特表 2025-500906 新生物性疾患の治療の使用のための医薬組み合わせ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-15

(54)【発明の名称】新生物性疾患の治療の使用のための医薬組み合わせ

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20250107BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250107BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20250107BHJP

   A61K 31/341 20060101ALI20250107BHJP

   A61K 31/357 20060101ALI20250107BHJP

   A61K 31/443 20060101ALI20250107BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250107BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20250107BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P43/00 121

A61K31/337

A61K31/341

A61K31/357

A61K31/443

A61P35/00

A61P35/02

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024536039

(86)(22)【出願日】2022-12-14

(85)【翻訳文提出日】2024-08-13

(86)【国際出願番号】 KR2022020390

(87)【国際公開番号】W WO2023113477

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】21214940.5

(32)【優先日】2021-12-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】22181675.4

(32)【優先日】2022-06-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523325554

【氏名又は名称】シルラジェン，インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＩＬＬＡＪＥＮ，ＩＮＣ．

【住所又は居所原語表記】９ｔｈ ＦＬ．，１０９，Ｓｏｇｏｎｇ－ｒｏ，Ｊｕｎｇ－ｇｕ，Ｓｅｏｕｌ ０４５２５，Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ

(74)【代理人】

【識別番号】100112656

【弁理士】

【氏名又は名称】宮田 英毅

(74)【代理人】

【識別番号】100089118

【弁理士】

【氏名又は名称】酒井 宏明

(72)【発明者】

【氏名】レーン，ハイジ

(72)【発明者】

【氏名】バッハマン，フェリックス

(72)【発明者】

【氏名】リザーランド，カリーヌ

(72)【発明者】

【氏名】マクシー，ポール

(72)【発明者】

【氏名】フォレスター－グロス，ニコル

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA02

4C086BA03

4C086CA01

4C086CB05

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA12

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA22

4C086MA23

4C086MA24

4C086MA35

4C086MA36

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA56

4C086MA57

4C086MA58

4C086MA59

4C086MA60

4C086MA63

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、（ａ）ＴＴＫ／ＰＬＫ１阻害剤（すなわち、特許請求の範囲において保護される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩）および（ｂ）タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）を含む医薬組み合わせ、ならびに癌などの新生物性疾患の治療のために本発明の組み合わせを使用する方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

医薬組み合わせであって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物

【化1】

またはその薬学的に許容され得る塩；
および（ｂ）タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩を含む、医薬組み合わせ。

【請求項2】

前記タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩が、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、ミラタキセル、オルタタキセルおよびテセタキセルから選択され、それらの薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１に記載の医薬組み合わせ。

【請求項3】

前記タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩がパクリタキセルである、請求項１に記載の医薬組み合わせ。

【請求項4】

週用量あたりの、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に対する前記タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）のモル比が、約０．４：１から約２．１：１である、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。

【請求項5】

対象、特にヒトにおける新生物性疾患の前記治療に使用するための、請求項１から４のいずれか一項に定義される医薬組み合わせ。

【請求項6】

前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および前記タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩が、４週間の治療サイクルに従って前記対象に投与され、
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、前記治療サイクルの第１週に投与され、その後３週間の休薬週間が続き、前記タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩は、前記治療サイクルの最初の３週間の間の各週投与され、その後休薬週間が続く、または
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、前記治療サイクルの第１週および第３週に投与され、第２週および第４週は休薬週間であり、前記タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）は、前記治療サイクルの前記最初の３週間の間の各週に投与され、その後、休薬週間が続く、または
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、前記治療サイクルの前記最初の３週間の間の各週に投与され、その後、休薬週間が続き、前記タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩が、前記治療サイクルの前記最初の３週間の間の各週に投与され、その後、休薬週間が続く、
好ましくは、それぞれの場合において、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および前記タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が、同じ４週間の治療サイクルに従って前記対象に投与される、請求項５に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【請求項7】

前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき、週のうち毎週約４０ｍｇ～約２００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、請求項５または請求項６に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【請求項8】

前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき、週のうち毎週約８０ｍｇ～約１６０ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、請求項５または請求項６に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【請求項9】

タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩がパクリタキセルであり、パクリタキセルが、投与されるとき、週のうち毎週約７０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に投与される、請求項５から８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【請求項10】

前記新生物性疾患は、上皮性新生物、扁平上皮新生物、基底細胞新生物、移行細胞乳頭腫および癌腫、腺腫および腺癌、付属器および皮膚付属器新生物、粘膜表皮新生物、嚢胞性新生物、粘液性および漿液性新生物、乳管、小葉および髄内新生物、腺房細胞新生物、複合上皮新生物、特殊性腺新生物、傍神経節および乳腺腫瘍、母斑および黒色腫、軟組織腫瘍および肉腫、線維腫新生物、粘液腫、脂肪腫新生物、筋腫新生物、複合混合型および間質新生物、線維上皮新生物、滑膜様新生物、中皮腫新生物、胚細胞新生物、栄養膜新生物、中膜腫、血管腫瘍、リンパ管腫瘍、骨性および軟骨腫性新生物、巨細胞腫、種々の骨腫瘍、歯原性腫瘍、神経膠腫、神経上皮腫性新生物、髄膜腫、神経鞘腫瘍、顆粒細胞腫瘍および肺胞軟部肉腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、他のリンパ細網性新生物、形質細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、免疫増殖性疾患、白血病、種々の骨髄増殖性障害、リンパ増殖性障害および骨髄異形成症候群からなる群から選択される、請求項５から９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【請求項11】

前記新生物性疾患が、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）およびＴＴＫ阻害剤（例えば、前記式（Ｉ）の化合物）による治療に加えて、ＰＬＫ１の阻害によって治療可能なものである、請求項５から１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【請求項12】

前記新生物性疾患が、癌、特に、乳癌（トリプルネガティブ乳癌および管腔Ｂ癌を含む）、胃癌、結腸直腸癌、肝臓癌（肝細胞癌を含む）、子宮内膜癌、卵巣癌、食道癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、カポジ肉腫、子宮頸癌、膵臓癌、黒色腫、前立腺癌、膀胱癌および白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（複合核型ＡＭＬを含む）から選択される癌である、請求項５から１１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【請求項13】

前記新生物性疾患がトリプルネガティブ乳癌である、請求項５から１２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【請求項14】

対象、特にヒトにおける新生物性疾患の前記治療のために、請求項１から３のいずれか一項に定義されるタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）と組み合わせて使用するための、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項15】

対象、特にヒトにおける新生物性疾患の前記治療に使用するための、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と組み合わせて使用するための、請求項１から３のいずれか一項に定義されるタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、本明細書に記載の２つの活性医薬化合物を含む医薬組み合わせ、および新生物性疾患、特に癌の治療において本発明の組み合わせを使用する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

国際公開第２０１５／１５５０４２号パンフレットは、癌の治療に使用するためのトレオニンチロシンキナーゼ（ＴＴＫ）の最近発見されたクラスの阻害剤を記載している。

【0003】

パクリタキセルは、タキサン抗癌剤のクラスに属し、いくつかの癌適応症の治療のために承認された周知の小分子である。商品名タキソール（登録商標）で市販されている。

【0004】

癌患者のための新しい有効な治療選択肢が継続的に必要とされている。以下の実施例で実証されるように、驚くべきことに、国際公開第２０１５／１５５０４２号パンフレットの特定の化合物とパクリタキセルとの組み合わせが癌モデルにおいて複数の治癒を提供することが今や見出されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開第２０１５／１５５０４２号パンフレット

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

第１の態様において、本発明は、医薬組み合わせであって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物

【化1】

またはその薬学的に許容され得る塩；
および（ｂ）タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）を含む、医薬組み合わせを提供する。

【0007】

式（Ｉ）の化合物は、実施例１７として国際公開第２０１５／１５５０４２号パンフレットに開示されている。

【0008】

驚くべきことに、ＴＴＫ阻害活性に加えて、式（Ｉ）の化合物もポロ様キナーゼ１（ＰＬＫ１）阻害を示すことも見出された（以下の実施例を参照）。両方のキナーゼは、細胞が有糸分裂を終了することができる前に染色体アライメントおよび分離を調節するために、動原体において有糸分裂紡錘体形成チェックポイント（ＳＡＣ）を活性化することにおいて協働する。Ｖｏｎ Ｓｃｈｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１５，１２；６６－７８は、ＰＬＫ１およびＴＴＫ（ＭＰＳ１としても知られる）がヒト細胞において紡錘体形成チェックポイント（ＳＡＣ）を協働して調節することを開示している。ＴＴＫおよびＰＬＫ１の両方の阻害からの増強された効果のこの可能性は、Ｄｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌｏｓ ＯＮＥ ２０１１，６：４；ｅ１８７９３においても示唆されており、それは、両方のキナーゼのいくつかの基質が類似のコンセンサスモチーフを共有することを示す。

【0009】

ＴＴＫ特異的阻害剤とは対照的に、式（Ｉ）の化合物は、異常な有糸分裂進行を増強するＳＡＣのより迅速な破壊をもたらすＰＬＫ１に対する一過性の効果（以下の実施例を参照）と組み合わせて、ＴＴＫに対する長期の効果を有する。したがって、二重ＴＴＫ／ＰＬＫ１阻害活性は、式（Ｉ）の化合物に固有のプロファイルを与え、それを、認識できるレベルのＰＬＫ１阻害活性なしにＴＴＫ阻害活性を示す他の分子から区別する。

【0010】

さらなる態様では、本発明は、治療有効量の本発明の医薬組み合わせを対象に投与することを含む、それを必要とする対象の新生物性疾患を治療する方法を提供する。

【0011】

さらなる態様において、本発明は、新生物性疾患の治療を必要とする対象において新生物性疾患を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含み、前記対象が、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）による治療を受けているか、または受けるであろう方法を提供する。

【0012】

さらなる態様では、本発明は、新生物性疾患の治療を必要とする対象において新生物性疾患を治療するための方法であって、治療有効量のタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）を対象に投与することを含み、前記対象が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩による治療を受けているか、または受けるであろう、方法を提供する。

【0013】

さらなる態様では、本発明は、対象における新生物性疾患の治療に使用するための本発明の医薬組み合わせを提供する。

【0014】

さらなる態様では、本発明は、対象における新生物性疾患の前記治療のために、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）と組み合わせて使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0015】

さらなる態様では、本発明は、対象の新生物性疾患を治療するために式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と組み合わせて使用するためのタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）を提供する。

【0016】

さらなる態様では、本発明は、単剤医薬品の調製における、または対象における新生物性疾患の治療のための併用医薬品としての本発明の医薬組み合わせの使用を提供する。

【0017】

さらなる態様では、本発明は、対象における新生物性疾患を治療するための、タキサン抗癌剤もしくはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）と組み合わせて使用するための単剤医薬品の調製、またはタキサン抗癌剤もしくはその薬学的に許容され得る塩と組み合わせた医薬品の調製（例えばパクリタキセル）における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

【0018】

さらなる態様では、本発明は、対象における新生物性疾患を治療するための、タキサン抗癌剤もしくはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）と組み合わせて使用するための単剤医薬品の調製、またはタキサン抗癌剤もしくはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）と組み合わせた医薬品の調製における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

【0019】

本発明の組み合わせによる治療のための新生物性疾患は以下に記載されており、特に癌の治療のために、特にヒト対象のために企図される。

【0020】

本発明のさらなる態様および実施形態を以下により詳細に説明する。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】第１のＰＤＸ研究からの皮下患者由来異種移植片（ＰＤＸ）腫瘍モデルＢＲ１２８２を有するマウスにおける式（Ｉ）の化合物およびパクリタキセル（ＰＴＸ）ならびにそれらの組み合わせの単剤療法の効果を示す。（Ａ）および（Ｂ）は、異なる治療（Ａ、平均±ＳＥＭ）下でのＢＲ１２８２腫瘍の増殖の結果、および各治療群（Ｂ、平均±ＳＤ）についての各腫瘍の異なる増殖速度の比較を示し、ここで＊＊＊は、ｐ＜０．００１を示し、ビヒクルおよび両方の単剤療法と比較している（組み合わせ群は互いに有意差がなかった；ｐ＝０．７）。注：２１日目に、一匹のマウスが式（Ｉ）の化合物単独療法群で死亡し（非薬物関連と考えられる）、２８日目に、一匹のマウスが組み合わせ２４時間群で＞２０％の体重減少のため処分された。（Ｃ）および（Ｄ）は、異なる治療（Ｃ、平均±ＳＥＭ）下での体重の変化率および溶媒群を処分した１６日目の比較を示し、＊ｐ＜０．０５（Ｄ）である。統計分析は、Ｈｏｌｍ－Ｓｉｄａｋ事後検定による一元配置ＡＮＯＶＡを使用した。Ｎ＝８匹のマウス／群。対照マウスは、投与間に４時間のギャップを使用して両ビヒクル、すなわち式（Ｉ）の化合物のビヒクルおよびパクリタキセルのビヒクルを受けた。

【図2】図１に示す第１のＰＤＸ試験からの皮下ＰＤＸ腫瘍モデルＢＲ１２８２における５つの治療群の個々の腫瘍の成長の比較を示す。Ｎ＝８匹のマウス／群。（Ａ）は溶媒対照群を示し、（Ｂ）は式（Ｉ）の化合物を単独で投与した群を示し、（Ｃ）はパクリタキセルを単独で投与した群を示し、（Ｄ）は両方の化合物を同日に投与されたときに式（Ｉ）の化合物をパクリタキセルの４時間後に投与した併用療法を投与された、併用療法を受けた群を示し、（Ｅ）は両方の化合物を連続した日に投与されたときに式（Ｉ）の化合物をパクリタキセルの２４時間後に投与された、併用療法を受けた群を示す。

