特表 2025-500918 ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインを含有する抗原結合ポリペプチド複合体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-15

(54)【発明の名称】ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインを含有する抗原結合ポリペプチド複合体

(51)【国際特許分類】

   C07K 19/00 20060101AFI20250107BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20250107BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250107BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20250107BHJP

   C07K 16/46 20060101ALN20250107BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20250107BHJP

   C07K 14/705 20060101ALN20250107BHJP

   C07K 16/30 20060101ALN20250107BHJP

   C12N 15/62 20060101ALN20250107BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20250107BHJP

   C12N 15/12 20060101ALN20250107BHJP

【ＦＩ】

C07K19/00 ZNA

A61P37/04

A61P35/00

A61K39/395 N

A61K39/395 D

C07K16/46

C07K16/28

C07K14/705

C07K16/30

C12N15/62 Z

C12N15/13

C12N15/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024536126

(86)(22)【出願日】2022-12-16

(85)【翻訳文提出日】2024-08-07

(86)【国際出願番号】 US2022081745

(87)【国際公開番号】W WO2023114965

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】63/291,305

(32)【優先日】2021-12-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】524119314

【氏名又は名称】モードエックス セラピューティクス インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100205707

【弁理士】

【氏名又は名称】小寺 秀紀

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100188433

【弁理士】

【氏名又は名称】梅村 幸輔

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100214396

【弁理士】

【氏名又は名称】塩田 真紀

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(74)【代理人】

【識別番号】100221741

【弁理士】

【氏名又は名称】酒井 直子

(74)【代理人】

【識別番号】100114926

【弁理士】

【氏名又は名称】枝松 義恵

(72)【発明者】

【氏名】カンプ ヘザー ドーン

(72)【発明者】

【氏名】スン エドワード

(72)【発明者】

【氏名】ヤン ジー－ヨン

(72)【発明者】

【氏名】ナベル ゲイリー ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ ロニー アール．

(72)【発明者】

【氏名】ゼルフーニ イライアス

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB01

4C085BB11

4C085EE01

4C085GG02

4C085GG04

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA41

4H045CA40

4H045DA50

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA50

4H045FA74

(57)【要約】

ある特定の構造的特徴を有する抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体及びその抗原結合断片）が開示される。そのようなポリペプチド複合体をコードするポリヌクレオチド及びベクター；そのようなポリペプチド複合体を含有する、細胞、医薬組成物、及びキット；ならびにそのようなポリペプチド複合体を使用する方法も開示される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

第１のポリペプチド、第２のポリペプチド、及び第３のポリペプチドを含む、抗原結合ポリペプチド複合体であって、
（ａ）該第１のポリペプチドが、

によって表される構造を有し、
（ｉ）該第２のポリペプチドが、

によって表される構造を有し、かつ
該第３のポリペプチドが、

によって表される構造を有するか、
または
（ｉｉ）該第２のポリペプチドが、

によって表される構造を有し、かつ
該第３のポリペプチドが、

によって表される構造を有し、
ここで、
ＶＬ１が、第１の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、
ＶＬ２が、第２の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、
ＶＨ１が、第１の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、
ＶＨ２が、第２の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、
Ｆｃが、免疫グロブリン重鎖定常領域２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常領域３（ＣＨ３）、及び任意選択により免疫グロブリンヒンジ、を含む領域であり、
ＣＨ１が、免疫グロブリン重鎖定常領域１であり、
ＣＬが、免疫グロブリン軽鎖定常領域であり、
ＴＮＦ１が、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）リガンドの第１の細胞外ドメインであり、
ＴＮＦ２が、ＴＮＦＳＦリガンドの第２の細胞外ドメインであり、
ＴＮＦ３が、ＴＮＦＳＦリガンドの第３の細胞外ドメインであり、
Ｌ１～Ｌ２７が、アミノ酸リンカーであるか、
あるいは、
（ｂ）該第１のポリペプチドが、

によって表される構造を有し、
（ｉ）該第２のポリペプチドが、

によって表される構造を有し、かつ
該第３のポリペプチドが、

によって表される構造を有するか、
または
（ｉｉ）該第２のポリペプチドが、

によって表される構造を有し、かつ
該第３のポリペプチドが、

によって表される構造を有し、
ここで、
ＶＬ１が、第１の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、
ＶＬ２が、第２の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、
ＶＨ１が、第１の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、
ＶＨ２が、第２の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、
Ｆｃが、免疫グロブリン重鎖定常領域２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常領域３（ＣＨ３）、及び任意選択により免疫グロブリンヒンジ、を含む領域であり、
ＣＨ１が、免疫グロブリン重鎖定常領域１であり、
ＣＬが、免疫グロブリン軽鎖定常領域であり、
ＴＮＦ１が、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）リガンドの第１の細胞外ドメインであり、
ＴＮＦ２が、ＴＮＦＳＦリガンドの第２の細胞外ドメインであり、
ＴＮＦ３が、ＴＮＦＳＦリガンドの第３の細胞外ドメインであり、
Ｌ１～Ｌ２５が、アミノ酸リンカーである、
該抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項2】

第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドを含む、抗原結合ポリペプチド複合体であって、
（ｉ）該第１のポリペプチドが、

によって表される構造を有し、かつ
該第２のポリペプチドが、

によって表される構造を有するか、
または
（ｉｉ）該第１のポリペプチドが、

によって表される構造を有し、かつ
該第２のポリペプチドが、

によって表される構造を有し、
ここで、
ＶＬ１が、第１の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、
ＶＬ２が、第２の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、
ＶＨ１が、第１の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、
ＶＨ２が、第２の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、
Ｆｃが、免疫グロブリン重鎖定常領域２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常領域３（ＣＨ３）、及び任意選択により免疫グロブリンヒンジ、を含む領域であり、
ＣＨ１が、免疫グロブリン重鎖定常領域１であり、
ＣＬが、免疫グロブリン軽鎖定常領域であり、
ＴＮＦ１が、ＴＮＦＳＦリガンドの第１の細胞外ドメインであり、
ＴＮＦ２が、ＴＮＦＳＦリガンドの第２の細胞外ドメインであり、
ＴＮＦ３が、ＴＮＦＳＦリガンドの第３の細胞外ドメインであり、
Ｌ１～Ｌ９６が、アミノ酸リンカーである、
該抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項3】

第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドを含む、抗原結合ポリペプチド複合体であって、
（ｉ）該第１のポリペプチドが、

によって表される構造を有し、かつ
該第２のポリペプチドが、

によって表される構造を有するか、
または
（ｉｉ）該第１のポリペプチドが、

によって表される構造を有し、かつ
該第２のポリペプチドが、

によって表される構造を有し、
ここで、
ＶＬ１が、第１の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、
ＶＬ２が、第２の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、
ＶＬ３が、第３の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、
ＶＬ４が、第４の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、
ＶＨ１が、第１の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、
ＶＨ２が、第２の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、
ＶＨ３が、第３の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、
ＶＨ４が、第４の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、
Ｆｃが、免疫グロブリン重鎖定常領域２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常領域３（ＣＨ３）、及び任意選択により免疫グロブリンヒンジ、を含む領域であり、
ＴＮＦ１が、ＴＮＦＳＦリガンドの第１の細胞外ドメインであり、
ＴＮＦ２が、ＴＮＦＳＦリガンドの第２の細胞外ドメインであり、
ＴＮＦ３が、ＴＮＦＳＦリガンドの第３の細胞外ドメインであり、
Ｌ１～Ｌ６４が、アミノ酸リンカーである、
該抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項4】

リンカーＬ１～Ｌ９６のうちの１つ以上が、約０アミノ酸～約５０アミノ酸の長さを有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項5】

リンカーＬ１～Ｌ９６のうちの１つ以上が、非免疫原性である、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項6】

リンカーＬ１～Ｌ９６のうちの１つ以上が、コンセンサスＴ細胞エピトープを含有しない、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項7】

リンカーＬ１～Ｌ９６のうちの１つ以上が、配列番号３～１０及び１４８～１７５のいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号３～１０及び１４８～１７５のいずれか１つに対して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項8】

ＶＬ１及びＶＨ１が、ＣＤ３に特異的に結合する、請求項１に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項9】

ＶＬ１が、配列番号２２、２８、１８５、２９８、及び３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、１８６、２９９、及び３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに配列番号２４、３０、１８７、３００、及び３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、
ＶＨ１が、配列番号１９、２５、１８２、２９４、及び３０２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、１８３、２９５、及び３０３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに配列番号２１、２７、１８４、２９６、及び３０４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、
請求項８に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項10】

ＶＬ１が、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＨ１が、配列番号４３または４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項９に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項11】

ＶＬ２及びＶＨ２が、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または免疫刺激受容体に特異的に結合する、請求項１及び８～１０のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項12】

前記腫瘍関連抗原が、チロシンタンパク質キナーゼＭｅｔ（ｃＭｅｔ）、絨毛細胞表面抗原２（Ｔｒｏｐ２）、ＣＤ２０、ＣＤ１９、受容体型チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ－２（ＨＥＲ２）、受容体型チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ－３（ＨＥＲ３）、アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）、増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、Ｂ細胞活性化（ＢＡＦＦ）、ＢＡＦＦ受容体（ＢＡＦＦＲ）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、Ｂリンパ球及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、Ｂ７ＤＣ（プログラム死リガンド２）、Ｂ７ホモログ１（Ｂ７Ｈ１）、Ｂ７ホモログ４（Ｂ７Ｈ４）、デルタ様リガンド３（ＤＬＬ３）、細胞外ヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ１（ＥＮＴＰＤ１）、ＩｇＥ受容体１ａのＦｃ断片（ＦＣＥＲ１Ａ）、ＩｇＥ受容体１のＦｃ断片（ＦＣＥＲ１）、アラキドン酸５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）、葉酸ヒドロラーゼ１（ＦＯＬＨ１）、ムチン１（ＭＵＣ－１）、ＣＤ１３３、ムチン１６（ＭＵＣ－１６）、リソソーム関連膜タンパク質１（ＬＡＭＰ１）、ＣＤ３８、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＥＡ細胞接着分子５（ＣＥＡＣＡＭ５）、前立腺６回膜貫通型上皮抗原１（ＳＴＥＡＰ１）、または上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）である、請求項１１に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項13】

前記ＴＡＡがＨＥＲ２であるか、または前記免疫刺激受容体がＣＤ２８である、請求項１１に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項14】

ＶＬ２が、配列番号３４、４０、２７４、２８２、２９０、３１４、または３２２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５、４１、２７５、２８３、２９１、３１５、または３２３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号３６、４２、２７６、２８４、２９２、３１６、または３２４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、
ＶＨ２が、配列番号３１、３７、２７０、２７８、２８６、３１０、または３１８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２、３８、２７１、２７９、２８７、３１１、または３１９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号３３、３９、２７２、２８０、２８８、３１２、または３２０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、
請求項１及び８～１３のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項15】

ＶＬ２が、配列番号４７、４９、２７３、２８１、２８９、３１３、または３２１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＨ２が、配列番号４６、４８、２６９、２７７、２８５、３０９、または３１７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１４に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項16】

ＶＬ２及びＶＨ２が、ＣＤ３に特異的に結合する、請求項１に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項17】

ＶＬ１及びＶＨ１が、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する、請求項１６に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項18】

前記ＴＡＡがＨＥＲ２であるか、または前記免疫刺激受容体がＣＤ２８である、請求項１７に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項19】

ＶＬ１及びＶＨ１が、ＣＤ３に特異的に結合する、請求項２に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項20】

ＶＬ１が、配列番号２２、２８、１８５、２９８、及び３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、１８６、２９９、及び３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに配列番号２４、３０、１８７、３００、及び３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、
ＶＨ１が、配列番号１９、２５、１８２、２９４、及び３０２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、１８３、２９５、及び３０３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに配列番号２１、２７、１８４、２９６、及び３０４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、
請求項１９に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項21】

ＶＬ１が、配列番号４５、２９７、または３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＨ１が、配列番号４３、４４、１８８、２９３、及び３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２０に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項22】

ＶＬ２及びＶＨ２が、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する、請求項２及び１９～２１のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項23】

前記ＴＡＡが、ｃＭｅｔ、Ｔｒｏｐ２、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、Ａ２ＡＲ、ＡＰＲＩＬ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＢＡＦＦ、ＢＡＦＦＲ、ＢＣＭＡ、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＤＬＬ３、ＥＮＴＰＤ１、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＥＲ１、ＦＬＡＰ、ＦＯＬＨ１、ＭＵＣ－１、ＣＤ１３３、ＭＵＣ－１６、ＬＡＭＰ１、ＣＤ３８、ＰＤ－Ｌ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＳＴＥＡＰ１、またはＥｐＣＡＭである、請求項２２に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項24】

前記ＴＡＡがＨＥＲ２であるか、または前記免疫刺激受容体がＣＤ２８である、請求項２２に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項25】

（ｉ）ＶＬ２が、配列番号３４、４０、２７４、２８２、２９０、３１４、及び３２２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５、４１、２７５、２８３、２９１、３１５、及び３２３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに配列番号３６、４２、２７６、２８４、２９２、３１６、及び３２４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、
ＶＨ２が、配列番号３１、３７、２７０、２７８、２８６、３１０、及び３１８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２、３８、２７１、２７９、２８７、３１１、及び３１９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに配列番号３３、３９、２７２、２８０、２８８、３１２、及び３２０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、または
（ｉｉ）ＶＬ２が、配列番号４７、４９、２７３、２８１、２８９、３１３、もしくは３２１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＨ２が、配列番号４６、４８、２６９、２７７、２８５、３０９、もしくは３１７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項２及び１９～２４のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項26】

ＶＬ２及びＶＨ２が、ＣＤ３に特異的に結合する、請求項２に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項27】

ＶＬ１及びＶＨ１が、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する、請求項２または２６に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項28】

前記ＴＡＡがＨＥＲ２であるか、または前記免疫刺激受容体がＣＤ２８である、請求項２７に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項29】

抗原結合ポリペプチドの前記ＶＬ１及びＶＨ１が、ＣＤ３に特異的に結合し、前記ＶＬ２及びＶＨ２が、ＴＡＡもしくは免疫刺激受容体に特異的に結合するか、または
該抗原結合ポリペプチドの該ＶＬ２及びＶＨ２が、ＣＤ３に特異的に結合し、該ＶＬ１及びＶＨ１が、ＴＡＡもしくは免疫刺激受容体に特異的に結合する、
請求項２に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項30】

ＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ３、及びＶＨ３が、ＣＤ３に特異的に結合する、請求項３に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項31】

ＶＬ２、ＶＨ２、ＶＬ４、及びＶＨ４が、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する、請求項３または３０に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項32】

前記ＴＡＡがＨＥＲ２であるか、または前記免疫刺激受容体がＣＤ２８である、請求項３１に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項33】

ＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ４、及びＶＨ４が、ＣＤ３に特異的に結合する、請求項３に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項34】

ＶＬ２、ＶＨ２、ＶＬ３、及びＶＨ３が、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する、請求項３または３０に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項35】

前記ＴＡＡがＨＥＲ２であるか、または前記免疫刺激受容体がＣＤ２８である、請求項３４に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項36】

ＶＬ２、ＶＨ２、ＶＬ４、及びＶＨ４が、ＣＤ３に特異的に結合する、請求項３に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項37】

ＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ３、及びＶＨ３が、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する、請求項３または３０に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項38】

前記ＴＡＡがＨＥＲ２であるか、または前記免疫刺激受容体がＣＤ２８である、請求項３７に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項39】

ＶＬ２、ＶＨ２、ＶＬ３、及びＶＨ３が、ＣＤ３に特異的に結合する、請求項３に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項40】

ＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ４、及びＶＨ４が、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する、請求項３または３０に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項41】

前記ＴＡＡがＨＥＲ２であるか、または前記免疫刺激受容体がＣＤ２８である、請求項４０に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項42】

ＣＤ３に特異的に結合する前記ＶＬが、配列番号２２、２８、１８５、２９８、及び３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、１８６、２９９、及び３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに配列番号２４、３０、１８７、３００、及び３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、
ＣＤ３に特異的に結合する前記ＶＨが、配列番号１９、２５、１８２、２９４、及び３０２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、１８３、２９５、及び３０３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに配列番号２１、２７、１８４、２９６、及び３０４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、
請求項３０～４１のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項43】

ＣＤ３に特異的に結合する前記ＶＬが、配列番号４５、２９７、または３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＣＤ３に特異的に結合する前記ＶＨが、配列番号４３、４４、１８８、２９３、または３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項４２に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項44】

ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する前記ＶＬが、配列番号３４、４０、２７４、２８２、２９０、３１４、または３２２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５、４１、２７５、２８３、２９１、３１５、または３２３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号３６、４２、２７６、２８４、２９２、３１６、または３２４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、
ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する前記ＶＨが、配列番号３１、３７、２７０、２７８、２８６、３１０、または３１８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２、３８、２７１、２７９、２８７、３１１、または３１９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号３３、３９、２７２、２８０、２８８、３１２、または３２０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、
請求項３０～４３のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項45】

ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する前記ＶＬが、配列番号４７、４９、２７３、２８１、２８９、３１３、または３２１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する前記ＶＨが、配列番号４６、４８、２６９、２７７、２８５、３０９、または３１７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項４４に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項46】

ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、及びＴＮＦ３が、ＯＸ４０Ｌ（ＴＮＦＳＦ４）、４－１ＢＢＬ（ＴＮＦＳＦ９）、ＴＮＦ、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ＣＤ４０Ｌ（ＴＮＦＳＦ５）、ＣＤ２７Ｌ（ＴＮＦＳＦ７）、ＣＤ３０Ｌ（ＴＮＦＳＦ８）、ＦａｓＬ（ＴＮＦＳＦ６）、ＥＤＡＭ、ＬＴＡ（ＴＮＦＳＦ１）、ＬＴＢ（ＴＮＦＳＦ３）、ＣＤ１５３（ＴＮＦＳＦ８）、ＲＡＮＫＬ（ＴＮＦＳＦ１１）、ＴＷＥＡＫ（ＴＮＦＳＦ１２）、ＡＰＲＩＬ（ＴＮＦＳＦ１３）、ＢＡＦＦ（ＴＮＦＳＦ１３Ｂ）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）、ＶＥＧＩ（ＴＮＦＳＦ１５）、及びＧＩＴＲＬ（ＴＮＦＳＦ１８）からなる群からそれぞれ選択される、請求項１～４５のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項47】

ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、及びＴＮＦ３が、それぞれＯＸ４０Ｌである、請求項１～４６のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項48】

ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、及びＴＮＦ３が、それぞれ４－１ＢＢＬである、請求項１～４６のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項49】

抗体またはその抗原結合断片である、請求項１～４８のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項50】

前記免疫グロブリンヒンジが、上部ヒンジ領域、中央部ヒンジ領域、下部ヒンジ領域、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１～４９のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項51】

前記Ｆｃ領域が、少なくとも１つのノブ・イントゥ・ホール改変を含む、請求項１～５０のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項52】

前記抗原結合ポリペプチド複合体が、ＩｇＧ１抗体またはＩｇＧ４抗体であり、前記ノブ・イントゥ・ホール改変が、ＥＵナンバリングスキームに基づいて、
（ｉ）Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗのノブ置換と、Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖのホール置換；
（ｉｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ａのホール置換；
（ｉｉｉ）Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａのホール置換；
（ｉｖ）Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３３Ｓのホール置換；
（ｖ）Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅのホール置換；または
（ｖｉ）これらの組み合わせ
を含む、請求項５１に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【請求項53】

請求項１～５２のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体を含む、抗体またはその抗原結合断片。

【請求項54】

請求項１～５２のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体または請求項５３に記載の抗体もしくはその抗原結合断片と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項55】

免疫応答を誘導または増強するための方法であって、その必要のある対象に、請求項１～５２のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体、請求項５３に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項５４に記載の医薬組成物を投与することを含む、該方法。

【請求項56】

がん媒介免疫抑制を克服するための方法であって、その必要のある対象に、請求項１～５２のいずれか１項に記載の抗原結合ポリペプチド複合体、請求項５３に記載の抗体もしくは抗原結合ポリペプチド複合体、または請求項５４に記載の医薬組成物を投与することを含む、該方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１２月１７日に出願された米国特許仮出願第６３／２９１，３０５号の優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0002】

電子提出された配列表への言及
電子提出された配列表（名称：４８５０＿００８ＰＣ０２＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２６；サイズ：６９９，８１４バイト；作成日：２０２２年１２月１３日）の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0003】

分野
本開示は、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）リガンドの細胞外ドメインを含有する抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体及びその抗原結合断片）に関する。本開示はまた、そのようなポリペプチド複合体をコードするポリヌクレオチド及びベクター、そのようなポリペプチド複合体を含有する、細胞、医薬組成物、及びキット；ならびにそのようなポリペプチド複合体を使用する方法に関する。

【背景技術】

【0004】

背景
Ｔ細胞は、白血球のサブタイプの１つであり、免疫系及びがんとの闘いにおいて重要な役割を果たす。がん細胞抗原は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって提示され、それによってＴ細胞が活性化され、がん細胞を認識して殺滅することができる。Ｔ細胞活性化には、（ｉ）ＡＰＣ上にあるペプチド保持主要組織適合遺伝子複合体複合体（ＭＨＣ）とＴ細胞上にあるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体を介した一次シグナル伝達と、（ｉｉ）ＣＤ２８ファミリーまたは腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーによる共刺激性シグナル伝達、の２つのシグナル伝達事象が必要である。共刺激性シグナル伝達経路は、ＣＤ２８がナイーブＴ細胞上の主要な共刺激経路であるのに対し、ＴＮＦＲＳＦが抗原経験Ｔ細胞またはメモリーＴ細胞においてより重要な役割を果たすことから、互いに補完的である。

【0005】

Ｔ細胞を抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体で処理すると、ＴＣＲに関与する共刺激性シグナルが生じることから、抗原誘発性Ｔ細胞活性化に利用することができる。ＣＤ３は、ＴＣＲ複合体の保存メンバーであるため、一次Ｔ細胞活性化シグナルは、多くの場合、抗ＣＤ３抗体によって提供される。次いで、第２のシグナルは、多くの場合、抗ＣＤ２８抗体またはＣＤ２８リガンド（Ｂ７．１、Ｂ７．２など）、及び抗ＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）メンバーまたはそのリガンドによって提供される。ＯＸ４０及び４－１ＢＢなどのＴＮＦＲＳＦメンバーは、アンタゴニストまたはアゴニストのいずれかのアプローチを使用した、がんの免疫調節及び免疫療法に対する生物学的治療薬の開発のために、よく研究されている。

【0006】

ナイーブＴ細胞上で恒常的に発現されるＣＤ２７を除き、他のＴＮＦＲＳＦは、Ｔ細胞が活性化されたときにのみ発現する。加えて、メモリーＴ細胞及び制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）も、いくつかのファミリーメンバーを恒常的に発現する。これらの発現パターンは、ＴＮＦＲＳＦ／ＴＮＦＳＦ軸がエフェクター応答及びメモリー応答の調節に重要である可能性を示唆している。共シグナル伝達受容体、特にＴＮＦＲＳＦ共刺激受容体は、エフェクターＴ細胞応答の制御において大きな役割を担っている。ＣＤ２７、ＯＸ４０及びＤＲ３を介した共刺激は、ＣＤ４＋とＣＤ８＋の両方のエフェクターＴ細胞の増殖及び生存を促進するが、４－１ＢＢ及びＧＩＴＲを介した共刺激は、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の増大及び生存を優先的に促進する。

【0007】

ＯＸ４０は、そのリガンドであるＯＸ４０Ｌによる結合を介して活性化され、４－１ＢＢは、そのリガンドである４－１ＢＢＬが結合することによってシグナルを伝達する。ＯＸ４０Ｌ及び４－１ＢＢＬは、三量体分子であり、Ｔ細胞上で三量体ＯＸ４０または４－１ＢＢとホモ三量体複合体を形成することができる。

【0008】

ＴＮＦＳＦを介した共刺激は、抗腫瘍免疫応答を支援する有望な戦略として注目されてきた。しかしながら、特定の標的分子または標的分子の組み合わせに結合し、抗腫瘍免疫応答においてより効果的にＴ細胞を活性化することができる二重特異性抗体及び多重特異性抗体が依然として必要とされている。高い有効性が得られると同時に、より広い治療域とより良好な忍容性を提供する二重特異性抗体及び多重特異性抗体が更に必要とされている。

【発明の概要】

【0009】

概要
本明細書で提供されるのは、第１のポリペプチド、第２のポリペプチド、及び第３のポリペプチドを含む抗原結合ポリペプチド複合体であって、第１のポリペプチドが、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、（ｉ）第２のポリペプチドが、ＶＨ１－Ｌ２－ＣＨ１－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２－ＣＬ－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ２－ＣＨ１－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２－ＣＬ－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；もしくはＶＬ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃによって表される構造を有し、かつ第３のポリペプチドが、ＶＬ２－Ｌ９－ＶＨ２－Ｌ１０－Ｆｃ－Ｌ１１－ＴＮＦ１－Ｌ１２－ＴＮＦ２－Ｌ１３－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ２－Ｌ１４－ＶＬ２－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３によって表される構造を有するか、または（ｉｉ）第２のポリペプチドが、ＶＨ１－Ｌ１９－ＣＨ１－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１９－ＣＬ－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ１９－ＣＨ１－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３；もしくはＶＬ１－Ｌ１９－ＣＬ－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、かつ第３のポリペプチドが、ＶＬ２－Ｌ２４－ＶＨ２－Ｌ２５－Ｆｃ；もしくはＶＨ２－Ｌ２６－ＶＬ２－Ｌ２７－Ｆｃによって表される構造を有し、ここで、ＶＬ１が、第１の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ２が、第２の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＨ１が、第１の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ２が、第２の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、Ｆｃが、免疫グロブリン重鎖定常領域２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常領域３（ＣＨ３）、及び任意選択により免疫グロブリンヒンジ、を含む領域であり、ＣＨ１が、免疫グロブリン重鎖定常領域１であり、ＣＬが、免疫グロブリン軽鎖定常領域であり、ＴＮＦ１が、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）リガンドの第１の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ２が、ＴＮＦＳＦリガンドの第２の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ３が、ＴＮＦＳＦリガンドの第３の細胞外ドメインであり、Ｌ１～Ｌ２７が、アミノ酸リンカーである、抗原結合ポリペプチド複合体である。

【0010】

本明細書で提供されるのは、第１のポリペプチド、第２のポリペプチド、及び第３のポリペプチドを含む抗原結合ポリペプチド複合体であって、第１のポリペプチドが、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、（ｉ）第２のポリペプチドが、ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＣＬ－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ６－Ｆｃ；ＶＨ１－ＣＬ－Ｌ７－Ｆｃ；ＶＬ１－ＣＨ１－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＣＬ－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＣＨ１－Ｌ６－Ｆｃ；もしくはＶＬ１－ＣＬ－Ｌ７－Ｆｃによって表される構造を有し、かつ第３のポリペプチドが、ＶＬ２－Ｌ８－ＶＨ２－Ｌ９－Ｆｃ－Ｌ１０－ＴＮＦ１－Ｌ１１－ＴＮＦ２－Ｌ１２－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ２－Ｌ１３－ＶＬ２－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３によって表される構造を有するか、または（ｉｉ）第２のポリペプチドが、ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＣＬ－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＣＨ１－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３；もしくはＶＬ１－ＣＬ－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、かつ第３のポリペプチドが、ＶＬ２－Ｌ２２－ＶＨ２－Ｌ２３－ＦｃもしくはＶＨ２－Ｌ２４－ＶＬ２－Ｌ２５－Ｆｃによって表される構造を有し、ここで、ＶＬ１が、第１の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ２が、第２の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＨ１が、第１の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ２が、第２の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、Ｆｃが、免疫グロブリン重鎖定常領域２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常領域３（ＣＨ３）、及び任意選択により免疫グロブリンヒンジ、を含む領域であり、ＣＨ１が、免疫グロブリン重鎖定常領域１であり、ＣＬが、免疫グロブリン軽鎖定常領域であり、ＴＮＦ１が、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）リガンドの第１の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ２が、ＴＮＦＳＦリガンドの第２の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ３が、ＴＮＦＳＦリガンドの第３の細胞外ドメインであり、Ｌ１～Ｌ２５が、アミノ酸リンカーである、抗原結合ポリペプチド複合体である。

【0011】

本明細書で提供されるのは、第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドを含む抗原結合ポリペプチド複合体であって、（ｉ）第１のポリペプチドが、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１３－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１８－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、かつ第２のポリペプチドが、ＶＬ２－Ｌ３７－ＶＨ２－Ｌ３８－Ｆｃ－Ｌ３９－ＴＮＦ１－Ｌ４０－ＴＮＦ２－Ｌ４１－ＴＮＦ３；ＶＨ２－Ｌ４２－ＶＬ２－Ｌ４３－Ｆｃ－Ｌ４４－ＴＮＦ１－Ｌ４５－ＴＮＦ２－Ｌ４６－ＴＮＦ３；ＶＬ２－Ｌ４７－ＶＨ２－Ｌ４８－ＣＬ－Ｌ４９－ＣＨ１－Ｌ５０－Ｆｃ－Ｌ５１－ＴＮＦ１－Ｌ５２－ＴＮＦ２－Ｌ５３－ＴＮＦ３；ＶＬ２－Ｌ５４－ＣＬ－Ｌ５５－ＶＨ２－Ｌ５６－ＣＨ１－Ｌ５７－Ｆｃ－Ｌ５８－ＴＮＦ１－Ｌ５９－ＴＮＦ２－Ｌ６０－ＴＮＦ３；ＶＬ２－Ｌ４７－ＶＨ２－Ｌ４８－ＣＨ１－Ｌ４９－ＣＬ－Ｌ５０－Ｆｃ－Ｌ５１－ＴＮＦ１－Ｌ５２－ＴＮＦ２－Ｌ５３－ＴＮＦ３；ＶＬ２－Ｌ５４－ＣＨ１－Ｌ５５－ＶＨ２－Ｌ５６－ＣＬ－Ｌ５７－Ｆｃ－Ｌ５８－ＴＮＦ１－Ｌ５９－ＴＮＦ２－Ｌ６０－ＴＮＦ３；ＶＬ２－ＶＨ２－Ｌ３８－Ｆｃ－Ｌ３９－ＴＮＦ１－Ｌ４０－ＴＮＦ２－Ｌ４１－ＴＮＦ３；ＶＨ２－ＶＬ２－Ｌ４３－Ｆｃ－Ｌ４４－ＴＮＦ１－Ｌ４５－ＴＮＦ２－Ｌ４６－ＴＮＦ３；ＶＬ２－ＶＨ２－Ｌ４８－ＣＬ－Ｌ４９－ＣＨ１－Ｌ５０－Ｆｃ－Ｌ５１－ＴＮＦ１－Ｌ５２－ＴＮＦ２－Ｌ５３－ＴＮＦ３；ＶＬ２－ＣＬ－Ｌ５５－ＶＨ２－Ｌ５６－ＣＨ１－Ｌ５７－Ｆｃ－Ｌ５８－ＴＮＦ１－Ｌ５９－ＴＮＦ２－Ｌ６０－ＴＮＦ３；ＶＬ２－ＶＨ２－Ｌ４８－ＣＨ１－Ｌ４９－ＣＬ－Ｌ５０－Ｆｃ－Ｌ５１－ＴＮＦ１－Ｌ５２－ＴＮＦ２－Ｌ５３－ＴＮＦ３；もしくはＶＬ２－ＣＨ１－Ｌ５５－ＶＨ２－Ｌ５６－ＣＬ－Ｌ５７－Ｆｃ－Ｌ５８－ＴＮＦ１－Ｌ５９－ＴＮＦ２－Ｌ６０－ＴＮＦ３によって表される構造を有するか、または（ｉｉ）第１のポリペプチドが、ＶＬ１－Ｌ６１－ＶＨ１－Ｌ６２－Ｆｃ－Ｌ６３－ＴＮＦ１－Ｌ６４－ＴＮＦ２－Ｌ６５－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ６６－ＶＬ１－Ｌ６７－Ｆｃ－Ｌ６８－ＴＮＦ１－Ｌ６９－ＴＮＦ２－Ｌ７０－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＬ－Ｌ７３－ＣＨ１－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＨ１－Ｌ７３－ＣＬ－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７８－ＣＬ－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＨ１－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３；もしくはＶＬ１－Ｌ７８－ＣＨ１－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＬ－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、かつ第２のポリペプチドが、ＶＬ２－Ｌ８５－ＶＨ２－Ｌ８６－Ｆｃ；ＶＨ２－Ｌ８７－ＶＬ２－Ｌ８８－Ｆｃ；ＶＬ２－Ｌ８９－ＶＨ２－Ｌ９０－ＣＬ－Ｌ９１－ＣＨ１－Ｌ９２－Ｆｃ；ＶＬ２－Ｌ８９－ＶＨ２－Ｌ９０－ＣＨ１－Ｌ９１－ＣＬ－Ｌ９２－Ｆｃ；ＶＬ２－Ｌ９３－ＣＬ－Ｌ９４－ＶＨ２－Ｌ９５－ＣＨ１－Ｌ９６－Ｆｃ；もしくはＶＬ２－Ｌ９３－ＣＨ１－Ｌ９４－ＶＨ２－Ｌ９５－ＣＬ－Ｌ９６－Ｆｃによって表される構造を有し、ここで、ＶＬ１が、第１の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ２が、第２の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＨ１が、第１の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ２が、第２の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、Ｆｃが、免疫グロブリン重鎖定常領域２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常領域３（ＣＨ３）、及び任意選択により免疫グロブリンヒンジ、を含む領域であり、ＣＨ１が、免疫グロブリン重鎖定常領域１であり、ＣＬが、免疫グロブリン軽鎖定常領域であり、ＴＮＦ１が、ＴＮＦＳＦリガンドの第１の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ２が、ＴＮＦＳＦリガンドの第２の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ３が、ＴＮＦＳＦリガンドの第３の細胞外ドメインであり、Ｌ１～Ｌ９６が、アミノ酸リンカーである、抗原結合ポリペプチド複合体である。

