特表 2025-501195 アミノピリミジン系化合物の塩及びその用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-17

(54)【発明の名称】アミノピリミジン系化合物の塩及びその用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/14 20060101AFI20250109BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 7/12 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20250109BHJP

【ＦＩ】

C07D413/14 CSP

A61K31/517

A61P43/00 111

A61P11/00

A61P31/12

A61P37/08

A61P25/28

A61P35/00

A61P29/00

A61P11/06

A61P1/18

A61P13/12

A61P31/00

A61P37/06

A61P9/00

A61P7/12

A61P7/00

A61P25/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024539350

(86)(22)【出願日】2022-12-23

(85)【翻訳文提出日】2024-06-27

(86)【国際出願番号】 CN2022141345

(87)【国際公開番号】W WO2023125275

(87)【国際公開日】2023-07-06

(31)【優先権主張番号】202111620875.8

(32)【優先日】2021-12-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】515014990

【氏名又は名称】サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＵＮＳＨＩＮＥ ＬＡＫＥ ＰＨＡＲＭＡ ＣＯ．，ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ａｒｅａ，Ｓｏｎｇｓｈａｎ Ｌａｋｅ，Ｄｏｎｇｇｕａｎ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５２３０００，Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】▲習▼ ▲寧▼

(72)【発明者】

【氏名】李 ▲暁▼波

(72)【発明者】

【氏名】李 ▲敏▼雄

(72)【発明者】

【氏名】▲馮▼ 学金

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA03

4C086CB22

4C086GA07

4C086GA09

4C086GA13

4C086GA15

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA23

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA60

4C086MA66

4C086NA03

4C086ZA01

4C086ZA08

4C086ZA36

4C086ZA59

4C086ZA81

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB26

4C086ZB33

4C086ZB35

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、アミノピリミジン系化合物の塩及びその用途に関する。具体的には、本発明は、（Ｓ）－２－（１－（（６－アミノ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）－５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの塩及び上記塩を含む医薬組成物に関し、さらにＰＩ３Ｋキナーゼ異常関連疾患を治療及び予防する医薬品の製造におけるそれらの用途に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩である、式（Ｉ）で表される化合物の塩。

【化1】

【請求項2】

前記硫酸塩は、硫酸塩の結晶形Ａであり、前記硫酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、５．３７°±０．２°、６．９０°±０．２°、１１．８２°±０．２°、１６．５１°±０．２°、２０．５０°±０．２°及び２５．９５°±０．２°の２θ角での回折ピークを含むことを特徴とし、
前記硫酸水素塩は、硫酸水素塩の結晶形Ａであり、前記硫酸水素塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、６．４９°±０．２°、６．８１°±０．２°、１１．５４°±０．２°、１３．７９°±０．２°、２１．９９°±０．２°、２５．９９°±０．２°及び２６．３２°±０．２°の２θ角での回折ピークを含むことを特徴とし、
前記リン酸塩は、リン酸塩の結晶形Ａであり、前記リン酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、７．４１°±０．２°、１１．０６°±０．２°、１１．２７°±０．２°、１６．６２°±０．２°、１９．３２°±０．２°、２２．２７°±０．２°及び２４．３８°±０．２°の２θ角での回折ピークを含むことを特徴とし、或いは、
前記ｐ－トルエンスルホン酸塩は、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａであり、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、６．４９°±０．２°、１０．０４°±０．２°、１１．７１°±０．２°、１４．１０°±０．２°、１７．８６°±０．２°、２０．８４°±０．２°及び２１．８７°±０．２°の２θ角での回折ピークを含むことを特徴とする、請求項１に記載の塩。