【図3】第１のＰＤＸ試験から９７日目に調製した、マウス皮膚のヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色を示す。（Ａ）残存腫瘍（星印で示す）を示す組み合わせ２４時間群のマウスの皮膚を示す。石灰化（矢印で示す）も見える。（Ｂ）残留腫瘍が完全に存在しないことを示す、組み合わせ２４時間群のマウスの皮膚を示す。

【図4】第２のＰＤＸ試験からの皮下ＰＤＸ腫瘍モデルＢＲ１２８２を有するマウスにおける単剤療法およびそれらの組み合わせの効果を示す。（Ａ）および（Ｂ）は、異なる治療（Ａ、平均±ＳＥＭ）下でのＢＲ１２８２腫瘍の成長の結果、および最終治療の１週間後である処分日または５１日目までの各治療群についての各腫瘍の異なる成長速度の比較（Ｂ、平均±ＳＤ）を示し、＊＊＊はｐ＜０．００１を示し、＊＊はｐ＜０．０１を示し、＊はｐ＜０．０５を示し、式（Ｉ）の化合物の単剤療法と比較している。すべての組み合わせ群は、ｐ＜０．００１を示しており、ビヒクルおよびパクリタキセル単剤療法と比較している（組み合わせ群は互いに有意差がなかった；ｐ＝０．９５７～０．９９８）。注：２３日目に、４時間のギャップを設けた組み合わせ群（すなわち、ＰＴＸ １５ｍｇ／ｋｇとして示される治療群；式（Ｉ）８ｍｇ／ｋｇ ２ｑｗ（４時間のギャップ））において＞２０％の体重減少のためにマウス１匹を処分した。（Ｃ）および（Ｄ）は、異なる治療（Ｃ、平均±ＳＥＭ）および溶媒群を処分した１３日目の比較の下での体重変化をパーセントで示し、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１である（Ｄ）。統計分析は、Ｈｏｌｍ－Ｓｉｄａｋ事後検定による一元配置ＡＮＯＶＡを使用した。Ｎ＝８匹のマウス／群。対照マウスは、投与間に４時間のギャップを使用して両方のビヒクル、すなわち式（Ｉ）の化合物のビヒクルおよびパクリタキセルのビヒクルを受けた。

【図5】図４に示す第２のＰＤＸ試験からの皮下ＰＤＸ腫瘍モデルＢＲ１２８２における９つの治療群の個々の腫瘍の成長の比較を示す。Ｎ＝８匹のマウス／群。（Ａ）は溶媒対照群を示し、（Ｂ）は式（Ｉ）の化合物を単独で受けた群を示し、（Ｃ）はパクリタキセルを単独で受けた群を示し、（Ｄ）は両方の化合物を同日に投与したとき式（Ｉ）の化合物をパクリタキセルの２時間後に投与された、併用療法を受けた群を示し、（Ｅ）は両方の化合物を同日に投与したときに式（Ｉ）の化合物をパクリタキセルの４時間後に投与した、併用療法を受けた群を示し、（Ｆ）は、両方の化合物を連続した日に投与したときに式（Ｉ）の化合物をパクリタキセルの２４時間後に投与した、併用療法を受けた群を示し、（Ｇ）は、式（Ｉ）の化合物をパクリタキセルの４時間後単独投与として投与した、併用療法を受けた群を示し、（Ｈ）は、両方の化合物を同じ日に投与した、式（Ｉ）の化合物をパクリタキセルの４時間前に投与した、併用療法を受けた群を示す。

【図6】式（Ｉ）の化合物とパクリタキセルとの間に有意な薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）があるかどうかを決定する実験の結果を示す。（Ａ）式（Ｉ）の化合物に対するパクリタキセルの影響を示す。非腫瘍担持マウス（各群ｎ＝３）を、式（Ｉ）の化合物単独（８ｍｇ／ｋｇ、静脈内（ｉ．ｖ．））、またはパクリタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の投与の１時間後に式（Ｉ）の化合物（８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）で１回治療した。結果は、異なる治療レジメンについての平均±ＳＤ（ｎ＝３）濃度－時間曲線を示す。（Ｂ）パクリタキセルに対する式（Ｉ）の化合物の影響を示す。非腫瘍担持マウス（各群ｎ＝３）を、式（Ｉ）の化合物（８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の投与の１時間前にパクリタキセル単独（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）またはパクリタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）で１回治療した。結果は、異なる治療レジメンについての平均±ＳＤ（ｎ＝３）濃度－時間曲線を示す。

【発明を実施するための形態】

【0022】

定義
本明細書で使用される特定の用語を以下に説明する。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。

【0023】

「組み合わせ」、「治療的組み合わせ」、または「医薬組み合わせ」という用語は交換可能な用語であり、固定の組み合わせまたは固定されていない組み合わせのいずれかを指す。

【0024】

「併用療法」という用語は、本開示に記載の治療状態または障害を治療するための２つ以上の治療剤の投与を指す。そのような投与は、実質的に同時の様式でのこれらの治療剤の同時投与、ならびに逐次的および／または別個の様式（例えば、異なる投与経路に従って）での、ほぼ同時にまたは異なる時間に、例えば異なる投与レジメンに従った各タイプの治療剤の使用を包含し、その例は本明細書に記載されている。治療剤が連続的におよび／または別々に投与されるとき、投与スケジュールは、患者の体内で治療剤間に治療的な相互作用が存在しているようなものであり、および／または第２の治療剤が投与されるとき、第１の治療剤に起因する治療効果が存在するようなものである。例えば、薬剤が周期的な治療スケジュールに従って投与されるとき、周期的な治療スケジュールは重複し得るか、または１つの治療剤が連続的な投与スケジュールに従って投与され、第２の治療剤が周期的なスケジュールに従って投与されるとき、連続的なスケジュールに従って投与される薬剤からの少なくとも１つの用量が、他の治療剤の治療サイクル中に生じる。通常、両方の治療剤が周期的治療スケジュールに従って投与されるとき、治療剤の一方の用量と他方の治療剤の用量との間には少なくとも７日以下の間隔がある。

【0025】

「医薬組成物」という用語は、本明細書では、患者に影響を及ぼす特定の疾患または状態を治療するために、患者に投与される少なくとも１つの治療剤、任意選択で１つまたは複数の薬学的に許容され得る賦形剤を含有する固体または液体製剤を指すと定義される。

【0026】

本明細書で使用される「薬学的に許容され得る」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合った過剰な毒性または他の合併症なしに、ヒトの組織との接触に適した化合物、材料、組成物および／または剤形などの品目を指す。

【0027】

本明細書で使用される「固定の組み合わせ」、「固定の用量」、「単一製剤」および「組み合わせ医薬」という用語は、両方の治療剤の新生物性疾患の治療に共同で治療上有効な量を患者に送達するように製剤化された単一剤形を指す。単一剤形は、任意の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に、一定量の各治療剤を送達するように設計される。

【0028】

「固定されていない組み合わせ」、「キット」、「別々の製剤」、および「単剤医薬品」という用語は、活性成分が、同時に、連続的に、または別々に患者に投与することを可能にする別個の実体として製剤化され、そのような投与が、患者の体内で、治療有効レベルの２つの化合物を与えることを意味する。

【0029】

「患者」という用語は、治療的処置に自身を供するヒトを指す。

【0030】

「対象」という用語は、哺乳動物を指し、好ましくは患者を指す。

【0031】

対象において疾患を治療するという文脈において本明細書で使用される「治療」という用語は、一般に、いくつかの所望の治療効果、例えば、疾患の進行の阻害、進行速度の低下、進行速度の停止、疾患の進行の予防、疾患の症状の緩和、疾患の改善、および疾患の治癒の１つまたは複数が達成される治療および療法に関する。例えば、治療は、障害の１つまたはいくつかの症状の減弱または障害の完全な根絶であり得る。本開示の意味の範囲内で、「治療する」という用語はまた、疾患の発症を阻止する、遅延させる（すなわち、疾患の臨床症状発現前の期間）、および／または発症もしくは悪化のリスクを低減することを意味する。

【0032】

本明細書で使用される「予防する」、「予防している」または「予防」という用語は、予防される疾患に関連するまたはそれによって引き起こされる少なくとも１つの症状の予防を含む。

【0033】

「薬学的有効量」、「治療有効量」または「臨床的有効量」という用語は、所望の治療レジメンに従って投与された場合、例えば合理的なベネフィット／リスク比に見合った、治療された疾患のベースラインの臨床的に観察可能な徴候および症状に対する観察可能なまたは臨床的に有意な改善を提供するのに十分な量である。当業者は、併用療法で使用するための薬剤の治療有効量が、薬剤を単独療法として使用する場合に治療効果を提供するのに必要な量よりも低くなり得ることを理解するであろう。

【0034】

「約」という用語は、関連する数字の１０％以下の変動を意味する。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、関連する数字の５％以下の変動を意味する。

【0035】

誤解を避けるために、範囲が提供される場合（例えば、５ｍｇ～４８０ｍｇ）、その範囲は、その範囲の記載された上限（４８０ｍｇ）および下限（５ｍｇ）を含む。

【0036】

式（Ｉ）の化合物
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基である／遊離塩基として使用される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容され得る塩として使用される。

【0037】

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩は、酸付加塩であり得る。塩は、例えば式（Ｉ）の化合物からの有機酸または無機酸を用いて形成される。薬学的に許容され得る塩は、当業者の一般常識の範囲内である。薬学的に許容され得る塩は、対応する酸の２つ以上の分子またはイオンを含み得る。

【0038】

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、溶媒和されていてもよく、特に水和されていてもよい。調製プロセス中に、溶媒和および／または水和が起こり得る。

【0039】

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、国際公開第２０１５／１５５０４２号パンフレット、特に参照により本明細書に組み込まれる１７頁～１９頁に記載されているように、および国際公開第２０１５／１５５０４２号パンフレットの４９頁の実施例１７に記載されているように合成することができ、これも参照により本明細書に組み込まれ、実施例１７～実施例９、中間体Ｈおよび実施例１の参照を含む。

【0040】

タキサン抗癌剤
タキサンは、抗癌剤の周知のクラスであり、例えばパクリタキセル（商品名タキソール（登録商標）で販売されている）、ドセタキセル（商品名タキソテール（登録商標）で販売されている）およびカバジテル（商品名ジェブタナ（登録商標）で販売されている）を含む。ラロタキセル、ミラタキセル、オルタタキセルおよびテセタキセルなどの他のタキサンが臨床開発中である（例えば、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２０１６，２６（１）：１－２０を参照）。抗癌剤のタキサン類の主要な作用機序は、微小管機能の破壊である。タキサンは、微小管中のグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）結合チューブリンを安定化する。それにより、微小管の安定化が、細胞分裂の過程を阻害する。

【0041】

いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩は、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、ミラタキセル、オルタタキセルまたはテセタキセルであり、その薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩は、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、またはその薬学的に許容され得る塩である。好ましくは、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩は、パクリタキセルまたはその薬学的に許容され得る塩であり、より好ましくはパクリタキセル（例えば、商品名タキソール（登録商標）で販売されているもの）である。

【0042】

疾患
本発明の医薬組み合わせは、本発明の組み合わせの投与によって新生物性疾患を治療するために、例えばプロテインキナーゼＴＴＫ（式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩）を阻害し、微小管（タキサン抗癌剤、例えばパクリタキセル）を安定化するために使用され得る。さらに、式（Ｉ）の化合物がＰＬＫ１阻害活性をさらに有するという観察を考慮すると、新生物性疾患は、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）およびＴＴＫ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）による治療に加えて、ＰＬＫ１の阻害によって治療可能なものであり得る。

【0043】

さらに、本発明の医薬組み合わせは、任意の臨床段階または病理学的グレード（例えば、腫瘍ステージＩ、腫瘍ステージＩＩ、腫瘍ステージＩＩＩ、腫瘍ステージＩＶ）または治療状況（例えば、予防的、アジュバント、ネオアジュバント、緩和的治療を含む治療的なもの）で癌を治療するために使用され得る。本発明の医薬組み合わせは、癌の進行もしくは癌の成長を遅らせる、遅延させるもしくは停止させる、または全生存時間もしくは癌の無増悪生存時間もしくは進行までの時間を増加させる、または対象の（例えば、患者の）生活の質もしくは機能状態を改善もしくは維持する際に使用するためのものであり得る。本発明の医薬組み合わせはまた、癌からの治療後の回復において使用され得る。本発明の医薬組み合わせは、転移性癌の治療に使用され得る。

【0044】

例えば、本発明の医薬組み合わせは、（ｉ）癌細胞の数の減少；（ｉｉ）腫瘍体積の減少；（ｉｉｉ）腫瘍退縮率の増加；（ｉｖ）末梢器官への癌細胞浸潤を低減または遅延；（ｖ）腫瘍の転移の低減または遅延；（ｖｉ）腫瘍の成長を低減または阻害；（ｖｉｉ）癌の発生および／もしくは再発の予防もしくは遅延、ならびに／または疾患のない生存期間もしくは腫瘍のない生存期間の延長；（ｖｉｉｉ）全生存期間の延長；（ｉｘ）治療頻度の低減；および／または（ｘ）癌に関連する症状の１つまたは複数の軽減、のために使用され得る。

