特表 2025-500696 高選択のＫＣＮＱ４カリウムチャネル作動薬、その製造方法および使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-09

(54)【発明の名称】高選択のＫＣＮＱ４カリウムチャネル作動薬、その製造方法および使用

(51)【国際特許分類】

   C07C 271/38 20060101AFI20241226BHJP

   C07C 269/06 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 31/27 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 1/14 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 15/06 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20241226BHJP

【ＦＩ】

C07C271/38 CSP

C07C269/06

A61K31/27

A61P43/00 111

A61P21/00

A61P29/00

A61P1/14

A61P1/00

A61P13/10

A61P9/12

A61P11/00

A61P9/00

A61P11/06

A61P25/00

A61P15/06

A61P17/04

A61P15/00

A61P27/16

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024542083

(86)(22)【出願日】2023-01-10

(85)【翻訳文提出日】2024-09-05

(86)【国際出願番号】 CN2023071587

(87)【国際公開番号】W WO2023134673

(87)【国際公開日】2023-07-20

(31)【優先権主張番号】202210041774.3

(32)【優先日】2022-01-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520442748

【氏名又は名称】シャンハイ インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100227329

【弁理士】

【氏名又は名称】延原 愛

(72)【発明者】

【氏名】ナン，ファジュン

(72)【発明者】

【氏名】ガオ，ジャオビン

(72)【発明者】

【氏名】ドン，ウーヘン

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ユエミン

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ジンタオ

(72)【発明者】

【氏名】ジョウ，シャオユー

(72)【発明者】

【氏名】リウ，フアナン

(72)【発明者】

【氏名】シュウ，ハイヤン

【テーマコード（参考）】

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206AA04

4C206HA22

4C206KA01

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA02

4C206ZA08

4C206ZA21

4C206ZA34

4C206ZA36

4C206ZA42

4C206ZA59

4C206ZA66

4C206ZA69

4C206ZA81

4C206ZA89

4C206ZA94

4C206ZC02

4C206ZC41

4H006AA01

4H006AA02

4H006AB20

4H006RA38

4H006RB34

(57)【要約】

本発明は、式Ｉ記載の高選択のＫＣＮＱ４カリウムチャネル作動薬、その製造方法および使用を提供する。本発明の化合物はＫＣＮＱ４作動活性をさらに高めるだけでなく、ＫＣＮＱ２作動活性を失わせ、依然として良好なＫＣＮＱ４／ＫＣＮＱ２選択性を有する。本発明により提供されたこのような新規な選択的ＫＣＮＱ４アゴニストは、従来のカリウムチャネル作動薬に存在する選択性不良の欠点が克服され、活性が向上され、毒性が明らかに低下され、しかも構造がより簡単で、生産コストがより低いという利点があるため、より良い発展の見通しがある。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩であって、

【化1】

その中、
Ｒ^１とＲ^２が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルファニル基、Ｃ_４－Ｃ_６－ｔｅｒｔ－アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、ニトロ基またはシアノ基からなる群より選ばれ；
Ｒ^３とＲ^４が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ^５が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、Ｃ_４－Ｃ_１４－ｔｅｒｔ－アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基からなる群より選ばれ；Ｒ^５が、好ましくは、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、Ｃ_４－Ｃ_６－ｔｅｒｔ－アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基であり；Ｒ^５が、さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基であり；Ｒ^５が、最も好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシ基である、
化合物またはその薬理学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１とＲ^２が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルファニル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基からなる群より選ばれ；
好ましくは、Ｒ^３とＲ^４が、それぞれ独立して、水素である、
請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

【請求項3】

式Ｉの化合物は、以下の式ＩＩの化合物からなる群より選ばれ、

【化2】

その中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４とＲ^５の定義が、対応する請求項と同じである、
請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

【請求項4】

式Ｉの化合物は、以下の式ＩＩＩの化合物からなる群より選ばれ、

【化3】

その中、Ｒ^１、Ｒ^２の定義が、対応する請求項と同じであり；
Ｒ^６が、Ｃ_４－Ｃ_６－ｔｅｒｔ－アルキル基であり；
好ましくは、式Ｉの化合物が、以下の式ｃの化合物からなる群より選ばれ、

【化4】

その中、Ｒ^１、Ｒ^２の定義が、対応する請求項と同じである、
請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

【請求項5】

式Ｉの化合物は、以下の化合物からなる群より選ばれる、

【表1】

請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

【請求項6】

請求項１－５のいずれか記載の化合物の製造方法であって、
前記化合物は、式ｃの化合物からなる群より選ばれ、

【化5】

その中、Ｒ^１、Ｒ^２の定義が、対応する請求項と同じであり、
前記製造方法は、１，４－フェニレンジアミンとジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルが反応してＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，４－フェニレンジアミンを生成し；Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，４－フェニレンジアミンとプロパルギルブロミドが置換反応して中間体ａを得て；中間体ａと化合物ｂが反応して化合物ｃを生成する工程を含む、
製造方法。

