特表 2025-500483 抗ＴＩＧＩＴ抗体の臨床製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-09

(54)【発明の名称】抗ＴＩＧＩＴ抗体の臨床製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20241226BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20241226BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 38/47 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241226BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20241226BHJP

   C12N 9/26 20060101ALI20241226BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61K39/395 U

A61K47/18

A61K47/26

A61K9/08

A61K38/47

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 121

C07K16/28 ZNA

C12N9/26 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024538263

(86)(22)【出願日】2022-12-21

(85)【翻訳文提出日】2024-08-07

(86)【国際出願番号】 US2022082139

(87)【国際公開番号】W WO2023122665

(87)【国際公開日】2023-06-29

(31)【優先権主張番号】63/292,863

(32)【優先日】2021-12-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/383,451

(32)【優先日】2022-11-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/387,229

(32)【優先日】2022-12-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】シエ， イアン チュン－ティ

(72)【発明者】

【氏名】ウォイズ， アン マリー

(72)【発明者】

【氏名】チューディ， キャサリン ローラ

(72)【発明者】

【氏名】スーリン， ロビン マリア

(72)【発明者】

【氏名】サーネ， ルチャ スダカール

(72)【発明者】

【氏名】チャン， ホイ ミン フィリス

(72)【発明者】

【氏名】ウェン， シアオホイ

(72)【発明者】

【氏名】ルーニー， イザベル アン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB13

4C076BB16

4C076CC27

4C076DD09

4C076DD51

4C076DD67

4C076EE23

4C076FF11

4C084AA02

4C084BA44

4C084DC22

4C084MA02

4C084MA65

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB26

4C084ZB27

4C084ZC75

4C085AA14

4C085BB11

4C085BB12

4C085BB31

4C085DD62

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG04

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA09

4H045DA76

4H045DA89

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体との共投与及び合剤化に適した、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の医薬製剤に関する。本開示はまた、そのような医薬製剤を含む製造品と、当該医薬製剤を用いるがんの治療方法と、がんの治療のための医薬製剤の使用又はがんの治療のための医薬の製造とに関する。本開示はまた、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体又は抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の両方の単回用量を含む製造品、並びにそのような製造品及びそこに含まれる製剤を用いるがんの治療方法に関する。
【選択図】図１６Ｂ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ） １８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ５４ｍｇ／ｍＬ～１３７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ） ５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ） １２０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ） ０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．２～６．１のｐＨを特徴とする液体医薬製剤であって、
抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み；
抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、液体医薬製剤。

【請求項2】

（ａ） ３６ｍｇ／ｍＬ～４４ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ７２ｍｇ／ｍＬ～８８ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ） １５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ） ２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ） ０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．５～６．１のｐＨを特徴とする、請求項１に記載の液体医薬製剤。

【請求項3】

（ａ） ４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ） ２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ） ２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ） ０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、約５．８のｐＨを特徴とする、請求項１又は２に記載の液体医薬製剤。

【請求項4】

（ａ） １８ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ５４ｍｇ／ｍＬ～１３７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ） ５ｍＭ～２８ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ） １００ｍＭ～３００ｍＭのスクロース；及び
（ｅ） ０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．４～６．２のｐＨを特徴とする液体医薬製剤であって、
抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み；
抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、液体医薬製剤。

【請求項5】

（ａ） ３０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ７０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ） １５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ） ２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ） ０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．６～６．０のｐＨを特徴とする、請求項４に記載の液体医薬製剤。

【請求項6】

（ａ） ３６ｍｇ／ｍＬ～４４ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ７２ｍｇ／ｍＬ～８８ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ） １８ｍＭ～２２ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ） ２２０ｍＭ～２６０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ） ０．０５％（ｗ／ｖ）～０．０７％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．７～５．９のｐＨを特徴とする、請求項４又は５に記載の液体医薬製剤。

【請求項7】

（ａ） ４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ） ２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ） ２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ） ０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、約５．８のｐＨを特徴とする、請求項４から６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項8】

（ａ） １８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｃ） ５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ） １８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ） ０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．２～６．０のｐＨを特徴とする液体医薬製剤であって、
抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、液体医薬製剤。

【請求項9】

（ａ） １４４ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） １４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｃ） ５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ） １８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ） ０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．２～５．８のｐＨを特徴とする、請求項８に記載の液体医薬製剤。

【請求項10】

（ａ） １６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｃ） ２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ） ２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ） ０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、約５．５のｐＨを特徴とする、請求項８又は９に記載の液体医薬製剤。

【請求項11】

（ａ） ３０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ６０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ） ５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｄ） ５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｅ） １８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び
（ｆ） ０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．２～６．１のｐＨを特徴とする液体医薬製剤であって、
抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み；
抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、液体医薬製剤。

【請求項12】

（ａ） ３５ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ７０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ） １４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｄ） ５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｅ） １８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び
（ｆ） ０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする、請求項１１に記載の液体医薬製剤。

【請求項13】

（ａ） ３０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ） ２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｄ） ２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｅ） ２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｆ） ０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の液体医薬製剤。

【請求項14】

（ａ） ３５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ） ２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｄ） ２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｅ） ２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｆ） ０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の液体医薬製剤。

【請求項15】

（ａ） ４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ） ２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｄ） ２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｅ） ２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｆ） ０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の液体医薬製剤。

【請求項16】

（ａ） ４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ） ２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｄ） ２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｅ） ２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｆ） ０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の液体医薬製剤。

【請求項17】

（ａ） ５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） １００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ） ２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｄ） ２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｅ） ２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｆ） ０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の液体医薬製剤。

【請求項18】

（ａ） ５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） １１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ） ２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｄ） ２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｅ） ２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｆ） ０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の液体医薬製剤。

【請求項19】

（ａ） １８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンアセテート；
（ｃ） １００ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び
（ｄ） ０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．０～６．０のｐＨを特徴とする液体医薬製剤であって、
抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、液体医薬製剤。

【請求項20】

（ａ） １４４ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｃ） １８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び
（ｄ） ０．０５％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．２～５．８のｐＨを特徴とする、請求項１９に記載の液体医薬製剤。

【請求項21】

（ａ） １６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｃ） ２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｄ） ０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、約５．５のｐＨを特徴とする、請求項１９又は２０に記載の液体医薬製剤。

【請求項22】

（ａ） １８ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンアセテート；
（ｃ） １００ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び
（ｄ） ０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．０～６．０のｐＨを特徴とする液体医薬製剤であって、
抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、液体医薬製剤。

【請求項23】

（ａ） ５０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） １５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｃ） ２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース；及び
（ｄ） ０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．２～５．８のｐＨを特徴とする、請求項２２に記載の液体医薬製剤。

【請求項24】

（ａ） ５４ｍｇ／ｍＬ～６６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） １８ｍＭ～２２ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｃ） ２２０ｍＭ～２６０ｍＭのスクロース；及び
（ｄ） ０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．４～５．６のｐＨを特徴とする、請求項２２又は２３に記載の液体医薬製剤。

【請求項25】

（ａ） ６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） ２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｃ） ２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｄ） ０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、約５．５のｐＨを特徴とする、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項26】

ヒスチジンバッファーがヒスチジンアセテートである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項27】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖可変領域が、配列番号７又は配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項28】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖可変領域が、配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項29】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖可変領域が、配列番号７又は配列番号８のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖可変領域が、配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項30】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖が、配列番号１８又は配列番号２４のアミノ酸配列を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項31】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖が、配列番号１９又は配列番号２５のアミノ酸配列を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項32】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖が、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、請求項１から３１のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項33】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖が、配列番号１８又は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖が、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項34】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖が、配列番号１９又は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖が、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、請求項１から２９及び３１のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項35】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がＩｇＧ抗体である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項36】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である、請求項３５に記載の液体医薬製剤。

【請求項37】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が完全長抗体である、請求項１から３６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項38】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がヒト抗体である、請求項１から２６及び３５から３７のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項39】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がヒト化抗体である、請求項１から３７のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項40】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害又はブロックする、請求項１から３９のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項41】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がチラゴルマブである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項42】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域が、配列番号１６のアミノ酸配列を含む、請求項１から７及び２７から４１のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項43】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域が、配列番号１７のアミノ酸配列を含む、請求項１から７及び２７から４１のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項44】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域が配列番号１６のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域が配列番号１７のアミノ酸配列を含む、請求項１から７及び２７から４３のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項45】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖が、配列番号２１のアミノ酸配列を含む、請求項１から７及び２７から４４のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項46】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖が、配列番号２２のアミノ酸配列を含む、請求項１から７及び２７から４４のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項47】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖が、配列番号２３のアミノ酸配列を含む、請求項１から７及び２７から４６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項48】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖が配列番号２３のアミノ酸配列を含む、請求項１から７及び２７から４５及び４７のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項49】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖が配列番号２２のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖が配列番号２３のアミノ酸配列を含む、請求項１から７及び２７から４４及び４６から４７のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項50】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がＩｇＧ抗体である、請求項１から７及び２７から４９のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項51】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である、請求項５０に記載の液体医薬製剤。

【請求項52】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体が完全長抗体である、請求項１から７及び２７から５１のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項53】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がヒト抗体である、請求項１から７及び２７から４１及び５０から５２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項54】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がヒト化抗体である、請求項１から７及び２７から５２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項55】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がアテゾリズマブである、請求項１から７及び２７から４１のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項56】

安定剤をさらに含む、請求項１から５５のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項57】

安定剤が、メチオニン、グリシン、アラニン、プロリン、タウリン、ベタイン、オクトピン、グルタメート、サルコシン、γ－アミノ酪酸、及びトリメチルアミンＮ－オキシドからなる群より選択される、請求項５６に記載の液体医薬製剤。

【請求項58】

安定剤がメチオニンである、請求項５７に記載の液体医薬製剤。

【請求項59】

安定剤の濃度が約５ｍＭから約１５ｍＭである、請求項５６から５８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項60】

安定剤の濃度が約１０ｍＭである、請求項５９に記載の液体医薬製剤。

【請求項61】

ヒアルロニダーゼが組換えヒトヒアルロニダーゼである、請求項８から１０及び２６から６０のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項62】

組換えヒトヒアルロニダーゼが、ｒＨｕＰＨ２０などのヒト可溶型ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である、請求項６１に記載の液体医薬製剤。

【請求項63】

請求項１から６２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤を含む、製造品。

【請求項64】

バイアルである、請求項６３に記載の製造品。

【請求項65】

バイアルが、クロロブチルエラストマーストッパーで栓をされている、請求項６４に記載の製造品。

【請求項66】

プレフィルドシリンジである、請求項６３に記載の製造品。

【請求項67】

シリンジポンプである、請求項６３に記載の製造品。

【請求項68】

約３ｍＬから約３０ｍＬの液体医薬製剤を含む、請求項６３から６７のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項69】

約１０ｍＬの液体医薬製剤を含む、請求項６８に記載の製造品。

【請求項70】

約７ｍＬの液体医薬製剤を含む、請求項６８に記載の製造品。

【請求項71】

約６．５ｍＬの液体医薬製剤を含む、請求項６８に記載の製造品。

【請求項72】

約２１ｍＬの液体医薬製剤を含む、請求項６８に記載の製造品。

【請求項73】

請求項１から６２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤の治療的有効量を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法。

【請求項74】

がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための医薬の製造における、請求項１から６２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤の使用。

【請求項75】

がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療における使用のための、請求項１から６２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項76】

液体医薬製剤が静脈内に投与される、請求項７３に記載の方法、請求項７４に記載の使用又は請求項７５に記載の液体医薬製剤。

【請求項77】

液体医薬製剤が皮下に投与される、請求項７３に記載の方法、請求項７４に記載の使用又は請求項７５に記載の液体医薬製剤。

【請求項78】

液体医薬製剤が３週毎（Ｑ３Ｗ）に投与される、請求項７６若しくは７７に記載の方法、請求項７６若しくは７７に記載の使用、又は請求項７６若しくは７７に記載の液体医薬製剤。

【請求項79】

がんが、肺がん、非小細胞肺がん、腎細胞がん、尿路上皮がん、尿管がん、尿道がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、腎臓がん、肉腫、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、卵管がん、子宮内膜がん，、子宮がん、膵臓がん、胃癌、膀胱がん、食道がん、中皮腫、メラノーマ、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、陰茎がん、膠芽細胞腫、胸腺癌、食道癌、上咽頭がん、中皮腫、肝臓がん、胆道がん、ＨＰＶ陽性がん、白血病、リンパ腫、脳がん、神経内分泌がん、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、血液系腫瘍、ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）がん、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんからなる群より選択される、請求項７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、請求項７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は請求項７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項80】

がんが、膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん、尿路上皮癌、尿管がん、尿道がん、尿管尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌、腎がん、腎盂がん、腎細胞癌、淡明細胞腎癌、直腸がん、結腸がん、結腸直腸がん、肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、多形肉腫、粘液線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、肺がん、非小細胞肺がん、卵管がん、腹膜癌、食道がん、食道扁平上皮癌、中皮腫、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、卵巣がん、子宮頸がん、子宮頸部腺扁平上皮癌、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん、ルミナルＢ型乳がん、リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、鼻型リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、陰茎癌、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、頭頚部がん、前立腺がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、メルケル細胞癌、膵臓がん、肝細胞癌、胃がん、胃食道接合部腺癌、膠芽細胞腫、多形神経膠芽腫、菌状息肉症、ＨＰＶ陽性がん、ＨＰＶ関連子宮頸癌、ＨＰＶ関連肛門扁平上皮癌、ＨＰＶ関連陰茎扁平上皮癌、ＨＰＶ関連外陰扁平上皮癌、外陰がん、膣がん、肛門がん、口腔咽頭がん、口腔咽頭扁平上皮癌、白血病、急性骨髄性白血病、骨がん、孤立性骨形質細胞腫、扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、甲状腺がん、マイクロサテライト安定性／ミスマッチ修復機能欠損のない（ＭＳＳ／ｐＭＭＲ）転移性結腸直腸がん、ミスマッチ修復機能が欠損した（ｄＭＭＲ）がん、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がん、鼻型節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、神経内分泌がん、胆道がん、胆管癌、及び肝内胆管癌からなる群より選択される、請求項７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、請求項７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は請求項７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項81】

がんが、メルケル細胞癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、非小細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、頭頚部がん、結腸直腸がん、胃がん、子宮頸がん、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、皮膚扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、子宮内膜がん、食道がん、悪性胸膜中皮腫、腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）の高いがん、ミスマッチ修復機能が欠損した（ｄＭＭＲ）がん、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんからなる群より選択される、請求項７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、請求項７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は請求項７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項82】

がんが、肺がん、非小細胞肺がん、気管支原性肺癌、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、転移性小葉乳がん、乳管癌、子宮頸がん、卵管がん、卵管漿液性腺癌、卵巣がん、卵巣類内膜腫瘍、卵巣漿液性腺癌、卵巣粘液癌、子宮がん、子宮内膜がん、皮膚がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、メルケル細胞癌、頭頚部がん、頭頚部の扁平上皮癌、血液系腫瘍、白血病、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄単球性白血病、甲状腺がん、甲状腺癌、胸腺癌、神経内分泌がん、クロム親和性細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫、膵臓がん、膵管腺癌、直腸がん、結腸がん、結腸直腸がん、尿路がん、尿生殖器のがん、中皮腫、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、肉腫、軟骨肉腫、淡明細胞肉腫、脂肪肉腫、粘液型／円形細胞脂肪肉腫、滑膜肉腫、胞状軟部肉腫、神経膠肉腫、子宮癌肉腫、腎臓がん、非淡明細胞腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、尿路上皮癌、筋層浸潤性膀胱がん、非筋層浸潤性膀胱がん、ＨＥＲ２陽性膀胱がん、胆嚢癌、胃がん、食道がん、食道扁平上皮癌、胃腸がん、胃食道がん、胃食道接合部がん、ＨＥＲ２陽性胃がん、原発性腹膜がん、皮膚扁平上皮癌、前立腺がん、前立腺腺癌、去勢抵抗性前立腺がん、泌尿生殖器がん、尿管尿路上皮癌、腎盂尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌、虫垂癌、陰茎がん、肛門管がん、肝細胞癌、肝細胞がん、切除不能な肝臓及び肝内胆管癌、胆道がん、胆管癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌、ＨＰＶ関連がん、ＨＰＶ関連肛門扁平上皮癌、ＨＰＶ関連子宮頸部扁平上皮癌、ＨＰＶ関連陰茎扁平上皮癌、ＨＰＶ関連外陰扁平上皮癌、鼻咽頭癌、上咽頭癌、咽頭扁平上皮癌、下咽頭扁平上皮癌、口腔扁平上皮癌、並びに菌状息肉症からなる群より選択される、請求項７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、請求項７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は請求項７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項83】

がんが、尿路上皮癌、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞癌、及びメラノーマからなる群より選択される、請求項７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、請求項７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は請求項７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項84】

がんが、多発性骨髄腫、子宮頸がん、食道がん、食道扁平上皮癌、肺がん、非小細胞肺がん、膠芽細胞腫、子宮内膜がん、卵巣がん、扁平上皮がん、頭頚部がんからなる群より選択される、請求項７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、請求項７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は請求項７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項85】

がんが、子宮頸がん、頭頚部扁平上皮癌、頭頚部がん、非小細胞肺がん、非扁平非小細胞肺がん、食道扁平上皮癌、食道がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、胃食道接合部腺癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、肝臓がん、膀胱がん、尿路上皮癌、膵臓がん、及び膵臓腺癌からなる群より選択される、請求項７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、請求項７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は請求項７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項86】

がんが固形腫瘍である、請求項７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、請求項７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は請求項７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項87】

がんが血液がんである、請求項７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、請求項７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は請求項７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項88】

がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、請求項８から２５の、及び、請求項８から２５のいずれか一項に従属する範囲で、請求項２６から６２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤の治療的有効量を対象に投与することと、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の治療的有効量を対象に投与することとを含む、方法。

【請求項89】

がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための医薬の製造における、請求項８から２５の、及び、請求項８から２５のいずれか一項に従属する範囲で、請求項２６から６２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤及び治療的有効量の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の使用、

【請求項90】

がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療における使用のための、請求項８から２５の、及び、請求項８から２５のいずれか一項に従属する範囲で、請求項２６から６２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤及び治療的有効量の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体。

【請求項91】

液体医薬製剤と抗ＰＤ－１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とが同時に投与される、請求項８８に記載の方法、請求項８９に記載の使用、又は請求項９０に記載の液体医薬製剤。

【請求項92】

液体医薬製剤と抗ＰＤ－１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とが、対象への投与前２４時間以内に混合される、請求項８８若しくは９１に記載の方法、請求項８９若しくは９１に記載の使用、又は請求項９０若しくは９１に記載の液体医薬製剤。

【請求項93】

液体医薬製剤と抗ＰＤ－１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とが対象への投与中に混合される、請求項９２に記載の方法、請求項９２に記載の使用、又は請求項９２に記載の液体医薬製剤。

【請求項94】

液体医薬製剤が静脈内に投与される、請求項８８及び９１から９３のいずれか一項に記載の方法、請求項８９及び９１から９３のいずれか一項に記載の使用、又は請求項９０から９３のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項95】

液体医薬製剤が皮下に投与される、請求項８８及び９１から９３のいずれか一項に記載の方法、請求項８９及び９１から９３のいずれか一項に記載の使用、又は請求項９０から９３のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項96】

液体医薬製剤が３週毎（Ｑ３Ｗ）に投与される、請求項９４若しくは９５に記載の方法、請求項９４若しくは９５に記載の使用、又は請求項９４若しくは９５に記載の液体医薬製剤。

【請求項97】

がんが、肺がん、非小細胞肺がん、腎細胞がん、尿路上皮がん、尿管がん、尿道がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、腎臓がん、肉腫、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、卵管がん、子宮内膜がん，、子宮がん、膵臓がん、胃癌、膀胱がん、食道がん、中皮腫、メラノーマ、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、陰茎がん、膠芽細胞腫、胸腺癌、食道癌、上咽頭がん、中皮腫、肝臓がん、胆道がん、ＨＰＶ陽性がん、白血病、リンパ腫、脳がん、神経内分泌がん、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、血液系腫瘍、ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）がん、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんからなる群より選択される、請求項８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、請求項８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は請求項９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項98】

がんが、膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん、尿路上皮癌、尿管がん、尿道がん、尿管尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌、腎がん、腎盂がん、腎細胞癌、淡明細胞腎癌、直腸がん、結腸がん、結腸直腸がん、肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、多形肉腫、粘液線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、肺がん、非小細胞肺がん、卵管がん、腹膜癌、食道がん、食道扁平上皮癌、中皮腫、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、卵巣がん、子宮頸がん、子宮頸部腺扁平上皮癌、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん、ルミナルＢ型乳がん、リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、鼻型リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、陰茎癌、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、頭頚部がん、前立腺がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、メルケル細胞癌、膵臓がん、肝細胞癌、胃がん、胃食道接合部腺癌、膠芽細胞腫、多形神経膠芽腫、菌状息肉症、ＨＰＶ陽性がん、ＨＰＶ関連子宮頸癌、ＨＰＶ関連肛門扁平上皮癌、ＨＰＶ関連陰茎扁平上皮癌、ＨＰＶ関連外陰扁平上皮癌、外陰がん、膣がん、肛門がん、口腔咽頭がん、口腔咽頭扁平上皮癌、白血病、急性骨髄性白血病、骨がん、孤立性骨形質細胞腫、扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、甲状腺がん、マイクロサテライト安定性／ミスマッチ修復機能欠損のない（ＭＳＳ／ｐＭＭＲ）転移性結腸直腸がん、ミスマッチ修復機能が欠損した（ｄＭＭＲ）がん、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がん、鼻型節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、神経内分泌がん、胆道がん、胆管癌、及び肝内胆管癌からなる群より選択される、請求項８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、請求項８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は請求項９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項99】

がんが、メルケル細胞癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、非小細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、頭頚部がん、結腸直腸がん、胃がん、子宮頸がん、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、皮膚扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、子宮内膜がん、食道がん、悪性胸膜中皮腫、腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）の高いがん、ミスマッチ修復機能が欠損した（ｄＭＭＲ）がん、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんからなる群より選択される、請求項８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、請求項８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は請求項９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項100】

がんが、肺がん、非小細胞肺がん、気管支原性肺癌、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、転移性小葉乳がん、乳管癌、子宮頸がん、卵管がん、卵管漿液性腺癌、卵巣がん、卵巣類内膜腫瘍、卵巣漿液性腺癌、卵巣粘液癌、子宮がん、子宮内膜がん、皮膚がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、メルケル細胞癌、頭頚部がん、頭頚部の扁平上皮癌、血液系腫瘍、白血病、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄単球性白血病、甲状腺がん、甲状腺癌、胸腺癌、神経内分泌がん、クロム親和性細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫、膵臓がん、膵管腺癌、直腸がん、結腸がん、結腸直腸がん、尿路がん、尿生殖器のがん、中皮腫、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、肉腫、軟骨肉腫、淡明細胞肉腫、脂肪肉腫、粘液型／円形細胞脂肪肉腫、滑膜肉腫、胞状軟部肉腫、神経膠肉腫、子宮癌肉腫、腎臓がん、非淡明細胞腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、尿路上皮癌、筋層浸潤性膀胱がん、非筋層浸潤性膀胱がん、ＨＥＲ２陽性膀胱がん、胆嚢癌、胃がん、食道がん、食道扁平上皮癌、胃腸がん、胃食道がん、胃食道接合部がん、ＨＥＲ２陽性胃がん、原発性腹膜がん、皮膚扁平上皮癌、前立腺がん、前立腺腺癌、去勢抵抗性前立腺がん、泌尿生殖器がん、尿管尿路上皮癌、腎盂尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌、虫垂癌、陰茎がん、肛門管がん、肝細胞癌、肝細胞がん、切除不能な肝臓及び肝内胆管癌、胆道がん、胆管癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌、ＨＰＶ関連がん、ＨＰＶ関連肛門扁平上皮癌、ＨＰＶ関連子宮頸部扁平上皮癌、ＨＰＶ関連陰茎扁平上皮癌、ＨＰＶ関連外陰扁平上皮癌、鼻咽頭癌、上咽頭癌、咽頭扁平上皮癌、下咽頭扁平上皮癌、口腔扁平上皮癌、並びに菌状息肉症からなる群より選択される、請求項８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、請求項８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は請求項９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項101】

がんが、尿路上皮癌、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞癌、及びメラノーマからなる群より選択される、実施態様８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、実施態様８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項102】

がんが、多発性骨髄腫、子宮頸がん、食道がん、食道扁平上皮癌、肺がん、非小細胞肺がん、膠芽細胞腫、子宮内膜がん、卵巣がん、扁平上皮がん、頭頚部がんからなる群より選択される、請求項８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、請求項８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は請求項９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項103】

がんが、子宮頸がん、頭頚部扁平上皮癌、頭頚部がん、非小細胞肺がん、非扁平非小細胞肺がん、食道扁平上皮癌、食道がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、胃食道接合部腺癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、肝臓がん、膀胱がん、尿路上皮癌、膵臓がん、及び膵臓腺癌からなる群より選択される、請求項８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、請求項８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は請求項９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項104】

がんが固形腫瘍である、請求項８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、請求項８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は請求項９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項105】

がんが血液がんである、請求項８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、請求項８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は請求項９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項106】

抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む、請求項８８及び９１から１０５のいずれか一項に記載の方法、請求項８９及び９１から１０５のいずれか一項に記載の使用、又は請求項９０から１０５のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項107】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を投与することを含む、請求項８８及び９１から１０５のいずれか一項に記載の方法、請求項８９及び９１から１０５のいずれか一項に記載の使用、又は請求項９０から１０５のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項108】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ、及びＭＤＸ－１１０５からなる群より選択される、請求項１０７に記載の方法、請求項１０７に記載の使用、又は請求項１０７に記載の液体医薬製剤。

【請求項109】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１０７に記載の方法、請求項１０７に記載の使用、又は請求項１０７に記載の液体医薬製剤。

【請求項110】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域が、配列番号１６のアミノ酸配列を含む、請求項１０９に記載の方法、請求項１０９に記載の使用、又は請求項１０９に記載の液体医薬製剤。

【請求項111】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域が、配列番号１７のアミノ酸配列を含む、請求項１０９若しくは１１０に記載の方法、請求項１０９若しくは１１０に記載の使用、又は請求項１０９若しくは１１０に記載の液体医薬製剤。

【請求項112】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域が配列番号１６のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域が配列番号１７のアミノ酸配列を含む、請求項１０９から１１１のいずれか一項に記載の方法、請求項１０９から１１１のいずれか一項に記載の使用、又は請求項１０９から１１１のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項113】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体がＩｇＧ抗体である、請求項８８及び９１から１１２のいずれか一項に記載の方法、請求項８９及び９１から１１２のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から１１２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項114】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体がＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である、請求項１１３に記載の方法、請求項１１３に記載の使用、又は請求項１１３に記載の液体医薬製剤。

【請求項115】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体が完全長抗体である、請求項８８及び９１から１１４のいずれか一項に記載の方法、請求項８９及び９１から１１４のいずれか一項に記載の使用、又は請求項９０から１１４のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項116】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体がヒト抗体である、請求項８８、９１から１０７及び１１３から１１５のいずれか一項に記載の方法、請求項８８、９１から１０７及び１１３から１１５のいずれか一項に記載の使用、又は請求項９０から１０７及び１１３から１１５のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項117】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体がヒト化抗体である、請求項８８、９１から１０７及び１０９から１１５のいずれか一項に記載の方法、請求項８８、９１から１０７及び１０９から１１５のいずれか一項に記載の使用、又は請求項９０から１０７及び１０９から１１５のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。

【請求項118】

１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む製剤を含む、製造品。

【請求項119】

製剤が１４４ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む、請求項１１８に記載の製造品。

【請求項120】

製剤が１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む、請求項１１８又は１１９に記載の製造品。

【請求項121】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を含む製剤をさらに含む、請求項１１８から１２０のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項122】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がアテゾリズマブである、請求項１２１に記載の製造品。

【請求項123】

（ａ） ３０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；及び
（ｂ） ６０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体
を含む製剤を含む、製造品。

【請求項124】

製剤が、
（ａ） ３５ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；及び
（ｂ） ７０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体
を含む、請求項１２３に記載の製造品。

【請求項125】

製剤が、
（ａ） ３０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；及び
（ｂ） ６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体
を含む、請求項１２３又は１２４に記載の製造品。

【請求項126】

製剤が、
（ａ） ３５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；及び
（ｂ） ７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体
を含む、請求項１２３又は１２４に記載の製造品。

【請求項127】

製剤が、
（ａ） ４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；及び
（ｂ） ８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体
を含む、請求項１２３又は１２４に記載の製造品。

【請求項128】

製剤が、
（ａ） ４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；及び
（ｂ） ９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体
を含む、請求項１２３又は１２４に記載の製造品。

【請求項129】

製剤が、
（ａ） ５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；及び
（ｂ） １００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体
を含む、請求項１２３又は１２４に記載の製造品。

【請求項130】

製剤が、
（ａ） ５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；及び
（ｂ） １１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体
を含む、請求項１２３又は１２４に記載の製造品。

【請求項131】

８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む製剤を含む、製造品。

【請求項132】

製剤が１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含む、請求項１３１に記載の製造品。

【請求項133】

製剤が１８７５ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含む、請求項１３１に記載の製造品。

【請求項134】

製剤が２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含む、請求項１３１に記載の製造品。

【請求項135】

製剤が抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含む、請求項１３１から１３４のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項136】

製剤がヒアルロニダーゼをさらに含む、請求項１３１から１３５のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項137】

８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含む、製造品。

【請求項138】

製剤がヒアルロニダーゼをさらに含む、請求項１３７に記載の製造品。

【請求項139】

製剤がヒアルロニダーゼをさらに含み、ヒアルロニダーゼの濃度が５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬである、請求項１１８から１３７のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項140】

ヒアルロニダーゼの濃度が１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬである、請求項１３９に記載の製造品。

【請求項141】

ヒアルロニダーゼの濃度が２０００Ｕ／ｍＬである、請求項１３９又は１４０に記載の製造品。

【請求項142】

ヒアルロニダーゼが組換えヒトヒアルロニダーゼである、請求項１３９から１４１のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項143】

組換えヒトヒアルロニダーゼが、ｒＨｕＰＨ２０などのヒト可溶型ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である、請求項１４２に記載の製造品。

【請求項144】

８８０ｍｇ固定用量の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含有し、それを患者に送達する皮下投与装置を含む製造品。

【請求項145】

皮下投与装置が、１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇ固定用量の抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含有し、それを患者に送達する、請求項１４４に記載の製造品。

【請求項146】

皮下投与装置が、１８７５ｍｇ固定用量の抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含有し、それを患者に送達する、請求項１４５に記載の製造品。

【請求項147】

皮下投与装置が、２０００ｍｇ固定用量の抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含有し、それを患者に送達する、請求項１４５に記載の製造品。

【請求項148】

皮下投与装置が、ヒアルロニダーゼをさらに含有し、それを患者に送達する、請求項１４４から１４７のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項149】

ヒアルロニダーゼが、ｒＨｕＰＨ２０などのヒト可溶型ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である、請求項１４８に記載の製造品。

【請求項150】

皮下投与装置は、シリンジ、シリンジポンプ、注射装置、点滴ポンプ、注射器ペン、無針器具、自己注射器、及び皮下パッチ送達システムからなる群より選択される、請求項１４４から１４９のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項151】

皮下投与装置がシリンジである、請求項１４４から１５０のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項152】

皮下投与装置がシリンジポンプである、請求項１４４から１５０のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項153】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１１８から１５２のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項154】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖可変領域が、配列番号７又は配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項１１８から１５３のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項155】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖可変領域が、配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項１１８から１５４のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項156】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖可変領域が、配列番号７又は配列番号８のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖可変領域が、配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項１１８から１５５のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項157】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖が、配列番号１８又は配列番号２４のアミノ酸配列を含む、請求項１１８から１５６のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項158】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖が、配列番号１９又は配列番号２５のアミノ酸配列を含む、請求項１１８から１５６のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項159】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖が、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、請求項１１８から１５８のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項160】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖が、配列番号１８又は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖が、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、請求項１１８から１５７及び１５９のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項161】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖が、配列番号１９又は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖が、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、請求項１１８から１５６及び１５８から１５９のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項162】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１２１及び１２３から１６１のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項163】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域が、配列番号１６のアミノ酸配列を含む、請求項１２１及び１２３から１６２のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項164】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域が、配列番号１７のアミノ酸配列を含む、請求項１２１及び１２３から１６３のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項165】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域が配列番号１６のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域が配列番号１７のアミノ酸配列を含む、請求項１２１及び１２３から１６４のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項166】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖が、配列番号２１のアミノ酸配列を含む、請求項１２１及び１２３から１６５のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項167】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖が、配列番号２２のアミノ酸配列を含む、請求項１２１及び１２３から１６５のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項168】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖が、配列番号２３のアミノ酸配列を含む、請求項１２１及び１２３から１６７のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項169】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖が配列番号２３のアミノ酸配列を含む、請求項１２１、１２３から１６６及び１６８のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項170】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖が配列番号２２のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖が配列番号２３のアミノ酸配列を含む、請求項１２１、１２３から１６５及び１６７から１６８のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項171】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がＩｇＧ抗体である、請求項１１８から１７０のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項172】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である、請求項１７１に記載の製造品。

【請求項173】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が完全長抗体である、請求項１１８から１７２のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項174】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がヒト抗体である、請求項１１８から１５２及び１６２から１７３のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項175】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がヒト化抗体である、請求項１１８から１７３のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項176】

抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害又はブロックする、請求項１１８から１７５のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項177】

抗ＴＩＧＩＴ抗体がチラゴルマブである、請求項１１８から１５２及び１６２から１７０のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項178】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がＩｇＧ抗体である、請求項１２１及び１２３から１７７のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項179】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である、請求項１７８に記載の製造品。

【請求項180】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体が完全長抗体である、請求項１２１及び１２３から１７９のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項181】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がヒト抗体である、請求項１２１、１２３から１６１及び１７１から１８０のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項182】

抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がヒト化抗体である、請求項１２１及び１２３から１８０のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項183】

バイアルである、請求項１１８から１８２のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項184】

バイアルが単回投与バイアルである、請求項１８３に記載の製造品。

【請求項185】

バイアルが、クロロブチルエラストマーストッパーで栓をされている、請求項１８３又は１８４に記載の製造品。

【請求項186】

プレフィルドシリンジである、請求項１１８から１８２のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項187】

シリンジポンプである、請求項１１８から１８２のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項188】

皮下投与装置である、請求項１１８から１８２のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項189】

皮下投与装置が、シリンジ、シリンジポンプ、注射装置、点滴ポンプ、注射器ペン、無針器具、自己注射器、及び皮下パッチ送達システムからなる群より選択される、請求項１８８に記載の製造品。

【請求項190】

約３ｍＬ～約６０ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と、ヒアルロニダーゼ、ヒスチジンバッファー、スクロース及びポリソルベート２０のうちの１又は複数とを含む、請求項１１８から１８９のいずれか一項に記載の製造品。

【請求項191】

約１０ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と、ヒアルロニダーゼ、ヒスチジンバッファー、スクロース及びポリソルベート２０のうちの１又は複数とを含む、請求項１９０に記載の製造品。

【請求項192】

約７ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と、ヒアルロニダーゼ、ヒスチジンバッファー、スクロース及びポリソルベート２０のうちの１又は複数とを含む、請求項１９０に記載の製造品。

【請求項193】

約６．５ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と、ヒアルロニダーゼ、ヒスチジンバッファー、スクロース及びポリソルベート２０のうちの１又は複数とを含む、請求項１９０に記載の製造品。

【請求項194】

約２１ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と、ヒアルロニダーゼ、ヒスチジンバッファー、スクロース及びポリソルベート２０のうちの１又は複数とを含む、請求項１９０に記載の製造品。

【請求項195】

請求項１１８から１９４のいずれか一項に記載の製造品に含まれる製剤の治療的有効量を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法。

【請求項196】

製剤が静脈内に投与される、請求項１９５に記載の方法。

【請求項197】

製剤が皮下に投与される、請求項１９５に記載の方法。

【請求項198】

製剤が３週毎（Ｑ３Ｗ）に投与される、請求項１９５から１９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項199】

がんが、肺がん、非小細胞肺がん、腎細胞がん、尿路上皮がん、尿管がん、尿道がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、腎臓がん、肉腫、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、卵管がん、子宮内膜がん，、子宮がん、膵臓がん、胃癌、膀胱がん、食道がん、中皮腫、メラノーマ、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、陰茎がん、膠芽細胞腫、胸腺癌、食道癌、上咽頭がん、中皮腫、肝臓がん、胆道がん、ＨＰＶ陽性がん、白血病、リンパ腫、脳がん、神経内分泌がん、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、血液系腫瘍、ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）がん、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんからなる群より選択される、請求項１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項200】

がんが、膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん、尿路上皮癌、尿管がん、尿道がん、尿管尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌、腎がん、腎盂がん、腎細胞癌、淡明細胞腎癌、直腸がん、結腸がん、結腸直腸がん、肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、多形肉腫、粘液線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、肺がん、非小細胞肺がん、卵管がん、腹膜癌、食道がん、食道扁平上皮癌、中皮腫、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、卵巣がん、子宮頸がん、子宮頸部腺扁平上皮癌、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん、ルミナルＢ型乳がん、リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、鼻型リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、陰茎癌、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、頭頚部がん、前立腺がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、メルケル細胞癌、膵臓がん、肝細胞癌、胃がん、胃食道接合部腺癌、膠芽細胞腫、多形神経膠芽腫、菌状息肉症、ＨＰＶ陽性がん、ＨＰＶ関連子宮頸癌、ＨＰＶ関連肛門扁平上皮癌、ＨＰＶ関連陰茎扁平上皮癌、ＨＰＶ関連外陰扁平上皮癌、外陰がん、膣がん、肛門がん、口腔咽頭がん、口腔咽頭扁平上皮癌、白血病、急性骨髄性白血病、骨がん、孤立性骨形質細胞腫、扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、甲状腺がん、マイクロサテライト安定性／ミスマッチ修復機能欠損のない（ＭＳＳ／ｐＭＭＲ）転移性結腸直腸がん、ミスマッチ修復機能が欠損した（ｄＭＭＲ）がん、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がん、鼻型節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、神経内分泌がん、胆道がん、胆管癌、及び肝内胆管癌からなる群より選択される、請求項１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項201】

がんが、メルケル細胞癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、非小細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、頭頚部がん、結腸直腸がん、胃がん、子宮頸がん、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、皮膚扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、子宮内膜がん、食道がん、悪性胸膜中皮腫、腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）の高いがん、ミスマッチ修復機能が欠損した（ｄＭＭＲ）がん、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんからなる群より選択される、請求項１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項202】