【0045】

上述のように、本発明の医薬組み合わせは、新生物性疾患の治療に使用され得る。新生物性疾患の例は、上皮性新生物、扁平上皮新生物、基底細胞新生物、移行細胞乳頭腫および癌腫、腺腫および腺癌、付属器および皮膚付属器新生物、粘膜表皮新生物、嚢胞性新生物、粘液性および漿液性新生物、乳管、小葉および髄内新生物、腺房細胞新生物、複合上皮新生物、特殊性腺新生物、傍神経節および乳腺腫瘍、母斑および黒色腫、軟組織腫瘍および肉腫、線維腫新生物、粘液腫、脂肪腫新生物、筋腫新生物、複合混合型および間質新生物、線維上皮新生物、滑膜様新生物、中皮腫新生物、胚細胞新生物、栄養膜新生物、中膜腫、血管腫瘍、リンパ管腫瘍、骨性および軟骨腫性新生物、巨細胞腫、種々の骨腫瘍、歯原性腫瘍、神経膠腫、神経上皮腫性新生物、髄膜腫、神経鞘腫瘍、顆粒細胞腫瘍および肺胞軟部肉腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、他のリンパ細網性新生物、形質細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、免疫増殖性疾患、白血病、種々の骨髄増殖性障害、リンパ増殖性障害および骨髄異形成症候群を含むが、これらに限定されない。

【0046】

いくつかの実施形態では、新生物性疾患は癌である。罹患した器官および身体の部分に関する癌の例には、脳、乳房（トリプルネガティブ乳癌および管腔Ｂ乳癌を含む）、子宮頸部、卵巣、結腸、直腸（結腸直腸、すなわち結腸直腸癌を含む）肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、大細胞肺癌および中皮腫を含む）、内分泌系、骨、副腎、胸腺、肝臓、胃、腸（胃癌を含む）、膵臓、骨髄、血液悪性腫瘍（例えば、リンパ腫、白血病、骨髄腫またはリンパ性悪性腫瘍など）、胆管、膀胱、尿路、腎臓、皮膚、甲状腺、頭頸部、前立腺および精巣が含まれるが、これらに限定されない。

【0047】

いくつかの実施形態では、新生物性疾患は、乳癌（トリプルネガティブ乳癌および管腔Ｂ乳癌を含む）、胃癌、結腸直腸癌、肝臓癌（肝細胞癌を含む）、子宮内膜癌、卵巣癌、食道癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、カポジ肉腫、子宮頸癌、膵臓癌、黒色腫、前立腺癌、膀胱癌および白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（複合核型ＡＭＬを含む）から選択される癌である。

【0048】

いくつかの実施形態において、新生物性疾患は、乳癌である。

【0049】

いくつかの実施形態では、新生物性疾患はトリプルネガティブ乳癌である。

【0050】

いくつかの実施形態では、新生物性疾患は管腔Ｂ乳癌である。

【0051】

いくつかの実施形態では、新生物性疾患は胃癌である。

【0052】

いくつかの実施形態では、新生物性疾患は結腸直腸癌である。

【0053】

いくつかの実施形態では、新生物性疾患は肝細胞癌である。

【0054】

いくつかの実施形態では、新生物性疾患は子宮内膜癌である。

【0055】

いくつかの態様では、新生物性疾患は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（複合核型ＡＭＬを含む）である。

【0056】

癌は、原発性腫瘍および／または転移であり得る。癌は、固形または液状（例えば、血液学的または腹腔内）腫瘍に由来し得る。いくつかの実施形態では、治療される新生物性疾患（例えば、癌）は、腫瘍、例えば固形腫瘍である。

【0057】

投与
本発明の医薬組み合わせの投与には、組み合わせを単一の製剤として投与すること、ならびに組み合わせの個々の薬剤を別々の製剤として投与することが含まれる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩は、別々の製剤に含まれる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）は、対象（好ましくはヒト）に静脈内投与される。

【0058】

いくつかの実施形態では、本発明の組み合わせは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および治療有効量のタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）を含む併用療法を対象に投与することを含む、対象の癌の治療に使用される。これらの化合物は、治療有効投与量で投与され、組み合わせた場合、例えば本明細書に記載の有益な効果を提供する。当業者は、併用療法で使用するための治療有効投与量が、いずれかの薬剤を単独療法として使用する場合に治療効果を提供するのに必要な投与量よりも低くなり得ることを理解するであろう。

【0059】

本発明の医薬組み合わせの投与は、有益な効果、例えば症状の緩和、進行の遅延または阻害に関して相乗効果をもたらし得るだけでなく、本発明の組み合わせに使用される薬学的治療剤の１つのみを適用する単剤療法と比較して、さらなる有益な効果、例えば副作用の減少、より永続的な治療効果、生活の質の改善および／または罹患率の減少ももたらし得る。例えば、投与量が頻繁により少なくなり得るだけでなく、より少ない頻度で適用され得るように、または組み合わせのパートナーの１つのみで観察される副作用の発生率を減少させるために使用され得るように、本発明の組み合わせの治療剤のより低い用量が使用され得る場合もあり得る。

【0060】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組み合わせは、相乗効果を示し得る。本明細書で使用される「相乗効果」という用語は、２つの薬剤、すなわち式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）の作用を指し、それ自体として各薬剤が投与されるのと同じ治療効果を追加するよりも大きい治療効果、例えば疾患またはその症状の進行を遅らせることをもたらす。一般に、１つ以上の成分間の相乗的相互作用を決定する際に、効果のための最適範囲および効果のための各成分の絶対用量範囲は、異なるｗ／ｗ比の範囲および用量にわたる成分の治療を必要とする対象（例えば、患者）への投与によって確定的に測定され得る。ヒトの場合、患者に対して臨床研究を実施する複雑さおよびコストは、相乗効果のための主要なモデルとしてのこの形態の試験の使用を非実用的にする可能性がある。しかしながら、特定の実験における相乗効果の観察は、他の種における効果を予測することができ、動物モデルを使用して相乗効果をさらに定量化することができる。そのような研究の結果はまた、例えば以下の実施例に例示されるように、有効用量の比の範囲ならびに絶対用量および血漿の濃度を予測するために使用され得る。

【0061】

さらなる実施形態では、本発明は、本発明の医薬組み合わせを含むヒトへの投与のための相乗的組み合わせを提供し、各成分の用量範囲は、例えば適切な腫瘍モデルまたは臨床試験で示される相乗的範囲に対応する。

【0062】

本発明の組み合わせは、上記のように、長期療法において、または他の治療戦略の文脈における補助療法として使用することができる。他の可能な治療法は、腫瘍退縮後の対象の（例えば患者の）状態を維持するための療法、または例えばリスクのある対象（例えば、患者）における予防療法でさえある。

【0063】

本発明による方法は、（ｉ）遊離または薬学的に許容され得る塩の形態の式（Ｉ）の化合物の投与、および（ｉｉ）任意の順序で、同時、逐次または別々に、共同的に治療有効量で、例えば相乗有効量で、例えば連続または周期的な投与スケジュールで、例えば本明細書に記載の量に対応して、遊離または薬学的に許容され得る塩の形態のタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）の投与を含み得る。本発明の組み合わせの個々の組み合わせパートナーは、治療の経過中の異なる時間に別々に投与されてもよく、または同時に投与されてもよい。したがって、本発明は、すべてのそのような治療レジメンを包含すると理解されるべきであり、用語「投与」はそれに応じて解釈されるべきである。本発明で使用するための治療レジメンの例を以下に詳細に記載する。

【0064】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）は、同じ治療スケジュールに従って投与されてもよく、または独立した治療スケジュールに従って投与されてもよい。治療スケジュールは、周期的または連続的であり得る。

【0065】

周期的治療スケジュールは、反復要素（サイクル）が特定の期間を有し、用量がサイクル内の特定の日に投与される反復投与スケジュールによって定義される。サイクルは、例えば回復のための期間を可能にするために、通常はサイクルの終わりに投与がない期間（「休止期間」）を組み込むことができる。治療サイクルは、例えば、７日間、１４日間、２１日間、２８日間またはそれ以上であり得る。連続治療スケジュールは、休止期間（すなわち、用量間の規則的な間隔よりも長い期間）を組み込まない規則的な投与スケジュールである。例えば、用量は、１日１回、１日２回、２日に１回、３日に１回などで投与され得る。治療スケジュールや、周期的であるか連続的であるかは、例えば、対象（例えば患者）が治療を監督する医師によって判断される利益を受けている限り、必要な限り継続され得る（「オープンエンド治療」）。

【0066】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が独立した治療スケジュールに従って投与されるとき、治療スケジュールは両方とも周期的であってもよく、または一方が周期的であり、他方が連続的であってもよい。両方の治療スケジュールが周期的である場合、２つの治療スケジュールのサイクルは、同じ持続時間であってもよいし、異なる持続時間であってもよく、同じ日に開始してもよいし、異なる日に開始してもよい。サイクルが同じ持続時間である場合、両方の薬物の治療サイクルは、通常、同じ日に開始する。

【0067】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）は、同じ期間、例えば４週間／２８日間であり得る周期的治療スケジュールに従って投与され、それぞれの治療サイクルは通常同じ日に開始する（すなわち、同じ治療サイクルである）。

【0068】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）は、４週間の治療サイクルに従って投与され（例えば静脈内）、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、治療サイクルの第１週、例えば１日目に投与され、その後３週間の休薬が続き、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）は、治療サイクルの最初の３週間の間の各週に投与され、その後、例えば１、８および１５日目に休薬の週が続く。好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）は、同じ４週間の治療サイクルに従って対象に投与される（すなわち、治療サイクルは同日に開始する）。

【0069】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）は、４週間の治療サイクルに従って投与され（例えば静脈内）、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、治療サイクルの第１週および第３週に、例えば１日目および１５日目に投与され、第２週および第４週は休薬週間であり、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）は、治療サイクルの最初の３週間の間の各週に投与され、その後、例えば１、８および１５日目に休薬の週が続く。好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）は、同じ４週間の治療サイクルに従って対象に投与される（すなわち、治療サイクルは同日に開始する）。

【0070】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）は、４週間の治療サイクルに従って投与され（例えば静脈内）、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、治療サイクルの最初の３週間の間の各週に、例えば、１、８および１５日目に投与され、その後、休薬週間が続き、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）は、治療サイクルの最初の３週間の間の各週に投与され、その後、例えば１、８および１５日目に休薬の週が続く。好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）は、同じ４週間の治療サイクルに従って対象に投与される（すなわち、治療サイクルは同日に開始する）。

【0071】

本発明の組み合わせに使用される組み合わせのパートナーの各々の有効投与量は、使用される医薬組成物、投与様式、治療される状態、および治療される状態の重症度に応じて異なり得る。したがって、本発明の組み合わせの投薬レジメンは、投与経路ならびに対象（例えば患者）の腎機能および肝機能を含む種々の因子に従って選択される。

【0072】

毒性を伴わずに有効性をもたらす本発明の医薬組み合わせの最適な比、個々のおよび組み合わせた投与量、ならびに組み合わせのパートナーの濃度は、標的部位に対する治療剤の利用可能性の動態に基づく。それらは、当技術分野で周知の日常的な臨床試験および手順を使用して確立され得、投与様式、治療されている状態および治療されている状態の重症度、ならびに個体の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事、および個体が服用している他の薬物などの様々な要因に依存する。同様に、投与頻度は、使用される化合物および治療される特定の状態に応じて変化し得る。対象（例えば、患者）は、一般に、治療されている状態に適したアッセイを使用して治療有効性についてモニターされ得、これは当業者によく知られている。

【0073】

いくつかの実施形態では、本発明の組み合わせにおける週用量あたりのタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）と式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩とのモル比は、例えば約０．１：１～約１８．８：１、例えば約０．１：１～約１６．７：１、例えば約０．２：１～約１６．７：１、例えば約０．３：１～約２．３：１、例えば約０．３：１～約２．１：１、例えば約０．３：１～約０．７：１、例えば約０．３：１～約０．６：１、例えば約０．３：１～約０．５：１、例えば約０．４：１～約２．１：１、例えば約０．４：１～約１．２：１、例えば約０．４：１～約１．０：１、例えば約０．４：１～約０．５：１、例えば約０．５：１～約１．０：１、例えば約０．５：１～約０．９：１、例えば約０．６：１～約０．９：１であり得る。いくつかの実施形態では、週用量あたりのタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に対するモル比は、約０．４：１～約２．１：１である。

【0074】

いくつかの実施形態では、週用量あたりのタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）と式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩とのモル比は、例えば約１８．８：１まで、例えば約１６．７：１まで、例えば約２．３：１まで、例えば約２．１：１まで、例えば約１．２：１まで、例えば約１．０：１まで、例えば約０．９：１まで、例えば約０．７：１まで、例えば約０．６：１まで、例えば約０．５：１までであり得る。いくつかの実施形態では、週用量あたりのタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に対するモル比は、最高で約２．１：１である。

【0075】

いくつかの実施形態では、週用量あたりのタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）と式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩とのモル比は、例えば少なくとも約０．１：１、例えば少なくとも約０．２：１、例えば少なくとも約０．３：１、例えば少なくとも約０．４：１、例えば少なくとも約０．５：１、例えば少なくとも約０．６：１であり得る。いくつかの実施形態では、週用量あたりのタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に対するモル比は、少なくとも約０．４：１である。

