特表 2025-500913 ピリドキサール－５－リン酸（Ｐ５Ｐ）類似体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-15

(54)【発明の名称】ピリドキサール－５－リン酸（Ｐ５Ｐ）類似体

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/58 20060101AFI20250107BHJP

   A61K 31/661 20060101ALI20250107BHJP

   A61P 3/02 20060101ALI20250107BHJP

【ＦＩ】

C07F9/58 Z CSP

A61K31/661

A61P3/02 104

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024536092

(86)(22)【出願日】2022-12-15

(85)【翻訳文提出日】2024-07-05

(86)【国際出願番号】 CA2022051832

(87)【国際公開番号】W WO2023108286

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】63/290,050

(32)【優先日】2021-12-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524226438

【氏名又は名称】キャンアム バイオリサーチ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100120891

【弁理士】

【氏名又は名称】林 一好

(74)【代理人】

【識別番号】100165157

【弁理士】

【氏名又は名称】芝 哲央

(74)【代理人】

【識別番号】100205659

【弁理士】

【氏名又は名称】齋藤 拓也

(74)【代理人】

【識別番号】100126000

【弁理士】

【氏名又は名称】岩池 満

(74)【代理人】

【識別番号】100185269

【弁理士】

【氏名又は名称】小菅 一弘

(72)【発明者】

【氏名】フリーセン アルバート ディー

(72)【発明者】

【氏名】トゥウィバニレ ジャン－ダムール ケー．

(72)【発明者】

【氏名】カリン ケヴィン ピー．

(72)【発明者】

【氏名】カウル マティンダー

(72)【発明者】

【氏名】タージ ラフィク エー．

(72)【発明者】

【氏名】フッサニ シェド モハメド エー．

(72)【発明者】

【氏名】チェハル ナヴニート

(72)【発明者】

【氏名】ヴァキティ ラムクリシュナ レディ

(72)【発明者】

【氏名】ピパリヤ バヴィン

(72)【発明者】

【氏名】クック シリル

(72)【発明者】

【氏名】カン カシム

(72)【発明者】

【氏名】ウラ ファーマン

【テーマコード（参考）】

4C086

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086HA19

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZC24

4H050AA01

4H050AA03

4H050AB20

(57)【要約】

式（Ｉ）によって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態が開示され、ここで、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は本明細書に開示される通りである。また、それらの調製のためのプロセス、そのような化合物を含有する組成物、そのような化合物による疾患の医学的処置又は予防の方法、並びにその使用が開示される。式（Ｉ）
【化１】

の化合物は、ピリドキサール－５－リン酸（Ｐ５Ｐ）類似体であり、プロドラッグとして作用することができる。
【選択図】図３ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、異性体又は結晶形態であって、

【化1】

式中、Ｘが、ＮＨ又はＮであり、
Ｒ^１がＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であり、
Ｒ^２がＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であるか、又はＸがＮである場合、Ｒ^２及びＮが１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_３～１５原子を有する環状構造を形成し、
Ｒ^３がＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であり、
Ｒ^４が

【化2】

であり、式中、

【化3】

が単結合又は二重結合であり、
ここで、

【化4】

が単結合である場合、
ＡがＮＨ_２、ＮＨ－ＰＧ_Ｎ、

【化5】

、ＯＨ、Ｏ－ＰＧ_０１であり、ここで、ＰＧ_Ｎが窒素に結合した保護基であり、ＰＧ_０１が酸素に結合した第１の保護基であり、

【化6】

が二重結合である場合、
ＡがＯであり、
Ｒ^５がＨ又はＰＧ_０２であり、ここで、ＰＧ_０２が酸素に結合した第２の保護基であるか、又はＰＧ_０１とＰＧ_０２が一緒になってジオール保護基を形成する、式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、異性体又は結晶形態。

【請求項2】

Ｒ^１が、－Ｃ_６Ｈ_５、－Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ、－Ｃ_６Ｈ_３ＢｒＦ、－Ｃ_６Ｈ_３Ｃｌ_２、－Ｃ_６Ｄ_５、－Ｃ_７Ｈ_７、－Ｃ_７Ｈ_４ＯＦ_３、－Ｃ_７Ｈ_７Ｏ、－Ｃ_９Ｈ_９、－Ｃ_１０Ｈ_１１又は－Ｃ_１０Ｈ_７である、請求項１に記載の式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、異性体又は結晶形態。

【請求項3】

Ｒ^２が、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ_３、－Ｃ_２Ｈ_２Ｆ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ_４Ｈ_９、－Ｃ_５Ｈ_９、－Ｃ_６Ｈ_５、－Ｃ_７Ｈ_７、－Ｃ_７Ｈ_７Ｏ、－Ｃ_１４Ｈ_１２Ｏ又は－Ｃ_１４Ｈ_１６ＮＯ_２である、請求項１又は２に記載の式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、異性体又は結晶形態。

【請求項4】

Ｒ^３が、－ＣＨ_３、－Ｃ_３Ｈ_７、－Ｃ_３ＨＤ_６、－Ｃ_３Ｄ_７、－Ｃ_５Ｈ_９、－Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ、－Ｃ_６Ｈ_７、－Ｃ_６Ｈ_１１、－Ｃ_６Ｈ_１２Ｎ、－Ｃ_６Ｈ_１３、－Ｃ_７Ｈ_７、－Ｃ_１０Ｈ_７又は－Ｃ_１０Ｈ_１１である、請求項１～３のいずれか一項に記載の式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、異性体又は結晶形態。

【請求項5】

ＰＧ_Ｎが、フルオレニルメトキシカルボニル保護基（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、トリチル（Ｔｒ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、又はベンジリデンアミンである、請求項１～４のいずれか一項に記載の式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、異性体又は結晶形態。

【請求項6】

各ＰＧ_Ｏ１及びＰＧ_Ｏ２が、独立して、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、若しくはベンジル（Ｂｚ）、トリチル（Ｔｒ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）であるか、又はＰＧ_Ｏ１及びＰＧ_Ｏ２が一緒になって、

【化7】

を形成する、請求項１～４のいずれか一項に記載の式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、異性体又は結晶形態。

【請求項7】

前記Ｈのうちの１つ以上がＤで置き換えられている、請求項１～６のいずれか一項に記載の式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、異性体又は結晶形態。

【請求項8】

化合物

【化8】

その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態。

【請求項9】

化合物

【化9】

その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態。

【請求項10】

化合物

【化10】

その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態。

【請求項11】

式Ｉａの化合物

【化11】

その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態。

【請求項12】

式Ｉの化合物、その立体異性多、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態を調製するためのプロセスであって、

【化12】

前記プロセスが、式ＩＩの化合物を塩基の存在下で式ＩＩＩの化合物と反応させて、前記式Ｉの化合物を形成することを含み、

【化13】

式中、Ｘが、ＮＨ又はＮであり、
Ｒ^１がＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であり、
Ｒ^２がＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であるか、又はＸがＮである場合、Ｒ^２及びＮが１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_２～１５原子を有する環状構造を形成し、
Ｒ^３がＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であり、
ＬＧが脱離基であり、
Ｒ^４が

【化14】

であり、式中、

【化15】

が単結合又は二重結合であり、
ここで、

【化16】

が単結合である場合、
ＡがＮＨ_２、ＮＨ－ＰＧ_Ｎ、

【化17】

、ＯＨ、Ｏ－ＰＧ_０１であり、ここで、ＰＧ_Ｎが窒素に結合した保護基であり、ＰＧ_０１が酸素に結合した第１の保護基であり、

【化18】

が二重結合である場合、
ＡがＯであり、
Ｒ^５がＨ又はＰＧ_０２であり、ここで、ＰＧ_０２が酸素に結合した第２の保護基であるか、又はＰＧ_０１とＰＧ_０２が一緒になってジオール保護基を形成する、プロセス。

【請求項13】

前記式Ｉの化合物中の任意の保護基を除去するために、脱保護の工程を更に含む、請求項１２に記載のプロセス。

【請求項14】

【化19】

が単結合であり、且つＡがＯＨである場合、

【化20】

が二重結合であり、且つＡがＯである化合物を形成するために、前記化合物の酸化の工程を更に含む、請求項１２又は１３に記載のプロセス。

【請求項15】

【化21】

前記式ＶＩＩの化合物を、塩基の存在下で式ＶＩの化合物と反応させて、式Ｖの化合物を形成する工程を更に含み、
式中、ＬＧ^１が脱離基であり、前記脱離基ＬＧと同じであるか又は異なる、請求項１２～１４のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項16】

ＬＧ^１がＬＧとは異なる場合、

【化22】

前記式Ｖの化合物を、塩基の存在下で、前記式ＩＶの化合物と反応させて、前記式ＩＩＩの化合物を形成する工程を更に含む、請求項１５に記載のプロセス。

【請求項17】

組成物であって、
担体、希釈剤又は賦形剤と、
式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態と、を含み、

【化23】

式中、Ｘが、ＮＨ又はＮであり、
Ｒ^１がＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であり、
Ｒ^２がＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であるか、又はＸがＮである場合、Ｒ^２及びＮが１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_２～１５原子を有する環状構造を形成し、
Ｒ^３がＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であり、
Ｒ^４が

【化24】

であり、式中、

【化25】

が単結合又は二重結合であり、
ここで、

【化26】

が単結合である場合、
ＡがＮＨ_２、ＮＨ－ＰＧ_Ｎ、

【化27】

、ＯＨ、Ｏ－ＰＧ_０１であり、ここで、ＰＧ_Ｎが窒素に結合した保護基であり、ＰＧ_０１が酸素に結合した第１の保護基であり、

【化28】

が二重結合である場合、
ＡがＯであり、
Ｒ^５がＨ又はＰＧ_０２であり、ここで、ＰＧ_０２が酸素に結合した第２の保護基であるか、又はＰＧ_０１とＰＧ_０２が一緒になってジオール保護基を形成する、組成物。

【請求項18】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、Ｒ^１が、－Ｃ_６Ｈ_５、－Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ、－Ｃ_６Ｈ_３ＢｒＦ、－Ｃ_６Ｈ_３Ｃｌ_２、－Ｃ_６Ｄ_５、－Ｃ_７Ｈ_７、－Ｃ_７Ｈ_４ＯＦ_３、－Ｃ_７Ｈ_７Ｏ、－Ｃ_９Ｈ_９、－Ｃ_１０Ｈ_１１又は－Ｃ_１０Ｈ_７である、請求項１７に記載の組成物。

【請求項19】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、Ｒ^２が、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ_３、－Ｃ_２Ｈ_２Ｆ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ_４Ｈ_９、－Ｃ_５Ｈ_９、－Ｃ_６Ｈ_５、－Ｃ_７Ｈ_７、－Ｃ_７Ｈ_７Ｏ、－Ｃ_１４Ｈ_１２Ｏ又は－Ｃ_１４Ｈ_１６ＮＯ_２である、請求項１７又は１８に記載の組成物。

【請求項20】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、Ｒ^３が、－ＣＨ_３、－Ｃ_３Ｈ_７、－Ｃ_３ＨＤ_６、－Ｃ_３Ｄ_７、－Ｃ_５Ｈ_９、－Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ、－Ｃ_６Ｈ_７、－Ｃ_６Ｈ_１１、－Ｃ_６Ｈ_１２Ｎ、－Ｃ_６Ｈ_１３、－Ｃ_７Ｈ_７、－Ｃ_１０Ｈ_７又は－Ｃ_１０Ｈ_１１である、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項21】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、ＰＧ_Ｎが、フルオレニルメトキシカルボニル保護基（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、トリチル（Ｔｒ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、又はベンジリデンアミンである、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項22】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、各ＰＧ_Ｏ１及びＰＧ_Ｏ２が、独立して、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、若しくはベンジル（Ｂｚ）、トリチル（Ｔｒ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）であるか、又はＰＧ_Ｏ１及びＰＧ_Ｏ２が一緒になって、

【化29】

を形成する、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項23】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、前記Ｈのうちの１つ以上がＤで置き換えられている、請求項１７～２２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項24】

前記化合物が、

【化30】

その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態である、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項25】

前記化合物が、

【化31】

その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態である、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項26】

前記化合物が、

【化32】

その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態である、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項27】

前記化合物が、式Ｉａの化合物

【化33】

その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態である、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項28】

式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態の疾患の治療又は予防のための使用であって、

【化34】

式中、Ｘが、ＮＨ又はＮであり、
Ｒ^１がＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であり、
Ｒ^２がＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であるか、又はＸがＮである場合、Ｒ^２及びＮが１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_２～１５原子を有する環状構造を形成し、
Ｒ^３がＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であり、
Ｒ^４が

【化35】

であり、式中、

【化36】

が単結合又は二重結合であり、
ここで、

【化37】

が単結合である場合、
ＡがＮＨ_２、ＮＨ－ＰＧ_Ｎ、

【化38】

、ＯＨ、Ｏ－ＰＧ_０１であり、ここで、ＰＧ_Ｎが窒素に結合した保護基であり、ＰＧ_０１が酸素に結合した第１の保護基であり、

【化39】

が二重結合である場合、
ＡがＯであり、
Ｒ^５がＨ又はＰＧ_０２であり、ここで、ＰＧ_０２が酸素に結合した第２の保護基であるか、又はＰＧ_０１とＰＧ_０２が一緒になってジオール保護基を形成する、使用。

【請求項29】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、Ｒ^１が、－Ｃ_６Ｈ_５、－Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ、－Ｃ_６Ｈ_３ＢｒＦ、－Ｃ_６Ｈ_３Ｃｌ_２、－Ｃ_６Ｄ_５、－Ｃ_７Ｈ_７、－Ｃ_７Ｈ_４ＯＦ_３、－Ｃ_７Ｈ_７Ｏ、－Ｃ_９Ｈ_９、－Ｃ_１０Ｈ_１１又は－Ｃ_１０Ｈ_７である、請求項２８に記載の使用。

【請求項30】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、Ｒ^２が、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ_３、－Ｃ_２Ｈ_２Ｆ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ_４Ｈ_９、－Ｃ_５Ｈ_９、－Ｃ_６Ｈ_５、－Ｃ_７Ｈ_７、－Ｃ_７Ｈ_７Ｏ、－Ｃ_１４Ｈ_１２Ｏ又は－Ｃ_１４Ｈ_１６ＮＯ_２である、請求項２８又は２９に記載の使用。

【請求項31】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、Ｒ^３が、－ＣＨ_３、－Ｃ_３Ｈ_７、－Ｃ_３ＨＤ_６、－Ｃ_３Ｄ_７、－Ｃ_５Ｈ_９、－Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ、－Ｃ_６Ｈ_７、－Ｃ_６Ｈ_１１、－Ｃ_６Ｈ_１２Ｎ、－Ｃ_６Ｈ_１３、－Ｃ_７Ｈ_７、－Ｃ_１０Ｈ_７又は－Ｃ_１０Ｈ_１１である、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項32】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、ＰＧ_Ｎが、フルオレニルメトキシカルボニル保護基（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、トリチル（Ｔｒ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、又はベンジリデンアミンである、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項33】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、各ＰＧ_Ｏ１及びＰＧ_Ｏ２が、独立して、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、若しくはベンジル（Ｂｚ）、トリチル（Ｔｒ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）であるか、又はＰＧ_Ｏ１及びＰＧ_Ｏ２が一緒になって、

【化40】

を形成する、請求項２８～３３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項34】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、前記Ｈのうちの１つ以上がＤで置き換えられている、請求項２８～３３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項35】

前記化合物が、

【化41】

その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態である、請求項２８～３５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項36】

前記化合物が、

【化42】

その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態である、請求項２８～３５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項37】

前記化合物が、

【化43】

その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態である、請求項２８～３５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項38】

前記化合物が式Ｉａによって表され、

【化44】

その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態である、請求項２８～３５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項39】

疾患の医学的処置又は予防の方法であって、それを必要とする対象に、式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態を投与することを含み、

【化45】

式中、Ｘが、ＮＨ又はＮであり、
Ｒ^１がＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であり、
Ｒ^２がＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であるか、又はＸがＮである場合、Ｒ^２及びＮが１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_２～１５原子を有する環状構造を形成し、
Ｒ^３がＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であり、
Ｒ^４が

【化46】

であり、式中、

【化47】

が単結合又は二重結合であり、
ここで、

【化48】

が単結合である場合、
ＡがＮＨ_２、ＮＨ－ＰＧ_Ｎ、

【化49】

、ＯＨ、Ｏ－ＰＧ_０１であり、ここで、ＰＧ_Ｎが窒素に結合した保護基であり、ＰＧ_０１が酸素に結合した第１の保護基であり、

【化50】

が二重結合である場合、
ＡがＯであり、
Ｒ^５がＨ又はＰＧ_０２であり、ここで、ＰＧ_０２が酸素に結合した第２の保護基であるか、又はＰＧ_０１とＰＧ_０２が一緒になってジオール保護基を形成する、方法。

【請求項40】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、Ｒ^１が、－Ｃ_６Ｈ_５、－Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ、－Ｃ_６Ｈ_３ＢｒＦ、－Ｃ_６Ｈ_３Ｃｌ_２、－Ｃ_６Ｄ_５、－Ｃ_７Ｈ_７、－Ｃ_７Ｈ_４ＯＦ_３、－Ｃ_７Ｈ_７Ｏ、－Ｃ_９Ｈ_９、－Ｃ_１０Ｈ_１１又は－Ｃ_１０Ｈ_７である、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、Ｒ^２が、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ_３、－Ｃ_２Ｈ_２Ｆ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ_４Ｈ_９、－Ｃ_５Ｈ_９、－Ｃ_６Ｈ_５、－Ｃ_７Ｈ_７、－Ｃ_７Ｈ_７Ｏ、－Ｃ_１４Ｈ_１２Ｏ又は－Ｃ_１４Ｈ_１６ＮＯ_２である、請求項３９又は４０に記載の方法。