がんが、肺がん、非小細胞肺がん、気管支原性肺癌、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、転移性小葉乳がん、乳管癌、子宮頸がん、卵管がん、卵管漿液性腺癌、卵巣がん、卵巣類内膜腫瘍、卵巣漿液性腺癌、卵巣粘液癌、子宮がん、子宮内膜がん、皮膚がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、メルケル細胞癌、頭頚部がん、頭頚部の扁平上皮癌、血液系腫瘍、白血病、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄単球性白血病、甲状腺がん、甲状腺癌、胸腺癌、神経内分泌がん、クロム親和性細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫、膵臓がん、膵管腺癌、直腸がん、結腸がん、結腸直腸がん、尿路がん、尿生殖器のがん、中皮腫、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、肉腫、軟骨肉腫、淡明細胞肉腫、脂肪肉腫、粘液型／円形細胞脂肪肉腫、滑膜肉腫、胞状軟部肉腫、神経膠肉腫、子宮癌肉腫、腎臓がん、非淡明細胞腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、尿路上皮癌、筋層浸潤性膀胱がん、非筋層浸潤性膀胱がん、ＨＥＲ２陽性膀胱がん、胆嚢癌、胃がん、食道がん、食道扁平上皮癌、胃腸がん、胃食道がん、胃食道接合部がん、ＨＥＲ２陽性胃がん、原発性腹膜がん、皮膚扁平上皮癌、前立腺がん、前立腺腺癌、去勢抵抗性前立腺がん、泌尿生殖器がん、尿管尿路上皮癌、腎盂尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌、虫垂癌、陰茎がん、肛門管がん、肝細胞癌、肝細胞がん、切除不能な肝臓及び肝内胆管癌、胆道がん、胆管癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌、ＨＰＶ関連がん、ＨＰＶ関連肛門扁平上皮癌、ＨＰＶ関連子宮頸部扁平上皮癌、ＨＰＶ関連陰茎扁平上皮癌、ＨＰＶ関連外陰扁平上皮癌、鼻咽頭癌、上咽頭癌、咽頭扁平上皮癌、下咽頭扁平上皮癌、口腔扁平上皮癌、並びに菌状息肉症からなる群より選択される、請求項１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項203】

がんが、尿路上皮癌、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞癌、及びメラノーマからなる群より選択される、請求項１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項204】

がんが、多発性骨髄腫、子宮頸がん、食道がん、食道扁平上皮癌、肺がん、非小細胞肺がん、膠芽細胞腫、子宮内膜がん、卵巣がん、扁平上皮がん、頭頚部がんからなる群より選択される、請求項１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項205】

がんが、子宮頸がん、頭頚部扁平上皮癌、頭頚部がん、非小細胞肺がん、非扁平非小細胞肺がん、食道扁平上皮癌、食道がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、胃食道接合部腺癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、肝臓がん、膀胱がん、尿路上皮癌、膵臓がん、及び膵臓腺癌からなる群より選択される、請求項１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項206】

がんが固形腫瘍である、請求項１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項207】

がんが血液がんである、請求項１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
［０００１］ 本願は、内容全体が参照によりここに援用される米国仮特許出願第６３／２９２８６３号（２０２１年１２月２２日出願）、米国仮特許出願第６３／３８３４５１号（２０２２年１１月１１日出願）、及び米国仮特許出願第６３／３８７２２９号（２０２２年１２月１３日出願）の優先権及び利益を主張するものである。

【0002】

技術分野
［０００２］ 本開示は、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む医薬製剤であって抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体との共投与及び合剤化に適した医薬製剤の分野に属する。

【0003】

配列表
［０００３］ 本開示は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表（その全内容は参照によりここに援用される）を包含する。当該ＸＭＬのコピーは、２０２２年１２月２１日に作成され、０００２１８－００４７－ＷＯ１＿ＳＬ．ｘｍｌという名前で、サイズは２６，１２５バイトである。

【0004】

背景
［０００４］ がんは、世界の主要な死因であり、２０２０年には世界中でおよそ９，９５８，１３０人が亡くなっている。北米では、新規症例数は２，５５６，８６０例（男性１，３７２，０００例、女性１，１８４，８６０例）、がんで死亡した人は６９９，２７４人と推定された。中欧及び東欧の２０２０年の同様のデータでは、新規症例数１，３１４，１９３例（男性６５７，２５９例；女性６５６，９３４例）及びがんの死亡者数６９５，８２８人（Global Cancer Observatory, December, 2020）が示されている。ほとんどの悪性腫瘍では、生活の質の改善、病気の進行の遅らせ、生存期間の延長又は患者の治癒に対する既存の治療の効果は不十分である。

【0005】

［０００５］ 免疫療法は、がんの治療戦略として確立されており、様々ながんに苦しむ多くの患者の予後を改善している。さらに、免疫療法を組み合わせると、がんの治療により効果的であることが証明されている。実際、ＦＤＡは、非小細胞肺がんの第一選択治療として、チラゴルマブとアテゾリズマブの併用に画期的治療薬指定（Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ：ＢＴＤ）を認めている。免疫療法は通常、数時間かけて患者に注入される。併用療法を受ける患者は、２回の別々の点滴を受けるため、より長時間（治療が同日に実施される場合）又はより頻繁に（治療が別々の日に実施される場合）対応する必要がある。したがって、当技術分野では、共投与又は合剤化のいずれかが可能な併用療法が必要とされている。このような共投与又は合剤化は、患者の負担を減らし、患者コンプライアンスを改善するであろう。また、当技術分野では、静脈内点滴（例えば皮下注射）よりも迅速に投与できる療法へのニーズが存在する。

【発明の概要】

【0006】

［０００６］ ある態様において、本開示は、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、（ａ）１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）５４ｍｇ／ｍＬ～１３７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）１２０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、ここで、液体医薬製剤は約５．４～６．２のｐＨを特徴とし；ここで、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み；抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。

【0007】

［０００７］ いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、（ａ）１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）５４ｍｇ／ｍＬ～１３７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）１２０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．２～６．１のｐＨを特徴とし；いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～６．１のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６～６．０のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３６ｍｇ／ｍＬ～４４ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７２ｍｇ／ｍＬ～８８ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）１８ｍＭ～２２ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２２０ｍＭ～２６０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０５％（ｗ／ｖ）～０．０７％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７～５．９のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３６ｍｇ／ｍＬ～４４ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７２ｍｇ／ｍＬ～８８ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～６．１のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0008】

［０００８］ 別の態様において、本開示は、皮下注射に適し、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とヒアルロニダーゼとを含む液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、（ａ）１８ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）５４ｍｇ／ｍＬ～１３７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）１２ｍＭ～２８ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）１００ｍＭ～３００ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、ここで、液体医薬製剤は約５．４～６．２のｐＨを特徴とし；ここで、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み；抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。

【0009】

［０００９］ 別の態様において、本開示は、皮下注射に適し、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とヒアルロニダーゼとを含む液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；（ｄ）５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、ここで、液体医薬製剤は約５．２～６．１のｐＨを特徴とし；ここで、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み；抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。

【0010】

［００１０］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。

【0011】

［００１１］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）１０００Ｕ／ｍＬ～３０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．２～６．１のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）１５００Ｕ／ｍＬ～２５００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）１８ｍＭ～２２ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２２０ｍＭ～２６０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０５％（ｗ／ｖ）～０．０７％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）１５００Ｕ／ｍＬ～２５００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）１８ｍＭ～２２ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２２０ｍＭ～２６０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０５％（ｗ／ｖ）～０．０７％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。

【0012】

［００１２］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0013】

［００１３］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0014】

［００１４］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0015】

［００１５］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0016】

［００１６］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0017】

［００１７］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0018】

［００１８］ いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域は配列番号１６のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域は配列番号１７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ヒトＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ヒト化ＩｇＧ抗体である。抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、抗体断片であってもよい。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ断片又はｓｃＦｖ断片である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ヒト化抗体である。

【0019】

［００１９］ 別の態様において、本開示は、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体との共投与に適した液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、上に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、（ａ）１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンアセテート；（ｃ）１００ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．０～６．０のｐＨを特徴とし；抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。

【0020】

［００２０］ 別の態様において、本開示は、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体との共投与に適した液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、上に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、（ａ）１８ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンアセテート；（ｃ）１００ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．０～６．０のｐＨを特徴とし；抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。

【0021】

［００２１］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１４４ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０５％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．２～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。

【0022】

［００２２］ いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．２～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、（ａ）５４ｍｇ／ｍＬ～６６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１８ｍＭ～２２ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２２０ｍＭ～２６０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．４～５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０４パーセント（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。

【0023】

［００２３］ さらなる態様において、本開示は、皮下注射に適し、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、（ａ）１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；（ｃ）５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．２～６．０のｐＨを特徴とし；抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。

【0024】

［００２４］ いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、（ａ）１４４ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；（ｃ）５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．２～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。

【0025】

［００２５］ いくつかの実施態様において、ヒアルロニダーゼは、組換えヒトヒアルロニダーゼである。いくつかの実施態様において、該ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０などのヒト可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である。

【0026】

［００２６］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様において、ヒスチジンバッファーはヒスチジンアセテートである。

【0027】

［００２７］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様において、製剤は、安定剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、安定剤は、メチオニン、グリシン、アラニン、プロリン、タウリン、ベタイン、オクトピン、グルタメート、サルコシン、γ－アミノ酪酸、及びトリメチルアミンＮ－オキシドからなる群より選択される。いくつかの実施態様では、安定剤は、メチオニンである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約０ｍＭ～約１５ｍＭ．である。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約５ｍＭ～約１５ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約１０ｍＭである。

【0028】

［００２８］ 追加の態様では、本開示は、ここに開示されている液体医薬製剤を含む製造品を提供する。いくつかの実施態様では、製造品はバイアルである。いくつかの実施態様において、バイアルは、単回投与バイアルである。いくつかの実施態様では、バイアルは、クロロブチルエラストマーストッパーで栓をされている。いくつかの実施態様では、製造品は、プレフィルドシリンジである。いくつかの実施態様では、製造品は、シリンジポンプである。いくつかの実施態様では、製造品は、皮下投与装置である。いくつかの実施態様において、皮下投与装置は、シリンジ、シリンジポンプ、注射装置、点滴ポンプ、注射器ペン、無針器具、自己注射器、及び皮下パッチ送達システムからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、皮下投与装置は、シリンジである。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、シリンジポンプである。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、注射装置である。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、点滴ポンプである。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、注射器ペンである。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、無針器具である。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、自己注射器である。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、皮下パッチ送達システムである。

【0029】

［００２９］ いくつかの実施態様では、製造品は、約３ｍＬ～約３０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約３ｍＬ～約６０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約７ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約６．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約２１ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約５０ｍＬの液体医薬製剤を含む。

【0030】

［００３０］ 追加の態様において、本開示は、１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む製剤を含む製造品を提供する。いくつかの実施態様では、製剤は、１４４ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む。いくつかの実施態様では、製剤は、１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を含む製剤をさらに含む。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アテゾリズマブである。

【0031】

［００３１］ さらなる態様において、本開示は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含む製造品を提供する。いくつかの実施態様では、製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む。いくつかの実施態様では、製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む。いくつかの実施態様では、製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む。いくつかの実施態様では、製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む。いくつかの実施態様では、製剤は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む。いくつかの実施態様では、製剤は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む。いくつかの実施態様では、製剤は、（ａ）５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と（ｂ）１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む。

【0032】

［００３２］ 別の態様において、本開示は、８８０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む製剤を含む製造品を提供する。いくつかの実施態様では、製剤は、１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含む。いくつかの実施態様では、製剤は、１８７５ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含む。いくつかの実施態様では、製剤は、２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含む。いくつかの実施態様では、製剤は、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含む。いくつかの実施態様において、製剤は、ヒアルロニダーゼをさらに含む。

【0033】

［００３３］ 追加の態様において、本開示は、８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製造品を提供する。いくつかの実施態様において、製剤は、ヒアルロニダーゼをさらに含む。

【0034】

［００３４］ いくつかの実施態様では、本開示の製造品に含まれる製剤は、ヒアルロニダーゼをさらに含む。いくつかの実施態様では、本開示の製造品に含まれる製剤はヒアルロニダーゼをさらに含み、ヒアルロニダーゼは５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼは、１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼは、２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼは、組換えヒトヒアルロニダーゼである。いくつかの実施態様において、組換えヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０などのヒト可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である。

【0035】

［００３５］ いくつかの実施態様では、本開示の製造品は、約３ｍＬ～約６０ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と、ヒアルロニダーゼ、ヒスチジンバッファー、スクロース及びポリソルベート２０のうちの１又は複数とを含む。いくつかの実施態様では、本開示の製造品は、約１０ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と、ヒアルロニダーゼ、ヒスチジンバッファー、スクロース及びポリソルベート２０のうちの１又は複数とを含む。いくつかの実施態様では、本開示の製造品は、約７ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と、ヒアルロニダーゼ、ヒスチジンバッファー、スクロース及びポリソルベート２０のうちの１又は複数とを含む。

【0036】

いくつかの実施態様では、本開示の製造品は、約６．５ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と、ヒアルロニダーゼ、ヒスチジンバッファー、スクロース及びポリソルベート２０のうちの１又は複数とを含む。いくつかの実施態様では、本開示の製造品は、約２１ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と、ヒアルロニダーゼ、ヒスチジンバッファー、スクロース及びポリソルベート２０のうちの１又は複数とを含む。

【0037】

［００３６］ 追加の態様では、本開示は、８８０ｍｇ固定用量の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含有し、それを患者に送達する皮下投与装置を含む製造品を提供する。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、さらに、１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇ固定用量の抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を該患者に送達する。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、シリンジポンプである。

【0038】

［００３７］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）は、配列番号７のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖可変領域（ＶＬ）は、配列番号９のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖可変領域は配列番号７のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖可変領域は配列番号９のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は配列番号１８のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は配列番号１９のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、チラゴルマブである。

【0039】

［００３８］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＩｇＧ抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ１抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ヒトＩｇＧ１抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ヒト化ＩｇＧ１抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、抗体断片である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ又はｓｃＦｖ断片である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ヒト抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ヒト化抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害又はブロックする。

【0040】

［００３９］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域は配列番号１６のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域は配列番号１７のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む。．上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は配列番号２１のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２３のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は配列番号２２のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２３のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、抗体断片である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ又はｓｃＦｖ断片である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ヒト抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ヒト化抗体である。

【0041】

［００４０］ 追加の態様では、本開示は、８８０ｍｇ固定用量のチラゴルマブを含有し、それを患者に送達する皮下投与装置を含む製造品を提供する。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、さらに、１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇ固定用量のアテゾリズマブを該患者に送達する。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、シリンジポンプである。

【0042】

［００４１］ 追加の態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、ここに開示されている抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む液体医薬製剤の治療的有効量を該対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。

【0043】

［００４２］ さらなる態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、ここに開示されている抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む液体医薬製剤の治療的有効量を該対象に投与することと、治療的有効量の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を該対象に投与することとを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む液体医薬製剤とが同時に投与される。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む液体医薬製剤とは、対象への投与前２４時間以内に混合される。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む液体医薬製剤とは、対象への投与中に混合される。

【0044】

［００４３］ がんの治療方法のいずれの方法のいくつかの実施態様において、該方法は、抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ベムブロリズマブ、セミプリマブ、及びドスタルリマブからなる群より選択される。

【0045】

［００４４］ いくつかの実施態様では、本発明の方法は、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を投与することを含む。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ、及びＭＤＸ－１１０５からなる群より選択される。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域（ＶＬ）は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域は配列番号１６のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域は配列番号１７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗の軽鎖は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は配列番号２１のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は配列番号２２のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２３のアミノ酸配列を含む。

【0046】

［００４５］ いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、完全長抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、完全長ヒトＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、完全長ヒト化ＩｇＧ抗体である。抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、抗体断片であってもよい。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ断片又はｓｃＦｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ヒト化抗体である。

【0047】

［００４６］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、静脈内に投与される。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、皮下に投与される。

【0048】

［００４７］ いくつかの実施態様では、がんは、肺がん、非小細胞肺がん、腎細胞がん、尿路上皮がん、尿管がん、尿道がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、腎臓がん、肉腫、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、卵管がん、子宮内膜がん，、子宮がん、膵臓がん、胃癌、膀胱がん、食道がん、中皮腫、メラノーマ、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、陰茎がん、膠芽細胞腫、胸腺癌、食道癌、上咽頭がん、中皮腫、肝臓がん、胆道がん、ＨＰＶ陽性がん、白血病、リンパ腫、脳がん、神経内分泌がん、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、血液系腫瘍、ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）がん、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんからなる群より選択される。

【0049】

［００４８］ いくつかの実施態様では、がんは、膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん、尿路上皮癌、尿管がん、尿道がん、尿管尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌、腎がん、腎盂がん、腎細胞癌、淡明細胞腎癌、直腸がん、結腸がん、結腸直腸がん、肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、多形肉腫、粘液線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、肺がん、非小細胞肺がん、卵管がん、腹膜癌、食道がん、食道扁平上皮癌、中皮腫、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、卵巣がん、子宮頸がん、子宮頸部腺扁平上皮癌、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん、ルミナルＢ型乳がん、リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、鼻型リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、陰茎癌、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、頭頚部がん、前立腺がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、メルケル細胞癌、膵臓がん、肝細胞癌、胃がん、胃食道接合部腺癌、膠芽細胞腫、多形神経膠芽腫、菌状息肉症、ＨＰＶ陽性がん、ＨＰＶ関連子宮頸癌、ＨＰＶ関連肛門扁平上皮癌、ＨＰＶ関連陰茎扁平上皮癌、ＨＰＶ関連外陰扁平上皮癌、外陰がん、膣がん、肛門がん、口腔咽頭がん、口腔咽頭扁平上皮癌、白血病、急性骨髄性白血病、骨がん、孤立性骨形質細胞腫、扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、甲状腺がん、マイクロサテライト安定性／ミスマッチ修復機能欠損のない（ＭＳＳ／ｐＭＭＲ）転移性結腸直腸がん、ミスマッチ修復機能が欠損した（ｄＭＭＲ）がん、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がん、鼻型節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、神経内分泌がん、胆道がん、胆管癌、及び肝内胆管癌からなる群より選択される。

【0050】

［００４９］ いくつかの実施態様では、がんは、メルケル細胞癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、非小細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、頭頚部がん、結腸直腸がん、胃がん、子宮頸がん、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、皮膚扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、子宮内膜がん、食道がん、悪性胸膜中皮腫、腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）の高いがん、ミスマッチ修復機能が欠損した（ｄＭＭＲ）がん、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんからなる群より選択される。

【0051】

［００５０］ いくつかの実施態様では、がんは、肺がん、非小細胞肺がん、気管支原性肺癌、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、転移性小葉乳がん、乳管癌、子宮頸がん、卵管がん、卵管漿液性腺癌、卵巣がん、卵巣類内膜腫瘍、卵巣漿液性腺癌、卵巣粘液癌、子宮がん、子宮内膜がん、皮膚がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、メルケル細胞癌、頭頚部がん、頭頚部の扁平上皮癌、血液系腫瘍、白血病、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄単球性白血病、甲状腺がん、甲状腺癌、胸腺癌、神経内分泌がん、クロム親和性細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫、膵臓がん、膵管腺癌、直腸がん、結腸がん、結腸直腸がん、尿路がん、尿生殖器のがん、中皮腫、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、肉腫、軟骨肉腫、淡明細胞肉腫、脂肪肉腫、粘液型／円形細胞脂肪肉腫、滑膜肉腫、胞状軟部肉腫、神経膠肉腫、子宮癌肉腫、腎臓がん、非淡明細胞腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、尿路上皮癌、筋層浸潤性膀胱がん、非筋層浸潤性膀胱がん、ＨＥＲ２陽性膀胱がん、胆嚢癌、胃がん、食道がん、食道扁平上皮癌、胃腸がん、胃食道がん、胃食道接合部がん、ＨＥＲ２陽性胃がん、原発性腹膜がん、皮膚扁平上皮癌、前立腺がん、前立腺腺癌、去勢抵抗性前立腺がん、泌尿生殖器がん、尿管尿路上皮癌、腎盂尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌、虫垂癌、陰茎がん、肛門管がん、肝細胞癌、肝細胞がん、切除不能な肝臓及び肝内胆管癌、胆道がん、胆管癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌、ＨＰＶ関連がん、ＨＰＶ関連肛門扁平上皮癌、ＨＰＶ関連子宮頸部扁平上皮癌、ＨＰＶ関連陰茎扁平上皮癌、ＨＰＶ関連外陰扁平上皮癌、鼻咽頭癌、上咽頭癌、咽頭扁平上皮癌、下咽頭扁平上皮癌、口腔扁平上皮癌、並びに菌状息肉症からなる群より選択される。

【0052】

［００５１］ いくつかの実施態様では、がんは、尿路上皮癌、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞癌、及びメラノーマからなる群より選択される。

【0053】

［００５２］ いくつかの実施態様では、がんは、多発性骨髄腫、子宮頸がん、食道がん、食道扁平上皮癌、肺がん、非小細胞肺がん、膠芽細胞腫、子宮内膜がん、卵巣がん、扁平上皮がん、頭頚部がんからなる群より選択される。

【0054】

［００５３］ いくつかの実施態様では、がんは、子宮頸がん、頭頚部扁平上皮癌、頭頚部がん、非小細胞肺がん、非扁平非小細胞肺がん、食道扁平上皮癌、食道がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、胃食道接合部腺癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、肝臓がん、膀胱がん、尿路上皮癌、膵臓がん、及び膵臓腺癌からなる群より選択される。

【0055】

［００５４］ いくつかの実施態様では、がんは、固形腫瘍である。いくつかの実施態様では、がんは、血液がんである。

【0056】

［００５５］ 本特許又は出願ファイルは、カラー図面を少なくとも一点含む。カラー図面を伴う本特許又は特許出願公報のコピーは、請求及び必要な料金の支払いに応じて特許庁より提供される。

【図面の簡単な説明】

【0057】

【図1A-1B】［００５６］ 脂肪酸質量分析法（ＦＡＭＳ）によって測定したポリソルベート２０（ＰＳ２０）の分解を示す。図１Ａは、２５℃及び４０℃でｎｇ／ｍＬ／週で測定した脂肪酸生成量（例：ラウリン酸、ミリスチン酸）の表を示す。図１Ｂは、ＦＡＭＳ比較による２５℃でのＰＳ２０の分解率を示すグラフである。ａＴＩＧＩＴは、α－ＴＩＧＩＴを指す。

【図2A-2D】［００５７］ 図２Ａ～２Ｄは、蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）で測定した、異なる温度（－２０℃（図２Ａ）、５℃（図２Ｂ）、２５℃（図２Ｃ）、４０℃（図２Ｄ））での抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（チラゴルマブ）の経時的濃度を示すグラフである。「中実」とは縞模様の記号を指し、ＰＳ２０を含む製剤に使用されている。「中空」とは塗りつぶされていない記号を指し、ＰＸ１８８を含む製剤に使用されている。

【図3A-3H】［００５８］ 時間経過に伴う凝集体形成と低分子量種（ＬＭＷＳ）の測定又は酸性若しくは塩基性条件下での荷電異性体の形成の測定による抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（チラゴルマブ）の安定性を示すグラフである。図３Ａ．Ｉ（凝集体）、図３Ａ．ＩＩ（メイン）、図３Ａ．ＩＩＩ（低分子量種（ＬＭＷＳ））：凝集体とＬＭＷＳは、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて５℃で測定した。図３Ｂ．Ｉ（酸性）、図３Ｂ．ＩＩ（メイン）、図３Ｂ．ＩＩＩ（塩基性）：図３Ｂ．Ｉ（酸性）、図３Ｂ．ＩＩ（主鎖）、図３Ｂ．ＩＩＩ（塩基性）：荷電異性体は、イメージングキャピラリー等電点電気泳動（ＩＣＩＥＦ）を用いて５℃で測定した。図３Ｃ．Ｉ（凝集体）、図３Ｃ．ＩＩ（メイン）、図３Ｃ．ＩＩＩ（ＬＭＷＳ）：凝集体とＬＭＷＳは、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて－２０℃で測定した。図３Ｄ．Ｉ（酸性）、図３Ｄ．ＩＩ（メイン）、図３Ｄ．ＩＩＩ（塩基性）：荷電異性体は、ＩＣＩＥＦを用いて－２０℃で測定した。図３Ｅ．Ｉ（凝集体）、図３Ｅ．ＩＩ（メイン）、図３Ｅ．ＩＩＩ（ＬＭＷＳ）：凝集体とＬＭＷＳは、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて２５℃で測定した。図３Ｆ．Ｉ（酸性）、図３Ｆ．ＩＩ（メイン）、図３Ｆ．ＩＩＩ（塩基性）：荷電異性体は、ＩＣＩＥＦを用いて２５℃で測定した。図３Ｇ．Ｉ（凝集体）、図３Ｇ．ＩＩ（メイン）、図３Ｇ．ＩＩＩ（ＬＭＷＳ）：凝集体とＬＭＷＳは、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて４０℃で測定した。図３Ｈ．Ｉ（酸性）、図３Ｈ．ＩＩ（メイン）、図３Ｈ．ＩＩＩ（塩基性）：荷電異性体は、ＩＣＩＥＦを用いて４０℃で測定した。

【図4I-4II】［００５９］ サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用した高分子量種（ＨＭＷＳ）及び低分子量種（ＬＭＷＳ）の測定（図４．ＩＩ）又はイメージングキャピラリー等電点電気泳動（ＩＣＩＥＦ）を使用した酸性若しくは塩基性条件での荷電異性体の形成の測定（図４．Ｉ）による、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（チラゴルマブ）の安定性を、様々なタンパク質濃度、ｐＨ、界面活性剤濃度、ヒスチジンアセテート濃度、スクロース濃度、及び界面活性剤の種類（例：ＰＳ２０又はＰＸ１８８）に基づいて示すグラフである。

【図5】［００６０］ ７回の凍結融解後の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体製剤（６０ｍｇ／ｍＬ抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（チラゴルマブ）、２０ｍＭヒスチジンアセテート、１２０ｍＭスクロース、ｐＨ５．５、２５ｃｃ ３１６Ｌ Ｍｉｎｉ－Ｃａｎ中）の安定性をＳＥＣメインピークで測定し、パーセンテージで示したグラフである。

【図6】［００６１］ －２０℃で１年間保存した高濃度チラゴルマブ製剤のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）である。この高濃度製剤（「ＰＨ３ ＤＳ」；２０ｍＭ ＨｉｓＯＡｃ、２４０ｍＭスクロース、１０ｍＭメチオニン、０．０４％ ＰＳ２０中６０ｍｇ／ｍＬチラゴルマブ、ｐＨ５．５）は、Ｔ０時及び－２０℃で９１日間、９か月間、１２か月間保存後に評価された。「ＨｉｓＯＡｃ」＝ヒスチジンアセテート及び「ＲＳ」＝反復安定性（Ｒｅｐ．Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）（４００Ｌ ｒｕｎ）。

【図7】［００６２］ －２０℃で１年間保存した高濃度チラゴルマブ製剤のキャピラリー電気泳動（ＣＥ）である。この高濃度製剤（「ＰＨ３ ＤＳ」；２０ｍＭ ＨｉｓＯＡｃ、２４０ｍＭスクロース、１０ｍＭメチオニン、０．０４％ ＰＳ２０中６０ｍｇ／ｍＬチラゴルマブ、ｐＨ５．５）は、Ｔ０時及び－２０℃で９１日間、９か月間、１２か月間保存後に評価された。ＬＭＷピークのうちの１つに見られるわずかな差異は、アッセイのばらつきによるものである可能性がある。「ＨｉｓＯＡｃ」＝ヒスチジンアセテート及び「ＲＳ」＝反復安定性（４００Ｌ ｒｕｎ）。

【図8A-8D】［００６３］ 図８Ａ～８Ｄは、異なる点滴システムによるチラゴルマブ医薬品（ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ）（ＤＰ；６０ｍｇ／ｍｌチラゴルマブ、２０ｍＭ ヒスチジンアセテート、２４０ｍＭ スクロース、１０ｍＭ メチオニン、０．４ｍｇ／ｍｌポリソルベート２０、ｐＨ５．５）の安定性を示す。図８Ａは、セットアップ１：ＰＶＣバッグ、ＰＶＣセット、ＰＣ及びＰＥＵ点滴補助具、ＰＥＳ Ｉ ラインフィルターの安定性を示している。図８Ｂは、セットアップ２：ＰＯバッグ、ＰＥセット、ＰＣ及びＰＴＦＥ点滴補助具、ＰＥＳインラインフィルターの安定性を示している。図８Ｃは、セットアップ３：ＰＥバッグ、ＰＢＤセット、ＰＣ及びＰＵＲ点滴補助具、ＰＳＵインラインフィルターの安定性を示している。図８Ｄは、セットアップ４：ＰＰバッグ、ＰＵＲセット、ＰＣ及びＦＥＰ点滴補助具、ＰＥＳインラインフィルターの安定性を示している。図８Ａ～８Ｄでは、次の略語を使用している：ＣＬ＝透明、ＣＯ＝無色、ＦＥＰ＝フッ素化エチレン、ＨＭＷ＝高分子量、ＩＥ－ＨＰＬＣ＝イオン交換高速液体クロマトグラフィー、ＬＩＱ＝液体、ＬＭＷ＝低分子量、ＮＴ＝未試験、ＰＢＤ＝ポリブタジエン、ＰＣ＝ポリカーボネート、ＰＥ＝ポリエチレン、ＰＥＳ＝ポリエーテルスルホン、ＰＥＵ＝ポリエーテルウレタン、ＰＦＦＰ＝実質的に粒子なし、ＰＯ＝ポリオレフィン、ＰＰ＝ポリプロピレン、ＰＳＵ＝ポリスルホン、ＰＴＦＥ＝ポリテトラフルオロエチレン、ＰＵＲ＝ポリウレタン、ＰＶＣ＝ポリ塩化ビニル、ＳＥ－ＵＰＬＣ＝サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー、ＵＶ＝紫外線。^ａ ＵＶのタンパク質含有量は、医薬品及び高用量試料に使用した。ｗタンパク質濃度の決定には、標準曲線を用いたＳＥ－ＵＨＰＬＣを使用した。

【図9A-9C】［００６４］ 図９Ａ～９Ｃは、異なる点滴システムを使用したチラゴルマブ医薬品とテセントリク（登録商標）（アテゾリズマブ）医薬品の共点滴用の投与溶液の安定性を示す。図９Ａは、セットアップ１：ＰＶＣバッグ、ＰＶＣセット、ＰＣ及びＰＥＵ点滴補助具、ＰＥＳインラインフィルターの安定性を示している。図９Ｂは、セットアップ２：ＰＯバッグ、ＰＥセット、ＰＣ及びＰＴＦＥ点滴補助具、ＰＥＳインラインフィルターの安定性を示している。図９Ｃは、セットアップ３：ＰＯバッグ、ＰＢＤセット、ＰＣ及びＰＵＲ点滴補助具、ＰＳＵインラインフィルターの安定性を示している。図９Ａ～９Ｃでは、次の略語を使用している：ＣＬ＝透明、ＣＯ＝無色、ＦＥＰ＝フッ素化エチレン、ＨＭＷ＝高分子量、ＩＥ－ＨＰＬＣ＝イオン交換高速液体クロマトグラフィー、ＬＩＱ＝液体、ＬＭＷ＝低分子量、Ｎ／Ａ＝該当なし、ＮＴ＝未試験、ＰＢＤ＝ポリブタジエン、ＰＣ＝ポリカーボネート、ＰＥ＝ポリエチレン、ＰＥＳ＝ポリエーテルスルホン、ＰＥＵ＝ポリエーテルウレタン、ＰＦＦＰ＝実質的に粒子なし、ＰＯ＝ポリオレフィン、ＰＰ＝ポリプロピレン、ＰＳＵ＝ポリスルホン、ＰＴＦＥ＝ポリテトラフルオロエチレン、ＰＵＲ＝ポリウレタン、ＰＶＣ＝ポリ塩化ビニル、ＳＥ－ＵＰＬＣ＝サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー、ＵＶ＝紫外線。^ａ チラゴルマブとテセントリク（登録商標）（アテゾリズマブ）のタンパク質含有量を測定するために、親水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）アッセイが開発された。^ｂ チラゴルマブとテセントリク（登録商標）（アテゾリズマブ）の両方の電荷バリアントの定量を可能にするために、代替ＩＥ－ＨＰＬＣ法が開発された。

【図10】［００６５］ 異なるバッファーと保存条件における様々な濃度のチラゴルマブの粘度を示すグラフである。「ＨｉｓＯＡｃ」＝ヒスチジンアセテート；「ＡｒｇＳｕｃｃ」＝アルギニンスクシネート；「Ｅｘｐｏｎ．」＝指数曲線近似。

【図11】［００６６］ 様々な製剤における様々な凍結融解サイクル後の様々なチラゴルマブ製剤（製剤１－２０ｍＭ ＨｉｓＯＡｃ、２４０ｍＭスクロース、１０ｍＭメチオニン、０．０６％ＰＳ２０中１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ、ｐＨ５．５；製剤２－３０ｍＭ ＨｉｓＯＡｃ、１８０ｍＭスクロース、５ｍＭメチオニン、０．０８％ＰＳ２０中１７６ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ、ｐＨ５．５）の安定性の測定値を提供する。

【図12A-12B】［００６７］ 図１２Ａと１２Ｂは、高濃度チラゴルマブ製剤（図１２Ａ）及び超高濃度チラゴルマブ製剤（図１２Ｂ）のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を示している。高濃度製剤（「６０ｍｇ／ｍｌ ｔｉｒａ」；２０ｍＭ ＨｉｓＯＡｃ、２４０ｍＭスクロース、１０ｍＭメチオニン、０．０４％ＰＳ２０中６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ、ｐＨ５．５）は、４０℃で７日間、１４日間、３０日間、６０日間保存した後に評価し、超高濃度製剤（「１６０ｍｇ／ｍｌ ｔｉｒａ」；２０ｍＭ ＨｉｓＯＡｃ、２４０ｍＭスクロース、１０ｍＭメチオニン、０．０６％ＰＳ２０中１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ、ｐＨ５．５）は、Ｔ０で評価し、４０℃で２週間、３週間、１か月間保存した後にも評価した。

【図13A-13B】［００６８］ 高濃度チラゴルマブ製剤（図１３Ａ）及び超高濃度チラゴルマブ製剤（図１３Ｂ）のイオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）を示す。高濃度製剤（「６０ｍｇ／ｍｌ ｔｉｒａ」；２０ｍＭ ＨｉｓＯＡｃ、２４０ｍＭスクロース、１０ｍＭメチオニン、０．０４％ＰＳ２０中６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ、ｐＨ５．５）は、Ｔ０で評価し、４０℃で１４日間、３０日間保存した後に評価し、超高濃度製剤（「１６０ｍｇ／ｍｌ ｔｉｒａ」；２０ｍＭ ＨｉｓＯＡｃ、２４０ｍＭスクロース、１０ｍＭメチオニン、０．０６％ＰＳ２０中１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ、ｐＨ５．５）は、Ｔ０で評価し、４０℃で２週間、３週間、１か月間保存した後にも評価した。

【図14】［００６９］ ｐＨ５．２又はｐＨ５．５の製剤の２５℃保存後のヒアルロニダーゼ活性を経時的（９０日間）に示すグラフである。

【図15A-15B】［００７０］ チラゴルマブ（Ｔｉｒａ）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏ）又はチラゴルマブとアテゾリズマブの組み合わせを様々なｐＨ（例：５．４、５．８、６．２）でサイズ排除クロマトグラフィーによって測定した高分子量画分（ＨＭＷＦ、図１５Ａ）と低分子量画分（ＬＭＷＦ、図１５Ｂ）の割合を経時的に示すグラフである。

【図16A-16B】［００７１］ ｐＨ５．４、５．８、６．２におけるイオン交換クロマトグラフィーで測定した、チラゴルマブ（Ｔｉｒａ；図１６Ａ）のメインピークとアテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏ；図１６Ｂ）のメインピークの割合を経時的に示すグラフである。

【図17A-17B】［００７２］ チラゴルマブ（Ｔｉｒａ）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏ）又はチラゴルマブとアテゾリズマブの組み合わせを様々なｐＨ（例：５．４、５．８、６．２）でＣＥ－ＳＤＳによって測定した低分子量型（ＬＭＷＦ、「ピーク前」、図１７Ａ－ピーク前の経時変化の総和）と高分子量画型（ＨＭＷＦ、図１７Ｂ－ＨＭＷＦの経時変化の総和）の割合を経時的に示すグラフである。

【図18】［００７３］ 本開示の製剤を使用した治療プロトコルを示す。図１８では、次の略語を使用している：Ａｔｅｚｏ＝アテゾリズマブ；ＥＣＯＧ＝米国東海岸がん臨床試験グループ；ＩＶ＝静脈内；ＰＤ＝進行性疾患；ＰＫ＝薬物動態；ＰＳ＝パフォーマンスステータス；Ｑ３Ｗ＝３週毎；ＳＣ＝皮下；ＴＢＤ＝未定；Ｔｉｒａ＝チラゴルマブ。^ａ チラゴルマブＳＣとアテゾリズマブＳＣの共混合（ｃｏ－ｍｉｘ）の単回投与（腹部）。^ａ チラゴルマブＳＣとアテゾリズマブＳＣの共混合Ｑ３Ｗの３サイクル（大腿部）。^ａ チラゴルマブＳＣとアテゾリズマブＳＣの共混合Ｑ３Ｗの３サイクル（腹部）。

【図19】［００７４］ ここに開示された製剤の１つ（４０ｍｇ／ｍＬチラゴルマブ、８０ｍｇ／ｍＬアテゾリズマブ、２０ｍＭヒスチジンアセテート、２４０ｍＭスクロース、０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、ｐＨ５．８）を使用した治療プロトコルを示す。図１９では、次の略語を使用している：ＣＰＩ＝チェックポイント阻害剤；ＥＡＣ＝食道腺癌；ＥＣＯＧ ＰＳ＝米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス；ＥＳＣＣ＝食道扁平上皮癌；ＦＤＣ＝固定用量併用；ＧＥＪ＝胃食道接合部がん；ＨＣＣ＝肝細胞癌；ＩＭＣ＝内部モニタリング委員会；ＩＶ＝静脈内；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；ＰＤ＝進行性疾患；ＰＤ－Ｌ１＝プログラム死リガンド－１；Ｑ３Ｗ＝３週毎；ＲＣＣ＝腎細胞がん；ＳＣＣＨＮ＝頭頚部扁平上皮癌；ＵＢＣ＝尿路上皮膀胱癌；ｍｅｔｓ＝転移；＊＝登録は、ＥＡＣ、ＥＳＣＣ、ＧＥＪ、ＨＣＣ、メラノーマ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、ＳＣＣＨＮ、ＵＢＣを有する対象に絞る。ＰＤ－Ｌ１カットオフが利用可能になると、追加の腫瘍タイプが追加される可能性がある。

【図20】［００７５］ 本開示の製剤を使用した治療プロトコルを示す。図２０では、次の略語を使用している：Ａｔｅｚｏ＝アテゾリズマブ；ＥＣＯＧ＝米国東海岸がん臨床試験グループ；ＩＶ＝静脈内；ＰＤ＝進行性疾患；ＰＫ＝薬物動態；ＰＳ＝パフォーマンスステータス；Ｑ３Ｗ＝３週毎；ＳＣ＝皮下；ＴＢＤ＝未定；Ｔｉｒａ＝チラゴルマブ。

【発明を実施するための形態】

【0058】

全般
［００７６］ ここに開示される方法の実施並びに組成物の調製及び使用には、特に明記しない限り、分子生物学、生化学、クロマチン構造及び解析、計算化学、細胞培養、組換えＤＮＡ、並びに関連分野における、当該技術分野の範囲内の従来の技術が採用される。これらの技術は文献で十分に説明されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ． ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮＩＮＧ：Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ，第２版，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９及び第３版，２００１；Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７及び定期的な更新；ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹシリーズ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ；Ｗｏｌｆｆｅ，ＣＨＲＯＭＡＴＩＮ ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ ＡＮＤ ＦＵＮＣＴＩＯＮ，第３版，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９８；ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ，Ｖｏｌ．３０４，“Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ”（Ｐ．Ｍ．Ｗａｓｓａｒｍａｎ ａｎｄ Ａ．Ｐ．Ｗｏｌｆｆｅ編），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９９；並びにＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ，Ｖｏｌ．１１９，“Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ”（Ｐ．Ｂ．Ｂｅｃｋｅｒ編）Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，１９９９を参照されたい。

【0059】

［００７７］ 「ここに」という用語は、本開示内容全体を意味する。

【0060】

［００７８］ ここに記載の実施態様はいずれも、本開示の異なる態様及び本明細書の異なる部分に記載されているもの（実施例にのみ記載されている実施態様も含む）を含め、明示的に否定されているか不適切でない限り、ここに開示されている１又は複数の実施態様と組み合わせることができる。実施態様の組み合わせは、従属項（多数項従属クレームを含む）を通じて請求される特定の組み合わせに限定されない。