【0012】

本明細書で提供されるのは、第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドを含む抗原結合ポリペプチド複合体であって、（ｉ）第１のポリペプチドが、Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１－ＶＬ２－Ｌ２－ＶＨ２－Ｌ３－ＶＨ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＨ２－Ｌ６－ＶＬ２－Ｌ７－ＶＬ１－Ｌ８－Ｆｃ；Ｆｃ－Ｌ９－ＴＮＦ１－Ｌ１０－ＴＮＦ２－Ｌ１１－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ１２－ＶＬ２－Ｌ１３－ＶＨ２－Ｌ１４－ＶＨ１－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ１－Ｌ１９－ＶＨ２－Ｌ２０－ＶＬ２－Ｌ２１－ＶＬ１－Ｌ２２－Ｆｃ－Ｌ２３－ＴＮＦ１－Ｌ２４－ＴＮＦ２－Ｌ２５－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、かつ第２のポリペプチドが、ＶＬ３－Ｌ２６－ＶＬ４－Ｌ２７－ＶＨ４－Ｌ２８－ＶＨ３－Ｌ２９－Ｆｃ－Ｌ３０－ＴＮＦ１－Ｌ３１－ＴＮＦ２－Ｌ３２－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ３－Ｌ３３－ＶＨ４－Ｌ３４－ＶＬ４－Ｌ３５－ＶＬ３－Ｌ３６－Ｆｃ－Ｌ３７－ＴＮＦ１－Ｌ３８－ＴＮＦ２－Ｌ３９－ＴＮＦ３によって表される構造を有するか、または（ｉｉ）第１のポリペプチドが、Ｆｃ－Ｌ４０－ＴＮＦ１－Ｌ４１－ＴＮＦ２－Ｌ４２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ４３－ＶＬ２－Ｌ４４－ＶＨ２－Ｌ４５－ＶＨ１－Ｌ４６－Ｆｃ－Ｌ４７－ＴＮＦ１－Ｌ４８－ＴＮＦ２－Ｌ４９－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ１－Ｌ５０－ＶＨ２－Ｌ５１－ＶＬ２－Ｌ５２－ＶＬ１－Ｌ５３－Ｆｃ－Ｌ５４－ＴＮＦ１－Ｌ５５－ＴＮＦ２－Ｌ５６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、かつ第２のポリペプチドが、Ｆｃ；ＶＬ３－Ｌ５７－ＶＬ４－Ｌ５８－ＶＨ４－Ｌ５９－ＶＨ３－Ｌ６０－Ｆｃ；もしくはＶＨ３－Ｌ６１－ＶＨ４－Ｌ６２－ＶＬ４－Ｌ６３－ＶＬ３－Ｌ６４－Ｆｃによって表される構造を有し、ここで、ＶＬ１が、第１の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ２が、第２の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ３が、第３の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ４が、第４の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＨ１が、第１の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ２が、第２の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ３が、第３の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ４が、第４の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、Ｆｃが、免疫グロブリン重鎖定常領域２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常領域３（ＣＨ３）、及び任意選択により免疫グロブリンヒンジ、を含む領域であり、ＴＮＦ１が、ＴＮＦＳＦリガンドの第１の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ２が、ＴＮＦＳＦリガンドの第２の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ３が、ＴＮＦＳＦリガンドの第３の細胞外ドメインであり、Ｌ１～Ｌ６４が、アミノ酸リンカーである、抗原結合ポリペプチド複合体である。

【0013】

本明細書で提供されるのは、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体を含む、抗体またはその抗原結合断片である。

【0014】

本明細書で提供されるのは、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体または抗体もしくは抗原結合断片と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物である。

【0015】

本明細書で提供されるのは、免疫応答を誘導または増強するための方法であって、その必要のある対象に、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体もしくは抗体もしくは抗原結合断片、または医薬組成物を投与することを含む、方法である。

【0016】

本明細書で提供されるのは、がん媒介免疫抑制を克服するための方法であって、その必要のある対象に、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体、抗体もしくは抗原結合ポリペプチド複合体、または医薬組成物を投与することを含む、方法である。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1A】図１Ａ～１Ｆは、本開示の例示的な抗原結合ポリペプチド複合体を示す。Ｆｖ１及びＦｖ２は、免疫活性化受容体または腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に結合する領域を表す。いくつかの態様において、Ｆｖ１及びＦｖ２は、ヒトＣＤ３またはＣＤ２８に結合する。いくつかの態様において、Ｆｖ１及びＦｖ２は、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）の形態である。いくつかの態様において、Ｆｖ１及びＦｖ２は、Ｆａｂまたは一本鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）の形態であり、任意選択により、ＣＨ１領域及びＣＬ領域を含む。ＴＮＦＳＦは、Ｆｃに融合された、ＴＮＦスーパーファミリーメンバーの細胞外ドメインの三量体を表す。いくつかの態様において、ＴＮＦＳＦは、融合ホモ三量体の形態である。いくつかの態様において、ＴＮＦＳＦは、融合ホモ三量体の二量体である。

【図1B】図１Ａの説明を参照のこと。

【図1C】図１Ａの説明を参照のこと。

【図1D】図１Ａの説明を参照のこと。

【図1E】図１Ａの説明を参照のこと。

【図1F】図１Ａの説明を参照のこと。

【図2A】ＯＸ４０Ｌ三量体を含有する３つの例示的な抗原結合ポリペプチド複合体（ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９）のヒトＣＤ３に対するＥＬＩＳＡ結合結果を示す。

【図2B】ＯＸ４０Ｌ三量体を含有する３つの例示的な抗原結合ポリペプチド複合体（ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９）のヒトＣＤ２８に対するＥＬＩＳＡ結合結果を示す。

【図2C】ＯＸ４０Ｌ三量体を含有する３つの例示的な抗原結合ポリペプチド複合体（ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９）のヒトＯＸ４０に対するＥＬＩＳＡ結合結果を示す。

【図3A】異なる濃度のＯＸ４０Ｌ三量体を含有する３つの例示的な抗原結合ポリペプチド複合体（ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９）で一晩刺激した後にＮＦ－κＢ（ＮＦｋｂ）プロモーターの制御下でルシフェラーゼを発現するＪｕｒｋａｔ細胞株で試験したＴ細胞活性化の変化倍率を示す。コントロールＩｇＧ１アイソタイプ抗体の結果も示す（ＩｇＧ１アイソタイプ）。

【図3B】異なる濃度のＯＸ４０Ｌ三量体を含有する３つの例示的な抗原結合ポリペプチド複合体（ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９）で一晩刺激した後にＮＦＡＴプロモーターの制御下でルシフェラーゼを発現するＪｕｒｋａｔ細胞株で試験したＴ細胞活性化の変化倍率を示す。コントロールＩｇＧ１アイソタイプ抗体の結果も示す（ＩｇＧ１アイソタイプ）。

【図4】図４Ａ～４Ｆは、ＯＸ４０Ｌ三量体を含有する３つの例示的な抗原結合ポリペプチド複合体（ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９）のうちの１つで処置した、３名の異なるドナーに由来する初代ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞（図４Ａ～４Ｃ）及びＣＤ８＋Ｔ細胞（図４Ｄ～４Ｆ）の増殖における変化倍率を示す。コントロールＩｇＧ１アイソタイプ抗体の結果も示す（ＩｇＧ１アイソタイプ）。ヒト末梢血末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を抗原結合ポリペプチド複合体とともに７日間インキュベートし、フローサイトメトリーのために染色した。ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞を特定し、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｃｏｕｎｔ Ｂｅａｄｓ（商標）を使用して濃度を決定した。変化倍率を７日目と０日目の細胞濃度を除算することによって算出した。

【図5A】４－１ＢＢＬ三量体を含有する３つの例示的な抗原結合ポリペプチド複合体（ＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５）のヒトＣＤ３に対するＥＬＩＳＡ結合結果を示す。

【図5B】４－１ＢＢＬ三量体を含有する３つの例示的な抗原結合ポリペプチド複合体（ＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５）のヒトＣＤ２８に対するＥＬＩＳＡ結合結果を示す。

【図5C】４－１ＢＢＬ三量体を含有する３つの例示的な抗原結合ポリペプチド複合体（ＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５）のヒト４－１ＢＢＬに対するＥＬＩＳＡ結合結果を示す。

【図6】図６Ａ～６Ｆは、４－１ＢＢＬ三量体を含有する３つの例示的な抗原結合ポリペプチド複合体（ＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５）で処置した、３名の異なるドナーに由来する初代ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞（図６Ａ～６Ｃ）及びＣＤ８＋Ｔ細胞（図６Ｄ～６Ｆ）の増殖における変化倍率を示す。コントロールＩｇＧ１アイソタイプ抗体の結果も示す（ＩｇＧ１アイソタイプ）。ヒトＰＢＭＣを抗原結合ポリペプチド複合体とともに７日間インキュベートし、フローサイトメトリーのために染色した。ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞を特定し、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｃｏｕｎｔ Ｂｅａｄｓ（商標）を使用して濃度を決定した。変化倍率を７日目と０日目の細胞濃度を除算することによって算出した。

【図7A】図７Ａ～７Ｂは、ＭＸ１６９及びＭＸ２４０によってもたらされた、２名のドナー（それぞれ図７Ａ及び図７Ｂ）に由来する末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のＣＤ４ Ｔｃｍ及びＴｅｍの変化倍率として測定されたＴ細胞増殖を示す。コントロール抗体（ｈＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【図7B】図７Ａの説明を参照のこと。

【図8】ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９によってもたらされた、３名のドナーに由来するＰＢＭＣのＣＤ４ Ｔｃｍ及びＴｅｍの変化倍率として測定されたＴ細胞の増殖を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【図9】ＭＸ１６９及びＭＸ２４０によってもたらされた、２名のドナーに由来するＰＢＭＣのＣＤ８ Ｔｃｍ及びＴｅｍの変化倍率として測定されたＴ細胞の増殖を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【図10】ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９によってもたらされた、３名のドナーに由来するＰＢＭＣのＣＤ８ Ｔｃｍ及びＴｅｍの変化倍率として測定されたＴ細胞の増殖を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【図11】ＭＸ３０６及びＭＸ３２１によってもたらされた、２名のドナーに由来するＰＢＭＣのＣＤ４ Ｔｃｍ及びＴｅｍまたはＣＤ８ Ｔｃｍ及びＴｅｍの変化倍率として測定されたＴ細胞の増殖を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【図12】ＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５によってもたらされた、３名のドナーに由来するＰＢＭＣのＣＤ４ Ｔｃｍ及びＴｅｍの変化倍率として測定されたＴ細胞の増殖を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【図13】ＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５によってもたらされた、３名のドナーに由来するＰＢＭＣのＣＤ８ Ｔｃｍ及びＴｅｍの変化倍率として測定されたＴ細胞の増殖を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【図14A】ＭＸ１６９、ＭＸ１７０、ＭＸ２５０、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９によってもたらされた初代ヒトＴ細胞からのＩＦＮガンマ、ＩＬ－２、ＩＬ－６及びＴＮＦａの放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧアイソタイプ）の結果も示す。

【図14B】ＭＸ１６９、ＭＸ１７０、ＭＸ２５０、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９の構造を示す。

【図15】ＭＸ１６９、ＭＸ１７０、ＭＸ２５０、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９によってもたらされた初代ヒトＴ細胞からのＩＬ－４、ＩＬ－５及びＩＬ－１０の放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧアイソタイプ）の結果も示す。

【図16】ＭＸ１６９、ＭＸ１７０、ＭＸ２５０、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９によってもたらされた初代ヒトＴ細胞からのＩＦＮガンマ、ＩＬ－２、ＩＬ－６及びＴＮＦａの放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧアイソタイプ）の結果も示す。

【図17】ＭＸ１６９、ＭＸ１７０、ＭＸ２５０、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９によってもたらされた初代ヒトＴ細胞からのＩＬ－４、ＩＬ－５及びＩＬ－１０の放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧアイソタイプ）の結果も示す。

【図18A】ＭＸ３０６、ＭＸ１７０、ＭＸ３１８、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５によってもたらされた初代ヒトＴ細胞からのＩＦＮガンマ、ＩＬ－２、ＩＬ－６及びＴＮＦａの放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧアイソタイプ）の結果も示す。

【図18B】ＭＸ３０６、ＭＸ１７０、ＭＸ３１８、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５の構造を示す。

【図19】ＭＸ３０６、ＭＸ１７０、ＭＸ３１８、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５によってもたらされた初代ヒトＴ細胞からのＩＬ－４、ＩＬ－５及びＩＬ－１０の放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧアイソタイプ）の結果も示す。

【図20】ＭＸ３０６、ＭＸ１７０、ＭＸ３１８、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５によってもたらされた初代ヒトＴ細胞からのＩＦＮガンマ、ＩＬ－２、ＩＬ－６及びＴＮＦａの放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧアイソタイプ）の結果も示す。

【図21】ＭＸ３０６、ＭＸ１７０、ＭＸ３１８、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５によってもたらされた初代ヒトＴ細胞からのＩＬ－４、ＩＬ－５及びＩＬ－１０の放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧアイソタイプ）の結果も示す。

【図22A】ＭＸ４２４、ＭＸ４８５、ＭＸ４８７、ＭＸ６２０及びＭＸ６２２によってもたらされた非ヒト霊長類（ＮＨＰ）のＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞の活性化を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【図22B】ＭＸ４２４、ＭＸ４８５、ＭＸ４８７、ＭＸ６２０及びＭＸ６２２の構造を示す。

【図23】ＭＸ４２４、ＭＸ４８５、ＭＸ４８７、ＭＸ６２０及びＭＸ６２２によってもたらされたＣＤ４細胞及びＣＤ８細胞の変化倍率を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【図24】ＭＸ４２４、ＭＸ４８５、ＭＸ４８７、ＭＸ６２０及びＭＸ６２２によってもたらされたＩＦＮガンマ、ＩＬ－６、ＩＬ－２及びＴＮＦａの放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【図25A】ＭＸ３６８及びＭＸ４８９によってもたらされたＣＤ４及びＣＤ８ ＮＨＰ Ｔ細胞の活性化を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【図25B】ＭＸ３６８及びＭＸ４８９の構造を示す。

【図26】ＭＸ３６８及びＭＸ４８９によってもたらされたＣＤ４及びＣＤ８ ＮＨＰ Ｔ細胞の増殖を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【図27】ＭＸ３６８及びＭＸ４８９によってもたらされたＮＨＰ Ｔ細胞からのＩＦＮガンマ、ＩＬ－６、ＩＬ－２及びＴＮＦａの放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【図28】２匹のドナーをＭＸ４８７で処置した後のＮＨＰにおけるＴ細胞数及びＴ細胞活性化のパーセントを示す。

【図29】ＭＸ４８７で処置した後の２匹の異なるＮＨＰに由来するＣＤ４及びＣＤ８細胞におけるナイーブ、Ｔｃｍ、Ｔｅｆｆ及びＴｅｍ集団のパーセンテージを示す。

【図30】ＭＸ６２０で処置した２匹のＮＨＰから得たＴ細胞数ならびにＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞活性化のパーセントを示す。矢印は、抗体投与を示す。

【図31】ＭＸ６２０で処置した後の２匹のドナーに由来するＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞におけるナイーブ、Ｔｃｍ、Ｔｅｆｆ及びＴｅｍ集団のパーセンテージを示す。

【図32】ＭＸ６２０で処置した後の２匹のＮＨＰから得たＴ細胞数の変化倍率ならびにＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞の活性化を示す。矢印は、抗体投与を示す。

【図33】２匹のドナーＮＨＰに由来するＣＤ８ Ｔ細胞におけるナイーブ、Ｔｃｍ、Ｔｅｆｆ及びＴｅｍ集団の変化倍率を示す。矢印は、抗体投与を示す。

【図34】漸増濃度のＭＸ５８２及びＭＸ５８３で処置した後のＺ１３８細胞の溶解パーセントを示す。コントロール抗体（ｈＩｇＧ１ＬＡＬＡＰＡ）での処置も示す。

【図35】漸増濃度のＭＸ７５１、ＭＸ７７７及びＭＸ７７８で処置した後のＺ１３８細胞の溶解パーセントを示す。コントロール抗体（ｈＩｇＧ１ＬＡＬＡＰＡ）での処置も示す。

【発明を実施するための形態】

【0018】

詳細な説明
Ｔ細胞活性化及び抗腫瘍免疫応答における抗ＣＤ３抗体、ＯＸ４０及び４－１ＢＢの役割を考慮すれば、抗ＣＤ３抗体とＯＸ４０または４－１ＢＢ共刺激シグナルを組み合わせることで、様々なＴ細胞集団の活性化が広がり、Ｔ細胞生存及び長期的な増大への持続的な刺激が提供される可能性がある。そこで、１つ以上の抗ＣＤ３領域（例えば、相補性決定領域（ＣＤＲ）、重鎖可変領域（ＶＨ）、軽鎖可変領域（ＶＬ）、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、一本鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）、重鎖、または軽鎖）及び腫瘍壊死因子スーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）リガンド（例えば、ＯＸ４０Ｌまたは４－１ＢＢＬ）の細胞外ドメインの１つ以上の三量体を組み込んだ抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）を開発した。いくつかの態様において、１つ以上の抗ＨＥＲ２結合領域（例えば、ＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、重鎖または軽鎖）などの１つ以上の抗腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）領域が本開示の抗原結合ポリペプチド複合体に更に組み込まれた。いくつかの態様において、１つ以上の抗ＣＤ２８結合領域（例えば、ＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、重鎖または軽鎖）などの１つ以上の抗免疫刺激受容体領域が本発明の抗原結合複合体に更に組み込まれた。

【0019】

したがって、本発明は、改善された特徴を有する抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）を対象とする。いくつかの態様において、本発明は、任意選択により特定のアミノ酸リンカーを付加した、アームあたり１つのポリペプチドで発現される相補的自己組織化重鎖及び軽鎖の発現を介して、多重特異性及び多機能性の抗原結合ポリペプチド複合体の作製を可能にするものである。この多機能性により、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体は、標的分子の特定の組み合わせに結合して選択性または広域性/中和をもたらし、2つ以上の細胞型を一緒にし、標的を一緒にして活性化シグナルを送達し、疾患の微小環境を改変し、結合アビディティを増強して効力を改善することができる。

【0020】

本明細書及び特許請求の範囲にわたり、本開示の態様に関する様々な用語が使用される。かかる用語は、特に指定のない限り、当該技術分野における通常の意味を有するものとする。具体的に定義される他の用語は、本明細書で提供される定義と一致する形で解釈されるものとする。

【0021】

Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、「抗原結合ポリペプチド複合体」という用語は、２つ、３つ、または４つの会合したポリペプチドの群を指し、少なくとも１つのポリペプチドが１つ以上の抗原に特異的に結合する能力を有する。抗原結合ポリペプチド複合体は、抗体またはその抗原結合断片を含むが、これらに限定されない。

【0022】

「抗体」という用語は、限定するものではないが、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖を含む、糖タンパク質免疫グロブリンを含む。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略される）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３の３つの定常ドメインを含む。各Ｌ鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略される）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメインＣＬを含む。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域と、その間に存在するフレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存された領域に更に分けることができる。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲと４つのＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端へ、次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配列される。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。重鎖は、Ｃ末端リジンを有していても、有さなくてもよい。本明細書で特に指示がない限り、可変領域のアミノ酸は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使用してナンバリングされ、定常領域のアミノ酸は、ＥＵシステムを使用してナンバリングされる。

【0023】

「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｂ細胞の単一クローンによって産生され、同じエピトープに結合する抗体を指す。対照的に、「ポリクローナル抗体」という用語は、異なるＢ細胞によって産生され、同じ抗原の異なるエピトープに結合する抗体の集団を指す。「抗体」という用語は、例として、モノクローナル及びポリクローナル抗体、キメラ及びヒト化抗体、ヒトまたは非ヒト抗体、完全合成抗体、ならびに一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、組み換え法によってヒト化し、ヒトにおける免疫原性を低減させることができる。

【0024】

抗体は、変更された抗体であり得る（例えば、変異、欠失、置換、非抗体部分へのコンジュゲーション）。例えば、抗体は、抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる１つ以上のバリアントアミノ酸（天然に存在する抗体と比較して）を含み得る。例えば、半減期、エフェクター機能、及び／または患者における抗体に対する免疫応答に影響するそのようないくつかの変更は、当該技術分野において知られている。抗体という用語はまた、少なくとも１つの抗体に由来する抗原結合部位を含む、人工的なポリペプチド構築物を含む。

【0025】

「抗原結合断片」とは、抗体の１つ以上の断片または部分であって、完全な抗体が結合する抗原に特異的に結合する能力を保持しているものである。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片または一部によって果たされることが示されている。抗原結合断片は、インタクト抗体の抗原決定領域（例えば、相補性決定領域（ＣＤＲ））を含有し得る。抗体の抗原結合断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、及びＦｖ断片、線状抗体、及び一本鎖抗体が挙げられるが、これらに限定されない。抗体の抗原結合断片は、齧歯類（例えば、マウス、ラット、またはハムスター）及びヒトなどの任意の動物種から得てもよいし、人工的に産生されてもよい。

【0026】

更に、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によってコードされているが、組み換え法を使用して、単一のタンパク質鎖の作製を可能にする合成リンカーによって接続することができ、ＶＬ領域とＶＨ領域が対になって一価分子を形成する（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３参照）。そのような一本鎖抗体はまた、抗体の「抗原結合断片」という用語の範囲内に包含されることが意図される。

【0027】

抗原結合断片は、当業者に知られている従来の技法を使用して得られ、これらの断片は、インタクト抗体と同じ様式で有用性についてスクリーニングされる。抗原結合断片は、組み換えＤＮＡ技法によって、またはインタクト免疫グロブリンの酵素的もしくは化学的切断によって作製することができる。

【0028】

本明細書で使用される場合、「可変領域」という用語は、典型的に、抗体の一部、一般に軽鎖または重鎖の一部、典型的にアミノ末端の約１１０～１２０アミノ酸、または成熟重鎖の１１０～１２５アミノ酸及び成熟軽鎖の約９０～１１５アミノ酸を指し、抗体間で配列が大きく異なり、特定の抗原に対する特定の抗体の結合及び特異性に使用される。配列の可変性は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる領域に集中しており、可変ドメインの保存性の高い領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。いかなる特定の機序または理論に拘束されることを望むものではないが、軽鎖及び重鎖のＣＤＲは、抗体と抗原の相互作用及び特異性に主に関与していると考えられている。いくつかの態様において、可変領域は、哺乳動物の可変領域、例えば、ヒト、マウスまたはウサギの可変領域である。いくつかの態様において、可変領域は、齧歯類またはマウスＣＤＲ及びヒトＦＲを含む。いくつかの態様において、可変領域は、霊長類（例えば、非ヒト霊長類）の可変領域である。いくつかの態様において、可変領域は、齧歯類またはマウスＣＤＲ及び霊長類（例えば、非ヒト霊長類）ＦＲを含む。

【0029】

「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列が超可変であり、かつ／または構造的に定義されたループ（超可変ループ）を形成し、及び／または抗原接触残基を含有する、抗体可変ドメインの領域のそれぞれを指す。抗体は、６つのＣＤＲを含み得、例えば、ＶＨに３つ、ＶＬに３つのＣＤＲを含み得る。

【0030】

「ＶＬ」、「ＶＬ領域」、及び「ＶＬドメイン」という用語は、本明細書において、抗原結合ポリペプチド複合体、抗体またはその抗原結合断片の軽鎖可変領域を指すために区別なく使用される。いくつかの態様において、ＶＬ領域は、本明細書中、第１の軽鎖可変領域を示すＶＬ１、第２の軽鎖可変領域を示すＶＬ２、第３の軽鎖可変領域を示すＶＬ３などと称される。列挙されたＶＬ領域（例えば、ＶＬ１）は、別の列挙されたＶＬ領域（例えば、ＶＬ２）と同じもしくは異なる抗原結合特性及び／または同じもしくは異なる配列を有し得る。

【0031】

「ＶＨ」、「ＶＨ領域」、及び「ＶＨドメイン」という用語は、抗原結合ポリペプチド複合体、抗体またはその抗原結合断片の重鎖可変領域を指すために、本明細書中で区別なく使用される。いくつかの態様において、ＶＨ領域は、本明細書中、第１の重鎖可変領域を示すＶＨ１、第２の重鎖可変領域を示すＶＨ２、第３の重鎖可変領域を示すＶＨ３などと称される。列挙されたＶＨ領域（例えば、ＶＨ１）は、別の列挙されたＶＨ領域（例えば、ＶＨ２）と同じもしくは異なる抗原結合特性及び／または同じもしくは異なる配列を有し得る。

【0032】

本明細書で使用される場合、「Ｋａｂａｔナンバリング」及び同様の用語は、当該技術分野で認識されており、抗体またはその抗原結合断片の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸残基をナンバリングするシステムを指す。いくつかの態様において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングシステムに従って決定することができる（例えば、Ｋａｂａｔ ＥＡ ＆ Ｗｕ ＴＴ（１９７１）Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １９０：３８２－３９１及びＫａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２参照）。Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使用すると、抗体重鎖分子内のＣＤＲは、典型的に、アミノ酸位置３１～３５（３５の後に１つまたは２つの追加のアミノ酸を任意選択により含み得る（Ｋａｂａｔナンバリングスキームでは３５Ａ及び３５Ｂと称される））（ＣＤＲ１）、アミノ酸位置５０～６５（ＣＤＲ２）、及びアミノ酸位置９５～１０２（ＣＤＲ３）に存在する。Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使用すると、抗体軽鎖分子内のＣＤＲは、典型的に、アミノ酸位置２４～３４（ＣＤＲ１）、アミノ酸位置５０～５６（ＣＤＲ２）、及びアミノ酸位置８９～９７（ＣＤＲ３）に存在する。

【0033】

本明細書で使用される場合、「定常領域」または「定常ドメイン」という用語は、抗原結合ポリペプチド複合体、抗体またはその抗原結合断片の一部、例えば、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、Ｆｃ領域との相互作用などの様々なエフェクター機能を示すことができる軽鎖及び／または重鎖のカルボキシル末端部分を指すために区別なく使用される。定常領域は、一般に、可変領域と比べて、より保存されたアミノ酸配列を有する。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体、抗体またはその抗原結合断片は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）に十分である、定常領域またはその部分を含む。

【0034】

本明細書で使用される場合、「断片結晶化領域」、「Ｆｃ領域」、または「Ｆｃドメイン」という用語は、Ｆｃ受容体と呼ばれる細胞表面受容体及び補体系のいくつかのタンパク質と相互作用する抗体の尾部領域を指すために本明細書中で区別なく使用される。Ｆｃ領域は、典型的に、ＣＨ２領域及びＣＨ３領域を含み、任意選択により、免疫グロブリンヒンジを含む。

【0035】

本明細書で使用される場合、「免疫グロブリンヒンジ」、「ヒンジ」、「ヒンジドメイン」または「ヒンジ領域」という用語は、抗原結合ポリペプチド複合体、抗体またはその抗原結合断片のＦａｂ部分とＦｃ部分との間の重鎖のストレッチを指すために区別なく使用される。ヒンジは、構造、位置及び柔軟性を提供し、抗体の正常な機能を補助する（例えば、２つの抗原の架橋または同じ抗原分子における２つの抗原決定基の結合）。免疫グロブリンヒンジは、上部、中央部、及び下部のヒンジ領域に分けられ、構造的及び／または遺伝的構成要素に基づいて分けることができる。本発明の免疫グロブリンヒンジは、これらの領域の１つ、２つまたは３つ全てを含有することができる。構造的に、上部ヒンジ領域は、ＣＨ１のＣ末端から第１のヒンジジスルフィド結合まで続く。中央部ヒンジ領域は、ヒンジの第１のシステインから最後のシステインまで続く。下部ヒンジ領域は、最後のシステインからＣＨ２のグリシンまで延在する。ヒンジ中に存在するシステインは、鎖間ジスルフィド結合を形成し、免疫グロブリンモノマーを連結する。

【0036】

本明細書で使用される場合、「Ｆａｂ」という用語は、抗原に結合する抗体の領域を指す。Ｆａｂは、典型的に、重鎖及び軽鎖のそれぞれの１つの定常ドメイン及び１つの可変ドメインで構成される。

【0037】

本明細書で使用される場合、「重鎖」という用語は、典型的に、重鎖可変領域（ＶＨ）、重鎖定常領域１（ＣＨ１）、重鎖定常領域２（ＣＨ２）、及び重鎖定常領域３（ＣＨ３）で構成される、抗原結合ポリペプチド複合体、抗体またはその抗原結合断片の一部を指す。典型的な抗体は、２本の重鎖及び２本の軽鎖で構成される。抗体に関して使用される場合、重鎖は、定常領域のアミノ酸配列に基づいて、任意の別個のタイプ、例えば、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、及びミュー（μ）を指すことができ、これにより、それぞれＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭクラスの抗体が生じ、これには、ＩｇＧのサブクラス、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４も含まれる。重鎖アミノ酸配列は、当該技術分野において知られている。いくつかの態様において、重鎖は、ヒト重鎖である。

【0038】

本明細書で使用される場合、「軽鎖」という用語は、典型的に、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び軽鎖定常領域（ＣＬ）で構成される、抗原結合ポリペプチド複合体、抗体またはその抗原結合断片の一部を指す。典型的な抗体は、２本の軽鎖及び２本の重鎖で構成される。抗体に関して使用される場合、軽鎖は、定常領域のアミノ酸配列に基づいて、任意の別個のタイプ、例えば、カッパ（κ）またはラムダ（λ）を指すことができる。軽鎖アミノ酸配列は、当該技術分野において知られている。いくつかの態様において、軽鎖は、ヒト軽鎖である。

【0039】

「キメラ」抗体またはその抗原結合断片という用語は、アミノ酸配列が２つ以上種に由来する抗体またはその抗原結合断片を指す。典型的に、軽鎖及び重鎖の両方の可変領域は、所望の特異性、親和性及び能力を有する、哺乳動物の１つの種（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）に由来する抗体またはその抗原結合断片の可変領域に対応し、定常領域は、別の種（通常ヒト）において免疫応答を惹起しないように当該種に由来する抗体またはその抗原結合断片の配列と相同である。

【0040】

「ヒト化」抗体またはその抗原結合断片という用語は、特異的な免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、またはその断片である非ヒト（例えば、マウス）抗体または抗原結合断片の形態を指し、最小限の非ヒト（例えば、マウス）配列を含有する。典型的に、ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、相補性決定領域（ＣＤＲ）に由来する残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター）のＣＤＲに由来する残基に置き換えられているヒト免疫グロブリンである（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－１５３６（１９８８））。いくつかの態様において、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、所望の特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種に由来する抗体または断片中の対応する残基で置き換えられる。ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、抗体またはその抗原結合断片の特異性、親和性、及び／または能力を改良及び最適化するために、Ｆｖフレームワーク領域内及び／または置き換えられた非ヒト残基内のいずれかの残基の追加の置換によって更に改変することができる。一般に、ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、非ヒト免疫グロブリンに対応するＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てを含有する、少なくとも１つ、典型的には２つまたは３つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体またはその抗原結合断片はまた、定常領域、典型的に、ヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含み得る。ヒト化抗体を作製するために使用される方法の例は、知られており、例えば、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｒｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９１（３）：９６９－９７３（１９９４）、及びＲｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．９（１０）：８９５－９０４（１９９６）に記載されている。

【0041】

「ヒト」抗体またはその抗原結合断片という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト免疫グロブリン遺伝子座に由来するアミノ酸配列を有する抗体またはその抗原結合断片を意味し、そのような抗体または抗原結合断片は、当該技術分野において知られている組み換え技法を使用して生産される。このヒト抗体またはその抗原結合断片の定義は、インタクト抗体または全長抗体及びその断片を含む。

【0042】

「単離された」ポリペプチド複合体、抗体、その抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、または細胞は、自然界に存在しない形態のポリペプチド複合体、抗体、その抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、または細胞である。単離されたポリペプチド複合体、抗体、その抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、または細胞は、それらが自然界に存在する形態ではない程度まで精製されたものを含む。いくつかの態様において、単離されたポリペプチド複合体、抗体、その抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、または細胞は、実質的に純粋である。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋」は、少なくとも５０％純粋（すなわち、夾雑物を含まない）、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９８％純粋、または少なくとも９９％純粋である材料を指す。

【0043】

「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、任意の長さのアミノ酸の高分子を指すために、本明細書中で区別なく使用される。高分子は、直鎖状でも分枝状でもよく、改変アミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸で中断されていてもよい。これらの用語はまた、天然にまたは介入により、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作もしくは改変、例えば、標識成分とのコンジュゲーションによって改変されたアミノ酸高分子を包含する。この定義には、例えば、アミノ酸の１つ以上の類似体（例えば、非天然アミノ酸などを含む）及び当該技術分野において知られている他の改変を含有するポリペプチドも含まれる。本発明のポリペプチドは、抗体に基づいているため、いくつかの態様において、ポリペプチドは、単鎖または結合鎖として存在し得ることが理解される。

【0044】

選択肢（例えば、「または」）の使用は、選択肢のいずれか１つ、両方、またはこれらの任意の組み合わせを意味するものと理解されるべきである。本明細書で使用される場合、不定冠詞「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、引用または列挙される任意の構成要素のうちの「１つ以上」を指すものと理解されるべきである。

【0045】

本明細書で使用される場合、「及び／または」という用語は、２つの指定された特徴または構成要素のそれぞれが、他方の特徴または構成要素の有無にかかわらず、具体的に開示されていると解釈されるものである。したがって、本明細書において、「Ａ及び／またはＢ」などの文言中で使用される場合の「及び／または」という用語は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの文言中で使用される「及び／または」という用語は、次の態様：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）のそれぞれを包含することが意図される。

【0046】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」などの言葉で態様が本明細書で記載される場合はいずれも、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で記載される他の類似の態様も提供されることが理解される。

【0047】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者により決定される特定の値または組成について許容される誤差範囲内内である値または組成を指し、部分的には、その値または組成を測定または決定する方法、すなわち、測定系の限界に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における慣例に従って、１以内または１より大きい標準偏差を意味することができる。あるいは、「約」は、１０％または２０％までの範囲（すなわち、±１０％または±２０％）を意味し得る。例えば、約３ｍｇは、２．７ｍｇ～３．３ｍｇの間（１０％の場合）または２．４ｍｇ～３．６ｍｇの間（２０％の場合）の任意の数を含み得る。更に、具体的には生物学的システムまたはプロセスに関して、この用語は、最大１桁または最大５倍の値を意味し得る。特定の値または組成が本出願及び特許請求の範囲に提供される場合、特に記載のない限り、「約」の意味は、その特定の値または組成について許容可能な誤差範囲内であると想定されるべきである。

【0048】

本明細書に記載されるように、任意の数値範囲、濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に指定のない限り、列挙される範囲内の任意の整数の値を含み、適切な場合、その分数（整数の１０分の１及び１００分の１など）を含むものと理解される。

【0049】

別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関係する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。例えば、ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｊｕｏ， Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ， ２ｎｄ ｅｄ．， ２００２， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ５ｔｈ ｅｄ．， ２０１３， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；及びｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ２００６， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される用語の多くに関する一般的な辞書を当業者に提供するものである。

【0050】

単位、接頭辞、及び記号は、国際単位系（ＳＩ）に認められた形態で示される。数値範囲は、その範囲を定義する数を含むものとする。本明細書で提供される見出しは、本開示の様々な態様を制限するものではなく、本明細書全体を参照することによって理解され得る。したがって、本明細書で定義される用語は、本明細書全体を参照することによって、より完全に定義される。

【0051】

様々な態様については、以下の段落で更に詳細に説明される。

【0052】

ＩＩ．抗原結合ポリペプチド複合体
いくつかの態様において、本発明は、本明細書に更に記載される特定の構造的特徴を有する抗原結合ポリペプチド複合体を対象とする。いくつかの態様において、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、抗ＣＤ３領域（例えば、ＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、重鎖または軽鎖）と、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）リガンドの細胞外ドメインの１つ以上の三量体とを含む。いくつかの態様において、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体は、１つ以上の抗腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）領域、例えば、１つ以上の抗ＨＥＲ２結合領域（例えば、ＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、重鎖または軽鎖）を更に含む。いくつかの態様において、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体は、１つ以上の抗免疫刺激受容体領域、例えば、１つ以上の抗ＣＤ２８結合領域（例えば、ＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、重鎖または軽鎖）を更に含む。いくつかの態様において、１つ以上の定常領域（例えば、ＣＨ１及び／またはＣＬ）もまた、抗原結合ポリペプチド複合体のポリペプチドに組み込むことができる。