【請求項42】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、Ｒ^３が、－ＣＨ_３、－Ｃ_３Ｈ_７、－Ｃ_３ＨＤ_６、－Ｃ_３Ｄ_７、－Ｃ_５Ｈ_９、－Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ、－Ｃ_６Ｈ_７、－Ｃ_６Ｈ_１１、－Ｃ_６Ｈ_１２Ｎ、－Ｃ_６Ｈ_１３、－Ｃ_７Ｈ_７、－Ｃ_１０Ｈ_７又は－Ｃ_１０Ｈ_１１である、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、ＰＧ_Ｎが、フルオレニルメトキシカルボニル保護基（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、トリチル（Ｔｒ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、又はベンジリデンアミンである、請求項３９～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、各ＰＧ_Ｏ１及びＰＧ_Ｏ２が、独立して、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、若しくはベンジル（Ｂｚ）、トリチル（Ｔｒ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）であるか、又はＰＧ_Ｏ１及びＰＧ_Ｏ２が一緒になって、

【化51】

を形成する、請求項３９～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

式Ｉによって表される前記化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態において、前記Ｈのうちの１つ以上がＤで置き換えられている、請求項３９～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記化合物が、

【化52】

その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態である、請求項３９～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記化合物が、

【化53】

その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態である、請求項３９～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記化合物が、

【化54】

その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態である、請求項３９～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記化合物が式Ｉａによって表され、

【化55】

その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態である、請求項３９～４５のいずれか一項に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書は、ピリドキサール－５－リン酸（Ｐ５Ｐ）類似体、それらの調製のためのプロセス、ピリドキサール－５－リン酸（Ｐ５Ｐ）類似体を含有する組成物、ピリドキサール－５－リン酸（Ｐ５Ｐ）類似体を含有する医学的処置の方法、及びその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ビタミンＢ_６は、人体の正常機能のために必要である。このビタミンの欠乏は、機能障害及び疾患を引き起こす（参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｔａｃｈ，ｅｔ ａｌ．（２０２１）Ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ６ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ，１３，３２２９）。ビタミンＢ_６は単一分子ではなく、むしろ関連する分子－ビタマーの一群である。これらの分子には、ピリドキサール、ピリドキサミン、ピリドキシン及びそれらのそれぞれの５’－モノリン酸化形態が挙げられる。人体は、これらの分子を初めから合成することができず、したがってＢ_６型の一部は、食事摂取を通して得る必要がある。一旦ヒトの生理的系に入ると、様々なビタマーは相互変換され得る（図１；Ｓｔａｃｈら（２０２１））。

【0003】

ピリドキサール－５－リン酸（Ｐ５Ｐ）は、ビタミンＢ_６の生理学的に重要な形態である。ビタミンＢ_６は、この形態にあると、１５０を超える生化学反応における補因子となる（Ｓｔａｃｈら（２０２１））。したがって、体内のＰ５Ｐの量を操作することによって健康に影響を与え、疾患を軽減することができる。しかしながら、この形態がリン酸化されており、したがって生理的ｐＨで荷電しているという事実のために、それは生体膜を容易に通過することができない（参照により本明細書に組み込まれる、Ａｌｇｈａｍｄｉ，ｅｔ ａｌ．（２０２１）Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｐｙｒｉｄｏｘａｍｉｎｅ－５’－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：Ａ ｓｃｏｐｉｎｇ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ８７ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｐｙｒｉｄｏｘａｍｉｎｅ－５’－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ９９，９９－１１０）。したがって、Ｐ５Ｐは、胃腸膜全体で吸収される能力が限られた状態で、不良な経口バイオアベイラビリティを有する（参照により本明細書に組み込まれる、Ｖｒｏｌｉｊｋ ｅｔ ａｌ．，（２０２０）Ｉｎｔｅｒ－ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ６：Ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｅｘｐｌａｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｉｔｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ．ＰｈａｒｍａＮｕｔｒｉｔｉｏｎ １２，１－７）。この問題を回避するために、２つのアプローチが用いられており、第１のアプローチのビタミンＢ_６は、より良好に吸収されるピリドキシンとして経口的に与えられる。次いで、身体は、経時的にピリドキシンの一部をＰ５Ｐに変換する（全てが参照により本明細書に組み込まれる、Ｖｒｏｌｉｊｋ ｅｔ ａｌ．，２０２０；Ｃｏｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ－６ ｃｏｎｔｅｎｔ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｔｏ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ－６ ｉｎｔａｋｅ ｉｎ ｍｅｎ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ ５３，１４３６－４２）。残念なことに、経口ピリドキシン（経口Ｐ５Ｐとは異なり）は、神経毒性の証拠を示しているピリドキシンの血漿レベルの増加につながる（全てが参照により本明細書に組み込まれる、Ｖｒｏｌｉｊｋ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｔｈｅ ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ６ ｐａｒａｄｏｘ： Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ６ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ４４，２０６－２１２；及びＨａｄｓｔｅｉｎ（２０２１）Ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ－６－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ａｄｖ Ｎｕｔｒ １２，１９１１－１９２９）。第２のアプローチでは、生体系における治療レベルを達成するために、大量のＰ５Ｐが経口的に与えられる（全てが参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｉｂａｕｄ ｅｔ ａｌ．，ｅｔ ａｌ．（２０２１）Ｗｅｓｔ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｉｓ ａｎ Ｅｘｃｅｐｔｉｏｎａｌ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ－ａｎｄ Ｐｙｒｉｄｏｘａｌ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ｄａｔａ Ｆｒｏｍ ａ Ｆｒｅｎｃｈ Ｃｏｈｏｒｔ ａｎｄ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．Ｆｒｏｎｔ Ｐｅｄｉａｔｒ ９，６２１２００；及びＳｕｄａｒｓａｎａｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１４） Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｙｒｉｄｏｘａｌ ５’－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｙｒｉｄｏｘａｍｉｎｅ ５’－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．ＪＩＭＤ Ｒｅｐ １７，６７－７０）。残念なことに、これは胃腸の問題を引き起こす場合があり、肝毒性に寄与し得る（全てが参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｕｄａｒｓａｎａｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）；Ａｌｇｈａｍｄｉ ｅｔ ａｌ．，（２０２１）Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｐｙｒｉｄｏｘａｍｉｎｅ－５’－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ： Ａ ｓｃｏｐｉｎｇ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ８７ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｐｙｒｉｄｏｘａｍｉｎｅ－５’－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ９９，９９－１１０）。

【0004】

ＰｒｏＴｉｄｅ技術は、リン酸化ヌクレオシド（ヌクレオチド）を細胞に送達するための方法として、１９９０年代の初期に、カーディフ大学のＣｈｒｉｓ ＭｃＧｕｉｇａｎによって開発された。この技術は、主に、モノリン酸化抗ウイルス剤を細胞に送達するために（全てが参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｅｈｅｌｌｏｕ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）Ｔｈｅ ＰｒｏＴｉｄｅ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｃｏｎｃｅｐｔ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ６１，２２１１－２２２６；Ｔｈｏｒｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１６）Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５９，１０４００－１０４１０；Ｍａｒｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，（２０２０）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｌｅｓｓｏｎｓ Ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ Ｒｅｃｅｎｔｌｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ａｎｄ Ｍａｒｋｅｔｅｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １２，１０３１）、またこれらの同じ薬剤のいくつか（ソホスブビルなど）の経口バイオアベイラビリティを改善するために使用されてきた。Ｓｃｈｗａｒｚら（参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｃｈｗａｒｚ ｅｔ ａｌ．，（２０２０）Ａ Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｅｎａｂｌｅｓ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａ Ｎｏｎ－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｌｙｌ Ｉｓｏｍｅｒａｓｅ Ｐｉｎ１．ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１，１７０４－１７１１）は、プロリルイソメラーゼＰｉｎ１の非ヌクレオチド阻害剤の膜透過性を開示している。

【0005】

ＰｒｏＴｉｄｅ技術の基本的な前提は、生理的ｐＨにおいて、リン酸基上に存在する電荷を隠すために、様々な化学基を使用することである。これらの基は一方の基がアミノ酸エステルであり、他の基が化学的に良好な脱離基、通常はアリール基などであるという点で特殊化されている。アミノ酸エステル基によって作り出された結果として得られるホスホルアミデートは、エステル部分が酵素エステラーゼ作用のための基質でありながら、分子に対して安定性を提供する。目的の薬物を最終的に放出する化学的転位の系列を開始するのは、このエステルの切断である（図２；参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｃｈｗａｒｚ ｅｔ ａｌ．，（２０２０）Ａ Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｅｎａｂｌｅｓ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａ Ｎｏｎ－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｌｙｌ Ｉｓｏｍｅｒａｓｅ Ｐｉｎ１．ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１，１７０４－１７１１から引用）。この薬物の放出は、血漿中又は細胞内で起こり得る。

【0006】

当該技術分野において、生体系により容易に進入することができる改善されたバイオアベイラビリティを有するビタミンＢ_６の類似体（Ｐ５Ｐ）を開発する必要があり、なぜならそのような類似体は、疾患を治療し、且つ健康を維持するために有用であり得るためである。そのような類似体は、潜在的に、神経毒性のピリドキシンの形態の使用を中止することを可能にし、Ｐ５Ｐの大量の経口投与の使用を回避することができる。加えて、当該技術分野においてそのようなＰ５Ｐ類似体の調製のためのプロセスが必要とされている。更に、当該技術分野において、そのようなＰ５Ｐ類似体を含有する組成物が必要とされている。更に、当該技術分野において、そのようなＰ５Ｐ類似体の疾患の治療のための使用、又はそのようなＰ５Ｐ類似体の投与によって、疾患の医学的処置を行う方法が必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本明細書は、ピリドキサール－５－リン酸（Ｐ５Ｐ）のプロドラッグ、及びＰ５Ｐの類似体のプロドラッグに関する。加えて、本明細書は、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体を含む式（Ｉ）の化合物、並びにヒト医学及び獣医学で予防的及び治療的使用のために有用であり得るこれらの化合物の医薬組成物に関する。別の態様は、本明細書で描写される式のいずれかの同位体標識化合物である。そのような化合物は、化合物中に導入された放射性であっても、又は放射性でなくてもよい１つ以上の同位体原子（例えば、^３Ｈ、^２Ｈ、^１４Ｃ、^１３Ｃ、^１８Ｆ、^３２Ｐ）を有する。そのような化合物は、薬物代謝研究及び診断、並びに治療用途のために有用であり得る。

【0008】

第１の態様では、本明細書は、式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態に関する。

【化1】

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書に記載される通りである。

【0009】

第２の態様では、本明細書は、式Ｉの化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態の調製のためのプロセスに関する。

【化2】

本プロセスは、式ＩＩの化合物を、塩基の存在下で、式ＩＩＩの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程を含む。

【化3】

式中、Ｘ、ＬＧ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書に記載される通りである。

【0010】

第３の態様では、本明細書は、下記を含む組成物に関する。
担体、希釈剤又は賦形剤と、
式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態と、を含む。

【化4】

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書に記載される通りである。

【0011】

第４の態様では、本明細書は、疾患の治療又は予防のための、式Ｉによって表される、化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態の使用に関する。

【化5】

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書に記載される通りである。

【0012】

第５の態様では、疾患の医学的処置又は予防の方法であって、それを必要としている対象に、式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態を投与することを含む、方法に関する。

【化6】

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書に記載される通りである。

【0013】

ここで、例として、添付の図面を参照し、これらの図面は本出願の例示的な実施形態を示すものである。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】一旦ヒト生理的系に入ると、相互変換され得る様々なビタマーを示す。

【図2】サイトゾルに入るためのホスホルアミデートの能力の概略図を示す。

【図3(1)】ＰＯ経路を介する単回投与下での４つの異なる用量下のラットにおける被験物質の最大耐用性の結果を示す。

【図3(2)】ＰＯ経路を介する単回投与下での４つの異なる用量下のラットにおける被験物質の最大耐用性の結果を示す。

【図3(3)】ＰＯ経路を介する単回投与下での４つの異なる用量下のラットにおける被験物質の最大耐用性の結果を示す。

【図3(4)】ＰＯ経路を介する単回投与下での４つの異なる用量下のラットにおける被験物質の最大耐用性の結果を示す。

【図4】式１６ｉの化合物の投与時の血漿Ｐ５Ｐレベルにおける用量依存的増加を示し、プロドラッグの有効性を確認している。

【図5(1)】複数回投与下での式１６の化合物の薬物動態の線形性の結果を示す。

【図5(2)】複数回投与下での式１６の化合物の薬物動態の線形性の結果を示す。

【図6(1)】ＩＶで与えられたＰＬＰと比較したプロドラッグ１６（ＩＶで与えられた）の薬物動態プロファイルにおける差を示す。

【図6(2)】ＩＶで与えられたＰＬＰと比較したプロドラッグ１６（ＩＶで与えられた）の薬物動態プロファイルにおける差を示す。

【図7(1)】ＰＬＰそれ自体と比較したプロドラッグ１６（ＰＯで与えられた）の血漿ＰＬＰを増加させるための改善された能力を示す。

【図7(2)】ＰＬＰそれ自体と比較したプロドラッグ１６（ＰＯで与えられた）の血漿ＰＬＰを増加させるための改善された能力を示す。

【図8】ｐｒｏｔｉｄｅプロドラッグを使用するＰＬＰと比較して、ＰＬＰが経口投与される場合のＰＬＰレベルにおける差を実証する個々のラットのデータを示す。平均データも示されている。

【図9(1)】１ｍｇ／ｋｇで静脈内投与される異なるプロドラッグ１６ｖ（ａ＆ｂ）の効果を１６（ｃ＆ｄ）と比較する。

【図9(2)】１ｍｇ／ｋｇで静脈内投与される異なるプロドラッグ１６ｖ（ａ＆ｂ）の効果を１６（ｃ＆ｄ）と比較する。

【図10(1)】１０ｍｇ／ｋｇで経口投与される異なるプロドラッグ１６ｖ（ａ及びｂ）の効果を１６（ｃ及びｄ）と比較する。

【図10(2)】１０ｍｇ／ｋｇで経口投与される異なるプロドラッグ１６ｖ（ａ及びｂ）の効果を１６（ｃ及びｄ）と比較する。

【図11(1)】ＰＬ、Ｐ５Ｐ及び式Ｉによって包含されない化合物の１ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇでの平均血漿濃度の結果を示す。

【図11(2)】ＰＬ、Ｐ５Ｐ及び式Ｉによって包含されない化合物の１ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇでの平均血漿濃度の結果を示す。

【図12(1)】ＰＬ、Ｐ５Ｐ及び式１６ｖｉの化合物の１ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇでの平均血漿濃度の結果を示す。

【図12(2)】ＰＬ、Ｐ５Ｐ及び式１６ｖｉの化合物の１ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇでの平均血漿濃度の結果を示す。

【図13(1)】ＰＬ、Ｐ５Ｐ並びに式１６ｉ（単一異性体；ａ＆ｂ）、１６ｉｉ（単一異性体；ｃ＆ｄ）、及び１６（ラセミ体、２つの試料；ｅ＆ｈ）の平均血漿濃度の結果を示す。

【図13(2)】ＰＬ、Ｐ５Ｐ並びに式１６ｉ（単一異性体；ａ＆ｂ）、１６ｉｉ（単一異性体；ｃ＆ｄ）、及び１６（ラセミ体、２つの試料；ｅ＆ｈ）の平均血漿濃度の結果を示す。

【図13(3)】ＰＬ、Ｐ５Ｐ並びに式１６ｉ（単一異性体；ａ＆ｂ）、１６ｉｉ（単一異性体；ｃ＆ｄ）、及び１６（ラセミ体、２つの試料；ｅ＆ｈ）の平均血漿濃度の結果を示す。

【図13(4)】ＰＬ、Ｐ５Ｐ並びに式１６ｉ（単一異性体；ａ＆ｂ）、１６ｉｉ（単一異性体；ｃ＆ｄ）、及び１６（ラセミ体、２つの試料；ｅ＆ｈ）の平均血漿濃度の結果を示す。

【図14(1)】ＰＬ、Ｐ５Ｐ並びに化合物Ｓ－異性体（１６ｉ）及びＲ－異性体（１６ｉｉ）のリン中心での平均血漿濃度の結果を示し、ＩＶ及びＰＯ投与の両方の結果が示されている。

【図14(2)】ＰＬ、Ｐ５Ｐ並びに化合物Ｓ－異性体（１６ｉ）及びＲ－異性体（１６ｉｉ）のリン中心での平均血漿濃度の結果を示し、ＩＶ及びＰＯ投与の両方の結果が示されている。

【図14(3)】ＰＬ、Ｐ５Ｐ並びに化合物Ｓ－異性体（１６ｉ）及びＲ－異性体（１６ｉｉ）のリン中心での平均血漿濃度の結果を示し、ＩＶ及びＰＯ投与の両方の結果が示されている。

【図14(4)】ＰＬ、Ｐ５Ｐ並びに化合物Ｓ－異性体（１６ｉ）及びＲ－異性体（１６ｉｉ）のリン中心での平均血漿濃度の結果を示し、ＩＶ及びＰＯ投与の両方の結果が示されている。

