を含む、第２のオリゴマー化合物と、を含む。

【0224】

ある特定の実施形態では、第１のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、第２のオリゴマー化合物は、センス化合物である。ある特定の実施形態では、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチドである。

【0225】

ある特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、
１９～３０個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号５６１～１０２８のうちのいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、又は少なくとも２３個の連続する核酸塩基を含む、第１のオリゴマー化合物と、
１５～３０個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１０２９～１４９６のうちのいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、又は少なくとも２１個の連続する核酸塩基を含み、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの等長部分と少なくとも９０％相補的である、第２のオリゴマー化合物と、を含む。

【0226】

ある特定の実施形態では、第１のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、第２のオリゴマー化合物は、センス化合物である。ある特定の実施形態では、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチドである。

【0227】

ある特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、
２３個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号５６１～１０２８のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、第１のオリゴマー化合物と、
２１個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１０２９～１４９６のうちのいずれかの核酸塩基配列を含み、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの等長部分と少なくとも９０％相補的である、第２のオリゴマー化合物と、を含む。

【0228】

ある特定の実施形態では、第１のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、第２のオリゴマー化合物は、センス化合物である。ある特定の実施形態では、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチドである。

【0229】

ある特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、１５～３０個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物と、１５～２９個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物と、を含み、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列及び第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、各々、配列番号７２３／１０２９、７２４／１０３０、７２５／１０３１、５６１／１０３２、５６２／１０３３、５６３／１０３４、７２６／１０３５、７２７／１０３６、７２８／１０３７、５６４／１０３８、７２９／１０３９、７３０／１０４０、７３１／１０４１、７３２／１０４２、７３３／１０４３、５６５／１０４４、７３４／１０４５、５６６／１０４６、７３５／１０４７、５６７／１０４８、７３６／１０４９、７３７／１０５０、７３８／１０５１、５６８／１０５２、７３９／１０５３、７４０／１０５４、７４１／１０５５、７４２／１０５６、７４３／１０５７、５６９／１０５８、７４４／１０５９、７４５／１０６０、７４６／１０６１、７４７／１０６２、７４８／１０６３、５７０／１０６４、７４９／１０６５、５７１／１０６６、７５０／１０６７、７５１／１０６８、５７２／１０６９、５７３／１０７０、５７４／１０７１、５７５／１０７２、５７６／１０７３、５７７／１０７４、５７８／１０７５、７５２／１０７６、７５３／１０７７、５７９／１０７８、５８０／１０７９、７５４／１０８０、５８１／１０８１、５８２／１０８２、７５５／１０８３、７５６／１０８４、５８３／１０８５、５８４／１０８６、７５７／１０８７、７５８／１０８８、５８５／１０８９、５８６／１０９０、５８７／１０９１、５８８／１０９２、５８９／１０９３、５９０／１０９４、５９１／１０９５、５９２／１０９６、７５９／１０９７、５９３／１０９８、５９４／１０９９、７６０／１１００、５９５／１１０１、５９６／１１０２、７６１／１１０３、５９７／１１０４、５９８／１１０５、７６２／１１０６、７６３／１１０７、５９９／１１０８、７６４／１１０９、７６５／１１１０、７６６／１１１１、６００／１１１２、７６７／１１１３、７６８／１１１４、７６９／１１１５、７７０／１１１６、６０１／１１１７、７７１／１１１８、６０２／１１１９、７７２／１１２０、７７３／１１２１、７７４／１１２２、６０３／１１２３、６０４／１１２４、７７５／１１２５、６０５／１１２６、６０６／１１２７、７７６／１１２８、７７７／１１２９、７７８／１１３０、７７９／１１３１、７８０／１１３２、７８１／１１３３、７８２／１１３４、７８３／１１３５、７８４／１１３６、６０７／１１３７、７８５／１１３８、７８６／１１３９、７８７／１１４０、７８８／１１４１、６０８／１１４２、６０９／１１４３、６１０／１１４４、７８９／１１４５、６１１／１１４６、７９０／１１４７、６１２／１１４８、６１３／１１４９、７９１／１１５０、６１４／１１５１、７９２／１１５２、６１５／１１５３、７９３／１１５４、６１６／１１５５、７９４／１１５６、７９５／１１５７、６１７／１１５８、７９６／１１５９、７９７／１１６０、７９８／１１６１、６１８／１１６２、７９９／１１６３、６１９／１１６４、８００／１１６５、８０１／１１６６、６２０／１１６７、６２１／１１６８、８０２／１１６９、８０３／１１７０、８０４／１１７１、８０５／１１７２、６２２／１１７３、８０６／１１７４、８０７／１１７５、８０８／１１７６、８０９／１１７７、６２３／１１７８、８１０／１１７９、８１１／１１８０、６２４／１１８１、８１２／１１８２、６２５／１１８３、８１３／１１８４、６２６／１１８５、８１４／１１８６、８１５／１１８７、６２７／１１８８、８１６／１１８９、８１７／１１９０、８１８／１１９１、６２８／１１９２、８１９／１１９３、６２９／１１９４、８２０／１１９５、６３０／１１９６、８２１／１１９７、６３１／１１９８、６３２／１１９９、８２２／１２００、８２３／１２０１、８２４／１２０２、８２５／１２０３、６３３／１２０４、６３４／１２０５、８２６／１２０６、８２７／１２０７、６３５／１２０８、６３６／１２０９、８２８／１２１０、６３７／１２１１、６３８／１２１２、８２９／１２１３、８３０／１２１４、８３１／１２１５、８３２／１２１６、８３３／１２１７、８３４／１２１８、６３９／１２１９、６４０／１２２０、８３５／１２２１、６４１／１２２２、８３６／１２２３、６４２／１２２４、８３７／１２２５、８３８／１２２６、８３９／１２２７、８４０／１２２８、８４１／１２２９、８４２／１２３０、６４３／１２３１、６４４／１２３２、８４３／１２３３、６４５／１２３４、６４６／１２３５、８４４／１２３６、８４５／１２３７、８４６／１２３８、６４７／１２３９、８４７／１２４０、８４８／１２４１、８４９／１２４２、８５０／１２４３、８５１／１２４４、８５２／１２４５、６４８／１２４６、８５３／１２４７、８５４／１２４８、８５５／１２４９、８５６／１２５０、８５７／１２５１、８５８／１２５２、８５９／１２５３、６４９／１２５４、６５０／１２５５、６５１／１２５６、８６０／１２５７、８６１／１２５８、８６２／１２５９、８６３／１２６０、８６４／１２６１、６５２／１２６２、６５３／１２６３、８６５／１２６４、８６６／１２６５、８６７／１２６６、８６８／１２６７、６５４／１２６８、８６９／１２６９、６５５／１２７０、８７０／１２７１、８７１／１２７２、６５６／１２７３、８７２／１２７４、６５７／１２７５、８７３／１２７６、６５８／１２７７、６５９／１２７８、８７４／１２７９、８７５／１２８０、６６０／１２８１、８７６／１２８２、８７７／１２８３、８７８／１２８４、８７９／１２８５、８８０／１２８６、６６１／１２８７、６６２／１２８８、６６３／１２８９、８８１／１２９０、８８２／１２９１、８８３／１２９２、８８４／１２９３、８８５／１２９４、６６４／１２９５、８８６／１２９６、８８７／１２９７、８８８／１２９８、６６５／１２９９、６６６／１３００、６６７／１３０１、８８９／１３０２、６６８／１３０３、８９０／１３０４、８９１／１３０５、８９２／１３０６、６６９／１３０７、８９３／１３０８、６７０／１３０９、６７１／１３１０、８９４／１３１１、６７２／１３１２、６７３／１３１３、８９５／１３１４、８９６／１３１５、６７４／１３１６、８９７／１３１７、６７５／１３１８、６７６／１３１９、６７７／１３２０、８９８／１３２１、８９９／１３２２、９００／１３２３、９０１／１３２４、６７８／１３２５、９０２／１３２６、６７９／１３２７、９０３／１３２８、９０４／１３２９、９０５／１３３０、９０６／１３３１、９０７／１３３２、９０８／１３３３、６８０／１３３４、９０９／１３３５、９１０／１３３６、９１１／１３３７、９１２／１３３８、９１３／１３３９、６８１／１３４０、９１４／１３４１、９１５／１３４２、９１６／１３４３、９１７／１３４４、９１８／１３４５、９１９／１３４６、９２０／１３４７、９２１／１３４８、９２２／１３４９、９２３／１３５０、９２４／１３５１、９２５／１３５２、９２６／１３５３、９２７／１３５４、６８２／１３５５、９２８／１３５６、９２９／１３５７、９３０／１３５８、６８３／１３５９、６８４／１３６０、９３１／１３６１、９３２／１３６２、９３３／１３６３、９３４／１３６４、９３５／１３６５、６８５／１３６６、９３６／１３６７、９３７／１３６８、９３８／１３６９、９３９／１３７０、９４０／１３７１、９４１／１３７２、９４２／１３７３、９４３／１３７４、９４４／１３７５、９４５／１３７６、９４６／１３７７、９４７／１３７８、９４８／１３７９、９４９／１３８０、９５０／１３８１、９５１／１３８２、６８６／１３８３、６８７／１３８４、６８８／１３８５、６８９／１３８６、９５２／１３８７、６９０／１３８８、９５３／１３８９、６９１／１３９０、９５４／１３９１、６９２／１３９２、９６６／１４１１、９６７／１４１２、７００／１４１３、７０１／１４１４、９６８／１４１５、７０２／１４１６、９６９／１４１７、９７０／１４１８、９７１／１４１９、９７２／１４２０、９７３／１４２１、７０３／１４２２、７０４／１４２３、９７４／１４２４、９７５／１４２５、７０５／１４２６、９７６／１４２７、９７７／１４２８、９７８／１４２９、９７９／１４３０、９８０／１４３１、９８１／１４３２、９８２／１４３３、９８３／１４３４、９８４／１４３５、９８５／１４３６、７０６／１４３７、９８６／１４３８、９８７／１４３９、７０７／１４４０、９８８／１４４１、９８９／１４４２、７０８／１４４３、７０９／１４４４、９９０／１４４５、９９１／１４４６、９９２／１４４７、９９３／１４４８、７１０／１４４９、９９４／１４５０、９９５／１４５１、９９６／１４５２、７１１／１４５３、９９７／１４５４、９９８／１４５５、９９９／１４５６、１０００／１４５７、７１２／１４５８、１００１／１４５９、１００２／１４６０、７１３／１４６１、１００３／１４６２、１００４／１４６３、１００５／１４６４、１００６／１４６５、１００７／１４６６、１００８／１４６７、１００９／１４６８、７１４／１４６９、７１５／１４７０、７１６／１４７１、１０１０／１４７２、７１７／１４７３、７１８／１４７４、１０１１／１４７５、１０１２／１４７６、７１９／１４７７、７２０／１４７８、１０１３／１４７９、１０１４／１４８０、１０１５／１４８１、１０１６／１４８２、１０１７／１４８３、１０１８／１４８４、１０１９／１４８５、１０２０／１４８６、１０２１／１４８７、１０２２／１４８８、７２１／１４８９、１０２３／１４９０、７２２／１４９１、６９３／１３９３、６９４／１３９４、６９５／１３９５、９５５／１３９６、９５６／１３９７、９５７／１３９８、９５８／１３９９、６９６／１４００、９５９／１４０１、６９７／１４０２、９６０／１４０３、６９８／１４０４、６９９／１４０５、９６１／１４０６、９６２／１４０７、９６３／１４０８、９６４／１４０９、９６５／１４１０、１０２４／１４９２、１０２５／１４９３、１０２６／１４９４、１０２７／１４９５、又は１０２８／１４９６に記載される核酸塩基配列の以下の対のうちのいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、又は少なくとも２３個の連続する核酸塩基配列を含み、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、対に記載された第１の配列番号の核酸塩基配列を含み、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、対に記載された第２の配列番号の核酸塩基配列を含む。