【請求項7】

請求項１－５のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と任意の薬理学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。

【請求項8】

請求項１－５のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩または請求項７記載の医薬組成物の、ＫＣＮＱ４カリウムチャネル作動薬の製造における使用。

【請求項9】

請求項１－５のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩または請求項７記載の医薬組成物の、平滑筋または骨格筋の関連疾患を治療する医薬の製造における使用。

【請求項10】

前記平滑筋または骨格筋の関連疾患は、内蔵痛、消化不良、過敏性腸症候群、過活動膀胱症候群、高血圧症、肺動脈性高血圧症、冠動脈疾患、脳血管攣縮、喘息、慢性閉塞性肺疾患、前駆陣痛、そう痒症、性機能障害、難聴のような平滑筋または骨格筋などの関連疾患を含む、
請求項９記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、作動薬合成技術分野に関し、特に、一種類の新規な高選択のＫＣＮＱ４カリウムチャネル作動薬、その製造方法、および、内蔵痛、消化不良、過敏性腸症候群、過活動膀胱症候群、高血圧症、肺動脈性高血圧症、冠動脈疾患、脳血管攣縮、喘息、慢性閉塞性肺疾患、前駆陣痛、そう痒症、性機能障害、難聴のような平滑筋または骨格筋などの関連疾患を治療する医薬の製造におけるこのようなカリウムチャネル作動薬の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

電位依存性カリウムイオンチャネル（Ｋｖチャネル）は、１２メンバー（Ｋｖ１．Ｘ－Ｋｖ１２．Ｘ）を有する、現在発見された最も豊富なイオンチャネルのファミリーである。ＫＣＮＱチャネルは、Ｋｖチャネルの第７サブファミリー（Ｋｖ７）であり、ＫＣＮＱ１－ＫＣＮＱ５の５つのアイソフォームを含む。ＫＣＮＱ１は、主に心臓系に分布し、補助サブユニットＫＣＮＱ１とともに、心筋活動電位の再分極を担う心筋活動電位のＩＫｓ電流を形成する。ＫＣＮＱ２－ＫＣＮＱ５は、主に中枢および末梢神経系に分布し、神経ＫＣＮＱチャネルとも呼ばれ、膜電位レベルおよび神経興奮性を制御する（Ｂｒｏｗｎら，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００９，１５６（８）：１１８５－１１９５）。ＫＣＮＱ４およびＫＣＮＱ５チャネルは、平滑筋、骨格筋にも分布しており、膜電位レベルに影響を与えることで筋収縮と拡張を調節している（Ｓｔｏｔｔら，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ． ２０１４，１９（４）：４１３－４２４）。人類遺伝学の研究によると、ＫＣＮＱ遺伝子の突然変異は不整脈、てんかんと先天性難聴を引き起こす可能性がある（Ｊｅｎｔｓｃｈ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００，１（１）：２１－３０）。ＫＣＮＱチャネルは、電流活性化の閾値が低く（～６０ｍＶの閾値下電位で開口）、活性化が遅く、活性化後に不活性化しないため、興奮性細胞の電気的興奮性において基本的な役割を果たしている。発現分布、遺伝学的および薬理学的研究はすべて、強化された非選択的ＫＣＮＱ２－ＫＣＮＱ５チャネル作動薬が、体の痛み、内蔵痛、炎症性の痛み、および神経障害性疼痛の疾患治療、緩和、または制御のための医薬として使用できるという考えを支持している（Ｄｕら，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１８，１７５（１２）：２１５８－２１７２）。非選択的ＫＣＮＱチャネル作動薬であるフルピルチン（Ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ）は、欧州では１９８４年以来、急性または慢性疼痛の治療薬として承認されている（Ｓｚｅｌｅｎｙｉ，Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ．２０１３，６２（３）：２５１－２５８）。

