特表 2025-500844 治療抵抗性うつ病の治療に使用するためのサイロシビン及び補助的セロトニン再取り込み阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-15

(54)【発明の名称】治療抵抗性うつ病の治療に使用するためのサイロシビン及び補助的セロトニン再取り込み阻害剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/661 20060101AFI20250107BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20250107BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20250107BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250107BHJP

   A61K 31/343 20060101ALI20250107BHJP

   A61K 31/137 20060101ALI20250107BHJP

   A61K 31/138 20060101ALI20250107BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20250107BHJP

   A61K 31/4525 20060101ALI20250107BHJP

【ＦＩ】

A61K31/661

A61K45/00

A61P25/24

A61P43/00 111

A61P43/00 121

A61K31/343

A61K31/137

A61K31/138

A61K31/495

A61K31/4525

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024535391

(86)(22)【出願日】2022-12-09

(85)【翻訳文提出日】2024-07-24

(86)【国際出願番号】 US2022052368

(87)【国際公開番号】W WO2023114097

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】63/288,938

(32)【優先日】2021-12-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520124291

【氏名又は名称】コンパス パスファインダー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】ロンデスブラフ，デレック ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン，クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】ノーザン，ジュリアン スコット

(72)【発明者】

【氏名】ムーア，ギリアン

(72)【発明者】

【氏名】パティル，ヘマント カシナス

(72)【発明者】

【氏名】ニコラス，デイビッド イー．

(72)【発明者】

【氏名】クロール，メーガン

(72)【発明者】

【氏名】エリクソン，ハンズ オーケ

(72)【発明者】

【氏名】ゴールドスミス，ジョージ

(72)【発明者】

【氏名】ヒッキー，モーリー タビサ

(72)【発明者】

【氏名】ハーリー，ショーン

(72)【発明者】

【氏名】マリエフスカイア，エカテリーナ

(72)【発明者】

【氏名】マーウッド，リンジー

(72)【発明者】

【氏名】マッカーラー，ドラモンド イー－ウェン ジョー

(72)【発明者】

【氏名】メドハースト，ローリー エマ

(72)【発明者】

【氏名】ポールセン，ネイサン

(72)【発明者】

【氏名】セリンベヨグル，アスリハン

(72)【発明者】

【氏名】ソウラ，アナイス

(72)【発明者】

【氏名】シュシアン，アマンダ タン

(72)【発明者】

【氏名】ヴェラート，マノン セシール エリザベス

(72)【発明者】

【氏名】ウィーラン，トビアス パトリック

(72)【発明者】

【氏名】ワイルド，ラーズ クリスチャン

(72)【発明者】

【氏名】ライト，スティーブン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

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4C084ZA121

4C084ZC411

4C084ZC751

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4C086MA55

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4C086NA05

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4C086ZA12

4C086ZC41

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4C206FA29

4C206KA01

4C206KA04

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA12

4C206ZC41

4C206ZC75

(57)【要約】

本開示は、治療を必要とする対象を治療するための方法であって、当該対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することを含む、方法を提供する。本明細書に記載の方法は、種々の疾患、障害、及び状態を治療するために使用され得る。例えば、本方法は、うつ病、神経認知障害、自閉症スペクトラム障害、及び／または注意欠陥／多動性障害を治療するために使用され得る。
【選択図】図１２Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

治療抵抗性うつ病の治療を必要とする対象における治療抵抗性うつ病を治療する方法であって、前記対象に、有効量のサイロシビンまたはその活性代謝産物を、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）療法の補助として投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

前記ＳＳＲＩが、エスシタロプラム、セルトラリン、フルオキセチン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、パロキセチンまたはシタロプラムからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＳＳＲＩが、サイロシビンの投与前に投与される、請求項１～２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項4】

前記ＳＳＲＩが、サイロシビンの投与後に投与される、請求項１～２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記ＳＳＲＩが、前記サイロシビンと同じ日に投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記対象に約２５ｍｇのサイロシビンまたはその活性代謝産物が投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

サイロシビンの前記投与によって、うつ病の少なくとも１つの兆候または症状が軽減される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記うつ病の兆候または症状が、抑うつ気分、活動への関心の低下、体重減少もしくは増加、食欲の低下もしくは増加、不眠症もしくは過眠症、精神運動性激越もしくは遅延、疲労もしくはエネルギーの喪失、無価値感もしくは過度もしくは不適切な罪悪感、集中力の低下もしくは決断力の欠如、または自殺念慮もしくは行動である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記うつ病の兆候または症状が、日記評価、臨床医もしくは介護士による評価、臨床評価スケールに従って、または機能的ＭＲＩによって測定される、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

前記臨床評価スケールが、簡易抑うつ症状尺度（ＱＩＤＳ）－１６スケール、ＱＩＤＳ－１６日常スケール、ハミルトンうつ病評価スケール、Ｂｅｃｋうつ病インベントリスケール、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価スケール（ＭＡＤＲＳ）、臨床グローバル印象スケール、Ｚｕｎｇ自己評価うつ病スケール、Ｒａｓｋｉｎうつ病評価スケール、及び／またはヤングマニア評価スケールである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記臨床評価スケールがＭＡＤＲＳである、請求項９に記載の方法。

【請求項12】

サイロシビンの前記投与が、サイロシビンによる治療の前と比較して、患者のＭＡＤＲＳ合計スコアにおける約５０％の低下をもたらす、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

サイロシビンの前記投与が、前記患者のＭＡＤＲＳ合計スコアにおける１０以下への低下をもたらす、請求項１１～１２のいずれかに記載の方法。

【請求項14】

前記臨床評価スケールが、臨床グローバル印象スケール－重症度（ＣＧＩ－Ｓ）である、請求項９に記載の方法。

【請求項15】

サイロシビンの前記投与が、前記患者のＣＧＩ－Ｓスコアにおける２以下への低下をもたらす、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記臨床評価スケールが、臨床グローバル印象スケール－改善度（ＣＧＩ－Ｉ）である、請求項９に記載の方法。

【請求項17】

サイロシビンの前記投与が、サイロシビンによる治療の前と比較して、前記患者のＣＧＩ－Ｉスコアにおける、「非常に改善した」または「かなり改善した」として報告される低下をもたらす、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

サイロシビンの前記投与が、サイロシビンによる治療の前と比較して、前記患者の不安の軽減をもたらす、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

サイロシビンの前記投与が、サイロシビンによる治療の前と比較して、前記患者の全般性不安障害７項目スケール（ＧＡＤ－７）合計スコアの低下をもたらす、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

うつ病の少なくとも１つの兆候または症状が、前記サイロシビンの投与から２４時間以内に緩和される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

うつ病の少なくとも１つの症状が、前記サイロシビンの投与から１週間以内に緩和される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

うつ病の少なくとも１つの症状が、前記サイロシビンの投与後、少なくとも１か月間緩和される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記うつ病の少なくとも１つの症状が、前記サイロシビンの投与後、少なくとも３か月間緩和される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記うつ病の少なくとも１つの症状が、前記サイロシビンの投与後、少なくとも１２か月間緩和される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

少なくとも２回の用量のサイロシビンが、前記対象に投与される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記サイロシビンが、１日１回投与される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記サイロシビンが、１週間に少なくとも１回投与される、請求項２５～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記サイロシビンが、１週間に少なくとも２回投与される、請求項２５～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記サイロシビンが、１か月に少なくとも１回投与される、請求項２５～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記サイロシビンが、１か月に少なくとも２回投与される、請求項２５～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記サイロシビンが、３か月毎に少なくとも１回投与される、請求項２５～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記サイロシビンが、６か月毎に少なくとも１回投与される、請求項２５～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記サイロシビンが、１２か月毎に少なくとも１回投与される、請求項２５～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

投与されるサイロシビンの各用量が、約２５ｍｇである、請求項２５～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記サイロシビンが、経口、静脈内、筋肉内、非経口、局所、吸入、直腸、経粘膜、鼻腔内、頬、膣、くも膜下腔内、眼内、経皮、子宮内、リンパ内の経路のうちの１つによって、または直接組織もしくは臓器注射によって投与される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記サイロシビンが経口投与される、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記サイロシビンが、サイロシビンの結晶多形体を含む、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

サイロシビンの前記結晶多形体が、多形体Ａを含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

サイロシビンの前記結晶多形体Ａが、１１．５±０．１、１２．０±０．１、１４．５±０．１、１７．５±０．１、及び１９．７±０．１°２θのＸＲＰＤピークを特徴とする、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記多形体Ａが、２０．４±０．１、２２．２±０．１、２４．３±０．１、及び２５．７±０．１°２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークをさらに特徴とする、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記結晶性サイロシビンが水和物Ａを含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項42】

前記水和物Ａが、８．９±０．１、１３．８±０．１、１９．４±０．１、２３．１±０．１、及び２３．５±０．１°２θのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを特徴とする、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記水和物Ａが、６．５±０．１、１２．２±０．１、１２．６±０．１、１６．２±０．１、２０．４±０．１、２０．８±０．１、及び２１．５±０．１°２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークをさらに特徴とする、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記サイロシビンが、ＨＰＬＣ分析によって判定される場合に１％よりも多い不純物を何ら有していない、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記サイロシビンが、ＨＰＬＣ分析によって判定される場合に９７％を上回る化学純度を有する、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１２月１３日に出願された米国仮出願第６３／２８８，９３８号の利益を主張するものであり、参照によりその内容の全体を本明細書に援用する。

【背景技術】

【0002】

うつ病は、最も一般的な精神疾患のうちの１つであり、世界中の２億６４００万人以上が罹患している。気分の落ち込み、及び活動への興味または喜びの顕著な低下を特徴とする。他の症状としては、著しい体重減少もしくは体重増加、食欲の減少もしくは増加、不眠症もしくは過眠症、精神運動性激越もしくは遅延、疲労もしくはエネルギーの喪失、無価値感もしくは過度もしくは不適切な罪悪感、思考力もしくは集中力の低下もしくは決断力の欠如、繰り返して発生する死についての思考、自殺念慮、または自殺未遂が挙げられる。

【0003】

うつ病の現在の治療は、多くの場合、心理療法と、ドーパミン、セロトニン、及びノルエピネフリンなどの神経伝達物質を調節する１つ以上の毎日の薬剤服用との組み合わせからなる。これらの薬剤は、しばしば、その完全な効果を達成するために数週間から数か月かかることがあり、その間、個人は症状に悩まされ続け、自傷行為、ならびに個人的及び職業的生活への危害のリスクにさらされる。

【0004】

抗うつ作用の迅速な発生を数時間または数日以内に提供し、かつ長期にわたって持続する、うつ病のための有効な治療に対する当該技術分野における必要性が依然として存在している。

【発明の概要】

【0005】

本開示は、治療抵抗性うつ病の治療を必要とする対象における治療抵抗性うつ病を治療する方法を提供する。

【0006】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療抵抗性うつ病の治療を必要とする対象における治療抵抗性うつ病を治療することを含み、対象に、有効量のサイロシビンまたはその活性代謝産物を、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）療法の補助として投与することを含む。

【0007】

いくつかの実施形態では、ＳＳＲＩは、エスシタロプラム、セルトラリン、フルオキセチン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、パロキセチンまたはシタロプラムからなる群から選択される。

【0008】

いくつかの実施形態では、ＳＳＲＩは、サイロシビンの投与前に投与される。いくつかの実施形態では、ＳＳＲＩは、サイロシビンの投与後に投与される。いくつかの実施形態では、ＳＳＲＩは、サイロシビンと同じ日に投与される。

【0009】

いくつかの実施形態では、対象に約２５ｍｇのサイロシビンまたはその活性代謝産物が投与される。

【0010】

いくつかの実施形態では、サイロシビンの投与によって、うつ病の少なくとも１つの兆候または症状が軽減される。いくつかの実施形態では、うつ病の兆候または症状は、抑うつ気分、活動への関心の低下、体重減少もしくは増加、食欲の低下もしくは増加、不眠症もしくは過眠症、精神運動性激越もしくは遅延、疲労もしくはエネルギーの喪失、無価値感もしくは過度もしくは不適切な罪悪感、集中力の低下もしくは決断力の欠如、または自殺念慮もしくは行動である。

【0011】

いくつかの実施形態では、うつ病の兆候または症状は、日記評価、臨床医もしくは介護士による評価、臨床評価スケールに従って、または機能的ＭＲＩによって測定される。いくつかの実施形態では、臨床評価スケールは、簡易抑うつ症状尺度（ＱＩＤＳ）－１６スケール、ＱＩＤＳ－１６日常スケール、ハミルトンうつ病評価スケール、Ｂｅｃｋうつ病インベントリスケール、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価スケール（ＭＡＤＲＳ）、臨床グローバル印象スケール、Ｚｕｎｇ自己評価うつ病スケール、Ｒａｓｋｉｎうつ病評価スケール、及び／またはヤングマニア評価スケールである。

【0012】

いくつかの実施形態では、臨床評価スケールはＭＡＤＲＳである。いくつかの実施形態では、サイロシビンの投与は、サイロシビンによる治療の前と比較して、患者のＭＡＤＲＳ合計スコアにおける約５０％の低下をもたらす。いくつかの実施形態では、サイロシビンの投与は、患者のＭＡＤＲＳ合計スコアにおける１０以下への低下をもたらす。

【0013】

いくつかの実施形態では、臨床評価スケールは、臨床グローバル印象スケール－重症度（ＣＧＩ－Ｓ）である。いくつかの実施形態では、サイロシビンの投与は、患者のＣＧＩ－Ｓスコアにおける２以下への低下をもたらす。いくつかの実施形態では、臨床評価スケールは、臨床グローバル印象スケール－改善度（ＣＧＩ－Ｉ）である。いくつかの実施形態では、サイロシビンの投与は、サイロシビンによる治療の前と比較して、患者のＣＧＩ－Ｉスコアにおける、「非常に改善した」または「かなり改善した」として報告される低下をもたらす。

【0014】

いくつかの実施形態では、サイロシビンの投与は、サイロシビンによる治療の前と比較して、患者の不安の軽減をもたらす。いくつかの実施形態では、サイロシビンの投与は、サイロシビンによる治療の前と比較して、患者の全般性不安障害７項目スケール（ＧＡＤ－７）合計スコアの低下をもたらす。

【0015】

いくつかの実施形態では、うつ病の少なくとも１つの兆候または症状は、サイロシビンの投与から２４時間以内に緩和される。いくつかの実施形態では、うつ病の少なくとも１つの症状は、サイロシビンの投与から１週間以内に緩和される。いくつかの実施形態では、うつ病の少なくとも１つの症状は、サイロシビンの投与後、少なくとも１か月間緩和される。いくつかの実施形態では、うつ病の少なくとも１つの症状は、サイロシビンの投与後、少なくとも３か月間緩和される。いくつかの実施形態では、うつ病の少なくとも１つの症状は、サイロシビンの投与後、少なくとも１２か月間緩和される。

【0016】

いくつかの実施形態では、少なくとも２回の用量のサイロシビンが、対象に投与される。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、１週間に少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、１週間に少なくとも２回投与される。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、１か月に少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、１か月に少なくとも２回投与される。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、３か月毎に少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、６か月毎に少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、１２か月毎に少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、投与されるサイロシビンの各用量は、約２５ｍｇである。

【0017】

いくつかの実施形態では、サイロシビンは、経口、静脈内、筋肉内、非経口、局所、吸入、直腸、経粘膜、鼻腔内、頬、膣、くも膜下腔内、眼内、経皮、子宮内、リンパ内の経路のうちの１つによって、または直接組織もしくは臓器注射によって投与される。いくつかの実施形態では、サイロシビンは経口投与される。

【0018】

いくつかの実施形態では、サイロシビンは、サイロシビンの結晶多形体を含む。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、サイロシビンの結晶多形体を含む。いくつかの実施形態では、サイロシビンの結晶多形体Ａは、１１．５±０．１、１２．０±０．１、１４．５±０．１、１７．５±０．１、及び１９．７±０．１°２θのＸＲＰＤピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形体Ａは、２０．４±０．１、２２．２±０．１、２４．３±０．１、及び２５．７±０．１°２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークをさらに特徴とする。

【0019】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビンは水和物Ａを含む。いくつかの実施形態では、水和物Ａは、８．９±０．１、１３．８±０．１、１９．４±０．１、２３．１±０．１、及び２３．５±０．１°２θのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、水和物Ａは、６．５±０．１、１２．２±０．１、１２．６±０．１、１６．２±０．１、２０．４±０．１、２０．８±０．１、及び２１．５±０．１°２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークをさらに特徴とする。

【0020】

いくつかの実施形態では、サイロシビンは、ＨＰＬＣ分析によって判定される場合に１％よりも多い不純物を何ら有していない。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、ＨＰＬＣ分析によって判定される場合に９７％を上回る化学純度を有する。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】サイロシビンの番号付けされた構造式である。

【図2A】多形体Ａ（ＧＭ７６４Ｂ）のＸＲＰＤ回折図である。

【図2B】多形体Ａ’（ＪＣＣＡ２１６０Ｆ）のＸＲＰＤ回折図である。

【図2C】多形体Ｂ（ＪＣＣＡ２１６０－Ｆ－ＴＭ２）のＸＲＰＤ回折図である。

【図2D】水和物Ａ（ＪＣＣＡ２１５７Ｅ）のＸＲＰＤ回折図である。

【図2E】エタノール溶媒和物（ＪＣＣＡ２１５８Ｄ）のＸＲＰＤ回折図である。

【図2F】多形体Ａ’（ＪＣＣＡ２１６０Ｆ）（中央）及び多形体Ｂ（ＪＣＣＡ２１６０－ＴＭ２）（下）の回折図と比較した、プロセスの開発中に得られた生成物（ＣＢ６４６－Ｅ）（上）のＸＲＰＤ回折図である。

【図3A】多形体Ａ（ＧＭ７６４Ｂ）のＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラフである。

【図3B】多形体Ａ’（ＪＣＣＡ２１６０Ｆ）のＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラフである。

【図3C】多形体Ｂ（ＧＭ７４８Ａ）のＤＳＣサーモグラフである。

【図3D】水和物Ａ（ＪＣＣＡ２１５７Ｅ）のＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラフである。

【図3E】エタノール溶媒和物（ＪＣＣＡ２１５８Ｄ）のＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラフである。

【図4】水をベースとする系中の形態の相互関係を示す形態相図である。

【図5】サイロシビンの１Ｈ ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルである。

【図6】サイロシビンの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。

【図7】サイロシビンのＦＴ－ＩＲスペクトルである。

【図8】サイロシビンの質量スペクトルである。

【図9】治療抵抗性うつ病を有する参加者における補助療法としてのサイロシビンについて調べる臨床試験の試験デザインを示す。

【図10】治療抵抗性うつ病を有する参加者における補助療法としてのサイロシビンについて調べる臨床試験からの患者配置を示す。

【図11】治療抵抗性うつ病を有する参加者における補助療法としてのサイロシビンについて調べる臨床試験でサイロシビンが投与された時に患者が服用していたＳＳＲＩを示す。

【図12A】実施例２に記載の臨床試験の間に認められた、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価スケール（ＭＡＤＲＳ）合計スコアにおけるベースラインからの平均変化を示す。

【図12B】実施例２に記載の臨床試験の間に認められた、平均ＭＡＤＲＳ合計スコアを示す。

【図13】実施例２に記載の臨床試験の間に認められた、来院ごとのＭＡＤＲＳ奏効者の割合を示す。

【図14】実施例２に記載の臨床試験の間に認められた、来院ごとのＭＡＤＲＳ寛解者の割合を示す。

【図15A】実施例１４に記載の臨床試験の間に認められた、臨床グローバル印象スケール－重症度（ＣＧＩ－Ｓ）合計スコアにおけるベースラインからの平均変化を示す。

【図15B】実施例２に記載の臨床試験の間に認められた平均ＣＧＩ－Ｓ合計スコアを示す。

【図16】実施例２に記載の臨床試験の間に認められた、来院ごとのＣＧＩ－Ｓ奏効者の割合を示す。

【図17A】実施例２に記載の臨床試験の間に認められた、全般性不安障害７項目スケール（ＧＡＤ－７）合計スコアにおけるベースラインからの平均変化を示す。

【図17B】実施例２に記載の臨床試験の間に認められた平均ＧＡＤ－７合計スコアを示す。

【図18A】実施例２に記載の臨床試験の間に認められた、正及び負の情動スケジュール（ＰＡＮＡＳ）負の情動合計スコアにおけるベースラインからの平均変化、ならびに平均ＰＡＮＡＳ負の情動合計スコアを示す。

【図18B】実施例２に記載の臨床試験の間に認められた、ＰＡＮＡＳ正の情動合計スコアにおけるベースラインからの平均変化、ならびに平均ＰＡＮＡＳ正の情動合計スコアを示す。

【図19】実施例２に記載の臨床試験の間に認められた、１日目の５次元変性意識状態スケール（５Ｄ－ＡＳＣ）の要約を示す。

【図20A】実施例２に記載の臨床試験の間に認められた、１６項目簡易抑うつ症状尺度－自己報告（ＱＩＤＳ－ＳＲ－１６）合計スコアにおけるベースラインからの平均変化を示す。

【図20B】実施例２に記載の臨床試験の間に認められた平均ＱＩＤＳ－ＳＲ－１６合計スコアを示す。

【図21A】実施例２に記載の臨床試験の間に認められた、ＥｕｒｏＱｏｌ－５次元－３レベルスケール（ＥＱ－５Ｄ－３Ｌ）合計スコアにおけるベースラインからの平均変化を示す。

【図21B】実施例２に記載の臨床試験の間に認められた平均ＥＱ－５Ｄ－３Ｌ合計スコアを示す。

【図22A】実施例１４に記載の臨床試験の間に認められた、Ｅｕｒｏ ＱｏＬ視覚アナログ尺度（ＥＱ－ＶＡＳ）合計スコアにおけるベースラインからの平均変化を示す。

【図22B】実施例２に記載の臨床試験の間に認められた平均ＥＱ－ＶＡＳ合計スコアを示す。

【図23】実施例２に記載の臨床試験の間に認められた、来院ごとの臨床グローバル印象スケール－改善度（ＣＧＩ－Ｉ）奏効者の割合を示す。

【発明を実施するための形態】

【0022】

定義
別段定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。発明を実施するための形態において使用される専門用語は、特定の実施形態を記述する目的のためだけであり、限定することは意図されない。

【0023】

単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段明らかに指示しない限り、複数形を同様に包含することが意図される。

【0024】

さらに、本明細書で使用される「約」という用語は、測定可能な値（用量、時間、温度等）を指す場合に、規定された量の±２０％、±１０％、±５％、±１％、±０．５％、または場合によっては±０．１％の変動を網羅することが意味される。

【0025】

本明細書及び実施形態において本明細書で使用される「及び／または」という表現は、そのように結合された要素、すなわち、いくつかの場合において連結して存在し、他の場合においては分離して存在する要素の「いずれかまたは両方」を意味することが、理解されるべきである。「及び／または」により列記される複数の要素は、同じ様式で解釈されるべきであり、すなわち、そのように結合した「１つ以上の」要素である。「及び／または」の節により具体的に特定される要素の他に、他の要素が任意に存在してもよく、これは、具体的に特定されたそれらの要素と関連していても関連していなくてもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａ及び／またはＢ」についての言及は、「含む」などのオープンエンドの言語と連結して使用される場合、一実施形態では、Ａのみ（任意にＢ以外の要素を含む）、別の実施形態では、Ｂのみ（任意にＡ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態では、Ａ及びＢの両方（任意に他の要素を含む）などを指すことができる。

【0026】

本明細書及び実施形態において使用される場合、「または」は、上で定義される「及び／または」と同じ意味を有するものと理解されるべきである。例えば、列記中で項目を分離する場合、「または」または「及び／または」は、包括的である、すなわち、少なくとも１つの包含として解釈されるべきであるが、また、１より多くの数の要素または要素の列記、及び任意に、さらなる列記されない項目を含む。「～のうちの１つのみ（ｏｎｌｙ ｏｎｅ ｏｆ）」または「～のうちの正確に１つ（ｅｘａｃｔｌｙ ｏｎｅ ｏｆ）」、または実施形態で使用される場合、「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」などの、逆であることを明らかに示される用語のみが、多数の要素または要素の列記のうちの正確に１つの要素の包含を指す。一般的に、本明細書で使用される「または」という用語は、「いずれか（ｅｉｔｈｅｒ）」、「～のうちの１つ（ｏｎｅ ｏｆ）」、「～のうちの１つのみ（ｏｎｌｙ ｏｎｅ ｏｆ）」または「～のうちの正確に１つ（ｅｘａｃｔｌｙ ｏｎｅ ｏｆ）」などの排他性の用語により先行される場合、排他的な代替物（すなわち、「一方または他方であるが、両方ではない」）を示すものとしてのみ解釈されるべきである。「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、実施形態で使用される場合、特許法の分野において使用されるその通常の意味を有するべきである。

【0027】

本明細書及び実施形態で使用される場合、１つ以上の要素の列記への言及における「少なくとも１つの」という表現は、要素の列記中の要素の任意の１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味するものと理解されるべきであるが、必ずしも、要素の列記中の具体的に列記される各々の及びすべての要素の少なくとも１つを含むわけではなく、要素の列記中の要素の任意の組み合わせを除外しない。この定義はまた、「少なくとも１つ」という表現が言及する要素の列記中に具体的に特定される要素以外の要素が任意に存在し得ることを可能にし、これは、具体的に特定されるそれらの要素に関連しても関連しなくてもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢのうちの少なくとも１つ」（あるいは、同等に、「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、あるいは、同等に、「Ａ及び／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、少なくとも１つの、任意に１より多くを含む、Ａであって、Ｂが存在しない（及び任意にＢ以外の要素を含む）ものを指し得、別の実施形態では、少なくとも１つの、任意に１より多くを含む、Ｂであって、Ａが存在しないもの（及び任意にＡ以外の要素を含む）ものを指し得、さらに別の実施形態では、少なくとも１つの、任意に１より多くを含む、Ａ、及び少なくとも１つの、任意に１より多くを含む、Ｂ（及び任意に他の要素を含む）などを指し得る。

【0028】

文脈が別段指示しない限り、本明細書において記載される様々な特徴は、任意の組み合わせで使用され得ることが具体的に意図される。

【0029】

本明細書で使用される場合、「低減させる（ｒｅｄｕｃｅ）」、「減少させる（ｄｅｃｒｅａｓｅ）」、「低下させる（ｌｅｓｓｅｎ）」という用語及び同様の用語は、少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３５％、約５０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、またはそれ以上の減少を意味する。

【0030】

本明細書で使用される場合、「改善させる（ｉｍｐｒｏｖｅ）」、「増加させる（ｉｎｃｒｅａｓｅ）」、「増強させる（ｅｎｈａｎｃｅ）」という用語及び同様の用語は、少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約５０％、約７５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、またはそれ以上の増加を示す。

【0031】

特定の数値への言及は、文脈上他に明確に指示されない限り、少なくともその特定の値を含む。ある範囲の値が表されるとき、別の実施形態は、１つの特定の値から及び／または他の特定の値までを含む。さらに、範囲において述べる値への言及は、その範囲内の各々及びすべての値を含む。すべての範囲は、包括的であり、組み合わせ可能である。