【0230】

ある特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、１５～３０個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物と、１５～２９個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物と、を含み、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列及び第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号７２３／１０２９、７２４／１０３０、７２５／１０３１、５６１／１０３２、５６２／１０３３、５６３／１０３４、７２６／１０３５、７２７／１０３６、７２８／１０３７、５６４／１０３８、７２９／１０３９、７３０／１０４０、７３１／１０４１、７３２／１０４２、７３３／１０４３、５６５／１０４４、７３４／１０４５、５６６／１０４６、７３５／１０４７、５６７／１０４８、７３６／１０４９、７３７／１０５０、７３８／１０５１、５６８／１０５２、７３９／１０５３、７４０／１０５４、７４１／１０５５、７４２／１０５６、７４３／１０５７、５６９／１０５８、７４４／１０５９、７４５／１０６０、７４６／１０６１、７４７／１０６２、７４８／１０６３、５７０／１０６４、７４９／１０６５、５７１／１０６６、７５０／１０６７、７５１／１０６８、５７２／１０６９、５７３／１０７０、５７４／１０７１、５７５／１０７２、５７６／１０７３、５７７／１０７４、５７８／１０７５、７５２／１０７６、７５３／１０７７、５７９／１０７８、５８０／１０７９、７５４／１０８０、５８１／１０８１、５８２／１０８２、７５５／１０８３、７５６／１０８４、５８３／１０８５、５８４／１０８６、７５７／１０８７、７５８／１０８８、５８５／１０８９、５８６／１０９０、５８７／１０９１、５８８／１０９２、５８９／１０９３、５９０／１０９４、５９１／１０９５、５９２／１０９６、７５９／１０９７、５９３／１０９８、５９４／１０９９、７６０／１１００、５９５／１１０１、５９６／１１０２、７６１／１１０３、５９７／１１０４、５９８／１１０５、７６２／１１０６、７６３／１１０７、５９９／１１０８、７６４／１１０９、７６５／１１１０、７６６／１１１１、６００／１１１２、７６７／１１１３、７６８／１１１４、７６９／１１１５、７７０／１１１６、６０１／１１１７、７７１／１１１８、６０２／１１１９、７７２／１１２０、７７３／１１２１、７７４／１１２２、６０３／１１２３、６０４／１１２４、７７５／１１２５、６０５／１１２６、６０６／１１２７、７７６／１１２８、７７７／１１２９、７７８／１１３０、７７９／１１３１、７８０／１１３２、７８１／１１３３、７８２／１１３４、７８３／１１３５、７８４／１１３６、６０７／１１３７、７８５／１１３８、７８６／１１３９、７８７／１１４０、７８８／１１４１、６０８／１１４２、６０９／１１４３、６１０／１１４４、７８９／１１４５、６１１／１１４６、７９０／１１４７、６１２／１１４８、６１３／１１４９、７９１／１１５０、６１４／１１５１、７９２／１１５２、６１５／１１５３、７９３／１１５４、６１６／１１５５、７９４／１１５６、７９５／１１５７、６１７／１１５８、７９６／１１５９、７９７／１１６０、７９８／１１６１、６１８／１１６２、７９９／１１６３、６１９／１１６４、８００／１１６５、８０１／１１６６、６２０／１１６７、６２１／１１６８、８０２／１１６９、８０３／１１７０、８０４／１１７１、８０５／１１７２、６２２／１１７３、８０６／１１７４、８０７／１１７５、８０８／１１７６、８０９／１１７７、６２３／１１７８、８１０／１１７９、８１１／１１８０、６２４／１１８１、８１２／１１８２、６２５／１１８３、８１３／１１８４、６２６／１１８５、８１４／１１８６、８１５／１１８７、６２７／１１８８、８１６／１１８９、８１７／１１９０、８１８／１１９１、６２８／１１９２、８１９／１１９３、６２９／１１９４、８２０／１１９５、６３０／１１９６、８２１／１１９７、６３１／１１９８、６３２／１１９９、８２２／１２００、８２３／１２０１、８２４／１２０２、８２５／１２０３、６３３／１２０４、６３４／１２０５、８２６／１２０６、８２７／１２０７、６３５／１２０８、６３６／１２０９、８２８／１２１０、６３７／１２１１、６３８／１２１２、８２９／１２１３、８３０／１２１４、８３１／１２１５、８３２／１２１６、８３３／１２１７、８３４／１２１８、６３９／１２１９、６４０／１２２０、８３５／１２２１、６４１／１２２２、８３６／１２２３、６４２／１２２４、８３７／１２２５、８３８／１２２６、８３９／１２２７、８４０／１２２８、８４１／１２２９、８４２／１２３０、６４３／１２３１、６４４／１２３２、８４３／１２３３、６４５／１２３４、６４６／１２３５、８４４／１２３６、８４５／１２３７、８４６／１２３８、６４７／１２３９、８４７／１２４０、８４８／１２４１、８４９／１２４２、８５０／１２４３、８５１／１２４４、８５２／１２４５、６４８／１２４６、８５３／１２４７、８５４／１２４８、８５５／１２４９、８５６／１２５０、８５７／１２５１、８５８／１２５２、８５９／１２５３、６４９／１２５４、６５０／１２５５、６５１／１２５６、８６０／１２５７、８６１／１２５８、８６２／１２５９、８６３／１２６０、８６４／１２６１、６５２／１２６２、６５３／１２６３、８６５／１２６４、８６６／１２６５、８６７／１２６６、８６８／１２６７、６５４／１２６８、８６９／１２６９、６５５／１２７０、８７０／１２７１、８７１／１２７２、６５６／１２７３、８７２／１２７４、６５７／１２７５、８７３／１２７６、６５８／１２７７、６５９／１２７８、８７４／１２７９、８７５／１２８０、６６０／１２８１、８７６／１２８２、８７７／１２８３、８７８／１２８４、８７９／１２８５、８８０／１２８６、６６１／１２８７、６６２／１２８８、６６３／１２８９、８８１／１２９０、８８２／１２９１、８８３／１２９２、８８４／１２９３、８８５／１２９４、６６４／１２９５、８８６／１２９６、８８７／１２９７、８８８／１２９８、６６５／１２９９、６６６／１３００、６６７／１３０１、８８９／１３０２、６６８／１３０３、８９０／１３０４、８９１／１３０５、８９２／１３０６、６６９／１３０７、８９３／１３０８、６７０／１３０９、６７１／１３１０、８９４／１３１１、６７２／１３１２、６７３／１３１３、８９５／１３１４、８９６／１３１５、６７４／１３１６、８９７／１３１７、６７５／１３１８、６７６／１３１９、６７７／１３２０、８９８／１３２１、８９９／１３２２、９００／１３２３、９０１／１３２４、６７８／１３２５、９０２／１３２６、６７９／１３２７、９０３／１３２８、９０４／１３２９、９０５／１３３０、９０６／１３３１、９０７／１３３２、９０８／１３３３、６８０／１３３４、９０９／１３３５、９１０／１３３６、９１１／１３３７、９１２／１３３８、９１３／１３３９、６８１／１３４０、９１４／１３４１、９１５／１３４２、９１６／１３４３、９１７／１３４４、９１８／１３４５、９１９／１３４６、９２０／１３４７、９２１／１３４８、９２２／１３４９、９２３／１３５０、９２４／１３５１、９２５／１３５２、９２６／１３５３、９２７／１３５４、６８２／１３５５、９２８／１３５６、９２９／１３５７、９３０／１３５８、６８３／１３５９、６８４／１３６０、９３１／１３６１、９３２／１３６２、９３３／１３６３、９３４／１３６４、９３５／１３６５、６８５／１３６６、９３６／１３６７、９３７／１３６８、９３８／１３６９、９３９／１３７０、９４０／１３７１、９４１／１３７２、９４２／１３７３、９４３／１３７４、９４４／１３７５、９４５／１３７６、９４６／１３７７、９４７／１３７８、９４８／１３７９、９４９／１３８０、９５０／１３８１、９５１／１３８２、６８６／１３８３、６８７／１３８４、６８８／１３８５、６８９／１３８６、９５２／１３８７、６９０／１３８８、９５３／１３８９、６９１／１３９０、９５４／１３９１、６９２／１３９２、９６６／１４１１、９６７／１４１２、７００／１４１３、７０１／１４１４、９６８／１４１５、７０２／１４１６、９６９／１４１７、９７０／１４１８、９７１／１４１９、９７２／１４２０、９７３／１４２１、７０３／１４２２、７０４／１４２３、９７４／１４２４、９７５／１４２５、７０５／１４２６、９７６／１４２７、９７７／１４２８、９７８／１４２９、９７９／１４３０、９８０／１４３１、９８１／１４３２、９８２／１４３３、９８３／１４３４、９８４／１４３５、９８５／１４３６、７０６／１４３７、９８６／１４３８、９８７／１４３９、７０７／１４４０、９８８／１４４１、９８９／１４４２、７０８／１４４３、７０９／１４４４、９９０／１４４５、９９１／１４４６、９９２／１４４７、９９３／１４４８、７１０／１４４９、９９４／１４５０、９９５／１４５１、９９６／１４５２、７１１／１４５３、９９７／１４５４、９９８／１４５５、９９９／１４５６、１０００／１４５７、７１２／１４５８、１００１／１４５９、１００２／１４６０、７１３／１４６１、１００３／１４６２、１００４／１４６３、１００５／１４６４、１００６／１４６５、１００７／１４６６、１００８／１４６７、１００９／１４６８、７１４／１４６９、７１５／１４７０、７１６／１４７１、１０１０／１４７２、７１７／１４７３、７１８／１４７４、１０１１／１４７５、１０１２／１４７６、７１９／１４７７、７２０／１４７８、１０１３／１４７９、１０１４／１４８０、１０１５／１４８１、１０１６／１４８２、１０１７／１４８３、１０１８／１４８４、１０１９／１４８５、１０２０／１４８６、１０２１／１４８７、１０２２／１４８８、７２１／１４８９、１０２３／１４９０、７２２／１４９１、６９３／１３９３、６９４／１３９４、６９５／１３９５、９５５／１３９６、９５６／１３９７、９５７／１３９８、９５８／１３９９、６９６／１４００、９５９／１４０１、６９７／１４０２、９６０／１４０３、６９８／１４０４、６９９／１４０５、９６１／１４０６、９６２／１４０７、９６３／１４０８、９６４／１４０９、９６５／１４１０、１０２４／１４９２、１０２５／１４９３、１０２６／１４９４、１０２７／１４９５、又は１０２８／１４９６に記載される核酸塩基配列の以下の対のうちのいずれかを含み、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、対に記載された第１の配列番号の核酸塩基配列を含み、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、対に記載された第２の配列番号の核酸塩基配列を含む。

【0231】

ある特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、２３個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物と、２１個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物と、を含み、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列及び第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号７２３／１０２９、７２４／１０３０、７２５／１０３１、５６１／１０３２、５６２／１０３３、５６３／１０３４、７２６／１０３５、７２７／１０３６、７２８／１０３７、５６４／１０３８、７２９／１０３９、７３０／１０４０、７３１／１０４１、７３２／１０４２、７３３／１０４３、５６５／１０４４、７３４／１０４５、５６６／１０４６、７３５／１０４７、５６７／１０４８、７３６／１０４９、７３７／１０５０、７３８／１０５１、５６８／１０５２、７３９／１０５３、７４０／１０５４、７４１／１０５５、７４２／１０５６、７４３／１０５７、５６９／１０５８、７４４／１０５９、７４５／１０６０、７４６／１０６１、７４７／１０６２、７４８／１０６３、５７０／１０６４、７４９／１０６５、５７１／１０６６、７５０／１０６７、７５１／１０６８、５７２／１０６９、５７３／１０７０、５７４／１０７１、５７５／１０７２、５７６／１０７３、５７７／１０７４、５７８／１０７５、７５２／１０７６、７５３／１０７７、５７９／１０７８、５８０／１０７９、７５４／１０８０、５８１／１０８１、５８２／１０８２、７５５／１０８３、７５６／１０８４、５８３／１０８５、５８４／１０８６、７５７／１０８７、７５８／１０８８、５８５／１０８９、５８６／１０９０、５８７／１０９１、５８８／１０９２、５８９／１０９３、５９０／１０９４、５９１／１０９５、５９２／１０９６、７５９／１０９７、５９３／１０９８、５９４／１０９９、７６０／１１００、５９５／１１０１、５９６／１１０２、７６１／１１０３、５９７／１１０４、５９８／１１０５、７６２／１１０６、７６３／１１０７、５９９／１１０８、７６４／１１０９、７６５／１１１０、７６６／１１１１、６００／１１１２、７６７／１１１３、７６８／１１１４、７６９／１１１５、７７０／１１１６、６０１／１１１７、７７１／１１１８、６０２／１１１９、７７２／１１２０、７７３／１１２１、７７４／１１２２、６０３／１１２３、６０４／１１２４、７７５／１１２５、６０５／１１２６、６０６／１１２７、７７６／１１２８、７７７／１１２９、７７８／１１３０、７７９／１１３１、７８０／１１３２、７８１／１１３３、７８２／１１３４、７８３／１１３５、７８４／１１３６、６０７／１１３７、７８５／１１３８、７８６／１１３９、７８７／１１４０、７８８／１１４１、６０８／１１４２、６０９／１１４３、６１０／１１４４、７８９／１１４５、６１１／１１４６、７９０／１１４７、６１２／１１４８、６１３／１１４９、７９１／１１５０、６１４／１１５１、７９２／１１５２、６１５／１１５３、７９３／１１５４、６１６／１１５５、７９４／１１５６、７９５／１１５７、６１７／１１５８、７９６／１１５９、７９７／１１６０、７９８／１１６１、６１８／１１６２、７９９／１１６３、６１９／１１６４、８００／１１６５、８０１／１１６６、６２０／１１６７、６２１／１１６８、８０２／１１６９、８０３／１１７０、８０４／１１７１、８０５／１１７２、６２２／１１７３、８０６／１１７４、８０７／１１７５、８０８／１１７６、８０９／１１７７、６２３／１１７８、８１０／１１７９、８１１／１１８０、６２４／１１８１、８１２／１１８２、６２５／１１８３、８１３／１１８４、６２６／１１８５、８１４／１１８６、８１５／１１８７、６２７／１１８８、８１６／１１８９、８１７／１１９０、８１８／１１９１、６２８／１１９２、８１９／１１９３、６２９／１１９４、８２０／１１９５、６３０／１１９６、８２１／１１９７、６３１／１１９８、６３２／１１９９、８２２／１２００、８２３／１２０１、８２４／１２０２、８２５／１２０３、６３３／１２０４、６３４／１２０５、８２６／１２０６、８２７／１２０７、６３５／１２０８、６３６／１２０９、８２８／１２１０、６３７／１２１１、６３８／１２１２、８２９／１２１３、８３０／１２１４、８３１／１２１５、８３２／１２１６、８３３／１２１７、８３４／１２１８、６３９／１２１９、６４０／１２２０、８３５／１２２１、６４１／１２２２、８３６／１２２３、６４２／１２２４、８３７／１２２５、８３８／１２２６、８３９／１２２７、８４０／１２２８、８４１／１２２９、８４２／１２３０、６４３／１２３１、６４４／１２３２、８４３／１２３３、６４５／１２３４、６４６／１２３５、８４４／１２３６、８４５／１２３７、８４６／１２３８、６４７／１２３９、８４７／１２４０、８４８／１２４１、８４９／１２４２、８５０／１２４３、８５１／１２４４、８５２／１２４５、６４８／１２４６、８５３／１２４７、８５４／１２４８、８５５／１２４９、８５６／１２５０、８５７／１２５１、８５８／１２５２、８５９／１２５３、６４９／１２５４、６５０／１２５５、６５１／１２５６、８６０／１２５７、８６１／１２５８、８６２／１２５９、８６３／１２６０、８６４／１２６１、６５２／１２６２、６５３／１２６３、８６５／１２６４、８６６／１２６５、８６７／１２６６、８６８／１２６７、６５４／１２６８、８６９／１２６９、６５５／１２７０、８７０／１２７１、８７１／１２７２、６５６／１２７３、８７２／１２７４、６５７／１２７５、８７３／１２７６、６５８／１２７７、６５９／１２７８、８７４／１２７９、８７５／１２８０、６６０／１２８１、８７６／１２８２、８７７／１２８３、８７８／１２８４、８７９／１２８５、８８０／１２８６、６６１／１２８７、６６２／１２８８、６６３／１２８９、８８１／１２９０、８８２／１２９１、８８３／１２９２、８８４／１２９３、８８５／１２９４、６６４／１２９５、８８６／１２９６、８８７／１２９７、８８８／１２９８、６６５／１２９９、６６６／１３００、６６７／１３０１、８８９／１３０２、６６８／１３０３、８９０／１３０４、８９１／１３０５、８９２／１３０６、６６９／１３０７、８９３／１３０８、６７０／１３０９、６７１／１３１０、８９４／１３１１、６７２／１３１２、６７３／１３１３、８９５／１３１４、８９６／１３１５、６７４／１３１６、８９７／１３１７、６７５／１３１８、６７６／１３１９、６７７／１３２０、８９８／１３２１、８９９／１３２２、９００／１３２３、９０１／１３２４、６７８／１３２５、９０２／１３２６、６７９／１３２７、９０３／１３２８、９０４／１３２９、９０５／１３３０、９０６／１３３１、９０７／１３３２、９０８／１３３３、６８０／１３３４、９０９／１３３５、９１０／１３３６、９１１／１３３７、９１２／１３３８、９１３／１３３９、６８１／１３４０、９１４／１３４１、９１５／１３４２、９１６／１３４３、９１７／１３４４、９１８／１３４５、９１９／１３４６、９２０／１３４７、９２１／１３４８、９２２／１３４９、９２３／１３５０、９２４／１３５１、９２５／１３５２、９２６／１３５３、９２７／１３５４、６８２／１３５５、９２８／１３５６、９２９／１３５７、９３０／１３５８、６８３／１３５９、６８４／１３６０、９３１／１３６１、９３２／１３６２、９３３／１３６３、９３４／１３６４、９３５／１３６５、６８５／１３６６、９３６／１３６７、９３７／１３６８、９３８／１３６９、９３９／１３７０、９４０／１３７１、９４１／１３７２、９４２／１３７３、９４３／１３７４、９４４／１３７５、９４５／１３７６、９４６／１３７７、９４７／１３７８、９４８／１３７９、９４９／１３８０、９５０／１３８１、９５１／１３８２、６８６／１３８３、６８７／１３８４、６８８／１３８５、６８９／１３８６、９５２／１３８７、６９０／１３８８、９５３／１３８９、６９１／１３９０、９５４／１３９１、６９２／１３９２、９６６／１４１１、９６７／１４１２、７００／１４１３、７０１／１４１４、９６８／１４１５、７０２／１４１６、９６９／１４１７、９７０／１４１８、９７１／１４１９、９７２／１４２０、９７３／１４２１、７０３／１４２２、７０４／１４２３、９７４／１４２４、９７５／１４２５、７０５／１４２６、９７６／１４２７、９７７／１４２８、９７８／１４２９、９７９／１４３０、９８０／１４３１、９８１／１４３２、９８２／１４３３、９８３／１４３４、９８４／１４３５、９８５／１４３６、７０６／１４３７、９８６／１４３８、９８７／１４３９、７０７／１４４０、９８８／１４４１、９８９／１４４２、７０８／１４４３、７０９／１４４４、９９０／１４４５、９９１／１４４６、９９２／１４４７、９９３／１４４８、７１０／１４４９、９９４／１４５０、９９５／１４５１、９９６／１４５２、７１１／１４５３、９９７／１４５４、９９８／１４５５、９９９／１４５６、１０００／１４５７、７１２／１４５８、１００１／１４５９、１００２／１４６０、７１３／１４６１、１００３／１４６２、１００４／１４６３、１００５／１４６４、１００６／１４６５、１００７／１４６６、１００８／１４６７、１００９／１４６８、７１４／１４６９、７１５／１４７０、７１６／１４７１、１０１０／１４７２、７１７／１４７３、７１８／１４７４、１０１１／１４７５、１０１２／１４７６、７１９／１４７７、７２０／１４７８、１０１３／１４７９、１０１４／１４８０、１０１５／１４８１、１０１６／１４８２、１０１７／１４８３、１０１８／１４８４、１０１９／１４８５、１０２０／１４８６、１０２１／１４８７、１０２２／１４８８、７２１／１４８９、１０２３／１４９０、７２２／１４９１、６９３／１３９３、６９４／１３９４、６９５／１３９５、９５５／１３９６、９５６／１３９７、９５７／１３９８、９５８／１３９９、６９６／１４００、９５９／１４０１、６９７／１４０２、９６０／１４０３、６９８／１４０４、６９９／１４０５、９６１／１４０６、９６２／１４０７、９６３／１４０８、９６４／１４０９、９６５／１４１０、１０２４／１４９２、１０２５／１４９３、１０２６／１４９４、１０２７／１４９５、又は１０２８／１４９６に記載される核酸塩基配列の以下の対のうちのいずれかからなり、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、対に記載された第１の配列番号の核酸塩基配列を含み、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、対に記載された第２の配列番号の核酸塩基配列を含む。

【0232】

本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のうちのいずれかでは、第１の修飾されたオリゴヌクレオチド及び／又は第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含み得る。好適な修飾された糖部分の例としては、限定されないが、二環式糖部分、例えば、－Ｏ－ＣＨ_２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－から選択される２’－４’架橋、並びに２’－ＭＯＥ糖部分、２’－Ｆ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、又は２’－ＮＭＡ糖部分などの非二環式糖部分が挙げられる。ある特定の実施形態では、第１の修飾されたオリゴヌクレオチド及び／又は第２の修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は１００％は、２’－Ｆ及び２’－ＯＭｅから選択される修飾された糖部分を含む。