【請求項3】

前記硫酸塩は、硫酸塩の結晶形Ａであり、前記硫酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、５．３７°±０．２°、６．２０°±０．２°、６．９０°±０．２°、１１．８２°±０．２°、１６．５１°±０．２°、１６．６０°±０．２°、１９．１８°±０．２°、２０．１０°±０．２°、２０．５０°±０．２°、２１．６４°±０．２°、２５．９５°±０．２°及び２９．６３°±０．２°の２θ角での回折ピークを含むことを特徴とし、
前記硫酸水素塩は、硫酸水素塩の結晶形Ａであり、前記硫酸水素塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、６．４９°±０．２°、６．８１°±０．２°、８．７５°±０．２°、１１．５４°±０．２°、１３．０６°±０．２°、１３．６４°±０．２°、１３．７９°±０．２°、１６．２４°±０．２°、１７．１１°±０．２°、２１．９９°±０．２°、２５．９９°±０．２°、２６．３２°±０．２°、２６．９０°±０．２°及び２７．９１°±０．２°の２θ角での回折ピークを含むことを特徴とし、
前記リン酸塩は、リン酸塩の結晶形Ａであり、前記リン酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、７．４１°±０．２°、９．２７°±０．２°、１１．０６°±０．２°、１１．２７°±０．２°、１２．０２°±０．２°、１３．３０°±０．２°、１６．６２°±０．２°、１９．３２°±０．２°、２０．６９°±０．２°、２２．２７°±０．２°、２４．３８°±０．２°、２６．５８°±０．２°、２７．８７°±０．２°及び２８．３２°±０．２°の２θ角での回折ピークを含むことを特徴とし、或いは、
前記ｐ－トルエンスルホン酸塩は、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａであり、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、６．４９°±０．２°、９．５１°±０．２°、１０．０４°±０．２°、１０．５１°±０．２°、１０．７２°±０．２°、１１．７１°±０．２°、１４．１０°±０．２°、１４．９４°±０．２°、１６．８２°±０．２°、１７．８６°±０．２°、２０．８４°±０．２°、２１．８７°±０．２°、２６．２０°±０．２°及び２８．２６°±０．２°の２θ角での回折ピークを含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の塩。

【請求項4】

前記硫酸塩は、硫酸塩の結晶形Ａであり、前記硫酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、５．３７°±０．２°、６．２０°±０．２°、６．９０°±０．２°、８．７４°±０．２°、１０．７７°±０．２°、１０．９９°±０．２°、１１．８２°±０．２°、１２．４５°±０．２°、１５．６１°±０．２°、１６．５１°±０．２°、１６．６０°±０．２°、１７．０８°±０．２°、１７．５７°±０．２°、１７．９１°±０．２°、１８．６２°±０．２°、１９．１８°±０．２°、２０．１０°±０．２°、２０．５０°±０．２°、２０．９１°±０．２°、２１．６４°±０．２°、２２．２４°±０．２°、２３．３１°±０．２°、２３．７０°±０．２°、２３．８３°±０．２°、２４．４１°±０．２°、２４．８７°±０．２°、２５．１８°±０．２°、２５．５９°±０．２°、２５．９５°±０．２°、２７．１５°±０．２°、２７．５５°±０．２°、２７．９８°±０．２°、２８．１９°±０．２°、２８．５１°±０．２°、２９．６３°±０．２°、３０．１９°±０．２°、３１．８３°±０．２°、３６．１１°±０．２°及び４１．５５°±０．２°の２θ角での回折ピークを含むことを特徴とし、
前記硫酸水素塩は、硫酸水素塩の結晶形Ａであり、前記硫酸水素塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、６．４９°±０．２°、６．８１°±０．２°、８．７５°±０．２°、１１．５４°±０．２°、１３．０６°±０．２°、１３．６４°±０．２°、１３．７９°±０．２°、１４．１９°±０．２°、１４．７０°±０．２°、１６．２４°±０．２°、１７．１１°±０．２°、１８．１０°±０．２°、１８．５９°±０．２°、１９．４８°±０．２°、１９．６８°±０．２°、２１．２０°±０．２°、２１．５２°±０．２°、２１．９９°±０．２°、２３．２５°±０．２°、２４．０５°±０．２°、２４．５７°±０．２°、２５．５７°±０．２°、２５．９９°±０．２°、２６．３２°±０．２°、２６．９０°±０．２°、２７．０８°±０．２°、２７．９１°±０．２°、２８．６１°±０．２°、２９．４８°±０．２°、３１．０２°±０．２°、３２．８８°±０．２°、３３．５３°±０．２°、３５．２０°±０．２°、３８．４５°±０．２°、３９．５２°±０．２°、４０．５８°±０．２°、４１．７２°±０．２°及び４３．８１°±０．２°の２θ角での回折ピークを含むことを特徴とし、
前記リン酸塩は、リン酸塩の結晶形Ａであり、前記リン酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、５．０２°±０．２°、５．９５°±０．２°、７．４１°±０．２°、８．１５°±０．２°、９．２７°±０．２°、９．９３°±０．２°、１１．０６°±０．２°、１１．２７°±０．２°、１２．０２°±０．２°、１２．８２°±０．２°、１３．３０°±０．２°、１４．８７°±０．２°、１６．６２°±０．２°、１７．０９°±０．２°、１８．１１°±０．２°、１９．３２°±０．２°、１９．７９°±０．２°、２０．６９°±０．２°、２１．２２°±０．２°、２２．２７°±０．２°、２３．４１°±０．２°、２４．３８°±０．２°、２５．４７°±０．２°、２６．５８°±０．２°、２７．４３°±０．２°、２７．８７°±０．２°、２８．３２°±０．２°、２９．４５°±０．２°、３０．３４°±０．２°、３１．６２°±０．２°及び３３．７９°±０．２°の２θ角での回折ピークを含むことを特徴とし、或いは、
前記ｐ－トルエンスルホン酸塩は、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａであり、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、６．４９°±０．２°、９．５１°±０．２°、１０．０４°±０．２°、１０．５１°±０．２°、１０．７２°±０．２°、１１．７１°±０．２°、１２．６５°±０．２°、１３．２０°±０．２°、１４．１０°±０．２°、１４．３５°±０．２°、１４．９４°±０．２°、１５．８８°±０．２°、１６．４４°±０．２°、１６．８２°±０．２°、１７．２１°±０．２°、１７．８６°±０．２°、１８．３４°±０．２°、１９．０８°±０．２°、１９．５７°±０．２°、２０．１７°±０．２°、２０．６５°±０．２°、２０．８４°±０．２°、２１．２６°±０．２°、２１．８７°±０．２°、２２．２７°±０．２°、２２．４４°±０．２°、２２．８４°±０．２°、２３．１９°±０．２°、２３．５５°±０．２°、２４．２５°±０．２°、２４．８１°±０．２°、２５．５９°±０．２°、２６．２１°±０．２°、２６．９１°±０．２°、２７．３８°±０．２°、２７．９３°±０．２°、２８．２６°±０．２°、２８．８２°±０．２°、２９．１６°±０．２°、２９．６１°±０．２°、３０．１９°±０．２°、３１．３０°±０．２°、３１．９０°±０．２°、３２．４４°±０．２°、３３．２１°±０．２°、３３．９４°±０．２°、３５．３２°±０．２°、３６．４４°±０．２°、３７．３０°±０．２°、３７．６１°±０．２°、３８．５９°±０．２°、３９．５４°±０．２°、４２．２５°±０．２°、４４．６１°±０．２°及び４７．３２°±０．２°の２θ角での回折ピークを含むことを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の塩。