【0003】

ＫＣＮＱ４チャネルは、内臓の様々な臓器や組織で特異的に高発現しており、中枢神経系ではほとんど発現していない。この特異的な組織分布は、ＫＣＮＱ４チャネルの標的制御、ひいては関連疾患の治療のための構造的基盤を提供している。検査された内臓組織の大部分はＫＣＮＱ４アイソフォームの高発現傾向を呈し、例えば、マウスの多種の血管動脈平滑筋中のＫＣＮＱチャンネル発現を分析すると、５つのアイソフォームの発現量の大きさはＫＣＮＱ４＞ＫＣＮＱ５＞＞ＫＣＮＱ１の順であり、ＫＣＮＱ２とＫＣＮＱ３の発現量は極めて低い（Ｙｅｕｎｇら，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００７，１５１（６）：７５８－７７０）。結腸、空腸、胃洞、胃底など胃腸平滑筋の異なる部位では、ＫＣＮＱ４の発現量がいずれも最も高い（Ｉｐａｖｅｃら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ． ２０１１，６４（４）：３９７－４０９）。齧歯類動物の気道平滑筋と子宮平滑筋にはＫＣＮＱ４チャンネルの豊富な発現がある（Ｅｖｓｅｅｖら，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２０１３，４：２７７）。同時に、ヒト内臓組織ＫＣＮＱ分布研究の結果もＫＣＮＱ４の高発現を示した（Ｎｇら，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１１，１６２（１）：４２－５３）。ＫＣＮＱ４を特異的に標的すると、他のアイソフォームを興奮させる副作用を避けることができ、例えば、ＫＣＮＱ１チャンネルとそれを介して誘導されるＩＫｓ電流による長ＱＴ間隔症候群を抑制し（Ｔｅｒｒｅｎｏｉｒｅら，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ． ２００５，９６（５）：ｅ２５－３４）、中枢神経ＫＣＮＱ２とＫＣＮＱ３チャンネルの増強による鎮静、眠気などの副作用も効果的に回避できる（Ｏｒｈａｎら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ２０１２，１３（１２）：１８０７－１６）。現在、ＫＣＮＱ作動薬は普遍的に選択性不良の問題があり、特にＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ４とＫＣＮＱ５チャンネルの選択性不良の問題がある。すべての発見されたＫＣＮＱ２作動薬は同時にＫＣＮＱ４チャンネルに影響を与え、そのうちＲＬ６４８＿８１（エチル（２－アミノ－３－フルオロ－４－）（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）カルバメート）は、ＫＣＮＱ２チャネルのみを増強させ、ＫＣＮＱ４チャンネルには影響を与えない（Ｋｕｍａｒら，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１６，８９（６）：６６７－６７７）。現在、従来のＫＣＮＱ４作動薬の選択性はすべて理想的ではなく、２０１６年１１月にＸｕａｎ Ｚｈａｎｇらが報告した血管拡張剤ファスジル（ｆａｓｕｄｉｌ）がＫＣＮＱ４／ＫＣＮＱ５チャンネルの相対的選択性作動効果を持つ以外、他のＫＣＮＱ４選択的作動薬は報告されていない（Ｚｈａｎｇら，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１６，１７３（２４）：３４８０－３４９１）。

【0004】

ＫＣＮＱ４チャンネルの神経および平滑筋系における重要な役割を考えると、ＫＣＮＱ４チャンネル作動薬は内蔵痛、消化不良、過敏性腸症候群、過活動膀胱症候群、高血圧症、肺動脈性高血圧症、冠動脈疾患、脳血管攣縮、喘息、慢性閉塞性肺疾患、前駆陣痛、そう痒症、性機能障害、難聴などを含む（ただし、これらに限定しない）疾患の治療に使用できる（Ｈａｉｃｋら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１６，１６５：１４－２５;Ｂａｒｒｅｓｅら，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２０１８， ５８：６２５－６４８）。

【0005】

報告されたＫＣＮＱカリウムチャネル作動薬は、主に、以下の数種類がある。

【0006】

１）特許ＵＳ５３８４３３０には、以下の構造を持つ一連の化合物が開示されている。

【化1】

【0007】

その構造的特徴として、ｏ－ジアミノ基で置換されるベンゼン環を一つ含む。

【0008】

２）特許ＷＯ２００５／０８７７５４には、以下の構造のＫＣＮＱカリウムチャネル作動薬が記載されている。

【化2】

【0009】

その構造的特徴として、ｐ－ジアミノ基で置換されるベンゼン環を含み、かつ、その中の一つの窒素が一つの飽和環（Ｗ＝Ｏである場合、複素環であってもよい。）にもあり、もう一つの窒素が隣接する位置でＲ^１、Ｒ^２が置換している。

【0010】

３）特許ＷＯ２００８０２４３９８には、以下の構造が記載されている。

【化3】

【0011】

このような化合物の構造は、特許ＷＯ２００５／０８７７５４の構造と類似するが、窒素複素環に別の縮合ベンゼン環構造単位がさらに導入される。

【0012】

臨床的に最も代表的なＫＣＮＱカリウムチャネル作動薬は、ＧＳＫ（グラクソ・スミスクライン）社が開発し、２０１１年から承認されている抗てんかん薬レチガビン（略称ＲＴＧ）であり、以下の構造を持つ。