【0233】

本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のうちのいずれかでは、第１の修飾されたオリゴヌクレオチド及び／又は第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドは、糖サロゲートを含み得る。好適な糖サロゲートの例としては、限定されないが、モルホリノ、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、及びロックされていない核酸（ＵＮＡ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドは、糖サロゲートを含み、糖サロゲートは、ＧＮＡであってもよい。

【0234】

本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のうちのいずれかでは、第１の修飾されたオリゴヌクレオチド及び／又は第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、修飾されたヌクレオシド間結合を含み得る。ある特定の実施形態では、修飾されたヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端及び／又は３’末端からの第１、第２、又は第３のヌクレオシド間結合の少なくとも１つは、ホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態では、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端及び／又は３’末端からの第１、第２、又は第３のヌクレオシド間結合の少なくとも１つは、ホスホロチオエート結合を含む。

【0235】

本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のうちのいずれかでは、第１の修飾されたオリゴヌクレオチド及び／又は第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み得る。

【0236】

本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のうちのいずれかでは、第１の修飾されたオリゴヌクレオチド及び／又は第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの各々のヌクレオシド間結合は、独立して、ホスホジエステル、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択され得る。

【0237】

本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のうちのいずれかでは、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは、ｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓであってもよく、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。

【0238】

本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のうちのいずれかでは、第１の修飾されたオリゴヌクレオチド及び／又は第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１個の核酸塩基は、修飾された核酸塩基であり得る。ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、５－メチルシトシンである。

【0239】

本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のうちのいずれかでは、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドは、最も５’側のヌクレオシドの５’位に結合された、安定化されたリン酸基を含み得る。ある特定の実施形態では、安定化されたリン酸基は、シクロプロピルホスホネート又は（Ｅ）－ビニルホスホネートを含む。

【0240】

本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のうちのいずれかでは、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドは、コンジュゲート基を含み得る。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基が、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端で第１の修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの３’末端で第１の修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｎ－アセチルガラクトサミンを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）（ＴｆＲ１及びＣＤ７１としても知られる）に対する親和性を有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体又はその断片を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、ＴｆＲ１に結合することができるタンパク質又はペプチドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、ＴｆＲ１に結合することができるアプタマーを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、又はＣ５アルケニルのうちのいずれかから選択され得る。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、及びＣ５アルキルのうちのいずれかから選択され得、アルキル鎖は、１つ以上の不飽和結合を有する。

【0241】

本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のうちのいずれかでは、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドは、コンジュゲート基を含み得る。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基が、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端で第２の修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの３’末端で第２の修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｎ－アセチルガラクトサミンを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）（ＴｆＲ１及びＣＤ７１としても知られる）に対する親和性を有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体又はその断片を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、ＴｆＲ１に結合することができるタンパク質又はペプチドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、ＴｆＲ１に結合することができるアプタマーを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、又はＣ５アルケニルのうちのいずれかから選択され得る。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、及びＣ５アルキルのうちのいずれかから選択され得、アルキル鎖は、１つ以上の不飽和結合を有する。

【0242】

ある特定の実施形態では、アンチセンス剤は、本明細書に記載のオリゴマー化合物又はオリゴマー二本鎖を含む、アンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、アンチセンス剤は、本明細書に記載のオリゴマー化合物又はオリゴマー二本鎖を含んでいてもよく、ＲＩＳＣ／Ａｇｏ２の活性化によってＰＣＤＨ１９核酸の量を低減することができるＲＮＡｉ剤である。ある特定の実施形態では、アンチセンス剤は、本明細書に記載のオリゴマー化合物又はオリゴマー二本鎖を含んでいてもよく、ＲＮＡｓｅ Ｈの活性化によってＰＣＤＨ１９核酸の量を低減することができるＲＮＡｓｅ Ｈ剤である。

【0243】

ある特定の実施形態は、２つ以上のオリゴマー二本鎖を含むオリゴマー剤を提供する。ある特定の実施形態では、オリゴマー剤は、本明細書に記載されるオリゴマー二本鎖のうちのいずれかの２つ以上を含む。ある特定の実施形態では、オリゴマー剤は、２つ以上の同じオリゴマー二本鎖を含み、これは、本明細書に記載されるオリゴマー二本鎖のうちのいずれかであり得る。ある特定の実施形態では、２つ以上のオリゴマー二本鎖は、一緒に結合されている。ある特定の実施形態では、２つ以上のオリゴマー二本鎖は、一緒に共有結合されている。ある特定の実施形態では、２つ以上のオリゴマー二本鎖の第２の修飾されたオリゴヌクレオチドは、一緒に共有結合されている。特定の実施形態では、２つ以上のオリゴマー二本鎖の第２の修飾されたオリゴヌクレオチドは、それらの３’末端で一緒に共有結合されている。ある特定の実施形態では、２つ以上のオリゴマー二本鎖は、テトラエチレングリコールリンカーなどのグリコールリンカーによって一緒に共有結合されている。

【0244】

Ｉ．ある特定のオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、連結ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物を、本明細書で提供する。オリゴヌクレオチドは、未修飾オリゴヌクレオチド（ＲＮＡ若しくはＤＮＡ）であることができる、又は、修飾オリゴヌクレオチドであることができる。修飾オリゴヌクレオチドは、未修飾ＲＮＡ又はＤＮＡと比較して、少なくとも１つの修飾を含む。すなわち、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド（修飾された糖部分及び／若しくは修飾された核酸塩基を含む）、並びに／又は、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む。修飾されたオリゴヌクレオチドでの使用に好適な、ある特定の修飾されたヌクレオシド及び修飾されたヌクレオシド間結合は、以下に記載されている。

【0245】

Ａ．ある特定の修飾されたヌクレオシド
修飾されたヌクレオシドは、修飾された糖部分若しくは修飾された核酸塩基又は修飾された糖部分及び修飾された核酸塩基の両方を含む。ある特定の実施形態では、以下の修飾された糖部分、及び／又は、以下の修飾された核酸塩基を含む修飾ヌクレオシドを、修飾オリゴヌクレオチドに組み込むことができる。

【0246】

１．ある特定の糖部分
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、非二環式の修飾された糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、二環式又は三環式糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。そのような糖サロゲートは、修飾された糖部分の他の種類のものに対応する１つ以上の置換を含み得る。

【0247】

ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、１個以上の置換基（そのいずれもが、フラノシル環の２個の原子を架橋させて二環式構造を形成しない）を含むフラノシル環を含む、非二環式の修飾された糖部分である。このような非架橋置換基は、２’、３’、４’、及び／又は５’位における置換基を含むがこれらに限定されない、フラノシルの任意の位置に存在し得る。ある特定の実施形態では、非二環式の修飾された糖部分の１個以上の非架橋置換基は、分岐である。非二環式の修飾された糖部分に適した２’－置換基の例としては、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ_３（「ＯＭｅ」又は「Ｏ－メチル」）、及び２’－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３（「ＭＯＥ」又は「Ｏ－メトキシエチル」）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、２’－置換基は、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ、Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１０置換アルコキシ、Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１０置換アルキル、Ｓ－アルキル、Ｎ（Ｒ_ｍ）－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｓ－アルケニル、Ｎ（Ｒ_ｍ）－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｓ－アルキニル、Ｎ（Ｒ_ｍ）－アルキニル、Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリル、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＮ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）又はＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）から選択され、各Ｒ_ｍ及びＲ_ｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、又は置換若しくは非置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＮ（ＣＨ_３）_２（「ＤＭＡＯＥ」）、Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２（「ＤＭＡＥＯＥ」）、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５３１，５８４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８５９，２２１、及びＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０８７に記載される２’－置換基である。これらの２’－置換基のある特定の実施形態は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ_２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルから独立して選択される１個以上の置換基で更に置換され得る。ある特定の実施形態では、非二環式の修飾された糖部分は、３’に置換基を含む。修飾された糖部分の３’位に好適な置換基群の例としては、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル（例えば、メチル、エチル）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、非二環式の修飾された糖部分は、４’に置換基を含む。非二環式の修飾された糖部分に好適な４’－置換基の例には、これらに限定されないが、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル、及びＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１５／１０６１２８に記載されるものが挙げられる。非二環式の修飾された糖部分に適した５’－置換基の例としては、５’－メチル（Ｒ又はＳ）、５’－ビニル、及び５’－メトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、非二環式の修飾された糖部分は、１個より多い非架橋糖置換基、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分、並びにＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００８／１０１１５７及びＲａｊｅｅｖ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１３／０２０３８３６に記載される修飾された糖部分及び修飾されたヌクレオシドを含む。

【0248】

ある特定の実施形態では、２’－置換非二環式の修飾されたヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＮ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）、Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２及びＮ－置換アセトアミド（ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ））から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含み、式中、各Ｒ_ｍ及びＲ_ｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、又は置換若しくは非置換のＣ_１－Ｃ_１０アルキルである。

【0249】

ある特定の実施形態では、２’－置換ヌクレオシド非二環式の修飾されたヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＮ（ＣＨ_３）_２、Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＮ（ＣＨ_３）_２（「ＤＭＡＯＥ」）、Ｏ（ＣＨ_２）２Ｏ（ＣＨ２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２（「ＤＭＡＥＯＥ」）及びＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３（「ＮＭＡ」）から選択される非架橋２’置換基を含む糖部分を含む。

【0250】

ある特定の実施形態では、２’－置換非二環式の修飾されたヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＨ_３及びＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３から選択される非架橋２’置換基を含む糖部分を含む。

【0251】

ある特定の実施形態では、修飾フラノシル糖部分、及び、このような修飾フラノシル糖部分を組み込むヌクレオシドは、異性体構造により更に定義される。例えば、２’－デオキシフラノシル糖部分は、自然に存在するβ－Ｄ－デオキシリボシル構造以外の、７つの異性体構造を取り得る。このような修飾された糖部分は、例えば、本明細書に参照により組み込まれる、ＷＯ２０１９／１５７５３１に記載されている。２’－修飾された糖部分は、２’－デオキシフラノシル糖部分と比較して、２’位に、追加のキラル中心を有する。したがって、そのような糖部分は、合計で１６種類の、取り得る異性体構造を有する。本明細書に記載する２’－修飾された糖部分は、別途定めがない限り、β－Ｄ－リボシル異性体構造である。

【0252】

天然に存在する核酸では、糖は、互いに３’から５’に結合される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、例えば、２’又は逆に５’から３’に、交互の位置で結合された１つ以上のヌクレオシド又は糖部分を含む。例えば、結合が２’位にある場合、２’－置換基は、代わりに３’位にあってもよい。

【0253】

ある特定の修飾された糖部分は、フラノシル環の２個の原子を架橋して第２の環を形成する置換基を含み、二環式糖部分をもたらす。そのような二環式糖部分を含むヌクレオシドは、二環式ヌクレオシド（ＢＮＡ）、ロックドヌクレオシド、又は立体構造的に制限されたヌクレオチド（ＣＲＮ）と呼ばれている。そのようなある特定の化合物は、米国特許公開第２０１３／０１９０３８３号、及びＰＣＴ公開第２０１３／０３６８６８号に記載されている。ある特定のそのような実施形態では、二環式糖部分は、４’位と２’位のフラノース環原子間の架橋を含む。ある特定のそのような実施形態では、フラノース環は、リボース環である。そのような４’から２’への架橋糖置換基の例には、４’－ＣＨ_２－２’、４’－（ＣＨ_２）_２－２’、４’－（ＣＨ_２）_３－２’、４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’（「ＬＮＡ」）、４’－ＣＨ_２－Ｓ－２’、４’－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－２’（「ＥＮＡ」）、４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’（Ｓ配置の場合、「拘束エチル」又は「ｃＥｔ」と呼ばれる）、４’－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－２’、４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）－Ｏ－２’（「拘束ＭＯＥ」又は「ｃＭＯＥ」）及びそれらの類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，３９９，８４５、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５６９，６８６、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７４１，４５７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０２２，１９３を参照のこと）、４’－Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）－Ｏ－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，２８３を参照のこと）、４’－ＣＨ_２－Ｎ（ＯＣＨ_３）－２’及びその類似体（例えば、Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２５を参照のこと）、４’－ＣＨ_２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ_３）－２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６９６，３４５及びＡｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１２４，７４５を参照のこと）、４’－ＣＨ_２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）－２’（例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４を参照のこと）、４’－ＣＨ_２－Ｃ（＝ＣＨ_２）－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２６を参照のこと）、４’－Ｃ（Ｒ_ａＲ_ｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’、４’－Ｃ（Ｒ_ａＲ_ｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ_２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、並びに４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’が挙げられるが、これらに限定されず、各Ｒ、Ｒ_ａ、及びＲ_ｂは、独立して、Ｈ、保護基、又はＣ_１－Ｃ_１２アルキルである（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，４２７，６７２を参照のこと）。

【0254】

ある特定の実施形態では、そのような４’から２’への架橋は、独立して、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－Ｏ－、Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ－、Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒａ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ｘ－、及びＮ（Ｒａ）－から選択される１～４の連結基を独立して含み、
式中、
ｘは、０、１、又は２であり、
ｎが、１、２、３、又は４であり、
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、又はスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）であり、各Ｊ１及びＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、又は保護基である。

【0255】

追加の二環式糖部分は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３、Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０，Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６、Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０、Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００，９７，５６３３－５６３８、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９，８３６２－８３７９、Ｅｌａｙａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５８－５６１、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１－７、Ｏｒｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，３，２３９－２４３、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０５３，２０７、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，２６８，４９０、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｕ．Ｓ．６，７７０，７４８、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．ＲＥ４４，７７９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，７９４，４９９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，６７０，４６１、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０３４，１３３、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８０，６４４、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３４，９０９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１５３，３６５、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５７２，５８２、及びＲａｍａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５２５，１９１、Ｔｏｒｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００４／１０６３５６、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ１９９９／０１４２２６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００７／１３４１８１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５４７，６８４、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６６６，８５４、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，７４６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７５０，１３１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３０，４６７、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２６８，９８０、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５４６，５５６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５３０，６４０、Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，０１２，４２１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５０１，８０５、Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００８／００３９６１８、及びＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１５／０１９１７２７を参照されたい。ある特定の実施形態では、二環式糖部分及びそのような二環式糖部分を組み込むヌクレオシドは、異性体配置によって更に定義される。例えば、ＬＮＡヌクレオシド（本明細書に記載される）は、α－Ｌ配置又はβ－Ｄ配置にあり得る。

【化3】

【0256】

α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’）又はα－Ｌ－ＬＮＡ二環式ヌクレオシドは、アンチセンス活性を示したオリゴヌクレオチドに組み込まれている（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。ｓｉＲＮＡへのロックド核酸の付加は、血清中のｓｉＲＮＡの安定性を増加させ、オフターゲット効果を低減することが示されている（Ｅｌｍｅｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３３（１）：４３９－４４７、Ｍｏｏｋ，ＯＲ．ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｍａｌ Ｃａｎｅ Ｔｈｅｒ ６（３）：８３３－８４３、Ｇｒｕｎｗｅｌｌｅｒ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３１（１２）：３１８５－３１９３）。本明細書において、二環式ヌクレオシドの一般的説明は、両方の異性体配置を含む。特定の二環式ヌクレオシド（例えばＬＮＡ又はｃＥｔ）の位置が、本明細書における例示的な実施形態で特定されるとき、それらは、別途定めがない限り、β－Ｄ配置にある。

【0257】

ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、１個以上の非架橋糖置換基及び１個以上の架橋糖置換基（例えば、５’－置換及び４’－２’架橋糖）を含む。

【0258】

ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。ある特定のそのような実施形態では、糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、又は窒素原子で置き換えられる。ある特定のそのような実施形態では、そのような修飾された糖部分はまた、本明細書に記載されるような架橋及び／又は非架橋置換基も含む。例えば、ある特定の糖サロゲートは、４’－硫黄原子並びに２’位での置換（例えば、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，８７５，７３３及びＢｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，９３９，６７７を参照のこと）及び／又は５’位での置換を含む。

【0259】

ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、５個の原子以外を有する環を含む。例えば、ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、６員のテトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。そのようなテトラヒドロピランは、更に修飾又は置換されてもよい。そのような修飾されたテトラヒドロピランを含むヌクレオシドは、これらに限定されないが、ヘキシトール核酸（「ＨＮＡ」）、アニトール核酸（「ＡＮＡ」）、マンニトール核酸（「ＭＮＡ」）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，８４１－８５４を参照のこと）、フルオロＨＮＡ：

