特表 2025-500688 ニューロキニン－１アンタゴニストプロドラッグ化合物の医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-09

(54)【発明の名称】ニューロキニン－１アンタゴニストプロドラッグ化合物の医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/661 20060101AFI20241226BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20241226BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20241226BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 1/08 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 13/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 31/473 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20241226BHJP

【ＦＩ】

A61K31/661

A61K31/438

A61K47/18

A61K47/26

A61K47/10

A61K47/02

A61P11/00

A61P27/02

A61P25/24

A61P17/00

A61P25/28

A61P25/00

A61P3/04

A61P25/02

A61P25/08

A61P1/08

A61P13/00

A61P13/10

A61P3/10

A61P1/04

A61P9/10 101

A61P15/00

A61P25/18

A61K45/00

A61K31/473

A61P29/00

A61K9/08

A61K9/19

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024541982

(86)(22)【出願日】2023-01-12

(85)【翻訳文提出日】2024-07-12

(86)【国際出願番号】 CN2023071901

(87)【国際公開番号】W WO2023134725

(87)【国際公開日】2023-07-20

(31)【優先権主張番号】202210032508.4

(32)【優先日】2022-01-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519352757

【氏名又は名称】江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】ＮＯ．７ ＫＵＮＬＵＮＳＨＡＮ ＲＯＡＤ， ＥＣＯＮＯＭＩＣ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＺＯＮＥ， ＬＩＡＮＹＵＮＧＡＮＧ， ＪＩＡＮＧＳＵ ２２２０４７， ＣＨＩＮＡ

(74)【代理人】

【識別番号】110001818

【氏名又は名称】弁理士法人Ｒ＆Ｃ

(72)【発明者】

【氏名】鞠 明珠

(72)【発明者】

【氏名】王 小岩

(72)【発明者】

【氏名】王 捷

(72)【発明者】

【氏名】曹 笑立

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076AA29

4C076BB11

4C076CC01

4C076CC09

4C076DD26Z

4C076DD37

4C076DD41Z

4C076DD42Z

4C076DD43Z

4C076DD51Q

4C076DD52Z

4C076DD67Q

4C076FF12

4C076FF36

4C076FF63

4C076GG06

4C076GG09

4C076GG45

4C076GG47

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZC422

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086CB09

4C086DA36

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA17

4C086MA43

4C086MA66

4C086NA15

4C086ZA02

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA18

4C086ZA20

4C086ZA33

4C086ZA45

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA70

4C086ZA71

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZB11

4C086ZC35

4C086ZC75

(57)【要約】

ニューロキニン－１アンタゴニストプロドラッグ化合物の医薬組成物を開示する。式（Ｉ）の化合物と安定剤を含む医薬組成物、及びその調製方法を開示する。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と安定剤を含み、前記安定剤はアミノ酸及び／又は糖類である、医薬組成物。