【0053】

Ａ．ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメイン、及びリンカー
本明細書で使用される場合、「腫瘍壊死因子スーパーファミリーリガンドの細胞外ドメイン」または「ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメイン」は、三量体を形成する腫瘍壊死スーパーファミリーのリガンドの一部を含むペプチドを指す（ＴＮＦ相同ドメインまたはエクトドメインとも称される）。したがって、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインはまた、全長ＴＮＦＳＦリガンド配列を含み得る。いくつかの態様において、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体の構造は、ＴＮＦＳＦリガンドの第１、第２及び／または第３の細胞外ドメインをそれぞれ表すＴＮＦ１、ＴＮＦ２及び／またはＴＮＦ３という用語によって、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインを指すことができる。

【0054】

ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの例としては、ＯＸ４０Ｌ（ＯＸ４０リガンド、ＴＮＦＳＦ４）、４－１ＢＢＬ（４－１ＢＢリガンド、ＴＮＦＳＦ９）、ＴＮＦ、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ＣＤ４０Ｌ（ＴＮＦＳＦ５）、ＣＤ２７Ｌ（ＴＮＦＳＦ７）、ＣＤ３０Ｌ（ＴＮＦＳＦ８）、ＦａｓＬ（ＴＮＦＳＦ６）、ＥＤＡＭ、ＬＴＡ（ＴＮＦＳＦ１）、ＬＴＢ（ＴＮＦＳＦ３）、ＣＤ１５３（ＴＮＦＳＦ８）、ＲＡＮＫＬ（ＴＮＦＳＦ１１）、ＴＷＥＡＫ（ＴＮＦＳＦ１２）、ＡＰＲＩＬ（ＴＮＦＳＦ１３）、ＢＡＦＦ（ＴＮＦＳＦ１３Ｂ）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）、ＶＥＧＩ（ＴＮＦＳＦ１５）、及びＧＩＴＲＬ（ＴＮＦＳＦ１８）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインは、ＯＸ４０Ｌまたは４－１ＢＢＬである。いくつかの態様において、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインは、ＯＸ４０Ｌである。いくつかの態様において、ＯＸ４０Ｌは、配列番号１のアミノ酸配列、または配列番号１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。例えば、ＯＸ４０Ｌは、配列番号１のアミノ酸配列を含み得る。いくつかの態様において、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインは、４－１ＢＢＬである。いくつかの態様において、４－１ＢＢＬは、配列番号２のアミノ酸配列、または配列番号２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。例えば、４－１ＢＢＬは、配列番号２のアミノ酸配列を含み得る。

【0055】

いくつかの態様において、本開示の抗原結合ポリペプチド複合体は、ＴＮＦＳＦリガンドの３つの細胞外ドメインの三量体を含む。いくつかの態様において、三量体は、同じ種類のＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメイン（例えば、３つのＯＸ４０Ｌまたは３つの４－１ＢＢＬ（ホモ三量体））を含むかまたはそれからなるか、あるいは、三量体は、２つもしくは３つの異なるＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの混合（例えば、任意の順序で、１つのＯＸ４０Ｌ及び２つの４－１ＢＢＬ、または２つのＯＸ４０Ｌ及び１つの４－１ＢＢＬ）を含み得るかまたはそれからなり得る。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの三量体（例えば、ホモ三量体）を１つ含むかまたはそれからなる。例えば、抗原結合ポリペプチド複合体は、３つのＯＸ４０Ｌドメインの三量体を含み得、ここで、各ＯＸ４０Ｌは、配列番号１のアミノ酸配列、もしくは配列番号１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含むかまたはその配列からなる。例えば、三量体の各ＯＸ４０Ｌは、配列番号１の配列を含み得るかまたはその配列からなり得る。例えば、抗原結合ポリペプチド複合体は、３つの４－１ＢＢＬドメインの三量体を含み得、ここで、各４－１ＢＢＬは、配列番号２のアミノ酸配列、もしくは配列番号２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有する配列を含むかまたはその配列からなる。例えば、三量体の各４－１ＢＢＬは、配列番号２の配列を含み得るかまたはその配列からなり得る。いくつかの態様において、本開示の抗原結合ポリペプチド複合体は、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの三量体を２つ含む（例えば、ホモ三量体の二量体などの三量体の二量体）。例えば、抗原結合ポリペプチド複合体は、本明細書に記載されるＯＸ４０Ｌ三量体または４－１ＢＢＬ三量体の二量体を含み得る。

【0056】

いくつかの態様において、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインは、配列番号１もしくは２のアミノ酸配列、もしくは配列番号１もしくは２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含むかまたはその配列からなる。例えば、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインは、配列番号１もしくは２の配列を含み得るかまたはその配列からなり得る。ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの他の配列は、知られており、例えば、アクセッション番号ＸＰ＿０１６８５７７１９．１、ＸＰ＿０１６８５７７１８．１、ＸＰ＿０１６８５７７１７．１、ＸＰ＿０１１５０８２６６．２、ＮＰ＿００１２８４４９１．１、ＮＰ＿００３３１７．１、ＮＰ＿００３８０２．１、Ｐ４１２７３．１、６Ａ３Ｖ＿Ｘ、６Ａ３Ｖ＿Ｗ、６Ａ３Ｖ＿Ｖ、６Ａ３Ｖ＿Ｕ、６Ａ３Ｖ＿Ｓ、６Ａ３Ｖ＿Ｒ、６Ａ３Ｖ＿Ｑ、６Ａ３Ｖ＿Ｐ、６Ａ３Ｖ＿Ｏ、６Ａ３Ｖ＿Ｎ、６Ａ３Ｖ＿Ｍ、６Ａ３Ｖ＿Ｌ、及び６Ａ３Ｖ＿Ｋが挙げられる。

【0057】

いくつかの態様において、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの三量体は、ＴＮＦＳＦリガンドの１つ以上の細胞外ドメイン間にアミノ酸リンカーを含有する（例えば、ＴＮＦ１－Ｌ１－ＴＮＦ２－Ｌ２－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、Ｌ１及びＬ２は、アミノ酸リンカーである）。いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、配列番号３～１０及び１４８～１７５のいずれか１つのアミノ酸配列、もしくは配列番号３～１０及び１４８～１７５のいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含むかまたはその配列からなる。例えば、アミノ酸リンカーは、配列番号３～１０及び１４８～１７５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、配列番号３～１０のいずれか１つのアミノ酸配列、もしくは配列番号３～１０のいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含むかまたはその配列からなる。例えば、アミノ酸リンカーは、配列番号３～１０のいずれか１つのアミノ酸配列を含み得るかまたはその配列からなり得る。いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、配列番号３に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。例えば、アミノ酸リンカーは、配列番号３のアミノ酸配列を含み得るかまたはその配列からなり得る。いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、配列番号１０に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。例えば、アミノ酸リンカーは、配列番号１０のアミノ酸配列を含み得るかまたはその配列からなり得る。例えば、アミノ酸リンカーは、配列番号４～１０のいずれか１つのアミノ酸配列を含み得るかまたはその配列からなり得る。いくつかの態様において、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインは、ＯＸ４０Ｌ（例えば、配列番号１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる）であり、アミノ酸リンカーは、配列番号３のアミノ酸配列、もしくは配列番号３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含むかまたはその配列からなる。例えば、三量体のＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインは、配列番号１のアミノ酸配列を含み得るかまたはその配列からなり得、アミノ酸リンカーは、配列番号３のアミノ酸配列を含み得るかまたはその配列からなり得る。いくつかの態様において、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインは、４－１ＢＢＬ（例えば、配列番号２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる）であり、アミノ酸リンカーは、配列番号４～１０のいずれか１つ、もしくは配列番号４～１０のいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有する配列を含むかまたはその配列からなる。例えば、三量体のＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインは、配列番号２のアミノ酸配列を含み得るかまたはその配列からなり得、アミノ酸リンカーは、配列番号４～１０のいずれか１つのアミノ酸配列を含み得るかまたはその配列からなり得る。いくつかの態様において、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインは、４－１ＢＢＬ（例えば、配列番号２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる）であり、アミノ酸リンカーは、配列番号１０、もしくは配列番号１０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有する配列を含むかまたはその配列からなる。例えば、三量体のＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインは、配列番号２のアミノ酸配列を含み得るかまたはその配列からなり得、アミノ酸リンカーは、配列番号１０のアミノ酸配列を含み得るかまたはその配列からなり得る。

【0058】

いくつかの態様において、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの三量体は、配列番号１１～１８のいずれか１つの配列、もしくは配列番号１１～１８のいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含むかまたはその配列からなる。例えば、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの三量体は、配列番号１１～１８のいずれか１つの配列を含み得るかまたはその配列からなり得る。例えば、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの三量体は、配列番号１１の配列、もしくは配列番号１１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み得るかまたはその配列からなり得る。例えば、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの三量体は、配列番号１８の配列、もしくは配列番号１８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み得るかまたはその配列からなり得る。いくつかの態様において、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの三量体の二量体は、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの２つの三量体を含むかまたはそれらからなり、それぞれは、配列番号１１～１８のいずれか１つ、または配列番号１１～１８のアミノ酸配列のいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの態様において、二量体の２つの三量体は、同じである。いくつかの態様において、二量体の一方の三量体は、他方の三量体とは異なる。例えば、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの三量体の二量体は、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの２つの三量体を含み得るかまたはそれらからなり得、それぞれは、配列番号１１～１８のアミノ酸配列のいずれか１つの配列を含む。例えば、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの三量体の二量体は、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの２つの三量体を含み得るかまたはそれらからなり得、それぞれは、配列番号１１の配列、または配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む。例えば、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの三量体の二量体は、ＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインの２つの三量体を含み得るかまたはそれらからなり得、それぞれは、配列番号１８の配列、または配列番号１８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む。

【0059】

Ｂ．ＣＤ３
いくつかの態様において、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの領域（例えば、ＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、重鎖または軽鎖）を含有する。

【0060】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＣＤ３に特異的に結合するＶＬ及び／またはＶＨを含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２２、２８、１８５、２９８、及び３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、１８６、２９９、及び３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４、３０、１８７、３００、及び３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号１９、２５、１８２、２９４、及び３１２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、１８３、２９５、及び３１３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１、２７、１８４、２９６、及び３１４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号１８５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号１８２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２９８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３００に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号２９４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３０６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３０２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号４３もしくは４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号４３に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。例えば、ＶＬは、配列番号４５のアミノ酸配列を含み得、及び／またはＶＨは、配列番号４３のアミノ酸配列を含み得る。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号４４に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。例えば、ＶＬは、配列番号４５のアミノ酸配列を含み得、及び／またはＶＨは、配列番号４４のアミノ酸配列を含み得る。

【0061】

いくつかの態様において、ＶＨは、配列番号１８８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２９７もしくは３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号１８８、２９３もしくは３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２９７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号２９３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0062】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＣＤ３に特異的に結合する軽鎖を含む。いくつかの態様において、軽鎖は、配列番号５４または１７６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。例えば、軽鎖は、配列番号５４に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み得る。例えば、軽鎖は、配列番号１７６に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み得る。例えば、軽鎖は、配列番号５４のアミノ酸配列を含み得る。例えば、軽鎖は、配列番号１７６のアミノ酸配列を含み得る。いくつかの態様において、軽鎖は、配列番号５５または１７７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む。例えば、軽鎖は、配列番号５５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含み得る。例えば、軽鎖は、配列番号１７７に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含み得る。例えば、軽鎖は、配列番号５５のポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含み得る。例えば、軽鎖は、配列番号１７７のポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含み得る。

【0063】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＣＤ３に特異的に結合する重鎖を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１７８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１７８のアミノ酸配列を含む。

【0064】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＣＤ３に特異的に結合する重鎖及びＣＤ３に特異的に結合する軽鎖を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１７８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号１７６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１７８のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号１７６のアミノ酸配列を含む。

【0065】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＣＤ３に特異的に結合する重鎖を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号９８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１０４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１２０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号９８のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１２０のアミノ酸配列を含む。

【0066】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＣＤ３に特異的に結合する重鎖及びＣＤ３に特異的に結合する軽鎖を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号９８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号５４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１０４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号５４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１２０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号５４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号９８のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む。

【0067】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＣＤ３に特異的に結合する軽鎖を含む。いくつかの態様において、軽鎖は、配列番号５６（ａｈＣＤ３＿ｈ３４Ｌ鎖）に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。例えば、軽鎖は、配列番号５６のアミノ酸配列を含み得る。いくつかの態様において、軽鎖は、配列番号５７（ａｈＣＤ３＿ｈ３４Ｌ鎖）に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む。例えば、軽鎖は、配列番号５７のポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含み得る。いくつかの態様において、軽鎖は、配列番号５４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。例えば、軽鎖は、配列番号５４のアミノ酸配列を含み得る。

【0068】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＣＤ３に特異的に結合する重鎖を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号９８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１０４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１２０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号９８のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１２０のアミノ酸配列を含む。

【0069】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＣＤ３に特異的に結合する重鎖及びＣＤ３に特異的に結合する軽鎖を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号９８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号５４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１０４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号５４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１２０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号５４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号９８のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む。

【0070】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＣＤ３に特異的に結合する重鎖を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１８８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。例えば、重鎖は、配列番号１８８のアミノ酸配列を含み得る。

【0071】

ＣＤ３に特異的に結合する配列の他の例は、よく知られており、例えば、米国特許第１１，１８６，６５０号；同第１１，１５５，６２１号；同第１１，０９８，１２０号；同第１１，０７２，６５６号；同第１１，００７，２６７号；同第１０，９６８，２７６号；同第１０，９６１，３１５号；同第１０，９０６，９７８号；同第１０，８６５，２５１号；同第１０，７５９，８５８号；同第１０，６９０，６７８号；同第１０，６８８，１８６号；同第１０，６６９，３３号；同第１０，６４０，５７２号；同第１０，１７４，１２４号；同第９，８５０，３０４号；同第９，６５７，１０２号；同第８，５５１，４７８号；同第７，９９４，２８９号；及び同第７，９９３，６４１号に記載されている。

【0072】

Ｃ．腫瘍関連抗原及び免疫活性化受容体
いくつかの態様において、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、免疫活性化受容体または腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に特異的に結合する１つ以上の領域（例えば、ＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、重鎖または軽鎖）を含有する。

【0073】

本明細書で使用される場合、「腫瘍関連抗原」またはＴＡＡは、正常細胞と比較してがん細胞に多く存在するタンパク質または分子である。ＴＡＡの例としては、チロシンタンパク質キナーゼＭｅｔ（ｃＭｅｔ）、絨毛細胞表面抗原２（Ｔｒｏｐ２）、ＣＤ２０、ＣＤ１９、受容体型チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ－２（ＨＥＲ２）、受容体型チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ－３（ＨＥＲ３）、アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）、増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、Ｂ細胞活性化（ＢＡＦＦ）、ＢＡＦＦ受容体（ＢＡＦＦＲ）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、Ｂリンパ球及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、Ｂ７ＤＣ（プログラム死リガンド２）、Ｂ７ホモログ１（Ｂ７Ｈ１）、Ｂ７ホモログ４（Ｂ７Ｈ４）、デルタ様リガンド３（ＤＬＬ３）、細胞外ヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ１（ＥＮＴＰＤ１）、ＩｇＥ受容体１ａのＦｃ断片（ＦＣＥＲ１Ａ）、ＩｇＥ受容体１のＦｃ断片（ＦＣＥＲ１）、アラキドン酸５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）、葉酸ヒドロラーゼ１（ＦＯＬＨ１）、ムチン１（ＭＵＣ－１）、ＣＤ１３３、ムチン１６（ＭＵＣ－１６）、リソソーム関連膜タンパク質１（ＬＡＭＰ１）、ＣＤ３８、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＥＡ細胞接着分子５（ＣＥＡＣＡＭ５）、前立腺６回膜貫通型上皮抗原１（ＳＴＥＡＰ１）、ならびに上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ＨＥＲ２である。

【0074】

本明細書で使用される場合、「免疫刺激受容体」は、Ｔ細胞に提供される初期活性化シグナル（例えば、抗原／主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）との相互作用後のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）からのシグナル）を増幅または打ち消すように作用し、それによって、Ｔ細胞の分化、活性化及び／または増殖に影響を与える、異種の細胞表面分子の群である。免疫刺激受容体の例は、よく知られており、ＣＤ３及びＣＤ２８が挙げられるが、これらに限定されない。

【0075】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体（例えば、ＣＤ２８）に特異的に結合するＶＨ及び／またはＶＬを含む。例えば、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＣＤ２８に特異的に結合するＶＨ及び／またはＶＬを含み得る。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３４もしくは４０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５もしくは４１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６もしくは４２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３１もしくは３７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２もしくは３８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３もしくは３９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号４０に対して少なくとも９０％を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号４７もしくは４９のアミノ酸配列、または配列番号４７もしくは４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号４７に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有する配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号４９に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有する配列を含む。例えば、ＶＬは、配列番号４７のアミノ酸配列を含み得る。例えば、ＶＬは、配列番号４９のアミノ酸配列を含み得る。いくつかの態様において、ＶＨは、配列番号４６もしくは４８のアミノ酸配列、または配列番号４６もしくは４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。いくつかの態様において、ＶＨは、配列番号４６に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有する配列を含む。いくつかの態様において、ＶＨは、配列番号４８に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有する配列を含む。例えば、ＶＨは、配列番号４６のアミノ酸配列を含み得る。例えば、ＶＨは、配列番号４８のアミノ酸配列を含み得る。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、配列番号４７のアミノ酸配列（または配列番号４７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の同一性を有する配列）を含むＶＬ；及び配列番号４６のアミノ酸配列（または配列番号４６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の同一性を有する配列）を含むＶＨを含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、配列番号４９のアミノ酸配列（または配列番号４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の同一性を有する配列）を含むＶＬ；及び配列番号４８のアミノ酸配列（または配列番号４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の同一性を有する配列）を含むＶＨを含む。

【0076】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する軽鎖を含む。いくつかの態様において、軽鎖は、配列番号５０または５２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、軽鎖は、配列番号５０に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、軽鎖は、配列番号５２に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。例えば、軽鎖は、配列番号５０のアミノ酸配列を含み得る。例えば、軽鎖は、配列番号５２のアミノ酸配列を含み得る。いくつかの態様において、軽鎖は、配列番号５１または５３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、軽鎖は、配列番号５１に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、軽鎖は、配列番号５３に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む。例えば、軽鎖は、配列番号５１のポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含み得る。例えば、軽鎖は、配列番号５３のポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含み得る。

【0077】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＣＤ２０に特異的に結合するＶＨ及び／またはＶＬを含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３１４もしくは３２２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１５もしくは３２３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１６もしくは３２４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３１０もしくは３１８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１１もしくは３１９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１２もしくは３２０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３１４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３１０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３２２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３１８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３１３もしくは３２１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３０９もしくは３１７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３１３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３０９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３２１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３１７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。

【0078】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ｃＭｅｔに特異的に結合するＶＨ及び／またはＶＬを含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２７４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号２７０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２７３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号２６９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。

【0079】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、Ｔｒｏｐ２に特異的に結合するＶＨ及び／またはＶＬを含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２８２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号２７８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２８１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号２７７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。

【0080】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＣＤ１９に特異的に結合するＶＨ及び／またはＶＬを含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２９０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号２８６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２８９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号２８５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。

【0081】

ＴＡＡに特異的に結合する配列の他の例は、よく知られており、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ３９２７２．１、ＡＡＡ３９１５９．１、ＡＢＮ７９４６２．１、ＡＶＷ８０１４３．１、ＡＶＷ８０１４２．１、ＡＶＷ８０１４１．１、ＡＡＢ３４４３０．１、ＡＡＢ３４４２９．１、ＣＡＤ４５０４２．１、４ＣＭＨ＿Ｃ及び４ＣＭＨ＿Ｂが挙げられるが、これらに限定されない。そのような配列はまた、例えば、Ｗｅｒｎｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｓ，９（２）：２９５，２０２０；Ａｒａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１２０（３）：６５７－６６２，１９９６；Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６８（４）：５６３－５７１，１９９９；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６２：２９９－３０８，２０１８；Ｃａｓｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１２：１３４－１４４，２０１９；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４１（９）：９２９－９３８，２００４；Ｉｗａｓｚｋｉｅｗｉｃｚ－Ｇｒｚｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ，２２（１１）：６２９－６４１，２０２０，Ｒｏｓｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｄｉｒｅｃｔ，１（２）：ｅ７，２０１５；Ｅｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５５（２）：９２５－９３７，１９９５；Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，７７（５）：１０７１－１０７９，１９９１；Ｃｈｉｌｌｅｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９：９９－１０８，２０１３、及び国際公開第ＷＯ２０２０／０７６８５３号にも記載されている。

【0082】

Ｄ．抗原結合ポリペプチド複合体構造
いくつかの態様において、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体は、第１のポリペプチド、第２のポリペプチド、及び第３のポリペプチドを含み、ここで、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、ここで、（ｉ）第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ２－ＣＨ１－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２－ＣＬ－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ２－ＣＨ１－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２－ＣＬ－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；もしくはＶＬ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ９－ＶＨ２－Ｌ１０－Ｆｃ－Ｌ１１－ＴＮＦ１－Ｌ１２－ＴＮＦ２－Ｌ１３－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ２－Ｌ１４－ＶＬ２－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３によって表される構造を有するか、または（ｉｉ）第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ１９－ＣＨ１－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１９－ＣＬ－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ１９－ＣＨ１－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３；もしくはＶＬ１－Ｌ１９－ＣＬ－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ２４－ＶＨ２－Ｌ２５－Ｆｃ；もしくはＶＨ２－Ｌ２６－ＶＬ２－Ｌ２７－Ｆｃによって表される構造を有し、ここで、ＶＬ１は、第１の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ２は、第２の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＨ１は、第１の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ２は、第２の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、Ｆｃは、免疫グロブリン重鎖定常領域２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常領域３（ＣＨ３）、及び任意選択により免疫グロブリンヒンジ、を含む領域であり、ＣＨ１は、免疫グロブリン重鎖定常領域１であり、ＣＬは、免疫グロブリン軽鎖定常領域であり、ＴＮＦ１は、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）リガンドの第１の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ２は、ＴＮＦＳＦリガンドの第２の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ３は、ＴＮＦＳＦリガンドの第３の細胞外ドメインであり、Ｌ１～Ｌ２７は、アミノ酸リンカーである。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ２－ＣＨ１－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ９－ＶＨ２－Ｌ１０－Ｆｃ－Ｌ１１－ＴＮＦ１－Ｌ１２－ＴＮＦ２－Ｌ１３－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ２－ＣＨ１－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１４－ＶＬ２－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ２－ＣＬ－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ９－ＶＨ２－Ｌ１０－Ｆｃ－Ｌ１１－ＴＮＦ１－Ｌ１２－ＴＮＦ２－Ｌ１３－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ２－ＣＬ－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１４－ＶＬ２－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ９－ＶＨ２－Ｌ１０－Ｆｃ－Ｌ１１－ＴＮＦ１－Ｌ１２－ＴＮＦ２－Ｌ１３－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１４－ＶＬ２－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ９－ＶＨ２－Ｌ１０－Ｆｃ－Ｌ１１－ＴＮＦ１－Ｌ１２－ＴＮＦ２－Ｌ１３－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１４－ＶＬ２－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ２－ＣＨ１－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ９－ＶＨ２－Ｌ１０－Ｆｃ－Ｌ１１－ＴＮＦ１－Ｌ１２－ＴＮＦ２－Ｌ１３－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ２－ＣＨ１－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１４－ＶＬ２－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ２－ＣＬ－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ９－ＶＨ２－Ｌ１０－Ｆｃ－Ｌ１１－ＴＮＦ１－Ｌ１２－ＴＮＦ２－Ｌ１３－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ２－ＣＬ－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１４－ＶＬ２－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ９－ＶＨ２－Ｌ１０－Ｆｃ－Ｌ１１－ＴＮＦ１－Ｌ１２－ＴＮＦ２－Ｌ１３－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１４－ＶＬ２－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ９－ＶＨ２－Ｌ１０－Ｆｃ－Ｌ１１－ＴＮＦ１－Ｌ１２－ＴＮＦ２－Ｌ１３－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１４－ＶＬ２－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ１９－ＣＨ１－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ２４－ＶＨ２－Ｌ２５－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ１９－ＣＨ１－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ２６－ＶＬ２－Ｌ２７－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって
表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ１９－ＣＬ－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ２４－ＶＨ２－Ｌ２５－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ１９－ＣＬ－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ２６－ＶＬ２－Ｌ２７－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１９－ＣＨ１－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ２４－ＶＨ２－Ｌ２５－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１９－ＣＨ１－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ２６－ＶＬ２－Ｌ２７－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１９－ＣＬ－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ２４－ＶＨ２－Ｌ２５－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１９－ＣＬ－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ２６－ＶＬ２－Ｌ２７－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体は、第１のポリペプチド、第２のポリペプチド、及び第３のポリペプチドを含み、ここで、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、ここで、（ｉ）第２のポリペプチドは、ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＣＬ－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ６－Ｆｃ；ＶＨ１－ＣＬ－Ｌ７－Ｆｃ；ＶＬ１－ＣＨ１－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＣＬ－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＣＨ１－Ｌ６－Ｆｃ；もしくはＶＬ１－ＣＬ－Ｌ７－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ８－ＶＨ２－Ｌ９－Ｆｃ－Ｌ１０－ＴＮＦ１－Ｌ１１－ＴＮＦ２－Ｌ１２－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ２－Ｌ１３－ＶＬ２－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３によって表される構造を有するか、または（ｉｉ）第２のポリペプチドは、ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＣＬ－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＣＨ１－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３；もしくはＶＬ１－ＣＬ－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ２２－ＶＨ２－Ｌ２３－ＦｃもしくはＶＨ２－Ｌ２４－ＶＬ２－Ｌ２５－Ｆｃによって表される構造を有し、ここで、ＶＬ１は、第１の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ２は、第２の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＨ１は、第１の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ２は、第２の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、Ｆｃは、免疫グロブリン重鎖定常領域２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常領域３（ＣＨ３）、及び任意選択により免疫グロブリンヒンジ、を含む領域であり、ＣＨ１は、免疫グロブリン重鎖定常領域１であり、ＣＬは、免疫グロブリン軽鎖定常領域であり、ＴＮＦ１は、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）リガンドの第１の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ２は、ＴＮＦＳＦリガンドの第２の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ３は、ＴＮＦＳＦリガンドの第３の細胞外ドメインであり、Ｌ１～Ｌ２６は、アミノ酸リンカーである。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ８－ＶＨ２－Ｌ９－Ｆｃ－Ｌ１０－ＴＮＦ１－Ｌ１１－ＴＮＦ２－Ｌ１２－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１３－ＶＬ２－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－ＣＬ－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ８－ＶＨ２－Ｌ９－Ｆｃ－Ｌ１０－ＴＮＦ１－Ｌ１１－ＴＮＦ２－Ｌ１２－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－ＣＬ－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１３－ＶＬ２－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ６－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ８－ＶＨ２－Ｌ９－Ｆｃ－Ｌ１０－ＴＮＦ１－Ｌ１１－ＴＮＦ２－Ｌ１２－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ６－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１３－ＶＬ２－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－ＣＬ－Ｌ７－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ８－ＶＨ２－Ｌ９－Ｆｃ－Ｌ１０－ＴＮＦ１－Ｌ１１－ＴＮＦ２－Ｌ１２－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－ＣＬ－Ｌ７－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１３－ＶＬ２－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－ＣＨ１－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ８－ＶＨ２－Ｌ９－Ｆｃ－Ｌ１０－ＴＮＦ１－Ｌ１１－ＴＮＦ２－Ｌ１２－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－ＣＨ１－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１３－ＶＬ２－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－ＣＬ－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ８－ＶＨ２－Ｌ９－Ｆｃ－Ｌ１０－ＴＮＦ１－Ｌ１１－ＴＮＦ２－Ｌ１２－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－ＣＬ－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１３－ＶＬ２－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－ＣＨ１－Ｌ６－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ８－ＶＨ２－Ｌ９－Ｆｃ－Ｌ１０－ＴＮＦ１－Ｌ１１－ＴＮＦ２－Ｌ１２－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－ＣＨ１－Ｌ６－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１３－ＶＬ２－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプ
チドは、ＶＬ１－ＣＬ－Ｌ７－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ８－ＶＨ２－Ｌ９－Ｆｃ－Ｌ１０－ＴＮＦ１－Ｌ１１－ＴＮＦ２－Ｌ１２－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－ＣＬ－Ｌ７－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１３－ＶＬ２－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ２２－ＶＨ２－Ｌ２３－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ２４－ＶＬ２－Ｌ２５－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－ＣＬ－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ２２－ＶＨ２－Ｌ２３－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－ＣＬ－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ２４－ＶＬ２－Ｌ２５－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－ＣＨ１－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ２２－ＶＨ２－Ｌ２３－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－ＣＨ１－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ２４－ＶＬ２－Ｌ２５－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－ＣＬ－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ２２－ＶＨ２－Ｌ２３－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ１－ＣＬ－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ２４－ＶＬ２－Ｌ２５－Ｆｃによって表される構造を有する。

【0083】

いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ２－ＣＨ１－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ９－ＶＨ２－Ｌ１０－Ｆｃ－Ｌ１１－ＴＮＦ１－Ｌ１２－ＴＮＦ２－Ｌ１３－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ８－ＶＨ２－Ｌ９－Ｆｃ－Ｌ１０－ＴＮＦ１－Ｌ１１－ＴＮＦ２－Ｌ１２－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。

【0084】

いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ２－ＣＨ１－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１４－ＶＬ２－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ９－ＶＨ２－Ｌ１０－Ｆｃ－Ｌ１１－ＴＮＦ１－Ｌ１２－ＴＮＦ２－Ｌ１３－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１４－ＶＬ２－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ１９－ＣＨ１－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ２４－ＶＨ２－Ｌ２５－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ１９－ＣＨ１－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ２６－ＶＬ２－Ｌ２７－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１３－ＶＬ２－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ８－ＶＨ２－Ｌ９－Ｆｃ－Ｌ１０－ＴＮＦ１－Ｌ１１－ＴＮＦ２－Ｌ１２－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－Ｆｃによって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ１３－ＶＬ２－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ１８－ＣＨ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ２３－ＶＨ２－Ｌ２４－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ１８－ＣＨ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第３のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ２５－ＶＬ２－Ｌ２６－Ｆｃによって表される構造を有する。

【0085】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＨ１は、ＣＤ３に特異的に結合する。

【0086】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２２、２８、１８５、２９８、及び３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、１８６、２９９、及び３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４、３０、１８７、３００、及び３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号１９、２５、１８２、２９４、及び３０２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、１８３、２９５、及び３０３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１、２７、１８４、２９６、及び３０４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号１８５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号１８２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２９８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３００に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号２９４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号３０６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３０２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号２５のアミノ酸配列；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0087】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４３もしくは４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４３に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４４に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む。

【0088】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２９７もしくは３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号１８８、２９３もしくは３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２９７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号２９３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0089】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＨ２は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または免疫刺激受容体に特異的に結合する。いくつかの態様において、免疫刺激受容体は、ＣＤ２８である。いくつかの態様において、ＴＡＡは、チロシンタンパク質キナーゼＭｅｔ（ｃＭｅｔ）、絨毛細胞表面抗原２（Ｔｒｏｐ２）、ＣＤ２０、ＣＤ１９、受容体型チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ－２（ＨＥＲ２）、受容体型チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ－３（ＨＥＲ３）、アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）、増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、Ｂ細胞活性化（ＢＡＦＦ）、ＢＡＦＦ受容体（ＢＡＦＦＲ）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、Ｂリンパ球及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、Ｂ７ＤＣ（プログラム死リガンド２）、Ｂ７ホモログ１（Ｂ７Ｈ１）、Ｂ７ホモログ４（Ｂ７Ｈ４）、デルタ様リガンド３（ＤＬＬ３）、細胞外ヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ１（ＥＮＴＰＤ１）、ＩｇＥ受容体１ａのＦｃ断片（ＦＣＥＲ１Ａ）、ＩｇＥ受容体１のＦｃ断片（ＦＣＥＲ１）、アラキドン酸５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）、葉酸ヒドロラーゼ１（ＦＯＬＨ１）、ムチン１（ＭＵＣ－１）、ＣＤ１３３、ムチン１６（ＭＵＣ－１６）、リソソーム関連膜タンパク質１（ＬＡＭＰ１）、ＣＤ３８、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＥＡ細胞接着分子５（ＣＥＡＣＡＭ５）、前立腺６回膜貫通型上皮抗原１（ＳＴＥＡＰ１）、ならびに上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）である。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ＨＥＲ２である。

【0090】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号３４もしくは４０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５もしくは４１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６もしくは４２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３１もしくは３７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２もしくは３８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３もしくは３９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0091】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４７もしくは４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４６もしくは４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４７に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４６に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４９に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４８に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む。

【0092】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＨ２は、ＣＤ３に特異的に結合する。

【0093】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２２、２８、１８５、２９８、及び３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、１８６、２９９、及び３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４、３０、１８７、３００、及び３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号１９、２５、１８２、２９４、及び３１２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、１８３、２９５、及び３１３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１、２７、１８４、２９６、及び３１４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号１８５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号１８２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２９８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３００に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号２９４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号３０６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３１２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0094】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４３もしくは４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４３に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４４に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む。

【0095】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２９７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号２９３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0096】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0097】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＨ１は、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する。いくつかの態様において、免疫刺激受容体は、ＣＤ２８である。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ｃＭｅｔ、Ｔｒｏｐ２、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、Ａ２ＡＲ、ＡＰＲＩＬ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＢＡＦＦ、ＢＡＦＦＲ、ＢＣＭＡ、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＤＬＬ３、ＥＮＴＰＤ１、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＥＲ１、ＦＬＡＰ、ＦＯＬＨ１、ＭＵＣ－１、ＣＤ１３３、ＭＵＣ－１６、ＬＡＭＰ１、ＣＤ３８、ＰＤ－Ｌ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＳＴＥＡＰ１、またはＥｐＣＡＭである。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ＨＥＲ２である。

【0098】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号３４もしくは４０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５もしくは４１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６もしくは４２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３１もしくは３７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２もしくは３８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３もしくは３９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0099】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４７もしくは４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４６もしくは４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４７に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４６に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４９に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４８に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む。

【0100】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＣＤ２０に特異的に結合するＶＨ及び／またはＶＬを含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３１４もしくは３２２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１５もしくは３２３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１６もしくは３２４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３１０もしくは３１８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１１もしくは３１９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１２もしくは３２０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３１４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３１０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３２２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３１８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３１３もしくは３２１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３０９もしくは３１７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３１３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３０９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号３２１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号３１７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。

【0101】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ｃＭｅｔに特異的に結合するＶＨ及び／またはＶＬを含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２７４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号２７０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２７３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号２６９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。

【0102】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、Ｔｒｏｐ２に特異的に結合するＶＨ及び／またはＶＬを含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２８２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号２７８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２８１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号２７７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。

【0103】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＣＤ１９に特異的に結合するＶＨ及び／またはＶＬを含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２９０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨは、配列番号２８６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬは、配列番号２８９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨは、配列番号２８５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。