【0032】

本明細書で使用される場合、ＸＲＰＤ回折図ピークに関して「実質的に存在しない」とは、回折図に存在する参照ピークと比較して、ピークが約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満の参照ピークの強度の相対強度を有するか、またはピークが検出可能ではないことを意味する。

【0033】

ＸＲＰＤ回折図及びＸＲＰＤピーク位置は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して取得され得る。

【0034】

ＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムは、２０℃／分の加熱速度を使用して取得され得る。

【0035】

本明細書で使用される場合、「拡散テンソルイメージング」または「ＤＴＩ」という用語は、水が、脳内の白質管に沿って、どのように移動するかを検出する技術を指す。いくつかの実施形態では、ＤＴＩは、精神障害（例えば、大うつ病性障害）及び／または精神障害を有する対象における治療に対する応答に関連する微細構造変化を特徴付けるために使用される。

【0036】

本明細書に列挙される全ての疾患及び障害は、米国精神医学会によって公開された精神障害の診断及び統計の手引（ＤＳＭ－５）、または世界保健機関によって公開された疾患の国際疾病分類（ＩＣＤ）に記載されているように定義される。

【0037】

本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、同義的に用いられる。

【0038】

本明細書で使用される場合、「治療すること」及び同様の用語は、１つ以上の症状の重症度及び／または頻度を低下させること、１つ以上の症状及び／または当該症状の根本的原因を除去すること、１つ以上の症状及び／またはそれらの根本的原因の頻度または可能性を低下させること、疾患及び／または障害の進行を遅延させること、予防すること、及び／または減速させること、ならびに疾患及び／または障害によって直接的または間接的に引き起こされる損傷を改善または是正することを指す。

【0039】

本明細書で使用される場合、「治療有効用量」とは、対象における疾患または障害の兆候または症状を緩和するなどの意図された治療目的を達成するのに十分な用量を意味する。

【0040】

本明細書で使用される場合、サイロシビンの「前駆体」及び／または「誘導体」には、サイロシビンのプロドラッグ、サイロシビンの活性代謝産物のプロドラッグ、及びサイロシビンの活性代謝産物が含まれるが、これらに限定されない。

【0041】

本明細書で使用される場合、「サイロシビン－ナイーブ」である対象は、これまでにサイロシビンに曝露されていない。

【0042】

本明細書で使用される場合、以下の国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）用語は、本質的に精神異常発現性である有害事象であるとみなされる：気分の変化、意識の変化した状態、自己像幻視、妄想知覚、抑制、解離、解離性同一性障害、夢幻状態、感情障害、多幸気分、異常な感覚、幻覚、聴覚過敏、知覚過敏、感覚鈍麻、錯覚、パラノイア、嗅覚錯誤、光恐怖症、知覚障害、時間知覚の変化、思考障害、共感覚、物質誘発性精神病性苦痛、及び身体的幻覚。

【0043】

うつ病性障害
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、うつ病性障害を有する対象を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「うつ病性障害」、「うつ障害」、または「うつ病」という用語は、一定期間持続する、人の思考、行動、感情、及び幸福感に影響を及ぼし得る低い気分を特徴とする一群の障害を指す。いくつかの実施形態では、うつ病性障害は、人の身体的及び心理的機能を崩壊させる。いくつかの実施形態では、うつ病性障害は、体重減少、痛みもしくは疼痛、頭痛、けいれん、または消化器系の問題などの身体的症状を引き起こす。いくつかの実施形態では、うつ病性障害は、持続的な悲しみ、不安、絶望及び苛立ちの感情、罪悪感、無価値感、または無力感、趣味及び活動における興味または楽しみの喪失、集中、記憶、または決定の困難などの精神的症状を引き起こす。

【0044】

いくつかの実施形態では、うつ病性障害は、大うつ病性障害、非定型うつ病、双極性障害、緊張病性うつ病、医学的状態に起因するうつ病性障害、分娩後うつ病、月経前不快気分障害、または季節性情動障害である。

【0045】

本明細書で使用される場合、「大うつ病性障害」という用語は、ほとんどの状況にわたって存在する低い気分の期間を特徴とする状態を指す。大うつ病性障害は、しばしば、自尊心の低さ、通常楽しめる活動への興味の喪失、エネルギーの低さ、及び明確な原因のない疼痛を伴う。場合によっては、大うつ病性障害（ｏｒｄｅｒ）は、２週間を特徴とする。場合によっては、個人は、数年隔たったうつ病の期間を経験する。場合によっては、個人は、ほぼ常に存在するうつ病の症状を経験する。大うつ病性障害は、人の個人生活、仕事生活、または学校生活、ならびに睡眠、摂食習慣、及び一般的な健康に悪影響を及ぼし得る。大うつ病性障害を有する成人の約２～７％が自殺し、自殺する人の最大６０％が、大うつ病性障害または別の関連する気分障害を有していた。気分変調症は、重篤ではないが長期間続く症状を伴う大うつ病性障害と同じ認知的及び身体的問題からなる大うつ病性障害のサブタイプである。大うつ病性障害の例示的な症状には、悲しみ、涙、空虚感、または絶望感、小さなことに対してでも発生する怒りの暴発、苛立ちまたは挫折感、ほとんどまたはすべての通常の活動における関心または楽しみの喪失、不眠症または過剰な睡眠を含む睡眠障害、疲労及びエネルギー不足、食欲減退、体重減少または増加、不安、動揺または不穏、思考、話す、または身体の動きの遅さ、無価値感または罪悪感、過去の失敗または自責に固執すること、思考、集中、意思決定、及び物事の記憶が困難となること、頻繁な死の思考、自殺の思考、自殺未遂、または自殺、ならびに腰痛または頭痛などの説明不能な身体的問題が含まれるが、これらに限定されない。

【0046】

本明細書で使用される場合、「非定型うつ病」という用語は、個人が、気分反応性（すなわち、実際のまたは潜在的な正の事象に応答して気分が明るくなる）、著しい体重増加、食欲増加、過眠症、腕もしくは脚における重い、鉛のような感覚、及び／または著しい社会的もしくは職業的障害をもたらす対人拒絶感受性の長年のパターンの兆候を示す状態を指す。非定型うつ病の例示的な症状には、毎日の悲しみまたは抑うつ気分、かつて楽しかったものにおける楽しみの喪失、体重（増加もしくは喪失）または食欲の大きな変化、ほぼ毎日の不眠もしくは過剰な睡眠、他の人にはっきりと分かる身体的な落ち着きのない状態または疲れた状態、毎日の疲労もしくはエネルギーの喪失、絶望、無価値、もしくは過剰な罪悪感、ほぼ毎日の集中もしくは意思決定の問題、死亡もしくは自殺の繰り返しの思考、自殺計画、または自殺未遂が含まれるが、これらに限定されない。

【0047】

本明細書で使用される場合、「双極性障害」という用語は、個人に、気分、エネルギー、活性レベル、及び日常的なタスクを実行する能力において異常な変化を経験させる状態を指す。双極性障害を有する個人は、異常に激しい感情、睡眠パターン及び活動レベルの変化、ならびに異常な行動の期間を経験する。これらの明確に異なる期間は、「気分エピソード」と呼ばれる。気分エピソードは、その人の典型的な気分及び行動とは大きく異なる。躁病、過剰な行動の例示的な症状には、異常に陽気な、興奮しやすい、もしくは神経過敏な行動、増加した活動、エネルギー、もしくは動揺、誇張された幸福感及び自信、睡眠の必要性の減少、異常な多弁、急速に湧き起こる思考、気が散らされる性質、及び不良な意思決定、例えば、買いあさり、性的リスクを取る、または愚かな投資をするなどが含まれるが、これらに限定されない。抑うつエピソードまたは低い気分の例示的な症状には、悲しみ、虚無感、絶望感、または涙などの抑うつ気分、すべてまたはほぼすべての活動に興味がない、または喜びを感じない、著しい体重減少、体重増加、または食欲の減少もしくは増加、不眠症または過眠症（過度の睡眠または過度の眠気）、落ち着きのなさまたは行動の鈍さ、疲労感またはエネルギーの喪失、無気力または過度の罪悪感もしくは不適切な罪悪感、思考力もしくは集中力の低下、または決断力の欠如、及び自殺を考えたり、計画したり、試みたりすることなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0048】

双極性障害には、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、及び気分循環性障害が含まれる。双極性Ｉ型障害は、少なくとも７日間持続する躁病エピソード、または入院を必要とする重度の躁病症状によって定義される。双極性Ｉ型障害を有する対象はまた、典型的には、少なくとも２週間持続するうつ病エピソードを経験し得る。混合特徴を有するうつ病、すなわち同時にうつ病症状及び躁病症状のエピソードも可能である。双極性ＩＩ型障害は、うつ病及び軽躁エピソードのパターンを特徴とするが、双極性Ｉ型障害に典型的な重篤な躁病エピソードではない。気分循環性障害（気分循環症とも称される）は、軽躁症状（高揚した上昇及び多幸感）の期間、ならびに少なくとも２年間持続する抑うつ症状を特徴とする。気分の変動の数、重症度、または持続時間は、軽躁またはうつ病エピソードに対して完全な基準を満たすのに十分ではない。

【0049】

本明細書で使用される場合、「緊張病性うつ病」という用語は、長期間にわたって個人が言葉を発しない、動かない状態が続く状態を指す。緊張病性うつ病の例示的な症状には、毎日起こり得る悲しみの感情、ほとんどの活動に対する興味の喪失、突然の体重増加または減少、食欲の変化、入眠困難、ベッドから起き上がれない、落ち着きのない感情、焦燥感、価値のない感情、罪悪感、疲労感、集中困難、思考困難、意思決定困難、自殺または死亡の思考、及び／または自殺未遂が含まれるが、これらに限定されない。

【0050】

本明細書で使用される場合、「医学的状態に起因するうつ病性障害」という用語は、個人が別の疾患によって引き起こされるうつ病性症状を経験する状態を指す。うつ病性障害を引き起こすことが知られている医学的状態の例としては、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、糖尿病、関節炎、脳卒中、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、及びアルツハイマー病などの脳障害、代謝性状態（例えば、ビタミンＢ１２欠乏症）、自己免疫性状態（例えば、狼瘡及びリウマチ性関節炎）、ウイルスまたは他の感染症（肝炎、単核球症、ヘルペス）、腰痛、ならびにある特定のがん（例えば、膵臓癌）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0051】

本明細書で使用される場合、「分娩後うつ病」という用語は、出産及びホルモンの変化、親であることへの心理的適応、及び／または疲労の結果としての状態を指す。分娩後うつ病は、多くの場合、女性と関連しているが、男性もまた、分娩後うつ病に罹患し得る。分娩後うつ病の例示的な症状には、悲しみ、絶望感、空虚感、または圧倒されるような感覚、いつもより頻繁に、または明らかな理由もなく泣くこと、心配事または過度の不安を感じること、不機嫌であったり、イライラしたり、落ち着かなくなったりすること、寝過ごしたり、赤ちゃんが眠っていても眠れなかったりすること、集中力、詳細についての記憶力、及び判断力が低下すること、怒りまたは憤りを感じること、いつもは楽しい活動に興味がなくなること、頻繁な頭痛、胃の不調、及び筋肉痛を含む身体的な痛み及び疼痛に悩まされること、食べる量が少なすぎたり多すぎたりすること、友人及び家族から引きこもったり、友人及び家族を避けたりすること、赤ちゃんとの絆または感情的な結びつきがうまくいかないこと、自分に赤ちゃんの世話をする能力があるのかどうか持続的に疑問に思うこと、及び自らまたは赤ちゃんを傷付けることについて考えることが含まれるが、これらに限定されない。

【0052】

本明細書で使用される場合、「月経前不快気分障害」という用語は、個人が、月経前に繰り返し発生し、その後月経開始前後に寛解する、気分の不安定さ、過敏性、不快感、及び不安症状を示す状態を指す。月経前不快気分障害の例示的な症状には、不安定さ（例えば、気分の変動）、苛立ちまたは怒り、抑うつ気分、不安及び緊張、通常の活動に対する興味の低下、集中力の低下、無気力及びエネルギーの欠如、食欲の変化（例えば、過食または特定の食べ物に対する欲求）、過眠症または不眠症、圧倒された感じまたは制御できない感じ、身体的症状（例えば、乳房の圧痛または腫れ、関節または筋肉の痛み、「膨張」及び体重増加の感覚）、自己嫌悪的な考え、気が重くなったりイライラしたりする感覚、普段の活動（例えば、仕事、学校、友人、趣味）への興味の低下、自覚的な集中力の低下、ならびに易疲労性が含まれるが、これらに限定されない。

【0053】

本明細書で使用される場合、「季節性情動障害」という用語は、個人がその年の時期に基づいて気分の変化を経験する状態を指す。場合によっては、個人は、秋及び／または冬の季節中に、低い気分、低いエネルギー、または他の抑うつ症状を経験する。場合によっては、個人は、春及び／または夏の季節中に、低い気分、低いエネルギー、または他の抑うつ症状を経験する。季節性情動障害の例示的な症状には、一日の大部分またはほぼ毎日、抑うつを感じること、かつて楽しかった活動に関心を失うこと、低いエネルギーを有すること、睡眠に問題があること、食欲または体重の変化を経験すること、低調または動揺を感じること、集中が困難であること、絶望を感じること、無価値であること、または罪悪感があること、及び死亡または自殺の頻繁な考えがあることが含まれるが、これらに限定されない。

【0054】

いくつかの実施形態では、うつ病性障害は、精神疾患の分類と診断のマニュアル第５版の基準及び分類に基づく医学的診断を含む。いくつかの実施形態では、うつ病性障害は、独立した医学的評価に基づく医学的診断を含む。

【0055】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、治療に対して抵抗性であるうつ病を有する対象に提供される。いくつかの実施形態では、対象は、「治療抵抗性うつ病」と診断されている。「治療抵抗性うつ病」という用語は、適切な用量及び持続時間の少なくとも１つ以上の治療の試みに対して応答しないか、または抵抗性である一種のうつ病を指す。いくつかの実施形態では、治療抵抗性うつ病を有する対象は、１回の治療の試み、２回の治療の試み、３回の治療の試み、４回の治療の試み、または５回の治療の試みに応答できていない。いくつかの実施形態では、治療抵抗性うつ病を有する対象は、大うつ病性障害と診断され、３回以上の治療の試みに応答することができていない。いくつかの実施形態では、治療抵抗性うつ病を有する対象は、双極性障害と診断され、１回の治療の試みに応答することができていない。

【0056】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、うつ病性障害の少なくとも１つの兆候または症状を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、治療前と比較して、うつ病性障害の少なくとも１つの兆候または症状を約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上低減する。

【0057】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、大うつ病性障害の少なくとも１つの兆候または症状を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、治療前と比較して、大うつ病性障害の少なくとも１つの兆候または症状を約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上低減する。

【0058】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、非定型うつ病の少なくとも１つの兆候または症状を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、治療前と比較して、非定型うつ病の少なくとも１つの兆候または症状を約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上低減する。

【0059】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、双極性障害の少なくとも１つの兆候または症状を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、治療前と比較して、双極性障害の少なくとも１つの兆候または症状を約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上低減する。

【0060】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、双極性障害Ｉ型の少なくとも１つの兆候または症状を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、治療前と比較して、双極性障害Ｉ型の少なくとも１つの兆候または症状を約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上低減する。

【0061】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、双極性障害ＩＩ型の少なくとも１つの兆候または症状を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、治療前と比較して、双極性障害ＩＩ型の少なくとも１つの兆候または症状を約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上低減する。

【0062】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、緊張病性うつ病の少なくとも１つの兆候または症状を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、治療前と比較して、緊張病性うつ病の少なくとも１つの兆候または症状を約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上低減する。

【0063】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、医学的状態によるうつ病性障害の少なくとも１つの兆候または症状を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、治療前と比較して、医学的情報によるうつ病性障害の少なくとも１つの兆候または症状を約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上低減する。

【0064】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、分娩後うつ病の少なくとも１つの兆候または症状を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、治療前と比較して、分娩後うつ病の少なくとも１つの兆候または症状を約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上低減する。

【0065】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、月経前不快気分障害の少なくとも１つの兆候または症状を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、治療前と比較して、月経前不快気分障害の少なくとも１つの兆候または症状を約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上低減する。

【0066】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、季節性情動障害の少なくとも１つの兆候または症状を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、治療前と比較して、季節性情動障害の少なくとも１つの兆候または症状を約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上低減する。

【0067】

いくつかの実施形態では、うつ病の兆候または症状は、対象において、サイロシビンまたはその活性代謝産物の投与後、１時間、２時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、３日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または３か月以内に低減または除去する。

【0068】

いくつかの実施形態では、うつ病の兆候または症状は、対象において、サイロシビンまたはその活性代謝産物の投与後、１日間、３日間、７日間、１０日間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、１８か月間、２４か月間、または４８か月間低減または除去する。いくつかの実施形態では、サイロシビンまたはその活性代謝産物の投与時に、対象におけるうつ病が再発しない。

【0069】

いくつかの実施形態では、サイロシビンの投与後、うつ症の兆候または症状を低減するための他の治療は、対象に施されない。

【0070】

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、対象に、うつ病の兆候または症状を低減するための少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の療法剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環式抗うつ剤、四環式抗うつ剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、５－ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニスト、５－ＨＴ２受容体アンタゴニスト、５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト、モノアミン酸化酵素阻害剤、またはノルアドレナリン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の療法剤は、サイロシビンの投与前、サイロシビンの投与と同じ日に、またはサイロシビンの投与後に投与される。

【0071】

いくつかの実施形態では、うつ病性障害を有する対象は、追加の併存疾患または障害を有する。いくつかの実施形態では、追加の併存疾患または障害は、不安障害、強迫性障害、アルコール依存症、人格障害、心血管疾患、神経疾患、またはがんである。いくつかの実施形態では、対象は、認知症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病を有する。いくつかの実施形態では、本開示の方法を使用して、対象におけるうつ病の少なくとも１つの兆候または症状を低減することは、対象における１つ以上の併存疾患または障害を予防する。

【0072】

サイロシビン
いくつかの実施形態では、治療方法は、本明細書に記載されるように、治療を必要とする対象への、治療有効量のサイロシビン、サイロシビンのプロドラッグ、サイロシビンの活性代謝産物、またはサイロシビンの活性代謝産物のプロドラッグの投与を含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、本明細書に記載されるように、治療有効量のサイロシビンの投与を含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、本明細書に記載されるように、治療有効量のサイロシンの投与を含む。いくつかの実施形態は、本明細書に記載されるように、適応症の治療に使用するための、サイロシビン、サイロシビンのプロドラッグ、サイロシビンの活性代謝産物、またはサイロシビンの活性代謝産物のプロドラッグを含む。いくつかの実施形態は、本明細書に記載されるように、適応症の治療に使用するためのサイロシビンを含む。いくつかの実施形態は、本明細書に記載されるように、適応症の治療に使用するためのサイロシンを含む。いくつかの実施形態は、本明細書に記載されるように、適応症の治療のための医薬品の製造における、サイロシビン、サイロシビンのプロドラッグ、サイロシビンの活性代謝産物、またはサイロシビンの活性代謝産物のプロドラッグの使用を含む。

【0073】

サイロシビンの番号付けされた構造式を、図１に示す。サイロシビンの新規の多形体及び水和物、ならびにそれらの調製物及び製剤は、米国出願ＵＳ２０１９／０１１９３１０ Ａ１号に開示されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＵＳ２０１９／０１１９３１０号は、いくつかの製剤、ならびに例えば、その吸湿性及び乏しい流動特性に起因するサイロシビンの製剤化の課題を開示する。ＵＳ２０１９／０１１９３１０号はまた、制御された水性結晶化プロセスの重要性も開示する。

【0074】

いくつかの実施形態では、サイロシビンは、本明細書に記載されるように、多形体Ａまたは多形体Ａ’の形態の結晶性サイロシビンを含み、結晶性サイロシビンは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図における１１．５、１２．０、及び１４．５°２θ±０．１°２θのピークを示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビンは、ＸＲＰＤ回折図における１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θの少なくとも１つのピークをさらに示す。例示的なＸＲＰＤ回折図を、図２Ａ及び２Ｂとして提供する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビンは、１４５℃～１６５℃の第１の開始温度及び２０５℃～２２０℃の第２の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象を示す。例示的なＤＳＣサーモグラムを、図３Ａ及び３Ｂとして提供する。

【0075】

多形体Ａ
いくつかの実施形態では、本開示は、以下のうちの１つ以上を特徴とする多形体Ａの形態で結晶性サイロシビンを提供する：
・ＸＲＰＤ回折図における１１．５、１２．０、１４．５、及び１７．５°２θ±０．１°２θのピーク、
・ＸＲＰＤ回折図における１１．５、１２．０、１４．５、及び１７．５°２θ±０．１°２θのピーク、さらに１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θでの少なくとも１つのさらなるピークを特徴とするピーク、
・図２Ａに実質的に示されるような、ＸＲＰＤ回折図、または
・図３Ａに実質的に示されるような、１４５℃～１６５℃の第１の開始温度及び２０５℃～２２０℃の第２の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象。

【0076】

いくつかの実施形態では、１７．５°２θ±０．１°２θのピークは、１４．５°２θ±０．１°２θのピークと比較して、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、または少なくとも１０％の相対強度を有する。

【0077】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下のうちの１つ以上を特徴とする多形体Ａの形態で結晶性サイロシビンを提供する：
・ＸＲＰＤ回折図における１１．５、１２．０、１４．５、及び１７．５°２θ±０．２°２θのピーク、
・１１．５、１２．０、１４．５、及び１７．５°２θ±０．２°２θでのＸＲＰＤ回折図におけるピークであって、さらに、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．２°２θでの少なくとも１つのさらなるピークを特徴とするピーク、
・図２Ａに実質的に示されるような、ＸＲＰＤ回折図、または
・図３Ａに実質的に示されるような、１４５℃～１６５℃の第１の開始温度及び２０５℃～２２０℃の第２の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象。

【0078】

いくつかの実施形態では、多形体Ａの結晶性サイロシビンは、表Ａに列挙される少なくとも３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、もしくは１７のピーク、または表Ａに列挙されるピークの約±０．１°２θ以内の等価ピークを有するＸＲＰＤ回折図を示す。いくつかの実施形態では、多形体Ａの結晶性サイロシビンは、表Ａに列挙される少なくとも３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、もしくは１７のピーク、または表Ａに列挙されるピークの約±０．２°２θ以内の等価ピークを有するＸＲＰＤ回折図を示す。いくつかの実施形態では、多形体Ａは、多形体Ａ’に実質的に存在しない１７．５°２θ±０．１°２θのピークを示す。いくつかの実施形態では、多形体Ａは、多形体Ａ’に実質的に存在しない１７．５°２θ±０．２°２θのピークを示す。

【表1】

【0079】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、１１．５、１２．０、１４．５、及び１７．５°２θ±０．１°２θのＸＲＰＤ回折図ピークを示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θで現れる少なくとも１つの追加のピークを示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θで現れる少なくとも２つの追加のピークを示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θで現れる少なくとも３つの追加のピークを示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、図２Ａに示されるＸＲＰＤ回折図と実質的に同じＸＲＰＤ回折図を示す。

【0080】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、１４．５及び１７．５°２θ±０．１°２θのＸＲＰＤ回折図ピークを特徴とし、１７．５°２θのピークは、１４．５°２θの少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、または少なくとも約１０％のピークの強度を有する。

【0081】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、１０．１でのピークを示さない。すなわち、１０．１でのピークは存在しないか、または実質的に存在しない。

【0082】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、１４５℃～１６５℃、例えば１４５℃～１６０℃、または例えば１４５℃～１５５℃の第１の開始温度、及び２０５℃～２２０℃、例えば２１０℃～２２０℃、例えば２１０℃～２１８℃、または例えば２１０℃～２１６℃の第２の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、約２０５℃～約２２０℃、約２１０℃～約２２０℃、約２１０℃～約２１８℃、または約２１０℃～約２１６℃の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、約１４５℃～約１６５℃、約１４５℃～約１６０℃、または約１４５℃～約１５５℃の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象をさらに示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、ＤＳＣサーモグラムにおいて、約２０５℃～約２２０℃、約２１０℃～約２２０℃、約２１０℃～約２１８℃、または約２１０℃～約２１６℃の開始温度を有する吸熱事象、及び約１４５℃～約１６５℃、約１４５℃～約１６０℃、約１４５℃～約１５５℃の開始温度を有する吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、図３Ａ中のＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。

【0083】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、０．５ｗ／ｗ％未満、０．４ｗ／ｗ％未満、０．３ｗ／ｗ％未満、０．２ｗ／ｗ％未満、または０．１ｗ／ｗ％未満の水含有量を示す。結晶性化合物の水含有量は、既知の方法、例えば、カール・フィッシャー滴定によって判定することができる。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、周囲温度、例えば約２５℃から２００℃の間のＴＧＡサーモグラムにおいて、０．５ｗ／ｗ％未満、０．４ｗ／ｗ％未満、０．３ｗ／ｗ％未満、０．２ｗ／ｗ％未満、または０．１ｗ／ｗ％未満の減量を示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、乾燥減量試験、例えば、７０℃で行われる乾燥減量試験において、２重量％未満、１重量％未満、または０．５重量％未満減量する。

【0084】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、高純度結晶性形態の多形体Ａであり、例えば、乾燥減量試験において、サイロシビンは、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９９重量％、または少なくとも９９．５重量％の結晶性サイロシビンの多形体Ａを含む。

【0085】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、白色からオフホワイト色の固体である。

【0086】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、化学的に純粋であり、例えば、サイロシビンは、ＨＰＬＣによって９７％、９８％、または９９％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物、例えば、^３１Ｐ ＮＭＲによって測定される不純物リン酸、またはＨＰＬＣによって測定される不純物サイロシンを有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、ＨＰＬＣによって９７面積％超、９８面積％超、または９９面積％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、ＨＰＬＣによって測定される、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物を有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、ＨＰＬＣによって測定される、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超のレベルのサイロシンを含有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、^３１Ｐ ＮＭＲによって測定される、１重量％超、０．５重量％超、０．４重量％超、０．３重量％、または０．２重量％超のレベルのリン酸を含有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、または少なくとも９８重量％の化学アッセイを有する。

【0087】

結晶性サイロシビン多形体Ａを製造する方法
別の実施形態では、本開示は、結晶性サイロシビン多形体Ａを生成するために、サイロシビンを、制御乾燥を伴う水結晶化ステップに供することを含むことを特徴とする、サイロシビンの大規模製造のための方法を提供する。

【0088】

別の実施形態では、本開示は、サイロシビンの大規模製造のための方法を提供し、方法は、サイロシビンを、制御乾燥を伴う水結晶化ステップに供して、図２Ａに示されるＸＲＰＤ回折図と、図３Ａに示されるＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラフと、を示す、結晶性サイロシビン多形体Ａを生成することを含むことを特徴とする。別の実施形態では、本開示は、サイロシビンの大規模製造のための方法を提供し、方法は、サイロシビンを、制御乾燥を伴う水結晶化ステップに供して、図２Ａに示されるＸＲＰＤ回折図と、図３Ａに示されるＤＳＣサーモグラフと、を示す、高純度結晶性サイロシビン多形体Ａを生成することを含むことを特徴とする。