【化1】

【請求項2】

前記アミノ酸は、少なくとも１つのカルボン酸基と少なくとも１つの一級アミノ基又は二級アミノ基を含むが、二級アミド基を含まないアミノ酸であり、好ましくは、アラニン、４－アミノ酪酸、３－アミノペンタン酸、５－アミノペンタン酸、６－アミノヘキサン酸、８－アミノオクタン酸、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、メチルリジン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記アミノ酸が塩基性アミノ酸であり、好ましくは、アルギニン、リジン、ヒスチジンであり、より好ましくは、アルギニンである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記糖類は、スクロース、グルコース、ラクトース、トレハロース、及びマルトースから選択される一つ又は複数であり、好ましくは、スクロース及び／又はグルコースであり、より好ましくは、グルコースである、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記安定化剤が、アルギニン、グルコース及びスクロースから選択される１つ又は複数であり、より好ましくは、アルギニン及び／又はグルコースである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記医薬組成物は溶媒を更に含み、好ましくは、前記溶媒は水、有機溶媒又は水／有機溶媒共溶媒系から選択され、より好ましくは、前記溶媒は水、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、又は水／ｔｅｒｔ－ブタノールである、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と安定剤との重量比が１：０．１～１：２０であり、好ましくは、１：１～１：１０であり、より好ましくは、１：１～１：７．５である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の質量体積百分率が０．０１％～３０％であり、好ましくは、０．０１％～１０％であり、より好ましくは、０．１％～５％である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記安定剤の質量体積百分率が０．０１％～３０％であり、好ましくは、０．０１％～２０％であり、より好ましくは、０．１％～１０％である、請求項６～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記医薬組成物は、緩衝液を更に含み、前記緩衝液は、好ましくは、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン塩又は他の有機酸塩の緩衝液であり、好ましくは、前記緩衝液の濃度は５ｍＭ～４０ｍＭであり、より好ましくは、１０ｍＭ～３０ｍＭである、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記医薬組成物は、ｐＨ調節剤を更に含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記医薬組成物は、キレート剤を更に含み、好ましくは、前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸又はその塩であり、好ましくは、キレート剤の質量体積百分率は、０．００１％～５であり、より好ましくは、０．０１％～２％であり、好ましくは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩とキレート剤との重量比は１０００：１～１：１であり、より好ましくは、１０００：１～１０：１である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記医薬組成物のｐＨ値が３．０～８．０、好ましくは、５．０～８．０である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記医薬組成物は、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを更に含み、好ましくは、グラニセトロン、オンダンセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン及びドラセトロンから選択され、より好ましくは、パロノセトロンであり、好ましくは、前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストの質量体積百分率は、０．０００１％～１％であり、より好ましくは、０．０００１％～０．１％であり、好ましくは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとの重量比は、２０００：１～１０：１であり、より好ましくは、１０００：１～１００：１である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩；
アルギニン、グルコース、スクロースから選択される一つ又は複数である安定剤；
任意選択で、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩；
任意選択で、緩衝液；
任意選択で、キレート剤；
を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

０．０１％～１０％の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩；
アルギニン、グルコース、スクロースから選択される１つ又は複数である安定剤０．０１％～２０％；
任意選択で、０．０００１％～１％のパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩；
任意選択で、５ｍＭ～４０ｍＭの緩衝液；
任意選択で、０．０１％～２％のキレート剤；
水及び／又はｔｅｒｔ－ブタノールから選択される、７０％～９９％の溶媒；
を含み、前記百分率は質量体積百分率に基づく、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物を凍結乾燥又は噴霧乾燥させて得られる、無菌粉末。

【請求項18】

再溶解された後、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物が得られる、無菌粉末。

【請求項19】

前記プロトタイプ薬物不純物の含有量が５％未満であり、好ましくは、４％未満であり、より好ましくは、３％未満であり、最も好ましくは、２％未満である、請求項１７又は１８に記載の無菌粉末。

【請求項20】

２５℃、６０％ＲＨの条件下で３０日間静置した後、前記プロトタイプ薬物不純物の含有量が５％未満である、請求項１７又は１８に記載の無菌粉末。

【請求項21】

請求項１７～２０のいずれか一項に記載の滅菌粉末を再溶解させて得られる、再溶解溶液。

【請求項22】

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と安定剤とを混合するステップを含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法。

【請求項23】

患者の生理学的障害、病症又は疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の滅菌粉末、或いは請求項２１に記載の再溶解溶液の使用であって、
ここで、生理学的障害、病症又は疾患は、好ましくは、呼吸器疾患、咳、炎症性疾患、皮膚疾患、眼科疾患、うつ病、不安症、恐怖症、双極性障害、アルコール依存症、神経活性物質乱用、てんかん、侵害受容、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、ＡＩＤｓ関連認知症、タウン病、ストレス関連障害、強迫性障害、多食症（ｂｕｌｅｍｉａ）、神経性食欲不振、過食症、躁状態、月経前症候群、胃腸機能障害、アテローム性動脈硬化症、線維性疾患、肥満、ＩＩ型糖尿病、頭痛、神経因性疼痛、運動後痛、慢性痛み症候群、膀胱障害、泌尿生殖器障害、或いは嘔吐又は吐き気である、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２２１００３２５０８．４、出願日：２０２２年０１月１２日。

【0002】

（技術分野）
本開示は医薬製剤分野に属し、具体的に、ニューロキニン－１アンタゴニストプロドラッグ化合物を含む医薬組成物、及びその調製方法に関する。

【背景技術】

【0003】

タキキニンはニューロキニン受容体のペプチドリガンドである。例えば、ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３などのニューロキニン受容体は、様々な生物学的プロセスに関与している。それらは、哺乳動物の神経系と循環系、及び末梢組織に見られる。従って、そのような受容体の調節は、哺乳動物における様々な生理学的障害、状態、又は疾患の潜在的な治療又は予防のために研究されてきた。