【化4】

（「Ｆ－ＨＮＡ」、例えば、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，９０４、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，４４０，８０３、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，７９６，４３７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，００５，９０６を参照のこと；Ｆ－ＨＮＡはまた、Ｆ－ＴＨＰ又は３’－フルオロテトラヒドロピランとも称され得る）、及び以下の式を有する追加の修飾されたＴＨＰ化合物を含むヌクレオシドを含み、

【化5】

式中、独立して、当該修飾されたＴＨＰヌクレオシドの各々について、
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ_３及びＴ_４は各々独立して、修飾されたＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であるか、又はＴ_３及びＴ_４の一方は、修飾されたＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であり、Ｔ_３及びＴ_４の他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、結合されたコンジュゲート基、又は５’若しくは３’－末端基であり、
ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６及びｑ_７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、又は置換Ｃ_２－Ｃ_６アルキニルであり、
Ｒ_１及びＲ_２の各々は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルコキシ、ＮＪ_１Ｊ_２、ＳＪ_１、Ｎ_３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ_１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ_１Ｊ_２、ＮＪ_３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ_１Ｊ_２、及びＣＮから独立して選択され、但し、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＪ_１であり、各Ｊ_１、Ｊ_２、及びＪ_３は、独立して、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0260】

ある特定の実施形態では、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６及びｑ_７が各々Ｈである修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。ある特定の実施形態では、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６及びｑ_７の少なくとも１つはＨ以外である。ある特定の実施形態では、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６及びｑ_７の少なくとも１つはメチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ_１及びＲ_２の一方がＦである修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。ある特定の実施形態では、Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＨであり、ある特定の実施形態では、Ｒ_１はメトキシであり、Ｒ_２はＨであり、ある特定の実施形態では、Ｒ_１はメトキシエトキシであり、Ｒ_２はＨである。

【0261】

ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、５個よりも多くの原子及び１個よりも多くのヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドにおけるそれらの使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２、４１，４５０３－４５１０及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６９８，６８５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１６６，３１５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１８５，４４４、並びにＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，０３４，５０６を参照のこと）。本明細書で使用する場合、「モルホリノ」という用語は、以下の構造を有する糖サロゲートを意味する。

【化6】

【0262】

ある特定の実施形態では、モルホリノは、例えば、上記のモルホリノ構造から種々の置換基を付加するか又は変更することによって、修飾されてもよい。そのような糖サロゲートは、本明細書で「修飾されたモルホリノ」と称される。

【0263】

ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、非環式部分を含む。そのような非環式糖サロゲートを含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例には、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５を参照のこと）、並びにＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１１／１３３８７６に記載されるヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、非環式部分を含む。そのような非環式糖サロゲートを含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例には、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５を参照のこと）、並びにＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１３／１３０３７８に記載されるヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが含まれるが、これらに限定されない。ＰＮＡ化合物の調製を教示する代表的な米国特許には、米国特許第５，５３９，０８２号、同第５，７１４，３３１号、及び同第５，７１９，２６２号が含まれるが、これらに限定されない。本発明のオリゴヌクレオチドでの使用に好適な追加のＰＮＡ化合物は、例えば、Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１，２５４，１４９７－１５００に記載されている。

【0264】

ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、ＵＮＡ（ロックされていない核酸）ヌクレオシドの「ロックされていない」糖構造である。ＵＮＡは、ロックされていない非環式核酸であり、糖の結合のうちのいずれかが除去され、ロックされていない糖サロゲートを形成する。ＵＮＡの調製を教示する代表的な米国公報には、これらに限定されないが、米国特許第８，３１４，２２７号、及び米国特許公開第２０１３／００９６２８９号、同第２０１３／００１１９２２号、及び同第２０１１／０３１３０２０号が含まれ、これらの各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0265】

ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、以下に示されるＧＮＡ（グリコール核酸）ヌクレオシドに見出されるようなグリセロールであり、

【化7】

式中、Ｂｘは、任意の核酸塩基を表す。

【0266】

修飾されたヌクレオシドに使用され得る多くの他の二環式糖及び三環式糖並びに糖サロゲートは、当該技術分野で既知である。

【0267】

２．ある特定の修飾された核酸塩基
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、未修飾核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと称される、核酸塩基を含まない１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１つ以上のイノシンヌクレオシド（すなわち、ヒポキサンチン核酸塩基を含むヌクレオシド）を含む。

【0268】

ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、アルキル又はアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、並びにＮ－２、Ｎ－６、及びＯ－６置換プリンから選択される。ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、５－メチルシトシン、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ及び他の８－置換プリン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、一般的な塩基、疎水性塩基、無差別塩基、サイズ拡張された塩基、並びにフッ素化塩基から選択される。更なる修飾された核酸塩基には、１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン、及び９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇ－クランプ）などの三環式ピリミジンが含まれる。修飾された核酸塩基は、プリン又はピリミジン塩基が他の複素環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、及び２－ピリドンで置き換えられるものも含み得る。更なる核酸塩基は、Ｍｅｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．３，６８７，８０８に開示されるもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３；Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８に開示されるもの、及びＣｈａｐｔｅｒｓ ６ ａｎｄ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３－１６６及び４４２－４４３に開示されるものを含む。

【0269】

上記のある特定の修飾された核酸塩基及び他の修飾された核酸塩基の調製を教示する刊行物としては、特に限定されないが、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１５８４０３、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１７５９０６、Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．４，８４５，２０５、Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３０，３０２、Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３４，０６６、Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１７５，２７３、Ｕｒｄｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，３６７，０６６、Ｂｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３２，２７２、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３４，２５７、Ｇｍｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１８７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５９，２５５、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４８４，９０８、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５０２，１７７、Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５２５，７１１、Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５５２，５４０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４６９、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９４，１２１、Ｓｗｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９６，０９１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６１４，６１７、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６４５，９８５、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６８１，９４１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８１１，５３４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７５０，６９２、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，９４８，９０３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４７０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１９１、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７６３，５８８、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８３０，６５３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８０８，０２７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，１６６，１９９、及びＭａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０９６が挙げられる。

【0270】

３．ある特定の修飾されたヌクレオシド間結合
ＲＮＡ及びＤＮＡの自然に存在するヌクレオシド間結合は、３’から５’へのホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を用いて互いに結合され得る。ヌクレオシド間結合基の２つの主なクラスは、リン原子の存在又は不在によって定義される。代表的なリンを含有するヌクレオシド間結合としては、ホスホジエステル結合（「Ｐ＝Ｏ」）（未修飾又は自然に存在する結合とも称される）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミダート、並びに、ホスホロチオエート（「Ｐ＝Ｓ」）及びホスホロジチオエート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）、を含むリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なリン非含有ヌクレオシド間結合基には、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｏ－ＣＨ_２－）、チオジエステル、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ_２－Ｏ－）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｎ（ＣＨ_３）－）が挙げられるが、これらに限定されない。自然に存在するリン酸結合と比較して、修飾ヌクレオシド間結合は、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変える（通常は増加させる）ために使用され得る。ある特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合を、ラセミ混合物として、又は、別個のエナンチオマーとして調製することができる。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。

【0271】

キラル中心を有する代表的なヌクレオシド間結合には、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートが含まれるが、これらに限定されない。キラル中心を有するヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドは、立体的にランダムなヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドの集団として、又は特定の立体化学的配置にあるホスホロチオエート結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドの集団として調製され得る。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は全て、立体的にランダムである。このような修飾オリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオエート結合の立体化学配置のランダムな選択をもたらす合成方法を用いて生成することができる。にもかかわらず、各別個のオリゴヌクレオチド分子の、各別個のホスホロチオエートは、画定された立体配置を有する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、特定の、独立して選択される立体化学配置内で、１つ以上の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドに対して濃縮される。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の構造は、集団内の分子の少なくとも６５％に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の構造は、集団内の分子の少なくとも７０％に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の構造は、集団内の分子の少なくとも８０％に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の構造は、集団内の分子の少なくとも９０％に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の構造は、集団内の分子の少なくとも９９％に存在する。修飾されたオリゴヌクレオチドのそのようなキラル的に濃縮された集団は、当該技術分野で既知の合成方法、例えば、Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ １２５，８３０７（２００３）、Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．４２，１３４５６（２０１４）、及びＷＯ２０１７／０１５５５５に記載される方法を使用して生成され得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、（Ｓｐ）配置にある少なくとも１つの示されるホスホロチオエートを有する修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、（Ｒｐ）配置にある少なくとも１つのホスホロチオエートを有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている。ある特定の実施形態では、（Ｒｐ）及び／又は（Ｓｐ）ホスホロチオエートを含む修飾されたオリゴヌクレオチドは、それぞれ、以下の式のうちの１つ以上を含み、式中、「Ｂ」は、核酸塩基を示す。

【化8】

【0272】

ある特定の実施形態では、修飾されたヌクレオシド間結合は、以下の式を有する結合基を含む。

【化9】

を含み、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基について、独立して、
Ｘは、Ｏ又はＳから選択され、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、及び置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｔは、ＳＯ_２Ｒ_２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_３、及びＰ（＝Ｏ）Ｒ_４Ｒ_５から選択され、
Ｒ_２は、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、ジアゾール、置換ジアゾール、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキニル、及びコンジュゲート基から選択され、
Ｒ_３は、アリール、置換アリール、ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、及びコンジュゲート基から選択され、
Ｒ_４は、ＯＣＨ_３、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、及びコンジュゲート基から選択され、
Ｒ_５は、ＯＣＨ_３、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、及び置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。

【0273】

ある特定の実施形態では、修飾されたヌクレオシド間結合は、以下の式を有するメシルホスホロアミデート結合基を含む。

【化10】

【0274】

ある特定の実施形態では、メシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合は、キラル中心を含み得る。ある特定の実施形態では、（Ｒｐ）及び／又は（Ｓｐ）メシルホスホロアミデートを含む修飾されたオリゴヌクレオチドは、それぞれ、以下の式のうちの１つ以上を含み、式中、「Ｂ」は、核酸塩基を示す。

【化11】

別途示されない限り、本明細書に記載する修飾オリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオシド間結合は、立体的にランダムであるか、又は、特定の立体化学配置をとることができる。

【0275】

中性のヌクレオシド間結合としては、限定されるものではないが、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（３’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－５’）、メトキシプロピル（ＭＯＰ）、及びチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ_２－Ｏ－５’）が挙げられる。更なる中性ヌクレオシド間結合には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボキシレートエステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホネートエステル、及びアミドを含む非イオン結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０、Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４，４０－６５を参照のこと）。更なる中性ヌクレオシド間結合には、混合Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ_２構成要素部分を含む非イオン結合が含まれる。

【0276】

ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、以下に示されるように、１つ以上の逆位ヌクレオシドを含み、

【化12】

式中、各Ｂｘは、独立して、任意の核酸塩基を表す。

【0277】

ある特定の実施形態では、逆位ヌクレオシドは、末端（すなわち、オリゴヌクレオチドの一方の末端にある最後のヌクレオシド）であり、したがって、上記に示される１つのヌクレオシド間結合のみが存在する。ある特定のそのような実施形態では、追加の特徴（コンジュゲート基など）は、逆位ヌクレオシドに結合され得る。そのような末端逆位ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドのどちらかの末端又は両方の末端に結合され得る。

【0278】

ある特定の実施形態では、そのような基は、核酸塩基を欠き、本明細書では、逆位糖部分と称される。ある特定の実施形態では、逆位糖部分は、末端（すなわち、オリゴヌクレオチドの一方の末端にある最後のヌクレオシド）であり、したがって、上記に示される１つのヌクレオシド間結合のみが存在する。ある特定のそのような実施形態では、追加の特徴（コンジュゲート基など）は、逆位糖部分に結合され得る。そのような末端逆位糖部分は、オリゴヌクレオチドのどちらかの末端又は両方の末端に結合され得る。

【0279】

ある特定の実施形態では、核酸は、標準的な３’から５’結合ではなく、２’から５’に結合することができる。そのような結合を、以下に示す。

【化13】

式中、各Ｂｘは、任意の核酸塩基を表す。

【0280】

Ｂ．ある特定のモチーフ
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。このような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの、修飾、未修飾、及び、異なる修飾をされた糖部分、核酸塩基、及び／又は、ヌクレオシド間結合が、あるパターン又はモチーフを画定する。ある特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及び、ヌクレオシド間結合のパターンはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／又は、ヌクレオシド間結合モチーフにより説明されることができる（本明細書で使用される場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列に関係なく、核酸塩基に対する修飾を示す）。

【0281】

１．ある特定の糖モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、画定されたパターン又は糖モチーフ内のオリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された、１種以上の修飾された糖及び／又は未修飾糖部分を含む。ある特定の例において、このような糖モチーフとしては、本明細書で論じる糖修飾のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。

【0282】

ギャップマーオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、２つの外部領域又は「ウイング」及び中心若しくは内部領域又は「ギャップ」によって定義されるギャップマーモチーフを有する領域を含むか、又はそれからなる。ギャップマーモチーフの３つの領域（５’－ウイング、ギャップ、及び３’－ウイング）は、ヌクレオシドの連続する配列を形成し、ウイングの各々のヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部は、ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部とは異なる。具体的には、ギャップに最も隣接する各ウイングのヌクレオシドの少なくとも糖部分（５’－ウイングの３’－末端ヌクレオシド及び３’－ウイングの５’－末端ヌクレオシド）は、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、したがって、ウイングとギャップとの間の境界を画定する（すなわち、ウイング／ギャップジャンクション）。ある特定の実施形態では、ギャップ内の糖部分は、互いに同じである。ある特定の実施形態では、ギャップは、ギャップの１つ以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、２つのウイングの糖モチーフは、互いに同じである（対称ギャップマー）。ある特定の実施形態では、５’－ウイングの糖モチーフは、３’－ウイングの糖モチーフと異なる（非対称性糖ギャップマー）。

【0283】

ある特定の実施形態では、ギャップマーのウイングは、１～６個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも１個のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも２個のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも３個のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも４個のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。

【0284】

ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、７～１２個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも１個のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。

【0285】

ある特定の実施形態では、ギャップマーは、デオキシギャップマーである。ある特定の実施形態では、各ウイング／ギャップ接合部のギャップ側のヌクレオシドは、２’－デオキシリボシル糖部分を含み、各ウイング／ギャップ接合部のウイング側のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップの各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも１個のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップの１個のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含み、ギャップの各残りのヌクレオシドは、２’－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも１個のヌクレオシドは、２’－ＯＭｅ糖部分を含む。

【0286】

本明細書において、ギャップマーの３つの領域の長さ（ヌクレオシドの数）は、表記法［５’－ウイングにおけるヌクレオシドの番号］－［ギャップにおけるヌクレオシドの番号］－［３’－ウイングにおけるヌクレオシドの番号］を使用して提供され得る。したがって、３－１０－３ギャップマーは、各ウイングにおける３個の連結ヌクレオシド及びギャップにおける１０個の連結ヌクレオシドからなる。そのような命名法の後に特定の修飾が続く場合、その修飾は、各ウイングの各糖部分における修飾であり、ギャップヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。３－１０－３ｃＥｔギャップマーは、５’－ウイングの３個の連結されたｃＥｔヌクレオシド、ギャップの１０個の連結された２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシド、及び３’－ウイングの３個の連結されたｃＥｔヌクレオシドからなる。５－１０－５ＭＯＥギャップマーは、５’－ウイングの５個の連結された２’－ＭＯＥヌクレオシド、ギャップの１０個の連結された２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシド、及び３’－ウイングの５個の連結された２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。

【0287】

ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、５’から３’：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅの糖モチーフを有し、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥリボシル糖部分を表す。

【0288】

ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、５’から３’までの糖モチーフ：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋを有し、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表す。

【0289】

２．ある特定の核酸塩基モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、画定されたパターン又はモチーフ内の、オリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された、修飾核酸塩基及び／又は未修飾核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、各核酸塩基は、修飾されている。ある特定の実施形態では、核酸塩基のいずれもが修飾されていない。ある特定の実施形態では、各プリン又は各ピリミジンが修飾されている。ある特定の実施形態では、各アデニンが、修飾されている。ある特定の実施形態では、各グアニンが、修飾されている。ある特定の実施形態では、各チミンが、修飾されている。ある特定の実施形態では、各ウラシルが、修飾されている。ある特定の実施形態では、各シトシンが修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチド中のシトシン核酸塩基のいくつか、又は全てが、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、シトシン核酸塩基の全てが５－メチルシトシンであり、修飾オリゴヌクレオチドにおける他の核酸塩基の全てが、未修飾核酸塩基である。

【0290】

ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基のブロックを含む。ある特定のそのような実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端から３ヌクレオシド以内にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端から３ヌクレオシド以内にある。

【0291】

ある特定の実施形態では、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。ある特定のそのような実施形態では、修飾された核酸塩基を含む１つのヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中心ギャップにある。ある特定のそのような実施形態では、当該ヌクレオシドの糖部分は、２’－デオキシリボシル糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、２－チオピリミジン及び５－プロピンピリミジンから選択される。