【化4】

【0013】

レチガビンは、ＫＣＮＱ２－５を活性化するＫＣＮＱカリウムチャネル作動薬として初めて系統的に研究され、主に成人部分てんかん患者の治療に使用されている。

【0014】

レチガビンの構造には、三つのアミノ基で置換された電子リッチなベンゼン環が含まれており、この構造の特徴により、レチガビンは合成や保存の際に特に酸化・変質しやすくなる。同時に、臨床応用においてレチガビンの副作用は比較的に多く、眩暈、眠気、疲労無力、意識錯乱、振戦、協調性障害、複視、視力朦朧、注意障害、記憶力減退、運動失調、失語症、発音困難、バランス失調、食欲増加、幻覚、ミオクロニー、末梢性浮腫、運動機能減退、口乾、嚥下困難などを含む。排尿異常は、膀胱腫脹、膀胱壁の肥厚、尿貯留など、レチガビンでよく見られる毒副反応でもある。２０１３年４月２６日、ＦＤＡ薬物安全委員会はレチガビンが臨床応用時に、皮膚の青色、網膜色素の変化などの色素反応が現れることを発表したが、その具体的な作用機序は不明であり、この薬を服用しているすべての患者に定期的に眼科検査に参加することを推奨した（Ｓ． Ｊａｎｋｏｖｉｃら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１３，８（１１），１－９；Ｆ． Ｒｏｄｅら， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２０１０，６３８，１２１－１２７）。

【0015】

発明者らは、前の発表（ＷＯ２０１３０６００９７）で以下のような構造のＫＣＮＱカリウムチャネル作動薬を開示した。

【化5】

【0016】

その中、Ｒ^３がアリル基またはプロパルギル基である場合、化合物はＫＣＮＱカリウムチャネルの作動活性がレチガビンと同等またはそれ以上に優れているだけでなく、体内の抗てんかん効果が顕著であり、保護効果はレチガビンと同等である。マウスの初歩的な薬物動態学研究によると、このような化合物はレチガビンに比べてより優れた脳曝露量を有する。しかし、さらなる安全評価研究により、ＷＯ２０１３０６００９７に開示された化合物は神経毒性が大きいことがわかった。

【0017】

発明者らは、次の発表（ＣＮ１０５０１７０８５Ａ）で、以下のような構造のＫＣＮＱカリウムチャネル作動薬を開示した。

【化6】

【0018】

その中、Ｒ^４、Ｒ^５に導入された置換基がメチル基で代表されるアルキル基である場合（例えば、ＨＮ３７）、得られた化合物は物性が安定で、脳組織の吸収が良好であるだけでなく、ＫＣＮＱ２の作動活性が大幅に向上する。しかし、ＫＣＮＱ２の作動活性の増加に伴い、それに応じてＫＣＮＱ４の作動活性も増加している。

【0019】

本発明の発明者らは、従来の報告をまとめた上に、従来のＫＣＮＱ作動薬は、普遍的に選択性不良の問題があり、特にＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ４とＫＣＮＱ５チャンネルの選択性不良の問題がある。発見されたすべてのＫＣＮＱ２作動薬は同時にＫＣＮＱ４チャンネルに影響を与え、そのうちＲＬ６４８＿８１（エチル（２－アミノ－３－フルオロ－４－）（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）カルバメート）は、ＫＣＮＱ２チャネルのみを増強させ、ＫＣＮＱ４チャンネルには影響を与えない（Ｋｕｍａｒら，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１６，８９（６）：６６７－６７７）。現在、従来のＫＣＮＱ４作動薬の選択性はすべて理想的ではなく、２０１６年１１月にＸｕａｎ Ｚｈａｎｇらが報告した血管拡張剤ファスジル（ｆａｓｕｄｉｌ）がＫＣＮＱ４／ＫＣＮＱ５チャンネルの相対的選択性作動効果を持つ以外、他のＫＣＮＱ４選択的作動薬は報告されていない（Ｚｈａｎｇら，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１６，１７３（２４）：３４８０－３４９１）。以上のような従来のＫＣＮＱカリウムチャネル作動薬には選択性が悪いという欠点があるため、内蔵痛、消化不良、過敏性腸症候群、過活動膀胱症候群、高血圧症、肺動脈性高血圧症、冠動脈疾患、脳血管攣縮、喘息、慢性閉塞性肺疾患、前駆陣痛、そう痒症、性機能障害、難聴などの疾患の新規な医薬に用いられる、より選択性の良い新規なＫＣＮＱ４カリウムチャネル作動薬を開発する必要がある。

