特表 2025-501049 三環式化合物、それを調製するための方法、及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-17

(54)【発明の名称】三環式化合物、それを調製するための方法、及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/14 20060101AFI20250109BHJP

   C07D 513/14 20060101ALI20250109BHJP

   C07D 498/14 20060101ALI20250109BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20250109BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20250109BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20250109BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20250109BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250109BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20250109BHJP

【ＦＩ】

C07D495/14 CSP

C07D513/14

C07D498/14

A61K31/437

A61K31/496

A61K31/506

A61K47/68

A61P35/00

A61K39/395 L

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024525633

(86)(22)【出願日】2022-12-20

(85)【翻訳文提出日】2024-04-30

(86)【国際出願番号】 CN2022140196

(87)【国際公開番号】W WO2023125121

(87)【国際公開日】2023-07-06

(31)【優先権主張番号】202111666009.2

(32)【優先日】2021-12-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202210467340.X

(32)【優先日】2022-04-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517273308

【氏名又は名称】シチュアン ケルン－バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100123995

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅一

(72)【発明者】

【氏名】リュー， ジンミン

(72)【発明者】

【氏名】レン， ユン

(72)【発明者】

【氏名】リー， シャオヨン

(72)【発明者】

【氏名】ユアン， シャオシー

(72)【発明者】

【氏名】ジャン， ユンガン

(72)【発明者】

【氏名】ティエン， チアン

(72)【発明者】

【氏名】ソン， ホンメイ

(72)【発明者】

【氏名】ガー， ジュンユー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076BB11

4C076CC27

4C076EE59

4C085AA21

4C085AA25

4C085BB01

4C085CC23

4C085EE03

4C085GG01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB22

4C086CB26

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA06

4C086NA13

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、医薬の分野に属し、特に、三環式化合物、それを調製するための方法及びその使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）により表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、それを調製するための方法、それを含む医薬組成物、及びそれらの使用に関する。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ｘ^１は、Ｎ及びＣからなる群から選択され；
Ｘ^２は、Ｎ及びＣからなる群から選択され；
Ｘ^１及びＸ^２のうち少なくとも１つは、Ｎから選択され；
Ｘ^３は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択され；
Ｘ^４は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＣＲ^４からなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキル及び－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素から選択されるか、又は式－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４を有し；
Ｌ^１は、共有結合及びＣ_１～６アルキレンからなる群から選択され；
Ｌ^２は、共有結合、Ｃ_３～１０シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択で、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ及び－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２からなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基でそれぞれ独立的に置換され；
Ｌ^３は、共有結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ^５－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５－、－ＮＲ^５－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５－、－ＮＲ^５－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ^５－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５－、－Ｓ（Ｏ）_ｍ－ＮＲ^５－、－ＮＲ^５－Ｓ（Ｏ）_ｍ－及び－ＮＲ^５－Ｓ（Ｏ）_ｍ－ＮＲ^５－からなる群から選択され；
Ｌ^４は、水素、Ｃ_１～６アルキル、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、任意選択で、各アルキルは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で独立的に置換され；
Ｒ^３は、水素であるか、又は－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｌ^７－Ｌ^８の式を有し；
Ｌ^５は、共有結合及びＣ_１～６アルキレンからなる群から選択され；
Ｌ^６は、共有結合、Ｃ_３～１０シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択で、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ及び－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２からなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基でそれぞれ独立的に置換され；
Ｌ^７は、共有結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ^６－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６－、－ＮＲ^６－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６－、－ＮＲ^６－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ^６－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６－、－Ｓ（Ｏ）_ｐ－ＮＲ^６－、－ＮＲ^６－Ｓ（Ｏ）_ｐ－及び－ＮＲ^６－Ｓ（Ｏ）_ｐ－ＮＲ^６－からなる群から選択され；
Ｌ^８は、水素、Ｃ_１～６アルキル、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、任意選択で、各アルキルは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で独立的に置換され；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ及びＣ_３～１０シクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ^５は、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から独立的に選択され；
各Ｒ^６は、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から独立的に選択され；
各ｍは、独立的に、１又は２であり；
各ｎは、整数１～２５からなる群から独立的に選択され；
各ｐは、独立的に、１又は２であり；
各ｑは、整数１～２５からなる群から独立的に選択される）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。

【請求項2】

Ｒ^１は、Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ^１は、Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ_１～２アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～２アルキルからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ^１は、ｎ－ブチル、２－メトキシエチル、又はエトキシメチルからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ^１は、ｎ－ブチルである、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。

【請求項3】

Ｒ^２は、水素であるか、又は、
Ｒ^２は、－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４の式
（式中、
Ｌ^１は、共有結合及び例えば、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、又は－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－などのＣ_１～６アルキレンからなる群から選択され；好ましくは、Ｌ^１は、共有結合又は－ＣＨ_２－であり；
Ｌ^２は、共有結合、Ｃ_３～１０シクロアルキル（例えば、ピペリジニルなどのＣ_３～６シクロアルキル又はＣ_５～６シクロアルキル）、３～１２員ヘテロシクリル（例えば、３～６員の飽和又は不飽和窒素含有モノヘテロシクリル；例えば、テトラヒドロピラニルなどの３～６員の飽和又は不飽和酸素含有モノヘテロシクリル）、Ｃ_６～１０アリール（例えば、フェニル）及び５～１０員ヘテロアリール（例えば、５～６員窒素含有ヘテロアリール、５～６員酸素含有ヘテロアリール、５～６員硫黄含有ヘテロアリール）からなる群から選択され、任意選択で、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）及び－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２（例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ_２）からなる群から選択される１つ又は複数の基で独立的に置換され；好ましくは、Ｌ^２は、共有結合、３～１２員ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニルなどの３～６員の飽和又は不飽和窒素含有モノヘテロシクリル；例えば、テトラヒドロピラニルなどの３～６員の飽和又は不飽和酸素含有モノヘテロシクリル）及びＣ_６～１０アリール（例えば、フェニル）からなる群から選択され、任意選択で、ヘテロシクリル及びアリールは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）及び－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２（例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ_２）からなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基でそれぞれ独立的に置換され；好ましくは、Ｌ^２は、共有結合、ピペリジニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｌ^３は、共有結合又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ^４は、水素、Ｃ_１～６アルキル、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－メチル、－（（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－エチル）及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－メチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－メチル、－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－エチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－エチル）からなる群から選択され、任意選択で、各アルキル（例えば、メチル又はエチル）は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－メチル）、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－メチル）からなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で独立的に置換され、各ｎは、１、２、３、４、５、６、７からなる群から独立的に選択され；好ましくは、Ｌ^４は、水素、Ｃ_１～６アルキル及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、任意選択で、各アルキルは、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、Ｃ_１～６アルコキシ、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で独立的に置換され、各ｎは、１、２、３、４、５、６及び７からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ^４は、水素、Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ_１～４アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択され、任意選択で、各アルキルは、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、Ｃ_１～４アルコキシ、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で独立的に置換され、ｎは、１、２、３、４、５、６及び７からなる群から選択される）を有する、
請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。

【請求項4】

Ｒ^３は、水素であるか、又は
Ｒ^３は、－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｌ^７－Ｌ^８の式
（式中、
Ｌ^５は、共有結合及び例えば、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－などのＣ_１～６アルキレンからなる群から選択され；好ましくは、Ｌ^５は、共有結合であり；
Ｌ^６は、共有結合、Ｃ_３～１０シクロアルキル（例えば、Ｃ_３～６シクロアルキル又はＣ_５～６シクロアルキル）、３～１２員ヘテロシクリル（例えば、３～６員飽和又は不飽和窒素含有モノヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル）、ピペラジニル）又は３～６員の飽和若しくは不飽和の酸素含有モノヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル））、Ｃ_６～１０アリール（例えば、フェニル）及び５～１０員のヘテロアリール（例えば、５～６員窒素含有ヘテロアリール、５～６員酸素含有ヘテロアリール、５～６員硫黄含有ヘテロアリール）からなる群から選択され、任意選択で、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）及び－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２（例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ_２）からなる群から選択される１つ又は複数の基でそれぞれ独立的に置換され；好ましくは、Ｌ^６は、共有結合及び３～１２員ヘテロシクリル（例えば、３～６員の飽和若しくは不飽和窒素含有モノヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル）、ピペラジニル）又は３～６員の飽和若しくは不飽和酸素含有モノヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル））からなる群から選択され、ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）及び－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２（例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ_２）からなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され；好ましくは、Ｌ^６は、共有結合、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル、ピペラジニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｌ^７は、共有結合又は－Ｃ（Ｏ）－であり、好ましくは、Ｌ^７は、共有結合であり；
Ｌ^８は、水素、Ｃ_１～６アルキル、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－メチル、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－エチル）及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－メチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－メチル、－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－エチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－エチル）からなる群から選択され、任意選択で、各アルキル（例えば、メチル又はエチル）は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－メチル）、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－メチル）からなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で独立的に置換され、各ｑは、１、２、３、４、５、６、７からなる群から独立的に選択され；好ましくは、Ｌ^８は、水素、Ｃ_１～６アルキル及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、任意選択で、各アルキルは、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、Ｃ_１～６アルコキシ、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で置換され、ｑは、１、２、３、４、５、６及び７からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ^８は、水素、Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ_１～４アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択され、任意選択で、各アルキルは、１つ又は複数のＣ_１～４アルコキシ基で独立的に選択され、ｑは、１、２、３、４、５、６及び７からなる群から選択される）を有する、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。

【請求項5】

式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩ－Ｃ）、式（ＩＩ－Ｄ）、式（ＩＩ－Ｅ）又は式（ＩＩ－Ｆ）：

【化2】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３基のそれぞれが、請求項１～４のいずれか一項に定義されている通りである）の構造を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。

【請求項6】

式（ＩＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩＩ－Ｂ）：

【化3】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｌ^３及びＬ^４基のそれぞれは、請求項１～４のいずれか一項に定義されている通りである）の構造を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。

【請求項7】

式（ＩＶ－Ａ）又は式（ＩＶ－Ｂ）：

【化4】

（式中、Ｒ^１、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^７及びＬ^８基のそれぞれは、請求項１～４のいずれか一項に定義されている通りである）の構造を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。

【請求項8】

式（Ｖ－Ａ）又は式（Ｖ－Ｂ）：

【化5】

（式中、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^７及びＬ^８基のそれぞれは、請求項１～４のいずれか一項に定義されている通りである）の構造を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。

【請求項9】

次式：

【化6】

の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。

【請求項10】

次式：
Ｄ－Ｌ’
（式中、Ｄは、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物のフラグメントであり；
Ｌ’は、リンカーであり；
好ましくは、Ｌ’は、－Ｌ^９－Ｌ^１０－Ｌ^１１
(式中、Ｌ^９は、非存在であるか、又は

【化7】

から選択され；
Ｌ^１０は、非存在であるか、又は－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ－、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓＮＨ－及び－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ－からなる群から選択され；ｓは、１～１０の整数からなる群から選択され；
Ｌ^１１は、

【化8】

であり、
Ｚ_１は、化学結合及び

【化9】

からなる群から選択され；
Ｚ_２は、化学結合及びＣ_１～２０アルキレンからなる群から選択され；
Ｚ_３は、化学結合、Ｃ_２～６アルケニレン及びＣ_２～６アルキニレンからなる群から選択され；
Ａは、

【化10】

からなる群から選択され；
ＬＧは、求核置換反応の脱離基であり、ハロゲン、ニトロ、ベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^７及び－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^７からなる群から選択され；
Ｒ^７は、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～６ハロアルキルからなる群から選択される）から選択され；
好ましくは、Ｌ’は、

【化11】

から選択される）の薬物リンカー、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。

【請求項11】

前記薬物－リンカーが、次の構造：

【化12】

からなる群から選択される、請求項１０に記載の、薬物－リンカー又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。

【請求項12】

式（ＩＳＡＣ－Ｉ）：

【化13】

（式中、
Ｄは、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物のフラグメントであり；
Ｌは、リンカーＬ’のフラグメントであり、Ｌ’は、請求項１０で定義されている通りであり；
Ａｂは、標的抗原を標的にすることが可能な抗体であり、任意選択で、抗体は修飾され（例えば、架橋剤によって修飾され）；
ｚは、１～１０からなる群から選択され；
好ましくは、免疫刺激抗体コンジュゲートは、ＤＡＲ値が、例えば、１～１０であり、例えば：１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、６～７、６～８、６～９、６～１０、７～８、７～９、７～１０、８～９、８～１０、又は９～１０、好ましくは１～８、例えば１．０～１．５、１．０～２．０、１．０～２．５、１．０～３．０、１．０～３．５、１．０～４．０、１．０～４．５、１．０～５．０、１．０～５．５、１．０～６．０、１．０～６．５、１．０～７．０、１．０～７．５、１．０～８．０、１．５～２．０、１．５～２．５、１．５～３．０、１．５～３．５、１．５～４．０、１．５～４．５、１．５～５．０、１．５～５．５、１．５～６．０、１．５～６．５、１．５～７．０、１．５～７．５、１．５～８．０、２．０～２．５、２．０～３．０、２．０～３．５、２．０～４．０、２．０～４．５、２．０～５．０、２．０～５．５、２．０～６．０、２．０～６．５、２．０～７．０、２．０～７．５、２．０～８．０、２．５～３．０、２．５～３．５、２．５～４．０、２．５～４．５、２．５～５．０、２．５～５．５、２．５～６．０、２．５～６．５、２．５～７．０、２．５～７．５、２．５～８．０、３．０～３．５、３．０～４．０、３．０～４．５、３．０～５．０、３．０～５．５、３．０～６．０、３．０～６．５、３．０～７．０、３．０～７．５、３．０～８．０、３．５～４．０、３．５～４．５、３．５～５．０、３．５～５．５、３．５～６．０、３．５～６．５、３．５～７．０、３．５～７．５、３．５～８．０、４．０～４．５、４．０～５．０、４．０～５．５、４．０～６．０、４．０～６．５、４．０～７．０、４．０～７．５、４．０～８．０、４．５～５．０、４．５～５．５、４．５～６．０、４．５～６．５、４．５～７．０、４．５～７．５、４．５～８．０、５．０～５．５、５．０～６．０、５．０～６．５、５．０～７．０、５．０～７．５、５．０～８．０、５．５～６．０、５．５～６．５、６．０～７．０、６．０～７．５、６．０～８．０、６．５～７．０、６．５～７．５、６．５～８．０、７．０～７．５、７．０～８．０又は７．５～８．０である）の免疫刺激抗体コンジュゲート、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。

【請求項13】

免疫刺激抗体コンジュゲートの製造における化合物の使用であって、前記化合物が請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物から選択される、化合物の使用。

【請求項14】

請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物を用いるステップを含む、免疫刺激抗体コンジュゲートを調製するための方法。

【請求項15】

予防的若しくは治療的に有効な量の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、請求項１０又は１１に記載の薬物－リンカー若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は請求項１２に記載の免疫刺激抗体コンジュゲート、及び１種若しくは複数の薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。

【請求項16】

ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８によって媒介される疾患（例えば、腫瘍）の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、請求項１０又は１１に記載の薬物－リンカー又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、請求項１２に記載の免疫刺激抗体コンジュゲート、又は請求項１５に記載の医薬組成物の使用。

【請求項17】

有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、請求項１０又は１１に記載の薬物－リンカー又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、請求項１２に記載の免疫刺激抗体コンジュゲート、又は請求項１５に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８によって媒介される疾患（例えば、腫瘍）を予防する及び／又は治療する方法。

【請求項18】

請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物又はプロドラッグ、請求項１０又は１１に記載の薬物－リンカー又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、請求項１２に記載の免疫刺激抗体コンジュゲート、又は請求項１５に記載の医薬組成物を含むキット。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

本出願は、中国特許出願第２０２１１１６６６００９．２号及び出願日２０２１年１２月３０日の出願、並びに中国特許出願第２０２２１０４６７３４０．Ｘ号及び出願日２０２２年４月２９日の出願に基づくものであり、それらの優先権を主張する。これらの中国特許出願の開示は、その全体を本出願に組み込まれる。

【技術分野】

【0002】

本発明は、医薬品化学の分野に属し、特に、三環式化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物又はプロドラッグ、それを調製するための方法、それを含有する医薬組成物、及びそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0003】

Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ様受容体、ＴＬＲ）は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を特異的に認識することができるパターン認識受容体（ＰＲＲ）ファミリーに属し、非特異的免疫に関与するタンパク質の重要なクラスであり、非特異的免疫と特異的免疫の間の架け橋である。従来、１３種のＴｏｌｌ様受容体が哺乳類において見出され、１０種（ＴＬＲ１－１０）がヒトにおいて見出され、その中でも、ＴＬＲ１／２／４／５／６／１０は、細胞表面に発現し、細菌の代謝の産物を速やかに認識することができ、ＴＬＲ３／７／８／９は、エンドソームに発現し、主に、病原体細胞内の外因性核酸物質を認識する及びモニターする。

【0004】

ＴＬＲ７は、ヒトにおいて発現分布が限られており、主に、Ｂ細胞及び形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）により発現される。ウイルス感染に応答して、ＴＬＲ７は、高レベルのインターフェロン－αを誘導し、ｐＤＣの同時刺激及び抗原提示能の活性化を高め、ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を促進し、ＣＤ８＋Ｔ細胞をさらに活性化して適応Ｔ細胞応答を生成する。ＴＬＲ８の発現は、比較的により広範であり、ヒトにおいて、主に単球、ＮＫ細胞及び骨髄樹状細胞（ｍＤＣ）により発現される。ＴＬＲ８の刺激は、様々な炎症性サイトカイン、例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、及びインターフェロン－γなどの放出を誘導することができる。同時に、ＴＬＲ８シグナル伝達経路は、Ｔｒｅｇｓ細胞の抑制機能を逆転させるための必要かつ十分な条件であることも証明されている。したがって、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、生体の自然免疫及び獲得免疫において重要な役割を果たしており、抗がん免疫療法及び抗ウイルス免疫療法の一般的な標的である。現在、異なる企業から複数のＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８アゴニストに関して報告されているが、より優れた活性、安全性及び物理化学的特性を有するＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８アゴニストについての需要が依然として大きい。

【0005】

現在、切断可能／非切断可能リンカーを介して、免疫調節物質、例えば、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８アゴニストなどを腫瘍標的抗体と結合させることにより新型の免疫刺激抗体コンジュゲート（ＩＳＡＣ）が出現している。免疫刺激抗体コンジュゲートは、抗体の正確な腫瘍局在性を、免疫調節因子、例えば、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８アゴニストなどの持続的な抗腫瘍活性及び免疫記憶効力と組み合わせ、全身投与を実現しながら、安全に抗腫瘍免疫応答を誘発する。

【0006】

したがって、上記の側面から、本発明は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８アゴニスト活性を有するあるクラスの三環式化合物を提供する。このタイプの化合物は、活性、安全性並びに物理的及び化学的特性が優れており、免疫刺激抗体コンジュゲートにおいてさらに用いることができ、これは、抗腫瘍薬及び抗ウイルス薬の開発に大きな意義がある。

【発明の内容】

【0007】

一態様では、本出願は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８に対して強力なアゴニスト作用を有し、したがって、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８の媒介に関連する疾患の予防及び／又は治療のための使用において、より良い、あるクラスの三環式化合物を提供する。また、本化合物はまた、様々な優れた特性、例えば、良好な物理化学的特性（例えば、溶解性、物理的及び／又は化学的安定性）並びに良好な安全性などを有する。
本化合物は、式（Ｉ）：

【0008】

【化1】

（式中、
Ｘ^１は、Ｎ及びＣからなる群から選択され；
Ｘ^２は、Ｎ及びＣからなる群から選択され；
Ｘ^１及びＸ^２のうち少なくとも１つは、Ｎから選択され；
Ｘ^３は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択され；
Ｘ^４は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＣＲ^４からなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキル及び－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素であるか、又は－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４の式を有し；
Ｌ^１は、共有結合及びＣ_１～６アルキレンからなる群から選択され；
Ｌ^２は、共有結合、Ｃ_３～１０シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択で、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ及び－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２からなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基でそれぞれ独立的に置換され；
Ｌ^３は、共有結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ^５－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５－、－ＮＲ^５－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５－、－ＮＲ^５－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ^５－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５－、－Ｓ（Ｏ）_ｍ－ＮＲ^５－、－ＮＲ^５－Ｓ（Ｏ）_ｍ－及び－ＮＲ^５－Ｓ（Ｏ）_ｍ－ＮＲ^５－からなる群から選択され；
Ｌ^４は、水素、Ｃ_１～６アルキル、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－）_ｎＯ－Ｃ_１～６アルキル及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－）_ｎＯ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、任意選択で、各アルキル基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で独立的に置換され；
Ｒ^３は、水素であるか、又は－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｌ^７－Ｌ^８の式を有し；
Ｌ^５は、共有結合及びＣ_１～６アルキレンからなる群から選択され；
Ｌ^６は、共有結合、Ｃ_３～１０シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択で、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ及び－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２からなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基でそれぞれ独立的に置換され；
Ｌ^７は、共有結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ^６－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６－、－ＮＲ^６－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６－、－ＮＲ^６－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ^６－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６－、－Ｓ（Ｏ）_ｐ－ＮＲ^６－、－ＮＲ^６－Ｓ（Ｏ）_ｐ－及び－ＮＲ^６－Ｓ（Ｏ）_ｐ－ＮＲ^６－からなる群から選択され；
Ｌ^８は、水素、Ｃ_１～６アルキル、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－）_ｑＯ－Ｃ_１～６アルキル及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－）_ｑＯ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、任意選択で、各アルキル基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で置換され；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ及びＣ_３～１０シクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ^５は、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から独立的に選択され；
各Ｒ^６は、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から独立的に選択され；
各ｍは、独立的に、１又は２であり；
各ｎは、整数１～２５からなる群から独立的に選択され；
各ｐは、独立的に、１又は２であり；
各ｑは、整数１～２５からなる群から独立的に選択される）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグである。

【0009】

本出願はさらに、次の薬物－リンカー：
Ｄ－Ｌ’
（式中、Ｄは、第１の態様のいずれか１つに記載される化合物のフラグメントであり；
Ｌは、リンカーである）又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。

【0010】

本出願はまた、式（ＩＳＡＣ－Ｉ）：

【化2】

（式中、
Ｄは、第１の態様のいずれか１つに記載される化合物のフラグメントであり；
Ｌは、リンカーＬ’のフラグメントであり、Ｌ’は、第２の態様において定義される通りであり；
Ａｂは、標的抗原を標的にすることが可能である抗体であり、任意選択で、抗体は修飾され（例えば、架橋剤によって修飾され）；
ｚは、１～１０からなる群から選択される）に記載される免疫刺激抗体コンジュゲート、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。

【0011】

別の態様では、本出願は、薬物－リンカー化合物の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0012】