【0004】

一方、薬物誘発性溶血は、薬物が体内に入った後、免疫因子によって赤血球が大量に破壊されることで起こり、臨床的には貧血、黄疸、醤油のような尿などの溶血が現れる。薬剤性溶血性貧血は以下の３種類に分類される。（１）抗体媒介溶血反応を引き起こす薬剤誘発性免疫、（２）遺伝的酵素欠損（例えば、Ｇ６ＰＤ欠損）を持つ赤血球に対する薬剤の作用、（３）異常ヘモグロビンに対する薬剤誘発性溶血反応。このような疾患の治療の鍵は、関連薬剤の使用を中止し、溶血の発生を制御して合併症を防ぐことである。

【0005】

ＷＯ２０２０２５９６７５は、副作用を最小限に抑えながら、様々な生理学的障害、症状及び疾患の治療に有効な、新規なＮＫ１アンタゴニストプロドラッグ化合物（式Ｉ）を提供し、当該化合物は、良好な薬学的活性を有する。

【化1】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第２０２０２５９６７５号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本開示の目的は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供し、当該組成物は優れた安定性を有する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本開示の一方面は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と安定剤とを含み、前記安定剤はアミノ酸及び／又は糖類である医薬組成物を提供する。

【化2】

【0009】

いくつかの実施形態において、前記アミノ酸は、少なくとも１つのカルボン酸基［－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］と少なくとも１つの一級アミノ基又は二級アミノ基［－ＮＨ_２又は－ＲＮＨ、ここで、－Ｒは、－Ｈ以外の基である］とを含むが、二級アミド基［－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－］を含まないアミノ酸である。例えば、アラニン、４－アミノ酪酸、３－アミノペンタン酸、５－アミノペンタン酸、６－アミノヘキサン酸、８－アミノオクタン酸、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、メチルリジン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンから選択される一つ又は複数であってもよい。

【0010】

いくつかの実施形態において、前記アミノ酸は塩基性アミノ酸であり、好ましくは、アルギニン、リジン及びヒスチジンのうちの１つ又は複数であり、より好ましくは、アルギニンである。

【0011】

いくつかの実施形態において、前記糖類は、スクロース、グルコース、ラクトース、トレハロース及びマルトースから選択される１つ又は複数であり、好ましくは、スクロース及び／又はグルコース、より好ましくは、グルコースである。

【0012】

いくつかの実施形態において、前記安定剤は、アルギニン、グルコース及びスクロースから選択される１つ又は複数であり、より好ましくは、アルギニン及び／又はグルコースである。

【0013】

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は溶媒を更に含む。利用可能な溶媒には、水、有機溶媒、水／有機溶媒共溶媒系が含まれるが、これらに限定されない。前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシドなどを含むが、これらに限定されない。好ましい溶媒は、水、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、水／ｔｅｒｔ－ブタノールであってもよい。

【0014】

いくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と安定剤との重量比は、１：０．１～１：２０であり、例えば、１：０．１、１：０．２、１：０．３、１：０．４、１：０．５、１：０．６、１：０．７、１：０．８、１：０．９、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０、又はそれらの間の任意の値であり、好ましくは、１：１～１：１０であり、より好ましくは、１：１～１：７．５である。

【0015】

いくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の質量体積百分率は、０．０１％～３０％であり、例えば、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、又はそれらの間の任意の値であり、好ましくは、０．０１％～１０％であり、より好ましくは０．１％～５％である。

【0016】

いくつかの実施形態において、前記安定剤の質量体積百分率は、０．０１％～３０％であり、例えば、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、又はそれらの間の任意の値であり、好ましくは０．０１％～２０％であり、より好ましくは、０．１％～１０％である。

【0017】

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は緩衝剤を更に含む。前記緩衝液は、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン塩緩衝液、又は他の有機酸塩の緩衝液であってもよい。

【0018】

いくつかの実施形態において、ここで、前記緩衝液の濃度は５ｍＭ～４０ｍＭであり、好ましくは１０ｍＭ～３０ｍＭである。

【0019】

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、ｐＨ調節剤を更に含んでもよい。前記ｐＨ調節剤は、水酸化ナトリウム、塩酸などを含むが、これらに限定されない。