【0061】

［００７９］ 本開示で言及される刊行物、特許及び公開特許出願は、参照によりここに明示的に援用される。矛盾が生じた場合には、特定の定義を含む本明細書が優先する。

【0062】

［００８０］ 本明細書を通じて、「含む（”ｉｎｃｌｉｕｄｉｎｇ”）」、「含有する（”ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ”）」又は「～を特徴とする（”ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ”）」と同義である、「含む（”ｃｏｍｐｒｉｓｅ”）」又はその変形（”ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”又は”ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”など）は包括的又はオープンエンドであり、追加の、記載されていない要素又は方法ステップを除外するものではない。

【0063】

［００８１］ 本明細書を通じて、組成物が特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｉｕｄｉｎｇ）又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）（又はその変形）と記載されている場合、その組成物は、記載された成分から本質的になるか又は記載された成分からなることが企図される。同様に、方法又はプロセスが特定の工程段階を有する、含む（ｉｎｃｌｉｕｄｉｎｇ）又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、その方法は、記載された処理ステップから本質的になるか又は記載された処理ステップからなる。さらに、特に明記されていない限り、又は文脈上明らかに別の意味が示されていない限り、ここに記載の構成（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）及び方法が操作可能でさえあれば、ステップの順序又は特定のアクションを実行するための順序は重要ではない。さらに、２つ以上のステップ又はアクションを同時に行うこともできる。

【0064】

［００８２］ 「からなる」という用語は、具体的に記載されていない要素、ステップ又は成分を除外する。

【0065】

［００８３］ 「～から本質的になる」という用語は、開示の範囲を、特定の材料又はステップ及び開示の基本的且つ新規な特徴（１又は複数）に実質的に影響を与えないものに限定する。

【0066】

［００８４］ 「例」又は「例えば」という用語に続く例は、網羅的又は限定的なことを意味するものではない。

【0067】

［００８５］ 冠詞「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、ここでは、冠詞の文法上の目的語の１つ又は複数（つまり少なくとも１つ）を指すために用いられる。例として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」は１つの要素又複数の要素を意味する。

【0068】

［００８６］ ここで使用される場合、本開示の方法で使用される組成物中の成分、パラメーター、計算又は測定値の量を修飾する「約」という用語は、例えば、現実世界で単離されたポリペプチド又は薬学的組成物を製造するために使用される一般的な測定及び液体処理手順、これらの手順における不注意な誤り、本発明の組成物の製造又は本発明の方法の実行に使用される成分の製造、供給元又は純度の違いなどによって発生しうる、本開示の組成物又は方法の化学的又は物理的特性に実質的な影響を及ぼさない数値量の変動を指す。このような変動は、所定の値又は範囲の１０％以内、より一般的には５％以内でありうる。「約」という用語には、特定の初期混合物から生じる組成物の異なる平衡条件によって異なる量も含まれる。「約」という用語によって修飾されているかどうかに関係なく、その段落には量に相当するものが含まれる。ある値又はパラメーターについて「約」というここでの言及は、その値又はパラメーター自体に関する特定の実施態様を含む（且つ記述する）。例えば、「約Ｘ」という記述には、「Ｘ」の記述が含まれる。数値範囲には、範囲を規定する数字が含まれる。

【0069】

［００８７］ ここで使用されている「又は」という用語は、文脈上明らかに別の意味が示されていない限り、「及び／又は」を意味する。

【0070】

［００８８］ 本開示の広範な範囲を示す数値範囲及びパラメーターは近似値であっても、特定の例で示される数値は可能な限り正確に報告されている。しかし、いかなる数値も、それぞれの試験測定で見られる標準偏差から必然的に生じる一定の誤差を本質的に含んでいる。また、数値の記載は、特に言及された値に限定されず、当業者が有効数字の文脈で通常その値に丸めるであろう数値も含まれる。さらに、ここで開示される全ての範囲は、そこに含まれた全ての部分範囲を包含すると理解されるものとする。例えば、「１～１０」という記載された範囲は、最小値１と最大値１０の間（境界値を含む）の全ての部分範囲、つまり、最小値１以上（例：１～６．１）で始まり、最大値１０以下（例：５．５～１０）で終わる全ての部分範囲を含むとみなされるものとする。また、範囲の開示は、その範囲の終点の開示とみなされるものとする。

【0071】

［００８９］ 例示的な方法及び材料がここに記載されているが、ここに記載されているものと類似又は同等の方法及び材料も、本開示の実施又は試験に使用することができる。材料、方法、及び例は、単なる例示であって、限定を意図するものではない。

【0072】

定義
［００９０］ ここで使用される場合、対象に物質、化合物、薬剤又は組成物を「投与する」又は対象へのそれ「の投与」とは、その物質、化合物、薬剤又は組成物を対象又は対象の細胞、組織、臓器若しくは体液に接触させることを指す。このような投与は、当業者に既知の様々な方法のいずれかを用いて実施することができる。例えば、物質、化合物、薬剤又は組成物は、経口的に、又は注射など非経口的に投与されうる。いくつかの実施態様では、物質、化合物、薬剤又は組成物は、皮下に投与される。いくつかの実施態様では、物質、化合物、薬剤又は組成物は、静脈内に投与される。また、投与は、例えば１回、複数回及び／又は１つ以上の長期間にわたって投与されうる。いくつかの実施態様では、投与には、自己投与を含む直接投与と、薬物を処方する行為を含む間接投与の両方が含まれる。例えば、ここで使用される場合、薬物を自己投与するように対象に指示する医師、又は別の医薬物を投与してもらうように指示する医師、及び／又は対象に薬物の処方箋を提供する医師は、対象に薬物を投与していることになる。

【0073】

［００９１］ ここで使用される場合、用語「抗体」又は「Ａｂ」は、最も広い意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、及び、所望の生物活性を示す限り、抗体断片を含む。「単離された」抗体は、その自然環境の成分から同定され、分離され、且つ／又は回収されたものである。その自然環境の夾雑物成分は、抗体の研究、診断又は治療用途を妨げる物質であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質様又は非タンパク質様溶質を含みうる。いくつかの実施態様において、抗体は、（１）例えばローリー法で測定した場合抗体の９５重量％を超えるまで、及びいくつかの実施態様においては９９重量％を超えるまで、（２）例えばスピニングカップシークエネーターを使用することにより、少なくとも１５残基のＮ末端若しくは内部アミノ酸配列を得るのに充分な程度まで、又は（３）例えばクーマシーブルー若しくは銀染色を使用した還元若しくは非還元条件下でのＳＤＳ－ＰＡＧＥにより均一まで精製される。単離された抗体には組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕ抗体が含まれるが、それは、該抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないからである。しかしながら、通常は、単離された抗体は少なくとも１つの精製ステップにより調製される。

【0074】

［００９２］ 用語「抗ＴＩＧＩＴ抗体」、「抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体」、及び「ＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体」は、ここでは互換的に使用されるものであり、ＴＩＧＩＴを標的とするのに診断薬及び／又は治療剤として有用であるように、十分な親和性でＴＩＧＩＴに結合することができる抗体を指す。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体の、無関係な非ＴＩＧＩＴタンパク質への結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、該抗体のＴＩＧＩＴへの結合の約１０％未満である。特定の実施態様では、ＴＩＧＩＴに結合する抗体は、１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例：１０^－８Ｍ以下、例：１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例：１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、異なる種のＴＩＧＩＴ間で保存されているＴＩＧＩＴのエピトープ、又はアミノ酸残基Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２を含むエピトープなど、種間反応性を可能にするＴＩＧＩＴ上のエピトープに結合する。

【0075】

［００９３］ 用語「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」、「抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体」、及び「ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体」は、ここでは互換的に使用されるものであり、ＰＤ－Ｌ１を標的とするのに診断薬及び／又は治療剤として有用であるように、十分な親和性でＰＤ－Ｌ１に結合することができる抗体を指す。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の、無関係な非ＰＤ－Ｌ１タンパク質への結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、該抗体のＰＤ－Ｌ１への結合の約１０％未満である。特定の実施態様では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例：１０^－８Ｍ以下、例：１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例：１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、異なる種のＰＤ－Ｌ１間で保存されているＰＤ－Ｌ１のエピトープ、又は種間反応性を可能にするＰＤ－Ｌ１上のエピトープに結合する。

【0076】

［００９４］ 用語「抗体断片」は、ここで使用される場合、インタクトな抗体の一部分、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合領域及び／又は可変領域を指す。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体（米国特許第５６４１８７０号、実施例２；Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７１０６２［１９９５］参照）；単鎖抗体分子；並びに抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片と、残りの「Ｆｃ」断片が生じ、消化は容易に結晶化する能力を反映している。Ｆａｂ断片は、Ｌ鎖全体とＨ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）、及び１つの重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関して一価であり、すなわち単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理により単一の大きなＦ（ａｂ’）_２断片が生成されるが、これは、各々が抗原結合活性を持ち、抗原を架橋する能力を依然備えた２つのジスルフィド結合Ｆａｂ断片にほぼ相当する。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の１又は複数のシステインを含む数個の追加の残基をＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に有している点でＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、その定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’に対する、ここでの呼称である。Ｆ（ａｂ’）_２抗体断片は、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として生成された。抗体断片の他の化学的カップリングも知られている。Ｆｃ断片は、ジスルフィドによって一緒に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能はＦｃ領域内の配列によって決定されるが、この領域は、特定の細胞型に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される部分でもある。「Ｅｄｅｌｍａｎに記載のＥＵフォーマット」又は「ＥＵ番号付け」又は「ＥＵインデックス」は、Ｅｄｅｌｍａｎ ＧＭら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＵＳＡ（１９６９），６３，７８－８５、参照によりここに全体が援用される）に記載のヒトＦｃドメインの残基番号を指す。

【0077】

［００９５］ 用語「バッファー」は、ここで使用される場合、酸又は塩基の添加によるｐＨの変化に抵抗して、溶液中のｐＨを比較的安定に保つことができる試薬を指す。バッファーの非限定的な例には、ヒスチジン、アルギニン、アセテート、クエン酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、リン酸塩又はこれらの組み合わせが含まれる。その他の非限定的な例には、ヒスチジン、アセテート、ヒスチジンアセテート、ヒスチジン塩酸塩、ヒスチジンアセテート及びアルギニン、クエン酸塩、クエン酸、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、コハク酸アルギニン、リン酸塩、リン酸二ナトリウム二水和物、並びにリン酸二水素ナトリウム二水和物又はこれらの組み合わせが含まれる。

【0078】

［００９６］ 用語「アテゾリズマブ」は、ここで使用される場合、医薬品の国際一般名（ＩＮＮ）リスト１１２（WHO Drug Information, Vol. 28, No. 4, 2014, p. 488）又はＣＡＳ登録番号１３８０７２３－４４－３を有する抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナルアンタゴニスト抗体を指す。

【0079】

［００９７］ ここで使用される「がん」という用語は、身体の一部における異常な細胞の制御されない分裂によって引き起こされる疾患を指す。がんは、局所進行性又は転移性である。いくつかの事例では、がんは、局所進行性である。いくつかの事例では、がんは、転移性である。いくつかの事例では、がんは、再発性である。いくつかの事例では、がんは、切除不能となることがある（例：切除不能な局所進行性又は転移性がん）．
［００９８］ 用語「キメラ」抗体は、ここで使用される場合、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が特定の起源又は種に由来する一方、重鎖及び／又は軽鎖の残りは異なる起源又は種に由来する抗体を指す。

【0080】

［００９９］ 用語「完全長抗体」、「インタクトな抗体」及び「全抗体」は、ここでは互換的に使用され、抗体断片とは対照的に、実質的に完全な形の抗体を指す。具体的には、全抗体には、Ｆｃ領域を含む重鎖と軽鎖を持つ抗体が含まれる。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例：ヒト天然配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列バリアントでありうる。抗体発現中にカルボキシペプチダーゼによる抗体のＣ末端クリッピングが起こることは当技術分野で知られている。このようなクリッピングされた抗体は、１又は複数のＣ末端アミノ酸残基が除去されているにもかかわらず、実質的に完全な形であり、したがって完全長抗体であると考えられる。いくつかの事例では、インタクトな抗体は、１又は複数のエフェクター機能を有しうる。いくつかの実施態様では、インタクトな抗体は、全てのエフェクター機能を保持する。任意選択的に、該抗体の１又は複数のエフェクター機能は、改変又除去されている場合がある。

【0081】

［０１００］ ここで使用される場合、用語「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域とＦｃ受容体又は別のエフェクター分子（例：Ｆｃ受容体様（ＦｃＲＬ）分子、補体成分Ｃ１ｑ、及び三要素モチーフ含有タンパク質２１（ＴＲＩＭ２１））との相互作用から生じる生化学的事象を指す。エフェクター機能には、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性貪食作用（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）などが含まるが、これらに限定されない。用語「ＡＤＣＣ」又は「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性」は、ここで使用される場合、ＦｃγＲを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合した抗体を認識し、その後標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介反応を指す。ＡＤＣＣは、ＦｃγＲＩＩＩａへの結合と相関しており、；ＦｃγＲＩＩＩａへの結合が増加するとＡＤＣＣ活性が増加する。用語「ＡＤＣＰ」又は「抗体依存性細胞媒介性貪食作用」は、ここで使用される場合、ＦｃγＲを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合した抗体を認識し、その後標的細胞の貪食作用を引き起こす細胞媒介反応を指す。ここで使用されている「ＣＤＣ」又は「補体依存性細胞傷害」という用語は、標的細胞上の抗原に対する抗体の結合によって引き起こされ、血液中の補体関連タンパク質群を含む一連のカスケードを活性化する、古典的な補体経路の活性化につながるエフェクター機能を指す。

【0082】

［０１０１］ ここで使用される「ヒト抗体」という用語は、ヒトによって産生された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体及び／又はヒト抗体を作成するための当技術分野で知られている技術のいずれかを使用して作製された抗体を指す。「ヒト抗体」には、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体は明確に除外される。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリ、マウスハイブリドーマ、トランスジェニック動物（例：マウス）及び単独Ｂ細胞技術を含む、当技術分野で知られている様々な技術を使用して生成することができる。例えば、Ｌｕ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．，２７：１（２０２０）；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）を参照されたい。これらの各文献は、全体が参照によりここに援用される。ヒトモノクローナル抗体の調製にやはり利用可能であるのは、Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６９５（１９９１）に記載の方法である。ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８－７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原曝露に応答してヒト抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物（例えば免疫化された異種マウス）に抗原を投与することにより調製することができる（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ^ＴＭ技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び６，１５０，５８４号参照）。ヒト抗体産生のための他のトランスジェニック動物も当技術分野で既知であり、例えばＨｕＭＡｂマウス、ＵｎｔｉＭＡｂマウス、Ｔｒａｎｓｃｈｒｏｍｏマウス、ＶｅｌｏｃＩｍｍｕｎｅマウス、ＯｍｎｉＲａｔ、ＯｍｎｉＭｏｕｓｅ、Ｈａｒｂｏｕｒ Ｍｏｕｓｅ、Ｋｙｍｏｕｓｅ、ＭｅＭｏマウス、ＡｌｉｖａＭａｂマウスなどが含まれる。例えば、Ｂｒｕｅｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．（Ｗａｒｓｚ．）２０１５，ｖｏｌ．６３（２）：１０１－１０８を参照されたい。さらなる技術も、当技術分野で知られている。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されたヒト抗体に関するＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）も参照されたい。

【0083】

［０１０２］ ここで使用されている「ヒト化」抗体とは、ヒト抗体配列及び非ヒト抗体配列の両方を含有するキメラ抗体を指す。通常、ヒト化抗体は、非ヒト免疫グロブリンから得られた最小限の配列を含む。例えば、ヒト化抗体には、レシピエントの超可変領域残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域の残基に置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）が含まれる。いくつかの事例において、ヒト免疫グロブリンの特定のフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体においては見られない残基を含みうる。これらの改変は、抗体性能をさらに改良するために行われている。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、その中で、超可変ループの全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲの全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のものである。また、ヒト化抗体は、任意選択的に、免疫グロブリンの定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのそれを含んでいる。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照のこと。また、Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ ＆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５－１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３（１９９４）も参照されたい。

【0084】

［０１０３］ ここで使用される「ヒアルロニダーゼ」という用語は、ヒアルロン酸（ヒアルロナンとも呼ばれる）の分解を触媒する酵素を指す。ヒアルロニダーゼは、皮下マトリックスの成分であるヒアルロン酸を一時的に加水分解し、皮下組織の細胞外マトリックスの粘度を低下させて、皮下に投与された薬物の体循環における送達を改善する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼは、組換えヒトヒアルロニダーゼである。いくつかの実施態様では、組換えヒトヒアルロニダーゼは、皮下に投与される。

【0085】

［０１０４］ ここで使用される場合、用語「超可変領域」、「ＨＶＲ」又は「ＨＶ」は、配列が超可変であり、且つｊ／又は構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般的に、抗体は、ＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）、計６つのＨＶＲを含む。天然抗体において、Ｈ３及びＬ３は、６つのＨＶＲのうちで最も高い多様性を示し、特にＨ３は、抗体に高度な特異性を付与するのに独特の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：３７－４５（２０００）；Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１－２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）を参照のこと。例えば、重鎖のみからなる天然のラクダ抗体は軽鎖がなくても機能的で安定である。例えば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３６３：４４６－４４８（１９９３）；Ｓｈｅｒｉｆｆ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３－７３６（１９９６）を参照されたい。

【0086】

［０１０５］ 当技術分野では、ＨＶＲの複数の描写が使用されており、ここに包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は配列可変性に基づいており、最も一般的に用いられる定義の１つである（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１）。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに、構造的ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。ＡｂＭ ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ ＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａ構造的ループの折衷案であり、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアで使用されている。「接触（ｃｏｎｔａｃｔ）」ＨＶＲは、利用できる複合体結晶構造の解析に基づく。ＩＭＧＴ番号付けシステムは、Ｖドメインの構造の高度な保存性を考慮することによって、及び、５０００を超える配列のアライメント、フレームワーク（ＦＲ）と相補性決定領域（ＣＤＲ）に関する文献データ、Ｘ線回折研究からの構造データ、ＣＤＲ超可変ループの特徴付けなど、複数のソースの分析によって得られた知識を統合することによって作成された。これらの各ＨＶＲからの残基を以下の表１に記す。

【0087】

［０１０６］ 特に断らない限り、ＨＶＲはＫａｂａｔら、前掲書に従って決定される。ＨＶＲは、以下のような「拡張ＨＶＲ」を含んでいてもよい：ＶＬ中の残基２４～３６又は２４～３４（Ｌ１）、残基４６～５６又は５０～５６（Ｌ２）及び残基８９～９７又は８９～９６（Ｌ３）、並びにＶＨ中の残基２６～３５（Ｈ１）、残基５０～６５又は４９～６５（Ｈ２）及び残基９３～１０２、９４～１０２又は９５～１０２（Ｈ３）（各々Ｋａｂａｔ番号付けによる）。

【0088】

［０１０７］ ここで使用される用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団を産生する細胞の単一クローン又は細胞株から得られる抗体を指し、すなわち、少量で存在しうる自然に生じる可能性のある変異変異を除き、該細胞によって産生された個々の抗体は同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原に対するものである。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を通常含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。モノクローナル抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であってもよい。

【0089】

［０１０８］ ここで使用される用語「安定剤」は、組成物の酸化を低減又は最小限に抑える試薬を指す。安定剤の非限定的な例には、メチオニン、グリシン、アラニン、プロリン、タウリン、ベタイン、オクトピン、グルタメート、サルコシン、γ－アミノ酪酸、及びトリメチルアミンＮ－オキシドが含まれる。

【0090】

［０１０９］ 「対象」及び「患者」という用語は、ここでは互換的に使用され、治療を必要とするヒトを指す。したがって、ここで使用される「対象」又は「患者」という用語は、本開示の組成物が投与される可能性のあるヒトの患者又は対象を意味する。いくつかの実施態様では、対象はがんの治療を必要としている。

【0091】

［０１１０］ ここで使用される用語「界面活性剤」は、２つの液体間、気体と液体間又は液体と固体間の表面張力を低下させる試薬を指す。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、表面吸着によるタンパク質の損失を防ぐ。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、可溶性凝集体及び／又は不溶性タンパク質粒子の形成の可能性を最小限に抑える。界面活性剤は、イオン性、非イオン性、双性イオン性、又はこれらの組み合わせでありうる。界面活性剤の非限定的な例には、ポリソルベート（例：ポリソルベート２０及びポリソルベート８０）、ポロキサマー（例：ポロキサマー１８８）、トリトン、オクチルグルコシド、ポリエチルグリコール、ミリスタミドプロピル－ジメチルアミン、パルミドプロピル－ジメチルアミン、イソステアラミドプロピル－ジメチルアミン、ポリプロピルグリコール、エチレンの共重合体、プロピレングリコールの共重合体、ドデシル硫酸ナトリウム、ナトリウムラウリル硫酸塩、ラウリル－スルホベタイン、ミリスチル－スルホベタイン、リノレイル－スルホベタイン、ステアリル－スルホベタイン、ラウロアミドプロピル－ベタイン、コカミドプロピル－ベタイン、リノールアミドプロピル－ベタイン、ミリスタミドプロピル－ベタイン、パルミドプロピル－ベタイン、イソステアラミドプロピル－ベタイン、ナトリウムメチルココイル－タウレート、ナトリウムメチルオレイル－タウレート、及びこれらの混合物ｊが含まれる。

【0092】

［０１１１］ ここで使用される場合、用語「有効量」は、特定の障害の測定可能な改善に影響を及ぼすのに必要な、抗体などの物質、化合物、薬剤又は組成物の少なくとも最小量を指す。ここでの治療的有効量は、患者の病状、年齢、性別、及び体重、並びに、抗体などの物質、化合物、薬剤又は組成物が個体に所望の反応を引き起こす能力などの要因に応じて変化しうる。適切な量及び投与レジメンは、当技術分野の一般的な技術を用いて決定可能である。また、治療的有効量は、治療上有益な効果が治療の毒性又は有害作用を上回るような量である。有益な又は望ましい結果には、疾患に起因する１又は複数の症候の低減、疾患罹患者の生活の質の向上、疾患を治療するために必要とされる他の薬物の用量の低減、例えば標的化による別の薬物の効果の増強、疾患の進行の遅延、及び／又は生存期間の延長といった臨床結果が含まれる。がん又は腫瘍の場合、治療的有効量の薬物は、がん細胞数を減少させ；腫瘍の大きさを縮小させ；末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍成長をある程度阻害し；障害に関連する１又は複数の症候をある程度緩和し、且つ／又は寛解を維持するのに効果を有しうる。治療的有効量は、１又は複数回の投与で投与することができる。本開示において、薬物、化合物又は薬学的組成物の治療的有効量とは、直接的又は間接的に治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床の文脈で理解されるように、薬物、化合物又は薬学的組成物の的有効量は、別の薬物、化合物又は薬学的組成物と併用して達成される場合もあれば、達成されない場合もある。したがって、「治療的有効量」は、１又は複数の治療剤を投与するという文脈で考えることができ、１又は複数の他の薬剤との組み合わせで所望の結果が達成される可能性があるか又は達成されている場合には、単一の薬剤が治療的有効量で与えられると考えることができる。

【0093】

［０１１２］ ここで使用される「等張化剤」という用語は、組成物の浸透圧勾配に影響を及ぼす試薬を指す。いくつかの実施態様では、等張化剤は組成物に添加されて等張性を達成し、組成物の浸透圧は参照組成物と比較して同じである。いくつかの実施態様では、組成物は対象の血液又は他の体液と等張であってもよい。等張化剤は塩であってもよい。いくつかの実施態様では、等張化剤は糖又は糖アルコールなどのポリオールである。等張化剤の非限定的な例には、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース、グルコース、スクロース、トレハロース、ソルボース、メレジトース、ラフィノース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、トレイトール、ソルビトール、グリセロール、塩化ナトリウム、及び塩化カリウムが含まれる。

【0094】

［０１１３］ ここで用いられる場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（及び「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」など、その変形）は、臨床病理の過程において、治療されている個体又は細胞の自然経過を変えることを意図した臨床介入を指す。治療の所望の効果には、疾患の進行速度の低下、病状の改善若しくは緩和、がんの再発防止、転移防止、及び寛解又は予後の改善が含まれる。例えば、がんに罹患している個体は、癌細胞の増殖の抑制（又は破壊）、がんに起因する症候の減少、がん罹患者の生活の質の向上、がんの治療に必要な他の薬剤の投与量の減少、がんの進行の遅延、及び／又は個体の生存期間の延長など、がんに関連する１又は複数の症候が緩和又は解消された場合に、「治療」が成功したとみなされる。

【0095】

［０１１４］ ここで使用される用語「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体の抗原への結合に関与する抗体重鎖又は軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメイン（それぞれＶＨ、ＶＬ）は、一般的に類似の構造を有し、各ドメインが４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と３つの超可変領域（ＨＶＲ）を備える。（例えば、Kindt et al. Kuby Immunology, 第6編., W.H. Freeman and Co., 91頁 (2007)参照）。ＶＨドメインは通常ＶＬドメインと対になっているが、抗原結合特異性を付与するためには、ＶＨドメイン又はＶＬドメイン１つで十分な場合もある。さらに、特定の抗原に結合する抗体を、その抗原に結合する抗体のＶＨドメイン又はＶＬドメインを用いて単離し、それぞれ相補的なＶＬドメイン又はＶＨドメインのライブラリをスクリーニングすることができる。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７（１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）を参照。

【0096】

［０１１５］ ここで使用される「バイアル」という用語は、医薬製剤を保管する小さな容器を指す。いくつかの実施態様では、バイアルは、クロロブチルエラストマーストッパーで栓をされている。いくつかの実施態様では、バイアルはガラスである。いくつかの実施態様では、バイアルはプラスチックである。

【0097】

概説
［０１１６］ 本開示は、患者の治療時間を短縮し、したがって患者のコンプライアンスを高めるための、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体との共投与又は合剤化に適した抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体製剤、製造品、及び治療方法に関する。治療用抗体などの治療用タンパク質は大きく、複雑な表面化学を有する。したがって、異なる治療用タンパク質（治療用抗体など）は、医薬製剤の成分との相互作用が異なり、ある治療用抗体に安定性を与える製剤が、別の治療用抗体には安定性を与えないことがある。実際、抗体のＣＤＲループの疎水性が抗体の凝集傾向の重要な決定要因であることが当技術分野で知られている。例えば、Ｐｅｒｃｈｉａｃｃａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｅｎｇ．３：２６３－２８６，２０１２を参照されたい。異なる抗原に結合する抗体は、異なるＣＤＲ残基を有し、したがって、異なる表面化学を有する。その結果、異なる抗体は、安定性及び／又はバイオアベイラビリティを付与するために、しばしば異なる製剤成分を必要とする。本開示は、いずれの抗体の安定性及び／又はバイオアベイラビリティにも悪影響を与えることなく、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と共投与するか、又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を含むことができる抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体医薬製剤を提供する。このような製剤は、当分野の技術水準からは予想外のものである。本開示はまた、安定な高濃度の抗ＴＩＧＩＴ製剤を提供し、この製剤は、投与時間を数時間から数分に短縮し、それにより患者の利便性とコンプライアンスを向上させる。本開示はまた、皮下投与に適した安定な高濃度の抗ＴＩＧＩＴ製剤を提供し、この製剤は、投与時間を数時間から数分に短縮し、それにより患者の利便性とコンプライアンスを向上させる。

【0098】

医薬製剤
［０１１７］ 本開示の第１の態様は、（ａ）抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）バッファー；（ｃ）等張化剤；及び（ｄ）界面活性剤を含む液体医薬製剤を提供し、該液体医薬製剤は約５．４～約６．２のｐＨを有する。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体との共投与に適している。

【0099】

［０１１８］ 本開示の別の態様は、（ａ）抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、（ｃ）バッファー、（ｄ）等張化剤、及び（ｅ）界面活性剤を含む液体医薬製剤を提供し、該液体医薬製剤は約５．４～約６．２のｐＨを有する。

【0100】

［０１１９］ いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。

【0101】

［０１２０］ いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は配列番号１８のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は配列番号１９のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、チラゴルマブである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、チラゴルマブである。チラゴルマブは、ＷＨＯ医薬品情報（Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）（医薬品の国際一般名（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ））、提案ＩＮＮ：リスト１１７、第３１巻、第２号、２０１７年６月９日発行（３４３頁参照）に記載されている。いくつかの実施態様では、チラゴルマブは、ＣＡＳ登録番号１９１８１８５－８４－８を有する。

【0102】

［０１２１］ いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＩｇＧ抗体である。抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体又はＩｇＧ４であってもよい。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、野生型ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、１又は複数のアミノ酸修飾を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、野生型ＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、１又は複数のアミノ酸修飾を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、アンタゴニスト抗体である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、１又は複数のエフェクター機能を有しうる。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、全てのエフェクター機能を保持する。任意選択的に、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の１又は複数のエフェクター機能は、改変又は除去されている場合がある。

【0103】

［０１２２］ いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ヒトＩｇＧ１抗体である。抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、抗体断片であってもよい。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ又はｓｃＦｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｆａｂ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｆａｂ’断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナルは、Ｆ（ａｂ’）_２断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｆｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ｓｃＦｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ダイアボディである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、直鎖状抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、単鎖抗体分子である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、多重特異性抗体、例えば抗体断片から形成された多重特異性抗体である。

【0104】

［０１２３］ いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３０ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約６５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３０ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５５ｍｇ／ｍＬ～約６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５５ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬである。

【0105】

［０１２４］ いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約１７０ｍｇ／ｍＬである。

【0106】

［０１２５］ 上記のいずれの製剤のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１９ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２２ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２３ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２４ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２６ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２７ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２８ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２９ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３２ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３３ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３４ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３６ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３７ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３８ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３９ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。

【0107】

［０１２６］ いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３５ｍｇ／ｍＬである。特定の実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約８５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約９５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１０５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１１０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１１５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１３５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１５５ｍｇ／ｍＬである。特定の実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１７０ｍｇ／ｍＬである。特定の実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１９５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２００ｍｇ／ｍＬである。

【0108】

［０１２７］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３１ｍｇ／ｍＬ～約４９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３２ｍｇ／ｍＬ～約４８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３３ｍｇ／ｍＬ～約４７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３４ｍｇ／ｍＬ～約４６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３５ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３６ｍｇ／ｍＬ～約４４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３７ｍｇ／ｍＬ～約４３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３８ｍｇ／ｍＬ～約４２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３９ｍｇ／ｍＬ～約４１ｍｇ／ｍＬである。

【0109】

［０１２８］ いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３７ｍｇ／ｍＬである。特定の実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬである。

【0110】

［０１２９］ いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２５ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３５ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４５ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、５０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、５５ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、６０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、６５ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３０ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４５ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、５０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、５５ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、６０ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、５５ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬである。

【0111】

［０１３０］ いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、６０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、８０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１００ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１２０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１４０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１６０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、５０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１５０ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬである。

【0112】

［０１３１］ 上記のいずれの製剤のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１９ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２２ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２３ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２４ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２６ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２７ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２８ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２９ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３２ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３３ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３４ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３６ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３７ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３８ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３９ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。

【0113】

［０１３２］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３１ｍｇ／ｍＬ～４９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３２ｍｇ／ｍＬ～４８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３３ｍｇ／ｍＬ～４７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３４ｍｇ／ｍＬ～４６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３６ｍｇ／ｍＬ～４４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３７ｍｇ／ｍＬ～４３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３８ｍｇ／ｍＬ～４２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３９ｍｇ／ｍＬ～４１ｍｇ／ｍＬである。

【0114】

［０１３３］ いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３７ｍｇ／ｍＬである。特定の実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、５３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、５５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、７５ｍｇ／ｍＬである。

【0115】

［０１３４］ いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３５ｍｇ／ｍＬである。特定の実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、５５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、８５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、９５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１０５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１１０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１１５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１３５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１５５ｍｇ／ｍＬである。特定の実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１７５ｍｇ／ｍＬである。特定の実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１７６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１９５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２００ｍｇ／ｍＬである。

【0116】

［０１３５］ いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。

【0117】

［０１３６］ いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は配列番号２１のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２３のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は配列番号２２のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アテゾリズマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アテゾリズマブである。

【0118】

［０１３７］ いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ抗体である。抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体又はＩｇＧ４であってもよい。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アンタゴニスト抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、１又は複数のエフェクター機能を有しうる。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、全てのエフェクター機能を保持する。任意選択的に、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の１又は複数のエフェクター機能は、改変又は除去されている場合がある。

【0119】

［０１３８］ いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ヒトＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ヒト化ＩｇＧ抗体である。抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、抗体断片であってもよい。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ又はｓｃＦｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、Ｆａｂ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、Ｆａｂ’断片である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナルは、Ｆ（ａｂ’）_２断片である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、Ｆｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ｓｃＦｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ダイアボディである。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、直鎖状抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、単鎖抗体分子である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、多重特異性抗体、例えば抗体断片から形成された多重特異性抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、テセントリク（登録商標）として市販されているアテゾリズマブである。アテゾリズマブは、ＷＨＯ医薬品情報（医薬品の国際一般名）、提案ＩＮＮ：リスト１１２、第２８巻、第４号、２０１４年発行（４８８頁参照）に記載されている。いくつかの実施態様では、アテゾリズマブは、ＣＡＳ登録番号１３８０７２３－４４－３を有する。

【0120】

［０１３９］ いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約９０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬ～約８５ｍｇ／ｍＬである。

【0121】

［０１４０］ いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約８５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約９５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである。

【0122】

［０１４１］ いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、６０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、６０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、６０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、６０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、７０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、８０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、９０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、７０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、７０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、６５ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、７５ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬである。

【0123】

［０１４２］ いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、７５ｍｇ／ｍＬである。特定の実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、８５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、９５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の濃度は、１００ｍｇ／ｍＬである。

【0124】

［０１４３］ 本開示の液体医薬製剤は、バッファーを含む。いくつかの実施態様では、バッファーは、酸性塩である。いくつかの実施態様では、バッファーは、ヒスチジン、アルギニン、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、リン酸塩又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、バッファーは、ヒスチジン、アルギニン、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、リン酸塩又はこれらの酸性塩形態を含む。いくつかの実施態様では、バッファーは、ヒスチジン、アセテート、ヒスチジンアセテート、ヒスチジン塩酸塩、ヒスチジンアセテート及びアルギニン、クエン酸塩、クエン酸、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、コハク酸アルギニン、リン酸塩、リン酸二ナトリウム二水和物、並びにリン酸二水素ナトリウム二水和物からなる群より選択される。いくつかの実施態様では、バッファーは、ヒスチジンである。いくつかの実施態様では、バッファーは、アセテートである。いくつかの実施態様において、バッファーは、ヒスチジンアセテートである。いくつかの実施態様では、バッファーは、ヒスチジン塩酸塩である。いくつかの実施態様では、バッファーは、ヒスチジンアセテート及びアルギニンである。いくつかの実施態様では、バッファーは、クエン酸塩である。いくつかの実施態様では、バッファーは、クエン酸である。いくつかの実施態様では、バッファーは、酢酸ナトリウムである。いくつかの実施態様では、バッファーは、クエン酸ナトリウムである。いくつかの実施態様では、バッファーは、アルギニンコハク酸塩である。いくつかの実施態様では、バッファーは、リン酸塩である。いくつかの実施態様では、バッファーは、リン酸二ナトリウム二水和物である。いくつかの実施態様では、バッファーは、リン酸二水素ナトリウム二水和物である。

【0125】

［０１４４］ 当業者であれば、組成物の他の成分及びｐＨに応じて、塩の形態として添加されたバッファーが酸の形態に変換（又は部分的に変換）される可能性があり（逆の場合もしかり）、したがって、組成物中に塩の形態、酸の形態又は両方の混合物のいずれかとして存在することを理解するであろう。例えば、クエン酸ナトリウムを溶液の状態で組成物に添加した場合、クエン酸塩の形態のままであるか、クエン酸に変換されるか、又はクエン酸塩とクエン酸の形態の混合物として存在する可能性がある。同様に、クエン酸を溶液の状態で組成物に添加した場合、クエン酸の形態のままであるか、クエン酸塩に変換されるか、又はクエン酸とクエン酸塩の形態の混合物として存在する可能性がある。したがって、組成物中のバッファーの濃度を決定する場合、当業者であれば、バッファー濃度を決定する際に塩の形態と酸の形態の両方を考慮するであろう。例えば、組成物が特定の濃度のクエン酸塩を含む場合、当業者であれば、バッファー濃度を決定する際に組成物にクエン酸塩とクエン酸の両方を含めるであろう。

【0126】

［０１４５］ いくつかの実施態様では、バッファーの濃度は、約１０ｍＭ～約３０ｍＭである。いくつかの実施態様では、バッファーの濃度は、約１５ｍＭ～約２５ｍＭである。いくつかの実施態様では、バッファーの濃度は、約１２ｍＭ～約２８ｍＭである。いくつかの実施態様では、バッファーの濃度は、約１０ｍＭである。いくつかの実施態様では、バッファーの濃度は、約１５ｍＭである。いくつかの実施態様では、バッファーの濃度は、約２０ｍＭである。いくつかの実施態様では、バッファーの濃度は、約２５ｍＭである。いくつかの実施態様では、バッファーの濃度は、約３０ｍＭである。

【0127】

［０１４６］ いくつかの実施態様では、バッファーの濃度は、１０ｍＭ～３０ｍＭである。いくつかの実施態様では、バッファーの濃度は、１５ｍＭ～２５ｍＭである。いくつかの実施態様では、バッファーの濃度は、１２ｍＭ～２８ｍＭである。いくつかの実施態様では、バッファーの濃度は、１０ｍＭである。いくつかの実施態様では、バッファーの濃度は、１５ｍＭである。いくつかの実施態様では、バッファーの濃度は、２０ｍＭである。いくつかの実施態様では、バッファーの濃度は、２５ｍＭである。いくつかの実施態様では、バッファーの濃度は、３０ｍＭである。

【0128】

［０１４７］ 本開示の液体医薬製剤は、等張化剤を含む。いくつかの実施態様では、等張化剤は、塩又はポリオールである。いくつかの実施態様では、等張化剤は、塩である。いくつかの実施態様では、等張化剤は、ポリオールである。いくつかの実施態様では、ポリオールは、糖又は糖アルコールである。いくつかの実施態様では、ポリオールは、糖である。いくつかの実施態様では、ポリオールは、糖アルコールである。いくつかの実施態様では、等張化剤は、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、トレイトール、ソルビトール及びグリセロールからなる群より選択される糖アルコールである。いくつかの実施態様では、糖アルコールは、マンニトールである。いくつかの実施態様では、糖アルコールは、キシリトールである。いくつかの実施態様では、糖アルコールは、エリスリトールである。いくつかの実施態様では、糖アルコールは、トレイトールである。いくつかの実施態様では、糖アルコールは、ソルビトールである。いくつかの実施態様では、糖アルコールは、グリセロールである。

【0129】

［０１４８］ いくつかの実施態様では、等張化剤は還元糖である。いくつかの実施態様では、還元糖は、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース及びグルコースからなる群より選択される。いくつかの実施態様では、還元糖は、フルクトースである。いくつかの実施態様では、還元糖は、マンノースである。いくつかの実施態様では、還元糖は、マルトースである。いくつかの実施態様では、還元糖は、ラクトースである。いくつかの実施態様では、還元糖は、アラビノースである。いくつかの実施態様では、還元糖は、キシロースである。いくつかの実施態様では、還元糖は、リボースである。いくつかの実施態様では、還元糖は、ラムノースである。いくつかの実施態様では、還元糖は、ガラクトースである。いくつかの実施態様では、還元糖は、グルコースである。