【0089】

本開示の別の実施形態では、サイロシビンは、約１０～２０体積の水中で再結晶化され、少なくとも７０℃の温度まで撹拌加熱され、好適なカットオフ（典型的には、５μｍ未満）でポリッシュ濾過され、約７０℃の温度で播種され、制御された方法で、２時間を超える期間にわたって約５℃に冷却される。

【0090】

いくつかの実施形態では、サイロシビンの再結晶化は、温度を毎時約５℃～１５℃、より好ましくは毎時約１０℃低下させる制御された冷却を含む。ある特定の実施形態では、ポリッシュ濾過ステップは、１．２μｍのラインフィルタなどであるが、これに限定されない、適切なサイズのフィルタを通して行われる。

【0091】

いくつかの実施形態では、撹拌は、約４００～５００ｒｐｍ、典型的には約４５０ｒｐｍで撹拌することによって行われる。

【0092】

いくつかの実施形態では、サイロシビンは、９０℃以下に加熱された水に溶解される。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、８５℃以下に加熱した水に溶解される。いかなる特定の機構にも拘束されることなく、この溶解ステップは、加水分解生成物の形成を最小限に抑えながら、サイロシビンを可溶化することを意図している。

【0093】

いくつかの実施形態では、サイロシビン溶液を撹拌して、可溶化を速め、溶液が高温、すなわち８０℃またはそれより高い温度にある時間を減少させる。

【0094】

いくつかの実施形態では、種は、サイロシビン水和物Ａである。一実施形態では、０．１重量％以下の種をプロセスに添加する。

【0095】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビンのサイロシビンは、真空濾過によって単離される。

【0096】

いくつかの実施形態では、単離された結晶は、少なくとも３０℃、例えば３０～５０℃、または例えば４０～５０℃の温度で真空乾燥される。いくつかの実施形態では、単離された結晶は、少なくとも１０時間、例えば１２～１８時間、または例えば約３０時間真空乾燥される。いくつかの実施形態では、単離された結晶は、少なくとも３０℃、例えば３０～５０℃、または４０～５０℃の温度で、少なくとも１０時間、例えば１２～１８時間、または例えば約３０時間真空乾燥される。いくつかの実施形態では、単離された結晶は、単離された結晶が乾燥減量試験において、２重量％未満の重量、例えば０．５重量％未満失うまで乾燥される。

【0097】

いくつかの実施形態では、単離された結晶は、水中で数回洗浄され、約５０℃で少なくとも１２時間真空乾燥される。

【0098】

いくつかの実施形態では、得られた結晶は、典型的には、顕微鏡１０倍の下で見たときに比較的大きい（５０～２００ミクロンの範囲）及び均一である。

【0099】

対照的に、制御された冷却することなく得られた結晶は、顕微鏡１０倍の下で見たときにサイズがはるかに小さい（典型的には５～５０ミクロン）。

【0100】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の結晶化方法によって得られたサイロシビンが提供される。

【0101】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の結晶化方法によって得られたサイロシビン多形体Ａを含む薬学的製剤が提供される。

【0102】

いくつかの実施形態では、結晶化前に製造されたサイロシビンは、例えば、発酵によって、合成または生物学的方法のうちの１つを使用して生成され得るか、またはキノコからの抽出によって得られ得る。いくつかの実施形態では、結晶化前に製造されるサイロシビンは、米国出願第２０１９／０１１９３１０ Ａ１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される方法のすべてまたは一部に従って製造される。

【0103】

多形体Ａ’
本開示は、以下のうちの１つ以上を特徴とする多形体Ａ’の形態の結晶性サイロシビンを提供する：
（ａ）（ｉ）ＸＲＰＤ回折図における１１．５、１２．０、及び１４．５°２θ±０．１°２θのピークであるが、１７．５°２θ±０．１°２θのピークは存在しない、または実質的に存在しない、ピーク、
（ｂ）（ｉｉ）ＸＲＰＤ回折図における１１．５、１２．０、及び１４．５°２θ±０．１°２θのピークであるが、１７．５°２θ±０．１°２θのピークが存在しないか、または実質的に存在せず、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θの少なくとも１つのさらなるピークをさらに特徴とする、ピーク、
（ｃ）（ｉｉｉ）図２Ｂに実質的に示されるような、ＸＲＰＤ回折図、または
（ｄ）（ｉｖ）図３Ｂに実質的に示されるような、１４５℃～１６５℃の第１の開始温度及び２０５℃～２２０℃の第２の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象。

【0104】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビンは、結晶性サイロシビン多形体Ａ’を含む。結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、ＸＲＰＤ回折図における１１．５、１２．０、及び１４．５°２θ±０．１°２θのピークを示すが、１７．５°２θ±０．１°２θのピークは、存在しないか、または実質的に存在しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのピークをさらに示す。多形体Ａ’について例示的なＸＲＰＤ回折図を、図２Ｂとして提供する。多形体Ａ’について２０５～２２０℃の開始温度を有する例示的なＤＳＣサーモグラムを、図３Ｂとして提供する。

【0105】

いくつかの実施形態では、サイロシビン多形体Ａ’は、表Ｂに要約されるＸＲＰＤ回折図を示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、表Ｂに列挙される少なくとも３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５のピーク、または約±０．１°２θ以内の等価ピークを示し、１７．５°２θ±０．１°２θのピークは、存在しないか、または実質的に存在しない。

【表2】

【0106】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、１１．５、１２．０、及び１４．５°２θ±０．１°２θのＸＲＰＤ回折図ピークを示すが、１７．５°２θ±０．１°２θのピークは、実質的に存在しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θで現れる少なくとも１つの追加のピークをさらに示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θで現れる少なくとも２つの追加のピークを示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、多形体Ａを示し、１０．１°２θ±０．１°２θで現れるピークの存在によって、多形体Ａと区別される。さらに別の実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、図２Ｂに示されるＸＲＰＤ回折図と実質的に同じＸＲＰＤ回折図を示す。

【0107】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、１４．５及び１７．５°２θ±０．１°２θのＸＲＰＤ回折図ピークを示し、１７．５°２θのピークの強度は、１４．５°２θのピークの強度の５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満である。

【0108】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、１０．１及び１４．５°２θ±０．１°２θのＸＲＰＤ回折図ピークを示し、１０．１°２θのピークの強度は、１４．５°２θのピークの強度の少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、または少なくとも４％である。

【0109】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、１４５℃～１６５℃、例えば１４５℃～１６０℃、または例えば１４５℃～１５５℃の第１の開始温度、及び２０５℃～２２０℃、例えば２１０℃～２２０℃、例えば２１０℃～２１８℃、または例えば２１０℃～２１６℃の第２の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、約２０５℃～約２２０℃、約２１０℃～約２２０℃、約２１０℃～約２１８℃、または約２１０℃～約２１６℃の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、約１４５℃～約１６５℃、約１４５℃～約１６０℃、または約１４５℃～約１５５℃の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、ＤＳＣサーモグラムにおいて、約２０５℃～約２２０℃、約２１０℃～約２２０℃、約２１０℃～約２１８℃、または約２１０℃～約２１６℃の開始温度を有する吸熱事象、及び約１４５℃～約１６５℃、約１４５℃～約１６０℃、または約１４５℃～約１５５℃の開始温度を有する吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、図３Ｂ中のＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。

【0110】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、０．５ｗ／ｗ％未満、０．４ｗ／ｗ％未満、０．３ｗ／ｗ％未満、０．２ｗ／ｗ％未満、または０．１ｗ／ｗ％未満の水含有量を示す。結晶化合物の水含有量を決定する方法は知られており、例えば、カール・フィッシャー滴定である。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、周囲温度、例えば２５℃から２００℃の間のＴＧＡサーモグラムにおいて、０．５ｗ／ｗ％未満、０．４ｗ／ｗ％未満、０．３ｗ／ｗ％未満、０．２ｗ／ｗ％未満、または０．１ｗ／ｗ％未満の減量を示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、乾燥減量試験において、２重量％未満、１重量％未満、または０．５重量％未満減量する。いくつかの実施形態では、乾燥減量試験は、７０℃で実施される。

【0111】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、高純度結晶形態の多形体Ａ’である。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビンは、少なくとも９０重量％、９５重量％、９９重量％、または９９．５重量％の多形体Ａ’を含む。

【0112】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、白色からオフホワイト色の固体である。

【0113】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、化学的に純粋であり、例えば、サイロシビンは、ＨＰＬＣによって９７％超、９８％超、または９９％超の化学的純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、１％超または０．５％超の単一の不純物、例えば、^３１Ｐ ＮＭＲによって測定される不純物リン酸またはＨＰＬＣによって測定される不純物シロシンを有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによって９７面積％超、９８面積％超、または９９面積％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、例えば、ＨＰＬＣによって測定される、１面積％超、または０．５面積％超の単一の不純物を有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによって測定される、１面積％超または０．５面積％超のレベルのサイロシンを含有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、^３１Ｐ ＮＭＲによって測定される、１重量％超または０．５重量％超のレベルのリン酸を含有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、または少なくとも９８重量％の化学アッセイを有する。

【0114】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、化学的に純粋であり、例えば、サイロシビンは、ＨＰＬＣによって９７％、９８％、または９９％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物、例えば、^３１Ｐ ＮＭＲによって測定される不純物リン酸、またはＨＰＬＣによって測定される不純物サイロシンを有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによって９７面積％超、９８面積％超、または９９面積％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによって測定される、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物を有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによって測定される、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超のレベルのサイロシンを含有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、^３１Ｐ ＮＭＲによって測定される、１重量％超、０．５重量％超、０．４重量％超、０．３重量％、または０．２重量％超のレベルのリン酸を含有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、または少なくとも９８重量％の化学アッセイを有する。

【0115】

高純度結晶性サイロシビン、多形体Ａ、または多形体Ａ’の例示的なＸＲＰＤ回折図を、図２Ａ及び２Ｂに提供する。高純度結晶性サイロシビン、多形体Ａ、または多形体Ａ’の例示的なＤＳＣサーモグラフを、図２Ａ及び２Ｂに提供する。

【0116】

多形体Ａ（その等構造バリアント多形体Ａ’を含む）（図２Ａ及び２Ｂ）は、２Ａ及び２Ｂ）は、多形体Ｂ（図２Ｃ）、水和物Ａ（図２Ｄ）及びエタノール溶媒和物（図２Ｅ：溶媒和物Ａ）とは異なり、異なる形態のいくつかの間の関係を図４に示す。

【0117】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａまたは多形体Ａ’は、白色からオフホワイト色の固体であり、及び／またはＨＰＬＣによって９７％、９８％、または９９％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａまたは多形体Ａ’は、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物、例えば、^３１Ｐ ＮＭＲによって測定される不純物リン酸、またはＨＰＬＣによって測定される不純物サイロシンを有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａまたは多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによって９７面積％超、９８面積％超、または９９面積％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａまたは多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによって測定される、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物を有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａまたは多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによって測定される、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超のレベルのサイロシンを含有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａまたは多形体Ａ’は、^３１Ｐ ＮＭＲによって測定される、１重量％超、０．５重量％超、０．４重量％超、０．３重量％、または０．２重量％超のレベルのリン酸を含有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａまたは多形体Ａ’は、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、または少なくとも９８重量％の化学アッセイを有する。

【0118】

多形体ＡまたはＡ’の加熱は、多形体Ａまたは多形体Ａ’の多形体Ｂへの固体固体遷移に対応する約１５０℃の開始温度を有する吸熱事象をもたらす。得られた固体、すなわち、多形体Ｂの継続的な加熱は、２０５～２２０℃の開始温度を有する融点に対応する第２の吸熱事象をもたらす（図３Ａ及び３Ｂを参照されたい）。

【0119】

水和物Ａ
いくつかの実施形態では、本開示は、結晶性形態のサイロシビン水和物Ａを提供する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、ＸＲＰＤ回折図において、８．９、１２．６、及び１３．８°２θ±０．１°２θのピークを示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、６．５、１２．２、１９．４、２０．４、または２０．８°２θ±０．１°２θの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのさらなるピークをさらに示す。例示的なＸＲＰＤ回折図を、図２Ｄとして提供する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、９０℃～１００℃の第１の開始温度、１００℃～１２０℃の第２の開始温度、及び２１０℃～２２０℃の第３の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象をさらに示す。例示的なＤＳＣサーモグラムを、図２Ｄとして提供する。

【0120】

いくつかの実施形態では、サイロシビン水和物Ａは、表Ｃに列挙される少なくとも３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０のピーク、または約±０．１°２θ以内の等価ピークを含むＸＲＰＤ回折図を示す。

【表3】

【0121】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、８．９、１２．６、及び１３．８°２θ±０．１°２θのＸＲＰＤ回折図ピークを示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、６．５、１２．２、１９．４、２０．４、または２０．８°２θ±０．１°２θで現れる少なくとも１つのピークを示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、６．５、１２．２、１９．４、２０．４、または２０．８°２θ±０．１°２θで現れる少なくとも２つのピークを示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、図２Ｄに示されるＸＲＰＤ回折図と実質的に同じＸＲＰＤ回折図を示す。

【0122】

ある特定の実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、８５℃～１０５℃、例えば９０℃～１００℃、最も好ましくは約９６℃の第１の開始温度、１００℃～１２０℃、例えば１０５℃～１１５℃、最も好ましくは約１０９℃の第２の開始温度、及び２０５℃～２２０℃、例えば２１０℃～２２０℃、例えば２１０℃～２１８℃、または２１０℃～２１６℃、または約２１６℃の第３の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、約２０５～約２２０℃、約２１０～約２２０℃、約２１０～約２１８℃、または約２１０～約２１６℃の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、約８５℃～約１０５℃、または約９０℃～約１００℃の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、ＤＳＣサーモグラムにおいて、約２０５～約２２０℃、約２１０～約２２０℃、約２１０～約２１８℃、または約２１０～約２１６℃の開始温度を有する吸熱事象、及び約８５～約１０５℃、または約９０～約１００℃の開始温度を有する吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、図３ＤのＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。

【0123】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、約１０～約１８％、約１２～約１６％、または約１３％の水含有量を示す。結晶化合物の水含有量を決定する方法は知られており、例えば、カール・フィッシャー滴定である。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、周囲温度、約２５℃から１２０℃の間のＴＧＡサーモグラムにおいて、約１０～約１８％、約１２～約１６％、または約１３％の減量を示す。

【0124】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、化学的に純粋であり、例えば、サイロシビンは、ＨＰＬＣによって９７％、９８％、または９９％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物、例えば、^３１Ｐ ＮＭＲによって測定される不純物リン酸、またはＨＰＬＣによって測定される不純物サイロシンを有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、ＨＰＬＣにより９７面積％超、９８面積％超、または９９面積％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、ＨＰＬＣによって測定される、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物を有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、ＨＰＬＣによって測定される、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超のレベルのサイロシンを含有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、^３１Ｐ ＮＭＲによって測定される、１重量％超、０．５重量％超、０．４重量％超、０．３重量％、または０．２重量％超のレベルのリン酸を含有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、または少なくとも９８重量％の化学アッセイを有する。

【0125】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、高純度結晶形態の水和物Ａである。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビンは、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９９重量％、または少なくとも９９．５重量％の水和物Ａを含む。

【0126】

多形体Ｂ
いくつかの実施形態では、本開示は、結晶性形態のサイロシビン多形体Ｂを提供する。いくつかの実施形態では、結晶形のサイロシビン多形体Ｂは、ＸＲＰＤ回折図における１１．１、１１．８、及び１４．３°２θ±０．１°２θのピークを示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、ＸＲＰＤ回折図における１４．９、１５．４、１９．３、２０．０、または２０．６°２θ±０．１°２θの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのピークを示す。結晶性サイロシビン多形体Ｂの例示的なＸＲＰＤ回折図を、図２Ｃとして提供する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、約２０５～約２２０℃の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける単一の吸熱事象を示す。結晶性サイロシビン多形体Ｂの例示的なＤＳＣサーモグラムを、図３Ｃとして提供する。

【0127】

いくつかの実施形態では、サイロシビン多形体Ｂは、表Ｄに列挙される少なくとも３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０のピーク、または約±０．１°２θ以内の等価ピークを含むＸＲＰＤ回折図を示す。

【表4】

【0128】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、１１．１、１１．８、及び１４．３°２θ±０．１°２θのＸＲＰＤ回折図ピークを示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、１４．９、１５．４、１９．３、２０．０、または２０．６°２θ±０．１°２θの少なくとも１つのピークを示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、１４．９、１５．４、１９．３、２０．０、または２０．６°２θ±０．１°２θで現れる少なくとも２つのピークを示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、図２Ｃに示されるＸＲＰＤ回折図と実質的に同じＸＲＰＤ回折図を示す。

【0129】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、約２０５～約２２０℃、約２１０～約２２０℃、約２１０～約２１８℃、または約２１０～約２１６℃の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける単一の吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、図３Ｃ中のＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。

【0130】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、０．５ｗ／ｗ％未満、０．４ｗ／ｗ％未満、０．３ｗ／ｗ％未満、０．２ｗ／ｗ％未満、または０．１ｗ／ｗ％未満の水含有量を示す。結晶化合物の水含有量を決定する方法は知られており、例えば、カール・フィッシャー滴定である。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、周囲温度、例えば２５℃から２００℃の間のＴＧＡサーモグラムにおいて、０．５ｗ／ｗ％未満、０．４ｗ／ｗ％未満、０．３ｗ／ｗ％未満、０．２ｗ／ｗ％未満、または０．１ｗ／ｗ％未満の減量を示す。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、乾燥減量試験において、２重量％未満、１重量％未満、または０．５重量％未満減量する。いくつかの実施形態では、乾燥減量試験は、７０℃で実施される。

【0131】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、高純度結晶性形態の多形体Ｂであり、例えば、サイロシビンは、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９９重量％、または少なくとも９９．５重量％の多形体Ｂを含む。

【0132】

いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、化学的に純粋であり、例えば、サイロシビンは、ＨＰＬＣによって９７％、９８％、または９９％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物、例えば、^３１Ｐ ＮＭＲによって測定される不純物リン酸、またはＨＰＬＣによって測定される不純物サイロシンを有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、ＨＰＬＣによって９７面積％超、９８面積％超、または９９面積％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、ＨＰＬＣによって測定される、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物を有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、ＨＰＬＣによって測定される、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超のレベルのサイロシンを含有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、^３１Ｐ ＮＭＲによって測定される、１重量％超、０．５重量％超、０．４重量％超、０．３重量％、または０．２重量％超のレベルのリン酸を含有しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、または少なくとも９８重量％の化学アッセイを有する。

【0133】

いくつかの実施形態では、多形体ＡまたはＡ’の形態の本開示のサイロシビンは、表Ｄに示される一般的な特性を有する。

【表5】

【0134】

いくつかの実施形態では、サイロシビンは、表Ｅに示され、図５～８のスペクトルに示されるようなスペクトルに適合する。

【表6】

【0135】

あるいは、独立して、結晶性サイロシビンは、水和物Ａまたは多形体Ｂの形態をとり得る。

【0136】

いくつかの実施形態では、本開示は、医薬に使用するための、多形体Ａまたは多形体Ａ’の形態の結晶性サイロシビンを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、医薬に使用するための結晶性サイロシビン多形体Ａを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、医薬に使用するための結晶性サイロシビン多形体Ａ’を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、医薬に使用するための高純度結晶性サイロシビン多形体Ａを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、医薬に使用するための高純度の結晶性サイロシビン多形体Ａ’を提供する。あるいは、独立して、結晶性サイロシビンは、水和物Ａまたは多形体Ｂの形態をとり得る。

【0137】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象の治療に使用するための、多形体Ａまたは多形体Ａ’の形態の結晶性サイロシビンを提供する。あるいは、独立して、結晶性サイロシビンは、水和物Ａまたは多形体Ｂの形態をとり得る。

【0138】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象の治療に使用するための、結晶性サイロシビン多形体Ａまたは多形体Ａ’を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象の治療に使用するための、結晶性サイロシビン多形体Ａまたは多形体Ａ’を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象の治療に使用するための、結晶性サイロシビン多形体Ａを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象の治療に使用するための、結晶性サイロシビン多形体Ａ’を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象の治療に使用するための、高純度結晶性サイロシビン多形体Ａを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象の治療に使用するための、高純度結晶性サイロシビン多形体Ａ’を提供する。

【0139】

薬学的組成物及び製剤
いくつかの実施形態では、本開示は、結晶性サイロシビン及び１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。

【0140】

いくつかの実施形態では、本開示は、高純度サイロシビンと、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、結晶性サイロシビン多形体Ａと、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、結晶性サイロシビン多形体Ａ’と、１つ以上の薬学的に担体または賦形剤と、を含む薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、高純度結晶性サイロシビン、多形体Ａまたは多形体Ａ’と、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、高純度結晶性サイロシビン多形体Ａと、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、高純度結晶性サイロシビン多形体Ａ’と、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む薬学的製剤を提供する。

【0141】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物または製剤は、サイロシビン、アルファ化澱粉、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、約１重量％～１０重量％のサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、約８５～９９重量％のアルファ化澱粉を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、約０．５重量％～２重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。

【0142】

実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物または製剤は、（ａ）約１重量％～１０重量％のサイロシビン；（ｂ）約８５～９９重量％のアルファ化澱粉；及び（ｃ）約０．５重量％～２重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、ＷＩＰＯ特許出願公開第２０２２／２０７７４６号及び同第２０１９／０７３３７９号に記載される１つ以上の医薬組成物または製剤であり、参照によりその内容の全体が本明細書に援用される。

【0143】

経口製剤のための好ましい薬学的賦形剤としては、希釈剤、例えば、微結晶セルロース、デンプン、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、または二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、及びタルクの共混合物；崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム；結合剤、例えば、ポビドン、コポビドン、またはヒドロキシルプロピルセルロース；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフムレート；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；及びフィルムコート、例えば、オパドリーＩＩ白またはＰＶＡベースの褐色オパドリーＩＩが挙げられる。

【0144】

いくつかの実施形態では、経口剤形はまた、デンプングリコレート、クロスカルメロースナトリウム、及び／またはそれらの混合物などであるが、これらに限定されない、崩壊剤も含む。いくつかの実施形態では、経口剤形は、３重量％以下の崩壊剤、３重量％未満の崩壊剤、及び０．００１重量％超の崩壊剤、約２．５重量％以下の崩壊剤、２重量％以下の崩壊剤、１．５重量％以下の崩壊剤、１重量％以下の崩壊剤、０．７重量％以下の崩壊剤、０．５重量％以下の崩壊剤、または０．３重量％以下の崩壊剤を含む。

【0145】

いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、３重量％未満で存在する。他の実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、約２重量％以下、約２重量％、約１重量％以下、約１重量％、約０．７重量％以下、約０．７重量％、約０．５重量％以下、または約０．５重量％で存在する。さらに他の実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、約０．５重量％～１重量％で存在する。

【0146】

いくつかの実施形態では、経口剤形は、５ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約１％である。いくつかの実施形態では、経口剤形は、５ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約０．５％～１．０％である。いくつかの実施形態では、経口剤形は、５ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約０．５％である。

【0147】

いくつかの実施形態では、経口剤形は、１０ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約１％である。いくつかの実施形態では、経口剤形は、１０ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約０．５％～１．０％である。いくつかの実施形態では、経口剤形は、１０ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約０．５％である。

【0148】

いくつかの実施形態では、経口剤形は、２５ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約１％である。いくつかの実施形態では、経口剤形は、２５ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約０．５％～１．０％である。いくつかの実施形態では、経口剤形は、２５ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約０．５％である。

【0149】

いくつかの実施形態では、医薬に使用するための、多形体Ａまたは多形体Ａ’の形態の結晶性サイロシビンが提供される。いくつかの実施形態では、医薬に使用するための結晶性サイロシビン多形体Ａが提供される。いくつかの実施形態では、医薬に使用するための結晶性サイロシビン多形体Ａ’が提供される。いくつかの実施形態では、医薬に使用するための高純度結晶性サイロシビン多形体Ａが提供される。いくつかの実施形態では、医薬に使用するための高純度結晶性サイロシビン多形体Ａ’が提供される。

【0150】

あるいは、独立して、結晶性サイロシビンは、水和物Ａまたは多形体Ｂの形態をとり得る。

【0151】

いくつかの実施形態では、中枢神経障害の治療に使用するための、具体的にではあるが、本質的というわけではなく、多形体Ａまたは多形体Ａ’の形態である結晶性サイロシビンが提供される。

【0152】

あるいは、独立して、結晶性サイロシビンは、水和物Ａまたは多形体Ｂの形態をとり得る。

【0153】

いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、非経口剤形である。いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、経口剤形である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、錠剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、カプセルを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、乾燥粉末を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、溶液を含む。いくつかの実施形態では、２つ以上の剤形が、実質的に同時に対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、１つの錠剤またはカプセルにおいて治療用量全体を投与され得る。いくつかの実施形態では、治療用量は、複数の錠剤またはカプセル間で分割され得る。例えば、２５ｍｇの用量について、対象は、２５ｍｇのサイロシビンをそれぞれ含む５つの錠剤またはカプセルを投与され得る。あるいは、１０ｍｇの用量について、対象に、５ｍｇのサイロシビンをそれぞれ含む２つの錠剤またはカプセルを投与され得る。

【0154】

いくつかの実施形態では、経口剤形は、機能性充填剤を含む。機能性充填剤は、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）などであるが、これに限定されない、ケイ化充填剤であり得る。いくつかの実施形態では、経口剤形は、約４５～１５０ミクロンの粒径範囲を有する高い圧縮性グレードのＳＭＣＣを含む。異なる粒径範囲を有する２つの機能性充填剤の混合物が、より大きなサイズの粒子を多くした、２つの重量パーセントで使用され得る。

【0155】

いくつかの実施形態では、ケイ化微結晶性充填剤は、充填剤の最大３０重量％、最大２０重量％、最大１５重量％またはそれ以下の量で約４５～８０ミクロンの粒径範囲を有する第１の充填剤と、充填剤の最大７０重量％、最大８０重量％、最大８５重量％、またはそれ以上の量で約９０～１５０ミクロンの粒径範囲を有する第２の充填剤とを含み得る。

【0156】

いくつかの実施形態では、経口剤形は、Ｐｒｏｓｏｌｖ ５０などの粒径が約４５～８０ミクロンのケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ ５０）、Ｐｒｏｓｏｌｖ ９０などの粒径が約９０～１５０ミクロンのケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ ９０）、またはそれらの混合物を含み得る。他の実施形態では、経口剤形は、ＳＭＣＣ ５０及びＳＭＣＣ ９０を含み得る。他の実施形態では、経口剤形は、ＳＭＣＣ ５０及びＳＭＣＣ ９０を含み得、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：５～１：８重量％である。さらに他の実施形態では、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：５～１：７、１：６～１：７、１：６～１：８、または１．７～１．８である。さらに他の実施形態では、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６、１：６．１、１：６．２、１：６．３、１：６．４、１：６．５、１：６．６、１．６．７、１：６．８、１．６．９、または１：７である。製剤は、デンプングリコール酸ナトリウムを含むが、これに限定されない崩壊剤、コロイド状二酸化ケイ素を含むが、これに限定されない流動促進剤、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含むが、これに限定されない滑沢剤をさらに含み得るか、または本質的にそれらからなり得る。

