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特表2025-500604睡眠時無呼吸を治療するための２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イルメチル）ピペラジン－１－イル誘導体

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-09

(54)【発明の名称】睡眠時無呼吸を治療するための２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イルメチル）ピペラジン－１－イル誘導体

(51)【国際特許分類】

C07D 417/06 20060101AFI20241226BHJP

A61K 31/496 20060101ALI20241226BHJP

C07D 403/14 20060101ALI20241226BHJP

C07D 417/14 20060101ALI20241226BHJP

A61K 31/506 20060101ALI20241226BHJP

A61P 25/20 20060101ALI20241226BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20241226BHJP

A61P 11/00 20060101ALI20241226BHJP

【ＦＩ】

C07D417/06 CSP

A61K31/496

C07D403/14

C07D417/14

A61K31/506

A61P25/20

A61K45/00

A61P11/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024540750

(86)(22)【出願日】2023-01-05

(85)【翻訳文提出日】2024-09-03

(86)【国際出願番号】 EP2023050159

(87)【国際公開番号】W WO2023131638

(87)【国際公開日】2023-07-13

(31)【優先権主張番号】22150562.1

(32)【優先日】2022-01-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】313006625

【氏名又は名称】バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤健司

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100216839

【弁理士】

【氏名又は名称】大石敏幸

(74)【代理人】

【識別番号】100228980

【弁理士】

【氏名又は名称】副島由加里

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山康文

(72)【発明者】

【氏名】デルベック，マルティナ

(72)【発明者】

【氏名】ハーン，ミヒャエル

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA05

4C084ZA59

4C086AA01

4C086AA03

4C086BC82

4C086BC85

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA05

4C086ZA59

(57)【要約】

本発明は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは、閉塞性睡眠時無呼吸及び中枢性睡眠時無呼吸及びいびきを、治療及び／又は予防する方法において使用するための、α２－アドレナリン受容体サブタイプＣ（α－２Ｃ）拮抗薬、特に、式（Ｉ）で表される２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イルメチル）ピペラジン－１－イル誘導体に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

睡眠関連呼吸障害（好ましくは、閉塞性睡眠時無呼吸及び中枢性睡眠時無呼吸及びいびき）を治療及び／又は予防する方法において使用するための、式（Ｉ）

【化1】

〔式中、
Ａは、それぞれＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含んでいる５員不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ環式環は、置換されていないか、又は、該ヘテロ環式環は、１の置換基Ｒ_１で置換されているか、又は、該ヘテロ環式環は、２の置換基Ｒ_１及びＲ_２で置換されているか、又は、該ヘテロ環式環は、３の置換基Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３で置換されているか、又は、該ヘテロ環式環は、４の置換基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４で置換されており；
Ｒ_１は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ－（Ｃ＝Ｏ）－、ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ_５Ｒ_６Ｎ－、Ｒ_５Ｒ_６Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ_６（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ_５Ｎ－、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｎ－又はフェニル－Ｎ－であり、ここで、該ヘテロシクリル又はフェニルは、１、２、３又は４の置換基で置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、オキソ又はフェニル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ_２は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_４は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_５は、Ｈ又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；及び、
Ｒ_６は、Ｈ又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
又は、Ｒ_１とＲ_２は、それらが結合している環原子と一緒に、１個又は２個のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、Ｎである）を含んでいる縮合６員不飽和ヘテロ環式環を形成する；
但し、Ａは、１，２，３－オキサジアゾール－３－イウム－３－イルではない〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。

【請求項2】

前記化合物が、式（Ｉａ）

【化2】

で表される化合物である、睡眠関連呼吸障害（好ましくは、閉塞性睡眠時無呼吸及び中枢性睡眠時無呼吸及びいびき）を治療及び／又は予防する方法において使用するための請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。

【請求項3】

環Ａが、下記基

【化3】

〔ここで、
Ｚは、Ｎ、Ｏ又はＳであり；及び、
＊が付けられている原子は、親分子部分に結合している〕
のうちのいずれか１である、睡眠関連呼吸障害（好ましくは、閉塞性睡眠時無呼吸及び中枢性睡眠時無呼吸及びいびき）を治療及び／又は予防する方法において使用するための請求項１又は２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。