別の態様では、本出願は、免疫刺激抗体コンジュゲートの製造における式（Ｉ）の化合物及び／又は薬物－リンカーの使用を提供する。

【0013】

別の態様では、本出願は、免疫刺激抗体コンジュゲートを調製するための方法を提供し、本方法は、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬物－リンカーを用いるステップを含む。

【0014】

別の態様では、本出願は、予防的及び／若しくは治療的に有効な量の、本出願に記載される化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は薬物－リンカー若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は式（ＩＳＡＣ－Ｉ）に記載される免疫刺激抗体コンジュゲート、及び１種若しくは複数の薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物を提供する。

【0015】

別の態様では、本出願は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は薬物－リンカー若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は式（ＩＳＡＣ－Ｉ）の免疫刺激抗体コンジュゲート、又は医薬組成物を含む、キットを提供する。

【0016】

別の態様では、本出願は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８によって媒介される疾患（例えば、腫瘍）の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は式（ＩＳＡＣ－Ｉ）の免疫刺激抗体コンジュゲート、又は薬物－リンカー若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物の使用を提供する。

【0017】

別の態様では、本出願は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は式（ＩＳＡＣ－Ｉ）の免疫刺激抗体コンジュゲート、又は薬物－リンカー若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８によって媒介される疾患（例えば、腫瘍）を予防する及び／又は治療するための方法を提供する。

【0018】

別の態様では、本出願は、本明細書に記載される化合物を調製する方法を提供する。

【0019】

定義
以下に別段定義されない限り、本明細書中に用いられるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって普通に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される技術への参照は、当業者に明らかである、技術の変形又は同等技術の代用を含めて、当技術分野において普通に理解される技術を指すことを意図している。次の用語は、当業者により十分に理解されると考えられ、本発明をよりよく説明するために次の定義を記載する。

【0020】

本明細書で使用される場合、本明細書中の用語「含まれる」、「含む」、「有する」、「含有する」又は「関与する」及びその他の変形は、包括的又はオープンエンドであり、他の列挙されない要素又は方法ステップを除外するものでない。

【0021】

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基として定義されている。例えば、本明細書で使用される場合、用語「Ｃ_１～６アルキル」とは、ハロゲンなどの１個若しくは複数（例えば、１～３個）の適当な置換基で任意選択で置換される、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル又はｎ－ヘキシル）を指す。用語「Ｃ_１～３アルキル」とは、１～３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル）を指し、ハロゲンなどの１個又は複数（例えば、１～３個）の適当な置換基で任意選択で置換される。

【0022】

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、「アルキル－Ｏ－」を指し、「アルキル」は、上記で定義されている通りである。例えば、用語「Ｃ_１～６アルコキシ」とは、「Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－」を指し、「Ｃ_１～６アルキル」は、上記で定義されている通りである。本発明における「Ｃ_１～３アルコキシ」とは、「Ｃ_１～３アルキル－Ｏ－」を指し、「Ｃ_１～３アルキル」は、上記定義の通りである。例示的なＣ_１～６アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ又はｎ－ヘキシルオキシが含まれる。

【0023】

本発明で使用される「Ｃ_１～６アルキレン」とは、１～６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝状アルカンから２個の水素を除去することにより形成される２価の基を指し、「Ｃ_１～５アルキレン」、「Ｃ_１～４アルキレン」、「Ｃ_１～３アルキレン」、「Ｃ_１～２アルキレン」が含まれ、詳細な例には、それだけに限らないが、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－などが含まれる。

【0024】

本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、飽和若しくは部分的に不飽和の非芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、単環式環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はスピロ系、縮合系若しくは架橋系を含む二環式環、例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル又はビシクロ［５．２．０］ノニル、デカリニルなど）を指し、１種又は複数（例えば、１～３個）の適当な置換基で任意選択で置換される。例えば、用語「Ｃ_３～６シクロアルキル」とは、飽和若しくは部分的に不飽和の非芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）を指し、これは、メチルで置換されるシクロプロピルなどの１種又は複数（例えば、１～３個）の適当な置換基で任意選択で置換される。

【0025】

本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含むように定義される。

【0026】

本明細書で使用される場合、用語「ハロ」とは、１個若しくは複数（例えば、１～３個）の同じ又は異なるハロゲン原子による置換を指す。

【0027】

本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」とは、１個若しくは複数（例えば、１～３個）の同じ又は異なるハロゲン原子で置換されるアルキルを指す。例えば、用語「Ｃ_１～６ハロアルキル」とは、１～６個の炭素原子を有するハロアルキル、例えば、－ＣＦ_３、－Ｃ_２Ｆ_５、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｃｌ又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３などを指す。

【0028】

本明細書で使用される場合、用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」とは、飽和若しくは部分不飽和の非芳香族単環式又は多環式環基を指し、例えば、環中に、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子及び、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）_ｔ（式中、ｔは０、１又は２である）からなる群より独立的に選択される、１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のヘテロ原子、例えば、３～１２員ヘテロシクリル、３～７員ヘテロシクリル、３～６員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロシクリルなど、例えば、５～１０員の窒素含有ヘテロシクリル、６～１０員の酸素含有ヘテロシクリル、６～８員の硫黄含有ヘテロシクリル、５～８員の酸素含有ヘテロシクリルなどである。ヘテロシクリルの代表例には、それだけに限らないが、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリジニル、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリニル、ピロリドニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが含まれる。

【0029】

本明細書で使用される場合、用語「アリール」又は「芳香環」とは、共役π電子系を有する全炭素単環式又は縮合環式多環式芳香族基を指す。例えば、用語「Ｃ_６～１０アリール」又は「Ｃ_６～１０芳香族環」とは、６～１０個の炭素原子を含む芳香族基、例えば、フェニル（環）又はナフチル（環）を指す。アリールは、１個又は複数（例えば、１～３個）の適当な置換基（例えば、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～６アルキルなど）で任意選択で置換される。

【0030】

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環原子が、ヘテロ原子、例えば、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子などである、芳香族環式基を指す。任意選択で、環構造中の環原子（例えば、炭素、窒素又は硫黄原子）は、酸素で置換されてもよい。詳細な例には、それだけに限らないが、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員窒素含有ヘテロアリール、６～１０員酸素含有ヘテロアリール、６～８員窒素含有ヘテロアリール、５～８員酸素含有ヘテロアリールなど、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、ピリジル、２－ピリドニル、４－ピリドニル、ピリミジニル、１，４－ジオキシニル、２Ｈ－１，２－オキサジニル、４Ｈ－１，２－オキサジニル、６Ｈ－１，２－オキサジニル、４Ｈ－１，３－オキサジニル、６Ｈ－１，３－オキサジニル、４Ｈ－１，４－オキサジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，３－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、１，２，４，５－テトラジニル、アゼピニル、１，３－ジアゼピニル、アザシクロオクタテトラエニルなどが含まれる。

【0031】

任意選択で、本発明において参照される基中の水素は、重水素で置換されてもよい。

【0032】

用語「置換される」とは、指定された原子上の１個又は複数（例えば、１、２、３又は４）の水素が、示された基で選択的に置換されることを意味し、ただし、指定された原子は、現在の状況下で通常の原子価を超えない原子価を有し、かかる置換は、安定な化合物をもたらす。置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容可能である。

【0033】

置換基が「により任意選択で置換される」と記載される場合、その置換基は、（１）非置換でも（２）置換でもよい。置換基の炭素が、列挙された置換基のうち１つ又は複数で任意選択で置換されると記載されている場合、（存在する任意の水素の範囲で）その炭素に担持する１個又は複数の水素は、独立的に及び／又は一緒に、選択された置換基で置換されても置換されなくてもよい。置換基の窒素が、列挙された置換基のうち１つ又は複数で任意選択で置換されると記載されている場合、（存在する任意の水素の範囲で）窒素に担持する１個又は複数の水素は、独立的に、選択された置換基で置換されても置換されなくてもよい。

【0034】

置換基が、ある１組の群「から独立的に選択される」と記載される場合、各置換基は、他の群から独立的に選択される。したがって、各置換基は、別の（他の）置換基と同じであっても異なっていてもよい。

【0035】

本明細書で使用される場合、用語「１つ又は複数」とは、例えば、合理的な条件下で１つ又は１つ以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個などを意味する。
本明細書で使用される場合、別段示されない限り、置換基の結合部位は、置換基の任意の適当な位置であり得る。
置換基についての結合が、環中で２個の原子を結合する結合を介して示される場合、かかる置換基は、かかる置換可能な環中の任意の環形成原子に結合することができる。

【0036】

本発明はまた、１個又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界で優勢である原子と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されていることを除き、本明細書に記載される化合物と同一である、すべての薬学的に許容できる同位体標識化合物を含む。化合物に含めるのに適した同位体の例には、それだけに限らないが、水素の同位体（例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、重水素Ｄ、トリチウムＴ）；炭素の同位体（例えば、^１１Ｃ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃ）；塩素の同位体（例えば、^３７Ｃｌ）；フッ素の同位体（例えば、^１８Ｆ）、ヨウ素の同位体（例えば、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉ）、窒素の同位体（例えば、^１３Ｎ及び^１５Ｎ）、酸素の同位体（例えば、^１５Ｏ、^１７Ｏ及び^１８Ｏ）、リンの同位体（例えば、^３２Ｐ）、硫黄の同位体（例えば、^３５Ｓ）が含まれる。本発明のいくつかの同位体標識化合物（例えば、放射性同位体を組み込んだもの）は、薬物及び／又は基質の組織分布研究（例えば、アッセイ）に有用である。放射性同位体であるトリチウム（すなわち、^３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、^１４Ｃ）は、組み込み及び検出が容易であるため、本目的に特に有用である。陽電子放出同位体、例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び^１３Ｎなどによる置換は、基質受容体の占有率を検査するために、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において用いることができる。本発明の同位体標識化合物は、添付のスキーム及び／又は実施例に記載される方法と同様の方法によって、及び以前に用いた非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。本発明の薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒、例えば、Ｄ_２Ｏ、アセトン－ｄ６又はＤＭＳＯ－ｄ_６などが、同位体で置換することができるものが含まれる。

【0037】

用語「立体異性体」とは、少なくとも１つの不斉中心の結果として形成される異性体を指す。１つ又は複数（例えば、１、２、３又は４つ）の不斉中心を有する化合物の場合、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び単一ジアステレオ異性体が生じ得る。いくつかの個別の分子はまた、幾何異性体（シス／トランス）として存在し得る。同様に、本発明の化合物は、急速な平衡にある２つ以上の構造的に異なる形態（一般に互変異性体と呼ばれる）の混合物として存在し得る。互変異性体の代表例には、ケト－エノール互変異性体、フェノール－ケト互変異性体、ニトロソ－オキシム互変異性体、イミン－エナミン互変異性体などが含まれる。本出願の範囲は、任意の割合（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）におけるかかるすべての異性体又はそれらの混合物を包含することが理解されたい。

【0038】

本発明は、本発明の化合物のすべてのあり得る結晶の形態又は多形を包含し、これらは、単一の多形であっても、任意の割合の２つ以上の多形の混合物であってもよい。

【0039】

また、本発明のいくつかの化合物は、療法における使用のために遊離形態で存在しても、適切な場合、それらの薬学的に許容できる誘導体として存在してもよいことがやはり理解されるべきである。本発明では、薬学的に許容できる誘導体は、それだけに限らないが、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、代謝産物又はプロドラッグが含まれるが、これらは、本発明の化合物又はその代謝産物又は残基を、直接的若しくは間接的に提供することができる。したがって、「本発明の化合物」が本明細書中で参照される場合、化合物の前述の様々な誘導体の形態を包含することがやはり意図される。

【0040】

本明細書の化合物の薬学的に許容できる塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。適当な酸付加塩は、薬学的に許容できる塩を形成し得る酸から形成される。適当な塩基付加塩は、薬学的に許容できる塩を形成し得る塩基から形成される。適当な塩の総説については、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２年）を参照のこと。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を調製するための方法は、当業者に公知である。

【0041】

本発明の化合物は、溶媒和物、好ましくは水和物の形態で存在することができ、本発明の化合物は、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒を含む。極性溶媒、特に、水の量は、化学量論比又は非化学量論比で存在することができる。

【0042】

当業者は、窒素が酸化して酸化物を形成するには利用可能な孤立電子対が必要であるため、すべての窒素含有複素環が、Ｎ－酸化物を形成することが可能であるわけではないということを理解している。当業者は、第３級アミンが、Ｎ－オキシドを形成することが可能であるということを認識している。複素環及び第３級アミンのＮ－オキシドの調製のための合成方法は、当業者に周知であり、複素環及び第３級アミンを酸化させるために、ペルオキシ酸、例えば、過酢酸及びｍ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）など、過酸化水素、アルキルヒドロペルオキシド、例えば、ｔ－ブチルヒドロペルオキシドなど、過ホウ酸ナトリウム、及びジオキシラン、例えば、ジメチルジオキシランなどの使用が含まれる。Ｎ－オキシドを調製するためのこれらの方法は、文献に広範に記載され、その総説がある、例えば、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖｏｌ．７、ｐｐ ７４８～７５０；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；及びＧ．Ｗ．Ｈ．Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ ａｎｄ Ｅ．Ｓ．Ｇ．Ｗｅｒｓｔｉｕｋ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ．２２、ｐｐ ３９０～３９２、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照のこと。

【0043】

本発明の化合物の代謝産物、すなわち、本発明の化合物の投与後にｉｎ ｖｉｖｏで形成される物質もやはり本発明の範囲に含まれる。かかる生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、酵素的加水分解などによって生成することができる。したがって、本発明は、それらの代謝産物を産生するのに十分な時間、本発明の化合物を哺乳類と接触させることにより生成される化合物を含めた、本発明の化合物の代謝産物を含む。

【0044】

本発明はさらに、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含み、プロドラッグは、本発明の化合物のいくつかの誘導体であり、それ自体は薬理学的活性をほとんど有さない、又は全く有さないことがあり、身体に投与される場合、又は身体上に投与される場合、例えば、加水切断により、所望の活性を有する本発明の化合物に変換することができる。通常、かかるプロドラッグは、化合物の官能基誘導体であり、ｉｎ ｖｉｖｏで所望の治療活性を有する化合物に容易に変換される。プロドラッグの使用に関する追加情報は、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ）、及び「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ編）に記載されている。本発明のプロドラッグは、例えば、当業者に「プロモイエティー（ｐｒｏ－ｍｏｉｅｔｙ）（例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ社，１９８５年）に記載されている通り）」として公知のいくつかの部分を用いて、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を置換することにより得ることができる。

【0045】

本発明は、保護基を含む本発明の化合物をも包含する。本発明の化合物の調製のための過程中、関与する分子のうちいずれかの感受性基又は反応性基を保護し、それにより、本発明の化合物の化学的に保護された形態を形成することが必要であり得る及び／又は望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ社、１９７３年；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１年に記載される保護基により達成することができ、これらの文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。保護基は、当技術分野で公知の方法を用いて、その後の適切な段階で除去することができる。

【0046】

用語「約」は、表に示された値の±１０％の範囲内、好ましくは±５％の範囲内、より好ましくは±２％の範囲内を意味する。

【0047】

用語「コンジュゲート」とは、小分子薬物を標的部位と連結させることにより得られる物質を指す。本発明のいくつかの実施形態では、小分子薬物は、リンカーを介してターゲティング部分に連結される。リンカーは、特定の環境（例えば、低い細胞内ｐＨ環境、酸性の腫瘍微小環境）又は特定の作用（例えば、リソソームプロテアーゼの作用）下で切断され、それにより、小分子薬物をターゲティング部分から分離することができる。

【0048】

用語「リンカー」とは、小分子薬物をターゲティング部分に連結するフラグメントを指す。

【0049】

用語「ターゲティング部分」とは、細胞の表面の標的（又は標的の一部）に特異的に結合することが可能であるコンジュゲートの一部を指す。ターゲティング部分の標的との相互作用によって、コンジュゲートは、ある特定の細胞集団に送達することができる。

【0050】

用語「フラグメント」とは、１個若しくは複数の原子又は原子団（例えば、水素原子又は水酸基）を喪失後の化合物分子の残りの部分を指す。例えば、「化合物のフラグメント」とは、本明細書に記載される化合物が免疫刺激抗体コンジュゲートにおけるリンカーに連結された後、水素原子又はヒドロキシル基を喪失することにより得られる化合物の残りの部分を指す。

【0051】

用語「架橋剤」とは、分子の両末端に同じ又は異なる反応性基を有する試薬を指し、他の分子上のアミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、又はマレイミド基と共有結合で相互作用して、架橋効果をもたらすことができ、例えば、架橋剤ＳＡＴＡなどである。

【0052】

化合物
本出願の目的は、式（Ｉ）：

【0053】

【化3】

（式中、
Ｘ^１は、Ｎ及びＣからなる群から選択され；
Ｘ^２は、Ｎ及びＣからなる群から選択され；
Ｘ^１及びＸ^２のうち少なくとも１つは、Ｎから選択され；
Ｘ^３は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択され；
Ｘ^４は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＣＲ^４からなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキル及び－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素であるか、又は－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４の式を有し；
Ｌ^１は、共有結合及びＣ_１～６アルキレンからなる群から選択され；
Ｌ^２は、共有結合、Ｃ_３～１０シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択で、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ及び－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２からなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基でそれぞれ独立的に置換され；
Ｌ^３は、共有結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ^５－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５－、－ＮＲ^５－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５－、－ＮＲ^５－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ^５－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５－、－Ｓ（Ｏ）_ｍ－ＮＲ^５－、－ＮＲ^５－Ｓ（Ｏ）_ｍ－及び－ＮＲ^５－Ｓ（Ｏ）_ｍ－ＮＲ^５－からなる群から選択され；
Ｌ^４は、水素、Ｃ_１～６アルキル、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、任意選択で、各アルキルは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で独立的に置換され；
Ｒ^３は、水素であるか、又は－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｌ^７－Ｌ^８の式を有し；
Ｌ^５は、共有結合及びＣ_１～６アルキレンからなる群から選択され；
Ｌ^６は、共有結合、Ｃ_３～１０シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択で、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ及び－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２からなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基でそれぞれ独立的に置換され；
Ｌ^７は、共有結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ^６－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６－、－ＮＲ^６－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６－、－ＮＲ^６－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ^６－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６－、－Ｓ（Ｏ）_ｐ－ＮＲ^６－、－ＮＲ^６－Ｓ（Ｏ）_ｐ－及び－ＮＲ^６－Ｓ（Ｏ）_ｐ－ＮＲ^６－からなる群から選択され；
Ｌ^８は、水素、Ｃ_１～６アルキル、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_q－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_q－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、任意選択で、各アルキルは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で独立的に置換され；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ及びＣ_３～１０シクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ^５は、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から独立的に選択され；
各Ｒ^６は、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から独立的に選択され；
各ｍは、独立的に、１又は２であり；
各ｎは、整数１～２５からなる群から独立的に選択され；
各ｐは、独立的に、１又は２であり；
各ｑは、整数１～２５からなる群から独立的に選択される）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供することである。

【0054】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、Ｃである。

【0055】

いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、Ｃである。

【0056】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２のうちの１個のみは、Ｎである。

【0057】

いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、Ｎである。

【0058】

いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、ＣＲ^４であり、好ましくは、Ｘ^４は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～4アルキルからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ^１は、Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ_１～２アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～２アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メトキシエチル、又はエトキシメチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ｎ－ブチル、２－メトキシエチル、又はエトキシメチルであり；好ましくは、Ｒ^１は、ｎ－ブチルである。

【0059】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素であるか、又は－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４の式
（式中、
Ｌ^１は、共有結合及びＣ_１～６アルキレンからなる群から選択され；
Ｌ^２は、共有結合、Ｃ_３～１０シクロアルキル（例えば、Ｃ_３～６シクロアルキル又はＣ_５～６シクロアルキル）、３～１２員ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニルなどの３～６員の飽和又は不飽和窒素含有モノヘテロシクリル；例えば、テトラヒドロピラニルなどの３～６員の飽和又は不飽和酸素含有モノヘテロシクリル）、Ｃ_６～１０アリール（例えば、フェニル）及び５～１０員ヘテロアリール（例えば、５～６員窒素含有ヘテロアリール、５～６員酸素含有ヘテロアリール、５～６員硫黄含有ヘテロアリール）からなる群から選択され、任意選択で、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）及び－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２（例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ_２）からなる群から選択される１つ又は複数の基で独立的に置換され；好ましくは、Ｌ^２は、共有結合、３～１２員ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニルなどの３～６員の飽和又は不飽和窒素含有モノヘテロシクリル；例えば、テトラヒドロピラニルなどの３～６員の飽和又は不飽和酸素含有モノヘテロシクリル）及びＣ_６～１０アリール（例えば、フェニル）からなる群から選択され、任意選択で、ヘテロシクリル及びアリールは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）及び－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２（例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ_２）からなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基でそれぞれ独立的に置換され；好ましくは、Ｌ^２は、共有結合、ピペリジニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｌ^３は、共有結合又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ^４は、水素、Ｃ_１～６アルキル、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－メチル、－（（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－エチル）及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－メチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－メチル、－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－エチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－エチル）からなる群から選択され、任意選択で、各アルキル（例えば、メチル又はエチル）は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－メチル）、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－メチル）からなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で独立的に置換され、各ｎは、１、２、３、４、５、６、７からなる群から独立的に選択され；好ましくは、Ｌ^４は、水素、Ｃ_１～６アルキル及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、任意選択で、各アルキルは、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、Ｃ_１～６アルコキシ、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で独立的に置換され、各ｎは、１、２、３、４、５、６及び７からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ^４は、水素、Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ_１～４アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択され、任意選択で、各アルキルは、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、Ｃ_１～４アルコキシ、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で独立的に置換され、ｎは、１、２、３、４、５、６及び７からなる群から選択される）を有する。

【0060】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素である。

【0061】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４の式を有する。

【0062】

いくつかの実施形態では、Ｌ^１は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ^１は、Ｃ_１～６アルキレン、例えば、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－などである。いくつかの実施形態では、Ｌ^１は、共有結合又は－ＣＨ_２－である。

【0063】

いくつかの実施形態では、Ｌ^２は、共有結合である。

【0064】

いくつかの実施形態では、Ｌ^２は、Ｃ_３～１０シクロアルキル（例えば、Ｃ_３～６シクロアルキル又はＣ_５～６シクロアルキル）、３～１２員ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニルなどの３～６員の飽和又は不飽和窒素含有モノヘテロシクリル；例えば、テトラヒドロピラニルなどの３～６員の飽和又は不飽和酸素含有モノヘテロシクリル）、Ｃ_６～１０アリール（例えば、フェニル）及び５～１０員ヘテロアリール（例えば、５～６員窒素含有ヘテロアリール、５～６員酸素含有ヘテロアリール、５～６員硫黄含有ヘテロアリール）からなる群から選択され、任意選択で、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）及び－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２（例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ_２）からなる群から選択される１つ又は複数の基で置換される。