【0076】

以下の投与量の例はヒト用である。式（Ｉ）の化合物の用量は、体重または体表面積（ＢＳＡ）に関係なく、１人あたりのｍｇとして与えられる。表Ａ、ＢおよびＣを含む以下に示される式（Ｉ）の化合物の投与量は、遊離塩基の投与量を指す。投与量は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩が使用される場合、記載されたｍｇ投与量は、投与される式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩のモル量が以下に示される遊離塩基のモル量と同じになるように調整（すなわち、増加）されるべきであることを除いて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩にも適用される。例えば、式（Ｉ）の化合物の（ヒトでの）週投与量が、投与されるときに週に約５ｍｇ～約４８０ｍｇであるという記載は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるときに週のうち毎週約５ｍｇ～約４８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与されることを意味する。

【0077】

パクリタキセルの用量は、ｍｇ／ｍ^２のＢＳＡとして与えられ、遊離塩基を指す。同様に、記載されたパクリタキセルの投与量は、パクリタキセルの薬学的に許容され得る塩にも適用されるが、ただし、パクリタキセルの薬学的な塩が使用されるとき、記載されたｍｇ／ｍ^２投与量は、投与されるパクリタキセルのモル量が遊離塩基のモル量と同じになるように調整（すなわち、増加）されるべきである。パクリタキセルは、通常、遊離塩基として使用される。

【0078】

いくつかの実施形態において、投与されるときの週のうち、式（Ｉ）の化合物の（ヒトでの）週投与量は、約５ｍｇ～約４８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の（ヒトでの）週投与量は、投与されるとき、週に約４０ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の（ヒトでの）週投与量は、投与されるとき、週に約８０ｍｇ～約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の（ヒトでの）週投与量は、投与されるとき、週に約９０ｍｇ～約１３０ｍｇである。

【0079】

いくつかの実施形態において、投与されるときの週のうち、式（Ｉ）の化合物の（ヒトでの）週投与量は、約１４０ｍｇ～約２４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の（ヒトでの）週投与量は、投与されるとき、週に約１６０ｍｇ～約２２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の（ヒトでの）週投与量は、投与されるとき、週に約１８０ｍｇ～約２００ｍｇである。

【0080】

投与されるときの式（Ｉ）の化合物の週単位（ヒトでの）投与量の例は、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約９０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１１０ｍｇ、約１１０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約１３０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約１７０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約１９０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２１０ｍｇ、約２１０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２３０ｍｇ、約２３０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約２７０ｍｇ、約２７０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約２９０ｍｇ、約２９０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３１０ｍｇ、約３１０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約３３０ｍｇ、約３３０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約３７０ｍｇ、約３７０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約３９０ｍｇ、約３９０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４１０ｍｇ、約４１０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約４２０ｍｇ～約４３０ｍｇ、約４３０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約４４０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約４６０ｍｇ～約４７０ｍｇ、および約４７０ｍｇ～約４８０ｍｇ含む。

【0081】

投与されるときの（ヒトでの）週のうちの具体的な週投与量の式（Ｉ）の化合物の例は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８５ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４０５ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４１５ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４３５ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４４５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４５５ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４６５ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、および約４８０ｍｇを含む。

【0082】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の週用量は、単回投与で、例えば静脈内投与された場合にいかなる間もなく投与され得る。あるいは、週用量は、複数回の投与、例えば、静脈内投与されるとき、投与の間に休止を有する２回または３回の投与、例えば、投与の間に少なくとも３０分間、例えば少なくとも１時間、例えば少なくとも２時間、例えば少なくとも４時間、例えば、投与の間に３０分～１２時間、例えば３０分～６時間投与され得る。そのような複数回の投与は、同じ日に、または別々の日に、例えば連続した日に、または例えば最初の投与の日の３日後に行われ得る。

【0083】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、好ましくは静脈内投与される。注入の持続時間は、通常、少なくとも３０分であり、最大２４時間であり得る。いくつかの実施形態では、注入の持続時間は、３０分から１２時間、例えば３０分から６時間、例えば３０から３時間、例えば１から２時間、例えば約１時間である。

【0084】

投与されるときの週のうちのパクリタキセルの（ヒトでの）週投与量の例には、約６０ｍｇ／ｍ^２から約９０ｍｇ／ｍ^２、約６０ｍｇ／ｍ^２から約８０ｍｇ／ｍ^２、および約７０ｍｇ／ｍ^２から約８０ｍｇ／ｍ^２が含まれる。

【0085】

投与されるときの週のうちのパクリタキセルの具体的な（ヒトでの）週投与量の例は、約６０ｍｇ／ｍ^２、約６１ｍｇ／ｍ^２、約６２ｍｇ／ｍ^２、約６３ｍｇ／ｍ^２、約６４ｍｇ／ｍ^２、約６５ｍｇ／ｍ^２、約６６ｍｇ／ｍ^２、約６７ｍｇ／ｍ^２、約６８ｍｇ／ｍ^２、約６９ｍｇ／ｍ^２、約７０ｍｇ／ｍ^２、約７１ｍｇ／ｍ^２、約７２ｍｇ／ｍ^２、約７３ｍｇ／ｍ^２、約７４ｍｇ／ｍ^２、約７５ｍｇ／ｍ^２、約７６ｍｇ／ｍ^２、約７７ｍｇ／ｍ^２、約７８ｍｇ／ｍ^２、約７９ｍｇ／ｍ^２、約８０ｍｇ／ｍ^２、約８１ｍｇ／ｍ^２、約８２ｍｇ／ｍ^２、約８３ｍｇ／ｍ^２、約８４ｍｇ／ｍ^２、約８５ｍｇ／ｍ^２、約８６ｍｇ／ｍ^２、約８７ｍｇ／ｍ^２、約８８ｍｇ／ｍ^２、約８９ｍｇ／ｍ^２、および約９０ｍｇ／ｍ^２を含む。

【0086】

パクリタキセルの週用量は、単回投与で、例えば静脈内投与した場合には中断することなく投与することができる。あるいは、週用量は、複数回の投与、例えば、静脈内投与されるとき、投与の間に休止を有する２回または３回の投与、例えば、投与の間に少なくとも３０分間、例えば少なくとも１時間、例えば少なくとも２時間、例えば少なくとも４時間、例えば、３０分～１２時間、例えば３０分～６時間投与され得る。そのような複数回の投与は、同じ日または別々の日、例えば連続した日または最初の投与後３日目に行われ得る。

【0087】

パクリタキセルは、好ましくは静脈内投与される。注入の持続時間は、通常、少なくとも３０分であり、最大２４時間であり得る。いくつかの実施形態では、注入の持続時間は、３０分から１２時間、例えば３０分から６時間、例えば３０から３時間、例えば１から２時間、例えば約１時間である。

【0088】

いくつかの実施形態では、投与されるときの週のうちの式（Ｉ）の化合物の（ヒトでの）週投与量および投与されるときの週のうちのパクリタキセルの（ヒトでの）週投与量は、表Ａの実施形態１Ａ～２１Ａのいずれか１つに示される通りである。

【表1】

【0089】

上の記述によるように、実施形態１Ａは、パクリタキセルが、投与されるとき、週のうち毎週約６０ｍｇ／ｍ^２から約９０ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき週のうち毎週約５ｍｇから約４８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される状況を指す。実施形態２Ａ～２１Ａについても同様である。

【0090】

いくつかの実施形態では、投与されるときの週のうちの式（Ｉ）の化合物の（ヒトでの）週投与量および投与されるときの週のうちのパクリタキセルの（ヒトでの）週投与量は、表Ｂの実施形態１Ｂ～１９４Ｂのいずれか１つに示される通りである。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【0091】

上の記述によるように、実施形態１Ｂは、パクリタキセルが、投与されるとき、週のうち毎週約６０ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき週のうち毎週約５ｍｇから約１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される状況を指す。実施形態２Ｂ～１９４Ｂについても同様である。

【0092】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびパクリタキセルの治療サイクル期間は４週間であり、投与するとき、週のうち式（Ｉ）の化合物およびパクリタキセルの（ヒトでの）週投与量およびサイクル内の投与の週は、表Ｃの実施形態１Ｃ～６３Ｃのいずれか１つに示される通りであり、式（Ｉ）の化合物およびパクリタキセルは、同じ治療サイクル（すなわち、同日に開始する）に従って投与される。

【表3-1】

【表3-2】

【0093】

上の記述によるように、実施形態１Ｃは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびパクリタキセルが、同じ４週間の治療サイクルに従って患者に投与され（例えば静脈内）、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、治療サイクルの１週間目に投与され、その後に３週間の休薬週間が続き、パクリタキセルは、治療サイクルの最初の３週間の間の各週に投与され、休薬週間が続き、パクリタキセルは、投与されるとき、週のうちの毎週約６０ｍｇ／ｍ^２～約９０ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、投与されるとき週のうち毎週約５ｍｇ～約４８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される状況を指す。実施形態２Ｃ～６３Ｃについても同様である。

【0094】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびパクリタキセルの治療サイクル期間は２８日であり、投与するとき、週のうち式（Ｉ）の化合物およびパクリタキセルの（ヒトでの）週投与量およびサイクル内の投与の日は、表Ｄの実施形態１Ｄ～６３Ｄのいずれか１つに示される通りであり、式（Ｉ）の化合物およびパクリタキセルは、同じ治療サイクル（すなわち、同日に開始する）に従って投与される。

【表4-1】

【表4-2】

【0095】

上の記述によるように、実施形態１Ｄは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびパクリタキセルが、同じ２８日の治療サイクルに従って患者に投与され（例えば静脈内）、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、治療サイクルの１日目に投与され、パクリタキセルは治療サイクルの１、８、および１５日目に投与され、パクリタキセルは、投与されるとき、週のうちの毎週約６０ｍｇ／ｍ^２～約９０ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、投与されるとき週のうち毎週約５ｍｇ～約４８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される状況を指す。実施形態２Ｄ～６３Ｄについても同様である。

【0096】

いくつかの実施形態では、パクリタキセルの週用量（ｍｇ／ｍ^２）と、投与されるときの週における式（Ｉ）の化合物の週用量（ｍｇ）との質量比は、例えば約０．１：１～約１８．０：１、例えば約０．１：１～約１６．０：１、例えば約０．３：１～約２．３：１、例えば約０．３：１～約２．０：１、例えば約０．４：１～約２．０：１、例えば約０．４：１～約１．１：１、例えば約０．４：１～約１．０：１、例えば約０．５：１～約１．０：１、例えば約０．５：１～約０．９：１、例えば約０．３：１～約０．６：１、例えば約０．３：１～約０．５：１、例えば約０．４：１～約０．５：１、例えば約０．３：１～約０．４：１である。いくつかの実施態様では、パクリタキセルの週用量（ｍｇ／ｍ^２）と、投与した場合の式（Ｉ）の化合物の週用量（ｍｇ）との質量比は、約０．４：１から約２．０：１である。

【0097】

いくつかの実施形態では、パクリタキセルの週用量（ｍｇ／ｍ^２）と、投与されるときの週における式（Ｉ）の化合物の週用量（ｍｇ）との質量比は、例えば、最大約１８．０：１、例えば、最大約１６．０：１、例えば、最大約２．３：１、例えば、最大約２．０：１、例えば、最大約１．１：１、例えば、最大約１．０：１、例えば、最大約０．９：１、例えば、最大約０．６：１、例えば、最大約０．５：１、例えば、最大約０．４：１である。いくつかの実施態様では、パクリタキセルの週用量（ｍｇ／ｍ^２）と、投与した場合の式（Ｉ）の化合物の週用量（ｍｇ）との質量比は、最大約２．０：１である。

【0098】

いくつかの実施形態では、パクリタキセルの週用量（ｍｇ／ｍ^２）と、投与されるときの週における式（Ｉ）の化合物の週用量（ｍｇ）との質量比は、例えば、少なくとも約０．１：１、例えば、少なくとも約０．３：１、例えば、少なくとも約０．４：１、例えば、少なくとも約０．５：１である。いくつかの実施態様では、パクリタキセルの週用量（ｍｇ／ｍ^２）と、投与した場合の式（Ｉ）の化合物の週用量（ｍｇ）との質量比は、少なくとも約０．４：１である。

【0099】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）を同じ日に投与する場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）の前に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）を同じ日に投与する場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）の後に投与される。通常、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）の投与間には、例えば、投与間に少なくとも３０分、例えば少なくとも１時間、例えば少なくとも２時間、例えば少なくとも４時間、例えば最大２４時間、例えば３０分から２４時間、例えば３０分から１２時間、例えば３０分から６時間の休止がある。

【0100】

いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与される前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が両方とも４８時間以内に対象に投与されるとき、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与される前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が両方とも２４時間以内に対象に投与されるとき、次いでタキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与される前に対象に投与される。

【0101】

いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与される少なくとも約３０分前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与される少なくとも約１時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与される少なくとも約４時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与される少なくとも約２４時間前に対象に投与される。

【0102】

いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が両方とも２４時間以内に対象に投与されるとき、次いでタキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与される少なくとも約３０分前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が両方とも２４時間以内に対象に投与されるとき、次いでタキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与される少なくとも約１時間前に（予定用量）対象に投与される。いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が両方とも２４時間以内に対象に投与されるとき、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与される少なくとも４時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が両方とも４８時間以内に対象に投与されるとき、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与される少なくとも約２４時間前に対象に投与される。

【0103】

いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が両方とも４８時間以内に対象に投与されるとき、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与される約３０～約２４時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が両方とも２４時間以内に対象に投与されるとき、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与される約３０～約１２時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が両方とも２４時間以内に対象に投与されるとき、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与される約３０～約６時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が両方とも２４時間以内に対象に投与されるとき、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与される約２～約４時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が両方とも２４時間以内に対象に投与されるとき、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与される約４～約６時間前に対象に投与される。