【0130】

［０１４９］ いくつかの実施態様では、等張化剤は、非還元糖である。いくつかの実施態様では、非還元糖は、スクロース、トレハロース、ソルボース、メレチトース、及びラフィノースからなる群より選択される。いくつかの実施態様では、非還元糖は、スクロースである。いくつかの実施態様では、非還元糖は、トレハロースである。いくつかの実施態様では、非還元糖は、ソルボースである。いくつかの実施態様では、非還元糖は、メレチトースである。いくつかの実施態様では、非還元糖は、ラフィノースである。特定の実施態様では、等張化剤は、スクロースである。

【0131】

［０１５０］ いくつかの実施態様では、等張化剤は、塩である。いくつかの実施態様では、塩は、塩化ナトリウム又は塩化カリウムである。いくつかの実施態様では、塩は、塩化ナトリウムである。いくつかの実施態様では、塩は、塩化カリウムである。

【0132】

［０１５１］ いくつかの実施態様では、等張化剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、スクロース、グルコース、グリセロール、及び塩化カリウムからなる群より選択される。いくつかの実施態様では、等張化剤は、塩化ナトリウムである。いくつかの実施態様では、等張化剤は、マンニトールである。いくつかの実施態様では、等張化剤は、スクロースである。いくつかの実施態様では、等張化剤は、グルコースである。いくつかの実施態様では、等張化剤は、グリセロールである。いくつかの実施態様では、等張化剤は、塩化カリウムである。

【0133】

［０１５２］ いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約１００ｍＭ～約３００ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約１２０ｍＭ～約２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約１４０ｍＭ～約２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約１６０ｍＭ～約２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約１８０ｍＭ～約２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２００ｍＭ～約２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２２０ｍＭ～約２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２４０ｍＭ～約２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２６０ｍＭ～約２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２２０ｍＭ～約２６０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２３０ｍＭ～約２５０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２００ｍＭ～約２６０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約１８０ｍＭ～約３００ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２００ｍＭ～約３００ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２２０ｍＭ～約３００ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２４０ｍＭ～約３００ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２５０ｍＭ～約３００ｍＭである。

【0134】

［０１５３］ いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約１００ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約１１０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約１２０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約１３０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約１４０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約１５０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約１６０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約１７０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約１８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約１９０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２００ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２１０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２２０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２３０ｍＭである。特定の実施態様では、等張化剤の濃度は、約２４０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２５０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２６０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２７０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約２９０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、約３００ｍＭである。

【0135】

［０１５４］ いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、１００ｍＭ～３００ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、１２０ｍＭ～２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、１４０ｍＭ～２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、１６０ｍＭ～２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、１８０ｍＭ～２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２００ｍＭ～２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２２０ｍＭ～２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２４０ｍＭ～２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２６０ｍＭ～２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２２０ｍＭ～２６０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２３０ｍＭ～２５０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２００ｍＭ～２６０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、１８０ｍＭ～３００ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２００ｍＭ～３００ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２２０ｍＭ～３００ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２４０ｍＭ～３００ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２５０ｍＭ～３００ｍＭである。

【0136】

［０１５５］ いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、１００ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、１１０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、１２０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、１３０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、１４０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、１５０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、１６０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、１７０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、１８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、１９０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２００ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２１０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２２０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２３０ｍＭである。特定の実施態様では、等張化剤の濃度は、２４０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２５０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２６０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２７０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、２９０ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は、３００ｍＭである。

【0137】

［０１５６］ 本液体医薬製剤は、界面活性剤を含む。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、非イオン界面活性剤、イオン界面活性剤、双性イオン界面活性剤又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、非イオン界面活性剤である。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、イオン界面活性剤である。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、双性イオン界面活性剤である。

【0138】

［０１５７］ いくつかの実施態様では、界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、トリトン、オクチルグルコシド、ミリスタミドプロピル－ジメチルアミン、パルミドプロピル－ジメチルアミン、イソステアラミドプロピル－ジメチルアミン、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、エチレンの共重合体、プロピレングリコールの共重合体、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される非イオン界面活性剤である。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、ポリソルベートである。ポリソルベートは、エトキシル化ソルビタン又は脂肪酸でエステル化されたイソソルビド（ソルビトールの誘導体）から得られる両親媒性の非イオン界面活性剤である。ポリソルベートは、ポリソルベート２０でもポリソルベート８０でもよい。いくつかの実施態様では、ポリソルベートは、ポリソルベート２０である。いくつかの実施態様では、ポリソルベートは、ポリソルベート８０である。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、ポロキサマーである。ポロキサマーは、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロック共重合体であり、ポロキサマー１０１、１０５、１０８、１２２、１２３、１２４、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８８、２１２、２１５、２１７、２３１、２３４、２３５、２３７、２３８、２８２、２８４、２８８、３３１、３３３、３３４、３３５、３３８、４０１、４０２、４０３及び４０７、ポロキサマー１０５ベンゾエート、並びにポロキサマー１８２ジベンゾエートを含む。いくつかの実施態様では、ポロキサマーは、ポロキサマー１８８又は４０７である。いくつかの実施態様では、ポロキサマーは、ポロキサマー１８８である。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、トリトンである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、オクチルグルコシドである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、ミリスタミドプロピル－ジメチルアミンである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、パルミドプロピル－ジメチルアミンである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、イソステアラミドプロピル－ジメチルアミンである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、ポリエチルグリコールである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、ポリプロピルグリコールである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、エチレンの共重合体である。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、プロピレングリコールの共重合体である。

【0139】

［０１５８］ いくつかの実施態様では、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施態様では、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。いくつかの実施態様では、界面活性は、ポリソルベート８０である。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、ポロキサマー１８８である。

【0140】

［０１５９］ いくつかの実施態様では、界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル－スルホベタイン、ミリスチル－スルホベタイン、リノレイル－スルホベタイン、ステアリル－スルホベタイン、ラウロアミドプロピル－ベタイン、コカミドプロピル－ベタイン、リノールアミドプロピル－ベタイン、ミリスタミドプロピル－ベタイン、パルミドプロピル－ベタイン、イソステアラミドプロピル－ベタイン、メチルココイル－タウリンナトリウム、メチルオレイル－タウリンナトリウム、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される双性イオン界面活性剤である。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、ラウリル－スルホベタインである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、ミリスチル－スルホベタインである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、リノレイル－スルホベタインである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、ステアリル－スルホベタインである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、ラウロアミドプロピル－ベタインである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、コカミドプロピル－ベタインである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、リノールアミドプロピル－ベタインである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、ミリスタミドプロピル－ベタインである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、パルミドプロピル－ベタインである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、イソステアラミドプロピル－ベタインである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、メチルココイル－タウリンナトリウムである。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、メチルオレイル－タウリンナトリウムである。

【0141】

［０１６０］ いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．４ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．６ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．７ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．８ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．９ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．４ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．４ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．４ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．４ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．４ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．６ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．６ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．６ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．７ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．７ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．８ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬである。

【0142】

［０１６１］ いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬである。特定の実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．７ｍｇ／ｍＬである。特定の実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬである。

【0143】

［０１６２］ いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．２ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．３ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．４ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．６ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．７ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．８ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．９ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．２ｍｇ／ｍＬ～０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．２ｍｇ／ｍＬ～０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．２ｍｇ／ｍＬ～０．７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．２ｍｇ／ｍＬ～０．６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．２ｍｇ／ｍＬ～０．５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．２ｍｇ／ｍＬ～０．４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．２ｍｇ／ｍＬ～０．３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．３ｍｇ／ｍＬ～０．４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．３ｍｇ／ｍＬ～０．５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．３ｍｇ／ｍＬ～０．６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．３ｍｇ／ｍＬ～０．７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．３ｍｇ／ｍＬ～０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．３ｍｇ／ｍＬ～０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．４ｍｇ／ｍＬ～０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．４ｍｇ／ｍＬ～０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．４ｍｇ／ｍＬ～０．７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．４ｍｇ／ｍＬ～０．６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．４ｍｇ／ｍＬ～０．５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ～０．６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ～０．７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ～０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ～０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．６ｍｇ／ｍＬ～０．７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．６ｍｇ／ｍＬ～０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．６ｍｇ／ｍＬ～０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．７ｍｇ／ｍＬ～０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．７ｍｇ／ｍＬ～０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．８ｍｇ／ｍＬ～０．９ｍｇ／ｍＬである。

【0144】

［０１６３］ いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬである。特定の実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．７ｍｇ／ｍＬである。特定の実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、界面活性剤の濃度は、１ｍｇ／ｍＬである。

【0145】

［０１６４］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、安定剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、安定剤は、メチオニン、グリシン、アラニン、プロリン、タウリン、ベタイン、オクトピン、グルタメート、サルコシン、γ－アミノ酪酸、及びトリメチルアミンＮ－オキシドからなる群より選択される。特定の実施態様では、安定剤は、メチオニンである。いくつかの実施態様では、安定剤は、グリシンである。いくつかの実施態様では、安定剤は、アラニンである。いくつかの実施態様では、安定剤は、プロリンである。いくつかの実施態様では、安定剤は、タウリンである。いくつかの実施態様では、安定剤は、ベタインである。いくつかの実施態様では、安定剤は、オクトピンである。いくつかの実施態様では、安定剤は、グルタメートである。いくつかの実施態様では、安定剤は、サルコシンである。いくつかの実施態様では、安定剤は、γ－アミノ酪酸である。いくつかの実施態様では、安定剤は、トリメチルアミンＮ－オキシドである。

【0146】

［０１６５］ いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約５ｍＭ～約２０ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約５ｍＭ～約１５ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約８ｍＭ～約１２ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約９ｍＭ～約１１ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約５ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約６ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約７ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約８ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約９ｍＭである。特定の実施態様では、安定剤の濃度は、約１０ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約１１ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約１２ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約１３ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約１４ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約１５ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約１６ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約１７ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約１８ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約１９ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約２０ｍＭである。

【0147】

［０１６６］ いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約０ｍＭ～約１５ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、５ｍＭ～２０ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、５ｍＭ～１５ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、８ｍＭ～１２ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、９ｍＭ～１１ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、５ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、６ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、７ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、８ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、９ｍＭである。特定の実施態様では、安定剤の濃度は、１０ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、１１ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、１２ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、１３ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、１４ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、１５ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、１６ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、１７ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、１８ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、１９ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、２０ｍＭである。

【0148】

［０１６７］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．０～約７．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．５～約７．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．０～約７．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約７．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約６．０～約７．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約７．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．０～約６．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．０～約６．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．０～約５．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．０～約５．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．０～約４．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．５～約６．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．５～約６．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．５～約５．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．５～約５．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．０～約６．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．０～約６．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．０～約５．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．２～約５．８である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．２～約６．１である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．４～約５．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．１である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．７～約５．９である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約６．０～約６．５である。

【0149】

［０１６８］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．１である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．２である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．３である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．４である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．６である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．７である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．８である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約４．９である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．１である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．２である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．３である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．４である。特定の実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．６である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．７である。特定の実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．８である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約５．９である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約６．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約６．２である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約６．４である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約６．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約６．６である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約６．７である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約６．８である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約６．９である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、約７．０である。

【0150】

［０１６９］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．０～７．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．５～７．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．０～７．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．５～７．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、６．０～７．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、６．５～７．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．０～６．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．０～６．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．０～５．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．０～５．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．０～４．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．５～６．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．５～６．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．５～５．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．５～５．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．０～６．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．０～６．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．０～５．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．２～５．８である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．２～６．１である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．４～５．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．５～６．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．５～６．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．５～６．１である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．７～５．９である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、６．０～６．５である。

【0151】

［０１７０］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．１である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．２である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．３である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．４である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．６である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．７である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．８である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、４．９である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．１である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．２である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．３である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．４である。特定の実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．６である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．７である。特定の実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．８である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、５．９である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、６．０である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、６．２である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、６．４である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、６．５である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、６．６である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、６．７である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、６．８である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、６．９である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤のｐＨは、７．０である。

【0152】

［０１７１］ いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、約１：２の比である。例えば、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が約４０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在するならば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は約８０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。同様に、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が４０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在するならば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は８０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。

【0153】

［０１７２］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、ヒアルロニダーゼをさらに含む。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼは、組換えヒトヒアルロニダーゼである。いくつかの実施態様において、該ヒアルロニダーゼは、ヒト可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である。特定の実施態様では、該ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。

【0154】

［０１７３］ いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬ～約７０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬ～約６０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬ～約５０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬ～約４０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬ～約３０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬ～約２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬ～約１５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１５００Ｕ／ｍＬ～約３０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１５００Ｕ／ｍＬ～約２５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１５００Ｕ／ｍＬ～約２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１８００Ｕ／ｍＬ～約２２００Ｕ／ｍＬである。

【0155】

［０１７４］ いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１５００Ｕ／ｍＬである。特定の実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約２５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約３０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約３５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約４０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約４５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約５０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約５５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約６０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約６５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約７０００Ｕ／ｍＬである。

【0156】

［０１７５］ いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、１０００Ｕ／ｍＬ～７０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、１０００Ｕ／ｍＬ～６０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、１０００Ｕ／ｍＬ～５０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、１０００Ｕ／ｍＬ～４０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、１０００Ｕ／ｍＬ～３０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、１０００Ｕ／ｍＬ～２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、１０００Ｕ／ｍＬ～１５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、１５００Ｕ／ｍＬ～３０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、１５００Ｕ／ｍＬ～２５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、１５００Ｕ／ｍＬ～２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、１８００Ｕ／ｍＬ～２２００Ｕ／ｍＬである。

【0157】

［０１７６］ いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、１０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１５００Ｕ／ｍＬである。特定の実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、２５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、３０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、３５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、４０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、４５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、５０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、５５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、６０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、６５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、７０００Ｕ／ｍＬである。

【0158】

［０１７７］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、５０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、１５ｍＭ～２５ｍＭのバッファー、２３０～２５０ｍＭの等張化剤、５ｍＭ～１５ｍＭの安定剤、０．３ｍｇ／ｍＬ～０．５ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び５．４～５．６のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、５０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンアセテート、２３０～２５０ｍＭのスクロース、５ｍＭ～１５ｍＭのメチオニン、０．３ｍｇ／ｍＬ～０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び５．４～５．６のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、５５ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、１８ｍＭ～２２ｍＭのバッファー、２３５～２４５ｍＭの等張化剤、８ｍＭ～１２ｍＭの安定剤、０．３５ｍｇ／ｍＬ～０．４５ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び５．４５～５．５５のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、５５ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、１８ｍＭ～２２ｍＭのヒスチジンアセテート、２３５～２４５ｍＭのスクロース、８ｍＭ～１２ｍＭのメチオニン、０．３５ｍｇ／ｍＬ～０．４５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び５．４５～５．５５のｐＨを含む。

【0159】

［０１７８］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約１５ｍＭ～約２５ｍＭのバッファー、約２３０ｍＭ～約２５０ｍＭの等張化剤、約５ｍＭ～約１５ｍＭの安定剤、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び約５．４～５．６のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約１５ｍＭ～約２５ｍＭのヒスチジンアセテート、約２３０ｍＭ～約２５０ｍＭのスクロース、約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニン、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び約５．４～５．６のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約５５ｍｇ／ｍＬ～約６５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約１８ｍＭ～約２２ｍＭのバッファー、約２３５ｍＭ～約２４５ｍＭの等張化剤、約８ｍＭ～約１２ｍＭの安定剤、約０．３５ｍｇ／ｍＬ～約０．４５ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び約５．４５～約５．５５のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約５５ｍｇ／ｍＬ～約６５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約１８ｍＭ～約２２ｍＭのヒスチジンアセテート、約２３５ｍＭ～約２４５ｍＭのスクロース、約８ｍＭ～約１２ｍＭのメチオニン、約０．３５ｍｇ／ｍＬ～約０．４５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び約５．４５～約５．５５のｐＨを含む。

【0160】

［０１７９］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、２０ｍＭのバッファー、２４０ｍＭの等張化剤、１０ｍＭの安定剤、０．４ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び５．５のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、２０ｍＭのヒスチジンアセテート、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．４ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び５．５のｐＨを含む。ｍｇ／ｍｌを％（ｗ／ｖ）に変換することは、当技術分野における技術範囲内である。例えば、０．４ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０は、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０に相当する。

【0161】

［０１８０］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約２０ｍＭのバッファー、約２４０ｍＭの等張化剤、約１０ｍＭの安定剤、約０．４ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び約５．５のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約２０ｍＭのヒスチジンアセテート、約２４０ｍＭのスクロース、約１０ｍＭのメチオニン、約０．４ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び約５．５のｐＨを含む。

【0162】

［０１８１］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、１５０ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、１５～２５ｍＭのバッファー、２３０～２５０ｍＭの等張化剤、５～１５ｍＭの安定剤、０．５～０．７ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び５．４～５．６のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、１５０ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、１５～２５ｍＭのヒスチジンアセテート、２３０～２５０ｍＭのスクロース、５～１５ｍＭのメチオニン、０．５～０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び５．４～５．６のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、１５５～１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、１８～２２ｍＭのバッファー、２３５～２４５ｍＭの等張化剤、８～１２ｍＭの安定剤、０．５５～０．６５ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び５．４５～５．５５のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、１５５～１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、１８～２２ｍＭのヒスチジンアセテート、２３５～２４５ｍＭのスクロース、８～１２ｍＭのメチオニン、０．５５～０．６５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び５．４５～５．５５のｐＨを含む。

【0163】

［０１８２］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約１５０～約１７０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約１５～約２５ｍＭのバッファー、約２３０～約２５０ｍＭの等張化剤、約５～約１５ｍＭの安定剤、約０．５～約０．７ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び約５．４～５．６のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約１５０～約１７０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約１５～約２５ｍＭのヒスチジンアセテート、約２３０～約２５０ｍＭのスクロース、約５～約１５ｍＭのメチオニン、約０．５～約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び約５．４～約５．６のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約１５５～約１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約１８～約２２ｍＭのバッファー、約２３５～約２４５ｍＭの等張化剤、約８～約１２ｍＭの安定剤、約０．５５～約０．６５ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び約５．４５～約５．５５のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約１５５～約１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約１８～約２２ｍＭのヒスチジンアセテート、約２３５～約２４５ｍＭのスクロース、約８～約１２ｍＭのメチオニン、約０．５５～約０．６５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び約５．４５～約５．５５のｐＨを含む。

【0164】

［０１８３］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、２０ｍＭのバッファー、２４０ｍＭの等張化剤、１０ｍＭの安定剤、０．６ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び５．５のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、２０ｍＭのヒスチジンアセテート、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び５．５のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、３０ｍＭのヒスチジンアセテート、１８０ｍＭのスクロース、５ｍＭのメチオニン、０．８ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び５．５のｐＨを含む。

【0165】

［０１８４］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約２０ｍＭのバッファー、約２４０ｍＭの等張化剤、約１０ｍＭの安定剤、約０．６ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び約５．５のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約２０ｍＭのヒスチジンアセテート、約２４０ｍＭのスクロース、約１０ｍＭのメチオニン、約０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び約５．５のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約３０ｍＭのヒスチジンアセテート、約１８０ｍＭのスクロース、約５ｍＭのメチオニン、約０．８ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び約５．５のｐＨを含む。

【0166】

［０１８５］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、１５０～１７０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、１０００～３０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、１５～２５ｍＭのバッファー、２３０～２５０ｍＭの等張化剤、５～１５ｍＭの安定剤、０．５～０．７ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び５．４～５．６のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、１５０ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、１０００～３０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、１５～２５ｍＭのヒスチジンアセテート、２３０～２５０ｍＭのスクロース、５～１５ｍＭのメチオニン、０．５～０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び５．４～５．６のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、１５５～１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、１５００～２５００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、１８～２２ｍＭのバッファー、２３５～２４５ｍＭの等張化剤、８～１２ｍＭの安定剤、０．５５～０．６５ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び５．４５～５．５５のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、１５５～１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、１５００～２５００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、１８～２２ｍＭのヒスチジンアセテート、２３５～２４５ｍＭのスクロース、８～１２ｍＭのメチオニン、０．５５～０．６５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び５．４５～５．５５のｐＨを含む。

【0167】

［０１８６］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約１５０～約１７０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約１０００～約３０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、約１５～約２５ｍＭのバッファー、約２３０～約２５０ｍＭの等張化剤、約５～約１５ｍＭの安定剤、約０．５～約０．７ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び約５．４～５．６のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約１５０～約１７０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約１０００～約３０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、約１５～約２５ｍＭのヒスチジンアセテート、約２３０～約２５０ｍＭのスクロース、約５～約１５ｍＭのメチオニン、約０．５～約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び約５．４～約５．６のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約１５５～約１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約１５００～約２５００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、約１８～約２２ｍＭのバッファー、約２３５～約２４５ｍＭの等張化剤、約８～約１２ｍＭの安定剤、約０．５５～約０．６５ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び約５．４５～約５．５５のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約１５５～約１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約１５００～約２５００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、約１８～約２２ｍＭのヒスチジンアセテート、約２３５～約２４５ｍＭのスクロース、約８～約１２ｍＭのメチオニン、約０．５５～約０．６５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び約５．４５～約５．５５のｐＨを含む。

【0168】

［０１８７］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、２０ｍＭのバッファー、２４０ｍＭの等張化剤、１０ｍＭの安定剤、０．６ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び５．５のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、２０ｍＭのヒスチジンアセテート、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び５．５のｐＨを含む。

【0169】

［０１８８］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、約２０ｍＭのバッファー、約２４０ｍＭの等張化剤、約１０ｍＭの安定剤、約０．６ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び約５．５のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、約２０ｍＭのヒスチジンアセテート、約２４０ｍＭのスクロース、約１０ｍＭのメチオニン、約０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び約５．５のｐＨを含む。

【0170】

［０１８９］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、３０～５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、７０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、１５ｍＭ～２５ｍＭのバッファー、２３０ｍＭ～２５０ｍＭの等張化剤、５ｍＭ～１５ｍＭの安定剤、０．５ｍｇ／ｍＬ～０．７ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び５．７～５．９のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、３０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、７０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンアセテート、２３０ｍＭ～２５０ｍＭのスクロース、５ｍＭ～１５ｍＭのメチオニン、０．５ｍｇ／ｍＬ～０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び５．７～５．９のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、３５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、７５ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、１８ｍＭ～２２ｍＭのバッファー、２３５ｍＭ～２４５ｍＭの等張化剤、８ｍＭ～１２ｍＭの安定剤、０．５５ｍｇ／ｍＬ～０．６５ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び５．７５～５．８５のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、３５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、７５ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、１８ｍＭ～２２ｍＭのヒスチジンアセテート、２３５ｍＭ～２４５ｍＭのスクロース、８ｍＭ～１２ｍＭのメチオニン、０．５５ｍｇ／ｍＬ～０．６５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び５．７５～５．８５のｐＨを含む。

【0171】

［０１９０］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約３０～約５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、７０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、約１５ｍＭ～約２５ｍＭのバッファー、約２３０ｍＭ～約２５０ｍＭの等張化剤、約５ｍＭ～約１５ｍＭの安定剤、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び約５．７～約５．９のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約７０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、約１５ｍＭ～約２５ｍＭのヒスチジンアセテート、約２３０ｍＭ～約２５０ｍＭのスクロース、約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニン、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び約５．７～約５．９のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約３５ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約７５ｍｇ／ｍＬ～約８５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、約１８ｍＭ～約２２ｍＭのバッファー、約２３５ｍＭ～約２４５ｍＭの等張化剤、約８ｍＭ～約１２ｍＭの安定剤、約０．５５ｍｇ／ｍＬ～約０．６５ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び約５．７５～約５．８５のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約３５ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約７５ｍｇ／ｍＬ～約８５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、約１８ｍＭ～約２２ｍＭのヒスチジンアセテート、約２３５ｍＭ～約２４５ｍＭのスクロース、約８ｍＭ～約１２ｍＭのメチオニン、約０．５５ｍｇ／ｍＬ～約０．６５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び約５．７５～約５．８５のｐＨを含む。

【0172】

［０１９１］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、２０ｍＭのバッファー、２４０ｍＭの等張化剤、１０ｍＭの安定剤、０．６ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び５．８のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、２０ｍＭのヒスチジンアセテート、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び５．８のｐＨを含む。

【0173】

［０１９２］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、約２０ｍＭのバッファー、約２４０ｍＭの等張化剤、約１０ｍＭの安定剤、約０．６ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、及び約５．８のｐＨを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、約２０ｍＭのヒスチジンアセテート、約２４０ｍＭのスクロース、約１０ｍＭのメチオニン、約０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、及び約５．８のｐＨを含む。

【0174】

［０１９３］ いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、静脈内又は皮下に投与されるように製剤化されている。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、静脈内に投与されるように製剤化されている。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、皮下に投与されるように製剤化されている。

【0175】

［０１９４］ いくつかの実施態様では、製剤中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、事前に凍結乾燥されない。いくつかの実施態様では、製剤中の抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、事前に凍結乾燥されない。

【0176】

［０１９５］ 本開示のさらなる態様は、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、（ａ）１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）５４ｍｇ／ｍＬ～１３７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）１２０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．２～６．１のｐＨを特徴とし；抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み；抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。

【0177】

［０１９６］ いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；５４ｍｇ／ｍＬ～１３７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンバッファー；１２０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、及び約５．２～６．１のｐＨを含む。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、３６ｍｇ／ｍＬ～４４ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；７２ｍｇ／ｍＬ～８８ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース；０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、及び約５．５～６．１のｐＨを含む。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；２０ｍＭのヒスチジンバッファー；２４０ｍＭのスクロース；０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び約５．５のｐＨを含む。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；２０ｍＭのヒスチジンバッファー；２４０ｍＭのスクロース；０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び約５．６のｐＨを含む。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；２０ｍＭのヒスチジンバッファー；２４０ｍＭのスクロース；０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び約５．７のｐＨを含む。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；２０ｍＭのヒスチジンバッファー；２４０ｍＭのスクロース；０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び約５．８のｐＨを含む。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；約５４ｍｇ／ｍＬ～約１３７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；約５ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジンバッファー；約１２０ｍＭ～約３２０ｍＭのスクロース；約０．０２％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、及び約５．２～６．１のｐＨを含む。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、約３６ｍｇ／ｍＬ～約４４ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；約７２ｍｇ／ｍＬ～約８８ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；約１５ｍＭ～約２５ｍＭのヒスチジンバッファー；約２００ｍＭ～約２８０ｍＭのスクロース；約０．０４％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、及び約５．５～６．１のｐＨを含む。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；約８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；約２０ｍＭのヒスチジンバッファー；約２４０ｍＭのスクロース；約０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び約５．８のｐＨを含む。

【0178】

［０１９７］ 本開示の別の態様は、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、（ａ）１８ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）５４ｍｇ／ｍＬ～１３７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）１２ｍＭ～２８ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）１００ｍＭ～３００ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、ここで、液体医薬製剤は約５．４～６．２のｐＨを特徴とし；ここで、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み；抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。

【0179】

［０１９８］ いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンアセテート；（ｄ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース；及び（３）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、５．６～６．０のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、（ａ）３６ｍｇ／ｍＬ～４４ｍｇ／ｍＬ抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７２ｍｇ／ｍＬ～８８ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）１８ｍＭ～２２ｍＭのヒスチジンアセテート；（ｄ）２２０ｍＭ～２６０ｍＭのスクロース；及び（３）０．０５％（ｗ／ｖ）～０．０７％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、５．７～５．９のｐＨを特徴とする。

【0180】

［０１９９］ 本開示の別の態様は、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体との共投与に適した液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、上に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、（ａ）１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンアセテート；（ｃ）１００ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．０～６．０のｐＨを特徴とし；抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、（ａ）約１８ｍｇ／ｍＬ～約１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）約５ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジンアセテート；（ｃ）約１００ｍＭ～約３２０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．０～６．０のｐＨを特徴とし；抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。

【0181】

［０２００］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１４４ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０５％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．２～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）約１４４ｍｇ／ｍＬ～約１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）約１８０ｍＭ～約３２０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）約０．０５％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．２～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）約１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）約２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）約０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。

【0182】

［０２０１］ 本開示の追加の態様は、皮下注射に適し、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、（ａ）１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；（ｃ）５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．２～６．０のｐＨを特徴とし；抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。

【0183】

［０２０２］ いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、（ｂ）５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンバッファー、１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、及び約５．２～６．０のｐＨを含む。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、１４４ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、（ｂ）１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー、１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース、０．０４パーセント（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、及び約５．２～５．８のｐＨを含む。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、（ｂ）２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、２０ｍＭのヒスチジンバッファー、２４０ｍＭのスクロース、０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、及び約５．５のｐＨを含む。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、１４４ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー、１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース、０．０５％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、約５．２～５．８のｐＨを含む。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、２０ｍＭのヒスチジンバッファー、２４０ｍＭのスクロース、０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び約５．５のｐＨを含む。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、（ｂ）約５００Ｕ／ｍＬ～約２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、約５ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジンバッファー、約１８０ｍＭ～約３２０ｍＭのスクロース、約０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、及び約５．２～６．０のｐＨを含む。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、約１４４ｍｇ／ｍＬ～約１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約５ｍＭ～約２５ｍＭのヒスチジンバッファー、約１８０ｍＭ～約３２０ｍＭのスクロース、約０．０５％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、約５．２～５．８のｐＨを含む。いくつかの実施態様において、液体医薬製剤は、約１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、約２０ｍＭのヒスチジンバッファー、約２４０ｍＭのスクロース、約０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び約５．５のｐＨを含む。

【0184】

［０２０３］ いくつかの実施態様において、ヒアルロニダーゼは、組換えヒトヒアルロニダーゼである。いくつかの実施態様において、該ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０などのヒト可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である。いくつかの実施態様において、該ヒアルロニダーゼは、ヒト可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である。特定の実施態様では、該ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。

【0185】

［０２０４］ 別の態様において、本開示は、皮下注射に適し、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とヒアルロニダーゼとを含む液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；（ｄ）５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、ここで、液体医薬製剤は約５．２～６．１のｐＨを特徴とし；ここで、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み；抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。

【0186】

［０２０５］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）１０００Ｕ／ｍＬ～３０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．２～６．１のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）１５００Ｕ／ｍＬ～２５００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）１８ｍＭ～２２ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２２０ｍＭ～２６０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０５％（ｗ／ｖ）～０．０７％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）１５００Ｕ／ｍＬ～２５００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）１８ｍＭ～２２ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２２０ｍＭ～２６０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０５％（ｗ／ｖ）～０．０７％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。

【0187】

［０２０６］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0188】

［０２０７］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0189】

［０２０８］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0190】

［０２０９］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0191】

［０２１０］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0192】

［０２１１］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0193】

［０２１２］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様において、ヒスチジンバッファーはヒスチジンアセテートである。

【0194】

［０２１３］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖可変領域は、配列番号７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖可変領域は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖可変領域は、配列番号９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖可変領域は配列番号７のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖可変領域は配列番号９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖可変領域は配列番号８のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖可変領域は配列番号９のアミノ酸配列を含む。

【0195】

［０２１４］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ヒトＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ヒト化ＩｇＧ１抗体である。抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、抗体断片であってもよい。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ又はｓｃＦｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｆａｂ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｆａｂ’断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナルは、Ｆ（ａｂ’）_２断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｆｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ｓｃＦｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ダイアボディである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、直鎖状抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、単鎖抗体分子である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、多重特異性抗体、例えば抗体断片から形成された多重特異性抗体である。

【0196】

［０２１５］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害又はブロックする。

【0197】

［０２１６］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域は配列番号１６のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域は配列番号１７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、テセントリク（登録商標）として市販されているアテゾリズマブである。アテゾリズマブは、ＷＨＯ医薬品情報（医薬品の国際一般名）、提案ＩＮＮ：リスト１１２、第２８巻、第４号、２０１４年発行（４８８頁参照）に記載されている。いくつかの実施態様では、アテゾリズマブは、ＣＡＳ登録番号１３８０７２３－４４－３を有する。

【0198】

［０２１７］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ヒトＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ヒト化ＩｇＧ抗体である。

【0199】

［０２１８］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様において、製剤は、安定剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、安定剤は、メチオニン、グリシン、アラニン、プロリン、タウリン、ベタイン、オクトピン、グルタメート、サルコシン、γ－アミノ酪酸、及びトリメチルアミンＮ－オキシドからなる群より選択される。特定の実施態様では、安定剤は、メチオニンである。いくつかの実施態様では、安定剤は、グリシンである。いくつかの実施態様では、安定剤は、アラニンである。いくつかの実施態様では、安定剤は、プロリンである。いくつかの実施態様では、安定剤は、タウリンである。いくつかの実施態様では、安定剤は、ベタインである。いくつかの実施態様では、安定剤は、オクトピンである。いくつかの実施態様では、安定剤は、グルタメートである。いくつかの実施態様では、安定剤は、サルコシンである。いくつかの実施態様では、安定剤は、γ－アミノ酪酸である。いくつかの実施態様では、安定剤は、トリメチルアミンＮ－オキシドである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約０ｍＭ～約１５ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、約５ｍＭ～約１５ｍＭである。特定の実施態様では、安定剤の濃度は、約１０ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、０ｍＭ～約１５ｍＭである。いくつかの実施態様では、安定剤の濃度は、５ｍＭ～１５ｍＭである。特定の実施態様では、安定剤の濃度は、１０ｍＭである。

【0200】

［０２１９］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬ～１６６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬ～１５６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬ～１５６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬ～１４６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬ～１３６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬ～１２６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬ～１１６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬ～１０６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬ～９６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬ～８６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬ～７６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬ～６６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬ～５６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬ～４６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２６ｍｇ／ｍＬ～５４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３１ｍｇ／ｍＬ～４９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３６ｍｇ／ｍＬ～４４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１２４ｍｇ／ｍＬ～１９６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１３４ｍｇ／ｍＬ～１８６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１３９ｍｇ／ｍＬ～１８１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１４４ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬである。

【0201】

［０２２０］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１５５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１３５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１１５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１０５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２５ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１２５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１３５ｍｇ／ｍＬ～１８５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１４０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１４５ｍｇ／ｍＬ～１７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１５０ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１５５ｍｇ／ｍＬ～１６５ｍｇ／ｍＬである。

【0202】

［０２２１］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約１７６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約１６６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約１５６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約１５６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約１４６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約１３６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約１２６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約１１６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約１０６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約９６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約８６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約７６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約６６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約５６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬ～約４６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２６ｍｇ／ｍＬ～約５４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３１ｍｇ／ｍＬ～約４９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３６ｍｇ／ｍＬ～約４４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１２４ｍｇ／ｍＬ～約１９６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１３４ｍｇ／ｍＬ～約１８６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１３９ｍｇ／ｍＬ～約１８１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１４４ｍｇ／ｍＬ～約１７６ｍｇ／ｍＬである。

【0203】

［０２２２］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１５５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１３５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１１５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１１０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１０５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約８５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２５ｍｇ／ｍＬ～約５５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３５ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１２５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１３５ｍｇ／ｍＬ～約１８５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１４５ｍｇ／ｍＬ～約１７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約１７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１５５ｍｇ／ｍＬ～約１６５ｍｇ／ｍＬである。

【0204】

［０２２３］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約６３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約６８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約７３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約７８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約８３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約８８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約９３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約９８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１０３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１０８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１１３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１１８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１２３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１２８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１３３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１３８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１４３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１４８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１５３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１５８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１６３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１６８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１７３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１７６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１７８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８８ｍｇ／ｍＬである。

【0205】

［０２２４］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３５ｍｇ／ｍＬである。特定の実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約８５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約９５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１０５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１１０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１１５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１３５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１５５ｍｇ／ｍＬである。特定の実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１９５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２００ｍｇ／ｍＬである。

【0206】

［０２２５］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、５３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、５８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、６３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、６８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、７３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、７８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、８３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、８８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、９３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、９８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１０３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１０８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１１３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１１８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１２３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１２８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１３３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１３８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１４３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１４８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１５３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１５８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１６３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１６８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１７３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１７６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１７８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８８ｍｇ／ｍＬである。

【0207】

［０２２６］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３５ｍｇ／ｍＬである。特定の実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、５５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、８５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、９５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１０５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１１０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１１５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１３５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１５５ｍｇ／ｍＬである。特定の実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１８５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１９５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２００ｍｇ／ｍＬである。

【0208】

［０２２７］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約６３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約６８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約７３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約７８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約８３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約８８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約９３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約９８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１０３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１０８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１１３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１１８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１２３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１２８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１３３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１３８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１４３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１４８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１５３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１５８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１６３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１６８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１７３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１７６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１７８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８８ｍｇ／ｍＬである。

【0209】

［０２２８］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約８５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約９５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１０５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１１０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１１５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１３５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１５５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１６５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１８５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１９５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２００ｍｇ／ｍＬである。

【0210】

［０２２９］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）３０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0211】

［０２３０］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）３５ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0212】

［０２３１］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0213】

［０２３２］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0214】

［０２３３］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0215】

［０２３４］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）５５ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）１１０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）５５ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）１１０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）５５ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）１１０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）５５ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）１１０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該製剤は、（ａ）５５ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）１１０ｍｇ／ｍＬのアテゾリズマブ；（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ；（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0216】

［０２３５］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．２～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．２のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．３のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．４のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0217】

［０２３６］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．２～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．２のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．３のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．４のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0218】

［０２３７］ いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０４パーセント（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．２～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．２のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．３のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．４のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様において、該製剤は、（ａ）６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び（ｄ）０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、液体医薬製剤は、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0219】

製造品
［０２３８］ 本開示の追加の態様は、ここに開示されている液体医薬製剤を含む製造品を提供する。いくつかの実施態様では、製造品は、（ａ）抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）バッファー；（ｃ）等張化剤；及び（ｄ）界面活性剤を含む液体医薬製剤を提供し、該液体医薬製剤は約４．０～約７．０のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、製造品は、（ａ）抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）バッファー；（ｄ）等張化剤；及び（ｅ）界面活性剤を含む液体医薬製剤を含み、該液体医薬製剤は約４．０～約７．０のｐＨを特徴とする。

【0220】

［０２３９］ いくつかの実施態様では、製造品はバイアルである。いくつかの実施態様では、バイアルは、１０ｃｃバイアルである。いくつかの実施態様では、バイアルは、１５ｃｃバイアルである。いくつかの実施態様では、バイアルは、２０ｃｃバイアルである。いくつかの実施態様では、バイアルは、２５ｃｃバイアルである。いくつかの実施態様では、バイアルは、３０ｃｃバイアルである。いくつかの実施態様では、バイアルは、３５ｃｃバイアルである。いくつかの実施態様では、バイアルは、４０ｃｃバイアルである。いくつかの実施態様では、バイアルは、４５ｃｃバイアルである。いくつかの実施態様では、バイアルは、５０ｃｃバイアルである。いくつかの実施態様では、バイアルは、ガラスバイアルである。いくつかの実施態様では、バイアルは、プラスチックバイアルである。

【0221】

［０２４０］ いくつかの実施態様では、バイアルは、クロロブチルエラストマーストッパーで栓をされている。いくつかの実施態様では、該ストッパーは、Ｄ２１－７Ｓストッパーである。理論に縛られるものではないが、Ｄ２１－７Ｓストッパーは、液体医薬製剤中の粒子形成の減少につながる。いくつかの実施態様では、Ｄ２１－７Ｓストッパーは、より薄いストッパー隔壁を有する。

【0222】

［０２４１］ いくつかの実施態様では、製造品は、プレフィルドシリンジである。いくつかの実施態様では、プレフィルドシリンジは、１０ｃｃプレフィルドシリンジである。いくつかの実施態様では、プレフィルドシリンジは、１５ｃｃプレフィルドシリンジである。いくつかの実施態様では、プレフィルドシリンジは、２０ｃｃプレフィルドシリンジである。いくつかの実施態様では、プレフィルドシリンジは、２５ｃｃプレフィルドシリンジである。いくつかの実施態様では、プレフィルドシリンジは、３０ｃｃプレフィルドシリンジである。いくつかの実施態様では、プレフィルドシリンジは、３５ｃｃプレフィルドシリンジである。いくつかの実施態様では、プレフィルドシリンジは、４０ｃｃプレフィルドシリンジである。いくつかの実施態様では、プレフィルドシリンジは、４５ｃｃプレフィルドシリンジである。いくつかの実施態様では、プレフィルドシリンジは、５０ｃｃプレフィルドシリンジである。