【図15(1)】ＰＬ、Ｐ５Ｐ並びに化合物Ｓ－異性体（１６ｉ）及びＲ－異性体（１６ｉｉ）及び１６（ラセミ体）の平均血漿濃度の結果を示す。

【図15(2)】ＰＬ、Ｐ５Ｐ並びに化合物Ｓ－異性体（１６ｉ）及びＲ－異性体（１６ｉｉ）及び１６（ラセミ体）の平均血漿濃度の結果を示す。

【図15(3)】ＰＬ、Ｐ５Ｐ並びに化合物Ｓ－異性体（１６ｉ）及びＲ－異性体（１６ｉｉ）及び１６（ラセミ体）の平均血漿濃度の結果を示す。

【図16(1)】１ｍｇ／ｋｇでの（ＩＶ投与、ａ＆ｂ）及び１０ｍｇ／ｋｇでの（ＰＯ投与－ｃ＆ｄ）でのＰＬ、Ｐ５Ｐ及びＰＬＰプロドラッグ１６ｉｉｉ（Ｄアミノ酸を有するラセミ体）の平均血漿濃度の結果を示す。

【図16(2)】１ｍｇ／ｋｇでの（ＩＶ投与、ａ＆ｂ）及び１０ｍｇ／ｋｇでの（ＰＯ投与－ｃ＆ｄ）でのＰＬ、Ｐ５Ｐ及びＰＬＰプロドラッグ１６ｉｉｉ（Ｄアミノ酸を有するラセミ体）の平均血漿濃度の結果を示す。

【図17(1)】ＰＯ投与を介した１０ｍｇ／ｋｇでの１６（ラセミ体）と比較したＰＬ、Ｐ５Ｐ及びＰＬＰプロドラッグ１６ｉｉｉ（Ｄアミノ酸を有するラセミ体）の平均血漿濃度の結果を示す。

【図17(2)】ＰＯ投与を介した１０ｍｇ／ｋｇでの１６（ラセミ体）と比較したＰＬ、Ｐ５Ｐ及びＰＬＰプロドラッグ１６ｉｉｉ（Ｄアミノ酸を有するラセミ体）の平均血漿濃度の結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0015】

異なる図面において同様の構成要素を示すために、異なる図でも同様の参照番号が使用されている場合がある。

【0016】

本明細書は、本明細書の確認及び理解を補助するためだけに表題及び副題を含み、任意の表題又は副題下の開示は、本明細書の特定のセクションに限定されるものではなく、むしろ本明細書の開示全体に照らして考慮されるべきである。

【0017】

化合物
態様では、本明細書は、式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態に関する。

【化7】

式中、
ＸはＮＨ又はＮであり、
Ｒ^１はＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であり、
Ｒ^２はＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であるか、又はＸがＮである場合、Ｒ^２及びＮは１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_２～１５原子を有する環状構造を形成し、
Ｒ^３はＨ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であり、
Ｒ^４は

【化8】

であり、式中、

【化9】

は単結合又は二重結合であり、
ここで、

【化10】

が単結合である場合、
ＡはＮＨ_２、ＮＨ－ＰＧ_Ｎ、

【化11】

、ＯＨ、Ｏ－ＰＧ_０１であり、ここで、ＰＧ_Ｎは窒素に結合した保護基であり、ＰＧ_０１は酸素に結合した第１の保護基であり、

【化12】

が二重結合である場合、
ＡはＯであり、
Ｒ^５はＨ又はＰＧ_０２であり、ここで、ＰＧ_０２は酸素に結合した第２の保護基であるか、又はＰＧ_０１とＰＧ_０２は一緒になってジオール保護基を形成する。

【0018】

本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、特に限定されず、当業者に既知のものとする。立体異性体、立体異性性、又は空間異性性は、分子が同じ分子式及び結合した原子の配列順（構成）を有するが、それらの原子の空間における三次元配向が異なる異性性の形態である。エナンチオマー及びジアステレオマーは、立体異性体の２つのタイプである。光学異性体としても知られるエナンチオマーは、反射によって互いに関連する２つの立体異性体であり、それらは重ね合わせることができない鏡像である。ジアステレオマーは、反射操作では関連しない立体異性体である。それらは、互いの鏡像ではない。立体化学においては、分子の立体中心は、立体異性性の焦点である原子、軸又は平面であり、すなわち少なくとも３つの異なる基が立体中心に結合している場合、任意の２つの異なる基を交換すると、新しい立体異性体が作り出される。

【0019】

本明細書に開示される化合物には、キラル中心となることができるＰ（リン）を含む多数の立体中心があり、それは、一般に受け入れられている明白な意味を有する「Ｒ」又は「Ｓ」の対応するカーン－インゴールド－プレローグ（Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ）表示を有する。式Ｉの化合物は、主にリンにおけるキラリティーのために、ラセミ体であるか、立体化学的に純粋であるか、又は１つの立体異性体が存在する可能性があると考えられる。出願人らは、ラセミ体及び／又は解明されたエナンチオマーの使用を企図している。

【0020】

本出願は、特に限定されず、全ての可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけではなく、個々のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーも含む。化合物が、単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとして望まれる場合、それは、立体特異的合成によって、又は最終生成物若しくは任意の便利な中間体の解明によって得ることができる。最終生成物、中間体、又は出発物質の解明は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法によってもたらすことができる（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ３０ ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，）を参照されたい）。

【0021】

本明細書に開示される「塩」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとするべきか、又は当業者によって決定され得るものとする。形成される式Ｉの化合物の塩は、用途に応じることができ、薬学的に許容される塩を含む。式Ｉの化合物の「薬学的に許容される塩」の形態はまた、最初に、非塩形態には存在しなかった化合物に望ましい薬物動態的特性を付与することができ、体内のその治療活性に関して、式Ｉの化合物の薬力学に更に良い影響を与えることができる。本明細書で使用される化合物の「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩としては、例えば、限定されないが、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸で形成される酸付加塩；又はグリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、サリチル酸、ムコン酸などのような有機酸で形成される酸付加塩、又は（２）上で列挙された無機酸のいずれかの共役塩基で形成される塩基付加塩（ここでは、共役塩基は、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、及びＮＨ_ｇＲ’_４－ｇ ^＋の中から選択されるカチオン性成分を含み、ここで、Ｒ’はＣ_１～３アルキルであり、ｇは０、１、２、３、又は４の中選択される数である）が挙げられる。薬学的に許容される塩への全ての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書に記載される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形態）を含むことを理解するべきである。

【0022】

本明細書で使用される「水和物」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。一般的に、水和物は、水又はその構成元素を含有する物質であり、水の付加によって形成され得る。加えて、式Ｉの化合物は、化合物を化学的に変化させることなく、結晶構造に水を組み込むことができる（結晶水）結晶を形成し得る。水和物の形成は、多くの活性成分にとって一般的であることを理解するべきである。多くの製造プロセスは、水和物を形成する機会を提供し、水和物の状態は、環境の湿度及び時間と共に変化し得る。医薬品有効成分の水和物の状態は、溶解性及び溶出速度に著しく影響を及ぼし、したがってそのバイオアベイラビリティに著しく影響を及ぼし得る。

【0023】

本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。溶媒和物は水和物と同様であるが、水ではなく、溶媒が存在する。広い意味で、溶媒和物は、１つ以上の溶媒分子を伴う溶質イオン又は分子からなる凝集体である。本明細書は、本明細書に開示される化合物の溶媒和物及び水和物を包含する。

【0024】

本明細書で使用される「同位体」という用語は、特に限定されず、当業者に既知のものとする。同位体は、同じ原子数（それらの核内の陽子数）及び周期表の位置を有し（したがって、同じ化学元素に属する）、並びにそれらの核内の中性子数が異なるために、核子数（質量数）が異なる原子の２つ以上のタイプである。本明細書は、同位体の様々な数及びタイプを有する本明細書に開示される化合物を包含する。例えば、限定されないが、式Ｉの化合物は、存在する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又はそれ以上の同位体を有し得る。加えて、例えば、限定されないが、式Ｉの化合物は、^１Ｈが^２Ｄ若しくは^３Ｔで置き換えられている、^１２Ｃが^１３Ｃ若しくは^１４Ｃで置き換えられている、及び／又は^３１Ｐが^３２Ｐ若しくは^３３Ｐで置き換えられている化合物を含む。同位体の調製において、同位体が濃縮され、所望の同位体を有する適切な出発物質又は中間体を使用することができる。

【0025】

本明細書で使用される場合、「結晶形態」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。結晶又は結晶形態は、その構成要素（原子、分子、又はイオンなど）が、あらゆる方向に伸びる結晶格子を形成する、高度に規則的な微視的構造で配置される固体材料である。

【0026】

「Ｃ_１～１５置換基」という用語及びその他同種のものは、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。Ｃ_１～１５置換基は、１～１５個の炭素原子を有する有機部分に関するものであり、例えば、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールなどが挙げられ、これらは１つ以上のヘテロ原子を有し得る。一実施形態では、例えば、限定されないが、存在する炭素原子の数は、本明細書に記載される炭素原子の数の任意の組み合わせに基づく範囲を含む、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５であり得る。

【0027】

一実施形態では、例えば、限定されないが、式Ｉの化合物におけるＲ^１は、Ｈ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基である。第２の実施形態では、例えば、限定されないが、式Ｉの化合物におけるＲ^１は、本明細書に記載される炭素原子の数の任意の組み合わせに基づく範囲を含む、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の炭素原子を有する有機部分（例えば、限定されないが、Ｃ_１～１５、Ｃ_１～１０、Ｃ_１～７、Ｃ_３～１５、Ｃ_３～１０、Ｃ_３～７、Ｃ_５～１５、Ｃ_５～１０、Ｃ_５～７など）であり、これらは１つ以上のヘテロ原子を有する。第３の実施形態では、例えば、限定されないが、式Ｉの化合物におけるＲ^１は、－Ｃ_６Ｈ_５、－Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ、－Ｃ_６Ｈ_３ＢｒＦ、－Ｃ_６Ｈ_３Ｃｌ_２、－Ｃ_６Ｄ_５、－Ｃ_７Ｈ_７、－Ｃ_７Ｈ_４ＯＦ_３、－Ｃ_７Ｈ_７Ｏ、－Ｃ_９Ｈ_９、－Ｃ_１０Ｈ_１１又は－Ｃ_１０Ｈ_７である。

【0028】

一実施形態では、例えば、限定されないが、式Ｉの化合物におけるＲ^２は、Ｈ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基であるか、又はＸがＮである場合、Ｒ^２とＮとは１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_３～１５原子を有する環状構造を形成する。第２の実施形態では、例えば、限定されないが、Ｒ^２とＮとが環状構造を形成しない場合、式Ｉの化合物におけるＲ^２は、本明細書に記載される炭素原子の数の任意の組み合わせに基づく範囲を含む、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の炭素原子を有する有機部分（例えば、限定されないが、Ｃ_１～１５、Ｃ_１～１０、Ｃ_１～７、Ｃ_３～１５、Ｃ_３～１０、Ｃ_３～７、Ｃ_５～１５、Ｃ_５～１０、Ｃ_５～７など）であり、これらは１つ以上のヘテロ原子を有する。第３の実施形態では、例えば、限定されないが、Ｒ^２とＮとが環状構造を形成する場合、式Ｉの化合物におけるＲ^２は、本明細書に記載される炭素原子の数の任意の組み合わせに基づく範囲を含む、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の炭素原子を有する有機部分（例えば、限定されないが、Ｃ_３～１５、Ｃ_３～１０、Ｃ_３～７、Ｃ_３～１５、Ｃ_５～１０、Ｃ_５～７、Ｃ_６～１５、Ｃ_６～１０、Ｃ_６～７など）であり、これらは１つ以上のヘテロ原子を有する。第４の実施形態では、例えば、限定されないが、式Ｉの化合物におけるＲ^２は、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ_３、－Ｃ_２Ｈ_２Ｆ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ_４Ｈ_９、－Ｃ_５Ｈ_９、－Ｃ_６Ｈ_５、－Ｃ_７Ｈ_７、－Ｃ_７Ｈ_７Ｏ、－Ｃ_１４Ｈ_１２Ｏ又は－Ｃ_１４Ｈ_１６ＮＯ_２である。

【0029】

一実施形態では、例えば、限定されないが、式Ｉの化合物におけるＲ^３は、Ｈ又は１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基である。第２の実施形態では、例えば、限定されないが、式Ｉの化合物におけるＲ^３は、本明細書に記載される炭素原子の数の任意の組み合わせに基づく範囲を含む、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の炭素原子を有する有機部分（例えば、限定されないが、Ｃ_１～１５、Ｃ_１～１０、Ｃ_１～７、Ｃ_３～１５、Ｃ_３～１０、Ｃ_３～７、Ｃ_５～１５、Ｃ_５～１０、Ｃ_５～７など）であり、これらは１つ以上のヘテロ原子を有する。第３の実施形態では、例えば、限定されないが、式Ｉの化合物におけるＲ^３は、－ＣＨ_３、－Ｃ_３Ｈ_７、－Ｃ_３ＨＤ_６、－Ｃ_３Ｄ_７、－Ｃ_５Ｈ_９、－Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ、－Ｃ_６Ｈ_７、－Ｃ_６Ｈ_１１、－Ｃ_６Ｈ_１２Ｎ、－Ｃ_６Ｈ_１３、－Ｃ_７Ｈ_７、－Ｃ_１０Ｈ_７又は－Ｃ_１０Ｈ_１１である。

【0030】

本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。ヘテロ原子は、炭素又は水素ではない任意の原子を含む。この用語は、通常、分子構造の骨格中の炭素に置き換わった非炭素原子をより具体的に示すために使用される。一実施形態では、例えば、限定されないが、ヘテロ原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、又はこれらの任意の組み合わせである。

【0031】

「１つ以上のヘテロ原子を有するＣ_１～１５置換基」という用語及びその他同種のものは、当業者に明らかであるものとする。上記を考慮すると、この用語には、例えば、限定されないが、１つ以上の窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、又はこれらの任意の組み合わせを有する、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールなどが挙げられる。

【0032】

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。「アルキル」という用語には、１～１５個の炭素原子を含有する非分岐若しくは分岐鎖の飽和炭化水素残基が含まれる。「Ｃ_１～Ｍアルキル」という用語は、１～Ｍ個の炭素原子を含むアルキルを指し、ここでＭは以下の値：２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５を有する整数である。例えば、「Ｃ_１～４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を含有するアルキルを指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。（アリール）アルキル又は（ヘテロアリール）アルキルという用語は、それぞれアリール基又はヘテロアリール基によって任意選択で置換されているアルキル基を示す。１つ以上のヘテロ原子を有するアルキル基の実施形態としては、例えば、限定されないが、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨＣｌＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２などを挙げることができる。

【0033】

本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。「アルケニル」という用語には、１つ以上のオレフィン二重結合を有する１～１５個の炭素原子を含有する非分岐若しくは分岐鎖の炭化水素残基が含まれる。「Ｃ_１～Ｎアルキル」という用語は、１～Ｎ個の炭素原子を含むアルケニルを指し、ここでＮは以下の値：２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５を有する整数である。例えば、「Ｃ_２～４アルケニル」という用語は、２～４個の炭素原子を含有するアルケニル部分を指す。アルケニル基の例としては、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）又は２－ブテニル（クロチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。（アリール）アルケニル又は（ヘテロアリール）アルケニルという用語は、それぞれアリール基又はヘテロアリール基によって任意選択で置換されているアルケニル基を示す。１つ以上のヘテロ原子を有するアルケニル基の実施形態としては、例えば、限定されないが、－ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ_２ＣＣｌ＝ＣＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＮＨ_２などを挙げることができる。

【0034】

本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する１～１５個の炭素原子を含有する非分岐若しくは分岐鎖の炭化水素残基を含む。「Ｃ_２～Ｎアルキニル」という用語は、２～Ｎ個の炭素原子を含むアルキニルを指し、ここでＮは以下の値：２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５を有する整数である。例えば、「Ｃ_２～４アルキンニル（ａｌｋｙｎｎｙｌ）」という用語は２～４個の炭素原子を含有するアルキニル部分を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル又は３－ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0035】

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。「シクロアルキル」という用語は、３～８個の炭素原子を有する飽和炭素環を指す。非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。本明細書で使用される「Ｃ_３～７シクロアルキル」という用語は、炭素環中に３～７個の炭素を有するシクロアルキルを指す。加えて、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアルケニル」又は「シクロアルキルアルキニル」などの用語は、アルキル、アルケニル又はアルキニル置換基を有するシクロアルキルを指す。

【0036】

本明細書で使用される「アリール」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、且つ特に指定がない限り、置換若しくは非置換のフェニル（Ｐｈ）、ビフェニル、又はナフチルを指す。アリール基は、１つ以上の部分で置換されてもよく、これらには、例えば、限定されないが、当業者に既知であるように、保護されていないか、又は必要に応じて保護されているかのいずれかの、ヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、リン酸、ホスフェート、及びホスホネートが挙げられ、これらは、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書に組み込まれる）に教示される通りである。

【0037】

本明細書で使用される「アルカリル」又は「アルキルアリール」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。「アルカリル」又は「アルキルアリール」という用語は、ベンジルなどのアリール置換基を有するアルキル基を指す。「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。

【0038】

本明細書で使用される「複素環」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。「複素環」という用語は、炭素、水素並びにＮ、Ｏ、及びＳのうちの少なくとも１つを含有する非置換若しくは置換の複素環を指し、ここで、Ｃ及びＮは三価又は四価であることができ、すなわちｓｐ^２又はｓｐ^３ハイブリッド化されている。複素環の例としては、例えば、限定されないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、オキサゾール、ピペラジンなどが挙げられる。