【0104】

上記の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の前のタキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）の投与の可能性は、特に表Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに記載される実施形態に適用される。

【0105】

一般に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびパクリタキセルは、臨床用量漸増試験で決定されるように、特定の投与様式および適応症に対して最大耐量（ＭＴＤ）を超えない用量で投与される。

【0106】

製剤
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）は、組み合わせ医薬として提供され得るが、それぞれ通常、単剤医薬品として提供される。別個の医薬組成物は、例えば、各化合物について異なる投与スケジュール、異なる投与量および／または異なる投与経路を可能にするために、いくつかの利点を有する。単剤医薬品として提供される場合、組み合わせは、別個の、同時の、または逐次的な投与のためのものであり得る。

【0107】

本発明の化合物は、非－非経口投与用の医薬組成物、例えば経鼻、頬側、直腸、肺、膣、舌下、局所、経皮、眼、耳、または特に経口投与用の医薬組成物、例えば経口固体剤形、例えば顆粒、ペレット、粉末、錠剤、フィルムもしくは糖コーティング錠剤、発泡性錠剤、硬質および軟質ゼラチンもしくはＨＰＭＣカプセルの形態、適用可能な場合にコーティングされた、経口崩壊錠剤、経口溶液、脂質エマルジョンもしくは懸濁液、または非経口投与用の医薬組成物、哺乳動物、特にヒトへの、例えば静脈内、筋肉内もしくは皮下、髄腔内、皮内もしくは硬膜外投与で、例えばマイクロ粒子もしくはナノ粒子を含有する溶液、脂質エマルジョンもしくは懸濁液の形態で製剤化され得る。リポソーム製剤は、異なる溶解度（例えば、Ｂｕｌｂａｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１７，９（２）：１２を参照）を有する化合物を共製剤化する便利な方法を提供する。組成物は、活性成分を単独で、または好ましくは薬学的に許容され得る担体と一緒に含んでもよい。

【0108】

医薬組成物は、経口固体剤形、例えば顆粒剤、ペレット剤、散剤、錠剤、フィルム剤もしくは糖衣錠、発泡性錠剤、硬ゼラチンもしくはＨＰＭＣカプセル剤または口腔内崩壊錠の製造のための薬学的に不活性な無機または有機の賦形剤で処理することができる。充填剤、例えば、ラクトース、セルロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、デンプンまたはその誘導体、結合剤、例えば、セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドンまたはその誘導体、流動剤、例えば、タルカム、ステアリン酸またはその塩、流動剤、例えば、ヒュームドシリカを、経口固体剤形、例えば、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、錠剤、フィルムまたは糖衣錠、発泡性錠剤、硬ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセル剤、または口腔内崩壊錠の製剤化および製造のためのそのような賦形剤として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルに適した賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。

【0109】

経口溶液、脂質エマルジョンまたは懸濁液の製造に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、サッカロース、逆性糖、グルコースなどである。非経口製剤に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、レシチン、界面活性剤などである。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。それらはまた、他の治療的に価値のある物質を含有し得る。

【0110】

注射用途に適した医薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。静脈内投与の場合、適切な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬまたはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。強親油性分子の静脈内注射のために、製剤中に可溶化剤、例えば界面活性剤、ポリマー界面活性剤、ポリマー、錯化剤および／または共溶媒を含めることが有利であり得、これは水中での化合物の溶解度を顕著に増加させ得る。可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、グリセロールおよびシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン）が挙げられる。

【0111】

いくつかの実施形態において、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物は、例えば静脈内投与のためのβ－シクロデキストリンを含む医薬組成物として提供される。β－シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、例えばＣＡＳ １８２４１０－００－０、例えばＣａｐｔｉｓｏｌ（商標）（Ｌｉｇａｎｄ）またはＤｅｘｏｌｖｅ（商標）（Ｃｙｃｌｏｌａｂ）であり得る。

【0112】

滅菌注射液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上に列挙した成分の１つまたは組み合わせと共に適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を、分散媒体および上に列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これにより、活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末が、予め滅菌濾過されたその溶液から得られる。

【0113】

さらに、本発明で使用される医薬組成物は、リン酸塩、クエン酸塩、または他の有機酸などの緩衝剤；ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸を含む酸化防止剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、またはグルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；および／または非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）またはＰＥＧを任意選択に含む。

【0114】

任意選択で、医薬組成物は、薬学的に許容され得る保存剤を含有する。いくつかの実施形態において、防腐剤濃度は、典型的にはｖ／ｖにおいて０．１から２．０％の範囲である。適切な防腐剤には、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、メチルパラベン、およびプロピルパラベンなどの薬学分野で公知のものが含まれる。

【0115】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、適切な許容され得る担体との静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）は、適切な許容され得る担体との静脈内投与のために製剤化される。

【0116】

商品名Ｔａｘｏｌ（登録商標）で販売されているパクリタキセル製剤は、静脈内投与に適した非経口流体で希釈されるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ポリエトキシル化ヒマシ油）およびエタノールを含有する。代替パクリタキセル製剤としては、以下のものが挙げられる：
アブラキサン（登録商標）：パクリタキセルとヒト血清アルブミンとのナノ粒子製剤
タキソプレキシン（登録商標）：脂肪酸ドコサヘキサエン酸に化学的に結合したパクリタキセルのプロドラッグ
Ｐａｃｌｉｃａｌ（登録商標）ｐｏｌｉｇｌｕｍｅｘ：ポリ－（ｌ－グルタミン酸）にコンジュゲートしたパクリタキセル
ＡＮＧ１００５：ａｎｇｉｏｐｅｐ－２（脳ペプチドベクター）に連結されたパクリタキセル
Ｐａｃｃａｌ（登録商標）：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）の必要性を排除する高い水溶性を有するナノ粒子ミセル調製物をもたらすレチノイン酸の界面活性剤ベースの誘導体（ＸＲ－１７）から構成される賦形剤を使用する製剤
（Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｅｔ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，２０１５；２９（４）：１００６－１０１２）。

【0117】

キット
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）を含む容器を含み得るキットなどの医薬品を提供し、これらは投与に十分な量、例えば薬学的に許容され得る量で提供され得る。したがって、キットは、各々が薬学的有効量の活性成分を含む複数の容器を含むことができる。任意選択で、医薬組成物を投与するために必要な器具および／または装置もキットに含めることができる。さらに、キットは、本発明の組み合わせで新生物性疾患を有する患者を治療するための説明書または投与スケジュールなどの追加の構成要素を含むことができる。

【0118】

したがって、さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が単剤医薬品として提供される、例えば本明細書に記載の新生物性疾患の治療に使用するためのキットなどの医薬品を提供する。いくつかの態様において、キットは、新生物性疾患の治療において使用するためのその同時の投与、別個の投与または逐次的な投与のための説明書をさらに含む。

【0119】

以下の番号が付けられたパラグラフは、本発明の特定の実施形態を説明する。

【0120】

パラグラフ１．医薬組み合わせであって、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩；および（ｂ）タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩を含む、医薬組み合わせ。

【0121】

パラグラフ２．タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩が、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、ミラタキセル、オルタタキセルおよびテセタキセルから選択され、それらの薬学的に許容され得る塩を含む、パラグラフ１に記載の医薬組み合わせ。

【0122】

パラグラフ３．タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩がパクリタキセルである、パラグラフ１に記載の医薬組み合わせ。

【0123】

パラグラフ４．式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩が、別々の製剤に含まれ、各製剤は、好ましくは静脈内投与のためのものである、パラグラフ１から～３のいずれか１つに記載の医薬組み合わせ。

【0124】

パラグラフ５．週用量あたりの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に対するタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）のモル比が、約０．１：１から約１８．８：１である、パラグラフ１から４のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。

【0125】

パラグラフ６．週用量あたりの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に対するタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）のモル比が、例えば約０．３：１から約２．３：１である、パラグラフ１から４のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。

【0126】

パラグラフ７．週用量あたりの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に対するタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）のモル比が、例えば約０．４：１から約２．１：１である、パラグラフ１から４のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。

【0127】

パラグラフ８．週用量あたりの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に対するタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）のモル比が、例えば約０．６：１から約０．９：１である、パラグラフ１から４のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。

【0128】

パラグラフ９．新生物性疾患の治療を必要とする対象、特にヒトにおいて新生物性疾患を処置するための方法であって、対象に、パラグラフ１から８のいずれか１つで定義されるような医薬組み合わせの治療有効量を投与することを含む、方法。

【0129】

パラグラフ１０．医薬組み合わせが、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびパクリタキセルである、パラグラフ９に記載の方法。

【0130】

パラグラフ１１．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が、対象に静脈内投与される、パラグラフ９またはパラグラフ１０に記載の方法。

【0131】

パラグラフ１２．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が、４週間の治療サイクル（好ましくは、同じ４週間の治療サイクル）に従って対象に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、治療サイクルの１週間目に投与され、その後３週間の休薬が続き、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が、治療サイクルの最初の３週間の間の各週に投与され、その後休薬週間が続く、パラグラフ９から１１のいずれか１つに記載の方法。

【0132】

パラグラフ１３．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が治療サイクルの１日目に投与され、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が治療サイクルの１日目、８日目および１５日目に投与される、パラグラフ１２に記載の方法。

【0133】

パラグラフ１４．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が、４週間の治療サイクル（好ましくは、同じ４週間の治療サイクル）に従って対象に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、治療サイクルの１週間目および３週間目に投与され、２週間目および４週間目が休みの週であり、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が、治療サイクルの最初の３週間の間の各週に投与され、その後休薬週間が続く、パラグラフ９から１１のいずれか１つに記載の方法。

【0134】

パラグラフ１５．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が治療サイクルの１日目および１５日目に投与され、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が治療サイクルの１日目、８日目および１５日目に投与される、パラグラフ１４に記載の方法。

【0135】

パラグラフ１６．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が、４週間の治療サイクル（好ましくは、同じ４週間の治療サイクル）に従って対象に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、治療サイクルの最初の３週間の間の各週に投与され、その後休薬週間が続き、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が、治療サイクルの最初の３週間の間の各週に投与され、その後休薬週間が続く、パラグラフ９から１１のいずれか１つに記載の方法。

【0136】

パラグラフ１７．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が治療サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与され、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が治療サイクルの１日目、８日目および１５日目に投与される、パラグラフ１６に記載の方法。

【0137】

パラグラフ１８．週用量あたりの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に対するタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）のモル比が、約０．１：１から約１８．８：１である、パラグラフ９から１７のいずれか一項に記載の方法。

【0138】

パラグラフ１９．週用量あたりの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に対するタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）のモル比が、例えば約０．３：１から約２．３：１である、パラグラフ９から１７のいずれか１つに記載の方法。

【0139】

パラグラフ２０．週用量あたりの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に対するタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）のモル比が、例えば約０．４：１から約２．１：１である、パラグラフ９から１７のいずれか１つに記載の方法。

【0140】

パラグラフ２１．週用量あたりの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に対するタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）のモル比が、例えば約０．６：１から約０．９：１である、パラグラフ９から１７のいずれか１つに記載の方法。

【0141】

パラグラフ２２．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき、週のうち毎週約５ｍｇから約４８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、パラグラフ９から１７のいずれか１つに記載の方法。

【0142】

パラグラフ２３．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき、週のうち毎週約４０ｍｇから約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、パラグラフ９から１７のいずれか１つに記載の方法。

【0143】

パラグラフ２４．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき、週のうち毎週約８０ｍｇから約１６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、パラグラフ９から１７のいずれか１つに記載の方法。

【0144】

パラグラフ２５．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき、週のうち毎週約９０ｍｇから約１３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、パラグラフ９から２１のいずれか１つに記載の方法。

【0145】

パラグラフ２６．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき、週のうち毎週約１４０ｍｇから約２４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、パラグラフ９から２１のいずれか１つに記載の方法。

【0146】

パラグラフ２７．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき、週のうち毎週約１６０ｍｇから約２２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、パラグラフ９から２１のいずれか１つに記載の方法。

【0147】

パラグラフ２８．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき、週のうち毎週約１８０ｍｇから約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、パラグラフ９から２１のいずれか１つに記載の方法。

【0148】

パラグラフ２９．タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩がパクリタキセルであり、パクリタキセルは、投与されるとき、週に約６０ｍｇ／ｍ^２から約９０ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に投与される、パラグラフ２２から２８のいずれか１つに記載の方法。

【0149】

パラグラフ３０．タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩がパクリタキセルであり、パクリタキセルは、投与されるとき、週に約６０ｍｇ／ｍ^２から約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に投与される、パラグラフ２２から２８のいずれか１つに記載の方法。

【0150】

パラグラフ３１．タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩がパクリタキセルであり、パクリタキセルは、投与されるとき、週に約７０ｍｇ／ｍ^２から約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に投与される、パラグラフ２２から２８のいずれか１つに記載の方法。

【0151】

パラグラフ３２．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が同日に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）の前に対象に投与される、パラグラフ９から３１のいずれか１つに記載の方法。

【0152】

パラグラフ３３．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が同日に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）の後に対象に投与される、パラグラフ９から３１のいずれか１つに記載の方法。