【発明の概要】

【0020】

本発明の第１の目的は、高選択のＫＣＮＱ４カリウムチャネル作動薬とする、新規な化合物を提供することにある。

【0021】

本発明の第２の目的は、上記化合物の製造方法を提供することにある。

【0022】

本発明の第３の目的は、有効成分である前記化合物またはその薬理学的に許容される塩と、任意の薬理学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物を提供することにある。

【0023】

本発明の第４の目的は、ＫＣＮＱ４カリウムチャネル作動薬の製造における、上記化合物またはその薬理学的に許容される塩またはそれを含む組成物の使用を提供することにある。

【0024】

本発明の第５の目的は、平滑筋または骨格筋などの関連疾患を治療する医薬の製造における、上記化合物またはその薬理学的に許容される塩またはそれを含む組成物の使用を提供することにある。

【0025】

本発明の一態様では、式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供する。

【化7】

【0026】

その中、
Ｒ^１とＲ^２が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルファニル基、Ｃ_４－Ｃ_６－ｔｅｒｔ－アルキル基、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基、ニトロ基またはシアノ基からなる群より選ばれ；Ｒ^１とＲ^２が、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、ｔｅｒｔ－ブチル基、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基からなる群より選ばれ；
Ｒ^３とＲ^４が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基からなる群より選ばれ；Ｒ^３とＲ^４が、好ましくは、それぞれ独立して、水素であり；
Ｒ^５が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、Ｃ_４－Ｃ_１４－ｔｅｒｔ－アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基からなる群より選ばれ；Ｒ^５が、好ましくは、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、Ｃ_４－Ｃ_６－ｔｅｒｔ－アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基であり；Ｒ^５が、さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基であり；Ｒ^５が、最も好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシ基である。

【0027】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式ＩＩの化合物からなる群より選ばれる。

【化8】

【0028】

その中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４とＲ^５の定義が、前記と同じである。

【0029】

いくつかの実施形態では、式Ｉ化合物が、以下の式ＩＩＩの化合物からなる群より選ばれる。

【化9】

【0030】

その中、Ｒ^１、Ｒ^２の定義が、前記と同じであり、
Ｒ^６が、Ｃ_４－Ｃ_６－ｔｅｒｔ－アルキル基であり；Ｒ^６が、好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチル基である。

【0031】

いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式ｃの化合物からなる群より選ばれる。

【化10】

【0032】

その中、Ｒ^１、Ｒ^２の定義が、前記と同じである。

【0033】

いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の化合物からなる群より選ばれる。

【表1】

【0034】

本発明における用語の定義は、以下の通りである。

【0035】

前記「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であってもよい。

【0036】

前記「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基」とは、１－６個の炭素原子を有する鎖状アルキル基を意味し；その具体例は、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチル－ブチル基、１－エチル－ブチル基、ペンチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ヘキシル基、正ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基および類似の基を含んでもよいが、これらに限定されない。

【0037】

前記「ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル基」とは、少なくとも一個の水素がハロゲンで置換されるＣ１－Ｃ６複素鎖状アルキル基を意味し；その具体例が、トリフルオロメチル基などを含む。

【0038】

前記「Ｃ_４－Ｃ_６－ｔｅｒｔ－アルキル基」とは、４－６個の炭素原子を有する二つの分岐鎖を持つアルキル基を意味し；その具体例は、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基などを含んでもよい。

【0039】

前記「Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基」とは、ＲＯ－基であって、Ｒが上記のようなＣ１－Ｃ１４アルキル基である基を意味する。アルコキシ基の具体例が、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基などを含む。

【0040】

前記「Ｃ_４－Ｃ_６－ｔｅｒｔ－アルコキシ基」とは、４－６個の炭素原子を有する二つの分岐鎖を持つアルコキシ基を意味し；その具体例は、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ基などを含んでもよい。Ｃ_４－Ｃ_１４－ｔｅｒｔ－アルコキシ基の定義は、同じようにする。

【0041】

本発明に記載される化合物の薬理学的に許容される塩は、上記化合物と酸からなる塩であってもよく、前記酸が、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、シュウ酸、安息香酸、フタル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、没食子酸、アーモンド酸、リンゴ酸、ソルビン酸、トリフルオロ酢酸、タウリン、ヒポタウリン、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、桂皮酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および過塩素酸からなる群より選ばれる。

【0042】

本出願が対象とする化合物およびその薬理学的に許容される塩は、光学異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む）、アトロプ異性体、幾何異性体（シス－トランス異性体）、配座異性体、互変異性体、およびそれらの混合物などの異性体またはラセミ体を有していてもよいが、これらに限定されない。これらの異性体も本発明の特許請求の範囲によって限定される範囲に含まれる。