【0157】

いくつかの実施形態では、経口剤形は、３％未満（重量％）、２％未満、または１％以下でデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤を含み得る。

【0158】

いくつかの実施形態では、経口剤形は、５ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約１％である。いくつかの実施形態では、経口剤形は、５ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約０．５％～１．０％である。いくつかの実施形態では、経口剤形は、５ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約０．５％である。

【0159】

いくつかの実施形態では、経口剤形は、１０ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約１％である。いくつかの実施形態では、経口剤形は、１０ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約０．５％～１．０％である。いくつかの実施形態では、経口剤形は、１０ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約０．５％である。

【0160】

いくつかの実施形態では、経口剤形は、２５ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約１％である。いくつかの実施形態では、経口剤形は、２５ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約０．５％～１．０％である。いくつかの実施形態では、経口剤形は、２５ｍｇのサイロシビン、ＳＭＣＣ ５０、及びＳＭＣＣ ９０を含み、ＳＭＣＣ ５０対ＳＭＣＣ ９０の比率は、１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは、約０．５％である。

【0161】

いくつかの実施形態では、経口剤形は、多形体Ａの形態の５ｍｇの結晶性サイロシビン、１２．５ｍｇのＳＭＣＣ ５０、７９．５ｍｇのＳＭＣＣ ９０、１ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、１ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び１ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは、多形体Ａの形態の５ｍｇの結晶性サイロシビン、１２．５ｍｇのＳＭＣＣ ５０、７９．５ｍｇのＳＭＣＣ ９０、１ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、１ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び１ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む。

【0162】

いくつかの実施形態では、経口剤形は、多形体Ａの形態の１ｍｇの結晶性サイロシビン、２０．５ｍｇのＳＭＣＣ ５０、７５．５ｍｇのＳＭＣＣ ９０、１ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、１ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び１ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは、多形体Ａの形態の１ｍｇの結晶性サイロシビン、２０．５ｍｇのＳＭＣＣ ５０、７５．５ｍｇのＳＭＣＣ ９０、１ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、１ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び１ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む。

【0163】

いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは、１つ以上の賦形剤を含む。非限定的な例示的な賦形剤としては、ケイ化微結晶セルロースを含むが、これに限定されない、微結晶セルロース及びデンプンが挙げられる。

【0164】

製剤は、本明細書に開示される多形形態だけではなく、任意の形態のサイロシビンを含み得ることに留意すべきである。

【0165】

本明細書で使用される場合、サイロシビンの経口用量は、「非常に低い用量」（約０．０４５ｍｇ／ｋｇ以下）、「低い用量」（約０．１１５～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ）、「中用量」（約０．１１５～約０．２６０ｍｇ／ｋｇ）、及び「高用量」（約０．３１５ｍｇ／ｋｇ以上）のように分類される。Ｓｔｕｄｅｒｕｓ ｅｔ ａｌ（２０１１） Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２５（１１） １４３４－１４５２を参照されたい。

【0166】

いくつかの実施形態では、サイロシビンの製剤化用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇを含む。いくつかの実施形態では、ヒト用量（体重６０～８０ｋｇの成人の場合）は、約０．６０ｍｇ～約８０ｍｇを含む。

【0167】

いくつかの実施形態では、製剤化用量は、約２～約５０ｍｇの結晶性サイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、製剤化用量は、２～４０ｍｇ、２～１０ｍｇ、５～３０ｍｇ、５～１５ｍｇ、または２０～３０ｍｇの結晶性サイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、製剤化用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２５ｍｇの結晶性サイロシビンを含む。

【0168】

いくつかの実施形態では、製剤化用量は、約２ｍｇ～約５０ｍｇの結晶性サイロシビン多形体Ａもしくは多形体Ａ’またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、製剤化用量は、２～４０ｍｇ、２～１０ｍｇ、５～３０ｍｇ、５～１５ｍｇ、または２０～３０ｍｇの結晶性サイロシビン多形体Ａもしくは多形体Ａ’またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、製剤化用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２５ｍｇの結晶性サイロシビン多形体Ａもしくは多形体Ａ’またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、製剤化用量は、約５ｍｇの結晶性サイロシビン多形体Ａもしくは多形体Ａ’またはそれらの混合物を含む。

【0169】

いくつかの実施形態では、製剤化用量は、約２ｍｇ～約５０ｍｇの結晶性サイロシビン多形体Ａを含む。いくつかの実施形態では、製剤化用量は、２ｍｇ～４０ｍｇ、２ｍｇ～１０ｍｇ、５ｍｇ～３０ｍｇ、５ｍｇ～１５ｍｇ、または２０ｍｇ～３０ｍｇの結晶性サイロシビン多形体Ａを含む。いくつかの実施形態では、製剤化用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２５ｍｇの結晶性サイロシビン多形体Ａを含む。

【0170】

いくつかの実施形態では、製剤化用量は、約２～約５０ｍｇの結晶性サイロシビン多形体Ａ’を含む。いくつかの実施形態では、製剤化用量は、２～４０ｍｇ、２～１０ｍｇ、５～３０ｍｇ、５～１５ｍｇ、または２０～３０ｍｇの結晶性サイロシビン多形体Ａ’を含む。いくつかの実施形態では、製剤化用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２５ｍｇの結晶性サイロシビン多形体Ａ’を含む。

【0171】

いくつかの実施形態では、製剤化用量は、約２ｍｇ～約５０ｍｇの結晶性サイロシビン多形体Ｂを含む。いくつかの実施形態では、製剤化用量は、２ｍｇ～４０ｍｇ、２ｍｇ～１０ｍｇ、５ｍｇ～３０ｍｇ、５ｍｇ～１５ｍｇ、または２０ｍｇ～３０ｍｇの結晶性サイロシビン多形体Ｂを含む。いくつかの実施形態では、製剤化用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２５ｍｇの結晶性サイロシビン多形体Ｂを含む。

【0172】

いくつかの実施形態では、製剤化用量は、約２ｍｇ～約５０ｍｇの結晶性サイロシビン水和物Ａを含む。いくつかの実施形態では、製剤化用量は、２ｍｇ～４０ｍｇ、２ｍｇ～１０ｍｇ、５ｍｇ～３０ｍｇ、５ｍｇ～１５ｍｇ、または２０ｍｇ～３０ｍｇの結晶性サイロシビン水和物Ａを含む。いくつかの実施形態では、製剤化用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２５ｍｇの結晶性サイロシビン水和物Ａを含む。

【0173】

投薬量
いくつかの実施形態では、治療有効量のサイロシビンが、対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象に投与されるサイロシビンの各用量は、治療有効用量である。

【0174】

いくつかの実施形態では、ある用量のサイロシビンは、約１ｍｇ～約１００ｍｇの範囲内であり得る。例えば、用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇであってもよい。いくつかの実施形態では、サイロシビンの用量は、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、または約５ｍｇ～約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、サイロシビンの用量は、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、サイロシビンの用量は、約０．００１ｍｇ～約１ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、サイロシビンの用量は、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、サイロシビンの用量は、約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、多形体Ａの形態である。

【0175】

いくつかの実施形態では、成人の経口用量は、約１ｍｇ～約４０ｍｇ、約２ｍｇ～約３０ｍｇ、または約１５ｍｇ～約３０ｍｇの結晶性サイロシビン、例えば、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２５ｍｇの結晶性サイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、成人経口用量は、約２５ｍｇの結晶性サイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビンは、多形体Ａの形態である。

【0176】

いくつかの実施形態では、「マイクロ用量」のサイロシビンが、対象に投与される。マイクロ用量は、例えば、約１．０ｍｇなどの約０．０５ｍｇ～約２．５ｍｇの結晶性サイロシビンを含み得る。マイクロ投薬の場合、レジームは、例えば、毎日の投与、隔日の投与、または毎週の投与の規則的で連続的なレジームを含み得る。そのような投薬は、心理的支援が不在であり得る。

【0177】

いくつかの実施形態では、１用量のサイロシビンが、対象に投与される。いくつかの実施形態では、複数回用量のサイロシビンが、対象に投与される。例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、または少なくとも５０の用量のサイロシビンが、対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、同じ用量のサイロシビンが、各投与中に対象に投与される。いくつかの実施形態では、異なる用量のサイロシビンが、各投与中に対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象に投与されるサイロシビンの用量は、経時的に増加させる。いくつかの実施形態では、対象に投与されるサイロシビンの用量は、経時的に減少する。

【0178】

いくつかの実施形態では、サイロシビンは、治療上有効な間隔で投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な間隔は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間であり得る。いくつかの実施形態では、治療有効間隔は、約１か月、約３か月、約６か月、または約１２か月であり得る。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、１週間に少なくとも１回、または１週間に少なくとも２回投与される。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、１か月に少なくとも１回、または１か月に少なくとも２回投与される。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、３か月毎に少なくとも１回、６か月毎に少なくとも１回、または１２か月毎に少なくとも１回投与される。

【0179】

いくつかの実施形態では、第１の用量及び第２の用量のサイロシビンが、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第１の用量は、約１ｍｇであり、第２の用量は、約１ｍｇである。いくつかの実施形態では、第１の用量は、約１０ｍｇであり、第２の用量は、約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、第１の用量は、約２５ｍｇであり、第２の用量は、約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、第１の用量は、約１０ｍｇであり、第２の用量は、約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、第１の用量は、約２５ｍｇであり、第２の用量は、約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、第１の用量は、約１ｍｇであり、第２の用量は、約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、第１の用量は、約１ｍｇであり、第２の用量は、約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、第１の用量は、約１０ｍｇであり、第２の用量は、約１ｍｇである。いくつかの実施形態では、第１の用量は、約２５ｍｇであり、第２の用量は、約１ｍｇである。

【0180】

いくつかの実施形態では、第２の用量のサイロシビンは、第１の用量から約１週間後～約１２週間後に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量のサイロシビンは、第１の用量から約１週間後に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量のサイロシビンは、第１の用量から約２週間後に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量のサイロシビンは、第１の用量から約３週間後に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量のサイロシビンは、第１の用量から約４週間後に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量のサイロシビンは、第１の用量から約５週間後に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量のサイロシビンは、第１の用量から約６週間後に投与される。

【0181】

投与経路
サイロシビンの投与のための例示的なモードとしては、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋肉内［骨格筋、横隔膜筋、及び／または心筋への投与を含む］、皮内、胸膜腔内、大脳内、及び関節内）、局所的に（例えば、気道表面を含む、皮膚及び粘膜表面の両方への、及び経皮投与）、吸入（例えば、エアロゾルを介して）、直腸（例えば、座薬を介して）、経粘膜、鼻腔内、頬側（例えば、舌下）、膣内、髄腔内、眼内、経皮、子宮内（または卵内）、リンパ管内、及び直接組織または器官注射（例えば、肝臓、骨格筋、心筋、横隔膜筋、または脳への）が挙げられる。いくつかの実施形態では、サイロシビンが、対象に経口投与される。

【0182】

治療方法
当業者であれば、本明細書に記載の１つ以上の適応症の治療のために、サイロシビン、サイロシビンのプロドラッグ、サイロシビンの代謝産物、及び／またはサイロシビンの代謝産物のプロドラッグを投与することを含む治療方法は、本明細書に記載の１つ以上の適応症の治療のための薬剤の製造における、サイロシビン、サイロシビンのプロドラッグ、サイロシビンの代謝産物、及び／またはサイロシビンの代謝産物のプロドラッグの使用、ならびに本明細書に記載の１つ以上の適応症の治療のための、サイロシビン、サイロシビンのプロドラッグ、サイロシビンの代謝産物、及び／またはサイロシビンの代謝産物のプロドラッグの使用も含むことを理解されたい。

【0183】

いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象を治療するための方法は、対象に、治療有効量のサイロシビンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象を治療するための方法は、対象に、制御された環境において治療有効量のサイロシビンを投与することを含み、対象は心理的支援を提供される。

【0184】

いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象を治療するための方法は、以下のうちの少なくとも１つを含む：
（ｉ）対象に、制御された環境において治療有効量のサイロシビンを投与し、対象に心理的支援が提供される、
（ｉｉ）対象に、１つ以上の投与前の心理的支援セッション（複数可）に参加させる、及び／または
（ｉｉｉ）対象に、１つ以上の投与後の心理的支援セッション（複数可）に参加させる。

【0185】

サイロシビンの投与後、対象は、約３０分～約９０分間、薬物の効果を感じない場合がある。いくつかの実施形態では、対象は、約６０分間、薬物の効果を感じない場合がある。投与後及び効果の発現前のこの期間は、本明細書において、サイロシビンセッションの初期段階と称される。薬物の効果の発現によって特徴付けられる時間は、本明細書において、サイロシビンセッションの早期段階と称される。

【0186】

いくつかの実施形態では、対象は、サイロシビンの投与から約１．５時間後～約３．５時間後に、サイロシビンの効果のピークを経験する。サイロシビン経験のピークによって特徴付けられる期間は、本明細書において、サイロシビンセッションのピーク段階と称される。

【0187】

いくつかの実施形態では、サイロシビンの効果は、投与から約４時間～約６時間後に実質的に消え去り得る。この期間は、サイロシビンセッションの後期段階と称される。

【0188】

いくつかの実施形態では、非二元的状態（例えば、神秘的経験）、または一体感、無限性、自我消滅、もしくは超越感は、正の臨床転帰と相関する。これらの用語のそれぞれは、自己と他者との間の通常の関係の分解として一般的に定義され得、それによって、対象は、周囲の環境及び／または世界全体に対する一体感及び増加した連帯感を感じ得る。

【0189】

いくつかの実施形態では、回避を示し得る低レベルの感情喚起、関与または知性化の欠如は、いくつかの実施形態では、治療結果の改善がほとんどまたは全くないことと相関し得る。

【0190】

サイロシビンの主観的経験に影響を及ぼし得る要因としては、例えば、（ｉ）用量、（ｉｉ）セッション前の参加者の気持ち、（ｉｉｉ）セッションの設定、（ｉｖ）経験に集中してそれに留まる対象の能力、及び／または（ｖ）サイケデリックスに関する対象のこれまでの経験が挙げられる。これら及び他の要因は、以下で、サイロシビンセッションの治療的利益を最大化する方法と共に、より詳細に説明される。

【0191】

投与前の心理的支援セッション
いくつかの実施形態では、対象は、サイロシビンの投与前の少なくとも１つの心理的支援セッション（「投与前の心理的支援セッション」）に参加する。いくつかの実施形態では、投与前の心理的支援セッションは、サイロシビン投与の約１か月前に行われてもよい。いくつかの実施形態では、投与前の心理的支援セッションは、サイロシビン投与の約２週間前に行われてもよい。いくつかの実施形態では、投与前の心理的支援セッションは、サイロシビン投与の約１週間前に行われてもよい。いくつかの実施形態では、投与前の心理的支援セッションは、サイロシビン投与の約３日前に行われてもよい。いくつかの実施形態では、投与前の心理的支援セッションは、サイロシビン投与の約１日前に行われてもよい。いくつかの実施形態では、投与前の心理的支援セッションは、サイロシビン投与と同じ日に、投与の前に行われてもよい。

【0192】

いくつかの実施形態では、対象は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの投与前の心理的支援セッションに参加してもよい。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも２つの投与前の心理的支援セッションに参加してもよい。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも３つの投与前の心理的支援セッションに参加してもよい。いくつかの実施形態では、対象は、投与前の心理的支援セッションに少なくとも週に１回、サイロシビンセッションの前に少なくとも２週間または３週間参加してもよい。いくつかの実施形態では、対象は、サイロシビンセッションの前日に、投与前の心理的支援セッションに追加的に参加してもよい。

【0193】

投与前の心理的支援セッションは、個別のセッションであってよく、対象は、療法士と一対一で会う。いくつかの実施形態では、心理的支援セッションは、グループセッションであってもよく、２名以上の対象が、１名の療法士、または２人以上の療法士と会う。いくつかの実施形態では、対象の家族または友人のうちの１人以上が、投与前の心理的支援セッション（複数可）に出席し得る。

【0194】

いくつかの実施形態では、投与前セッションの目的は、（ｉ）対象と療法士との間の治療的連携を構築すること、（ｉｉ）対象の質問に答え、任意の懸念に対処すること、及び／または（ｉｉｉ）自己指向型問診及び経験的処理のスキルを示して実際に行うことを含み得る。いくつかの実施形態では、投与前心理的支援セッションは、回避及び不安を減少させるための関連する治療技術を実施すること、適切な治療の目的を引き出すこと、信頼関係を構築すること、及び／または治療的連携を構築することによって、考えられるサイロシビン効果の話し合い及び／または投薬セッションのための対象の準備に焦点を合わせる。心理的支援セッションの間、自己指向型問診及び経験的処理のスキルが示され、及び／または実際に行われ得る。

【0195】

いくつかの実施形態では、落ち着きを促進し、及び／または不安を和らげることを目的とした呼吸運動が、示され、及び／または実際に行われ得る。いくつかの実施形態では、呼吸運動は、対象に、全身の呼吸及び／または呼吸に関連する感覚に焦点を合わせるように指示することを含む。例えば、対象は、４カウントで息を吸い、少しの間息を止め、次に８カウントで息を吐き出すように指示され得る。いくつかの実施形態では、療法士及び対象は、サイロシビンセッション中の感情的苦痛の場合に支援する最も有益な方法を話し合ってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、サイロシビンの安全性及び作用機序に関する資料へのアクセス（例えば、オンラインアクセス）を与えられる。

【0196】

いくつかの実施形態では、投与前の心理的支援セッションは、サイロシビンセッションの治療の目的を構築するのに役立つ。いくつかの実施形態では、対象が、自身の治療の目的を提案する。いくつかの実施形態では、療法士が、治療の目的を対象に提案する。いくつかの実施形態では、対象に、投与前心理的支援セッション中に治療の目的を思い出させる。

【0197】

いくつかの実施形態では、療法士は、サイロシビンセッションの前、その間、及び／またはその後に対象をカウンセリングするように訓練される。いくつかの実施形態では、療法士は、メンタルヘルスの訓練を受ける。いくつかの実施形態では、療法士は、臨床心理学者、精神科医、ソーシャルワーカー、医師、または看護師である。いくつかの実施形態では、療法士は、以下の基準を満たす：
・カウンセリング及び精神療法のスキルを必要とする分野で、直接的な対象のケアで独立した臨床経験を示す、
・停職、職業上の不正行為、もしくは懲戒処分の歴史がない現在の無制限の職業ライセンス及び／または良好な職業的地位、及び／または
・新しいアプローチを学び、フィードバックを受けることへの高いレベルの開放性。

【0198】

サイロシビンセッション中の心理的支援
治療セッションの間、対象は、１人以上の訓練された療法士の指導を受け得る。サイロシビンセッション中に対象を指導する療法士は、対象の投与前の心理的支援セッション（複数可）と同じ療法士であってもよく、または異なる療法士であってもよい。療法士（複数可）は、必要に応じて、対象に心理的支援を提供することができる。本明細書で使用される場合、「心理的支援」という用語は、対象の安全性を確保し、かつサイロシビンセッションの臨床的有効性を最大化するために、対象のサイロシビンセッション中に療法士がとる任意の措置（複数可）を指す。例えば、心理的支援は、（１）対象の心理的安全性を確保するため、（２）対象の主観的経験が準備で設定された治療的意図の境界内で自然に展開されることを可能にするため、（３）参加者の現在の経験に対する注意及び意識を維持し、したがって、厳しい感情的状態及び個人的記憶の露出及び処理を可能にするため、及び／または（４）厳しい個人的状況、葛藤、及び外傷的経験の解決のための洞察及び解決策を生成するために、療法士によって行われるものであり得る。いくつかの実施形態では、支援は、タッチ療法、言葉の安心、誘導イメージ療法、及び／またはリラクゼーションもしくは呼吸運動の形態であり得る。いくつかの実施形態では、支援は、リマインダー、励まし、または能動的誘導を含み得る。典型的には、対象の固有のプロセスへの最小限の介入及び干渉を可能にするために、１つの手法のみが一度に適用される。

【0199】

いくつかの実施形態では、サイロシビンセッション中の療法士の主な治療の目的は、（ｉ）極端な不安を最小限に抑えること、及び（ｉｉ）自己主導型問診及び経験的処理のスキル及びプロセスを可能にする適切な支援を提供することである。いくつかの実施形態では、療法士は、サイロシビンセッション中に純粋な存在、忍耐力、好奇心、及び／または開放性を示す。「存在」は、サイロシビンセッションのすべての段階で完全に会うことができ、対象と共におり、常に穏やかさを発揮することを指す。「好奇心」とは、思い込みなしに対象の経験を理解する興味及び意欲を指す。「忍耐力」とは、療法士が、参加者が経験を探求するために必要な時間をかけて、経験を支援または指導するという自然な衝動を制御することなく、参加者を促進することを意味する。「開放性」とは、療法士が認知的及び経験的に開放的な状態を維持する能力であり、対象の心がセッションの展開するコンテンツをどのように独自に演出するかを知る能力を含む。これには、発生する可能性のあるすべての感情及び表情を歓迎することが含まれる。

【0200】

いくつかの実施形態では、心理的支援は、好奇心をそそる質問を含み得る。この技法では、対象が異なるレベルの認知及び感情に注意を移し、それを維持するのを助けるために、対象に対する簡潔でありながら詳細な質問が使用される（「それはどのようにあなたを感じさせますか？」）。広範な精神状態にわたり、様々な設定内の適用性のために、好奇心をそそる質問の技法は、典型的には、各対象の経験の質または強度に関係なく、サイロシビンセッション中に安全かつ一貫して使用することができる。

【0201】

いくつかの実施形態では、心理的支援のレベルは、対象のサイロシビン経験の様々な段階（例えば、初期段階、早期段階、ピーク段階、及び後期段階）中に変化する。いくつかの実施形態では、心理的支援の種類は、対象のサイロシビン経験の様々な段階（例えば、初期段階、早期段階、ピーク段階、及び後期段階）中に変化する。非二元的、自我消滅または「統合力のある」経験が臨床応答の大きさ及び耐久性と正に相関することが示されているため、いくつかの実施形態では、療法士は、そのような状態に対して特に注意して対処する。

【0202】

いくつかの実施形態では、対象は、対象のサイロシビン経験中に自己感覚の喪失（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｓｅｎｓｅ ｏｆ ｓｅｌｆ）を経験し得る。いくつかの実施形態では、この経験は、精神分析の観点から、自我境界の崩壊として解釈され、その結果、自己表現とオブジェクト表現の区別が曖昧になり、一貫性のある全体への自己表現の統合が妨げられる。いくつかの実施形態では、非二元的、自我消滅または「統合力のある」経験は、通常の覚醒意識を定義する自己参照意識の低減があり、「自己」感覚の喪失をもたらし、代わりに、しばしば、感覚的または認知的な理解を超える統合感または「一体感」を特徴とする分割されていない背景意識のみをもたらす、意識の変化した状態を指す。いくつかの実施形態では、非二元的経験は、通常の覚醒意識における主体－客体二分法が、無中心かつ分割されていない統合された背景認識に置き換えられる意識の状態である。いくつかの実施形態では、自我消滅経験は、通常の覚醒意識を定義する自己参照意識の低下があり、「自己」感覚の喪失をもたらす、自発的に生じる意識の状態である。いくつかの実施形態では、統合力のある経験は、感覚または認知的な理解を超える統合感または「一体感」を特徴とする経験である。

【0203】

サイロシビンセッションの初期及び早期段階では、心理的支援は、重度及び／または長期の不安を低減するために使用され得る。サイロシビン効果の発現前または発現中の不安は、稀ではなく、療法士は、対象が自力で継続するのに十分に快適になるまで、そのような不安期間を通じて対象を認識し、積極的に管理するように特別に訓練され得る。いくつかの実施形態では、療法士は、対象がリラックスして緊急の経験に開放されることを奨励する以外に、知覚障害の解釈を提供すること、または特定の画像または記憶に向かって対象を誘導することなく、対象の不安感を検証する。例えば、いくつかの実施形態では、療法士は、グラウンディング運動を使用して不安を緩和するのに役立ち得る。そのような運動では、対象は、ベッド／ソファ、地面、または他の物体に触れるときに、周囲の音、または皮膚上の感覚に注意を払うように奨励され得る。

【0204】

サイロシビンセッションの初期段階及び早期段階では、療法士は、対象に横になること、リラクゼーション及び呼吸運動を練習すること、及び／または落ち着く音楽を聴くことを奨励し得る。いくつかの実施形態では、療法士は、治療セッションの意図を対象に思い出させ得る。例えば、療法士は、対象に、「気分が良くなった、または回復したときに感じるものは何ですか？」または任意の数の同様の質問を尋ねることができる。このようなリマインダーは、サイロシビン効果の発現前または発現時に、サイロシビンセッション中の主観的経験の暗黙の方向性を提供する。いくつかの実施形態では、療法士は、このセッション中の彼らの主要なタスクが、セッション後に療法士と話し合うことができる新しくかつ興味深い経験を、単純に収集することであることを、対象に思い起こさせることができる。療法士は、参加者に、サイロシビン療法の目的と、経験的処理の役割、すなわち、参加者が発生したものには何にでも開放的であり、かつ好奇心を持つことを可能にすること、ならびに参加者にとって以前は知られていなかった思考及び感情に出会うことの役割と、を思い起こさせることができる。いくつかの実施形態では、療法士は、このプロセスが、サイケデリックな経験を気にせず、それへの意欲的な受動性を本質的に必要とすることを強調する。

【0205】

急性の行動の開始中に、対象は、視覚、聴覚、または嗅覚モードの知覚的変化、及び一連の異常な身体的感覚を経験し得る。これらの経験は、不安を引き起こし得る。いくつかの実施形態では、療法士は、安心できる「腕組み（ａｒｍ ｈｏｌｄｉｎｇ）」を行い得る。ここでは、対象の要請に応じて、療法士が、対象の手首、腕、手、または肩に手を置き、この段階で対象が安心できるようにする。この訓練は、投与前の心理的支援セッションで以前に行われている場合がある。

【0206】

いくつかの実施形態では、療法士は、対象に、Ｍｉｎｄｆｏｌｄ目隠しシェードなどのアイマスクを着用することを奨励してもよい。いくつかの実施形態では、療法士は、対象に、サイロシビンの効果の発現の前、その間、またはその後にアイマスクを着用することを奨励する。

【0207】

いくつかの実施形態では、療法士は、対象にヘッドフォンを装着し、音楽を聴くことを奨励し得る。いくつかの実施形態では、ヘッドフォンは、外部ノイズを低減する（例えば、「ノイズキャンセリング」ヘッドフォン）。いくつかの実施形態では、音楽は、インストルメンタル（例えば、クラシック）音楽などの穏やかな音楽である。いくつかの実施形態では、音楽は、自然音及び／または移動する水の音（例えば、海洋音）を含む。いくつかの実施形態では、音楽は、等時性の音を含む。いくつかの実施形態では、音楽は、沈黙の時間を含む。いくつかの実施形態では、音楽は、感情的に喚起される。いくつかの実施形態では、音楽は、典型的な高用量サイロシビンセッション：初期段階、早期段階、ピーク段階、及び後期段階の薬力学を反映するプレイリストを含む。いくつかの実施形態では、音楽を聴くことは、対象が自身の内部経験に焦点を当てるのに役立つ。