【0223】

［０２４２］ いくつかの実施態様では、製造品は、約３ｍＬ～約３０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約３ｍＬ～約２５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約３ｍＬ～約２０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約４ｍＬ～約２５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約４ｍＬ～約２２ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約４ｍＬ～約２０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約４ｍＬ～約１８ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約４ｍＬ～約１６ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約４ｍＬ～約１４ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約４ｍＬ～約１２ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約４ｍＬ～約１０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約４ｍＬ～約８ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約５ｍＬ～約７ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約５ｍＬ～約８ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約５ｍＬ～約１０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約５ｍＬ～約２１ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約５．５ｍＬ～約７．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約６ｍＬ～約８ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約６ｍＬ～約１０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約６ｍＬ～約１２ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約８ｍＬ～約１２ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約９ｍＬ～約１１ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１５ｍＬ～約３０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１８ｍＬ～約３０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１８ｍＬ～約２８ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１８ｍＬ～約２６ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１８ｍＬ～約２４ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１９ｍＬ～約２３ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約２０ｍＬ～約２２ｍＬの液体医薬製剤を含む。

【0224】

［０２４３］ いくつかの実施態は、製造品は、約３ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約３．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約４ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約４．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約５．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約６ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約６．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約７ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約７．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約８ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約８．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約９ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約９．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１０．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１１ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１１．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１２ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１２．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１３ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１３．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１４ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１４．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１５．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１６ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１６．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１７ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１７．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１８ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１８．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１９ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約１９．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約２０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約２１ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約２２ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約２３ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約２４ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約２５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約２６ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約２７ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約２８ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約２９ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、約３０ｍＬの液体医薬製剤を含む。

【0225】

［０２４４］ いくつかの実施態様では、製造品は、３ｍＬ～３０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、３ｍＬ～２５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、３ｍＬ～２０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、４ｍＬ～２５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、４ｍＬ～２２ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、４ｍＬ～２０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、４ｍＬ～１８ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、４ｍＬ～１６ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、４ｍＬ～１４ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、４ｍＬ～１２ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、４ｍＬ～１０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、４ｍＬ～８ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、５ｍＬ～７ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、５ｍＬ～８ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、５ｍＬ～１０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、５ｍＬ～２１ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、５．５ｍＬ～７．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、６ｍＬ～８ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、６ｍＬ～１０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、４ｍＬ～１２ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、８ｍＬ～１２ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、８ｍＬ～１１ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１５ｍＬ～３０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１８ｍＬ～３０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１８ｍＬ～２８ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１８ｍＬ～２６ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１８ｍＬ～２４ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１９ｍＬ～２３ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、２０ｍＬ～２２ｍＬの液体医薬製剤を含む。

【0226】

［０２４５］ いくつかの実施態様では、製造品は、３ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、３．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、４ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、４．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、５．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、６ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、６．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、７ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、７．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、８ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、８．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、９ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、９．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１０．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１１ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１１．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１２ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１２．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１３ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１３．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１４ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１４．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１５．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１６ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１６．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１７ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１７．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１８ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１８．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１９ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１９．５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、２０ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、２１ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、２２ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、２３ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、２４ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、２５ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、２６ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、２７ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、２８ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、２９ｍＬの液体医薬製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、３０ｍＬの液体医薬製剤を含む。

【0227】

［０２４６］ いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１１０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである。

【0228】

［０２４７］ いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１１０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、製造品中の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬである。

【0229】

［０２４８］ 本開示の追加の態様は、１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む製剤を含む製造品を提供し、約５．２～６．０のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、製造品は、１４４ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む製剤を含み、約５．２～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、製造品は、１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む製剤を含み、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、製造品は、１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１４４ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む製剤を含む。

【0230】

［０２４９］ 本開示の別の態様は、１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼとを含む、皮下注射に適した製剤を含む製造品を提供し、ここで製剤は約５．２～６．０のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、１４４ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼとを含み、約５．２～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、本開示の製造品は、皮下注射に適しており、１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼとを含み、ここで製造品は約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼとを含む。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、１４４ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼとを含む。いくつかの実施態様では、本開示の製造品は、皮下注射に適しており、１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼとを含む。

【0231】

［０２５０］ 本開示のさらなる態様は、１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と５４ｍｇ／ｍＬ～１３７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含む製造品を提供し、ここで製剤は約５．２～６．１のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、製造品は、３６ｍｇ／ｍＬ～４４ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と７２ｍｇ／ｍＬ～８８ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含み、ここで製剤は約５．５～６．１のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、製造品は、３０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と７０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含み、ここで製剤は約５．２～６．１のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、製造品は、３５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と７０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含み、ここで製剤は約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、製造品は、１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と５４ｍｇ／ｍＬ～１３７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、３６ｍｇ／ｍＬ～４４ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と７２ｍｇ／ｍＬ～８８ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、３０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と７０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、３５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と７０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含む。

【0232】

［０２５１］ いくつかの実施態様では、製造品は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含み、ここで製剤は約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、製造品は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含み、ここで製剤は約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、製造品は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含み、ここで製剤は約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、製造品は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含み、ここで製剤は約５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、製造品は、４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含み、ここで製剤は約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、製造品は、４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含み、ここで製剤は約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、製造品は、４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含み、ここで製剤は約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、製造品は、４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含み、ここで製剤は約５．８のｐＨを特徴とする。

【0233】

［０２５２］ 本開示の追加の態様は、皮下注射に適しており、且つ３０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、６０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、及び５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含み、約５．２～６．１のｐＨを特徴とする製剤を含む製造品を提供する。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、３５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、７０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、及び１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含み、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、及び２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含み、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、３０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、６０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、及び５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、３５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、７０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、及び１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、及び２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、及び２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含み、約５．５のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、及び２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含み、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、及び２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含み、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、及び２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含み、約５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、及び２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、及び２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含み、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、及び２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含み、約５．６のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、及び２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含み、約５．７のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、及び２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含み、約５．８のｐＨを特徴とする。

【0234】

［０２５３］ 追加の態様は、８８０ｍｇ固定用量の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含有し、それを患者に送達する皮下投与装置を含む製造品を提供する。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、さらに、１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇ固定用量の抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を該患者に送達する。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、シリンジポンプである。

【0235】

［０２５４］ 本開示のさらなる態様は、８８０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体とヒアルロニダーゼとを含む、皮下注射に適した製剤を含む製造品を提供する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼは、組換えヒトヒアルロニダーゼである。いくつかの実施態様において、該ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０などのヒト可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、２０００Ｕ／ｍＬである。

【0236】

［０２５５］ 別の態様において本開示は、（ａ）８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、（ｂ）１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、（ｃ）５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンバッファー、（ｄ）１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース、（ｅ）０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、（ｆ）５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼを含む、皮下注射に適した製剤（約ｊ５．２～６．１のｐＨ）を含む製造品を提供する。いくつかの実施態様では、製造品は、（ａ）８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、（ｂ）１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、（ｃ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー、（ｄ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース、（ｅ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、（ｆ）１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼを含む製剤（約５．５～５．８のｐＨ）を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、（ａ）８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、（ｂ）１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、（ｃ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー、（ｄ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース、（ｅ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、（ｆ）１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼを含む、皮下注射に適した製剤（約５．５～５．８のｐＨ）を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、（ａ）８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、（ｂ）１８７５ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、（ｃ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー、（ｄ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース、（ｅ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、（ｆ）１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ含む、皮下注射に適した製剤（約ｊ５．２～５．８のｐＨ）を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、（ａ）８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体、（ｂ）２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、（ｃ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー、（ｄ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース、（ｅ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、（ｆ）１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ含む、皮下注射に適した製剤（約ｊ５．２～５．８のｐＨ）を含む。

【0237】

［０２５６］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は配列番号１８のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は配列番号１９のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ１抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ヒトＩｇＧ１抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ヒト化ＩｇＧ１抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、１又は複数のエフェクター機能を保持する。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、全てのエフェクター機能を保持する。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の１又は複数のエフェクター機能は、改変又は除去されている場合がある。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、チラゴルマブである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、チラゴルマブである。チラゴルマブは、ＷＨＯ医薬品情報（医薬品の国際一般名）、提案ＩＮＮ：リスト１１７、第３１巻、第２号、２０１７年６月９日発行（３４３頁参照）に記載されている。いくつかの実施態様では、チラゴルマブは、ＣＡＳ登録番号１９１８１８５－８４－８を有する。抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、抗体断片であってもよい。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ又はｓｃＦｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｆａｂ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｆａｂ’断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナルは、Ｆ（ａｂ’）_２断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｆｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ｓｃＦｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ダイアボディである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、直鎖状抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、単鎖抗体分子である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、多重特異性抗体、例えば抗体断片から形成された多重特異性抗体である。

【0238】

［０２５７］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は配列番号２１のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２３のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は配列番号２２のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２３のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ヒトＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ヒト化ＩｇＧ抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、１又は複数のエフェクター機能を保持する。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、全てのエフェクター機能を保持する。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の１又は複数のエフェクター機能は、改変又は除去されている場合がある。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アテゾリズマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アテゾリズマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、テセントリク^ＴＭとして市販されているアテゾリズマブである。アテゾリズマブは、ＷＨＯ医薬品情報（医薬品の国際一般名）、提案ＩＮＮ：リスト１１２、第２８巻、第４号、２０１４年発行（４８８頁参照）に記載されている。いくつかの実施態様では、アテゾリズマブは、ＣＡＳ登録番号１３８０７２３－４４－３を有する。

【0239】

［０２５８］ 本開示の追加の態様は、８８０ｍｇ固定用量のチラゴルマブを含有し、それを患者に送達する皮下投与装置を含む製造品を提供する。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、さらに、１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇ固定用量のアテゾリズマブを該患者に送達する。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、シリンジポンプである。

【0240】

［０２５９］ 本開示のさらなる態様は、８８０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブモノクローナル抗体とヒアルロニダーゼとを含む製剤を含む、皮下注射に適した製剤を含む製造品を提供する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼは、組換えヒトヒアルロニダーゼである。いくつかの実施態様において、該ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０などのヒト可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、２０００Ｕ／ｍＬである。

【0241】

［０２６０］ 別の態様において本開示は、（ａ）８８０ｍｇのチラゴルマブ、（ｂ）１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇのアテゾリズマブ、（ｃ）５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンバッファー、（ｄ）１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース、（ｅ）０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、（ｆ）５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼを含む、皮下注射に適した製剤（約ｊ５．２～６．１のｐＨ）を含む製造品を提供する。いくつかの実施態様では、製造品は、（ａ）８８０ｍｇのチラゴルマブ、（ｂ）１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇのアテゾリズマブ、（ｃ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー、（ｄ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース、（ｅ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、（ｆ）１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼを含む製剤（約５．５～５．８のｐＨ）を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、（ａ）８８０ｍｇのチラゴルマブ、（ｂ）１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇのアテゾリズマブ、（ｃ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー、（ｄ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース、（ｅ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、（ｆ）１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼを含む、皮下注射に適した製剤（約５．５～５．８のｐＨ）を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、（ａ）８８０ｍｇのチラゴルマブ、（ｂ）１８７５ｍｇのアテゾリズマブ、（ｃ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー、（ｄ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース、（ｅ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、（ｆ）１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ含む、皮下注射に適した製剤（約ｊ５．２～５．８のｐＨ）を含む。いくつかの実施態様では、製造品は、（ａ）８８０ｍｇのチラゴルマブ、（ｂ）２０００ｍｇのアテゾリズマブ、（ｃ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー、（ｄ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース、（ｅ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、（ｆ）１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ含む、皮下注射に適した製剤（約ｊ５．２～５．８のｐＨ）を含む。

【0242】

［０２６１］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様において、製造品は、皮下投与装置を含む。いくつかの実施態様において、皮下投与装置は、シリンジ、シリンジポンプ、注射装置、点滴ポンプ、注射器ペン、無針器具、自己注射器、及び皮下パッチ送達システムからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、皮下投与装置は、シリンジである。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、シリンジポンプである。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、注射装置である。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、点滴ポンプである。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、注射器ペンである。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、無針器具である。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、自己注射器である。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、皮下パッチ送達システムである。いくつかの実施態様において、皮下投与装置は、プレフィルドシリンジである。

【0243】

［０２６２］ 上記いずれの製剤のいくつかの実施態様において、製造品に含有される製剤は、本開示の製剤である。上記いずれの製剤のいくつかの実施態様において、製造品は、本開示の製剤を含有する。

【0244】

がんの治療方法
［０２６３］ 本開示の追加の態様は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、ここに開示されている液体医薬製剤の治療的有効量を該対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。いくつかの実施態様では、該方法は、（ａ）抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）バッファー；（ｃ）等張化剤；及び（ｄ）界面活性剤を含む液体医薬製剤の治療的有効量を投与することを含み、該液体医薬製剤は約４．０～約７．０のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該方法は、（ａ）抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）バッファー；（ｄ）等張化剤；及び（ｅ）界面活性剤を含む液体医薬製剤の治療的有効量を投与することを含み、該液体医薬製剤は約４．０～約７．０のｐＨを特徴とする。

【0245】

［０２６４］ 本開示の追加の態様は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための医薬の製造における、治療的有効量のここに開示されている液体医薬製剤の使用を提供する。

【0246】

［０２６５］ いくつかの実施態様では、該液体医薬製剤は、（ａ）抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）バッファー；（ｃ）等張化剤；及び（ｄ）界面活性剤を含み、約４．０～約７．０のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、該液体医薬製剤は、（ａ）抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）バッファー；（ｄ）等張化剤；及び（ｅ）界面活性剤を含み、約４．０～約７．０のｐＨを特徴とする。

【0247】

［０２６６］ 本開示のさらなる態様は、がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療における使用のための、治療的有効量のここに開示されている液体医薬製剤を提供する。

【0248】

［０２６７］ いくつかの実施態様では、使用のための液体医薬製剤は、（ａ）抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）バッファー；（ｃ）等張化剤；及び（ｄ）界面活性剤を含む液体医薬製剤を含み、該液体医薬製剤は約４．０～約７．０のｐＨを特徴とする。いくつかの実施態様では、使用のための液体医薬製剤は、（ａ）抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；（ｃ）バッファー；（ｄ）等張化剤；及び（ｅ）界面活性剤を含む液体医薬製剤を含み、該液体医薬製剤は約４．０～約７．０のｐＨを特徴とする。

【0249】

［０２６８］ 液体医薬製剤は、非経口的に投与されてもよい。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、注射によって投与される。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、静脈内又は皮下に投与される。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、静脈内に投与される。いくつかの実施態様では、液体医薬製剤は、皮下に投与される。

【0250】

［０２６９］ 本開示のさらなる態様は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、該対象に抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を８８０ｍｇの固定用量で投与することを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。

【0251】

［０２７０］ 本開示の別の態様は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、該対象にチラゴルマブを８８０ｍｇの用量で投与することを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。

【0252】

［０２７１］ 別の態様において、本開示は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、該対象に８８０ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を皮下に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。別の態様において、本開示は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、該ヒト対象に８８０ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と１８００ｍｇ又は２０００ｍｇ８８０ｍｇの固定用量の抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを皮下に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。

【0253】

［０２７２］ 別の態様において、本開示は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、該対象に８８０ｍｇの固定用量のチラゴルマブを皮下に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。別の態様において、本開示は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、該ヒト対象に８８０ｍｇの固定用量のチラゴルマブと１８００ｍｇ又は２０００ｍｇ８８０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブとを皮下に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。

【0254】

［０２７３］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、非経口的に投与されてもよい。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、注射によって投与される。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、静脈内又は皮下に投与される。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、静脈内に投与される。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、皮下に投与される。

【0255】

［０２７４］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、非経口的に投与されてもよい。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、注射によって投与される。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、静脈内又は皮下に投与される。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、静脈内に投与にされる。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、皮下に投与される。

【0256】

［０２７５］ いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、共混合される。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、合剤化される。

【0257】

［０２７６］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、，対象はヒトである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、対象は、チェックポイント阻害剤による前治療を受けていない（すなわちＣＰＩナイーブである）。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬ１－４抗体又は抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体による前治療を受けていない。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体による前治療を受けていない。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体による前治療を受けていない。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、対象は、抗ＣＴＬ１－４による前治療を受けていない。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、対象は、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体による前治療を受けていない。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、対象は、がん免疫療法（ＣＩＴ）ナイーブである（すなわちＣＩＴナイーブである）。

【0258】

［０２７７］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、がんは、肺がん、非小細胞肺がん、腎細胞がん、尿路上皮がん、尿管がん、尿道がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、腎臓がん、肉腫、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、卵管がん、子宮内膜がん，、子宮がん、膵臓がん、胃癌、膀胱がん、食道がん、中皮腫、メラノーマ、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、陰茎がん、膠芽細胞腫、胸腺癌、食道癌、上咽頭がん、中皮腫、肝臓がん、胆道がん、ＨＰＶ陽性がん、白血病、リンパ腫、脳がん、神経内分泌がん、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、血液系腫瘍、ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）がん、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんからなる群より選択される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、肺がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、非小細胞肺がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、腎細胞がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、尿路上皮がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、尿管がんである。いくつかの実施態様では、がんは、尿道がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、結腸直腸がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、結腸がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、直腸がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、腎臓がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、肉腫である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、卵巣がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、乳がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、子宮頸がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、卵管がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、子宮内膜がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、子宮がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、膵臓がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、胃癌である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、膀胱がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、食道がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、中皮腫である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、メラノーマである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、頭頚部がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、甲状腺がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、肉腫である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、前立腺がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、陰茎がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、膠芽細胞腫である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、胸腺癌である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、食道癌である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、鼻咽腔がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、中皮腫である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、肝臓がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、胆道がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、ＨＰＶ陽性がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、白血病である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、リンパ腫である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、脳がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、神経内分泌がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、骨髄腫である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、菌状息肉症である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、メルケル細胞がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、血液系腫瘍である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）がんである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、がんは、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんである。

【0259】

［０２７８］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、がんは、膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん、尿路上皮癌、尿管がん、尿道がん、尿管尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌、腎がん、腎盂がん、腎細胞癌、淡明細胞腎癌、直腸がん、結腸がん、結腸直腸がん、肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、多形肉腫、粘液線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、肺がん、非小細胞肺がん、卵管がん、腹膜癌、食道がん、食道扁平上皮癌、中皮腫、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、卵巣がん、子宮頸がん、子宮頸部腺扁平上皮癌、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん、ルミナルＢ型ｆ乳がん、リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、鼻型リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、陰茎癌、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、頭頚部がん、前立腺がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、メルケル細胞癌、膵臓がん、肝細胞癌、胃がん、胃食道接合部腺癌、膠芽細胞腫、多形神経膠芽腫、菌状息肉症、ＨＰＶ陽性がん、ＨＰＶ関連子宮頸癌、ＨＰＶ関連肛門扁平上皮癌、ＨＰＶ関連陰茎扁平上皮癌、ＨＰＶ関連外陰扁平上皮癌、外陰がん、膣がん、肛門がん、口腔咽頭がん、口腔咽頭扁平上皮癌、白血病、急性骨髄性白血病、骨がん、孤立性骨形質細胞腫、扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、甲状腺がん、マイクロサテライト安定性／ミスマッチ修復機能欠損のない（ＭＳＳ／ｐＭＭＲ）転移性結腸直腸がん、ミスマッチ修復機能が欠損した（ｄＭＭＲ）がん、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がん、鼻型節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、神経内分泌がん、胆道がん、胆管癌、及び肝内胆管癌からなる群より選択される。

【0260】

［０２７９］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん又はルミナルＢ型乳がんである。

【0261】

［０２８０］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、リンパ腫は、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、鼻型リンパ腫，、非ホジキンリンパ腫又は濾胞性リンパ腫である。

【0262】

［０２８１］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、がんは、メルケル細胞癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、非小細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、頭頚部がん、結腸直腸がん、胃がん、子宮頸がん、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、皮膚扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、子宮内膜がん、食道がん、悪性胸膜中皮腫、腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）の高いがん、ミスマッチ修復機能が欠損した（ｄＭＭＲ）がん、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんからなる群より選択される。

【0263】

［０２８２］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、がんは、肺がん、非小細胞肺がん、気管支原性肺癌、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、転移性小葉乳がん、乳管癌、子宮頸がん、卵管がん、卵管漿液性腺癌、卵巣がん、卵巣類内膜腫瘍、卵巣漿液性腺癌、卵巣粘液癌、子宮がん、子宮内膜がん、皮膚がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、メルケル細胞癌、頭頚部がん、頭頚部の扁平上皮癌、血液系腫瘍、白血病、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄単球性白血病、甲状腺がん、甲状腺癌、胸腺癌、神経内分泌がん、クロム親和性細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫、膵臓がん、膵管腺癌、直腸がん、結腸がん、結腸直腸がん、尿路がん、尿生殖器のがん、中皮腫、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、肉腫、軟骨肉腫、淡明細胞肉腫、脂肪肉腫、粘液型／円形細胞脂肪肉腫、滑膜肉腫、胞状軟部肉腫、神経膠肉腫、子宮癌肉腫、腎臓がん、非淡明細胞腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、尿路上皮癌、筋層浸潤性膀胱がん、非筋層浸潤性膀胱がん、ＨＥＲ２陽性膀胱がん、胆嚢癌、胃がん、食道がん、食道扁平上皮癌、胃腸がん、胃食道がん、胃食道接合部がん、ＨＥＲ２陽性胃がん、原発性腹膜がん、皮膚扁平上皮癌、前立腺がん、前立腺腺癌、去勢抵抗性前立腺がん、泌尿生殖器がん、尿管尿路上皮癌、腎盂尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌、虫垂癌、陰茎がん、肛門管がん、肝細胞癌、肝細胞がん、切除不能な肝臓及び肝内胆管癌、胆道がん、胆管癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌、ＨＰＶ関連がん、ＨＰＶ関連肛門扁平上皮癌、ＨＰＶ関連子宮頸部扁平上皮癌、ＨＰＶ関連陰茎扁平上皮癌、ＨＰＶ関連外陰扁平上皮癌、鼻咽頭癌、上咽頭癌、咽頭扁平上皮癌、下咽頭扁平上皮癌、口腔扁平上皮癌、並びに菌状息肉症からなる群より選択される。

【0264】

［０２８３］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、がんは、尿路上皮癌、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞癌、及びメラノーマからなる群より選択される。

【0265】

［０２８４］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、がんは、多発性骨髄腫、子宮頸がん、食道がん、食道扁平上皮癌、肺がん、非小細胞肺がん、膠芽細胞腫、子宮内膜がん、卵巣がん、扁平上皮がん、頭頚部がんからなる群より選択される。

【0266】

［０２８５］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、がんは、子宮頸がん、頭頚部扁平上皮癌、頭頚部がん、非小細胞肺がん、非扁平非小細胞肺がん、食道扁平上皮癌、食道がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、胃食道接合部腺癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、肝臓がん、膀胱がん、尿路上皮癌、膵臓がん、及び膵臓腺癌からなる群より選択される。

【0267】

［０２８６］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、がんは、固形腫瘍である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、固形腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１陽性である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、固形腫瘍は、組織学的に確認されたＰＤ－Ｌ１固形腫瘍である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、固形腫瘍は、局所進行性、再発性又は転移性である。

【0268】

［０２８７］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、がんは、血液がんである。

【0269】

［０２８８］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の方法は、（ａ）抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；（ｂ）バッファー；（ｃ）等張化剤；及び（ｄ）界面活性剤を含む、約４．０～約７．０のｐＨを特徴とする液体医薬製剤の治療的有効量を対象に投与することと、治療的有効量の抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を対象に投与することとを含む。

【0270】

［０２８９］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の方法は、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む液体医薬製剤の治療的有効量を対象に投与することと、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の治療的有効量を対象に投与することとを含む。

【0271】

［０２９０］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、同時に投与される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、別々に投与される。

【0272】

［０２９１］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前２４時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前２３時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前２２時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前２１時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前２０時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前１９時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前１８時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前１７時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前１６時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前１５時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前１４時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前１３時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前１２時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前１１時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前１０時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前９時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前８時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前７時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前６時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前５時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前４時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前３時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前２時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前１時間以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前４５分以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前３０分以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前１５分以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前１０分以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前５分以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前４分以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前３分以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前２分以内に混合される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与前１分以内に混合される。

【0273】

［０２９２］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、対象への投与中に混合される。

【0274】

［０２９３］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、非経口的に投与される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、静脈内又は皮下に投与される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、静脈内に投与される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、本発明の液体医薬製剤と抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、皮下に投与される。

【0275】

［０２９４］ ここに開示されているいずれの治療方法においても、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含みうる。

【0276】

［０２９５］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は配列番号１８のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は配列番号１９のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、チラゴルマブである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、チラゴルマブである。

【0277】

［０２９６］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＩｇＧ抗体である。抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体又はＩｇＧ４であってもよい。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＩｇＧ１抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＩｇＧ４抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、アンタゴニスト抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ１抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ヒトＩｇＧ１抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、完全長ヒト化ＩｇＧ１抗体である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、１又は複数のエフェクター機能を有しうる。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、全てのエフェクター機能を保持する。任意選択的に、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の１又は複数のエフェクター機能は、改変又は除去されている場合がある。

【0278】

［０２９７］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ヒト抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ヒト化抗体である。抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、抗体断片であってもよい。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ断片又はｓｃＦｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｆａｂ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｆａｂ’断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナルは、Ｆ（ａｂ’）_２断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｆｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ｓｃＦｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ダイアボディである。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、直鎖状抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、単鎖抗体分子である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、多重特異性抗体、例えば抗体断片から形成された多重特異性抗体である。

【0279】

［０２９８］ ここに開示されているいずれの治療方法、使用又は使用のための製剤において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含みうる。

【0280】

［０２９９］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含むを軽鎖可変領域含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は配列番号２１のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２３のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は配列番号２２のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は配列番号２３のアミノ酸配列を含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、テセントリク^TMとして市販されているアテゾリズマブである。アテゾリズマブは、ＷＨＯ医薬品情報（医薬品の国際一般名）、提案ＩＮＮ：リスト１１２、第２８巻、第４号、２０１４年発行（４８８頁参照）に記載されている。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、アテゾリズマブは、ＣＡＳ登録番号１３８０７２３－４４－３を有する。

【0281】

［０３００］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ抗体である。抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体又はＩｇＧ４であってもよい。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＩｇＧ４抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アンタゴニスト抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ヒトＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、完全長ヒト化ＩｇＧ抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、１又は複数のエフェクター機能を有しうる。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、全てのエフェクター機能を保持する。任意選択的に、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の１又は複数のエフェクター機能は、改変又は除去されている場合がある。

【0282】

［０３０１］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ヒト抗体である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ヒト化抗体である。抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、抗体断片であってもよい。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ又はｓｃＦｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、Ｆａｂ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、Ｆａｂ’断片である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナルは、Ｆ（ａｂ’）_２断片である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、Ｆｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ｓｃＦｖ断片である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ダイアボディである。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、直鎖状抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、単鎖抗体分子である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、多重特異性抗体、例えば抗体断片から形成された多重特異性抗体である。

【0283】

［０３０２］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、本発明の治療方法、使用又は使用のための製剤は、抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む。上記いずれの態様のいくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ベムブロリズマブ、セミプリマブ、及びドスタルリマブからなる群より選択される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）である。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブである。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ドスタルリマブである。

【0284】

［０３０３］ 上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、約１５ｍＭ～約２５ｍＭの濃度のヒスチジンアセテート、約２００ｍＭ～約２８０ｍＭの濃度のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート、約５ｍＭ～約１５ｍＭの濃度のメチオニン、及び約５．３～約６．０のｐＨを含む製剤で投与される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、約２０ｍＭのヒスチジンアセテート、約２４０ｍＭのスクロース、約０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、約１０ｍＭのメチオニン、及び約５．８のｐＨを含む製剤で投与される。．上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、１５ｍＭ～２５ｍＭの濃度のヒスチジンアセテート、２００ｍＭ～２８０ｍＭの濃度のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート、５ｍＭ～１５ｍＭの濃度のメチオニン、及び５．３～約６．０のｐＨを含む製剤で投与される。上記いずれの態様のいくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、約０ｍＭのヒスチジンアセテート、２４０ｍＭのスクロース、０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、１０ｍＭのメチオニン、及び５．８のｐＨを含む製剤で投与される。．

【0285】

［０３０４］ 特異的な抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の配列を表２に示す。

【0286】

［０３０５］ 細胞培養液中の抗体の発現及びプロセシング中に、培養培地中のカルボキシペプチダーゼによるＣ末端クリッピングが発生することは、当技術分野で知られている。いくつかの事例では、重鎖のＣ末端リジン残基のみがクリッピングされている。その他の事例では、追加の残基がクリッピングされることもある。ここで提供される配列については、製造プロセスの結果として、例えばＣ末端クリッピングによって発生するバリアントも包含することが意図されている。

【0287】

［０３０６］ Ｃ末端切断プロセスは不正確であり、さらなるＣ末端残基が切断されることも当技術分野で知られている。したがって、ここに開示されているＣ末端リジンを含有する各配列については、２つのＣ末端残基を含まない対応する配列も考慮される。いくつかの実施態様では、ここに開示されているＣ末端リジンを含有する各配列については、３つのＣ末端残基を含まない対応する配列も考慮される。いくつかの実施態様では、ここに開示されているＣ末端リジンを含有する各配列については、４つのＣ末端残基を含まない対応する配列も考慮される。いくつかの実施態様では、ここに開示されているＣ末端リジンを含有する各配列については、５つのＣ末端残基を含まない対応する配列も考慮される。いくつかの実施態様では、ここに開示されているＣ末端リジンを含有する各配列については、６つのＣ末端残基を含まない対応する配列も考慮される。いくつかの実施態様では、ここに開示されているＣ末端リジンを含有する各配列については、７つのＣ末端残基を含まない対応する配列も考慮される。いくつかの実施態様では、ここに開示されているＣ末端リジンを含有する各配列については、８つのＣ末端残基を含まない対応する配列も考慮される。いくつかの実施態様では、ここに開示されているＣ末端リジンを含有する各配列については、９つのＣ末端残基を含まない対応する配列も考慮される。いくつかの実施態様では、ここに開示されているＣ末端リジンを含有する各配列については、１０個のＣ末端残基を含まない対応する配列も考慮される。いくつかの実施態様では、ここに開示されているＣ末端リジンを含有する各配列については、１１個のＣ末端残基を含まない対応する配列も考慮される。いくつかの実施態様では、ここに開示されているＣ末端リジンを含有する各配列については、１２個のＣ末端残基を含まない対応する配列も考慮される。いくつかの実施態様では、ここに開示されているＣ末端リジンを含有する各配列については、１３個のＣ末端残基を含まない対応する配列も考慮される。いくつかの実施態様では、ここに開示されているＣ末端リジンを含有する各配列については、１４個のＣ末端残基を含まない対応する配列も考慮される。いくつかの実施態様では、ここに開示されているＣ末端リジンを含有する各配列については、１５個のＣ末端残基を含まない対応する配列も考慮される。

【0288】

［０３０７］ いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と共混合される。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と皮下で共混合される。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と腹部で共混合される。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と腹部の皮下で共混合される。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と大腿部で共混合される。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と大腿部の腹部で共混合される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の投与は、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の投与と同時である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の静脈内投与は、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の投与に続いて行われる。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の投与は、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の投与の前に行われる。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の投与は、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の投与に続いて行われる。

【0289】

［０３０８］ いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｑ１Ｗ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、Ｑ５Ｗ及びＱ６Ｗからなる群より選択される頻度で投与される。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、１又は複数のサイクルでＱ３Ｗの頻度で投与される。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、１又は複数のサイクルでＱ３Ｗの頻度で投与される。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、１又は複数のサイクルでＱ３Ｗの頻度で独立して投与される。

【0290】

［０３０９］ いくつかの実施態様では、８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が、１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と共混合又は合剤化される。いくつかの実施態様では、８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と共混合される。いくつかの実施態様では、８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、１８７５ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と共混合される。いくつかの実施態様では、この共混合物（ｃｏ－ｍｉｘｔｕｒｅ）は、皮下に投与される。いくつかの実施態様では、該共混合物は、大腿部の皮下に投与される。いくつかの実施態様では、該共混合物は、腹部の皮下に投与される。いくつかの実施態様では、８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と共混合され、それを必要とする対象の腹部の皮下に投与される。いくつかの実施態様では、８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が１８７５ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と共混合され、それを必要とする対象の腹部の皮下に投与される。

【0291】

［０３１０］ いくつかの実施態様では、この共混合物の皮下投与に続いて、１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と６００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がＱ３Ｗで静脈内に投与される。いくつかの実施態様では、１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と６００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体のＱ３Ｗでの静脈内投与は、サイクル２（すなわち、該共混合物の１サイクルの皮下投与後）で開始される。いくつかの実施態様では、１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と６００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体のＱ３Ｗでの静脈内投与は、サイクル４（すなわち、該共混合物の３サイクルの皮下投与後）に開始される。いくつかの実施態様では、１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と６００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｑ３Ｗで別々に静脈内に投与される。いくつかの実施態様では、２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｑ３Ｗで、例えばここに記載の合剤（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として投与される。いくつかの実施態様では、２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｑ３Ｗで静脈内に投与される。いくつかの実施態様では、２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、Ｑ３Ｗで別々に静脈内に投与される。

【0292】

［０３１１］ いくつかの実施態様では、本開示の液体医薬製剤は、３週毎に投与される（Ｑ３Ｗ）。いくつかの実施態様では、本開示の液体医薬製剤は、Ｑ３Ｗの頻度で皮下に投与される。いくつかの実施態様では、本開示の液体医薬製剤は、Ｑ３Ｗの頻度で静脈内に投与される。