【0020】

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物はキレート剤を更に含む。前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸又はその塩から選択される。

【0021】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩とキレート剤との重量比は、１０００：１～１：１であり、例えば、１０００：１、９００：１、８００：１、７００：１、６００：１、５００：１、４００：１、３００：１、２００：１、１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４５：１、４０：１、３５：１、３０：１、２５：１、２０：１、１５：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、又はそれらの間の任意の値であり、より好ましくは、１０００：１～１０：１である。いくつかの実施形態において、前記キレート剤の質量体積百分率は０．００１％～５％であり、好ましくは、０．０１％～２％のである。

【0022】

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物のｐＨ値は、３．０～８．０であり、例えば、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、又はそれらの間の任意の値であり、好ましくは、５．０～８．０である。

【0023】

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、グラニセトロン、オンダンセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン及びドラセトロンから選択される５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを更に含み、好ましくは、パロノセトロンである。

【0024】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとの重量比は、２０００：１～１０：１であり、例えば、２０００：１、１９００：１、１８００：１、１７００：１、１６００：１、１５００：１、１４００：１、１３００：１、１２００：１、１１００：１、１０００：１、９００：１、８００：１、７００：１、６００：１、５００：１、４００：１、３００：１、２００：１、１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４５：１、４０：１、３５：１、３０：１、２５：１、２０：１、１５：１、１０：１、又はそれらの間の任意の値であり、好ましくは、１０００：１～１００：１である。いくつかの実施形態において、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストの質量体積百分率は、０．０００１％～１％であり、例えば、０．０００１％、０．００１％、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、又はそれらの間の任意の値であり、好ましくは、０．０００１％～０．１％である。

【0025】

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は（質量体積百分率に基づく）：
０．０１％～１０％の式Ｉの化合物又はその薬学的許容される塩；
０．０１％～２０％のアルギニン、グルコース、スクロースから選択される１つ又は複数である安定剤；
任意選択で、０．０００１％～１％のパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩；
任意選択で、５ｍＭ～４０ｍＭの緩衝液；
任意選択で、０．０１％～２％のキレート剤；と
水及び／又はｔｅｒｔ－ブタノールから選択される、７０％～９９％の溶媒；を含む。

【0026】

前記医薬組成物のｐＨ値は、３．０～８．０であってもよく、好ましくは、５．０～８．０である。任意選択で、ｐＨ調節剤などを更に含んでもよい。

【0027】

本開示は更に、本開示の医薬組成物を凍結乾燥又は噴霧乾燥することによって得られる滅菌粉末を提供する。

【0028】

本開示は更に、再溶解させた後本開示の医薬組成物が得られる滅菌粉末を提供する。

【0029】

いくつかの実施形態において、本開示の前記滅菌粉末のプロトタイプ薬物の含有量は５％未満であり、４．９％、４．８％、４．７％、４．６％、４．５％、４．４％、４．３％、４．２％、４．１％、４．０％、３．９％、３．８％、３．７％、３．６％、３．５％、３．４％、３．３％、３．２％、３．１％、３．０％、２．９％、２．８％、２．７％、２．６％、２．５％、２．４％、２．３％、２．２％、２．１％、２．０％未満又はより低くてもよい。

【0030】

本開示は更に、本開示の滅菌粉末を再溶解させて得られる再溶解溶液を提供する。

【0031】

いくつかの実施形態において、前記再溶解溶液は注射可能な組成物である。

【0032】

前記再構成溶液のｐＨ値は、３．０～８．０であってもよく、好ましくは、５．０～８．０である。再溶解溶液としては、注射用水、生理食塩水、ブドウ糖液等を使用してもよい。

【0033】

本開示は更に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と安定剤とを混合するステップを含む、本開示の医薬組成物を調製する方法を提供する。

【0034】

いくつかの実施形態において、前記方法は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と安定剤とを含む組成物を乾燥させるステップを含む。前記乾燥方法は、凍結乾燥法又は噴霧乾燥法から選択されてもよい。