【請求項4】

Ｒ_１が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ－（Ｃ＝Ｏ）－、ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ_５Ｒ_６Ｎ－、Ｒ_５Ｒ_６Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ_６（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ_５Ｎ－、フェニル－Ｎ－であるか、又は、下記基

【化4】

〔ここで、
＊が付けられている原子は、親分子部分に結合しており；及び、
基（１’）～基（１１’）は、１、２、３又は４の置換基で置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、オキソ又はフェニル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシである〕
のうちのいずれか１である、睡眠関連呼吸障害（好ましくは、閉塞性睡眠時無呼吸及び中枢性睡眠時無呼吸及びいびき）を治療及び／又は予防する方法において使用するための請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。

【請求項5】

環Ａが、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）のうちのいずれか１であり、ここで、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）は、置換されていないか、又は、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）は、１の置換基Ｒ_１で置換されているか、又は、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）は、２の置換基Ｒ_１及びＲ_２で置換されているか、又は、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）は、３の置換基Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３で置換されており；
Ｒ_１は、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ－（Ｃ＝Ｏ）－、ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ_５Ｒ_６Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ_６（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ_５Ｎ－であるか、又は、基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）若しくは（１０’）のうちのいずれか１であり、ここで、基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）若しくは（１０’）は、１、２、３又は４の置換基で置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、オキソ又はフェニル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ_２は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_５は、Ｈ又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；及び、
Ｒ_６は、Ｈ又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
又は、Ｒ_１とＲ_２は、それらが結合している環原子と一緒に、１個のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、Ｎである）を含んでいる縮合６員不飽和ヘテロ環式環を形成する；
睡眠関連呼吸障害（好ましくは、閉塞性睡眠時無呼吸及び中枢性睡眠時無呼吸及びいびき）を治療及び／又は予防する方法において使用するための請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。

【請求項6】

環Ａが、基（１）、（２）、（４）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）のうちのいずれか１であり、ここで、基（１）、（２）、（４）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）は、１の置換基Ｒ_１で置換されているか、又は、基（１）、（２）、（４）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）は、２の置換基Ｒ_１及びＲ_２で置換されているか、又は、基（１）、（２）、（４）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）は、３の置換基Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３で置換されており；
Ｒ_１は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｒ_５Ｒ_６Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－であるか、又は、基（２’）、（４’）、（５’）若しくは（９’）のうちのいずれか１であり、ここで、基（２’）、（４’）、（５’）若しくは（９’）は、１、２、３又は４の置換基で置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル又はオキソであり；
Ｒ_２は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_５は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；及び、
Ｒ_６は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである；
睡眠関連呼吸障害（好ましくは、閉塞性睡眠時無呼吸及び中枢性睡眠時無呼吸及びいびき）を治療及び／又は予防する方法において使用するための請求項１～５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。

【請求項7】

環Ａが、下記基

【化5】

のうちのいずれか１であり；
Ｒ_１は、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ－（Ｃ＝Ｏ）－、ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ_５Ｒ_６Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ_６（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ_５Ｎ－であるか、又は、基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）若しくは（１０’）のうちのいずれか１であり、ここで、基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）若しくは（１０’）は、１、２、３又は４の置換基で置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、オキソ又はフェニル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ_２は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_５は、Ｈ又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；及び、
Ｒ_６は、Ｈ又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
又は、Ｒ_１とＲ_２は、それらが結合している環原子と一緒に、１個のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、Ｎである）を含んでいる縮合６員不飽和ヘテロ環式環を形成する；
睡眠関連呼吸障害（好ましくは、閉塞性睡眠時無呼吸及び中枢性睡眠時無呼吸及びいびき）を治療及び／又は予防する方法において使用するための請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。

【請求項8】

環Ａが、下記基

【化6】

のうちのいずれか１であり；
Ｒ_１は、Ｒ_５Ｒ_６Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－であるか、又は、基（２’）、（４’）、（５’）若しくは（９’）のうちのいずれか１であり、ここで、基（２’）、（４’）、（５’）若しくは（９’）は、１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ独立して、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル又はオキソであり；
Ｒ_２は、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルであり；
Ｒ_３は、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルであり；
Ｒ_５は、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルであり；及び、
Ｒ_６は、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルである；
睡眠関連呼吸障害（好ましくは、閉塞性睡眠時無呼吸及び中枢性睡眠時無呼吸及びいびき）を治療及び／又は予防する方法において使用するための請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。