【0293】

例示的な実施態様
［０３１２］ 本開示の特定の実施態様を、以下の番号付き段落に記載する。
１．
（ａ）１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）５４ｍｇ／ｍＬ～１３７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ）５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ）１２０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ）０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．２～６．１のｐＨを特徴とする液体医薬製剤であって、
抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み；抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、液体医薬製剤。
２．
（ａ）３６ｍｇ／ｍＬ～４４ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）７２ｍｇ／ｍＬ～８８ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．５～６．１のｐＨを特徴とする、実施態様１に記載の液体医薬製剤。
３．
（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、約５．８のｐＨを特徴とする、実施態様１又は２に記載の液体医薬製剤。
４．
（ａ）１８ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）５４ｍｇ／ｍＬ～１３７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ）１２ｍＭ～２８ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ）１００ｍＭ～３００ｍＭのスクロース；及び
（ｅ）０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．４～６．２のｐＨを特徴とする液体医薬製剤であって、
抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み；抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、液体医薬製剤。
５．
（ａ）３０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．６～６．０のｐＨを特徴とする、実施態様４に記載の液体医薬製剤。
６．
（ａ）３６ｍｇ／ｍＬ～４４ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）７２ｍｇ／ｍＬ～８８ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ）１８ｍＭ～２２ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ）２２０ｍＭ～２６０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ）０．０５％（ｗ／ｖ）～０．０７％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．７～５．９のｐＨを特徴とする、実施態様４又は５に記載の液体医薬製剤。
７．
（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、約５．８のｐＨを特徴とする、実施態様４から６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
８．
（ａ）１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｃ）５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ）１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ）０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．２～６．０のｐＨを特徴とする液体医薬製剤であって、
抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、液体医薬製剤。
９．
（ａ）１４４ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｃ）５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ）１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．２～５．８のｐＨを特徴とする、実施態様８に記載の液体医薬製剤。
１０．
（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｃ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｄ）２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｅ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、約５．５のｐＨを特徴とする、実施態様８又は９に記載の液体医薬製剤。
１１．
（ａ）３０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ）５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｄ）５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｅ）１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び
（ｆ）０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．２～６．１のｐＨを特徴とする液体医薬製剤であって、
抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み；抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、液体医薬製剤。
１２．
（ａ）３５ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ）１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｄ）５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｅ）１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び
（ｆ）０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする、実施態様１１に記載の液体医薬製剤。
１３．
（ａ）３０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする、実施態様１１又は１２に記載の液体医薬製剤。
１４．
（ａ）３５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする、実施態様１１又は１２に記載の液体医薬製剤。
１５．
（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする、実施態様１１又は１２に記載の液体医薬製剤。
１６．
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする、実施態様１１又は１２に記載の液体医薬製剤。
１７．
（ａ）５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする、実施態様１１又は１２に記載の液体医薬製剤。
１８．
（ａ）５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ） １１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体；
（ｃ）２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ；
（ｄ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｅ）２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｆ）０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．５～５．８のｐＨを特徴とする、実施態様１１又は１２に記載の液体医薬製剤。
１９．
（ａ）１８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンアセテート；
（ｃ）１００ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び
（ｄ）０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．０～６．０のｐＨを特徴とする液体医薬製剤であって、
抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、液体医薬製剤。
２０．
（ａ）１４４ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｃ）１８０ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び
（ｄ）０．０５％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．２～５．８のｐＨを特徴とする、実施態様１９に記載の液体医薬製剤。
２１．
（ａ）１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｄ）０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、約５．５のｐＨを特徴とする、実施態様１９又は２０に記載の液体医薬製剤。
２２．
（ａ）１８ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）５ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンアセテート；
（ｃ）１００ｍＭ～３２０ｍＭのスクロース；及び
（ｄ）０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．０～６．０のｐＨを特徴とする液体医薬製剤であって、
抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、液体医薬製剤。
２３．
（ａ）５０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）１５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｃ）２００ｍＭ～２８０ｍＭのスクロース；及び
（ｄ）０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０６％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．２～５．８のｐＨを特徴とする、実施態様２２に記載の液体医薬製剤。
２４．
（ａ）５４ｍｇ／ｍＬ～６６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）１８ｍＭ～２２ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｃ）２２０ｍＭ～２６０ｍＭのスクロース；及び
（ｄ）０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含み、約５．４～５．６のｐＨを特徴とする、実施態様２２又は２３に記載の液体医薬製剤。
２５．
（ａ）６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；
（ｂ）２０ｍＭのヒスチジンバッファー；
（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；及び
（ｄ）０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、
約５．５のｐＨを特徴とする、実施態様２２から２４のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
２６． ヒスチジンバッファーがヒスチジンアセテートである、実施態様１から２５のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
２７． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖可変領域が、配列番号７又は配列番号８のアミノ酸配列を含む、実施態様１から２６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
２８． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖可変領域が、配列番号９のアミノ酸配列を含む、実施態様１から２７のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
２９． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖可変領域が、配列番号７又は配列番号８のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖可変領域が、配列番号９のアミノ酸配列を含む、実施態様１から２８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
３０． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖が、配列番号１８又は配列番号２４のアミノ酸配列を含む、実施態様１から２９のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
３１． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖が、配列番号１９又は配列番号２５のアミノ酸配列を含む、実施態様１から２９のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
３２． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖が、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、実施態様１から３１のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
３３． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖が、配列番号１８又は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖が、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、実施態様１から３０のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
３４． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖が、配列番号１９又は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖が、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、実施態様１から２９及び３１のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
３５． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がＩｇＧ抗体である、実施態様１から３４のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
３６． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である、実施態様３５に記載の液体医薬製剤。
３７． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が完全長抗体である、実施態様１から３６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
３８． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がヒト抗体である、実施態様１から２６及び３５から３７のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
３９． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がヒト化抗体である、実施態様１から３７のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
４０． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害又はブロックする、実施態様１から３９のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
４１． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がチラゴルマブである、実施態様１から２６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
４２． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域が、配列番号１６のアミノ酸配列を含む、実施態様１から７及び２７から４１のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
４３． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域が、配列番号１７のアミノ酸配列を含む、実施態様１から７及び２７から４１のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
４４． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域が配列番号１６のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域が配列番号１７のアミノ酸配列を含む、実施態様１から７及び２７から４３のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
４５． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖が、配列番号２１のアミノ酸配列を含む、実施態様１から７及び２７から４４のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
４６． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖が、配列番号２２のアミノ酸配列を含む、実施態様１から７及び２７から４４のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
４７． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖が、配列番号２３のアミノ酸配列を含む、実施態様１から７及び２７から４６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
４８． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖が配列番号２３のアミノ酸配列を含む、実施態様１から７及び２７から４５及び４７のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
４９． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖が配列番号２２のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖が配列番号２３のアミノ酸配列を含む、実施態様１から７及び２７から４４及び４６から４７のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
５０． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がＩｇＧ抗体である、実施態様１から７及び２７から４９のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
５１． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である、実施態様５０に記載の液体医薬製剤。
５２． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体が完全長抗体である、実施態様１から７及び２７から５１のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
５３． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がヒト抗体である、実施態様１から７及び２７から４１及び５０から５２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
５４． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がヒト化抗体である、実施態様１から７及び２７から５２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
５５． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がアテゾリズマブである、実施態様１から７及び２７から４１のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
５６． 安定剤をさらに含む、実施態様１から５５のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
５７． 安定剤が、メチオニン、グリシン、アラニン、プロリン、タウリン、ベタイン、オクトピン、グルタメート、サルコシン、γ－アミノ酪酸、及びトリメチルアミンＮ－オキシドからなる群より選択される、実施態様５６に記載の液体医薬製剤。
５８． 安定剤がメチオニンである、実施態様５７に記載の液体医薬製剤。
５９． 安定剤の濃度が約５ｍＭから約１５ｍＭである、実施態様５６から５８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
６０． 安定剤の濃度が約１０ｍＭである、実施態様５９に記載の液体医薬製剤。
６１． ヒアルロニダーゼが組換えヒトヒアルロニダーゼである、実施態様８から１０及び２６から６０のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
６２． 組換えヒトヒアルロニダーゼが、ｒＨｕＰＨ２０などのヒト可溶型ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である、実施態様６１に記載の液体医薬製剤。
６３． 実施態様１から６２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤を含む、製造品。
６４． バイアルである、実施態様６３に記載の製造品。
６５． バイアルが、クロロブチルエラストマーストッパーで栓をされている、実施態様６４に記載の製造品。
６６． プレフィルドシリンジである、実施態様６３に記載の製造品。
６７． シリンジポンプである、実施態様６３に記載の製造品。
６８． 約３ｍＬから約３０ｍＬの液体医薬製剤を含む、実施態様６３から６７のいずれか一項に記載の製造品。
６９． 約１０ｍＬの液体医薬製剤を含む、実施態様６８に記載の製造品。
７０． 約７ｍＬの液体医薬製剤を含む、実施態様６８に記載の製造品。
７１． 約６．５ｍＬの液体医薬製剤を含む、実施態様６８に記載の製造品。
７２． 約２１ｍＬの液体医薬製剤を含む、実施態様６８に記載の製造品。
７３． 実施態様１から６２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤の治療的有効量を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法。
７４． がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための医薬の製造における、実施態様１から６２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤の使用。
７５． がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療における使用のための、実施態様１から６２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
７６． 液体医薬製剤が静脈内に投与される、実施態様７３に記載の方法、実施態様７４に記載の使用又は実施態様７５に記載の液体医薬製剤。
７７． 液体医薬製剤が皮下に投与される、実施態様７３に記載の方法、実施態様７４に記載の使用又は実施態様７５に記載の液体医薬製剤。
７８． 液体医薬製剤が３週毎（Ｑ３Ｗ）に投与される、実施態様７６若しくは７７に記載の方法、実施態様７６若しくは７７に記載の使用、又は実施態様７６若しくは７７に記載の液体医薬製剤。
７９． がんが、肺がん、非小細胞肺がん、腎細胞がん、尿路上皮がん、尿管がん、尿道がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、腎臓がん、肉腫、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、卵管がん、子宮内膜がん，、子宮がん、膵臓がん、胃癌、膀胱がん、食道がん、中皮腫、メラノーマ、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、陰茎がん、膠芽細胞腫、胸腺癌、食道癌、上咽頭がん、中皮腫、肝臓がん、胆道がん、ＨＰＶ陽性がん、白血病、リンパ腫、脳がん、神経内分泌がん、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、血液系腫瘍、ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）がん、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんからなる群より選択される、実施態様７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、実施態様７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
８０． がんが、膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん、尿路上皮癌、尿管がん、尿道がん、尿管尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌、腎がん、腎盂がん、腎細胞癌、淡明細胞腎癌、直腸がん、結腸がん、結腸直腸がん、肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、多形肉腫、粘液線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、肺がん、非小細胞肺がん、卵管がん、腹膜癌、食道がん、食道扁平上皮癌、中皮腫、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、卵巣がん、子宮頸がん、子宮頸部腺扁平上皮癌、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん、ルミナルＢ型乳がん、リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、鼻型リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、陰茎癌、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、頭頚部がん、前立腺がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、メルケル細胞癌、膵臓がん、肝細胞癌、胃がん、胃食道接合部腺癌、膠芽細胞腫、多形神経膠芽腫、菌状息肉症、ＨＰＶ陽性がん、ＨＰＶ関連子宮頸癌、ＨＰＶ関連肛門扁平上皮癌、ＨＰＶ関連陰茎扁平上皮癌、ＨＰＶ関連外陰扁平上皮癌、外陰がん、膣がん、肛門がん、口腔咽頭がん、口腔咽頭扁平上皮癌、白血病、急性骨髄性白血病、骨がん、孤立性骨形質細胞腫、扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、甲状腺がん、マイクロサテライト安定性／ミスマッチ修復機能欠損のない（ＭＳＳ／ｐＭＭＲ）転移性結腸直腸がん、ミスマッチ修復機能が欠損した（ｄＭＭＲ）がん、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がん、鼻型節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、神経内分泌がん、胆道がん、胆管癌、及び肝内胆管癌からなる群より選択される、実施態様７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、実施態様７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
８１． がんが、メルケル細胞癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、非小細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、頭頚部がん、結腸直腸がん、胃がん、子宮頸がん、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、皮膚扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、子宮内膜がん、食道がん、悪性胸膜中皮腫、腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）の高いがん、ミスマッチ修復機能が欠損した（ｄＭＭＲ）がん、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんからなる群より選択される、実施態様７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、実施態様７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
８２． がんが、肺がん、非小細胞肺がん、気管支原性肺癌、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、転移性小葉乳がん、乳管癌、子宮頸がん、卵管がん、卵管漿液性腺癌、卵巣がん、卵巣類内膜腫瘍、卵巣漿液性腺癌、卵巣粘液癌、子宮がん、子宮内膜がん、皮膚がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、メルケル細胞癌、頭頚部がん、頭頚部の扁平上皮癌、血液系腫瘍、白血病、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄単球性白血病、甲状腺がん、甲状腺癌、胸腺癌、神経内分泌がん、クロム親和性細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫、膵臓がん、膵管腺癌、直腸がん、結腸がん、結腸直腸がん、尿路がん、尿生殖器のがん、中皮腫、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、肉腫、軟骨肉腫、淡明細胞肉腫、脂肪肉腫、粘液型／円形細胞脂肪肉腫、滑膜肉腫、胞状軟部肉腫、神経膠肉腫、子宮癌肉腫、腎臓がん、非淡明細胞腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、尿路上皮癌、筋層浸潤性膀胱がん、非筋層浸潤性膀胱がん、ＨＥＲ２陽性膀胱がん、胆嚢癌、胃がん、食道がん、食道扁平上皮癌、胃腸がん、胃食道がん、胃食道接合部がん、ＨＥＲ２陽性胃がん、原発性腹膜がん、皮膚扁平上皮癌、前立腺がん、前立腺腺癌、去勢抵抗性前立腺がん、泌尿生殖器がん、尿管尿路上皮癌、腎盂尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌、虫垂癌、陰茎がん、肛門管がん、肝細胞癌、肝細胞がん、切除不能な肝臓及び肝内胆管癌、胆道がん、胆管癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌、ＨＰＶ関連がん、ＨＰＶ関連肛門扁平上皮癌、ＨＰＶ関連子宮頸部扁平上皮癌、ＨＰＶ関連陰茎扁平上皮癌、ＨＰＶ関連外陰扁平上皮癌、鼻咽頭癌、上咽頭癌、咽頭扁平上皮癌、下咽頭扁平上皮癌、口腔扁平上皮癌、並びに菌状息肉症からなる群より選択される、実施態様７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、実施態様７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
８３． がんが、尿路上皮癌、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞癌、及びメラノーマからなる群より選択される、実施態様７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、実施態様７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
８４． がんが、多発性骨髄腫、子宮頸がん、食道がん、食道扁平上皮癌、肺がん、非小細胞肺がん、膠芽細胞腫、子宮内膜がん、卵巣がん、扁平上皮がん、頭頚部がんからなる群より選択される、実施態様７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、実施態様７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
８５． がんが、子宮頸がん、頭頚部扁平上皮癌、頭頚部がん、非小細胞肺がん、非扁平非小細胞肺がん、食道扁平上皮癌、食道がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、胃食道接合部腺癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、肝臓がん、膀胱がん、尿路上皮癌、膵臓がん、及び膵臓腺癌からなる群より選択される、実施態様７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、実施態様７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
８６． がんが固形腫瘍である、実施態様７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、実施態様７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
８７． がんが血液がんである、実施態様７３及び７６から７８のいずれか一項に記載の方法、実施態様７４及び７６から７８のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様７５から７８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
８８． がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、実施態様８から２５の、及び、実施態様８から２５のいずれか一項に従属する範囲で、実施態様２６から６２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤の治療的有効量を対象に投与することと、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の治療的有効量を対象に投与することとを含む、方法。
８９． がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための医薬の製造における、実施態様８から２５の、及び、実施態様８から２５のいずれか一項に従属する範囲で、実施態様２６から６２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤及び治療的有効量の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の使用。
９０． がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療における使用のための、実施態様８から２５の、及び、実施態様８から２５のいずれか一項に従属する範囲で、実施態様２６から６２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤及び治療的有効量の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体。
９１． 液体医薬製剤と抗ＰＤ－１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とが同時に投与される、実施態様８８に記載の方法、実施態様８９に記載の使用、又は実施態様９０に記載の液体医薬製剤。
９２． 液体医薬製剤と抗ＰＤ－１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とが、対象への投与前２４時間以内に混合される、実施態様８８若しくは９１に記載の方法、実施態様８９若しくは９１に記載の使用、又は実施態様９０若しくは９１に記載の液体医薬製剤。
９３． 液体医薬製剤と抗ＰＤ－１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とが対象への投与中に混合される、実施態様９２に記載の方法、実施態様９２に記載の使用、又は実施態様９２に記載の液体医薬製剤。
９４． 液体医薬製剤が静脈内に投与される、実施態様８８及び９１から９３のいずれか一項に記載の方法、実施態様８９及び９１から９３のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から９３のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
９５． 液体医薬製剤が皮下に投与される、実施態様８８及び９１から９３のいずれか一項に記載の方法、実施態様８９及び９１から９３のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から９３のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
９６． 液体医薬製剤が３週毎（Ｑ３Ｗ）に投与される、実施態様９４若しくは９５に記載の方法、実施態様９４若しくは９５に記載の使用、又は実施態様９４若しくは９５に記載の液体医薬製剤。
９７． がんが、肺がん、非小細胞肺がん、腎細胞がん、尿路上皮がん、尿管がん、尿道がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、腎臓がん、肉腫、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、卵管がん、子宮内膜がん，、子宮がん、膵臓がん、胃癌、膀胱がん、食道がん、中皮腫、メラノーマ、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、陰茎がん、膠芽細胞腫、胸腺癌、食道癌、上咽頭がん、中皮腫、肝臓がん、胆道がん、ＨＰＶ陽性がん、白血病、リンパ腫、脳がん、神経内分泌がん、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、血液系腫瘍、ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）がん、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんからなる群より選択される、実施態様８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、実施態様８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
９８． がんが、膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん、尿路上皮癌、尿管がん、尿道がん、尿管尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌、腎がん、腎盂がん、腎細胞癌、淡明細胞腎癌、直腸がん、結腸がん、結腸直腸がん、肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、多形肉腫、粘液線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、肺がん、非小細胞肺がん、卵管がん、腹膜癌、食道がん、食道扁平上皮癌、中皮腫、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、卵巣がん、子宮頸がん、子宮頸部腺扁平上皮癌、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん、ルミナルＢ型乳がん、リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、鼻型リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、陰茎癌、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、頭頚部がん、前立腺がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、メルケル細胞癌、膵臓がん、肝細胞癌、胃がん、胃食道接合部腺癌、膠芽細胞腫、多形神経膠芽腫、菌状息肉症、ＨＰＶ陽性がん、ＨＰＶ関連子宮頸癌、ＨＰＶ関連肛門扁平上皮癌、ＨＰＶ関連陰茎扁平上皮癌、ＨＰＶ関連外陰扁平上皮癌、外陰がん、膣がん、肛門がん、口腔咽頭がん、口腔咽頭扁平上皮癌、白血病、急性骨髄性白血病、骨がん、孤立性骨形質細胞腫、扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、甲状腺がん、マイクロサテライト安定性／ミスマッチ修復機能欠損のない（ＭＳＳ／ｐＭＭＲ）転移性結腸直腸がん、ミスマッチ修復機能が欠損した（ｄＭＭＲ）がん、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がん、鼻型節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、神経内分泌がん、胆道がん、胆管癌、及び肝内胆管癌からなる群より選択される、実施態様８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、実施態様８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
９９． がんが、メルケル細胞癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、非小細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、頭頚部がん、結腸直腸がん、胃がん、子宮頸がん、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、皮膚扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、子宮内膜がん、食道がん、悪性胸膜中皮腫、腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）の高いがん、ミスマッチ修復機能が欠損した（ｄＭＭＲ）がん、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんからなる群より選択される、実施態様８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、実施態様８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
１００． がんが、肺がん、非小細胞肺がん、気管支原性肺癌、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、転移性小葉乳がん、乳管癌、子宮頸がん、卵管がん、卵管漿液性腺癌、卵巣がん、卵巣類内膜腫瘍、卵巣漿液性腺癌、卵巣粘液癌、子宮がん、子宮内膜がん、皮膚がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、メルケル細胞癌、頭頚部がん、頭頚部の扁平上皮癌、血液系腫瘍、白血病、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄単球性白血病、甲状腺がん、甲状腺癌、胸腺癌、神経内分泌がん、クロム親和性細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫、膵臓がん、膵管腺癌、直腸がん、結腸がん、結腸直腸がん、尿路がん、尿生殖器のがん、中皮腫、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、肉腫、軟骨肉腫、淡明細胞肉腫、脂肪肉腫、粘液型／円形細胞脂肪肉腫、滑膜肉腫、胞状軟部肉腫、神経膠肉腫、子宮癌肉腫、腎臓がん、非淡明細胞腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、尿路上皮癌、筋層浸潤性膀胱がん、非筋層浸潤性膀胱がん、ＨＥＲ２陽性膀胱がん、胆嚢癌、胃がん、食道がん、食道扁平上皮癌、胃腸がん、胃食道がん、胃食道接合部がん、ＨＥＲ２陽性胃がん、原発性腹膜がん、皮膚扁平上皮癌、前立腺がん、前立腺腺癌、去勢抵抗性前立腺がん、泌尿生殖器がん、尿管尿路上皮癌、腎盂尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌、虫垂癌、陰茎がん、肛門管がん、肝細胞癌、肝細胞がん、切除不能な肝臓及び肝内胆管癌、胆道がん、胆管癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌、ＨＰＶ関連がん、ＨＰＶ関連肛門扁平上皮癌、ＨＰＶ関連子宮頸部扁平上皮癌、ＨＰＶ関連陰茎扁平上皮癌、ＨＰＶ関連外陰扁平上皮癌、鼻咽頭癌、上咽頭癌、咽頭扁平上皮癌、下咽頭扁平上皮癌、口腔扁平上皮癌、並びに菌状息肉症からなる群より選択される、実施態様８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、実施態様８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
１０１． がんが、尿路上皮癌、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞癌、及びメラノーマからなる群より選択される、実施態様８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、実施態様８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
１０２． がんが、多発性骨髄腫、子宮頸がん、食道がん、食道扁平上皮癌、肺がん、非小細胞肺がん、膠芽細胞腫、子宮内膜がん、卵巣がん、扁平上皮がん、頭頚部がんからなる群より選択される、実施態様８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、実施態様８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
１０３． がんが、子宮頸がん、頭頚部扁平上皮癌、頭頚部がん、非小細胞肺がん、非扁平非小細胞肺がん、食道扁平上皮癌、食道がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、胃食道接合部腺癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、肝臓がん、膀胱がん、尿路上皮癌、膵臓がん、及び膵臓腺癌からなる群より選択される、実施態様８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、実施態様８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
１０４． がんが固形腫瘍である、実施態様８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、実施態様８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
１０５． がんが血液がんである、実施態様８８及び９１から９６のいずれか一項に記載の方法、実施態様８９及び９１から９６のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から９６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
１０６． 抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む、実施態様８８及び９１から１０５のいずれか一項に記載の方法、実施態様８９及び９１から１０５のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から１０５のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
１０７． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を投与することを含む、実施態様８８及び９１から１０５のいずれか一項に記載の方法、実施態様８９及び９１から１０５のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から１０５のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
１０８． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ、及びＭＤＸ－１１０５からなる群より選択される、実施態様１０７に記載の方法、実施態様１０７に記載の使用、又は実施態様１０７に記載の液体医薬製剤。
１０９． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、実施態様１０７に記載の方法、実施態様１０７に記載の使用、又は実施態様１０７に記載の液体医薬製剤。
１１０． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域が、配列番号１６のアミノ酸配列を含む、実施態様１０９に記載の方法、実施態様１０９に記載の使用、又は実施態様１０９に記載の液体医薬製剤。
１１１． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域が、配列番号１７のアミノ酸配列を含む、実施態様１０９若しくは１１０に記載の方法、実施態様１０９若しくは１１０に記載の使用、又は実施態様１０９若しくは１１０に記載の液体医薬製剤。
１１２． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域が配列番号１６のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域が配列番号１７のアミノ酸配列を含む、実施態様１０９から１１１のいずれか一項に記載の方法、実施態様１０９から１１１のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様１０９から１１１のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
１１３． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体がＩｇＧ抗体である、実施態様８８及び９１から１１２のいずれか一項に記載の方法、実施態様８９及び９１から１１２のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から１１２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
１１４． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体がＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である、実施態様１１３に記載の方法、実施態様１１３に記載の使用、又は実施態様１１３に記載の液体医薬製剤。
１１５． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体が完全長抗体である、実施態様８８及び９１から１１４のいずれか一項に記載の方法、実施態様８９及び９１から１１４のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から１１４のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
１１６． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体がヒト抗体である、実施態様８８、９１から１０７及び１１３から１１５のいずれか一項に記載の方法、実施態様８８、９１から１０７及び１１３から１１５のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から１０７及び１１３から１１５のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
１１７． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体がヒト化抗体である、実施態様８８、９１から１０７及び１０９から１１５のいずれか一項に記載の方法、実施態様８８、９１から１０７及び１０９から１１５のいずれか一項に記載の使用、又は実施態様９０から１０７及び１０９から１１５のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
１１８． １８ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む製剤を含む、製造品。
１１９． 製剤が１４４ｍｇ／ｍＬ～１７６ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む、実施態様１１８に記載の製造品。
１２０． 製剤が１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む、実施態様１１８又は１１９に記載の製造品。
１２１． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を含む製剤をさらに含む、実施態様１１８から１２０のいずれか一項に記載の製造品。
１２２． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がアテゾリズマブである、実施態様１２１に記載の製造品。
１２３．
（ａ）３０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；及び
（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体
を含む製剤を含む、製造品。
１２４． 製剤が、
（ａ）３５ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；及び
（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体
を含む、実施態様１２３に記載の製造品。
１２５． 製剤が、
（ａ）３０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；及び
（ｂ）６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体
を含む、実施態様１２３又は１２４に記載の製造品。
１２６． 製剤が、
（ａ）３５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；及び
（ｂ）７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体
を含む、実施態様１２３又は１２４に記載の製造品。
１２７． 製剤が、
（ａ）４０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；及び
（ｂ）８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体
を含む、実施態様１２３又は１２４に記載の製造品。
１２８． 製剤が、
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；及び
（ｂ）９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体
を含む、実施態様１２３又は１２４に記載の製造品。
１２９． 製剤が、
（ａ）５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；及び
（ｂ）１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体
を含む、実施態様１２３又は１２４に記載の製造品。
１３０． 製剤が、
（ａ）５５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体；及び
（ｂ）１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体
を含む、実施態様１２３又は１２４に記載の製造品。
１３１． ８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含む製剤を含む、製造品。
１３２． 製剤が１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含む、実施態様１３１に記載の製造品。
１３３． 製剤が１８７５ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含む、実施態様１３１に記載の製造品。
１３４． 製剤が２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含む、実施態様１３１に記載の製造品。
１３５． 製剤が抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含む、実施態様１３１から１３４のいずれか一項に記載の製造品。
１３６． 製剤がヒアルロニダーゼをさらに含む、実施態様１３１から１３５のいずれか一項に記載の製造品。
１３７． ８８０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体とを含む製剤を含む、製造品。
１３８． 製剤がヒアルロニダーゼをさらに含む、実施態様１３７に記載の製造品。
１３９． 製剤がヒアルロニダーゼをさらに含み、ヒアルロニダーゼの濃度が５００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬである、実施態様１１８から１３７のいずれか一項に記載の製造品。
１４０． ヒアルロニダーゼの濃度が１４００Ｕ／ｍＬ～２６００Ｕ／ｍＬである、実施態様１３９に記載の製造品。
１４１． ヒアルロニダーゼの濃度が２０００Ｕ／ｍＬである、実施態様１３９又は１４０に記載の製造品。
１４２． ヒアルロニダーゼが組換えヒトヒアルロニダーゼである、実施態様１３９から１４１のいずれか一項に記載の製造品。
１４３． 組換えヒトヒアルロニダーゼが、ｒＨｕＰＨ２０などのヒト可溶型ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である、実施態様１４２に記載の製造品。
１４４． ８８０ｍｇ固定用量の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体を含有し、それを患者に送達する皮下投与装置を含む製造品。
１４５． 皮下投与装置が、１８７５ｍｇ又は２０００ｍｇ固定用量の抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含有し、それを患者に送達する、実施態様１４４に記載の製造品。
１４６． 皮下投与装置が、１８７５ｍｇ固定用量の抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含有し、それを患者に送達する、実施態様１４５に記載の製造品。
１４７． 皮下投与装置が、２０００ｍｇ固定用量の抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体をさらに含有し、それを患者に送達する、実施態様１４５に記載の製造品。
１４８． 皮下投与装置が、ヒアルロニダーゼをさらに含有し、それを患者に送達する、実施態様１４４から１４７のいずれか一項に記載の製造品。
１４９． ヒアルロニダーゼが、ｒＨｕＰＨ２０などのヒト可溶型ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である、実施態様１４８に記載の製造品。
１５０． 皮下投与装置は、シリンジ、シリンジポンプ、注射装置、点滴ポンプ、注射器ペン、無針器具、自己注射器、及び皮下パッチ送達システムからなる群より選択される、実施態様１４４から１４９のいずれか一項に記載の製造品。
１５１． 皮下投与装置がシリンジである、実施態様１４４から１５０のいずれか一項に記載の製造品。
１５２． 皮下投与装置がシリンジポンプである、実施態様１４４から１５０のいずれか一項に記載の製造品。
１５３． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、実施態様１１８から１５２のいずれか一項に記載の製造品。
１５４． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖可変領域が、配列番号７又は配列番号８のアミノ酸配列を含む、実施態様１１８から１５３のいずれか一項に記載の製造品。
１５５． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖可変領域が、配列番号９のアミノ酸配列を含む、実施態様１１８から１５４のいずれか一項に記載の製造品。
１５６． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖可変領域が、配列番号７又は配列番号８のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖可変領域が、配列番号９のアミノ酸配列を含む、実施態様１１８から１５５のいずれか一項に記載の製造品。
１５７． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖が、配列番号１８又は配列番号２４のアミノ酸配列を含む、実施態様１１８から１５６のいずれか一項に記載の製造品。
１５８． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖が、配列番号１９又は配列番号２５のアミノ酸配列を含む、実施態様１１８から１５６のいずれか一項に記載の製造品。
１５９． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖が、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、実施態様１１８から１５８のいずれか一項に記載の製造品。
１６０． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖が、配列番号１８又は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖が、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、実施態様１１８から１５７及び１５９のいずれか一項に記載の製造品。
１６１． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の重鎖が、配列番号１９又は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の軽鎖が、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、実施態様１１８から１５６及び１５８から１５９のいずれか一項に記載の製造品。
１６２． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、実施態様１２１及び１２３から１６１のいずれか一項に記載の製造品。
１６３． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域が、配列番号１６のアミノ酸配列を含む、実施態様１２１及び１２３から１６２のいずれか一項に記載の製造品。
１６４． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域が、配列番号１７のアミノ酸配列を含む、実施態様１２１及び１２３から１６３のいずれか一項に記載の製造品。
１６５． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖可変領域が配列番号１６のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖可変領域が配列番号１７のアミノ酸配列を含む、実施態様１２１及び１２３から１６４のいずれか一項に記載の製造品。
１６６． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖が、配列番号２１のアミノ酸配列を含む、実施態様１２１及び１２３から１６５のいずれか一項に記載の製造品。
１６７． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖が、配列番号２２のアミノ酸配列を含む、実施態様１２１及び１２３から１６５のいずれか一項に記載の製造品。
１６８． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖が、配列番号２３のアミノ酸配列を含む、実施態様１２１及び１２３から１６７のいずれか一項に記載の製造品。
１６９． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖が配列番号２３のアミノ酸配列を含む、実施態様１２１、１２３から１６６及び１６８のいずれか一項に記載の製造品。
１７０． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖が配列番号２２のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖が配列番号２３のアミノ酸配列を含む、実施態様１２１、１２３から１６５及び１６７から１６８のいずれか一項に記載の製造品。
１７１． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がＩｇＧ抗体である、実施態様１１８から１７０のいずれか一項に記載の製造品。
１７２． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である、実施態様１７１に記載の製造品。
１７３． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体が完全長抗体である、実施態様１１８から１７２のいずれか一項に記載の製造品。
１７４． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がヒト抗体である、実施態様１１８から１５２及び１６２から１７３のいずれか一項に記載の製造品。
１７５． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がヒト化抗体である、実施態様１１８から１７３のいずれか一項に記載の製造品。
１７６． 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害又はブロックする、実施態様１１８から１７５のいずれか一項に記載の製造品。
１７７． 抗ＴＩＧＩＴ抗体がチラゴルマブである、実施態様１１８から１５２及び１６２から１７０のいずれか一項に記載の製造品。
１７８． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がＩｇＧ抗体である、実施態様１２１及び１２３から１７７のいずれか一項に記載の製造品。
１７９． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である、実施態様１７８に記載の製造品。
１８０． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体が完全長抗体である、実施態様１２１及び１２３から１７９のいずれか一項に記載の製造品。
１８１． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がヒト抗体である、実施態様１２１、１２３から１６１及び１７１から１８０のいずれか一項に記載の製造品。
１８２． 抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がヒト化抗体である、実施態様１２１及び１２３から１８０のいずれか一項に記載の製造品。
１８３． バイアルである、実施態様１１８から１８２のいずれか一項に記載の製造品。
１８４． バイアルが単回投与バイアルである、実施態様１８３に記載の製造品。
１８５． バイアルが、クロロブチルエラストマーストッパーで栓をされている、実施態様１８３又は１８４に記載の製造品。
１８６． プレフィルドシリンジである、実施態様１１８から１８２のいずれか一項に記載の製造品。
１８７． シリンジポンプである、実施態様１１８から１８２のいずれか一項に記載の製造品。
１８８． 皮下投与装置である、実施態様１１８から１８２のいずれか一項に記載の製造品。
１８９． 皮下投与装置が、シリンジ、シリンジポンプ、注射装置、点滴ポンプ、注射器ペン、無針器具、自己注射器、及び皮下パッチ送達システムからなる群より選択される、実施態様１８８に記載の製造品。
１９０． 約３ｍＬ～約６０ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と、ヒアルロニダーゼ、ヒスチジンバッファー、スクロース及びポリソルベート２０のうちの１又は複数とを含む、実施態様１１８から１８９のいずれか一項に記載の製造品。
１９１． 約１０ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と、ヒアルロニダーゼ、ヒスチジンバッファー、スクロース及びポリソルベート２０のうちの１又は複数とを含む、実施態様１９０に記載の製造品。
１９２． 約７ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と、ヒアルロニダーゼ、ヒスチジンバッファー、スクロース及びポリソルベート２０のうちの１又は複数とを含む、実施態様１９０に記載の製造品。
１９３． 約６．５ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と、ヒアルロニダーゼ、ヒスチジンバッファー、スクロース及びポリソルベート２０のうちの１又は複数とを含む、実施態様１９０に記載の製造品。
１９４． 約２１ｍＬの抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体と、ヒアルロニダーゼ、ヒスチジンバッファー、スクロース及びポリソルベート２０のうちの１又は複数とを含む、実施態様１９０に記載の製造品。
１９５． 実施態様１１８から１９４のいずれか一項に記載の製造品に含まれる製剤の治療的有効量を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法。
１９６． 製剤が静脈内に投与される、実施態様１９５に記載の方法。
１９７． 製剤が皮下に投与される、実施態様１９５に記載の方法。
１９８． 製剤が３週毎（Ｑ３Ｗ）に投与される、実施態様１９５から１９７のいずれか一項に記載の方法。
１９９． がんが、肺がん、非小細胞肺がん、腎細胞がん、尿路上皮がん、尿管がん、尿道がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、腎臓がん、肉腫、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、卵管がん、子宮内膜がん，、子宮がん、膵臓がん、胃癌、膀胱がん、食道がん、中皮腫、メラノーマ、頭頚部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、陰茎がん、膠芽細胞腫、胸腺癌、食道癌、上咽頭がん、中皮腫、肝臓がん、胆道がん、ＨＰＶ陽性がん、白血病、リンパ腫、脳がん、神経内分泌がん、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、血液系腫瘍、ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）がん、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんからなる群より選択される、実施態様１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。
２００． がんが、膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん、尿路上皮癌、尿管がん、尿道がん、尿管尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌、腎がん、腎盂がん、腎細胞癌、淡明細胞腎癌、直腸がん、結腸がん、結腸直腸がん、肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、多形肉腫、粘液線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、肺がん、非小細胞肺がん、卵管がん、腹膜癌、食道がん、食道扁平上皮癌、中皮腫、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、卵巣がん、子宮頸がん、子宮頸部腺扁平上皮癌、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん、ルミナルＢ型乳がん、リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、鼻型リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、陰茎癌、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、頭頚部がん、前立腺がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、メルケル細胞癌、膵臓がん、肝細胞癌、胃がん、胃食道接合部腺癌、膠芽細胞腫、多形神経膠芽腫、菌状息肉症、ＨＰＶ陽性がん、ＨＰＶ関連子宮頸癌、ＨＰＶ関連肛門扁平上皮癌、ＨＰＶ関連陰茎扁平上皮癌、ＨＰＶ関連外陰扁平上皮癌、外陰がん、膣がん、肛門がん、口腔咽頭がん、口腔咽頭扁平上皮癌、白血病、急性骨髄性白血病、骨がん、孤立性骨形質細胞腫、扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、甲状腺がん、マイクロサテライト安定性／ミスマッチ修復機能欠損のない（ＭＳＳ／ｐＭＭＲ）転移性結腸直腸がん、ミスマッチ修復機能が欠損した（ｄＭＭＲ）がん、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がん、鼻型節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、神経内分泌がん、胆道がん、胆管癌、及び肝内胆管癌からなる群より選択される、実施態様１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。
２０１． がんが、メルケル細胞癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、非小細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、頭頚部がん、結腸直腸がん、胃がん、子宮頸がん、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、皮膚扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、子宮内膜がん、食道がん、悪性胸膜中皮腫、腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）の高いがん、ミスマッチ修復機能が欠損した（ｄＭＭＲ）がん、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんからなる群より選択される、実施態様１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。
２０２． がんが、肺がん、非小細胞肺がん、気管支原性肺癌、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、転移性小葉乳がん、乳管癌、子宮頸がん、卵管がん、卵管漿液性腺癌、卵巣がん、卵巣類内膜腫瘍、卵巣漿液性腺癌、卵巣粘液癌、子宮がん、子宮内膜がん、皮膚がん、メラノーマ、皮膚メラノーマ、メルケル細胞癌、頭頚部がん、頭頚部の扁平上皮癌、血液系腫瘍、白血病、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄単球性白血病、甲状腺がん、甲状腺癌、胸腺癌、神経内分泌がん、クロム親和性細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫、膵臓がん、膵管腺癌、直腸がん、結腸がん、結腸直腸がん、尿路がん、尿生殖器のがん、中皮腫、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、肉腫、軟骨肉腫、淡明細胞肉腫、脂肪肉腫、粘液型／円形細胞脂肪肉腫、滑膜肉腫、胞状軟部肉腫、神経膠肉腫、子宮癌肉腫、腎臓がん、非淡明細胞腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、尿路上皮癌、筋層浸潤性膀胱がん、非筋層浸潤性膀胱がん、ＨＥＲ２陽性膀胱がん、胆嚢癌、胃がん、食道がん、食道扁平上皮癌、胃腸がん、胃食道がん、胃食道接合部がん、ＨＥＲ２陽性胃がん、原発性腹膜がん、皮膚扁平上皮癌、前立腺がん、前立腺腺癌、去勢抵抗性前立腺がん、泌尿生殖器がん、尿管尿路上皮癌、腎盂尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌、虫垂癌、陰茎がん、肛門管がん、肝細胞癌、肝細胞がん、切除不能な肝臓及び肝内胆管癌、胆道がん、胆管癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌、ＨＰＶ関連がん、ＨＰＶ関連肛門扁平上皮癌、ＨＰＶ関連子宮頸部扁平上皮癌、ＨＰＶ関連陰茎扁平上皮癌、ＨＰＶ関連外陰扁平上皮癌、鼻咽頭癌、上咽頭癌、咽頭扁平上皮癌、下咽頭扁平上皮癌、口腔扁平上皮癌、並びに菌状息肉症からなる群より選択される、実施態様１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。
２０３． がんが、尿路上皮癌、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞癌、及びメラノーマからなる群より選択される、実施態様１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。
２０４． がんが、多発性骨髄腫、子宮頸がん、食道がん、食道扁平上皮癌、肺がん、非小細胞肺がん、膠芽細胞腫、子宮内膜がん、卵巣がん、扁平上皮がん、頭頚部がんからなる群より選択される、実施態様１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。
２０５． がんが、子宮頸がん、頭頚部扁平上皮癌、頭頚部がん、非小細胞肺がん、非扁平非小細胞肺がん、食道扁平上皮癌、食道がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、胃食道接合部腺癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、肝臓がん、膀胱がん、尿路上皮癌、膵臓がん、及び膵臓腺癌からなる群より選択される、実施態様１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。
２０６． がんが固形腫瘍である、実施態様１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。
２０７． がんが血液がんである、実施態様１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。

【実施例】

【0294】

実施例１：チラゴルマブの安定性リスクの特定
［０３１３］ 高濃度の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａとも呼ばれる）を含む製剤の安定性リスクを特定するため、安定性試験を実施した。１４種類の異なる製剤が準備され、様々なストレスと長期保存条件で各成分の影響が評価され、安定性への影響が低い（「－」）、安定性への影響が中程度（「０」）又は安定性への影響が大きい（「＋」）としてスコア付けされた。以下の表３を参照されたい（ＰＳ２０＝ポリソルベート２０；Ｐ１８８＝ポロキサマー１８８）。

【0295】

［０３１４］ 約７２．７ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブを中和し、水に交換して、タンジェンシャルフローろ過を用いて１２０ｍｇ／ｍＬに濃縮した。チラゴルマブ－水溶液に添加する（ｓｐｉｋｅ）ために、個々の添加物ごとにコンディショニングバッファーを準備した。各種ストック溶液には、１）２００ｍＭのＬヒスチジン、２）１８００ｍＭのスクロース、３）８００ｍＭの酢酸、４）１％ポリソルベート２０（ＰＳ２０）又は５）１％ポロキサマー１８８（Ｐ１８８）が含まれていた。タンパク質－水ストック溶液とコンディショニングバッファーを、ＰＥＴＧボトル内で混合した。バイアルに充填する前に、蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を使用して、各製剤のｐＨ、タンパク質濃度、浸透圧、界面活性剤濃度（ＳＣ）を確認した。０．２μｍのポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）フィルターで材料をろ過し、以下の表４に記載されている必要な試験と時点に従って次のバイアル構成に充填した。最低限の試験（ｍｉｎｉｍａｌ ｔｅｓｔｉｎｇ）（「Ｍ」）では、２ｃｃバイアル（バイアル１本）に１ｍＬを充填した。全試験（ｆｕｌｌ ｔｅｓｔｉｎｇ）（「Ｆ」）では、２ｃｃバイアル（バイアル２本）に１ｍＬを充填し、６ｃｃバイアル（バイアル１本）に４ｍＬを充填した。予備（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）（「Ｒ」）では、２ｃｃバイアル（バイアル２本）に１ｍＬを充填した。予備バイアルを使用する中間読み取りとしてさらに９か月の時点が追加された。全試験を実施し、アッセイ出力を測定した：１）高分子量（ＨＭＷ）型、メインピーク、低分子量（ＬＭＷ）型；２）酸性領域；メインピーク；塩基性領域；３）ＬＭＷ型の合計；メインピーク；ＨＭＷ型の合計；４）軽鎖（ＬＣ）、重鎖（ＨＣ）、非グリコシル化重鎖（ＮＧＨＣ）、不完全な還元種（ＩＲＳ）；５）ｐＨ；６）ポリソルベート２０（ＰＳ２０）濃度；７）ポロキサマー１８８（Ｐ１８８）濃度；８）可視粒子数；９）浸透圧；１０）色；１１）タンパク質濃度；１２）酸化ホットスポット；１３）力価、及び１４）肉眼では見ることができない粒子。１）ＨＭＷ型、メインピーク、ＬＭＷ型、２）酸性領域、メインピーク、塩基性領域、及び３）可視粒子数を評価するための最低限の試験も実施された。

【0296】

［０３１５］ 各製剤の分解率は、全試験のデータを用いて、以下の期間で計算した：１）－２０℃で２年、２）５℃で２年、３）２５℃で３か月、４）４０℃で１か月。観察された各アッセイ出力の分解率を製剤パラメーター（例：ｐＨ、タンパク質濃度、界面活性剤（ＳＴ）、ＳＣ、ヒスチジン濃度、スクロース濃度）に対して使用して、最小二乗多重回帰分析を実施した。主効果モデルが構築され、推定ｐ値が０．０５以下の製剤パラメーターが統計的に有意であると判断された。複数のパラメーターが統計的に有意であると特定された場合、製剤パラメーターの相互作用を理解するために縮小モデルが実行された。以下の表５は、チラゴルマブ製剤で観察された重要な因子を示している。

ＣＥ－ＳＤＳ＝キャピラリー電気泳動－ドデシル硫酸ナトリウム
ＨＩＡＣ＝高精度液中パーティクルカウンター
ＨＭＷ＝高分子量
ＩＥＣ＝イオン交換クロマトグラフィー
ＩＲＳ＝不完全に還元した種
ＬＭＷ＝低分子量
Ｎ／Ａ＝該当なし
ＮＧＨＣ＝非グリコシル化重鎖
ＮＲ＝非還元
ＳＣ＝界面活性剤濃度
ＳＥＣ＝サイズ排除クロマトグラフィー
ＳＴ＝界面活性剤の種類