【請求項5】

前記硫酸塩は、硫酸塩の結晶形Ａであり、前記硫酸塩の結晶形Ａは、実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とし、
前記硫酸水素塩は、硫酸水素塩の結晶形Ａであり、前記硫酸水素塩の結晶形Ａは、実質的に図４に示すようなＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とし、
前記リン酸塩は、リン酸塩の結晶形Ａであり、前記リン酸塩の結晶形Ａは、実質的に図７に示すようなＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とし、或いは、
前記ｐ－トルエンスルホン酸塩は、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａであり、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａは、実質的に図１０に示すようなＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の塩。

【請求項6】

前記硫酸塩は、硫酸塩の結晶形Ａであり、前記硫酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量測定パターンは、１０５．０７℃±３℃及び１８５．０８℃±３℃の吸熱ピークと、２３３．００℃±３℃の発熱ピークとを含むことを特徴とし、
前記硫酸水素塩は、硫酸水素塩の結晶形Ａであり、前記硫酸水素塩の結晶形Ａの示差走査熱量測定パターンは、１９６．０２℃±３℃の吸熱ピークと、２０１．８５℃±３℃及び２４６．３０℃±３℃の発熱ピークとを含むことを特徴とし、
前記リン酸塩は、リン酸塩の結晶形Ａであり、リン酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量測定パターンは、２０５．７０℃±３℃の発熱ピークを含むことを特徴とし、或いは、
前記ｐ－トルエンスルホン酸塩は、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａであり、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量測定パターンは、７３．８９℃±３℃の吸熱ピークと、２３１．６８℃±３℃の発熱ピークとを含むことを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の塩。