【請求項9】

前記化合物が、（Ｓ）－１－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，３－ジメチルピロリジン－２，５－ジオン、（Ｓ）－２－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ－［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、（Ｓ）－５－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボニトリル、（Ｓ）－１－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アゼチジン－２－オン、（Ｓ）－３－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾリジン－２－オン、（Ｓ）－１－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，４－ジメチルイミダゾリジン－２－オン、（Ｓ）－１－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，４－トリメチルイミダゾリジン－２－オン、（Ｓ）－４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－５－（メトキシメチル）チアゾール、（Ｓ）－１－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾリジン－２－オン、（Ｓ）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）－４－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン、（Ｓ）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）－４－（４－（メトキシメチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン、（Ｓ）－エチル３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ－［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート、（Ｓ）－２－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン－２－オール、（Ｓ）－１－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－オン、（Ｓ）－１－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン、（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）アセトアミド、（Ｓ）－１－（４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）－３，３－ジメチルピロリジン－２－オン、（Ｓ）－４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－アミン、（Ｓ）－４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（ピリミジン－４－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－アミン、（Ｓ）－１－（５－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）ピロリジン－２－オン、１－（４－（４－（（（Ｓ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）－３－メチルピロリジン－２－オン、（Ｓ）－２－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール、（Ｓ）－３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－５－（メトキシメチル）－１，２，４－オキサジアゾール、（Ｓ）－１－（４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）－ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）ピロリジン－２－オン、（Ｓ）－１－（５－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］－ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イミダゾリジン－２－オン、（Ｓ）－３－（４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）オキサゾリジン－２－オン、（Ｓ）－４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－カルボキサミド、（Ｓ）－１－（４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン、（Ｓ）－４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチル－１，２，５－チアジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩、（Ｓ）－１－（４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）イミダゾリジン－２－オン、（Ｓ）－１－（５－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－メチル－イソチアゾール－４－イル）ピロリジン－２－オン、（Ｓ）－１－（４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）－ピペラジン－１－イル）－２－メチルチアゾール－５－イル）－３，３－ジメチルピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩、（Ｓ）－１－（４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）エタノン、（Ｓ）－４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，２，５－チアジアゾール－３－カルボキサミド、（Ｓ）－４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－アミン二塩酸塩、（Ｓ）－３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ－［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン塩酸塩、（Ｓ）－Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］－ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－アミン塩酸塩、（Ｓ）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）－４－（３－メチル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン、（Ｓ）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）－４－（１－（６－メトキシピリジン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン、又は、（Ｓ）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）－４－（３－メチル－１－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジンである；
睡眠関連呼吸障害（好ましくは、閉塞性睡眠時無呼吸及び中枢性睡眠時無呼吸及びいびき）を治療及び／又は予防する方法において使用するための請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。

【請求項10】

前記化合物が、

【化7】

である、睡眠関連呼吸障害（好ましくは、閉塞性睡眠時無呼吸及び中枢性睡眠時無呼吸及びいびき）を治療及び／又は予防する方法において使用するための請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。

【請求項11】

前記化合物が、

【化8】

【請求項12】

前記化合物が、

【化9】

【請求項13】

前記化合物が、

【化10】

【請求項14】

前記化合物が、

【化11】

【請求項15】

前記化合物が、

【化12】

【請求項16】

前記化合物が、

【化13】

【請求項17】

前記化合物が、

【化14】

【請求項18】

前記化合物が、

【化15】

【請求項19】

前記化合物が、

【化16】

【請求項20】

前記睡眠関連呼吸障害が、閉塞性睡眠時無呼吸及び中枢性睡眠時無呼吸及びいびきである、請求項１～１９のいずれかに記載の化合物の使用。

【請求項21】

請求項１～１９のいずれかに記載の使用のための、式（Ｉ）で表される１以上の化合物と１以上の他の活性化合物の組合せ。

【請求項22】

１以上の不活性で無毒性の薬学的に適切な賦形剤と組み合わせて、請求項１～１９のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される少なくとも１の化合物を含んでいる、睡眠関連呼吸障害（好ましくは、閉塞性睡眠時無呼吸及び中枢性睡眠時無呼吸及びいびき）を治療及び／又は予防する方法において使用するための医薬組成物。