【0297】

［０３１６］ ＰＳ２０を含有するチラゴルマブ製剤の２５℃及び４０℃での酸化の変化が観察された。４０℃で１か月後に酸化レベルがより高い製剤には、ＤＬＴＭＩＳＲ Ｆｃメチオニン（「Ｆｃ ＤＴＬＭＩＳＲ（Ｍ＿Ｏｘ）」）の２％を超える変化と、ＨＥＡＬ Ｆｃメチオニン（「Ｆｃ ＨＥＡＬ（Ｍ＿Ｏｘ）」）の１％を超える変化が含まれる（以下の表６参照）。例えば、製剤（Ｆｏｒｍ．）番号１を参照されたい。酸化は、界面活性剤濃度が高く、ヒスチジン濃度が高く、タンパク質濃度が低いほど悪化した。さらに、酸化が最も高い製剤は、ＰＳ２０の分解量が最も高いことと相関していた。ＰＳ２０の分解は、ＦＡＭＳを用いた脂肪酸代謝物によって測定可能である（図１）。Ｌ－メチオニンの添加は、ＰＳ２０による酸化のリスクを軽減することがわかった。

【0298】

［０３１７］ 非カテゴリーアッセイ出力については、重回帰モデリングから決定された製剤パラメーターの効果量の積に、所定の保存条件における関連する期間を乗じて、その期間にわたって製剤パラメーターが実用上意味を持つかどうかを決定した。また、提案された製剤パラメーターの範囲（下記の表７）と安定性試験で調査された範囲との差異を調整するための補正係数も含めた。その値が所与のアッセイ出力に対するアッセイのばらつきよりも大きい場合、その製剤パラメーターは実用上意味があると見なされた（例えば、その他の製剤と比較した場合、低又は高の極端な製剤パラメーターは、関連する保存条件／時間後のアッセイの変動性の範囲外で安定性に差を生じる）。この計算に使用された関連期間は次の通りである：
１） 原薬（ＤＳ）：－２０℃で５年、５℃で２か月、２５℃で１週間、４０℃で２日
２） 医薬品（ＤＰ）：５℃で３年、２５℃で１か月、４０℃で３日。

【0299】

［０３１８］ ＥＬＳＤを実施した後、チラゴルマブの濃度を１４製剤それぞれについて経時的に測定し、様々な温度における各製剤の安定性を決定した（例：－２０℃、５℃、２５℃、４０℃）（図２Ａ～２Ｄ）。チラゴルマブの潜在的な物理的分解を試験するためにＳＥＣが実施され、凝集体と低分子量種（ＬＭＷＳ）が様々な温度で測定されたＳＥＣ（例：－２０℃、５℃、２５℃、４０℃）（図３Ａ、３Ｃ、３Ｅ、３Ｇ）。酸性又は塩基性条件にさらされた場合のチラゴルマブの荷電異性体の形成を評価するために、イメージング（Ｉｍａｇｅｄ）キャピラリー等電点電気泳動（ＩＣＩＥＦ）を実施した。様々な温度（例：－２０℃、５℃、２５℃、４０℃）での製剤間の分解速度は同様であった（図３Ｂ、３Ｄ、３Ｆ、３Ｈ）。

【0300】

［０３１９］ アッセイ出力に実用上意味のある変化をもたらした製剤パラメーターを、以下の表８に示す。５℃で２か月（図４．Ｉと４．ＩＩ）及び２５℃で１週間のＤＳ条件では、実用上意味のある変化を引き起こすような製剤パラメーターは見つからなかった。さらに、以下の特性に実用上意味のある変化をもたらす製剤パラメーターも見つからなかった：塩基性領域（ＩＥＤ）、メインピーク（ＩＥＣ）、メインピーク（ＮＲ ＣＥ－ＳＤＳ）、ＨＭＷ型の合計（ＮＲ ＣＥ－ＳＤＳ）、ＬＭＷ型の合計（ＮＲ ＣＥ－ＳＤＳ）、ＬＣ＋ＨＣの合計（還元ＣＥ－ＳＤＳ）、ＩＲＳ（還元ＣＥ－ＳＤＳ）、ＮＧＨＣ（還元ＣＥ－ＳＤＳ）、ＨＭＷ型の合計（ＳＥＣ）、メインピーク（ＳＥＣ）、Ｗ５９ ＨＣ酸化（ペプチドマッピング）、ｐＨ、タンパク質濃度、及び力価。
表８．所定の保存温度と保存時間後に実用上意味のある変化を引き起こした製剤パラメーター。

【0301】

［０３２０］ 関連する保存時間と保存温度の後に統計的有意性と実用上意味のある変化の両方を示した製剤パラメーターは、実用上意味があり且つ統計的にも有意であるとみなされた。下記の表９は、実用上意味があり、統計的に有意なパラメーターをまとめたものである。界面活性剤の種類（ＳＴ）と製剤ｐＨが、重要な製剤パラメーターとして特定された。５℃でのＨＩＡＣ（２５μＭ粒子）データはいかなる傾向も示さなかったため、それ以上の調査は行わなかった。

【0302】

［０３２１］ 安定性試験は、試験した製剤範囲全体で製剤が頑健且つ安定していることを実証し、ｐＨ５．５で２０ｍＭヒスチジンアセテート、２４０ｍＭスクロース、１０ｍＭメチオニン、及び０．０４％ＰＳ２０中６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブのＤＳ及び／又はＤＰ製剤をサポートした。

【0303】

実施例２：チラゴルマブの原薬（ＤＳ）及び医薬品（ＤＰ）製剤のリスクランクキングとフィルタリング手順
［０３２２］ リスクランキングでは、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体チラゴルマブ（別名ＭＴＩＧ７１９Ａ）の原薬（ＤＳ）及び医薬品（ＤＰ）製剤の製品品質と安定性に対する様々な製剤プロセス入力の影響を評価した。このリスクランキングとフィルタリング（ＲＲＦ）評価により、特定の製剤組成範囲内でのＤＳ製剤及びＤＰ製剤の安定性・頑健性が確認された。具体的には、リスクランキング分析は、チラゴルマブ製剤の各成分（プロセス入力）を、物理的及び化学的特性の変化（プロセス出力）などの定義された製品品質応答に対する潜在的な主効果及び他の製剤成分との相互作用の両方について評価することを伴う。

【0304】

［０３２３］ チラゴルマブの第１のＤＳ製剤は、２０ｍＭのＬ－ヒスチジンアセテート（ＨｉｓＯＡｃ）、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのＬ－メチオニン（Ｍｅｔ）、及び０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０（ＰＳ２０）（ｐＨ５．５）とともに配合された１６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブを含有していた。チラゴルマブの第１及び第２のＤＰ製剤は、２０ｍＭのＬ－ヒスチジンアセテート（ＨｉｓＯＡｃ）、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのＬ－メチオニン（Ｍｅｔ）、及び０．４ｍｇ／ｍＬのＰＳ２０（ｐＨ５．５）とともに配合された６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブを含有していた。第２のＤＳ製剤は、２０ｍＭのＬ－ヒスチジンアセテート（ＨｉｓＯＡｃ）、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのＬ－メチオニン（Ｍｅｔ）、及び０．４ｍｇ／ｍＬのＰＳ２０（ｐＨ５．５）とともに配合された６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブを含有していた。第１及び第２のＤＳ製剤は、１２０Ｌ及び３００Ｌのステンレスタンクに保存された。第１のＤＰ製剤は、１５ｃｃバイアルに１０ｍＬ（６００ｍｇ）の名目充填量で保存された。第２のＤＰ製剤は、１５ｃｃバイアルに７ｍＬ（４２０ｍｇ）と１０ｍＬ（６００ｍｇ）の名目充填量の２つのバイアル構成のいずれかで保存された。

【0305】

［０３２４］ 各種ＤＳ製剤及びＤＰ製剤の製剤組成と対応する範囲は、上記の表７に記載されている。製剤組成には、製剤パラメーターとも呼ばれる各製剤成分が含まれている。ｐＨ、タンパク質濃度、及びＰＳ２０含有量の範囲は、それぞれの予想される放出仕様に基づいて決定された。バッファー（ヒスチジン及び酢酸）含有量、メチオニン含有量、及びスクロース含有量の範囲は、通常の製造中に予想される範囲と同等かそれ以上であった。バッファー含有量とスクロース含有量は、浸透圧アッセイによって間接的に測定された。ｐＨは、ヒスチジンと酢酸の正しい量が添加されたことを確認するのにも役立った。

【0306】

［０３２５］ ＲＲＦで評価されたプロセス出力は、潜在的な重要品質特性（ｐＣＱＡ）及び必須の重要品質特性（ＣＱＡ）をモニタリングすることを目的としたアッセイ出力であった。製剤の頑健性試験に関連するｐＣＱＡは、後述の表１０に示されている。いくつかのｐＣＱＡと必須ＣＱＡは、以下の理由により、リスクランキング及びフィルタリング評価に含めなかった。
１） 宿主細胞タンパク質などのプロセス関連不純物ｐＣＱＡと、細菌性エンドトキシンなどの外来性の物質に関連する必須ＣＱＡは、加工中に管理されており、安定性によって変化することは予想されなかった。
２） スクロース含有量は、浸透圧によって間接的に測定された必須ＣＱＡである。スクロースレベルが安定性によって変化することは予想されなかった。
３） メチオニン含有量は、堅牢な製造プロセスを通じて管理されていた。メチオニンレベルが安定性によって変化することは予想されなかった。
４ ）ヒスチジンアセテート含有量は、ｐＨによって間接的に測定された必須ＣＱＡである。ヒスチジンアセテートは、ｐＨを制御するバッファー種として働く。ヒスチジンアセテートのレベルが安定性によって変化することは予想されなかった。
５） 配列バリアントのような構造バリアントはｐＣＱＡである。これらのバリアントは、ＤＳ製造中に管理されており、ＤＰ若しくは処理中、又は安定性試験において変化することは予想されなかった。
６） グリコシル化は、細胞培養プロセス中に管理されていたｐＣＱＡであり、ＤＳ／ＤＰ加工中に、又は安定性によって変化することは予想されなかった。
７） 抽出可能量、無菌性、容器の密閉完全性、及び一次包装の抽出物／浸出物は製剤とは直接関係なく、別の試験で評価された。

【0307】

［０３２６］ このＲＲＦ評価の目的は、指定された製剤組成範囲内でのＤＳチラゴルマブ製剤及びＤＰチラゴルマブ製剤の安定性・頑健性を確認することであった。プロセス出力は、安定性の変化率に関して評価された。目標の製剤組成で安定性に変化がなかった場合、製剤組成範囲内で変化が生じる確率は低い。ある製剤パラメーター（プロセス入力としても知られる）は、線形回帰モデリングから決定された入力の効果量に、所与の保存条件に対する関連する期間を乗じた積が、所与のプロセス出力に対するアッセイのばらつき（例：アッセイ精度の３倍）よりも大きい場合、プロセス出力に実用上意味のある効果を有すると考えられた。さらに、いくつかの特性（例：タンパク質濃度、ｐＨ、ＰＳ２０含有量）は、プロセス入力とプロセス出力の両方となりうる。この評価に使用された関連する期間は、予想される貯蔵寿命、環境処理（ａｍｂｉｅｎｔ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）時間、潜在的な温度逸脱時間に基づいており、ＤＳの場合、１）推奨保存条件（－２０℃）で５年間、２）５℃で２か月（関連する製造ホールドタイム）、３）２５℃で１週間（関連する製造ホールドタイムと温度逸脱）、４）４０℃で２日間（温度逸脱）、また、ＤＰの場合、１）推奨保存条件（５℃）で３年間、２）２５℃で１か月（関連する製造ホールドタイム）、３）４０℃で３日間（温度逸脱）と記載されている。

【0308】

［０３２７］ ＤＳの長期の代表的な安定性試験とＧＭＰの安定性試験において、ＤＳの安定性に対する保存容器の影響が評価された（下記の表１１を参照）。ステンレス鋼製ミニタンクにおいて、ＤＳ製剤は、技術バッチ（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｂａｔｃｈ）とＧＭＰバッチの両方に関する複数の安定性試験にわたって安定であることが示され（下記表１１を参照）、一次保存容器のばらつきのリスクが低いことが示された。ハステロイ製クライオベッセルの影響を評価する追加の試験も実施された。

【0309】

［０３２８］ ＤＰの長期の代表的な安定性試験及びＧＭＰの安定性試験において、各種ＤＰ製剤が評価された（以下の表１２参照）。

【0310】

［０３２９］ 所与のアッセイ出力の予測変化は、利用可能なデータをプールし、適切な期間にわたって平均分解度を線形に外挿することによって計算された。外挿された分解度が所与の保存条件でアッセイ精度の標準偏差の３倍を超えた場合、アッセイ出力は実用上意味のある変化を示したことになる。ＤＰ製剤のアッセイ出力において、次のような実用上意味のある変化が観察された：１）５℃で３年後には、ＩＥ－ＨＰＬＣによる酸性領域とＩＥ－ＨＰＬＣによるメインピーク、２）２５℃で１か月後には、ＩＥ－ＨＰＬＣによる酸性領域、ＩＥ－ＨＰＬＣによるメインピーク、ＮＲ－ＣＥ－ＳＤＳによるＬＭＷＦの合計。ＤＳ製剤で観察された実用上意味のある因子は、ＩＥ－ＨＰＬＣで測定された酸性領域形成のためのタンパク質濃度と、肉眼では見ることができない粒子形成のためのスクロース含有量であった。

【0311】

実施例３：高濃度チラゴルマブ製剤の開発
［０３３０］ チラゴルマブの臨床投与を改善するために、高濃度製剤が開発された。（以下の表１３）

【0312】

［０３３１］ Ｌ－ヒスチジンアセテートはｐＨ５．５で緩衝能を示した。２０ｍＭのＬ－ヒスチジンアセテートは、ＤＰの製造中だけでなく、ＤＳとＤＰの保存中にも製剤のｐＨを維持するのに十分であることが示された。バッファー系（Ｌ－ヒスチジンとアセテート）の総濃度は、３８．５ｍＭであった。スクロースは等張剤として機能し、２４０ｍＭの濃度のスクロースの濃度で等張性を達成できた。Ｌ－メチオニンは安定剤として機能し、ＤＳとＤＰの安定性を得るには１０ｍＭで十分であった。ポリソルベート２０（ＰＳ２０）は界面活性剤として機能し、表面吸着によるタンパク質の喪失を防ぎ、可溶性凝集体及び／又は不溶性タンパク質粒子の形成を最小限に抑える。０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０濃度は、加工、取り扱い、保存（例：凍結融解）中に生じうるストレスからチラゴルマブのＤＳ及びＤＰを保護するのに十分であることが示された。

【0313】

［０３３２］ 高濃度製剤の選択は、タンパク質濃度、添加物濃度、及びｐＨを変化させた試験に基づいて行われた（前述の実施例１及び２を参照）。高濃度製剤のバッファー系はＬ－ヒスチジンと酢酸で構成されており、低濃度製剤のリアルタイム安定性データとの比較に基づいて適切であると決定された。チラゴルマブ濃度は、低濃度製剤の２０ｍｇ／ｍＬから高濃度製剤の６０ｍｇ／ｍＬに増加した。凝集速度は、２℃～８℃において、２０ｍｇ／ｍＬ（低濃度）と６０ｍｇ／ｍＬ（高濃度）のチラゴルマブ濃度で同程度であった。高濃度製剤は、ｐＨ５．０～６．０、１００～３００ｍＭのスクロース、１０～３０ｍＭのＬ－ヒスチジンアセテート、０．０１％～０．０５％ポリソルベート２０、０ｍＭ又は１０ｍＭのＬ－メチオニンを含む様々な添加物濃度範囲で最長２年間は安定であった。さらに、安定剤として添加した１０ｍＭのＬ－メチオニンは、加速温度でより一貫した安定性をもたらした。さらに、ＰＳ２０濃度は、０．０２％から０．０４％（ｗ／ｖ）に上昇した。これらの試験結果に基づいて、２０ｍＭのＬ－ヒスチジン酢酸塩、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのＬ－メチオニン、及び０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０中に６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブを含む、ｐＨ５．５のＤＳ及び／又はＤＰ液体製剤が選択された。

【0314】

［０３３３］ この製剤は、光から保護された場合、推奨される保存条件である２℃～８℃で安定していた。臨床材料の投与には、予防措置としてインラインフィルター（０．２μｍ）を使用した。本製剤は、開発を通じて光遮蔽法を使用して、２μｍ以上及び５μｍ以上の大きさの肉眼では見ることができない粒子（管理戦略の一部である１０μｍ以上及び２５μｍ以上の大きさの肉眼では見ることができない粒子に加えて）についてモニタリングされた。これらの評価は、放出時及び安定性試験期間中に実施されたチラゴルマブＤＰの拡張特徴付けの一部として実施された。

【0315】

［０３３４］ ２５ｍＬ、３１６Ｌのステンレス鋼製ミニタンクで、－４０℃での初期凍結、－２０℃での１２時間以上の保存、５℃での融解からなる３回の凍結融解サイクルをチラゴルマブＤＳについて試験した。チラゴルマブは１２０ｍＭスクロースで７回の凍結融解サイクルまで安定性を維持した（図５）。

【0316】

［０３３５］ 高濃度製剤（製剤ＩＩ）の－２０℃における１年間の安定性を、非還元ＣＥ－ＳＤＳ、ＳＥＣおよびＣＥにより評価した。ＣＥ－ＳＤＳにより、チラゴルマブは－２０℃での１年間の保存にわたってモノマー形態で安定に維持されていることが示された。以下の表１４参照。－２０℃でのチラゴルマブの安定性は、ＳＥＣ（図６参照）及びＣＥ（図７参照）でも確認された。４０℃でのチラゴルマブの安定性は、ＳＥＣ（図１２Ａ参照）及びＣＥ（図１３Ａ参照）でも確認された。

【0317】

実施例４：臨床投与中の高濃度チラゴルマブ製剤の安定性
［０３３６］ 生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）で希釈した後のチラゴルマブＤＰ（６０ｍｇ／ｍＬ）のＩＶ点滴による投与に適しているかを試験した。高濃度チラゴルマブ製剤（実施例３の製剤ＩＩ）の適合性及び安定性を、以下の模擬調製及び投与条件に従って評価した：
１． ０．９％ＮａＣｌを含有する点滴バッグでチラゴルマブ医薬品を０．２０～１２．０ｍｇ／ｍＬ（希釈後の名目濃度）の範囲で希釈し、様々な投与量を対象にする。
２． ０．９％ＮａＣｌを含有する４種類の点滴バッグへの短期暴露；バッグの製品に接触する面の材質は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、及びＰＥとＰＰからなるポリオレフィン（ＰＯ）。
３． ＩＶ点滴ライン及び点滴補助具の使用（製品に接触する表面は、ＰＶＣ、ＰＥ、ポリブタジエン［ＰＢＤ］、ポリウレタン［ＰＵＲ］、ポリカーボネート、ポリエーテルウレタン－バイアロン、ポリテトラフルオロエチレン、及びフッ素化エチレンプロピレン）。
４． ０．２μｍインラインフィルター（フィルター膜は、ポリエーテルスルホン［ＰＥＳ］とポリスルホン［ＰＳＵ］）の使用。

【0318】

４つの実験的点滴セットアップのそれぞれにおけるチラゴルマブ医薬品接触材料については、以下の表１５に記載されている。ＩＶバッグは、２℃～８℃で２４時間保管した後、拡散光にさらしながら３０℃で２４時間保管した。試料は、模擬投与後に試験された。

【0319】

［０３３７］ 試料は、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＨＰＬＣ）、イオン交換高速液体クロマトグラフィー（ＩＥ－ＨＰＬＣ）による純度、標準曲線を使用した紫外線吸収とＳＥ－ＵＨＰＬＣによるタンパク質含有量、可視粒子、光遮蔽による肉眼では見ることができない粒子、色、透明度／乳白色、ｐＨなど、適切な安定性評価分析法を使用して試験された。チラゴルマブＤＰを原液で又はＩＶバッグに希釈し、その後累積保存及び模擬投与を行った場合の安定性の結果が、図８Ａ～８Ｄに示されている。これらの結果によると、高濃度チラゴルマブ製剤は、濃度範囲０．２～１２ｍｇ／ｍＬに希釈し、５℃で最大２４時間、次いで周囲光にさらしながら３０℃で２４時間保存し、ＰＥＳ及びＰＳＵインラインフィルターを備えたＰＶＣ、ＰＥ、ＰＢＤ、及びＰＵＲ投与セットを使用する模擬ＩＶ点滴を行った後、ＰＶＣ、ＰＥ、ＰＰ、及びＰＯＰＥ－ＰＰ ＩＶバッグに適合していた。模擬投与試験で試験された高濃度チラゴルマブ製剤は、試験された条件下で物理的及び化学的に安定していた。

【0320】

実施例５：テセントリク（登録商標）との臨床共投与中の高濃度チラゴルマブ製剤の安定性
［０３３８］ 等張塩化ナトリウム溶液（０．９％ＮａＣｌ）での希釈後のＩＶ点滴による、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体アテゾリズマブ（別名：テセントリク（登録商標））医薬品（６０ｍｇ／ｍＬ）との混注に対するチラゴルマブ医薬品（６０ｍｇ／ｍＬ）の適合性を評価した。抗体のＣＤＲループの疎水性が抗体の凝集傾向の重要な決定要因であることが当技術分野で知られている。例えば、Ｐｅｒｃｈｉａｃｃａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｅｎｇ．３：２６３－２８６，２０１２を参照されたい。異なる抗原に結合する抗体は、異なるＣＤＲ残基を有し、したがって、異なる表面化学を有する。これらの異なる表面化学のため、２つの抗体を混合して共投与する場合、製剤の違いにより、いずれか又は両方の抗体が不安定になる（凝集など）可能性がある。したがって、チラゴルマブとアテゾリズマブの適合性と安定性を、以下の模擬調製及び投与条件に従って試験した。
１． ０．９％ＮａＣｌを含有する点滴バッグでチラゴルマブ医薬品及びアテゾリズマブ医薬品を、２～１２ｍｇ／ｍＬでチラゴルマブ及び４～２４ｍｇ／ｍＬアテゾリズマブ（希釈後の名目濃度）の範囲で希釈し、様々な投与量を対象にする。
２． ０．９％ＮａＣｌを含有する２種類の点滴バッグへの短期暴露；バッグの製品に接触する面の材質は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）と、ポリエチレン（ＰＥ）及びポリプロピレン（ＰＰ）からなるポリオレフィン（ＰＯ）とからなる。
３． ＩＶ点滴ライン及び点滴補助具の使用（製品に接触する表面は、ＰＶＣ、ＰＥ、ポリブタジエン［ＰＢＤ］、ポリウレタン［ＰＵＲ］、ポリカーボネート、ポリエーテルウレタン－バイアロン、ポリテトラフルオロエチレン）。
４． ０．２μｍインラインフィルター（フィルター膜は、ポリエーテルスルホン［ＰＥＳ］とポリスルホン［ＰＳＵ］）の使用。

【0321】

３つの実験的点滴セットアップのそれぞれにおけるチラゴルマブ高濃度医薬品とアテゾリズマブ接触材料については、以下の表１６に記載されている。ＩＶバッグは、２℃～８℃で２４時間保管した後、拡散光にさらしながら３０℃で６時間保管した。試料は、模擬投与後に試験された。

【0322】

［０３３９］ 試料は、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＨＰＬＣ）、イオン交換高速液体クロマトグラフィー（ＩＥ－ＨＰＬＣ）による純度親水性相互作用液体クロマトグラフィーによるタンパク質含有量、可視粒子、光遮蔽による肉眼では見ることができない粒子、色、外観、透明度及びｐＨなど、適切な安定性評価分析法を使用して試験された。チラゴルマブ高濃度ＤＰ及びアテゾリズマブＤＰ（原液）並びにＩＶバッグへの混注用投与液の安定性の結果、続いて累積保存及び模擬投与の結果を図９Ａ～９Ｃに示す。これらの結果によると、チラゴルマブとアテゾリズマブの混注用投与液は、２ｍｇｍＬ～１２ｍｇ／ｍＬチラゴルマブ及び４ｍｇ／ｍＬ～２４ｍｇ／ｍＬアテゾリズマブの濃度範囲に希釈し、５℃で最大２４時間、次いで周囲光にさらしながら３０℃で６時間保存し、ＰＥＳ及びＰＳＵインラインフィルターを備えたＰＶＣ、ＰＥ及びＰＢＤ投与セットを使用する模擬ＩＶ点滴を行った後、ＰＶＣ及びＰＯ－ＰＥ－ＰＰ ＩＶバッグに適合していた。模擬共投与試験で試験されたチラゴルマブ高濃度医薬品とアテゾリズマブ医薬品は、試験条件下で驚くほど物理的及び化学的に安定であった。

【0323】

実施例６．超高濃度チラゴルマブ原薬（ＤＳ）製剤
［０３４０］ 原薬（ＤＳ）製剤中のチラゴルマブ（ｔｉｒａ）濃度は、標準的な限外濾過／透析濾過（ＵＦＤＦ）法（例えば、ＵＦＤＦスキッドの加熱なし）を用いて非常に高濃度（例：１６０ｍｇ／ｍＬ）にまで高められた。粒子リスクを低減し、酵素活性の喪失を防ぐために、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）濃度も０．０６％に高めた。チラゴルマブ製剤はイオン強度が低いほど粘度が低いため、２０ｍＭヒスチジンアセテートは非常に高濃度のチラゴルマブに適合していた。例えば、図１０を参照。高濃度のチラゴルマブは、ｐＨ５．８で２０ｍＭ ＨｉｓＯＡｃ、２４０ｍＭスクロース、１０ｍＭメチオニン、及び０．０６％ＰＳ２０を含む溶液中で、１２５ｍｇ／ｍＬアテゾリズマブと２０００Ｕ／ｍＬ組換えヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０酵素（ｒＨｕＰＨ２０）にも適合した。

【0324】

［０３４１］ チラゴルマブの凝集に対するＵＦＤＦの効果をサイズ排除クロマトグラフィーで評価した。以下の３つの試料を試験した：（１）充填試料（１１ｇ／Ｌ）、（２）ＵＦＤＦプール１（１５２ｇ／Ｌ）、及び（３）ＵＦＤＦプール２（２２０ｇ／Ｌ）。タンパク質濃度を増加させると、凝集率がわずかに増加したが、凝集率は許容されるパラメーターの範囲内に留まった。以下の表１７を参照のこと（％＝相対面積のパーセント、ｖＨＭＷＦ＝超高分子量型）。

【0325】

［０３４２］ 超高濃度チラゴルマブ製剤の安定性は、酸／塩基性ピーク（イオン交換クロマトグラフィー）、ＨＭＷＦ／ＬＷＭＦ（サイズ排除クロマトグラフィー）を測定すること及び１０回の凍結融解サイクル後の非還元ＣＤ－ＳＤＳによって決定された。２０ｍＭ ＨｉｓＯＡｃ、２４０ｍＭスクロース、１０ｍＭメチオニン、０．０６％ＰＳ２０中１６０ｍｇ／ｍＬチラゴルマブを含む提案された製剤（「製剤１」）、ｐＨ５．５を試験した。実施例１及び２の結果を用いて、安定性を低下させるように製剤の各成分を変更することにより、第２の製剤（３０ｍＭ ＨｉｓＯＡｃ、１８０ｍＭスクロース、５ｍＭメチオニン、０．０８％ＰＳ２０中１７６ｍｇ／ｍＬチラゴルマブを含む「製剤２」、ｐＨ５．５）を調製した。製剤１及び２の凍結融解安定性は両方とも安定しており、この２つの製剤間に違いは見られなかった（図１１）。これらの結果は、－２０℃での長期安定性と相関している。

【0326】

［０３４３］ 超高濃度チラゴルマブ製剤（２０ｍＭ ＨｉｓＯＡｃ、２４０ｍＭスクロース、１０ｍＭメチオニン、０．０６％ＰＳ２０中の１６０ｍｇ／ｍＬチラゴルマブ、ｐＨ５．５）の安定性を、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）とイオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）によって、実施例４の高濃度チラゴルマブ製剤（２０ｍＭ ＨｉｓＯＡｃ、２４０ｍＭスクロース、１０ｍＭメチオニン、０．０４％ＰＳ２０中６０ｍｇ／ｍＬチラゴルマブ、ｐＨ５．５）と比較した。ＳＥＣでは、超高濃度製剤は高濃度製剤と類似のプロファイルを示したが、より速い凝集を示した。図１２Ａ及び１２Ｂを参照。ＩＥＣでは、超高濃度製剤は高濃度製剤と類似のプロファイルを示し、同じ分解速度を示した。図１３Ａ及び１３Ｂを参照。

【0327】

［０３４４］ 静脈内投与用のチラゴルマブ製剤を皮下投与に適した製剤に変換するために、ヒアルロニダーゼを超高濃度チラゴルマブ製剤に添加した。ｐＨの影響を見極めるために、ｐＨ５．２又はｐＨ５．５で５℃又は２５℃で３ヶ月間保存して、ヒアルロニダーゼ活性を測定した。５℃で保存した後は、どちらのｐＨでもヒアルロニダーゼ活性に変化は見られなかった。しかしながら、２５℃で保存した後は、ｐＨ５．５よりもｐＨ５．２でヒアルロニダーゼ活性の減少率が高いことが観察された。図１４を参照。

【0328】

［０３４５］ 超高濃度チラゴルマブとヒアルロニダーゼの適合性も撹拌試験で決定された。１６０ｍｇ／ｍＬチラゴルマブ、２０００ユニット／ｍＬヒアルロニダーゼ、及び様々な濃度のポリソルベート２０を含む製剤を６ｃｃバイアル（３．０ｍｌ／バイアル）中、アームシェーカーで周囲温度で２４時間撹拌した。凝集をサイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ ＵＰＬＣ）で測定し、ヒアルロニダーゼ活性を測定し、ポリソルベート２０濃度を測定した。以下の表１８を参照のこと（ＰＳ２０＝ポリソルベート２０；ＣＡＣ＝色、外観、透明度；ＣＬ＝透明；ＴＵ＝濁り；ＳＹ＝わずかに黄色；ＬＩＱ＝液体；ＨＭＷＦ＝高分子量型；ＬＭＷＦ＝低分子量型）。チラゴルマブは、試験した全ての条件下で安定していた。撹拌はコントロール試料のヒアルロニダーゼ活性を阻害したが、ポリソルベート２０の存在は試験した全ての濃度でヒアルロニダーゼ活性を維持することができ、０．４ｍｇ／ｍＬ～０．８ｍｇ／ｍＬ（すなわち０．０４％～０．０８％）の濃度範囲でのポリソルベート２０の使用をサポートした。

【0329】

実施例７．チラゴルマブ＋アテゾリズマブ固定用量配合剤（Ｆｉｘｅｄ Ｄｏｓｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ：ＦＤＣ）製剤
［０３４６］ 併用療法を受けている患者は、多くの場合、各薬剤の点滴を別々に受けれなければならず、そのために長い入院日数や追加の通院が必要になることがある。しかし、タンパク質の表面化学はそれぞれ異なるため、タンパク質によって異なる製剤要件を有することが多い。例えば、Ｗａｎｇ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９９，１８５巻：１２９～１８８の１３０（「異なるタンパク質間の構造の違いは非常に大きいため、普遍的な安定化戦略の一般化は成功していない．．．非常に多くの場合、タンパク質は個別に評価され、試行錯誤のもと安定化される必要がある。」）を参照。抗体の場合、抗体のＣＤＲループの疎水性は、抗体の凝集傾向の重要な決定要因である。例えば、Ｐｅｒｃｈｉａｃｃａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｅｎｇ．３：２６３－２８６，２０１２を参照されたい。異なる抗原に結合する抗体は、異なるＣＤＲ残基を有し、したがって、異なる表面化学を有する。これらの異なる表面化学により、安定性を維持するために異なる製剤成分を必要とするため、異なる標的に結合する抗体を合剤化することは困難である。

【0330】

［０３４７］ アテゾリズマブとチラゴルマブは、通常、がん治療のために２：１（アテゾリズマブ：チラゴルマブ）の比率でＱ３Ｗで別々に静脈内点滴で投与される。患者の利便性を高め、コンプライアンスを向上させるために、チラゴルマブとアテゾリズマブの両方を含み、１回の点滴で投与できる固定用量配合剤（ＦＤＣ）製剤が開発された。

【0331】

［０３４８］ さらに、フレキシブルな投与レジメン（例：３週毎を超える間隔）を可能にする製剤は、患者の利便性をさらに高め、したがって患者のコンプライアンスをさらに高めることができる。したがって、２週間製剤と３週間製剤の２つの製剤が開発された。このような製剤は、１週間を超えるあらゆる週間隔の投与スケジュールを可能にする。例えば、Ｑ４Ｗ投与は２つの２週間製剤を用いて行うことができ、Ｑ５Ｗ投与は１つの２週間製剤と１つの３週間製剤を用いて行うことができ、Ｑ６Ｗ投与は２つの３週間製剤を用いて行うことができるなどである。

【0332】

［０３４９］ ２週間製剤はチラゴルマブ４２０ｍｇとアテゾリズマブ８４０ｍｇを含み、３週間製剤はチラゴルマブ６００ｍｇとアテゾリズマブ１２００ｍｇを含む。静脈内ＦＤＣ製剤は、ヒアルロニダーゼ（例：ｒＨｕＰＨ２０）の添加により皮下（ＳＣ）投与にも適応できることが示さた。

【0333】

［０３５０］ ＦＤＣ製剤中の添加物の選択は、タンパク質濃度、添加物濃度、及びｐＨを変化させた試験に基づいて行われた（前述の実施例１及び２を参照）。各ＦＤＣ製剤は、８０ｍｇ／ｍＬアテゾリズマブ、４０ｍｇ／ｍＬチラゴルマブ、２０ｍＭのヒスチジンアセテート、２４０ｍＭスクロース、１０ｍＭメチオニン、及び０．０６％ＰＳ２０を含むように開発された。上で実証されたように（例えば、表８を参照）、ｐＨはチラゴルマブの安定性に実用上意味のある変化をもたらすパラメーターであり、チラゴルマブにはｐＨ５．５が好ましい。しかしながら、ｐＨ５．５ではアテゾリズマブの凝集が増加する可能性があることが当技術分野で知られていた。例えば、国際公開第２０２１／１１８９３０号参照。別々の製剤では、アテゾリズマブＤＳはｐＨ５．８で製造され、チラゴルマブＤＳはｐＨ５．５で製造されたため、アテゾリズマブとチラゴルマブを単一製剤に配合する場合の安定性を保証するために、ｐＨ５．４、５．８及び６．２のＦＤＣ製剤を評価した。サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）は、高分子量型（ＨＭＷＦ；図１５Ａ）では全てのＦＤＣのｐＨで同様の変化を示し、低分子量型（ＬＭＷＦ；図１５Ｂ）ではｐＨの増加に伴う経時的変化は最小であった。イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）は、チラゴルマブ（図１６Ａ）及びアテゾリズマブ（図１６Ｂ）の両方について、ｐＨ５．５、５．８及び６．２で試験した全製剤で同様の変化を示した。ＣＥ－ＳＤＳでは主にＬＭＷＦの分解が見られたが、製剤間の差は最小限であった。図１７Ａ（ＬＭＷＦ）及び図１７Ｂ（ＨＭＷＦ）を参照のこと。したがって、ＳＥＣ、ＩＥＣ及びＣＥ－ＳＤＳデータは、アテゾリズマブとチラゴルマブがｐＨ５．８で許容可能な程度に合剤化できることを実証した。

【0334】

［０３５１］ 高濃度抗体製剤が高粘度（＞２０センチポアズ（ｃＰ））を示す可能性があることは当技術分野で知られており、これはＳＣ投与に適さないか又はバイオ製造工程で困難を引き起こす可能性がある。例えば、Ｔｏｍａｒ ＤＳ，ｅｔ ａｌ．，ＭＡｂｓ，２０１６，ｖｏｌ．８（２）：２１６－２２８を参照されたい。したがって、様々なｐＨでのＦＤＣ製剤の粘度を評価した。以下の表１９参照。ＦＤＣ製剤の粘度は、試験されたｐＨ範囲にわたって許容可能であった。

【0335】

［０３５２］ ＦＤＣ製剤とヒアルロニダーゼの適合性も撹拌試験で決定された。２０００ユニット／ｍｌヒアルロニダーゼを様々な濃度のポリソルベート２０とともにＦＤＣ製剤に添加した。試料を６ｃｃバイアル（３．０ｍｌ／バイアル）中でアームシェーカーを使用して周囲温度で２４時間撹拌した。色、外観、透明度に変化は見られなかった。同様に、ＨＩＡＣを用いた粒子にも変化は観察されなかった。凝集をサイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ ＵＰＬＣ）で測定し、ヒアルロニダーゼ活性を測定し、ポリソルベート２０濃度を測定した。以下の表２０を参照（ＰＳ２０＝ポリソルベート２０；ＨＭＷＦ＝高分子量型；Ｔｉｒａ＝チラゴルマブ；Ａｔｅｚｏ＝アテゾリズマブ；ＬＭＷＦ＝低分子量型）。このデータは、皮下ＦＤＣ製剤に０．４～０．８ｍｇ／ｍｌ（すなわち０．０４～０．０８％）の濃度範囲でポリソルベート２０を使用することサポートしている。

【0336】

［０３５３］ チラゴルマブとアテゾリズマブの合剤化は、予想以上に広いｐＨ範囲を示した。前述のように、ｐＨ５．５はアテゾリズマブの凝集を増加させうる（例えば、国際公開第２０２１／１１８９３０号を参照）が、チラゴルマブと合剤化した場合、アテゾリズマブは予想外にｐＨ５．４～６．２の範囲内で安定していた。

【0337】

実施例８．チラゴルマブとアテゾリズマブの併用療法、非盲検、多施設共同用量設定試験
［０３５４］ 局所進行性又は転移性の固形腫瘍の対象に、アテゾリズマブなどの抗ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１抗体と併用したチラゴルマブの皮下投与の安全性、薬物動態（ＰＫ）、忍容性を評価するための併用療法、非盲検、多施設共同試験を実施する。この研究では、サイクル１（サイクル２投与前）における血清チラゴルマブ及びアテゾリズマブＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}のＰＫ解析に基づいて、アテゾリズマブ静脈内（ＩＶ）投与に続いてチラゴルマブＩＶ投与を連続して行った場合と曝露量が同等となるチラゴルマブ皮下（ＳＣ）投与量を決定する。チラゴルマブＳＣ及びアテゾリズマブＳＣは、３つのコホート全てで使用される。

【0338】

［０３５５］ 対象は次の３つのコホートのいずれかに登録される：コホート１は約１０～１８名の評価可能対象で構成され、コホート２と３はそれぞれ約３０名の評価可能対象で構成される。評価可能対象の総数は約７０～７８名になる。

【0339】

［０３５６］ コホート１、サイクル１において：対象は、２０００ｍｇアテゾリズマブＳＣと共混合した８８０ｍｇチラゴルマブＳＣを、最初のサイクル（２１日間）の１日目に腹部に投与される。コホート１、サイクル２において：対象は、サイクル２以降、病勢進行、臨床的有用性の喪失、許容できない毒性又は同意の撤回が認められるまで３週毎（Ｑ３Ｗ）（各サイクルの１日目）に、１２００ｍｇのアテゾリズマブＩＶ、続いて６００ｍｇのチラゴルマブＩＶを投与される。

