特表 2025-500832 ブタン酸レボノルゲストレル製剤およびそれに関連する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-15

(54)【発明の名称】ブタン酸レボノルゲストレル製剤およびそれに関連する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/567 20060101AFI20250107BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20250107BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20250107BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20250107BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20250107BHJP

   A61P 15/18 20060101ALI20250107BHJP

【ＦＩ】

A61K31/567

A61K9/10

A61K9/16

A61K47/26

A61K47/38

A61P15/18

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024535239

(86)(22)【出願日】2022-12-13

(85)【翻訳文提出日】2024-08-09

(86)【国際出願番号】 US2022052704

(87)【国際公開番号】W WO2023114205

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】63/289,965

(32)【優先日】2021-12-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】514144836

【氏名又は名称】ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ

(71)【出願人】

【識別番号】501228071

【氏名又は名称】エスアールアイ インターナショナル

【氏名又は名称原語表記】ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ

【住所又は居所原語表記】３３３ Ｒａｖｅｎｓｗｏｏｄ Ａｖｅｎｕｅ， Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９４０２５， Ｕ．Ｓ．Ａ．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】リー， ミン

(72)【発明者】

【氏名】ブライズ， ダイアナ

(72)【発明者】

【氏名】ファン， ジア－ファ

(72)【発明者】

【氏名】ルイズ， エドゥアルド

(72)【発明者】

【氏名】チェン， ケン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA22

4C076AA31

4C076BB15

4C076BB16

4C076CC17

4C076DD05F

4C076DD08F

4C076DD09F

4C076DD09X

4C076DD26Z

4C076DD37R

4C076DD46F

4C076EE23F

4C076EE23X

4C076EE32G

4C076FF16

4C076FF17

4C076FF32

4C076FF39

4C076FF57

4C076FF61

4C076GG09

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA09

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA23

4C086MA66

4C086NA12

4C086ZA86

(57)【要約】

より高濃度のＬＮＧＢをより小さい体積で投与することを容易にする粒径を有するブタン酸レボノルゲストレル（「ＬＮＧＢ」）粒子を含む製剤の実施形態が、本明細書において開示されている。開示されている製剤の実施形態は、長く継続する避妊効果を示し、皮下投与され得、このことは、他の避妊薬に関連する副作用をもたらさない自己投与可能な避妊製剤として作用することにおけるその有用性を提供する。本開示は、ブタン酸レボノルゲストレル製剤およびそれを作製および使用する方法の実施形態に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１０μｍ～１６μｍの範囲のメディアン径を有するブタン酸レボノルゲストレル粒子と；
湿潤剤と；
分散剤、乳化剤、またはそれらの組合せと；
を含む、医薬製剤であって、
該ブタン酸レボノルゲストレルは、２０ｍｇ／ｍＬよりも大きく濃度１００ｍｇ／ｍＬまでの範囲の濃度で存在し、ただし、該医薬製剤が湿潤剤と分散剤とを含む場合は、該湿潤剤と該分散剤とは２：０．１～６：０．１（湿潤剤：分散剤）の比で存在する、医薬製剤。

【請求項2】

前記ブタン酸レボノルゲストレル粒子が、１２．６μｍよりも大きくメディアン径１５μｍまでの範囲のメディアン径を有する、請求項１に記載の医薬製剤。

【請求項3】

前記ブタン酸レボノルゲストレル粒子が１３μｍ～１４μｍのメディアン径を有する、請求項１または請求項２に記載の医薬製剤。

【請求項4】

前記製剤が前記湿潤剤と前記分散剤とを含み、湿潤剤と分散剤との比が３：０．１～５：０．１である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項5】

３０ｍｇ～９０ｍｇの範囲の用量のブタン酸レボノルゲストレルを投与するために製剤化されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項6】

避妊効果を少なくとも２か月間～６か月間提供する、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項7】

避妊効果を少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、または少なくとも６か月間提供する、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項8】

前記湿潤剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、またはポリソルベート８０から選択されるポリソルベート界面活性剤である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項9】

前記分散剤が、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン；硫酸塩界面活性剤；またはそれらの任意の組合せから選択されるソルビタン界面活性剤である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項10】

カルボキシメチルセルロースおよび／もしくはその塩形態；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および／もしくはそれらの架橋形態；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；アラビアゴム；ゼラチン；またはそれらの任意の組合せから選択される増粘剤をさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項11】

リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酒石酸緩衝液、アミンベースの緩衝液、またはそれらの任意の組合せから選択される緩衝成分をさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項12】

パラベン化合物、フェニル水銀化合物、ベンジル化合物、芳香族化合物、ハロゲン化アルキル、またはそれらの任意の組合せから選択される保存剤をさらに含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項13】

前記ブタン酸レボノルゲストレル粒子が１３μｍ～１４．５μｍのメディアン径を有し；
前記湿潤剤がポリソルベート８０であり；
前記分散剤が存在しモノパルミチン酸ソルビタンである、
請求項１に記載の医薬製剤。

【請求項14】

前記ブタン酸レボノルゲストレル粒子が１３．５μｍ～１４μｍのメディアン径を有し；
前記湿潤剤がポリソルベート８０であり；
前記分散剤が存在しモノパルミチン酸ソルビタンである、
請求項１に記載の医薬製剤。

【請求項15】

前記ブタン酸レボノルゲストレル粒子が１３．７μｍのメディアン径を有し；
前記湿潤剤がポリソルベート８０であり；
前記分散剤が存在しモノパルミチン酸ソルビタンである、
請求項１に記載の医薬製剤。

【請求項16】

カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、およびベンジルアルコールをさらに含む、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項17】

前記乳化剤が存在しイオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項18】

１２μｍ～１５μｍの範囲のメディアン径を有するブタン酸レボノルゲストレル粒子と；
湿潤剤と；
分散剤、乳化剤、またはそれらの組合せと；
増粘剤と；
緩衝成分と；
保存剤と、
を含む、医薬製剤であって、
該ブタン酸レボノルゲストレルは、２０ｍｇ／ｍＬよりも大きく濃度１００ｍｇ／ｍＬまでの範囲の濃度で存在し、ただし、該医薬製剤が湿潤剤と分散剤とを含む場合、該湿潤剤と該分散剤とは３：０．１～５：０．１（湿潤剤：分散剤）の比で存在する、医薬製剤。

【請求項19】

前記ブタン酸レボノルゲストレル粒子が１３μｍ～１４．５μｍのメディアン径を有し；
前記湿潤剤がポリソルベート８０であり；
前記分散剤が存在しモノパルミチン酸ソルビタンであり；
前記増粘剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムであり；
前記緩衝成分がリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウム二水和物との組合せであり；
前記保存剤がベンジルアルコールである、
請求項１８に記載の医薬製剤。

【請求項20】

前記ブタン酸レボノルゲストレル粒子が１３．５μｍ～１４μｍのメディアン径を有する、請求項１８または請求項１９に記載の医薬製剤。

【請求項21】

１１μｍ～１５μｍの範囲のメディアン径を有するブタン酸レボノルゲストレル粒子と；
少なくとも１種の分散剤と；
増粘剤と；
緩衝成分と；
保存剤と、
を含む、医薬製剤であって、
該ブタン酸レボノルゲストレルは、２０ｍｇ／ｍＬよりも大きく濃度１００ｍｇ／ｍＬまでの範囲の濃度で存在する、
医薬製剤。

【請求項22】

前記ブタン酸レボノルゲストレル粒子が、１１．３μｍよりも大きくメディアン径１４．２μｍまでの範囲のメディアン径を有する、請求項２１に記載の医薬製剤。

【請求項23】

前記分散剤がモノパルミチン酸ソルビタンである、請求項２１または２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項24】

３０ｍｇ～９０ｍｇの範囲の用量のブタン酸レボノルゲストレルを投与するために製剤化されている、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項25】

請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬製剤を作製する方法であって、
ブタン酸レボノルゲストレルを滅菌濾過に供して、滅菌したブタン酸レボノルゲストレルを含む濾液を提供する工程；
該濾液からブタン酸レボノルゲストレル粒子を作製する工程；および
該ブタン酸レボノルゲストレル粒子と、前記湿潤剤、前記分散剤、前記乳化剤、またはそれらの組合せのうちの１つまたは複数とを組み合わせる工程；
を含み、該方法は、いかなる滅菌のためにも照射を使用する工程を含まない、方法。

【請求項26】

前記濾液からブタン酸レボノルゲストレル粒子を作製する工程が該濾液を噴霧乾燥することを含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記濾液を噴霧乾燥することが前記ブタン酸レボノルゲストレル粒子のメディアン径を制御する、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬製剤を作製する方法であって、
ブタン酸レボノルゲストレルを微粒子化して前記ブタン酸レボノルゲストレル粒子を提供する工程；および
該ブタン酸レボノルゲストレル粒子と、前記湿潤剤、前記分散剤、前記乳化剤、またはそれらの組合せのうちの１つまたは複数とを組み合わせる工程；
を含み、該方法は、いかなる滅菌のためにも照射を使用する工程を含まない、方法。

【請求項29】

ガンマ線照射または電子線照射を使用する工程を含まない、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

対象に避妊を提供する方法であって、
請求項１～２４のいずれか一項に記載の製剤を該対象に注射によって投与することによって、２０ｍｇ～１４０ｍｇの範囲の投与量のブタン酸レボノルゲストレルを投与する工程
を含む、方法。

【請求項31】

注射が皮下注射を含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

注射が筋肉内注射を含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項33】

前記製剤中のブタン酸レボノルゲストレルの濃度が７０ｍｇ／ｍＬである、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

対象におけるプロゲスチン関連疾患もしくはプロゲスチン関連状態を処置または予防する方法であって、
請求項１～２４のいずれか一項に記載の製剤を該対象に投与する工程
を含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願への相互参照）
本出願は、２０２１年１２月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／２８９，９６５号のより早い出願日の利益およびこの米国仮特許出願に基づく優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体が参照によって本明細書に援用される。

【0002】

（政府の支援の承認）
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｕｎｉｃｅ Ｋｅｎｎｅｄｙ Ｓｈｒｉｖｅｒ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｉｌｄ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによって与えられたプロジェクト番号ＺＨＤ００８９８１－０１の下での政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。

【0003】

（分野）
本開示は、ブタン酸レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ ｂｕｔａｎｏａｔｅ）製剤およびそれを作製および使用する方法の実施形態に関する。