【0104】

いくつかの態様において、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体は、第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドを含み、ここで、（ｉ）第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１３－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１８－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ３７－ＶＨ２－Ｌ３８－Ｆｃ－Ｌ３９－ＴＮＦ１－Ｌ４０－ＴＮＦ２－Ｌ４１－ＴＮＦ３；ＶＨ２－Ｌ４２－ＶＬ２－Ｌ４３－Ｆｃ－Ｌ４４－ＴＮＦ１－Ｌ４５－ＴＮＦ２－Ｌ４６－ＴＮＦ３；ＶＬ２－Ｌ４７－ＶＨ２－Ｌ４８－ＣＬ－Ｌ４９－ＣＨ１－Ｌ５０－Ｆｃ－Ｌ５１－ＴＮＦ１－Ｌ５２－ＴＮＦ２－Ｌ５３－ＴＮＦ３；もしくはＶＬ２－Ｌ５４－ＣＬ－Ｌ５５－ＶＨ２－Ｌ５６－ＣＨ１－Ｌ５７－Ｆｃ－Ｌ５８－ＴＮＦ１－Ｌ５９－ＴＮＦ２－Ｌ６０－ＴＮＦ３；ＶＬ２－Ｌ４７－ＶＨ２－Ｌ４８－ＣＨ１－Ｌ４９－ＣＬ－Ｌ５０－Ｆｃ－Ｌ５１－ＴＮＦ１－Ｌ５２－ＴＮＦ２－Ｌ５３－ＴＮＦ３；ＶＬ２－Ｌ５４－ＣＨ１－Ｌ５５－ＶＨ２－Ｌ５６－ＣＬ－Ｌ５７－Ｆｃ－Ｌ５８－ＴＮＦ１－Ｌ５９－ＴＮＦ２－Ｌ６０－ＴＮＦ３；ＶＬ２－ＶＨ２－Ｌ３８－Ｆｃ－Ｌ３９－ＴＮＦ１－Ｌ４０－ＴＮＦ２－Ｌ４１－ＴＮＦ３；ＶＨ２－ＶＬ２－Ｌ４３－Ｆｃ－Ｌ４４－ＴＮＦ１－Ｌ４５－ＴＮＦ２－Ｌ４６－ＴＮＦ３；ＶＬ２－ＶＨ２－Ｌ４８－ＣＬ－Ｌ４９－ＣＨ１－Ｌ５０－Ｆｃ－Ｌ５１－ＴＮＦ１－Ｌ５２－ＴＮＦ２－Ｌ５３－ＴＮＦ３；ＶＬ２－ＣＬ－Ｌ５５－ＶＨ２－Ｌ５６－ＣＨ１－Ｌ５７－Ｆｃ－Ｌ５８－ＴＮＦ１－Ｌ５９－ＴＮＦ２－Ｌ６０－ＴＮＦ３；ＶＬ２－ＶＨ２－Ｌ４８－ＣＨ１－Ｌ４９－ＣＬ－Ｌ５０－Ｆｃ－Ｌ５１－ＴＮＦ１－Ｌ５２－ＴＮＦ２－Ｌ５３－ＴＮＦ３；もしくはＶＬ２－ＣＨ１－Ｌ５５－ＶＨ２－Ｌ５６－ＣＬ－Ｌ５７－Ｆｃ－Ｌ５８－ＴＮＦ１－Ｌ５９－ＴＮＦ２－Ｌ６０－ＴＮＦ３によって表される構造を有するか、または（ｉｉ）第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ６１－ＶＨ１－Ｌ６２－Ｆｃ－Ｌ６３－ＴＮＦ１－Ｌ６４－ＴＮＦ２－Ｌ６５－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ６６－ＶＬ１－Ｌ６７－Ｆｃ－Ｌ６８－ＴＮＦ１－Ｌ６９－ＴＮＦ２－Ｌ７０－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＬ－Ｌ７３－ＣＨ１－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＨ１－Ｌ７３－ＣＬ－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７８－ＣＬ－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＨ１－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３；もしくはＶＬ１－Ｌ７８－ＣＨ１－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＬ－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ８５－ＶＨ２－Ｌ８６－Ｆｃ；ＶＨ２－Ｌ８７－ＶＬ２－Ｌ８８－Ｆｃ；ＶＬ２－Ｌ８９－ＶＨ２－Ｌ９０－ＣＬ－Ｌ９１－ＣＨ１－Ｌ９２－Ｆｃ；ＶＬ２－Ｌ８９－ＶＨ２－Ｌ９０－ＣＨ１－Ｌ９１－ＣＬ－Ｌ９２－Ｆｃ；ＶＬ２－Ｌ９３－ＣＬ－Ｌ９４－ＶＨ２－Ｌ９５－ＣＨ１－Ｌ９６－Ｆｃ；もしくはＶＬ２－Ｌ９３－ＣＨ１－Ｌ９４－ＶＨ２－Ｌ９５－ＣＬ－Ｌ９６－Ｆｃによって表される構造を有し、ここで、ＶＬ１は、第１の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ２は、第２の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＨ１は、第１の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ２は、第２の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、Ｆｃは、免疫グロブリン重鎖定常領域２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常領域３（ＣＨ３）、及び任意選択により免疫グロブリンヒンジ、を含む領域であり、ＣＨ１は、免疫グロブリン重鎖定常領域１であり、ＣＬは、免疫グロブリン軽鎖定常領域であり、ＴＮＦ１は、ＴＮＦＳＦリガンドの第１の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ２は、ＴＮＦＳＦリガンドの第２の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ３は、ＴＮＦＳＦリガンドの第３の細胞外ドメインであり、Ｌ１－Ｌ９６は、アミノ酸リンカーである。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１３－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１８－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；またはＶＨ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ３７－ＶＨ２－Ｌ３８－Ｆｃ－Ｌ３９－ＴＮＦ１－Ｌ４０－ＴＮＦ２－Ｌ４１－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１３－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１８－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮ
Ｆ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；またはＶＨ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ４２－ＶＬ２－Ｌ４３－Ｆｃ－Ｌ４４－ＴＮＦ１－Ｌ４５－ＴＮＦ２－Ｌ４６－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１３－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１８－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；またはＶＨ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ４７－ＶＨ２－Ｌ４８－ＣＬ－Ｌ４９－ＣＨ１－Ｌ５０－Ｆｃ－Ｌ５１－ＴＮＦ１－Ｌ５２－ＴＮＦ２－Ｌ５３－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１３－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１８－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；またはＶＨ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ５４－ＣＬ－Ｌ５５－ＶＨ２－Ｌ５６－ＣＨ１－Ｌ５７－Ｆｃ－Ｌ５８－ＴＮＦ１－Ｌ５９－ＴＮＦ２－Ｌ６０－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１３－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１８－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；またはＶＨ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ４７－ＶＨ２－Ｌ４８－ＣＨ１－Ｌ４９－ＣＬ－Ｌ５０－Ｆｃ－Ｌ５１－ＴＮＦ１－Ｌ５２－ＴＮＦ２－Ｌ５３－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１３－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１８－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－
ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；またはＶＨ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ５４－ＣＨ１－Ｌ５５－ＶＨ２－Ｌ５６－ＣＬ－Ｌ５７－Ｆｃ－Ｌ５８－ＴＮＦ１－Ｌ５９－ＴＮＦ２－Ｌ６０－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１３－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１８－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；またはＶＨ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－ＶＨ２－Ｌ３８－Ｆｃ－Ｌ３９－ＴＮＦ１－Ｌ４０－ＴＮＦ２－Ｌ４１－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１３－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１８－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；またはＶＨ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ２－ＶＬ２－Ｌ４３－Ｆｃ－Ｌ４４－ＴＮＦ１－Ｌ４５－ＴＮＦ２－Ｌ４６－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１３－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１８－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；またはＶＨ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－ＶＨ２－Ｌ４８－ＣＬ－Ｌ４９－ＣＨ１－Ｌ５０－Ｆｃ－Ｌ５１－ＴＮＦ１－Ｌ５２－ＴＮＦ２－Ｌ５３－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１３－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１８－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２
８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；またはＶＨ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－ＣＬ－Ｌ５５－ＶＨ２－Ｌ５６－ＣＨ１－Ｌ５７－Ｆｃ－Ｌ５８－ＴＮＦ１－Ｌ５９－ＴＮＦ２－Ｌ６０－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１３－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１８－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；またはＶＨ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－ＶＨ２－Ｌ４８－ＣＨ１－Ｌ４９－ＣＬ－Ｌ５０－Ｆｃ－Ｌ５１－ＴＮＦ１－Ｌ５２－ＴＮＦ２－Ｌ５３－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１３－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１８－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；またはＶＨ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－ＣＨ１－Ｌ５５－ＶＨ２－Ｌ５６－ＣＬ－Ｌ５７－Ｆｃ－Ｌ５８－ＴＮＦ１－Ｌ５９－ＴＮＦ２－Ｌ６０－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。例えば、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１３－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３によって表される構造を有し得、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ３７－ＶＨ２－Ｌ３８－Ｆｃ－Ｌ３９－ＴＮＦ１－Ｌ４０－ＴＮＦ２－Ｌ４１－ＴＮＦ３によって表される構造を有し得る。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ６１－ＶＨ１－Ｌ６２－Ｆｃ－Ｌ６３－ＴＮＦ１－Ｌ６４－ＴＮＦ２－Ｌ６５－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ６６－ＶＬ１－Ｌ６７－Ｆｃ－Ｌ６８－ＴＮＦ１－Ｌ６９－ＴＮＦ２－Ｌ７０－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＬ－Ｌ７３－ＣＨ１－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＨ１－Ｌ７３－ＣＬ－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７８－ＣＬ－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＨ１－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３；またはＶＬ１－Ｌ７８－ＣＨ１－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＬ－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ８５－ＶＨ２－Ｌ８６－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ６１－ＶＨ１－Ｌ６２－Ｆｃ－Ｌ６３－ＴＮＦ１－Ｌ６４－ＴＮＦ２－Ｌ６５－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ６６－ＶＬ１－Ｌ６７－Ｆｃ－Ｌ６８－ＴＮＦ１－Ｌ６９－ＴＮＦ２－Ｌ７０－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＬ－Ｌ７３－ＣＨ１－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＨ１－Ｌ７３－ＣＬ－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７８－ＣＬ－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＨ１－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３；またはＶＬ１－Ｌ７８－ＣＨ１－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＬ－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ８７－ＶＬ２－Ｌ８８－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ６１－ＶＨ１－Ｌ６２－Ｆｃ－Ｌ６３－ＴＮＦ１－Ｌ６４－ＴＮＦ２－Ｌ６５－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ６６－ＶＬ１－Ｌ６７－Ｆｃ－Ｌ６８－ＴＮＦ１－Ｌ６９－ＴＮＦ２－Ｌ７０－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＬ－Ｌ７３－ＣＨ１－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＨ１－Ｌ７３－ＣＬ－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７８－ＣＬ－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＨ１－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３；またはＶＬ１－Ｌ７８－ＣＨ１－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＬ－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ８９－ＶＨ２－Ｌ９０－ＣＬ－Ｌ９１－ＣＨ１－Ｌ９２－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ６１－ＶＨ１－Ｌ６２－Ｆｃ－Ｌ６３－ＴＮＦ１－Ｌ６４－ＴＮＦ２－Ｌ６５－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ６６－ＶＬ１－Ｌ６７－Ｆｃ－Ｌ６８－ＴＮＦ１－Ｌ６９－ＴＮＦ２－Ｌ７０－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＬ－Ｌ７３－ＣＨ１－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＨ１－Ｌ７３－ＣＬ－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７８－ＣＬ－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＨ１－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３；またはＶＬ１－Ｌ７８－ＣＨ１－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＬ－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ９３－ＣＬ－Ｌ９４－ＶＨ２－Ｌ９５－ＣＨ１－Ｌ９６－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ６１－ＶＨ１－Ｌ６２－Ｆｃ－Ｌ６３－ＴＮＦ１－Ｌ６４－ＴＮＦ２－Ｌ６５－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ６６－ＶＬ１－Ｌ６７－Ｆｃ－Ｌ６８－ＴＮＦ１－Ｌ６９－ＴＮＦ２－Ｌ７０－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＬ－Ｌ７３－ＣＨ
１－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＨ１－Ｌ７３－ＣＬ－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；またはＶＬ１－Ｌ７８－ＣＬ－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＨ１－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３；またはＶＬ１－Ｌ７８－ＣＨ１－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＬ－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ８９－ＶＨ２－Ｌ９０－ＣＨ１－Ｌ９１－ＣＬ－Ｌ９２－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ６１－ＶＨ１－Ｌ６２－Ｆｃ－Ｌ６３－ＴＮＦ１－Ｌ６４－ＴＮＦ２－Ｌ６５－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ６６－ＶＬ１－Ｌ６７－Ｆｃ－Ｌ６８－ＴＮＦ１－Ｌ６９－ＴＮＦ２－Ｌ７０－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＬ－Ｌ７３－ＣＨ１－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＨ１－Ｌ７３－ＣＬ－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；またはＶＬ１－Ｌ７８－ＣＬ－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＨ１－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３；またはＶＬ１－Ｌ７８－ＣＨ１－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＬ－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ９３－ＣＨ１－Ｌ９４－ＶＨ２－Ｌ９５－ＣＬ－Ｌ９６－Ｆｃによって表される構造を有する。

【0105】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＨ１は、ＣＤ３に特異的に結合する。

【0106】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２２、２８、１８５、２９８、及び３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、１８６、２９９、及び３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４、３０、１８７、３００、及び３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号１９、２５、１８２、２９４、及び３０２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、１８３、２９５、及び３０３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１、２７、１８４、２９６、及び３０４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号１８５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号１８２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２９８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３００に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号２９４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号３０６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３０２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0107】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４３もしくは４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４３に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４４に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む。

【0108】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２９７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号２９３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0109】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0110】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＨ２は、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する。いくつかの態様において、免疫刺激受容体は、ＣＤ２８である。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ｃＭｅｔ、Ｔｒｏｐ２、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、Ａ２ＡＲ、ＡＰＲＩＬ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＢＡＦＦ、ＢＡＦＦＲ、ＢＣＭＡ、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＤＬＬ３、ＥＮＴＰＤ１、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＥＲ１、ＦＬＡＰ、ＦＯＬＨ１、ＭＵＣ－１、ＣＤ１３３、ＭＵＣ－１６、ＬＡＭＰ１、ＣＤ３８、ＰＤ－Ｌ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＳＴＥＡＰ１、またはＥｐＣＡＭである。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ＨＥＲ２である。

【0111】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号３４もしくは４０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５もしくは４１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６もしくは４２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３１もしくは３７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２もしくは３８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３もしくは３９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0112】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４７もしくは４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４６もしくは４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４７に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４６に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４９に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４８に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む。

【0113】

いくつかの態様において、ＶＬ２は、配列番号３１４もしくは３２２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１５もしくは３２３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１６もしくは３２４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ２は、配列番号３１０もしくは３１８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１１もしくは３１９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１２もしくは３２０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬ２は、配列番号３１４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ２は、配列番号３１０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬ２は、配列番号３２２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ２は、配列番号３１８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬ２は、配列番号３１３もしくは３２１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨ２は、配列番号３０９もしくは３１７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ２は、配列番号３１３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨ２は、配列番号３０９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ２は、配列番号３２１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨ２は、配列番号３１７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。

【0114】

いくつかの態様において、ＶＬ２は、配列番号２７４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ２は、配列番号２７０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬ２は、配列番号２７３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨ２は、配列番号２６９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。

【0115】

いくつかの態様において、ＶＬ２は、配列番号２８２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ２は、配列番号２７８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬ２は、配列番号２８１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨ２は、配列番号２７７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。

【0116】

いくつかの態様において、ＶＬ２は、配列番号２９０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ２は、配列番号２８６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＬ２は、配列番号２８９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨ２は、配列番号２８５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。

【0117】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＨ２は、ＣＤ３に特異的に結合する。

【0118】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２２、２８、１８５、２９８、及び３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、１８６、２９９、及び３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４、３０、１８７、３００、及び３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号１９、２５、１８２、２９４、及び３０２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、１８３、２９５、及び３０３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１、２７、１８４、２９６、及び３０４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号１８５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号１８２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２９８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３００に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号２９４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号３０６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３０２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0119】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４３もしくは４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４３に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４４に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２９７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号２９３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0120】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＨ１は、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する。いくつかの態様において、免疫刺激受容体は、ＣＤ２８である。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ｃＭｅｔ、Ｔｒｏｐ２、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、Ａ２ＡＲ、ＡＰＲＩＬ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＢＡＦＦ、ＢＡＦＦＲ、ＢＣＭＡ、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＤＬＬ３、ＥＮＴＰＤ１、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＥＲ１、ＦＬＡＰ、ＦＯＬＨ１、ＭＵＣ－１、ＣＤ１３３、ＭＵＣ－１６、ＬＡＭＰ１、ＣＤ３８、ＰＤ－Ｌ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＳＴＥＡＰ１、またはＥｐＣＡＭである。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ＨＥＲ２である。

【0121】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号３４もしくは４０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５もしくは４１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６もしくは４２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３１もしくは３７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２もしくは３８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３もしくは３９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２７４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号２７０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２８２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号２７８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２９０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号２８６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号３１４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３１０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号３２２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３１８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0122】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４７もしくは４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４６もしくは４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４７に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４６に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４９に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４８に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２７３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号２６９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２８１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号２７７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号２８９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号２８５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号３１３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３０９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１は、配列番号３２１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１は、配列番号３１７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0123】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチドのＶＬ１及びＶＨ１は、ＣＤ３に特異的に結合し、ＶＬ２及びＶＨ２は、ＴＡＡ（例えば、ＨＥＲ２）または免疫刺激受容体（例えば、ＣＤ２８）に特異的に結合する。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチドのＶＬ１及びＶＨ１は、ＣＤ３に特異的に結合し、ＶＬ２及びＶＨ２は、ＨＥＲ２に特異的に結合する。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチドのＶＬ１及びＶＨ１は、ＣＤ３に特異的に結合し、ＶＬ２及びＶＨ２は、ＣＤ２８に特異的に結合する。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチドのＶＬ２及びＶＨ２は、ＣＤ３に特異的に結合し、ＶＬ１及びＶＨ１は、ＴＡＡ（例えば、ＨＥＲ２）または免疫刺激受容体（例えば、ＣＤ２８）に特異的に結合する。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチドのＶＬ２及びＶＨ２は、ＣＤ３に特異的に結合し、ＶＬ１及びＶＨ１は、ＨＥＲ２に特異的に結合する。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチドのＶＬ２及びＶＨ２は、ＣＤ３に特異的に結合し、ＶＬ１及びＶＨ１は、ＣＤ２８に特異的に結合する。

【0124】

いくつかの態様において、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体は、第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドを含み、ここで、（ｉ）第１のポリペプチドは、Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１－ＶＬ２－Ｌ２－ＶＨ２－Ｌ３－ＶＨ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＨ２－Ｌ６－ＶＬ２－Ｌ７－ＶＬ１－Ｌ８－Ｆｃ；Ｆｃ－Ｌ９－ＴＮＦ１－Ｌ１０－ＴＮＦ２－Ｌ１１－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ１２－ＶＬ２－Ｌ１３－ＶＨ２－Ｌ１４－ＶＨ１－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ１－Ｌ１９－ＶＨ２－Ｌ２０－ＶＬ２－Ｌ２１－ＶＬ１－Ｌ２２－Ｆｃ－Ｌ２３－ＴＮＦ１－Ｌ２４－ＴＮＦ２－Ｌ２５－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ３－Ｌ２６－ＶＬ４－Ｌ２７－ＶＨ４－Ｌ２８－ＶＨ３－Ｌ２９－Ｆｃ－Ｌ３０－ＴＮＦ１－Ｌ３１－ＴＮＦ２－Ｌ３２－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ３－Ｌ３３－ＶＨ４－Ｌ３４－ＶＬ４－Ｌ３５－ＶＬ３－Ｌ３６－Ｆｃ－Ｌ３７－ＴＮＦ１－Ｌ３８－ＴＮＦ２－Ｌ３９－ＴＮＦ３によって表される構造を有するか、または（ｉｉ）第１のポリペプチドは、Ｆｃ－Ｌ４０－ＴＮＦ１－Ｌ４１－ＴＮＦ２－Ｌ４２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ４３－ＶＬ２－Ｌ４４－ＶＨ２－Ｌ４５－ＶＨ１－Ｌ４６－Ｆｃ－Ｌ４７－ＴＮＦ１－Ｌ４８－ＴＮＦ２－Ｌ４９－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ１－Ｌ５０－ＶＨ２－Ｌ５１－ＶＬ２－Ｌ５２－ＶＬ１－Ｌ５３－Ｆｃ－Ｌ５４－ＴＮＦ１－Ｌ５５－ＴＮＦ２－Ｌ５６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、Ｆｃ；ＶＬ３－Ｌ５７－ＶＬ４－Ｌ５８－ＶＨ４－Ｌ５９－ＶＨ３－Ｌ６０－Ｆｃ；もしくはＶＨ３－Ｌ６１－ＶＨ４－Ｌ６２－ＶＬ４－Ｌ６３－ＶＬ３－Ｌ６４－Ｆｃによって表される構造を有し、ここで、ＶＬ１は、第１の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ２は、第２の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ３は、第３の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ４は、第４の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＨ１は、第１の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ２は、第２の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ３は、第３の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ４は、第４の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、Ｆｃは、免疫グロブリン重鎖定常領域２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常領域３（ＣＨ３）、及び任意選択により免疫グロブリンヒンジ、を含む領域であり、ＴＮＦ１は、ＴＮＦＳＦリガンドの第１の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ２は、ＴＮＦＳＦリガンドの第２の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ３は、ＴＮＦＳＦリガンドの第３の細胞外ドメインであり、Ｌ１～Ｌ６４は、アミノ酸リンカーである。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、Ｆｃによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ３－Ｌ２６－ＶＬ４－Ｌ２７－ＶＨ４－Ｌ２８－ＶＨ３－Ｌ２９－Ｆｃ－Ｌ３０－ＴＮＦ１－Ｌ３１－ＴＮＦ２－Ｌ３２－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、Ｆｃによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ３－Ｌ３３－ＶＨ４－Ｌ３４－ＶＬ４－Ｌ３５－ＶＬ３－Ｌ３６－Ｆｃ－Ｌ３７－ＴＮＦ１－Ｌ３８－ＴＮＦ２－Ｌ３９－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＬ２－Ｌ２－ＶＨ２－Ｌ３－ＶＨ１－Ｌ４－Ｆｃによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ３－Ｌ２６－ＶＬ４－Ｌ２７－ＶＨ４－Ｌ２８－ＶＨ３－Ｌ２９－Ｆｃ－Ｌ３０－ＴＮＦ１－Ｌ３１－ＴＮＦ２－Ｌ３２－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＬ２－Ｌ２－ＶＨ２－Ｌ３－ＶＨ１－Ｌ４－Ｆｃによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ３－Ｌ３３－ＶＨ４－Ｌ３４－ＶＬ４－Ｌ３５－ＶＬ３－Ｌ３６－Ｆｃ－Ｌ３７－ＴＮＦ１－Ｌ３８－ＴＮＦ２－Ｌ３９－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ５－ＶＨ２－Ｌ６－ＶＬ２－Ｌ７－ＶＬ１－Ｌ８－Ｆｃによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ３－Ｌ２６－ＶＬ４－Ｌ２７－ＶＨ４－Ｌ２８－ＶＨ３－Ｌ２９－Ｆｃ－Ｌ３０－ＴＮＦ１－Ｌ３１－ＴＮＦ２－Ｌ３２－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ５－ＶＨ２－Ｌ６－ＶＬ２－Ｌ７－ＶＬ１－Ｌ８－Ｆｃによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ３－Ｌ３３－ＶＨ４－Ｌ３４－ＶＬ４－Ｌ３５－ＶＬ３－Ｌ３６－Ｆｃ－Ｌ３７－ＴＮＦ１－Ｌ３８－ＴＮＦ２－Ｌ３９－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、Ｆｃ－Ｌ９－ＴＮＦ１－Ｌ１０－ＴＮＦ２－Ｌ１１－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ３－Ｌ２６－ＶＬ４－Ｌ２７－ＶＨ４－Ｌ２８－ＶＨ３－Ｌ２９－Ｆｃ－Ｌ３０－ＴＮＦ１－Ｌ３１－ＴＮＦ２－Ｌ３２－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、Ｆｃ－Ｌ９－ＴＮＦ１－Ｌ１０－ＴＮＦ２－Ｌ１１－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ３－Ｌ３３－ＶＨ４－Ｌ３４－ＶＬ４－Ｌ３５－ＶＬ３－Ｌ３６－Ｆｃ－Ｌ３７－ＴＮＦ１－Ｌ３８－ＴＮＦ２－Ｌ３９－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１２－ＶＬ２－Ｌ１３－ＶＨ２－Ｌ１４－ＶＨ１－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ３－Ｌ２６－ＶＬ４－Ｌ２７－ＶＨ４－Ｌ２８－ＶＨ３－Ｌ２９－Ｆｃ－Ｌ３０－ＴＮＦ１－Ｌ３１－ＴＮＦ２－Ｌ３２－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１２－ＶＬ２－Ｌ１３－ＶＨ２－Ｌ１４－ＶＨ１－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ３－Ｌ３３－ＶＨ４－Ｌ３４－ＶＬ４－Ｌ３５－ＶＬ３－Ｌ３６－Ｆｃ－Ｌ３７－ＴＮＦ１－Ｌ３８－ＴＮＦ２－Ｌ３９－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ１９－ＶＨ２－Ｌ２０－ＶＬ２－Ｌ２１－ＶＬ１－Ｌ２２－Ｆｃ－Ｌ２３－ＴＮＦ１－Ｌ２４－ＴＮＦ２－Ｌ２５－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ３－Ｌ２６－ＶＬ４－Ｌ２７－ＶＨ４－Ｌ２８－ＶＨ３－Ｌ２９－Ｆｃ－Ｌ３０－ＴＮＦ１－Ｌ３１－ＴＮＦ２－Ｌ３２－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ１９－ＶＨ２－Ｌ２０－ＶＬ２－Ｌ２１－ＶＬ１－Ｌ２２－Ｆｃ－Ｌ２３－ＴＮＦ１－Ｌ２４－ＴＮＦ２－Ｌ２５－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ３－Ｌ３３－ＶＨ４－Ｌ３４－ＶＬ４－Ｌ３５－ＶＬ３－Ｌ３６－Ｆｃ－Ｌ３７－ＴＮＦ１－Ｌ３８－ＴＮＦ２－Ｌ３９－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、Ｆｃ－Ｌ４０－ＴＮＦ１－Ｌ４１－ＴＮＦ２－Ｌ４２－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、Ｆｃ－Ｌ４０－ＴＮＦ１－Ｌ４１－ＴＮＦ２－Ｌ４２－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ３－Ｌ５７－ＶＬ４－Ｌ５８－ＶＨ４－Ｌ５９－ＶＨ３－Ｌ６０－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、Ｆｃ－Ｌ４０－ＴＮＦ１－Ｌ４１－ＴＮＦ２－Ｌ４２－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ３－Ｌ６１－ＶＨ４－Ｌ６２－ＶＬ４－Ｌ６３－ＶＬ３－Ｌ６４－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ４３－ＶＬ２－Ｌ４４－ＶＨ２－Ｌ４５－ＶＨ１－Ｌ４６－Ｆｃ－Ｌ４７－ＴＮＦ１－Ｌ４８－ＴＮＦ２－Ｌ４９－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ４３－ＶＬ２－Ｌ４４－ＶＨ２－Ｌ４５－ＶＨ１－Ｌ４６－Ｆｃ－Ｌ４７－ＴＮＦ１－Ｌ４８－ＴＮＦ２－Ｌ４９－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ３－Ｌ５７－ＶＬ４－Ｌ５８－ＶＨ４－Ｌ５９－ＶＨ３－Ｌ６０－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ４３－ＶＬ２－Ｌ４４－ＶＨ２－Ｌ４５－ＶＨ１－Ｌ４６－Ｆｃ－Ｌ４７－ＴＮＦ１－Ｌ４８－ＴＮＦ２－Ｌ４９－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ３－Ｌ６１－ＶＨ４－Ｌ６２－ＶＬ４－Ｌ６３－ＶＬ３－Ｌ６４－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ５０－ＶＨ２－Ｌ５１－ＶＬ２－Ｌ５２－ＶＬ１－Ｌ５３－Ｆｃ－Ｌ５４－ＴＮＦ１－Ｌ５５－ＴＮＦ２－Ｌ５６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ５０－ＶＨ２－Ｌ５１－ＶＬ２－Ｌ５２－ＶＬ１－Ｌ５３－Ｆｃ－Ｌ５４－ＴＮＦ１－Ｌ５５－ＴＮＦ２－Ｌ５６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ３－Ｌ５７－ＶＬ４－Ｌ５８－ＶＨ４－Ｌ５９－ＶＨ３－Ｌ６０－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ５０－ＶＨ２－Ｌ５１－ＶＬ２－Ｌ５２－ＶＬ１－Ｌ５３－Ｆｃ－Ｌ５４－ＴＮＦ１－Ｌ５５－ＴＮＦ２－Ｌ５６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ３－Ｌ６１－ＶＨ４－Ｌ６２－ＶＬ４－Ｌ６３－ＶＬ３－Ｌ６４－Ｆｃによって表される構造を有する。

【0125】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ３、及びＶＨ３は、ＣＤ３に特異的に結合する。

【0126】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２２、２８、１８５、２９８、及び３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、１８６、２９９、及び３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４、３０、１８７、３００、及び３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号１９、２５、１８２、２９４、及び３０２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、１８３、２９５及び３０３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１、２７、１８４、２９６、及び３９４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号１８５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号１８２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２９８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３００に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号２９４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号３０６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号３０２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0127】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号４３もしくは４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号４３に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号４４に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２９７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号２９３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0128】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２、ＶＨ２、ＶＬ４、及びＶＨ４は、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する。いくつかの態様において、免疫刺激受容体は、ＣＤ２８である。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ｃＭｅｔ、Ｔｒｏｐ２、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、Ａ２ＡＲ、ＡＰＲＩＬ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＢＡＦＦ、ＢＡＦＦＲ、ＢＣＭＡ、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＤＬＬ３、ＥＮＴＰＤ１、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＥＲ１、ＦＬＡＰ、ＦＯＬＨ１、ＭＵＣ－１、ＣＤ１３３、ＭＵＣ－１６、ＬＡＭＰ１、ＣＤ３８、ＰＤ－Ｌ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＳＴＥＡＰ１、またはＥｐＣＡＭである。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ＨＥＲ２である。

【0129】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号３４もしくは４０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５もしくは４１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６もしくは４２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号３１もしくは３７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２もしくは３８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３もしくは３９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号４０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号２７４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号２７０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号２８２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号２７８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号２９０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号２８６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号３１４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号３１０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号３２２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号３１８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0130】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号４７もしくは４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号４６もしくは４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号４７に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号４６に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号４９に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号４８に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号２７３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号２６９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号２８１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号２７７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号２８９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号２８５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号３１３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号３０９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号３２１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号３１７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0131】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ４、及びＶＨ４は、ＣＤ３に特異的に結合する。

【0132】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号２２、２８、１８５、２９８、及び３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、１８６、２９９、及び３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４、３０、１８７、３００、及び３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号１９、２５、１８２、２９４、及び３０２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、１８３、２９５、及び３０３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１、２７、１８４、２９６、及び３０４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号１８５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号１８２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号２９８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９９のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３００のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号２９４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９５のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号３０２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0133】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号４３もしくは４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号４３に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号４４に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号２９７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号２９３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0134】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２、ＶＨ２、ＶＬ３、及びＶＨ３は、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する。いくつかの態様において、免疫刺激受容体は、ＣＤ２８である。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ｃＭｅｔ、Ｔｒｏｐ２、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、Ａ２ＡＲ、ＡＰＲＩＬ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＢＡＦＦ、ＢＡＦＦＲ、ＢＣＭＡ、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＤＬＬ３、ＥＮＴＰＤ１、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＥＲ１、ＦＬＡＰ、ＦＯＬＨ１、ＭＵＣ－１、ＣＤ１３３、ＭＵＣ－１６、ＬＡＭＰ１、ＣＤ３８、ＰＤ－Ｌ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＳＴＥＡＰ１、またはＥｐＣＡＭである。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ＨＥＲ２である。

【0135】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号３４もしくは４０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５もしくは４１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６もしくは４２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号３１もしくは３７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２もしくは３８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３もしくは３９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号４０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号２７４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号２７０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号２８２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号２７８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号３１４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号３１０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号３２２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号３１８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0136】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号４７もしくは４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号４６もしくは４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号４７に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号４６に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号４９に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号４８に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号２７３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号２６９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号２８１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号２７７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号２８９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号２８５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号３１３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号３０９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号３２１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号３１７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0137】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２、ＶＨ２、ＶＬ４、及びＶＨ４は、ＣＤ３に特異的に結合する。

【0138】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号２２、２８、１８５、２９８及び３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、１８６、２９９及び３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４、３０、１８７、３００及び３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号１９、２５、１８２、２９４及び３０２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、１８３、２９５及び３０３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１、２７、１８４、２９６及び３０４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号１８５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号１８２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号２９８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３００に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号２９４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号３０６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号３０２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0139】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号４３もしくは４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号４３に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号４４に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号２９７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号２９３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ４は、配列番号３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ４は、配列番号３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0140】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ３、及びＶＨ３は、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する。いくつかの態様において、免疫刺激受容体は、ＣＤ２８である。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ｃＭｅｔ、Ｔｒｏｐ２、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、Ａ２ＡＲ、ＡＰＲＩＬ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＢＡＦＦ、ＢＡＦＦＲ、ＢＣＭＡ、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＤＬＬ３、ＥＮＴＰＤ１、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＥＲ１、ＦＬＡＰ、ＦＯＬＨ１、ＭＵＣ－１、ＣＤ１３３、ＭＵＣ－１６、ＬＡＭＰ１、ＣＤ３８、ＰＤ－Ｌ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＳＴＥＡＰ１、またはＥｐＣＡＭである。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ＨＥＲ２である。

【0141】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号３４もしくは４０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５もしくは４１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６もしくは４２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号３１もしくは３７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２もしくは３８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３もしくは３９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号４０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２７４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号２７０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２８２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号２７８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２９０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号２８６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号３１４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号３１０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号３２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号３１８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0142】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号４７もしくは４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号４６もしくは４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号４７に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号４６に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号４９に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号４８に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２７３に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号２６９に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２８１に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号２７７に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２８９に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号２８５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号３１３に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号３０９に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号３２１に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号３１７に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。

【0143】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２、ＶＨ２、ＶＬ３、及びＶＨ３は、ＣＤ３に特異的に結合する。