【0039】

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳのうちの少なくとも１つを有するアリール基に関するものである。ヘテロアリールの例としては、例えば、限定されないが、フラン、オキサゾール、チオフェン、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアジン、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－チアジアゾール１，１－ジオキシド、１，２，５－チアジアゾール１－オキシド、１，２，５－チアジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，３，５－トリアジン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリジンなどが挙げられる。

【0040】

「ＰＧ」という用語は、保護基を表す。本明細書に開示される化合物で使用される保護基は、特に限定されず、当業者に既知のものとするか、又は当業者が決定することができる。保護基は、官能基を化学修飾することによって分子に導入され、その後の化学反応において化学選択性を得る。

【0041】

本明細書で使用される「ＰＧ_Ｎ」という用語は、窒素に結合した保護基、例えば、アミン保護基に関するものである。本明細書に開示されるアミン保護基は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。アミン保護基の非限定的な例としては、フルオレニルメトキシカルボニル保護基（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、トリチル（Ｔｒ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、又はベンジリデンアミンが挙げられる。

【0042】

本明細書で使用される「ＰＧ_Ｏ」という用語は、酸素に結合した保護基、例えば、アルコール保護基に関するものであり、一方「ＰＧ_Ｏ１」は、酸素に結合した第１の保護基に関するものであり、「ＰＧ_Ｏ２」は、酸素に結合した第２の保護基に関するものである。「ＰＧ_Ｏ１」及び「ＰＧ_Ｏ２」の選択は、設計及び合成要件に応じて変化し得る。更に、「ＰＧ_Ｏ１」及び「ＰＧ_Ｏ２」は、同じであるか、又は異なり得る。本明細書に開示されるアルコール保護基は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。アルコール保護基の非限定的な例としては、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、又はベンジル（Ｂｚ）、トリチル（Ｔｒ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）が挙げられる。加えて、「ＰＧ_Ｏ１」と「ＰＧ_Ｏ２」とは一緒になって、例えば、限定されないが、ジオールを保護するために使用され得る、

【化13】

を形成する。

【0043】

本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。プロドラッグは、薬理学的効果を示す前に、生体内変換を受ける化合物である。プロドラッグは、摂取後に、薬理学的に活性な薬物に代謝される（すなわち、体内で変換される）化合物である。薬物を直接投与する代わりに、対応するプロドラッグを用いて、薬物が吸収、分布、代謝、及び排泄される（ＡＤＭＥ）方法を改善することができる。プロドラッグは、多くの場合、薬物それ自体が胃腸管からほとんど吸収されない場合、バイオアベイラビリティを改善するように設計される。プロドラッグは、その薬物が意図された標的ではない細胞又はプロセスと選択的に相互作用する方法を改善するために使用され得る。これは、薬物の有害な作用又は意図しない作用を低減する。本明細書に開示される式Ｉの化合物は、Ｐ５Ｐと関連する疾患の治療又は予防のためのプロドラッグであり得るＰ５Ｐの類似体である。本明細書に記載される研究は、式Ｉの化合物を使用して、Ｐ５Ｐのバイオアベイラビリティの改善を示し、したがって、潜在的なプロドラッグとして機能し得ることを示している。

【0044】

本明細書に開示される方法を使用して、式Ｉの化合物によって包含される多数の化合物が調製された。式Ｉの化合物によって包含されるピリドキサミンプロドラッグの実施形態を、表１に示す。

【0045】

表１：ピリドキサミンプロドラッグの実施形態

【化14】

ピリドキサミンプロドラッグ１４

【0046】

【表1】

【0047】

【表2】

【0048】

式Ｉの化合物によって包含されるピリドキシンプロドラッグの実施形態を、表２に示す。

【0049】

表２：ピリドキシンプロドラッグの実施形態

【化15】

ピリドキシンプロドラッグ１５

【0050】

【表3】

【0051】

【表4】

【0052】

【表5】

【0053】

【表6】

【0054】

式Ｉの化合物によって包含されるピリドキサールプロドラッグの実施形態を、表３に示す。

【0055】

表３：ピリドキサールプロドラッグの実施形態

【化16】

ピリドキサールプロドラッグ１６

【0056】

【表7】

【0057】

【表8】

【0058】

【表9】

【0059】

【表10】

【0060】

【表11】

【0061】

調製のためのプロセス
態様では、本明細書は、式Ｉの化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体、又は結晶形態の調製のためのプロセスに関する。

【化17】

本プロセスは、式ＩＩの化合物を塩基の存在下で式ＩＩＩの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程を含む。

【化18】

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書に記載される通りである。

【0062】

反応を行うために使用される塩基は、特に限定されず、当業者に既知のものとするべきか、又は当業者によって決定され得る。一実施形態では、例えば、限定されないが、塩基は有機塩基である。別の実施形態では、例えば、限定されないが、塩基はジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、ジメチルアミン、イミダゾール、ベンズイミダゾールなどである。

【0063】

反応は、溶媒の存在下で行うことができる。使用される溶媒は、特に限定されず、当業者に既知であるものとされるか、又は当業者によって決定され得る。選択される溶媒は、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物と反応することを回避するべきである。一実施形態では、例えば、限定されないが、溶媒は有機溶媒である。別の実施形態では、例えば、限定されないが、溶媒は極性又は非極性溶媒であり得る。更なる実施形態では、例えば、限定されないが、溶媒は非プロトン性溶媒であり得る。なお更なる実施形態では、例えば、限定されないが、溶媒はジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ピリジン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。

【0064】

本明細書における開示に基づいて、本出願の化合物は、市販の出発物質、文献において既知の化合物、又は容易に調製される中間体に由来するものを使用して、様々な方法で合成することができる。標準的な合成法及び手順を利用することによって、合成の技術分野における当業者は、本出願の化合物を成功裏に調製することができる。有機分子を調製するための標準的合成法及び手順、並びに官能基変換及び操作は、当該分野における関連文献から、又は標準的な教科書から得ることができる。これをテーマにした教科書の多数の例が存在しており、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；及びＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆１５ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９は良い例である（全てが参照により本明細書に組み込まれる）。

【0065】

本出願の化合物の調製のための一般的手順を例示するために好適な合成経路を、一般的スキーム１及び２に表示する。これらのスキームは、一般に、所望の最終化合物を提供するが、ある特定の例では、化合物を薬学的に許容される塩、エステル、炭酸塩、カルバメート、又はイミンに更に変換することが望ましい場合がある。本出願は、両方の可能な立体異性体を含み（合成時に指定されない限り）、ラセミ化合物だけではなく、個々のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマー又はジアステレオマーであることが所望される場合、立体特異的合成によって、又は最終生成物若しくは任意の便利な中間体の解明によって得ることができる。最終生成物、中間体、又は出発物質の解明は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法によってもたらすことができる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ” （Ｗｉｌｅｙ３０ ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。

【0066】

一般的スキーム１の説明：ジクロロホスフェート種１を、塩基の存在下でアミン２の塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）と反応させて種３を形成し、これは単離されない。反応混合物に、４－ニトロフェノール及び追加の塩基を添加した。次いで、混合物を撹拌して、化合物５を形成する。化合物５の精製後、それを塩基の存在下で化合物６と反応させて化合物７を得る。精製された化合物７を脱保護することによって化合物８を得て、次いで、これを酸化させて、化合物９を得る。

【化19】

【0067】

スキーム１において上記に示した式７、８及び９の化合物は、本明細書に記載されるような構造式Ｉの化合物の実施形態を表す。スキームＩにおいて上記に示した式６の化合物は、本明細書に記載されるような構造式ＩＩの化合物の実施形態を表す。スキーム１において上記に示した式３及び５の化合物は、存在する置換基に応じて、構造式ＩＩＩ又はＶ（本明細書に記載されるような）の化合物の実施形態を表す。スキーム１において上記に示した式１の化合物は、本明細書に記載されるような構造式ＶＩの化合物の実施形態を表す。スキーム１において上記に示した式２の化合物は、本明細書に記載されるような構造式ＶＩＩの化合物の実施形態を表す。スキーム１において上記に示した式４の化合物は、本明細書に記載されるような構造式ＩＶの化合物の実施形態を表す。加えて、スキーム１に開示されるものは、構造式ＩＶの化合物の例示的な非限定的実施形態である。また、スキーム１において、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６の例示的な非限定的実施形態も示される。

【0068】

一般的スキーム２の説明：保護されたアルコール１１を、塩基及びＭｇＣｌ_２の存在下で種５と反応させて化合物１２を得た。次いで、保護基を除去して１３を与える。これらの一般的スキーム１及び２を使用して、以下の構造のうちの１つを有するか、又は以下の化合物のうちの１つである化合物に関連する本出願のいくつかの好ましい実施形態を調製した。

【化20】

【0069】

スキーム２において上記に示した式１１の化合物は、本明細書に記載されるような構造式ＩＩの化合物の実施形態を表す。スキーム２において上記に示した式５の化合物は、本明細書に記載されるような構造式ＩＩＩ又はＶの化合物の実施形態を表す。スキーム２において上記に示した式１２及び１３の化合物は、本明細書に記載されるような構造式Ｉの化合物の実施形態を表す。

【0070】

本明細書に基づいて、且つスキーム１及び２に記載される一般的プロセスに基づいて、多くの化合物を調製した。調製され試験された式Ｉの化合物は、ＨＰＬＣ分析によって純度９５％以上のものであった。

【0071】

投薬量、投与及び使用
第３の態様では、本明細書は、以下を含む組成物に関する。
担体、希釈剤又は賦形剤と、
式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態と、を含む。

【化21】

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書に記載される通りである。

【0072】

組成物（又は医薬組成物）の投与の経路は、特に限定されず、当業者に既知であるものとするか、又は当業者によって決定され得る。一実施形態では、例えば、限定されないが、組成物は、投与の経腸経路又は非経口経路のために製剤化され得る。

【0073】

一実施形態では、例えば、限定されないが、本明細書に開示される化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で製剤化されてもよい。経口投与は、錠剤、コーティング錠、ハードゼラチンカプセル及びソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、シロップ、又は懸濁液の形態であり得る。本明細書に開示されるような式Ｉの化合物は、投与の他の経路の中でも坐剤投与によって投与される場合有効であり得る。最も便利な投与方法は、一般的に、疾患の重症度及び投薬に関する患者の反応に応じて調整することができる便利な毎日の投与レジメンを使用する経口である。

【0074】

本明細書に開示される化合物（単数又は複数）、並びにそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成物の形態及び単位剤形中に配置され得る。医薬組成物及び単位剤形は、追加の活性化合物を含むか又は含まずに、従来の比率の従来の成分から構成されてもよく、単位剤形は使用される意図された毎日の投薬量範囲に見合った任意の好適な有効量の活性成分を含有し得る。医薬組成物は、錠剤若しくは充填されたカプセルなどの固形物、半固形物、粉末、徐放性製剤として、又は懸濁液、エマルジョンなどの液体として、又は経口使用のための充填されたカプセルとして、又は直腸若しくは膣内投与のための坐剤の形態で使用されてもよい。典型的な調製物は、約５％～約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物（単数又は複数）を含有するであろう。「調製物」又は「剤形」という用語は、活性化合物の固形製剤及び液体製剤の両方を含むことを意図しており、当業者は、活性成分が所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて異なる調製物中に存在し得ることを理解されよう。

【0075】

本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。この用語は、医薬組成物を調製するために使用され、一般的に安全で非毒性であり、生物学的に望ましくないものではない化合物を指し、獣医学的使用並びにヒトの医薬的使用のために許容可能な賦形剤が含まれる。本明細書に開示される化合物は単独で投与され得るが、一般的に、投与の意図された経路及び標準的な薬学的実務に関して選択された１つ以上の好適な薬学的賦形剤、希釈剤、又は担体と混ぜ合わせて投与されるであろう。

【0076】

「薬学的に許容される塩」という用語は、上記で本明細書に説明されている。

【0077】

固形形態の調製物には、粉剤、錠剤、ピル、カプセル、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。固形担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。粉剤においては、担体は、一般的に、微粉化された活性成分との混合物である微粉化された固形物である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と好適な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。固形形態調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。

【0078】

液体製剤もまた経口投与に好適であり、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤及び水性懸濁液を含む液体製剤が含まれる。これらには、使用後短時間で、液体形態調製物に変換されることを意図する固形形態調製物も含まれる。エマルジョンは、溶液中で、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアなどの乳化剤を含有し得る。水性懸濁液は、水中の微粉化された活性成分を天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘性材料、及び他の周知の懸濁化剤を用いて分散させることによって調製することができる。

【0079】

本明細書に開示されるような式Ｉの化合物は、坐剤としての投与用に製剤化され得る。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスが最初に溶解され、活性成分が、例えば、撹拌することによって均質に分散される。溶融された均質な混合物は、次いで、使いやすいサイズの成形型に注入され、冷却され、固化される。

【0080】

本明細書に開示されるような式Ｉの化合物は、膣内投与用に製剤化されてもよい。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレーは、当業者に既知であるものとするか、又は特定の適用要件に基づいて、且つ必要に応じて当業者によって決定することができる。

【0081】

薬学的担体、希釈剤及び賦形剤を伴う好適な製剤は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ １９９５，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。本明細書に開示されるような式Ｉの化合物はまた、米国特許第６，１８０，１３４号明細書、同第５，１９２，５４９号明細書、同第５，３７６，３８０号明細書、同第６，０６０，０８０号明細書、同第６，１３２，７６３号明細書（これらの各々は、参照により組み込まれる）に開示されているものなどのリポソーム中に封入され得る。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示の範囲内で製剤を変更し、本明細書に開示される組成物を不安定にさせることなく、又はそれらの治療活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の製剤を提供することができる。

【0082】

本明細書に開示されるような式Ｉの化合物を、それらが水中又は他のビヒクル中でより溶解性にさせるための変更は、例えば、限定されないが、少しの変更（例えば、塩製剤）によって容易に達成することができ、これは当業者の技能の十分に範囲内であるか、又は当業者により決定することができる。また、患者における最大の有益な効果のために、本化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び投与レジメンを変更することは、当業者の技能の十分に範囲内である。

【0083】

第４の態様では、本明細書は、疾患の治療又は予防のための、式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態の使用に関する。

【化22】

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書に記載される通りである。

【0084】

更なる態様では、本明細書はまた、疾患の治療又は予防のための医薬品の調製における式Ｉ（本明細書に示される）によって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態の使用に関する。

【0085】

本明細書で使用される「医薬品」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。この用語は、それを必要とする対象の治療及び／又は予防の方法において使用される物質に関するものであり、この物質としては、式Ｉの化合物を含有する組成物、製剤、剤形などが挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉによって表される化合物又は本明細書に開示される病態のいずれかの治療のための医薬品の製造における化合物の使用が企図される。

【0086】

上述したように、本明細書に開示されるような式Ｉの化合物は、プロドラッグとして機能することができ、インビボ及びインビトロの両方で活性形態のピリドキサール５－リン酸（Ｐ５Ｐ）を放出することが示されている。加えて、これらのプロドラッグは、Ｐ５Ｐのバイオアベイラビリティを改善することが示されている（投与データを参照されたい）。更に、本明細書に開示されるような式Ｉの化合物は、いくつかのＰ５Ｐ関連病態を治療し、Ｐ５Ｐが果たすことが知られている全ての役割を果たすために使用することができる。

【0087】

開示されるプロドラッグ化合物（本明細書に開示されるような式Ｉの化合物）によって果たすことができる例示的な役割としては、例えば、限定されないが、ヒスタミン、セロトニン、及びＧＡＢＡ（ガマ（ｇａｍａ）－アミノ酪酸）が挙げられるが、これらに限定されないいくつかの酵素反応の補因子であることが含まれる。

【0088】

一実施形態では、本明細書は、既知のＰＮＰＯ欠損症を有する患者におけるてんかん発作、並びにビタミンＢ６代謝障害に関連する他の臨床的又は生化学的特徴を治療するために使用することができるプロドラッグ化合物を提供する。これらには、先天性低ホスファターゼ血症、Ｐ５Ｐ結合タンパク質（ＰＬＰＢＰ）欠損症、ピリドキシン依存性てんかん、高プロリン血症ＩＩ型、及びモリブデン補因子欠損症が挙げられるが、これらに限定されない。

【0089】

別の実施形態では、本明細書は、例えば、限定されないが、ジストニア、ホモシスチン尿症（ジストニア、パーキンソニズム）、手根管症候群、トゥレット症候群、及び遅発性ジスキネジアが含まれる運動障害を治療するために使用することができるプロドラッグ化合物を提供する。

【0090】

更なる実施形態では、本明細書は、心血管疾患、虚血性心疾患、血圧、２型糖尿病、免疫性若しくは慢性炎症、肺炎、うつ病／不安症、又は癌が挙げられるがこれらに限定されないＢ６欠損症と関連する臨床的又は生化学的問題の治療で使用することができるプロドラッグ化合物を提供する。

【0091】

Ｂ６代謝障害に関連する本明細書に開示される式Ｉの化合物の潜在的治療用途のリストを、以下の表４に提供する。

【0092】

【表12】

【0093】

【表13】

【0094】

Ｂ６欠損症に関連する本明細書に開示される式Ｉの化合物の潜在的治療用途のリストを、以下の表５に提供する。

【0095】

【表14】

【0096】

第５の態様では、本明細書は、疾患の医学的処置又は予防の方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、式Ｉによって表される化合物、その立体異性体、その塩、水和物、溶媒和物、同位体又は結晶形態を投与することを含む、方法に関する。