【請求項7】

前記硫酸塩は、硫酸塩の結晶形Ａであり、前記硫酸塩の結晶形Ａは、実質的に図２に示すような示差走査熱量測定パターンを有することを特徴とし、
硫酸水素塩は、硫酸水素塩の結晶形Ａであり、前記硫酸水素塩の結晶形Ａは、実質的に図５に示すような示差走査熱量測定パターンを有することを特徴とし、
前記リン酸塩は、リン酸塩の結晶形Ａであり、前記リン酸塩の結晶形Ａは、実質的に図８に示すような示差走査熱量測定パターンを有することを特徴とし、或いは、
前記ｐ－トルエンスルホン酸塩は、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａであり、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａは、実質的に図１１に示すような示差走査熱量測定パターンを有することを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の塩。

【請求項8】

前記硫酸塩は、硫酸塩の結晶形Ａであり、前記硫酸塩の結晶形Ａは、実質的に図３に示すような熱重量減少分析パターンを有することを特徴とし、
前記硫酸水素塩は、硫酸水素塩の結晶形Ａであり、前記硫酸水素塩の結晶形Ａは、実質的に図６に示すような熱重量減少分析パターンを有することを特徴とし、
前記リン酸塩は、リン酸塩の結晶形Ａであり、前記リン酸塩の結晶形Ａは、実質的に図９に示すような熱重量減少分析パターンを有することを特徴とし、或いは、
前記ｐ－トルエンスルホン酸塩は、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａであり、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａは、実質的に図１２に示すような熱重量減少分析パターンを有することを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の塩。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか一項に記載の塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤又はそれらの組み合わせとを含む、医薬組成物。

【請求項10】

請求項１～８のいずれか一項に記載の塩又は請求項９に記載の医薬組成物の、ＰＩ３Ｋキナーゼ異常関連疾患を予防、処置、治療又は軽減する医薬品の製造における用途。

【請求項11】

前記ＰＩ３Ｋキナーゼ異常関連疾患は、呼吸器疾患、ウイルス感染、非ウイルス気道感染、アレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、血液悪性疾患、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植拒絶、肺損傷又は疼痛である、請求項１０に記載の用途。

【請求項12】

前記ＰＩ３Ｋキナーゼ異常関連疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ウイルス性気道感染、ウイルス性呼吸器疾患悪化、アスペルギルス病、リーシュマニア症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、血液悪性疾患、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植拒絶、肺損傷、全身炎症性疼痛、糖尿病性神経障害、慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセル白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外辺縁帯リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、胸腺縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾辺縁帯リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫、単クローン性ガンマグロブリン症又はＢ細胞種リンパ腫である、請求項１０に記載の用途。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬の技術分野に属し、アミノピリミジン系化合物の塩及びその用途に関し、具体的には、（Ｓ）－２－（１－（（６－アミノ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）－５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの塩及び上記塩を含む医薬組成物に関し、さらに医薬品の製造におけるそれらの用途に関する。

【背景技術】

【0002】

イノシトールリン酸３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋキナーゼ又はＰＩ３Ｋｓ）は、脂質キナーゼのファミリーとして、多くの細胞プロセス、例えば細胞の生存、増殖及び分化において重要な調節作用を発揮する。ＰＩ３Ｋｓは、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）及びＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の下流伝達における主な影響因子として、リン脂質を生成することにより、様々な成長因子及び因子からのシグナルを細胞内に伝達して、セリン－スレオニンプロテインキナーゼＡＫＴ（プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）とも呼ばれる）及び他の下流経路を活性化する。癌抑制遺伝子又はＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシン・ホモログ）は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路において最も重要な逆調節剤である（「Ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＰＩ３Ｋ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｎｅｔｗｏｒｋ．」Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１１、３（５）、５４９－５６５）。