【0144】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号２２、２８、１８５、２９８、及び３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、１８６、２９９、及び３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４、３０、１８７、３００、及び３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号１９、２５、１８２、２９４、及び３０２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、１８３、２９５、及び３０３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１、２７、１８４、２９６、及び３０４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号１８５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号１８２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号２９８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３００に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号２９４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号３０６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号３０２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0145】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号４３もしくは４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号４３に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号４４に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号２９７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号２９３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＬ３は、配列番号３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２及びＶＨ３は、配列番号３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0146】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ４、及びＶＨ４は、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する。いくつかの態様において、免疫刺激受容体は、ＣＤ２８である。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ｃＭｅｔ、Ｔｒｏｐ２、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、Ａ２ＡＲ、ＡＰＲＩＬ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＢＡＦＦ、ＢＡＦＦＲ、ＢＣＭＡ、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＤＬＬ３、ＥＮＴＰＤ１、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＥＲ１、ＦＬＡＰ、ＦＯＬＨ１、ＭＵＣ－１、ＣＤ１３３、ＭＵＣ－１６、ＬＡＭＰ１、ＣＤ３８、ＰＤ－Ｌ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＳＴＥＡＰ１、またはＥｐＣＡＭである。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ＨＥＲ２である。

【0147】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号３４もしくは４０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５もしくは４１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６もしくは４２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号３１もしくは３７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２もしくは３８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３もしくは３９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号４０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号２７４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号２７０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号２８２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号２７８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号２９０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号２８６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号３１４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号３１０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号３２２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号３１８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0148】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号４７もしくは４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号４６もしくは４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号４７に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号４６に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号４９に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号４８に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号２７３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号２６９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号２８１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号２７７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号２８９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号２８５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号３１３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号３０９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ４は、配列番号３２１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ４は、配列番号３１７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0149】

いくつかの態様において、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体は、第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドを含み、ここで、（ｉ）第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－Ｆｃ－Ｌ７－ＴＮＦ１－Ｌ８－ＴＮＦ２－Ｌ９－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－Ｆｃ－Ｌ１２－ＴＮＦ１－Ｌ１３－ＴＮＦ２－Ｌ１４－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ１５－ＶＬ３－Ｌ１６－ＶＨ３－Ｌ１７－ＶＨ２－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ２－Ｌ２２－ＶＨ３－Ｌ２３－ＶＬ３－Ｌ２４－ＶＬ２－Ｌ２５－Ｆｃ－Ｌ２６－ＴＮＦ１－Ｌ２７－ＴＮＦ２－Ｌ２８－ＴＮＦ３によって表される構造を有するか、または（ｉｉ）第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ２９－ＶＨ１－Ｌ３０－Ｆｃ－Ｌ３１－ＴＮＦ１－Ｌ３２－ＴＮＦ２－Ｌ３３－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ１－Ｌ３４－ＶＬ１－Ｌ３５－Ｆｃ－Ｌ３６－ＴＮＦ１－Ｌ３７－ＴＮＦ２－Ｌ３８－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ３９－ＶＬ３－Ｌ４０－ＶＨ３－Ｌ４１－ＶＨ２－Ｌ４２－Ｆｃ；もしくはＶＨ２－Ｌ４３－ＶＨ３－Ｌ４４－ＶＬ３－Ｌ４５－ＶＬ２－Ｌ４６－Ｆｃによって表される構造を有し、ここで、ＶＬ１は、第１の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ２は、第２の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ３は、第３の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＨ１は、第１の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ２は、第２の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ３は、第３の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、Ｆｃは、免疫グロブリン重鎖定常領域２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常領域３（ＣＨ３）、及び任意選択により免疫グロブリンヒンジ、を含む領域であり、ＴＮＦ１は、ＴＮＦＳＦリガンドの第１の細胞外ドメインＴＮＦ２は、ＴＮＦＳＦリガンドの第２の細胞外ドメインＴＮＦ３は、ＴＮＦＳＦリガンドの第３の細胞外ドメインＬ１～Ｌ４６は、アミノ酸リンカーである。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ１５－ＶＬ３－Ｌ１６－ＶＨ３－Ｌ１７－ＶＨ２－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ２２－ＶＨ３－Ｌ２３－ＶＬ３－Ｌ２４－ＶＬ２－Ｌ２５－Ｆｃ－Ｌ２６－ＴＮＦ１－Ｌ２７－ＴＮＦ２－Ｌ２８－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ１５－ＶＬ３－Ｌ１６－ＶＨ３－Ｌ１７－ＶＨ２－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃによって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ２２－ＶＨ３－Ｌ２３－ＶＬ３－Ｌ２４－ＶＬ２－Ｌ２５－Ｆｃ－Ｌ２６－ＴＮＦ１－Ｌ２７－ＴＮＦ２－Ｌ２８－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－Ｆｃ－Ｌ７－ＴＮＦ１－Ｌ８－ＴＮＦ２－Ｌ９－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ１５－ＶＬ３－Ｌ１６－ＶＨ３－Ｌ１７－ＶＨ２－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－Ｆｃ－Ｌ７－ＴＮＦ１－Ｌ８－ＴＮＦ２－Ｌ９－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ２２－ＶＨ３－Ｌ２３－ＶＬ３－Ｌ２４－ＶＬ２－Ｌ２５－Ｆｃ－Ｌ２６－ＴＮＦ１－Ｌ２７－ＴＮＦ２－Ｌ２８－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－Ｆｃ－Ｌ１２－ＴＮＦ１－Ｌ１３－ＴＮＦ２－Ｌ１４－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ１５－ＶＬ３－Ｌ１６－ＶＨ３－Ｌ１７－ＶＨ２－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－Ｆｃ－Ｌ１２－ＴＮＦ１－Ｌ１３－ＴＮＦ２－Ｌ１４－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ２２－ＶＨ３－Ｌ２３－ＶＬ３－Ｌ２４－ＶＬ２－Ｌ２５－Ｆｃ－Ｌ２６－ＴＮＦ１－Ｌ２７－ＴＮＦ２－Ｌ２８－ＴＮＦ３によって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ２９－ＶＨ１－Ｌ３０－Ｆｃ－Ｌ３１－ＴＮＦ１－Ｌ３２－ＴＮＦ２－Ｌ３３－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ３９－ＶＬ３－Ｌ４０－ＶＨ３－Ｌ４１－ＶＨ２－Ｌ４２－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＬ１－Ｌ２９－ＶＨ１－Ｌ３０－Ｆｃ－Ｌ３１－ＴＮＦ１－Ｌ３２－ＴＮＦ２－Ｌ３３－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ４３－ＶＨ３－Ｌ４４－ＶＬ３－Ｌ４５－ＶＬ２－Ｌ４６－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ３４－ＶＬ１－Ｌ３５－Ｆｃ－Ｌ３６－ＴＮＦ１－Ｌ３７－ＴＮＦ２－Ｌ３８－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＬ２－Ｌ３９－ＶＬ３－Ｌ４０－ＶＨ３－Ｌ４１－ＶＨ２－Ｌ４２－Ｆｃによって表される構造を有する。いくつかの態様において、第１のポリペプチドは、ＶＨ１－Ｌ３４－ＶＬ１－Ｌ３５－Ｆｃ－Ｌ３６－ＴＮＦ１－Ｌ３７－ＴＮＦ２－Ｌ３８－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、第２のポリペプチドは、ＶＨ２－Ｌ４３－ＶＨ３－Ｌ４４－ＶＬ３－Ｌ４５－ＶＬ２－Ｌ４６－Ｆｃによって表される構造を有する。

【0150】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ２及びＶＨ２は、ＣＤ３に特異的に結合する。

【0151】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ２は、配列番号２２、２８、１８５、２９８、及び３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、１８６、２９９、及び３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４、３０、１８７、３００、及び３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ２は、配列番号１９、２５、１８２、２９４、及び３０２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、１８３、２９５、及び３０３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１、２７、１８４、２９６、及び３０４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ２は、配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ２は、配列番号１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ２は、配列番号２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ２は、配列番号２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ２は、配列番号１８５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ２は、配列番号１８２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ２は、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ２は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ２は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ２は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ２は、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ２は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ２は、配列番号２９８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３００に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ２は、配列番号２９４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ２は、配列番号３０６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ２は、配列番号３０２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0152】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ２は、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ２は、配列番号４３もしくは４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ２は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ２は、配列番号４３に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ２は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ２は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ２は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ２は、配列番号４４に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ２は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ２は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ２は、配列番号２９７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ２は、配列番号２９３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ２は、配列番号３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ２は、配列番号３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0153】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３及びＶＨ３は、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する。いくつかの態様において、免疫刺激受容体は、ＣＤ２８である。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ｃＭｅｔ、Ｔｒｏｐ２、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、Ａ２ＡＲ、ＡＰＲＩＬ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＢＡＦＦ、ＢＡＦＦＲ、ＢＣＭＡ、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＤＬＬ３、ＥＮＴＰＤ１、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＥＲ１、ＦＬＡＰ、ＦＯＬＨ１、ＭＵＣ－１、ＣＤ１３３、ＭＵＣ－１６、ＬＡＭＰ１、ＣＤ３８、ＰＤ－Ｌ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＳＴＥＡＰ１、またはＥｐＣＡＭである。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ＨＥＲ２である。

【0154】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号３４もしくは４０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５もしくは４１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６もしくは４２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号３１もしくは３７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２もしくは３８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３もしくは３９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号４０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号２７４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号２７０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号２８２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号２７８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号２９０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号２８６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号３１４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号３１０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号３２２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号３１８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0155】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号４７もしくは４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号４６もしくは４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号４７に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号４６に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号４９に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号４８に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号２７３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号２６９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号２８１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号２７７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号２８９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号２８５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号３１３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号３０９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ３は、配列番号３２１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ３は、配列番号３１７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0156】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ３、及びＶＨ３は、ＣＤ３に特異的に結合する。

【0157】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２２、２８、１８５、２９８、及び３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、１８６、２９９、及び３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４、３０、１８７、３００、及び３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号１９、２５、１８２、２９４、及び３０２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、１８３、２９５、及び３０３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１、２７、１８４、２９６、及び３０４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号１８５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号１８２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２９８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３００に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号２９４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号３０６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号３０２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0158】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号４３もしくは４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号４３に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号４４に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号２９７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号２９３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ１及びＶＬ３は、配列番号３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ１及びＶＨ３は、配列番号３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0159】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２及びＶＨ２は、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する。いくつかの態様において、免疫刺激受容体は、ＣＤ２８である。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ｃＭｅｔ、Ｔｒｏｐ２、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、Ａ２ＡＲ、ＡＰＲＩＬ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＢＡＦＦ、ＢＡＦＦＲ、ＢＣＭＡ、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＤＬＬ３、ＥＮＴＰＤ１、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＥＲ１、ＦＬＡＰ、ＦＯＬＨ１、ＭＵＣ－１、ＣＤ１３３、ＭＵＣ－１６、ＬＡＭＰ１、ＣＤ３８、ＰＤ－Ｌ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＳＴＥＡＰ１、またはＥｐＣＡＭである。いくつかの態様において、ＴＡＡは、ＨＥＲ２である。

【0160】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号３４もしくは４０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５もしくは４１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６もしくは４２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３１もしくは３７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２もしくは３８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３もしくは３９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２７４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号２７０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２８２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号２７８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２９０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号２８６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号３１４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１５に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１６に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３１０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号３２２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３１８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0161】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４７もしくは４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４６もしくは４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４７に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４６に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４９に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４８に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２７３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号２６９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２８１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号２７７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号２８９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号２８５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号３１３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３０９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬ２は、配列番号３２１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨ２は、配列番号３１７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0162】

いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号２２、２８、１８５、２９８、及び３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、１８６、２９９、及び３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４、３０、１８７、３００、及び３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号１８５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号２９８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３００に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号３０６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0163】

いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号１９、２５、１８２、２９４、及び３０２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、１８３、２９５、及び３０３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１、２７、１８４、２９６、及び３０４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号１８２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号２９４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号３０２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３０３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0164】

いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号４３もしくは４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号４３に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号４５に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号４４に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／またはＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号４３のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、及び／またはＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号４４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号２９７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号２９３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0165】

いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号３４もしくは４０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５もしくは４１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６もしくは４２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号４０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号２７４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号２８２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号２９０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２９２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号３１４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号３２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0166】

いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号３１もしくは３７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２もしくは３８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３もしくは３９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも９０％の同一性」は、列挙される参照配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の同一性を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号２７０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号２７８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２７９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号２８６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２８７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２８８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号３１０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３１３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＨは、配列番号３１８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0167】

いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号４７もしくは４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合するＶＨは、配列番号４６もしくは４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号４７に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合するＶＨは、配列番号４６に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号４９に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合するＶＨは、配列番号４８に対して少なくとも８０％の同一性（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％などの同一性）を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡもしくは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、及び／またはＴＡＡもしくは免疫刺激受容体に特異的に結合するＶＨは、配列番号４６のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡもしくは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、及び／またはＴＡＡもしくは免疫刺激受容体に特異的に結合するＶＨは、配列番号４８のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号２７３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合するＶＨは、配列番号２６９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号２８１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合するＶＨは、配列番号２７７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号２８９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合するＶＨは、配列番号２８５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号３１３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合するＶＨは、配列番号３０９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する抗原結合ポリペプチド複合体のＶＬは、配列番号３２１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合するＶＨは、配列番号３１７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0168】

誤解を避けるために記すと、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体構造は、本明細書に記載される標的のいずれか１つ以上と組み合わせることができる。本発明の抗原結合ポリペプチド複合体の標的に関する本明細書のあらゆる開示は、全般的に適用可能であり、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体のそれぞれ及び全てに対して等しくかつ留保なく適用される。誤解を避けるために記すと、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体のそれぞれ及び全てのＶＬ１、ＶＬ２、ＶＬ３、ＶＬ４、ＶＨ１、ＶＨ２、ＶＨ３、及び／またはＶＨ４は、独立して、前述の特に好ましい標的のいずれか１つに結合し得る。

【0169】

いくつかの態様において、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体構造のＴＮＦ１、ＴＮＦ２、及びＴＮＦ３は、それぞれＴＮＦＳＦリガンドの細胞外ドメインである。いくつかの態様において、ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、及びＴＮＦ３は、ＯＸ４０Ｌ（ＴＮＦＳＦ４）、４－１ＢＢＬ（ＴＮＦＳＦ９）、ＴＮＦ、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ＣＤ４０Ｌ（ＴＮＦＳＦ５）、ＣＤ２７Ｌ（ＴＮＦＳＦ７）、ＣＤ３０Ｌ（ＴＮＦＳＦ８）、ＦａｓＬ（ＴＮＦＳＦ６）、ＥＤＡＭ、ＬＴＡ（ＴＮＦＳＦ１）、ＬＴＢ（ＴＮＦＳＦ３）、ＣＤ１５３（ＴＮＦＳＦ８）、ＲＡＮＫＬ（ＴＮＦＳＦ１１）、ＴＷＥＡＫ（ＴＮＦＳＦ１２）、ＡＰＲＩＬ（ＴＮＦＳＦ１３）、ＢＡＦＦ（ＴＮＦＳＦ１３Ｂ）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）、ＶＥＧＩ（ＴＮＦＳＦ１５）、及びＧＩＴＲＬ（ＴＮＦＳＦ１８）からなる群から選択される。いくつかの態様において、ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、及びＴＮＦ３は、それぞれＯＸ４０Ｌまたは４－１ＢＢＬである。いくつかの態様において、ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、及びＴＮＦ３は、それぞれＯＸ４０Ｌである。いくつかの態様において、ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、及びＴＮＦ３は、それぞれ４－１ＢＢＬである。いくつかの態様において、ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、及びＴＮＦ３は、それぞれＯＸ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、及び４－１ＢＢＬである。いくつかの態様において、ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、及びＴＮＦ３は、それぞれＯＸ４０Ｌ、４－１ＢＢＬ、及び４－１ＢＢＬである。いくつかの態様において、ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、及びＴＮＦ３は、それぞれＯＸ４０Ｌ、４－１ＢＢＬ、及びＯＸ４０Ｌである。いくつかの態様において、ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、及びＴＮＦ３は、それぞれ４－１ＢＢＬ、ＯＸ４０Ｌ、及びＯＸ４０Ｌである。いくつかの態様において、ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、及びＴＮＦ３は、それぞれ４－１ＢＢＬ、ＯＸ４０Ｌ、及び４－１ＢＢＬである。いくつかの態様において、ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、及びＴＮＦ３は、それぞれ４－１ＢＢＬ、４－１ＢＢＬ、及びＯＸ４０Ｌである。使用することができる例示的なＯＸ４０Ｌ及び４－１ＢＢＬ配列は、知られており、本明細書で更に記載される。

【0170】

いくつかの態様において、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体は、配列番号５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１７８、１８０、及び１８８～２２８のいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号５８に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号６４に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１１８に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１２０に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１７６に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１７８に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１８０に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号５８のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号６４のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１２０のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。

【0171】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＣＤ３に特異的に結合する重鎖を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１７８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１７８のアミノ酸配列を含む。

【0172】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＣＤ３に特異的に結合する重鎖及びＣＤ３に特異的に結合する軽鎖を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１７８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号１７６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、重鎖は、配列番号１７８のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号１７６のアミノ酸配列を含む。

【0173】

いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号５８に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドと、配列番号６４に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１７８に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドと、配列番号５８に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１１８に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドと、配列番号１２０に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１１８に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドと、配列番号１８０に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む。

【0174】

いくつかの態様において、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体は、配列番号５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１７９、１８１、及び２２９～２６８のいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号５９に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号６５に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１１９に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１２１に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１７７に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１７９に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１８１に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％など）の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号５９のポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号６５のポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１１９のポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１２１のポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１７７のポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１７９のポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合複合体は、配列番号１８１のポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。

【0175】

そのような配列を含有する抗原結合複合体及び抗体を生産、スクリーニング及び操作するための分子生物学及び組み換えＤＮＡ方法は、よく知られており、例えば、Ａｄａｉｒ ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，５（１－２）：４１－４７，１９９４；Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２），Ｓｈｉｒａｉｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ，１５４：１０－２０，２０１９；及びＺｏｌａ，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，” １９８７，１^ｓｔ Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；及びＳｔｅｉｎｉｔｚ，Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，１８（１－２）：１－１０，２００９に記載されている。

【0176】

いくつかの態様において、本開示の抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、免疫グロブリンヒンジを含む。いくつかの態様において、免疫グロブリンヒンジは、上部ヒンジ領域、中央部ヒンジ領域、下部ヒンジ領域、またはこれらの組み合わせを含む。

【0177】

本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、またはその領域もしくはドメインは、その抗原結合ドメインがエピトープと会合し、抗原結合ドメインとエピトープとの間に何らかの相補性があることを指す。エピトープへの特異的結合は、抗原結合ドメインを介したエピトープへの結合が、ランダムで無関係なエピトープへの結合よりも容易である場合に生じる。

【0178】

本明細書で使用される場合、「エピトープ」とは、抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）が特異的に結合することができる抗原の局所的な領域を指す。エピトープは、例えば、ポリペプチドの連続したアミノ酸であってもよいし（線状または連続エピトープ）、エピトープは、例えば、１つまたは複数のポリペプチドの２つ以上の非連続領域から形成されてもよい（高次構造、非線状、不連続、または非連続エピトープ）。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片が結合するエピトープは、例えば、ＮＭＲ分光法、Ｘ線回折結晶学研究、ＥＬＩＳＡアッセイ、水素／重水素交換と組み合わせた質量分析（例えば、液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量分析）、アレイベースのオリゴペプチドスキャニングアッセイ、及び／または変異導入マッピング（例えば、部位特異的変異導入マッピング）によって決定することができる。例えば、Ｇｉｅｇｅ Ｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｄ Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ ５０（Ｐｔ ４）：３３９－３５０；ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ Ａ（１９９０）Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ １８９：１－２３；Ｃｈａｙｅｎ ＮＥ（１９９７）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ５：１２６９－１２７４；ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ Ａ（１９７６）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５１：６３００－６３０３；Ｍｅｔｈ Ｅｎｚｙｍｏｌ（１９８５）ｖｏｌｕｍｅｓ １１４ ＆ １１５，ｅｄｓ Ｗｙｃｋｏｆｆ ＨＷ ｅｔ ａｌ．，米国特許公開第２００４／００１４１９４号）、Ｂｒｉｃｏｇｎｅ Ｇ（１９９３）Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｄ Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ ４９（Ｐｔ １）：３７－６０、Ｂｒｉｃｏｇｎｅ Ｇ（１９９７）Ｍｅｔｈ Ｅｎｚｙｍｏｌ ２７６Ａ：３６１－４２３，ｅｄ Ｃａｒｔｅｒ ＣＷ、及びＲｏｖｅｒｓｉ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｄ Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ ５６（Ｐｔ １０）：１３１６－１３２３（Ｘ線回折結晶学研究）；ならびにＣｈａｍｐｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７０：１３８８－１３９４及びＣｕｎｎｉｎｇｈａｍ ＢＣ ＆ Ｗｅｌｌｓ ＪＡ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：１０８１－１０８５（変異導入マッピング）を参照されたい。

【0179】

特異的結合は、「結合親和性」によって表すことができる。結合親和性とは、結合ペア（例えば、抗原結合ポリペプチド複合体と抗原）のメンバー間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。結合親和性は、平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）を含むが、これに限定されない、当該技術分野において知られているいくつかの方式で測定及び／または表現することができる。Ｋ_Ｄは、ｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎの商から算出され、ｋ_ｏｎは、例えば、抗原結合ポリペプチド複合体の抗原に対する会合速度定数を指し、ｋ_ｏｆｆは、例えば、抗原結合ポリペプチド複合体の抗原からの解離速度定数を指す。ｋ_ｏｎ及びｋ_ｏｆｆは、Ｏｃｔｅｔ ＢＬＩ、ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）またはＫｉｎＥｘＡなどの当業者に知られている技法によって決定することができる。

【0180】

したがって、いくつかの態様において、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体は、抗体またはその抗原結合断片である。

【0181】

いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、約１０μＭ～約１ｐＭの平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）で抗原に特異的に結合する。いくつかの態様において、抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡまたはＩｇＤである。例えば、抗体は、ＩｇＧであり得る。例えば、抗体は、ＩｇＭであり得る。例えば、抗体は、ＩｇＥであり得る。例えば、抗体は、ＩｇＡであり得る。例えば、抗体は、ＩｇＤであり得る。いくつかの態様において、ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４である。例えば、抗体は、ＩｇＧ１であり得る。例えば、抗体は、ＩｇＧ２であり得る。例えば、抗体は、ＩｇＧ３であり得る。例えば、抗体は、ＩｇＧ４であり得る。いくつかの態様において、抗原結合断片は、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、ＦｖまたはｓｃＦｖである。例えば、抗原結合断片は、Ｆａｂであり得る。例えば、抗原結合断片は、ｓｃＦａｂであり得る。例えば、抗原結合断片は、Ｆａｂ’であり得る。例えば、抗原結合断片は、Ｆ（ａｂ’）２であり得る。例えば、抗原結合断片は、Ｆｖであり得る。例えば、抗原結合断片は、ｓｃＦｖであり得る。いくつかの態様において、抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である。例えば、抗体は、ヒト抗体であり得る。例えば、抗体は、ヒト化抗体であり得る。

【0182】

いくつかの態様において、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、二価、三価、四価、五価または六価である。

【0183】

ＩＩＩ．アミノ酸リンカー
いくつかの態様において、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、抗原結合ポリペプチド複合体の１つ以上の領域間に１つ以上のアミノ酸リンカーを含む。

【0184】

本明細書で使用される場合、「アミノ酸リンカー」は、本明細書に記載される本発明の２つのポリペプチド領域を、ポリペプチド領域に付随する機能が維持または促進される安定した様式で連結することが可能である単一のアミノ酸または短いアミノ酸配列を指す。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体の構造におけるアミノ酸リンカーは、本明細書において、「ｌ」または「Ｌ」という略語及び数によって表される（例えば、Ｌ１は第１のリンカーを示し、Ｌ２は第２のリンカーを示し、Ｌ３は第３のリンカーを示し、Ｌ４は第４のリンカーを示し、Ｌ５は第５のリンカーを示し、Ｌ６は第６のリンカーを示し、Ｌ７は第７のリンカーを示し、Ｌ８は第８のリンカーを示すなどである）。いくつかの態様において、そのように列挙されるアミノ酸リンカー（例えば、Ｌ１）は、任意の他の列挙されるアミノ酸リンカー（例えば、Ｌ２など）と同じ配列または異なる配列を有し得る。更に、いくつかの態様において、あるポリペプチド中に存在する列挙されるアミノ酸リンカー（例えば、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体構造の第１のポリペプチド上のＬ１）は、別のポリペプチド中に存在する同じように列挙されるアミノ酸リンカー（例えば、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体構造の第２のポリペプチド、第３のポリペプチド上などのＬ１）と同じ配列または異なる配列を有し得る。

【0185】

いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、０アミノ酸（すなわち、アミノ酸リンカーは存在しない）から約５０アミノ酸の長さを有する（例えば、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体構造の第１、第２、第３、第４のポリペプチドなどのＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２０など～Ｌ９６以上のうちの１つ以上）。いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、０アミノ酸～約４５アミノ酸、０アミノ酸～約４０アミノ酸、０アミノ酸～約３５アミノ酸、０アミノ酸～約３０アミノ酸、０アミノ酸～約２５アミノ酸、０アミノ酸～約２０アミノ酸、０アミノ酸～約１５アミノ酸、０アミノ酸～約１０アミノ酸、０アミノ酸～約５アミノ酸、約１アミノ酸～約４５アミノ酸、約１アミノ酸～約４０アミノ酸、約１アミノ酸～約３５アミノ酸、約１アミノ酸～約３０アミノ酸、約１アミノ酸～約２５アミノ酸、約１アミノ酸～約２０アミノ酸、１アミノ酸～約１５アミノ酸、約１アミノ酸～約１０アミノ酸、約１アミノ酸～約５アミノ酸、約５アミノ酸～約５０アミノ酸、約５アミノ酸～約４５アミノ酸、約５アミノ酸～約４０アミノ酸、約５アミノ酸～約３５アミノ酸、約５アミノ酸～約３０アミノ酸、約５アミノ酸～約２５アミノ酸、約５アミノ酸～約２０アミノ酸、約５アミノ酸～約１５アミノ酸、約５アミノ酸～約１０アミノ酸、約１０アミノ酸～約５０アミノ酸、約１０アミノ酸～約４５アミノ酸、約１０アミノ酸～約４０アミノ酸、約１０アミノ酸～約３５アミノ酸、約１０アミノ酸～約３０アミノ酸、約１０アミノ酸～約２５アミノ酸、約１０アミノ酸～約２０アミノ酸、約１０アミノ酸～約１５アミノ酸、約１５アミノ酸～約５０アミノ酸、約１５アミノ酸～約４５アミノ酸、約１５アミノ酸～約４０アミノ酸、約１５アミノ酸～約３５アミノ酸、約１５アミノ酸～約３０アミノ酸、約１５アミノ酸～約２５アミノ酸、約１５アミノ酸～約２０アミノ酸、約２０アミノ酸～約５０アミノ酸、約２０アミノ酸～約４５アミノ酸、約２０アミノ酸～約４０アミノ酸、約２０アミノ酸～約３５アミノ酸、約２０アミノ酸～約３０アミノ酸、約２０アミノ酸～約２５アミノ酸、約２５アミノ酸～約５０アミノ酸、約２５アミノ酸～約４５アミノ酸、約２５アミノ酸～約４０アミノ酸、約２５アミノ酸～約３５アミノ酸、約２５アミノ酸～約３０アミノ酸、約３０アミノ酸～約５０アミノ酸、約３０アミノ酸～約４５アミノ酸、約３０アミノ酸～約４０アミノ酸、約３０アミノ酸～約３５アミノ酸、約４０アミノ酸～約５０アミノ酸、約４０アミノ酸～約４５アミノ酸、または約４５アミノ酸～約５０アミノ酸の長さを有する。

【0186】

いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、０アミノ酸（すなわち、アミノ酸リンカーは存在しない）であるか、または約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、もしくは約５０アミノ酸を有する（例えば、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体構造の第１、第２、第３、第４のポリペプチドなどのＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２０など～Ｌ９６以上のうちの１つ以上）。

【0187】

いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、１つ以上のアミノ酸残基からなる（例えば、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体構造の第１、第２、第３、第４のポリペプチドなどのＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２０など～Ｌ９６以上のうちの１つ以上）。いくつかの態様において、アミノ酸残基は、グリシン、アラニン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、及びチロシンからなる群から選択される。

【0188】

いくつかの態様において、本発明のアミノ酸リンカーは、非免疫原性である。いくつかの態様において、非免疫原性リンカーは、セリン、グリシン及び／またはアラニン残基からなるか、またはセリン及び／またはグリシン残基からなる。いくつかの態様において、本発明のアミノ酸リンカーは、Ｔ細胞エピトープまたはコンセンサスＴ細胞エピトープを含有しない。

【0189】

いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、アラニン、システイン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、チロシン、バリンのうちの１つ以上の残基からなる（例えば、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体構造の第１、第２、第３、第４のポリペプチドなどのＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２０など～Ｌ９６以上のうちの１つ以上）。

【0190】

本発明の抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）とともに使用することができるアミノ酸リンカー配列は、よく知られており、通常の分子生物学及び組み換えＤＮＡ技法を使用して、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体に組み込むことができる。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ．，６５（１０）：１３５７－１３６９，２０１３；及びＣｈｉｃｈｉｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．，２２（２）：１５３－１６７，２０１３を参照されたい。

【0191】

いくつかの態様において、アミノ酸リンカー（例えば、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体構造の第１、第２、第３、第４のポリペプチドなどのＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２０など～Ｌ９６以上のうちの１つ以上）は、配列番号３～１０及び１４８～１７５のいずれか１つの配列または配列番号３～１０及び１４８～１７５のいずれか１つに対して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％，少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を有する。いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、配列番号３～１０及び１４８～１７５のいずれか１つの配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、配列番号１０に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）同一であるアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、配列番号１０の配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、配列番号３に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）同一であるアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、配列番号３の配列を含むかまたはその配列からなる。

【0192】

いくつかの態様において、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体のポリペプチド構造中のＶＨとＶＬとの間のアミノ酸リンカーは、ＧＧＧＧＳＧＧＳＧＳＧＧＧＧＳＡＳＧＳＧ（配列番号１６８）または配列番号１６８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有する配列である。いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体のポリペプチド構造におけるＶＨとＶＬとの間のアミノ酸リンカーは、配列番号１６８の配列を含むかまたはその配列からなる。

【0193】

いくつかの態様において、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体のポリペプチド構造中のＦｃとＴＮＦＳＦリガンドの第１の細胞外ドメインとの間のアミノ酸リンカーは、ＧＧＳＧＳＧＧＧＳＧＧ（配列番号１４９）、ＧＧＳＳＧＳＧＳＧＧＳＧＳＳＧ（配列番号１５０）、もしくはＧＧＳＧＳＧＧＧＳＧＬＲＥＧＰＥＬＳＰＤＤＰＡＧＬＬＤＬＲＱＧ（配列番号１５１）または配列番号１４９～１５１のいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有する配列である。いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、配列番号１４９に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）同一であるアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、配列番号１５０に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）同一であるアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、配列番号１５１に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）同一であるアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、配列番号１４９の配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、配列番号１５０の配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、配列番号１５１の配列を含むかまたはその配列からなる。

【0194】

いくつかの態様において、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体のポリペプチド構造中のＶＨとＦｃとの間またはＣＨ１とＦｃとの間のリンカーは、ＡＳＧＧＳＧ（配列番号１６１）または配列番号１６１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の同一性を有する配列である。いくつかの態様において、アミノ酸リンカーは、配列番号１６１の配列を含むかまたはその配列からなる。

【0195】

ＩＶ．検出可能な標識及び薬物コンジュゲート
いくつかの態様において、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、１つ以上の検出可能な標識を含む。検出可能な標識を含有する抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、治療、診断、撮像（例えば、放射線撮像）、または基礎研究の用途に有用である。

【0196】

いくつかの態様において、検出可能な標識は、放射性標識である。放射性標識の例としては、同位体^３Ｈ、^１４Ｃ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^５１Ｃｒ、^５７Ｃｏ、^５８Ｃｏ、^５９Ｆｅ、^９０Ｙ、^１２１Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^１１１Ｉｎ、^１１７Ｌｕ、^２１１Ａｔ、^１９８Ａｕ、^６７Ｃｕ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^９９Ｔｃ、^１８６Ｒｅ及び^８９Ｚｒが挙げられるが、これらに限定されない。

【0197】

いくつかの態様において、検出可能な標識は、化学発光標識、蛍光標識、酵素、ビオチン、またはこれらの組み合わせである。

【0198】

いくつかの態様において、検出可能な標識は、ペプチドタグである。いくつかの態様において、ペプチドタグは、ポリペプチドまたはポリペプチド複合体のＮ末端に位置する。いくつかの態様において、ペプチドタグは、ポリペプチドまたはポリペプチド複合体のＣ末端に位置する。いくつかの態様において、ペプチドタグは、アフィニティータグまたは融合タグである。

【0199】

いくつかの態様において、検出可能な標識は、ポリヒスチジンタグ、ポリアルギニンタグ、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）、キチン結合タンパク質（ＣＢＰ）、Ｓｔｒｅｐタグ、チオレドキシン（ＴＲＸ）、ポリ（ＮＡＮＰ）、ＦＬＡＧタグ、ＡＬＦＡタグ、Ｖ５タグ、Ｍｙｃタグ、ヘマグルチニン（ＨＡ）タグ、Ｓｐｏｔタグ、Ｔ７タグ、ＮＥタグ、または緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、またはこれらの組み合わせである。いくつかの態様において、ポリヒスチジンタグは、約４～約１０のヒスチジン残基からなる。いくつかの態様において、ポリヒスチジンタグは、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０のヒスチジン残基からなる。

【0200】

検出可能な標識及び検出可能な標識をポリペプチドに導入するための方法の追加の例は、知られており、通常の化学、分子生物学、及び組み換えＤＮＡ技法が挙げられる。例えば、Ｈｎａｔｏｗｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２０（４５９７）：６１３－６１５，１９８３；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，１７（２）：１９４，２０１６；Ｋｉｍｐｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｏｃ． Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．，７３：Ｕｎｉｔ ９．９，２０１３；Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ＥＦ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．：１９８９；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｅｃｔｉｏｎ ３．５，Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ，Ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ；及びＭａｈｍｏｏｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｇｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５（１）：ＤＯＩ：１０／１０８０／２３３１２０２５．２０１９．１６６５４０６を参照されたい。

【0201】

いくつかの態様において、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）として薬剤にコンジュゲートされる。本発明のＡＤＣは、治療、診断、撮像（例えば、放射線撮像）、または基礎研究の用途に有用である。

【0202】

いくつかの態様において、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、細胞傷害性剤、免疫調節剤、撮像剤、または治療タンパク質、典型的に、リンカーを介してコンジュゲートされる。リンカーは、切断可能なユニットを含んでもよいし、切断不可能であってもよい。切断可能なユニットとしては、例えば、ジスルフィド交換によって切断可能なジスルフィド含有リンカー、酸性ｐＨで切断可能な酸不安定性リンカー、ならびに加水分解酵素、エステラーゼ、ペプチダーゼ、及びグルクロニダーゼによって切断可能なリンカー（例えば、ペプチドリンカー及びグルコロニドリンカー）が挙げられる。切断不可能なリンカーは、タンパク質分解による抗体分解機序を介して薬物を放出すると考えられる。

【0203】

ＡＤＣを生産するための方法は、知られており、チオール、アミド、アルデヒド、またはアジドを介したコンジュゲーション、ならびに他の通常の化学、分子生物学、及び組み換えＤＮＡ技法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，１７（２）：１９４，２０１６；Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ＥＦ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．：１９８９；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｅｃｔｉｏｎ ３．５，Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ，Ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ；及びＭａｈｍｏｏｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｇｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５（１）：ＤＯＩ：１０／１０８０／２３３１２０２５．２０１９．１６６５４０６を参照されたい。