【背景技術】

【0004】

（背景）
長時間作用する避妊方法、例えば、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）は、典型的な失敗率約１％を有する。毎日の行動を必要とする方法、例えば、混合型経口避妊薬（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｏｒａｌ Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ）（ＣＯＣ）またはプロゲスチン単剤ピル（Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ Ｏｎｌｙ Ｐｉｌｌ）（ＰＯＰ）は、使用者の過誤に起因して典型的な失敗率７％を有する。米国において唯一の注射可能な製品である酢酸デポメドロキシプロゲステロン（Ｄｅｐｏｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ａｃｅｔａｔｅ）（ＤＭＰＡ）の典型的な失敗率は４％である。そのＤＭＰＡのレジメンは３か月間隔での注射を必要とする。より長い作用期間は、１年当たりより少ない回数の注射しか必要としないことによって、典型的な有効率を改善し得る。酢酸メドロキシプロゲステロンのグルココルチコイド活性に起因し得る、ＤＭＰＡの使用に伴って起こり得るＨＩＶ獲得リスクの増加に関する懸念が増加している。ＤＭＰＡは、体重増加に関連があり、骨密度の減少を引き起こし得、このことは、長期使用に伴う骨折リスクまたは１８歳よりも若い女性における作用に対して可能性のある影響に関してＦＤＡに黒枠警告を要求させる。注射可能な方法は、他の方法を上回るいくつかの利点を提供し、したがって、安全で有効な追加の注射可能な避妊選択肢についての必要性が存在する。

【0005】

肥満は、米国の住民が直面する主要な公衆衛生上の問題であり、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）についての独立したリスクであり；したがって、ＶＴＥリスクを増加させない、肥満女性にとって有効な避妊薬を開発する公衆衛生上の必要性が存在する。従来のほとんどの経口避妊薬は、合成エストロゲンであるエチニルエストラジオール（ＥＥ）を含み、これがＶＴＥリスク増加に関連する。肥満とＥＥとの組合せは、ＶＴＥリスクをさらに増加させる。中程度の肥満または病的肥満、高血圧、および糖尿病などの健康状態を有する女性はＥＥ含有避妊薬の使用を避けるように助言され得るが、妊娠に起因する彼女らのＶＴＥリスクは、ＥＥ含有製品に関連するリスクを超えて顕著に増加する。最近紹介されたエストラジオールを含む混合型経口避妊薬はＥＥを含むものと比較してわずかに低いＶＴＥリスクを有し得るが、その利点は明確には確立されておらず、忍容性およびサイクルコントロールの低さに起因してそれらは活用されていない。

【0006】

ブタン酸レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ ｂｕｔａｎｏａｔｅ）（「ＬＮＧＢ」）は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｉｌｄ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔを含む世界中の機関と協働して世界保健機関（ＷＨＯ）によって注射可能な長期作用性避妊薬として１９８０年代初頭以来開発中であった、ステロイド系プロゲスチンである。最初の臨床研究は、メキシコシティおよびロンドンにある２つのＷｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎで行われた。しかし、従来のＬＮＧＢ製剤（例えば、このＷＨＯの製剤）は望ましくない安定性の問題を示し、このことは、避妊活性および大規模製造能力を減少させる。

【0007】

高リスク状態を有する女性にとって安全であり、かつ十分な長く継続する避妊効果を示す、有効な避妊薬製品を開発することが、重要な公衆衛生上の要求である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

（概要）
医薬製剤の実施形態が本明細書において開示され、その医薬製剤は、ブタン酸レボノルゲストレル粒子と；湿潤剤と；分散剤、乳化剤、またはそれらの組合せとを含む。そのブタン酸レボノルゲストレルの粒径と濃度との独特な組合せが、記載される。

【0009】

本開示にしたがう医薬製剤を作製する方法の実施形態もまた開示され、その方法は、ブタン酸レボノルゲストレルを滅菌濾過に供して、滅菌したブタン酸レボノルゲストレルを含む濾液を提供する工程；その濾液からブタン酸レボノルゲストレル粒子を作製する工程；およびそのブタン酸レボノルゲストレル粒子と、湿潤剤、分散剤、乳化剤、またはそれらの組合せのうちの１つまたは複数とを組み合わせる工程；を含み、その方法は、いかなる滅菌のためにも照射を使用する工程を含まない。

【0010】

本開示にしたがう医薬製剤を作製する方法の実施形態もまた開示され、その方法は、ブタン酸レボノルゲストレルを微粒子化してブタン酸レボノルゲストレル粒子を提供する工程；およびそのブタン酸レボノルゲストレル粒子と、湿潤剤、分散剤、乳化剤、またはそれらの組合せのうちの１つまたは複数とを組み合わせる工程；を含み、その方法は、いかなる滅菌のためにも照射を使用する工程を含まない。

【0011】

対象に避妊を提供する方法の実施形態もまた開示され、その方法は、本明細書において記載されている製剤の実施形態をその対象に注射によって投与することによって、２０ｍｇ～１４０ｍｇの範囲の投与量のブタン酸レボノルゲストレルを投与する工程を含む。

【0012】

対象におけるプロゲスチン関連疾患もしくはプロゲスチン関連状態を処置または予防する方法の実施形態もまた開示され、その方法は、本明細書において記載されている製剤の実施形態をその対象に投与する工程を含む。

【0013】

本開示の上記および他の目標物および特徴は、以下の詳細な説明からより明らかになり、その詳細な説明は、添付の図面を参照して進行する。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】図１Ａおよび図１Ｂは、照射ベースの滅菌工程に曝露される前（図１Ａ）および後（図１Ｂ）のブタン酸レボノルゲストレル（「ＬＮＧＢ」）粒子を示す写真画像であり、これらは、照射によりＬＮＧＢが望ましくない黄色を有するようにされることを示す。

【0015】

【図2】図２は、あらゆる照射ベースの滅菌工程の前のＬＮＧＢ粒子の分析から得られた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のトレースである。

【0016】

【図3】図３は、照射ベースの滅菌工程の後のＬＮＧＢ粒子の分析から得られたＨＰＬＣのトレースである。

【0017】

【図4】図４は、照射ベースの滅菌工程の後のＬＮＧＢ粒子の分析から得られたＨＰＬＣのトレースであり、そのサンプルはＮ_２でパージした。

【0018】

【図5】図５は、照射ベースの滅菌工程の後のＬＮＧＢ粒子の分析から得られたＨＰＬＣのトレースであり、そのサンプルはＡｒでパージした。

【0019】

【図6】図６は、本開示の代表的なＬＮＧＢ製剤を種々の投与経路［（ｉ）筋肉内（「ＩＭ」）注射；および（ｉｉ）皮下（「ＳＣ」）注射］ならびに種々の濃度［（ｉ）７０ｍｇ／ｍＬ；および（ｉｉ）２０ｍｇ／ｍＬ］で注射したことから得た「排卵の再開」を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0020】

（詳細な説明）
（用語の概要）

【0021】

以下の用語および／または記号の説明は、本開示をより良く記述するため、および本開示の実施において当業者を導くために、提供される。単数形「１つの（ある）（ａ）」、「１つの（ある）（ａｎ）」および「その（該）（ｔｈｅ）」は、そうではないことを特に文脈が明示しない限りは、１つまたは複数を指す。用語「または（もしくは）（あるいは）」は、そうではないことを特に文脈が明示しない限りは、記載された選択的要素のうちの１つの要素、または２つ以上の要素の組合せを指す。本明細書において使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」を意味する。したがって、「ＡまたはＢを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、追加の要素を排除することなく、「Ａ、Ｂ、またはＡおよびＢを含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」を意味する。すべての参考文献（本明細書において引用されている特許および特許出願を含む）は、参照により援用される。

【0022】

特に示さない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される、成分の量、分子量、パーセンテージ、温度、回数などを表すすべての数は、用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、特に明示的または黙示的に示さない限り、示される数的パラメータは、探求される望ましい特性および／または標準的試験条件／試験方法下での検出限界に依存し得る概数である。議論されている先行技術から実施形態を直接的かつ明示的に区別する場合、用語「約」が明記されない限り、その実施形態の数は概数ではない。

【0023】

特に説明しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が関連する分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において記載される方法および材料と同様または同等な方法および材料が本開示の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料は以下に記載される。それらの材料、方法、および例は例示に過ぎず、限定することは意図されない。本明細書において開示されるどの官能基も、本明細書においてそれに反する指示がない限りは、置換されてもよく置換されなくてもよい。

【0024】

当業者は、化合物が互変異性、立体異性、幾何異性、および／または光学異性の現象を示し得ることを理解する。例えば、開示されているある特定の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含み得、結果として、立体異性体、例えば、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）として存在し得る。別の例として、開示されているある特定の化合物は、いくつかの互変異性型（エノール型、ケト型、およびそれらの混合物が挙げられる）で存在し得る。本明細書ならびに特許請求の範囲内の種々の化合物名、式および化合物の図は可能な互変異性型、立体異性型、光学異性型、または幾何異性型のうちの１つだけを示し得るので、当業者は、開示されている化合物が、本明細書において記載されている化合物のあらゆる互変異性型、立体異性型、光学異性型、および／または幾何異性型、ならびにこれらの種々の異なる異性型の混合物を含むことを理解する。別々の異性型の混合物（鏡像異性体および／または立体異性体の混合物が挙げられる）は、特に本開示の助けを得て、当業者に公知の技術を使用して個別の鏡像異性体および／または立体異性体の各々を提供するように分離され得る。例えば、アミド結合の周りまたは直接連結された２つの環（例えば、ピリジニル環、ビフェニル基など）の間での限定的回転の場合、アトロプ異性体もまた可能であり、それもまた、本明細書において開示されている化合物に具体的に含まれる。

【0025】

どの実施形態においても、化合物中またはその化合物内の特定の基もしくは部分中に存在するいずれかもしくはすべての水素は、重水素またはトリチウムによって置換され得る。したがって、アルキルという記載は、存在する水素のうちの１個～最大数が重水素によって置換された状態であり得る、重水素化アルキルを含む。例えば、メチルとは、ＣＨ_３、または１個～３個の水素が重水素によって置換されたＣＨ_３（例えば、ＣＤ_ｘＨ_３－ｘ）の両方を指す。

【0026】

本開示の種々の実施形態の概説を容易にするために、以下の特定の用語の説明が提供される。

【0027】

投与する（または投与すること、または投与： 対象を本開示の製剤の実施形態（その任意の成分を含む）に曝露すること。投与の様式は本明細書において議論され、それとしては、注射（例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、もしくは髄腔内）、局所、眼内、経口、頬側、全身、経鼻、経皮（例えば、浸透剤（例えば、ＤＭＳＯ）と混合することによる）、直腸、腟内、吸入もしくは吹送による投与に適した形態、移植に適した形態、またはそれらの任意の組合せが挙げられ得るが、それらに限定はされない。本明細書において使用される投与とは、曝露される対象がその投与を実行する自己投与もまた企図する。