【0065】

いくつかの実施形態では、Ｌ^２は、３～１２員ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニルなどの３～６員の飽和又は不飽和窒素含有モノヘテロシクリル；例えば、テトラヒドロピラニルなどの３～６員の飽和又は不飽和酸素含有モノヘテロシクリル）及びＣ_６～１０アリール（例えば、フェニル）からなる群から選択され、ヘテロシクリル及びアリールは、－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２（例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ_２）で任意選択で置換される。

【0066】

いくつかの実施形態では、Ｌ^３は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ^３は、－Ｃ（Ｏ）－である。

【0067】

いくつかの実施形態では、Ｌ_４は、水素、Ｃ_１～６アルキル、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－メチル、－（（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－エチル）及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－メチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－メチル、－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－エチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－エチル）からなる群から選択され、ｎは、それぞれ独立的に、１、２、３、４、５、６、７からなる群から選択され；アルキル（例えば、メチル又はエチル）は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－メチル）、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、カルボキシル、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－メチル）からなる群から選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換される。

【0068】

いくつかの実施形態では、Ｌ_４は、水素、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル）、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－メチル、－（（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－エチル）及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－メチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－メチル、－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－エチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－エチル）からなる群から選択され、ｎは、１、２、３、４、５、６、７からなる群からそれぞれ独立的に選択され；アルキル（例えば、メチル又はエチル）は、水素、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－メチル）からなる群から選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換される。

【0069】

いくつかの実施形態では、Ｌ_４は、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－メチル、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－エチル）及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－メチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－メチル、ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－エチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－エチル）からなる群から選択され、ｎは、１、２、３、４、５、６、７からなる群からそれぞれ独立的に選択され；アルキル（例えば、メチル又はエチル）は、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－メチル）からなる群から選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換される。

【0070】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２、Ｃ_１～６アルキレン－３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ_１～６アルキレン－Ｃ_６～１０アリール、Ｃ_１～６アルキレン－３～１２員ヘテロシクリル－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキレン－３～１２員ヘテロシクリル－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され；ｎは、１、２、３、４、５、６、７からなる群から選択され；３～１２員ヘテロシクリル又はＣ_６～１０アリールは、Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２（例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ_２）及び－Ｃ_１～６アルキレン－メトキシ（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＯＣＨ_３）で任意選択で置換され；アルキル及びヘテロシクリルは、水素、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、カルボキシル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－メチル）からなる群から選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｃ_１～６アルキレンは、独立的に、メチレン、エチレン又はブチレンである。いくつかの実施形態では、各Ｃ_１～６アルキルは、独立的に、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、３～１２員のヘテロシクリルは、例えば、ピペリジニルなどの３～６員の飽和又は不飽和窒素含有モノヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、３～１２員のヘテロシクリルは、例えば、テトラヒドロピラニルなどの３～６員の飽和又は不飽和酸素含有モノヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_６～１０アリールは、フェニルである。

【0071】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２、Ｃ_１～６アルキレン－３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ_１～６アルキレン－Ｃ_６～１０アリール、Ｃ_１～６アルキレン－３～１２員ヘテロシクリル－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキレン－３～１２員ヘテロシクリル－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され；ｎは、１、２、３、４、５、６、７からなる群から選択され；３～１２員ヘテロシクリル又はＣ_６～１０アリールは、－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２（例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ_２）で任意選択で置換され；アルキル及びヘテロシクリルは、水素、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、カルボキシル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－メチル）からなる群から選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｃ_１～６アルキレンは、独立的に、メチレン、エチレン又はブチレンである。いくつかの実施形態では、各Ｃ_１～６アルキルは、独立的に、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、３～１２員のヘテロシクリルは、例えば、ピペリジニルなどの３～６員の飽和又は不飽和窒素含有モノヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、３～１２員のヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニルなどの３～６員の飽和又は不飽和酸素含有モノヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_６～１０アリールは、フェニルである。

【0072】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、メチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－ピペリジン、－ＣＨ_２－ピペリジニル－メチル、－ＣＨ_２－テトラヒドロピラン、－ＣＨ_２－フェニル－ＣＨ_２－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－ピペリジニル－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_２－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－ピペリジニル－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_６－Ｏ－メチル、－ＣＨ_２－ピペリジニル－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_２－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－ピペリジニル－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_７－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－ピペリジニル－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_２－ＯＨ、－ＣＨ_２－ピペリジニル－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_４－ＯＨ、－ＣＨ_２－ピペリジニル－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２－ピペリジニル－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２－ピペリジニル－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＣＨ_３、－ＣＨ_２－ピペリジニル－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＣＨ_３、－ＣＨ_２－ピペリジニル－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ピペリジニル－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ピペリジニル－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_３からなる群から選択される。

【0073】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－ピペリジン、－ＣＨ_２－テトラヒドロピラン、－ＣＨ_２－フェニル－ＣＨ_２－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－ピペリジル－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_２－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－ピペリジニル－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_６－Ｏ－メチル、－ＣＨ_２－ピペリジニル－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_２－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－ピペリジニル－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_７－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－ピペリジニル－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_２－ＯＨ、－ＣＨ_２－ピペリジニル－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_４－ＯＨ、－ＣＨ_２－ピペリジニル－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２－ピペリジニル－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２－ピペリジニル－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＣＨ_３、－ＣＨ_２－ピペリジニル－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＣＨ_３からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素であるか、又は－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｌ^７－Ｌ^８の式
（式中、
Ｌ^５は、共有結合及び例えば、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－などのＣ_１～６アルキレンからなる群から選択され；好ましくは、Ｌ^５は、共有結合であり；
Ｌ^６は、共有結合、Ｃ_３～１０シクロアルキル（例えば、Ｃ_３～６シクロアルキル又はＣ_５～６シクロアルキル）、３～１２員ヘテロシクリル（例えば、３～６員飽和又は不飽和窒素含有モノヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル）、ピペラジニル）又は３～６員の飽和若しくは不飽和の酸素含有モノヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル））、Ｃ_６～１０アリール（例えば、フェニル）及び５～１０員のヘテロアリール（例えば、５～６員窒素含有ヘテロアリール、５～６員酸素含有ヘテロアリール、５～６員硫黄含有ヘテロアリール）からなる群から選択され、任意選択で、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）及び－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２（例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ_２）からなる群から選択される１つ又は複数の基でそれぞれ独立的に置換され；好ましくは、Ｌ^６は、共有結合及び３～１２員ヘテロシクリル（例えば、３～６員の飽和若しくは不飽和窒素含有モノヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル）、ピペラジニル）又は３～６員の飽和若しくは不飽和酸素含有モノヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル））からなる群から選択され、ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）及び－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２（例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ_２）からなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され；好ましくは、Ｌ^６は、共有結合、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル、ピペラジニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｌ^７は、共有結合又は－Ｃ（Ｏ）－であり、好ましくは、Ｌ^７は、共有結合であり；
Ｌ^８は、水素、Ｃ_１～６アルキル、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－メチル、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－エチル）及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－メチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－メチル、－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－エチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－エチル）からなる群から選択され、任意選択で、各アルキル（例えば、メチル又はエチル）は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－メチル）、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－メチル）からなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で独立的に置換され、各ｑは、１、２、３、４、５、６、７からなる群から独立的に選択され；好ましくは、Ｌ^８は、水素、Ｃ_１～６アルキル及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、任意選択で、各アルキルは、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、Ｃ_１～６アルコキシ、カルボキシル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の基で置換され、ｑは、１、２、３、４、５、６及び７からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ^８は、水素、Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ_１～４アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択され、任意選択で、各アルキルは、１つ又は複数のＣ_１～４アルコキシ基で独立的に選択され、ｑは、１、２、３、４、５、６及び７からなる群から選択される）を有する。

【0074】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素である。

【0075】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、式－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｌ^７－Ｌ^８である。

【0076】

いくつかの実施形態では、Ｌ^５は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ^５は、Ｃ_１～６アルキレン、例えば、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－などである。

【0077】

いくつかの実施形態では、Ｌ^６は、共有結合である。

【0078】

いくつかの実施形態では、Ｌ^６は、Ｃ_３～１０シクロアルキル（例えば、Ｃ_３～６シクロアルキル又はＣ_５～６シクロアルキル）、３～１２員ヘテロシクリル（例えば、３～６員飽和又は不飽和窒素含有モノヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル）、ピペラジニル）又は３～６員の飽和若しくは不飽和の酸素含有モノヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル））、Ｃ_６～１０アリール（例えば、フェニル）及び５～１０員のヘテロアリール（例えば、５～６員窒素含有ヘテロアリール、５～６員酸素含有ヘテロアリール、５～６員硫黄含有ヘテロアリール）からなる群から選択され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）及び－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２（例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ_２）からなる群から選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換される。

【0079】

いくつかの実施形態では、Ｌ^６は、Ｃ_３～１０シクロアルキル（例えば、Ｃ_３～６シクロアルキル又はＣ_５～６シクロアルキル）、３～１２員ヘテロシクリル（例えば、３～６員の飽和又は不飽和窒素含有モノヘテロシクリル（例えば、ピペリジル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル）、ピペラジニル））、Ｃ_６～１０アリール（例えば、フェニル）及び５～１０員のヘテロアリール（例えば、５～６員窒素含有ヘテロアリール、５～６員酸素含有ヘテロアリール、５～６員硫黄含有ヘテロアリール）からなる群から選択され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）及び－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ_２（例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ_２）からなる群から選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換される。

【0080】

いくつかの実施形態では、Ｌ^６は、３～１２員のヘテロシクリル（例えば、３～６員の飽和又は不飽和窒素含有モノヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル）、ピペラジニル）又は３～６員の飽和若しくは不飽和の酸素含有モノヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル））からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）で置換される。

【0081】

いくつかの実施形態では、Ｌ^６は、３～１２員のヘテロシクリル（例えば、３～６員の飽和又は不飽和窒素含有モノヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル）、ピペラジニル））からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）で置換される。

【0082】

いくつかの実施形態では、Ｌ^７は、共有結合である。

【0083】

いくつかの実施形態では、Ｌ^８は、水素、Ｃ_１～６アルキル、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－メチル、－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－エチル）及び－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－メチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－メチル、－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－エチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－エチル）からなる群から選択され、ｑは、１、２、３、４、５、６、７からなる群からそれぞれ独立的に選択され；アルキル（例えば、メチル又はエチル）は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－メチル）、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、カルボキシル、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－メチル）からなる群から選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換される。

【0084】

いくつかの実施形態では、Ｌ^８は、水素、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_３からなる群から選択される。

【0085】

いくつかの実施形態では、Ｌ^８は、水素、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）からなる群から選択される。

【0086】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル）で任意選択で置換される３～６員飽和又は不飽和窒素含有モノヘテロシクリル（例えば、ピペリジル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル）、ピペラジニル）、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３）、－Ｃ_１～６アルキレン－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_３）、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル）で任意選択で置換される３～６員の飽和又は不飽和酸素含有モノヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）からなる群から選択され、ｑは、１、２、３、４、５、６、７からなる群からそれぞれ独立的に選択される。

【0087】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル）で任意選択で置換される３～６員の飽和又は不飽和窒素含有モノヘテロシクリル（例えば、ピペリジル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル）、ピペラジニル）からなる群から選択される。

【0088】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素、メチル、テトラヒドロピラニル、及びピペリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル及びメチルで置換されるピペラジニル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_３からなる群から選択される。

【0089】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素、メチル、及びピペリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル及びメチルで置換されるピペラジニルからなる群から選択される。

【0090】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、及びＣ_３～１０シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

【0091】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^５は、水素及びＣ_１～３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル）からなる群より独立的に選択され；好ましくは、Ｒ^５は、水素である。

【0092】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^６は、水素及びＣ_１～３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル）からなる群から独立的に選択される。

【0093】

いくつかの実施形態では、ｎ及びｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５からなる群からそれぞれ独立的に選択される。

【0094】

本発明は、前述の好ましい基の任意の組み合わせによって得られる式（Ｉ）の化合物を包含する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩ－Ｃ）、式（ＩＩ－Ｄ）、式（ＩＩ－Ｅ）又は式（ＩＩ－Ｆ）：

【0095】

【化4】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３基のそれぞれは、上記で定義されている通りである）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩＩ－Ｂ）：

【0096】

【化5】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｌ^３及びＬ^４基のそれぞれは、上記で定義されている通りである）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＶ－Ａ）又は式（ＩＶ－Ｂ）：

【0097】

【化6】

（式中、Ｒ^１、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^７及びＬ^８基のそれぞれは、上記で定義されている通りである）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｖ－Ａ）又は式（Ｖ－Ｂ）：

【0098】

【化7】

（式中、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^７及びＬ^８基のそれぞれは、上記で定義されている通りである）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、

【0099】

【化8】

からなる群から選択される。
本発明はまた、薬物－リンカー：
Ｄ－Ｌ’
（式中、Ｄは、前述の化合物のフラグメントであり；
Ｌ’は、リンカーである）又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態では、Ｌ’は、－Ｌ^９－Ｌ^１０－Ｌ^１１
(式中、Ｌ^９は、非存在であるか、又は

【0100】

【化9】

から選択され；
Ｌ^１０は、非存在であるか、又は－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ－、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓＮＨ－及び－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ－からなる群から選択され；ｓは、１～１０の整数からなる群から選択され；
Ｌ^１１は、

【0101】

【化10】

であり、
Ｚ_１は、化学結合及び

【0102】

【化11】

からなる群から選択され；
Ｚ_２は、化学結合及びＣ_１～２０アルキレンからなる群から選択され；
Ｚ_３は、化学結合、Ｃ_２～６アルケニレン及びＣ_２～６アルキニレンからなる群から選択され；
Ａは、

【0103】

【化12】

からなる群から選択され；
ＬＧは、求核置換反応の脱離基であり、ハロゲン、ニトロ、ベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^７及び－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^７からなる群から選択され；
Ｒ^７は、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～６ハロアルキルからなる群から選択される）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｌ’は、

【0104】

【化13】

から選択される。
本発明はまた、Ｄ－Ｌ’が、次の通り構造：

【0105】

【化14】

を有する、薬物－リンカー又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、式（ＩＳＡＣ－Ｉ）：

【0106】

【化15】

（式中、
Ｄは、先行する項目のいずれか１つに記載される化合物のフラグメントであり；
Ｌは、リンカーＬ’のフラグメントであり、Ｌ’は、先行する項目のいずれかで定義されている通りであり；
Ａｂは、標的抗原を標的にすることが可能な抗体であり、任意選択で、抗体は修飾され（例えば、架橋剤によって修飾され）；
ｚは、１～１０からなる群から選択され；
好ましくは、免疫刺激抗体コンジュゲートは、ＤＡＲ値が、例えば、１～１０であり、例えば：１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、６～７、６～８、６～９、６～１０、７～８、７～９、７～１０、８～９、８～１０、又は９～１０、好ましくは１～８、例えば１．０～１．５、１．０～２．０、１．０～２．５、１．０～３．０、１．０～３．５、１．０～４．０、１．０～４．５、１．０～５．０、１．０～５．５、１．０～６．０、１．０～６．５、１．０～７．０、１．０～７．５、１．０～８．０、１．５～２．０、１．５～２．５、１．５～３．０、１．５～３．５、１．５～４．０、１．５～４．５、１．５～５．０、１．５～５．５、１．５～６．０、１．５～６．５、１．５～７．０、１．５～７．５、１．５～８．０、２．０～２．５、２．０～３．０、２．０～３．５、２．０～４．０、２．０～４．５、２．０～５．０、２．０～５．５、２．０～６．０、２．０～６．５、２．０～７．０、２．０～７．５、２．０～８．０、２．５～３．０、２．５～３．５、２．５～４．０、２．５～４．５、２．５～５．０、２．５～５．５、２．５～６．０、２．５～６．５、２．５～７．０、２．５～７．５、２．５～８．０、３．０～３．５、３．０～４．０、３．０～４．５、３．０～５．０、３．０～５．５、３．０～６．０、３．０～６．５、３．０～７．０、３．０～７．５、３．０～８．０、３．５～４．０、３．５～４．５、３．５～５．０、３．５～５．５、３．５～６．０、３．５～６．５、３．５～７．０、３．５～７．５、３．５～８．０、４．０～４．５、４．０～５．０、４．０～５．５、４．０～６．０、４．０～６．５、４．０～７．０、４．０～７．５、４．０～８．０、４．５～５．０、４．５～５．５、４．５～６．０、４．５～６．５、４．５～７．０、４．５～７．５、４．５～８．０、５．０～５．５、５．０～６．０、５．０～６．５、５．０～７．０、５．０～７．５、５．０～８．０、５．５～６．０、５．５～６．５、５．５～７．０、５．５～７．５、５．５～８．０、６．０～６．５、６．０～７．０、６．０～７．５、６．０～８．０、６．５～７．０、６．５～７．５、６．５～８．０、７．０～７．５、７．０～８．０又は７．５～８．０である）の免疫刺激抗体コンジュゲート、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。

【0107】

いくつかの実施形態では、Ｌは、前述のＬ’の付加反応又は求核置換反応によって形成される構造である。いくつかの特定の実施形態では、Ｌは、Ｌ’のマレイミドの付加反応によって生成されたスクシンイミド部分を有する対応するリンカーフラグメントである、又は、Ｌは、求核置換反応を介したＬ’の脱離基（例えば、メチルスルホニル）の除去によって形成されたリンカーである。

【0108】

いくつかの実施形態では、架橋剤は、２つの同一又は異なる反応性基（例えば、カルボキシル、カルボニル、エステル、ヒドロキシル、チオール、アミノなど）を含有する。いくつかの実施形態では、架橋剤中の反応性基は、遊離である又は保護される。いくつかの実施形態では、抗体は、架橋剤中の１つの反応性基と反応して、架橋修飾抗体を得る。いくつかの実施形態では、架橋修飾抗体において、抗体と反応しない架橋剤部分の別の反応性基は、保護された形態又は脱保護された形態である。いくつかの実施形態では、架橋剤の２つの反応性基のうち１つは、抗体に連結され、他方は、Ｌに連結される。いくつかの実施形態では、架橋剤は、架橋剤ＳＡＴＡである。いくつかの実施形態では、式（ＩＳＡＣ－Ｉ）は次の通りの構造：

【0109】

【化16】

を有する。
本発明はまた、式（ＩＳＡＣ－Ｉ）：

【0110】

【化17】

（式中、
Ｄは、式（Ｉ）の化合物のフラグメントからなる群から選択され；
Ｌは、リンカーであり；
Ａｂは、標的抗原を標的にすることが可能な抗体、例えば、腫瘍細胞を標的にする抗体などであり；任意選択で、抗体は、修飾され（例えば、架橋剤によって修飾され）；例えば、トラスツズマブモノクローナル抗体又は架橋剤ＳＡＴＡによって修飾されたトラスツズマブモノクローナル抗体などであり；
ｚは、１～１０からなる群から選択される）の免疫刺激抗体コンジュゲート、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。

【0111】

準備方法
本発明の別の目的は、本発明の化合物を調製する方法を提供することである。例えば、本発明は、式（ＩＩ－Ａ）の化合物を調製するための方法を提供し、Ｒ^２は、水素でなく、Ｒ^３は、水素でなく、以下のステップ：

【0112】

【化18】

を含み、
Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素を含む、ハロゲン原子を表す。
Ｒ^３がメチルである場合、ＩＩ－Ａ－９は、トリメチルボロキサンである。Ｒ^３がメチルでない場合、ＩＩ－Ａ－９は、

【0113】

【化19】

である。

【0114】

Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記で定義されている通りであり、Ｒ^２もＲ^３も水素でなく；
（１）化合物ＩＩ－Ａ－１及び化合物ＩＩ－Ａ－２を反応させて、化合物ＩＩ－Ａ－３を得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、トルエン、テトラヒドロフラン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択することができる、適当な有機塩基若しくは無機塩基の存在下で行われる。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～８０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、１～１２時間実施される。

【0115】

（２）化合物ＩＩ－Ａ－３を還元反応にかけ、化合物ＩＩ－Ａ－４を得るステップ；
反応を、好ましくは、亜ジチオン酸ナトリウム、パラジウム金属触媒又は白金金属触媒及び水素の還元系下で行う。パラジウム金属触媒又は白金金属触媒は、炭素担持パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、好ましくは炭素担持パラジウムからなる群から選択することができる。反応は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができる、適当な溶媒中で行われる。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～８０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、２～１６時間行われる。

【0116】

（３）化合物ＩＩ－Ａ－４を化合物ＩＩ－Ａ－５と反応させて、化合物ＩＩ－Ａ－６を得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、テトラヒドロフランである。反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択することができる、適当な有機塩基若しくは無機塩基の存在下で行われる。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～６０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、２～１２時間行われる。

【0117】

（４）化合物ＩＩ－Ａ－６を、閉環反応にかけて、化合物ＩＩ－Ａ－７を得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、トルエン、キシレン、メシチレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくはトルエンである。本反応は、好ましくは、ｏ－クロロ安息香酸の関与によって行われる。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、５０～１５０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、２～１２時間行われる。

【0118】

（５）化合物ＩＩ－Ａ－７をハロゲン化反応にかけて、化合物ＩＩ－Ａ－８を得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ギ酸、氷酢酸及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び氷酢酸の組み合わせである。反応は、好ましくは、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、ジブロモヒダントイン、臭素、Ｎ－ヨードスクシンイミド及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができる適当なハロゲン化試薬の存在下で行われ、好ましくは、Ｎ－ブロモスクシンイミドである。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～６０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、２～３６時間行われる。

【0119】

（６）化合物ＩＩ－Ａ－８及び化合物ＩＩ－Ａ－９をカップリング反応にかけて、化合物ＩＩ－Ａ－１０を得るステップ；
カップリング反応は、好ましくは、金属触媒及び塩基の存在下で行われる。好ましくは、金属触媒は、パラジウム金属触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムであり、好ましくは、１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドである。塩基は、有機塩基又は無機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、好ましくは、炭酸カリウムである。反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、トルエン、エタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４－ジオキサン、水及びそれらの任意の組み合わせ、好ましくは１，４－ジオキサン及び水の組み合わせからなる群から選択することができる、適当な溶媒中で行われる。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、６０～１５０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、１～１２時間行われる。

【0120】

（７）化合物ＩＩ－Ａ－１０を反応させて、化合物ＩＩ－Ａ－１１を得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、ジクロロメタンである。本反応は、好ましくは、適当な酸化剤の存在下で行われ、この酸化剤は、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸である。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～８０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、１～１２時間行われる。