【0204】

Ｖ．改変
いくつかの態様において、本発明は、エフェクター機能変異または半減期延長変異を含む抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）を対象とする。

【0205】

エフェクター機能は、体液性免疫応答の重要な部分であり、自然免疫と適応免疫との間のつながりを形成する。ほとんどのエフェクター機能は、抗体のＦｃ領域を介して誘導され、Ｆｃ領域は、補体タンパク質及び特化されたＦｃ受容体と相互作用することができる。本明細書で使用される場合、「エフェクター機能変異」は、典型的にＦｃ領域におけるアミノ酸配列の変化であって、エフェクター機能を増加または減少させるもの、例えば、特定のＦｃ受容体に対するＦｃの結合親和性を増加させるもの、または抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性を増加させるものを指す。

【0206】

薬学的に活性な物質の「半減期」とは、体内に投与された際に、物質の量が半減するまでにかかる時間である。本発明の抗原結合ポリペプチド複合体の「半減期延長変異」とは、典型的にＦｃ領域におけるアミノ酸配列の変化であって、抗原結合ポリペプチド複合体の半減期を増加させるものを指す（例えば、Ｆｃ受容体結合親和性を増加させること、Ｆｃ及びＦｃ受容体のオフレートを遅くすること、及び／またはシアリル化を増加させること）。

【0207】

機能を増加させるエフェクター機能変異の例としては、ＥＵナンバリングスキームに基づく、Ｆｃ領域における次の置換が挙げられるが、これらに限定されない：Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ、Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ、及びＧ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ。機能を減少させるエフェクター機能変異の例としては、ＥＵナンバリングスキームに基づく、Ｆｃ領域における次の置換が挙げられるが、これらに限定されない：：Ｎ２９７Ａ及びＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ。エフェクター機能変異、半減期延長変異、及びアミノ酸配列に変異を組み込むための方法の追加の例は、知られており、例えば、Ｓａｕｎｄｅｒｓ，“Ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｈａｌｆ－Ｌｉｆｅ，” Ｆｒｏｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｊｕｎｅ ７，２０１９に記載されている。

【0208】

いくつかの態様において、本発明は、１つ以上のノブ・イントゥ・ホール改変を含む抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）を対象とする。

【0209】

本明細書で使用される場合、「ノブ・イントゥ・ホール改変」という用語は、ヘテロ二量体化を促進するように２つのポリペプチドの対合を誘導する遺伝子改変を指す。いくつかの態様において、この改変は、２つのポリペプチドが相互作用する界面において、一方のポリペプチドに突起（ノブ）を導入し、他方のポリペプチドに空隙（ホール）を導入するものである。いくつかの態様において、ノブ・イントゥ・ホール改変は、ホール改変のみを導入することによって、例えば、あるアミノ酸残基を、元のアミノ酸残基よりも小さい側鎖によって置き換えることによって（例えば、１つ以上のセリン、トレオニン、バリンもしくはアラニン残基またはこれらの組み合わせの置換）、作製することができる。いくつかの態様において、ノブ・イントゥ・ホール改変は、ノブ改変のみを導入することによって、例えば、あるアミノ酸残基を、元のアミノ酸残基よりも大きい側鎖によって置き換えることによって（例えば、１つ以上のトリプトファンもしくはチロシン残基またはこれらの組み合わせの置換）、作製することができる。

【0210】

いくつかの態様において、ノブ・イントゥ・ホール改変は、２つのＦｃ領域の結合界面、２つのＣＨ２領域の結合界面、２つのＣＨ３領域の結合界面、ＣＬ領域とＣＨ１領域の結合界面、またはＶＨ領域とＶＬ領域の結合界面にある。例えば、米国特許公開第２００７／０１７８５５２号、国際公開第ＷＯ９６／０２７０１１号、国際公開第ＷＯ９８／０５０４３１号及びＺｈｕ ｅｔ ａｌ．，ＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉｅｎｃｅ ６：７８１－７８８，１９８７を参照されたい。

【0211】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上のノブ・イントゥ・ホール改変を含む。

【0212】

ノブ・イントゥ・ホール改変は、よく知られており、通常の分子生物学及び組み換えＤＮＡ技法を使用して、本発明の抗原結合ポリペプチド複合体に組み込むことができる。例えば、米国特許公開第２００３／００７８３８５号；国際公開第ＷＯ９６／０２７０１１号；Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．，９：６１７－６２１，１９９６；及びＭｅｒｃｈａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１６：６７７－６８１，１９９８を参照されたい。

【0213】

いくつかの態様において、ノブ・イントゥ・ホール改変は、アミノ酸置換である。本明細書で使用される場合、そのような置換は、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ（ＰＤＢ）におけるナンバリングに対応するＫａｂａｔのＥＵナンバリングスキームに基づいて記載される。

【0214】

いくつかの態様において、ノブ・イントゥ・ホール改変は、ＥＵナンバリングスキームに基づいて、Ｓ３５４Ｃ及び／またはＴ３６６Ｗのノブ置換である。

【0215】

いくつかの態様において、ノブ・イントゥ・ホール改変は、ＥＵナンバリングスキームに基づいて、Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｐ３２９Ａ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３３Ｓ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、またはこれらの任意の組み合わせのホール置換である。

【0216】

いくつかの態様において、ノブ・イントゥ・ホール改変は、ＥＵナンバリングスキームに基づいて、Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖのホール置換である。いくつかの態様において、ノブ・イントゥ・ホール改変は、ＥＵナンバリングスキームに基づいて、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ａのホール置換である。いくつかの態様において、ノブ・イントゥ・ホール改変は、ＥＵナンバリングスキームに基づいて、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａのホール置換である。いくつかの態様において、ノブ・イントゥ・ホール改変は、ＥＵナンバリングスキームに基づいて、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３３Ｓのホール置換である。いくつかの態様において、ノブ・イントゥ・ホール改変は、ＥＵナンバリングスキームに基づいて、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅのホール置換である。

【0217】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＩｇＧ１抗体またはＩｇＧ４抗体であり、ノブ・イントゥ・ホール改変は、Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗのノブ置換と、Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖのホール置換である。

【0218】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＩｇＧ１抗体またはＩｇＧ４抗体であり、ノブ・イントゥ・ホール改変は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ａのホール置換である。

【0219】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＩｇＧ１抗体またはＩｇＧ４抗体であり、ノブ・イントゥ・ホール改変は、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａのホール置換である。

【0220】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＩｇＧ１抗体またはＩｇＧ４抗体であり、ノブ・イントゥ・ホール改変は、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３３Ｓのホール置換である。

【0221】

いくつかの態様において、抗原結合ポリペプチド複合体は、ＩｇＧ１抗体またはＩｇＧ４抗体であり、ノブ・イントゥ・ホール改変は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅのホール置換である。

【0222】

ＶＩ．ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、及びタンパク質産生方法
いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）の一部をコードするポリペプチドを対象とする。

【0223】

いくつかの態様において、本発明は、配列番号１～２２８及び２６９～３２４のうちの１つ以上のアミノ酸配列、もしくは配列番号１～２２８及び２６９～３２４のうちの１つ以上に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなるポリペプチドを対象とする。いくつかの態様において、ポリペプチドは、配列番号５８に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリペプチドは、配列番号６４に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリペプチドは、配列番号１１８に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリペプチドは、配列番号１２０に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリペプチドは、配列番号１７６に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリペプチドは、配列番号１７８に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリペプチドは、配列番号１８０に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）の同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリペプチドは、配列番号１～２２８及び２６９～３２４のうちの１つ以上のアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリペプチドは、配列番号５８のアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリペプチドは、配列番号６４のアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリペプチドは、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリペプチドは、配列番号１２０のアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリペプチドは、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリペプチドは、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリペプチドは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。

【0224】

いくつかの態様において、本発明は、配列番号１２～１８、５８～１４７、１７８、１８０、１８８～２２８、及び２６９～３２４のうちの１つ以上のアミノ酸配列、もしくは配列番号１２～１８、５８～１４７、１７８、及び１８０のうちの１つ以上に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなるポリペプチドを対象とする。いくつかの態様において、ポリペプチドは、配列番号１２～１８、５８～１４７、１７８、１８０、１８８～２２８及び２６９～３２４のうちの１つ以上のアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。

【0225】

いくつかの態様において、本発明は、配列番号５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１７８、１８０、１８８～２２８、及び２６９～３２４のうちの１つ以上のアミノ酸配列、もしくは配列番号５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１７８、１８０、１８８～２２８、及び２６９～３２４のうちの１つ以上に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなるポリペプチドを対象とする。いくつかの態様において、ポリペプチドは、配列番号５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１７８、１８０、１８８～２２８及び２６９～３２４のうちの１つ以上のアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。

【0226】

いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）の一部をコードするポリヌクレオチドを対象とする。本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」は、ＤＮＡ及びＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）を含む。

【0227】

いくつかの態様において、本発明は、配列番号１～１７５及び２２９～２６８のうちの１つ以上のポリヌクレオチド配列、もしくは配列番号１～１７５及び２２９～２６８のうちの１つ以上に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有するポリヌクレオチドを含むかまたはその配列からなるポリペプチドを対象とする。いくつかの態様において、本発明は、配列番号１～１７５及び２２９～２６８のうちの１つ以上のポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを対象とする。いくつかの態様において、ポリヌクレオチドは、配列番号５９に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリヌクレオチドは、配列番号６５に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリヌクレオチドは、配列番号１１９に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリヌクレオチドは、配列番号１２１に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリヌクレオチドは、配列番号１７７に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリヌクレオチドは、配列番号１７９に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリヌクレオチドは、配列番号１８１に対して少なくとも８０％（少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％など）の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリヌクレオチドは、配列番号５９のポリヌクレオチド配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリヌクレオチドは、配列番号６５のポリヌクレオチド配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリヌクレオチドは、配列番号１１９のポリヌクレオチド配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリヌクレオチドは、配列番号１２１のポリヌクレオチド配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリヌクレオチドは、配列番号１７７のポリヌクレオチド配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリヌクレオチドは、配列番号１７９のポリヌクレオチド配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの態様において、ポリヌクレオチドは、配列番号１８１のポリヌクレオチド配列を含むかまたはその配列からなる。

【0228】

いくつかの態様において、本発明は、配列番号５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１７９、１８１、及び２２９～２６８のうちの１つ以上のポリヌクレオチド配列、もしくは配列番号５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１７９、１８１、及び２２９～２６８のうちの１つ以上に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有するポリヌクレオチドを含むかまたはその配列からなるポリペプチドを対象とする。いくつかの態様において、本発明は、配列番号５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１７９、１８１、及び２２９～２６８のうちの１つ以上のポリヌクレオチド配列を含むかまたはその配列からなるポリヌクレオチドを対象とする。

【0229】

いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載される１つ以上のポリヌクレオチドを含むベクターを対象とする。

【0230】

更にいくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載される１つ以上のポリヌクレオチド及び／またはベクターを含む宿主細胞を対象とする。

【0231】

本明細書で使用される場合、「宿主細胞」という用語は、任意の種類の細胞、例えば、初代細胞、培養細胞、または細胞株由来の細胞であり得る。いくつかの態様において、「宿主細胞」という用語は、外来遺伝子を含有する細胞［例えば、遺伝子送達に供した細胞または遺伝子をコードするポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡまたはｍＲＮＡ）をトランスフェクトした細胞］及びかかる細胞の子孫または潜在的な子孫を指す。かかる細胞の子孫は、核酸分子をトランスフェクトした親細胞と同一ではないことがあり、これは、例えば、後世代に起こり得る変異もしくは環境的影響、または核酸分子が宿主細胞ゲノムに組み込まれることに起因する。

【0232】

抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、ＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、重鎖または軽鎖をコードする配列、ならびに適切な転写及び翻訳を制御するシグナル）をコードするベクターを構築するには、当業者によく知られている方法を使用することができる。これらの方法としては、例えば、インビトロ組み換えＤＮＡ技法、合成技法、及びインビボ遺伝子組み換えが挙げられる。

【0233】

ベクターは、従来の技法によって宿主細胞に導入することができ、次いで、得られた細胞を従来の技法によって培養して、例えば、６つのＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、重鎖もしくは軽鎖、またはそのドメインを含む抗原結合ポリペプチド複合体を産生することができる。したがって、本明細書で提供されるのは、例えば、６つのＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、重鎖もしくは軽鎖、またはそのドメインを含む抗原結合ポリペプチド複合体をコードするポリヌクレオチドを含有する宿主細胞であり、これらは、宿主細胞内でかかる配列が発現するためのプロモーターに作動可能に連結されている。いくつかの態様において、重鎖及び軽鎖の両方、またはそれらのドメインをコードするベクターは、個々に、発現用の宿主細胞において共発現させることができる。いくつかの態様において、宿主細胞は、重鎖及び軽鎖の両方、またはそれらのドメインをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを含有する。いくつかの態様において、宿主細胞は、重鎖またはそのドメインをコードするポリヌクレオチドを含む第１のベクターと、軽鎖またはそのドメインをコードするポリヌクレオチドを含む第２のベクターの２つの異なるベクターを含有する。いくつかの態様において、第１の宿主細胞は、重鎖またはそのドメインをコードするポリヌクレオチドを含む第１のベクターを含み、第２の宿主細胞は、軽鎖またはそのドメインをコードするポリヌクレオチドを含む第２のベクターを含む。いくつかの態様において、本明細書で提供されるのは、そのような第１の宿主細胞及びそのような第２の宿主細胞を含む、宿主細胞の集団である。

【0234】

いくつかの態様において、本明細書で提供されるのは、軽鎖またはそのドメインをコードするポリヌクレオチドを含む第１のベクター及び重鎖またはそのドメインをコードするポリヌクレオチドを含む第２のベクターを含む、ベクターの集団である。あるいは、重鎖及び軽鎖ポリペプチドの両方またはそれらのドメインをコードし、発現可能である単一ベクターを使用することもできる。

【0235】

本明細書に記載されるポリペプチド及びポリペプチド複合体を発現させるには、様々な宿主ベクター系を利用することができる。そのような宿主ベクター系は、目的のコード配列を産生し、その後、精製することができる手段を表すが、適切なヌクレオチドコード配列で形質転換またはトランスフェクトされる場合、本明細書に記載されるポリペプチドまたはポリペプチド複合体をｉｎ ｓｉｔｕで発現することができる細胞も表す。これらには、微生物、例えば、抗体コーディング配列を含有する組み換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡもしくはコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質転換された細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ及びＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）；抗体コーディング配列を含有する組み換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母（例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｉｃｈｉａ）；抗体コーディング配列を含有する組み換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）に感染した昆虫細胞系；抗体コーディング配列を含有する組み換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルスＣａＭＶ；タバコモザイクウイルスＴＭＶ）に感染したもしくは組み換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）で形質転換された植物細胞系（例えば、Ｃｈｌａｍｙｄｏｍｏｎａｓ ｒｅｉｎｈａｒｄｔｉｉなどの緑藻）；または哺乳動物細胞のゲノムに由来するプロモーター（例えば、メタロチオネインプロモーター）もしくは哺乳動物ウイルスに由来するプロモーター（例えば、アデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）を含有する組み換え発現コンストラクトを保持する哺乳動物細胞系（例えば、ＣＯＳ（例えば、ＣＯＳ１またはＣＯＳ）、ＣＨＯ、ＢＨＫ、ＭＤＣＫ、ＨＥＫ ２９３、ＮＳ０、ＰＥＲ．Ｃ６、ＶＥＲＯ、ＣＲＬ７Ｏ３Ｏ、ＨｓＳ７８Ｂｓｔ、ＨｅＬａ、及びＮＩＨ ３Ｔ３、ＨＥＫ－２９３Ｔ、ＨｅｐＧ２、ＳＰ２１０、Ｒ１．１、Ｂ－Ｗ、Ｌ－Ｍ、ＢＳＣ１、ＢＳＣ４０、ＹＢ／２０、及びＢＭＴ１０細胞）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、本明細書に記載されるポリペプチドまたはポリペプチド複合体を発現させるための細胞は、ＣＨＯ細胞、例えば、ＣＨＯ ＧＳ Ｓｙｓｔｅｍ（商標）（Ｌｏｎｚａ）のＣＨＯ細胞である。いくつかの態様において、本発明のポリペプチドまたはポリペプチド複合体を発現させるための細胞は、ヒト細胞、例えば、ヒト細胞株である。いくつかの態様において、哺乳動物発現ベクターは、ｐＯｐｔｉＶＥＣ（商標）またはｐｃＤＮＡ３．３である。いくつかの態様において、組み換えポリペプチドの発現には、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉなどの細菌細胞または真核細胞（例えば、哺乳動物細胞）が使用される。例えば、ヒトサイトメガロウイルスに由来する主要中間初期遺伝子プロモーター要素などのベクターと組み合わせたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞などの哺乳動物細胞は、ポリペプチドの効果的な発現系である（Ｆｏｅｃｋｉｎｇ ＭＫ ＆ Ｈｏｆｓｔｅｔｔｅｒ Ｈ（１９８６）Ｇｅｎｅ ４５：１０１－１０５；及びＣｏｃｋｅｔｔ ＭＩ ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ８：６６２－６６７）。いくつかの態様において、本明細書に記載されるポリペプチドまたはポリペプチド複合体は、ＨＥＫ－２９３Ｔ細胞によって産生される。

【0236】

加えて、挿入された配列の発現を調節するか、または遺伝子産物を所望の特定の様式で改変及びプロセシングする、宿主細胞株を選択することができる。タンパク質産物のそのような改変（例えば、グリコシル化）及びプロセシング（例えば、切断）は、タンパク質の機能に寄与し得る。この目的のために、一次転写物の適切なプロセシング、遺伝子産物のグリコシル化及びリン酸化のための細胞機構を有する真核生物宿主細胞を使用することができる。そのような哺乳動物宿主細胞としては、ＣＨＯ、ＶＥＲＯ、ＢＨＫ、Ｈｅｌａ、ＭＤＣＫ、ＨＥＫ２９３、ＮＩＨ ３Ｔ３、Ｗ１３８、ＢＴ４８３、Ｈｓ５７８Ｔ、ＨＴＢ２、ＢＴ２Ｏ及びＴ４７Ｄ、ＮＳ０（いかなる免疫グロブリン鎖も内因的に産生しないマウス骨髄腫細胞株）、ＣＲＬ７Ｏ３Ｏ、ＣＯＳ（例えば、ＣＯＳ１またはＣＯＳ）、ＰＥＲ．Ｃ６、ＶＥＲＯ、ＨｓＳ７８Ｂｓｔ、ＨＥＫ－２９３Ｔ、ＨｅｐＧ２、ＳＰ２１０、Ｒ１．１、Ｂ－Ｗ、Ｌ－Ｍ、ＢＳＣ１、ＢＳＣ４０、ＹＢ／２０、ＢＭＴ１０及びＨｓＳ７８Ｂｓｔ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。

【0237】

本明細書に記載されるポリペプチドまたはポリペプチド複合体が組み換え発現によって産生されたら、タンパク質または免疫グロブリン分子の精製について当該技術分野において知られている任意の方法によって、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、アフィニティー、特にプロテインＡ後の特異的抗原に対するアフィニティー、及びサイズ排除クロマトグラフィー）、遠心分離、溶解度の差によって、またはタンパク質精製のための任意の他の標準的な技法によって精製することができる。更に、本明細書に記載されるポリペプチドまたはポリペプチド複合体は、精製を容易にするために、本明細書に記載されるまたは当該技術分野において別途知られている異種ポリペプチド配列（例えば、タグ）に融合することができる。

【0238】

いくつかの態様において、本明細書に記載されるポリペプチドまたはポリペプチド複合体は、単離または精製される。一般に、単離されたポリペプチドまたはポリペプチド複合体は、抗原特異性の異なる他のポリペプチドまたはポリペプチド複合体を実質的に含まないものである。例えば、いくつかの態様において、本明細書に記載されるポリペプチドまたはポリペプチド複合体の調製物は、細胞物質及び／または化学前駆体を実質的に含まない。

【0239】

ＶＩＩ．医薬組成物及びキット
いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリペプチド（複数可）、ポリヌクレオチド（複数可）、ベクター（複数可）、または細胞（複数可）を含む、医薬組成物を対象とする。

【0240】

いくつかの態様において、本発明は、（１）本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリヌクレオチド、ベクター、または細胞と、（２）薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を対象とする。「薬学的に許容される担体」という用語は、生物学的または別様に望ましくないものではない、あらゆる全ての溶媒、共溶媒、錯化剤、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質のためのそのような媒体及び剤の使用は、当該技術分野において知られている。いずれかの従来の媒体または剤が活性成分と適合しない場合を除き、治療用製剤におけるその使用が企図される。また、補助的な活性成分も本発明の医薬組成物に組み込むことができる。加えて、当該技術分野において一般的に使用されているものなどの様々な賦形剤も含めることができる。これらの化合物及び他の同様の化合物は、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪの文献に記載されている。医薬組成物に様々な構成成分を含める際の考慮事項は、例えば、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．）（２０１０）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２ｔｈ Ｅｄ．，Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓに記載されている。いくつかの態様において、医薬組成物は、非経口、静脈内または皮下投与用である。

【0241】

医薬組成物は、製剤化されたら、溶液、懸濁液、ゲル、懸濁液、固体、結晶として、または脱水もしくは凍結乾燥された粉末として、滅菌バイアル中で保存することができる。そのような製剤は、即時使用可能な形態または投与前に再構成される形態（例えば、凍結乾燥）のいずれかで保存することができる。

【0242】

いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリペプチド（複数可）、ポリヌクレオチド（複数可）、ベクター（複数可）、細胞（複数可）、もしくは医薬組成物、またはこれらの組み合わせを、任意選択により使用説明書とともに含む、キットを対象とする。いくつかの態様において、本発明は、単回投与単位をもたらすキットを提供する。いくつかの態様において、本発明のキットは、乾燥タンパク質を有する第１の容器及び水性製剤を有する第２の容器の両方を含有することができる。いくつかの態様において、単一チャンバー及び複数のチャンバーを持つプレフィルドシリンジ（例えば、液体シリンジ及び凍結乾燥シリンジ）を備えるキットも提供される。いくつかの態様において、キットは、静脈内または皮下投与用の構成要素を備える。

【0243】

ＶＩＩＩ．使用方法
いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリペプチド（複数可）、ポリヌクレオチド（複数可）、ベクター（複数可）、細胞（複数可）、もしくは医薬組成物、またはこれらの組み合わせのいくつかの使用方法を対象とする。本明細書に記載される標的のうちの１つ以上を標的とする本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体構造のいずれもが、本発明の方法及び使用のいずれにも使用され得る。

【0244】

いくつかの態様において、本発明は、疾患または状態を治療または予防する方法であって、その必要のある対象に、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、もしくは医薬組成物、またはこれらの組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの態様において、本発明は、疾患または状態を治療または予防する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、もしくは医薬組成物、またはこれらの組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。本発明は、対象における疾患または状態の治療または予防に使用するための、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、もしくは医薬組成物、またはこれらの組み合わせを更に提供する。本発明は、対象における疾患または状態の治療または予防のための医薬品の製造における、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、もしくは医薬組成物、またはこれらの組み合わせの使用を更に提供する。当該治療は、対象における免疫応答を誘導もしくは増強することを含み得るかまたはそれらからなり得る。したがって、本発明は、対象における免疫応答を誘導または増強して、当該対象における疾患または状態を治療または予防するのに使用するための、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、もしくは医薬組成物、またはこれらの組み合わせを提供する。本発明は、対象における免疫応答を誘導または増強して、当該対象における疾患または状態を治療または予防するための医薬品の製造における、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、もしくは医薬組成物、またはこれらの組み合わせの使用を更に提供する。

【0245】

いくつかの態様において、本発明は、免疫応答を誘導または増強するための方法であって、その必要のある対象に、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体、抗体もしくはその抗原結合断片、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または医薬組成物を投与することを含む、方法を対象とする。本発明は、対象における免疫応答の誘導または増強に使用するための、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、もしくは医薬組成物、またはこれらの組み合わせを更に提供する。本発明は、対象における免疫応答の誘導または増強のための医薬品の製造における、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、歳尾部、もしくは医薬組成物、またはこれらの組み合わせの使用を更に提供する。

【0246】

本明細書で使用される場合、「免疫応答の誘導または増強」とは、免疫細胞（例えば、リンパ球（Ｔ細胞、Ｂ細胞及び／またはＮＫ細胞）、好中球、及び／または単球／マクロファージ）の活性化、増殖、分化、及び／または成熟を増加させることを含むが、これらに限定されない。したがって、「免疫応答の誘導または増強」とは、誘導または増強された免疫応答が臨床上の利益をもたらす可能性がある、本明細書に記載されるがんまたは他の疾患もしくは障害の治療などの疾患の治療または予防に有用であり得る。本開示の抗原結合ポリペプチド複合体は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）またはがんに対する免疫応答の大きさ、持続時間、及び／または質を調節するために使用することができる。免疫細胞の活性化、免疫細胞の増殖、分化、及び／または成熟の増強は、本明細書に記載されるＴ細胞増殖及び結合アッセイなどの通常のアッセイによって決定することができる。

【0247】

いくつかの態様において、方法は、ＴＡＡまたはがんを認識する抗体の産生を増強する。抗体産生の増強は、本開示の抗原結合ポリペプチド複合体で治療した対象の抗体レベルが、抗原結合ポリペプチド複合体を投与していない対象の抗体レベルと比較して増加していることを検出することなどの通常のアッセイによって決定することができる。

【0248】

本発明の方法は、予防的にも治療的にも、免疫応答を調節または増強するために使用することができる。

【0249】

したがって、いくつかの態様において、本発明は、がん媒介免疫抑制を克服するための方法であって、その必要のある対象に、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体、抗体もしくはその抗原結合断片、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または医薬組成物を投与することを含む、方法を対象とする。

【0250】

いくつかの態様において、本発明は、がんを治療する方法であって、その必要のある対象に、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、もしくは医薬組成物、またはこれらの組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。本発明は、対象におけるがんの治療または予防に使用するための、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、もしくは医薬組成物、またはこれらの組み合わせを更に提供する。本発明は、対象におけるがんの治療または予防のための医薬品の製造における、本明細書に記載される抗原結合ポリペプチド複合体（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、もしくは医薬組成物、またはこれらの組み合わせの使用を更に提供する。当該治療は、本明細書に記載されるように、対象における「免疫応答の誘導または増強」を含み得るかまたはそれらからなり得る。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト、または非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類、もしくは鳥類、例えば、ニワトリ、及び任意の他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。いくつかの態様において、対象は、ヒトである。いくつかの態様において、対象は、獣医動物である。いくつかの態様において、対象は、哺乳動物である。

【0251】

（表１）抗体配列

【0252】

（表２）プラスミド配列

【0253】

本開示の態様に関連する項目
１．第１のポリペプチド、第２のポリペプチド、及び第３のポリペプチドを含む、抗原結合ポリペプチド複合体であって、
該第１のポリペプチドが、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、
（ｉ）該第２のポリペプチドが、ＶＨ１－Ｌ２－ＣＨ１－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２－ＣＬ－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ２－ＣＨ１－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２－ＣＬ－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；もしくはＶＬ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃによって表される構造を有し、かつ該第３のポリペプチドが、ＶＬ２－Ｌ９－ＶＨ２－Ｌ１０－Ｆｃ－Ｌ１１－ＴＮＦ１－Ｌ１２－ＴＮＦ２－Ｌ１３－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ２－Ｌ１４－ＶＬ２－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３によって表される構造を有するか、または
（ｉｉ）該第２のポリペプチドが、ＶＨ１－Ｌ１９－ＣＨ１－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１９－ＣＬ－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ１９－ＣＨ１－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３；もしくはＶＬ１－Ｌ１９－ＣＬ－Ｌ２０－Ｆｃ－Ｌ２１－ＴＮＦ１－Ｌ２２－ＴＮＦ２－Ｌ２３－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、かつ該第３のポリペプチドが、ＶＬ２－Ｌ２４－ＶＨ２－Ｌ２５－Ｆｃ；もしくはＶＨ２－Ｌ２６－ＶＬ２－Ｌ２７－Ｆｃによって表される構造を有し、
ここで、ＶＬ１が、第１の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ２が、第２の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＨ１が、第１の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ２が、第２の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、Ｆｃが、免疫グロブリン重鎖定常領域２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常領域３（ＣＨ３）、及び任意選択により免疫グロブリンヒンジ、を含む領域であり、ＣＨ１が、免疫グロブリン重鎖定常領域１であり、ＣＬが、免疫グロブリン軽鎖定常領域であり、ＴＮＦ１が、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）リガンドの第１の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ２が、ＴＮＦＳＦリガンドの第２の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ３が、ＴＮＦＳＦリガンドの第３の細胞外ドメインであり、Ｌ１～Ｌ２７が、アミノ酸リンカーである、
該抗原結合ポリペプチド複合体。

【0254】

２．第１のポリペプチド、第２のポリペプチド、及び第３のポリペプチドを含む、抗原結合ポリペプチド複合体であって、
該第１のポリペプチドが、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬ；ＶＬ１－Ｌ１－ＣＨ１；ＶＨ１－Ｌ１－ＣＬ；またはＶＨ１－Ｌ１－ＣＨ１によって表される構造を有し、
（ｉ）該第２のポリペプチドが、ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＣＬ－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ６－Ｆｃ；ＶＨ１－ＣＬ－Ｌ７－Ｆｃ；ＶＬ１－ＣＨ１－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＣＬ－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＣＨ１－Ｌ６－Ｆｃ；もしくはＶＬ１－ＣＬ－Ｌ７－Ｆｃによって表される構造を有し、かつ該第３のポリペプチドが、ＶＬ２－Ｌ８－ＶＨ２－Ｌ９－Ｆｃ－Ｌ１０－ＴＮＦ１－Ｌ１１－ＴＮＦ２－Ｌ１２－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ２－Ｌ１３－ＶＬ２－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３によって表される構造を有するか、または
（ｉｉ）該第２のポリペプチドが、ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＣＬ－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＣＨ１－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３；もしくはＶＬ１－ＣＬ－Ｌ１８－Ｆｃ－Ｌ１９－ＴＮＦ１－Ｌ２０－ＴＮＦ２－Ｌ２１－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、かつ該第３のポリペプチドが、ＶＬ２－Ｌ２２－ＶＨ２－Ｌ２３－ＦｃもしくはＶＨ２－Ｌ２４－ＶＬ２－Ｌ２５－Ｆｃによって表される構造を有し、
ここで、ＶＬ１が、第１の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ２が、第２の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＨ１が、第１の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ２が、第２の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、Ｆｃが、免疫グロブリン重鎖定常領域２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常領域３（ＣＨ３）、及び任意選択により免疫グロブリンヒンジ、を含む領域であり、ＣＨ１が、免疫グロブリン重鎖定常領域１であり、ＣＬが、免疫グロブリン軽鎖定常領域であり、ＴＮＦ１が、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）リガンドの第１の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ２が、ＴＮＦＳＦリガンドの第２の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ３が、ＴＮＦＳＦリガンドの第３の細胞外ドメインであり、Ｌ１～Ｌ２５が、アミノ酸リンカーである、
該抗原結合ポリペプチド複合体。

【0255】

３．前記第１のポリペプチドが、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬによって表される構造を有し、前記第２のポリペプチドが、ＶＨ１－Ｌ２－ＣＨ１－Ｌ３－Ｆｃ－Ｌ４－ＴＮＦ１－Ｌ５－ＴＮＦ２－Ｌ６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、かつ前記第３のポリペプチドが、ＶＬ２－Ｌ９－ＶＨ２－Ｌ１０－Ｆｃ－Ｌ１１－ＴＮＦ１－Ｌ１２－ＴＮＦ２－Ｌ１３－ＴＮＦ３によって表される構造を有する、項目１に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0256】

４．前記第１のポリペプチドが、ＶＬ１－Ｌ１－ＣＬによって表される構造を有し、前記第２のポリペプチドが、ＶＨ１－ＣＨ１－Ｌ２－Ｆｃ－Ｌ３－ＴＮＦ１－Ｌ４－ＴＮＦ２－Ｌ５－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、かつ前記第３のポリペプチドが、ＶＬ２－Ｌ８－ＶＨ２－Ｌ９－Ｆｃ－Ｌ１０－ＴＮＦ１－Ｌ１１－ＴＮＦ２－Ｌ１２－ＴＮＦ３によって表される構造を有する、項目２に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0257】