【0028】

薬学的に受容可能な賦形剤： ＬＮＧＢの製剤に含まれる活性成分（例えば、ＬＮＧＢ）以外の物質。本明細書において使用される場合、賦形剤はＬＮＧＢの粒子内に組み込まれ得、または賦形剤はＬＮＧＢの粒子と物理的に混合され得る。賦形剤はまた、溶液、懸濁物、エマルションなどの形態であり得る。賦形剤は、例えば、活性成分を希釈するため、および／または医薬組成物の特性を改変するために、使用され得る。賦形剤としては、湿潤剤、分散剤、増粘剤、付着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔ）、結合剤、コーティング剤、腸溶コーティング剤、崩壊剤、矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ）、甘味料、着色剤、滑沢剤、流動化剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、吸着剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、アジュバント、キャリア、媒体、等張化剤、充填剤、薬学的に受容可能な溶媒、安定剤、凝集剤、懸濁剤、電解質、抗酸化剤、キレート剤、またはそれらの任意の組合せが挙げられ得るが、それらに限定はされない。代表的な賦形剤が本明細書において記載されている。さらなる追加の代表的な賦形剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物ステアリン、スクロース、ラクトース、デンプン、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、コハク酸トコフェリルポリエチレングリコール１０００（ビタミンＥ ＴＰＧＳ、またはＴＰＧＳとしても知られている）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、セレン、システイン、メチオニン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、糖、シリカ、タルク、炭酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、タートラジン、アスパルテーム、ゴマ油、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、ラノリン、またはそれらの任意の組合せが挙げられ得る。薬学的に受容可能な賦形剤として水が含まれる場合、それは典型的には滅菌注射用水（「ＷＦＩ」）（ＵＳＰグレード）である。

【0029】

薬学的に受容可能な塩： 当業者に公知であるとおり種々の有機対イオンおよび無機対イオンに由来する、本明細書において記載されているＬＮＧＢならびに／または他の化合物および／もしくは製剤の成分の薬学的に受容可能な塩であり、単なる例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ；その分子が塩基性官能基を含む場合は、有機酸の塩または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など。「薬学的に受容可能な酸付加塩」は、酸パートナーによって形成されると同時にその遊離塩基の生物学的有効性を保持する、「薬学的に受容可能な塩」の部分集合である。特に、製剤の成分は、種々の薬学的に受容可能な酸（無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、ならびに有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられるが、それらに限定はされない）と塩を形成する。「薬学的に受容可能な塩基付加塩」は、無機塩基に由来する「薬学的に受容可能な塩」（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミ塩など）の部分集合である。代表的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に受容可能な有機塩基に由来する塩としては、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが挙げられる）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など）の塩が挙げられるが、それらに限定はされない。代表的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１～１９（これは参照により本明細書に援用される）を参照のこと））。

【0030】

プロドラッグ： 例えば、消化（ＧＩ）管（胃および腸が挙げられる）における酵素加水分解によって、最も典型的にはインビボで変換されて生理活性化合物（特に、親化合物（例えば、ＬＮＧ））を生じる、本明細書において開示されている化合物の実施形態（例えば、ＬＮＧＢ）。プロドラッグ部分の一般的な例としては、カルボン酸部分ならびに／またはヒドロキシル基を保有する活性形態を有する化合物の薬学的に受容可能なエステル形態、炭酸塩形態、アミド形態、および／もしくはカルバミン酸塩形態が挙げられるが、それらに限定はされない。本開示の化合物の実施形態の薬学的に受容可能なエステルの例としては、リン酸基のエステルおよびカルボン酸のエステル、例えば、脂肪族エステル、特に、アルキルエステル（例えば、Ｃ_１～６アルキルエステル、例えば、ブタン酸基）が挙げられるが、それらに限定はされない。他のプロドラッグ部分としては、リン酸エステル、例えば、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ａ）_２またはその塩が挙げられ、Ｒ^ａは水素もしくは脂肪族（例えば、Ｃ_１～６アルキル）である。受容可能なエステルとしてはまた、シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステル（例えば、ベンジルであるが、それに限定はされない）が挙げられる。本開示の化合物の実施形態の薬学的に受容可能なアミドの例としては、一級アミド、ならびに二級アルキルアミドおよび三級アルキルアミド（例えば、１個と６個との間の個数の炭素を有する）が挙げられるが、それらに限定はされない。本開示にしたがう化合物の実施形態の開示されている代表的な実施形態のアミドおよびエステルは、従来の方法にしたがって調製され得る。プロドラッグの徹底的な考察が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（これらの両方が参照によって本明細書に援用される）に提供されている。

【0031】

対象： 哺乳動物および他の動物、例えば、ヒト、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギなど）、有用動物（ｕｔｉｌｉｔｙ ａｎｉｍａｌ）、および食用動物（ｆｅｅｄ ａｎｉｍａｌ）；したがって、開示されている方法は、ヒトの治療および獣医学的適用の両方に適用可能である。

【0032】

症状（または徴候）： 疾患または対象の状態のなんらかの主観的証拠（例えば、その対象によって知覚されるような証拠）；一部の身体状態または精神状態を示す、対象の状態における顕著な変化。「徴候」とは、対象の検査または評価において発見可能な、疾患を示すなんらかの異常である。徴候は、一般的には、疾患の客観的指標である。徴候としては、測定可能な任意のパラメータ、例えば、神経変性障害または神経変性疾患を検出するための検査が挙げられるが、それらに限定はされない。

【0033】

追加の治療薬： いくらかのＬＮＧＢに追加して含まれる、本明細書において開示されているある特定の製剤の実施形態の任意選択成分。一部の実施形態において、その追加の治療薬は生理活性化合物である。代表的であるが非限定的な追加の治療薬としては、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（「ＧｎＲＨ」）アンタゴニストおよび／または性腺刺激ホルモン放出ホルモン（「ＧｎＲＨ」）アゴニスト、Ｅ３ユビキチンリガーゼ動員リガンド（ｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇ ｌｉｇａｎｄ）、抗がん薬（例えば、化学療法薬）、キナーゼアンタゴニストおよび／またはキナーゼアゴニスト、ＧＰＣＲアンタゴニストおよび／またはＧＰＣＲアゴニスト、抗マラリア薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、免疫抑制薬、抗炎症薬、肺作用薬（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｇｅｎｔ）などが挙げられ得る。

【0034】

治療有効量： 対象（特定の実施形態においては雌対象）において避妊効果を提供しまたは引き起こす（例えば、排卵を阻害する）ために；ならびに／あるいは特定の障害もしくは疾患を処置するため、またはその症状のうちの１つもしくは複数を軽減もしくは根絶するため、および／またはその疾患もしくは障害の発症を予防するために、十分なＬＮＧＢまたはその製剤の量。

【0035】

処置すること／処置： 関心のある疾患または状態を有する陸生哺乳動物（ｌａｎｄ ｍａｍｍａｌ）（ヒト、イヌ、またはネコが挙げられるが、それらに限定はされない）におけるその関心のある疾患または状態の処置であり、それとしては、例として、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：
（ｉ）その疾患もしくは状態が対象において発症するのを予防するため、または必要とされる場合、特に、そのような対象がその状態になりやすいがその状態を有するとは未だに診断されていない場合に、その状態に関連する症状を軽減するための、予防的投与；
（ｉｉ）その疾患または状態を阻害すること、例えば、その進行を停止または遅延させること；
（ｉｉｉ）その疾患または状態を軽減すること、例えば、その疾患もしくは状態またはそれらの症状の後退を引き起こすこと；あるいは
（ｉｖ）その疾患または状態を安定化させること。
本明細書において使用される場合、用語「疾患」と「状態」とは交換可能に使用され得、または用語「疾患」と「状態」とは、特定の疾患もしくは状態が既知の原因因子を有しない可能性があり（その結果、病因が未だに決定されておらず、したがって、それが疾患として未だに認識されておらず望ましくない状態もしくは症候群として認識されており、多少の特定の組の症状が臨床家によって同定されているという点で、異なり得る。

【0036】

（導入）

【0037】

ブタン酸レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ ｂｕｔａｎｏａｔｅ）（「ＬＮＧＢ」）（当該分野においては１７β－ブタン酸レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ １７β－ｂｕｔａｎｏａｔｅ）とも呼ばれる）は、広範に使用されているプロゲスチンであるレボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）（ＬＮＧ）のブチルプロドラッグである。ＬＮＧＢは、避妊のための長期作用性の注射可能な手段である。プロゲスチンとして、ＬＮＧの避妊効果の様式は、排卵を阻害することと、子宮頸管粘液が役割を有し得るのでおそらくは追加的な防御機構とを介する。ＬＮＧＢは、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）リスクの増加を伴わずに使用され得る、長期作用性の注射可能な化合物である。さらに、ＬＮＧＢの注射は、それが皮下への自己投与によって実行され得るので、プロゲスチン単剤デイリーピルよりも服薬遵守を改善する。そのような投与の柔軟性は、１分未満しかかからない１回の注射のために使用者が診療所に行く必要がないので、使用者にとって大いに有益である。さらに、レボノルゲストレルは、体重増加に影響を与えると考えられる受容体である、グルココルチコイド受容体活性ではない。

【0038】

ＬＮＧＢ含有避妊組成物は、世界保健機関（ＷＨＯ）によって開発された； しかし、この組成物はＬＮＧＢ粒子の凝集を示し、これにより、製品の安定性および臨床バッチの再現性の損失をもたらす。この凝集／安定性の問題に取り組むことを試みた他の組成物が開発されてきた；しかし、そのような組成物の一つは、予期されたよりも短い活性持続期間を生じた。この製剤は、ＷＨＯの製剤と内容が類似していたが、ＷＨＯの製剤で観察された凝集を防止するために安定化賦形剤を含んだ。当該分野における他の組成物は、ＦＤＡ臨床試験におけるそれらの使用を妨げる不純物の問題を示し、したがって、商業的製剤のための実行可能な選択肢を提示しない。

【0039】

改善されたＬＮＧＢ製剤が当該分野において必要とされている。その理由は、ＬＮＧが、避妊のための使用において最も安全で最も有効な薬剤の一つであることが確立されているプロゲスチンであるからである。さらに、中程度の肥満または病的肥満、高血圧、および糖尿病などの健康状態を有する女性はＥＥ含有避妊薬の使用を避けるように助言され得るが、妊娠に起因する彼女らのＶＴＥリスクは、ＥＥ含有製品に関連するリスクを超えて顕著に増加する。上記のとおり、ＬＮＧＢはＶＴＥリスクを増加しないであろう。また、投与方法の秘匿性を助長する様式で投与され得る製剤もまた、必要とされる。例えば、注射可能な方法は、注射後に使用した証拠が使用者に何も残らないので、プライバシーの利点を有する。注射可能な方法は、比較的長期間作用し、混合型ホルモン経口避妊薬、パッチまたはプロゲスチン単剤ピル（「ＰＯＰ」）よりも低い典型的な失敗率を有する。ＰＯＰは、毎日同じ時間に（またはデソゲストレルＰＯＰと同様に、１２時間以下の差で）ＰＯＰを摂取することに対する厳格なアドヒアランスを必要とし、肥満女性では有効性が減少し得る。