【請求項23】

１以上の不活性で無毒性の薬学的に適切な賦形剤と組み合わせて、請求項２１に記載の組合せを含んでいる、請求項１～１９のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

【請求項24】

睡眠関連呼吸障害を治療及び／又は予防する方法であって、治療上有効量の請求項１～１９のいずれかに記載の少なくとも１の化合物、又は、不活性で無毒性の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて請求項１～１９のいずれかに記載の少なくとも１の化合物を含んでいる治療上有効量の医薬を、全身投与及び／又は局所投与することによる、前記方法。

【請求項25】

前記医薬が、ムスカリン受容体拮抗薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、利尿薬、
コルチコステロイドからなる群から選択される少なくとも１のさらなる活性化合物をさらに含んでいる、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

ムスカリン受容体拮抗薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、利尿薬、コルチコステロイドからなる群から選択される１以上のさらなる活性成分と組み合わせて、請求項１～１９のいずれかで定義されている式（Ｉ）で表される化合物を含んでいる、医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

【背景技術】

【0002】

閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は、上気道の閉塞の反復エピソードを特徴とする睡眠関連呼吸障害である。息を吸い込むとき、上気道の開存性は２つの反対の力の相互作用によって確保される。上気道の筋系の拡張作用は、管腔を収縮させる負の管腔内圧を打ち消す。横隔膜と他の補助呼吸筋の能動的収縮は、気道に負圧を発生させ、呼吸の駆動力を構成する。上気道の安定性は、上気道の拡張筋の協調と収縮特性によって実質的に決定される。

【0003】

ＯＳＡにおける上気道虚脱は、いくつかの上気道拡張筋の活動が低下するため、睡眠開始時に起こり、その結果、解剖学的に脆弱な気道を開いた状態に維持することができないと考えられている。しかし、上気道の拡張筋の中で最も重要で、舌下神経に支配されているオトガイ舌筋を含むいくつかの上気道拡張筋は、呼吸刺激に反応して睡眠中の活動を増加させることができ、睡眠開始時のこれらの変化のいくつかに対抗する可能性がある。ＯＳＡ患者は閉塞性無呼吸の頻度が高い睡眠相と比較して、膝舌筋活動が２５～４０％高値を示すにすぎない無呼吸自由区間を有することが観察された（ＪｏｒｄａｎＡＳ，ＷｈｉｔｅＤＰ，ＬｏＹＬｅｔａｌ．，Ａｉｒｗａｙｄｉｌａｔｏｒｍｕｓｃｌｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｌｕｎｇｖｏｌｕｍｅｄｕｒｉｎｇｓｔａｂｌｅｂｒｅａｔｈｉｎｇｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．Ｓｌｅｅｐ２００９，３２（３）：３６１－８）。ノルアドレナリンは、舌下神経運動ニューロン活動の最も強力な神経調節因子の１つである（ＨｏｒｎｅｒＲ．Ｌ．Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｇｌｏｓｓａｌｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎｓｄｕｒｉｎｇｓｌｅｅｐ．ＲｅｓｐｉｒＰｈｙｓｉｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌ２００８，１６４（１－２）：１７９－１９６）。ノルアドレナリン作動性駆動の低下は、上気道拡張筋活動の低下、特に、ゲニオグロッサス筋活動の低下をもたらす舌下運動ニューロン興奮性の睡眠依存性低下につながると考えられている。

【0004】

α２Ｃアドレナリン受容体は、中枢ノルアドレナリン作動性ニューロンからのノルアドレナリンの放出を調節する。それらは、ノルアドレナリンのシナプス前フィードバック阻害に関与する自己受容体である（ＨｅｉｎＬ．ｅｔａｌ，Ｔｗｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙｄｉｓｔｉｎｃｔａｌｐｈａ２－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓｒｅｇｕｌａｔｅｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎＮａｔｕｒｅ１９９９，４０２（６７５８）：１８１－１８４）。α２ｃアドレナリン受容体拮抗作用を介して舌下神経の運動ニューロンの活動が増加すると、上気道が安定化し、虚脱や閉塞から保護される。さらに、いびきは上気道の安定化の機序を介して抑制することができる。