【0292】

３．ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、画定されたパターン又はモチーフ内の、オリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された、修飾ヌクレオシド間結合及び／又は未修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、各ヌクレオシド間結合基は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｏ）である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｓ）である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び、ホスホジエステルヌクレオシド間結合から選択される。ある特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は独立して、立体的にランダムなホスホロチオエート、（Ｓｐ）ホスホロチオエート、及び（Ｒｐ）ホスホロチオエートから選択される。

【0293】

ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て修飾されている。ある特定のそのような実施形態では、ウイングにおけるヌクレオシド間結合のうちのいくつか又は全ては、修飾されていないホスホジエステルヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも１つのウイングにおいて少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、少なくとも１つのホスホジエステル結合は、末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定のかかる実施形態では、ホスホロチオエート結合は全て、立体的にランダムである。ある特定の実施形態では、ウイングにおける全てのホスホロチオエート結合は、（Ｓｐ）ホスホロチオエートであり、ギャップは、少なくとも１つのＳｐ、Ｓｐ、Ｒｐモチーフを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。

【0294】

Ｃ．ある特定の長さ
オリゴヌクレオチドの長さを、活性を排除することなく増加又は減少させることが可能である。例えば、Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：７３０５－７３０９，１９９２）では、１３～２５核酸塩基長の一連のオリゴヌクレオチドが、卵母細胞注射モデルにおける標的ＲＮＡの切断を誘導するそれらの能力について試験された。オリゴヌクレオチドの末端付近に８又は１１個のミスマッチ塩基を有する２５個の核酸塩基長のオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないオリゴヌクレオチドよりも低い程度ではあるが、標的ＲＮＡの特異的切断を誘導することができた。同様に、標的特異的切断は、１つ又は３つのミスマッチを有するものを含む１３個の核酸塩基のオリゴヌクレオチドを使用して達成された。

【0295】

ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾オリゴヌクレオチドを含む）は、様々な範囲の長さのいずれかを有することができる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、Ｘ～Ｙ個の連結ヌクレオシドからなり、ここで、Ｘは、範囲内の最小数のヌクレオシドを表し、Ｙは、範囲内の最大数のヌクレオシドを表す。ある特定のそのような実施形態では、Ｘ及びＹは、各々独立して、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、及び５０から選択されるが、但し、ＸがＹ以下であることを条件とする。例えば、ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１２～１３、１２～１４、１２～１５、１２～１６、１２～１７、１２～１８、１２～１９、１２～２０、１２～２１、１２～２２、１２～２３、１２～２４、１２～２５、１２～２６、１２～２７、１２～２８、１２～２９、１２～３０、１３～１４、１３～１５、１３～１６、１３～１７、１３～１８、１３～１９、１３～２０、１３～２１、１３～２２、１３～２３、１３～２４、１３～２５、１３～２６、１３～２７、１３～２８、１３～２９、１３～３０、１４～１５、１４～１６、１４～１７、１４～１８、１４～１９、１４～２０、１４～２１、１４～２２、１４～２３、１４～２４、１４～２５、１４～２６、１４～２７、１４～２８、１４～２９、１４～３０、１５～１６、１５～１７、１５～１８、１５～１９、１５～２０、１５～２１、１５～２２、１５～２３、１５～２４、１５～２５、１５～２６、１５～２７、１５～２８、１５～２９、１５～３０、１６～１７、１６～１８、１６～１９、１６～２０、１６～２１、１６～２２、１６～２３、１６～２４、１６～２５、１６～２６、１６～２７、１６～２８、１６～２９、１６～３０、１７～１８、１７～１９、１７～２０、１７～２１、１７～２２、１７～２３、１７～２４、１７～２５、１７～２６、１７～２７、１７～２８、１７～２９、１７～３０、１８～１９、１８～２０、１８～２１、１８～２２、１８～２３、１８～２４、１８～２５、１８～２６、１８～２７、１８～２８、１８～２９、１８～３０、１９～２０、１９～２１、１９～２２、１９～２３、１９～２４、１９～２５、１９～２６、１９～２７、１９～２８、１９～２９、１９～３０、２０～２１、２０～２２、２０～２３、２０～２４、２０～２５、２０～２６、２０～２７、２０～２８、２０～２９、２０～３０、２１～２２、２１～２３、２１～２４、２１～２５、２１～２６、２１～２７、２１～２８、２１～２９、２１～３０、２２～２３、２２～２４、２２～２５、２２～２６、２２～２７、２２～２８、２２～２９、２２～３０、２３～２４、２３～２５、２３～２６、２３～２７、２３～２８、２３～２９、２３～３０、２４～２５、２４～２６、２４～２７、２４～２８、２４～２９、２４～３０、２５～２６、２５～２７、２５～２８、２５～２９、２５～３０、２６～２７、２６～２８、２６～２９、２６～３０、２７～２８、２７～２９、２７～３０、２８～２９、２８～３０、又は２９～３０個の連結ヌクレオシドからなる。

【0296】

Ｄ．ある特定の修飾されたオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、上記の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾されたオリゴヌクレオチドに組み込まれる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、それらの修飾モチーフ及び全長によって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、そのようなパラメータは、各々、互いに独立している。したがって、別途示されない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても、又は修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従う場合も、従わない場合もある。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても異なっていてもよい。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは無関係に１個以上の修飾された核酸塩基を含み得る。別途示されない限り、いずれの修飾も、核酸塩基配列とは独立している。

【0297】

Ｅ．修飾されたオリゴヌクレオチドのある特定の集団
集団の修飾オリゴヌクレオチド全てが同じ分子式を有する、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、立体的にランダムな集団であるか、又は、キラル的に濃縮された集団であることができる。全ての修飾オリゴヌクレオチドの全てのキラル中心は、立体的にランダムな集団においては立体的にランダムである。キラル的に濃縮された集団においては、少なくとも１つの特定のキラル中心は、集団の修飾オリゴヌクレオチドにおいて立体的にランダムではない。ある特定の実施形態では、キラル的に濃縮された集団の修飾されたオリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分について濃縮されており、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全ては、立体的にランダムである。ある特定の実施形態では、キラル的に濃縮された集団の修飾されたオリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分、及び特定の立体化学的配置にある少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方について濃縮されている。

【0298】

Ｆ．核酸塩基配列
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾されていない又は修飾されたオリゴヌクレオチド）は、それらの核酸塩基配列によって更に説明される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第２のオリゴヌクレオチド又は標的核酸などの特定されている参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定のそのような実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域は、第２のオリゴヌクレオチド又は標的核酸などの特定されている参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域又は全長の核酸塩基配列は、第２のオリゴヌクレオチド又は標的核酸などの核酸と、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％相補的である。

【0299】

ＩＩ．ある特定のオリゴマー化合物
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾又は未修飾）、並びに任意選択的に、１個以上のコンジュゲート基及び／又は末端基からなる、オリゴマー化合物を、本明細書で提供する。コンジュゲート基は、１つ以上のコンジュゲート部分と、当該コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに連結させるコンジュゲートリンカーと、からなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドのいずれか若しくは両方の末端に、及び／又は、任意の内部位置において結合されることができる。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのいずれか若しくは両方の末端に結合されたコンジュゲート基は、末端基である。ある特定のそのような実施形態では、コンジュゲート基又は末端基は、オリゴヌクレオチドの３’及び／又は５’末端に結合される。ある特定のそのような実施形態では、コンジュゲート基（又は、末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端において結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの３’末端付近で結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基（又は、末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’末端において結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの５’末端付近で結合される。

【0300】

末端基の例としては、コンジュゲート基、キャップ基、ホスフェート部分、保護基、修飾ヌクレオシド又は未修飾ヌクレオシド、及び、独立して修飾された、又は未修飾である２つ以上のヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0301】

Ａ．ある特定のコンジュゲート基
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１個以上のコンジュゲート基に共有結合している。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷、及びクリアランスを含むがこれらに限定されない、結合したオリゴヌクレオチドの１つ以上の性質を変性させる。

【0302】

ある特定の実施形態では、１つ以上の炭水化物部分の、修飾オリゴヌクレオチドへのコンジュゲーションは、修飾オリゴヌクレオチドの１つ以上の性質を最適化することができる。ある特定の実施形態では、炭水化物部分は、修飾オリゴヌクレオチドの修飾されたサブユニットに結合される。例えば、修飾されたオリゴヌクレオチドの１つ以上のリボヌクレオチドサブユニットのリボース糖は、別の部分、例えば、炭水化物リガンドが結合している非炭水化物（好ましくは環状）担体で置き換えることができる。サブユニットのリボース糖がこのように置き換えられたリボヌクレオチドサブユニットは、本明細書においては、修飾された糖部分である、リボース置換修飾サブユニット（「ＲＲＭＳ」）と呼ばれる。環式キャリアは、炭素環式環系であることができる、すなわち、１個以上の環原子がヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、硫黄であることができる。環状担体は、単環式環系であり得るか、又は２つ以上の環、例えば縮合環を含み得る。環式キャリアは、完全飽和環系であることができるか、又は、１つ以上の二重結合を含有することができる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。

【0303】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、結合したオリゴヌクレオチドに新たな特性、例えばオリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォア又はレポーター基を付与する。ある特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分は、以前に説明されており、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えば、ヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えば、ド－デカン－ジオール又はウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４）、リン脂質、例えば、ジ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロール又はトリエチル－アンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミン又はポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）、又はアダマンタン酢酸パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミン又はヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７，９２３－９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０、及びＮｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）、又はＧａｌＮＡｃクラスター（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２０）である。

【0304】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、又はＣ５アルケニルのうちのいずれかから選択され得る。

【0305】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、及びＣ５アルキルのうちのいずれかから選択され得、アルキル鎖は、１つ以上の不飽和結合を有する。

【0306】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、以下の一般式：

【化14】

を有する。

【0307】

１．コンジュゲート部分
コンジュゲート部分としては、限定されるものではないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物（例えば、ＧａｌＮＡｃ）、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、フォレート、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が挙げられる。

【0308】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート部分は、活性薬原薬、例えば、アスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）－（＋）－プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５－トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメタシン、バルビツレート、セファロスポリン、サルファ薬、抗糖尿病薬、抗菌薬、又は抗生物質を含む。

【0309】

２．コンジュゲートリンカー
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーによりオリゴヌクレオチドに結合される。ある特定のオリゴマー化合物では、コンジュゲートリンカーは、単一の化学結合である（すなわち、コンジュゲート部分は、単一の結合により、オリゴヌクレオチドに直接結合されている）。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、鎖構造（ヒドロカルビル鎖など）、又は、反復単位のオリゴマー（エチレングリコール、ヌクレオシド、若しくはアミノ酸単位など）を含む。

【0310】

ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ピロリジンを含む。

【0311】

ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノから選択される１種以上の基を含む。ある特定のそのような実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル及びアミド基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１個のリン酸基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１個の中性連結基を含む。

【0312】

ある特定の実施形態では、上述のコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲートリンカーは、二官能性コンジュゲート基、例えば、コンジュゲート部分を本明細書に提供されるオリゴヌクレオチドなどの化合物に結合させるのに有用であることが当該技術分野で知られているものである。一般的に、二官能性連結部分は、少なくとも２個の官能基を含む。官能基のうちの一方は、化合物の特定の部位と結合するように選択され、他方は、複合群と結合するように選択される。二官能性連結部分において有用な官能基の例としては、求核性基と反応させるための求電子試薬、及び、求電子性基と反応させるための求核試薬が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、二官能性連結部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される１種以上の基を含む。

【0313】

コンジュゲートリンカーの例としては、ピロリジン、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、及び、６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸ又はＡＨＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。他のコンジュゲートリンカーとしては、置換若しくは非置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、又は、置換若しくは非置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、好ましい置換基の非限定的な一覧としては、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルが挙げられる。

【0314】

ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、１～１０個のリンカー－ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、２～５個のリンカー－ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、厳密に３個のリンカー－ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ＴＣＡモチーフを含む。ある特定の実施形態では、このようなリンカー－ヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、このようなリンカー－ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、リンカー－ヌクレオシドは未修飾である。ある特定の実施形態では、リンカー－ヌクレオシドは、プリン、置換プリン、ピリミジン、又は置換ピリミジンから選択される、任意選択的に保護された複素環式塩基を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチルシトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン、及び２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。典型的には、リンカー－ヌクレオシドは、標的組織に到達した後にオリゴマー化合物から切断されるのが好ましい。したがって、リンカー－ヌクレオシドは典型的には、切断可能な結合を介して、互いに、及び、オリゴマー化合物の残部に連結される。ある特定の実施形態では、このような切断可能な結合は、ホスホジエステル結合である。

【0315】

本明細書では、リンカー－ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの一部とはみなされない。したがって、オリゴマー化合物が、明記された数若しくは範囲の連結ヌクレオシド、及び／又は、明記された、参照核酸に対する相補性パーセントで構成されるオリゴヌクレオチドを含み、オリゴマー化合物が、リンカー－ヌクレオシドを含むコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基もまた含む実施形態では、これらのリンカー－ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さにはカウントされず、参照核酸のオリゴヌクレオチドに対する相補性パーセントの測定においては用いられない。例えば、オリゴマー化合物は、（１）８～３０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドと、（２）修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドと連続している１～１０個のリンカー－ヌクレオシドを含むコンジュゲート基と、を含むことができる。このようなオリゴマー化合物における、連続した連結ヌクレオシドの総数は、３０を超える。あるいは、オリゴマー化合物は、８～３０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むことができ、コンジュゲート基を含まない。このようなオリゴマー化合物における、連続した連結ヌクレオシドの総数は、３０以下である。別途示されない限り、コンジュゲートリンカーは、１０個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、５個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、３個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、２個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、１個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。

【0316】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基が、オリゴヌクレオチドから切断されるのが好ましい。例えば、ある特定の状況では、特定のコンジュゲート部分を含むオリゴマー化合物は、特定の細胞型よりもより良く取り込まれるが、オリゴマー化合物が取り込まれたら、コンジュゲート基が切断され、コンジュゲートされていない、又は親オリゴヌクレオチドを放出するのが望ましい。したがって、ある特定のコンジュゲートリンカーは、１つ以上の切断可能な部分を含むことができる。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、切断可能な結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、少なくとも１つの切断可能な結合を含む原子団である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、１個、２個、３個、４個、又は、４個より多い切断可能な結合を有する原子団を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、細胞内、又は、リソソームなどの細胞内区画内で選択的に切断される。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ヌクレアーゼなどの、内因性酵素により選択的に切断される。

【0317】

ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方若しくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、又はジスルフィドの中から選択される。ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、ホスホジエステルのエステルの一方又は両方である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ホスフェート又はホスホジエステルを含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチドと、コンジュゲート部分又はコンジュゲート基との間での、ホスフェート結合である。

【0318】

ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つ以上のリンカー－ヌクレオシドを含む、又は、これからなる。ある特定のそのような実施形態では、１つ以上のリンカー－ヌクレオシドは、切断可能な結合を介して、互いに、及び／又は、オリゴマー化合物の残部に連結される。ある特定の実施形態では、このような切断可能な結合は、未修飾ホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ホスフェートヌクレオシド間結合により、オリゴヌクレオチドの３’又は５’末端ヌクレオシドのいずれかに結合され、かつ、ホスフェート又はホスホロチオエート結合により、コンジュゲートリンカー又はコンジュゲート部分の残部に共有結合された、２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定のそのような実施形態では、切断可能な部分は、２’－デオキシアデノシンである。

【0319】

３．細胞標的化部分
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、以下の一般式を有し、

【化15】

式中、ｎは１～約３であり、ｎが１であるときにｍは０であり、ｎが２以上であるときにｍは１であり、ｊは１又は０であり、ｋは１又は０である。

【0320】

ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは１である。

【0321】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、少なくとも１つのテザーリガンドを有する、細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、分岐基に共有結合された、２つのテザーリガンドを含む。

【0322】

ある特定の実施形態では、細胞標的化部分の各リガンドは、標的細胞上で、少なくとも１種の受容体に対する親和性を有する。ある特定の実施形態では、各リガンドは、哺乳動物肝臓細胞の表面で、少なくとも１種の受容体に対する親和性を有する。ある特定の実施形態では、各リガンドは、肝臓アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ－Ｒ）に対する親和性を有する。ある特定の実施形態では、各リガンドは、炭水化物である。