【0035】

いくつかの実施形態において、前記安定剤は溶液の形で調製される。好ましくは、前記安定剤溶液はｐＨ＜７である。

【0036】

本開示の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、任意形態の式Ｉの化合物であってもよく、具体的な形態は非晶質、任意の結晶、水和物、溶媒和物などを含むが、これに限定されない。

【0037】

本開示は更に、患者の生理学的障害、病症又は疾患を治療するための医薬の調製における、前記医薬組成物、滅菌粉末又は再溶解溶液の使用を提供し、ここで、生理学的障害、病症又は疾患は、好ましくは、呼吸器疾患、咳、炎症性疾患、皮膚疾患、眼科疾患、うつ病、不安症、恐怖症、双極性障害、アルコール依存症、神経活性物質乱用、てんかん、侵害受容、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、ＡＩＤｓ関連認知症、タウン病、ストレス関連障害、強迫性障害、多食症（ｂｕｌｅｍｉａ）、神経性食欲不振、過食症、躁状態、月経前症候群、胃腸機能障害、アテローム性動脈硬化症、線維性疾患、肥満、ＩＩ型糖尿病、頭痛、神経因性疼痛、運動後痛、慢性痛み症候群、膀胱障害、泌尿生殖器障害、又は嘔吐や吐き気である。

【0038】

本開示に記載される「質量体積百分率」（ｗ／ｖ）は、１００ｍＬの液体系ごとに含まれる成分の質量（単位：ｇ）、即ち、ｇ／１００ｍＬを指す。

【0039】

本開示の様々な物質の含有量（含有率を含む）及び様々な物質相互の比率は、いずれも±５％の許容誤差が存在し、例えば、「組成物中の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の含有量は５～２０ｍｇ／ｍＬである」という表現は、組成物中の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の含有量が４．７５～２１ｍｇ／ｍＬであると本開示の範囲内に含まれることを意味し；「前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と前記安定剤との重量比は１：１～１：１００から選択される」という表現は、前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と前記安定剤との重量比が１：０．９５～１：１０５から選択されることも本開示の範囲内に含まれることを意味する。

【0040】

本開示の「混合する」及び「混合」という表現は、成分の添加順序が限定されないことを意味し、例えば、ＡをＢに混合するは、ＡをＢに加えることを意味することも、ＢをＡに加えることも意味することができ、ＡとＢを混合するは、ＡをＢに加えて混合することを意味することも、ＢをＡに加えて混合することも意味することができる。

【発明を実施するための形態】

【0041】

実施例１
下記の表の比率（ｗ／ｖ）に従い、目標体積の９０％の溶媒を取り、その中に処方量の安定剤を加え、塩酸でｐＨを調節して、溶液のｐＨ＜７とし、その中に式Ｉの化合物の原料を加え、室温下で撹拌して溶解させた。希塩酸又は水酸化ナトリウムでｐＨを調節し、４５μｍの有機濾過膜で濾過して透明な溶液を得、溶媒で定溶した。上記の溶液は小分けする前に４℃で保管した。目標量に合わせて小分けした後、栓を半分押して凍結乾燥を実行した。操作終了後、窒素を充填し、プラグを押して箱から取り出した。

【0042】

【表1-1】

【表1-2】

【0043】

５０％のＴＢＡ：５０％のｔｅｒｔ－ブタノール水溶液；ＳＢＥＣＤ：スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン；ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン；ＮＡＤＡ：Ｎ－アセチル－Ｄ－アラニン

【0044】

実施例２
実施例１で調製された製剤試料を加速条件（２５℃、６０％ＲＨ）下に静置し、試料の活性物質及び不純物の含有量を検出した。検出方法：高速液体クロマトグラフィー装置により検出し、クロマトグラフィーカラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ３ ＳｕｐｅｒＣ１８、４．６×１５０ｍｍ、３μｍ、移動相Ａ：０．０１ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨ７．０、移動相Ｂ：アセトニトリル、検出波長：２１０ｎｍ。

【0045】

検出結果は下記に示された通りである。プロトタイプ薬物不純物は、式Ｉの化合物の分解によって形成されるロラピタントである。

【0046】

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【0047】

加速条件下に静置した後、安定剤がスクロース、グルコース及びアルギニンである凍結乾燥製剤は、純度の変化がほとんどなく、プロトタイプ薬物の分解による不純物の含有量が低く、良好な安定性を示している。