【0005】

単純性いびきでは、上気道の閉塞はない。上気道の狭窄により、吸気と呼気の流速が増加する。これは弛緩した筋肉とともに、気流中の口やのどの軟部組織の粗動を引き起こす。このわずかな振動が典型的ないびき音を発生させる。

【0006】

閉塞性いびき（上気道抵抗症候群、重いいびき、低呼吸症候群）は、睡眠中の再発性の上気道の部分的閉塞によって起こる。その結果、気道抵抗が増大し、かなりの胸腔内圧変動を伴う呼吸仕事量が増大する。吸気中の負の胸腔内圧発生は、それによりＯＳＡにおける完全な気道閉塞の結果として生じる値に達し得る。心臓、循環及び睡眠の質に対する病態生理学的影響は、閉塞性睡眠時無呼吸におけるものと同じである。病因はＯＳＡと同じである可能性が高い。閉塞性いびきは、ＯＳＡの前駆症状となることが多い。（ＨｏｌｌａｎｄｔＪ．Ｈ．ｅｔａｌ．，Ｕｐｐｅｒａｉｒｗａｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＵＡＲＳ）－ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｎｏｒｉｎｇ．ＨＮＯ２０００，４８（８）：６２８－６３４）。

【0007】

中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）は、脳機能障害又は呼吸調節障害の結果として起こる。ＣＳＡの特徴は、睡眠中に呼吸の駆動が不足し、換気が不十分又は欠如し、ガス交換が損なわれる期間が繰り返されることである。ＣＳＡにはいくつかの症状がある。これらには、高地誘発性周期性呼吸、特発性ＣＳＡ（ＩＣＳＡ）、麻薬誘発性中枢性無呼吸、肥満低換気症候群（ＯＨＳ）、チェーン・ストークス呼吸（ＣＳＢ）などがある。様々なタイプのＣＳＡに関与する正確な誘発機序はかなり異なる可能性があるが、睡眠中の不安定な換気駆動は主要な基礎的特徴である（ＥｃｋｅｒｔＤ．Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｃｅｎｔｒａｌｓｌｅｅｐａｐｎｅａ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｈｅｓｔ２００７，１３１（２）：５９５－６０７）。

【0008】

ＵＳ２０１８／０２３５９３４Ａ１は、舌下運動ニューロンの興奮性を促進するための薬剤を用いて閉塞性睡眠時無呼吸などの障害を治療する方法を記載している。舌下神経運動ニューロンの興奮性を促進する薬剤として、中枢性ノルアドレナリンニューロンの脱抑制剤及び／又は刺激剤が記載されている。いくつかの実施形態において、中枢ノルアドレナリン作動性ニューロンの脱抑制剤は、ヨヒンビン又はα２－アドレナリン受容体サブタイプＡ（α－２Ａ）拮抗薬又はα２－アドレナリン受容体サブタイプＣ（α－２Ｃ）拮抗薬のようなα２－アドレナリン受容体拮抗薬である。α２－アドレナリン受容体拮抗薬は、アチパメゾール、ＭＫ－９１２、ＲＳ－７９９４８、ＲＸ８２１００２、［３Ｈ］２－メトキシ－イダゾキサン及びＪＰ－１３０２からなる群より選択される。

【0009】

α２Ｃアドレナリン受容体はＧ蛋白質共役型受容体ファミリーに属する。異なるα１アドレナリン受容体の他に、３つの異なるα２アドレナリン受容体サブタイプ（α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃ）が存在する。これらは、シナプス又は血液を介して誘導される内因性カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン）による刺激に際して、異なる組織におけるいくつかの多様な生理学的作用の媒介に関与する。α２アドレナリン受容体は、主に心血管系及び中枢神経系において重要な生理学的役割を果たしている。α２Ａ－及びα２Ｃ－アドレナリン受容体は、中枢神経系におけるノルアドレナリンのシナプス前フィードバック阻害に関与する主要な自己受容体である。α２Ｃ－アドレナリン受容体におけるノルアドレナリンの効力と親和性は、α２Ａ－アドレナリン受容体よりも高い。α２Ｃ－アドレナリン受容体は、低濃度の内因性ノルアドレナリンでノルアドレナリン放出を抑制するが、α２Ａ－アドレナリン受容体は、高濃度の内因性ノルアドレナリン濃度でノラドレナリン放出を抑制する（ＵｙｓＭ．Ｍ．ｅｔａｌ．ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＰｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＳｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙＴａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅ α２Ｃ－ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｉｎＣｏｇｎｉｔｉｏｎ，Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄＳｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ－ＮｅｗＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓａｎｄＦｕｔｕｒｅＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ２０１７，Ａｕｇ１４；８：１４４．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｐｓｙｔ．２０１７．００１４４．ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ２０１７）。