【0043】

本発明者らは、これまでの研究において、アミノ基に結合したベンゼン環に異なる置換基を導入した場合、特に導入した置換基が２個のメチル基で表されるアルキル基である場合（例えば、ＨＮ３７、ＣＮ１０５０１７０８５Ａ）、ＫＣＮＱ２の作動薬活性を大幅に増強できることを見出した。本発明において、本発明者らは、さらに、ＨＮ３７の全体骨格を保持することを基本として、末端窒素原子上の置換基をカルボン酸メチルの代わりにカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルに置換した場合、ＫＣＮＱ４の作動薬活性を大幅に増強できることを見出し、さらに研究することで、末端窒素原子における置換基をカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのままとし、アミノ基と連結するベンゼン環における置換基を除去した場合、得られた化合物Ｋ３１は、良好なＫＣＮＱ４作動薬活性を有するだけでなく、ＫＣＮＱ２作動薬活性も消失し、選択性を有することが判明した。次に、これを基に、アミノ基に結合したベンジル基のベンゼン環に異なる置換基を導入した場合、特に、導入した置換基がｔｅｒｔ－ブチル基に代表される電子豊富な置換基であった場合、得られた化合物は、ＫＣＮＱ４作動薬活性をさらに増大させるだけでなく、やはりＫＣＮＱ２作動薬活性の消失を引き起こし、依然として非常に良好なＫＣＮＱ４／ＫＣＮＱ２選択性を有することが見出された。以上をまとめると、本発明により提供される新規な選択的ＫＣＮＱ４作動薬は、従来のカリウムチャネル作動薬の選択性が低いという欠点を克服し、活性が改善され、毒性が有意に低減され、構造がより単純で製造コストが低いという利点を有するので、より良好な開発見込みを有する。

【0044】

本発明の別の態様では、以下の反応スキームにより実現する、上記式ｃ化合物の製造方法を提供する：

【化11】

【0045】

本発明の製造方法において、Ｒ^１とＲ^２の定義が、前記と同じである。

【0046】

１，４－フェニレンジアミンおよびジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルが反応してＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，４－フェニレンジアミンを生成し、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，４－フェニレンジアミンとプロパルギルブロミドが置換反応し、中間体ａを得て、中間体ａと化合物ｂが反応して、化合物ｃを生成する。

【0047】

本発明の別の態様では、有効成分である本発明に係る化合物またはその薬理学的に許容される塩と任意の薬理学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0048】

本発明の別の態様では、本発明に係る化合物またはその薬理学的に許容される塩または者本発明に係る医薬組成物の、ＫＣＮＱ４カリウムチャネル作動薬の製造における使用を提供する。

【0049】

本発明の別の態様では、本発明に係る化合物またはその薬理学的に許容される塩またはこれらのいずれかを含む医薬組成物の、平滑筋または骨格筋などの関連疾患を治療する医薬の製造における使用を提供する。

【0050】

本発明の別の態様では、神経性疾患を治療する方法であって、平滑筋または骨格筋などの関連疾患を患っている受験者に、本発明に係る化合物またはその薬理学的に許容される塩または本発明に係る医薬組成物を投与する方法を提供し；

【0051】

前記平滑筋または骨格筋関連疾患が、内蔵痛、消化不良、過敏性腸症候群、過活動膀胱症候群、高血圧症、肺動脈性高血圧症、冠動脈疾患、脳血管攣縮、喘息、慢性閉塞性肺疾患、前駆陣痛、そう痒症、性機能障害、難聴などのような平滑筋または骨格筋などの関連疾患を含む。

【0052】

本発明は、以下の有益な効果を有する。

【0053】

従来のＫＣＮＱ作動薬と比較して、本発明により提供される化合物は、ＫＣＮＱ２に対するＫＣＮＱ４の選択性が大幅に改善されている。例えば、体外電気生理学的実験において、化合物Ｋ３１－Ｋ４３はいずれもＫＣＮＱ２に対するＫＣＮＱ４の優れた選択性を有し、いずれもＫＣＮＯ２には影響を及ぼさず、ＫＣＮＱ４に対してのみ作動薬活性を有する。

【0054】

本発明により提供される化合物は、その構造中に遊離アミノ基が存在しないため、既存の医薬であるレチガビンよりも物理的に安定であり、酸化劣化しにくくなる。このことは、このような化合物の溶液が空気に晒されても酸化変色しにくいことからも明らかである。

【0055】

以上をまとめると、本発明によって提供される化合物は、従来の作動薬の選択性が低いという欠点を克服し、安定した物性と高い活性を有するだけでなく、良好な選択性と大幅に低減された毒性を有し、したがって、より大きな治療ウィンドウとより優れた治療効果を有し、良好な応用の見通しを示した。