【0121】

（８）化合物ＩＩ－Ａ－１１を反応させて、化合物ＩＩ－Ａを得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な溶媒中で行われる。溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アンモニア水、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、ジクロロメタンとアンモニア水の組み合わせである。本反応は、好ましくは、ｐ－トルエンスルホニルクロリドの存在下で行われる。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～８０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、２～２４時間行われる。
特に、本発明はまた、式（ＩＩ－Ａ’）の化合物を調製するための方法を提供し、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^２は水素でなく、次のステップ：

【0122】

【化20】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、上記で定義されている通りであり、Ｒ^２は水素ではない）を含み；
（１）化合物ＩＩ－Ａ－７を反応させて、化合物ＩＩ－Ａ－１２を得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、ジクロロメタンである。本反応は、好ましくは、適当な酸化剤の存在下で行われ、この酸化剤は、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸である。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～８０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、１～１２時間行われる。

【0123】

（２）化合物ＩＩ－Ａ－１２を反応させて、化合物ＩＩ－Ａ’を得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な溶媒中で行われる。溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アンモニア水、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、ジクロロメタン及びアンモニア水の組み合わせである。本反応は、好ましくは、ｐ－トルエンスルホニルクロリドの存在下で行われる。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～８０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、２～２４時間行われる。
特に、本発明はまた、式（ＩＩ－Ａ’’）の化合物を調製するための方法を提供し、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素でなく、次のステップ：

【0124】

【化21】

（式中、Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素を含む、ハロゲン原子を表す）を含む。
Ｒ^３がメチルである場合、ＩＩ－Ａ－９は、トリメチルボロキシンである。Ｒ^３がメチルでない場合、Ｉ－Ａ－９は、

【0125】

【化22】

である。
Ｒ^１及びＲ^３は、上記で定義されている通りであり、Ｒ^３は水素ではなく；
（１）化合物ＩＩ－Ａ－１をメタノール中でアンモニアで置換反応にかけて、化合物ＩＩ－Ａ－２’を得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、メタノールである。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、０～１００℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、１～１２時間行われる。

【0126】

（２）化合物ＩＩ－Ａ－２’を還元反応にかけ、化合物ＩＩ－Ａ－３’を得るステップ；
反応を、好ましくは、亜ジチオン酸ナトリウム、パラジウム金属触媒又は白金金属触媒及び水素の還元系下で行う。パラジウム金属触媒又は白金金属触媒は、炭素担持パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、好ましくは炭素担持パラジウムからなる群から選択することができる。反応は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができる、適当な溶媒中で行われる。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～８０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、２～１６時間行われる。

【0127】

（３）化合物ＩＩ－Ａ－３’を化合物ＩＩ－Ａ－５と反応させて、化合物ＩＩ－Ａ－４’を得るステップ’；
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、テトラヒドロフランである。反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択することができる、適当な有機塩基若しくは無機塩基の存在下で行われる。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～６０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、２～１２時間行われる。

【0128】

（４）化合物ＩＩ－Ａ－４’を閉環反応にかけて、化合物ＩＩ－Ａ－５’を得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、エタノールである。反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムからなる群から選択することができる適当な有機塩基又は無機塩基の存在下で行われ、好ましくは、水酸化ナトリウムである。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、０～１００℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、２～１２時間行われる。

【0129】

（５）化合物ＩＩ－Ａ－５’をハロゲン化反応にかけて、化合物ＩＩ－Ａ－６’を得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ギ酸、氷酢酸及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び氷酢酸の組み合わせである。反応は、好ましくは、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、ジブロモヒダントイン、臭素、Ｎ－ヨードスクシンイミド及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができる適当なハロゲン化試薬の存在下で行われ、好ましくは、Ｎ－ブロモスクシンイミドである。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～６０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、２～３６時間行われる。

【0130】

（６）化合物ＩＩ－Ａ－６’をジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートと反応させて、化合物ＩＩ－Ａ－７－１’及び化合物ＩＩ－Ａ－７－２’の混合物を得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、テトラヒドロフランである。反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムからなる群から選択することができる適当な有機塩基又は無機塩基の存在下で行われ、好ましくは、トリエチルアミン及び４－ジメチルアミノピリジンの混合物である。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～６０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、２～２４時間行われる。

【0131】

（７）化合物ＩＩ－Ａ－７－１’及び化合物ＩＩ－Ａ－７－２’の混合物を反応にかけて、化合物ＩＩ－Ａ－８－１’及び化合物ＩＩ－Ａ－８－２’の混合物を得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、ジクロロメタンである。本反応は、好ましくは、適当な酸化剤の存在下で行われ、この酸化剤は、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸である。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～８０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、１～１２時間行われる。

【0132】

（８）化合物ＩＩ－Ａ－８－１’及び化合物ＩＩ－Ａ－８－２’の混合物を、ｔｅｒｔ－ブチルアミンと反応させて、化合物ＩＩ－Ａ－９－１’及び化合物ＩＩ－Ａ－９－２’の混合物を得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な溶媒中で行われる。溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、ジクロロメタンである。本反応は、好ましくは、ｐ－トルエンスルホニルクロリドの存在下で行われる。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～８０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、２～２４時間行われる。

【0133】

（９）化合物ＩＩ－Ａ－９－１’及び化合物ＩＩ－Ａ－９－２’の混合物を、化合物ＩＩ－Ａ－９とのカップリング反応にかけて、化合物ＩＩ－Ａ－１０’を得るステップ；
カップリング反応は、好ましくは、金属触媒及び塩基の存在下で行われる。好ましくは、金属触媒は、パラジウム金属触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムであり、好ましくは、１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドである。塩基は、有機塩基又は無機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、好ましくは、炭酸カリウムである。反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、トルエン、エタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４－ジオキサン、水及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができる、適当な溶媒中で行われ、好ましくは、１，４－ジオキサン及び水の組み合わせである。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、６０～１５０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、１～１２時間行われる。

【0134】

（１０）化合物ＩＩ－Ａ－１０’を反応にかけて、化合物ＩＩ－Ａ’’を得るステップ；
有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４－ジオキサン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくはメタノールである。本反応は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される適当な無機酸、好ましくは、塩酸の存在下で行われる。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～８０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、１～１２時間行われる。
特に、本発明は、式（ＩＩ－Ａ）の化合物を調製するための方法を提供し、Ｒ^２は、水素でなく、Ｒ^３は、水素でなく、以下のステップ：

【0135】

【化23】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記で定義されている通りであり、Ｒ^２及びＲ^３は、水素でない）を含み；
（１）化合物ＩＩ－Ａ－１１をｔｅｒｔ－ブチルアミンと反応させて、化合物ＩＩ－Ａ－１３を得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な溶媒中で行われる。溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、ジクロロメタンである。本反応は、好ましくは、ｐ－トルエンスルホニルクロリドの存在下で行われる。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～８０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、２～２４時間行われる。

【0136】

（２）化合物ＩＩ－Ａ－１３を反応にかけて、化合物ＩＩ－Ａを得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４－ジオキサン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくはメタノールである。本反応は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される適当な無機酸、好ましくは、塩酸の存在下で行われる。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～８０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、１～１２時間行われる。
特に、本発明はまた、式（ＩＩ－Ａ）の化合物を調製するための方法を提供し、Ｒ^２は水素でなく、Ｒ^３は水素でなく、次のステップ：

【0137】

【化24】

（式中、Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素を含む、ハロゲン原子を表す）を含む。
Ｒ^３がメチルである場合、ＩＩ－Ａ－９は、トリメチルボロキシンである。Ｒ^３がメチルでない場合、ＩＩ－Ａ－９は、

【0138】

【化25】

である。
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記で定義されている通りであり、Ｒ^２もＲ^３も水素でなく；
（１）化合物ＩＩ－Ａ－８を反応させて、化合物ＩＩ－Ａ－１４を得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、ジクロロメタンである。本反応は、好ましくは、適当な酸化剤の存在下で行われ、この酸化剤は、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸である。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～８０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、１～１２時間行われる。

【0139】

（２）化合物ＩＩ－Ａ－１４をｔｅｒｔ－ブチルアミンと反応させて、化合物ＩＩ－Ａ－１５を得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な溶媒中で行われる。溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくは、ジクロロメタンである。本反応は、好ましくは、ｐ－トルエンスルホニルクロリドの存在下で行われる。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～８０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、２～２４時間行われる。

【0140】

（３）化合物ＩＩ－Ａ－１５及び化合物ＩＩ－Ａ－９をカップリング反応にかけて、化合物ＩＩ－Ａ－１３を得るステップ；
カップリング反応は、好ましくは、金属触媒及び塩基の存在下で行われる。好ましくは、金属触媒は、パラジウム金属触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムであり、好ましくは、１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドである。塩基は、有機塩基又は無機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、好ましくは、炭酸カリウムである。反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、トルエン、エタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４－ジオキサン、水及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができる、適当な溶媒中で行われ、好ましくは、１，４－ジオキサン及び水の組み合わせである。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、６０～１５０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、１～１２時間行われる。

【0141】

（４）化合物ＩＩ－Ａ－１３を反応にかけて、化合物ＩＩ－Ａを得るステップ；
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４－ジオキサン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、好ましくはメタノールである。本反応は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される適当な無機酸、好ましくは、塩酸の存在下で行われる。反応は、好ましくは、適当な温度、好ましくは、－１０～８０℃で行われる。反応は、好ましくは、適当な時間、例えば、１～１２時間行われる。

【0142】

上記の反応ステップの詳細な条件は当技術分野で周知であり、本発明は特にこれに限定されるものではない。本分野における一般的な知識と組み合わせた本発明の教示によれば、当業者は、一般式中の各置換基を選択しかつ置き換えて、異なる化合物を調製することができ、これらの選択及び置き換えは、すべて本発明の保護範囲内である。

【0143】

医薬組成物及びキット
本発明の別の目的は、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物又はプロドラッグの予防的又は治療的に有効な量及び１種又は複数の薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物を提供することである。

【0144】

本発明の別の目的は、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を含む、キットを提供することである。任意選択で、キットは使用説明書をさらに含む。

【0145】

本発明における「薬学的に許容できる担体」とは、治療薬と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤又はビヒクルを指し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は妥当な利益／リスク比に見合う他の問題若しくは合併症がなく、ヒト及び／又は他の動物から得られた組織を接触させるのに適している。

【0146】

本発明の医薬組成物に用いることができる薬学的に許容できる担体には、それだけに限らないが、滅菌液が含まれる。医薬組成物は、例えば、固形製剤、半固形製剤、液体製剤又は気体製剤（ｇａｓｅｏｕｓ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）などの形態であり得る。

【0147】

本発明の医薬組成物は、全身的及び／又は局所的に作用し得る。本目的のために、医薬組成物は、適切な経路により、例えば、注射又は経皮投与により；或いは経口投与又は吸入投与により投与することができる。

【0148】

医薬組成物中の本発明の化合物の含有量又は量は、約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、適当には、０．０１～８００ｍｇ、好ましくは、０．０５～５００ｍｇであり得る。

【0149】

いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の医薬組成物を調製するための方法を提供し、本方法は、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを、１種又は複数の薬学的に許容できる担体と組み合わせるステップを含む。

【0150】

治療方法及び使用
本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物は、標的ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８に対して強力なアゴニスト作用を有する。

【0151】

本発明の別の目的は、免疫刺激抗体コンジュゲートの製造における本発明の化合物の使用を提供することである。いくつかの実施形態では、免疫刺激抗体コンジュゲートは、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８と相互作用することが可能である小分子リガンドを含む。

【0152】

本発明の別の目的は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８によって媒介される疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の免疫刺激抗体コンジュゲート、又は本発明の医薬組成物の使用を提供することである。

【0153】

本発明の別の目的は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８によって媒介される疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする対象に、予防的又は治療的に有効な量の本発明の化合物又は薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の免疫刺激抗体コンジュゲート、又は本発明の医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供することである。

【0154】

いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８によって媒介される疾患は、好ましくは、腫瘍である。

【0155】

本明細書で使用される場合、用語「有効量」とは、所望の予防効果又は治療効果を達成するのに十分な量、例えば、治療される疾患に関連する１種又は複数の症状の軽減を達成する量を指す。

【0156】

投与量レジメンは、最適な所望の応答を提供するために調整することができる。例えば、単回のボーラスは投与することができ、数回の分割投与は経時的に投与することができ、或いは治療状況の緊急性により示される通り、投与量を比例的に増減させることができる。投与量は、軽減される状態の種類及び重症度で変わり、単回投与又は多回投与を含むことができることに留意されたい。任意の所与の個体について、特定の投与量レジメンは、個体の必要性及び本発明の化合物の投与を管理又は監督する者の専門的判断に従って、経時的に調整されることがさらに理解されるべきである。

【0157】

投与される本発明の化合物の量は、治療される個体、疾患又は状態の重症度、投与の速度、化合物の治療、及び処方する医師の判断に依存する。場合によっては、前記の範囲の下限値までの投与量が十分であり得るが、他の場合には、より多くの用量を、いかなる有害な副作用をも引き起こすことなく使用することができる、ただし、より多くの用量は、最初に、全日を通して、投与されようとするいくつかの小さい用量に分けられる。

【0158】

本明細書で使用される場合、別段の記載がない限り、用語「治療」とは、かかる用語が適用される疾患若しくは状態、又はかかる疾患若しくは状態のうち１種若しくは複数の症状の進行を逆転する、軽減する、寛解させることを指す。

【0159】

用語「予防」とは、発症前の予防だけでなく、治療後の疾患の再発の予防も含めた、病気の発症を抑制する及び遅延させることである。

【0160】

本明細書で使用される場合、用語「対象」には、ヒト又は非－ヒト動物が含まれる。模範的なヒト対象には、疾患（例えば、本明細書に記載される疾患）に罹患しているヒト対象（患者と称される）又は正常な対象が含まれる。本発明における「非ヒト動物」には、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳類（例えば、鳥類、両生類、爬虫類）及び哺乳類など、例えば、非ヒト霊長類、家畜及び／又は飼い慣らされた動物（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）が含まれる。

【0161】

本明細書に記載される添付の図面は、本発明のさらなる理解を提供するために用いられ、本出願の一部を構成する。本発明の概略的な例及びそれらの記述は、本発明を説明するために用いるものであり、本発明の不適当な限定を構成するものではない。

【図面の簡単な説明】

【0162】

【図1】実験例４の群における時間に対する腫瘍体積の変化の曲線を示す図である。

【本発明を実施するための詳細なモデル】

【0163】

以下、本発明の目的及び技術的な解決方法をより明確にするために、本発明の実施形態は、実施例と組み合わせて、以下に詳細に説明する。しかしながら、当業者は、次の例が、本発明を例証するために用いられるに過ぎず、本発明の範囲の任意の限定と見なすべきではないことを理解する。これらの例において特定の条件がないものは、従来の条件又は製造者が示唆する条件に従って行われた。製造者が示さなかった試薬又は装置は、すべて市販の従来品である。

【0164】

化合物の構造は、核磁気共鳴法（^１Ｈ ＮＭＲ）又は質量分析法（ＭＳ）により決定した。^１Ｈ ＮＭＲを、ＪＥＯＬ Ｅｃｌｉｐｓｅ ４００ ＮＭＲ装置により決定し、計測用溶媒は、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）又はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）であり、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）であった。

【0165】

ＭＳを、Ａｇｉｌｅｎｔ（ＥＳＩ）質量分析計：製造者：Ａｇｉｌｅｎｔ、モデル：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂにより測定した。
高速液体クロマトグラフィーによる調製法：
機器モデル：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０、クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（１９ｍｍ×１５０ｍｍ×５．０μｍ）；クロマトグラフィーカラム温度：２５℃；流量：２０．０ｍＬ／分；検出波長：２１４ｎｍ；溶出勾配：（０分：Ａ１０％、Ｂ９０％；１６．０分：Ａ９０％、Ｂ１０％）；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水中０．０５％ギ酸。
Ｍｅｒｃｋ社製のアルミニウムプレート（２０×２０ｃｍ）を、薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレート（ＴＬＣ）として用い、Ｙａｎｔａｉ社製のＧＦ ２５４（１ｍｍ）を、ＴＬＣの分離及び精製用に用いた。

【0166】

反応を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＬＣ－ＭＳによりモニターし；展開用溶媒系には、ジクロロメタン／メタノール系、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、及び石油エーテル／酢酸エチル系が含まれ、化合物の極性に従って溶媒の体積比を調整する又はトリエチルアミンなどを加えることにより調整した。

【0167】

マイクロ波反応について、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋（４００Ｗ、ＲＴ およそ３００℃）マイクロ波反応器を用いた。

【0168】

カラムクロマトグラフィーは、一般的に、２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として用いた。溶離液系には、ジクロロメタン／メタノール系、及び石油エーテル／酢酸エチル系が含まれる。溶媒の体積比は、化合物の極性に従って調整し、少量のトリエチルアミンを加えることによって調整することもでき得る。
これらの例において別段の指定がない限り、反応温度は、室温（２０℃～３５℃）であった；
本発明において用いた試薬は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｔｏｐｂｉｏｃｈｅｍ Ｌｔｄなどの会社から購入した。

【0169】

一般的な合成方法及び合成例、並びに中間合成例では、略語の意味は、次の通りである。

【0170】

【表1】

【0171】

Ｉ．化合物例
実施例１：１－（４－アミノブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物１）の調製

【0172】

【化26】

【0173】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－ニトロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートの調製
７－クロロ－６－ニトロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、４６．５９ｍｍｏｌ）及びＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，４－ブタンジアミン（１０．５３ｇ、５５．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２．０４ｇ、９３．１８ｍｍｏｌ）を０℃で反応液に加え、室温までゆっくりと加温し、６時間撹拌した。反応液を、水（１５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮して、表題化合物（１６．６１ｇ、収率：９７．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 367.1 [M+H]⁺.

【0174】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－アミノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－ニトロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメート（１６．６１ｇ、４９．３７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（２．０ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）と共に加え、水素と３回交換し、反応系を室温で１２時間撹拌し、吸引ろ過にかけ、ろ過ケークをメタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮して表題化合物（１４．４７ｇ、収率：８７．１％）を得た。
MS m/z (ESI): 337.1 [M+H]⁺.

【0175】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－ペンタンアミドチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－アミノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメート（１４．４７ｇ、４３．０１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．１２ｇ、８６．０２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却し、ｎ－バレリルクロリド（７．７８ｇ、６４．５２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴加し、次いで、ゆっくりと室温まで加温し、４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応系に加えて、反応をクエンチし、その系を濃縮してＴＨＦを可能な限り除去し、得られた残留物を水（３００ｍＬ）と共に加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮して、表題化合物（１６．７２ｇ、収率：９２．４％）を得た。
MS m/z (ESI): 421.0 [M+H]⁺.

【0176】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－ペンタンアミドチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメート（１６．７２ｇ、３９．７６ｍｍｏｌ）及びｏ－クロロ安息香酸（３．１１ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）に加え、還流まで加熱し、次いで、水を分離し、反応を撹拌下で４時間行った。室温まで冷却後、反応系を濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００％酢酸エチル）により精製して表題化合物（１４．７６ｇ、収率：９２．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 403.2 [M+H]⁺.

【0177】

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（７－ブロモ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメート（５．４１ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）及び氷酢酸（２５ｍＬ）の混合溶媒に完全に溶解し、氷水浴で冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．７８ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）を０℃で反応液にバッチにおいてゆっくりと加え、室温までゆっくりと加温し、２４時間撹拌した。反応液を、水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で３回洗浄し、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：１、体積比）により精製して、表題化合物（４．９５ｇ、収率：７６．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 481.0 [M+H]⁺.

【0178】

ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（７－ブロモ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメート（１．０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（ＴＨＦ中５０ｗｔ％、２．６２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７５．０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（３０７．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒に順次加え、反応系を窒素で５分間吹き込み、次いで、１００℃に加熱し、マイクロ波下で２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応系を濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００％酢酸エチル）により精製して表題化合物（０．６５ｇ、収率：７５．０％）を得た。
MS m/z (ESI): 417.1 [M+H]⁺.

【0179】

ステップ７：１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメート（０．６５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却し、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（５３８．５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を０℃で反応液にバッチでゆっくりと加え、室温までゆっくりと加温し、４時間撹拌した。反応液を、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（４５ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮して、表題化合物（６４０ｍｇ、収率：９４．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 433.2 [M+H]⁺.

【0180】

ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートの調製
１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシド（６４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びアンモニア水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷水浴で冷却し、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（５６４．１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を０℃で反応液にバッチでゆっくりと加え、室温までゆっくりと加温し、１２時間撹拌した。反応系を、水（１００ｍＬ）と共に注ぎ、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（４５ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：メタノール＝１５：１、体積比）により精製して、表題化合物（２６６ｍｇ、収率：４１．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 432.2 [M+H]⁺.

【0181】

ステップ９：１－（４－アミノブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメート（２６６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４Ｎ、５ｍＬ）中のメタノール（１０ｍＬ）及び塩化水素の混合溶媒に溶解し、室温で１２時間撹拌した。溶媒を濃縮により除去した後、ジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒（体積比４：１、１０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を、残留物に順次加え、室温で５分間撹拌し、次いで、溶媒を濃縮により除去した。得られた残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率：６３．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 332.1 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.34 (s, 2H), 6.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H),4.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H),2.56 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.83-1.75 (m, 4H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H),0.96 (t, J = 8.0 Hz, 3H).

【0182】

実施例２：１－（４－アミノブチル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物２）の調製

【0183】

【化27】

【0184】

ステップ１：１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドの調製

【0185】

実施例１の合成経路を適用し、ステップ７の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートと置き換えて、表題化合物（２１０ｍｇ、収率：９３．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 419.0 [M+H]⁺.

【0186】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ８の原料１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドを、１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドと置き換えて、表題化合物（１５２ｍｇ、収率：４５．４％）を得た。
MS m/z (ESI): 418.1 [M+H]⁺.

【0187】

ステップ３：１－（４－アミノブチル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物２）の調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートと置き換えて、表題化合物（６２ｍｇ、収率：５２．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 318.0 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.32 (s, 2H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H),6.14 (s, 2H), 4.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H),1.85-1.76 (m, 4H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 0.96 (t, J = 8.0 Hz,3H).

【0188】

実施例３：２－ブチル－７－メチル－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物３）の調製

【0189】

【化28】

ステップ１：ベンジル４－（（（６－ニトロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ１の原料Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，４－ブタンジアミンを、ベンジル４－（アミノメチル）テトラヒドロ－１（２Ｈ）－ピコリネートと置き換えて、表題化合物（１．５３ｇ、収率：９２．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 427.0 [M+H]⁺.