【化23】

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書に記載される通りである。

【0097】

それを必要とする対象とは、本明細書に開示されるような任意の病態を有する対象であることが意図される。

【0098】

本明細書で使用される「対象」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。この用語は哺乳動物を意味し、これにはウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリ、七面鳥、バッファロー、ラマ、ダチョウ、イヌ、ネコ、及びヒトが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、例えば、限定されないが、対象はヒトである。

【0099】

本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、特に限定されず、当業者に既知であるものとする。この用語は、固体における疾患の症状を低減させるために必要な量を意味する。用量は、各特定の症例における個々の要件に調整された。その投薬量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢及び全体的な健康状態、患者が治療されている他の医薬品、投与の経路及び形態、並びに関与する医師の好み及び経験などの多数の因子に依存して広い限度内で変化することができる。経口投与については、約０．１～約１０ｇ（それらの間の全ての値を含む）の毎日の投薬量、例えば、１日当たり０．２５、０．５、０．７５、Ｉ５ １．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、及び９．５が適切であり得る。一実施形態では、例えば、限定されないが、毎日の投薬量は、１日当たり約０．５～約７．５ｇ、より好ましくは１日当たり１．５～約６．０ｇである。当業者は、本明細書に記載される疾患の治療において、過度の実験なしに、また個人的な知識、経験及び本出願の開示に依存して、所与の疾患及び患者についての本明細書に開示されるような式Ｉの化合物の治療有効量を確認することができるであろう。

【0100】

治療有効性は、血清タンパク質（例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、５’－ヌクレオシダーゼ、［ガンマ］－グルタミルトランスペプチダーゼなど）、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、及び胆汁酸の合成などのタンパク質レベルが挙げられるが、これらに限定されない肝機能；炭水化物の代謝、アミノ酸及びアンモニアの代謝が挙げられるが、これらに限定されない肝代謝機能の検査から確認することができる。

【0101】

生物学的アッセイ
単一用量漸増試験
経口（Ｐ．Ｏ．－経口）経路を介した１つの単回投与下の４つの異なる用量でのラットにおけるＰ５Ｐ類似体（式１６ｉの化合物）の最大耐用性を評価するために、複数回投与での薬物動態（ＰＫ）の線形性の情報を与えるために、単一用量漸増試験を行った（実施例９７：Ｐ５Ｐ類似体１６ｉ：単一用量漸増試験）。

【0102】

投与された式１６ｉの化合物のピリドキシン（ＰＬ）及びＰ５Ｐ（ＰＬＰ）レベルに対する効果を特定するために、ＰＬ及びＰ５Ｐの両方の基底レベルを測定された濃度から減算した。ベースライン減算は、ＰＬ又はＰ５Ｐのいずれかの投与前濃度を時間の経過におけるその後の値から差し引くことによって達成した。

【0103】

血漿ＰＬ及びＰ５Ｐ濃度における明確な用量依存的増加が観察され、式１６ｉの化合物の有効性を確認している。式１６ｉの化合物の用量を増加させることで、血漿中のより多くのＰ５Ｐをもたらした。

【0104】

得られた結果に基づくと（図３～５を参照）、血漿ＰＬ及びＰＬＰ濃度における明確な用量依存的増加があったため、式１６ｉの化合物の有効性が確認された。この試験では、ＭＴＤ（最大耐用量）は、最高用量群（３００ｍｇ／ｋｇ）における動物がいかなる毒性兆候も示さなかったために（高い血漿レベルのＰＬ及びＰＬＰにもかかわらず）決定されなかった。式１６ｉの化合物は、血漿ＰＬ及びＰＬＰについて最大３００ｍｇ／ｋｇの用量線形性を示した。ピーク濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露（ＡＵＣ）の両方について線形性が見られた。これにより、反復投与の血漿レベルを予測することができる。

【0105】

加えて、式１６ｉの化合物は、所与のテストされた用量において、２４時間にわたって安全であり、臨床的徴候は観察されなかった。Ｔ_１／２における増加が、用量が増加するにつれて、ＰＬ及びＰＬＰについて示された。これは、クリアランスメカニズムが、用量が増加すると共に減速／飽和しており、監視する必要があることを示し得る。また、第２の供給源が、血漿にＰＬ及びＰＬＰを追加している可能性もある。プロドラッグによる用量線形性の欠如は、分析中のプロドラッグの不安定性に起因し得る。

【0106】

薬物動態試験１
Ｐ５Ｐ類似体１６ｉがＰ５Ｐに変換され、血漿Ｐ５Ｐを増加させることができるか、Ｐ５Ｐ類似体１６ｉが経口投与可能であるか、及びＰＯ Ｐ５Ｐ類似体１６ｉ及びＰＯ Ｐ５Ｐの血漿Ｐ５Ｐを増加させる能力を比較するために、薬物動態試験１を行った（実施例９８：Ｐ５Ｐ類似体１６ｉ：薬物動態試験１を参照されたい）。

【0107】

投与されたＰ５Ｐ類似体１６ｉのピリドキシン（ＰＬ）及びＰ５Ｐ（ＰＬＰ）レベルに対する効果を特定するために、ＰＬ及びＰ５Ｐの両方の基底レベルを測定された濃度から減算した。ベースライン減算は、ＰＬ又はＰ５Ｐのいずれかの投与前濃度を時間の経過におけるその後の値から差し引くことによって達成した。

【0108】

ＩＶ投与される場合、Ｐ５Ｐ類似体１６ｉは、Ｐ５Ｐに変換された。このＰ５Ｐの半減期は、Ｐ５ＰがＩＶ投与される場合よりも大きかった。更に、Ｐ５Ｐ類似体１６ｉのＩＶ投与は、血漿中のＰ５Ｐの上昇レベルを生じることが示され、Ｐ５Ｐ類似体１６ｉが所望の生成物に変換されていることを確認した。

【0109】

得られた結果に基づくと（図６～８を参照）、経口投与される場合、Ｐ５Ｐ類似体１６ｉは、胃腸壁を通過することができ（経口生物利用可能）、循環器系で検出可能であった。Ｐ５Ｐ類似体１６ｉの経口投与後に、Ｐ５Ｐの上昇した血漿レベルが検出された。この上昇したＰ５Ｐは、約７時間の半減期を有していた。Ｐ５Ｐそれ自体による経口投与は、２４時間の期間にわたって、血漿中の検出可能なＰ５Ｐをもたらさなかった。これは、Ｐ５Ｐの経口バイオアベイラビリティが０％であることを示している。Ｐ５Ｐ類似体１６ｉの投与からのＰ５Ｐの算出された経口バイオアベイラビリティは４３％であった。

【0110】

薬物動態試験２
Ｐ５Ｐ類似体１６ｉと比較して、Ｐ５Ｐ類似体１６ｖの効果を評価するために、薬物動態試験２を行った（実施例９９：Ｐ５Ｐ類似体１６ｉ：薬物動態試験２）。

【0111】

投与されたＰ５Ｐ類似体１６ｉ及び１６ｖのピリドキシン（ＰＬ）及びＰ５Ｐレベルに対する効果を特定するために、ＰＬ及びＰ５Ｐの両方の基底レベルを測定された濃度から減算した。ベースライン減算は、ＰＬ又はＰ５Ｐのいずれかの投与前濃度を時間の経過におけるその後の値から差し引くことによって達成した。

【0112】

得られた結果に基づくと（図９～１０を参照）、ＩＶ投与される場合、Ｐ５Ｐ類似体１６ｖは、Ｐ５Ｐ類似体１６ｉによるもの以上に非常に効率的にＰ５Ｐに変換された。経口投与される場合、Ｐ５Ｐ類似体１６ｖは、胃腸壁を通過することができ（経口生物利用可能）、循環器系において検出可能であった。Ｐ５Ｐ類似体１６ｖの経口投与後に、Ｐ５Ｐの上昇した血漿レベルが検出され、Ｐ５Ｐ類似体１６ｉと比較してわずかに多い量を示した。この差は、単一のラットに起因していた。Ｐ５Ｐ類似体１６ｖは、経口投与される場合、Ｐ５Ｐ類似体１６ｉを超える明らかな利点は示さなかった。

【0113】

薬物動態試験３
式Ｉの化合物によって包含されないＰ５Ｐ類似体（化合物ＩＩ．Ｉ．）、アミノ酸修飾（Ｐ５Ｐ類似体１６ｖｉ）及び式１６ｉｉｉ、１６ｉの化合物並びに１６ｉのラセミ混合物の効果を評価するために、薬物動態試験２を行った（実施例１００：Ｐ５Ｐ類似体１６ｖｉ及び化合物ＩＩ．Ｉ．：薬物動態試験３）。

【0114】

投与された化合物ＩＩ．Ｉ．及びＰ５Ｐ類似体１６ｖｉのピリドキシン（ＰＬ）及びＰ５Ｐレベルに対する効果を特定するために、ＰＬ及びＰ５Ｐの両方の基底レベルを測定された濃度から減算した。ベースライン減算は、ＰＬ又はＰ５Ｐのいずれかの投与前濃度を時間の経過におけるその後の値から差し引くことによって達成した。

【0115】

得られた結果に基づくと（図１１～１３を参照）、経口投与される場合、化合物ＩＩ．Ｉ．は、胃腸壁を通過することができ（経口生物利用可能）、循環器系で検出可能であった。化合物ＩＩ．Ｉ．の経口投与後に、Ｐ５Ｐの上昇した血漿レベルが検出され、Ｐ５Ｐ類似体１６ｉと比較して同様な量を示した。Ｐ５Ｐ類似体１６ｖｉは、有意な経口バイオアベイラビリティを実証しなかった。

【0116】

薬物動態試験４
この試験の目的は、リン中心におけるＳ－異性体（１６ｉ）及びＲ－異性体（１６ｉｉｉ）の薬物動態（ＰＫ）プロファイルと比較すること、及びＤ－アミノ酸（Ｓ_Ｐ及びＲ_Ｐ異性体を有する１６ｉ）の使用のＰＫプロファイルに対する効果を評価することであった。

【0117】

投与された薬剤のＰＬ及びＰＬＰレベルに対する効果を特定するために、ＰＬ及びＰＬＰの両方の基底レベルを測定された濃度から減算した。ベースライン減算は、ＰＬ又はＰＬＰのいずれかの投与前濃度を時間の経過におけるその後の値から差し引くことによって達成した。

【0118】

図１４～１７に基づくと、本試験における１６ｉ（Ｓ_Ｐ異性体）のＩＶ及びＰＯデータは、この異性体が血漿中でＰＬＰに容易に変換され、１６ｉ（ラセミ体）のデータと一致することを示唆している。ＩＶ及びＰＯデータの両方は、血漿中に放出されるＰＬＰの量に関して、Ｒ_ＰとＳ_Ｐ異性体との間でほとんど差がないことを示唆している。Ｄ－アミノ酸１６ｉ’を含有するラセミ混合物を、Ｌ－アミノ酸１６ｉを含有するラセミ混合物と比較すると、Ｄ－アミノ酸でＰＬＰ曝露が低減され、Ｄ－アミノ酸の使用は血漿ＰＬＰの２回目の増加（恐らく、肝臓からの放出の遅延）を引き起こすことによって、ＰＬＰ半減期を延長させると考えられる。

【実施例】

【0119】

以下の実施例は、例示的且つ非限定的であり、本明細書の具体的な実施形態を表すものである。

【0120】

一般的方法
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、溶媒共鳴を二次標準として使用して、２９９．９９２ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００ ＮＭＲ分光計で記録した。本明細書で使用されるジクロロリン酸フェニル、Ｈ－Ａｌａ－ＯｉＰｒ塩酸塩、４－ニトロフェノール及び他の試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ又はＣｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓから購入し、受け取ったままの状態で使用した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トリフルオロ酢酸、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、ヘキサン、酢酸エチル、及びメタノールはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、更に乾燥させることなく使用した。全ての反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下で行われた。ＴＬＣプレートを、ニニヒドリン（Ｎｉｎｙｈｙｄｒｉｎ）溶液、ＫＭｎＯ_４溶液、又は０．５ＭのＨ_２ＳＯ_４中の２％の硫酸セリウムアンモニウムの溶液でスプレーし、続いて発色するまでホットプレート上で加熱することによって化合物を可視化／位置特定した。

【0121】

実施例１：中間体５：Ｒ_１＝フェニル、Ｒ_２＝Ｓ立体化学を有するメチル、Ｒ_３＝イソプロピル。Ｘ＝Ｈ。（２Ｓ）－イソプロピル２－（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩。

【化24】

フェニルホスホロジクロリダート（１当量）及び（Ｓ）－イソプロピル２－アミノプロパノエート塩酸塩（１当量）を、乾燥ジクロロメタン中に懸濁し、混合物を－７８℃に冷却した。トリエチルアミン（２．１当量）を、アルゴン下でゆっくりと添加した。添加後、ドライアイス／アセトン浴を取り外した。^３１Ｐ ＮＭＲが、ジクロリダートの完全な消費及び新しい種の形成を確認したら（１～２時間）、反応混合物を０℃に冷却し、４－ニトロフェノール（０．９～０．９５当量）を一度に添加し、続いてトリメチルアミン（２．１当量）を添加した。ＴＬＣにより新しい生成物の形成を確認したら、混合物をＲＴまで温めた（２～３時間）。ジエチルエーテルを添加し、大部分のトリエチルアンモニウム塩を濾別した。濾液を濃縮し、バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、純粋な生成物をシロップとして得た（収率８０～９０％）。

【0122】

実施例２：５（Ｒ_１＝フェニル、Ｒ_２＝Ｓ立体化学を有するメチル、Ｒ_３＝イソプロピル）の解明

【化25】

ほぼ等モル量の２つのジアステレオマーから構成される５（Ｐ－ｒａｃ，Ｓ）の典型的な混合物を、最小量のジイソプロピルエーテル中に溶解し、透明な溶液を得た。ヘキサンを、わずかな曇りが続くまでゆっくりと添加した。溶液をゆっくりと一晩撹拌した後、無色の沈殿物（元の混合物の１１％）を濾別し、乾燥させた。これは、Ｐ－Ｒ，Ｓジアステレオマーである。濾液を濃縮し、プロセスを繰り返して固形物Ｐ－Ｒ，Ｓジアステレオマーのより多くを得た。

【0123】

ピリドキサミンプロドラッグの合成
実施例３：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１４）

【化26】

上記の一般的スキームにおける手順を使用して、化合物１４を調製した。具体的には、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピリジン－４－イル）メチルカルバメート１１（１当量）、中間体５（Ｐ－ｒａｃ，Ｓ）（１．２当量）及びＭｇＣｌ_２（１当量）を乾燥アセトニトリル中に懸濁し、アルゴン下で５０℃まで１０分間過熱した。次いで、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）を一度に添加し、加熱し、ＴＬＣにより反応の完了が確認されるまで５０℃での撹拌を続けた（２０分～１時間）。バイオタージ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、中間体１２を得た。１２をＴＦＡ／ＤＣＭで処理して、１４をＴＦＡ塩としてもたらした（典型的には、２工程にわたって＞８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ １．１７－１．２８（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．３１－１．４１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５８－２．６５（ｂｒ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．８５－４．０２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１７－４．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．９４－５．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．２５－５．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１２－７．４４（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．０７－８．１８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。図１におけるピリドキサミンプロドラッグは、全てこの手順に従って合成した。

【0124】

選択されたピリドキサミンプロドラッグについての特性評価データ
実施例４：（２Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（４－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１４ｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ０．８３－０．９９（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．２９－１．６９（ｍ，８Ｈ，２ＣＨ_２，ＣＨ_３，ＣＨ），２．６６－２．８２（ｂｒ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．９４－４．１８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ），４．２９－４．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），５．３４－５．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１７－７．４５（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．２３－８．３６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0125】

実施例５：イソプロピル２－（（（４－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）酢酸塩（１４ｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ １．０８－１．１６（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），２．５８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．５２－３．７１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ），４．２４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．８８－５．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．２６－５．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．０３－７．３２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．１７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0126】

実施例６：（２Ｓ）－ベンジル２－（（（４－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１４ｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ０．０４１－０．０８５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．２５－１．４０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），２．５９－２．７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．８５－３．０３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．６９－３．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．９１－４．０１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），５．６９－６．０５（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ），６．７９－６．９５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0127】

実施例７：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）
（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１４ｉｖ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ１．２１－１．２９（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．３７－１．４３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．７２－１．８７（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），２．６１－２．６８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．６８－２．８４（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），３．８７－４．０３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．２０－４．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．９６－５．０７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），５．２５－５．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），６．８８－６．９８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９９－７．０９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０９－８．２２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0128】

実施例８：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（４－クロロフェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１４ｖ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ１．０７－１．１６（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．２０－１．３０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５３－２．６０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．７５－３．８８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１７－４．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．８２－４．９４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．１８－５．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．０３－７．１５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２１－７．３２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０６－８．２１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0129】

実施例９：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－（アミノメチル）－５－（ジメチルカルバモイルオキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）（ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１４ｖｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．２０－１．２８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_３），１．３８－１．４３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．６２－２．６４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．１２－３．１４（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），３．２７－３．３１（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），３．８８－４．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．３５－４．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），４．９４－５．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），５．３８－５．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１６－７．４３（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ），８．５９－８．６１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0130】