【0056】

以上、本発明を詳細に説明したが、上記の実施態様は、単に例示的なものに過ぎず、本発明を限定する旨のものではない。さらに、本願は、前記の先行技術や、発明の概要や、以下の実施例に記載される理論によって限定されるものではない。

【発明を実施するための形態】

【0057】

本発明は、実施例により以下にさらに説明されるが、以下の実施例は、例示のみを目的として提供されるものであり、本発明の請求される保護範囲を限定するものではないことに留意されたい。

【0058】

特に断らない限り、実施例で採用される原料、試薬、方法などは、当技術分野における通常のものである。

【0059】

化合物の製造例
以下の製造例中、核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ社製のＢｒｕｋｅｒ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ４００Ｍ装置を使用して測定し、ＮＭＲ校正：δＨ７．２６ｐｐｍ（ＣＤＣｌ_３）、２．５０ｐｐｍ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、３．１５ｐｐｍ（ＣＤ_３ＯＤ）であった。

【0060】

試薬は、おもにＳｈａｎｇｈａｉ ＢｉＤｅ ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ Ｃｏから提供されたものである。

【0061】

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のシリカゲルプレートは、山東煙台華友シリカゲル開発有限公司により生産され、型番がＨＳＧＦ２５４である。

【0062】

化合物の精製に使用した順相カラムクロマトグラフィーシリカゲルは、山東青島海洋化学工場分工場により生産され、型番がｚｃｘ－１１、２００－３００メッシュである。
製造例：
製造例１：４－（Ｎ－ｐ－フルオロベンジル－Ｎ－プロパルギル－アミノ）－フェニルアミノカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｋ３１）の合成

【化12】

【0063】

化合物Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，４－フェニレンジアミンＫ３１－ａ（１．２５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｇ，９．０ｍｍｏｌ）に溶解し、プロパルギルブロミド（０．７１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加入し、６５℃まで加熱して１２時間反応した。反応が完了した後、室温までに冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加入し、有機層を順次に水で一回洗浄し（１５ｍＬ）、飽和食塩水で一回洗浄し（１５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤が石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）、白色固体である生成物Ｋ３１－ｂが得られ（１．２１ｇ、収率８２％）、そのまま次の工程の反応に用いた。

【0064】

上記工程で得られた化合物Ｋ３１－ｂ（７３．８９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）に溶解し、ｐ－フルオロベンジルブロマイド（６８．０５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加入し、６５℃まで加熱して１２時間反応した。反応が完了した後、室温までに冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加入し、有機層を順次に水で一回洗浄し（５ｍＬ）、飽和食塩水で一回洗浄し（５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤が石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）、白色固体である生成物Ｋ３１が得られた（０．９５ｇ、収率９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．３０－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６－６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｄｒ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）。

【0065】

製造例１と同じようにして、以下の化合物を製造した。

【表2】

【0066】

電気生理学的実験例
電気生理学的実験例１：
電気生理学的実験に使用した細胞株は、チャイニーズハムスター卵巣細胞株（ＣＨＯ－Ｋ１）である。ＫＣＮＱ ｃＤＮＡは、大腸菌の形質転換により、大腸菌での発現、そしてプラスミド抽出と配列決定によって確認された。

【0067】

１．細胞培養とトランスフェクション
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（中国科学院細胞バンク、中国）を使用し、培地配合：５０／５０ ＤＭＥＭ／Ｆ－１２（ギブコ）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ギブコ、オーストラリア）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（インビトロジェン）であった。トランスフェクションおよびＫＣＮＱチャネルの発現：トランスフェクションの２４時間前に、トリプシン（シグマ、中国）で消化し、６ウェルプレートに接種した。トランスフェクションは、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００ＴＭ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いて行われ、その提供された手順に従って実験が行われた。トランスフェクションから２４時間後、細胞は消化され、ポリ－Ｌ－リジン（Ｓｉｇｍａ）浸漬スライド上に再び広げた。ＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）との共導入により、蛍光顕微鏡（オリンパス）でトランスフェクト細胞の確認として用いた。使用したヒトＫＣＮＱ２プラスミド（ＮＣＢＩ：ＮＭ_１７２１０７．４）およびヒトＫＣＮＱ４プラスミド（ＮＣＢＩ：ＮＭ_００４７００．４）は、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｌｉｕｈｕｉ Ｈｕａｄａ社によって合成され、ｐｃＤＮＡ３．１（+）ベクタープラスミド中に構築された。ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ４プラスミドは、ＤＨ５α大腸菌を形質転換した後、プラスミド抽出と配列決定によって確認された。