【0208】

長期的な不安または苦痛の場合、いくつかの実施形態では、療法士は、経験を解釈もしくは判断することなく、またはアドバイスを与えることなく、そのような経験を通じて参加者を積極的に誘導し得る。参加者が快適になったら、療法士は、再び内観に触れるように促すことができる。

【0209】

サイロシビンセッションのピーク及び後期段階中に、療法士は、対象に、困難なものを含む自分の経験に向き合い、探求することを奨励することができる。療法士は、対象の個人的な課題及び葛藤について異なる視点を開発し、独自の解決策を生み出すために、自己主導型問診及び経験的処理に参加するように導くことができる。このような自己生成された洞察は、感情的な解決のためだけでなく、対象に自信を与える。

【0210】

本明細書で使用される場合、「自己主導型問診」という用語は、内部状態に注意を向けることを指す。対象は、前景及び背景の思考、感情、ならびに身体的感覚を含む、瞬時的現在の経験について好奇心を持つことが奨励されている。準備及び統合の段階中、この問診は、内部状態に注意を向けるのに役立つ具体的かつ詳細な質問をすることを意味し得る。しかしながら、薬物行動の期間中、問診は、単に内面的な経験に対して開放的な態度を意味し得る。

【0211】

本明細書で使用される場合、「経験的処理」は、参加者が自己主導的問診（ｅｎｑｕｉｒｙ）を通じて認識される経験に対して完全な注意を維持する能力を指す。これには、違和感が軽減または解決されるまで、不快または困難な思考、感情（ｆｅｅｌｉｎｇ）、感覚もしくは感情（ｅｍｏｔｉｏｎ）であっても、一緒にいる及び／または移動し、進む、意欲及び能力が含まれる。

【0212】

いくつかの実施形態では、療法士は、トランス診断療法を用いる。いくつかの実施形態では、トランス診断療法は、メソッド・オブ・レベル（ＭＯＬ）療法である。なおさらなる実施形態では、ＭＯＬ療法は、自己主導型問診及び経験的処理を含む。典型的には、ＭＯＬは、対象が異なるレベルの認知及び感情に注意を移し、それを維持するのを助けるために、簡潔だが詳細で好奇心をそそる質問を使用する（Ｃａｒｅｙ，２００６、Ｃａｒｅｙ，Ｍａｎｓｅｌｌ＆Ｔａｉ，２０１５）。ＭＯＬ内の強調は、症状だけではなく、対象の基礎的苦痛を特定して対処することである。かかるＭＯＬ関連方法及び技術には、以下を含むことができる。（１）自己主導型問診－内部状態に注意を向けること。参加者は、前景及び背景の思考、感情、及び身体的感覚を含む、現在の瞬間の経験について好奇心を持つことが奨励されており、準備及び統合の段階では、そのような問診は、内部状態に注意を向けるのに役立つ具体的かつ詳細な質問をすることを意味することができるが、いくつかの実施形態では、薬物作用の期間中、問診は、内面的な経験に対する開放性の態度を指すことができる。（２）経験的処理－経験に持続的に焦点を当て、参加者が自己主導型問診を通じて意識に達する経験に完全な注意を維持する能力を指す。これには、違和感が軽減または解決されるまで、不快または困難な思考、感情（ｆｅｅｌｉｎｇ）、感覚もしくは感情（ｅｍｏｔｉｏｎ）であっても、一緒にいる及び／または移動し、進む、意欲及び能力が含まれる。

【0213】

いくつかの実施形態では、心理的支援は、マインドフルネスベース療法またはＣＢＴ認知行動療法（ＣＢＴ）を含む。いくつかの実施形態では、心理学的支持は、知覚制御理論と呼ばれるヒト行動の機能理論によって提供される。

【0214】

時折、対象は、新たな経験を避けたり、自分の心の異常な状態に対する認知制御を取り戻そうとしたりする間、気持ちを紛らわせようとする。そのような気晴らしは、異なる形態をとり得る。例えば、対象は、会話をしたり、自分の経験、展望、または洞察を詳細に説明したりするのは時期尚早かもしれない。これが起こると、療法士は、できるだけ沈黙を保つことを目指し、それによって対象及びその内面的な経験が、サイロシビンセッションの経過を指示することを可能にすることができる。いくつかの実施形態では、療法士は、特に参加者が療法士を会話に関与させる場合に、現在の経験に注目し続けるように対象を奨励するために、プロンプトと対になった能動的な聴取スキルを使用してもよい。別の例では、対象が、トイレに行くか、水を飲むように求める場合がある。そのような要求の突然の緊急性の特徴は、彼らが本当に新たな材料を回避しようとしていることを示唆し得る。そのような場合には、療法士は、単に注意を再度向けることによって、対象に経験に留まることを奨励することができる。例えば、療法士は、次のようなことを言う可能性がある。「この音楽の終わりにトイレ休憩をとりましょう」または「まもなく水をお配りします。アイマスクを元に戻して、数分間リラックスしてみませんか？」対象が困難な経験を避けようとしている場合、その提案に耳を傾けてリラックスする場合がある。

【0215】

いくつかの実施形態では、経験に関与している間の揺れ、ストレッチ、またはダンスなどの自発運動は、その運動が経験から気持ちを紛らわせる方法であると思われない場合を除き、受け入れられ、しばしば奨励される。いくつかの実施形態では、対象が、動き続けることが多い場合、定期的に横たわる位置に戻り、内側に積極的に焦点を合わせるための合図を提供してもよい。

【0216】

療法士は、対象の経験の性質または内容について理解する、支持する、または意見を持つ必要はないが、療法士は、それらを検証し、その異常な内容に基づいていかなる経験も否定または病理化することなく、対象自身のそれらに対する見解に対する開放性を伝えることができる。これらの経験は、個人の物語で識別を超えた視点を対象に提供するかもしれない。いくつかの実施形態では、療法士は、対象の経験のうちの１つ以上を検証する。いくつかの実施形態では、経験の検証は、単に経験を開く勇気、及び任意の経験がセッションの意図に役立つ可能性を認めることを意味する。

【0217】

いくつかの実施形態では、療法士は、サイロシビンの投与直後、約４～８時間、心理的支援を提供する。いくつかの実施形態では、療法士は、対象を落ち着かせる及び／または対象の注意を集中させるために誘導イメージ療法及び／または呼吸運動を使用する。いくつかの実施形態では、療法士は、対象の手、腕、または肩に触れる。いくつかの実施形態では、療法士は、以下のうちの１つ以上を行うように対象をカウンセリングする：（１）不安の感情を受け入れること、（２）経験を自然に展開させること、（３）経験に対する心理的抵抗を避けること、（４）リラックスすること、及び／または（５）対象自身の精神空間を探求すること。

【0218】

いくつかの実施形態では、療法士は、対象との会話を開始することを回避するが、対象が会話を開始する場合、応答する。典型的には、積極的介入は、治療経験中に最小限に抑えられる。いくつかの実施形態では、対象は、自身の心的空間を探索することを奨励され、単純な誘導イメージ療法がリラクゼーションを支援するために使用され得る。「誘導イメージ療法」とは、対象に場面を想像してもらうための演習を指す（例えば、「場面、おそらく風景を思い描き、どこにいるかを教えてください」、「自分にとって安全だと感じる場所を想像してください」）。

【0219】

投与後の心理的支援セッション
いくつかの実施形態では、対象は、その治療者との投与後の統合セッションに参加するように奨励され得る。統合は、治療的文脈の中でサイケデリックな経験を処理または具体化することを伴うプロセスである。このプロセスは、最初に、対象がサイロシビンセッションからの任意の経験を言葉で言い、振り返り、療法士と率直に話し合うことから始まる。サイロシビン経験の統合に成功すると、感情的な変化に対応し、経験を新しい洞察、視点、及びその後の対象の生活の質のために使用することができる新しい行動に変換することを含む。新しい視点は、次いで、参加者の現在の知識または価値観に影響を与え、認知、感情、行動、身体的経験に関連する新しい方法につながり得る。

【0220】

いくつかの実施形態では、統合セッションを通じて療法士によって使用される目標及び支援方法は、対象によって調査される主観的経験の強度または内容に関係なく、一貫性を維持するべきである。それにもかかわらず、療法士が使用する支援方法は、対象が直面したかもしれないすべての経験に対応するべきである。

【0221】

統合プロセスは、療法士とのセッションに限定されるべきものではなく、クリニックでの来院を超えて展開し続ける可能性が高いプロセスである。療法士は、参加者がプロセスをさらに促進するのに役立つように、自然、運動、または創造的な表現に時間を費やすなどの方法を使用することを奨励し得る。対象は、友人、家族、及び／または支援ネットワークと経験について話し合うことも奨励され得る。統合セッションの役割は、すべての経験を網羅して取り組むことではなく、情報を安全に経験的に処理する能力を構築することによって参加者に力を与えることである。これにより、患者は、治験来院以外でも、自己主導的な統合を継続することができる。

【0222】

いくつかの実施形態では、対象は、サイロシビンの投与後に、少なくとも１つの心理学的支援セッション（「投与後の心理学的支援セッション」）に参加する。いくつかの実施形態では、投与後の心理的支援セッションは、サイロシビンの効果が実質的に消え去った後、サイロシビンセッションと同じ日に行われ得る。いくつかの実施形態では、投与後の心理的支援セッションは、サイロシビンセッションの翌日に行われ得る。いくつかの実施形態では、投与後の心理的支援セッションは、サイロシビンセッションの２日後に行われ得る。いくつかの実施形態では、投与後の心理的支援セッションは、サイロシビンセッションの３日後に行われ得る。いくつかの実施形態では、投与後の心理的支援セッションは、サイロシビンセッションの約１週間後に行われ得る。いくつかの実施形態では、投与後の心理的支援セッションは、サイロシビンセッションの約２週間後に行われ得る。いくつかの実施形態では、投与後の心理的支援セッションは、サイロシビンセッションの約１か月後に行われ得る。いくつかの実施形態では、投与後の心理的支援セッションは、サイロシビンセッションの約３か月後に行われ得る。いくつかの実施形態では、投与後の心理的支援セッションは、サイロシビンセッションの約６か月後に行われ得る。いくつかの実施形態では、投与後の心理的支援セッションは、サイロシビンセッションの約１２か月後に行われ得る。

【0223】

いくつかの実施形態では、対象は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの投与後の心理的支援セッションに参加してもよい。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも２つ、または少なくとも３つの投与後心理的支援セッションに参加してもよい。

【0224】

投与後の心理的支援セッションは、個別のセッションであってよく、対象は、療法士と一対一で会う。いくつかの実施形態では、心理的支援セッションは、グループセッションであってもよく、２名以上の対象が、１名の療法士、または２人以上の療法士と会う。いくつかの実施形態では、対象の家族または友人のうちの１つ以上が、投与後の心理支援セッション（複数可）に出席し得る。

【0225】

いくつかの実施形態では、投与後の心理的支援セッションは、サイロシビン経験の統合に焦点を合わせ得る。統合には、治療上の文脈においてサイケデリックな経験を処理することが含まれ得る。統合は、経験の心理学的及び体細胞学的処理、ならびに成長、治癒、及び／または幸福を目的とする対象の生活に対する洞察の成功した同化を含み得る。統合セッションでは、対象が、サイロシビンセッション中に自分の経験について話し合い、振り返ることが奨励され得る。いくつかの実施形態では、統合は、語の選択、声のトーン、ジェスチャー、及び／または特定の身体活動（ヨガ、運動、ボディワークなど）などの、サイロシビン経験の外部表現を含み得る。いくつかの実施形態では、統合は、例えば、詩、芸術、音楽／歌唱、ダンス、書き込み、または描画を通じて、サイロシビン経験中に得られたあらゆる洞察または経験を創造的に表現することを含む。

【0226】

いくつかの実施形態では、対象は、対象がサイロシビンセッション中に受けた思考及び感情の両方を熟考すること、ならびにそれらの考え及び感情を、それらの教訓を記憶し、将来に統合し続けるためのツールとして役立ち得る具体的な形態に表現することを奨励され得る。いくつかの実施形態では、対象は、サイロシビンセッションの感情認知的及び物理的経験の範囲を認識及び接続すること、及びそれらを対象の生活状況における現在の経験に関連付けることを奨励され得る。これは、例えば、最初に療法士と、及びおそらく後に家族、友人、及び支援サークルと話し合うことによって達成され得る。統合は、新しい洞察が生成され、統合されるにつれて、感情状態の変化に対応するのに役立つ。前景及び背景の思考と感情の間で振動する注意を通じてさらに探索すると、そのような洞察は、視点または行動の自然かつ努力を要しない変化につながり得る。いくつかの実施形態では、統合プロセスは、療法士との初期の統合会議に限定されず、日常生活における参加者自身の処理及び行動を通じて自発的に展開され続ける。

【0227】

低強度経験の場合、統合プロセスは、リラクゼーション及び内省の時間の間に出現した心的内容に焦点を合わせ得る。これには、失望感、怒り、安心感など、目立たない経験があったかもしれないことへの反応も含まれる。

【0228】

遠隔で提供される心理的支援
いくつかの実施形態では、心理的支援は、対象に遠隔的に提供され得る。例えば、心理的支援を提供する療法士は、対象と同じ部屋、同じ建物、または同じ施設にいなくてもよい。遠隔心理学的支援は、例えば、電話（すなわち、音声通話）、ビデオ通話もしくはビデオ会議、テキスト、または電子メールによって提供され得る。

【0229】

いくつかの実施形態では、投与前の療法セッションは、遠隔で行われる。いくつかの実施形態では、投与後の療法セッション（例えば、統合セッション）は、遠隔で行われる。

【0230】

いくつかの実施形態では、心理的支援は、対象のサイロシビンセッション中に遠隔で提供される。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、自宅でサイロシビンを服用し、療法士は、対象が薬物を服用した後少なくとも４～８時間、音声通話、ビデオ通話、テキスト、電子メールなどによる心理的支援を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載される投与施設においてサイロシビンを服用し、療法士は、対象への心理的支援を提供し、療法士は、対象が薬物を服用した後少なくとも４～８時間、音声通話、ビデオ通話、テキスト、電子メールなどによる心理的支援を提供する。

【0231】

いくつかの実施形態では、遠隔心理的支援は、デジタルまたは電子システムを使用して対象に提供される。いくつかの実施形態では、デジタルまたは電子システムは、以下の特徴のうちの１つ以上を含み得る。
・デジタルまたは電子システムは、患者を「バーチャル来院」のために１人以上の療法士または医師と安全に接続する。これらのバーチャル来院は、入門的または日常的であり得る。
・デジタルまたは電子システムにより、対象が、サイロシビンベースの臨床試験、またはサイロシビンベースの心理的支援セッションの資格、予備資格、または登録することが可能である。
・デジタルまたは電子システムは、療法士及び／または医師が対象を管理し、患者と対話するのを助けるように設定されている。例えば、電子システムは、療法士が対象と文書を共有するか、セッションに関するメモを残すか、または将来のセッションをスケジュールに入れることを可能にし得る。
・デジタルまたは電子システムは、危機介入に対する警告を提供するように設定されている。例えば、デジタルまたは電子システムは、対象が不安を感じている場合、またはそうでなければ療法士と緊急に話す必要がある場合、対象が療法士に接触することを可能にし得る。
・デジタルまたは電子システムは、対象が療法士及び／または医師を訪問する準備をするのに役立つように設定されている。例えば、デジタルまたは電子システムは、サイロシビン、治療プロトコルなどに関する情報を含み得る。
・デジタルまたは電子システムは、療法士が対象のサイロシビンセッション中に心理的支援を提供することを可能にするように設定されている。例えば、システムは、ビデオ通話またはチャット機能を含み得る。
・デジタルまたは電子システムは、療法士が投与後のセッション（例えば、統合セッション）中に心理的支援を提供することを可能にするように設定されている。
・デジタルまたは電子システムは、治療レジメンまたは目標への対象の順守を追跡するように設定されている。
・デジタルまたは電子システムは、対象における１つ以上の臨床エンドポイントを評価するように設定されている。例えば、システムは、対象が完了するための１つ以上の質問票または課題を含み得る。結果は、対象の医師及び／または療法士に利用可能であり得る。

【0232】

いくつかの実施形態では、デジタルまたは電子システムは、携帯電話またはコンピュータ上で使用するための「アプリ」である。いくつかの実施形態では、デジタルまたは電子システムは、ウェブサイトである。いくつかの実施形態では、デジタルまたは電子システムは、対象と療法士との間のリアルタイムの通信を可能にする「チャット」機能を含む。いくつかの実施形態では、ウェブサイトは、療法士がビデオ通信を使用して対象と通信することを可能にするビデオ通話機能を備える。いくつかの実施形態では、デジタルまたは電子システムは、単一の療法士が、１人以上の対象に同時にまたは同時期に心理的支援を提供することを可能にするように設定されている。

【0233】

いくつかの実施形態では、心理的支援セッションは、事前に録音され（例えば、音声またはビデオ録画）、デジタルまたは電子システムを介して対象の都合で使用するために対象に提供され得る。

【0234】

管理施設、「セットとセッティング」
本明細書で使用される場合、「セットとセッティング」という用語は、対象の見方（「セット」）ならびにユーザがサイロシビンセッションを有する身体的及び社会的な環境（「セッティング」）を指す。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、特定のセットとセッティングにおいて投与され得る。いくつかの実施形態では、セットとセッティングは、可能な範囲内で、サイロシビンセッションの治療上の利益を最大化するように制御される。

【0235】

いくつかの実施形態では、サイロシビンは、サイロシビン投与のために具体的に設計された施設においてによって投与される。対象が安全かつ快適であると感じる施設における対象へのサイロシビンの投与は、対象の不安を和らげるのに役立ち得、最大限の臨床的利益を促進し得る。サイロシビンは、例えば、対象の自宅または臨床施設で対象に投与してもよい。

【0236】

いくつかの実施形態では、サイロシビンは、実質的に非臨床的な外観を有する施設（例えば、部屋）において対象に投与される。例えば、サイロシビンは、柔らかい家具（例えば、フラシ天張りのソファ、椅子、もしくは枕）及び／または植物を備える部屋において投与することができる。いくつかの実施形態では、部屋は、落ち着いた色（例えば、灰色、鈍色、または不飽和色）を使用して装飾され得る。いくつかの実施形態では、部屋内の光は、薄暗くされ、及び／または光レベルは、比較的低く保たれるか、または調整される。いくつかの実施形態では、室内照明は、強度及び／または色について調整される。いくつかの実施形態では、仮想現実または拡張現実システム（例えば、ビジュアル／グラフィカル及び聴覚出力を有するコンピュータ）が、使用される。いくつかの実施形態では、部屋は、音響システム、例えば、高解像度の音響システムを備える。いくつかの実施形態では、音響システムは、同時の周囲及びイヤホンの聴取を可能にすることができる。いくつかの実施形態では、対象は、有意義な写真または物体を投与室に持ち込み得る。

【0237】

いくつかの実施形態では、部屋は、ソファを備える。いくつかの実施形態では、部屋は、ベッドを備える。いくつかの実施形態では、部屋は、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０のソファまたはベッドなどの１つを超えるソファまたはベッドを備える。いくつかの実施形態では、対象は、サイロシビンの投与の直後に、約４～８時間、またはそのかなりの割合でソファまたはベッドに座るか、またはそれに横たわる。いくつかの実施形態では、対象は、サイロシビンの投与の直後に、約４～８時間、またはそのかなりの割合で音楽を聴く。いくつかの実施形態では、対象は、サイロシビンの投与の直後に、約４～８時間、またはそのかなりの割合でアイマスクを着用する。いくつかの実施形態では、対象は、加重ブランケットが提供される。

【0238】

いくつかの実施形態では、各対象は、サイロシビンセッション中に１名の療法士の指導を受ける。いくつかの実施形態では、各対象は、２名の療法士、３名の療法士、４名の療法士、または５名の療法士などの、サイロシビンセッション中に１名を超える療法士の指導を受ける。いくつかの実施形態では、１名の療法士は、複数の対象を有し、各対象は、サイロシビンセッションに参加している。例えば、１名の療法士が、２名、３名、４名、５名、６名、７名、８名、９名、または１０名の対象を指導することができる。

【0239】

本開示の実施形態は、様々な経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）方法及びプロトコル、例えば、１つ以上の投薬（複数可）の前または後、バイオフィードバック装置などを含む、投薬／投与を伴う追加のツール及び／または技術（複数可）の使用を含む。

【0240】

いくつかの実施形態は、デジタルヘルスプロダクトまたはデジタルソリューションと共に使用することができる。本開示の教示は、かかるデジタルヘルスプロダクト及び／または関連するデジタルバイオマーカーを、前治療、治療中、及び／または治療後の患者のモニタリング及び管理のための診断及び／または予後評価ツールとして利用することを含む。デジタルバイオマーカーは、非限定的な例として、電話／電子メール／テキストの数及び／または時間、テキスト通信における単語の長さ、使用されたジェスチャー（タップ、スワイプ、またはその他）、ジャイロスコープから得られた情報、例えば、電話の向き、電話の加速、キーストロークパターン、ＧＰＳからの位置から得られた情報、顔の表情及び／またはマイクロ表現、音声もしくはボーカルマーカー、自然言語処理、ソーシャルメディア使用、睡眠パターン、使用もしくは使用されていない特定の単語もしくは絵文字、及び／または同様のものを含み得る。例えば、一実施形態では、デジタルヘルスプロダクトは、コンプライアンスの追跡として、投薬量及び／または投薬頻度、再投薬の必要性の指標、再投薬量、警報または警告を決定するために利用され得る。

【0241】

いくつかの実施形態では、治療方法は、対象または患者に対してクリアランス時間を提供することを含むことができ、そのような１つ以上の薬剤は、対象／患者の系に存在しないか、またはそれから実質的に除去される。例えば、治療方法は、投与時に、対象が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環式抗うつ剤、モノアミン酸化酵素阻害剤及び／または抗精神病薬などの他のセロトニン剤を服用していないように構成することができる。いくつかの実施形態では、治療方法は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環式抗うつ剤、及び／またはモノアミン酸化酵素阻害剤を含むがこれらに限定されない１つ以上の薬剤と同時に治療することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象または患者が、例えば、サイロシビンを受容する前、その直前、及び／または同時の期間中、ベンゾジアゼピン類、カンナビジオール（ＣＢＤ）及び／または他のカンナビノイド（例えば、ＴＨＣ（テトラヒドロカンナビノール）、ＴＨＣＡ（テトラヒドロカンナビノール酸）、ＣＢＤ（カンナビジオール）、ＣＢＤＡ（カンナビジオール酸）、ＣＢＮ（カンナビノール）、ＣＢＧ（カンナビゲロール）、ＣＢＣ（カンナビクロメン）、ＣＢＬ（カンナビシクロル）、ＣＢＶ（カンナビバリン）、ＴＨＣＶ（テトラヒドロカンナビバリン）、ＣＢＤＶ（カンナビジバリン）、ＣＢＣＶ（カンナビシクロメバリン）、ＣＢＧＶ（カンナビゲロバリン）、ＣＢＧＭ（カンナビゲロールモノメチルエーテル）、ＣＢＥ（カンナビエルソイン）、ＣＢＴ（カンナビシトラン）、及び／または同様のもの）マグネシウム、レボメフォリック酸を含むがこれらに限定されない、併用化合物または薬物を服用するような治療を含む。

【0242】

いくつかの実施形態では、本方法は、対象が１つ以上の薬物を服用していない、特に、開示されるサイロシビン化合物の投与の少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、３週間、または４週間前に１つ以上のセロトニン作動性薬物を服用していないような治療を含む。

【0243】

いくつかの実施形態では、方法及び／または治療は、比較的大きな単回用量または複数回用量（数日～数週間間隔で与えられる）の投与前及び／または投与後の準知覚投薬（例えば、３ｍｇ未満、２．５ｍｇ、２ｍｇ、１．５ｍｇ、１ｍｇ、０．９ｍｇ、０．８ｍｇ、０．７ｍｇ、０．６ｍｇ、０．５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇ、０．２ｍｇ、または０．１ｍｇの用量）を含むことができ、比較的大きな単回用量または複数回用量は、５ｍｇ以上、１０ｍｇ以上、１５ｍｇ以上、２０ｍｇ以上、２５ｍｇ以上、３０ｍｇ以上、３５ｍｇ以上、４０ｍｇ以上、４５ｍｇ以上、５０ｍｇ以上のうちの１つ以上である。

【0244】

本開示の実施形態は、例えば、サイロシビンによる治療前、治療中及び／または治療後に患者管理のための診断及び／または予後ツールとしてのデジタルバイオマーカーを利用する方法を含み、デジタルバイオマーカーは、実行機能、認知制御、作業記憶、処理速度、及び／または感情価に関連する１つ以上のバイオマーカーである。

【0245】

いくつかの実施形態では、デジタルバイオマーカーは、スワイプ、タップ、及び他のタッチスクリーン活動などのスマートフォン使用におけるパターンから特定され、非限定的な例として、以下のうちの１つ以上に開示されるものを含め、認知及び気分などの主体状態の測定値を提供するように科学的に検証され得、これらの各々は、あらゆる目的のために参照により本明細書に明示的に組み込まれる：ＵＳ２０１７／００８６７２７、ＵＳ２０１７／０２５８３８２、ＵＳ２０１７／０２５８３８３、ＵＳ２０１７／０２８７３４８、ＵＳ１０／１４８５３４、ＵＳ９７／３７７５９、及び／またはＵＳ１０／２３１６５１。

【0246】

治療前、治療中、及び／または治療後の患者管理のための診断及び／または予後ツールとして機能し得るバイオマーカーは、以下、電話／電子メール／テキストの数及び／または時間、テキスト通信における単語の長さ、使用されたジェスチャー（タップ、スワイプ、またはその他）、ジャイロスコープから得られた情報、例えば、電話の向き、電話の加速度、キーストロークパターン、ＧＰＳからの位置から得られた情報、顔の表情及び／またはマイクロ表現、音声もしくはボーカルマーカー、自然言語処理、ソーシャルメディア使用、睡眠パターン、使用もしくは使用されていない特定の単語もしくは絵文字、及び／または同様のもののうちの１つ以上を使用して識別され得る。いくつかの実施形態では、健康コンポーネント及び／または接続された生体モニター及び／またはスマートデバイス／ウェアラブルは、診断及び／または予後出力において使用される情報を収集するために利用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、心拍数モニターまたは同様のデバイスは、対象のデータを収集することができ、心拍数変動（例えば、ＵＳ１００５８２５３に開示され、この全体が参照により本明細書に組み込まれる）が、対象の現在の感情状態、感情状態の相対的な変化などに関連する測定基準を評価／決定するために使用することができ、これは、新しいまたは後続の治療計画を決定する、治療計画を調整するなどに使用することができる。

【0247】

本開示のさらなる態様に従い、中枢神経系障害の治療前、治療中、及び／または治療後の対象を評価して、サイロシビン治療またはさらなるサイロシビン治療を提供するかどうかを判定する方法であって、実行機能、認知制御、作業記憶、処理速度、及び感情価に関連する１つ以上のバイオマーカーをモニタリングすることと、転帰に基づいて治療を決定することと、を含む、方法が提供される。この方法は、初めてまたはその後サイロシビンを投与するステップをさらに含むことができる。