実施例１０：（２Ｓ）－ｐ－トリル２－（（（４－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１４ｖｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ １．５６－１．４８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），２．６５（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），４．３８－４．１６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），５．５０－５．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），６．９５－６．８１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４３－７．１０（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），８．２９－８．１７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0131】

実施例１１：イソプロピル基の重水素化メチル基を有するピリドキサミンプロドラッグ１４（１４ｖｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ １．２６－１．４７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．６９（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．１６－３．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８６－４．０３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．４２－４．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．６７－４．８４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），５．３０－５．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１０－７．２７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２９－７．４４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１５－８．３７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0132】

実施例１２：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（ナフタレン－１－イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１４ｉｘ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ１．１８－１．２３（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_３），１．３５－１．４１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．６０－２．６２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．３０－３．３２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．００－４．１９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．２９－５．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．３７－７．４２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５１－７．５７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６８－７．７３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８５－７．８９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０４－８．０９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）。

【0133】

実施例１３：（２Ｓ）－シクロペンチル２－（（（４－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１４ｘ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ１．３６－１．２６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．９１－１．５５（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ_２），２．６９－２．５９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．９８－３．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．３５－４．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），５．２０－５．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．４３－５．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．２６－７．１５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２５－８．１５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0134】

実施例１４：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１４ｘｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ０．９５－１．０４（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．１１－１．１９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．６６－３．８２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１１－４．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．６６－４．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．１８－５．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），６．９６－７．１７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），８．１１－８．２２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0135】

実施例１５：（２Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル２－（（（４－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１４ｘｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ １．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．３６－１．４６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．６３－１．７８（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），２．６０－２．７２（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），４．０４－４．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），５．２２－５．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），６．５６－６．６９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９０－６．９９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０９－７．２１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２４－７．３４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１３－８．２１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0136】

実施例１６：イソプロピル基の重水素化メチレン基及びメチル基を有するピリドキサミンプロドラッグ１４（１４ｘｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ２．５７（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），４．１４－４．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．６７－４．８４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），５．２８－５．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１３－７．２７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２９－７．４２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９５－８．１４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0137】

実施例１７：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）－３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸塩（１４ｘｉｖ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ１．０４－１．２４（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），２．５５－２．７２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），２．７４－２．８８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．９０－３．１２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９３－４．１１（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．１４－４．３１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．７７－５．３８（ｍ，９Ｈ，ＣＨ，ＮＨ_２，ＣＨ_２），６．７９－６．９４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９５－７．２０（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．２０－７．４６（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），７．９８－８．２３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0138】

実施例１８：（２Ｓ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（（（４－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１４ｘｖ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ１．５１－１．３６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．３０－１．８０（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），２．７５－２．６９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），２．９３－２．８４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．６６－３．１０（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），４．１７－３．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．４１－４．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），５．１９－４．９１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．５１－５．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．４５－７．１７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．３６－８．２４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0139】

実施例１９：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（ｐ－トリルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１４ｘｖｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ１．２５－１．１７（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．３６－１．３０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），２．６０（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．９６－３．８３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．３２－４．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），５．０３－４．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．３８－５．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１８－７．０３（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．１６－８．０７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0140】

実施例２０：（２Ｓ）－４－クロロフェニル２－（（（４－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１４ｘｖｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ１．３５－１．４６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．４４（ｂｒ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），４．０２ －４．１７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），５．１４－５．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），６．８３－６．９８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０５－７．１８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．１９－７．３３（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．８８－７．９５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0141】

実施例２１：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（４－ブロモ－２－フルオロフェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１４ｘｖｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．０６－１．１７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．２２－１．３３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．４９－２．６５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．６９－３．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．０９－４．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．５３－４．７７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．１４－５．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１６－７．３０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３３－７．４４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０８－８．１９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0142】

ピリドキシンプロドラッグの合成
実施例２２：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５）

【化27】

化合物５（Ｐ－ｒａｃ，Ｓ）（１．１５当量）、ＭｇＣｌ_２（１当量）、及び化合物６（１当量）を乾燥アセトニトリル中及びアルゴン下で懸濁し、混合物を撹拌し、５０℃に１０分間過熱した。次いで、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）を添加し、撹拌を更に３０分間続けた。溶媒を真空下で除去し、バイオタージ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、アセトニド保護中間体７を得た。乾燥後、化合物７を乾燥ＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却した。濃ＨＣｌ（１２当量）を０℃でゆっくりと添加した。添加が完了したら、反応混合物を撹拌しながらｒｔまで温めた。質量分析及びＨＰＬＣは、反応が５０％まで進行したことを示し、過剰のＴＥＡを－７８℃でゆっくりと添加することによって反応物をクエンチした。固形物塩を濾別し、ＥｔＯＡｃを使用してすすいだ。液状濾液を合わせて濃縮し、バイオタージ（ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を使用して精製して、純粋な未反応のアセトニド保護生成物及び所望のアルコール生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．０８－１．４７（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ_３），２．４８（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．７９－４．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ，ＮＨ），４．８２－５．１７（ｍ，５Ｈ，２ＣＨ_２，ＣＨ），７．０７－７．４１（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．８３－７．９７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。図２に表示されるピリドキシンプロドラッグは、全て同じ手順に従って合成した。

【0143】

選択されたアルコールについての特性評価データ。
実施例２３：（Ｓ）－イソプロピル２－（（Ｓ）－（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１４－１．３３（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．３４－１．４６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５６（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．８７－４．０９（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），４．９２－５．２０（ｍ，５Ｈ，２ＣＨ_２，ＣＨ），７．１９－７．３１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３３－７．４５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0144】

実施例２４：（Ｓ）－イソプロピル２－（（Ｒ）－（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１０－１．２４（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．２６－１．３７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．７６－３．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．３５－４．５６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．８２－５．１３（ｍ，５Ｈ，２ＣＨ_２，ＣＨ），７．０８－７．２２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２３－７．３６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0145】

実施例２５：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（３，４－ジクロロフェノキシ）（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．０５－１．２９（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ_３），２．３８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_３），３．７０－３．８８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），４．０６－４．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．７９－５．０５（ｍ，５Ｈ，２ＣＨ_２，ＮＨ），６．２５－６．８６（ｂｒ，２Ｈ，２ＯＨ），６．９１－６．９９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１５－７．２３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２４－７．３０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７８－７．８５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0146】

実施例２６：（２Ｓ）－ナフタレン－２－イル２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｉｖ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．３７－１．５７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．４１（ｂｒ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），４．０６－４．４１（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），４．６４－５．１４（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），６．７５－７．９６（ｍ，１３Ｈ，ＡｒＨ）。

【0147】

実施例２７：イソプロピル２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）酢酸塩（１５ｖ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１８－１．３７（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），２．５６（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．５７－３．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．９４－４．１８（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．７９－５．２９（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．９９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0148】

実施例２８：（２Ｓ）－メチル２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｖｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．２８－１．４２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．５９－３．８１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ，ＯＨ），３．９０－４．１３（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），４．８７－５．３７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），７．０６－７．４１（ｍ，５ＡｒＨ），８．０３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0149】

実施例２９：（２Ｓ）－シクロペンチルメチル２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｖｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．０４－１．３７（ｍ，７Ｈ，ＣＨ_２），１．４３－１．７８（ｍ，８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_３），１．９６－２．２１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．７８－４．０４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ，ＮＨ，ＣＨ_２），４．７８－５．０８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），７．０４－７．２０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２０－７．３５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７９－７．９２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0150】

実施例３０：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イルオキシ）（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｖｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．０９－１．２１（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．２３－１．３３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．９４－２．１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．７６－２．８６（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），３．７４－４．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ，ＮＨ），４．８２－５．０１（ｍ，５Ｈ，２ＣＨ_２，ＣＨ），６．０１－６．８８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９０－６．９８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０１－７．０９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８２－７．８８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0151】

実施例３１：（２Ｓ）－メチル２－（（４－クロロフェノキシ）（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｉｘ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１３－１．４２（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ_３），２．６２（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．８０－４．１２（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），４．７８－５．３９（ｍ，５Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ），７．０９－７．３６（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．９８－８．１６（ｍ，１ＡｒＨ）。

【0152】

実施例３２：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（ナフタレン－１－イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｘ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．２０－１．２３（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_３），１．３７－１．４０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５５（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．９９－４．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．８９－５．０２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２，ＮＨ，ＣＨ），５．２６－５．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．４１－７．４４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５１－７．５８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６９－７．７２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８６－７．９６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０７－８．１２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0153】

実施例３３：（２Ｓ）－ベンジル２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｘｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１７－１．３８（ｍ，３Ｈ，３ＣＨ_３），２．３９（ｂｒ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．８６－４．１４（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），４．５４－４．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．８０－５．１６（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ_２），６．９６－７．３９（ｍ，９Ｈ，ＡｒＨ），７．５２－８．６９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ，ＮＨ，ＡｒＨ）。

【0154】

実施例３４：（２Ｓ）－イソプロピル２－シクロペンチル－２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）酢酸塩（１５ｘｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１７－１．３６（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．３３－１．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），１．５１－１．８２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_２），２．０９－２．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．５６（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．６４－３．８６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９８－４．３０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．８８－５．２１（ｍ，５Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），７．１７－７．３２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３２－７．４６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８９－８．０２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0155】

実施例３５：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）－４－メチルペンタン酸塩（１５ｘｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ０．７２－０．９０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_３），１．００－１．２１（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_３），１．２９－１．７７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．６１－４．００（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），４．７４－５．１０（ｍ，５Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），７．０４－７．１４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２０－７．３４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７７－７．９３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６１－９．３４（ｂｒｓ ｓ，１Ｈ）。

【0156】

実施例３６：イソプロピル４，４，４－トリフルオロ－２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）ブタン酸塩（１５ｘｉｖ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．２５－１．３９（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），２．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５９－２．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．２１－４．３６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．４８－４．７２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．９６－５．２０（ｍ，５Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），７．２０－７．３３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３９－７．４７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９５－８．０３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0157】

実施例３７：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｓ）－２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）－３－イソプロポキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸塩（１５ｘｖ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ０．９７－１．２８（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．７０（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ_３），２．５１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），２．９４－３．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），３．７０－４．３８（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），４．７２－５．０８（ｍ，５Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），６．９３－７．６１（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ），７．７８－７．９８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０４－８．２１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0158】

実施例３８：（２Ｓ）－イソプロピル３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｘｖｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ０．９６－１．２１（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．７４－２．９７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．６３－３．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８９－４．１３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．５５－４．９４（ｍ，５Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），４．９９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２），６．７７－６．８８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９３－７．１５（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．１８－７．４３（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），７．９８－７．８９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0159】

実施例３９：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（５－ベンゾイルオキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｘｖｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．００－１．０７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_３），１．１４－１．２３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．５１－３．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７６－３．８６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．７９－４．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．１１－５．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），５．２６－５．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），６．９６－７．１７（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ），７．２２－７．３２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３９－７．４５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８７－８．００（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）。

【0160】

実施例４０：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（５－（ジメチルカルバモイルオキシ）－４－（（ジメチルカルバモイルオキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｘｖｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１８－１．２３（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_３），１．２９－１．３７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），２．８１－２．８９（ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ_３），３．０１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），３．１７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），３．６８－３．７７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９１－３．９９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．９５－５．０１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．１１－５．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），５．２８－５．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１０－７．２０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２６－７．３３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），８．３７－８．４１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0161】

実施例４１：重水素化ベンゼン環を有するピリドキシンプロドラッグ１５（１５ｘｉｘ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．０８－１．２３（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．２２－１．３５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．７６－４．０２（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），４．７２－５．１２（ｍ，５Ｈ，ＮＨ，２ＣＨ_２），７．７８－７．９１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0162】

実施例４２：重水素化イソプロピル基を有するピリドキシンプロドラッグ１５（１５ｘｘ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．３１－１．５５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５８（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．８８－４．１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１８－４．４６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．９４－５．２７（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），７．１１－７．３４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３４－７．４７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９４－８．０２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0163】

実施例４３：（２Ｒ）－イソプロピル２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｘｘｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１８－１．５１（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ_３），２．５８（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．８９－４．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ，ＮＨ），４．９５－５．２４（ｍ，５Ｈ，２ＣＨ_２，ＣＨ），７．１７－７．４９（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．９６－８．０６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0164】

実施例４４：（２Ｓ）－シクロペンチル２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｘｘｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．３３－１．２４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．９０－１．４５（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ_２），２．４９－２．３３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．９５－３．７２（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），５．２１－４．８３（ｍ，５Ｈ，ＣＨ，２ＣＨ_２），７．３４－７．０５（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．９２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0165】

実施例４５：イソプロピル基の重水素化メチル基を有するピリドキシンプロドラッグ１５（１５ｘｘｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．１５－１．３７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．６８－３．９５（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），４．７７－５．１７（ｍ，５Ｈ，２ＣＨ_２，ＮＨ），７．０２－７．１９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２２－７．３７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９４－８．０２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0166】

実施例４６：（２Ｓ）－ｐ－トリル２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｘｘｉｖ）：
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．４８－１．３９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．４８－２．２６（ｍ，６Ｈ，２ ＡｒＣＨ_３），４．２４－４．０４（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），４．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），５．０７－４．８０（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），６．８６－６．６８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３２－７．０５（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），７．８５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0167】

実施例４７：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｘｘｖ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１６－１．５１（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ_３），２．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．９０－４．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．４５－４．６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．９６－５．２２（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），７．１５－７．３５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．４３－７．８８（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．９３－８．０４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0168】

実施例４８：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｘｘｖｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．４１－１．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．６９－１．８２（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），２．４１－２．４７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．６２－２．７６（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），３．９５－４．２３（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），４．８０－５．０９（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），６．５０－６．７１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９３－７．０３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０８－７．３４（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．８５－７．９１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0169】

実施例４９：重水素化メチレン基を有するピリドキシンプロドラッグ１５（１５ｘｘｖｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．０８－１．２０（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．２１－１．３３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．７８－４．０６（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），４．７９－５．０７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_２，ＮＨ），７．０４－７．１８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２０－７．３１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８１－７．８９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0170】

実施例５０：（２Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｘｘｖｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４１－１．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．６９－１．８２（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），２．４１－２．４７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．６２－２．７６（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），３．９５－４．２３（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），４．８０－５．０９（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），６．５０－６．７１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９３－７．０３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０８－７．３４（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．８５－７．９１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0171】

実施例５１：（２Ｓ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｘｘｉｘ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ１．４１－１．２５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．０５－１．６２（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），２．５７－３．３２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ_２，ＮＣＨ_３，ＡｒＣＨ_３），２．８４－２．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．９９－３．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．９６－４．７１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），５．２３－５．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．４１－７．１２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．９３－７．８４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0172】

実施例５２：（２Ｓ）－メチル１－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）ピロリジン－２－カルボン酸塩（１５ｘｘｘ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．７１－２．２４（ｍ，４Ｈ，プロリン），２．４６（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．１２－３．４５（ｍ，３Ｈ．プロリン），３．５０－３．７４（ｍ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ_３），４．０２－４．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．６９－５．２１（ｍ，５Ｈ，２ＣＨ_２，ＮＨ），７．０１－７．２０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２２－７．３６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８９－８．０１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）

【0173】

実施例５３：重水素化メチレン及びメチル基を有するピリドキシンプロドラッグ１５（１５ｘｘｖｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．２３－１．３７（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３）１．３８－１．５２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．９２－４．１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１８３－４．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．９７－５．２１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_２，ＮＨ），７．１９－７．３４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３６－７．４７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９４－８．０６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0174】

実施例５４：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（ｐ－トリオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｘｘｘｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．２１－１．１２（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．３１－１．２６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．３０－２．２６（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．９４－３．７２（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），５．０４－４．８３（ｍ，５Ｈ，ＣＨ，２ＣＨ_２），７．１０－７．９３（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．９１－７．８４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0175】

実施例５５：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（４－ブロモ－２－フルオロフェノキシ）（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１５ｘｘｘｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．３５－１．０９（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ_３），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），４．０８－３．７９（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），５．１４－４．８４（ｍ，５Ｈ，ＣＨ，２ＣＨ_２），７．３２－７．１５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．９３－７．８６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）

【0176】

実施例５６：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６）

【化28】

ＭｎＯ_２（１２当量）を乾燥ＤＣＭ中に懸濁して、混合物を０℃に冷却した。アルゴンを使用して系をフラッシュした後、ＤＣＭ中に溶解したアルコール（１当量）を、次いでアルゴン下でフラスコに注入した。氷浴を取り外し、ＴＬＣにより出発物質の消失が確認されたら、撹拌を更に１～２時間続けた。混合物を短いシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）を通して濾過し、過剰のＭｎＯ_２を除去して、生成物を淡黄色の濃厚な油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１５－１．５３（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ_３），２．５９（ｂｒ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．６７－４．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ，ＮＨ），４．９４－５．１３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．３２－５．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１０－７．４３（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．０９－８．２２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．２９－１０．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１１．３１－１１．７３（ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。図２及び３に表示されるピリドキサールプロドラッグは、全て同じ手順に従って合成した。

【0177】

選択されたアルデヒドについての特性評価データ
実施例５７：（Ｓ）－イソプロピル２－（（Ｓ）－（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１６－１．３６（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．３８－１．５４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．６３（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．８８－４．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ，ＮＨ），５．０１－５．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．３６－５．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１６－７．４６（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．１８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．４１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），１１．５９（ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0178】

実施例５８：（Ｓ）－イソプロピル２－（（Ｒ）－（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１９－１．２９（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．３６－１．４４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５９（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．８０－４．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ，ＮＨ），４．９４－５．１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．３１－５．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１３－７．２６（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２７－７．４１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．３６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．５５（ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0179】