【0190】

ステップ２：ベンジル４－（（（６－アミノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
ベンジル４－（（（６－ニトロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（３０ｍＬ）に完全に溶解し、水（５ｍＬ）と共に加え、氷水浴で冷却し、亜ジチオン酸ナトリウム（８．１６ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を０℃で反応液に加え、室温までゆっくりと加温し、４時間撹拌した。反応液を、水（１５０ｍＬ）に注ぎ、撹拌して固体を沈殿させ、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物（１．６５ｇ、収率：８８．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 397.1 [M+H]⁺.

【0191】

ステップ３：ベンジル４－（（（６－ペンタンアミドチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ３の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－アミノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートを、ベンジル４－（（（６－アミノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（１．４７ｇ、収率：９０．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 481.1 [M+H]⁺.

【0192】

ステップ４：ベンジル４－（（２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ４の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－ペンタンアミドチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートを、ベンジル４－（（（６－ペンタンアミドチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（１．１８ｇ、収率：９１．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 463.1 [M+H]⁺.

【0193】

ステップ５：ベンジル４－（（７－ブロモ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ５の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ベンジル４－（（２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルバメートと置き換えて、表題化合物（７２６ｍｇ、収率：７４．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 541.1 [M+H]⁺.

【0194】

ステップ６：ベンジル４－（（２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ６の原料のｔｅｒｔ－ブチル（４－（７－ブロモ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ベンジル４－（（７－ブロモ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（６２３ｍｇ，収率：７６．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 477.1 [M+H]⁺.

【0195】

ステップ７：１－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン）－４－イル）メチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ６の原料のｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ベンジル４－（（２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（５１７ｍｇ，収率：９３．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 493.2 [M+H]⁺.

【0196】

ステップ８：ベンジル４－（（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ８の原料１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドを、１－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドと置き換えて、表題化合物（２８７ｍｇ、収率：３８．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 492.2 [M+H]⁺.

【0197】

ステップ９：２－ブチル－７－メチル－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物３）の調製
ベンジル４－（（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に加え、５０℃に加熱し、３時間撹拌した。溶媒を濃縮により除去した後、ジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒（体積比４：１、１０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を、残留物に順次加え、室温で５分間撹拌し、次いで、溶媒を濃縮により除去した。得られた残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２ｍｇ、収率：１９．９％）を得た。
MS m/z (ESI): 358.1 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.24 (s, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 6.11 (br, 2H), 4.14(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.57-2.55 (m, 3H),2.19-2.12(m, 1H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.68-1.62(m, 2H), 1.56-1.39 (m, 4H), 0.96(t, J = 8.0 Hz, 3H).

【0198】

実施例４：１－（４－アミノブチル）－２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物４）の調製

【0199】

【化29】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－（３－メトキシプロピオンアミド）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ３の原料ｎ－ペンタノイルクロリドを、３－メトキシプロピオニルクロリドと置き換えて、表題化合物（８４７ｍｇ、収率：９３．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 423.1 [M+H]⁺.

【0200】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ４の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－ペンタンアミドチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－（３－メトキシプロピオンアミド）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートと置き換えて、表題化合物（４８０ｍｇ、収率：４６．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 405.1 [M+H]⁺.

【0201】

ステップ３：１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ７の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）カルバメートと置き換えて、表題化合物（２００ｍｇ、収率：９０．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 421.1 [M+H]⁺.

【0202】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ８の原料１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドを、１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－（－２－メトキシエチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドと置き換えて、表題化合物（８４ｍｇ、収率：４２．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 420.2 [M+H]⁺.

【0203】

ステップ５：１－（４－アミノブチル）－２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物４）の調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートと置き換えて、表題化合物（２２ｍｇ、収率：７４．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 320.1 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 14.49 (br, 1H), 8.55 (br, 2H), 8.17-8.12 (m, 3H),7.55-7.53 (m, 1H), 4.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.31 (s,3H), 3.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.73-1.66(m, 2H).

【0204】

実施例５：１－（４－アミノブチル）－２－（２－エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物５）の調製

【0205】

【化30】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－（２－エトキシアセトアミド）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ３の原料ｎ－ペンタノイルクロリドを、２－エトキシアセチルクロリドと置き換えて、表題化合物（８６３ｍｇ、収率：９２．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 423.1 [M+H]⁺.

【0206】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ４の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－ペンタンアミドチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－（２－エトキシアセトアミド）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートと置き換えて、表題化合物（５１７ｍｇ、収率：５０．４％）を得た。
MS m/z (ESI): 405.2 [M+H]⁺.

【0207】

ステップ３：１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ７の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートと置き換えて、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを用いて表題化合物（１８７ｍｇ，収率：８９．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 421.1 [M+H]⁺.

【0208】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ８の原料１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドを、１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドと置き換えて、表題化合物（７６ｍｇ、収率：３８．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 420.2 [M+H]⁺.

【0209】

ステップ５：１－（４－アミノブチル）－２－（２－エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物５）の調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートと置き換えて、表題化合物（３３ｍｇ、収率：８１．４％）を得た。
MS m/z (ESI): 320.1 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 14.49 (br, 1H), 8.70 (br, 2H), 8.20 (d, J = 4.0 Hz,1H), 8.11 (br, 2H), 7.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.46-4.42 (m, 2H),3.62-3.56 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H),1.18 (t, J = 8.0 Hz, 3H).

【0210】

実施例６：２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物６）の調製

【0211】

【化31】

ステップ１：６－ニトロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンの調製
７－クロロ－６－ニトロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン（２．０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、メタノール中アンモニア（７Ｎ、２６．４ｍＬ、１８４．８ｍｍｏｌ）と共に加え、５０℃に加熱し、４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応系を濃縮して溶媒を除去して、本ステップの表題化合物（１．７３ｇ、収率：９６．１％）を得るようにした。
MS m/z (ESI): 196.1 [M+H]⁺.

【0212】

ステップ２：チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６，７－ジアミンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ２の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－ニトロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートを、６－ニトロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンと置き換えて、表題化合物（１．４ｇ、収率：９８．４％）を得た。
MS m/z (ESI): 166.1 [M+H]⁺.

【0213】

ステップ３：Ｎ－（７－アミノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）ペンタンアミドの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ３の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－アミノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートを、チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６，７－ジアミンと置き換えて、表題化合物（２．５ｇ、収率：９７．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 250.1 [M+H]⁺.

【0214】

ステップ４：２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジンの調製
Ｎ－（７－アミノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）ペンタンアミド（２．５ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に加え、室温で水酸化ナトリウム（１．７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応系を水（１５０ｍＬ）と共に加えて、反応をクエンチし、希塩酸でｐＨ＝６に調整し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（６０ｍＬ）で２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮して、表題化合物（１．５ｇ、収率：７６．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 232.0 [M+H]⁺.

【0215】

ステップ５：７－ブロモ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ５の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジンと置き換えて、表題化合物（１．４ｇ、収率：６５．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 310.0 [M+H]⁺.

【0216】

ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの混合物の調製
７－ブロモ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン（１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）と共に室温で連続的に加え、４０℃に加温し、１２時間撹拌した。反応液を、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝３：１、体積比）により精製して、本ステップの表題化合物（１．０ｇ、収率：７６．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 410.0 [M+H]⁺.

【0217】

ステップ７：７－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシド及び７－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－ブチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドの混合物の調製
ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却し、０℃で反応液にｍ－クロロペルオキシ安息香酸（０．９８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）と共にゆっくりと加え、室温までゆっくりと加温し、４時間撹拌した。反応液を、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（４５ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮して、本ステップの表題化合物（１．０ｇ、収率：９０．９％）を得た。
MS m/z (ESI): 426.0 [M+H]⁺.

【0218】

ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの混合物の調製
７－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシド及び７－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－ブチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドの混合物（１．０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．８５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却し、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（０．８９ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をバッチにおいて０℃で反応液にゆっくりと加え、室温までゆっくりと加熱し、１２時間撹拌した。反応系に水（１００ｍＬ）と共に加え、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（４５ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝５：１、体積比）により精製し、本ステップの表題化合物の混合物（０．６ｇ、収率：５３．１％）を得た。
MS m/z (ESI): 481.2 [M+H]⁺.

【0219】

ステップ９：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンの調製
ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロシクロペンタン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（９５．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に加えた。反応系を窒素で５分間吹き込んだ後、マイクロ波下で９０℃まで昇温し、２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応系を濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、体積比）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率：５０．０％）を得た。
MS m/z (ESI): 398.3 [M+H]⁺.

【0220】

ステップ１０：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンの調製
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、水素置換を３回行い、反応系を室温に加温し、１２時間撹拌し、吸引ろ過にかけ、ろ過ケークをメタノール（５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮して表題化合物（３０ｍｇ、収率：７５．０％）を得た。
MS m/z (ESI): 400.1 [M+H]⁺.

【0221】

ステップ１１：２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物６）の調製
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．５ｍＬ）を室温で加え、５０℃に加温し、４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応系を濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１８ｍｇ、収率：９４．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 344.1 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.31 (s, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 1H),3.26-3.19 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.42-2.38 (m, 2H),2.12-2.08 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.00 (t, J = 8.0 Hz,3H).

【0222】

実施例７：２－ブチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物８）の調製

【0223】

【化32】

【0224】

実施例６の合成経路を適用し、ステップ１１の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（２５ｍｇ、収率：７８．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 342.1 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.15 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.37 (s,1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.82 -3.79 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.29-3.27 (m,1H), 2.96-2.81 (m, 7H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J = 8.0Hz, 3H).

【0225】

実施例８：２－ブチル－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物２５）の調製

【0226】

【化33】

ステップ１：１－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ７の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ベンジル４－（（２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、収率：８５．６％）と置き換えた。
MS m/z (ESI): 479.2 [M+H]⁺.

【0227】

ステップ２：ベンジル４－（（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ８の原料１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドを、１－（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドと置き換えて、表題化合物（１５５ｍｇ、収率：５６．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 478.2 [M+H]⁺.

【0228】

ステップ３：２－ブチル－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物２５）の調製
実施例３の合成経路を適用し、ステップ９の原料ベンジル４－（（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを、ベンジル４－（（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（２０ｍｇ，収率：５３．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 344.2 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.09(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 4H),2.11-2.06 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.76- 1.66 (m, 3H), 1.46-1.36 (m, 2H),0.99 (t, J = 8.0 Hz, 3H).

【0229】

実施例９：２－ブチル－７－メチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物２６）の調製

【0230】

【化34】

ステップ１：６－ニトロ－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ１の原料Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，４－ブタンジアミンを、４－アミノメチルテトラヒドロピランと置き換えて、表題化合物（０．８ｇ、収率：９３．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 294.1 [M+H]⁺.

【0231】

ステップ２：Ｎ^７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６，７－ジアミンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ２の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－ニトロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートを６－ニトロ－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンと置き換えて、表題化合物（０．５５ｇ、収率：７６．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 264.1 [M+H]⁺.

【0232】

ステップ３：Ｎ－（７－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）ペンタンアミドの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ３の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－アミノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートを、Ｎ^７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６，７－ジアミンと置き換えて、表題化合物（０．７ｇ、収率：８５．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 348.1 [M+H]⁺.

【0233】

ステップ４：２－ブチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ４の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－ペンタンアミドチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートを、Ｎ－（７－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）ペンタンアミドと置き換えて、表題化合物（０．６ｇ、収率：８２．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 330.1 [M+H]⁺.

【0234】

ステップ５：７－ブロモ－２－ブチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ５の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、２－ブチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジンと置き換えて、表題化合物（０．７ｇ、収率：７６．１％）を得た。
MS m/z (ESI): 408.0 [M+H]⁺.

【0235】

ステップ６：２－ブチル－７－メチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ６の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（７－ブロモ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、７－ブロモ－２－ブチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジンと置き換えて、表題化合物（０．１５ｇ、収率：８０．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 344.2 [M+H]⁺.

【0236】

ステップ７：２－ブチル－７－メチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ７の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、２－ブチル－７－メチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン（０．１５ｇ、収率：７６．４％）と置き換えた。
MS m/z (ESI): 360.1 [M+H]⁺.

【0237】

ステップ８：２－ブチル－７－メチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物２６）の調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ８の原料１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドを、２－ブチル－７－メチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドと置き換えて、表題化合物（１２ｍｇ、収率：１２．０％）を得た。
MS m/z (ESI): 359.1 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 6.97 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H),3.85-3.82 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.56 (s, 3H),2.08-2.05 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 6H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz,3H).

【0238】

実施例１０：１－（（１－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物１５）の調製

【0239】

【化35】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（４－（（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）カルバメートの調製
２－ブチル－７－メチル－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（６０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（７７．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０．１ｍｇ、収率：３０．０％）を得た。
MS m/z (ESI): 589.4 [M+H]⁺.

【0240】

ステップ２：１－（（１－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物１５）の調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（４－（（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）カルバメートと置き換えて、表題化合物（１０．７ｍｇ、収率：５３．１％）を得た。
MS m/z (ESI): 489.4 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.94 (s, 1H), 8.42-8.24 (m, 4H), 7.30 (s, 1H),4.25-4.23 (m, 2H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 2H),3.21-3.18 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.51-2.48 (m, 2H),1.88-1.73 (m, 5H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 6H), 0.96 (t, J = 8.0 Hz,3H).

【0241】

実施例１１：１－（（１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサドコサン－２２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物１６）の調製

【0242】

【化36】

実施例１０の合成経路を適用し、ステップ１の原料２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル４－メチルベンゼンスルホネートを、２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプトオキサン－２２－イル４－メチルベンゼンスルホネートと置き換えて、表題化合物（２５．３ｍｇ、収率：３７．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 680.3 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 6.97-6.95 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.10-4.09 (m, 2H),3.50-3.30 (m, 26H), 3.20 (s, 3H), 2.87-2.82 (m, 4H), 2.57-2.55 (m, 3H),2.42-2.39 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 5H), 1.48-1.36 (m, 6H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz,3H).

【0243】

実施例１２：１－（４－（（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパン－１－オン（化合物１７）の調製

【0244】

【化37】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３－（４－（（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの調製
２－ブチル－７－メチル－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピオン酸（３３．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４８．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に順次加え、反応系を室温で１時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０．７ｍｇ、収率：３０．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 617.4 [M+H]⁺.

【0245】

ステップ２：１－（４－（（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパン－１－オン（化合物１７）の調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３－（４－（（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメートと置き換えて、表題化合物（４．２ｍｇ、収率：４２．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 517.3 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.33 (s, 2H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.09 (s, 2H),4.43-4.40 (m, 2H), 4.12-4.11 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H),3.56-3.54 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 5H), 2.58-2.54 (m, 4H), 2.44- 2.37 (m, 2H),2.08-1.99 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.54-1.17 (m, 8H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz,3H).

【0246】

実施例１３：２－ブチル－７－メチル－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物２８）の調製

【0247】

【化38】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－ニトロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ１の原料Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，４－ｔｅｒｔ－４－ブタンジアミンを、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－アミノメチルピペリジンと置き換えて、表題化合物（２９．０ｇ、収率：９３．９％）を得た。
MS m/z (ESI): 393.2 [M+H]⁺.

【0248】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－アミノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ２の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－ニトロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－ニトロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（２２．０ｇ、収率：９２．４％）を得た。
MS m/z (ESI): 363.2 [M+H]⁺.

【0249】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－ペンタンアミドチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ３の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－アミノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－アミノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（３０．０ｇ、収率：９８．４％）を得た。
MS m/z (ESI): 447.3 [M+H]⁺.

【0250】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ４の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－ペンタンアミドチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－ペンタンアミドチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（１９．０ｇ、収率：７９．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 429.2 [M+H]⁺.

【0251】

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－ブロモ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ５の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（１８．０ｇ、収率：７２．９％）を得た。
MS m/z (ESI): 507.2 [M+H]⁺.

【0252】

ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ６の原料のｔｅｒｔ－ブチル（４－（７－ブロモ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－ブロモ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（４．０ｇ、収率：８２．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 443.2 [M+H]⁺.

【0253】

ステップ７：１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ７の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（５．０２ｇ、収率：８９．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 459.3 [M+H]⁺.

【0254】

ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ８の原料１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドを、１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドと置き換えて、表題化合物（４．０５ｇ、収率：７５．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 514.3 [M+H]⁺.

【0255】

ステップ９：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－メチル－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンの調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（３７．７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃に加熱し、４時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物（３００．０ｍｇ）を反応液に室温で加え、３０分間撹拌し、ろ過し、ろ過ケークをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、体積比）により精製して、表題化合物（４０．３ｍｇ、収率：４９．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 428.3 [M+H]⁺.

【0256】

ステップ１０：２－ブチル－７－メチル－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物２８）の調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１１の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－メチル－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（１６．７ｍｇ、収率：５４．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 372.2 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 6.97-6.96 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.11-4.09 (m, 2H),3.34 (s, 3H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 3H),1.87-1.71 (m, 5H), 1.45-1.40 (m, 6H), 0.96 (t, J = 8.0 Hz, 3H).

【0257】

実施例１４：２－ブチル－１－メチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物３２）の調製

【0258】

【化39】

ステップ１：Ｎ－メチル－６－ニトロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ１の原料Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，４－ブタンジアミンを、テトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ）中のメチルアミンと置き換えて、表題化合物（７６０ｍｇ、収率：７７．９％）を得た。
MS m/z (ESI): 210.0 [M+H]⁺.

【0259】

ステップ２：Ｎ^７－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６，７－ジアミンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ２の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－ニトロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートを、Ｎ－メチル－６－ニトロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンと置き換えて、表題化合物（６２０ｍｇ、収率：９７．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 180.1 [M+H]⁺.

【0260】

ステップ３：Ｎ－（７－（メチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）ペンタンアミドの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ３の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－アミノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートを、Ｎ^７－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６，７－ジアミンと置き換えて、表題化合物（１．０５ｇ、収率：９３．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 264.1 [M+H]⁺.

【0261】

ステップ４：２－ブチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ４の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－ペンタンアミドチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートを、Ｎ－（７－（メチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）ペンタンアミドと置き換えて、表題化合物（６０５ｍｇ、収率：６７．９％）を得た。
MS m/z (ESI): 246.1 [M+H]⁺.

【0262】

ステップ５：７－ブロモ－２－ブチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ５の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、２－ブチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジンと置き換えて、表題化合物（５７６ｍｇ、収率：７９．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 324.0 [M+H]⁺.

【0263】

ステップ６：７－ブロモ－２－ブチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ７の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、７－ブロモ－２－ブチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジンと置き換えて、表題化合物（６２２ｍｇ、収率：９５．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 340.0 [M+H]⁺.

【0264】

ステップ７：７－ブロモ－２－ブチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ８の原料１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドを、７－ブロモ－２－ブチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドと置き換えて、表題化合物（５３４ｍｇ、収率：５６．９％）を得た。
MS m/z (ESI): 339.0 [M+H]⁺.

【0265】

ステップ８：２－ブチル－１－メチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ９の原料としてｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの混合物を、７－ブロモ－２－ブチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（５２ｍｇ、収率：４３．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 356.3 [M+H]⁺.

【0266】

ステップ９：２－ブチル－１－メチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物３２）の調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１０の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、２－ブチル－１－メチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（１２．５ｍｇ、収率：８９．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 358.3 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.18 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.12-2.84(m, 5H), 2.48-2.35 (m, 5H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.44-1.37 (m,2H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 3H).

【0267】

実施例１５：２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物３４）の調製

【0268】

【化40】

ステップ１：７－ブロモ－２－ブチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ７の原料としてｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートを、７－ブロモ－２－ブチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジンと置き換えて、表題化合物（０．６５ｇ、収率：９３．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 424.0 [M+H]⁺.

【0269】

ステップ２：７－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ８の原料として７－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシド及び７－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－ブチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドの混合物を、７－ブロモ－２－ブチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドと置き換えて、表題化合物（０．４２ｇ、収率：５６．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 479.1 [M+H]⁺.

【0270】

ステップ３：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例６の合成経路を適用し、ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートを、７－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（９３．８ｍｇ、収率：６７．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 496.2 [M+H]⁺.

【0271】

ステップ４：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１０の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－ブチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（９０．７ｍｇ、収率：９０．０％）を得た。
MS m/z (ESI): 498.2 [M+H]⁺.

【0272】

ステップ５：２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物３４）の調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１１の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（２０．６ｍｇ、収率：２９．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 442.2 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.17 (s, 1H), 4.25-4.23 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 2H),3.34-3.29 (m, 4H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 3H), 2.83 (s, 3H),2.39-2.35 (m, 2H), 2.27-2.01 (m, 3H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 6H),1.03 (t, J = 8.0 Hz, 3H).

【0273】

実施例１６：２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物３８）の調製

【0274】

【化41】

ステップ１：７－ブロモ－１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ７の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－ブロモ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（４．１ｇ、収率：８９．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 523.1 [M+H]⁺.

【0275】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ８の原料７－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシド及び７－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－ブチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドを、７－ブロモ－１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドと置き換えて、表題化合物（２．８ｇ、収率：６４．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 578.2 [M+H]⁺.

【0276】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例６の合成経路を適用し、９の原料ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（１４３ｍｇ、収率：４９．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 595.3 [M+H]⁺.

【0277】

ステップ４：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例１３の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（１１０ｍｇ、収量：６４．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 509.3 [M+H]⁺.

【0278】

ステップ５：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１０の原料のＮ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（６０ｍｇ、収率：６２．４％）を得た。
MS m/z (ESI): 511.4 [M+H]⁺.

【0279】

ステップ６：２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物３８）の調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１１の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（１５ｍｇ、収率：３７．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 455.3 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.01 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.13-4.11 (m, 2H),2.86-2.72 (m, 7H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 4H), 1.82-1.65 (m,7H), 1.48-1.37 (m, 6H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 3H).

【0280】

実施例１７：２－ブチル－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物４０）の調製

【0281】

【化42】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４０７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ボロン酸ピナコールエステル（１６８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒に順次加えた。反応系を窒素で５分間吹き込んだ後、マイクロ波下で９０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応系を濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、体積比）により精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、収率：７８．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 582.3 [M+H]⁺.

【0282】

ステップ２：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例１３の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（２８０ｍｇ、収率：６９．４％）を得た。
MS m/z (ESI): 496.3 [M+H]⁺.

【0283】

ステップ３：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１０の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（９８ｍｇ、収率：７８．１％）を得た。
MS m/z (ESI): 498.3 [M+H]⁺.

【0284】

ステップ４：２－ブチル－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物４０）の調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１１の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（２７ｍｇ、収率：８２．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 442.3 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.03 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.14-4.12 (m, 2H),3.97-3.93 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 4H),2.16 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 6H), 1.46-1.40 (m, 6H), 0.94 (t,J = 8.0 Hz, 3H).