【0040】

ＬＮＧＢを含む改善された製剤の実施形態が本明細書において記載され、その実施形態は、望ましい活性を示し、投与のためにより小さい体積しか必要としないより長期継続する避妊効果を提供するより高濃度のＬＮＧＢを投与するために使用され得る。さらに、開示されている製剤は、皮下投与に適しており、したがって、それらの製剤は自己投与され得るので使用者が使いやすい。開示されている製剤の実施形態は、ＬＮＧＢ粒子の優れた安定性を示す。

【0041】

（製剤の実施形態）

【0042】

ブタン酸レボノルゲストレル（「ＬＮＧＢ」）と１種または複数種の薬学的に受容可能な賦形剤とを含む製剤の実施形態が、本明細書において開示される。特定の実施形態において、その製剤は、その１種または複数種の薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせたＬＮＧＢ粒子の水ベースの懸濁物である。ＬＮＧＢ粒子は、サイズが制御されており、凝集および／または分解を伴わずに高い安定性を示す。特定の実施形態において、その製剤の実施形態のＬＮＧＢ粒子は、その製剤中のＬＮＧＢ濃度を増加する能力を助長する粒径を示す。

【0043】

特定の実施形態において、その製剤は、ＬＮＧＢを１５ｍｇ／ｍＬよりも大きい濃度、例えば、２０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、または２０ｍｇ／ｍＬよりも大きく１００ｍｇ／ｍＬ未満、または２０ｍｇ／ｍＬよりも大きく９０ｍｇ／ｍＬまで、または２０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、または４０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、または６０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、または７０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、または８０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬで含む。特定の実施形態において、そのＬＮＧＢ濃度は、３０ｍｇ／ｍＬから９０ｍｇ／ｍＬ未満、または３０ｍｇ／ｍＬよりも大きく８０ｍｇ／ｍＬ未満、または４０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、または６０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、または７０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬの範囲である。特定の実施形態において、そのＬＮＧＢは、３０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度、例えば、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、または１００ｍｇ／ｍＬで含まれる。

【0044】

一部の実施形態において、その製剤中に含まれるＬＮＧＢの量は、その製剤の総質量または総体積に基づいて、２％（ｗ／ｖ）よりも大きい範囲、例えば、３％（ｗ／ｖ）～１５％（ｗ／ｖ）、または４％（ｗ／ｖ）～１５％（ｗ／ｖ）、または５％（ｗ／ｖ）～１５％（ｗ／ｖ）、または６％（ｗ／ｖ）～１５％（ｗ／ｖ）、または７％（ｗ／ｖ）～１５％（ｗ／ｖ）、または８％（ｗ／ｖ）～１５％（ｗ／ｖ）、または９％（ｗ／ｖ）～１５％（ｗ／ｖ）、または１０％（ｗ／ｖ）～１５％（ｗ／ｖ）、または１１％（ｗ／ｖ）～１５％（ｗ／ｖ）、または１２％（ｗ／ｖ）～１５％（ｗ／ｖ）、または１３％（ｗ／ｖ）～１５％（ｗ／ｖ）、または１４％（ｗ／ｖ）～１５％（ｗ／ｖ）であり得る。特定の実施形態において、その製剤中に含まれるＬＮＧＢの量は、２％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）、８％（ｗ／ｖ）、１０％（ｗ／ｖ）、または１５％（ｗ／ｖ）である。

【0045】

その製剤の実施形態は、ＬＮＧＢを２０ｍｇ～１６０ｍｇの範囲、例えば、３０ｍｇ～１４０ｍｇ、または３０ｍｇ～１２０ｍｇ、または３０ｍｇ～１００ｍｇ、または３０ｍｇ～８０ｍｇの投与量で送達するために製剤化され得る。一部の実施形態において、その投与量は、３０ｍｇ～８０ｍｇ、または４０ｍｇ～８０ｍｇ、または５０ｍｇ～８０ｍｇ、または６０ｍｇ～８０ｍｇ、または７０ｍｇ～８０ｍｇの範囲であり得る。特定の実施形態において、その投与量は、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１５０ｍｇである。代表的な実施形態において、投与量４０ｍｇがＬＮＧＢ濃度２０ｍｇ／ｍＬで、または投与量４０ｍｇがＬＮＧＢ濃度７０ｍｇ／ｍＬで、または投与量５０ｍｇがＬＮＧＢ濃度７０ｍｇ／ｍＬで、または投与量６０ｍｇがＬＮＧＢ濃度７０ｍｇ／ｍＬで、または投与量７０ｍｇがＬＮＧＢ濃度７０ｍｇ／ｍＬで、投与される。

【0046】

その製剤中に含まれるＬＮＧＢ粒子は、５μｍ～２０μｍの範囲、例えば、７μｍ～１６μｍ、または９μｍ～１６μｍ、または１１μｍ～１６μｍ、または１２μｍ～１６μｍ、または１３μｍ～１６μｍのメディアン（Ｄ_５０）径を有し得る。代表的な実施形態において、そのＬＮＧＢ粒子は、１１μｍ～１５μｍの範囲、例えば、１２μｍ～１５μｍ、または１２．６μｍ～１５μｍ、または１２μｍ～１４μｍ（１１．３μｍ、１２．４μｍ、１３．２μｍ、１３．７μｍ、もしくは１４．２μｍを含む）のメディアン径を有する。独立した実施形態において、そのメディアン径は、６．３μｍ、６．４μｍ、６．６．μｍ、２３．１μｍ、２２．７μｍ、１８．６μｍ、１８．０μｍ、１８．４μｍ、２１．０μｍ、もしくは１５．８μｍではなく、またはこれら以外である。代表的な実施形態において、そのＬＮＧＢ粒子は、１１μｍ～１３μｍのメディアン径（例えば、１１．３μｍもしくは１２．４μｍ）；または１３μｍ～１５μｍのメディアン径（例えば、１３μｍ～１４μｍ、もしくは１３．２μｍ、１３．７μｍ、もしくは１４．２μｍ）を有する。一部のそのような実施形態において、そのＬＮＧＢ粒子はその製剤中に２０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの範囲、例えば、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、または１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれ得る。

【0047】

その製剤は、１種または複数種の薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含む。そのような薬学的に受容可能な賦形剤としては、湿潤剤、分散剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、および／または保存剤が挙げられ得るが、それらに限定はされない。特定の実施形態において、その薬学的に受容可能な賦形剤は、少なくとも１種の湿潤剤、少なくとも１種の分散剤、少なくとも１種の増粘剤、少なくとも１種の緩衝成分、および少なくとも１種の保存剤を含む。他の実施形態において、その薬学的に受容可能な賦形剤としては、少なくとも１種の分散剤、少なくとも１種の増粘剤、少なくとも１種の緩衝成分、および少なくとも１種の保存剤を含む。代表的な実施形態において、その薬学的に受容可能な賦形剤は、湿潤剤、分散剤、増粘剤、保存剤、２種の緩衝剤を含む緩衝成分、および任意選択の乳化剤を含む。なおさらなる代表的な実施形態において、その薬学的に受容可能な賦形剤は、湿潤剤、２種の分散剤、増粘剤、保存剤、および２種の緩衝剤を含む緩衝成分を含む。なおさらなる代表的な実施形態において、その薬学的に受容可能な賦形剤は、２種の分散剤、または分散剤および乳化剤；増粘剤；保存剤；ならびに２種の緩衝剤を含む緩衝成分を含む。一部の実施形態において、その薬学的に受容可能な賦形剤は、等張化剤、充填剤、溶媒、安定剤、滑沢剤、凝集剤、懸濁剤、電解質、抗酸化剤、キレート剤、またはそれらの任意の組合せをさらに含み得る。

【0048】

開示されている製剤の実施形態において使用され得る湿潤剤および分散剤としては、ソルビタン界面活性剤、例えば、ポリソルベート界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、またはポリソルベート８０）；ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、またはそれらの組合せ）；ポリアルキレンオキシド含有化合物（例えば、ポリオキシアルキル化脂肪、ポリオキシアルキル化グリセリド、ポリオキシアルキル化脂肪酸など）；アルキルフェノール化合物；硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）；モノオレイン酸グリセリル；レシチン；ラウリン酸メチル；リノール酸化（ｌｉｎｏｌｉｚａｔｅｄ）グリセリド（例えば、リノール酸化（ｌｉｎｏｌｉｚａｔｅｄ）オレオトリグリセリドなど）；およびそれらの組合せが挙げられ得るが、それらに限定はされない。特定の実施形態において、その湿潤剤は、ソルビタン界面活性剤、例えば、ポリソルベート界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、またはポリソルベート８０）である。特定の実施形態において、その分散剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン；硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；またはそれらの組合せである。代表的な実施形態において、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）とモノパルミチン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）との組合せが、使用される。他の代表的な実施形態において、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）とモノパルミチン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）とモノラウリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）との組合せが、使用される。なお追加の実施形態において、モノパルミチン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）とラウリル硫酸ナトリウムとの組合せが、使用される。なお追加の実施形態において、モノラウリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）が使用される。その製剤で使用され得る湿潤剤および／または分散剤の総量は、０．１％ｗ／ｖ～１１％ｗ／ｖの範囲、例えば、０．２％ｗ／ｖ～１０．５％ｗ／ｖ、または０．４％ｗ／ｖ～１０．５％ｗ／ｖ、または０．９％ｗ／ｖ～１０．５％ｗ／ｖ、または６％ｗ／ｖ～１０．５％ｗ／ｖ、または７％ｗ／ｖ～１０．５％ｗ／ｖ、または１０％ｗ／ｖ～１０．５％ｗ／ｖであり得る。特定の実施形態において、使用される湿潤剤および／または分散剤の総量は、０．２％ｗ／ｖ、０．４％ｗ／ｖ、０．９％ｗ／ｖ、６．２％ｗ／ｖ、７．２％ｗ／ｖ、または１０．２％ｗ／ｖである。これらの実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、湿潤剤の総量は、単一の湿潤剤、または湿潤剤と分散剤との組合せ、または２種以上の分散剤の組合せを使用することによって、提供され得る。湿潤剤と分散剤と（例えば、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）とモノパルミチン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）と）が使用される一部の実施形態において、その湿潤剤と分散剤との比は、２：０．１～６：０．１の範囲、例えば、３：０．１～５：０．１（ポリソルベート８０：モノパルミチン酸ソルビタン）であり得る。独立した実施形態において、ポリソルベート８０とモノパルミチン酸ソルビタンとがその製剤で使用される場合、それらは１：１ではない比または１：１以外の比で含まれる。特定の代表的な実施形態において、ポリソルベート８０が、０．１％ｗ／ｖ～１０％ｗ／ｖの範囲、例えば、０．２％ｗ／ｖ～１０ ％ｗ／ｖ、または６％ｗ／ｖ～１０％ｗ／ｖ、または６％ｗ／ｖ、７％ｗ／ｖ、８％ｗ／ｖ、９％ｗ／ｖ、または１０％ｗ／ｖの量で使用される。さらなる代表的な実施形態において、モノパルミチン酸ソルビタンが、０．０５％ｗ／ｖ～０．２％ｗ／ｖの範囲、例えば、０．１％ｗ／ｖ～０．２％ｗ／ｖの量で使用される。さらなる代表的な実施形態において、モノラウリン酸ソルビタンが、０．０．５％ｗ／ｖ～０．２％ｗ／ｖの範囲、例えば、０．１％ｗ／ｖ～０．２％ｗ／ｖの量で使用される。さらなる代表的な実施形態において、ラウリル硫酸ナトリウムが、０％ｗ／ｖよりも大きく０．７％ｗ／ｖまでの範囲、例えば、０．１％ｗ／ｖ～０．７％ｗ／ｖの量で使用される。