【0323】

ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）（ＴｆＲ１及びＣＤ７１としても知られる）に対する親和性を有する細胞標的化部分を含むコンジュゲート基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体又はその断片を含む。ある特定の実施形態では、抗ＴｆＲ１抗体又はその断片は、ＷＯ１９９１／００４７５３、ＷＯ２０１３／１０３８００、ＷＯ２０１４／１４４０６０、ＷＯ２０１６／０８１６４３、ＷＯ２０１６／１７９２５７、ＷＯ２０１６／２０７２４０、ＷＯ２０１７／２２１８８３、ＷＯ２０１８／１２９３８４、ＷＯ２０１８／１２４１２１、ＷＯ２０１９／１５１５３９、ＷＯ２０２０／１３２５８４、ＷＯ２０２０／０２８８６４、ＵＳ７，２０８，１７４、ＵＳ９，０３４，３２９、及びＵＳ１０，５５０，１８８に記載されるものを含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知の任意のものであり得る。ある特定の実施形態では、抗ＴｆＲ１抗体の断片は、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、又はｓｃＦｖである。

【0324】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、ＴｆＲ１に結合することができるタンパク質又はペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ＴｆＲ１に結合することができるタンパク質又はペプチドは、ＷＯ２０１９／１４００５０、ＷＯ２０２０／０３７１５０、ＷＯ２０２０／１２４０３２、及びＵＳ１０，１３８，４８３に記載されるものを含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知の任意のものであり得る。

【0325】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、ＴｆＲ１に結合することができるアプタマーを含む。ある特定の実施形態では、ＴｆＲ１に結合可能なアプタマーは、ＷＯ２０１３／１６３３０３、ＷＯ２０１９／０３３０５１、及びＷＯ２０２０／２４５１９８に記載されているものを含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知の任意のものであり得る。

【0326】

Ｂ．ある特定の末端基
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、１個以上の末端基を含む。ある特定のそのような実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化した５’－リン酸基を含む。安定化した５’－リン酸基としては、限定されるものではないが、５’－ビニルホスホネート類を含む５’－ホスホネート類が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の非塩基性糖部分、及び／又は、逆位ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の２’－連結ヌクレオシド又は糖部分を含む。ある特定のそのような実施形態では、２’結合基は、脱塩基糖部分である。

【0327】

ＩＩＩ．アンチセンス活性
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は、標的核酸にハイブリダイズすることで少なくとも１つのアンチセンス活性を与えることができる。そのようなオリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は、アンチセンス剤である。ある特定の実施形態では、アンチセンス剤は、標準的な細胞アッセイにおいて、２５％以上標的核酸の量又は活性を減少させる、又は阻害するときに、アンチセンス活性を有する。ある特定の実施形態では、アンチセンス剤は、１つ以上の標的核酸に選択的に影響を及ぼす。このようなアンチセンス剤は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズし、１つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、かつ、１つ以上の非標的核酸にはハイブリダイズしない、又は、１つ以上の非標的核酸には、著しく望ましくないアンチセンス活性をもたらすようにはハイブリダイズしない、核酸塩基配列を含む。

【0328】

ある特定のアンチセンス活性においては、アンチセンス剤又はその一部若しくはアンチセンス剤の、標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらす。例えば、ある特定のアンチセンス剤は、ＲＮａｓｅ Ｈが介在する、標的核酸の切断をもたらす。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する、細胞エンドヌクレアーゼである。このようなＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖中のＤＮＡは、未修飾ＤＮＡである必要はない。ある特定の実施形態では、本明細書において、ＲＮａｓｅ Ｈ活性を誘発するのに十分に「ＤＮＡ様」のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むアンチセンスオリゴマー化合物を含むアンチセンス剤を記載する。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップ中の、１つ以上の非ＤＮＡ様ヌクレオシドが許容される。

【0329】

ある特定のアンチセンス活性では、アンチセンス剤又はアンチセンス剤の部分は、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に取り込まれ、最終的に標的核酸の切断をもたらす。例えば、ある特定のアンチセンス剤は、アルゴノートによる標的核酸の切断をもたらす。ＲＩＳＣに取り込まれたアンチセンス剤は、ＲＮＡｉ剤である。ＲＮＡｉ剤は、二本鎖（ｓｉＲＮＡ若しくはｄｓＲＮＡｉ）又は一本鎖（ｓｓＲＮＡｉ）であり得る。

【0330】

ある特定の実施形態では、アンチセンス剤又はその一部の、標的核酸へのハイブリダイゼーションは、当該標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらさない。ある特定の実施形態では、アンチセンス剤又はその一部の、標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸のスプライシングの変化をもたらす。ある特定の実施形態では、アンチセンス剤又はその一部の、標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸と、タンパク質又は他の核酸とでの、結合相互作用の阻害をもたらす。ある特定の実施形態では、アンチセンス剤又はその一部の、標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸の翻訳の変化をもたらす。

【0331】

アンチセンス活性は、直接、又は間接的に観察することができる。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性の観察又は検出は、そのような標的核酸によりコードされる標的核酸若しくはタンパク質の量の変化、核酸若しくはタンパク質のスプライスバリアントの比率の変化、及び／又は、細胞若しくは動物における表現型の変化の観察又は検出を伴う。

【0332】

ＩＶ．ある特定の標的核酸
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、標的核酸は、内因性ＲＮＡ分子である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン、エクソン、及び非翻訳領域を含む成熟ｍＲＮＡ及びｐｒｅ－ｍＲＮＡから選択される。ある特定の実施形態では、標的ＲＮＡは、成熟ｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、標的核酸は、ｐｒｅ－ｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロンの中に完全に存在する。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン／エクソンの接合部にまたがる。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン中に少なくとも５０％が存在する。

【0333】

Ａ．標的核酸との相補性／ミスマッチ及び二本鎖相補性
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に相補的である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸と９９％、９５％、９０％、８５％、又は８０％相補的である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの長さ全体にわたって標的核酸と少なくとも８０％相補的であり、標的核酸と１００％又は完全に相補的な領域を含む。ある特定の実施形態では、完全な相補性の領域は、６～２０、１０～１８、又は１８～２０核酸塩基長である。

【0334】

活性を消失させることなくミスマッチ塩基を導入することが可能である。例えば、Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９３：４６３－４７１，Ｍａｒｃｈ ２００１）は、ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡとの１００％相補性を有し、ｂｃｌ－ｘＬ ｍＲＮＡとの３つの不適合を有し、インビトロ及びインビボでｂｃｌ－２及びｂｃｌ－ｘＬの両方の発現を低減するオリゴヌクレオチドの能力を示した。更に、このオリゴヌクレオチドはインビボで強力な抗腫瘍活性も示した。Ｍａｈｅｒ ａｎｄ Ｄｏｌｎｉｃｋ（Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１６：３３４１－３３５８，１９８８）は、一連のタンデム１４核酸塩基オリゴヌクレオチド、並びに、それぞれ、タンデムオリゴヌクレオチドの２つ又は３つの配列から構成される２８及び４２核酸塩基オリゴヌクレオチドを、ウサギ網赤血球アッセイにおいてヒトＤＨＦＲの翻訳を停止するそれらの能力について試験した。３つの１４核酸塩基オリゴヌクレオチドの各々は単独で、２８又は４２核酸塩基オリゴヌクレオチドよりも適度なレベルではあるが、翻訳を阻害することができた。

【0335】

ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して１つ以上のミスマッチな核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、標的に対するアンチセンス活性は、そのようなミスマッチによって低減されるが、非標的に対する活性は、より大きな量で低減される。したがって、ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの選択性が改善される。ある特定の実施形態では、ミスマッチは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチド内に特異的に位置付けられる。ある特定の実施形態では、ミスマッチは、ギャップ領域の５’－末端からの１、２、３、４、５、６、７、又は８位にある。ある特定の実施形態では、ミスマッチは、ギャップ領域の３’末端からの９、８、７、６、５、４、３、２、１位にある。ある特定の実施形態では、ミスマッチは、ウイング領域の５’－末端からの１、２、３、又は４位にある。ある特定の実施形態では、ミスマッチは、ウイング領域の３’末端からの４、３、２、又は１位にある。

【0336】

Ｂ．ＰＣＤＨ１９
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的なオリゴヌクレオチドを含むか、又はそれからなり、標的核酸は、ＰＣＤＨ１９核酸である。ある特定の実施形態では、ＰＣＤＨ１９核酸は、配列番号１（ＥＮＳＥＭＢＬ受託番号ＥＮＳＧ０００００１６５１９４．１５、バージョン１０４、Ｍａｙ ２０２１）、配列番号２（ＥＮＳＥＭＢＬ受託番号ＥＮＳＴ０００００３７３０３４．８のｃＤＮＡ、バージョン１０４：Ｍａｙ２０２１）、又はその両方に示される核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、細胞を配列番号１又は配列番号２と相補的なオリゴマー化合物と接触させることは、ＰＣＤＨ１９ＲＮＡの量を低減し、ある特定の実施形態では、ＰＣＤＨ１９タンパク質の量を低減する。ある特定の実施形態では、細胞を配列番号１又は配列番号２と相補的なオリゴマー化合物と接触させることは、細胞内のＰＣＤＨ１９ＲＮＡの量を低減し、ある特定の実施形態では、細胞内のＰＣＤＨ１９タンパク質の量を低減する。ある特定の実施形態では、細胞は、インビトロである。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基からなる。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、オリゴマー二本鎖中で追加のオリゴマー化合物と対合している。ある特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、コンジュゲート基を含む。

【0337】

ある特定の実施形態では、配列番号１又は配列番号２と相補的なオリゴマー化合物は、標準細胞アッセイで、検出可能な量のＰＣＤＨ１９ＲＮＡをインビトロで少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％低減させることができる。ある特定の実施形態では、配列番号１又は配列番号２と相補的なオリゴマー化合物は、検出可能な量のＰＣＤＨ１９タンパク質をインビトロで少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％低減させることができる。ある特定の実施形態では、配列番号１又は配列番号２と相補的なオリゴマー化合物は、検出可能な量のＰＣＤＨ１９ＲＮＡをインビボで少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％低減させることができる。ある特定の実施形態では、配列番号１又は配列番号２と相補的なオリゴマー化合物は、検出可能な量のＰＣＤＨ１９タンパク質をインビボで少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％低減させることができる。ある特定の実施形態では、配列番号１又は配列番号２と相補的なオリゴマー化合物は、検出可能な量のＰＣＤＨ１９ＲＮＡを動物のＣＳＦ中で少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％低減させることができる。ある特定の実施形態では、配列番号１又は配列番号２と相補的なオリゴマー化合物は、検出可能な量のＰＣＤＨ１９タンパク質を動物のＣＳＦ中で少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％低減させることができる。

【0338】

ある特定の実施形態では、動物における細胞をオリゴマー化合物と接触させることにより、神経発達疾患又は障害の１つ以上の症状又は特徴を緩和する。ある特定の実施形態では、神経発達疾患又は障害は、ＰＣＤＨ１９てんかんである。ある特定の実施形態では、症状又は特徴は、発作、認知障害、知的障害、自閉症スペクトラム障害、行動上の問題、攻撃性、不安、強迫性障害、多動性、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のうちのいずれかである。ある特定の実施形態では、発作は、発作のクラスター、全身性強直性間代性発作、又は焦点性発作のうちのいずれかであり、これは、両側性強直性間代性発作に進化し得る。

【0339】

Ｃ．ある特定の組織中のある特定の標的核酸
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、又はそれからなり、標的核酸は、薬理学的に関連する組織内で発現する。ある特定の実施形態では、薬理学的に関連する組織は、中枢神経系を含む細胞及び組織である。そのような組織には、脳及び脊髄が含まれる。

【0340】

ＩＶ．ある特定の方法及び使用
本明細書に提供されるある特定の実施形態は、ＰＣＤＨ１９発現又は活性を低減又は阻害する方法に関し、それは、ＰＣＤＨ１９に関連する疾患を治療、予防、又は緩和するのに有用であり得る。ある特定の実施形態では、ＰＣＤＨ１９に関連する疾患は、神経発達疾患である。ある特定の実施形態では、ＰＣＤＨ１９に関連する疾患は、ＰＣＤＨ１９てんかんである。

【0341】

ある特定の実施形態では、方法は、そのいずれかがＰＣＤＨ１９核酸に相補的な核酸塩基配列を有する、オリゴマー化合物、修飾されたオリゴヌクレオチド、オリゴマー二本鎖、又はアンチセンス剤を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、対象は、神経発達疾患を有する。ある特定の実施形態では、対象は、ＰＣＤＨ１９てんかんを有する。

【0342】

ある特定の実施形態では、ＰＣＤＨ１９に関連する疾患を治療する方法は、そのいずれかがＰＣＤＨ１９核酸に相補的な核酸塩基配列を有する、オリゴマー化合物、修飾されたオリゴヌクレオチド、オリゴマー二本鎖、又はアンチセンス剤を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、対象は、ＰＣＤＨ１９に関連する疾患を有するか、又はそれを発症するリスクがある。ある特定の実施形態では、対象は、神経発達疾患を有する。ある特定の実施形態では、対象は、ＰＣＤＨ１９てんかんを有する。ある特定の実施形態では、ＰＣＤＨ１９に関連する疾患の少なくとも１つの症状又は特徴は、緩和される。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状又は特徴は、発作、認知障害、知的障害、自閉症スペクトラム障害、行動上の問題、攻撃性、不安、強迫性障害、多動性、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。ある特定の実施形態では、発作は、発作のクラスター、全身性強直性間代性発作、焦点性発作、又は両側性発作のうちのいずれかである。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物、修飾されたオリゴヌクレオチド、オリゴマー二本鎖、又はアンチセンス剤を対象に投与することは、対象における発作、認知障害、知的障害、自閉症スペクトラム障害、行動上の問題、攻撃性、不安、強迫性障害、多動性、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の発症又は進行を低減又は遅延させる。

【0343】

ある特定の実施形態では、ＰＣＤＨ１９核酸、例えばＲＮＡの発現を低減するか又は細胞におけるＰＣＤＨ１９タンパク質の発現を低減する方法は、そのいずれかがＰＣＤＨ１９核酸に相補的な核酸塩基配列を有する、オリゴマー化合物、修飾されたオリゴヌクレオチド、オリゴマー二本鎖、又はアンチセンス剤を細胞と接触させることを含む。ある特定の実施形態では、対象は、ＰＣＤＨ１９に関連する疾患を有するか、又はそれを発症するリスクがある。ある特定の実施形態では、対象は、神経発達疾患を有する。ある特定の実施形態では、対象は、ＰＣＤＨ１９てんかんを有する。ある特定の実施形態では、細胞は、ニューロンである。ある特定の実施形態では、細胞は、ヒト細胞である。

【0344】

ある特定の実施形態は、ＰＣＤＨ１９に関連する疾患の治療に使用するための、又はＰＣＤＨ１９に関連する疾患の治療のための医薬の製造に使用するための、そのいずれかがＰＣＤＨ１９核酸に相補的な核酸塩基配列を有する、オリゴマー化合物、修飾されたオリゴヌクレオチド、オリゴマー二本鎖、又はアンチセンス剤について示される。ある特定の実施形態では、ＰＣＤＨ１９に関連する疾患は、神経発達疾患である。ある特定の実施形態では、ＰＣＤＨ１９に関連する疾患は、ＰＣＤＨ１９てんかんである。

【0345】

本明細書に記載される方法又は使用のうちのいずれかでは、オリゴマー化合物、修飾されたオリゴヌクレオチド、オリゴマー二本鎖、又はアンチセンス剤は、本明細書に記載される任意のものであり得る。

【0346】

Ｖ．ある特定の医薬組成物
ある特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物を含む医薬組成物を本明細書に記載する。ある特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物はそれぞれ、修飾オリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌食塩水溶液と、１つ以上のオリゴマー化合物と、を含むか、又は、これらからなる。ある特定の実施形態では、滅菌食塩水は、医薬品グレードの食塩水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物と、滅菌水と、を含むか、又は、これらからなる。ある特定の実施形態では、滅菌水は、医薬品グレードの水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物と、リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）と、を含むか、又は、これらからなる。ある特定の実施形態では、滅菌ＰＢＳは、医薬品グレードのＰＢＳである。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液（「人工ＣＳＦ」又は「ａＣＳＦ」）を含むか、又はそれらからなる。ある特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。

【0347】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾されたオリゴヌクレオチドと、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）と、を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチドと、人工脳脊髄液と、からなる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチドと、人工脳脊髄液と、から本質的になる。ある特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。

【0348】

ある特定の実施形態では、ａＣＳＦは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二無水ナトリウム二水和物、塩化カルシウム二水和物、及び塩化マグネシウム六水和物を含む。ある特定の実施形態では、ａＣＳＦ溶液のｐＨは、適切なｐＨ調整剤、例えば、塩酸などの酸及び水酸化ナトリウムなどのアルカリを用いて、約７．１～７．３、又は約７．２の範囲に調節される。

【0349】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物と、１つ以上の賦形剤と、を含む。ある特定の実施形態では、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンから選択される。

【0350】

ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、医薬組成物又は製剤を調製するために、薬学的に許容される活性な、及び／又は、不活性な物質と混合することができる。医薬組成物の製剤化のための組成物及び方法は、限定されるものではないが、投与経路、疾患の程度、又は投与される用量を含む多くの基準に依存する。