【0285】

実施例１８：２－ブチル－１－［（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物２７）の調製

【0286】

【化43】

２－ブチル－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（９．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド水溶液（Ｈ_２Ｏ中の３７ｗｔ．％、１２１．６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で反応液に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と共に加え、ゆっくりと室温に加温し、２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５．１ｍｇ、収率：２８．０％）を得た。
MS m/z (ESI): 358.2 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H),4.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H),3.01-2.84 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.02-1.84 (m, 5H),1.70-1.46 (m, 6H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0287】

実施例１９：１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－２－（２－メトキシエチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物５５）の調製

【0288】

【化44】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（｛６－［（３－メトキシプロピオニル）アミノ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝アミノ）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ３の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－アミノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－アミノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換え、原料のｎ－ペンタノイルクロリドを３－メトキシプロピオニルクロリドと置き換えて、表題化合物（１．５ｇ、収率：９５．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 449.2 [M+H]⁺.

【0289】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２－（２－メトキシエチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ４の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（６－ペンタンアミドチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）ブチル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル４－［（｛６－［（３－メトキシプロピオニル）アミノ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝アミノ）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（１．１ｇ、収率：７４．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 431.2 [M+H]⁺.

【0290】

ステップ３：２－（２－メトキシエチル）－１－［（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－５－オキシドの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ７の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２－（２－メトキシエチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（１．１ｇ、収率：９６．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 447.2 [M+H]⁺.

【0291】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２－（２－メトキシエチル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ８の原料として７－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシド及び７－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－ブチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－オキシドを、２－（２－メトキシエチル）－１－［（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－５－オキシドと置き換えて、表題化合物（０．５２ｇ、収率：４２．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 502.3 [M+H]⁺.

【0292】

ステップ５：１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－２－（２－メトキシエチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物５５）の調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１１の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２－（２－メトキシエチル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（３０ｍｇ、収率：７４．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 346.2 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H),4.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.38 (s,3H), 3.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 1H), 1.92-1.89(m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H).

【0293】

実施例２０：２－（２－メトキシエチル）－１－［（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物５６）の調製

【0294】

【化45】

実施例１８の合成経路を適用し、原料２－ブチル－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－２－（２－メトキシエチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（１８．３ｍｇ、収率：３２．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 360.2 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H),4.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.38 (s,3H), 3.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.37-2.31 (m,1H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H).

【0295】

実施例２１：２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物３６）の調製

【0296】

【化46】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－４－｛［２－ブチル－７－（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１０の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（５０ｍｇ、収率：６６．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 597.4 [M+H]⁺.

【0297】

ステップ２：２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物３６）の調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１１の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２－ブチル－７－（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（２０ｍｇ、収率：６４．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 441.3 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.12 (s, 1H), 4.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.54-3.39(m, 4H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.08-2.89 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 3H),2.15-2.02 (m, 2H), 1.96-1.68 (m, 6H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz,3H).

【0298】

実施例２２：２－ブチル－１－｛［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－７－（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物４２）の調製

【0299】

【化47】

２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２－ブロモエチルメチルエーテル（１３．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に順次加え、７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．２ｍｇ、収率：１６．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 499.4 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.14 (s, 1H), 4.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.65 (t, J =5.2 Hz, 2H), 3.53-3.43 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.15-3.00 (m,4H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 2H),2.21-1.99 (m, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 4H), 1.53-1.49 (m, 2H),1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0300】

実施例２３：２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－１－｛［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物４１）の調製

【0301】

【化48】

ステップ１：７－ブロモ－２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートと置き換えて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（０．５ｇ、収率：９５．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 478.1 [M+H]⁺.

【0302】

ステップ２：７－ブロモ－２－ブチル－１－｛［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジンの調製
実施例２２の合成経路を適用し、原料２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンを、７－ブロモ－２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジンと置き換えて、表題化合物（０．４２ｇ、収率：７５．１％）を得た。
MS m/z (ESI): 536.2 [M+H]⁺.

【0303】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブチル－１－｛［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ９の原料としてｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの混合物を、７－ブロモ－２－ブチル－１－｛［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン、原料１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロシクロペンタン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンをｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロシクロペンタン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（０．３５ｇ、収率：７０．０％）を得た。
MS m/z (ESI): 639.5 [M+H]⁺.

【0304】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブチル－１－｛［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル）ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１０の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブチル－１－｛［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（０．３２ｇ、収率：９１．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 641.5 [M+H]⁺.

【0305】

ステップ５：２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－１－｛［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物４１）の調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１１の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブチル－１－｛［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル）ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（０．２２ｇ、収率：９１．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 485.3 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.35 (s, 1H), 4.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75-3.73(m, 2H), 3.68-3.61 (m, 3H), 3.60-3.53 (m, 3H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.39 (s, 3H),3.25-3.19 (m, 2H), 3.06-2.95 (m, 4H), 2.37-2.35 (m, 3H), 2.13 -2.09 (m, 2H),2.01-1.81 (m, 6H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0306】

実施例２４：２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－［１－（２，５，８－トリオキサデカン－１０－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物５１）の調製

【0307】

【化49】

ステップ１：ベンジル４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－［（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ９の原料としてｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの混合物を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換え、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロシクロペンタン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロ－ピリジンを、ベンジル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロシクロペンタン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（０．８１ｇ、収率：６９．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 715.4 [M+H]⁺.

【0308】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
ベンジル４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－［（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２．１２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及び１０％炭素担持パラジウム（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に順次加え、８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応系を吸引ろ過し、ろ過ケークをエタノール（１５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）と共に加え、酢酸エチル（６０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、体積比）により精製し、表題化合物（０．５５ｇ、収率：８４．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 583.4 [M+H]⁺.

【0309】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－［１－（２，５，８－トリオキサデカン－１０－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
トリエチレングリコールモノメチルエーテル（０．５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（１．９４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に順次加え、反応系を室温で１２時間撹拌した。反応液を飽和チオ硫酸アンモニウム溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合溶液（２０ｍＬ、体積比１：１）にゆっくりと加え、混合系を室温で０．５時間撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮して、粗２－（２，５，８－トリオキサオクチル）アセトアルデヒド（０．４５ｇ、収率：９０％）を得た。

【0310】

別の反応フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６１．８ｍｍｏｌ、２．６ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４ｍＬ）に順次加えた。無水メタノール溶液（１ｍＬ）中の前述の２－（２，５，８－トリオキサホクチル）アセトアルデヒド（１３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと滴加し、反応系を室温で２時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、体積比）により精製して、表題化合物（０．２２ｇ、収率：５８．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 729.5 [M+H]⁺.

【0311】

ステップ４：２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－［１－（２，５，８－トリオキサデカン－１０－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物５１）の調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１１の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－［１－（２，５，８－トリオキサデカン－１０－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（１３２ｍｇ、収率：７５．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 573.4 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.13 (s, 1H), 4.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.82 (t, J =5.2 Hz, 2H), 3.71-3.62 (m, 6H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.36 (s,3H), 3.20-3.17 (m, 3H), 3.01-2.88 (m, 6H), 2.31-2.28 (m, 3H), 2.08-2.05 (m,2H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.6Hz, 3H).

【0312】

実施例２５：２－ブチル－１－［（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）メチル］－７－［１－（２，５，８－トリオキサデカン－１０－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物５２）の調製

【0313】

【化50】

実施例１８の合成経路を適用し、２－ブチル－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－［１－（２，５，８－トリオキサデカン－１０－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（７．２ｍｇ、収率：２２．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 587.4 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.08 (s, 1H), 4.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.82-3.53(m, 10H), 3.38-3.35 (m, 4H), 3.15-2.85 (m, 8H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.39 (s,3H), 2.27-1.84 (m, 9H), 1.74-1.45 (m, 6H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0314】

実施例２６：２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－［１－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物５７）の調製

【0315】

【化51】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－［１－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例２４の合成経路を適用し、ステップ３の原料トリエチレングリコールモノメチルエーテルを、２，５，８，１１，１４－ペントキサ－１６－ヘキサデカノールと置き換えて、表題化合物（０．３５ｇ、収率：５４．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 817.5 [M+H]⁺.

【0316】

ステップ２：２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－［１－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物５７）の調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１１の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－［１－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（０．１６ｇ、収率：８２．４％）を得た。
MS m/z (ESI): 661.5 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.11 (s, 1H), 4.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.78 (t, J =5.2 Hz, 2H), 3.70-3.54 (m, 16H), 3.51-3.36 (m, 7H), 3.16-3.05 (m, 3H),2.99-2.86 (m, 4H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 3H), 2.09-1.79 (m, 6H),1.74-1.62 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0317】

実施例２７：２－ブチル－１－［（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）メチル］－７－［１－（２，５，８，１１，１４－ペントキサヘキサデカン－１６－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物５８）の調製

【0318】

【化52】

実施例１８の合成経路を適用し、２－ブチル－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－［１－（２，５，８，１１，１４－トリオキサデカン－１６－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（９．２ｍｇ、収率：３１．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 675.5 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.07 (s, 1H), 4.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75-3.47(m, 22H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.81-2.77(m, 2H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.20-1.84 (m, 8H), 1.66 -1.48 (m,6H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0319】

実施例２８：２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物３３）の調製

【0320】

【化53】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
７－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（８．２ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロシクロペンタン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（７．９３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．７３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（６２０．４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合溶媒に順次加えた。反応系を窒素で５分間吹き込んだ後、１００℃に加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応系を濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：３、体積比）により精製して、表題化合物（４．０１ｇ、収率：４０．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 582.3 [M+H]⁺.

【0321】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル－４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
Ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．０８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及び１０％炭素担持パラジウム（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に順次加え、ゆっくりと８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応系を吸引ろ過し、ろ過ケークをエタノール（１５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、体積比）により精製して、表題化合物（０．４０ｇ、収率：７９．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 584.3 [M+H]⁺.

【0322】

ステップ３：２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物３３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、室温で濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、５０℃に加温し、４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応系を濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．１９ｇ、収率：８７．１％）を得た。
MS m/z (ESI): 428.3 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.11 (s, 1H), 4.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.95-3.92(m, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.31-2.15 (m,3H), 2.02-1.86 (m, 4H), 1.57-1.49 (m, 5H), 1.37-1.26 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.6Hz, 3H).

【0323】

実施例２９：１－｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝エチル－１－オン（化合物５９）の調製

【0324】

【化54】

２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃で無水酢酸（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と共に加え、０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮して、溶媒を除去して、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３７ｍｇ、収率：６５．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 470.2 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.11 (s, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.23-4.22 (m, 2H),4.07-4.03 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.36-3.22 (m, 4H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz,2H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 6H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.82-1.61 (m,2H), 1.57-1.47 (m, 6H), 1.02 (t, J = 8.0 Hz, 3H).

【0325】

実施例３０：２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物３９）の調製

【0326】

【化55】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１０の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（１５０ｍｇ、収率：９３．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 584.4 [M+H]⁺.

【0327】

ステップ２：２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物３９）の調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１１の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンをｔｅｒｔ－ブチル４－（｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（２５ｍｇ、収率：３８．１％）を得た。
MS m/z (ESI): 428.3 [M+H]⁺.

【0328】

実施例３１：２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物４７）の調製

【0329】

【化56】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛２－ブチル－７－［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例２４の合成経路を適用し、ステップ３の原料トリエチレングリコールモノメチルエーテルを、２－メトキシエタノールと置き換えて、表題化合物（２６０ｍｇ、収率：７６．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 641.4 [M+H]⁺.

【0330】

ステップ２：２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（化合物４７）の調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１１の原料のＮ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンをｔｅｒｔ－ブチル４－（｛２－ブチル－７－［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（３４ｍｇ、収率：４２．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 485.3 [M+H]⁺.

【0331】

ＩＩ．コンジュゲートの中間体の調製
実施例２－１：Ｎ－（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）－４－（（２，５－ジオキシ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）メチル）シクロヘキシルカルボキサミド（化合物Ｄ－Ｌ’－１）の調製

【0332】

【化57】

１－（４－アミノブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（化合物１）（１．５０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷水浴で冷却し、４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキシル－１－カルボン酸スクシンイミジルエステル（１．８２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を０℃で反応液に加え、室温までゆっくりと加温し、１２時間撹拌した。反応液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、体積比）により精製して、表題化合物（１．５５ｇ、収率：６２．１％）を得た。
MS m/z (ESI): 551.3 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.15 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.08(s, 2H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.23-3.21 (m, 3H), 3.08-3.03 (m, 2H),2.86-2.82 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 3H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.80 -1.70 (m, 4H),1.63-1.40 (m, 8H), 1.23-1.16 (m, 2H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.90-0.79 (m,2H).

【0333】

実施例２－２：Ｎ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）ブチル］－４－（｛４－［（｛６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］－１－オキソヘキソ－５－イニル｝アミノ）メチル］－１，２，３－トリアゾル－１－イル｝メチル）シクロヘキシルカルボキサミド（化合物Ｄ－Ｌ’－２）の調製

【0334】

【化58】

ステップ１：Ｎ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）ブチル］－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルボキサミドの調製
１－（４－アミノブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（０．５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．６９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル－１－カルボン酸（０．２４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に順次加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、体積比）により精製して、表題化合物（０．６１ｇ、収率：８５．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 472.3 [M+H]⁺.

【0335】

ステップ２：４－（｛［４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）ブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル４－メチルベンゼンスルホネートの調製
Ｎ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）ブチル］－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルボキサミド（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（０．３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に順次加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、体積比）により精製して、表題化合物（０．３１ｇ、収率：４６．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 626.3 [M+H]⁺.

【0336】

ステップ３：Ｎ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）ブチル］－４－（アジドメチル）シクロヘキシルカルボキサミドの調製
［４－（｛［４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）ブチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（３１．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に順次加え、７０℃に加温し、１２時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率：９２．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 497.3 [M+H]⁺.

【0337】

ステップ４：Ｎ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）ブチル］－４－（｛４－［（｛６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］－１－オキソヘキサ－５－イニル｝アミノ）メチル］－１，２，３－トリアゾル－１－イル｝メチル）シクロヘキシルカルボキサミドの調製
Ｎ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）ブチル］－４－（アジドメチル）シクロヘキシルカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］－Ｎ－（プロプ－１－イニル－３－イル）ヘクス－５－イニルアミド（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び無水硫酸銅（６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に順次加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率：１８．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 802.4 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.10 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (s,1H), 6.94 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.29-4.17 (m, 6H), 3.41-3.35 (m, 6H), 3.05-2.84(m, 4H), 2.30 (s, 2H), 1.91-1.23 (m, 20H), 1.22-0.93 (m, 5H).

【0338】

実施例２－３：Ｎ－｛２６－［４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イナミド（化合物Ｄ－Ｌ’－３）の調製

【0339】

【化59】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ９の原料１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロシクロペンタン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロシクロペンタン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（０．３２ｇ、収率：５６．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 484.3 [M+H]⁺.

【0340】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル－４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１０の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（０．２５ｇ、収率：８３．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 486.3 [M+H]⁺.

【0341】

ステップ３：２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（０．１６ｇ、収率：８０．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 386.3 [M+H]⁺.

【0342】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル｛［２６－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］アミノ｝カルボキシレートの調製
実施例２４の合成経路を適用し、ステップ３の原料トリエチレングリコールモノメチルエーテルをｔｅｒｔ－ブチル［（２６－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレートと置き換え、原料ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートを２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジンと置き換えて、表題化合物（８０ｍｇ、収率：４５．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 881.6 [M+H]⁺.

【0343】

ステップ５：２－｛［２３－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］オキサ｝エチル－１－アミンの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１１の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンをｔｅｒｔ－ブチル｛［２６－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］アミノ｝カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（６２ｍｇ、収率：７５．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 725.4 [M+H]⁺.

【0344】

ステップ６：Ｎ－｛２６－［４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミドの調製
２－｛［２３－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］オキシ｝エチル－１－アミン（５０ｍｇ，６４．０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．５ｍｇ、１２８．０μｍｏｌ）及び１－（｛１－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］－６－オキソヘキサ－１－イニル－６－イル｝オキシ）テトラヒドロピロール－２，５－ジオン（２８．１ｍｇ、７７μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に順次加え、室温で１時間撹拌した。反応液を、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率：３２．０％）を得た。
MS m/z (ESI): 975.5 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 8.75 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.96-3.93(m, 2H), 3.86-3.46 (m, 35H), 3.43 (s, 3H), 3.42-3.25 (m, 4H), 2.91 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.57-2.41 (m, 6H), 2.11 (s, 2H), 1.96-1.75 (m, 4H), 1.44-1.37 (m, 2H),0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0345】

実施例２－４：Ｎ－（２６－｛４－［（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－４）の調製

【0346】

【化60】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル［（２６－｛４－［（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレートの調製
実施例２４の合成経路を適用し、ステップ３の原料トリエチレングリコールモノメチルエーテルをｔｅｒｔ－ブチル［（２６－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレートと置き換え、原料ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートを２－ブチル－７－メチル－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（７０ｍｇ、収率：５２．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 853.5 [M+H]⁺.

【0347】

ステップ２：１－｛［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル［（２６－｛４－［（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（５５ｍｇ、収率：８５．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 753.5 [M+H]⁺.

【0348】

ステップ３：Ｎ－（２６－｛４－［（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクトキサヘキサコサン－１－イル）－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミドの調製
実施例２～３の合成経路を適用し、ステップ６の反応材料２－｛［２３－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］オキシ｝エチル－１－アミンを、１－｛［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（１９ｍｇ、収率：４７．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 1003.6 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.12 (s, 2H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.05 (s, 1H),6.69-6.52 (br, 2H), 4.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.61-3.47 (m, 36H), 2.92-2.81 (m,4H), 2.62-2.54 (m, 8H), 2.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.87-1.64(m, 8H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0349】

実施例２－５：Ｎ－（２６－｛４－［（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）－６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサンアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－５）の調製

【0350】

【化61】

１－｛［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミン（２０ｍｇ、２６．６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７ｍｇ、５３．２μｍｏｌ）及び１－｛６－［（２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）オキシ］－６－オキソヘキシル｝ピロール－２，５－ジオン（１０ｍｇ、３１．９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に順次加え、室温で１時間撹拌した。反応液を、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１ｍｇ、収率：４３．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 946.5 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 6.99 (s, 1H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.69 (s, 2H),3.65-3.53 (m, 31H), 3.53-3.44 (m, 4H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 4H),2.61 (s, 3H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 4H), 1.91-1.85 (m, 2H),1.76-1.48 (m, 10H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0351】

実施例２－６：Ｎ－（２６－｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－６）の調製

【0352】

【化62】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ９の原料として、ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの混合物を、７－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンと置き換え、原料１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロシクロペンタン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンをｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロシクロペンタ－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（０．２５ｇ、収率：７２．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 582.3 [M+H]⁺.

【0353】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル－４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１０の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（０．２２ｇ、収率：８８．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 584.4 [M+H]⁺.

【0354】

ステップ３：２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（０．１３ｇ、収率：８１．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 484.3 [M+H]⁺.

【0355】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル｛［２６－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキソヘキサコサン－１－イル］アミノ｝カルボキシレートの調製
実施例２４の合成経路を適用し、ステップ３の原料トリエチレングリコールモノメチルエーテルをｔｅｒｔ－ブチル［（２６－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレートと置き換え、原料ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートを２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジンと置き換えて、表題化合物（５２ｍｇ、収率：４６．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 979.6 [M+H]⁺.

【0356】

ステップ５：７－［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例６の合成経路を適用し、ステップ１１の原料Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブチル－７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンをｔｅｒｔ－ブチル｛［２６－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクトキサヘキサコサン－１－イル］アミノ｝カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（４０ｍｇ、収率：９０．９％）を得た。
MS m/z (ESI): 823.5 [M+H]⁺.

【0357】

ステップ６：Ｎ－（２６－｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミドの調製
実施例２～３の合成経路を適用し、ステップ６の反応材料２－｛［２３－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］オキシ｝エチル－１－アミンを、７－［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（１９ｍｇ、収率：３７．１％）を得た。
MS m/z (ESI): 1073.5 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.12 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.02 (s,1H), 6.08 (s, 2H), 4.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.57-3.30 (m,31H), 3.26-3.15 (m, 6H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 3H), 2.60-2.55 (m,5H), 2.31-2.17 (m, 8H), 1.84-1.65 (m, 6H), 1.48-1.38 (m, 6H), 0.94 (t, J = 7.2Hz, 3H).

【0358】

実施例２－７：Ｎ－｛２６－［４－（４－アミノ－２－ブチル－１－｛［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－７）の調製

【0359】

【化63】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（｛２６－［４－（４－アミノ－２－ブチル－１－｛［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝アミノ）カルボキシレートの調製
実施例２４の合成経路を適用し、ステップ３の原料トリエチレングリコールモノメチルエーテルをｔｅｒｔ－ブチル［（２６－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレートと置き換え、原料ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートを２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－１－｛［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（４５ｍｇ、収率：４３．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 980.6 [M+H]⁺.

【0360】

ステップ２：７－［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］－２－ブチル－１－｛［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（｛２６－［４－（４－アミノ－２－ブチル－１－｛［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝アミノ）カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（３３ｍｇ、収率：８２．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 880.5 [M+H]⁺.

【0361】

ステップ３：Ｎ－｛２６－［４－（４－アミノ－２－ブチル－１－｛［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミドの調製
実施例２～３の合成経路を適用し、ステップ６の反応材料２－｛［２３－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］オキシ｝エチル－１－アミンを、７－［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサデカン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］－２－ブチル－１－｛［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（１０ｍｇ、収率：２３．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 1130.6 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.12 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.05 (s,2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.55 -3.45 (m, 22H), 3.43-3.37 (m, 14H), 3.23-3.15 (m,7H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 4H), 2.45-2.32 (m, 3H), 2.26 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.16-1.94 (m, 8H), 1.85-1.65 (m, 8H), 1.49-1.36 (m, 6H), 0.94 (t, J =7.6 Hz, 3H).

【0362】

実施例２－８：Ｎ－［２６－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－７－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキソヘキサコサン－１－イル］－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－８）の調製

【0363】

【化64】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル｛［２６－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－７－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］アミノ｝カルボキシレートの調製
実施例２４の合成経路を適用し、ステップ３の原料トリエチレングリコールモノメチルエーテルをｔｅｒｔ－ブチル［（２６－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレートと置き換え、原料ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートを２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（１１５ｍｇ、収率：５４．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 923.6 [M+H]⁺.

【0364】

ステップ２：１－｛［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－２－ブチル－７－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル｛［２６－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－７－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクトキサヘキサコサン－１－イル］アミノ｝カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（９０ｍｇ、収率：８８．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 823.5 [M+H]⁺.