【0248】

いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、スワイプ、タップ、及び他のタッチスクリーン活動などのスマートフォン使用におけるパターンから特定され、認知及び気分の測定値を提供するように科学的に検証される。例えば、いくつかの例では、パターンは、以下、電話／電子メール／テキストの数及び／または時間、テキスト通信における単語の長さ、使用されたジェスチャー（タップ、スワイプ、またはその他）、ジャイロスコープから得られた情報、例えば、電話の向き、電話の加速度、キーストロークパターン、ＧＰＳからの位置から得られた情報、顔の表情及び／またはマイクロ表現、音声もしくはボーカルマーカー、自然言語処理、ソーシャルメディア使用、睡眠パターン、使用もしくは使用されていない特定の単語もしくは絵文字、及び／または同様のもののうちの１つ以上を使用して識別され得る。

【0249】

実施形態は、中枢神経系障害の治療前、治療中、及び／または治療後の対象を評価して、サイロシビン治療またはさらなるサイロシビン治療を提供するかどうかを判定する方法であって、実行機能、認知制御、作業記憶、処理速度、及び感情価に関連する１つ以上のバイオマーカーをモニタリングすることと、転帰に基づいて治療を決定することと、を含み、この方法は、サイロシビンを初めてまたはその後投与することをさらに含み得る。

【0250】

いくつかの実施形態では、本開示は、２人以上の対象を治療することを提供し、この方法は、各対象に、治療有効用量のサイロシビンを同時にまたは実質的に同じ時間に投与する（例えば、互いに数分以内、互いに５、１０、１５、２０、２５、または３０分以内に投与する）ことを含み、各対象は、治療を受けている他の対象も認識している。いくつかの実施形態では、対象は、同じ部屋にいる。いくつかの実施形態では、対象は、異なる部屋にいる。

【0251】

いくつかの実施形態では、本開示は、対象を治療する方法であって、対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することと、仮想現実／没入型仮想現実感デジタルツールを提供することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、部屋内の光は、薄暗くされ、及び／または光レベルは、比較的低く保たれるか、または調整される。いくつかの実施形態では、暗くされた眼鏡またはアイシェードが、提供される。いくつかの実施形態では、室内照明は、強度及び／または色について調整される。いくつかの実施形態では、仮想現実または拡張現実システム（例えば、ビジュアル／グラフィカル及び聴覚出力を有するコンピュータ）が、使用される。

【0252】

対象
いくつかの実施形態では、対象は、男性である。いくつかの実施形態では、対象は、女性である。いくつかの実施形態では、女性対象は、妊娠中または産後である。いくつかの実施形態では、対象は、抗うつ剤または抗てんかん薬などの医薬品の使用を減少または排除することを試みている。いくつかの実施形態では、対象は、妊娠する前、手術もしくは他の医療処置を受ける前、または異なる医薬品の使用を開始する前に、医薬品の使用を減少または排除しようとしている。

【0253】

対象は、老年対象、小児対象、１０代の対象、若年成人の対象、または中年の対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、約１８歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも約１８歳である。いくつかの実施形態では、対象は、約５～１０歳、約１０～１５歳、約１５～２０歳、約２０～２５歳、約２５～３０歳、約３０～３５歳、約３５～４０歳、約４０～４５歳、約４５～５０歳、約５０～５５歳、約５５～６０歳、約６０～６５歳、約６５～７０歳、約７０～７５歳、約７５～８０歳、約８５～９０歳、約９０～９５歳、または約９５～１００歳である。

【0254】

対象は、慢性疾患または末期疾患を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は、生活を変える病気または状態（手足の喪失または失明の発症など）を有し得る。

【0255】

対象は、疾患、障害、または状態と最近診断されている場合がある。例えば、対象は、１カ月以内、３カ月以内、６カ月以内、または１年以内に診断され得る。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも３年、少なくとも５年、または少なくとも１０年などの長期間、疾患、障害、または状態を有して生活している場合がある。

【0256】

いくつかの実施形態では、対象は、ステージ４または末期がん患者などのがん患者であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、１年未満、６か月未満、または３か月未満などの限られた生存時間を有すると判定されている場合がある。

【0257】

対象は、サイケデリック薬をこれまでに服用したことがあるか、またはサイケデリック薬物をこれまでに服用したことがなくてもよい。例えば、対象は、サイロシビン、サイロシビンキノコ（「マジックキノコ」）、ＬＳＤ（リゼルグ酸ジエチルアミドまたは酸）、メスカリン、またはＤＭＴ（Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン）をこれまでに服用したことがあっても、服用したことがなくてもよい。

【0258】

いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上のセロトニン作動性抗うつ剤（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ））をこれまでに服用したことがあってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、セロトニン作動性抗うつ剤をこれまでに服用したことがない。いくつかの実施形態では、対象は、サイロシビンを受ける前に、少なくとも２週間、少なくとも４週間、または少なくとも６週間、いかなるセロトニン作動性抗うつ剤も服用していない。

【0259】

いくつかの実施形態では、対象は、電気けいれん療法（ＥＣＴ）をこれまでに受けたことがあってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、サイロシビンを受ける前に、少なくとも２週間、少なくとも４週間、または少なくとも６週間、いかなるＥＣＴも受けたことがない。

【0260】

対象は、対象が特定の医学的療法（ＳＳＲＩまたはＥＣＴなど）を受けることを妨げる医学的状態を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は、特定の医学的療法（ＳＳＲＩまたはＥＣＴなど）に対する有害反応をこれまでに有したことがあり得る。いくつかの実施形態では、事前の医学的療法（ＳＳＲＩまたはＥＣＴなど）は、対象における疾患、障害、または状態の治療に有効ではなかった。

【0261】

治療される疾患、障害、及び／または状態
治療を必要とする対象を治療する方法であって、対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。

【0262】

本明細書に記載の方法は、種々の疾患、障害、または状態の特定の精神医学的及び神経学的態様を含む疾患、障害、及び状態を治療するために使用され得る。

【0263】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効用量のサイロシビンまたはその活性代謝産物を投与することを含み、対象は、以下の疾患、障害、または状態、すなわち重篤気分調節障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病、持続性抑うつ障害（気分変調症）、月経前不快気分障害、物質／薬剤誘発性抑うつ障害、分娩後うつ病、別の医学的状態に起因する抑うつ障害、分離不安障害、選択的無言症、特定恐怖症、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、物質－薬剤誘発性不安障害、別の医学的状態に起因する不安障害、身体症状障害、病気不安障害（心気症）、転換性障害（機能性神経症状障害）、虚偽性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、適応障害、急性苦痛障害、強迫性障害、身体醜形障害、ホーディング障害、抜毛癖（抜毛）障害、擦りむき（皮膚むしり）障害、物質／薬物誘発性強迫性及び関連障害、別の医学的状態に起因する強迫性及び関連障害、物質関連障害、アルコール関連障害、大麻関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、コカイン関連の障害、オピオイド関連障害、鎮静剤関連、睡眠剤関連、または抗不安剤関連障害、刺激剤関連障害、タバコ関連障害、非物質関連障害（ギャンブルまたはゲーム障害）、片頭痛、慢性群発性頭痛などの群発性頭痛、周期的嘔吐、緊張型頭痛、不全失語症、異食症、神経性拒食症、神経性過食症、過食性障害、反抗的行為障害、間欠性爆発性障害、行為障害、反社会的人格障害、精神病質、放火癖、または窃盗癖、のうちの少なくとも１つ以上を有する。

【0264】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することを含み、対象は、以下の疾患、障害、または状態、すなわちアルツハイマー病、レビー小体、外傷性脳損傷、プリオン病、ＨＩＶ感染症、パーキンソン病、ハンチントン病に起因する神経認知障害、脳震盪、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、言語障害、発話障害（音声障害）、小児期発症性流動性障害（吃音）、社会的（実用的）コミュニケーション障害、トゥレット障害、持続性（慢性）運動または声帯チック障害、既知の生理学的状態に起因する健忘障害（おそらくはＥＣＴショック抵抗性対象における）、一過性脳虚血発作、脳梗塞、脳出血、進行性多核眼筋麻痺、または逆行性健忘、のうちの少なくとも１つを有する。

【0265】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することを含み、対象が、以下の疾患、障害、または状態、すなわち自閉症、自閉症スペクトラム障害、または反社会的人格障害、のうちの少なくとも１つを有する。

【0266】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することを含み、対象が、以下の疾患、障害、または状態、すなわち注意欠陥／多動性障害、他の特定の注意欠陥／多動性障害、または特定されていない注意欠陥／多動性障害、のうちの少なくとも１つを有する。

【0267】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することを含み、対象が、以下の疾患、障害、または状態、すなわち統合失調性（人格）障害、妄想性障害、統合失調症、または統合失調性感情障害、のうちの少なくとも１つを有する。

【0268】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することを含み、対象が、以下の疾患、障害、または状態、すなわち不眠障害、過眠障害、ナルコレプシー、または原発性中枢性睡眠時無呼吸症、のうちの少なくとも１つを有する。

【0269】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することを含み、対象が、以下の疾患、障害、または状態：統合失調症性人格障害、統合失調症型人格障害、反社会的人格障害、境界性人格障害、または強迫性人格障害、のうちの少なくとも１つを有する。

【0270】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することを含み、対象が、以下の疾患、障害、または状態、すなわち女性の性的興味／性的興奮障害、男性の性的欲求低下障害、及び過度の性的衝動、のうちの少なくとも１つを有する。

【0271】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することを含み、対象が、以下の疾患、障害、または状態、すなわち双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、または気分循環性障害、のうちの少なくとも１つを有する。

【0272】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することを含み、対象が、以下の疾患、障害、または状態、すなわち加齢関連聴力損失または耳鳴、のうちの少なくとも１つを有する。

【0273】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することを含み、対象が、以下の疾患、障害、または状態、すなわち多発性硬化症、脳神経障害、視神経脊髄炎、ベル麻痺、ギランバレー症候群、中枢神経系の脱髄性疾患、または慢性炎症性脱髄性多発神経炎、のうちの少なくとも１つを有する。

【0274】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することを含み、対象は、幻想痛、慢性痛、または別の疾患もしくは障害と関連する疼痛などの疼痛に苦しんでいる。

【0275】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することを含み、対象が、以下の疾患、障害、または状態、すなわち脊髄症、外傷性脳損傷、知的障害、躁病、神経変性、性的倒錯障害（例えば、小児性愛障害）、自殺行動障害、非自殺性自傷行為障害、持続性複雑死障害、胃腸管関連疾患（例えば、ＩＢＳ）、てんかん、鎌状赤血球病、ロックイン症候群、レストレスレッグス症候群、脳卒中（虚血性脳卒中もしくは出血性脳卒中など）、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、のうちの少なくとも１つを有する。

【0276】

いくつかの実施形態では、本開示は、対象を治療する方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することを含み、投与後、対象は、認知の改善を示す。いくつかの実施形態では、認識の改善は、注意、エピソード記憶、作業記憶、空間記憶、社会的認知、実行機能、及び／または認知の柔軟性の改善である。

【0277】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することを含み、対象は、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）を有する。

【0278】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効用量のサイロシビンを投与することを含み、対象は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を有する。

【0279】

前治療及び併用療法
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象にサイロシビンを投与することを含む治療方法は、サイロシビンの投与前に、対象をマグネシウムで前治療することをさらに含む。場合によっては、マグネシウムは、サイロシビンの投与前、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間、毎日投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約１０ｍｇ～約５００ｍｇのマグネシウムが、対象に投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約３０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約４２０ｍｇが、対象に投与される。いくつかの実施形態では、マグネシウムは、サイロシビンと同じ日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、マグネシウムは、サイロシビンの投与の直前、同時に、または直後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、マグネシウムサプリメントは、対象のマグネシウムの血中濃度が約１．５～約２．５ｍＥｑ／Ｌであるまで対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象のマグネシウムの血中濃度が約１．５～約２．５ｍＥｑ／Ｌ未満である場合、サイロシビンは、対象に投与されない。

【0280】

いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象にサイロシビンを投与することを含む治療方法は、サイロシビンの投与前に、対象をナイアシンで前治療することをさらに含む。場合によっては、ナイアシンは、サイロシビンの投与前、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間、毎日投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約１ｍｇ～約５，０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３５ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、または約１，０００ｍｇ～約３，０００ｍｇのナイアシンが、対象に投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約１０ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２５００ｍｇ、または約３０００ｍｇのナイアシンが、対象に投与される（同時に、過剰のナイアシンからのいかなる毒性曝露を回避する）。いくつかの実施形態では、ナイアシンは、成分／要素として、例えば、乱用のリスクを低減する及び／または有効性を改善するために含まれる。いくつかの実施形態では、ナイアシンは、サイロシビンと同じ日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ナイアシンは、サイロシビンの投与の直前、同時に、または直後に対象に投与される。

【0281】

いくつかの実施形態では、サイロシビンは、１つ以上の追加の療法剤と組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、ＳＳＲＩ、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、またはセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）などの１つ以上の抗うつ剤または抗不安薬と組み合わせて対象に投与される。

【0282】

いくつかの実施形態では、サイロシビンは、ＳＳＲＩと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、エスシタロプラム、セルトラリン、フルオキセチン、ビラゾドン、パロキセチンまたはシタロプラムと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、エスシタロプラム、セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、ビラゾドン（ｖｉｌａｚａｄｏｎｅ）またはボルチオキセチンと組み合わせて対象に投与される。

【0283】

いくつかの実施形態では、約２５ｍｇのサイロシビンが、ＳＳＲＩと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇのサイロシビンが、エスシタロプラム、セルトラリン、フルオキセチン、ビラゾドン、パロキセチンまたはシタロプラムと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇのサイロシビンが、エスシタロプラム、セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、ビラゾドン（ｖｉｌａｚａｄｏｎｅ）またはボルチオキセチンと組み合わせて対象に投与される。

【0284】

いくつかの実施形態では、本開示は、サイロシビンによる治療を受ける対象における不安を低減する方法を提供し、本方法は、対象に、ｉ）サイロシビンまたはその前駆体もしくは誘導体、及びｉｉ）１つ以上のベンゾジアゼピン類を投与することを含む。

【0285】

いくつかの実施形態では、１つ以上のベンゾジアゼピン類が、対象に、サイロシビンまたはその前駆体もしくは誘導体と同時に、またはそれとほぼ同時に投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のベンゾジアゼピン類が、サイロシビンまたはその前駆体もしくは誘導体の投与前に、例えば、対象に、サイロシビンまたはその前駆体もしくは誘導体の投与の約１０分、約１５分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約７５分、約９０分、約１０５分、約１２０分、約１５０分、または約１８０分前に投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のベンゾジアゼピン類が、サイロシビンまたはその前駆体もしくは誘導体の投与後に、例えば、対象に、サイロシビンまたはその前駆体もしくは誘導体の投与から約１０分、約１５分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約７５分、約９０分、約１０５分、約１２０分、約１５０分、または約１８０分後に投与される。

【0286】

いくつかの実施形態では、１つ以上のベンゾジアゼピン類が、典型的な用量の約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、または７５％などの不安を治療するために典型的に使用される用量よりも低い用量で投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のベンゾジアゼピン類が、不安を治療するために典型的に使用される用量とほぼ等しい用量で投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のベンゾジアゼピン類が、典型的な用量の約１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、または３００％などの不安を治療するために典型的に使用される用量よりも高い用量で投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のベンゾジアゼピン類が、対象に経口投与される。

【0287】

いくつかの実施形態では、ベンゾジアゼピン類は、アジナゾラム、アルプラゾラム、ベンタゼパム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、カマゼパム、クロルジアゼポキシド、シナゼパム、シノラゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロナゾラム、クロラゼパート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、デロラゼパム、デスクロロエチゾラム、ジアゼパム、ジクラゼパム、エスタゾラム、カルフルゼプ酸エチル、ロフラゼプ酸エチル、エチゾラム、フルアルプラゾラム、フルブロマゼパム、フルブロマゾラム、フルクロチゾラム、フルニトラゼパム、フルニトラゾラム、フルラゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メクロナゼパム、メダゼパム、メチゾラム、メキサゾラム、ミダゾラム、ニフォキシパム、ニメタゼパム、ニテマゼパム、ニトラゼパム、ニトラゾラム、ノルジアゼパム、ノルフルラゼパム、オキサゼパム、フェナゼパム、ピナゼパム、プラゼパム、プレマゼパム（ｐｒｅｍａｚｅｐａｍ）、ピラゾラム、クアゼパム、リルマザフォン、テマゼパム、テトラゼパム、及びトリアゾラムからなる群から選択される。

【0288】

ある特定の実施形態では、患者は、本明細書に記載のサイロシビンまたはその前駆体もしくは誘導体を、１つ以上の５－ＨＴ_２Ａ特異的アンタゴニスト及び／または逆アゴニストと共に投与される。いくつかの実施形態では、患者は、サイロシビンまたはその前駆体もしくは誘導体、ならびに１つ以上の５－ＨＴ_２Ａ特異的アンタゴニスト及び／または逆アゴニストを同時に投与される。他の実施形態では、患者は、サイロシビン投与前、約１０分、約１５分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約７５分、約９０分、約１０５分、約１２０分、約１５０分、または約１８０分などであるが、これらに限定されない、サイロシビン投与前に、１つ以上の５－ＨＴ_２Ａ特異的アンタゴニスト及び／または逆アゴニストを投与される。いくつかの実施形態では、患者は、サイロシビン投与後、約１０分、約１５分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約７５分、約９０分、約１０５分、約１２０分、約１５０分、または約１８０分などであるが、これらに限定されない、サイロシビン投与後に、１つ以上の５－ＨＴ_２Ａ特異的アンタゴニスト及び／または逆アゴニストを投与される。

【0289】

ある特定の実施形態では、１つ以上の５－ＨＴ_２Ａ特異的アンタゴニスト及び／または逆アゴニストは、典型的に使用される用量よりも低い用量、例えば、典型的な用量の約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、または約７５％で投与される。他の実施形態では、１つ以上の５－ＨＴ_２Ａ特異的アンタゴニスト及び／または逆アゴニストは、典型的に使用される用量と同等である用量で投与される。さらに他の実施形態では、１つ以上の５－ＨＴ_２Ａ特異的アンタゴニスト及び／または逆アゴニストは、典型的に使用される用量よりも高い用量、例えば、典型的な用量の約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２５０％、または約３００％で投与される。

【0290】

適切な５－ＨＴ_２Ａアンタゴニストには、トラゾドン、ミルタザピン、メーターゴリン、ケタンセリン、リタンセリン、ネファゾドン、クロザピン、オランザピン、ケチアピン、リスペリドン、アセナピン、ＭＤＬ－１００９０７、シプロヘプタジン、ピゾチフェン、ＬＹ－３６７，２６５、２－アルキル－４－アリール－テトラヒドロ－ピリミド－アゼピン、９－アミノメチル－９，１０－ジヒドロアントラセン（ＡＭＤＡ）、ハロペリドール、クロルプロマジン、ヒドロキシジン（アタラックス）、５－ＭｅＯ－ＮＢｐＢｒＴ、ナイアプラジン、アルタンセリン、アリピプラゾール、エトペリドン、セトペロン、クロルプロチキセン、シナセリン、アダタンセリン、メディフォックスアミン、ラウウォルシン、フェノキシベンザミン、プルバンセリン、デラムシクラン、ネロタンセリン、ルバゾドン、メピプラゾール、キシラミジン、Ｒ－（＋）－アルファ－（２，３－ジメトキシフェニル）－１－［２－（４－フルオロフェネチル）］－４－ピペリジンメタノール（Ｍ１００９０７）、ミアンセリン、ＡＴ １０１５、ＤＶ ７０２８、エプリバンセリン、４Ｆ ４ＰＰ、ファナセリン、アルファ－フェニル－１－（２－フェニルエチル）－４－ピペリジンメタノール（ＭＤＬ １１，９３９）、メルペロン、メスレルギン、パリペリドン、１－［２－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾピラン－１－イル）エチル］－４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（ＰＮＵ ９６４１５Ｅ）、（２Ｒ，４Ｒ）－５－［２－［２－［２－（３－メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］－１－メチル－３－ピロリジノール（Ｒ－９６５４４）、サルポグレラート、スピペロン、ジプラシドン、ゾテピン、及び７－［［４－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－１－ピペラジニル］カルボニル］－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（ＥＭＤ２８１０１４）が含まれるが、これらに限定されない。

【0291】

好適な５－ＨＴ_２Ａ逆アゴニストには、ＡＣ－９０１７９、ネロタンセリン（ＡＰＤ－１２５）、エプリバンセリン、ピマバンセリン（ＡＣＰ－１０３）、及びボリナセリンが含まれるが、これらに限定されない。

【0292】

ある特定の実施形態では、５－ＨＴ_２Ａアンタゴニストは、表Ｉの化合物から選択される。

【表7】

【0293】

いくつかの実施形態では、本開示は、サイロシビンによる治療を受ける患者における外傷性サイケデリック経験に関連する負の副作用を軽減する方法を提供し、本方法は、患者に、ｉ）サイロシビンまたはその前駆体もしくは誘導体、及びｉｉ）１つ以上のカンナビノイドまたはカンナビノイド誘導体を投与することを含む。

【0294】

いくつかの実施形態では、カンナビノイドは、ＴＨＣ（テトラヒドロカンナビノール）、ＴＨＣＡ（テトラヒドロカンナビノール酸）、ＣＢＤ（カンナビジオール）、ＣＢＤＡ（カンナビジオール酸）、ＣＢＮ（カンナビジオール）、ＣＢＧ（カンナビゲロール）、ＣＢＣ（カンナビクロメン）、ＣＢＬ（カンナビシクロル）、ＣＢＶ（カンナビバリン）、ＴＨＣＶ（テトラヒドロカンナビバリン）、ＣＢＤＶ（カンナビジバリン）、ＣＢＣＶ（カンナビクロメバリン）、ＣＢＧＶ（カンナビゲロバリン）、ＣＢＧＭ（カンナビゲロールモノメチルエーテル）、ＣＢＥ（カンナビエルソイン）、及びＣＢＴ（カンナビシトラン）からなる群から選択される。特定の実施形態では、カンナビノイドは、ＣＢＤ（カンナビジオール）である。

【0295】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、サイロシビンの投与から２４時間以内に緩和される。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、投与から１週間以内に緩和される。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、投与から１か月以内に緩和される。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、投与から６か月以内に緩和される。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、投与から１２か月以内に緩和される。

【0296】

いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、サイロシビンを投与した後少なくとも１か月間緩和される。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、投与後少なくとも３か月間緩和される。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、投与後少なくとも６か月間緩和される。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、投与後少なくとも１２か月間緩和される。

【0297】

いくつかの実施形態では、サイロシビンの投与前、疾患、障害、または状態を治療するための他の治療は、対象に施されない。いくつかの実施形態では、サイロシビンの投与後、疾患、障害、または状態を治療するための他の治療は、対象に施されない。

【0298】

サイロシビンの安全性及び有効性
本開示はまた、本明細書に開示されるようなサイロシビンの使用の安全性及び有効性に関する。以下は、本明細書で開示されるように、本明細書で開示されるように投与された、本明細書で開示されるように、サイロシビン、特にサイロシビン製剤の効果を決定するために使用することができる試験の非網羅的なリストである。

【0299】

いくつかの実施形態では、空間作業記憶（ＳＷＭ）試験は、本明細書に開示されるようなサイロシビンの安全性及び有効性を評価するために利用される。ＳＷＭは、空間視覚情報の保持及び操作を必要とする。被験者は、画面上の「ボックス」で青いトークンを見つける必要がある。ボックスにトークンが含まれているかどうかを判断するために、それらに触れることによって検索される。トークンが見つかると、それは画面右側の列に「積み重ね」される。被験者は、すべてが位置するまでさらにトークンを検索する。その後、残りのトークンは、これまでにトークンを得ていないボックスにのみ見つかる。被験者は、そのようであることを明示的に伝えられ、トークンが見つかったボックスを再訪すると、この試験の通常の主要指標である「間のエラー」を犯したこととなる。同じ検索で被験者がボックスを再訪した場合は、「内」エラーとしてスコアが付けられる。多くの被験者は、ボックスの配列を体系的に検索する検索戦略を採用する。これはまた、ケンブリッジ神経心理試験自動バッテリーシステムによってスコア化され、「戦略」スコアが得られる。ＳＷＭのパフォーマンスは、前頭前皮質、特に背側前頭皮質の損傷によって損なわれる。同様に、健康なボランティアの神経画像診断研究では、ＳＷＭのパフォーマンスは、背側及び腹側前頭前皮質の活性化に関連している。この試験は、完了するまで約４分を要する。

【0300】

いくつかの実施形態では、サイロシビンの有効性は、エラー間の空間作業記憶（ＳＷＭＢＥ）スコアを使用して評価される。いくつかの実施形態では、本開示の方法による治療後、被験者のＳＷＭＢＥスコアが、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0301】

いくつかの実施形態では、サイロシビンの有効性は、空間作業記憶戦略（ＳＷＭＳ）スコアを使用して評価される。いくつかの実施形態では、本開示の方法による治療後、被験者のＳＷＭＳスコアが、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0302】

いくつかの実施形態では、急速視覚情報処理（ＲＶＰ）試験が、サイロシビンの安全性及び有効性を評価するために利用される。ＲＶＰは、応答精度、目標感度、及び反応時間の測定値を出力する持続的な注意の尺度である。この試験では、被験者は、特定の配列（例えば、３－５－７）について２～９桁の数字のストリームを監視し、第３の数字の提示後に画面上の応答ボタンにできるだけ早く触れることによって、配列の検出を確認する必要がある。数字を擬似的に提示して、配列の最初の２桁が真の標的に続かない「誤報」応答の可能性を作り出す。例えば、３が５に続くが、次いで７に続かない場合である。課題を正常に完了するためには、被験者は、数字が表示されるホワイトボックスに注意を継続して払う必要がある。このタスクの成績は、標的の最終桁の提示に対する応答の速度、ならびに被験者の特定の配列を検出する能力によって測定される。この試験は、完了するまで約７分を要する。いくつかの実施形態では、急速視覚情報処理試験の成績は、ＲＶＰ Ａ Ｐｒｉｍｅ（ＲＰＶＡ）スコアを使用して報告される。より高いＲＶＰＡスコアは、より良好な成績を示した。いくつかの実施形態では、本開示の方法による治療後、被験者のＲＶＰＡスコアが、治療前と比較して、約５％～約３００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、または約３００％もしくはそれ以上増加する。

【0303】

いくつかの実施形態では、対連合学習（ＰＡＬ）試験が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために利用される。ＰＡＬタスクは、視覚空間記憶の尺度であり、被験者は、視覚刺激が位置する場所を記憶することを要求される。ボックスが画面上に表示され、ランダムな順序で「開く」。それらのうちの１つ以上にはパターンが含まれる。次いで、パターンが画面の中央に一度に表示され、被験者は、パターンが元々位置されていたボックスを選択する必要がある。被験者が間違うと、パターンの場所を被験者に再通知するために、ボックスが再び順番に開かれる。より高い難易度を、高機能で健康な個人を試験するために使用することができる。この試験の主要な指標は、エラーの発生数である。この試験は、完了するまで約８分を要する。ＰＡＬ試験の成功は、側頭葉、特に内嗅皮質の機能的統合性に依存する。いくつかの実施形態では、対連合学習総エラー（調整）（ＰＡＬＴＥＡ）スコアが、サイロシビンの有効性を評価するために使用される。いくつかの実施形態では、本開示の方法による治療後、被験者のＰＡＬＴＥＡスコアが、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0304】