【0003】

これまで、８種類の哺乳動物のＰＩ３Ｋｓは、同定されており、遺伝子配列、構造、アダプター分子、発現、活性化機構及び基質の違いによって３種類（Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ）に分けられる。そのうち、種類ＩのＰＩ３Ｋｓは、シグナル伝達経路及び調節タンパク質によってＩＡ及びＩＢの２種類に分けられる。種類ＩＡのＰＩ３Ｋｓ（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ及びＰＩ３Ｋδ）は、触媒サブユニットｐ１１０（それぞれｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δ）と調節サブユニットｐ８５（例えば、ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５δ、ｐ５５α及びｐ５０α）とからなるヘテロ二量体複合体である。触媒活性を有するサブユニットｐ１１０にＡＴＰリン酸化ホスファチジルイノシトール（ＰＩ、ＰｔｄＩｎｓ）、ＰＩ４Ｐ及びＰＩ（４，５）Ｐ２が用いられる。これらのシグナル応答は、一般的に、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）により伝達される。種類ＩＢのＰＩ３Ｋγのシグナルは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）により伝達され、触媒サブユニットｐ１１０γからなり、ｐ１１０γに関連する調節サブユニットは、種類ＩＡのサブタイプと異なる。

【0004】

ＰＩ３Ｋδシグナル伝達は、Ｂ細胞の生存、遊走及び活性化に関連付けられている（Ｐｕｒｉ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１２、３（２５６）、１－１６、ページ１～５、及びＣｌａｙｔｏｎ、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ、２００２、１９６（６）：７５３－６３）。 例えば、ＰＩ３Ｋδは、Ｂ細胞受容体で駆動される抗原依存性Ｂ細胞の活性化に必要なものである。ＰＩ３Ｋδ阻害は、Ｂ細胞の付着、生存、活性化及び増殖を遮断することにより、Ｂ細胞のＴ細胞に対する活性化能力を阻害して、その活性化を阻害し、かつ自己抗体及び炎症促進性サイトカインの分泌を減少させる。したがって、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、Ｂ細胞の活性化を阻害する能力により、類似の方法（例えば、Ｂ細胞をリツキシマブにより除去する）で治療できるＢ細胞媒介性疾患を治療することが期待される。実際、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、リツキシマブを用いて治療できる複数の自己免疫疾患（例えば、関節炎）を有するマウスモデルに適用できることが示される（Ｐｕｒｉ（２０１２））。また、ｐ１１０δ遺伝子を欠くマウスにおいてＭＺ及びＢ－１細胞がほとんど存在しないため、自己免疫に関連する先天的Ｂ細胞は、ＰＩ３Ｋδ活性に敏感である（Ｐｕｒｉ（２０１２））。ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、自己免疫疾患に関与するＭＺ及びＢ－１細胞の輸送及び活性化を低減することができる。

【0005】

全ての４種類の種類ＩのＰＩ３Ｋサブタイプは、炎症性疾患におけるこれらの潜在的な作用に加えて、癌においても作用を果たすことができる。ｐ１１０αをコードする遺伝子は、一般的な癌（乳癌、前立腺癌、大腸癌及び子宮内膜癌を含む）において頻繁に突然変異する（Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、３０４（５６７０）：５５４；Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００６、１８（１）：７７－８２）。これらの突然変異の８０％は、上記酵素のヘリックス又はキナーゼドメインにおける３種のアミノ酸置換のうちの１種により表され、キナーゼ活性の顕著なアップレギュレーションを引き起こすため、細胞培養物及び動物モデルにおいて発癌性形質転換を生じる（Ｋａｎｇら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００５，１０２（３）：８０２－７、Ｂａｄｅｒら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００６、１０３（５）：１４７５－９）。他のＰＩ３Ｋサブタイプにおいてこのような突然変異が同定されないが、それらが悪性腫瘍の発生及び発展を促進できる証拠がある。急性骨髄芽球性白血病においてＰＩ３Ｋδの一貫した過剰発現が観察され（Ｓｕｊｏｂｅｒｔら、Ｂｌｏｏｄ、２００５、１０６（３）：１０６３－６）、かつＰＩ３Ｋδ阻害剤は、白血病細胞の成長を阻止することができる（Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００６、２５（５０）：６６４８－５９）。慢性骨髄性白血病においてＰＩ３Ｋγの発現の増加が観察される（Ｈｉｃｋｅｙら、Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６、２８１（５）：２４４１－５０）。また、脳腫瘍、大腸癌及び膀胱癌において、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ及びＰＩ３Ｋδの発現の変化が観察される（Ｂｅｎｉｓｔａｎｔら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００、１９（４４）：５０８３－９０、Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉら、Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．２００４、１４（４）：３７２－７、Ｋｎｏｂｂｅら、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００５、３１（５）：４８６－９０）。