【0365】

ステップ３：Ｎ－［２６－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－７－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミドの調製
実施例２～３の合成経路を適用し、ステップ６の原料２－｛［２３－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］オキシ｝エチル－１－アミンを、１－｛［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－２－ブチル－７－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（２０ｍｇ、収率：３２．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 1073.5 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.11 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.07 (s,2H), 4.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.55-3.35 (m, 36H), 3.25-3.11(m, 3H), 2.92-2.82 (m, 4H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.36-2.31 (m, 2H),2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.86-1.65 (m, 8H), 1.44-1.34 (m,6H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0366】

実施例２－９：Ｎ－｛２６－［４－（｛４－アミノ－２－ブチル－７－［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－９）の調製

【0367】

【化65】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（｛２６－［４－（｛４－アミノ－２－ブチル－７－［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝アミノ）カルボキシレートの調製
実施例２４の合成経路を適用し、ステップ３の原料トリエチレングリコールモノメチルエーテルをｔｅｒｔ－ブチル［（２６－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレートと置き換え、原料ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（９０ｍｇ、収率：２４．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 980.6 [M+H]⁺.

【0368】

ステップ２：１－｛［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－２－ブチル－７－［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（｛２６－［４－（｛４－アミノ－２－ブチル－７－［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝アミノ）カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（７５ｍｇ、収率：９３．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 880.5 [M+H]⁺.

【0369】

ステップ３：Ｎ－｛２６－［４－（｛４－アミノ－２－ブチル－７－［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミドの調製
実施例２～３の合成経路を適用し、ステップ６の反応材料２－｛［２３－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］オキシ｝エチル－１－アミンを、１－｛［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－２－ブチル－７－［１－（２－メトキシエチル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（２５ｍｇ、収率：２８．１％）を得た。
MS m/z (ESI): 1130.6 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.12 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.02 (s,1H), 6.09 (s, 2H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56-3.35 (m, 36H), 3.29-3.17 (m,5H), 3.05-2.80 (m, 7H), 2.60-2.50 (m, 6H), 2.30-2.12 (m, 5H), 2.02-1.92 (m,4H), 1.86-1.65 (m, 7H), 1.51-1.36 (m, 6H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0370】

実施例２－１０：Ｎ－［（１－｛［４－（｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝－１，２，３－トリアゾル－４－イル）メチル］－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘクス－５－イニルアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－１０）の調製

【0371】

【化66】

ステップ１：４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メタノンの調製
実施例２－２のステップ１の合成経路を適用し、１－（４－アミノブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（０．２７ｇ、収率：８６．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 568.4 [M+H]⁺.

【0372】

ステップ２：４－（｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホネートの調製
実施例２－２のステップ２の合成経路を適用し、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）ブチル］－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルボキサミドを、｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メタノンと置き換えて、表題化合物（０．２０ｇ、収率：５１．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 722.3 [M+H]⁺.

【0373】

ステップ３：４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝［４－（アジドメチル）シクロヘキシル］メタノンの調製
実施例２－２のステップ３の合成経路を適用し、［４－（｛４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）ブチル｝アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］４－メチルベンゼンスルホネートを［４－（｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル４－メチルベンゼンスルホネートと置き換えて表題化合物（０．１５ｇ、収率：８７．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 593.3 [M+H]⁺.

【0374】

ステップ４：Ｎ－［（１－｛［４－（｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝－１，２，３－トリアゾル－４－イル）メチル］－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘクス－５－イニルアミドの調製
実施例２－２のステップ４の合成経路を適用し、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）ブチル］－４－（アジドメチル）シクロヘキシルカルボキサミドを｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝［４－（アジドメチル）シクロヘキシル］メタノンと置き換えて、表題化合物（５６ｍｇ、収率：３４．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 898.4 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.11 (s, 2H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H),7.05 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 3H), 4.13 (d, J =7.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.26-3.09 (m, 4H),2.88-2.62 (m, 5H), 2.36-2.25 (m, 3H), 2.15-1.96 (m, 5H), 1.84-1.77 (m, 4H),1.74-1.28 (m, 16H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

【0375】

実施例２－１１：Ｎ－（２４－｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－２４－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキソテトラコサン－１－イル）－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－１１）の調製

【0376】

【化67】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル［（２４－｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－２４－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサテトラコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレートの調製
実施例２－２のステップ１の合成経路を適用し、１－（４－アミノブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンで置き換え、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル－１－カルボン酸を３－［（２，２－ジメチル－４－オキソ－５－アザ－３，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサペンタコサン－２５－イル）オキシ］プロパン酸と置き換えて、表題化合物（０．１５ｇ、収率：７２．９％）を得た。
MS m/z (ESI): 907.5 [M+H]⁺.

【0377】

ステップ２：１－｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３－［（２０－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサエイコサン－１－イル）オキシル］プロパン－１－オンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル［（２４－｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－２４－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサテトラコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（０．１２ｇ、収率：８６．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 807.5 [M+H]⁺.

【0378】

ステップ３：Ｎ－（２４－｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－２４－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサテトラコサン－１－イル）－６－［２－（メチルジオキサイリデン－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミドの調製
実施例２－３の合成経路を適用し、ステップ６の原料２－｛［２３－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］オキシ｝エチル－１－アミンを、１－｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３－［（２０－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）オキシ］プロパン－１－オンと置き換えて、表題化合物（４４ｍｇ、収率：２７．１％）を得た。
MS m/z (ESI): 1057.5 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.95 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H),4.24-4.14 (m, 3H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.65-3.48 (m, 27H),3.38-3.32 (m, 6H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H),2.66-2.55 (m, 3H), 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 3H), 1.97-1.85 (m,4H), 1.82-1.60 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 6H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0379】

実施例２－１２：Ｎ－［（１－｛［４－（｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝－１，２，３－トリアザシクロペンタン－４－イル）メチル］－３－（｛２７－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］－２２－オキソ－２１－アザ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘプタコサン－２６－イン－１－イル｝オキサ）プロピオンアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－１２）の調製

【0380】

【化68】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル［（２４－オキソ－２５－アザ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサオクタコサン－２７－イン－１－イル）アミノ］カルボキシレートの調製
実施例２－２のステップ１の合成経路を適用し、１－（４－アミノブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、プロパルギルアミンで置き換え、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル－１－カルボン酸を３－［（２，２－ジメチル－４－オキソ－５－アザ－３，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサペンタコサン－２５－イル）オキシ］プロピオン酸と置き換えて、表題化合物（０．１６ｇ、収率：７２．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 535.3 [M+H]⁺.

【0381】

ステップ２：３－［（２０－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサエイコサン－１－イル）オキシ］－Ｎ－（プロプ－２－イニル）プロピオンアミドの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料のｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル［（２４－オキソ－２５－アザ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサオクタコサン－２７－イン－１－イル）アミノ］カルボキシレートと置き換えて表題化合物（０．１１ｇ、収率：８４．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 435.3 [M+H]⁺.

【0382】

ステップ３：３－（｛２７－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］－２２－オキソ－２１－アザ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘプタコサン－２６－イン－１－イル｝オキサ）－Ｎ－（プロパ－２－イニル）プロピオンアミドの調製
実施例２～３の合成経路を適用し、ステップ６の原料２－｛［２３－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８、２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］オキシ｝エチル－１－アミンを、３－［（２０－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサエイコサン－１－イル）オキシ］－Ｎ－（プロプ－２－イニル）プロパンアミドと置き換えて、表題化合物（８２ｍｇ、収率：４６．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 685.3 [M+H]⁺.
ステップ４：Ｎ－［（１－｛［４－（｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝－１，２，３－トリアザシクロペンタン－４－イル）メチル］－３－（｛２７－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］－２２－オキソ－２１－アザ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘプタコサン－２６－イン－１－イル｝オキサ）プロピオンアミドの調製

【0383】

実施例２－２のステップ４の合成経路を適用し、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）ブチル］－４－（アジドメチル）シクロヘキシルカルボキサミドを｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝［４－（アジドメチル）シクロヘキシル］メタノンと置き換え、６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］－Ｎ－（プロパ－１－イニル－３－イル）ヘキサ－５－イニルアミドを、３－（｛２７－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］－２２－オキソ－２１－アザ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘプタコサン－２６－イン－１－イル｝オキシ）－Ｎ－（プロプ－２－イニル）プロピオンアミドと置き換えて、表題化合物（２８ｍｇ、収率：４５．１％）を得た。
MS m/z (ESI): 1277.6 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.12 (s, 2H), 8.35-8.32 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H),7.90 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 4H),4.15-4.11 (m, 2H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.66-3.39 (m, 38H),3.26-3.15 (m, 4H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.80-2.56 (m, 4H), 2.41-2.22 (m, 4H),2.10-2.06 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.53- 1.37 (m, 11H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz,3H).

【0384】

実施例２－１３：Ｎ－｛２－［（３－｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３－オキソプロピル）オキシ］エチル｝－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘクス－５－イニルアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－１３）の調製

【0385】

【化69】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［（３－｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３－オキソプロピル）オキシ］エチル｝アミノ）カルボキシレートの調製
実施例２－２のステップ１の合成経路を適用し、１－（４－アミノブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－１－（３，４，５、６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンで置き換え、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル－１－ギ酸を３－［（２，２－ジメチル－４－オキソ－５－アザ－３－オキサヘプタン－７－イル）オキシ］プロパン酸と置き換えて、表題化合物（０．１３ｇ、収率：８９．１％）を得た。
MS m/z (ESI): 643.4 [M+H]⁺.

【0386】

ステップ２：１－｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３－［（２－アミノエチル）オキサ］プロパン－１－オンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［（３－｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３－オキソプロピル）オキシ］エチル｝アミノ）カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（０．１２ｇ、収率：９３．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 543.3 [M+H]⁺.

【0387】

ステップ３：Ｎ－｛２－［（３－｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３－オキソプロピル）オキサ］エチル｝－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミドの調製
実施例２－３の合成経路を適用し、ステップ６の原料２－｛［２３－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８．２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］オキシ｝エチル－１－アミンを、１－｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３－［（２－アミノエチル）オキシ］プロパン－１－オンと置き換えて、表題化合物（４３ｍｇ，収率：１２．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 793.3 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.11 (s, 2H), 8.47 (s, 2H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.26(s, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.87-3.82 (m,2H), 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43-3.39 (m, 6H), 3.34 -3.30 (m, 1H), 3.23-3.17(m, 4H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 3H), 2.54 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.30-2.26 (m, 2H), 2.06 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.86-1.75 (m, 4H),1.69-1.58 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 6H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

【0388】

実施例２－１４：Ｎ－［（１－｛［４－（｛４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝－１，２，３－トリアザシクロペント－４－イル）メチル］－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサン－５－イニルアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－１４）の調製

【0389】

【化70】

ステップ１：４－［（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メタノンの調製
実施例２－２のステップ１の合成経路を適用し、１－（４－アミノブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、２－ブチル－７－メチル－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（０．１５ｇ、収率：８１．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 498.3 [M+H]⁺.

【0390】

ステップ２：４－（｛４－［（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル４－メチルベンゼンスルホネートの調製
実施例２－２のステップ２の合成経路を適用し、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）ブチル］－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルボキサミドを、｛４－［（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メタノンと置き換えて、表題化合物（０．１ｇ、収率：６８．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 652.3 [M+H]⁺.

【0391】

ステップ３：４－［（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝［４－（アジドメチル）シクロヘキシル］メタノンの調製
実施例２－２のステップ３の合成経路を適用し、［４－（｛４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）ブチル｝アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル４－メチルベンゼンスルホネートを［４－（｛４－［（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル４－メチルベンゼンスルホネートと置き換えて、表題化合物（９４ｍｇ、収率：９１．４％）を得た。
MS m/z (ESI): 523.3 [M+H]⁺.

【0392】

ステップ４：Ｎ－［（１－｛［４－（｛４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝－１，２，３－トリアゾラン－４－イル）メチル］－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘクス－５－イニルアミドの調製
実施例２－２のステップ２の合成経路を適用し、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）ブチル］－４－（アジドメチル）シクロヘキシルカルボキサミドを、｛４－［（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝［４－（アジドメチル）シクロヘキシル］メタノンと置き換えて、表題化合物（１２ｍｇ、収率：２１．４％）を得た。
MS m/z (ESI): 828.4 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.11 (s, 2H), 8.44-8.40 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.24(s, 1H), 4.52-4.16 (m, 7H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.00-2.83 (m, 3H), 2.68-2.50 (m,6H), 2.41-2.26 (m, 5H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.85-1.23(m, 19H), 0.95 (t, J = 7.6Hz, 3H).

【0393】

実施例２－１５：Ｎ－（２６－｛４－［（４－アミノ－２－ブチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－１５）の調製

【0394】

【化71】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル［（２６－｛４－［（４－アミノ－２－ブチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレートの調製
実施例２４の合成経路を適用し、ステップ３の原料トリエチレングリコールモノメチルエーテルをｔｅｒｔ－ブチル［（２６－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレートで置き換え、原料の４－［（２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートを２－ブチル－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（４５ｍｇ、収率：３９．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 839.5 [M+H]⁺.

【0395】

ステップ２：１－｛［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－２－ブチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル［（２６－｛４－［（４－アミノ－２－ブチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（３３ｍｇ、収率：８４．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 739.5 [M+H]⁺.

【0396】

ステップ３：Ｎ－（２６－｛４－［（４－アミノ－２－ブチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミドの調製
実施例２～３の合成経路を適用し、ステップ６の反応材料２－｛［２３－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］オキシ｝エチル－１－アミンを、１－｛［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－２－ブチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（１２ｍｇ、収率：２７．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 989.5 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.96 (s, 2H), 8.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J =5.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.73-3.46 (m,30H),3.38-3.32 (m, 8H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 2.02- 1.74 (m, 8H), 1.61-1.48 (m, 3H), 1.04 (t, J = 7.6 Hz,3H).

【0397】

実施例２－１６：Ｎ－［２６－（４－｛［４－アミノ－２－（２－メトキシエチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－１６）の調製

【0398】

【化72】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル｛［２６－（４－｛［４－アミノ－２－（２－メトキシエチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］アミノ｝カルボキシレートの調製
実施例２４の合成経路を適用し、ステップ３の原料トリエチレングリコールモノメチルエーテルを、ｔｅｒｔ－ブチル［（２６－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレートで置き換え、原料４－［（２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートを１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－２－（２－メトキシエチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（５２ｍｇ、収率：４５．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 841.5 [M+H]⁺.

【0399】

ステップ２：１－｛［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－２－（２－メトキシエチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル｛［２６－（４－｛［４－アミノ－２－（２－メトキシエチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］アミノ｝カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（３９ｍｇ、収率：８６．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 741.5 [M+H]⁺.

【0400】

ステップ３：Ｎ－［２６－（４－｛［４－アミノ－２－（２－メトキシエチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミドの調製
実施例２－３の合成経路を適用し、ステップ６の反応材料２－｛［２３－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］オキシ｝エチル－１－アミンを、１－｛［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－２－（２－メトキシエチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（２０ｍｇ、収率：３８．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 991.5 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.95 (s, 2H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J =5.6 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.65-3.48(m, 32H), 3.42-3.35 (m, 8H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.62-2.35(m, 6H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.81-1.57 (m, 4H).

【0401】

実施例２－１７：Ｎ－［２６－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－７－（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－１７）の調製

【0402】

【化73】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル｛［２６－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－７－（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］アミノ｝カルボキシレートの調製
実施例２４の合成経路を適用し、ステップ３の原料トリエチレングリコールモノメチルエーテルを、ｔｅｒｔ－ブチル［（２６－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレートで置き換え、原料４－［（２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートを２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（５２ｍｇ、収率：５４．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 936.6 [M+H]⁺.

【0403】

ステップ２：１－｛［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－２－ブチル－７－（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル｛［２６－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－７－（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］アミノ｝カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（３９ｍｇ、収率：８４．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 836.5 [M+H]⁺.

【0404】

ステップ３：Ｎ－［２６－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－７－（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］メチル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミドの調製
実施例２－３の合成経路を適用し、ステップ６の原料２－｛［２３－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］オキシ｝エチル－１－アミンを１－｛［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－２－ブチル－７－（１－メチルヘキサヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（２３ｍｇ、収率：４６．１％）を得た。
MS m/z (ESI): 1086.6 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.95 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.28 (d, J = 7.6 Hz, 2H),3.75-3.71 (m, 2H), 3.65-3.49 (m, 30H), 3.43-3.33 (m, 8H), 3.18-3.15 (m, 1H),3.05-2.91 (m, 4H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.62-2.52 (m, 4H), 2.39 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.31-2.11 (m, 4H), 2.05-1.86 (m, 6H), 1.79-1.65 (m 4H),1.55-1.48 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0405】

実施例２－１８：Ｎ－｛２６－［４－（｛４－アミノ－２－ブチル－７－［１－（２，５，８－トリオキサデカン－１０－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－１８）の調製

【0406】

【化74】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（｛２６－［４－（｛４－アミノ－２－ブチル－７－［１－（２，５，８－トリオキサデカン－１０－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝アミノ）カルボキシレートの調製
実施例２４の合成経路を適用し、ステップ３の原料トリエチレングリコールモノメチルエーテルをｔｅｒｔ－ブチル［（２６－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレートを、原料ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートを２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－［１－（２，５，８－トリオキサデカン－１０－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（２８ｍｇ、収率：６１．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 1068.7 [M+H]⁺.

【0407】

ステップ２：１－｛［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－２－ブチル－７－［１－（２，５，８－トリオキサデカン－１０－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（｛２６－［４－（｛４－アミノ－２－ブチル－７－［１－（２，５，８－トリオキサデカン－１０－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクトキサヘキサコサン－１－イル｝アミノ）カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（２２ｍｇ、収率：８６．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 968.7 [M+H]⁺.

【0408】

ステップ３：Ｎ－｛２６－［４－（｛４－アミノ－２－ブチル－７－［１－（２，５，８－トリオキサデカン－１０－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミドの調製
実施例２－３の合成経路を適用し、ステップ６の原料２－｛［２３－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］オキシ｝エチル－１－アミンを、１－｛［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－２－ブチル－７－［１－（２，５，８－トリオキサデカン－１０－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（１５ｍｇ、収率：５３．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 1218.7 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.96 (s, 2H), 7.06 (s,1H), 4.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H),3.73-3.50 (m, 43H), 3.40-3.33 (m, 8H), 3.20-3.16 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 5H),2.75-2.70 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 4H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.15-1.85 (m, 10H),1.65-1.45 (m, 6H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0409】

実施例２－１９：Ｎ－｛２６－［４－（｛４－アミノ－２－ブチル－７－［１－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクトキサヘキサコサン－１－イル｝－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－１９）の調製

【0410】

【化75】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（｛２６－［４－（｛４－アミノ－２－ブチル－７－［１－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝アミノ）カルボキシレートの調製
実施例２４の合成経路を適用し、ステップ３の原料トリエチレングリコールモノメチルエーテルをｔｅｒｔ－ブチル［（２６－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレートで置き換え、原料４－［（２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）メチル］ヘキサヒドロピリジン－１－カルボキシレートを２－ブチル－１－（ヘキサヒドロピリジン－４－イルメチル）－７－［１－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（４５ｍｇ、収率：５６．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 1156.8 [M+H]⁺.

【0411】

ステップ２：１－｛［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－２－ブチル－７－［１－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（｛２６－［４－（｛４－アミノ－２－ブチル－７－［１－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝アミノ）カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（３５ｍｇ、収率：８５．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 1056.7 [M+H]⁺.

【0412】

ステップ３：Ｎ－｛２６－［４－（｛４－アミノ－２－ブチル－７－［１－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル｝メチル）ヘキサヒドロピリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミドの調製
実施例２～３の合成経路を適用し、ステップ６の原料２－｛［２３－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］オキシ｝エチル－１－アミンを、１－｛［１－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－２－ブチル－７－［１－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）ヘキサヒドロピリジン－４－イル］チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンと置き換えて、表題化合物（２２ｍｇ、収率：５１．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 1306.7 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.96 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H),3.73-3.69 (m, 2H), 3.67-3.48 (m, 40H), 3.38-3.32 (m, 10H), 3.23-3.20 (m, 2H),3.15-2.99 (m, 4H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 4H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz,2H), 2.49-2.35 (m, 4H), 2.22-1.84 (m, 12H), 1.69-1.46 (m, 7H), 1.32-1.15(m,3H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0413】

実施例２－２０：Ｎ－［２－（｛［４－（｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝オキシ）エチル］－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘクス－５－イニルアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－２０）の調製

【0414】

【化76】

ステップ１：ベンジル４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレートの調製
４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．２５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（７０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に順次加え、氷水浴で冷却し、ブロモトルエン（３．９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を０℃で反応液にゆっくりと加え、室温までゆっくりと加熱し、２４時間撹拌した。反応液を、水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（７５ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で３回洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝５：１、体積比）により精製して、表題化合物（４．３ｇ、収率：９１．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 249.2 [M+H]⁺.

【0415】

ステップ２：ベンジル４－（４－オキソ－２，５－ジオキサヘプト－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシレートの調製
ベンジル４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びジポリ酢酸ロジウム（８９．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に順次加え、氷水浴で冷却し、ジアゾ酢酸エチル（６９０．０ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を０℃で反応液にゆっくりと滴加し、反応系を窒素で５分間吹き込み、室温で１８時間反応させた。反応液を水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝５：１、体積比）により精製して、表題化合物（４７５．７ｍｇ、収量：３５．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 335.2 [M+H]⁺.

【0416】

ステップ３：４－（４－オキソ－２，５－ジオキサヘプト－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸の調製
ベンジル４－（４－オキソ－２，５－ジオキサヘプト－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（１５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と共に加え、水素で３回置き換え、反応系を室温で２時間撹拌し、吸引ろ過し、ろ過ケークをメタノール（３ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮して、表題化合物（１９０．０ｍｇ、収率：８６．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 245.2 [M+H]⁺.

【0417】

ステップ４：エチル（｛［４－（｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝オキシ）アセテートの調製
実施例２－２の合成経路を適用し、ステップ１の原料１－（４－アミノブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを、２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンで置き換え、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル－１－カルボン酸を４－（４－オキソ－２，５－ジオキサヘプト－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸と置き換えて、表題化合物（２７７ｍｇ、収率：９８．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 654.4 [M+H]⁺.

【0418】

ステップ５：４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝（４－｛［（２－ヒドロキシエチル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）メタノンの調製
エチル（｛［４－（｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝オキシ）アセテート（２７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び無水エタノール（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、塩化カルシウム（６４．４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（６５．４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃に加温し、８時間撹拌した。反応液を水（６０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（４５ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝８：１、体積比）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率：５９．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 612.4 [M+H]⁺.