５．第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドを含む、抗原結合ポリペプチド複合体であって、
（ｉ）該第１のポリペプチドが、ＶＬ１－Ｌ１－ＶＨ１－Ｌ２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ３－ＶＬ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ５－ＶＨ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＬ－Ｌ７－ＣＨ１－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＬ１－Ｌ６－ＣＨ１－Ｌ７－ＣＬ－Ｌ８－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＨ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＬ－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＨ１－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ９－ＣＨ１－Ｌ１０－ＶＬ１－Ｌ１１－ＣＬ－Ｌ１２－Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１３－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ１８－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ２３－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ２３－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ１９－Ｆｃ－Ｌ２０－ＴＮＦ１－Ｌ２１－ＴＮＦ２－Ｌ２２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－ＶＨ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＬ－Ｌ２５－ＣＨ１－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＨ１－ＶＬ１－Ｌ２４－ＣＨ１－Ｌ２５－ＣＬ－Ｌ２６－Ｆｃ－Ｌ２７－ＴＮＦ１－Ｌ２８－ＴＮＦ２－Ｌ２９－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＨ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ３０－ＣＬ－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＨ１－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ１－Ｌ３０－ＣＨ１－Ｌ３１－ＶＬ１－Ｌ３２－ＣＬ－Ｌ３３－Ｆｃ－Ｌ３４－ＴＮＦ１－Ｌ３５－ＴＮＦ２－Ｌ３６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、かつ該第２のポリペプチドが、ＶＬ２－Ｌ３７－ＶＨ２－Ｌ３８－Ｆｃ－Ｌ３９－ＴＮＦ１－Ｌ４０－ＴＮＦ２－Ｌ４１－ＴＮＦ３；ＶＨ２－Ｌ４２－ＶＬ２－Ｌ４３－Ｆｃ－Ｌ４４－ＴＮＦ１－Ｌ４５－ＴＮＦ２－Ｌ４６－ＴＮＦ３；ＶＬ２－Ｌ４７－ＶＨ２－Ｌ４８－ＣＬ－Ｌ４９－ＣＨ１－Ｌ５０－Ｆｃ－Ｌ５１－ＴＮＦ１－Ｌ５２－ＴＮＦ２－Ｌ５３－ＴＮＦ３；ＶＬ２－Ｌ５４－ＣＬ－Ｌ５５－ＶＨ２－Ｌ５６－ＣＨ１－Ｌ５７－Ｆｃ－Ｌ５８－ＴＮＦ１－Ｌ５９－ＴＮＦ２－Ｌ６０－ＴＮＦ３；ＶＬ２－Ｌ４７－ＶＨ２－Ｌ４８－ＣＨ１－Ｌ４９－ＣＬ－Ｌ５０－Ｆｃ－Ｌ５１－ＴＮＦ１－Ｌ５２－ＴＮＦ２－Ｌ５３－ＴＮＦ３；ＶＬ２－Ｌ５４－ＣＨ１－Ｌ５５－ＶＨ２－Ｌ５６－ＣＬ－Ｌ５７－Ｆｃ－Ｌ５８－ＴＮＦ１－Ｌ５９－ＴＮＦ２－Ｌ６０－ＴＮＦ３；ＶＬ２－ＶＨ２－Ｌ３８－Ｆｃ－Ｌ３９－ＴＮＦ１－Ｌ４０－ＴＮＦ２－Ｌ４１－ＴＮＦ３；ＶＨ２－ＶＬ２－Ｌ４３－Ｆｃ－Ｌ４４－ＴＮＦ１－Ｌ４５－ＴＮＦ２－Ｌ４６－ＴＮＦ３；ＶＬ２－ＶＨ２－Ｌ４８－ＣＬ－Ｌ４９－ＣＨ１－Ｌ５０－Ｆｃ－Ｌ５１－ＴＮＦ１－Ｌ５２－ＴＮＦ２－Ｌ５３－ＴＮＦ３；ＶＬ２－ＣＬ－Ｌ５５－ＶＨ２－Ｌ５６－ＣＨ１－Ｌ５７－Ｆｃ－Ｌ５８－ＴＮＦ１－Ｌ５９－ＴＮＦ２－Ｌ６０－ＴＮＦ３；ＶＬ２－ＶＨ２－Ｌ４８－ＣＨ１－Ｌ４９－ＣＬ－Ｌ５０－Ｆｃ－Ｌ５１－ＴＮＦ１－Ｌ５２－ＴＮＦ２－Ｌ５３－ＴＮＦ３；もしくはＶＬ２－ＣＨ１－Ｌ５５－ＶＨ２－Ｌ５６－ＣＬ－Ｌ５７－Ｆｃ－Ｌ５８－ＴＮＦ１－Ｌ５９－ＴＮＦ２－Ｌ６０－ＴＮＦ３によって表される構造を有するか、または
（ｉｉ）該第１のポリペプチドが、ＶＬ１－Ｌ６１－ＶＨ１－Ｌ６２－Ｆｃ－Ｌ６３－ＴＮＦ１－Ｌ６４－ＴＮＦ２－Ｌ６５－ＴＮＦ３；ＶＨ１－Ｌ６６－ＶＬ１－Ｌ６７－Ｆｃ－Ｌ６８－ＴＮＦ１－Ｌ６９－ＴＮＦ２－Ｌ７０－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＬ－Ｌ７３－ＣＨ１－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７１－ＶＨ１－Ｌ７２－ＣＨ１－Ｌ７３－ＣＬ－Ｌ７４－Ｆｃ－Ｌ７５－ＴＮＦ１－Ｌ７６－ＴＮＦ２－Ｌ７７－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ７８－ＣＬ－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＨ１－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３；もしくはＶＬ１－Ｌ７８－ＣＨ１－Ｌ７９－ＶＨ１－Ｌ８０－ＣＬ－Ｌ８１－Ｆｃ－Ｌ８２－ＴＮＦ１－Ｌ８３－ＴＮＦ２－Ｌ８４－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、かつ該第２のポリペプチドが、ＶＬ２－Ｌ８５－ＶＨ２－Ｌ８６－Ｆｃ；ＶＨ２－Ｌ８７－ＶＬ２－Ｌ８８－Ｆｃ；ＶＬ２－Ｌ８９－ＶＨ２－Ｌ９０－ＣＬ－Ｌ９１－ＣＨ１－Ｌ９２－Ｆｃ；ＶＬ２－Ｌ８９－ＶＨ２－Ｌ９０－ＣＨ１－Ｌ９１－ＣＬ－Ｌ９２－Ｆｃ；ＶＬ２－Ｌ９３－ＣＬ－Ｌ９４－ＶＨ２－Ｌ９５－ＣＨ１－Ｌ９６－Ｆｃ；もしくはＶＬ２－Ｌ９３－ＣＨ１－Ｌ９４－ＶＨ２－Ｌ９５－ＣＬ－Ｌ９６－Ｆｃによって表される構造を有し、
ここで、ＶＬ１が、第１の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ２が、第２の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＨ１が、第１の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ２が、第２の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、Ｆｃが、免疫グロブリン重鎖定常領域２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常領域３（ＣＨ３）、及び任意選択により免疫グロブリンヒンジ、を含む領域であり、ＣＨ１が、免疫グロブリン重鎖定常領域１であり、ＣＬが、免疫グロブリン軽鎖定常領域であり、ＴＮＦ１が、ＴＮＦＳＦリガンドの第１の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ２が、ＴＮＦＳＦリガンドの第２の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ３が、ＴＮＦＳＦリガンドの第３の細胞外ドメインであり、Ｌ１～Ｌ９６が、アミノ酸リンカーである、
該抗原結合ポリペプチド複合体。

【0258】

６．前記第１のポリペプチドが、ＶＬ１－Ｌ１３－ＶＨ１－Ｌ１４－Ｆｃ－Ｌ１５－ＴＮＦ１－Ｌ１６－ＴＮＦ２－Ｌ１７－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、かつ前記第２のポリペプチドが、ＶＬ２－Ｌ３７－ＶＨ２－Ｌ３８－Ｆｃ－Ｌ３９－ＴＮＦ１－Ｌ４０－ＴＮＦ２－Ｌ４１－ＴＮＦ３によって表される構造を有する、項目５に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0259】

７．第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドを含む、抗原結合ポリペプチド複合体であって、
（ｉ）該第１のポリペプチドが、Ｆｃ；ＶＬ１－Ｌ１－ＶＬ２－Ｌ２－ＶＨ２－Ｌ３－ＶＨ１－Ｌ４－Ｆｃ；ＶＨ１－Ｌ５－ＶＨ２－Ｌ６－ＶＬ２－Ｌ７－ＶＬ１－Ｌ８－Ｆｃ；Ｆｃ－Ｌ９－ＴＮＦ１－Ｌ１０－ＴＮＦ２－Ｌ１１－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ１２－ＶＬ２－Ｌ１３－ＶＨ２－Ｌ１４－ＶＨ１－Ｌ１５－Ｆｃ－Ｌ１６－ＴＮＦ１－Ｌ１７－ＴＮＦ２－Ｌ１８－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ１－Ｌ１９－ＶＨ２－Ｌ２０－ＶＬ２－Ｌ２１－ＶＬ１－Ｌ２２－Ｆｃ－Ｌ２３－ＴＮＦ１－Ｌ２４－ＴＮＦ２－Ｌ２５－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、かつ該第２のポリペプチドが、ＶＬ３－Ｌ２６－ＶＬ４－Ｌ２７－ＶＨ４－Ｌ２８－ＶＨ３－Ｌ２９－Ｆｃ－Ｌ３０－ＴＮＦ１－Ｌ３１－ＴＮＦ２－Ｌ３２－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ３－Ｌ３３－ＶＨ４－Ｌ３４－ＶＬ４－Ｌ３５－ＶＬ３－Ｌ３６－Ｆｃ－Ｌ３７－ＴＮＦ１－Ｌ３８－ＴＮＦ２－Ｌ３９－ＴＮＦ３によって表される構造を有するか、または
（ｉｉ）該第１のポリペプチドが、Ｆｃ－Ｌ４０－ＴＮＦ１－Ｌ４１－ＴＮＦ２－Ｌ４２－ＴＮＦ３；ＶＬ１－Ｌ４３－ＶＬ２－Ｌ４４－ＶＨ２－Ｌ４５－ＶＨ１－Ｌ４６－Ｆｃ－Ｌ４７－ＴＮＦ１－Ｌ４８－ＴＮＦ２－Ｌ４９－ＴＮＦ３；もしくはＶＨ１－Ｌ５０－ＶＨ２－Ｌ５１－ＶＬ２－Ｌ５２－ＶＬ１－Ｌ５３－Ｆｃ－Ｌ５４－ＴＮＦ１－Ｌ５５－ＴＮＦ２－Ｌ５６－ＴＮＦ３によって表される構造を有し、かつ該第２のポリペプチドが、Ｆｃ；ＶＬ３－Ｌ５７－ＶＬ４－Ｌ５８－ＶＨ４－Ｌ５９－ＶＨ３－Ｌ６０－Ｆｃ；もしくはＶＨ３－Ｌ６１－ＶＨ４－Ｌ６２－ＶＬ４－Ｌ６３－ＶＬ３－Ｌ６４－Ｆｃによって表される構造を有し、
ここで、ＶＬ１が、第１の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ２が、第２の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ３が、第３の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＬ４が、第４の免疫グロブリン軽鎖可変領域であり、ＶＨ１が、第１の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ２が、第２の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ３が、第３の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、ＶＨ４が、第４の免疫グロブリン重鎖可変領域であり、Ｆｃが、免疫グロブリン重鎖定常領域２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常領域３（ＣＨ３）、及び任意選択により免疫グロブリンヒンジ、を含む領域であり、ＴＮＦ１が、ＴＮＦＳＦリガンドの第１の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ２が、ＴＮＦＳＦリガンドの第２の細胞外ドメインであり、ＴＮＦ３が、ＴＮＦＳＦリガンドの第３の細胞外ドメインであり、Ｌ１～Ｌ６４が、アミノ酸リンカーである、
該抗原結合ポリペプチド複合体。

【0260】

８．リンカーＬ１～Ｌ９６のうちの１つ以上が、約０アミノ酸～約５０アミノ酸の長さを有する、項目１～７のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0261】

９．リンカーＬ１～Ｌ９６のうちの１つ以上が、非免疫原性である、項目１～８のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0262】

１０．リンカーＬ１～Ｌ９６のうちの１つ以上が、コンセンサスＴ細胞エピトープを含有しない、項目１～９のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0263】

１１．リンカーＬ１～Ｌ９６のうちの１つ以上が、配列番号３～１０及び１４８～１７５のいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号３～１０及び１４８～１７５のいずれか１つに対して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、項目１～１０のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0264】

１２．（ｉ）リンカーＬ１～Ｌ９６のうちの１つ以上が、配列番号３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、
（ｉｉ）リンカーＬ１～Ｌ９６のうちの１つ以上が、配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、
（ｉｉｉ）リンカーＬ１～Ｌ９６のうちの１つ以上が、配列番号１５０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、
（ｉｖ）リンカーＬ１～Ｌ９６のうちの１つ以上が、配列番号１５１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、
（ｖ）リンカーＬ１～Ｌ９６のうちの１つ以上が、配列番号１６１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または
（ｖｉ）リンカーＬ１～Ｌ９６のうちの１つ以上が、配列番号１６８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、
項目１１に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0265】

１３．ＶＬ１及びＶＨ１が、ＣＤ３に特異的に結合する、項目１～６及び８～１２のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0266】

１４．ＶＬ１が、配列番号２２、２８、及び１８５のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、及び１８６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに配列番号２４、３０、及び１８７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ＶＨ１が、配列番号１９、２５、及び１８２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、及び１８３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに配列番号２１、２７、及び１８４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目１３に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0267】

１５．ＶＬ１が、配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ１が、配列番号１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、任意選択により、ＶＬ１が、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ１が、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目１４に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0268】

１６．ＶＬ１が、配列番号２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ１が、配列番号２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、任意選択により、ＶＬ１が、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ１が、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目１４に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0269】

１７．ＶＬ１が、配列番号１８５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ１が、配列番号１８２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、任意選択により、ＶＬ１が、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ１が、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目１４に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0270】

１８．ＶＬ１が、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＨ１が、配列番号４３もしくは４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択により、ＶＬ１が、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＨ１が、配列番号４３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはＶＬ１が、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＨ１が、配列番号４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目１４に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0271】

１９．ＶＬ２及びＶＨ２が、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または免疫刺激受容体に特異的に結合する、項目１～６及び８～１８のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0272】

２０．前記腫瘍関連抗原が、チロシンタンパク質キナーゼＭｅｔ（ｃＭｅｔ）、絨毛細胞表面抗原２（Ｔｒｏｐ２）、ＣＤ２０、ＣＤ１９、受容体型チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ－２（ＨＥＲ２）、受容体型チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ－３（ＨＥＲ３）、アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）、増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、Ｂ細胞活性化（ＢＡＦＦ）、ＢＡＦＦ受容体（ＢＡＦＦＲ）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、Ｂリンパ球及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、Ｂ７ＤＣ（プログラム死リガンド２）、Ｂ７ホモログ１（Ｂ７Ｈ１）、Ｂ７ホモログ４（Ｂ７Ｈ４）、デルタ様リガンド３（ＤＬＬ３）、細胞外ヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ１（ＥＮＴＰＤ１）、ＩｇＥ受容体１ａのＦｃ断片（ＦＣＥＲ１Ａ）、ＩｇＥ受容体１のＦｃ断片（ＦＣＥＲ１）、アラキドン酸５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）、葉酸ヒドロラーゼ１（ＦＯＬＨ１）、ムチン１（ＭＵＣ－１）、ＣＤ１３３、ムチン１６（ＭＵＣ－１６）、リソソーム関連膜タンパク質１（ＬＡＭＰ１）、ＣＤ３８、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＥＡ細胞接着分子５（ＣＥＡＣＡＭ５）、前立腺６回膜貫通型上皮抗原１（ＳＴＥＡＰ１）、もしくは上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）であるか、または前記免疫刺激受容体が、ＣＤ２８である、項目１９に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0273】

２１．前記ＶＬ２及びＶＨ２が、ＨＥＲ２に特異的に結合する、項目１９または項目２０に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0274】

２２．前記ＶＬ２及びＶＨ２が、免疫刺激受容体ＣＤ２８に特異的に結合する、項目１９に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0275】

２３．ＶＬ２が、配列番号３４または４０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５または４１に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号３６または４２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ＶＨ２が、配列番号３１または３７に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２または３８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号３３または３９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目１９～２１のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0276】

２４．ＶＬ２が、配列番号３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ２が、配列番号３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、任意選択により、ＶＬ２が、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ２が、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目２３に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0277】

２５．ＶＬ２が、配列番号４０に対して少なくとも９０％を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ２が、配列番号３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、任意選択により、ＶＬ２が、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ２が、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目２３に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0278】

２６．ＶＬ２が、配列番号４７または４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＨ２が、配列番号４６または４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目２３に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0279】

２７．ＶＬ２が、配列番号４７に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含み、及び／またはＶＨ２が、配列番号４６に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含み、任意選択により、ＶＬ２が、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨ２が、配列番号４６のアミノ酸配列を含む、項目２６に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0280】

２８．ＶＬ２が、配列番号４９に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含み、及び／またはＶＨ２が、配列番号４８に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含み、任意選択により、ＶＬ２が、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨ２が、配列番号４８のアミノ酸配列を含む、項目２６に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0281】

２９．ＶＬ２及びＶＨ２が、ＣＤ３に特異的に結合する、項目１～６及び８～１２のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0282】

３０．ＶＬ２が、配列番号２２、２８、１８５、２９８、及び３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、１８６、２９９、及び３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに配列番号２４、３０、１８７、３００、及び３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ＶＨ２が、配列番号１９、２５、１８２、２９４、及び３０２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、１８３、２９５、及び３０３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに配列番号２１、２７、１８４、２９６、及び３０４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目２９に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0283】

３１．ＶＬ２が、配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ２が、配列番号１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、任意選択により、ＶＬ２が、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ２が、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目３０に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0284】

３２．ＶＬ２が、配列番号２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ２が、配列番号２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、任意選択により、ＶＬ２が、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ２が、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目３０に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0285】

３３．ＶＬ２が、配列番号１８５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ２が、配列番号１８２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、任意選択により、ＶＬ２が、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ２が、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目３０に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0286】

３４．ＶＬ２が、配列番号４５、２９７及び３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＨ２が、配列番号４３、４４、１８８、２９３及び３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択により、ＶＬ２が、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＨ２が、配列番号４３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、ＶＬ２が、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＨ２が、配列番号４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、ＶＬ２が、配列番号２９７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＨ２が、配列番号２９３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはＶＬ２が、配列番号３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＨ２が、配列番号３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目３０に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0287】

３５．ＶＬ１及びＶＨ１が、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する、項目１～６、８～１２及び２９～３４のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0288】

３６．前記ＶＬ１及びＶＨ１が、ｃＭｅｔ、Ｔｒｏｐ２、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、Ａ２ＡＲ、ＡＰＲＩＬ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＢＡＦＦ、ＢＡＦＦＲ、ＢＣＭＡ、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＤＬＬ３、ＥＮＴＰＤ１、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＥＲ１、ＦＬＡＰ、ＦＯＬＨ１、ＭＵＣ－１、ＣＤ１３３、ＭＵＣ－１６、ＬＡＭＰ１、ＣＤ３８、ＰＤ－Ｌ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＳＴＥＡＰ１、及びＥｐＣＡＭから選択されるＴＡＡに特異的に結合する、項目３５に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0289】

３７．前記ＴＡＡが、ＨＥＲ２である、項目３５または項目３６に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0290】

３８．前記ＶＬ１及びＶＨ１が、免疫刺激受容体ＣＤ２８に特異的に結合する、項目３５に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0291】

３９．ＶＬ１が、配列番号３４、４０、２７４、２８２、２９０、３１４、または３２２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５、４１、２７５、２８３、２９１、３１５、または３２３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号３６、４２、２７５、２８４、２９２、３１６、または３２４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ＶＨ１が、配列番号３１、３７、２７０、２７８、２８６、３１０、または３１８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２、３８、２７１、２７９、２８７、３１１、または３１９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号３３、３９、２７２、２８０、２８８、３１２、または３２０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目３５～３８のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0292】

４０．ＶＬ１が、配列番号３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ１が、配列番号３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、任意選択により、ＶＬ１が、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ１が、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目３９に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0293】

４１．ＶＬ１が、配列番号４０に対して少なくとも９０％を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ１が、配列番号３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、任意選択により、ＶＬ１が、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＶＨ１が、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目３９に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0294】

４２．ＶＬ１が、配列番号４７または４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＨ１が、配列番号４６または４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目３９に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0295】

４３．ＶＬ１が、配列番号４７に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含み、及び／またはＶＨ１が、配列番号４６に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含み、任意選択により、ＶＬ１が、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨ１が、配列番号４６のアミノ酸配列を含む、項目４２に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0296】

４４．ＶＬ１が、配列番号４９に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含み、及び／またはＶＨ１が、配列番号４８に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含み、任意選択により、ＶＬ１が、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＨ１が、配列番号４８のアミノ酸配列を含む、項目４２に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0297】

４５．抗原結合ポリペプチドの前記ＶＬ１及びＶＨ１が、ＣＤ３に特異的に結合し、前記ＶＬ２及びＶＨ２が、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する、項目１～６及び８～２８のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0298】

４６．抗原結合ポリペプチドの前記ＶＬ２及びＶＨ２が、ＣＤ３に特異的に結合し、前記ＶＬ１及びＶＨ１が、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する、項目１～６、８～１２及び２９～４４のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0299】

４７．ＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ３、及びＶＨ３が、ＣＤ３に特異的に結合する、項目７～１２のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0300】

４８．ＶＬ２、ＶＨ２、ＶＬ４、及びＶＨ４が、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する、項目７～１２及び４７のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0301】

４９．前記ＴＡＡがＨＥＲ２であるか、または前記免疫刺激受容体がＣＤ２８である、項目４８に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0302】

５０．ＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ４、及びＶＨ４が、ＣＤ３に特異的に結合する、項目７～１２のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0303】

５１．ＶＬ２、ＶＨ２、ＶＬ３、及びＶＨ３が、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する、項目７～１２及び５０のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0304】

５２．前記ＴＡＡがＨＥＲ２であるか、または前記免疫刺激受容体がＣＤ２８である、項目５１に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0305】

５３．ＶＬ２、ＶＨ２、ＶＬ４、及びＶＨ４が、ＣＤ３に特異的に結合する、項目７～１２のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0306】

５４．ＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ３、及びＶＨ３が、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する、項目７～１２及び５３のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0307】

５５．前記ＴＡＡがＨＥＲ２であるか、または前記免疫刺激受容体がＣＤ２８である、項目５４に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0308】

５６．ＶＬ２、ＶＨ２、ＶＬ３、及びＶＨ３が、ＣＤ３に特異的に結合する、項目７～１２のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0309】

５７．ＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ４、及びＶＨ４が、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する、項目７～１２及び５６のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0310】

５８．前記ＴＡＡがＨＥＲ２であるか、または前記免疫刺激受容体がＣＤ２８である、項目５７に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0311】

５９．ＣＤ３に特異的に結合する前記ＶＬが、配列番号２２、２８、１８５、２９８、及び３０６のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３、２９、１８６、２９９、及び３０７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに配列番号２４、３０、１８７、３００、及び３０８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ＣＤ３に特異的に結合する前記ＶＨが、配列番号１９、２５、１８２、２９４、及び３０２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０、２６、１８３、２９５、及び３０３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに配列番号２１、２７、１８４、２９６、及び３０４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目４７～５８のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0312】

６０．ＣＤ３に特異的に結合する前記ＶＬが、配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＣＤ３に特異的に結合する前記ＶＨが、配列番号１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、任意選択により、該ＶＬが、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または該ＶＨが、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目５９に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0313】

６１．ＣＤ３に特異的に結合する前記ＶＬが、配列番号２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＣＤ３に特異的に結合する前記ＶＨが、配列番号２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、任意選択により、該ＶＬが、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または該ＶＨが、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目５９に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0314】

６２．ＣＤ３に特異的に結合する前記ＶＬが、配列番号１８５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＣＤ３に特異的に結合する前記ＶＨが、配列番号１８２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、任意選択により、該ＶＬが、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または該ＶＨが、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目５９に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0315】

６３．ＣＤ３に特異的に結合する前記ＶＬが、配列番号４５、２９７、または３０５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＣＤ３に特異的に結合する前記ＶＨが、配列番号４３、４４、１８８、２９３、または３０１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目５９に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0316】

６４．ＣＤ３に特異的に結合する前記ＶＬが、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＣＤ３に特異的に結合する前記ＶＨが、配列番号４３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはＣＤ３に特異的に結合する該ＶＬが、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＣＤ３に特異的に結合する該ＶＨが、配列番号４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目６３に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0317】

６５．ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する前記ＶＬが、配列番号３４、４０、２７４、２８２、２８９、３１４、または３２２に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５、４１、２７５、２８３、２９０、３１５、または３２３に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号３６、４２、２７６、２８４、２９１、３１６、または３２４に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する前記ＶＨが、配列番号３１、３７、２７０、２７８、２８６、３１０、または３１８に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２、３８、２７１、２７９、２８７、３１１、または３１９に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号３３、３９、２７２、２８０、２８８、３１２、または３２０に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目４７～６４のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0318】

６６．免疫刺激受容体に特異的に結合する前記ＶＬが、配列番号３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または免疫刺激受容体に特異的に結合する前記ＶＨが、配列番号３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、任意選択により、該ＶＬが、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または該ＶＨが、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目６５に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0319】

６７．ＴＡＡに特異的に結合する前記ＶＬが、配列番号４０に対して少なくとも９０％を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／またはＴＡＡに特異的に結合する前記ＶＨが、配列番号３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、任意選択により、該ＶＬが、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、及び／または該ＶＨが、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び／または配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、項目６５に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0320】

６８．ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する前記ＶＬが、配列番号４７または４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＴＡＡまたは免疫刺激受容体に特異的に結合する前記ＶＨが、配列番号４６または４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目６５に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0321】

６９．免疫刺激受容体に特異的に結合する前記ＶＬが、配列番号４７に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含み、及び／または免疫刺激受容体に特異的に結合する前記ＶＨが、配列番号４６に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含み、任意選択により、該ＶＬが、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、及び／または該ＶＨが、配列番号４６のアミノ酸配列を含む、項目６８に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0322】

７０．ＴＡＡに特異的に結合する前記ＶＬが、配列番号４９に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含み、及び／またはＴＡＡに特異的に結合する前記ＶＨが、配列番号４８に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含み、任意選択により、該ＶＬが、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、及び／または該ＶＨが、配列番号４８のアミノ酸配列を含む、項目６８に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0323】

７１．ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、及びＴＮＦ３が、ＯＸ４０Ｌ（ＴＮＦＳＦ４）、４－１ＢＢＬ（ＴＮＦＳＦ９）、ＴＮＦ、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ＣＤ４０Ｌ（ＴＮＦＳＦ５）、ＣＤ２７Ｌ（ＴＮＦＳＦ７）、ＣＤ３０Ｌ（ＴＮＦＳＦ８）、ＦａｓＬ（ＴＮＦＳＦ６）、ＥＤＡＭ、ＬＴＡ（ＴＮＦＳＦ１）、ＬＴＢ（ＴＮＦＳＦ３）、ＣＤ１５３（ＴＮＦＳＦ８）、ＲＡＮＫＬ（ＴＮＦＳＦ１１）、ＴＷＥＡＫ（ＴＮＦＳＦ１２）、ＡＰＲＩＬ（ＴＮＦＳＦ１３）、ＢＡＦＦ（ＴＮＦＳＦ１３Ｂ）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）、ＶＥＧＩ（ＴＮＦＳＦ１５）、及びＧＩＴＲＬ（ＴＮＦＳＦ１８）からなる群からそれぞれ選択される、項目１～７０のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0324】

７２．ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、及びＴＮＦ３が、それぞれＯＸ４０Ｌである、項目１～７１のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0325】

７３．ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、及びＴＮＦ３が、それぞれ４－１ＢＢＬである、項目１～７２のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0326】

７４．抗体またはその抗原結合断片である、項目１～７３のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0327】

７５．前記免疫グロブリンヒンジが、上部ヒンジ領域、中央部ヒンジ領域、下部ヒンジ領域、またはこれらの組み合わせを含む、項目１～７４のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0328】

７６．前記Ｆｃ領域が、少なくとも１つのノブ・イントゥ・ホール改変を含む、項目１～７５のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0329】

７７．前記抗原結合ポリペプチド複合体が、ＩｇＧ１抗体またはＩｇＧ４抗体であり、前記ノブ・イントゥ・ホール改変が、ＥＵナンバリングスキームに基づいて、（ｉ）Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗのノブ置換とＹ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖのホール置換；（ｉｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＰ３２９Ａのホール置換；（ｉｉｉ）Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａのホール置換；（ｉｖ）Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３３Ｓのホール置換；（ｖ）Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅのホール置換；または（ｖｉ）これらの組み合わせを含む、項目７６に記載の抗原結合ポリペプチド複合体。

【0330】

７８．項目１～７７のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体を含む、抗体またはその抗原結合断片。

【0331】

７９．項目１～７７のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体または項目７８に記載の抗体もしくはその抗原結合断片と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【0332】

８０．対象における疾患または状態の治療または予防に使用するための、項目１～７７のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体、項目７８に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または項目７９に記載の医薬組成物。

【0333】

８１．患者におけるがんの治療に使用するための、項目１～７７のいずれか１つに記載の抗原結合ポリペプチド複合体、項目７８に記載の抗体もしくは抗原結合ポリペプチド複合体、または項目７９に記載の医薬組成物。

【実施例】

【0334】

以下の実施例は、本開示の態様を更に説明するために提供されるものであり、本開示を任意の特定の用途またはその動作理論に限定することを意味するものではない。

【0335】

実施例１
多重特異性ＴＮＦＳＦ融合抗体の発現及び精製
本開示の多重特異性腫瘍壊死因子スーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）融合抗体を、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して、発現プラスミドを２．５～３．０×１０^６／ｍＬの密度でＥｘｐｉ２９３Ｆ細胞に一過性トランスフェクションすることによって産生した。プラスミドＤＮＡ及びＰＥＩを別々にＯＰＴｉ－ＭＥＭ（ＬｉｆｅＴｅｃｈ）で希釈し、その後、混合した。１：３（ｗ：ｗ）の比率のプラスミド／ＰＥＩ混合物を、混合１０分後、細胞培養物に加えた。トランスフェクションから１６～２０時間後、バルプロ酸及びプロピオン酸ナトリウムをそれぞれ最終濃度０．５ｍＭ及び５ｍＭまで加えた。トランスフェクションから５日後に上清を回収し、０．４５μｍフィルターに通して濾過した。

【0336】

次いで、多重特異性抗体を、まず、製造元の標準的な手順に従って、バッチモードでプロテインＡ樹脂を使用するアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。３Ｍ塩化マグネシウムを使用してプロテインＡから抗体を溶出した後、１０ｍＭヒスチジン（ｐＨ６．０）＋１５０ｍＭ ＮａＣｌに一晩透析して、緩衝液を２回交換した。抗体を、Ｈｉｌｏａｄ １６／６００ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ ＰＧまたはＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００ Ｉｎｃｒｅａｓｅ １０／３００ ＧＬ（Ｃｙｔｉｖａ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用するサイズ排除クロマトグラフィーによって更に精製した。正しい溶出プロファイルを持つフラクションを集め、更なる特性評価のために濃縮した。

【0337】

実施例２
多重特異性ＯＸ４０Ｌ融合抗体のＥＬＩＳＡ結合分析
実施例１に説明するとおり、ＣＤ３及びＣＤ２８に結合し、ＯＸ４０Ｌ三量体の二量体を含有する３つの多重特異性抗体を調製し、精製した（ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９）。抗体のその標的タンパク質への結合を評価するために、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を実施した。

【0338】

９６ウェルイムノプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のウェルに多重特異性抗体の各結合部位の標的タンパク質を４℃で一晩コーティングした。コーティングしたプレートを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）＋０．２５％Ｔｗｅｅｎ中の５％スキムミルク＋２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を使用して室温で１時間ブロッキングし、次いで、ＰＢＳ＋０．２５％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。連続希釈した抗体及びコントロール分子をプレートに加え、室温で１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ＋０．２５％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合検出抗体とともに室温で１時間インキュベートし、再度洗浄し、次いで、ペルオキシダーゼ基質（ＫＰＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ，ＵＳＡ）で発色させた。１００μｌのＫＰＬ ＴＭＢ ＢｌｕｅＳＴＯＰ溶液を加えることによって反応を終了させた後、プレートリーダーを使用してＯＤ６５０でプレートを読み取り、データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで分析した。

【0339】

図２Ａは、ヒトＣＤ３に対するＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９のＥＬＩＳＡ結合結果を示す。図２Ｂは、ヒトＣＤ２８に対するＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９のＥＬＩＳＡ結合結果を示す。図２Ｃは、ヒトＯＸ４０に対するＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９のＥＬＩＳＡ結合結果を示す。これらの結果は、３つの全ての多重特異性抗体が機能的に活性であり、ＣＤ３、ＣＤ２８及びＯＸ４０標的タンパク質に結合することを示している。

【0340】

実施例３
ルシフェラーゼレポーターアッセイ－ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９
多重特異性抗体ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９のＴ細胞活性化に対する効果を評価するために、インビトロでルシフェラーゼレポーターアッセイを実施した。ＮＦ－ｋＢ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｊｕｒｋａｔ Ｓｔａｂｌｅ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ（Ｓｉｇｎｏｓｉｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）及びＪｕｒｋａｔ－Ｌｕｃｉａ（商標）ＮＦＡＴ細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）を製造元のプロトコルに従って調製した。簡潔に述べると、細胞を３７℃の水浴中で２分間解凍し、予め温めたＲ１０培地を１０ｍＬ入れた１５ｍＬコニカル遠心チューブに穏やかに移した。室温で５分間、細胞を３００ｇでペレット化した。上清を除去した後、予め温めた培養培地２０ｍＬ中に細胞を再懸濁し、７５ｃｍ^２培養フラスコに移し、続いて、細胞が成長して安定するまで、哺乳動物組織培養用インキュベーター内でインキュベーションした（約３～４日間）。細胞を細胞培地＋選択用抗生物質中に維持し、解凍からおよそ７日後に使用した。

【0341】

抗体刺激のために、多重特異性抗体またはコントロール抗体をＰＢＳで連続希釈し、３７℃の組織培養インキュベーター内で２～４時間インキュベートすることによって、９６ウェル平底培養プレートにコーティングした。ＮＦ－ｋＢ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｊｕｒｋａｔ Ｓｔａｂｌｅ Ｃｅｌｌを２×１０^６細胞／ｍＬに再懸濁し、１００μＬの細胞を、抗体が入った各ウェルに加え、哺乳動物用インキュベーター内で２４時間インキュベートした。次いで、アッセイプレートを取り出し、周囲温度に平衡化させた（１０～１５分）。Ｂｉｏ－Ｇｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ７９４１）（周囲温度）をアッセイプレートの各ウェルに５０μＬで加えた。５分後、Ｖａｒｉｏｓｋａｎマイクロプレートリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して、発光活性を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、データをプロットした。

【0342】

Ｊｕｒｋａｔ－Ｌｕｃｉａ（商標）ＮＦＡＴ細胞を７．５×１０^５細胞／ｍＬに再懸濁し、２００μＬの細胞を、抗体が入った各ウェルに加え、哺乳動物用インキュベーター内で２４時間インキュベートした。２０ｕＬの細胞培養上清を新しい９６ウェル白壁マイクロタイタープレートにピペットで注入した。次いで、５０ｕＬのＱｕａｎｔｉ－Ｌｕｃ溶液（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を各ウェルに加えた後、Ｖａｒｉｏｓｋａｎマイクロプレートリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して、発光活性を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、データをプロットした。

【0343】

図３Ａは、ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９に対するＮＦ－κＢ（ＮＦｋＢ）プロモーターの制御下でルシフェラーゼを発現するＪｕｒｋａｔ細胞株で試験したＴ細胞活性化の変化倍率を示す。図３Ｂは、ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９に対するＮＦＡＴプロモーターの制御下でルシフェラーゼを発現するＪｕｒｋａｔ細胞株で試験したＴ細胞活性化の変化倍率を示す。コントロールＩｇＧ１アイソタイプ抗体の結果も示す（ＩｇＧ１アイソタイプ）。これらの結果は、３つの全ての多重特異性抗体が機能的に活性であり、いずれのプロモーターの使用でも、Ｔ細胞の用量依存的な活性化が得られたことを示している。

【0344】

実施例４
Ｔ細胞増殖アッセイ－ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９
多重特異性抗体ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９のＴ細胞に対する効果を評価するために、インビトロにおけるＴ細胞増殖アッセイ及びフローサイトメトリーを実施した。精製したヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）（Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ，Ｂｒｏｏｋｌｉｎｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）を培養培地（１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含み、ペニシリンストレプトマイシンを加えたＲＰＭＩ１６４０）（Ｇｉｂｃｏ）中に再懸濁した（２．５×１０^５細胞／ｍｌ）。連続希釈した多重特異性抗体及びコントロール抗体を、まず、３７℃の組織培養インキュベーター内で２～４時間インキュベートすることによって、９６ウェル平底培養プレートにコーティングした。次いで、ＰＢＭＣ（２００μＬ）を、抗体が入った各ウェルに加え、３７℃の組織培養インキュベーター内で７日間インキュベートした。

【0345】

インキュベーション中、４日後に細胞培養培地を交換した。細胞を遠心分離し、洗浄し、ＣＤ２、ＣＤ４及びＣＤ８などのＴ細胞マーカーに対する蛍光標識抗体、生存用色素及びＰｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｃｏｕｎｔ Ｂｅａｄｓ（商標）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で染色し、Ａｔｔｕｎｅフローサイトメーター（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）で取得した。ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して、データを分析した。処置によるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞増殖の変化倍率は、７日目と０日目の細胞濃度を除算することによって算出した。