【0048】

実施例３
式Ｉの化合物及び塩酸パロノセトロンの凍結乾燥製剤は、下記の表の配合比（ｗ／ｖ）に従って実施例１の方法を使用して調製した。

【0049】

【表3】

【0050】

実施例４
実施例３で調製された製剤試料を加速条件（２５℃、６０％ＲＨ）下に静置し、試料の活性物質及び不純物の含有量を検出した。結果は下記の表に示された通りである。

【0051】

【表4】

【手続補正書】

【提出日】2024-07-22

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と安定剤を含み、前記安定剤はアミノ酸及び／又は糖類である、医薬組成物。

【化1】

【請求項2】

前記アミノ酸は、少なくとも１つのカルボン酸基と少なくとも１つの一級アミノ基又は二級アミノ基を含むが、二級アミド基を含まないアミノ酸であり、好ましくは、アラニン、４－アミノ酪酸、３－アミノペンタン酸、５－アミノペンタン酸、６－アミノヘキサン酸、８－アミノオクタン酸、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、メチルリジン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンであり、又は、
前記アミノ酸が塩基性アミノ酸であり、好ましくは、アルギニン、リジン、ヒスチジンであり、より好ましくは、アルギニンであり、又は、
前記糖類は、スクロース、グルコース、ラクトース、トレハロース、及びマルトースから選択される一つ又は複数であり、好ましくは、スクロース及び／又はグルコースであり、より好ましくは、グルコースであり、又は、
前記安定剤が、アルギニン、グルコース及びスクロースから選択される１つ又は複数であり、より好ましくは、アルギニン及び／又はグルコースである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記医薬組成物は溶媒を更に含み、好ましくは、前記溶媒は水、有機溶媒又は水／有機溶媒共溶媒系から選択され、より好ましくは、前記溶媒は水、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、又は水／ｔｅｒｔ－ブタノールである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と安定剤との重量比が１：０．１～１：２０であり、好ましくは、１：１～１：１０であり、より好ましくは、１：１～１：７．５である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記医薬組成物は、下記の条件の１つ又は２つを満たす、
（１）前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の質量体積百分率が０．０１％～３０％であり、好ましくは、０．０１％～１０％であり、より好ましくは、０．１％～５％である、
（２）前記安定剤の質量体積百分率が０．０１％～３０％であり、好ましくは、０．０１％～２０％であり、より好ましくは、０．１％～１０％である、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記医薬組成物は、下記の条件の１つ又は複数を満たす、
（１）前記医薬組成物は、緩衝液を更に含み、前記緩衝液は、好ましくは、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン塩又は他の有機酸塩の緩衝液であり、好ましくは、前記緩衝液の濃度は５ｍＭ～４０ｍＭであり、より好ましくは、１０ｍＭ～３０ｍＭである、
（２）前記医薬組成物は、ｐＨ調節剤を更に含む、
（３）前記医薬組成物は、キレート剤を更に含み、好ましくは、前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸又はその塩であり、好ましくは、キレート剤の質量体積百分率は、０．００１％～５％であり、より好ましくは、０．０１％～２％であり、好ましくは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩とキレート剤との重量比は１０００：１～１：１であり、より好ましくは、１０００：１～１０：１である、
（４）前記医薬組成物のｐＨ値が３．０～８．０、好ましくは、５．０～８．０である、
（５）前記医薬組成物は、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを更に含み、好ましくは、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、グラニセトロン、オンダンセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン及びドラセトロンから選択され、より好ましくは、パロノセトロンであり、好ましくは、前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストの質量体積百分率は、０．０００１％～１％であり、より好ましくは、０．０００１％～０．１％であり、好ましくは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとの重量比は、２０００：１～１０：１であり、より好ましくは、１０００：１～１００：１である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩；
アルギニン、グルコース、スクロースから選択される一つ又は複数である安定剤；
任意選択で、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩；
任意選択で、緩衝液；
任意選択で、キレート剤；
を含む、又は、
０．０１％～１０％の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩；
アルギニン、グルコース、スクロースから選択される１つ又は複数である安定剤０．０１％～２０％；
任意選択で、０．０００１％～１％のパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩；
任意選択で、５ｍＭ～４０ｍＭの緩衝液；
任意選択で、０．０１％～２％のキレート剤；
水及び／又はｔｅｒｔ－ブタノールから選択される、７０％～９９％の溶媒；
を含み、前記百分率は質量体積百分率に基づく、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