【0049】

開示されている製剤の実施形態で使用され得る増粘剤としては、セルロースベースの物質、例えば、カルボキシメチルセルロース（もしくはその塩形態（カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはカルボキシメチルセルロースカルシウムが挙げられる））、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および／もしくはその架橋形態；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；アラビアゴム（ａｃａｃｉａ）；ゼラチン；またはそれらの組合せが挙げられ得るが、それらに限定はされない。特定の実施形態において、その増粘剤は、カルボキシメチルセルロース化合物、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムである。開示されている製剤の実施形態で使用され得る増粘剤の量は、０．４％ｗ／ｖ～２％ｗ／ｖの範囲、例えば、０．５％ｗ／ｖ～２％ｗ／ｖ、または１％ｗ／ｖ～２％ｗ／ｖ、または０．５％ｗ／ｖ、０．６％ｗ／ｖ、０．７％ｗ／ｖ、０．８％ｗ／ｖ、０．９％ｗ／ｖ、または１％ｗ／ｖであり得る。

【0050】

開示されている製剤の実施形態で使用され得る乳化剤としては、イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤が挙げられ得るが、それらに限定はされない。一部の実施形態において、その乳化剤は、ポリアルキレンオキシドベースの非イオン性界面活性剤、例えば、ポリアルコキシル化ヒマシ油化合物（例えば、ポリオキシル－３５ヒマシ油［もしくは「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ」］）および／またはポリアルキレンオキシド水酸化脂肪酸（例えば、ポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアラート［「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ」］）；あるいはそれらの組合せである。開示されている製剤の実施形態に含まれ得る乳化剤の量は、０％ｗ／ｖよりも大きく８％ｗ／ｖまでの範囲、例えば、２％ｗ／ｖ～７．５％ｗ／ｖ、または３％ｗ／ｖ～７ ｗ％ｗ／ｖ、または４％ｗ／ｖ～７％ｗ／ｖ、または４．４％ｗ／ｖ～７％、または５％ｗ／ｖ～７％ｗ／ｖ、または３％％ｗ／ｖ、４％％ｗ／ｖ、４．４％％ｗ／ｖ、５％％ｗ／ｖ、６％％ｗ／ｖ、または７％ｗ／ｖであり得る。

【0051】

開示されている製剤の実施形態で使用され得る保存剤としては、パラベン化合物、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンなど；フェニル水銀化合物、例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀など；ベンジル化合物、例えば、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウムなど；芳香族化合物、例えば、チメロサール（ｔｈｉｏｍｅｒｏｓａｌ）、フェノール、ｍ－クレゾールなど；ならびにハロゲン化アルキル、例えば、クロロブタノールが挙げられるが、それらに限定はされない。代表的な実施形態において、その保存剤はベンジルアルコールである。開示されている製剤の実施形態で使用され得る保存剤の量は、０％ｗ／ｖよりも大きく５％ｗ／ｖまでの範囲、例えば、０．５％ｗ／ｖ～２％ｗ／ｖ、または１％ｗ／ｖ～２％ｗ／ｖ、または１．０３％ｗ／ｖであり得る。

【0052】

本明細書において開示されている製剤の実施形態で使用され得る緩衝成分としては、リン酸緩衝液、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、など；酢酸緩衝液、例えば、酢酸ナトリウム、トリス酢酸塩、酢酸トリエチルアンモニウムなど；クエン酸緩衝液、例えば、クエン酸ナトリウムなど；酒石酸緩衝液、例えば、酒石酸二ナトリウム二水和物、酒石酸ジアンモニウム、酒石酸カリウムナトリウム、酒石酸カリウムナトリウム四水和物など；およびアミンベースの緩衝液、例えば、トリエタノールアミンなど；またはそれらの組合せが挙げられ得るが、それらに限定はされない。代表的な実施形態において、その緩衝成分は、２種の緩衝液（例えば、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウム二水和物と）の組合せを含む。開示されている製剤の実施形態で使用され得る緩衝成分の総量は、０％ｗ／ｖよりも大きく２％ｗ／ｖまでの範囲、例えば、０．２％ｗ／ｖ～２％ｗ／ｖ、または１％ｗ／ｖ～２％ｗ／ｖ、または１．５％ｗ／ｖ～２％ｗ／ｖ、または０．３％ｗ／ｖ、１．４９％ｗ／ｖ、または１．７９％ｗ／ｖであり得る。

【0053】

その製剤の実施形態は、その製剤の最終体積で例えば１００％に達するために差分の滅菌水（例えば、注射に適した滅菌水（例えば、滅菌ＷＦＩ ＵＳＰ））をさらに含む。

【0054】

特定の実施形態において、その製剤は、１０μｍ～１６μｍの範囲（例えば、１３．２μｍ、１３．７μｍ、もしくは１５．４μｍ）のメディアン径を有するＬＮＧＢと；湿潤剤（例えば、ポリソルベート８０）と；分散剤（例えば、モノパルミチン酸ソルビタン）と；増粘剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）と；２種の緩衝化合物（例えば、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物）と；保存剤（例えば、ベンジルアルコール）と；滅菌ＷＦＩ ＵＳＰとの組合せを含むか、その組合せから本質的になるか、またはその組合せからなる。

【0055】

特定の実施形態において、その製剤は、ＬＮＧＢと；湿潤剤（例えば、ポリソルベート８０）と；分散剤（例えば、モノラウリン酸ソルビタン）と；増粘剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）と；２種の緩衝化合物（例えば、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物）と；保存剤（例えば、ベンジルアルコール）と；滅菌ＷＦＩ ＵＳＰとの組合せを含むか、その組合せから本質的になるか、またはその組合せからなる。

【0056】

なお追加の実施形態において、その製剤は、１０μｍ～１７μｍの範囲（例えば、１１．６μｍ、１３．６μｍ、１４．２μｍ、もしくは１６．３μｍ）のメディアン径を有するＬＮＧＢと；２種の分散剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタン）と；増粘剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）と；２種の緩衝剤化合物（例えば、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物）と；保存剤（例えば、ベンジルアルコール）と；滅菌ＷＦＩ ＵＳＰとの組合せを含むか、その組合せから本質的になるか、またはその組合せからなる。

【0057】

なおさらなる実施形態において、その製剤は、ＬＮＧＢ；湿潤剤（例えば、ポリソルベート８０）と；２種の分散剤（例えば、モノパルミチン酸ソルビタンおよびモノラウリン酸ソルビタン）と；増粘剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）と；２種の緩衝化合物（例えば、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物）と；保存剤（例えば、ベンジルアルコール）と；滅菌ＷＦＩ ＵＳＰとの組合せを含むか、その組合せから本質的になるか、またはその組合せからなる。

【0058】

なおさらなる実施形態において、その製剤は、１０μｍ～１５μｍの範囲（例えば、１１．３μｍもしくは１４．２μｍ）のメディアン径を有するＬＮＧＢと；分散剤、例えば、モノパルミチン酸ソルビタン；乳化剤（例えば、ポリオキシル－３５ヒマシ油もしくはポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアラート）と；増粘剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）と；２種の緩衝化合物（例えば、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物）と；保存剤（例えば、ベンジルアルコール）と；滅菌ＷＦＩ ＵＳＰとの組合せを含むか、その組合せから本質的になるか、またはその組合せからなる。

【0059】

なおさらなる実施形態において、その製剤は、１１μｍ～１７μｍの範囲（例えば、１２．４μｍ、１３．６μｍ、１４．２μｍ、もしくは１６．３μｍ）のメディアン径を有するＬＮＧＢと；湿潤剤（例えば、モノラウリン酸ソルビタン）と；乳化剤（例えば、ポリオキシル－３５ヒマシ油もしくはポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアラート）と；増粘剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）と；２種の緩衝化合物（例えば、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物）と；保存剤（例えば、ベンジルアルコール）と；滅菌ＷＦＩ ＵＳＰとの組合せを含むか、その組合せから本質的になるか、またはその組合せからなる。

【0060】

なおさらなる実施形態において、その製剤は、１１μｍ～１５μｍの範囲（例えば、１２．４μｍ、１３．６μｍ、もしくは１４．２μｍ）のメディアン径を有するＬＮＧＢと；湿潤剤（例えば、モノラウリン酸ソルビタン）と；乳化剤（例えば、ポリオキシル－３５ヒマシ油もしくはポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアラート）と；増粘剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）と；２種の緩衝化合物（例えば、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物）と；保存剤（例えば、ベンジルアルコール）と；滅菌ＷＦＩ ＵＳＰとの組合せを含むか、その組合せから本質的になるか、またはその組合せからなる。

【0061】

その製剤が上記に列挙された成分から本質的になる実施形態のいずれかにおいて、対象にとって毒性であると当該分野で考えられている成分および／またはその粒子の安定性を（例えば、凝集もしくは分解を引き起こすことによって）減少させる成分を、その製剤は含まない。代表的な製剤の実施形態はまた、本明細書中の実施例の節においても記載される。