【0351】

ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物を含む医薬組成物は、オリゴマー化合物の任意の薬学的に許容される塩、オリゴマー化合物のエステル、又は、このようなエステルの塩を包含する。ある特定の実施形態では、ヒトを含む動物への投与の際に、１つ以上のオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を含む医薬組成物は、生物学的に活性な代謝産物又はその残基を（直接、又は間接的に）提供することができる。したがって、例えば、本開示は、オリゴマー化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、このようなプロドラッグの薬学的に許容される塩、及び、他の生物学的等価物もまた対象としている。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、一価又は二価の無機塩などの無機塩を含む。好適な薬学的に許容される塩としては、ナトリウム、及びカリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドに結合された１個以上のコンジュゲート基を含み、コンジュゲート基は、体内で、内因性ヌクレアーゼにより切断される。

【0352】

ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、凍結乾燥され、ナトリウム塩として単離される。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物のナトリウム塩は、薬学的に許容される希釈剤と混合される。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される希釈剤は、滅菌食塩水、滅菌水、ＰＢＳ、又はａＣＳＦを含む。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物のナトリウム塩は、ＰＢＳと混合される。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物のナトリウム塩は、ａＣＳＦと混合される。

【0353】

脂質部分が、様々な方法で、核酸治療法において用いられている。ある特定のこのような方法では、オリゴマー化合物などの核酸は、陽イオン性脂質と中性脂肪との混合物で作製された、予形成されたリポソーム又はリポプレックスに導入される。ある特定の方法では、モノ又はポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体が、中性脂質の不存在下で形成される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、特定の細胞又は組織に対する、医薬品の分布を増加させるために選択される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、脂質組織に対する、医薬品の分布を増加させるために選択される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、筋組織に対する、医薬品の分布を増加させるために選択される。

【0354】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、送達系を含む。送達系の例としては、限定されるものではないが、リポソーム及びエマルジョンが挙げられる。ある特定のデリバリーシステムは、疎水性化合物を含むものを含むある特定の医薬組成物を調製するのに有用である。ある特定の実施形態では、ジメチルスルホキシドなどのある特定の有機溶媒が用いられる。

【0355】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供するオリゴマー化合物を含む１つ以上の医薬品を、特異的な組織又は細胞型に送達するように設計された、１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、ある特定の実施形態では、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。

【0356】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、共溶媒系を含む。ある特定のそのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。ある特定の実施形態では、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に用いられる。そのような共溶媒系の非限定的な例にはＶＰＤ共溶媒系があり、これは、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）、及び６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解度及び毒性特性を著しく変化させることなく大幅に変化し得る。更に、共溶媒成分の同一性は変化し得、例えば、他の界面活性剤をＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変化し得、他の生体適合性ポリマーが、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンに取って代わり得、他の糖又は多糖が、デキストロースと置き換わり得る。

【0357】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために調製される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、口腔投与のために調製される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内（ＩＴ）、脳室内（ＩＣＶ）、神経内、神経周囲など）による投与のために調製される。ある特定のそのような実施形態では、医薬組成物は、担体を含み、水溶液、例えば、水、又は生理学的に適合性の緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、若しくは生理食塩水緩衝液などの中で製剤化される。ある特定の実施形態では、他の成分（例えば、溶解性を補助するか、又は保存剤として役立つ成分）が含まれる。ある特定の実施形態では、注入可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いて調製される。ある特定の注入用医薬組成物は、単位剤形で、例えば、アンプル中で提供されるか、又は、多用量容器中で提供される。注射用のある特定の医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンであり、懸濁液、安定化剤、及び／又は分散剤などの処方剤を含み得る。注射用医薬組成物で使用するのに適したある特定の溶媒としては、限定されるものではないが、親油性溶媒及び脂肪性油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリド）、及びリポソームが挙げられる。

【0358】

ある特定の条件下では、本明細書で開示するある特定の化合物は、酸として作用する。そのような化合物は、プロトン化（遊離酸）形態で、又はイオン化されカチオンと会合した（塩）形態で図示又は記載され得るが、そのような化合物の水溶液は、そのような形態の間で平衡状態で存在する。例えば、水溶液中でのオリゴヌクレオチドのホスフェート結合は、遊離酸、アニオン、及び塩形態の間で平衡状態にある。別途示されない限り、本明細書に記載する化合物は、このような形態全てを含むことが意図される。更に、ある特定のオリゴヌクレオチドは、このような結合をいくつか有し、これら各々が平衡状態にある。したがって、溶液中のオリゴヌクレオチドは、複数の位置全てにおいて平衡状態で、複数の形態の集合として存在する。「オリゴヌクレオチド」という用語は、このような形態全てを含むことを意図する。図示される構造は、必然的に単一の形態が描かれる。それでも、別途示されない限り、そのような図面は同様に、対応する形態を含むことを意図する。本明細書では、化合物の遊離酸の後に「又はその塩」又は「又はその薬学的に許容される塩」という用語が後に続く構造は、完全又は部分的にプロトン化されている／脱プロトン化されている／カチオン又はカチオンの組み合わせと会合し得る全てのそのような形態を明らかに含む。ある特定の実施形態では、１つ以上のある特定のカチオンが、特定される。カチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、「又はその薬学的に許容される塩」という用語が続く化合物の遊離酸を表す構造は、完全に、又は部分的にプロトン化する／脱プロトン化する／ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムから選択される１種以上のカチオンと会合することができる、このような形態全てを明示的に含む。

【0359】

ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物は、ナトリウムとともに水溶液の中に存在する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物は、カリウムとともに水溶液の中に存在する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物は、ＰＢＳの中に存在する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物は、水中に存在する。ある特定のそのような実施形態では、溶液のｐＨは、所望のｐＨとなるように、ＮａＯＨ及び／又はＨＣｌで調整されている。

【0360】

本明細書では、ある種の特定の投与量が記載される。投与量は、投与量単位の形態であってよい。明確性のため、ミリグラムでの、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物の投与量（又は、投与量単位）は、遊離酸形態の修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物の質量を表すものとする。上記のように、水溶液中では、遊離酸はアニオン形態及び塩形態と平衡状態にある。しかしながら、投与量を計算するために、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物は、無溶媒、酢酸ナトリウム非含有、無水、遊離酸として存在すると仮定する。

【0361】

ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物が、ナトリウムを含む溶液（例えば、生理食塩水）である場合、修飾されたオリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物は、部分的に、又は完全に脱プロトン化され、ナトリウムイオンと会合することができる。しかしながら、陽子の質量は、それでも投与量の重量にカウントされ、ナトリウムイオンの質量は、投与量の重量にカウントされない。したがって、例えば、１０ｍｇの投与量又は投与量単位は、１０ｍｇの重量の、完全にプロトン化した分子の数。これは、１０．５９ｍｇの無溶媒、酢酸ナトリウム非含有、無水ナトリウム化化合物番号１５４９５１６に等しい。

【0362】

ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムを含むａＣＳＦなどの溶液中にある場合、修飾されたオリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物は、部分的又は完全に脱プロトン化され、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及び／又はマグネシウムと会合し得る。しかしながら、陽子の質量は、それでも投与量の重量にカウントされ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムイオンの質量は、投与量の重量にカウントされない。

【0363】

ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む場合、コンジュゲート基の質量は、このようなオリゴマー化合物の投与量の計算において含まれ得る。コンジュゲート基が酸もまた有する場合、コンジュゲート基も同様に、投与量計算のために、完全にプロトン化されていると仮定される。

【0364】

ＶＩ．ある特定のホットスポット領域
ある特定の実施形態では、以下に指定される範囲内の核酸塩基は、ＰＣＤＨ１９核酸のホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、ＰＣＤＨ１９核酸のホットスポット領域と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準インビトロアッセイにおいてＰＣＤＨ１９ＲＮＡの平均５０％超の低減を達成する。ある特定の実施形態では、ＰＣＤＨ１９核酸のホットスポット領域と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準インビボアッセイにおいてインビボでＰＣＤＨ１９ＲＮＡの平均５０％以上の低減を達成する。

【0365】

１．配列番号１の核酸塩基４７４３～４７６７
特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基４７４３～４７６７は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基４７４３～４７６７の一部と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合である。

【0366】

配列番号１３２、２２８、２８４、３３０、及び４４０の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基４７４３～４７６７と相補的である。

【0367】

化合物番号１５４９７４４、１５４９８５５、１５４９７４９、１５４９５２３、及び１５４９７１２の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基４７４３～４７６７と相補的である。

【0368】

ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基４７４３～４７６７の一部と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準インビトロアッセイにおいてＰＣＤＨ１９ｍＲＮＡの少なくとも８１％の低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基４７４３～４７６７の一部と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準インビトロアッセイにおいてＰＣＤＨ１９ｍＲＮＡの平均８６％の低減を達成する。

【0369】

２．配列番号１の核酸塩基１２，３１９～１２，３４６
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基１２，３１９～１２，３４６は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基１２，３１９～１２，３４６の一部と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合である。

【0370】

配列番号４１６、７２、１２９、及び２０４の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基１２，３１９～１２，３４６と相補的である。

【0371】

化合物番号１５４９５８１、１５４９８７６、１５４９７３６、及び１５４９６９４の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基１２，３１９～１２，３４６と相補的である。

【0372】

ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基１２，３１９～１２，３４６の一部と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準インビトロアッセイにおいてＰＣＤＨ１９ｍＲＮＡの少なくとも６５％の低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基１２，３１９～１２，３４６の一部と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準インビトロアッセイにおいてＰＣＤＨ１９ｍＲＮＡの平均６９％の低減を達成する。

【0373】

３．配列番号１の核酸塩基３４３６４～３４３８９
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３４３６４～３４３８９は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基３４３６４～３４３８９の一部と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合である。

【0374】

配列番号３７１、４２５、２０、及び１１１の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基３４３６４～３４３８９と相補的である。

【0375】

化合物番号１５４９７５３、１５４９６４２、１５４９５６２、及び１５４９６１３の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基３４３６４～３４３８９と相補的である。

【0376】

ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３４３６４～３４３８９の一部と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１の３４３８９の少なくとも６４％の低減を達成し、ＰＣＤＨ１９の平均８０％の低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３４３６４～３４３８９の一部と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準インビトロアッセイにおいてＰＣＤＨ１９ｍＲＮＡの平均８０％の低減を達成する。

【0377】

４．配列番号１の核酸塩基８４，４０８～８４，４３１
特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基８４，４０８～８４，４３１は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基８４，４０８～８４，４３１の一部と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合である。

【0378】

配列番号３６７、４０７、２４、９３、及び２１８の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基８４，４０８～８４，４３１と相補的である。

【0379】

化合物番号１５４９７１４、１５４９５２８、１５４９６１７、１５４９５１４、及び１５４９７９０の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基８４，４０８～８４，４３１と相補的である。

【0380】

ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基８４，４０８～８４，４３１の一部と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準インビトロアッセイにおいてＰＣＤＨ１９ｍＲＮＡの少なくとも６５％の低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基８４，４０８～８４，４３１の一部と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準インビトロアッセイにおいてＰＣＤＨ１９ｍＲＮＡの平均７４％の低減を達成する。

【0381】

非限定的な開示及び参照による組み込み
本明細書で列挙される文献及び特許公報はそれぞれ、その全体が参照により組み込まれる。

【0382】

本明細書に記載されるある特定の化合物、組成物、及び方法が、ある特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載される化合物を例証するものにすぎず、それを限定するようには意図されていない。本出願に列挙される参考文献、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号などは各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0383】

本出願に添付される配列表は、必要に応じて「ＲＮＡ」又は「ＤＮＡ」のいずれかとしての各配列を識別するものの、現実には、これらの配列は、化学修飾の任意の組み合わせによって修飾されることができる。「ＲＮＡ」又は「ＤＮＡ」などのこのような表記は、修飾オリゴヌクレオチドが、ある特定の場合においては恣意的であることを示すことを、当業者は容易に理解するであろう。例えば、２’－ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分を有するＤＮＡ（ＤＮＡの１つの２’－Ｈの代わりに２’－ＯＨ）として、又は修飾された塩基を有するＲＮＡ（ＲＮＡのウラシルの代わりのチミン（メチル化ウラシル））として記載され得る。したがって、限定されるものではないが、配列表に記載されているものを含む、本明細書で提供する核酸配列は、特に明記しない限り、限定されるものではないが、修飾された核酸塩基を有するそのような核酸を含む、天然又は修飾されたＲＮＡ及び／又はＤＮＡの任意の組み合わせを含有する核酸を包含することを意図している。更なる例として、かつ、限定されるものではないが、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴマー化合物は、限定されるものではないが、ＲＮＡ塩基を含むそのような化合物、例えば、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するもの、並びに、いくつかのＤＮＡ塩基及びいくつかのＲＮＡ塩基を有するもの、例えば、「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」を含む、修飾又は未修飾に関係なく、このような核酸塩基配列を有する任意のオリゴマー化合物、並びに、「ＡＴ^ｍＣＧＡＵＣＧ」（式中、^ｍＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す）などの、他の修飾された核酸塩基を有するオリゴマー化合物を包含する。最後に、明確にするために、別途示されない限り、「配列番号Ｘの核酸塩基配列」という語句は、そのような配列番号にも記載されている任意の糖又はヌクレオシド間結合修飾とは無関係の、その配列番号Ｘの核酸塩基の配列のみを指す。

【0384】

添付の配列表に化合物を正確に記載するよう努めてきたが、本明細書の記載と添付の配列表との間に矛盾がある場合、配列表ではなく本明細書の記載が正確な記載である。

【0385】

本明細書に記載するある特定の化合物（例えば、修飾されたオリゴヌクレオチド）は、１つ以上の不斉中心を有し、それ故、（Ｒ）若しくは（Ｓ）としての、α若しくはβとしての（例えば、糖アノマーに対する）、又は、（Ｄ）若しくは（Ｌ）としての（例えば、アミノ酸に対する）などの、絶対立体化学の観点から定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び、他の立体異性配置を生じさせる。ある特定の立体異性配置を有するものとして図示される、又は説明される、本明細書で提供する化合物は、示した化合物のみを含む。立体化学が定義されないまま図示される、又は説明される、本明細書で提供する化合物は、特に指示がない限り、立体的にランダムな、及び光学的に純粋な形態を含む、そのような取り得る異性体全てを含む。同様に、別途示されない限り、本明細書の化合物の全てのシス異性体及びトランス異性体並びに互変異性形態も含まれる。本明細書に記載されるオリゴマー化合物は、キラル的に純粋な又は濃縮された混合物、並びにラセミ混合物を含む。例えば、複数のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有するオリゴマー化合物は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合のキラリティが制御されるか、又はランダムである、そのような化合物を含む。別途示されない限り、本明細書に記載する化合物は、対応する塩形態を含むことが意図される。

【0386】

本明細書に記載する化合物は、１個以上の原子が、示される元素の非放射性同位体又は放射性同位体で置き換えられる、変形を含む。例えば、水素原子を含む、本明細書の化合物は、^１Ｈ水素原子のそれぞれに対する、取り得る全ての重水素置換を包含する。本明細書の化合物により包含される異性体置換としては、^１Ｈの代わりの^２Ｈ又は^３Ｈ、^１２Ｃの代わりの^１３Ｃ又は^１４Ｃ、^１４Ｎの代わりの^１５Ｎ、^１６Ｏの代わりの^１７Ｏ又は^１８Ｏ、及び、^３２Ｓの代わりの^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、又は^３６Ｓが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、非放射性同位体置換により、治療用又は研究用ツールとして用いるのに有益な、オリゴマー化合物の新規の性質を付与することができる。ある特定の実施形態では、放射性同位体置換によって、化合物を、イメージングなどの、研究又は診断目的に好適な化合物にすることができる。

【実施例】

【0387】

以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を例証するものであり、限定するものではない。更に、特定の実施形態が提供される場合、本発明者らは、それらの特定の実施形態の一般的適用を企図している。

【0388】

実施例１：インビトロ、単回投与でのヒトＰＣＤＨ１９ＲＮＡに相補的な混合されたＰＳ／ＰＯヌクレオシド間結合を有する５－１０－５ＭＯＥ修飾されたオリゴヌクレオチドの効果
ヒトＰＣＤＨ１９核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでＰＣＤＨ１９ＲＮＡへのそれらの単回用量の効果について試験した。修飾されたオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有した一連の実験で試験した。

【0389】

以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、混合されたＰＳ／ＰＯヌクレオシド間結合を有する５－１０－５ＭＯＥ修飾されたオリゴヌクレオチドである。修飾されたオリゴヌクレオチドは、２０ヌクレオシド長である。修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、（５’から３’）ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅであり、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥリボシル糖部分を表す。修飾されたオリゴヌクレオチドに対するヌクレオシド間結合モチーフは、（５’から３’）ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ（式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す）である。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。