請求項１に記載の医薬組成物を凍結乾燥又は噴霧乾燥させて得られる、無菌粉末。

【請求項9】

前記無菌粉末は、下記の条件の１つ又は２つを満たす、
（１）プロトタイプ薬物不純物の含有量が５％未満であり、好ましくは、４％未満であり、より好ましくは、３％未満であり、最も好ましくは、２％未満である、
（２）２５℃、６０％ＲＨの条件下で３０日間静置した後、プロトタイプ薬物不純物の含有量が５％未満である、請求項８に記載の無菌粉末。

【請求項10】

再溶解された後、請求項１に記載の医薬組成物が得られる、無菌粉末。

【請求項11】

前記無菌粉末は、下記の条件の１つ又は２つを満たす、
（１）プロトタイプ薬物不純物の含有量が５％未満であり、好ましくは、４％未満であり、より好ましくは、３％未満であり、最も好ましくは、２％未満である、
（２）２５℃、６０％ＲＨの条件下で３０日間静置した後、プロトタイプ薬物不純物の含有量が５％未満である、請求項１０に記載の無菌粉末。

【請求項12】

請求項８又は１０に記載の滅菌粉末を再溶解させて得られる、再溶解溶液。

【請求項13】

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と安定剤とを混合するステップを含む、請求項１に記載の医薬組成物を調製する方法。

【請求項14】

患者の生理学的障害、病症又は疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１に記載の医薬組成物の使用であって、
ここで、生理学的障害、病症又は疾患は、好ましくは、呼吸器疾患、咳、炎症性疾患、皮膚疾患、眼科疾患、うつ病、不安症、恐怖症、双極性障害、アルコール依存症、神経活性物質乱用、てんかん、侵害受容、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、ＡＩＤｓ関連認知症、タウン病、ストレス関連障害、強迫性障害、多食症（ｂｕｌｅｍｉａ）、神経性食欲不振、過食症、躁状態、月経前症候群、胃腸機能障害、アテローム性動脈硬化症、線維性疾患、肥満、ＩＩ型糖尿病、頭痛、神経因性疼痛、運動後痛、慢性痛み症候群、膀胱障害、泌尿生殖器障害、或いは嘔吐又は吐き気である、使用。

【請求項15】

患者の生理学的障害、病症又は疾患を治療するための医薬の調製における、請求項８～１１のいずれか一項に記載の無菌粉末の使用であって、
ここで、生理学的障害、病症又は疾患は、好ましくは、呼吸器疾患、咳、炎症性疾患、皮膚疾患、眼科疾患、うつ病、不安症、恐怖症、双極性障害、アルコール依存症、神経活性物質乱用、てんかん、侵害受容、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、ＡＩＤｓ関連認知症、タウン病、ストレス関連障害、強迫性障害、多食症（ｂｕｌｅｍｉａ）、神経性食欲不振、過食症、躁状態、月経前症候群、胃腸機能障害、アテローム性動脈硬化症、線維性疾患、肥満、ＩＩ型糖尿病、頭痛、神経因性疼痛、運動後痛、慢性痛み症候群、膀胱障害、泌尿生殖器障害、或いは嘔吐又は吐き気である、使用。

【請求項16】

患者の生理学的障害、病症又は疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１２に記載の再溶解溶液の使用であって、
ここで、生理学的障害、病症又は疾患は、好ましくは、呼吸器疾患、咳、炎症性疾患、皮膚疾患、眼科疾患、うつ病、不安症、恐怖症、双極性障害、アルコール依存症、神経活性物質乱用、てんかん、侵害受容、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、ＡＩＤｓ関連認知症、タウン病、ストレス関連障害、強迫性障害、多食症（ｂｕｌｅｍｉａ）、神経性食欲不振、過食症、躁状態、月経前症候群、胃腸機能障害、アテローム性動脈硬化症、線維性疾患、肥満、ＩＩ型糖尿病、頭痛、神経因性疼痛、運動後痛、慢性痛み症候群、膀胱障害、泌尿生殖器障害、或いは嘔吐又は吐き気である、使用。

【国際調査報告】