【0006】

国際特許出願ＷＯ２０１９１４３８７４Ａ１には、ＰＩ３Ｋキナーゼの異常な発現に関連する疾患、例えば血液悪性疾患などを治療又は軽減することができる化合物（Ｓ）－２－（１－（（６－アミノ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）－５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（式（Ｉ）で表される化合物）が開示される。該化合物は、溶解性が低く、動物体内での吸収が不如意であり、安定性が低いなどの問題があり、これらの欠陥は、後続の製剤開発に多くの不都合をもたらす。

【化1】

【0007】

医薬活性成分の異なる塩又は固体形態は、異なる性質を有する可能性がある。異なる塩又は固体形態の性質を変化させることにより、配合方法の改善を提供することができ、例えば、合成又は処理を容易にし、溶出率を向上させるか又は安定性及び保存期間を向上させることができる。異なる塩又は固体形態による性質の変化は、最終的な製剤製品の薬理性質を改善することもでき、例えば、暴露量、生物学的利用率を向上させるか又は半減期を延長することができる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】国際特許出願第２０１９１４３８７４号明細書

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】「Ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＰＩ３Ｋ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｎｅｔｗｏｒｋ．」Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１１、３（５）、５４９－５６５）

【非特許文献2】Ｐｕｒｉ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１２、３（２５６）、１－１６、ページ１～５

【非特許文献3】Ｃｌａｙｔｏｎ、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ、２００２、１９６（６）：７５３－６３

【非特許文献4】Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、３０４（５６７０）：５５４；

【非特許文献5】Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００６、１８（１）：７７－８２

【非特許文献6】Ｋａｎｇら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００５，１０２（３）：８０２－７

【非特許文献7】Ｂａｄｅｒら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００６、１０３（５）：１４７５－９

【非特許文献8】Ｓｕｊｏｂｅｒｔら、Ｂｌｏｏｄ、２００５、１０６（３）：１０６３－６

【非特許文献9】Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００６、２５（５０）：６６４８－５９

【非特許文献10】Ｈｉｃｋｅｙら、Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６、２８１（５）：２４４１－５０

【非特許文献11】Ｂｅｎｉｓｔａｎｔら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００、１９（４４）：５０８３－９０

【非特許文献12】Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉら、Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．２００４、１４（４）：３７２－７

【非特許文献13】Ｋｎｏｂｂｅら、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００５、３１（５）：４８６－９０

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の塩を提供する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩を提供し、本発明に記載の塩は、高い安定性を有し、かつ優れた薬物動態学などの性質を有するため、より優れた製薬可能性を有する。

【0011】

具体的には、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の塩、及び前記塩を含む医薬組成物に関し、さらに、ＰＩ３Ｋキナーゼの異常な発現に関連する疾患を治療又は予防する医薬品の製造におけるそれらの用途に関する。本発明に記載の塩は、溶媒和物形態、例えば水和物形態であってもよい。

【課題を解決するための手段】

【0012】

一態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の塩を提供する。

【化2】

【0013】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩又はクエン酸塩などを含むが、これらに限定されない。

【0014】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の塩は、式（Ｉ）で表される化合物の硫酸塩である。

【0015】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸塩は、式（Ｉ）で表される化合物の硫酸塩の結晶形Ａである。

【0016】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、５．３７°±０．２°、６．９０°±０．２°、１１．８２°±０．２°、１６．５１°±０．２°、２０．５０°±０．２°及び２５．９５°±０．２°の２θ角での回折ピークを含む。

【0017】

別のいくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、５．３７°±０．２°、６．２０°±０．２°、６．９０°±０．２°、１１．８２°±０．２°、１６．５１°±０．２°、１６．６０°±０．２°、１９．１８°±０．２°、２０．１０°±０．２°、２０．５０°±０．２°、２１．６４°±０．２°、２５．９５°±０．２°及び２９．６３°±０．２°の２θ角での回折ピークを含む。