【0346】

図４Ａ～４Ｆは、ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９で処置した、３名の異なるドナーに由来する初代ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞（図４Ａ～４Ｃ）及びＣＤ８＋Ｔ細胞（図４Ｄ～４Ｆ）の増殖における変化倍率を示す。コントロールＩｇＧ１アイソタイプ抗体の結果も示す（ＩｇＧ１アイソタイプ）。これらの結果は、３つの全ての多重特異性抗体がＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を誘導したことを示している。

【0347】

実施例５
多重特異性４－１ＢＢＬ融合抗体のＥＬＩＳＡ結合分析
実施例１に説明するとおり、ＣＤ３及びＣＤ２８に結合し、４－１ＢＢＬ三量体を含有する３つの多重特異性抗体を調製し、精製した（ＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５）。抗体のその標的タンパク質への結合を評価するために、ＥＬＩＳＡ結合アッセイを実施した。

【0348】

９６ウェルイムノプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のウェルに多重特異性抗体の各結合部位の標的タンパク質を４℃で一晩コーティングした。コーティングしたプレートを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）＋０．２５％Ｔｗｅｅｎ中の５％スキムミルク＋２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を使用して室温で１時間ブロッキングし、次いで、ＰＢＳ＋０．２５％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。連続希釈した抗体及びコントロール分子をプレートに加え、室温で１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ＋０．２５％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合検出抗体とともに室温で１時間インキュベートし、再度洗浄し、次いで、ペルオキシダーゼ基質（ＫＰＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ，ＵＳＡ）で発色させた。１００μｌのＫＰＬ ＴＭＢ ＢｌｕｅＳＴＯＰ溶液を加えることによって反応を終了させた後、プレートリーダーを使用してＯＤ６５０でプレートを読み取り、データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで分析した。

【0349】

図５Ａは、ヒトＣＤ３に対するＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５のＥＬＩＳＡ結合結果を示す。図５Ｂは、ヒトＣＤ２８に対するＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５のＥＬＩＳＡ結合結果を示す。図５Ｃは、ヒト４－１ＢＢＬに対するＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５のＥＬＩＳＡ結合結果を示す。これらの結果は、３つの全ての多重特異性抗体が機能的に活性であり、ＣＤ３、ＣＤ２８及び４－１ＢＢＬ標的タンパク質に結合することを示している。

【0350】

実施例６
Ｔ細胞増殖アッセイ－ＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５
多重特異性抗体ＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５のＴ細胞に対する効果を評価するために、インビトロにおけるＴ細胞増殖アッセイ及びフローサイトメトリーを実施した。ＰＢＭＣ（Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ，Ｂｒｏｏｋｌｉｎｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）を培養培地（１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含み、ペニシリンストレプトマイシンを加えたＲＰＭＩ１６４０）（Ｇｉｂｃｏ）中に再懸濁した（２．５×１０^５細胞／ｍｌ）。連続希釈した多重特異性抗体及びコントロール抗体を、まず、３７℃の組織培養インキュベーター内で２～４時間インキュベートすることによって、９６ウェル平底培養プレートにコーティングした。次いで、ＰＢＭＣ（２００μＬ）を、抗体が入った各ウェルに加え、３７℃の組織培養インキュベーター内で７日間インキュベートした。

【0351】

インキュベーション中、４日後に細胞培養培地を交換した。細胞を遠心分離し、洗浄し、ＣＤ２、ＣＤ４及びＣＤ８などのＴ細胞マーカーに対する蛍光標識抗体、生存用色素及びＰｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｃｏｕｎｔ Ｂｅａｄｓ（商標）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で染色し、Ａｔｔｕｎｅフローサイトメーター（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）で取得した。ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して、データを分析した。処置によるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞増殖の変化倍率は、７日目と０日目の細胞濃度を除算することによって算出した。

【0352】

図６Ａ～６Ｆは、ＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５で処置した、３名の異なるドナーに由来する初代ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞（図６Ａ～６Ｃ）及びＣＤ８＋Ｔ細胞（図６Ｄ～６Ｆ）の増殖における変化倍率を示す。コントロールＩｇＧ１アイソタイプ抗体の結果も示す（ＩｇＧ１アイソタイプ）。これらの結果は、３つの全ての多重特異性抗体がＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を誘導したことを示している。

【0353】

実施例７
ＯＸ４０Ｌ融合抗体によるヒトＣＤ４メモリーＴ細胞の増殖
多重特異性抗体のＴ細胞に対する効果を評価するために、インビトロにおけるＴ細胞増殖アッセイ及びフローサイトメトリーを実施した。ＭＸ１６９を実施例１に説明するとおりに調製した。ＭＸ２４０も実施例１に説明するとおりに調製した。図７Ａ～７Ｂに示すように、ＯＸ４０Ｌ三量体の二量体と、ＣＤ３及びＣＤ２８に対する結合部位を含有する。

【0354】

アッセイのために、精製したヒトＰＢＭＣ（Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ，Ｂｒｏｏｋｌｉｎｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）を培養培地（１０％ＦＢＳを含み、ペニシリンストレプトマイシンを加えたＲＰＭＩ１６４０）（Ｇｉｂｃｏ）中に再懸濁した（２．５×１０^５細胞／ｍｌ）。あるいは、精製したカニクイザルＰＢＭＣ（Ｈｕｍａｎｃｅｌｌｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を培養培地（１０％ＦＢＳを含み、ペニシリンストレプトマイシン及びｒＩＬ－２（５０単位／ｍＬ）を加えたＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ）中に再懸濁した。連続希釈した多重特異性抗体及びコントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）を、まず、３７℃の組織培養インキュベーター内で２～４時間インキュベートすることによって、９６ウェル平底培養プレートにコーティングした。次いで、ＰＢＭＣ（２００μＬ）を、抗体が入った各ウェルに加え、３７℃の組織培養インキュベーター内で様々な時間（最大１０日間）インキュベートした。４日のインキュベーション後に細胞培養培地を交換した。細胞を遠心分離し、洗浄し、ＣＤ４及びＣＤ８などのＴ細胞マーカーに対する蛍光標識抗体、生存用色素及びＰｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｃｏｕｎｔ Ｂｅａｄｓ（商標）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で染色し、Ａｔｔｕｎｅフローサイトメーター（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）で取得した。ＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞を特定し、メモリーＴ細胞サブセットをＣＤ４５ＲＡ及びＣＣＲ７の発現によって特徴付けた。変化倍率を７日目と０日目の細胞濃度を除算することによって算出した。ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して、データを分析した。

【0355】

図７Ａ～７Ｂは、ＭＸ１６９及びＭＸ２４０によってもたらされた、２名のドナー（それぞれ図７Ａ及び図７Ｂ）に由来するＰＢＭＣのＣＤ４の変化倍率として測定されたＴ細胞の増殖を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。これらの結果は、ＭＸ１６９及びＭＸ２４０の両方がＣＤ４メモリーＴ細胞の増殖を誘導したことを示している。

【0356】

実施例８
ＯＸ４０Ｌ融合抗体によるヒトＣＤ４メモリーＴ細胞の増殖の時間経過
多重特異性抗体のＴ細胞に対する効果を評価するために、インビトロにおけるＴ細胞増殖アッセイ及びフローサイトメトリーを実施した。ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９を実施例１に説明するとおりに調製した。アッセイを実施例７に説明するとおりに実施した。ＰＢＭＣを多重特異性抗体とともに３、７、及び１０日間インキュベートした。

【0357】

図８は、ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９によってもたらされた、３名のドナーに由来するＰＢＭＣのＣＤ４の変化倍率として測定されたＴ細胞の増殖を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。これらの結果は、ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９がＣＤ４メモリーＴ細胞の増殖を誘導したことを示している。

【0358】

実施例９
ＯＸ４０Ｌ融合抗体によるヒトＣＤ８メモリーＴ細胞の増殖
多重特異性抗体のＴ細胞に対する効果を評価するために、インビトロにおけるＴ細胞増殖アッセイ及びフローサイトメトリーを実施した。ＭＸ１６９を実施例１に説明するとおりに調製した。ＭＸ２４０を実施例７に説明するとおりに調製した。アッセイを実施例７に説明するとおりに実施した。

【0359】

図９は、ＭＸ１６９及びＭＸ２４０によってもたらされた、２名のドナーに由来するＰＢＭＣのＣＤ８の変化倍率として測定されたＴ細胞の増殖を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。これらの結果は、ＭＸ１６９及びＭＸ２４０がＣＤ８メモリーＴ細胞の増殖を誘導したことを示している。

【0360】

実施例１０
ＯＸ４０Ｌ融合抗体によるヒトＣＤ８メモリーＴ細胞の増殖の時間経過
多重特異性抗体のＴ細胞に対する効果を評価するために、インビトロにおけるＴ細胞増殖アッセイ及びフローサイトメトリーを実施した。ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９を実施例１に説明するとおりに調製した。アッセイを実施例７に説明するとおりに実施した。ＰＢＭＣを多重特異性抗体とともに３、７、及び１０日間インキュベートした。

【0361】

図１０は、ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９によってもたらされた、３名のドナーに由来するＰＢＭＣのＣＤ８の変化倍率として測定されたＴ細胞の増殖を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。これらの結果は、ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９がＣＤ８メモリーＴ細胞の増殖を誘導したことを示している。

【0362】

実施例１１
４１ＢＢＬ融合抗体によるヒトＣＤ４及びＣＤ８メモリーＴ細胞の増殖
多重特異性抗体のＴ細胞に対する効果を評価するために、インビトロにおけるＴ細胞増殖アッセイ及びフローサイトメトリーを実施した。ＭＸ３０６を実施例５に説明するとおりに調製した。ＭＸ３２１も実施例５に説明するとおりに調製した。図１１に示すように、４－１ＢＢＬ三量体の二量体と、ＣＤ３及びＣＤ２８に対する結合部位を含有する。アッセイを実施例７に説明するとおりに実施した。

【0363】

図１１は、ＭＸ３０６及びＭＸ３２１によってもたらされた、２名のドナーに由来するＰＢＭＣのＣＤ４またはＣＤ８の変化倍率として測定されたＴ細胞の増殖を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。これらの結果は、ＭＸ３０６及びＭＸ３２１がＣＤ４及びＣＤ８メモリーＴ細胞の増殖を誘導したことを示している。

【0364】

実施例１２
４－１ＢＢＬ融合抗体によるヒトＣＤ４メモリーＴ細胞の増殖の時間経過
多重特異性抗体のＴ細胞に対する効果を評価するために、インビトロにおけるＴ細胞増殖アッセイ及びフローサイトメトリーを実施した。ＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５を実施例５に説明するとおりに調製した。アッセイを実施例７に説明するとおりに実施した。ＰＢＭＣを多重特異性抗体とともに３、７、及び１０日間インキュベートした。

【0365】

図１２は、ＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５によってもたらされた、３名のドナーに由来するＰＢＭＣのＣＤ４の変化倍率として測定されたＴ細胞の増殖を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。これらの結果は、ＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５がＣＤ４メモリーＴ細胞の増殖を誘導したことを示している。

【0366】

実施例１３
４－１ＢＢＬ融合抗体によるヒトＣＤ８メモリーＴ細胞の増殖の時間経過
多重特異性抗体のＴ細胞に対する効果を評価するために、インビトロにおけるＴ細胞増殖アッセイ及びフローサイトメトリーを実施した。ＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５を実施例５に説明するとおりに調製した。アッセイを実施例７に説明するとおりに実施した。ＰＢＭＣを多重特異性抗体とともに３、７、及び１０日間インキュベートした。

【0367】

図１３は、ＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５によってもたらされた、３名のドナーに由来するＰＢＭＣのＣＤ８の変化倍率として測定されたＴ細胞の増殖を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。これらの結果は、ＭＸ３０６、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５がＣＤ４メモリーＴ細胞の増殖を誘導したことを示している。

【0368】

実施例１４
ＯＸ４０Ｌ融合抗体による初代ヒトＴ細胞ドナーからのＴｈ１サイトカイン放出濃度
多重特異性抗体のサイトカイン放出に対する効果を評価するために、以下のアッセイを実施した。ＭＸ１６９、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９を上記のとおりに調製した。ＭＸ１７０及びＭＸ２５０も上に説明した方法で調製した。得られる構造を図１４Ｂに示す。

【0369】

アッセイのために、Ｄｒｏｐ Ａｒｒａｙシステム（Ｃｕｒｉｏｘ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）を導入したＭＩＬＬＩＰＬＥＸ（登録商標）ＭＡＰマルチプレックスアッセイ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）を使用して、細胞培養上清をアッセイした。Ｄｒｏｐ Ａｒｒａｙシステムを導入したＰｒｏｃａｒｔａＰｌｅｘ（商標）イムノアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して、血漿サンプルをアッセイした。簡潔に述べると、磁気アナライトビーズ混合物をＤｒｏｐＡｒｒａｙアッセイプレートのウェルに加えた。次いで、標準、品質管理、及び希釈したサンプルをプレートに加え、全ての標準及び品質管理をデュプリケートで試験し、サンプルを複数回で反復試験した。プレートを加湿チャンバー内の磁気スタンドに置き、４℃で一晩振盪した。プレートをＤｒｏｐＡｒｒａｙ ＬＴ２１０洗浄ステーション（Ｃｕｒｉｏｘ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で洗浄した。検出抗体及びストレプトアビジンＰＥ基質を各ウェルに加え、振盪しながらインキュベートした。プレートを洗浄した後、Ｌｕｍｉｎｅｘ ＭＡＧＰＩＸ装置で読み取った。ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｉｐｌｅｘ ＡｎａｌｙｓｔソフトウェアまたはＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｐｒｏｃａｒｔａｐｌｅｘ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｔｏｏｌを使用して、データを分析した。

【0370】

図１４Ａは、ＭＸ１６９、ＭＸ１７０、ＭＸ２５０、ＭＸ３６９及びＭＸ３６９によってもたらされた初代ヒトＴ細胞からのＩＦＮガンマ、ＩＬ－２、ＩＬ－６及びＴＮＦａの放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【0371】

実施例１５
ＯＸ４０Ｌ融合抗体による初代ヒトＴ細胞ドナー５０からのＴｈ２サイトカイン放出濃度
多重特異性抗体のサイトカイン放出に対する効果を評価するために、以下のアッセイを実施した。ＭＸ１６９、ＭＸ１７０、ＭＸ２５０、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９を上に記載されるとおりに調製し、実施例１４に記載される方法を使用してアッセイした。ＰＢＭＣを１ｎＭの多重特異性抗体とともに４日間及び７日間インキュベートした。

【0372】

図１５は、ＭＸ１６９、ＭＸ１７０、ＭＸ２５０、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９によってもたらされた初代ヒトＴ細胞からのＩＬ－４、ＩＬ－５及びＩＬ－１０の放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【0373】

実施例１６
ＯＸ４０Ｌ融合抗体による初代ヒトＴ細胞ドナー５１からのＴｈ１サイトカイン放出濃度
多重特異性抗体のサイトカイン放出に対する効果を評価するために、以下のアッセイを実施した。ＭＸ１６９、ＭＸ１７０、ＭＸ２５０、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９を上に記載されるとおりに調製し、実施例１４に記載される方法を使用してアッセイした。ＰＢＭＣを１ｎＭの多重特異性抗体とともに４日間及び７日間インキュベートした。

【0374】

図１６は、ＭＸ１６９、ＭＸ１７０、ＭＸ２５０、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９によってもたらされた初代ヒトＴ細胞からのＩＦＮガンマ、ＩＬ－２、ＩＬ－６及びＴＮＦａの放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【0375】

実施例１７
ＯＸ４０Ｌ融合抗体による初代ヒトＴ細胞ドナー５１からのＴｈ２サイトカイン放出濃度
多重特異性抗体のサイトカイン放出に対する効果を評価するために、以下のアッセイを実施した。ＭＸ１６９、ＭＸ１７０、ＭＸ２５０、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９を上に記載されるとおりに調製し、実施例１４に記載される方法を使用してアッセイした。ＰＢＭＣを１ｎＭの多重特異性抗体とともに４日間及び７日間インキュベートした。

【0376】

図１７は、ＭＸ１６９、ＭＸ１７０、ＭＸ２５０、ＭＸ３６８及びＭＸ３６９によってもたらされた初代ヒトＴ細胞からのＩＬ－４、ＩＬ－５及びＩＬ－１０の放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【0377】

実施例１８
４１ＢＢＬ融合抗体による初代ヒトＴ細胞ドナー５０からのＴｈ１サイトカイン放出濃度
多重特異性抗体のサイトカイン放出の効果を評価するために、以下のアッセイを実施した。ＭＸ３０６、ＭＸ１７０、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５を上記のとおりに調製した。ＭＸ３１８も上に説明した方法で調製した。得られる構造を図１８Ｂに示す。実施例１４に記載される方法を使用して、多重特異性抗体をアッセイした。ＰＢＭＣを１ｎＭの多重特異性抗体とともに４日間及び７日間インキュベートした。

【0378】

図１８Ａは、ＭＸ３０６、ＭＸ１７０、ＭＸ３１８、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５によってもたらされた初代ヒトＴ細胞からのＩＦＮガンマ、ＩＬ－２、ＩＬ－６及びＴＮＦａの放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【0379】

実施例１９
４１ＢＢＬ融合抗体による初代ヒトＴ細胞ドナー５０からのＴｈ２サイトカイン放出濃度
多重特異性抗体のサイトカイン放出に対する効果を評価するために、以下のアッセイを実施した。ＭＸ３０６、ＭＸ１７０、ＭＸ３１８、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５を上に記載されるとおりに調製し、実施例１４に記載される方法を使用してアッセイした。ＰＢＭＣを１ｎＭの多重特異性抗体とともに４日間及び７日間インキュベートした。

【0380】

図１９は、ＭＸ３０６、ＭＸ１７０、ＭＸ３１８、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５によってもたらされた初代ヒトＴ細胞からのＩＬ－４、ＩＬ－５及びＩＬ－１０の放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【0381】

実施例２０
４１ＢＢＬ融合抗体による初代ヒトＴ細胞ドナー５１からのＴｈ１サイトカイン放出濃度
多重特異性抗体のサイトカイン放出に対する効果を評価するために、以下のアッセイを実施した。ＭＸ３０６、ＭＸ１７０、ＭＸ３１８、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５を上に記載されるとおりに調製し、実施例１４に記載される方法を使用してアッセイした。ＰＢＭＣを１ｎＭの多重特異性抗体とともに４日間及び７日間インキュベートした。

【0382】

図２０は、ＭＸ３０６、ＭＸ１７０、ＭＸ３１８、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５によってもたらされた初代ヒトＴ細胞からのＩＦＮガンマ、ＩＬ－２、ＩＬ－６及びＴＮＦａの放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧアイソタイプ）の結果も示す。

【0383】

実施例２１
４１ＢＢＬ融合抗体による初代ヒトＴ細胞ドナー５１からのＴｈ２サイトカイン放出濃度
多重特異性抗体のサイトカイン放出に対する効果を評価するために、以下のアッセイを実施した。ＭＸ３０６、ＭＸ１７０、ＭＸ３１８、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５を上に記載されるとおりに調製し、実施例１４に記載される方法を使用してアッセイした。ＰＢＭＣを１ｎＭの多重特異性抗体とともに４日間及び７日間インキュベートした。

【0384】

図２１は、ＭＸ３０６、ＭＸ１７０、ＭＸ３１８、ＭＸ４２４及びＭＸ４２５によってもたらされた初代ヒトＴ細胞からのＩＬ－４、ＩＬ－５及びＩＬ－１０の放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧアイソタイプ）の結果も示す。

【0385】

実施例２２
４１ＢＢＬ融合抗体によるサルＴ細胞の活性化
多重特異性抗体のサイトカイン放出に対する効果を評価するために、以下のアッセイを実施した。ＭＸ４２４を上に記載されるとおりに調製した。ＭＸ４８５、ＭＸ４８７、ＭＸ６２０及びＭＸ６２２も上に記載されるとおりに調製した。図２２Ｂに示される構造を有する。多重特異性抗体を実施例１４に記載される方法を使用してアッセイした。次の変更を加えた：ｒＩＬ－２を加えた培養培地中、ＮＨＰ ＰＢＭＣを１ｎＭの多重特異性抗体とともに３日間インキュベートした。次いで、細胞をフローサイトメトリーのために染色した。ＣＤ４細胞及びＣＤ８細胞を特定し、ＣＤ２５発現のパーセンテージによって活性化状態を決定した。ＮＨＰに反応する抗ＣＤ３の抗体のみがＴ細胞活性化を示した。

【0386】

図２２Ａは、ＭＸ４２４、ＭＸ４８５、ＭＸ４８７、ＭＸ６２０及びＭＸ６２２によってもたらされたサルＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞の活性化を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【0387】

実施例２３
４１ＢＢＬ融合抗体によるサルＴ細胞の増殖
ＭＸ４２４、ＭＸ４８５、ＭＸ４８７、ＭＸ６２０及びＭＸ６２２で処置した後のサルＴ細胞の増殖を試験した。ｒＩＬ－２を加えた培養培地中、カニクイザル非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＰＢＭＣを１ｎＭの多重特異性抗体とともに８日間インキュベートした。次いで、細胞をフローサイトメトリーで染色した。ＣＤ４細胞及びＣＤ８細胞を特定し、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｃｏｕｎｔ Ｂｅａｄｓ（商標）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を使用して濃度を決定した。各時点の細胞濃度を０日目の細胞濃度で除算することによって、変化倍率を算出した。ＮＨＰに反応する抗ＣＤ３の抗体のみがＴ細胞の増殖を示した。探索的なＮＨＰ試験では、カニクイザルを使用した。全ての動物の手順及び実験は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認されているプロトコルに従って実施した。ＭＸ４８７及びＭＸ６２０を、複数回の１時間の静脈注入投与（１０－３０－１００μｇ／ｋｇ）により投与するか、またはＭＸ６２０を、複数回の１時間の静脈注入投与（１００－３００μｇ／ｋｇ）により投与した。全血サンプルを、注入前と、投与から１４日目までの複数の計画時点で採取した。細胞サブ集団（ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、及びＣＣＲ７）を特定するために、細胞表面マーカーのパネルを使用して、フローサイトメトリーによる循環細胞の免疫表現型解析を実施した。

【0388】

図２３は、ＭＸ４２４、ＭＸ４８５、ＭＸ４８７、ＭＸ６２０及びＭＸ６２２によってもたらされたＣＤ４細胞及びＣＤ８細胞の変化倍率を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【0389】

実施例２４
４１ＢＢＬ融合抗体とともにインキュベートしたサルＴ細胞からのサイトカイン放出濃度
ＭＸ４２４、ＭＸ４８５、ＭＸ４８７、ＭＸ６２０及びＭＸ６２２で処置した後のサルＴ細胞のサイトカイン放出を試験した。ｒＩＬ－２を加えた培養培地中、カニクイザル非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＰＢＭＣを１ｎＭの多重特異性抗体とともに３日間インキュベートした。上清を集め、Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）アッセイを使用してマルチプレックス化して、サイトカイン濃度を決定した（ｒＩＬ－２添加がこのアッセイで検出された）。

【0390】

図２４は、ＭＸ４２４、ＭＸ４８５、ＭＸ４８７、ＭＸ６２０及びＭＸ６２２によってもたらされたＩＦＮガンマ、ＩＬ－６、ＩＬ－２及びＴＮＦａの放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【0391】

実施例２５
ＯＸ４０Ｌ融合抗体によるサルＴ細胞の活性化
ＭＸ３６８及びＭＸ４８９で処置した後のサルＴ細胞の活性化を試験した。ＭＸ３６８を上に記述されるとおりに調製した。ＭＸ４８９も上に記述されるとおりに調製した。図２５Ｂに示される構造を有する。活性化を試験するために、ｒＩＬ－２を加えた培養培地中、カニクイザル非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＰＢＭＣを１ｎＭの多重特異性抗体とともに３日間インキュベートした。次いで、細胞をフローサイトメトリーのために染色した。ＣＤ４細胞及びＣＤ８細胞を特定し、ＣＤ２５発現のパーセンテージによって活性化状態を決定した。ＮＨＰに反応する抗ＣＤ３の抗体のみがＴ細胞活性化を示した。

【0392】

図２５Ａは、ＭＸ３６８及びＭＸ４８９によってもたらされたＣＤ４及びＣＤ８サルＴ細胞の活性化を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【0393】

実施例２６
ＯＸ４０Ｌ融合抗体によるサルＴ細胞の増殖
ＭＸ３６８及びＭＸ４８９で処置した後のサルＴ細胞の増殖を上に説明されるとおりに試験した。ｒＩＬ－２を加えた培養培地中、カニクイザル非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＰＢＭＣを１ｎＭの多重特異性抗体とともに８日間インキュベートした。次いで、細胞をフローサイトメトリーのために染色した。ＣＤ４細胞及びＣＤ８細胞を特定し、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｃｏｕｎｔ Ｂｅａｄｓ（商標）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を使用して濃度を決定した。各時点の細胞濃度を０日目の細胞濃度で除算することによって、変化倍率を算出した。ＮＨＰに反応する抗ＣＤ３の抗体のみがＴ細胞の増殖を示した。

【0394】

図２６は、ＭＸ３６８及びＭＸ４８９によってもたらされたＣＤ４及びＣＤ８サルＴ細胞の増殖を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【0395】

実施例２７
ＯＸ４０Ｌ融合抗体とともにインキュベートしたサルＴ細胞からのサイトカイン放出濃度
ＭＸ３６８及びＭＸ４８９で処置した後のサルＴ細胞からのサイトカイン放出を上に説明されるとおりに試験した。培養培地中、カニクイザル非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＰＢＭＣを１ｎＭの多重特異性抗体とともに３日間インキュベートした。上清を集め、Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）アッセイを使用してマルチプレックス化して、サイトカイン濃度を決定した。

【0396】

図２７は、ＭＸ３６８及びＭＸ４８９によってもたらされたサルＴ細胞からのＩＦＮガンマ（ＩＦＮｇ）、ＩＬ－６、ＩＬ－２及びＴＮＦａの放出を示す。コントロール抗体（ＩｇＧ１アイソタイプ）の結果も示す。

【0397】

実施例２８
ＮＨＰのＴ細胞は、４１ＢＢＬ融合抗体ＭＸ４８７の投与後に増大し、その後、ベースラインに戻る
２匹のカニクイザル非ヒト霊長類（ＮＨＰ）に対する４１ＢＢＬ融合抗体ＭＸ４８７の投与を、０．０１、０．０３、及び最終用量０．１ｍｇ／ｋｇの３つの動物内漸増用量で行った。様々な時点で血液を採取し、フローサイトメトリーによって免疫表現型解析を実施した。結果を図２８に示す。矢印は、抗体投与を示す。これらの結果は、霊長類のＴ細胞がＭＸ４８７の投与後に増大し、その後、ベースラインに戻ることを示している。

【0398】

実施例２９
４１ＢＢＬ融合抗体ＭＸ４８７を投与した後のＮＨＰでは、ナイーブＴ細胞メモリーサブセットが優勢となる
カニクイザルＮＨＰに対する４１ＢＢＬ融合抗体ＭＸ４８７の投与を、０．０１、０．０３、及び０．１ｍｇ／ｋｇの最終用量の３つの動物内漸増用量で行った。初回投与から１週間後に血液を採取し、フローサイトメトリーによって免疫表現型解析を実施した。メモリーＴ細胞サブセットをＣＤ４５ＲＡ及びＣＣＲ７の発現によって特徴付けた。

【0399】

図２９は、２匹の異なる動物に由来するＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞におけるナイーブ、Ｔｃｍ、Ｔｅｆｆ及びＴｅｍ集団のパーセンテージを示す。これらの結果は、ＭＸ４８７で処置した後の霊長類において、ナイーブＣＤ４及びＣＤ８メモリーＴ細胞が主要な集団であることを示している。

【0400】

実施例３０
ＮＨＰのＴ細胞は、４１ＢＢＬ融合抗体ＭＸ６２０の投与後に大幅に増大する
カニクイザルＮＨＰに対する４１ＢＢＬ融合抗体ＭＸ６２０の投与を、０．０１、０．０３、及び０．１ｍｇ／ｋｇの最終用量の３つの動物内漸増用量で行った。様々な時点で血液を採取し、フローサイトメトリーによって免疫表現型解析を実施した。

【0401】

図３０は、ＭＸ６２０で処置した２匹のＮＨＰから得たＴ細胞数ならびにＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞の活性化を示す。矢印は、抗体投与を示す。これらの結果は、ＭＸ６２０で処置した後にＴ細胞が大幅に増大したことを示している。

【0402】

実施例３１
４１ＢＢＬ融合抗体ＭＸ６２０を投与した後のＮＨＰでは、エフェクターメモリーＴ細胞サブセットが優勢となる
カニクイザルＮＨＰに対する４１ＢＢＬ融合抗体ＭＸ６２０の投与を、０．０１、０．０３、及び０．１ｍｇ／ｋｇの最終用量の３つの動物内漸増用量で行った。初回投与から１週間後に血液を採取し、フローサイトメトリーによって免疫表現型解析を実施した。メモリーＴ細胞サブセットをＣＤ４５ＲＡ及びＣＣＲ７の発現によって特徴付けた。

【0403】

図３１は、２匹の異なる動物に由来するＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞におけるナイーブ、Ｔｃｍ、Ｔｅｆｆ及びＴｅｍ集団のパーセンテージを示す。

【0404】

実施例３２
ＮＨＰのＴ細胞は、４１ＢＢＬ融合抗体ＭＸ６２０の投与後に増大する
カニクイザルＮＨＰに対する４１ＢＢＬ融合抗体ＭＸ６２０の投与を、０．１及び０．３ｍｇ／ｋｇの２つの動物内漸増用量で行った。様々な時点で血液を採取し、フローサイトメトリーによって免疫表現型解析を実施した。Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｃｏｕｎｔ Ｂｅａｄｓ（商標）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を使用して細胞濃度を決定した。各時点の細胞濃度を－２日目の値で除算することによって、変化倍率を算出した。

【0405】

図３２は、ＭＸ６２０で処置した後の２匹のＮＨＰから得たＴ細胞数の変化倍率ならびにＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞の活性化を示す。矢印は、抗体投与を示す。これらの結果は、ＮＨＰ由来のＴ細胞がＭＸ６２０の投与後に増大したことを示している。

【0406】

実施例３３
４１ＢＢＬ融合抗体ＭＸ６２０を投与した後のＮＨＰでは、エフェクターメモリーＣＤ８ Ｔ細胞サブセットが優勢となる
カニクイザルＮＨＰに対する４１ＢＢＬ融合抗体ＭＸ６２０の投与を、０．１及び０．３ｍｇ／ｋｇの２つの動物内漸増用量で行った。様々な時点で血液を採取し、フローサイトメトリーによって免疫表現型解析を実施した。メモリーＴ細胞サブセットをＣＤ４５ＲＡ及びＣＣＲ７の発現によって特徴付けた。Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｃｏｕｎｔ Ｂｅａｄｓ（商標）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を使用して細胞濃度を決定した。各時点の細胞濃度を－２日目の値で除算することによって、変化倍率を算出した。

【0407】

図３３は、２匹の異なるＮＨＰに由来するＣＤ８ Ｔ細胞におけるナイーブ、Ｔｃｍ、Ｔｅｆｆ及びＴｅｍ集団の変化倍率を示す。矢印は、抗体投与を示す。

【0408】

実施例３４
Ｚ１３８細胞のインビトロ殺滅は、ＣＤ１９×ＣＤ２０／ＣＤ３＿４－１ＢＢＬ融合抗体によって媒介される
ＭＸ５８２及びＭＸ５８３融合抗体を、図３４に示される構造を持つように上に記載されるとおりに調製した。ＭＸ５８２及びＭＸ５８３で４８時間処置した（Ｅ：Ｔ比は３：１）後のＺ１３８細胞の殺滅を以下のアッセイを使用して試験した。Ｚ１３８腫瘍標的細胞をＰＫＨ２６色素で標識し、次いで、培養培地で洗浄した。標的細胞を９６ウェルＵ底プレートに２×１０^４細胞の最終濃度でプレーティングした。Ｐａｎ－Ｔ細胞を調製し、最終濃度６×１０^４細胞／ウェルで３：１のＥ：Ｔ比で加えた。抗体を培地で連続希釈し、２．５ｎＭから０．８ｐＭまでの最終濃度で加えた。プレートを３７℃で５％ＣＯ_２中、４８時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をペレット化し、Ｖｉｏｌｅｔ死染色１：１０００で２０分間染色した。染色を洗浄し、細胞をＦＡＣＳ固定緩衝液に再懸濁した。細胞をＡｔｔｕｎｅ Ｃｙｔｐｉｘフローサイトメーターによって分析し、続いて、ＦｌｏＪｏソフトウェアを使用して分析した。標的細胞をＰＥポジティブとしてゲーティングした。死滅した標的細胞をＡＰＣ陽性として特定した。インビトロ殺滅活性効果を細胞溶解活性のパーセンテージとして算出した。溶解％＝１００－（実験の標的生細胞／コントロール抗体群の標的生細胞の平均）＊１００。細胞傷害のパーセンテージは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで処理した。

【0409】

図３４は、漸増濃度のＭＸ５８２及びＭＸ５８３で処置した後のＺ１３８細胞の溶解パーセントを示す。コントロール抗体（ｈＩｇＧ１ＬＡＬＡＰＡ）での処置も示す。これらの結果は、ＭＸ５８２及びＭＸ５８３がＺ１３８細胞に対する細胞殺滅を媒介することを示している。

【0410】

実施例３５
Ｚ１３８細胞のインビトロ殺滅は、ＣＤ１９×ＣＤ２０／ＣＤ３の４－１ＢＢＬ融合抗体によって媒介される
ＭＸ７５１、ＭＸ７７７及びＭＸ７７８融合抗体を、図３５に示される構造を持つように上に記載されるとおりに調製した。ＭＸ７５１、ＭＸ７７７及びＭＸ７７８で４８時間処置した（Ｅ：Ｔ比は３：１）後のＺ１３８細胞の殺滅を上に記載されるとおりに試験した。

【0411】

図３５は、漸増濃度のＭＸ７５１、ＭＸ７７７及びＭＸ７７８で処置した後のＺ１３８細胞の溶解パーセントを示す。コントロール抗体（ｈＩｇＧ１ＬＡＬＡＰＡ）での処置も示す。これらの結果は、ＭＸ７５１、ＭＸ７７７及びＭＸ７７８がＺ１３８細胞に対する細胞殺滅を媒介することを示している。

【0412】

本出願で言及される全ての公開物、特許、特許出願及び生物学的寄託は、本明細書中、それぞれ個々の公開物、特許、特許出願または生物学的寄託が参照により本明細書に援用されることが具体的かつ個別に示される場合と同様に、それらの全体が参照により本明細書に援用される。加えて、本出願における参考文献の引用または特定は、いかなるものも、そのような参考文献が本発明の先行技術として利用可能であることの自認を構成するものとして解釈されるべきではない。段落の見出しが使用される場合、そのような見出しは、必ずしも限定的なものとして解釈されるべきではない。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図1F】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14A】

【図14B】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18A】

【図18B】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22A】

【図22B】

【図23】

【図24】

【図25A】

【図25B】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【配列表】

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【国際調査報告】