【0062】

（方法の実施形態）

【0063】

本明細書において記載されている製剤の実施形態を作製する方法の実施形態もまた、本明細書において開示される。本開示の方法の実施形態は大規模で従来どおり実行され、それらの実施形態は単一の製造場所で実行され得るが、当該分野における他の方法は、特殊な機械類および／または操作パラメータの必要性に起因して、別々の地理的場所の別々／別個の位置で別個の方法の工程を実行する必要がある。本明細書において開示されている方法の実施形態はまた、安定でかつ／またはより濃縮された粒子製剤が作製され得るようにそのＬＮＧＢ粒子の粒径を制御する能力を提供する。

【0064】

特定の実施形態において、その方法は、そのＬＮＧＢ粒子と１種または複数種の薬理学的に受容可能な賦形剤とを組み合わせる前に、そのＬＮＧＢ粒子を作製する工程を含む。特定の実施形態において、そのＬＮＧＢ粒子は、滅菌濾過と、その後の噴霧乾燥とを行って、制御されたメディアン径を有する滅菌した粒子を作製することによって調製される。滅菌濾過は、ブタン酸レボノルゲストレルを含む濾液を生成し、そのブタン酸レボノルゲストレルの粒子が、その濾液を噴霧乾燥することによってその濾液から作製され得る。独立した実施形態において、噴霧乾燥は、微粒子化（例えば、乾式もしくは湿式の製粉または粉砕）で置換され得る。独立したそのような方法の実施形態は、微粒子化の前に中間の乾燥工程または結晶化工程をさらに含み得る。しかし、本明細書において記載されている方法の実施形態は、滅菌工程（例えば、照射ベースの滅菌技術（例えば、ガンマ線照射または電子線照射））を使用することを含まない。その理由は、そのような技術は、製剤を対象への投与のために不適切にする不純物の生成をもたらすからである。本明細書において記載されている噴霧乾燥を含む方法の実施形態はまた、再結晶化工程も含まない。

【0065】

特定の実施形態において、その方法は、滅菌濾過および噴霧乾燥からなるか、または滅菌濾過および噴霧乾燥から本質的になる。特定の実施形態において、その方法は、滅菌濾過、乾燥および／もしくは再結晶化、ならびに微粒子化からなるか、または滅菌濾過、乾燥および／もしくは再結晶化、ならびに微粒子化から本質的になる。その方法が滅菌濾過および噴霧乾燥から本質的になる場合、その方法は、ガンマ線照射滅菌または電子線照射滅菌を使用することを含まない。その理由は、そのような滅菌技術は、その製剤を対象への投与のために不適切にする不純物の生成をもたらすからである。例えば、図１Ａおよび図１Ｂを参照のこと。図１Ａおよび図１Ｂは、ＬＮＧＢ粒子の最終照射滅菌（例えば、ガンマ線照射または電子線照射）が、不純物を生じ（図１Ａ）、その不純物がＬＮＧＢ粒子に黄色を有するようにさせる（図１Ｂ）ことを示す。これらの不純物はまた、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して同定される。代表的なそのようなＨＰＬＣのトレースが図３～図５に示されており、これらは、それらの不純物が、不活性ガスでパージすることによってさえ、除去も防止もされ得ないことを示す。この色および不純物の存在が、そのＬＮＧＢ粒子をＦＤＡの要件および仕様の下での投与のために不適切にする。

【0066】

滅菌濾過は、溶媒（例えば、エーテルベースの溶媒）を使用してそのＬＮＧＢを濾過することを含み得る。一部の実施形態において、その溶媒は、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、２－メチルＴＨＦなどである。そのＬＮＧＢは、その溶媒を使用してオートクレーブ処理済みメンブランフィルターを通して濾過され、濾液として単離される。一部の実施形態において、そのメンブランフィルターは、０．２μｍ ＰＴＦＥメンブランフィルターである。その濾過プロセス中に管が使用される場合、その管は、典型的には、濾過中に使用される溶媒に対して耐薬品性を示す耐薬品性の管である。

【0067】

特定の実施形態において、噴霧乾燥は、滅菌濾過から得られた濾液からＬＮＧＢ粒子を作製するために流量、入口温度、噴霧圧、およびブロワ速度を利用することを含む。特定の実施形態において、その流量は、４ｍＬ／分～６ｍＬ／分の範囲、例えば、４ｍＬ／分、５ｍＬ／分、６ｍＬ／分、またはそれらの部分である。その噴霧乾燥入口温度は、１２０℃～１４５℃の範囲、例えば、１３０℃～１４０℃、または１３０℃～１３２℃である。その噴霧圧は、０．０５ｍＰａ～０．１ｍＰａの範囲、例えば、０．０５ｍＰａ～０．０８ｍＰａ、または０．０６ｍＰａ、０．０７ｍＰａ、または０．０８ｍＰａである。そのブロワ速度は、０．３ｍ^３／分～０．６ｍ^３／分の範囲、例えば、０．４ｍ^３／分～０．５５ｍ^３／分、または０．４５ｍ^３／分～０．５ｍ^３／分、または０．４９ｍ^３／分である。特定の実施形態において、その流量は５ｍＬ／分であり、その噴霧乾燥入口温度は１３２℃であり、その噴霧圧は０．０７ｍＰａであり、そのブロワ速度は０．４９ｍ^３／分である。

【0068】

その方法は、そのＬＮＧＢ粒子と、本明細書において記載されている１種または複数種の薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせる工程をさらに含む。一部の実施形態において、そのＬＮＧＢ粒子は、その薬学的に受容可能な賦形剤のうちの１種または複数種を含む第１の溶液と、そのＬＮＧＢ粒子を含む第２の溶液とを作製することによって、その薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせられる。一部の実施形態において、その第１の溶液は、増粘剤、保存剤、緩衝成分、またはそれらの任意の組合せと；滅菌水とを含み得る。一部の実施形態において、その第２の溶液は、ＬＮＧＢ粒子と；滅菌水と；任意の湿潤剤、分散剤、および／または乳化剤とを含み得る。その後、その第１の溶液と第２の溶液とは、任意の順序で（例えば、その第１の溶液をその第２の溶液に添加すること、またはその第２の溶液をその第１の溶液に添加することによって）組み合わせられて、その製剤を提供する。なお他の実施形態において、そのＬＮＧＢ粒子と滅菌水と湿潤剤と分散剤と増粘剤と緩衝成分と保存剤と任意選択の乳化剤との単一の溶液。一部の実施形態において、その製剤および／またはその第１の溶液および／またはその第２の溶液はホモジナイズされて均一な分散物を提供し得る。

【0069】

その製剤の実施形態を使用する方法もまた、本明細書において開示される。特定の実施形態において、その方法は、長期継続する可逆的な避妊効果を対象（特に、雌対象）に提供するためにその製剤を避妊製剤として使用する工程を含む。開示されている製剤の実施形態は安定であり、その実施形態は、適切な避妊効果（例えば、排卵抑制）を少なくとも２か月間、より典型的には２か月間よりも長く、例えば、少なくとも３か月間、または４か月間、５か月間、それどころか６か月間も示す。さらに、開示されている製剤の実施形態は、処置中および／または回復中に肝機能に対していかなる顕著な負の影響も伴わずに、望ましい活性を示す。従来の避妊薬（例えば、Ｄｅｐｏ－Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標））で典型的に観察される副作用は、特に避妊効果にはより少ないホルモンしか必要ではないという理由から、開示されている製剤の実施形態では回避され得、または少なくとも顕著に最小化され得る。そのような副作用としては、体重増加および気分変動が挙げられ得る。追加の実施形態において、その方法は、プロゲスチン関連疾患もしくはプロゲスチン関連障害（例えば、機能性子宮出血、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、月経前症候群、がん、および他の生殖器系／生殖組織／生殖器官の障害もしくは状態）を処置または予防するためにその製剤を使用する工程を含み得る。

【0070】

その製剤の実施形態は、種々の型の投与技術（注射法、例えば、皮下注射（もしくは「ＳＣ」注射）または筋肉内注射（もしくは「ＩＭ」注射）が挙げられるが、それらに限定はされない）に適している。その製剤の実施形態はまた、自己投与に適しているという利点を有する。特定の実施形態において、その製剤は、皮下注射によって投与された場合に、優れた避妊活性を示す。例えば、図６は、筋肉内注射から得られた結果と皮下注射から得られた結果とを比較するグラフを提示する。図６において観察され得るとおり、この実施例において評価された特定の製剤の実施形態は、皮下投与された場合に、筋肉内投与された場合と比較して長く継続する避妊効果（または「排卵の再開」時間）を示した。図６の製剤の実施形態は、１０μｍ～１６μｍの範囲のメディアン径を有するＬＮＧＢと；湿潤剤および分散剤（すなわち、ポリソルベート８０およびモノパルミチン酸ソルビタン）と；増粘剤（すなわち、カルボキシメチルセルロースナトリウム）と；２種の緩衝化合物（すなわち、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物）と；保存剤（すなわち、ベンジルアルコールと；滅菌ＷＦＩ ＵＳＰとを含んだ。

【0071】

特定の実施形態において、その使用方法は、対象に避妊を提供する方法であり、その方法は、本開示の製剤の実施形態をその対象に注射によって投与することによってある投与量のブタン酸レボノルゲストレルを投与する工程を含む。一部の実施形態において、注射は皮下注射を含む。他の実施形態において、注射は筋肉内注射を含む。なお他の特定の実施形態において、その使用方法は、対象におけるプロゲスチン関連疾患もしくはプロゲスチン関連状態を処置または予防する方法であり、その方法は、本開示の製剤の実施形態をその対象に投与する工程を含む。

【0072】

（いくつかの実施形態の概要）

【0073】

医薬製剤の実施形態が本明細書において開示され、その医薬製剤は、１０μｍ～１６μｍの範囲のメディアン径を有するブタン酸レボノルゲストレル粒子と；湿潤剤と；分散剤、乳化剤、またはそれらの組合せと；を含み、そのブタン酸レボノルゲストレルは、２０ｍｇ／ｍＬよりも大きく濃度１００ｍｇ／ｍＬまでの範囲の濃度で存在し、ただし、その医薬製剤が湿潤剤と分散剤とを含む場合は、その湿潤剤とその分散剤とは２：０．１～６：０．１（湿潤剤：分散剤）の比で存在する。

【0074】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、そのブタン酸レボノルゲストレル粒子は、１２．６μｍよりも大きくメディアン径１５μｍまでの範囲のメディアン径を有する。

【0075】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、そのブタン酸レボノルゲストレル粒子は１３μｍ～１４μｍのメディアン径を有する。

【0076】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その製剤は湿潤剤と分散剤とを含み、湿潤剤と分散剤との比は３：０．１～５：０．１である。

【0077】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その製剤は３０ｍｇ～９０ｍｇの範囲の用量のブタン酸レボノルゲストレルを投与するために製剤化されている。