【0018】

別のいくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、５．３７°±０．２°、６．２０°±０．２°、６．９０°±０．２°、８．７４°±０．２°、１０．７７°±０．２°、１０．９９°±０．２°、１１．８２°±０．２°、１２．４５°±０．２°、１５．６１°±０．２°、１６．５１°±０．２°、１６．６０°±０．２°、１７．０８°±０．２°、１７．５７°±０．２°、１７．９１°±０．２°、１８．６２°±０．２°、１９．１８°±０．２°、２０．１０°±０．２°、２０．５０°±０．２°、２０．９１°±０．２°、２１．６４°±０．２°、２２．２４°±０．２°、２３．３１°±０．２°、２３．７０°±０．２°、２３．８３°±０．２°、２４．４１°±０．２°、２４．８７°±０．２°、２５．１８°±０．２°、２５．５９°±０．２°、２５．９５°±０．２°、２７．１５°±０．２°、２７．５５°±０．２°、２７．９８°±０．２°、２８．１９°±０．２°、２８．５１°±０．２°、２９．６３°±０．２°、３０．１９°±０．２°、３１．８３°±０．２°、３６．１１°±０．２°及び４１．５５°±０．２°の２θ角での回折ピークを含む。

【0019】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸水素塩は、式（Ｉ）で表される化合物の硫酸水素塩の結晶形Ａである。

【0020】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸水素塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、６．４９°±０．２°、６．８１°±０．２°、１１．５４°±０．２°、１３．７９°±０．２°、２１．９９°±０．２°、２５．９９°±０．２°及び２６．３２°±０．２°の２θ角での回折ピークを含む。

【0021】

別のいくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸水素塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、６．４９°±０．２°、６．８１°±０．２°、８．７５°±０．２°、１１．５４°±０．２°、１３．０６°±０．２°、１３．６４°±０．２°、１３．７９°±０．２°、１６．２４°±０．２°、１７．１１°±０．２°、２１．９９°±０．２°、２５．９９°±０．２°、２６．３２°±０．２°、２６．９０°±０．２°及び２７．９１°±０．２°の２θ角での回折ピークを含む。

【0022】

別のいくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸水素塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、６．４９°±０．２°、６．８１°±０．２°、８．７５°±０．２°、１１．５４°±０．２°、１３．０６°±０．２°、１３．６４°±０．２°、１３．７９°±０．２°、１４．１９°±０．２°、１４．７０°±０．２°、１６．２４°±０．２°、１７．１１°±０．２°、１８．１０°±０．２°、１８．５９°±０．２°、１９．４８°±０．２°、１９．６８°±０．２°、２１．２０°±０．２°、２１．５２°±０．２°、２１．９９°±０．２°、２３．２５°±０．２°、２４．０５°±０．２°、２４．５７°±０．２°、２５．５７°±０．２°、２５．９９°±０．２°、２６．３２°±０．２°、２６．９０°±０．２°、２７．０８°±０．２°、２７．９１°±０．２°、２８．６１°±０．２°、２９．４８°±０．２°、３１．０２°±０．２°、３２．８８°±０．２°、３３．５３°±０．２°、３５．２０°±０．２°、３８．４５°±０．２°、３９．５２°±０．２°、４０．５８°±０．２°、４１．７２°±０．２°及び４３．８１°±０．２°の２θ角での回折ピークを含む。

【0023】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の塩は、式（Ｉ）で表される化合物のリン酸塩である。

【0024】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のリン酸塩は、式（Ｉ）で表される化合物のリン酸塩の結晶形Ａである。

【0025】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のリン酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、７．４１°±０．２°、１１．０６°±０．２°、１１．２７°±０．２°、１６．６２°±０．２°、１９．３２°±０．２°、２２．２７°±０．２°及び２４．３８°±０．２°の２θ角での回折ピークを含む。

【0026】

別のいくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のリン酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、７．４１°±０．２°、９．２７°±０．２°、１１．０６°±０．２°、１１．２７°±０．２°、１２．０２°±０．２°、１３．３０°±０．２°、１６．６２°±０．２°、１９．３２°±０．２°、２０．６９°±０．２°、２２．２７°±０．２°、２４．３８°±０．２°、２６．５８°±０．２°、２７．８７°±０．２°及び２８．３２°±０．２°の２θ角での回折ピークを含む。