【0010】

α２－アドレナリン受容体サブタイプＣ（α－２Ｃ）拮抗薬としてのアリールピペラジン類並びにその製剤及びその使用は、ＷＯ０３／０８２８６６Ａ１から公知であり、この化合物は、ストレス、パーキンソン病、鬱病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、トゥレット症候群、眼瞼痙攣又は他の局所性ジストニア、精神病を伴う側頭葉てんかん、薬物誘発性精神病、ハンチントン病、性ホルモンのレベルの変動によって引き起こされる障害、パニック障害、アルツハイマー病又は軽度の認知障害などの障害の治療に有用であることが開示されている。これらの化合物の睡眠関連呼吸障害、好ましくは、閉塞性及び中枢性睡眠時無呼吸及びいびきの治療における使用について開示されているものはない。

【0011】

ＯＳＡ患者に対する現在のゴールドスタンダード治療は持続的気道陽圧（ＣＰＡＰ）である。気流タービンのスプリントによって発生する陽圧気流圧は上気道を開き、咽頭虚脱の全ての潜在的原因を逆転させ、それにより低呼吸、無呼吸及び睡眠断片化を防止する。残念ながら、ＯＳＡの全ての患者の最大５０％は、長期間ＣＰＡＰに耐えられない（Ｍ．Ｋｏｈｌｅｒ，Ｄ．Ｓｍｉｔｈ，Ｖ．Ｔｉｐｐｅｔｔｅｔａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ２０１０６５（９）：８２９－３２：Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｃｏｍｐｌｉａｎｃｅｗｉｔｈｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙｐｒｅｓｓｕｒｅ）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】ＵＳ２０１８／０２３５９３４Ａ１

【特許文献2】ＷＯ０３／０８２８６６Ａ１

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】ＪｏｒｄａｎＡＳ，ＷｈｉｔｅＤＰ，ＬｏＹＬｅｔａｌ．，Ａｉｒｗａｙｄｉｌａｔｏｒｍｕｓｃｌｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｌｕｎｇｖｏｌｕｍｅｄｕｒｉｎｇｓｔａｂｌｅｂｒｅａｔｈｉｎｇｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．Ｓｌｅｅｐ２００９，３２（３）：３６１－８

【非特許文献2】ＨｏｒｎｅｒＲ．Ｌ．Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｇｌｏｓｓａｌｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎｓｄｕｒｉｎｇｓｌｅｅｐ．ＲｅｓｐｉｒＰｈｙｓｉｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌ２００８，１６４（１－２）：１７９－１９６

【非特許文献3】ＨｅｉｎＬ．ｅｔａｌ，Ｔｗｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙｄｉｓｔｉｎｃｔａｌｐｈａ２－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓｒｅｇｕｌａｔｅｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎＮａｔｕｒｅ１９９９，４０２（６７５８）：１８１－１８４

【非特許文献4】ＨｏｌｌａｎｄｔＪ．Ｈ．ｅｔａｌ．，Ｕｐｐｅｒａｉｒｗａｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＵＡＲＳ）－ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｎｏｒｉｎｇ．ＨＮＯ２０００，４８（８）：６２８－６３４

【非特許文献5】ＥｃｋｅｒｔＤ．Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｃｅｎｔｒａｌｓｌｅｅｐａｐｎｅａ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｈｅｓｔ２００７，１３１（２）：５９５－６０７