実施例５９：（２Ｒ）－イソプロピル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１７－１．５１（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ_３），２．５６－２．６４（ｂｒ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．６９－４．１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ，ＮＨ），４．９５－５．１４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．２９－５．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１２－７．４２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．０８－８．２１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．３１－１０．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１１．５５（ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0180】

実施例６０：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（ナフタレン－１－イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｉｖ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．２１－１．２６（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_３），１．４４－１．４６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．７３－２．７４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），４．２０－４．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．８４－５．０８（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），５．２８－５．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．２８－７．５１（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．６０－７．７８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８９－８．１０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），１０．１８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）。

【0181】

実施例６１：（２Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｖ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ０．７６－０．９８（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．２１－１．６６（ｍ，９Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），２．８２（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．８８－４．２１（ｍ，３Ｈ，ＮＨ，ＣＨ_２），４．２７－４．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．３４－５．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．０７－７．４１（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．２１－８．４６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．３６－１０．５７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ）；

【0182】

実施例６２：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）－３－フェニルプロパン酸塩（１６ｖｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．０８－１．２１（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），２．５２（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），２．８６－３．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．４４－３．５９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．０２－４．２７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．７８－５．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），５．１４－５．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．００－７．１７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．１８－７．３１（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．９２－８．０３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．１３－１０．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ）。

【0183】

実施例６３：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）－４－メチルペンタン酸塩（１６ｖｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ０．８７－１．０５（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．１９－１．３６（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．４２－１．９０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），２．６３（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．５８－４．０５（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），４．９５－５．１３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．３２－５．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１４－７．２９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３０－７．４２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１１－８．２４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ，１０．３１－１０．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ）。

【0184】

実施例６４：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（４－クロロフェノキシ）（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｖｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．２０－１．２９（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．３４－１．４２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．６４－３．８３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．９６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．０７－７．１６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２３－７．３２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０１－８．１７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．３３－１０．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ）１１．５２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。

【0185】

実施例６５：（２Ｓ）－ベンジル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｉｘ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．２３－１．４０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．４０－２．５７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．７５－４．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ，ＮＨ），４．９３－５．３６（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），６．９５－７．３８（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ），７．９５－８．０７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．１５－１０．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１１．４２（ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0186】

実施例６６：（２Ｓ）－シクロペンチルメチル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．０５－１．４３（ｍ，７Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２，ＣＨ_３），１．４４－１．８１（ｍ，９Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），２．０４－２．２６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．５４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．４７－３．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８５－４．０９（ｍ，３Ｈ，ＮＨ，ＣＨ_２），５．２３－５．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．０６－７．２０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２０－７．３５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），８．０２－８．１４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．２６－１０．３６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．４４－１１．５３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0187】

実施例６７：イソプロピル４，４，４－トリフルオロ－２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）ブタン酸塩（１６ｘｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．０９－１．３３（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），２．４１－２．７３（ｍ，５Ｈ，ＣＨ_２，ＡｒＣＨ_３），３．６８－３．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．０８－４．３２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．９１－５．１２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．２３－５．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．０５－７．２１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２２－７．３３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０１－８．１３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．２０－１０．３４（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．４８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0188】

実施例６８：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（３，４－ジクロロフェノキシ）（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．１５－１．３０（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ_３），２．５６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_３），３．５４－３．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８０－４．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．９５－５．０７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），５．３１－５．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），６．９８－７．０８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３１－７．３９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０７－８．１３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．３２－１０．３８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．４９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。

【0189】

実施例６９：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｓ）－２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）－３－イソプロポキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸塩（１６ｘｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．０９－１．２６（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_３），１．６１－１．７５（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ_３），２．４８－２．６６（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．０３－３．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．７２－４．０１（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．１５－４．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．８９－５．１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．１２－５．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），６．９９－７．３９（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），７．３９－７．５６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９４－８．１９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），１０．１４－１０．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．４２－１１．５８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0190】

実施例７０：（２Ｓ）－ナフタレン－２－イル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘｉｖ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ_６／ メタノール－ｄ_４）δ１．４６－１．６４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５５（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），４．３０－４．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ，ＮＨ），４．９１－５．２３（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），６．５３－６．５９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．９６－７．７１（ｍ，１２Ｈ，ＡｒＨ），８．１７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0191】

実施例７１：イソプロピル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）酢酸塩（１６ｘｖ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ_６／ メタノール－ｄ_４）δ１．１７－１．２８（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），２．５９（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２），，ＮＨ），４．９３－５．２２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ），６．５８－６．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．０３－７．３８（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．２７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0192】

実施例７２：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘｖｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．４４－１．５０（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．５７－１．６６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．８８－２．０１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２），２．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．８０－３．０１（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），３．８３－４．０２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１０－４．２８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．１７－５．３２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），５．４４－５．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．０５－７．１３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１４－７．２３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２４－７．３２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２６－８．３４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．４３－１０．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．７１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。

【0193】

実施例７３：（２Ｓ，２’Ｓ）－イソプロピル２，２’－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（アザンジイル）ジプロパン酸塩（１６ｘｖｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ０．９８ １．４１（ｍ，１８Ｈ，６ＣＨ_３），２．５７（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．３９－３．９６（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ，２ＮＨ），４．７６－５．３２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２，２ＣＨ），８．０５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．３９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），１１．２５－１１．６５（ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0194】

実施例７４：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（５－（ジメチルカルバモイルオキシ）－４－ホルミル－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘｖｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．２０－１．２７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_３），１．３６－１．４１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５２（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．０５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），３．２０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），３．６１－３．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９３－４．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．９７－５．０４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．４４－５．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１４－７．３５（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ），８．５９－８．６１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．２６－１０．２８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ）。

【0195】

実施例７５：（２Ｒ）－イソプロピル２－（（（４－（（Ｅ）－（４－ブロモ－３－フルオロフェニルイミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸（１６ｘｉｘ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１０－１．４７（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ_３），２．４９－２．７４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．６０－４．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ，ＮＨ），４．９３－５．５１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ），６．９９－７．４４（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），７．５７－７．７１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０１－８．２０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．１０－９．２８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１３．７２（ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0196】

実施例７６：重水素化ベンゼン環を有するピリドキサールプロドラッグ１６（１６ｘｘ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１５－１．２９（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．２９－１．３９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．５０－３．７２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），３．８３－４．０４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．９１－５．０４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．２５－５．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），８．１０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．２７－１０．３６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．４９（ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0197】

実施例７７：重水素化イソプロピル基を有するピリドキサールプロドラッグ１６（１６ｘｘｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．３９－１．５２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．６５（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．７４－３．９６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），３．９６－４．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．４１－５．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１８－７．３１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３３－７．４４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．３７－１０．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．６０（ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0198】

実施例７８：イソプロピル基の重水素化メチル基を有するピリドキサールプロドラッグ１６（１６ｘｘｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．４２－１．５２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．４９－３．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８２－４．０２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．０４－４．１６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．２５－５．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．０８－７．２２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２７－７．４２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．２８－１０．３７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１１．４９（ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0199】

実施例７９：（２Ｓ）－ｐ－トリル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘｘｉｉｉ）：
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．６８－１．５７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．６７－２．３８（ｍ，６Ｈ，２ ＡｒＣＨ_３），４．４４－３．６３（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），５．５４－５．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．０２－７．８８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４５－７．１９（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），８．２０－８．１７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．４６－１０．３７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0200】

実施例８０：（２Ｓ）－シクロペンチル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘｘｉｖ）：
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．３７－１．２８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．９２－１．４７（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ_２），２．５４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），４．１５－３．５３（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），５．４３－５．０９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），７．３４－７．０９（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．１３－７．９６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．３４－１０．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0201】

実施例８１：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イルオキシ）（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘｘｖ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１８－１．２６（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．３２－１．３９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．０１－２．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．７９－２．８８（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），３．５２－３．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８４－４．０３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．９３－５．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．２２－５．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），６．８０－６．８９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９４－７．００（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０３－７．１０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０５－８．１２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．２３－１０．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．４９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。

【0202】

実施例８２：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘｘｖｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．２６－１．３５（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．４１－１．４９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．６８－３．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９２－４．１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．９７－５．１６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），５．４２－５．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１８－７．３３（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），８．１６－８．２５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．３９－１０．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．０４－１１．９９（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）。

【0203】

実施例８３：重水素化メチレン基を有するピリドキサールプロドラッグ１６（１６ｘｘｖｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１３－１．２８（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．２９－１．４０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．５１－３．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８２－４．０２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），３．７７－４．１６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．０９－７．１９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２２－７．３４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０３－８．１２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．２４－１０．３６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１１．５０（ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0204】

実施例８４：（２Ｓ）－イソプロピル２－シクロペンチル－２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）酢酸塩（１６ｘｘｖｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１８－１．３１（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．３２－１．８３（ｍ，９Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），２．１４－２．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．７５－４．０５（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），４．９５－５．１３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．３３－５．５２（ｍ，５Ｈ，ＣＨ_２），７．１５－７．２９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３０－７．４３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１２－８．２２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．３３－１０．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），１０．５９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0205】

実施例８５：（２Ｓ）－イソプロピル３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘｘｉｘ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．０７－１．２２（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），２．５３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．８５－２．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．２９－３．６０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），４．０２－４．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ，ＮＨ），４．８５－５．３３（ｍ，６Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），６．７５－６．９２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９４－７．１９（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．１９－７．４６（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），７．９６－８．０８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．１６－１０．２６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．４０－１１．５７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0206】

実施例８６：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸塩（１６ｘｘｘ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．０５－１．２４（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），２．５０（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），２．７４－３．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．５６－３．７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９１－４．２６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．７２－５．２８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ_２），６．５７－６．７６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８７－７．０２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０２－７．１８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．１９－７．３２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８８－８．００（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．０７－１０．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．４４（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）。

【0207】

実施例８７：（２Ｓ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘｘｘｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ１．４１－１．２５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．０１－１．６９（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），２．５３－３．３９（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_２），２．９－２．５７（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），４．０３－３．８８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．９８－４．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．２８－５．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２），５．５１－５．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２），７．４０－７．１４（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．９６－７．８７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．４５－１０．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ）。

【0208】

実施例８８：（２Ｓ）－２－メトキシエチル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘｘｘｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．３８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．３３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．５９－３．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．９５－４．１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１７－４．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），５．３７－５．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１１－７．２８（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．２０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）。

【0209】

実施例８９：（２Ｓ）－メチル１－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）ピロリジン－２－カルボン酸塩（１６ｘｘｘｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．７５－２．２１（ｍ，４Ｈ，プロリン），２．５４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．１８－３．５２（ｍ，３Ｈ．プロリン），３．５８－３．７６（ｍ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ_３），４．１８－４．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．２４－５．５９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_２，ＮＨ），７．０４－７．２１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２２－７．３４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０５－８．１９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．２４－１０．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．４６－１１．５６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0210】

実施例９０：（２Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘｘｘｉｖ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．４９－１．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．７４－１．８１（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），２．５２－２．５５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．６９－２．７７（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），４．０７－４．１５（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），５．３４－５．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），６．６５－６．７１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７７－６．８５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９８－７．０４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０８－７．２２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．９９－８．１９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．２４－１０．３８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１１．４０－１１．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ）。

【0211】

実施例９１：重水素化メチレン及びメチル基を有するピリドキサールプロドラッグ１６（１６ｘｘｘｖ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．０５－１．２８（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．２７－１．４１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．５５－３．７７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８２－４．０２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．０４－４．１６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．８８－５．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．０８－７．２２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２７－７．４２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０５－８．１３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），１１．４９（ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0212】

実施例９２：（Ｓ）－イソプロピル２－（（Ｓ）－（（４－（（Ｅ）－（シクロペンチルイミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘｘｘｖｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．１９－１．４９（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ_３），１．６７－２．１６（Ｍ，８Ｈ，４ＣＨ_２），２．６３（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．６９－４．１３（ｍ，３Ｈ，２ＣＨ，ＮＨ），５．００－５．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．２３－５．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．１８－７．４３（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．０４（Ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．８３（Ｓ，１Ｈ，ＣＨ）。

【0213】

実施例９３：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（ｐ－トリルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘｘｘｖｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．２５－１．１７（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ_３），１．３８－１．３０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．３０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），２．５４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），４．０３－３．５３（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），５．０５－４．９３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．４１－５．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．０９－６．９６（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），８．１１－８．０６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．３３－１０．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．４９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0214】

実施例９４：（２Ｓ）－ベンジル２－（（（４－（（Ｅ）－（４－シアノフェネチルイミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘｘｘｖｉｉｉ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．３７－１．５０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５７－２．６７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．０７－３．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．６１－４．２３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ，ＮＨ，ＣＨ_２），５．０９－５．３４（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），７．０９－７．５４（ｍ，１２Ｈ，ＡｒＨ），７．５８－７．７５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９４－８．１０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６８－８．８９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１３．９１（ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0215】

実施例９５：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（４－ブロモ－２－フルオロフェノキシ）（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘｘｘｉｘ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．４０－１．１７（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ_３），２．５７－２．５３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），４．０３－３．６７（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），５．０６－４．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．４４－５．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），７．３０－７．１５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），８．１３－８．０６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．４０－１０．３３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．５１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。

【0216】

実施例９６：（２Ｓ）－４－クロロフェニル２－（（（４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸塩（１６ｘｌ）
^１Ｈ ＮＭＲ（２９９．９９２ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ_６／ メタノール－ｄ_４）δ１．３３－１．４６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５８－２．６６（ｂｒ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），３．８７－３．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．１４－５．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），６．０９＆８．２７（ｓ＆ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），６．７１－６．８０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０８－７．２３（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ），７．２９－７．３９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１２－８．１８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。

【0217】

実施例９７：Ｐ５Ｐ類似体１６：単一用量漸増試験（図３～５）
方法
製剤は、Ｐ５Ｐ類似体１６を投与当日に水中の１％メチルセルロース中で製剤化した。

【0218】

動物及び群－約２５０ｇのおよその体重を有する１７匹のＣＤ雄ラットを使用した。動物を、４つの群＋それ以外の１匹（各群についてｎ＝４）に分割した。動物は、動物飼育施設において５日間の期間で順応化された。動物飼育室の環境は制御された（温度２２±０．２℃；相対湿度５５±２５％；１２時間の明／暗サイクル、及び１時間当たり１２回の空気交換）。動物には、標準認定された市販の齧歯類飼料が自由に提供された。この試験における動物のケア及び使用に関する手順は、実施前に施設内動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＩＡＣＵＣ）によって検討され、承認されたものであった。Ｄ－１の投与の１日前に、ラットを４つの群に分割した（表６）。動物を特定し、投与前の血液を採取した。全ての群におけるラットは、水のみが得られる状態で一晩（１２～１４時間）絶食させた。

【0219】

０日目に、群１～２～３の動物を秤量し、表６に記載したように強制経口投与によって投与した。各残りの投与溶液を撹拌し（又はわずかにボルテックスし）、５０ｕｌの試料を採取し、別個のチューブに入れ、両方のバイアルをドライアイス上で即時凍結させた。投与後２時間で、食餌トレイを動物に戻した。

【0220】

投与時、１日の終わり、及び投与後２４時間に症状観察を行った（観察される場合、有害反応を記録した）。動物を、投与後２４時間に再び秤量した。

【0221】

【表15】

【0222】

全ての群について、示された時点で血液を採取した：投与前、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間。

【0223】

約１５０μＬの血液を、以下の示された時点でＫ_２ＥＤＴＡチューブを使用して採取した。血液を氷上で保ち、その後６０００ＲＣＦにて４℃で１０分間遠心分離した。血漿を採取し、氷上で保ち、その後－８０℃に移した。

【0224】

結果
１．経口投与－１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ及び３００ｍｇ／ｋｇで強制経口投与によって投与される場合、Ｐ５Ｐ血漿プロファイルのＣ_ｍａｘ及び曝露（ＡＵＣ）の両方は、用量の増加と共に増加した。これらの用量に関連するＣ_ｍａｘ値は、それぞれ２９０、４５４、２１０５及び６６２１ｎｇ／ｍｌであった。これらの同じ用量についての対応する曝露値は、３６７３、６８５３、３８２８８及び８６１９８ｎｇ／ｍｌ＊時であった。用量に対してプロットする場合、これらのＣ_ｍａｘ及び曝露値は、０．９９を超えるＲ２値と線形的に関連していた。
２．試験されたいかなる用量においても、有害反応は動物のいずれにおいてもなかった。

【0225】

実施例９８：Ｐ５Ｐ類似体１６：薬物動態試験１（図６～８）
方法
製剤－Ｐ５Ｐ（ピリドキサール－５－リン酸）及びＰ５Ｐ類似体１６の両方を、投与の当日にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に均質な溶液として製剤化した。

【0226】

動物及び群－約２５０ｇのおよその体重を有する１３匹のＣＤ雄ラットを使用した。動物を、４つの群＋それ以外の１匹（各群についてｎ＝３）に分割した。動物は、動物飼育施設において５日間の期間で順応化された。動物飼育室の環境は制御された（温度２２±０．２℃；相対湿度５５±２５％；１２時間の明／暗サイクル、及び１時間当たり１２回の空気交換）。動物には、標準認定された市販の齧歯類飼料が自由に提供された。この試験における動物のケア及び使用に関する手順は、実施前に施設内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって検討され、承認されたものであった。Ｄ－１の投与の１日前に、ラットを４つの群に分割した（表７）。群３及び群４におけるラットは、水のみが得られる状態で一晩（１２～１４時間）絶食させた。