【0153】

パラグラフ３４．投与間の時間間隔は、少なくとも約４時間である、パラグラフ３２またはパラグラフ３３に記載の方法。

【0154】

パラグラフ３５．投与間の時間間隔が、少なくとも約２時間である、パラグラフ３２またはパラグラフ３３に記載の方法。

【0155】

パラグラフ３６．新生物性疾患が固形腫瘍である、パラグラフ９から３５のいずれか１つに記載の方法。

【0156】

パラグラフ３７．新生物性疾患は、上皮性新生物、扁平上皮新生物、基底細胞新生物、移行細胞乳頭腫および癌腫、腺腫および腺癌、付属器および皮膚付属器新生物、粘膜表皮新生物、嚢胞性新生物、粘液性および漿液性新生物、乳管、小葉および髄内新生物、腺房細胞新生物、複合上皮新生物、特殊性腺新生物、傍神経節および乳腺腫瘍、母斑および黒色腫、軟組織腫瘍および肉腫、線維腫新生物、粘液腫、脂肪腫新生物、筋腫新生物、複合混合型および間質新生物、線維上皮新生物、滑膜様新生物、中皮腫新生物、胚細胞新生物、栄養膜新生物、中膜腫、血管腫瘍、リンパ管腫瘍、骨性および軟骨腫性新生物、巨細胞腫、種々の骨腫瘍、歯原性腫瘍、神経膠腫、神経上皮腫性新生物、髄膜腫、神経鞘腫瘍、顆粒細胞腫瘍および肺胞軟部肉腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、他のリンパ細網性新生物、形質細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、免疫増殖性疾患、白血病、種々の骨髄増殖性障害、リンパ増殖性障害および骨髄異形成症候群からなる群から選択される、パラグラフ９から３６のいずれか１つに記載の方法。

【0157】

パラグラフ３８．新生物性疾患が、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）およびＴＴＫ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）による治療に加えて、ＰＬＫ１の阻害によって治療可能なものである、パラグラフ９から３７のいずれか１つに記載の方法。

【0158】

パラグラフ３９．新生物性疾患が癌である、パラグラフ９から３８のいずれか１つに記載の方法。

【0159】

パラグラフ４０．罹患した器官および身体の部分に関する癌は、脳、乳房（トリプルネガティブ乳癌および管腔Ｂ乳癌を含む）、子宮頸部、卵巣、結腸、直腸（結腸直腸、すなわち結腸直腸癌を含む）肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、大細胞肺癌および中皮腫を含む）、内分泌系、骨、副腎、胸腺、肝臓、胃、腸（胃癌を含む）、膵臓、骨髄、血液悪性腫瘍（例えば、リンパ腫、白血病、骨髄腫またはリンパ性悪性腫瘍など）、胆管、膀胱、尿路、腎臓、皮膚、甲状腺、頭頸部、前立腺および精巣から選択される、パラグラフ３９に記載の方法。

【0160】

パラグラフ４１．癌が、乳癌（トリプルネガティブ乳癌および管腔Ｂ乳癌を含む）、胃癌、結腸直腸癌、肝臓癌（肝細胞癌を含む）、子宮内膜癌、卵巣癌、食道癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、カポジ肉腫、子宮頸癌、膵臓癌、黒色腫、前立腺癌、膀胱癌および白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（複合核型ＡＭＬを含む）から選択される、パラグラフ３９に記載の方法。

【0161】

パラグラフ４２．癌が乳癌である、パラグラフ３９に記載の方法。

【0162】

パラグラフ４３．癌がトリプルネガティブ乳癌である、パラグラフ３９に記載の方法。

【0163】

パラグラフ４４．癌が管腔Ｂ乳癌である、パラグラフ３９に記載の方法。

【0164】

パラグラフ４５．新生物性疾患の治療を必要とする対象において新生物性疾患を治療するための方法であって、治療有効量のパラグラフ１で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含み、前記対象が、パラグラフ１から３のいずれか１つで定義されたタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）による治療を受けているか、または受けるであろう方法。

【0165】

パラグラフ４６．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、パラグラフ１１から３５のいずれか１つで定義されるように対象に投与される、パラグラフ４５に記載の方法。

【0166】

パラグラフ４７．新生物性疾患が、パラグラフ３６からパラグラフ４４のいずれか１つで定義される通りである、パラグラフ４０またはパラグラフ４１に記載の方法。

【0167】

パラグラフ４８．新生物性疾患の治療を必要とする対象において新生物性疾患を治療するための方法であって、治療有効量のパラグラフ１から３のいずれか１つで定義されたタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）を対象に投与することを含み、前記対象が、パラグラフ１で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩による治療を受けているか、または受けるであろう、方法。

【0168】

パラグラフ４９．タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が、パラグラフ１１～パラグラフ３５のいずれか１つで定義されたように対象に投与される、パラグラフ４８に記載の方法。

【0169】

パラグラフ５０．新生物性疾患が、パラグラフ３６からパラグラフ４４のいずれか１つで定義される通りである、パラグラフ４８またはパラグラフ４９に記載の方法。

【0170】

パラグラフ５１．対象、特にヒトにおける新生物性疾患の治療において使用するための、パラグラフ１から８のいずれか１つに記載の医薬組み合わせ。

【0171】

パラグラフ５２．医薬組み合わせは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびパクリタキセルである、パラグラフ５１に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0172】

パラグラフ５３．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩が、対象に静脈内投与される、パラグラフ５１またはパラグラフ５２に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0173】

パラグラフ５４．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が、４週間の治療サイクル（好ましくは、同じ４週間の治療サイクル）に従って対象に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、治療サイクルの１週間目に投与され、その後３週間の休薬が続き、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が、治療サイクルの最初の３週間の間の各週に投与され、その後休薬週間が続く、パラグラフ５１から５３のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0174】

パラグラフ５５．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が治療サイクルの１日目に投与され、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が治療サイクルの１日目、８日目および１５日目に投与される、パラグラフ５４に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0175】

パラグラフ５６．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が、４週間の治療サイクル（好ましくは、同じ４週間の治療サイクル）に従って対象に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、治療サイクルの１週間目および３週間目に投与され、２週間目および４週間目が休みの週であり、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が、治療サイクルの最初の３週間の間の各週に投与され、その後休薬週間が続く、パラグラフ５１から５３のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0176】

パラグラフ５７．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が治療サイクルの１日目と１５日目に投与され、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が治療サイクルの１日目、８日目および１５日目に投与される、パラグラフ５６に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0177】

パラグラフ５８．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が、４週間の治療サイクル（好ましくは、同じ４週間の治療サイクル）に従って対象に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、治療サイクルの最初の３週間の間の各週に投与され、その後休薬週間が続き、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が、治療サイクルの最初の３週間の間の各週に投与され、その後休薬週間が続く、パラグラフ５１から５３のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0178】

パラグラフ５９．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が治療サイクルの１日目、８日目および１５日目に投与され、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が治療サイクルの１日目、８日目および１５日目に投与される、パラグラフ５８に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0179】

パラグラフ６０．週用量あたりの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に対するタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）のモル比が、約０．１：１から約１８．８：１である、パラグラフ５１から５９のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0180】

パラグラフ６１．週用量あたりの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に対するタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）のモル比が、約０．３：１から約２．３：１である、パラグラフ５１から５９のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0181】

パラグラフ６２．週用量あたりの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に対するタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）のモル比が、約０．４：１から約２．１：１である、パラグラフ５１から５９のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0182】

パラグラフ６３．週用量あたりの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に対するタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）のモル比が、約０．６：１から約０．９：１である、パラグラフ５１から５９のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0183】

パラグラフ６４．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき、週のうち毎週約５ｍｇから約４８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、パラグラフ５１から５９のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0184】

パラグラフ６５．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき、週のうち毎週約４０ｍｇから約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、パラグラフ５１から５９のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0185】

パラグラフ６６．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき、週のうち毎週約８０ｍｇから約１６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、パラグラフ５１から５９のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0186】

パラグラフ６７．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき、週のうち毎週約９０ｍｇから約１３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、パラグラフ５１から５９のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0187】

パラグラフ６８．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき、週のうち毎週約１４０ｍｇから約２４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、パラグラフ５１から５９のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0188】

パラグラフ６９．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき、週のうち毎週約１６０ｍｇから約２２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、パラグラフ５１から５９のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0189】

パラグラフ７０．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与されるとき、週のうち毎週約１８０ｍｇから約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、パラグラフ５１から５９のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0190】

パラグラフ７１．タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩がパクリタキセルであり、パクリタキセルは、投与されるとき、週のうち毎週約６０ｍｇ／ｍ^２～約９０ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に投与される、パラグラフ６４から７０のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0191】

パラグラフ７２．タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩がパクリタキセルであり、パクリタキセルは、投与されるとき、週のうち毎週約６０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に投与される、パラグラフ６４から７０のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0192】

パラグラフ７３．タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩がパクリタキセルであり、パクリタキセルは、投与されるとき、週のうち毎週約７０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に投与される、パラグラフ６４から７０のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0193】

パラグラフ７４．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が同日に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）の前に対象に投与される、パラグラフ５１から７３のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0194】

パラグラフ７５．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が同日に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）の後に対象に投与される、パラグラフ５１から７３のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0195】

パラグラフ７６．投与間の時間間隔が、少なくとも約４時間である、パラグラフ７４またはパラグラフ７５に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0196】

パラグラフ７７．投与間の時間間隔が、少なくとも約２時間である、パラグラフ７４またはパラグラフ７５に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0197】

パラグラフ７８．新生物性疾患が固形腫瘍である、パラグラフ５１から７７のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0198】

パラグラフ７９．新生物性疾患は、上皮性新生物、扁平上皮新生物、基底細胞新生物、移行細胞乳頭腫および癌腫、腺腫および腺癌、付属器および皮膚付属器新生物、粘膜表皮新生物、嚢胞性新生物、粘液性および漿液性新生物、乳管、小葉および髄内新生物、腺房細胞新生物、複合上皮新生物、特殊性腺新生物、傍神経節および乳腺腫瘍、母斑および黒色腫、軟組織腫瘍および肉腫、線維腫新生物、粘液腫、脂肪腫新生物、筋腫新生物、複合混合型および間質新生物、線維上皮新生物、滑膜様新生物、中皮腫新生物、胚細胞新生物、栄養膜新生物、中膜腫、血管腫瘍、リンパ管腫瘍、骨性および軟骨腫性新生物、巨細胞腫、種々の骨腫瘍、歯原性腫瘍、神経膠腫、神経上皮腫性新生物、髄膜腫、神経鞘腫瘍、顆粒細胞腫瘍および肺胞軟部肉腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、他のリンパ細網性新生物、形質細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、免疫増殖性疾患、白血病、種々の骨髄増殖性障害、リンパ増殖性障害および骨髄異形成症候群からなる群から選択される、パラグラフ５１から７８のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0199】

パラグラフ８０．新生物性疾患が、タキサン抗癌剤（例えばパクリタキセル）およびＴＴＫ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）による治療に加えて、ＰＬＫ１の阻害によって治療可能なものである、パラグラフ５１から７９のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0200】

パラグラフ８１．新生物性疾患が癌である、パラグラフ５１から８０のいずれか１つに記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0201】

パラグラフ８２．罹患した器官および身体の部分に関する癌は、脳、乳房（トリプルネガティブ乳癌および管腔Ｂ乳癌を含む）、子宮頸部、卵巣、結腸、直腸（結腸直腸、すなわち結腸直腸癌を含む）肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、大細胞肺癌および中皮腫を含む）、内分泌系、骨、副腎、胸腺、肝臓、胃、腸（胃癌を含む）、膵臓、骨髄、血液悪性腫瘍（例えば、リンパ腫、白血病、骨髄腫またはリンパ性悪性腫瘍など）、胆管、膀胱、尿路、腎臓、皮膚、甲状腺、頭頸部、前立腺および精巣から選択される、パラグラフ８１に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0202】

パラグラフ８３．癌が、乳癌（トリプルネガティブ乳癌および管腔Ｂ癌を含む）、胃癌、結腸直腸癌、肝臓癌（肝細胞癌を含む）、子宮内膜癌、卵巣癌、食道癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、カポジ肉腫、子宮頸癌、膵臓癌、黒色腫、前立腺癌、および膀胱癌および白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（複合核型ＡＭＬを含む）から選択される、パラグラフ８１に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0203】

パラグラフ８４．癌が乳癌である、パラグラフ８１に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0204】

パラグラフ８５．癌がトリプルネガティブ乳癌である、パラグラフ８１に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0205】

パラグラフ８６．癌が管腔Ｂ乳癌である、パラグラフ８１に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【0206】

パラグラフ８７．対象、特にヒトにおける新生物性疾患の治療のために、パラグラフ１から３のいずれか一項に記載のタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）と組み合わせて使用するための、パラグラフ１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【0207】

パラグラフ８８．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、パラグラフ５３から７７のいずれか１つで定義されたように対象に投与される、パラグラフ８７に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【0208】

パラグラフ８９．新生物性疾患が、パラグラフ７８またはパラグラフ７９のいずれか１つで定義された通りである、パラグラフ７８または８６に従って使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【0209】

パラグラフ９０．対象、特にヒトにおける新生物性疾患の治療のためにパラグラフ１で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と組み合わせて使用するための、パラグラフ１から３のいずれか１つで定義されたタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）。

【0210】

パラグラフ９１．タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が、パラグラフ５３から７７のいずれか１つで定義されたように対象に投与される、パラグラフ９０に記載の使用のためのタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩。

【0211】

パラグラフ９２．新生物性疾患が、パラグラフ７８またはパラグラフ８６のいずれか１つで定義された通りである、パラグラフ９０または９１に従って使用するためのタキサン抗癌剤、またはその薬学的に許容され得る塩。