【非特許文献6】ＵｙｓＭ．Ｍ．ｅｔａｌ．ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＰｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＳｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙＴａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅ α２Ｃ－ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｉｎＣｏｇｎｉｔｉｏｎ，Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄＳｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ－ＮｅｗＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓａｎｄＦｕｔｕｒｅＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ２０１７，Ａｕｇ１４；８：１４４．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｐｓｙｔ．２０１７．００１４４．ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ２０１７

【非特許文献7】Ｍ．Ｋｏｈｌｅｒ，Ｄ．Ｓｍｉｔｈ，Ｖ．Ｔｉｐｐｅｔｔｅｔａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ２０１０６５（９）：８２９－３２：Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｃｏｍｐｌｉａｎｃｅｗｉｔｈｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙｐｒｅｓｓｕｒｅ

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

従って、閉塞性睡眠時無呼吸のような睡眠関連呼吸障害の治療及び／又は予防のための有効な治療薬を見出す必要性が依然として存在する。従って、本発明の目的は、睡眠関連呼吸障害、例えば閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸及びいびきの処理及び／又は予防のための有効な処理薬を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0015】

驚くべきことに、本発明の式（Ｉ）で表される２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イルメチル）ピペラジン－１－イル誘導体は、上気道虚脱性を阻害し、従って、睡眠関連呼吸障害、好ましくは、閉塞性及び中枢性睡眠時無呼吸及びいびきの治療及び／又は予防において使用するための医薬を製造するのに適していることが見いだされた。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明は、睡眠関連呼吸障害（好ましくは、閉塞性睡眠時無呼吸及び中枢性睡眠時無呼吸及びいびき）を治療及び／又は予防する方法において使用するための、式（Ｉ）

【化1】

【0017】

一実施形態では、本開示は、式１で表される化合物に関し、ここで、該化合物は、式Ｉａ

【化2】

で表される化合物である。

【0018】

一実施形態では、本開示は、式１で表される化合物に関し、ここで、環Ａは、下記基

【化3】

〔ここで、
Ｚは、Ｎ、Ｏ又はＳであり；及び、
＊が付けられている原子は、親分子部分に結合している〕
のうちのいずれか１である。

【0019】

一実施形態では、本開示は、式１で表される化合物に関し、ここで、Ｒ_１は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ－（Ｃ＝Ｏ）－、ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ_５Ｒ_６Ｎ－、Ｒ_５Ｒ_６Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ_６（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ_５Ｎ－、フェニル－Ｎ－であるか、又は、下記基

【化4】

【0020】

一実施形態では、本開示は、式１で表される化合物に関し、ここで、環Ａは、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）若しくは（２２）のうちのいずれか１であり、ここで、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）若しくは（２２）は、置換されていないか、又は、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）若しくは（２２）は、１の置換基Ｒ_１で置換されているか、又は、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）若しくは（２２）は、２の置換基Ｒ_１及びＲ_２で置換されているか、又は、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）若しくは（２２）は、３の置換基Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３で置換されているか、又は、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）若しくは（２２）は、４の置換基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４で置換されており；
Ｒ_１は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ－（Ｃ＝Ｏ）－、ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ_５Ｒ_６Ｎ－、Ｒ_５Ｒ_６Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ_６（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ_５Ｎ－、フェニル－Ｎ－、であるか、又は、基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）、（１０’）若しくは（１１’）のうちのいずれか１であり、ここで、該フェニル又は基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）、（１０’）若しくは（１１’）は、１、２、３又は４の置換基で置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、オキソ又はフェニル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ_２は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_４は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_５は、Ｈ又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；及び、
Ｒ_６は、Ｈ又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
又は、Ｒ_１とＲ_２は、それらが結合している環原子と一緒に、１個又は２個のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、Ｎである）を含んでいる縮合６員不飽和ヘテロ環式環を形成する。

【0021】

一実施形態では、本開示は、式１で表される化合物に関し、ここで、環Ａは、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）のうちのいずれか１であり、ここで、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）は、置換されていないか、又は、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）は、１の置換基Ｒ_１で置換されているか、又は、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）は、２の置換基Ｒ_１及びＲ_２で置換されているか、又は、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）は、３の置換基Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３で置換されており；
Ｒ_１は、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ－（Ｃ＝Ｏ）－、ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ_５Ｒ_６Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ_６（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ_５Ｎ－であるか、又は、基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）若しくは（１０’）のうちのいずれか１であり、ここで、基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）若しくは（１０’）は、１、２、３又は４の置換基で置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、オキソ又はフェニル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ_２は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_５は、Ｈ又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；及び、
Ｒ_６は、Ｈ又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
又は、Ｒ_１とＲ_２は、それらが結合している環原子と一緒に、１個のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、Ｎである）を含んでいる縮合６員不飽和ヘテロ環式環を形成する。