【0078】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その製剤は避妊効果を少なくとも２か月間～６か月間提供する。

【0079】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その製剤は避妊効果を少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、または少なくとも６か月間提供する。

【0080】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その湿潤剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、またはポリソルベート８０から選択されるポリソルベート界面活性剤である。

【0081】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その分散剤は、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン；硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）界面活性剤；またはそれらの任意の組合せから選択されるソルビタン界面活性剤である。

【0082】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その製剤は、カルボキシメチルセルロースおよび／もしくはその塩形態；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および／もしくはそれらの架橋形態；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；アラビアゴム（ａｃａｃｉａ）；ゼラチン；またはそれらの任意の組合せから選択される増粘剤をさらに含む。

【0083】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その製剤は、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酒石酸緩衝液、アミンベースの緩衝液、またはそれらの任意の組合せから選択される緩衝成分をさらに含む。

【0084】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その製剤は、パラベン化合物、フェニル水銀化合物、ベンジル化合物、芳香族化合物、ハロゲン化アルキル、またはそれらの任意の組合せから選択される保存剤をさらに含む。

【0085】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、そのブタン酸レボノルゲストレル粒子は１３μｍ～１４．５μｍのメディアン径を有し；その湿潤剤はポリソルベート８０であり；分散剤が存在しモノパルミチン酸ソルビタンである。

【0086】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、そのブタン酸レボノルゲストレル粒子は１３．５μｍ～１４μｍのメディアン径を有し；その湿潤剤はポリソルベート８０であり；分散剤が存在しモノパルミチン酸ソルビタンである。

【0087】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、そのブタン酸レボノルゲストレル粒子は１３．７μｍのメディアン径を有し；その湿潤剤はポリソルベート８０であり；分散剤が存在しモノパルミチン酸ソルビタンである。

【0088】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その製剤はカルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、およびベンジルアルコールをさらに含む。

【0089】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、乳化剤が存在しイオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤である。

【0090】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その医薬製剤は、１２μｍ～１５μｍの範囲のメディアン径を有するブタン酸レボノルゲストレル粒子と；湿潤剤と；分散剤、乳化剤、またはそれらの組合せと；増粘剤と；緩衝成分と；保存剤とを含み、そのブタン酸レボノルゲストレルは、２０ｍｇ／ｍＬよりも大きく濃度１００ｍｇ／ｍＬまでの範囲の濃度で存在し、ただし、その医薬製剤が湿潤剤と分散剤とを含む場合、その湿潤剤とその分散剤とは３：０．１～５：０．１（湿潤剤：分散剤）の比で存在する。

【0091】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、医薬製剤は、１３μｍ～１４．５μｍのメディアン径を有するブタン酸レボノルゲストレル粒子を含み；その湿潤剤はポリソルベート８０であり；分散剤が存在しモノパルミチン酸ソルビタンであり；その増粘剤はカルボキシメチルセルロースナトリウムであり；その緩衝成分はリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウム二水和物との組合せであり；その保存剤はベンジルアルコールである。

【0092】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、医薬製剤は、１３．５μｍ～１４μｍのメディアン径を有するブタン酸レボノルゲストレル粒子を含み；その湿潤剤はポリソルベート８０であり；分散剤が存在しモノパルミチン酸ソルビタンであり；その増粘剤はカルボキシメチルセルロースナトリウムであり；その緩衝成分はリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウム二水和物との組合せであり；その保存剤はベンジルアルコールである。

【0093】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その製剤は、１１μｍ～１５μｍの範囲のメディアン径を有するブタン酸レボノルゲストレル粒子と；少なくとも１種の分散剤と；増粘剤と；緩衝成分と；保存剤とを含み、そのブタン酸レボノルゲストレルは、２０ｍｇ／ｍＬよりも大きく濃度１００ｍｇ／ｍＬまでの範囲の濃度で存在する。

【0094】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、そのブタン酸レボノルゲストレル粒子は、１１．３μｍよりも大きくメディアン径１４．２μｍまでの範囲のメディアン径を有する。

【0095】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その分散剤はモノパルミチン酸ソルビタンである。

【0096】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その製剤は３０ｍｇ～９０ｍｇの範囲の用量のブタン酸レボノルゲストレルを投与するために製剤化されている。

【0097】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにしたがう医薬製剤を作製する方法の実施形態もまた開示されており、その方法は、ブタン酸レボノルゲストレルを滅菌濾過に供して、滅菌したブタン酸レボノルゲストレルを含む濾液を提供する工程；その濾液からブタン酸レボノルゲストレル粒子を作製する工程；およびそのブタン酸レボノルゲストレル粒子と、湿潤剤、分散剤、乳化剤、またはそれらの組合せのうちの１つまたは複数とを組み合わせる工程；を含み、その方法は、いかなる滅菌のためにも照射を使用する工程を含まない。

【0098】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その濾液からブタン酸レボノルゲストレル粒子を作製する工程はその濾液を噴霧乾燥することを含む。

【0099】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その濾液を噴霧乾燥することは、そのブタン酸レボノルゲストレル粒子のメディアン径を制御する。

【0100】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにしたがう医薬製剤を作製する方法の実施形態もまた開示されており、その方法は、ブタン酸レボノルゲストレルを微粒子化してブタン酸レボノルゲストレル粒子を提供する工程、およびそのブタン酸レボノルゲストレル粒子と、湿潤剤、分散剤、乳化剤、またはそれらの組合せのうちの１つまたは複数とを組み合わせる工程；を含み、その方法は、いかなる滅菌のためにも照射を使用する工程を含まない。

【0101】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その方法は、ガンマ線照射または電子線照射を使用する工程を含まない。

【0102】

対象に避妊を提供する方法の実施形態もまた開示されており、その方法は、上記の製剤の実施形態のいずれかまたはすべての製剤をその対象に注射によって投与することによって、２０ｍｇ～１４０ｍｇの範囲の投与量のブタン酸レボノルゲストレルを投与する工程を含む。

【0103】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、注射は皮下注射を含む。

【0104】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、注射は筋肉内注射を含む。

【0105】

上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、その製剤中のブタン酸レボノルゲストレルの濃度は７０ｍｇ／ｍＬである。

【0106】

対象におけるプロゲスチン関連疾患もしくはプロゲスチン関連状態を処置または予防する方法の実施形態もまた開示されており、その方法は、上記の製剤の実施形態のいずれかまたはすべての製剤をその対象に投与する工程を含む。

【実施例】

【0107】

（実施例）

【0108】

（実施例１）

【0109】

本実施例において、噴霧乾燥し微粒子化したＬＮＧＢ粒子を調製した。そのＬＮＧＢは、ＩＳＯ５クリーンルーム中で、Ｙａｍａｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ Ｕｎｉｔ ＧＡＳ４１０とＷａｔｓｏｎ Ｍａｒｌｏｗペリスタポンプ５２０ＤｉＮと２方向ノズルシステム（０．４μｍ内径（ＩＤ））と特別設計した可撓性のフィルムアイソレータとを備え付けた、Ｙａｍａｔｏ Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ ＧＢ－２１０Ａを使用して、調製した。噴霧乾燥の前に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中５％のＬＮＧＢを、オートクレーブ済み０．２μｍ ＰＴＦＥメンブランフィルターに通して滅菌濾過した。Ｇｏｒｅ（登録商標）Ｓｔａ－Ｐｕｒｅ（登録商標）積層ＰＴＦＥ管を、ＴＨＦに対する耐薬品性のために使用した。以下の制御した設定を使用した：流量 約５ｍＬ／分、噴霧乾燥入口温度 １３２℃、噴霧圧 ０．０７ｍＰａ、およびブロワ速度 ０．４９ｍ^３／分。出荷基準は、元素不純物の分析（ＵＳＰ＜２３２、２３３＞（その関連部分は参照により本明細書に援用される）を使用する）、有効なＧＣ法、粉末Ｘ線回折測定法（ＸＲＰＤ）による残留溶媒（ＵＳＰ＜９４１＞（その関連部分は参照により本明細書に援用される）を使用する）、粒径分布（ＵＳＰ＜４２９＞（その関連部分は参照により本明細書に援用される）を使用する）、および無菌性（ＵＳＰ＜７１＞（その関連部分は参照により本明細書に援用される）を使用する）を含んだ。

【0110】

２種の製剤の実施形態を、上記のプロセスから得た噴霧乾燥したＬＮＧＢ粒子を使用して作製した。それらの内容および量を以下の表１に提示する。

【表1-1】

【表1-2】

【0111】

（実施例２）

【0112】

本実施例において、代表的な第Ｉ相試験を、本明細書において開示されている製剤の実施形態の有効性を評価するために記載する。本実施例は２種の特定の製剤の実施形態を記載するが、本明細書において開示されている他の製剤の実施形態が同等に適用可能である。

【0113】

正常な体重（例えば、ＢＭＩ＜３０ｋｇ／ｍ^２）を有するかまたは肥満（例えば、ＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ^２かつ＜４０ｋｇ／ｍ^２）である女性対象を、種々の濃度のＬＮＧＢを有する２種の製剤の実施形態を使用して５つの群に分割する。３つの群にはＬＮＧＢを皮下（ＳＣ）注射として与え、他の２つの群にはＬＮＧＢを筋肉内（ＩＭ）注射として与える。投与する初回用量は、２０ｍｇ／ｍＬ濃度の２ｍＬを使用して４０ｍｇである。この４０ｍｇ ＳＣ投与の反復（または第２段階投与）を、２０ｍｇ／ｍＬ濃度の２ｍＬまたは７０ｍｇ／ｍＬ濃度の０．５７ｍＬのいずれかを用いて行う。なお他の実施例では、別の用量５０ｍｇを、７０ｍｇ／ｍＬ濃度の０．７１ｍＬを使用して投与する。なお他の実施例では、別の用量６０ｍｇを、７０ｍｇ／ｍＬ濃度の０．８６ｍＬを使用して投与する。これらのＳＣ注射を標準的な皮下注射手順にしたがって腹部の皮膚の下でゆっくり実施して、薬物が皮膚と筋肉との間の組織層に分散されることを確実にする。ＩＭ注射について、標準的な筋肉内注射手順にしたがってその製剤を三角筋にゆっくり注射して、血管中への注射を回避する；しかし、これらのＳＣ注射は腹部とは異なる位置に行い得、これらのＩＭ注射は三角筋とは異なる位置に行い得る。

【0114】

本実施例で使用する第１の製剤は、４０ｍｇ／２ｍＬ（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度のＬＮＧＢ注射可能懸濁物である。この製剤は、１３ミクロンのおよそのメディアン径を有する噴霧乾燥したＬＮＧＢ粒子の懸濁物を含み、以下の薬学的に受容可能な賦形剤を含む水性媒体中にある：高度精製ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、噴霧乾燥したモノパルミチン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、ベンジルアルコールおよびＷＦＩ（ＵＳＰ）。各バイアルは、総計４０ｍｇのために２０ｍｇ／ｍＬで２ｍＬを含む。