【0068】

２、ＣＨＯ細胞上の電気生理記録：
室温（２３～２５℃）で、全細胞電圧クランプ実験を行い、Ａｘｏｐａｔｃｈ-７００Ｂアンプ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）、デジタルアナログ変換器はＤｉｇｉｄａｔａ １４４０Ａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を採用し、信号収集はｐＣｌａｍｐ １０.０ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ））を応用し、フィルタリングは２ ｋＨｚ、サンプリング周波数は１０ ｋＨｚ、直列抵抗補償は６０%であった。ホウケイ酸塩ガラス毛細管（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｎｅｎｔｓ，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）を引っ張って電極を作り、電極内に細胞内液を充填した後の電気抵抗は３-５ＭΩであった。灌流投与系はＢＰＳ－８（ＡＬＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｅｓｔｂｕｒｇ、ＮＹ）であり、速度は約１ｍＬ／ｍｉｎであった。

【0069】

電気生理実験細胞内液処方：１４５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＡＴＰ（ＫＯＨでｐＨ＝７.３に調整）。

【0070】

電気生理実験細胞外液処方：１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース（ＮａＯＨでｐＨ＝７.４に調整）。

【0071】

ＫＣＮＱ２とＫＣＮＱ４チャンネル電流誘発刺激方案：クランプ電圧-１２０ｍＶ、その後-１０ｍＶ、時間１５００ｍｓの方形波刺激を与え、刺激周波数は０.１Ｈｚであった。

【0072】

３、化合物の溶解と調製
一定質量の化合物をＤＭＳＯで溶解し、２０ｍＭのＤＭＳＯ母液を調製し、-２０℃で凍結保存した。試験当日、２０ｍＭの化合物母液を細胞外液で試験が必要な最終濃度まで勾配希釈し、被験薬物溶液中のＤＭＳＯ含有量が０.５%以下であり、この濃度のＤＭＳＯが試験のＫＣＮＱチャンネル電流に影響しないことを保証した。例えば、１００ ｎＭと１μＭの化合物溶液を調制する場合、その勾配希釈方法は、先に５ μＬ ＤＭＳＯ母液を吸い取って１０ｍＬの細胞外液に加え、均一に溶解して１０ μＭの化合物溶液を得て；さらに、１０ μＭ の化合物１ｍＬを吸い取って、９ｍＬの細胞外液に加え、均一に溶解し、１ μＭの化合物溶液を得て；さらに、１ｍＬの１ μＭ 化合物を吸い取って、９ｍＬの細胞外液に加え、均一に溶解させ、１００ ｎＭの化合物溶液が得られた。

【0073】

４、実験結果とデータ分析
データ収集分析処理はｐＣｌａｍｐ１０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）、 ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）およびＥｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社）のソフトを採用し、すべてのデータは平均値±標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ）で表され、顕著性分析は非ペアｔ検定（ｕｎｐａｉｒｅｄ ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔ）を採用し、Ｐ＜０．０５の場合、両グループ間の差異は統計学的意義があると考えられた。化合物が電流に与える影響は以下の式で計算される。
増強倍数＝Ｉ_Ｄｒｕｇ／Ｉ_{Ｃｏｎｔｒｏｌ}；

【0074】

ここで、Ｉ_{Ｃｏｎｔｒｏｌ}は、細胞に空白外液を投与した後、-１０ｍＶのテスト電圧刺激下で発生する電流ピーク値の定常最大値であり、Ｉ_Ｄｒｕｇは、化合物を灌流した後、-１０ｍＶの刺激電圧下で発生する電流ピーク値の定常最大値であり、Ｉ_Ｄｒｕｇ／Ｉ_{Ｃｏｎｔｒｏｌ}＞１は増強作用があることを示し、Ｉ_Ｄｒｕｇ／Ｉ_{Ｃｏｎｔｒｏｌ}＜１は抑製作用があることを示す。ｎは試験された細胞数である。

【表3】

【0075】

結果と検討：上記電気生理試験の結果から、本発明で開示化合物はＫＣＮＱ４カリウムチャネルの作動活性を良好に維持しているだけでなく、すべての化合物がＫＣＮＱ２に対して不活性であり、良好な選択性を示すことがわかった。

【0076】

以上の各実施例は、本発明の技術的手段を例示するためのものであり、これに限定するものではない。上記各実施例を参照して本発明を詳細に説明したが、当業者は、本発明の特許請求の範囲によって規定する精神と実質的範囲から逸脱しない範囲で、上記各実施例に記載された技術的手段を修正してもよいし、その一部または全部の技術的特徴を同等に置き換えるもよく、これらの修正または置換は依然として本発明の特許請求の範囲内にあることを理解すべきである。

【国際調査報告】