【0212】

パラグラフ９３．対象、特にヒトにおける新生物性疾患の治療のための単剤医薬品の調製における、または併用医薬品としての、パラグラフ１から８のいずれか１つで定義された医薬組み合わせの使用。

【0213】

パラグラフ９４．医薬組成物が、パラグラフ５３から７７のいずれか１つで定義されたように対象に投与される、パラグラフ９３に記載の使用。

【0214】

パラグラフ９５．新生物性疾患が、パラグラフ７８からパラグラフ８６のいずれか１つで定義される通りである、パラグラフ９３またはパラグラフ９４に記載の使用。

【0215】

パラグラフ９６．対象、特にヒトにおける新生物性疾患を治療するための、パラグラフ１から３のいずれか１つで定義されたタキサン抗癌剤もしくはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）と組み合わせて使用するための単剤医薬品の調製、またはパラグラフ１から３のいずれか１つでタキサン抗癌剤もしくはその薬学的に許容され得る塩と組み合わせた医薬品の調製（例えばパクリタキセル）における、パラグラフ１で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。

【0216】

パラグラフ９７．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、パラグラフ５３から７７のいずれか１つで定義されるように対象に投与される、パラグラフ９６に記載の使用。

【0217】

パラグラフ９８．新生物性疾患が、パラグラフ７８からパラグラフ８６のいずれか１つで定義される通りである、パラグラフ９６またはパラグラフ９４に記載の使用。

【0218】

パラグラフ９９．対象、特にヒトにおける新生物性疾患の治療のための、パラグラフ１に定義される式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩と組み合わせて使用するための単剤医薬品の調製における、またはパラグラフ１に定義される式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩と組み合わせた医薬の調製における、パラグラフ１から３のいずれか１つに定義されるタキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）の使用。

【0219】

パラグラフ１００．タキサン抗癌剤またはその薬学的に許容され得る塩（例えばパクリタキセル）が、パラグラフ５３からパラグラフ７７のいずれか１つで定義されたように対象に投与される、パラグラフ９９に記載の使用。

【0220】

パラグラフ１０１．新生物性疾患が、パラグラフ７８からパラグラフ８６のいずれか１つで定義される通りである、パラグラフ９９またはパラグラフ１００に記載の使用。

【0221】

パラグラフ１０２．成分（ａ）および成分（ｂ）が単剤医薬品として提供される、パラグラフ１から８のいずれか１つで定義される医薬組み合わせを含むキット。

【0222】

パラグラフ１０３．キットは、特にパラグラフ７８から８６のいずれか一項に定義される新生物性疾患の治療に使用するためのものである、パラグラフ１０２に記載のキット。

【0223】

パラグラフ１０４．対象、特にヒトにおける新生物性疾患、特に癌の治療に使用するためのその同時、別個または逐次投与のための説明書をさらに含む、パラグラフ１０２またはパラグラフ１０３に記載のキット。

【0224】

本発明および本発明が関係する最新技術をより十分に説明および開示するために、いくつかの刊行物が本明細書に引用される。これらの参考文献の各々は、あたかも各個々の参考文献が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されているのと同程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0225】

本発明の特定の実施形態は、本発明をより詳細に説明するのに役立つ以下の実施例に記載されており、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。

【0226】

実施例
方法
キナーゼアッセイ
ＴＴＫおよびＰＬＫ１のキナーゼ活性を測定するために、放射測定プロテインキナーゼアッセイ（３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ）を使用した。ＴＴＫおよびＰＬＫ１プロテインキナーゼを、組換え完全長ＧＳＴ融合タンパク質として発現させた。反応カクテルは、２５ｍＬのアッセイ緩衝液（標準緩衝液／［γ－^３３Ｐ］－ＡＴＰ）および１０ｍＬのＡＴＰ溶液（水中）、５ｍＬの試験化合物および１０ｍＬの酵素／基質混合物を含んでいた。プロテインキナーゼのアッセイは、７０ｍＭのＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ_２、３ｍＭのＭｎＣｌ_２、３ｍＭのオルトバナジン酸Ｎａ、１．２ｍＭのＤＴＴ、５０ｍｇ／ｍｌ ＰＥＧ２００００、ＡＴＰ（ＴＴＫについては０．３ｍＭおよびＰＬＫ１については１ｍＭ）、［γ－^３３Ｐ］－ＡＴＰ（ウェルあたり約８×１０^５ｃｐｍ）、プロテインキナーゼ（ＴＴＫについては１５．８ｎＭおよびＰＬＫ１については５ｎＭ）、および基質（ＴＴＫについては１ｍｇ／５０ｍＬおよびＰＬＫ１については２ｍｇ／５０ｍＬ）を含んでいた。すべてのアッセイは、ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ／ＳＡＧＩＡＮ（商標）コアシステムを用いて行った。ＩＣ５０決定のフィッティングモデルは「シグモイド応答（可変勾配）」であり、パラメータ「上部」は１００％に固定し、「底部」は０％に固定した。使用したフィッティング法は最小二乗フィッティングであった。

【0227】

標的滞留時間アッセイ
ＴＴＫおよびＰＬＫ１に対する式（Ｉ）の化合物の親和性、すなわち平衡解離定数（ＫＤ）（滞留時間と呼ばれる）を、組換え発現ＴＴＫキナーゼドメイン（アミノ酸５１９～８０８）またはビオチン化ＰＬＫ１を使用したＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００（商標）表面プラズモン共鳴装置を使用して決定した。ＴＴＫの固定化は、Ｍａｉａ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１５；２６：２１８０－２１９２に記載されているように行った。ビオチン化ＰＬＫ１の固定化は、Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ－Ｓｅｅｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１７；４２９：５７４－５８６に記載されているように行った。その後の単一サイクル速度論アッセイを、ＴＴＫについては１、３．６、１０、３１．６および１００ｎＭならびにＰＬＫ１については１０、３１．６、１００、３１６および１０００ｎＭの化合物濃度勾配、１００秒の接触時間および３０ｍＬ／分の流速を用いて２２℃で行った。解離時間は１２００～１８００秒であり、緩衝液を用いたブランクランを用いた不安定な表面の補正を行った。結合動態を結合曲線に基づいて計算し、試験したすべての化合物について良好な信号対雑音比を実証した（データは示さず）。

【0228】

ＰＤＸ研究
第１のＰＤＸ研究では、少なくとも２０ｇの体重の雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（ＣｒｏｗｎＢｉｏ）を皮下（ｓ．ｃ．）で右脇腹に接種した。患者由来異種移植片（ＰＤＸ）トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）腫瘍、ＢＲ１２８２を有するストックマウスからの腫瘍断片（３×３×３ｍｍ）を用いた。平均腫瘍サイズが１５０～２００ｍｍ^３である場合、５つの異なる治療群（１群あたり８匹のマウス）に無作為化した。マウスに、式（Ｉ）の化合物（８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、５ｍＬ／ｋｇ）を週に２回（２ｑｗ）、またはパクリタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、１０ｍＬ／ｋｇ）を週に１回（ｑｗ）、またはこれらの用量の組み合わせを静脈内（ｉ．ｖ．）投与し、式（Ｉ）の化合物をパクリタキセルの後に４時間または２４時間のギャップを使用して投与し、両方の化合物を同じ日／連続した日に投与した。第５の群には、４時間の時間間隔を用いて両方のビヒクルを投与し、すべての群に尾静脈を介して２回投与した。任意の時点で１０％以上の一過性体重減少を示す任意のマウスにおいて、投与を１日遅延させた。治療を、尾静脈における注射部位での毒性（壊死）のために投与を停止する必要があった３５／３６日まで続けた。その時点で、残りの２つの組み合わせ群について、長期間の観察期間が続いた（大きな腫瘍体積のための処分は不要である）。

【0229】

第２のＰＤＸ研究では、第１の研究（ＴＮＢＣ ＢＲ１２８２ ＰＤＸモデル）と同じアプローチおよびモデルを使用したが、今回は、反対の投与順序（すなわち、式（Ｉ）の化合物とそれに続くパクリタキセルでの治療）ならびに以前に使用されたような式（Ｉ）の化合物のｑｗスケジュールレジメンならびに２ｑｗレジメンの使用を含む追加の組み合わせを試験した。マウス（１群あたり８匹のマウス）に、式（Ｉ）の化合物（８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、５ｍＬ／ｋｇ）、パクリタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、１０ｍＬ／ｋｇ、ｑｗ）、両方の化合物の組み合わせ、または対照群として両方のビヒクルのいずれかを投与した。式（Ｉ）の化合物の単剤群を最初にパクリタキセルのビヒクル（ｑｗ、１０ｍＬ／ｋｇ）で治療し、４時間後に、同じ日に式（Ｉ）の化合物で治療し、２ｑｗを投与した。パクリタキセル単剤群には、パクリタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、ｑｗ、１０ｍＬ／ｋｇ）、続いて式（Ｉ）の化合物のビヒクルを投与間に２時間空けて投与した。５つの異なる組み合わせ群は、以下の投与を受けた：同じまたは連続した日に投与されたとき、最初に投与されたパクリタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、ｑｗ、１０ｍＬ／ｋｇ）および２番目に両投与の間に２時間、４時間または２４時間のギャップを使用した式（Ｉ）の化合物（８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．２ｑｗ、５ｍＬ／ｋｇ）；パクリタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、ｑｗ、１０ｍＬ／ｋｇ）を最初に投与し、式（Ｉ）の化合物（８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．ｑｗ、５ｍＬ／ｋｇ）を２番目に４時間のギャップを使用して投与し、常に同じ日に治療した；最後に、最初に式（Ｉ）の化合物（８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、２ｑｗ、５ｍＬ／ｋｇ）を投与し、２番目にパクリタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、ｑｗ、５ｍＬ／ｋｇ）を４時間のギャップを使用して投与した。第８の群は、最初に投与されたパクリタキセルのビヒクルとの４時間のギャップを使用して両ビヒクルを投与された。任意の時点で１０％以上の一過性体重減少を示す任意のマウスにおいて、投与を１日遅延させた。治療を、尾静脈における注射部位での毒性（壊死）のために投与を停止する必要があった４２／４３日まで続けた。その時点で、式（Ｉ）の化合物の４つの組み合わせ群および４時間ギャップ単剤群（大きな腫瘍体積のための処分は不要）が潜在的治癒および腫瘍再増殖について観察された（試験は完了していない）。

【0230】

パクリタキセルは、溶液（無水クエン酸、ポリオキシエチル化（３５）ヒマシ油および無水エチルアルコール中６ｍｇ／ｍＬ）としてＢｅｉｊｉｎｇ Ｕｎｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙから購入した。式（Ｉ）の化合物は、Ｂａｓｉｌｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．によって粉末として供給され、即時投与のためにエタノール：ＰＥＧ４００：クエン酸２０ｍＭ中溶液として１：１：８の比で新たに調製した。

【0231】

体重および腫瘍体積を週に少なくとも２回決定し、後者は、ノギスで２次元を測定し、式「Ｖ＝（Ｌ×Ｗ^２）／２」（式中、Ｖは腫瘍体積であり、ＬおよびＷはそれぞれ腫瘍の長さおよび幅である）を適用することによって決定した。腫瘍が１５００ｍｍ^３以上に達したとき、または体重減少（ＢＷＬ）が２０％を超えたことが分かったときに、個々のマウスを処分した。ＢＷＬが３日間連続して＞１５％であると判定された場合、マウスも処分した。＞１０％のＢＷＬを有する任意のマウスに、ＢＷＬが＜１０％に戻ったらすぐに、次の日のうちの１日に自動的に投薬した。すべての動物プロトコルは、研究が行われた中国の関連する現地委員会によって検討および承認された。

【0232】

有効性の統計学的有意性は、ａ）１５００ｍｍ^３を超える腫瘍体積のために溶媒群を処分する必要がある場合、試験に応じて１６日目または１３日目のエンドポイント、およびｂ）異なる群における腫瘍の成長速度を推定するために指数曲線適合を適用した場合、試験に応じて４２日目または５１日目のエンドポイント（最終治療の一週間後）を使用して、２つの異なる方法で決定した。最後に、第１の研究内の組織病理学による確認後、完全治癒の数を群間で比較した。効果の程度をデルタ（Δ）治療／対照比（ΔＴ／Ｃ）によって定量化し、効果の統計学的有意性を一元配置分散分析（１Ｗ－ＡＮＯＶＡ）によって決定し、Ｈｏｌｍｓ－Ｓｉｄａｋを複数の決定のために事後適用し、ｐ値＜０．０５を統計学的に有意とみなした。さらに、相乗効果の評価を、クラーク組み合わせ指数（ＣＣＩ）に基づいて行った。ここで、ＣＣＩ＝ΔＴ／ＣＡＢ－（ΔＴ／ＣＡ＊ΔＴ／ＣＢ）であり、式中、ＡおよびＢは２つの異なる化合物であり、ＣＣＩ＜－０．１は相乗効果（または正の相互作用）を示し、＋０．１（拮抗作用、または負の相互作用）および－０．１と＋０．１との間は相加性（相互作用なし）を示す。Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ２０１１；２２：５８－７８を参照されたい。