【0115】

本実施例で使用する第２の製剤は、１４０ｍｇ／２ｍＬ（７０ｍｇ／ｍＬ）の濃度のＬＮＧＢ注射可能懸濁物である。このより高濃度の製剤は、１３．７ミクロンのおよそのメディアン径を有する噴霧乾燥したＬＮＧＢ粒子の懸濁物を含み、以下の薬学的に受容可能な賦形剤を含む水性媒体中にある：高度精製ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、噴霧乾燥したモノパルミチン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、ベンジルアルコールおよびＷＦＩ（ＵＳＰ）。各バイアルは、総計１４０ｍｇのために７０ｍｇ／ｍＬで２ｍＬを含む。４０ｍｇの用量は、上記の総計２ｍＬのうちの０．５７ｍＬを使用して投与し得る。５０ｍｇの用量は、上記の総計２ｍＬのうちの０．７１ｍＬを使用して投与し得る。６０ｍｇの用量は、上記の総計２ｍＬのうちの０．８６ｍＬを使用して投与し得る。

【0116】

対象を、以下の薬物動態パラメータ／薬力学的パラメータを使用して評価する：
・ＬＮＧの薬物動態（ＰＫ）レベル；
・血清中のプロゲステロン（Ｐ４）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、エストラジオール（Ｅ２）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）；
・経膣超音波検査によって評価した卵巣の卵胞活性；
・経膣超音波検査によって評価した子宮内膜の厚さ；ならびに
・出血プロファイル（その出血パターン（出血日数、微量出血、出血がないこと、最長エピソードの長さ、および出血の強度）を３０日参照期間および９０日参照期間にわたって分析する）。月経再開後に、月経周期の特徴を記録する（長さ、強度、出血期間、症状）。

【0117】

別個の送達経路（ＩＭおよびＳＣ）によるＬＮＧＢ注射後のＬＮＧレベルの間の関係を、数週間にわたるレベル低下としての排卵に対する影響とともに、評価する。評価し得る他の評価項目としては、排卵の再開および正常な月経周期が挙げられる。その後、卵巣機能およびホルモンプロファイルにおけるこれらの変化の評価を、そ
の注射の投与後に達成したＬＮＧ血漿中濃度レベルと関連付ける。試験結果に対するＢＭＩの影響もまた評価する。特定の実施形態において、血小板、血球分類（ＲＢＣ、ＷＢＣ、ヘモグロビン、ヘマトクリット、好塩基球％、好酸球％、リンパ球％、単球％、好中球％、および血小板）、ならびに臨床化学（基礎代謝パネルおよび脂質プロファイル（グルコース、クレアチニン、カルシウム、カリウム、ナトリウム、塩化物、ＢＵＮ、総コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、およびトリリセリド）が挙げられる）を評価するための血液サンプルを決定する。さらに、肝機能検査（ＳＧＰＴ、ＳＧＯＴ、アルブミン、総タンパク、総ビリルビン、直接ビリルビン、およびＧＧＴ）を、収集した血液サンプルに対して完了する。ホルモンレベルもまた評価し、そのホルモンレベルとしては、プロゲステロンレベル、黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル、エストラジオール（Ｅ２）レベル、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベル、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）レベル、およびＬＮＧ薬物動態（ＰＫ）レベルが挙げられる。また、経膣超音波検査を使用して、子宮内膜のストライプ（ｓｔｒｉｐｅ）の厚さ、子宮内膜の外観、各卵巣における≧１０ｍｍのすべての卵胞の測定、および主席卵胞の評価を測定する。

【0118】

上記の測定基準の評価からの結果を、全身の定量的有害事象、主観的有害事象、および／または実験室検査の異常についてのグレード分けした尺度に基づいて評価し、この際、以下の尺度を使用する：
・軽度－事象は、最小限の処置しか必要としないかまたは処置を全く必要とせず、対象の日常活動を妨害しない。
・中程度－事象は、低レベルの不便をもたらすか、または治療手段に関する懸念をもたらす。中程度の事象は、いくらかの機能の妨害を引き起こし得る。
・重度－事象は対象の通常の日常活動を阻止し、事象は全身薬物治療または他の処置を必要とし得る。重度の事象は、通常は無能力化させるものである。

【0119】

代表的なグレード分けルーブリックを表２～表４に提示する。

【表2】

【表3】

【表4-1】

【表4-2】

【0120】

（実施例３）

【0121】

本実施例は、追加の代表的な製剤の実施形態を提供する。本実施例の製剤の実施形態の内容を表５および表６に記載する。実施例２で記載した評価技術を、これらの追加の製剤のために使用し得る。特定の実施例において、そのＬＮＧＢ粒子をその製剤中に含み、その製剤が望ましい期間、均質なままである場合に、白色の均一な懸濁物を得る。

【表5】

【表6】

【0122】

（実施例４）

【0123】

本実施例において、排卵までのメディアン日数を、濃度および／または粒径の差に有する製剤の実施形態を使用し、ならびにこれらの製剤を使用して別個の投与経路を比較して、評価した。特に、実施例１からの製剤番号１および製剤番号２を対象において評価し、２つの投与経路（皮下および筋肉内）を使用して別個の製剤から得られた結果の間で比較を行った。結果を図６に示す。図６は、排卵までの日数を投与経路および濃度の関数として示すプロットであり、その投与経路は筋肉内ステージＡ（「ＩＭ－Ａ」と呼ぶ）、皮下ステージＢ１（「ＳＣ－Ｂ１」と呼ぶ）、および皮下ステージＢ２（「ＳＣ－Ｂ２」と呼ぶ）を含んだ。図６に示す結果から得られた所見を、以下に提示する。

【0124】

図６において観察され得るとおり、排卵までのメディアン日数は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する製剤についての別個の投与経路を使用し、４０ｍｇ用量を使用（ＳＣ－Ｂ１とＩＭ－Ａとについてデータ点を比較）すると、顕著に異なった。特に、ＳＣ－Ｂ１を使用した排卵までのメディアン日数は、ＩＭ－Ａについての８６日と比較して、１１５日に達した。これらの結果は顕著に異なり、これらの結果は、同一の注射体積、用量、濃度、および製剤を有する実施形態について、排卵まで２９日の差を示し；その唯一の差は投与経路である。ＳＣ注射を使用してメディアン排卵に達するのにさらに２９日長い期間は、非常に予想外であった。

【0125】

図６は、４０ｍｇという同一の用量を有するが濃度に差（すなわち、ＳＣ経路によって投与する７０ｍｇ／ｍＬ、およびＩＭ経路によって投与する２０ｍｇ／ｍＬ）を有する２種の製剤について別個の投与経路を使用して、排卵までのメディアン日数における顕著な差をさらに示す。ＳＣ－Ｂ２とＩＭ－Ａとについてデータ点を比較することによって、排卵までのメディアン日数は、これらの別個の投与経路を使用すると顕著に異なったことが、観察され得る。特に、ＳＣ－Ｂ２を使用した排卵までのメディアン日数は、ＩＭ－Ａについての８６日と比較して、１４１日に達した。これらの結果は顕著に異なり、これらの結果は、同一の用量を有するが別個の投与経路（皮下と筋肉内との対比）および注射濃度（７０ｍｇ／ｍＬと２０ｍｇ／ｍＬとの対比）を有する実施形態について、排卵まで６０日の差を示す。ＳＣ－Ｂ１とＩＭ－Ａとを比較した結果を考慮すると、メディアン排卵に達するのに（ＩＭ－Ａと比較して）同じくさらに２９日長い期間をＳＣ－Ｂ２において観察するだろうと予期した；しかし、このＳＣ注射経路を使用してメディアン排卵に達するのにさらに６０日長い期間という結果は、非常に予想外であった。

【0126】

図６からまた観察され得るとおり、４０ｍｇという同一の用量を有し同じ投与経路を使用するが、濃度に差を有する製剤についての結果を比較（ＳＣ－Ｂ２とＳＣ－Ｂ１とについてデータ点を比較）した場合、排卵までのメディアン日数において顕著な差を観察した。ＳＣ－Ｂ２を使用した排卵までのメディアン日数は、ＳＣ－Ｂ１についての１１５日と比較して、１４１日に達した。これらの結果は顕著に異なり、これらの結果は、同一の用量を有するが別個の濃度を有する実施形態について、排卵まで２６日の差を示す。７０ｍｇ／ｍＬの製剤を使用する注射体積の減少は排卵までの日の顕著な遅延を示す。これは、非常に予想外であった。これらの結果はまた、このＳＣ－Ｂ２製剤はＳＣ－Ｂ１と比較して大きい平均粒径を有するＬＮＧＢ粒子を含むので、粒径が排卵までのメディアン日数に対して効果を有し得ることを立証する。

【0127】

（比較例１）

【0128】

この比較例において、ＬＮＧＢ粒子のサンプルを、噴霧乾燥した粒子を滅菌するためにガンマ線照射工程を使用して調製した。そのＬＮＧＢ粒子を噴霧乾燥によって取得し、その後、ガンマ線照射に供して、その粒子に対する照射の影響を評価した。得られた粒子は、ガンマ線照射後にそのサンプル中に存在する不純物に起因して、黄色を示した。図１Ｂは、ガンマ線照射前の開始時の白色／半透明の粒子（図１Ａ）と比較して黄色のサンプルを示す。定量ＨＰＬＣを実施して、照射前と照射後とでそのＬＮＧＢ粒子のピークプロファイルを比較した。図２～図５は、照射前（図２）および照射後（図３～図５）のサンプルのＨＰＬＣのトレースを示す。照射サンプルは、３つの主要ピークＡ、Ｄ、およびＥを＞０．１５％で、ならびに小さいピークＣを約０．０７％で生じた。ピークＦおよびピークＧを、パージしていない照射サンプルにおいて低量で観察した（図３）。Ｎ_２でパージした照射サンプルおよびＡｒでパージした照射サンプル（それぞれ、図４および図５）において、ピークＦおよびピークＧは、他のピーク（分解サンプルまたは勾配人工産物のいずれか）から分離されなかった。

【0129】

本開示の原理が適用され得る可能な多くの実施形態を考慮すると、例示されている実施形態は好ましい例に過ぎず、例示されている実施形態は本開示の範囲を限定するものとして見なされるべきではないことが認識されるべきである。むしろ、その範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。したがって、本発明者らは、これらの特許請求の範囲の範囲および趣旨の範囲内にあるすべてを本発明者らの発明として主張する。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】