【0390】

「開始位置」とは、修飾オリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、５’末端ヌクレオシドを示す。「終了位置」とは、修飾オリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、３’末端ヌクレオシドを示す。以下の表に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１（ＥＮＳＥＭＢＬ受託番号ＥＮＳＧ０００００１６５１９４．１５、バージョン１０４：Ｍａｙ ２０２１）、配列番号２（ＥＮＳＥＭＢＬ受託番号ＥＮＳＴ０００００３７３０３４．８のｃＤＮＡ、バージョン１０４：Ｍａｙ２０２１）、又はその両方と１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、その特定の標的核酸配列と１００％相補的でないことを示す。

【0391】

１５，０００個の細胞／ウェルの密度で播種されたＳＨＳＹ５Ｙ細胞を、Ｂ２７（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、ペニシリン／ストレプトマイシン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、及び１０μＭのレチノイン酸（Ｓｉｇｍａ）を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中で１０日間分化させた。分化したＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を、自由取り込みによって１５，０００ｎＭの濃度で修飾されたオリゴヌクレオチドで処置した。約５日間の処置期間後、細胞から総ＲＮＡを単離し、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ５３３９０（本明細書で配列番号３として指定されるフォワード配列ＧＣＴＡＡＣＣＡＣＡＴＣＴＡＣＣＡＴＣＡＣＴＣ、本明細書で配列番号４として指定されるリザーブ配列ＧＣＴＡＴＴＣＡＣＧＴＡＧＴＴＧＧＡＧＴＣＡ、本明細書で配列番号５として指定されるプローブ配列ＴＴＴＣＡＧＴＣＴＣＡＧＧＣＡＧＡＧＧＣＡＣＡＣ）を使用して、定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲにより、ＰＣＤＨ１９ＲＮＡレベルを測定した。ＰＣＤＨ１９ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。未処置の対照細胞中の量に対するＰＣＤＨ１９ＲＮＡのパーセント（ＵＴＣ％）として以下の表にＰＣＤＨ１９ＲＮＡの低減を表す。

【0392】

この実施例で説明される各個別の実験は、「ＡＩＤ」とラベル付けされた表列のアッセイ識別文字によって識別される。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【表1-11】

【表1-12】

【0393】

実施例２：インビトロ、複数回投与でのヒトＰＣＤＨ１９への修飾されたオリゴヌクレオチドの効果
１０，０００個の細胞／ウェルの密度で播種されたＳＨＳＹ５Ｙ細胞を、Ｂ２７（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、ペニシリン／ストレプトマイシン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、及び１０μＭのレチノイン酸（Ｓｉｇｍａ）を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中で１０日間分化させた。分化したＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を、自由取り込みによって以下の表に示される濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで処置した。約５日間の処置期間後、細胞から総ＲＮＡを単離し、ヒトＰＣＤＨ１９プライマープローブセットＲＴＳ５３３９０（本明細書で上記した）を使用して、定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲにより、ＰＣＤＨ１９ＲＮＡレベルを測定した。ＰＣＤＨ１９ＲＮＡレベルを、ＧＡＰＤＨによって測定した総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ヒトＧＡＰＤＨを、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ１０４（配列番号６として本明細書で指定されるフォワード配列ＧＡＡＧＧＴＧＡＡＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣ、配列番号７として本明細書で指定されるリバース配列ＧＡＡＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＧＡＴＴＴＣ、配列番号８として本明細書で指定されるプローブ配列ＣＡＡＧＣＴＴＣＣＣＧＴＴＣＴＣＡＧＣＣ）を使用して測定した。未治療の対照細胞に対するＰＣＤＨ１９ＲＮＡのパーセント（ＵＴＣ％）として以下の表にＰＣＤＨ１９ＲＮＡの低減を表す。「Ｎ．Ｃ．」は、計算されていない値を指す。

【0394】

Ｅｘｃｅｌのデータの対数／線形プロットの線形回帰を使用して、各修飾されたオリゴヌクレオチドの半数阻害濃度（ＩＣ_５０）を計算し、以下の表にも示している。

【表2】

【表3】

【0395】

実施例３：インビトロ、単回投与でのヒトＰＣＤＨ１９ＲＮＡに相補的な均一なホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔ修飾されたオリゴヌクレオチドの効果
ヒトＰＣＤＨ１９核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでＰＣＤＨ１９ＲＮＡへのそれらの単回用量の効果について試験した。修飾されたオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有した一連の実験で試験した。

【0396】

以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、均一なホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔ修飾されたオリゴヌクレオチドである。修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長である。修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、（５’から３’）ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋであり、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表す。修飾されたオリゴヌクレオチドに対するヌクレオシド間結合モチーフは、（５’から３’）ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ（式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す）である。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。

【0397】

「開始位置」とは、修飾オリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、５’末端ヌクレオシドを示す。「終了位置」とは、修飾オリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、３’末端ヌクレオシドを示す。以下の表に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１（本明細書で上記した）、配列番号２（本明細書で上記した）、又はその両方に対して１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドが、その特定の標的核酸配列と１００％相補的でないことを示す。

【0398】

１０，０００個の細胞／ウェルの密度で播種されたＳＨＳＹ５Ｙ細胞を、Ｂ２７（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、ペニシリン／ストレプトマイシン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、及び１０μＭのレチノイン酸（Ｓｉｇｍａ）を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中で１０日間分化させた。分化したＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を、自由取り込みによって６，０００ｎＭの濃度で修飾されたオリゴヌクレオチドで処置した。約５日間の処置期間後、細胞から総ＲＮＡを単離し、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ５３３９０（本明細書で上記した）を使用して、定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲにより、ＰＣＤＨ１９ＲＮＡレベルを測定した。ＰＣＤＨ１９ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。未処置の対照細胞中の量に対するＰＣＤＨ１９ＲＮＡのパーセント（ＵＴＣ％）として以下の表にＰＣＤＨ１９ＲＮＡの低減を表す。

【0399】

この実施例で説明される各個別の実験は、「ＡＩＤ」とラベル付けされた表列のアッセイ識別文字によって識別される。

【表4-1】

【表4-2】

【0400】

実施例４：インビトロ、複数回投与でのヒトＰＣＤＨ１９への修飾されたオリゴヌクレオチドの効果
８，０００個の細胞／ウェルの密度で播種されたＳＨＳＹ５Ｙ細胞を、Ｂ２７（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、ペニシリン／ストレプトマイシン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、及び１０μＭのレチノイン酸（Ｓｉｇｍａ）を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中で１０日間分化させた。分化したＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を、自由取り込みによって以下の表に示される濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで処置した。約５日間の処置期間後、細胞から総ＲＮＡを単離し、ヒトＰＣＤＨ１９プライマープローブセットＲＴＳ５３３９０（本明細書で上記した）を使用して、定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲにより、ＰＣＤＨ１９ＲＮＡレベルを測定した。ＰＣＤＨ１９ＲＮＡレベルを、ＧＡＰＤＨによって測定した総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ヒトＧＡＰＤＨを、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ１０４（本明細書で上記した）を使用して測定した。未治療の対照細胞に対するＰＣＤＨ１９ＲＮＡのパーセント（ＵＴＣ％）として以下の表にＰＣＤＨ１９ＲＮＡの低減を表す。

【0401】

Ｅｘｃｅｌのデータの対数／線形プロットの線形回帰を使用して、各修飾されたオリゴヌクレオチドの半数阻害濃度（ＩＣ_５０）を計算し、以下の表にも示している。

【表5】

【0402】

実施例５：ヒトＰＣＤＨ１９核酸を標的とするＰＳヌクレオシド間結合を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマー修飾されたオリゴヌクレオチドの設計
ヒトＰＣＤＨ１９核酸に対して相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを、下表に示すとおりに設計し、記載した。「開始位置」とは、修飾オリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、５’末端ヌクレオシドを示す。「終了位置」とは、修飾オリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、３’末端ヌクレオシドを示す。以下の表に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１（本明細書で上記した）、配列番号２（本明細書で上記した）、又はその両方に対して１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾されたオリゴヌクレオチドがその特定の標的核酸配列に対して２つ以上のミスマッチを有することを示す。

【0403】

以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、均一なホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する５－１０－５ＭＯＥ修飾されたオリゴヌクレオチドである。修飾されたオリゴヌクレオチドは、２０ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’及び３’ウイングセグメントは各々、５個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、（５’から３’）ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅであり、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥリボシル糖部分を表す。修飾されたオリゴヌクレオチドに対するヌクレオシド間結合モチーフは、（５’から３’）ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ（式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す）である。全てのシトシン核酸塩基は、５－メチルシトシンである。

【表6】

【0404】

実施例６：ヒトＰＣＤＨ１９核酸を標的とするＲＮＡｉ化合物の設計
ヒトＰＣＤＨ１９核酸と相補的なアンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチド、及びアンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドと相補的なセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドを含むＲＮＡｉ化合物を以下のように設計した。

【0405】

各場合において、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、２３ヌクレオシド長であり、ｙｆｙｙｙｆｙｙｙｙｙｙｙｆｙｆｙｙｙｙｙｙｙの糖モチーフ（５’から３’）を有し、各「ｙ」が、２’－Ｏ－メチルリボシル糖部分を表し、各「ｆ」が、２’－フルオロリボシル糖、及びｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’）を表し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、非メチル化シトシンである。各アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、５’末端に末端ホスフェートを有する。アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、以下の表７及び８に列挙される。

【0406】

「開始位置」とは、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、５’末端ヌクレオシドを示す。「終了位置」とは、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、３’末端ヌクレオシドを示す。以下の表７に列挙される各アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオシドは、配列番号１（ＥＮＳＥＭＢＬ受託番号ＥＮＳＧ０００００１６５１９４．１５、バージョン１０４：Ｍａｙ ２０２１）、配列番号２（ＥＮＳＥＭＢＬ受託番号ＥＮＳＴ０００００３７３０３４．８、バージョン１０４：Ｍａｙ ２０２１）、又はその両方と１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドが、その特定の標的核酸配列と１００％相補的でないことを以下の表７に示す。

【表7-1】

【表7-2】

【表7-3】

【表7-4】

【0407】

「開始位置」とは、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、５’末端ヌクレオシドを示す。「終了位置」とは、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、３’末端ヌクレオシドを示す。以下の表８に列挙される各アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオシドは、配列番号１（ＥＮＳＥＭＢＬ受託番号ＥＮＳＧ０００００１６５１９４．１５、バージョン１０４：Ｍａｙ ２０２１）、配列番号２（ＥＮＳＥＭＢＬ受託番号ＥＮＳＴ０００００３７３０３４．８、バージョン１０４：Ｍａｙ ２０２１）、又はアンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドの１位（５’から３’）での単一のミスマッチを除いて、両方に相補的である。「Ｎ／Ａ」は、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドがその特定の標的核酸配列に対して２つ以上のミスマッチを有することを以下の表８に示す。

【表8-1】

【表8-2】

【表8-3】

【表8-4】

【表8-5】

【表8-6】

【表8-7】

【0408】

各場合において、センスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、２１ヌクレオシド長であり、ｙｙｙｙｙｙｆｙｆｆｆｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙの糖モチーフ（５’から３’）を有し、「ｙ」が、２’－Ｏ－メチルリボシル糖を表し、「ｆ」が、２’－フルオロリボシル糖、及びｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’）を表し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。センスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、以下の表９に列挙される。

【0409】

各アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、標的核酸（ＰＣＤＨ１９）と相補的であり、各センスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドの最後の２つの３’ヌクレオシドがセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドと対合していない（オーバーハングヌクレオシドである）アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドの１番目の２１ヌクレオシド（５’から３’）に対して相補的である。センスＲＮＡｉオリゴヌクレオチド及びｓｉＲＮＡは、以下の表９に列挙される。

【表9-1】

【表9-2】

【表9-3】

【表9-4】

【表9-5】

【表9-6】

【表9-7】

【表9-8】

【表9-9】

【表9-10】

【表9-11】

【0410】

実施例７：インビトロ、単回投与でのヒトＰＣＤＨ１９へのＲＮＡｉ化合物の効果
上に記載される二本鎖ＲＮＡｉ化合物を、ＰＣＤＨ１９を発現する培養細胞において、インビトロでのＰＣＤＨ１９ＲＮＡに対するそれらの単回用量効果についての一連の実験で試験する。

【0411】

培養した細胞を二本鎖ＲＮＡｉで処置する。ＲＮＡを、細胞から単離し、ＰＣＤＨ１９ＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定する。ヒトＰＣＤＨ１９プライマープローブセットを使用してＲＮＡレベルを測定する。ＰＣＤＨ１９ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含有量に対して正規化する。

【0412】

実施例８：ＩＰＳ細胞から分化されたニューロンにおけるヒトＰＣＤＨ１９ＲＮＡレベルへの修飾されたオリゴヌクレオチドの効果、複数回投与
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、ＩＰＳＣから分化されたニューロン中の様々な用量で試験した（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号Ａ１８９４５）。ＩＰＳＣを、Ｅｌｉｘｉｒｇｅｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｑｕｉｃｋ Ｎｅｕｒｏｎ（商標）Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙキット（カタログ番号ＥＸ－ＳｅＶ－Ｌ）を使用してニューロンに分化させた。以下の表に指定されるように、ニューロンを２週間老化させ、様々な濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによって処置した。

【0413】

処置から７日後、細胞から全ＲＮＡを単離し、ＰＣＤＨ１９ＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲによって測定した。ヒトＰＣＤＨ１９プライマープローブセットＲＴＳ５３３９０（本明細書で上記した）を使用して、上記したようにＲＮＡレベルを測定した。ＰＣＤＨ１９ＲＮＡレベルを、ヒトＧＡＰＤＨによって測定した総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ヒトＧＡＰＤＨを、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ１０４（本明細書で上記した）を使用して増幅した。未治療の対照細胞中のＰＣＤＨ１９の量に対するＰＣＤＨ１９ＲＮＡのパーセント（ＵＴＣ％）として以下の表にＰＣＤＨ１９ＲＮＡの低減を表す。

【0414】

ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、各修飾されたオリゴヌクレオチドの半数阻害濃度（ＩＣ_５０）を計算し、以下の表にも示している。

【表10】

【表11】

【0415】

実施例９：ＩＰＳ細胞から分化されたニューロンにおけるヒトＰＣＤＨ１９タンパク質レベルへの修飾されたオリゴヌクレオチドの効果、複数回投与
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、ＩＰＳＣから分化されたニューロン中の様々な用量で試験した（上に本明細書で記載されたようにニューロンに由来する）。以下の表に指定されるように、ニューロンを２週間老化させ、様々な濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによって処置した。

【0416】

処置の７日後、処置されたニューロンにおけるヒトＰＣＤＨ１９タンパク質レベルを、Ｂｅｔｈｙｌ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＰＣＤＨ１９ポリクローナル抗体（カタログ番号Ａ３０４－４６８Ａ）を使用してＰＣＤＨ１９を検出するウェスタンブロット分析を使用して判定した。未治療の対照細胞中のＰＣＤＨ１９の量に対するＰＣＤＨ１９タンパク質のパーセント（ＵＴＣ％）として以下の表にＰＣＤＨ１９タンパク質の低減を表す。

【表12】

【0417】

実施例１０：インビトロ、単回投与でのヒトＰＣＤＨ１９核酸を標的とするＲＮＡｉ化合物の効果
上の実施例に記載されるＲＮＡｉ化合物を、インビトロでＰＣＤＨ１９ＲＮＡに対するそれらの単回用量効果について試験した。ＲＮＡｉ化合物を、同様の培養条件を有した一連の実験で試験した。

【0418】

１ウェル当たり１０，０００個の細胞の密度で、培養したＨＥＫ２９３細胞を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭＡＸによる２００ｎＭの濃度で、ＲＮＡｉ化合物により処置した。約７２時間の処置期間後、細胞から総ＲＮＡを単離し、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ５３３９０（本明細書で上記した）を使用して、定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲにより、ＰＣＤＨ１９ＲＮＡレベルを測定した。ＰＣＤＨ１９ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。未処置の対照細胞中の量に対するＰＣＤＨ１９ＲＮＡのパーセント（ＵＴＣ％）として以下の表にＰＣＤＨ１９ＲＮＡの低減を表す。「†」で印付けられた値は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、プライマープローブセットのアンプリコン領域と相補的であることを示す。追加のアッセイを使用して、アンプリコン領域に対して相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定することができる。以下の各表は、別個の実験を表す。

【表13-1】

【表13-2】

【表14-1】

【表14-2】

【表15-1】

【表15-2】

【表16-1】

【表16-2】

【表17-1】

【表17-2】

【表18-1】

【表18-2】

【配列表】

2025500438000001.xml

【国際調査報告】