いくつかの実施形態では、サイロシビンの有効性及び／または安全性は、認識の柔軟性パネル試験を使用して評価される。

【0305】

いくつかの実施形態では、感情認識タスク（ＥＲＴ）試験が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために利用される。ＥＲＴは、連続して異なる大きさの表情に沿って、表情における６つの基本的な感情を識別する能力を測定する。いくつかの実施形態では、ＥＲＴは、以下のプロトコルに従って実施される。被験者は、画面上で、一度に１つずつ、特定の感情を示す実際の個人の顔の特徴に由来するコンピュータによって形作られた画像を示す。各顔は、２００ミリ秒間表示され、次いで直ちに覆い隠され、被験者は、６つの選択肢（幸せ、悲しみ、怒り、恐怖、驚き、嫌悪）からどの顔が表示されるかを選択する必要がある。被験者が行った正しい応答（感情選択）のＥＲＴ正答パーセント（ＥＲＴＰＣ）を評価する。より高いスコアは、より良好な成績を示す。いくつかの実施形態では、本開示の方法による治療後、被験者のＥＲＴＰＣが、治療前と比較して、約５％～約３００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、または約３００％もしくはそれ以上増加する。

【0306】

いくつかの実施形態では、内外次元セットシフト（ＩＥＤ）試験が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために使用される。ＩＥＤは、４つの７項目のサブスケールで構成され、それぞれがグローバルコンセプト「共感」の個別の側面をタップする。いくつかの実施形態では、内外次元セットシフト総エラー（ＩＥＤＹＥＲＴ）スコアが、サイロシビンの有効性を評価するために使用される。いくつかの実施形態では、本開示の方法による治療後、被験者のＩＥＤＹＥＲＴスコアが、治療前と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％減少する。

【0307】

いくつかの実施形態では、ケンブリッジ試験のワンタッチストッキング（ＯＴＳ）が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために使用される。ＯＴＳは、ハノイの塔試験に基づく実行機能の試験である。それは、空間計画と作業記憶サブドメインの両方を評価する。この試験は、実行するまで約１０分を要する。ＯＴＳ試験は、第一選択で解決されたケンブリッジの問題のワンタッチストッキング（ＯＴＳＰＳＦＣ）スコアを報告する。より高いＯＴＳＰＳＦＣスコアは、より良好な実行機能と関連する。いくつかの実施形態では、本開示の方法による治療後、被験者のＯＴＳＰＳＦＣスコアが、治療前と比較して、約５％～約３００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、または約３００％もしくはそれ以上増加する。

【0308】

いくつかの実施形態では、言語流暢性が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために使用される。言語流暢性試験では、被験者は、繰り返しなどの特定のスコアルールに従って、１分でできる限り多くの異なるカテゴリーの例（例えば、「動物」）の名前を挙げるように求められる。この試験の実行の成功は、いくつかの認識能力の完全性、特に計画及び作業記憶など、従来は実行機能とみなされていたものに依存する。この試験の主要な指標は、生成された許容できる単語の総数である。いくつかの実施形態では、サイロシビンによる治療後、被験者の言語流暢性カテゴリースコアが、治療前と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、または約３００％もしくはそれ以上改善させる。

【0309】

いくつかの実施形態では、ディジットスパンフォワード（ＤＳＦ）試験が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために使用される。ＤＳＦは、数値記憶容量を測定するために使用される。被験者は、一連の桁の配列を聞き、各試行で長さが漸増する配列が試験されて、配列を正しく想起するようにタスクを課される。被験者のスパンは、正確に記憶することができる最長の連続桁数である。ディジットスパンタスクは、前方または後方に与えることができ、これは、配列が提示されると、被験者に、通常または逆の順序で配列を思い出すように求めることを意味する。この試験では、被験者に、提示された順序、すなわち、ディジットスパンフォワードの順序で配列を思い出すように求められる。この試験の主要な指標は、正常に思い出された数字列の数である。いくつかの実施形態では、サイロシビンによる治療後、被験者のディジットスパンフォワードスコアが、治療前と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、または約３００％もしくはそれ以上改善させる。

【0310】

いくつかの実施形態では、５次元変性意識状態質問票（５Ｄ－ＡＳＣ）が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために利用される。５Ｄ－ＡＳＣは、５つの主要な次元及び１１の低次スケールを使用して、急性薬物効果を測定し、環境及び思考障害に関連する自己の気分、知覚、及び経験の変化を評価する。５次元には、大洋無限性、不安自我消滅、視覚的再構造、聴覚の変化、及び警戒の低減が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の方法による治療後、被験者は、治療前と比較して、次元またはサブスケールでの増加を経験する。低次のスケールには、「統一の経験」、「精神的経験」、「幸福に満ちた状態」、「洞察力」、「実施不能」、「認知の制御障害」、「不安」、「複雑なイメージ」、「基本的なイメージ」、「聴覚－視覚の共感覚」、及び「知覚の意味の変更」が含まれる。いくつかの実施形態では、その増加は、治療前と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、または約３００％もしくはそれ以上である。

【0311】

いくつかの実施形態では、正及び負の情動スケジュール（ＰＡＮＡＳ）が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために使用される。ＰＡＮＡＳは、急性の感情的薬物効果を測定し、正及び負の情動を測定する２つの気分スケールを含む。正の情動は、プラスの感情を経験し、他者と肯定的にやりとりする傾向を指す。負の情動は、より否定的な方法で世界を経験することを含む。被験者は、負の情動に関連する１０の質問に回答し、正の情動に関連する１０の質問に回答する。質問は、「わずかにまたはまったく（１）」から「非常に（５）」までの５段階のスケールを使用してスケールされる。正の情動を与える質問の総合的なスコアが高いほど正の情動があることを示し、負の情動を与える質問のスコアが低いほど負の情動が少ないことを示す。いくつかの実施形態では、本開示の方法による治療後、被験者は、治療前と比較して、ＰＡＮＡＳの負の情動スコアの約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％の減少を経験する。いくつかの実施形態では、本開示の方法による治療後、被験者は、治療前と比較して、ＰＡＮＡＳの正の情動スコアの約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、または約３００％もしくはそれ以上の増加を経験する。

【0312】

いくつかの実施形態では、ＮＥＯ－５因子インベントリ（ＮＥＯ－ＦＦＩ）試験が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために使用される。ＮＥＯ－ＦＦＩは、神経症的傾向、外向性、開放性、調和性、及び誠実性の５つの広範な人格領域を評価する。

【0313】

いくつかの実施形態では、症状チェックリスト－９０項目（ＳＣＬ－９０）質問票が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために使用される。ＳＣＬ－９０は、精神病理学の幅広い精神的問題及び症状を評価するために設計された比較的短い自己報告型精神測定手段である。いくつかの実施形態では、ＳＣＬ－９０は、本開示の方法に従って治療された被験者の身体化、強迫神経症行動、対人感受性、うつ病、不安、敵意、恐怖性不安障害、妄想性観念、及び精神病傾向を評価するために使用される。質問票の９０項目を５点のＬｉｋｅｒｔスケールでスコア化し、基準時間中の症状の発生率を示す。いくつかの実施形態では、本開示の方法による治療後、被験者のＳＣＬ－９０スコアは、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％減少する。

【0314】

いくつかの実施形態では、ライフチェンジインベントリ（ＬＣＩ）質問票が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために利用される。ＬＣＩは、知的能力の安定性または低下のいずれかに関連し得る成人の日々の経験に存在する変数を調査するための質問票として設計されている。

【0315】

いくつかの実施形態では、社会的認知パネルスケールが、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために利用される。社会的認知パネルスケールは、絵画共感性テスト（ＰＥＴ）、目から心を読むテスト（ＲＭＥＴ）、社会的価値志向性（ＳＶＯ）テスト、トロント共感質問票（ＴＥＱ）、及び社会的責任スケール（ＳＳＲ）を含む。

【0316】

いくつかの実施形態では、絵画共感性テスト（ＰＥＴ）が、情動的共感に対するサイロシビンの効果を評価するために利用される。

【0317】

いくつかの実施形態では、目から心を読むテスト（ＲＭＥＴ）が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために利用される。ＲＭＥＴには３６の項目があり、被験者は、顔の目の領域の写真を提示され、写真に写った人の精神状態を説明するために４つの形容詞またはフレーズから１つを選択する必要がある。タスクの最初に定義配布資料が提供され、最初の試験に先立って練習項目が提供される。

【0318】

いくつかの実施形態では、社会的価値志向性（ＳＶＯ）テストが、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために利用される。ＳＶＯスライダー標準尺度には、６つの主要項目及び９つの二次（及びオプション）項目がある。項目はすべて、同じ一般的な形態を有する。各項目は、明確な一連の共同ペイオフに対するリソース割り当ての選択肢である。

【0319】

いくつかの実施形態では、本開示の方法による治療後、被験者の社会的認知パネルスケールスコア（すなわち、ＰＥＴ、ＲＭＥＴ、ＳＶＯ、ＴＥＱ、及び／またはＳＳＲスコア）のうちの１つ以上が、治療前と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、約３００％、またはそれ以上増加する。

【0320】

いくつかの実施形態では、トロント共感質問票（ＴＥＱ）が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために利用される。ＴＥＱは、主に情緒的プロセスとしての共感を表す。ＴＥＱは、良好な内部的な一貫性及び高い試験・再試験信頼度を示す。ＴＥＱは、共感の評価のための簡潔で信頼性の高い有効なツールである。いくつかの実施形態では、本開示の方法による治療後、被験者のＴＥＱスコアが、治療前と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、約３００％、またはそれ以上増加する。

【0321】

いくつかの実施形態では、社会的責任スケール（ＳＳＲ）が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために利用される。ＳＳＲは、倫理及び社会的責任の重要性に関する認識を測定する。

【0322】

いくつかの実施形態では、シーハン自殺傾向追跡スケール（ＳＳＴＳ）が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために利用される。ＳＳＴＳは、「まったく」（０）から「非常に」までの範囲で、Ｌｉｋｅｒｔ型（０～４）の自殺傾向現象の重症度を評価する１６項目のスケールである。ＳＳＴＳは、主要な現象の頻度及び自殺傾向に費やされた全治療期間を評価する。

【0323】

いくつかの実施形態では、精神疾患簡易構造化面接法（Ｍｉｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ）（ＭＩＮＩ）（バージョン７．０．２）が、サイロシビンの安全性及び有効性を評価するために利用される。ＭＩＮＩは、ＤＳＭ－５及び国際疾病分類１０における主軸Ｉ精神障害のための簡潔な構造化面接法である。いくつかの実施形態では、ＭＩＮＩは、障害を有する被験者を診断するために使用される。

【0324】

いくつかの実施形態では、境界性人格障害のためのＭｃＬｅａｎスクリーニング手段（ＭＳＩＢＰＤ）が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために利用される。ＭＳＩＢＰＤは、ＤＭＳ－ＩＶ境界性人格障害の存在を特定するための有用なスクリーニングツールである。

【0325】

いくつかの実施形態では、Ｔｅｌｌｅｇｅｎ没頭スケールが、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために利用される。Ｔｅｌｌｅｇｅｎ没頭スケールは、想像活動への関与（ｉｍａｇｉｎａｔｉｖｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）及び日常の活動に精神的に没頭する傾向を評価する３４項目の多次元スケールである。

【0326】

いくつかの実施形態では、サイロシビンの安全性及び／または有効性は、身体検査によって評価される。身体検査には、皮膚、首、目、耳、鼻、喉、心臓、肺、腹部、リンパ節、四肢、及び筋骨格系の検査を含む、被験者の一般的な外観の検査が含まれるが、これらに限定されない。

【0327】

いくつかの実施形態では、被験者の体重及び身長が、評価される。いくつかの実施形態では、体格指数が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために使用される。

【0328】

いくつかの実施形態では、心電図（ＥＣＧ）が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために利用される。いくつかの実施形態では、標準的な１２誘導ＥＣＧが取得される。

【0329】

いくつかの実施形態では、被験者のバイタルサインが、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために使用される。バイタルサインには、血圧（ＢＰ）、呼吸数、口腔体温、及び脈拍が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、血圧は、被験者が少なくとも３分間座り込んだ後に測定される。

【0330】

いくつかの実施形態では、臨床検査が、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価するために利用される。いくつかの実施形態では、臨床検査は、血液試料及び／または尿試料を含む。いくつかの実施形態では、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、平均赤血球ヘモグロビン、平均赤血球体積、平均赤血球ヘモグロビン濃度、白血球数（示差あり）及び血小板数を測定して、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価する。いくつかの実施形態では、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アミラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、重炭酸塩、ビリルビン（直接的、間接的及び総）、カルシウム、塩化物、クレアチンキナーゼ、クレアチニン、γ－グルタミルトランスフェラーゼ、グルコース、乳酸脱水素酵素、リパーゼ、マグネシウム、リン酸塩、カリウム、タンパク質総量、ナトリウム、血液尿素窒素、及び／または尿酸を測定して、サイロシビンの安全性及び／または有効性を評価する。

【0331】

いくつかの実施形態では、尿が、妊娠及び／または違法薬物について試験される。

【0332】

いくつかの実施形態では、サイロシビンの安全性及び／または有効性は、有害事象を測定することによって評価される。有害事象は、軽度、中等度、または重度として分類される。軽度の有害事象は、被験者の正常な機能レベルを著しく妨げるものではない。中等度の有害事象は、いくつかの機能障害を引き起こすが、被験者の健康にとっては危険ではない。重篤な有害事象は、著しい機能障害または機能不全を生じさせ、被験者の健康に確実な危険をもたらす。有害事象には、例えば、多幸気分、解離性障害、幻覚、精神病性障害、認知障害、注意障害、気分の変容、精神運動技能障害、不適切な情動、過剰摂取、及び意図的な製品誤用が含まれ得る。いくつかの実施形態では、重篤な有害事象には、死亡、生命を脅かす有害事象、入院患者の入院または現在の入院の延長、永続的または顕著な身体障害／無能力、及びサイロシビンを受けた被験者の子孫における先天異常／出生異常が含まれる。いくつかの実施形態では、重篤な有害事象は、緊急治療室もしくは自宅での集中治療を要するアレルギー性気管支けいれん、入院患者の入院治療には至らない血液疾患もしくはけいれん、または薬物依存症もしくは薬物乱用の発生が含まれる。

【0333】

うつ病評価
いくつかの実施形態では、うつ病の兆候または症状が、本明細書に記載の方法で治療する前、治療中、または治療後に、対象において測定される。いくつかの実施形態では、うつ病の兆候または症状は、日記評価、臨床医または介護士による評価、臨床評価スケール、画像検査、血液またはＣＳＦ検査に従って測定される。

【0334】

いくつかの実施形態では、対象におけるうつ病の兆候または症状が、神経心理学的評価または臨床評価スケールを使用して測定される。いくつかの実施形態では、神経心理学的評価または臨床評価スケールは、ハミルトンうつ病評価スケール、臨床グローバル印象（ＣＧＩ）スケール、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価スケール（ＭＡＤＲＳ）、Ｂｅｃｋうつ病評価尺度（ＢＤＩ）、Ｚｕｎｇ自己評価うつ病スケール、Ｒａｓｋｉｎうつ病評価スケール、抑うつ症状評価尺度（ＩＤＳ）、簡易抑うつ症状評価尺度（ＱＩＤＳ）、コロンビア自殺重症度評価スケール、または自殺念慮属性スケールである。

【0335】

いくつかの実施形態では、対象におけるうつ病の兆候または症状が、ハミルトンうつ病評価（ＨＡＭ－Ｄ）スケールを使用して測定される。ＨＡＭ－Ｄスケールは、治療前、治療中、治療後のうつ病の重症度を測定する１７項目のスケールである。採点は、１７項目に基づいており、通常、面接を完了して結果を採点するのに１５～２０分要する。０＝存在しないから４＝重度までの５段階評価で８項目をスコア化する。０＝存在しないから２＝重度までの３段階評価で９項目をスコア化する。１０～１３のスコアは、軽度のうつ病を示し、１４～１７のスコアは、軽度から中等度のうつ病を示し、１７を超えるスコアは、中等度から重度のうつ病を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、対象のＨＡＭ－Ｄスコアが、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0336】

いくつかの実施形態では、対象におけるうつ病の兆候または症状が、臨床グローバル印象（ＣＧＩ）スケールを使用して測定される。ＣＧＩスケールは、疾患重症度、全般的改善または変化、及び治療応答を測定する３項目のスケールである。ＣＧＩは、７段階評価で評価され、疾患の重症度が１（正常）から７（最も重症の対象の間で）までの様々な範囲の応答を使用して測定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、対象のＣＧＩスコアが、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0337】

いくつかの実施形態では、対象におけるうつ病の兆候または症状が、臨床グローバル印象スケール－重症度（ＣＧＩ－Ｓ）を使用して測定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、対象のＣＧＩ－Ｓスコアが、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0338】

いくつかの実施形態では、対象におけるうつ病の兆候または症状が、臨床グローバル印象スケール－改善度（ＣＧＩ－Ｉ）を使用して測定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、対象のＣＧＩ－Ｉスコアが、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0339】

いくつかの実施形態では、対象におけるうつ病の兆候または症状が、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価スケール（ＭＡＤＲＳ）を使用して測定される。ＭＡＤＲＳスケールは、うつ病の主な症状を測定する１０項目のスケールである。項目のうちの９項目は、患者の報告に基づき、１項は、評価面接中の評価者の観察に基づく。７～１９のスコアは、軽度のうつ病を示し、２０～３４のスコアは、中等度のうつ病を示し、３４を超えるスコアは、重度のうつ病を示す。ＭＡＤＲＳ項目は、０＝異常なし、及び６＝重度の異常、とする０～６の連続した範囲で評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、対象のＭＡＤＲＳスコアが、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0340】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、対象のＭＡＤＲＳスコアが、治療前と比較して少なくとも約５０％減少する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、対象のＭＡＤＲＳスコアが、治療前と比較して、５～約２０点、例えば、約５点、約６点、約７点、約８点、約９点、約１０点、約１１点、約１２点、約１３点、約１４点、約１５点、約１６点、約１７点、約１８点、約１９点及び約２０点減少する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、対象のＭＡＤＲＳスコアが、１０点以下である（つまり、治療された対象は、ＭＡＤＲＳ寛解者である）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、対象のＭＡＤＲＳスコアは、少なくとも約３週間～約１２週間、例えば、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間及び約１２週間にわたって、１０点以下である。

【0341】

いくつかの実施形態では、対象におけるうつ病の兆候または症状が、Ｂｅｃｋうつ病評価尺度（ＢＤＩ）を使用して測定される。ＢＤＩは、うつ病の特徴的な態度及び症状を測定する２１項目の自己報告評価尺度である。これらの項目は、０＝異常なし、及び３＝重度の異常があるという０～３の連続範囲で評価される。１７～２０のスコアは、境界臨床的うつ病を示し、２１～３０のスコアは、中等度のうつ病を示し、３１～４０のスコアは、重度のうつ病を示し、４０を超えるスコアは、極度のうつ病を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、対象のＢＤＩスコアが、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0342】

いくつかの実施形態では、対象におけるうつ病の兆候または症状が、Ｚｕｎｇ自己評価うつ病スケールを使用して測定される。Ｚｕｎｇ自己評価うつ病スケールは、うつ病に関連する心理的及び身体的症状を測定する２０項目の自己報告質問票である。質問票は、完了するまでに約１０分を要し、項目には、肯定的な記述及び否定的な記述の両方が入っている。各項目は、１～４のＬｉｋｅｒｔスケールでスコア化される。合計スコアは、個々の項目スコアを合計することによって得られ、２０～８０の範囲である。ほとんどのうつ病患者のスコアは、５０～６９であるが、７０以上のスコアは、重度の抑うつを示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、対象のＺｕｎｇ自己評価うつ病スコアが、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0343】

いくつかの実施形態では、対象におけるうつ病の兆候または症状が、Ｒａｓｋｉｎうつ病評価スケールを使用して測定される。Ｒａｓｋｉｎうつ病評価スケールは、うつ病のベースラインレベル、及び経時的なうつ病重症度の変化を測定する。各項目は、１＝まったくなしから５＝非常に多いという１～５の範囲のスケールでスコア化される。合計スコアは、個々の項目スコアを合計することによって得られ、９以上のスコアは、中等度のうつ病を表す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、対象のＲａｓｋｉｎうつ病評価スケールスコアが、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0344】

いくつかの実施形態では、対象におけるうつ病の兆候または症状が、抑うつ症状評価尺度（ＩＤＳ）を使用して測定される。ＩＤＳは、うつ病の兆候及び症状を測定する３０項目の評価尺度である。各項目は、０＝病状なし、３＝重度の病状という０～３のスケールでスコア化される。合計スコアは、個々の項目のスコアを合計することによって得られ、２６～３８のスコアは、軽度のうつ病を示し、３９～４８のスコアは、中等度のうつ病を示し、４９以上のスコアは、重度のうつ病を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、対象のＩＤＳスコアが、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0345】

いくつかの実施形態では、対象におけるうつ病の兆候または症状が、簡易抑うつ症状評価尺度（ＱＩＤＳ）を使用して測定される。ＱＩＤＳは、うつ病の兆候と症状を測定する１６項目の評価尺度である。各項目は、０＝病状なし、３＝重度の病状という０～３のスケールでスコア化される。合計スコアは、個々の項目のスコアを合計することによって得られ、１１～１５のスコアは、中等度のうつ病を示し、１６～２０のスコアは、重度のうつ病を示し、２１以上のスコアは、非常に重度のうつ病を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、対象のＱＩＤＳスコアが、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0346】

いくつかの実施形態では、対象のうつ病の兆候または症状が、ヤングマニア評価スケール（ＹＭＲＳ）を使用して測定される。ＹＭＲＳは、躁病の兆候及び症状を測定する１１項目の評価尺度である。０＝存在しないから８＝重度までの範囲の０～８のスケールで採点される４項目がある。残りの７項目は、０＝存在しないから４＝重度までの範囲の０～４のスケールで採点される。合計スコアは、個々の項目のスコアを合計することによって得られ、９～１５のスコアは、軽度の躁病を示し、１６～２５のスコアは、中等度の躁病を示し、２６以上のスコアは、重度の躁病を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、対象のＹＭＲＳスコアが、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0347】

いくつかの実施形態では、対象におけるうつ病の兆候または症状が、コロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）を使用して測定される。Ｃ－ＳＳＲＳは、自殺念慮及び行動の重症度を測定する。スケールには、１０個の二者択一質問（いいえ＝０ポイント、はい＝１ポイント）が含まれ、各質問は、対象の自殺念慮の重症度及び行動の異なる構成要素に対応する。対象は、１０の質問のうちのいずれかに「はい」と答えた場合、自殺念慮及び／または行動を有するとみなされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、対象のＣ－ＳＳＲＳスコアが、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0348】

いくつかの実施形態では、対象におけるうつ病の兆候または症状が、自殺念慮属性スケール（ＳＩＤＡＳ）を使用して測定される。ＳＩＤＡＳは、自殺の考えの有無及び重症度を測定する。このスケールには、０＝決してない、１０＝常にという１０段階の尺度で測定される５つの質問が含まれる。合計スコアは、５つの項目の合計として計算され、０～５０の範囲である。２１以上のスコアは、自殺行動のリスクが高いことを示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、対象のＳＩＤＡＳスコアが、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0349】

いくつかの実施形態では、うつ病を有する対象における兆候または症状が、Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇｅｒの特質及び不安インベントリ、全般性不安障害７項目スケール、Ｗａｒｗｉｃｋ－Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈメンタルウェルビーイングスケール、Ｆｌｏｕｒｉｓｈｉｎｇスケール、Ｓｎａｉｔｈ Ｈａｍｉｌｔｏｎ快感消失喜びスケール、ライフオリエンテーションテスト、人生の意義質問票、ブリーフレジリエンススケール、非機能的態度スケール、４４項目のビッグファイブインベントリ、ピーターズ２１項目の妄想インベントリ、異常な自己経験の検査、考え込み型反応スケール、シロクマ抑制インベントリ、バレット衝動性スケール、簡易の体験的回避質問票、改変Ｔｅｌｌｅｇｅｎ没頭質問票、治療的関係を評価するためのスケール、信頼性／期待度質問票、自然とのつながりスケール、政治的展望質問票、社会的つながりスケール、Ｂｅｃｈ－Ｒａｆａｅｌｓｅｎマニア評価スケール、改訂されたＳａｎｔａ Ｃｌａｒａ簡潔な思いやりスケール、感謝の質問票、短い推奨度スケール、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ自尊心スケール、精神的超越スケールの普遍性サブスケール、抗うつ剤の感情的な副作用に関するオックスフォード質問票、Ｌａｕｋｓ感情強度スケール、性機能障害質問票、女性の性機能の簡潔な指標、性認識質問票、Ｂａｒｎｅｓ Ａｋａｔｈｉｓｉａ評価スケール、作業生産性及び活動障害質問票、仕事及び社会的適応度スケール、つながり質問票、人格の標準評価、陽性及び陰性症候群スケール、マスタリーインサイトスケール、自己省察（Ｓｅｌｆ－Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）及びインサイトスケール、心理学的インサイトスケール、形而上学的信念質問票、スピリチュアルバイパス（Ｓｐｉｒｉｔｕａｌ Ｂｙｐａｓｓｉｎｇ）スケール、有害な幼少期経験質問票、治療音楽体験質問票、設定質問票、音楽没頭スケール、サイケデリック予測因子（Ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）スケール、降伏スケール、ＥｕｒｏＱＯＬ－５次元－３レベルスケール、またはこれらの任意の組み合わせを使用して測定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、上記の評価のうちのいずれかを使用して測定されるうつ病の兆候または症状が、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0350】

いくつかの実施形態では、対象におけるうつ病の兆候または症状が、本明細書に記載の方法での治療の前、間、または後に、画像検査を使用して測定される。いくつかの実施形態では、画像検査は、ＣＴスキャンである。いくつかの実施形態では、画像検査は、機能的ＭＲＩスキャンである。いくつかの実施形態では、機能的ＭＲＩスキャンは、脳活動及び／または機能的接続性の指標として血中酸素レベル依存性（ＢＯＬＤ）反応を測定する。いくつかの実施形態では、ＢＯＬＤ反応は、安静状態で、感情的な顔に応答して、または音楽に応答して対象において測定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、脳の領域内のＢＯＬＤ反応が、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上増加する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、扁桃体内のＢＯＬＤ反応が、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上増加する。他の実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、脳の領域内のＢＯＬＤ反応が、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法による治療後、扁桃体内のＢＯＬＤ反応が、治療前と比較して、約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％もしくはそれ以上減少する。