【0340】

［０３５７］ コホート２、サイクル１～３において：対象は、コホート１の後に決定される用量で、各サイクルの１日目にアテゾリズマブＳＣと共混合したチラゴルマブＳＣを大腿部にＱ３Ｗで３サイクル（各２１日間）投与される。コホート２、サイクル４において：対象は、サイクル４以降、病勢進行、臨床的有用性の喪失、許容できない毒性又は同意の撤回が認められるまでＱ３Ｗで（各サイクルの１日目）、１２００ｍｇのアテゾリズマブＩＶ、続いて６００ｍｇのチラゴルマブＩＶを投与される。

【0341】

［０３５８］ コホート３、サイクル１～３において：対象は、コホート１の後に決定される用量で、各サイクルの１日目にアテゾリズマブＳＣと共混合したチラゴルマブＳＣを腹部にＱ３Ｗで３サイクル（各２１日間）投与される。コホート３、サイクル４において：対象は、サイクル４以降、病勢進行、臨床的有用性の喪失、許容できない毒性又は同意の撤回が認められるまでＱ３Ｗ（各サイクルの１日目）に、１２００ｍｇのアテゾリズマブＩＶ、続いて６００ｍｇのチラゴルマブＩＶを投与される。

【0342】

［０３５９］ コホート２及び３の用量はコホート１に基づいて選択され、予測される曝露量が、これらの医薬品又は薬物のＩＶ連続投与で試験された曝露量と同等であることが確認される。

【0343】

［０３６０］ コホート２及び３は、並行して開始しても順次に開始してもよく、又は２剤のＳＣ使用のための至適用量を決定するために一方のコホートのみが必要であれば、コホートのうちの一方のみの登録をしてもよい。

【0344】

［０３６１］ 毒性以外の理由で、コホート１では２サイクル又はコホート２及び３では４サイクルが完了する前に試験治療を途中で中止した対象は、評価可能でないと判断された場合、入れ替えられることがある。

【0345】

［０３６２］ 全ての対象は、特に最初の注射後の最初の７２時間以内に、症状及び有害事象をできるだけ早く報告することが求められる。各コホートの最初の２名の対象（コホート２及び３の対象は並行して登録されている場合がある）は、次の患者に投与する前に１週間観察される。各コホートの３人目の対象以降は、患者の登録がずれることはない。全ての安全性データのコホートレビューは、各コホートの最後の患者が２回目のサイクル投与を受けてから７日後に開始される。

【0346】

［０３６３］ 試験治療開始後、全ての有害事象は試験治療の最終投与後３０日まで、又は新しい全身抗がん療法の開始までのいずれか早い方までに報告され、重篤な有害事象は試験治療の最終投与後９０日まで又は新しい全身抗がん療法の開始までのいずれか早い方まで引き続き報告される。さらに、特に関心のある有害事象は、その後の抗がん療法の開始に関係なく、試験治療の最終投与後９０日まで引き続き報告される。この期間後、試験用医薬品又は薬物による前治療に関連すると考えられる死亡又は重篤な有害事象は全て報告される必要がある。有害事象は、事象がベースライングレード以上に解消するか、事象が安定していると評価されるか、対象が追跡調査から外れるか、又は患者が同意を撤回するまで追跡されるものとする。本試験治療又はプロトコル関連の手順に関連すると考えられる全ての重篤な有害事象を、最終結果が報告されるまで追跡するためにあらゆる努力を払う必要がある。

【0347】

［０３６４］ 腫瘍の評価は、最初の４８週間は６週毎（Ｑ６Ｗ）（±７日）に実施され、その後は放射線学的病勢進行（ＰＤ）又は臨床的有用性の消失まで９週毎（Ｑ９Ｗ）（±７日）に実施される。対象は、死亡、追跡不能、試験からの離脱又はスポンサーによる試験終了のいずれか早い方まで、ＯＳについて追跡調査される。

【0348】

［０３６５］ いずれかのコホートで局所忍容性がない場合は、アテゾリズマブＳＣとチラゴルマブＳＣの注射部位が別々である別のコホートを評価する場合がある。

【0349】

［０３６６］ 本試験への参加基準を満たさない対象（すなわちスクリーニング不合格）は、１回の再スクリーニングの機会（対象１人あたり合計２回のスクリーニング）を受ける資格がある。対象は、以前に同意書に署名してから２８日以内に再スクリーニングを受ける場合、同意書に再度署名する必要はない。

【0350】

［０３６７］ 現在計画されているコホートからのＰＫが、ＳＣ併用投与の適切な第ＩＩＩ相用量を予測するのに不十分であると考えられる場合、追加の用量を探索するための追加のコホートが追加されることがある。さらに、バイオアベイラビリティによっては、ＳＣ投与後のサイクル１での全体的な曝露量がＩＶ投与後の曝露量と同等であることを決定するために、コホート２又は３で負荷用量が必要となる可能性がある。アテゾリズマブ及びチラゴルマブについて以前に評価された用量のＩＶ投与で認められた曝露量と同等であることが決定される。忍容性に問題がある場合は、２つの医薬品又は薬物のＳＣ投与を（異なる部位又は異なるタイムスケジュールで別々に）評価する安全性コホートを評価する場合がある。

【0351】

［０３６８］ 図１８は試験デザインの概要を示している。本試験期間中、放射線学的病勢進行の基準を満たし、臨床的有用性のエビデンスを示す対象は、以下の基準を全て満たすことを条件に、チラゴルマブ及びアテゾリズマブによる治療を継続することができる。
１． 評価された臨床的有用性のエビデンス；
２． 病気の進行を明確に示す症状及び徴候（臨床検査値の悪化（例：高カルシウム血症の新規発症又は悪化）を含む）がないこと；
３． 病勢進行に起因する可能性のある米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスの低下がない；
４． プロトコルで許可された医療介入では管理できない重要な解剖学的部位（例：軟膜疾患）における腫瘍進行がない；及び
５． 患者は、初期の放射線学的進行時に、試験治療の継続を優先して他の治療選択肢を延期することを認める書面によるインフォームドコンセントを提出しなければならない。

【0352】

［０３６９］ 病勢進行による臨床的悪化が生じた場合、又は４～８週間後の追跡スキャンで病勢進行が確認された場合は、治療を中止する。

【0353】

［０３７０］ 試験の終了は、最後の対象、最終来院日、又は統計解析に必要な最後のデータポイント（すなわち、最後の対象、最終来院日があるコホートによって決まるコホート２又は３の、最後の対象）、又は最後の対象からの安全性追跡調査が完了した日のいずれか遅い日と定義される。最初の対象のスクリーニングから試験終了までの総試験期間は約２年になると予想される。

【0354】

目標とエンドポイント
［０３７１］ 本試験では、局所進行性又は転移性固形腫瘍を有する対象において、単回皮下注射として投与されるチラゴルマブ及びアテゾリズマブ（例：ｒＨｕＰＨ２０とのチラゴルマブ及びアテゾリズマブＳＣ共混合）の様々な用量の、並びに静脈内連続投与のチラゴルマブ及びアテゾリズマブの様々な用量の薬物動態（ＰＫ）、安全性、忍容性及び探索的有効性を評価する。

【0355】

［０３７２］ ＰＫの主要な目標は、サイクル１又はサイクル２の投与前におけるモデル予測血清チラゴルマブ及びアテゾリズマブのトラフ濃度（Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}）をエンドポイントとしたＰＫ解析によって決定された、チラゴルマブとアテゾリズマブの静脈内連続投与と同等の曝露量を提供するチラゴルマブとアテゾリズマブの皮下共混合の至適用量を決定することである。ＰＫの副次的な目標は、（１）皮下投与中の様々な時点での血清チラゴルマブ濃度及び（２）皮下投与中の様々な時点での血清アテゾリズマブ濃度をエンドポイントとして、チラゴルマブとアテゾリズマブの皮下共混合のＰＫプロファイルを特徴付けることである。濃度曲線下面積（ＡＵＣ）や最高濃度（Ｃ_ｍａｘ）などのその他のＰＫパラメーターも評価される。

【0356】

［０３７３］ 安全性目標は、有害事象の発生率と重症度をエンドポイントとして、チラゴルマブとアテゾリズマブの安全性と忍容性を評価することであり、重症度は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ） ｖ５．０に従って決定される。サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の重症度も、米国移植細胞治療学会（ＡＳＴＣＴ）ＣＲＳコンセンサスグレード分類（Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ ｓｃａｌｅ）に従って決定される。探索的安全性目標は、局所注射部位症状評価（Ｌｏｃａｌ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ－Ｓｉｔｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：ＬＩＳＳＡ）を用いて評価される注射部位反応の発生率を評価項目として、チラゴルマブとアテゾリズマブの皮下共混合の安全性と忍容性も評価する。

【0357】

［０３７４］ 免疫原性目標は、チラゴルマブ、アテゾリズマブ及び組換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）に対する免疫反応を評価することである。エンドポイントには、ベースライン時のチラゴルマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有病率と試験期間中のチラゴルマブに対するＡＤＡの発生率、ベースライン時のアテゾリズマブに対するＡＤＡの有病率と試験期間中のアテゾリズマブに対するＡＤＡの発生率、及びベースライン時のｒＨｕＰＨ２０に対するＡＤＡの有病率と試験期間中のｒＨｕＰＨ２０に対するＡＤＡの発生率が含まれる。また、探索的な免疫原性目標は、チラゴルマブのＡＤＡ状態とＰＫ、安全性及び／又は有効性エンドポイントとの関係、アテゾリズマブのＡＤＡ状態とＰＫ、安全性及び／又は有効性エンドポインとの関係、ｒＨｕＰＨ２０のＡＤＡ状態とＰＫ、安全性及び／又は有効性エンドポイントとの関係に基づいて、ＡＤＡの潜在的影響を評価することである。

【0358】

［０３７５］ 探索的な有効性目標には、以下に基づいてチラゴルマブとアテゾリズマブの有効性反応を評価することが含まれる。
１． 固形腫瘍効果判定基準バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）に従って、試験参加から最初の病勢進行の発生又は何らかの原因による死亡までの時間と定義される無増悪生存期間（ＰＦＳ）；
２． ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を示した対象の割合と定義され、初回記録後４週間以上経過した時点で反復評価により確認される客観的奏効率（ＯＲＲ）；
３． 客観的奏効期間（Ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｂｊｅｃｔｉｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＤＯＲ）：ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って、客観的奏効が最初に記録された時点から、病勢進行又は何らかの原因による死亡が最初に記録された時点までの時間と定義。
４． 試験参加から何らかの原因による死亡までの期間と定義される全生存期間（ＯＳ）。

【0359】

根拠
［０３７６］ アテゾリズマブＳＣとチラゴルマブＳＣ共混合は、アテゾリズマブ１２００ｍｇ ＩＶ Ｑ３Ｗ、チラゴルマブ６００ｍｇ ＩＶ Ｑ３Ｗと同程度の血清濃度になる用量を選択することを目的として投与される。

【0360】

［０３７７］ アテゾリズマブの用量１８７５ｍｇは、試験１のパート１（第１ｂ相）の結果に基づいて、試験１のパート２（第ＩＩＩ相）では大腿部で調査されており、第１ｂ相では、サイクル１で１２００ｍｇＩＶ用量と同様のＡＵＣを達成するには、アテゾリズマブＳＣの用量を５６％増量する必要があった。同じ第１ｂ相試験において、腹部におけるアテゾリズマブのバイオアベイラビリティは大腿部よりも約１０％低かった。したがって、コホート１では腹部への投与が予定されているため、より高用量の２００ｍｇが選択された。

【0361】

［０３７８］ チラゴルマブは臨床試験でＳＣ製剤を使用して投与されたことがないため、コホート１では、アテゾリズマブと同様のバイオアベイラビリティを想定して該ＳＣ製剤の用量８８０ｍｇが選択された。これら２つの分子はこれまでＳＣ経路で一緒に投与されたことがないため、コホート１ではバイオアベイラビリティが再評価され、コホート２及び３の用量／レジメンはコホート１のＰＫ結果に基づくものになる。ＩＶチラゴルマブ１２００ｍｇ及びＩＶアテゾリズマブ２０ｍｇ／ｋｖまでの用量は、個別に投与した場合、忍容性が良好であると考えられる。１２００ｍｇのＩＶアテゾリズマブと１２００ｍｇのＩＶチラゴルマブの連続投与も以前に評価されている。

【0362】

［０３７９］ チラゴルマブの用量（例：８８０ｍｇ）は、６００ｍｇ ＩＶと比較して、ＳＣ投与のバイオアベイラビリティが約８０％であると仮定している。ＳＣ吸収により薬物が循環内に現れるのがＩＶ投与より遅くなるため、第１のサイクルの曝露量（ＡＵＣ）が６００ｍｇ ＩＶの第１のサイクルの曝露量と同等になるように、２０～３０％の追加用量が追加される。コホート１から決定されたバイオアベイラビリティが低い場合（例えば、４０％と低い場合）、同等の曝露量を決定するために、コホート２又は３のチラゴルマブに最大１１２０ｍｇの用量を使用できる。同様に、コホート３の腹部投与では、コホート１の６００ｍｇ ＩＶからの以前のデータと同様の曝露量を得るためにサイクル１に負荷用量が必要であると考えられる場合、サイクル１の１日目にチラゴルマブが２回投与される。これらの用量は、どのサイクルにおいても、Ｃ_ｍａｘとＡＵＣが以前に使用された高用量のチラゴルマブで観察された曝露量（例：１２００ｍｇ ＩＶ Ｑ３Ｗ）を超えないように選択された。

【0363】

［０３８０］ アテゾリズマブの用量（２０００ｍｇ）は、以前の試験で観察された約７０％のバイオアベイラビリティと、１２００ｍｇＩＶ投与後の第１のサイクルに匹敵する曝露量（ＡＵＣ）に到達するための追加の約３６％用量とに基づいている。大腿部（コホート２）の場合、コホート１でバイオアベイラビリティの推定が確認されれば、アテゾリズマブの用量は１８７５ｍｇとなる。腹部投与（コホート３）では、サイクル１の１２００ｍｇ ＩＶからの以前のデータと同様の曝露量を得るためにサイクル１に負荷用量が必要であると考えられる場合、サイクル１の１日目に２０００ｍｇが２回投与される。選択される用量は、どのサイクルでもＣ_ｍａｘとＡＵＣが以前に使用されたアテゾリズマブの高用量（例：２０ｍｇ／ｋｇ ＩＶＱ３Ｗ）で見られた曝露量を超えないようにする。

【0364】

［０３８１］ 使用されるｒＨｕＰＨ２０の濃度は２０００Ｕ／ｍＬである。ＳＣ投与後のサイクル１で適切な曝露量を決定するために、コホート又は３でアテゾリズマブとチラゴルマブのより高い維持用量が必要な場合、同じ製剤を使用してより高用量が採用されるため、酵素レベルはｒＨｕＰＨ２０で試験された最高用量に近くなることが予想される。酵素濃度は、コホート２と３で１日目に測定される。

【0365】

解析
［０３８２］ 一次解析は、皮下投与後の薬物動態（ＰＫ）の特徴付けのために、コホート１、２、３のサイクル１の終了時に実施される。．サイクル２～４までのＰＫは、静脈内投与及び皮下投与後のモデルベースのバイオアベイラビリティとＰＫの比較に使用される。

【0366】

［０３８３］ この試験では、治療を受けた集団における予備的なＰＫ、安全性、薬力学及び活性情報を取得する。コホート１には約１０～１８人の適格な対象が登録され、コホート２と３には約３０、名の対象が登録される。

【0367】

［０３８４］ ベースライン特性には、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスを含めるが、これに限定しない。

【0368】

［０３８５］ ＰＫ解析は、ＰＫ評価可能な対象全員からのデータについて実施され、ＰＫ評価可能な対象とは、本試験治験のいずれかの成分を少なくとも１回投与されており、少なくとも１つの評価可能な投与後ＰＫ試料を有する者と定義される。ＰＫ解析のための血清試料は、様々な時点で収集される。主要なＰＫエンドポイントは、サイクル１又はサイクル２の投与前におけるモデル予測の血清中チラゴルマブ及びアテゾリズマブのＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}とする。ＰＫ解析対象集団には、様々なパラメーター（例：ＡＵＣ、ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ、半減期、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}）の推定を可能にする十分なデータを有する対象が含まれ、対象は治療別にグループ分けされる。

【0369】

［０３８６］ 安全性解析集団には、試験治療の成分のいずれかを少なくとも１回投与された登録対象が含まれ、対象は受けた治療に従ってグループ分けされる。疼痛及び注射部位の症状評価は、試験治療のいずれかの成分を少なくとも１回投与された対象について実施する。安全性解析には、いずれかの量の試験治療を受けた全ての対象を含める。安全性は、有害事象の概要、臨床検査結果の変化、バイタルサインとＥＣＧの変化、及び研究治療への曝露量を通じて評価される。

【0370】

［０３８７］ 試験治療曝露（例：治療期間、総投与量、サイクル数及び投与量変更回数）をまとめる。逐語的な有害事象用語は全て、医薬品規制用語集のシソーラス用語にマッピングされ、有害事象の重症度はスケール（例：ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従って等級分けされる。全ての有害事象、重篤な有害事象、死亡につながる有害事象、特に注目すべき有害事象、及び試験治療の初回投与時又はそれ以降に発生する試験治療の中止につながる有害事象（すなわち治療下で発現した有害事象）は、マッピングされた用語、適切なシソーラスレベル、及び重症度グレード別にまとめられる。局所注射部位症状評価（ＬＩＳＳＡ）により、チラゴルマブとアテゾリズマブの各皮下共混合注射終了後の様々な時点で注射部位反応の発生率及び疼痛評価を実施する。ＴＡＳＱ－ＳＣ又はＴＡＳＱ－ＩＶを用いて、対象が痛みの強さ、部位の痛み、発赤、腫れのベースラインからの変化を評価する。対象の投与方法に対する全体的な選好を分析するために、ＰＰＱが使用される。

【0371】

［０３８８］ 関連する臨床検査、バイタルサイン（例：脈拍数、呼吸数、血圧、パルスオキシメトリ、体温）及びＥＣＧデータが時間ごとに表示され、必要に応じてグレードが示される。正常範囲外の値にはフラグが立てられる。選択した臨床検査のシフト表を使用して、ベースライン時とベースライン後の最大重症度グレードをまとめる。バイタルサインとＥＣＧの変化をまとめる。

【0372】

［０３８９］ 免疫原性解析集団には、ＡＤＡ評価を少なくとも１回受けた対象を含める。対象は、受けた治療又は割り当てられた治療に応じてグループ分けされる。主要エンドポイントは以下のとおりである。
１．ベースライン時のチラゴルマブに対するＡＤＡの有病率と試験期間中のチラゴルマブに対するＡＤＡの発生率；
２．ベースライン時のアテゾリズマブに対するＡＤＡの有病率と試験期間中のアテゾリズマブに対するＡＤＡの発生率；及び
３．ベースライン時のｒＨｕＰＨ２０に対するＡＤＡの有病率と試験期間中のｒＨｕＰＨ２０に対するＡＤＡの発生率。

【0373】

ＡＤＡ陽性対象とＡＤＡ陰性対象のベースライン時（ベースライン時有病率及び薬物投与後（治療開始時ＡＤＡ発生率）の数と割合を、コホート別及び時間別にまとめる。治療下で発現したＡＤＡ発生率は、対象がベースライン時にＡＤＡ陰性であっか若しくはデータが欠落しているが治療への曝露後にＡＤＡ反応を発現した場合（治療誘発性ＡＤＡ反応）又は対象がベースライン時にＡＤＡ陽性であり、ベースライン後の１つ以上の試料の力価がベースライン試料の力価より少なくとも０．６０力価単位高い場合（治療増強ＡＤＡ反応）に、対象がＡＤＡ陽性とみなされたときに確定するものとする。対象は、ベースライン時にＡＤＡ陰性であるか若しくはデータが欠落しており、ベースライン後の試料が全て陰性である場合又はベースライン時にＡＤＡ陽性であるがベースライン試料の力価より少なくとも０．６０力価単位高い力価を有するベースライン後の試料がない場合、ＡＤＡ陰性とみなされる（治療の影響なし）。

【0374】

実施例９．チラゴルマブとアテゾリズマブの併用療法、非盲検、多施設共同固定用量配合剤試験
［０３９０］ 局所進行性、再発性又は転移性固形腫瘍の対象に、抗ＰＤ－Ｌ１モノアテゾクローナル抗体リズマブと併用した抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体チラゴルマブの静脈内固定用量配合剤（ＦＤＣ）投与の安全性、薬物動態（ＰＫ）、免疫原性を評価する併用療法、単群、非盲検試験を実施する。固定用量製剤は、配合剤を、１つのバイアルから調製し１つのＩＶバッグから投与できるため、点滴回数と投与時間を減らすことができる。これにより、ワークフローの効率が向上し、連続投与に比べて治療及び観察時間が短縮され、投与ミスが減少することで、患者と医療資源の負担が軽減される。

【0375】

［０３９１］ 組織学的に確認されたＰＤ－Ｌ１選択固形腫瘍を有し、局所進行性、再発性又は転移性の疾患を有する約４０～６０名の対象が登録される。登録された対象は参加のための適格性基準を全て満たす必要があり、１回の再スクリーニングの機会を得る資格がある。再スクリーニングされる対象については、全ての適格性基準が再評価され、必要に応じてスクリーニング評価が繰り返される。登録された対象は、がんに対するチェックポイント阻害剤治療（例：抗ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１、抗ＣＴＬ１～４、抗ＴＩＧＩＴ）を以前に受けておらず（ＣＰＩナイーブ）、一部の対象（例：少なくとも２０名の対象）はがん免疫療法（ＣＩＴ）ナイーブ（ＣＩＴナイーブ）である。

【0376】

［０３９２］ スクリーニングの際、ＶＥＮＴＡＮＡ（登録商標）ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイを使用して、潜在的に適格な各対象からの腫瘍標本のＰＤ－Ｌ１発現について事前に検査する。

【0377】

［０３９３］ 対象は、２１日サイクルの１日目に（すなわち、３週間に１回又はＱ３Ｗ）、チラゴルマブ６００ｍｇとアテゾリズマブ１２００ｍｇの固定用量配合剤を静脈内投与される。治療は、治験責任医師が評価した固形腫瘍効果判定基準バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）による放射線学的病勢進行、放射線学的病勢進行後も治療を継続する対象の臨床的有用性の喪失又は許容できない毒性が認められるまで治療は継続される。対象は、スクリーニング時と治療期間中に腫瘍評価を受けるものとする。

【0378】

［０３９４］ 本試験期間中、血清試料を採取して、チラゴルマブとアテゾリズマブの薬物動態をモニタリングし、チラゴルマブ及び／又はアテゾリズマブに対する抗体（例：抗薬物抗体又はＡＤＡ）の存在を検出する。探索的バイオマーカー評価のために、追加の腫瘍組織試料と血清試料を採取する。

【0379】

［０３９５］ 図１９は試験デザインの概要を示している。本試験期間中、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による病勢進行の基準を満たし、臨床的有用性のエビデンスを示す対象は、以下の基準を満たすことを条件に、チラゴルマブ及びアテゾリズマブによる固定用量配合剤での治療を継続することができる。
（１）臨床的有用性のエビデンス；
（２）明らかな病勢進行を示す症状及び徴候（臨床検査値の悪化（例：高カルシウム血症の新規発症又は悪化）を含む）がないこと；
（３）病勢進行に起因する可能性のある米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスの低下がないこと；
（４）プロトコルで許可された医療介入では管理できない重要な解剖学的部位（例：軟膜疾患）における腫瘍進行がないこと；及び
（５）対象は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１に従って、初期の放射線学的進行時に、試験治療の継続を優先して他の治療選択肢を延期することを認める同意書を提出しなければならない。

【0380】

目標とエンドポイント
［０３９６］ 目標と対応するエンドポイントについては、以下の表２１に記載されている。

【0381】

根拠
［０３９７］ チラゴルマブとアテゾリズマブのＦＤＣは、組織学的に確認されたＰＤ－Ｌ１選択固形腫瘍を有し、疾患が局所進行性、再発性又は転移性である対象における安全性、薬物動態及び免疫原性を評価する目的で投与される。対象は、食道腺癌（ＥＡＣ）、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）、胃食道接合部がん（ＧＥＪ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞がん（ＲＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、及び尿路上皮膀胱がん（ＵＢＣ）のいずれかの兆候を有する可能性がある。

【0382】

［０３９８］ ＩＶ ＦＤＣ製剤は、両方の薬物を、１つのバイアルから調製し１つのＩＶバッグから投与できるため、点滴回数と投与時間を減らすことができる。この製剤は、（１）ワークフローの効率を改善し、（２）連続投与に比べて治療及び観察時間を短縮し、（３）個々のバイアルから投与されるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの異なる用量及び／又は容量から生じる投与エラーを削減することにより、患者の医療資源の負担を軽減することができる。

【0383】

［０３９９］ ＶＥＮＴＡＮＡ（登録商標）ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＩＨＣアッセイは、ＰＤ－Ｌ１タンパク質の定性的ＩＨＣ評価を目的としており、表２２に記載されている兆候に対して事前に指定されたカットオフ値に基づいてＰＤ－Ｌ１陽性の対象を識別するために使用される。

【0384】

試験の評価と手順
［０４００］ 本試験で実施される有効性評価には、腫瘍評価（例：放射線学的評価）及び反応性評価が含まれる。対象は、スクリーニング時、治療開始（サイクル１の１日目）後最初の４８週間は６週毎（＋７日）、その後は投与の遅れに関わらず９週毎（＋７日）に腫瘍の評価を受ける。対象は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的病勢進行が認められるか、臨床的有用性の喪失、同意の撤回、死亡又は試験終了が起こるまで腫瘍評価を受け続ける。全ての測定可能及び／又は評価可能な病変は、スクリーニング時に評価され、記録される。スクリーニング評価には、胸部、腹部、骨盤の造影ＣＴスキャンが含まれる。造影ＣＴスキャンが禁忌となっている場合（例：造影剤アレルギー又は腎クリアランス障害のある対象）、胸部の非造影ＣＴスキャンを実施し、腹部と骨盤の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを実施する。既知又は疑われる全ての疾患部位をスクリーニング時に評価する。全参加者は、中枢神経系（ＣＮＳ）転移を評価するため、スクリーニング時に脳のＭＲＩ又はＣＴスキャン（造影剤使用）を受ける。客観的奏効はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って決定され、評価は内的一貫性を決定するために同一の対象によって行われる。探索的エンドポイント（例：客観的奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ））が評価される。

【0385】

［０４０１］ 本試験で実施される安全性評価には、身体検査、バイタルサイン（例：鼓膜温、脈拍数、呼吸数、血圧）の測定、パフォーマンスステータス、心電図（ＥＣＧ）、臨床安全性検査、妊娠検査、自己抗体検査が含まれる。

【0386】

［０４０２］ パフォーマンスステータスは、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススケールを使用して測定される。

【0387】

［０４０３］ 心拍数を計算し、ＰＲ間隔とＱＲＳ間隔を測定するＥＣＧ装置を使用して、単回の１２誘導ＥＣＧを取得する。ＥＣＧは、同時に予定されている他の手順（例：バイタルサイン測定及び採血）の前に取得し、食後３時間以内には取得しない。ＥＣＧ前の休息時間中及びＥＣＧ記録中は、環境による注意散漫を含め、心拍数の変化を引き起こす可能性のある環境は避けることとする。

【0388】

［０４０４］ 実施される臨床安全性検査には以下のものが含まれる。
１． 血液学的検査：白血球（ＷＢＣ）数、赤血球（ＲＢＣ）数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、及び分画（好中球、好酸球、好塩基球、単球、リンパ球）；
２． 化学検査パネル（血清又は血漿）：重炭酸塩又は総二酸化炭素、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、塩化物、グルコース、ＢＵＮ又は尿素、クレアチニン、総蛋白、アルブミン、リン酸塩、カルシウム、総ビリルビン、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、クレアチニンホスホキナーゼ、及び乳酸脱水素酵素。
３． 凝固：国際標準化比（ＩＮＲ）及び活性化部分トロンボプラスチン凝固時間（ａＰＴＴ）；
４． 甲状腺機能検査：ＴＳＨ、遊離Ｔ３（遊離Ｔ３を実施していない施設では総Ｔ３）、遊離Ｔ４；
５． 血清フェリチン及びＣ反応性蛋白；
６． ＨＩＶ血清学的検査；
７． Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の血清学的検査：全対象についてＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）及びＢ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）；ＨＢｓＡｇ検査が陰性で総ＨＢｃＡｂ検査が陽性の対象についてＨＢＶ ＤＮＡ；
８． Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の血清学的検査：全対象についてＨＣＶ抗体；ＨＣＶ抗体検査が陽性の対象についてＨＣＶ ＲＮＡ；
９． エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）の血清学的検査；
１０． 妊娠検査：妊娠可能な女性の対象は全員、スクリーニング時に血清学的妊娠検査を受けることとする。次回来院時に尿妊娠検査を実施することとする。
１１． 尿試験紙検査（ｐＨ、比重、グルコース、蛋白、ケトン体、血液）を含む尿検査。

【0389】

［０４０５］ 血清試料の自己抗体検査には、抗核抗体、抗二本鎖ＤＮＡ抗体、抗好中球細胞質抗体、甲状腺ペルオキシダーゼ抗体検査が含まれる。対象に炎症性関節炎が発症した場合は、環状シトルリン化ペプチドとリウマトイド因子抗体価も評価される。

【0390】

［０４０６］ 全ての有害事象は、治療開始から、様々な時点での試験治療の最終投与後から３０日まで、又は新たな全身性抗がん療法が開始されるまでのいずれか早い方まで報告される。全ての重篤な有害事象は、試験治療の最終投与後９０日まで、又は新たな全身性抗がん療法が開始されるまでのいずれか早い方まで収集され、追跡される。全ての有害事象又は重篤な有害事象は、事象がベースライングレード以上に解消するか、事象が安定していると評価されるか、対象が追跡調査から外れるか、又は対象が同意を撤回するまで追跡されることとする。有害事象の重症度は１～５の尺度で等級付けされ、グレード４と５は重篤な有害事象として報告される。グレード１の重症度には、軽度；無症状若しくは軽度の症状；臨床的若しくは診断的観察のみ；又は介入の必要がない場合が含まれる。グレード２の重症度には、中等度；最小限の、局所的若しくは非侵襲的介入が必要である；又は年齢相応の手段的日常生活動作（例：食事の準備、食料品や衣服の買い物、電話の使用、金銭管理）を制限する場合が含まれる。グレード３の重症度には、重度又は医学的に重大であるが直ちに生命を脅かすものではなく（事象が「重大な医学的事象」である場合は、重篤な有害事象として報告される）、入院又は入院期間の延長の必要がある；日常生活における身体障害又はセルフケア動作（例：入浴、更衣、食事、トイレの使用、服薬）が制限される場合が含まれる。グレード４の重症度には、生命を脅かす結果又は緊急の介入が必要となる場合が含まれる。グレード５の重症度には、有害事象に関連する死亡が含まれる。

【0391】

［０４０７］ 血清中濃度、クリアランス（ＣＬ）、定常状態における分布容積（Ｖ_ｓｓ）、曲線下面積（ＡＵＣ）を測定することにより、血清試料中のチラゴルマブ及びアテゾリズマブを評価する薬物動態学的（ＰＫ）解析を実施する。

【0392】

［０４０８］ 免疫原性は、対象から採取した血清試料中のチラゴルマブ及びアテゾリズマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）を測定することにより評価する。試料はＡＤＡについてスクリーニングされ、陽性が確認された試料については力価が報告される。

【0393】

実施例１０．チラゴルマブとアテゾリズマブの非盲検、多施設共同用量設定試験
［０４０９］ 抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体チラゴルマブの皮下（ＳＣ）投与と抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体アテゾリズマブの皮下投与を併用した場合の用量を、アテゾリズマブに続いてチラゴルマブを連続静脈内（ＩＶ）投与した場合の用量と比較する３つの単群、非盲検、多施設共同用量設定試験が開始され、血清チラゴルマブ及びアテゾリズマブの薬物動態（ＰＫ）解析（すなわち、サイクル１（サイクル２投与前）でのＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}）に基づいて局所進行性又は転移性固形腫瘍を有する対象で継続中である。

【0394】

［０４１０］ 本試験は、以下の３つのコホートで構成されている。
・ コホート１：サイクル１：対象は、第１のサイクル（２１日間）の１日目に、（１）腹部にアテゾリズマブ２０００ｍｇ ＳＣと共混合されたチラゴルマブ８８０ｍｇ ＳＣ又は（２）大腿部にアテゾリズマブ１８７５ｍｇ ＳＣと共混合されたチラゴルマブ８８０ｍｇ ＳＣのいずれかを投与された。サイクル２以降：対象は、サイクル２以降、病勢進行、臨床的有用性の喪失、許容できない毒性又は同意の撤回が認められるまで３週毎（Ｑ３Ｗ）（各サイクルの１日目）に、１２００ｍｇのアテゾリズマブＩＶ、続いて６００ｍｇのチラゴルマブＩＶを投与される。
・ コホート２：サイクル１～３：対象は、コホート１の後に決定される用量で、各サイクルの１日目にアテゾリズマブＳＣと共混合したチラゴルマブＳＣを大腿部にＱ３Ｗで３サイクル（各２１日間）投与される。サイクル４以降：対象は、サイクル４以降、病勢進行、臨床的有用性の喪失、許容できない毒性又は同意の撤回が認められるまでＱ３Ｗ（各サイクルの１日目）に、１２００ｍｇのアテゾリズマブＩＶ、続いて６００ｍｇのチラゴルマブＩＶを投与される。
・ コホート３：サイクル１～３：対象は、コホート１の後に決定される用量で、各サイクルの１日目にアテゾリズマブＳＣと共混合したチラゴルマブＳＣを腹部にＱ３Ｗで３サイクル（各２１日間）投与される。サイクル４以降：対象は、サイクル４以降、病勢進行、臨床的有用性の喪失、許容できない毒性又は同意の撤回が認められるまでＱ３Ｗ（各サイクルの１日目）に、１２００ｍｇのアテゾリズマブＩＶ、続いて６００ｍｇのチラゴルマブＩＶを投与される。

【0395】

コホート２及び３の用量は、予測される曝露量がこれらの薬物のＩＶ連続投与で試験された曝露量と同等であるかどうかを決定するためのコホート１に基づいて選択される。

【0396】

［０４１１］ 腫瘍の評価は、最初の４８週間は６週毎（Ｑ６Ｗ）（±７日）に実施され、その後は放射線学的病勢進行（ＰＤ）又は臨床的有用性の消失まで９週毎（Ｑ９Ｗ）（±７日）に実施された。対象は、死亡、追跡不能例、試験からの離脱又は試験終了のいずれか早い方まで、全生存期間（ＯＳ）について追跡調査が継続される。

【0397】

［０４１２］ 図２０は試験デザインの概要を示している。

【0398】

目標とエンドポイント
［０４１３］ 本試験は、局所進行性又は転移性固形腫瘍を有する対象において、単回ＳＣ注射として投与されるチラゴルマブ及びアテゾリズマブ（すなわち、ｒＨｕＰＨ２０とのチラゴルマブ及びアテゾリズマブＳＣ共混合）の様々な用量の、並びに連続投与のチラゴルマブ及びアテゾリズマブの様々な用量の薬物動態（ＰＫ）、安全性、忍容性及び探索的有効性を評価するように設計された。目的と対応するエンドポイントについては、以下の表２３に記載されている。

【0399】

［０４１４］ 対象は、サイクル１の１日目から４８週間にわたり、ベースライン時及びＱ６Ｗ（±７日）に腫瘍評価を受けた。４８週目の腫瘍評価の完了後は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って放射線学的病勢進行、同意の撤回、死亡又は試験終了のいずれかが最初に起こるまで、腫瘍評価は９週毎（±７日）に実施された。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による病勢進行を超えて治療を受ける対象は、進行の最初の記録後Ｑ６Ｗ（±２週）に、又は試験のどの時点にあっても臨床的に必要な場合はより頻繁に、治療が中止されるまで腫瘍評価を受ける。進行性疾患又は臨床的有用性の喪失が疑われる場合は、いつでもスキャンを行うことができる。

【0400】

［０４１５］ 反応は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して、上記の撮像法（例：ＣＴスキャン及びＭＲＩ）で評価された。全ての時点での総合的な腫瘍反応の評価は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づいて行われる。次のサイクルでの投与前に結果が検討された。チラゴルマブとアテゾリズマブによる治験治療は、放射線画像データ、生検結果及び臨床状態の総合評価の後、病勢進行に起因する許容できない毒性又は症状の悪化がなく、対象が臨床的有用性を経験している限り、継続される。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による病勢進行の基準を満たす対象は、全ての基準を満たし、書面による同意を提供すれば、試験治療の継続が許可される。

【0401】

［０４１６］ 客観的奏効は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って評価され、ＣＲ及びＰＲの初回記録後４週間以上経過した時点での反復評価によって決定される。

【0402】

実施される臨床検査には以下のものが含まれる。
１． 血清学的検査：ＨＩＶ血清学的検査、ＨＢＶ血清学的検査（例：ＨＢｓＡｇ、ＨＢｓＡｂ、総ＨＢｃＡｂ）；ＨＢｓＡｇ検査とＨＢｓＡｂ検査で陰性で総ＨＢｃＡｂで陽性の対象についてＨＢＶ ＤＮＡ；ＨＣＶ血清学的検査（例：ＨＣＶ抗体及び（ＨＣＶ抗体検査が陽性の場合）ＨＣＶ ＲＮＡ）；ＥＢＶ血清学的検査（例：ＥＢＶウイルスカプシド抗原（ＶＣＡ）ＩｇＭ；ＥＢＶ ＶＣＡ ＩｇＧ又はＥＢＶ核内抗原（ＥＢＮＡ）ＩｇＧ；及びＥＢＶＰＣＲ）；
２． 血液学的検査：白血球（ＷＢＣ）数と分画（好中球、好酸球、好塩基球、単球、リンパ球）、赤血球（ＲＢＣ）数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、及び分画；
３． 化学検査パネル（血清又は血漿）：重炭酸塩又は総二酸化炭素（地域の標準治療とみなされる場合）、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、カルシウム、塩化物、グルコース、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素、クレアチニン、総蛋白、アルブミン、リン酸塩、総ビリルビン、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、及び乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）；
４． 尿試験紙検査（ｐＨ、比重、グルコース、蛋白、ケトン体、血液）を含む尿検査；
５． 妊娠検査：妊娠可能な女性は全員、試験薬投与開始の１４日前のスクリーニング中に血清妊娠検査を受けることとする。尿妊娠検査が、試験期間中各サイクルの１日目の投与から９６時間以内に実施され、また試験治療中止後にも実施されることとする；
６． 凝固（ＩＮＲ及びａＰＴＴ）又はプロトロンビン時間（ＰＴＴ）；及び
７． 甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、遊離Ｔ３（遊離Ｔ３を実施していない施設では総Ｔ３）、遊離Ｔ４；

【0403】

［０４１７］ 本試験で実施された安全性評価には、有害事象（例：重篤な有害事象及び特に注目すべき有害事象）のモニタリングと記録、安全性臨床検査の評価、バイタルサインの測定、及び試験の安全性評価に重要とみなされるその他の検査の実施が含まれる。

【図1A-B】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3A.I】

【図3A.II】

【図3A.III】

【図3B.I】

【図3B.II】

【図3B.III】

【図3C.I】

【図3C.II】

【図3C.III】

【図3D.I】

【図3D.II】

【図3D.III】

【図3E.I】

【図3E.II】

【図3E.III】

【図3F.I】

【図3F.II】

【図3F.III】

【図3G.I】

【図3G.II】

【図3G.III】

【図3H.I】

【図3H.II】

【図3H.III】

【図4.I】

【図4.II】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図8D】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図10】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図13A】

【図13B】

【図14】

【図15A】

【図15B】

【図16A】

【図16B】

【図17A】

【図17B】

【図18】

【図19】

【図20】

【配列表】

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【国際調査報告】