【0233】

結果
ＴＴＫおよびＰＬＫ１は、適切な染色体アライメントを介して最適な細胞分裂を確実にする細胞周期監視機構である紡錘体形成チェックポイント（ＳＡＣ）の制御に不可欠な役割を果たすキナーゼである。ＴＴＫおよびＰＬＫ１は、染色体の動原体でＳＡＣタンパク質複合体にＳＡＣ成分を動員するように協働するので、両方の酵素の阻害は、ＳＡＣのより迅速な切断を介して有糸分裂の進行を最大化するはずである（Ｖｏｎ Ｓｃｈｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１５，１２；６６－７８）。これは、式（Ｉ）の化合物をいずれかの有意なＰＬＫ１阻害活性を有さないＴＫＫ阻害剤と比較した場合、腫瘍細胞系に当てはまることが証明されている（データは示さず）。

【0234】

一般に、式（Ｉ）の化合物はＴＴＫに対して強い特異度を示し、他のキナーゼＩＣ５０はＴＴＫのものより少なくとも１０倍高い。上記のＴＴＫキナーゼアッセイにより、式（Ｉ）の化合物がＴＴＫに対して非常に強力であり、７ｎＭ（国際公開第２０１５／１５５０４２号パンフレットに記載されているように測定した場合、０．４ｎＭ）のＩＣ５０を与えることが確認された。

【0235】

上記のＰＬＫ１キナーゼアッセイはまた、式（Ｉ）の化合物がＰＬＫ１を標的とすることを示した。式（Ｉ）の化合物は、７２ｎＭのＩＣ５０でＰＬＫ１を阻害することが分かった。国際公開第２０１５／１５５０４２号パンフレットに記載されているように測定した場合、式（Ｉ）の化合物は、４６ｎＭのＩＣ５０でＰＬＫ１を阻害した。文献に報告されている他のＴＴＫ阻害剤は、ＴＴＫに対して同様またはわずかに良好な全体的特異度を有するが、反対に、ＴＴＫに対する活性と比較してＰＬＫ１に対する活性がほとんどまたは全くない（データは示さず）。重要なことに、式（Ｉ）の化合物は、ＴＴＫで１２時間を超える非常に長い標的滞留性を有するが、ＰＬＫ１の標的滞留性はわずか数分である。このＴＴＫの長期阻害は、ＰＬＫ１に対する一過性の効果と相まって、ＳＡＣの急速な破壊をもたらし、正しい染色体分離のための十分な時間なしに細胞を残す。

【0236】

式（Ｉ）の化合物の間欠的ｉ．ｖ．投与レジメンで治療したＭＤＡ－ＭＢ－２３１異種移植片を有するマウスに由来する腫瘍において、長期ＴＴＫ標的占有も測定した。式（Ｉ）の化合物の腫瘍ＴＴＫ標的占有時間を決定するために、ＴＮＢＣ異種移植モデルＭＤＡ－ＭＢ－２３１を有するマウスを、式（Ｉ）の化合物のＭＴＤ用量およびサブＭＴＤ用量で週に２回、ｉ．ｖ．で治療した。ＴＴＫ標的占有率についてのビヒクル治療腫瘍および式（Ｉ）の化合物治療腫瘍の分析は、式（Ｉ）の化合物が濃度依存的様式で腫瘍由来ＴＴＫを占有することを示した。ＴＴＫは、最後のＭＴＤ用量の投与後少なくとも７２時間、式（Ｉ）の化合物によって完全に占有された。ｉ．ｖ．、毎週のＭＴＤ投与を用いた反復実験は、腫瘍由来ＴＴＫが最後の投与後６日間まで完全に薬物占有されたことを示した。

【0237】

細胞系において、式（Ｉ）の化合物は、感受性細胞に対して高い効力を有する。１８の異なるトリプルネガティブ乳癌細胞株の５日間の抗増殖スクリーニングでは、式（Ｉ）の化合物のＧＩ５０の中央値は３５ｎＭであった。マウスでは、式（Ｉ）の化合物は、ＴＮＢＣおよび肝細胞癌（ＨＣＣ）モデルを含む患者由来腫瘍異種移植片に対して有意な活性を示し、実質的な退縮を含む最小から非常に強い範囲の効果を示した（データは示さず）。

【0238】

第１のＰＤＸ研究では、ＴＮＢＣ ＢＲ１２８２モデルが急速に成長したため、溶媒群は１６日後に処分を必要とした（図１）。その時点で、すべての治療がある程度のレベルの有効性を有し（表１）、実際に、単剤療法と併用治療の両方がビヒクルに対して非常に有意に異なっていた（すべてｐ＜０．００１）ことが明らかであった。組み合わせはまた、式（Ｉ）の化合物単独と有意に異なっていた（ｐ＜０．００１）が、パクリタキセル単独（ｐ＝０．１２）とは異なっていなかった。ＣＣＩは、４時間および２４時間の組み合わせ群についてそれぞれ－０．０８および－０．０９の値との正の相互作用を示したが、その時点では全く正式な相乗効果ではなかった（－０．１未満と定義）。単剤療法群は成長を続け、３０日目までに処分しなければならなかったが、組み合わせ群は後退を続け、４２日目までに（治療中止の１週間後、すなわち１回の治療サイクル）、すべての動物は、組み合わせ４時間群および組み合わせ２４時間群についてそれぞれ－８７±６％および－９２±１１％の平均±ＳＤで後退した（図２も参照）。

【0239】

０日目から処分日または４２日目までの指数曲線フィッティングは、より多くの統計的パワーを提供し、はるかに強い効果を示したため、両方の組み合わせ群は今、いずれかの単剤療法と非常に有意に異なり（図１Ｂ）、ＣＣＩは、４時間および２４時間の組み合わせ群についてそれぞれ－０．４９および－０．５３の強い相乗効果を示した。治療なしの長期間の観察期間後、腫瘍のない動物の腫瘍細胞注射部位周辺の皮膚のＨ＆Ｅ染色による病理学的評価は、両方の組み合わせ群で８匹の治療動物のうち３匹の治癒を示した。Ｈ＆Ｅ染色結果の例を図３に示す。

【0240】

全体として、１６日目の溶媒群と比較して、治療群の体重変化に有意差はなく、治療は十分に忍容された。その後、単剤療法群は、組み合わせ４時間群と同様に体重増加を示したが、組み合わせ２４時間群は、一過性の体重減少を示し、３５日目までに回復した。治療が中止されると、両方の組み合わせ群による強い体重回復があった。組み合わせ２４時間群はまた、２０％の体重減少のために処分しなければならなかった（２８日目）マウスを１／８有した。したがって、併用療法における２つの治療間のより長いギャップは、この実験ではわずかに忍容性が低いようであった。

【0241】

結論として、第１のＰＤＸ試験では、パクリタキセルと組み合わせた式（Ｉ）の化合物は、１００％の腫瘍退縮を誘導する非常に強い正の相互作用をもたらし、これは、パクリタキセル（第１）と式（Ｉ）の化合物（第２）との投与間の時間間隔（４時間または２４時間のギャップ）のみが異なる２つの組み合わせ群のそれぞれにおいて３／８の完全な治癒を含んでいた。組み合わせ２４時間群は、一過性ではあるが、わずかに高い体重減少によって示されるように、わずかに忍容性が低いようであった。

【表5】

【0242】

第２の研究では、溶媒対照群は１３日目に倫理的エンドポイントに到達した。その時点で、すべての治療がある程度のレベルの有効性を有し（表２、図４Ａ）、実際に、単剤療法と併用治療のすべてがビヒクルに対して非常に有意に異なっていた（すべてｐ＜０．００１）ことが明らかであった。組み合わせもまた、パクリタキセル単独と有意に異なっていた（ｐ＜０．０１）が、式（Ｉ）の化合物単独とは有意に異なっていなかった（ｐ≧０．７８）。ＣＣＩは、－０．０２と－０．０９との間の値との正の相互作用を示した（表３）。単剤療法群は成長を続け、パクリタキセル単独で治療した群は２０日目までに処分しなければならなかったが、組み合わせ群は後退を続け、５１日目（治療中止後およそ１週間、すなわち１回の治療サイクル）までにすべての動物は以下の平均±ＳＤで後退した：組み合わせ２時間群では－８６±１５％、組み合わせ４時間群では－９４±８％、組み合わせ２４時間群では－８６±８％、式（Ｉ）の化合物ｑｗを使用した組み合わせ群では－８４±２６％、パクリタキセル前に式（Ｉ）の化合物を投与した組み合わせ群では－８６±１０％。式（Ｉ）の化合物の単剤療法後の３／８の動物もその日に退縮を示したが、群全体の平均値（または中央値）は退縮を示さず、腫瘍の成長を示した（図４Ａ）。

【0243】

個々の腫瘍の成長曲線はまた、式（Ｉ）の化合物単独療法群の腫瘍が、組み合わせ群のいずれよりも早く、より速く再成長し始めたことを実証した（図５）。すべての組み合わせ群の非常に相乗的な効果は、第１の研究からの以前の結果を確認および拡張した。０日目から処分日または５１日目（治療停止後約１週間）までの指数曲線適合は、より大きな統計的パワーを提供し、はるかに強い効果を示したため、ここでは５つの組み合わせ群すべてがいずれかの単剤療法と有意に異なり（図４Ｂ）、ＣＣＩは－０．１８と－０．２９との間の相乗効果を示した（表３）。図５は、５１日目までのいずれの組み合わせ群においても腫瘍の再成長がないことを示す。５１日後、８個中３個を示した式（Ｉ）の化合物ｑｗを使用した組み合わせ群を除いて、各組み合わせ群の８個中１個の腫瘍がいくらかの再増殖を示した。

【0244】

全体として、治療は良好に忍容され、１３日目の溶媒群と比較して、治療群の体重変化に有意差はなかった（図４Ｃおよび図４Ｄ、表２）。その後、単剤療法群は、すべての組み合わせ群と同様に体重増加を示したが、組み合わせ２４時間群は、４２日目までに回復する一過性の体重減少を示した。治療を中止すると、すべての組み合わせ群で強い体重回復があった。したがって、併用療法における２つの治療間のより長いギャップは、この実験および第１の実験においてわずかに忍容性が低いようであった。

【0245】

興味深いことに、観察期間の終わり（遅くとも１４８日目）に、組み合わせ群からの全体で２９匹のマウスは、触知可能な腫瘍塊が検出されなかったか、または２５ｍｍ^３未満の腫瘍の体積を有し、治癒の可能性を示した。したがって、腫瘍細胞注射部位および周囲組織を含むこれらの２９匹のマウスからの皮膚試料を採取し、ＦＦＰＥブロックに処理した。腫瘍の成長領域全体をカバーする連続切片を作製し、Ｈ＆Ｅによって染色し、続いて残存腫瘍細胞について病理学的に評価した。結果を表４に示し、組み合わせ群において５０～８８％の治癒（８匹中４匹～７匹のマウス）を示す。興味深いことに、式（Ｉ）の化合物のｑｗ投与、ならびに最初に式（Ｉ）の化合物および２番目にパクリタキセルでの治療は、最も少ない治癒数をもたらした（８匹中４匹、５匹）。最初にパクリタキセルを投与し、続いて２ｑｗスケジュールで２、４、または２４時間後に式（Ｉ）２の化合物を投与すると、８匹中６匹～７匹のマウスが治癒した。その結果、後者の治療レジメンは、治癒回数に関して最も効果的であると思われた。

【0246】

結論として、第２のＰＤＸ試験では、パクリタキセルと組み合わせた式（Ｉ）の化合物は、使用した投与レジメンとは無関係に１００％の腫瘍退縮を誘導する非常に強い正の相互作用をもたらした。４２／４３日目に治療を停止し、その後、遅くとも１４８日目まで観察期間を延長した。この後、組み合わせ群の２９匹の動物が治癒したことを病理学的に確認した。

【0247】

組み合わせ群は、パクリタキセル（第１）と式（Ｉ）の化合物（第２）とを投与する間の時間間隔（２時間、４時間または２４時間のギャップ）、式（Ｉ）の化合物の投与間隔（２ｑｗ対ｑｗ）、または投与順序において異なっていた。式（Ｉ）の化合物の単剤治療は腫瘍退縮におけるこの研究をもたらしたが、それをパクリタキセルと組み合わせる効果はより強い退縮をもたらし、単剤治療群には当てはまらない腫瘍のない動物（治癒を含む）をもたらした。５つの組み合わせレジメンはいずれも腫瘍の成長に関して同様に有効であったが、２４時間のギャップを使用した組み合わせは他の組み合わせ群よりも忍容性が低いようであった。これらの結果は、将来の臨床研究のためのこの組み合わせの投与のタイミングおよび順序における柔軟性の可能性を実証し、ＴＮＢＣ患者の治療のために式（Ｉ）の化合物をパクリタキセルと組み合わせるアプローチを支持する。

【表6】

【表7】

【表8】

【0248】

式（Ｉ）の化合物とパクリタキセルとの間に有意な薬物間相互作用（ＤＤＩ）があるかどうかを決定するために、単回用量薬物動態（ＰＫ）実験を実施し、結果を図６に示す。パクリタキセルの１時間後に８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．で投与した場合、式（Ｉ）の化合物の血漿ＡＵＣにわずかな有意でない増加があった（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）。同じ状況下で、パクリタキセルの血漿ＰＫに対する式（Ｉ）の化合物の影響もなかった。これらの結果は、上記で観察された相乗効果が作用機序によるものであり、一方または両方の薬剤の曝露の変化によるものではないことを確認している。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図3A】

【図3B】

【図4A(i)】

【図4A(ii)】

【図4B】

【図4C(i)】

【図4C(ii)】

【図4D】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図5E】

【図5F】

【図5G】

【図5H】

【図6A】

【図6B】

【国際調査報告】