【0022】

一実施形態では、本開示は、式１で表される化合物に関し、ここで、環Ａは、基（１）、（２）、（４）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）のうちのいずれか１であり、ここで、基（１）、（２）、（４）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）は、１の置換基Ｒ_１で置換されているか、又は、基（１）、（２）、（４）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）は、２の置換基Ｒ_１及びＲ_２で置換されているか、又は、基（１）、（２）、（４）、（７）、（８）、（９）若しくは（１０）は、３の置換基Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３で置換されており；
Ｒ_１は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｒ_５Ｒ_６Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－であるか、又は、基（２’）、（４’）、（５’）若しくは（９’）のうちのいずれか１であり、ここで、基（２’）、（４’）、（５’）若しくは（９’）は、１、２、３又は４の置換基で置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル又はオキソであり；
Ｒ_２は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_５は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；及び、
Ｒ_６は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである。

【0023】

一実施形態では、本開示は、式１で表される化合物に関し、ここで、環Ａは、下記基

【化5】

【0024】

一実施形態では、本開示は、式１で表される化合物に関し、ここで、環Ａは、下記基

【化6】

【0025】

一実施形態では、本開示は、式１で表される化合物に関し、ここで、該化合物は、（Ｓ）－１－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，３－ジメチルピロリジン－２，５－ジオン、（Ｓ）－２－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ－［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、（Ｓ）－５－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボニトリル、（Ｓ）－１－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アゼチジン－２－オン、（Ｓ）－３－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾリジン－２－オン、（Ｓ）－１－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，４－ジメチルイミダゾリジン－２－オン、（Ｓ）－１－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，４－トリメチルイミダゾリジン－２－オン、（Ｓ）－４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－５－（メトキシメチル）チアゾール、（Ｓ）－１－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾリジン－２－オン、（Ｓ）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）－４－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン、（Ｓ）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）－４－（４－（メトキシメチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン、（Ｓ）－エチル３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ－［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート、（Ｓ）－２－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン－２－オール、（Ｓ）－１－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－オン、（Ｓ）－１－（３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン、（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）アセトアミド、（Ｓ）－１－（４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）－３，３－ジメチルピロリジン－２－オン、（Ｓ）－４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－アミン、（Ｓ）－４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（ピリミジン－４－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－アミン、（Ｓ）－１－（５－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）ピロリジン－２－オン、１－（４－（４－（（（Ｓ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）－３－メチルピロリジン－２－オン、（Ｓ）－２－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール、（Ｓ）－３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－５－（メトキシメチル）－１，２，４－オキサジアゾール、（Ｓ）－１－（４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）－ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）ピロリジン－２－オン、（Ｓ）－１－（５－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］－ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イミダゾリジン－２－オン、（Ｓ）－３－（４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）オキサゾリジン－２－オン、（Ｓ）－４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－カルボキサミド、（Ｓ）－１－（４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン、（Ｓ）－４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチル－１，２，５－チアジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩、（Ｓ）－１－（４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）イミダゾリジン－２－オン、（Ｓ）－１－（５－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－メチル－イソチアゾール－４－イル）ピロリジン－２－オン、（Ｓ）－１－（４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）－ピペラジン－１－イル）－２－メチルチアゾール－５－イル）－３，３－ジメチルピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩、（Ｓ）－１－（４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）エタノン、（Ｓ）－４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，２，５－チアジアゾール－３－カルボキサミド、（Ｓ）－４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－アミン二塩酸塩、（Ｓ）－３－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ－［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン塩酸塩、（Ｓ）－Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－４－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］－ジオキシン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－アミン塩酸塩、（Ｓ）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）－４－（３－メチル－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン、（Ｓ）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）－４－（１－（６－メトキシピリジン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン、又は、（Ｓ）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）－４－（３－メチル－１－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジンである。

【0026】