【0351】

いくつかの実施形態では、うつ病の兆候または症状が、血液または脳脊髄液中のうつ病のマーカーを使用して測定される。いくつかの実施形態では、うつ病のマーカーは、本明細書に記載の方法または組成物による治療の前、治療中、または治療後に対象において測定される。いくつかの実施形態では、うつ病のマーカーは、赤血球葉酸塩、血清葉酸塩、ビタミンＢ１２、血漿ホモシステイン、血清メチル葉酸塩、及び／または脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）Ｖａｌ６６Ｍｅｔ、骨形態遺伝子タンパク質ｒｓ４１２７１３３０、及び／または５－ＨＴＴＬＰＲ多型のうちの１つ以上の試験である。いくつかの実施形態では、うつ病のマーカーが、治療前と比較して、約５％～約３００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、または約３００％もしくはそれ以上減少する。他の実施形態では、うつ病のマーカーが、治療前と比較して、約５％～約３００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、または約３００％もしくはそれ以上増加する。

【実施例】

【0352】

以下の実施例は、例示説明目的のみのために本明細書において含まれ、限定することは意図されない。

【0353】

実施例１－製剤開発
表１は、臨床用途のために開発されたサイロシビンのカプセル剤配合組成を示す。これらのカプセル剤配合組成は、ＷＩＰＯ特許出願公開第２０２２／２０７７４６号に記載される流動性、混和均一性、内容物均一性及び溶解性を向上させるように最適化されたものであり、参照によりその内容の全体が本明細書に援用される。

【表8】

【0354】

実施例２－治療抵抗性うつ病を有する参加者における補助療法としてのサイロシビンについて調べる臨床試験
ＴＲＤを有する参加者における補助療法としての、２５ｍｇ ＣＯＭＰ３６０の有効性を探究した。

【0355】

試験は、第ＩＩｂ相、国際多施設共同、固定用量、非盲検試験であった。試験集団は、１８歳以上のＴＲＤを有する成人男性及び女性を含んでいた。ＴＲＤを有する参加者は、精神病性特徴を伴わない大うつ病性障害（ＭＤＤ）の単発または再発エピソードについて精神障害の診断及び統計の手引（第５版；ＤＳＭ－５）の診断基準を満たし、現在のエピソードに対して２、３または４種類の適切な用量及び期間の薬理学的治療が奏効しなかった者と定義される。現在のエピソードの持続時間は、少なくとも３か月でなければならず、但し、２年以下でなければならない。

【0356】

参加者は外来患者とし、主に総合診療医及び専門の精神科サービスからの紹介によって採用されるものとする。

【0357】

被験者は、精神疾患簡易構造化面接法バージョン７．０．２（ＭＩＮＩ ７．０．２）、Ｈａｍｉｌｔｏｎうつ病評価スケール（１７項目；ＨＡＭ－Ｄ－１７）、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ総合病院抗うつ剤治療歴質問票（ＭＧＨ－ＡＴＲＱ）、Ｃ－ＳＳＲＳ、及び境界性人格障害のためのＭｃＬｅａｎスクリーニング手段（ＭＳＩ－ＢＰＤ）を用いて適格性を評価される。最初のスクリーニング来院（Ｖ１）では、参加者は、簡易抑うつ症状尺度－自己報告－１６項目（ＱＩＤＳ－ＳＲ－１６）でも評価される。さらに、病歴、ＥＣＧ、血液検査、及びバイタルサインを取得する。

【0358】

すべての被験者は、サイロシビン投与の前に少なくとも３週間、毎週診療所で安全性を評価する。これらの来院時には、Ｃ－ＳＳＲＳ及び前回の来院以降の薬剤の任意の変更は、試験臨床医の判断により、他の評価に加えて得られる。

【0359】

被験者は、スクリーニング期間中に少なくとも３回の来院のために療法士と会う。これらは、安全セッションと呼ばれ、サイロシビンセッション中に期待されることを網羅する。療法士及び被験者は、登録時に提供された心理教育資料を確認する。

【0360】

サイロシビンセッションの前日、被験者は、ＨＡＭ－Ｄ－１７、ＭＡＤＲＳ、ＣＧＩ－Ｓ及びＣＧＩ－Ｉ、ＱＩＤＳ－ＳＲ－１６、Ｃ－ＳＳＲＳ、ＧＡＤ－７、ＥＱ－５Ｄ－３Ｌ（被験者及び介護士の両方に投与される［後者は必須ではない］）、ＷＳＡＳ、バイタルサイン、尿検査、尿中薬物スクリーニング、及び尿中妊娠試験（出産可能性のある女性のみ）からなるベースライン評価（初回スクリーニング［来院１］から３～６週間後）を受ける。ベースラインデータがＥＤＣに入力された後、ＣＡＴチームは、被験者の継続的な適格性を確認するために最終的なレビューを完了する。この承認が得られるまで、被験者は、来院３に進むことができない。

【0361】

サイロシビン投与セッション（Ｖ３、１日目）は、約６時間続き、訓練された療法士によって支援される。試験薬は、最大６名の参加者に対して同時に投与される。セッションの間、血圧を継続的にモニタリングする。ＣＯＭＰ３６０投与セッションは、トレーニング及びアドヒアランスのモニタリングのためにビデオ録画され得る。サイロシビンの急性効果が終了した後、参加者は、安全性を評価され、帰宅に同行される。サイロシビン投与の翌日である２日目（Ｖ４）に、参加者は、安全性の確認、自殺傾向の評価、ならびに臨床及び自己報告評価のために、ならびにサイロシビン投与セッション中の経験について話し合うために、直接面会する。療法士と参加者との間のすべてのセッションは、アドヒアランスのモニタリング及び品質保証のために音声記録され得る。

【0362】

被験者は、スクリーニング（と３回の安全性来院）、ベースライン（－１日目）、１日目（投薬）、２日目、１週目、２週目及び３週目のために診療所で面会する。ＡＥ、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、ならびに併用薬及び療法は、すべての診療所来院時に記録される。ＭＡＤＲＳは電話によって行われる。

【0363】

臨床医は、参加者のベースライン時の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、ビラゾドン、ボルチオキセチンまたはエスシタロプラム）の処方を、経過観察期間にわたって、理想的には同じ用量で、継続することが推奨される。

【0364】

試験概略図を図９に示し、評価スケジュールを以下の表２Ａに提示する：

【表9】

【表10-1】

【表10-2】

【0365】

試験目的
この試験の主な目的は、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価スケール（ＭＡＤＲＳ）の合計スコアのベースラインからの変化によって評価したときの、ＴＲＤ参加者におけるセロトニン作動性抗うつ薬の補助としての２５ｍｇのサイロシビンの有効性を評価することである。ベースラインは、－１日目に得られた評価スコアとして定義される。主要評価時期は３週目である。

【0366】

この試験の追加の目的は、以下について、１ｍｇのサイロシビンと比較したサイロシビンの有効性を評価することである：
（ａ）ベースラインから３週目までのＭＡＤＲＳ合計スコアの５０％以上の低下として定義される奏効を有する被験者の割合。
（ｂ）サイロシビン投与の３週間後における寛解（ＭＡＤＲＳ合計スコア≦１０として定義される）を有する被験者の割合。
（ｃ）サイロシビン投与の３週間後における、ベースライン時の臨床グローバル印象スケール－重症度（ＣＧＩ－Ｓ）からの変化。

【0367】

別の目的は、すべての来院でのＡＥ、バイタルサインの変化、及び自殺念慮／行動（コロンビア－自殺重症度評価スケール［Ｃ－ＳＳＲＳ］を使用して測定）スコアに基づいて、ＴＲＤを有する被験者におけるサイロシビンの安全性及び忍容性を評価することである。

【0368】

他の目的は、生活の質及び健康、機能及び関連する障害、認知機能、ならびに不安に対するサイロシビンの効果を評価することである。試験エンドポイントを以下の表２Ｂに列挙する。

【表11】

【0369】

評価時期による試験手順

【0370】

試験のタイムラインには、ＴＲＤに対する補助的治療としてのサイロシビンの効果を評価するための３週間にわたる７回の来院が含まれる。各来院のスクリーニング評価を、表２Ａに列挙する。

【0371】

来院１：スクリーニング期間
被験者をスクリーニングして、試験への適合性を評価する。すべての被験者は、ベースライン（来院２）の前に最低３週間、毎週診療所で診察され、プロトコルによって必要とされる現在の抗うつ剤療法の安全な中止を確実にし、精神教育を実施する。

【0372】

スクリーニング来院では、表２Ａに示されるいくつかの評価を、実施し、記録する。

【0373】

被験者が適格であると判断された場合、次回の来院（来院１ａ）に進むことができる。被験者は、スクリーニング来院（来院１ａ）のために診療所に行くまで、精神教育を開始することはできない。

【0374】

その後のスクリーニング期間の来院（Ｖ１ａ、Ｖ１ｂなど）では、前回の来院以降の薬剤の服用及び薬剤の変化及びＣ－ＳＳＲＳを取得する。

【0375】

来院２：ベースライン来院－１日目
ベースライン来院では、選択／除外基準を見直し、病歴を更新することにより、被験者の適格性が確認される。ベースライン来院は、予想されるサイロシビンセッションの前日に行われるべきである。ベースライン来院時に実施した以下の評価を、表２Ａに示す。

【0376】

被験者が適格性基準を満たし続ける場合、参加者が翌日の治験用製品（ＩＰ）投与のために試験場に戻るように手配する。試験チームは、被験者の継続的な適格性を確認するために最終的なレビューを完了する。この承認が得られるまで、被験者は、来院３に進むことができない。

【0377】

来院３：サイロシビンセッション－０日目
サイロシビンセッション（来院３）は、ベースライン来院（来院２）の翌日に行われるべきである。例外的な状況では、被験者は、ベースライン来院（来院２）後７日以下で診療所を訪れることができる。ベースラインの翌日（来院２）にサイロシビンセッションが実施されなくても、サイロシビンセッションの前日には常に療法士との準備セッションが実施される。被験者が、７日以下の期間外である場合、無作為化を除き、すべてのベースライン評価を繰り返す必要がある。サイロシビンセッションで提供される評価を、表２Ａに列挙する。

【0378】

来院４：投与後１日目
治療の翌日、被験者は、安全性の確認、及びサイロシビン投与セッション中の経験について話し合うために、試験施設に戻る。投与後のセッションで提供される評価を、表２Ａに列挙する。

【0379】

来院５：投与から１週間後
被験者は、サイロシビン投与から１週間後（７日±１日）に診療所に来院する。来院５の間に得られた評価を、表２Ａに示す。

【0380】

来院６：投与から２週間後
被験者は、サイロシビン投与から２週間後（１４日±１日）に診療所に来院する。来院６の間に得られた評価を、表２Ａに示す。

【0381】

来院７：投与から３週間後
被験者は、サイロシビン投与から３週間後（２１日±１日）に診療所に来院する。来院７の間に得られた評価を、表２Ａに示す。

【0382】

試験手順の説明
試験中に実施される有効性、安全性、及び他の種類の評価を、以下の表２Ｃ～表２Ｅに記載する。以下のすべての測定値は、電子的に取得される。

【0383】

【表12-1】

【表12-2】

【表13-1】

【表13-2】

【表14-1】

【表14-2】

【0384】

被験者の募集
最大６名の参加者への同時試験薬投与を伴う合計２０名の被験者。

【0385】

以下の表２Ｆに示す以下の選択基準のすべてを満たす被験者は、試験への参加を検討すべきである。

【表15】

【0386】

以下の表２Ｇ及び表２Ｈに示される精神医学的または一般的な医学的除外基準のうちのいずれかを満たす被験者は、試験に登録されない。除外基準からの逸脱は認められない。

【表16】

【表17】

【0387】

サイロシビンの用量及び投与

【0388】

試験薬は、最大６名の参加者に同時に投与される。各参加者は、５×５ｍｇカプセルが入った１×２５ｍｇの治療瓶を受け取る。

【0389】

投薬の２時間前に、研究員の観察の下、軽い朝食をとった後、５つのカプセルの用量を、満杯のグラスの水で飲み込む。用量のカプセルの数により、用量を飲み込むために追加の水が必要になる場合がある。研究員は、５つのカプセルの用量がすべて飲み込まれていることを確認する。

【0390】

薬物経験の準備をするために、被験者は、サイロシビンを適切な量服用し、薄暗いライト及び静かに再生されるリラックスした音楽の標準プレイリストがある部屋のソファに横になる。訓練を受けた療法士は、常に被験者と共にいる。

【0391】

サイロシビンの効果は、通常、投与から約２０～３０分後に開始し、最初の９０～１２０分で最も強くなり、５～６時間で徐々に弱くなる。被験者は、懸念を抱いたり、不快感を伝えたり、療法士に安心を求めたり、トイレを使用したりする必要がない限り、効果の強度にかかわらず、セッション期間中、部屋に留まり、好ましくは横になり、ほとんど沈黙したままであることが求められる。療法士は、投与後３０～６０分間隔で被験者と「チェックイン」する（すなわち、被験者の調子を尋ねる）。被験者には、軽食及びフルーツが提供される。

【0392】

投薬の約５～６時間後に、訓練された療法士が、サイロシビンの経験について被験者と話し合う。被験者は、治験責任医師の意見では、サイロシビンの急性効果が和らいだときに、投与後６～８時間で退院した。被験者は、自宅まで付き添われる。施設に、被験者が安全に帰宅したことを通知し、電話がない場合は、施設スタッフが、被験者に直接連絡する。

【0393】

併用療法：
スクリーニング（来院１）の３０日前の間に被験者が服用していると報告するすべての処方薬及び非処方薬（例えば、市販薬及びハーブサプリメント）は、その来院で評価及び記録される。各薬剤について、文書には、商品名または一般名、単位を含む１日の総投与量（または毎日服用しない場合は、投与量、単位、予定及び実際の投与回数）、投与経路、ならびに使用理由を記載する必要がある。

【0394】

併用薬とは、インフォームドコンセント用紙に署名した時点から試験参加終了までに使用したすべての薬物及び治療法を指す。

【0395】

薬剤への変更、追加、または中止は、各試験来院中に評価及び記録される。すべての必要に応じた処方薬は、１日あたりの実際の錠剤数または服用量を反映したものに変換する必要がある。

【0396】

許容可能な医薬
参加者は、地域推奨に準拠して適切な用量のＳＳＲＩ（フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、ビラゾドン(vilazadone)、ボルチオキセチン、シタロプラムまたはエスシタロプラム）による治療をスクリーニング（Ｖ１）及びベースライン（Ｖ２、－１日目）よりも前の少なくとも６週間にわたって受けていなければならない。適切な範囲内での用量変更は許容可能である。本発明者らは、試験の経過観察期間にわたって、理想的には同じ用量で、参加者がＳＳＲＩを継続することを推奨する。

【0397】

併発している不安及び不眠症の管理のための薬、または潜在的な精神作用効果を有する非精神科の薬は、以下の制限の範囲内で認められる。最初のスクリーニング来院（Ｖ１）から最終試験来院（Ｖ７、ＥＯＳ）まで、参加者は、サイロシビン投与の１２時間以内に服用しないなら、不眠症及び不安に対して、ベンゾジアゼピン類（１日当たり最大２ｍｇのロラゼパム当量）を使用することが許可される。非精神病性状態に必要に応じて使用される精神活性特性を有する処方薬及び非処方薬（例えば、アレルギーまたは風邪症状のための偽エフェドリン、睡眠障害のためのゾピクロン）は、週に２回を超えて使用してはならず、試験評価の１２時間以内に使用してはならない。補助的な抗不安薬、催眠薬、または潜在的な精神作用特性を有する薬剤（ＯＴＣ調剤を含む）の使用に関する文書記録を、各診療所来院時に入手する。

【0398】

被験者の福祉のために必要と考えられる療法が、試験臨床医の裁量で行われ得る。

【0399】

有害事象
試験期間中、すべての有害事象（ＡＥ）がモニターされ、記録され、ＡＥの説明、開始日及び終了日、重症度、取られた措置、及び治療との関連性を含む。ＡＥが発生した場合、最初の懸念事項は、試験被験者の安全性である。

【0400】

ＡＥは、医薬品を投与された被験者における任意の不適切な医学的事象であり、この治療と因果関係を必ずしも有する必要はない。したがって、ＡＥは、医薬品に関連するとみなされるかどうかにかかわらず、医薬品の使用に一時的に関連する好ましくない、あらゆる意図しない兆候（例えば、異常な検査所見を含む）、症状、または疾患であり得る。

【0401】

手術、診断手順、及び治療手順などの医療介入は、ＡＥではなく、病状を治療するために取られる措置である。これらは、ＡＥの治療として記録されるべきである。

【0402】

有効性及び評価項目：
有効性及び評価項目としては、ＭＡＤＲＳ、ＣＧＩ－Ｓ、ＣＧＩ－Ｉ、ＥＱ－５Ｄ－３Ｌ（被験者及び介護士）、ＱＩＤＳ－ＳＲ－１６、ＧＡＤ－７、ＰＡＮＡＳ、５Ｄ－ＡＳＣ、及びＣ－ＳＳＲＳが挙げられる。

【0403】

安全性の分析：
安全性分析が、安全性集団からのデータを使用して実施される。安全性は、ＡＥ、バイタルサイン、臨床検査評価、及びＥＣＧ所見に基づいて評価される。

【0404】

コロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）

【0405】

Ｃ－ＳＳＲＳからの項目スコア、無作為化された治療によるすべての来院、前回の来院以降の自殺傾向を評価するバージョンからの項目スコア、及び治療によるすべてのベースライン後の来院（来院３から来院７までを含む）が集計される。サイロシビン投与後の自殺念慮及び自殺行動の要約統計は、無作為化された治療別に提示される。

【0406】

有害事象
ＡＥは、国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）の分類を使用して、優先使用語（ＰＴ）によってコード化される。試験薬投与後に発症または悪化したすべての報告されたＡＥを、分析に含める。ＡＥの発生率は、治療群、重症度、及びサイロシビンとの関係別に要約する。重篤なＡＥ及び試験からの離脱に至ったＡＥが、集計される。

【0407】

ＴＥＡＥとは、サイロシビンの投与時または投与後に発症する任意のＡＥ、またはサイロシビンの投与時または投与後に悪化する任意の既存の状態と定義される。

【0408】

また、ＴＥＡＥ及び治療関連のＡＥの発生率も、ＭｅｄＤＲＡの主要な器官別及びＰＴ別の最大重症度及びサイロシビンとの最も関連性の高い関係別に要約する。この要約には、事象を報告した被験者の総数及びパーセンテージが含まれる。報告された事象の数を数える際には、連続的な事象、すなわち複数回報告され、かつ中止されなかった事象は、１回のみとし、同一被験者から複数回報告された非連続的なＡＥは、複数回の事象として数えるものとする。

【0409】

心電図データ
ＥＣＧデータは、来院１から治療後（来院４）までの各ＥＣＧパラメータの変化の測定値に基づいて記述的に要約される。異常な状態の頻度集計を提供する。分析されるべきＥＣＧ変数には、心拍数、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、ＱＴ間隔、及び以下の補正方法を使用して補正されたＱＴ間隔が含まれる：は、バゼットの式に従って補正したＱＴ、及びフリデリシアの式に従って補正したＱＴ。

【0410】

検査データ
予定されている各時点でのベースライン値からの平均及び平均変化を含む、記述統計を使用して、各治療群の検査データ（血液学及び血液化学パラメータ）を提示する。シフト表には、ベースラインと治療後で正常値／異常値を示す被験者の数が表示される。検査の異常の頻度が表にまとめられる。被験者別のデータリストには、正常な基準範囲外の検査値または顕著な異常所見が示される。

【0411】

バイタルサイン
バイタルサインである血圧（収縮期及び拡張期）、体温、脈拍数、及び呼吸数のベースラインからの変化を、記述統計を使用して、各治療群ごとに要約する。治療投与前に得られた最後の測定値は、ベースラインとして機能する。臨床的に重要な限界外の値を有する被験者の割合を要約する。来院１での体重及び身長のリストが提供される。

【0412】

人口学的特性及びベースライン特性
治療群は、被験者の人口学的特性に関して比較され、ベースライン特性は、記述統計を使用して要約され、正式な統計分析試験は実施されない。表３は、被験者の人口統計学データを示し、表４は、被験者のベースライン時のうつ病を示す。

【表18】

【表19】

【0413】

結果：

【0414】

治験では、１９名の患者に、専門的に訓練された療法士からの精神医学的支援と併せて単回用量の２５ｍｇのサイロシビンをＳＳＲＩ療法に対する補助として与えた。

【0415】

図１０は、臨床試験からの患者配置を示す。図１１は、サイロシビンが投与された日に参加者が服用していたＳＳＲＩを示す。

【0416】

有効性

【0417】

図１２Ａ～図１２Ｂはそれぞれ、来院ごとの、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの平均変化、及び平均ＭＡＤＲＳ合計スコアを示す。参加者は、３週目において、ＭＡＤＲＳ合計スコアがベースラインから平均で１４．９だけ低下していた。サイロシビンとＳＳＲＩとの組み合わせを投与された患者は、サイロシビンのみを投与された患者と比較して、ＭＡＤＲＳスコアにおけるより大きな低下を呈した。急速な作用開始。３週間の経過観察の間、うつ病の新たな治療を開始した参加者はいなかった。表５は、来院ごとのＭＡＤＲＳ合計スコアの要約を示す。

【表20】

【0418】

図１３は、来院ごとのＭＡＤＲＳ奏効者の割合を示す（奏効者：ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの５０％以上の低下）。２日目から急速な奏効が認められ、３週目には参加者の約４２％がＭＡＤＲＳ奏効者であった。表６は、２日目、１週目、２週目及び３週目のＭＡＤＲＳ奏効者の数を示す。

【表21】

【0419】

図１４は、試験中に認められた、来院ごとのＭＡＤＲＳ寛解者の割合を示す。２日目から急速な寛解が認められ、３週目までに約４２％の参加者がＭＡＤＲＳ寛解者であった。表７は、２日目、１週目、２週目及び３週目のＭＡＤＲＳ寛解者の数を示す。

【表22】

【0420】

図１５Ａは、来院ごとに認められた臨床グローバル印象スケール－重症度（ＣＧＩ－Ｓ）合計スコアにおけるベースラインからの平均変化を示す。図１５Ｂは、来院ごとに認められた平均ＣＧＩ－Ｓ合計スコアを示す。臨床判断によれば、うつ病の重症度には明らかな急速な低下があった。平均して、参加者はベースライン時にはＣＧＩ－Ｓにおけるスコアが４の「中等度の病」であったが、これは３週目には３の「軽度の病」に低下した。
図１６は、来院ごとのＣＧＩ－Ｓ奏効者の割合を示す。２日目から急速な奏効が認められ、３週目には参加者の５２．６％が奏効者であった。表８は、２日目、１週目、２週目及び３週目のＣＧＩ－Ｓ奏効者の数を示す。

【表23】

【0421】

図１７Ａは、来院ごとの、全般性不安障害７項目スケール（ＧＡＤ－７）合計スコアにおけるベースラインからの平均変化を示す。図１７Ｂは、来院ごとに認められた平均ＧＡＤ－７合計スコアを示す。不安症状の明確な軽減があった。

【0422】

図１８Ａは、来院ごとの、正及び負の情動スケジュール（ＰＡＮＡＳ）負の情動合計スコアにおけるベースラインからの平均変化、ならびに平均ＰＡＮＡＳ負の情動合計スコアを示す。図１８Ｂは、来院ごとの、ＰＡＮＡＳ正の情動合計スコアにおけるベースラインからの平均変化、ならびに平均ＰＡＮＡＳ正の情動合計スコアを示す。２日目には、ベースラインからの、より高い正の情動の変化及びより低い負の情動の変化がみられた。

【0423】

図１９は、実施例２に記載の臨床試験の間に認められた、１日目の５次元変性意識状態スケール（５Ｄ－ＡＳＣ）の要約を示す。

【0424】

図２０Ａは、来院ごとの、１６項目簡易抑うつ症状尺度－自己報告（ＱＩＤＳ－ＳＲ－１６）合計スコアにおけるベースラインからの平均変化を示す。以前の研究におけるサイロシビンの薬理学的プロファイルに沿って予測された知見は、すべての主要次元においてみられた。図２０Ｂは、来院ごとの平均ＱＩＤＳ－ＳＲ－１６合計スコアを示す。ＱＩＤＳ－ＳＲ－１６は、２日目からの自己報告されるうつ病症状の急速な軽減を有してＭＡＤＲＳデータと類似したパターンを示す。

【0425】

図２１Ａは、実施例２に記載の臨床試験の間に認められた、ＥｕｒｏＱｏｌ－５次元－３レベルスケール（ＥＱ－５Ｄ－３Ｌ）合計スコアにおけるベースラインからの平均変化を示す。図２１Ｂは、来院ごとの平均ＥＱ－５Ｄ－３Ｌ合計スコアを示す。

【0426】

図２２Ａは、来院ごとの、Ｅｕｒｏ ＱｏＬ視覚アナログ尺度（ＥＱ－ＶＡＳ）合計スコアにおけるベースラインからの平均変化を示す。図２２Ｂは、来院ごとの平均ＥＱ－ＶＡＳ合計スコアを示す。３週目に参加者は、概してより良好な健康状態を有することが報告された。

【0427】

図２３は、来院ごとの臨床グローバル印象スケール－改善度（ＣＧＩ－Ｉ）奏効者の割合を示す。３週目に参加者は、概してより良好な健康状態を有することが報告された。表９は、２日目、１週目、２週目及び３週目のＣＧＩ－Ｉ奏効者の数を示す。

【表24】

【0428】

安全性
ＣＯＭＰ３６０は忍容性が概して良好であった。試験では、１１名の参加者（５８％）が少なくとも１つの治療下発現有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。最もよくあるＴＥＡＥは頭痛であったが（６つの事象を有する６名の参加者）、これは投薬日またはその後の日に起こり、どの事例も１日または２日で消散した。表１０は、群ごとの治療下発現有害事象を示す。

【表25】

【0429】

試験において、重篤と分類されるＴＥＡＥ（ＴＥＳＡＥ）は全くなく、自殺念慮もしくは行動、または意図的自己傷害に関係するＴＥＡＥも、全くなかった。
＊＊＊＊＊＊

【0430】

本明細書に引用されるすべての文書、特許、特許出願、刊行物、製品説明書、及びプロトコルは、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により組み込まれる。

【0431】

本明細書において例証及び考察される実施形態は、本発明を作製し、使用するために本発明者らに既知の最善の方法を当業者に教示することのみを意図する。本発明の上記実施形態は、本発明から逸脱することなく、上記教示に照らして当業者によって理解されるように修正または変更され得る。したがって、特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内で、本発明は、具体的に記載されるものとは別の方法で実施され得ることが理解される。

【0432】

上述のものは、本発明の例示説明であり、その限定として解釈されるべきでない。本発明は、その中に含まれる請求項の均等物と共に、以下の請求項によって定義される。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図2F】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図3E】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図13】

【図14】

【図15A】

【図15B】

【図16】

【図17A】

【図17B】

【図18A】

【図18B】

【図19】

【図20A】

【図20B】

【図21A】

【図21B】

【図22A】

【図22B】

【図23】

【国際調査報告】