【0227】

０日目に動物を特定し、秤量し、表７に記載されるように静脈内（ＩＶ）注射又は強制経口投与（ＰＯ）によって投与した。食餌トレイを、投与後２時間で群３及び４に戻した。

【0228】

【表16】

【0229】

全ての群について、示された時点で血液を採取した：投与前、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間。

【0230】

約１５０ｕＬの血液を、以下の示された時点でＫ_２ＥＤＴＡチューブを使用して採取した。血液を氷上で保ち、その後６０００ＲＣＦにて４℃で１０分間遠心分離した。血漿を採取し、氷上で保ち、その後－８０℃に移した。

【0231】

結果
１．静脈内（ＩＶ）投与－１ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与される場合、血漿濃度－時間曲線は、Ｐ５Ｐが投与後０．１時間で生じる３３７３ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ値を有することを実証した。血漿Ｐ５Ｐは、４時間後に化合物が本質的に残らずに比較的迅速に除去された。Ｐ５Ｐの全体的曝露は、およそ２２００ｎｇ／ｍｌ＊時であった。少量のピリドキサール（ベースライン時を上回る）が、７７０ｎｇ／ｍｌ＊時の総曝露で血漿において検出された。

【0232】

ＩＶ投与では、Ｐ５Ｐ類似体１６は１０１９ｎｇ／ｍｌのより小さいＣ_ｍａｘ値を示し、また６時間後にプロドラッグがもはや血漿中に検出されない状態で迅速に除去された。Ｐ５Ｐ及びピリドキサールの両方は血漿中で検出され、両方の化合物はおよそ２００ｎｇ／ｍｌの同様のＣ_ｍａｘ値を示している。更に、Ｐ５Ｐレベルは、いくらか持続していた。

【0233】

２．経口投与－１０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与によって投与される場合、Ｐ５Ｐは、２４時間の評価期間にわたって血漿中で検出されなかった。３６６８ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ値を有するピリドキサールの大きな伸びが、血漿中で見られた。

【0234】

Ｐ５Ｐ類似体１６の経口投与時、Ｐ５Ｐ類似体１６は血漿中で検出可能であり、投与後０．５時間で生じるピークを伴う１３４５ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ値を示した。加えて、顕著なＰ５Ｐ濃度が血漿中で検出された。Ｐ５Ｐ類似体１６の経口投与後のＰ５Ｐ血漿プロファイルは、投与後１時間で生じる４４５ｎｇ／ｍｌおＣ_ｍａｘ値を示した。このＰ５Ｐ血漿プロファイルは、およそ７時間の半減期を示した。ピリドキサールは、同様の血漿プロファイルを示した。

【0235】

実施例９９：Ｐ５Ｐ類似体１６及び１６ｖ．：薬物動態試験２（図９～
方法
製剤－Ｐ５Ｐ類似体１６及びＰ５Ｐ類似体１６ｖの両方を、投与当日に水中４０％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン中で均質な溶液として製剤化した。

【0236】

動物及び群－約２５０ｇのおよその体重を有する１３匹のＣＤ雄ラットを使用した。動物を、４つの群＋それ以外の１匹（各群についてｎ＝３）に分割した。動物は、動物飼育施設において５日間の期間で順応化された。動物飼育室の環境は制御された（温度２２±０．２℃；相対湿度５５±２５％；１２時間の明／暗サイクル、及び１時間当たり１２回の空気交換）。動物には、標準認定された市販の齧歯類飼料が自由に提供された。この試験における動物のケア及び使用に関する手順は、実施前に施設内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって検討され、承認されたものであった。Ｄ－１の投与の１日前に、ラットを４つの群に分割した（表８）。群３及び群４におけるラットは、水のみが得られる状態で一晩（１２～１４時間）絶食させた。

【0237】

０日目に動物を特定し、秤量して、表８に記載されるように静脈内（ＩＶ）注射又は強制経口投与（ＰＯ）によって投与した。食餌トレイを、投与後２時間で群３及び４に戻した。

【0238】

【表17】

【0239】

全ての群について、示された時点で血液を採取した：投与前、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間。

【0240】

約１５０ｕＬの血液を、以下の示された時点でＫ_２ＥＤＴＡチューブを使用して採取した。血液を氷上で保ち、その後６０００ＲＣＦにて４℃で１０分間遠心分離した。血漿を採取し、氷上で保ち、その後－８０℃に移した。

【0241】

結果
静脈内（ＩＶ）投与－１ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与される場合、Ｐ５Ｐ類似体１６ｖについての血漿濃度－時間曲線は、投与後０．１時間で生じる２８５ｎｇ／ｍｌだけの小さいＣ_ｍａｘ値を実証した。逆に、血漿Ｐ５Ｐプロファイルは、Ｐ５Ｐ類似体の投与後に、大量のＰ５Ｐが血漿中に放出されることを示した。ＰＬＰプロファイルは、１１６２ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ、０．３時間のＴ_ｍａｘ及び８．５時間の半減期を示した。より少量のピリドキサールも形成され、血漿中で検出された。

【0242】

ＩＶ投与では、Ｐ５Ｐ類似体１６は、同様な量のＰ５Ｐによる以前の試験と同様なプロファイルを示し、血漿中にピリドキサールが存在していることを示した。

【0243】

経口投与－１０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与によって投与される場合、Ｐ５Ｐ類似体１６ｖは、個々のラット間でＰ５Ｐ類似体とＰ５Ｐとの量において大きな違いを示した。平均して、経口投与後に、Ｐ５Ｐ類似体は血漿中に見られることはほとんどなかった（Ｃ_ｍａｘ＝１９８ｎｇ／ｍｌ）。他方では、Ｐ５Ｐは、Ｃ_ｍａｘがいくらか大きい状態で、Ｐ５Ｐ類似体１６と同様な平均血漿プロファイルを示した（３２９ｎｇ／ｍｌ対２３８ｎｇ／ｍｌ）。Ｐ５Ｐ類似体１６ｖとして与えられる場合のＰ５Ｐ曝露は、Ｐ５Ｐ類似体１６として与えられる場合の３０４２ｎｇ／ｍｌ＊時と比較して、３８９２ｎｇ／ｍｌ＊時であった。個々のラットデータを見ると、このより大きな値は、単一のラットに起因すると見ることができる。

【0244】

Ｐ５Ｐ類似体１６の経口投与についての濃度－時間曲線は、Ｐ５Ｐ類似体の量が低下したが、Ｐ５Ｐの量は前の試験と同様であることを示した。

【0245】

実施例１００：Ｐ５Ｐ類似体１６ｖｉ及び化合物ＩＩ．Ｉ．：薬物動態試験３（図１１～１３）
化合物ＩＩ．Ｉ．は、式Ｉの化合物によって包含されないＰ５Ｐ類似体である。

【0246】

方法
製剤－投与当日に、化合物ＩＩ．Ｉ．を０．９％生理食塩中で製剤化し、一方Ｐ５Ｐ類似体１６ｖｉを、水中の４０％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンにおいて均質な溶液として製剤化した。

【0247】

動物及び群－約２５０ｇのおよその体重を有する１３匹のＣＤ雄ラットを使用した。動物を、４つの群＋それ以外の１匹（各群についてｎ＝３）に分割した。動物は、動物飼育施設において５日間の期間で順応化された。動物飼育室の環境は制御された（温度２２±０．２℃；相対湿度５５±２５％；１２時間の明／暗サイクル、及び１時間当たり１２回の空気交換）。動物には、標準認定された市販の齧歯類飼料が自由に提供された。この試験における動物のケア及び使用に関する手順は、実施前に施設内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって検討され、承認されたものであった。Ｄ－１の投与の１日前に、ラットを４つの群に分割した（表９）。群３及び群４におけるラットは、水のみが得られる状態で一晩（１２～１４時間）絶食させた。

【0248】

０日目に動物を特定し、秤量して、表９に記載されるように静脈内（ＩＶ）注射又は強制経口投与（ＰＯ）によって投与した。食餌トレイを、投与後２時間で群３及び４に戻した。

【0249】

【表18】

【0250】

全ての群について、示された時点で血液を採取した：投与前、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間。

【0251】

約１５０ｕＬの血液を、以下の示された時点でＫ_２ＥＤＴＡチューブを使用して採取した。血液を氷上で保ち、その後６０００ＲＣＦにて４℃で１０分間遠心分離した。血漿を採取し、氷上で保ち、その後－８０℃に移した。

【0252】

結果
静脈内（ＩＶ）投与－化合物ＩＩ．Ｉ．を１ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した場合、化合物ＩＩ．Ｉ．又はＰ５Ｐは、血漿中にほとんど検出されなかった。化合物ＩＩ．Ｉ．は、７７７ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ及び３４６ｎｇ／ｍｌ＊時の全体的曝露を有していた。このプロドラッグの投与から得られたＰ５Ｐは、１５３４ｎｇ／ｍｌ＊時の曝露を有していた。

【0253】

Ｐ５Ｐ類似体１６ｖｉによるＩＶ投与は、Ｐ５Ｐ類似体１６ｖｉの同様な迅速なクリアランスを示したが、３６６６ｎｇ／ｍｌ＊時及び１０時間の半減期を有していくらか良好なＰ５Ｐレベルを示した。

【0254】

経口投与－１０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与によって投与される場合、化合物ＩＩ．Ｉ．は、Ｐ５Ｐ類似体１６ｉと同様な化合物ＩＩ．Ｉ．及びＰ５Ｐプロファイルを示した。Ｐ５Ｐ類似体１６ｖｉが１０ｍｇ／ｋｇで経口投与された場合、Ｐ５Ｐ類似体１６ｖｉは、１６５２ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ値及び１５９２ｎｇ／ｍｌ＊時の曝露を示した。得られたＰ５Ｐ血漿プロファイルは、１９０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、６．５時間の半減期及び１５４９ｎｇ／ｍｌ＊時の全体的曝露を有していた。

【0255】

経口投与される場合、Ｐ５Ｐ類似体１６ｖｉもＰ５Ｐも、いかなる有意なレベルでも血漿中で検出されなかった。

【0256】

実施例１０１：Ｐ５Ｐ類似体１６ｖｉ及び化合物ＩＩ．Ｉ．：薬物動態試験４（図１４～１７）
方法
製剤－プロドラッグ１６ｉ（Ｓ_Ｐ異性体）、１６ｉ（Ｒ_Ｐ異性体）及び１６ｉ’（Ｄ－アミノ酸ラセミ体を有する１６ｉ）を、投与当日に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で均質な溶液として製剤化した。

【0257】

動物及び群－約２５０ｇのおよその体重を有する１３匹のＣＤ雄ラットを使用した。動物を、６つの群＋それ以外の１匹（各群についてｎ＝３）に分割した。動物は、動物飼育施設において５日間の期間で順応化された。動物飼育室の環境は制御された（温度２２±０．２℃；相対湿度５５±２５％；１２時間の明／暗サイクル、及び１時間当たり１２回の空気交換）。動物には、標準認定された市販の齧歯類飼料が自由に提供された。この試験における動物のケア及び使用に関する手順は、実施前に施設内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって検討され、承認されたものであった。Ｄ－１の投与の１日前に、ラットを６つの群に分割した（表１）。群４、５及び６におけるラットは、水のみが得られる状態で一晩（１２～１４時間）絶食させた。

【0258】

０日目に動物を特定し、秤量して、表１０に記載されるように静脈内（ＩＶ）注射又は強制経口投与（ＰＯ）によって投与した。食餌トレイを、投与後２時間で群４、５及び６に戻した。

【0259】

【表19】

【0260】

全ての群について、示された時点で血液を採取した：投与前、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間。

【0261】

約１５０ｕＬの血液を、以下の示された時点でＫ_２ＥＤＴＡチューブを使用して採取した。血液を氷上で保ち、その後６０００ＲＣＦにて４℃で１０分間遠心分離した。血漿を採取し、氷上で保ち、その後－８０℃に移した。

【0262】

結果
静脈内（ＩＶ）投与－プロドラッグ１６の２つのジアステレオマー（Ｓ_Ｐ及びＲ_Ｐ異性体）のＩＶ投与は、Ｓ_Ｐ異性体プロドラッグがわずかに有利である状態で、ＰＬＰへの同様な変換をもたらした。Ｓ_Ｐ異性体がＩＶで与えられる場合、ＰＬＰのＣｍａｘ及び曝露は、それぞれ２００ｎｇ／ｍｌ及び２９６２ｎｇ／ｍｌ＊時であった。Ｒ_Ｐ異性体がＩＶで与えられる場合、Ｃｍａｘ及び曝露値は、それぞれ１７７ｎｇ／ｍｌ及び１８８６ｎｇ／ｍｌ＊時であった。

【0263】

Ｄ－アミノ酸プロドラッグ１６ｉｉｉは、ＩＶ投与される場合、ＰＬＰに良好に変換せず、１００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘ値を示した。

【0264】

経口投与－１０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与によって投与される場合、両方のジアステレオマーは、ほぼ同一のＰＬＰ血漿プロファイルを生じた。Ｓ_Ｐ異性体をＲ_Ｐ異性体に対して比較すると、Ｃｍａｘ値は４７２対４０９ｎｇ／ｍｌであって、半減期値は７．６対７時間であって、曝露値は５８９２対４６７３ｎｇ／ｍｌ＊時であった。

【0265】

動物にプロドラッグ１６ｉｉｉを投与した場合、血漿中で検出されるＰＬＰの量は少量であり、全体的な曝露は６４５ｎｇ／ｍｌ＊時であった。

【0266】

動物間のばらつきを考慮すると、プロドラッグ１６の２つのジアステレオマー（すなわち、プロドラッグＳ_Ｐ及びＲ_Ｐ）の間で有意差はなかった。更に、Ｄ－アミノ酸プロドラッグ１６ｉｉｉは、プロドラッグ１６－このプロドラッグのＬ－アミノ酸バージョンと比較して、良好なＰＬＰ血漿プロファイルを示さなかった。

【0267】

血漿変換アッセイ
血漿酵素の様々なプロドラッグをＰ５Ｐに変換する能力を、ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）の全血又は血漿のいずれかにおいて、プロドラッグをインキュベートすることによって試験した。ラットの血液又は血漿（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ）に１０ｍＭ（ＤＭＳＯ）のプロドラッグを１０ｕＭの最終濃度にスパイクした。次いで、血液又は血漿を様々な時点でサンプリングし、Ｐ５Ｐの存在を分析した。

【0268】

血液（４ｍｌ）を１５ｍｌのＦａｌｃｏｎチューブにピペットで移し、３７度／５％ＣＯ_２のインキュベーター内で約３０分間インキュベートした後、１０ｍＭ（４ｕＬ）のプロドラッグでスパイクした。Ｆａｌｃｏｎチューブを低速で穏やかにボルテックスし、血液を５つの別個のＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブ（約２５０ｕｌ）にピペットで移した。様々な時点で（最長６時間）、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブを５５４ＲＣＦで遠心分離し、５０ｕＬの上清を別個のＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに取り出し、これを急速凍結して、分析まで－８０℃で保存した。

【0269】

血漿試料を同様な方法で処理した（１ｍｌの血漿にプロドラッグ（１ｕＬ）をスパイクし、ボルテックスした後５０ｕｌをＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブにピペットで移し、それを様々な時間で急速凍結した）。血漿試料はまた、分析まで－８０℃で保存した。

【0270】

様々なプロドラッグから生成されたＰ５Ｐの量のピーク量を、各実験に含まれる１６から変換されたＰ５Ｐの量に正規化した。

【0271】

分析（ＬＣ／ＭＳ）－Ｐ５Ｐ分析についてのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ条件
機器
ＭＳ条件
ＭＲＭにおけるＥＳＩポジティブモード
ソース温度１２０℃
脱溶媒温度４００℃
キャピラリー電圧３５００Ｖ

【0272】

【表20】

【0273】

ＬＣ条件
移動相－Ａ：水中０．３％ギ酸、
移動相－Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
ＨＰＬＣカラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ、２．１×１００ｍｍのカラム
勾配

【0274】

【表21】

【0275】

試料調製
ラット血漿試料の５０μＬアリコートを、トリクロロ酢酸５０ｇ／Ｌの９５０μＬに添加する。

【0276】

１分間ボルテックスする。

【0277】

１９０００ＲＣＦで４５分間遠心分離する。

【0278】

上清（２０μＬ）を、分析のためにＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入した。

【0279】

別個の試験で実施され、１６と比較した血漿酵素の様々なプロドラッグをＰ５Ｐに変換する能力の結果を、以下の表１１に提供する。

【0280】

【表22】

【0281】

【表23】

【0282】

【表24】

【0283】

【表25】

【0284】

記載された実施形態の特定の適応及び修正を行うことができる。したがって、上述した実施形態は例示的であり、制限的ではないとみなされる。

【図1】

【図2】

【図3(1)】

【図3(2)】

【図3(3)】

【図3(4)】

【図4】

【図5(1)】

【図5(2)】

【図6(1)】

【図6(2)】

【図7(1)】

【図7(2)】

【図8】

【図9(1)】

【図9(2)】

【図10(1)】

【図10(2)】

【図11(1)】

【図11(2)】

【図12(1)】

【図12(2)】

【図13(1)】

【図13(2)】

【図13(3)】

【図13(4)】

【図14(1)】

【図14(2)】

【図14(3)】

【図14(4)】

【図15(1)】

【図15(2)】

【図15(3)】

【図16(1)】

【図16(2)】

【図17(1)】

【図17(2)】

【国際調査報告】