【0419】

ステップ６：２－（｛４－（４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝オキシ）エチルメタンスルホネートの調製
実施例２－２の合成経路を適用し、ステップ２の原料Ｎ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）ブチル］－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルボキサミドを、｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５、６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝（４－｛［（２－ヒドロキシエチル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）メタノンで置き換え、ｐ－トルエンスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドと置き換えて、表題化合物（１４０ｍｇ、収率：８２．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 690.3 [M+H]⁺.

【0420】

ステップ７：４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝（４－｛［（２－アジドエチル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）メタノンの調製
実施形態２－２の合成経路を適用し、ステップ３の原料［４－（｛４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチルチエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）ブチル｝アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］４－メチルベンゼンスルホネートを、２－（｛４－（｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝オキシ）エチルメタンスルホネートと置き換えて、表題化合物（１１９ｍｇ、収率：９２．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 637.4 [M+H]⁺.

【0421】

ステップ８：４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝（４－｛［（２－アミノエチル）オキシル］メチル｝シクロヘキシル）メタノンの調製
｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝（４－｛［（２－アジドエチル）オキシル］メチル｝シクロヘキシル）メタノン（１１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水中のアンモニア（Ｈ_２Ｏ中の１４ｗｔ．％、２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、トリフェニルホスフィン（６２．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃に加熱し、６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応系を濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝９：１、体積比）により精製して、表題化合物（１０１．８ｍｇ、収率：８７．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 611.4 [M+H]⁺.

【0422】

ステップ９：Ｎ－［２－（｛［４－（｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝オキシ）エチル］－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘクス－５－イニルアミドの調製
実施例２～３の合成経路を適用し、ステップ６の反応材料２－｛［２３－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］オキシ｝エチル－１－アミンを、｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝（４－｛［（２－アミノエチル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）メタノンと置き換えて、表題化合物（２０ｍｇ、収率：４４．９％）を得た。
MS m/z (ESI): 861.4 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.11 (s, 2H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.07(s, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.84-3.82 (m,2H), 3.41 (s, 3H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 5H), 2.88-2.82 (m, 2H),2.69-2.65 (m, 3H), 2.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz,2H), 2.05 (s, 4H), 1.84-1.74 (m, 4H), 1.63-1.38 (m, 16H), 1.23 (s, 1H), 0.94(t, J = 7.2 Hz, 3H).

【0423】

実施例２－２１：Ｎ－｛１－［４－（｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサオクタコサン－２８－イル｝－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミド（化合物Ｄ－Ｌ’－２１）の調製

【0424】

【化77】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（アセトキシメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレートの調製
４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍＬ）に加え、氷水浴で冷却し、過塩素酸（０．１３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を反応液に０℃でゆっくりと加え、室温までゆっくりと加温し、１２時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（４５ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮して、表題化合物（３ｇ、収率：９２．９％）を得た。
MS m/z (ESI): 257.2 [M+H]⁺.

【0425】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（アセトキシメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷水浴で冷却し、水酸化リチウム（１．４ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を０℃で反応液にゆっくりと加え、室温までゆっくりと加温し、３時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（７５ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：５、体積比）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率：４７．９％）を得た。
MS m/z (ESI): 215.2 [M+H]⁺.

【0426】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３２，３２－ジメチル－３０－オキソ－２９－アザ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，３１－デカオキサトリトリアコンタン－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（０．２２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却し、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（０．１２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で反応液に加え；２０分間撹拌した後、反応液にｔｅｒｔ－ブチル［（２６－ブロモ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）アミノ］カルボキシレート（０．５９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液をゆっくりと滴加し、室温までゆっくりと加温し、１２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（４５ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮して、表題化合物（０．５ｇ、収率：６８．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 710.5 [M+H]⁺.

【0427】

ステップ４：４－（３２，３２－ジメチル－３０－オキソ－２９－アザ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，３１－デカオキサトリトリアコンタン－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３２，３２－ジメチル－３０－オキソ－２９－アザ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，３１－デカオキサトリトリアコンタン－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷水浴で冷却し、水溶液（３．８ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を０℃で反応液にゆっくりと加え、６０℃までゆっくりと加熱し、１２時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で３回抽出し、残存する水相を希塩酸（２Ｎ、７．５ｍＬ）を用いてｐＨ＝７にゆっくりと調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、得られた残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１ｇ、収率：６１．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 654.4 [M+H]⁺.

【0428】

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（｛１－［４－（｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサオクタコサン－２８－イル｝アミノ）カルボキシレートの調製
実施例２－２の合成経路を適用し、ステップ１の原料１－（４－アミノブチル）－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを２－ブチル－７－（ヘキサヒドロピリジン－４－イル）－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－４－アミンで置き換え、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル－１－カルボン酸を４－（３２，３２－ジメチル－３０－オキソ－２９－アザ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，３１－デカオキサトリトリアコンタン－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸と置き換えて、表題化合物（３７ｍｇ、収率：６１．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 1063.6 [M+H]⁺.

【0429】

ステップ６：｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝［４－（２８－アミノ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサオクタコサン－１－イル）シクロヘキシル］メタノンの調製
実施例１の合成経路を適用し、ステップ９の原料ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－２－ブチル－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ブチル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（｛１－［４－（｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサオクタコサン－２８－イル｝アミノ）カルボキシレートと置き換えて、表題化合物（３２ｍｇ、収率：９５．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 963.6 [M+H]⁺.

【0430】

ステップ７：Ｎ－｛１－［４－（｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝カルボニル）シクロヘキシル］－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサオクタコサン－２８－イル｝－６－［２－（メチルジオキソ－λ６－チオ）ピリミジン－５－イル］ヘキサ－５－イニルアミドの調製
実施例２－３の合成経路を適用し、ステップ６の原料２－｛［２３－（４－｛２－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル｝ヘキサヒドロピリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］オキシ｝エチル－１－アミンを｛４－［４－アミノ－２－ブチル－１－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ヘキサヒドロピリジン－１－イル｝［４－（２８－アミノ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサオクタコサン－１－イル）シクロヘキシル］メタノンと置き換えて、表題化合物（２３ｍｇ、収率：５５．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 1213.6 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.97 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H),4.25-4.10 (m, 3H), 3.94 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 3.73-3.43 (m, 36H), 3.42-3.33 (m,6H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26-2.11 (m, 3H), 2.00-1.40 (m, 20H),1.32-1.22 (m 1H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

【0431】

ＩＩＩ．免疫刺激抗体コンジュゲート（ＩＳＡＣ）の調製
実施例３－１：ＩＳＡＣ－１

【0432】

【化78】

トラスツズマブモノクローナル抗体原液を１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液でｐＨ＝７．２４に調整し、次いで、ｐＨ＝７．２～７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１０ｍｇ／ｍＬに希釈し、トラスツズマブモノクローナル抗体緩衝液を得た。ＤＭＳＯを溶媒として用いて、７０ｍＭのＳＡＴＡ架橋剤溶液を調製した。１０倍モル量のトラスツズマブモノクローナル抗体のＳＡＴＡ架橋剤溶液をトラスツズマブモノクローナル抗体緩衝液に室温で加え、十分に混合するように振とうし、次いで、室温で１時間反応させ、次いで、ＮＡＰ－５ゲルカラムで精製し、ｐＨ＝７．２～７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、ろ液をＳＡＴＡ架橋剤で修飾したトラスツズマブモノクローナル抗体の緩衝液として回収した。

【0433】

０．０５Ｍヒドロキシルアミン及び２．５ｍＭ ＥＤＴＡを、得られたＳＡＴＡ架橋剤で修飾されたトラスツズマブモノクローナル抗体の緩衝液に加え、十分に混合するよう振とうし、室温で２時間反応させ、次いで、ＮＡＰ－５ゲルカラムで精製し、同時に５ｍＭ ＥＤＴＡを含有するｐＨ＝７．２～７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、ろ液を精製脱アセチル化ＳＡＴＡ修飾トラスツズマブモノクローナル抗体の緩衝液として回収した。

【0434】

精製した脱アセチル化ＳＡＴＡ修飾トラスツズマブモノクローナル抗体の緩衝液に、１０倍モル量のトラスツズマブモノクローナル抗体のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＭ）中の実施例２－１の標的化合物を加え、十分に混合するよう振とうさせ、室温で３時間反応させ、次いで、ＮＡＰ－５ゲルカラムで精製し、ｐＨ＝７．２～７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、ろ液を回収してＰＢＳ緩衝液中のＩＳＡＣ－１（３．４ｍｇ／ｍＬ、３．２ｍＬ）を得、４℃で保存した。

【0435】

実施例３－２
トラスツズマブモノクローナル抗体原液を１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液でｐＨ＝７．６～７．７に調整し、次いで、ｐＨ＝７．６～７．７のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１０ｍｇ／ｍＬに希釈し、トラスツズマブモノクローナル抗体緩衝液を得た。トラスツズマブモノクローナル抗体緩衝液に、０．１Ｍ ＥＤＴＡ及びＴＣＥＰ（５．５当量、１０ｍＭ）を順次加え、十分に混合するよう振とうさせ、室温で２時間反応させ、１０倍モル量のトラスツズマブモノクローナル抗体のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＭ）中のコンジュゲート中間体を室温で反応系に加え、十分に混合するよう振とうさせ、室温で２時間反応させ、次いで、ＮＡＰ－５ゲルカラムで精製し、ｐＨ＝６．０～６．１のヒスチジン塩酸塩緩衝液で洗浄し、ろ液を回収してＰＢＳ緩衝液中のＩＳＡＣ－２、ＩＳＡＣ－３、ＩＳＡＣ－４、ＩＳＡＣ－５、ＩＳＡＣ－６及びＩＳＡＣ－７を得、４℃で保存した。
ＩＶ．免疫刺激抗体コンジュゲート（ＩＳＡＣ）の薬物／抗体比：ＤＡＲ値の決定
ＩＳＡＣの分子量をＬＣ－ＭＳにより決定し、薬物／抗体比ＤＡＲ値を算出した。
クロマトグラフィー決定条件：
液体クロマトグラフィーカラム：Ｔｈｅｒｍｏ ＭＡｂＰａｃ ＲＰ ３．０＊１００ｍｍ；
移動相Ａ：０．１％ＦＡ／Ｈ_２Ｏ；移動相Ｂ：０．１％ＦＡ／ＡＣＮ；
流量：０．２５ｍｌ／分；サンプルチャンバー温度８℃；カラム温度：６０℃；注射体積：２μｌ；

【0436】

【表2】

質量分析条件：
質量分析モデル：ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｔｒｉｐｌｅ ＴＯＦ ５６００＋；
ＧＳ１ ３５；ＧＳ２ ３５；ＣＵＲ ３０；ＴＥＭ ３５０；ＩＳＶＦ ５５００；ＤＰ ２５０；ＣＥ １０；積算時間 ０．５ｓ；
ｍ／ｚ ６００－４０００、時間ビン－合計４０。
ＣＥ－ＳＤＳを用いて免疫刺激抗体コンジュゲート（ＩＳＡＣ）の平均ＤＡＲ値を算出し、結果を表５に示した：

【0437】

【表3】

【0438】

生物学的試験
実験例１：ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞に対する化合物のアゴニスト活性の決定
実験ステップ：
１．ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社）を、１０％ＦＢＳ熱不活性化ウシ胎児血清（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）を含有するＤＭＥＭ培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ社）で培養した。検出当日、細胞の状態を顕微鏡下で観察し、細胞を回収して再懸濁し、細胞濃度をカウント後に１ウェル当たり５０μＬに調整し、細胞の総量は２×１０^４であり、細胞を９６穴プレートに接種した。

【0439】

２．細胞が終夜壁に接着後、異なる濃度で試験化合物５０μＬをウェルプレートに加え、最終濃度が１００μＭ、３３．３μＭ、１１．１１μＭ、３．７０μＭ、１．２３μＭ、０．４１μＭ、０．１４μＭ、０．０５μＭ、０μＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。本化合物は、３７℃、ＣＯ_２５％のインキュベーター内で細胞と共に２０ｈインキュベートした。

【0440】

３．インキュベーション後、顕微鏡下で観察を行って、最大シグナルウェル、化合物の濃度が最も高い細胞及び最も低い細胞の状態、化合物が高濃度で結晶化するか否かを決定した。細胞培養上清１０μＬを採取し、新たな９６穴透明プレートに移し、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社）検出試薬９０μＬを各ウェルに加え、３７℃で３ｈインキュベートし、ＯＤ_６２０を多機能マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ社）で読み取った。

【0441】

４．ＥＣ_５０は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアｌｏｇ（アゴニスト）ｖｓ．反応－可変勾配で適合することにより算出し、Ｅｍａｘは、被験化合物の活性化作用が最大となるＯＤ_６２０とした。

【0442】

実験結果：
ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞に対する化合物の活性化活性を上記の方法に従って決定し、化合物の活性をＥＣ_５０及びＥｍａｘにより表し、これらの結果を表１に示した。

【0443】

【表4】

【0444】

これらの結果によって、化合物１、２、３、４、５、６、８、１５、１６、１７、２５、２６、２７、２８、３２、３３、３４、３８、４０、４１、４２、５５、５６、及び５９は、ヒトＴＬＲ７に対して強力な活性化作用があったことが示された。

【0445】

実験例２：ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞に対する化合物のアゴニスト活性の決定
実験ステップ：
１．ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社）を、１０％ＦＢＳ熱不活性化ウシ胎児血清（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）を含有するＤＭＥＭ培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ社）で培養した。検出当日、細胞の状態を顕微鏡下で観察し、細胞を回収して再懸濁し、細胞濃度をカウント後に１ウェル当たり５０μＬに調整し、細胞の総量は２×１０^４であり、細胞を９６穴プレートに接種した。

【0446】

２．細胞が終夜壁に接着後、異なる濃度で試験化合物５０μＬをウェルプレートに加え、最終濃度が１００μＭ、２５μＭ、６．２５μＭ、１．５６μＭ、０．３９μＭ、０．１０μＭ、０．０２μＭ、０．００６μＭ、０μＭ、又は１００μＭ、３３．３μＭ、１１．１１μＭ、３．７０μＭ、１．２３μＭ、０．４１μＭ、０．１４μＭ、０．０５μＭ、０μＭとなり、ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。本化合物は、３７℃、ＣＯ_２５％のインキュベーター内で細胞と共に２０時間インキュベートした。

【0447】

３．インキュベーション後、顕微鏡下で観察を行って、最大シグナルウェル、化合物の濃度が最も高い細胞及び最も低い細胞の状態、並びに化合物が高濃度で結晶化するか否かを決定した。細胞培養上清１０μＬを新たな９６穴透明プレートに移し、各ウェルにＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社）検出試薬９０μＬを加え、３７℃で３時間インキュベートし、ＯＤ_６２０を多機能マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ社）で読み取った。

【0448】

４．ＥＣ_５０を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアｌｏｇ（アゴニスト）ｖｓ．反応－可変勾配で適合することにより算出し、Ｅｍａｘは、被験化合物の活性化作用が最大となるＯＤ_６２０とした。

【0449】

実験結果：
ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞に対する化合物の活性化活性を、上記の方法に従って決定し、化合物の活性をＥＣ_５０及びＥｍａｘとして表し、これらの結果を表２に示した。

【0450】

【表5】

【0451】

これらの結果によって、化合物１、２、３、６、２７及び３３は、ヒトＴＬＲ８に対して強力な活性化作用があったことが示された。

【0452】

実験例３：末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を刺激して免疫刺激抗体コンジュゲート（ＩＳＡＣ）の腫瘍細胞存在下でＴＮＦ－αを分泌する能力の決定
実験ステップ：
１．ＨＥＲ２を発現する対数増殖期のＨＣＣ１９５４腫瘍細胞（Ｋａｎｇｎｕｏｔａｉ社）を回収し、ＰＢＳで２回洗浄した後、細胞をＲＰＭＩ１６４０＋１０％熱不活性化ＦＢＳ完全培地で再懸濁し、細胞密度が２×１０^５／ｍＬになるように調整し、ＨＣＣ１９５４腫瘍細胞を９６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）中で１ウェル当たり１×１０^４細胞を接種した。

【0453】

２．ＰＢＭＣ（Ｓａｉ Ｌｉ Ｂｉｏｌｏｇｙ）を蘇生し、ＲＰＭＩ１６４０＋１０％熱不活性化ＦＢＳ完全培地で再懸濁し、密度が６×１０^５細胞／ｍＬになるように調整し、腫瘍細胞を接種した９６穴プレートに、１ウェル当たり３×１０^４ ＰＢＭＣを加えた。

【0454】

３．４．６８．４ｎＭのトラスツズマブモノクローナル抗体及び免疫刺激抗体コンジュゲートＩＳＡＣ－１、並びにＲＰＭＩ１６４０＋１０％熱不活化ＦＢＳ完全培地１００μＬで希釈することにより調製した、５５．６ｎＭの免疫刺激抗体コンジュゲートＩＳＡＣ－２、ＩＳＡＣ－３、ＩＳＡＣ－４、ＩＳＡＣ－５、ＩＳＡＣ－６及びＩＳＡＣ－７をそれぞれウェルに加え、空のウェルを、ＲＰＭＩ１６４０＋１０％熱不活化ＦＢＳ完全培地１００μＬと共に加えた。

【0455】

５．ＣＯ_２５％、３７℃のインキュベーター内で４８時間培養した後、５０μＬの上清を、検出用に各ウェルから採取した。一次抗体及びＨＲＰ標識二次抗体をインキュベートし、ヒトＴＮＦ－α ＥＬＩＳＡ検出キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）のステップに従って発色現像にかけ、波長４５０ｎｍの吸光度を読み取った。ＴＮＦ－αの濃度を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて標準曲線に従って算出した。

【0456】

実験結果：
末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を刺激して、ＨＣＣ１９５４腫瘍細胞の存在下でのトラスツズマブモノクローナル抗体及び各免疫刺激抗体コンジュゲート（ＩＳＡＣ）のＴＮＦ－αを分泌する能力を、上記方法に従って決定し、これらの結果を表３に示した：

【0457】

【表6】

【0458】

これらの結果から、免疫刺激抗体コンジュゲートＩＳＡＣ－１、ＩＳＡＣ－２、ＩＳＡＣ－３、ＩＳＡＣ－４、ＩＳＡＣ－５、ＩＳＡＣ－６及びＩＳＡＣ－７は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＨＣＣ１９５４腫瘍細胞及びＰＢＭＣの共インキュベーション系下で、同程度の濃度でのトラスツズマブモノクローナル抗体よりも多くのＴＮＦ－αの分泌を刺激することが示された。

【0459】

実験例４：ＳＣＩＤ－ベージュマウス異種移植腫瘍モデルにおけるＩＳＡＣの薬効評価
実験ステップ：
１．５×１０^６個のＨＣＣ１９５４細胞（マトリゲルと１：１で等容量で混合し、ＰＢＳ０．１ｍＬに懸濁した）を各ＳＣＩＤベージュマウス（Ｗｅｉｔｏｎｇ Ｌｉｈｕａ社）の右脇の下に皮下接種した。

【0460】

２．腫瘍が成長し、約１５０ｍｍ^３の平均体積を有したとき、腫瘍体積が不規則なマウス、腫瘍体積が小さすぎるマウス、腫瘍体積が大きすぎるマウスを除外し、残りのマウスを腫瘍体積及び動物の体重に従って無作為に群分けし、生理食塩水（ビヒクル対照）、トラスツズマブモノクローナル抗体（９．９５ｍｇ／ｋｇ）、免疫刺激抗体コンジュゲートＩＳＡＣ－１（１０ｍｇ／ｋｇ、トラスツズマブモノクローナル抗体と同じモル濃度）をそれぞれ単回腹腔内注射（ｉ．ｐ．）により投与し、担癌マウスモデルに対する被験化合物の有効性及び被験化合物の動物耐性を観察した。

【0461】

３．実験中、マウスの体重を週２回測定し、腫瘍体積を測定し、データを記録した。

【0462】

４．データ統計、腫瘍体積（Ｖ）の計算式：Ｖ＝１／２×ａ×ｂ^２、（式中、ａ及びｂは、それぞれ長さ及び幅を表す）。抗悪性腫瘍薬の有効性を、腫瘍増殖抑制率ＴＧＩ（％）、次の計算式：ＴＧＩ（％）_{（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）}＝［１－（Ｔ_Ｖｔ－Ｔ_Ｖ０）／（Ｃ_Ｖｔ－Ｃ_Ｖ０）］×１００％（式中、Ｔ_Ｖ０は、グループ分け及び投与時の被験化合物群の平均腫瘍体積を表し、Ｔ_Ｖｔは、投与後ｔ日目の被験化合物群の平均腫瘍体積を表し、Ｃ_Ｖ０は、グループ分け及び投与時のビヒクル群の平均腫瘍体積を表し、Ｃ_Ｖｔは、投与後ｔ日目のビヒクル群の平均腫瘍体積を表す）を用いて評価した。腫瘍が退縮した場合、ＴＧＩ（％）_{（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）}＝１００％－（Ｔ_Ｖｔ－Ｔ_Ｖ０）／Ｔ_Ｖ０×１００％である。腫瘍が初期体積より縮小した場合、すなわち、Ｖ_ｔ＜Ｖ_０の場合、これを部分腫瘍退縮（ＰＲ）と定義し；腫瘍が完全に消失した場合、これを完全腫瘍退縮（ＣＲ）と定義した。

【0463】

実験結果：
図１は、ＨＣＣ１９５４ヒト乳癌細胞を皮下接種したＳＣＩＤ－ベージュマウス異種移植腫瘍モデルに対する各被験物質のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示す、実験例４における各群の腫瘍体積の経時変化曲線を示す。投与の２１日後、免疫刺激抗体コンジュゲートＩＳＡＣ－１は、ビヒクル対照群と比較して、腫瘍体積ＴＧＩを１８０．２５％、Ｐ＜０．００１と有意に腫瘍増殖を抑制することができたが、トラスツズマブモノクローナル抗体は明らかな効果を示さなかった（図１、表４）。これらの結果から、ＨＣＣ１９５４ヒト乳癌細胞を皮下接種したＳＣＩＤ－ベージュマウス異種移植腫瘍モデルにおいて、免疫刺激抗体コンジュゲートＩＳＡＣ－１の単回腹腔内注射（ｉ．ｐ．）によって、トラスツズマブモノクローナル抗体よりも明らかに優れた、非常に有意な抗腫瘍効果を示したことが示された。

【0464】

【表7】

【0465】

上記の例は、いかなる場合においても本出願の解決方法を限定するものではない。本明細書に記載したものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者に明らかである。かかる修正は、添付した特許請求の範囲内に属することがやはり意図される。すべての特許、特許出願、学術誌の記事、書籍、及びその他の刊行物を含めた、本出願において引用される各参考文献を、参照によりその全体を本明細書に組み込む。

【図1】

【国際調査報告】