【0027】

別のいくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のリン酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、５．０２°±０．２°、５．９５°±０．２°、７．４１°±０．２°、８．１５°±０．２°、９．２７°±０．２°、９．９３°±０．２°、１１．０６°±０．２°、１１．２７°±０．２°、１２．０２°±０．２°、１２．８２°±０．２°、１３．３０°±０．２°、１４．８７°±０．２°、１６．６２°±０．２°、１７．０９°±０．２°、１８．１１°±０．２°、１９．３２°±０．２°、１９．７９°±０．２°、２０．６９°±０．２°、２１．２２°±０．２°、２２．２７°±０．２°、２３．４１°±０．２°、２４．３８°±０．２°、２５．４７°±０．２°、２６．５８°±０．２°、２７．４３°±０．２°、２７．８７°±０．２°、２８．３２°±０．２°、２９．４５°±０．２°、３０．３４°±０．２°、３１．６２°±０．２°及び３３．７９°±０．２°の２θ角での回折ピークを含む。

【0028】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の塩は、式（Ｉ）で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩である。

【0029】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩は、式（Ｉ）で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａである。

【0030】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、６．４９°±０．２°、１０．０４°±０．２°、１１．７１°±０．２°、１４．１０°±０．２°、１７．８６°±０．２°、２０．８４°±０．２°及び２１．８７°±０．２°の２θ角での回折ピークを含む。

【0031】

別のいくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、６．４９°±０．２°、９．５１°±０．２°、１０．０４°±０．２°、１０．５１°±０．２°、１０．７２°±０．２°、１１．７１°±０．２°、１４．１０°±０．２°、１４．９４°±０．２°、１６．８２°±０．２°、１７．８６°±０．２°、２０．８４°±０．２°、２１．８７°±０．２°、２６．２０°±０．２°及び２８．２６°±０．２°の２θ角での回折ピークを含む。

【0032】

別のいくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、６．４９°±０．２°、９．５１°±０．２°、１０．０４°±０．２°、１０．５１°±０．２°、１０．７２°±０．２°、１１．７１°±０．２°、１２．６５°±０．２°、１３．２０°±０．２°、１４．１０°±０．２°、１４．３５°±０．２°、１４．９４°±０．２°、１５．８８°±０．２°、１６．４４°±０．２°、１６．８２°±０．２°、１７．２１°±０．２°、１７．８６°±０．２°、１８．３４°±０．２°、１９．０８°±０．２°、１９．５７°±０．２°、２０．１７°±０．２°、２０．６５°±０．２°、２０．８４°±０．２°、２１．２６°±０．２°、２１．８７°±０．２°、２２．２７°±０．２°、２２．４４°±０．２°、２２．８４°±０．２°、２３．１９°±０．２°、２３．５５°±０．２°、２４．２５°±０．２°、２４．８１°±０．２°、２５．５９°±０．２°、２６．２１°±０．２°、２６．９１°±０．２°、２７．３８°±０．２°、２７．９３°±０．２°、２８．２６°±０．２°、２８．８２°±０．２°、２９．１６°±０．２°、２９．６１°±０．２°、３０．１９°±０．２°、３１．３０°±０．２°、３１．９０°±０．２°、３２．４４°±０．２°、３３．２１°±０．２°、３３．９４°±０．２°、３５．３２°±０．２°、３６．４４°±０．２°、３７．３０°±０．２°、３７．６１°±０．２°、３８．５９°±０．２°、３９．５４°±０．２°、４２．２５°±０．２°、４４．６１°±０．２°及び４７．３２°±０．２°の２θ角での回折ピークを含む。

【0033】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸塩は、硫酸塩の結晶形Ａであり、前記硫酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量測定パターンは、１０５．０７℃±３℃及び１８５．０８℃±３℃の吸熱ピークと、２３３．００℃±３℃の発熱ピークとを含む。

【0034】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸水素塩は、硫酸水素塩の結晶形Ａであり、前記硫酸水素塩の結晶形Ａの示差走査熱量測定パターンは、１９６．０２℃±３℃の吸熱ピークと、２０１．８５℃±３℃及び２４６．３０℃±３℃の発熱ピークとを含む。

【0035】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のリン酸塩は、リン酸塩の結晶形Ａであり、前記リン酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量測定パターンは、２０５．７０℃±３℃の発熱ピークを含む。

【0036】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩は、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａであり、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量測定パターンは、７３．８９℃±３℃の吸熱ピークと、２３１．６８℃±３℃の発熱ピークとを含む。

【0037】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸塩は、硫酸塩の結晶形Ａであり、前記硫酸塩の結晶形Ａは、１００．０６℃に加熱されると、６．４０８％重量減少し、１００．０６℃から２０５．２３℃に継続して加熱されると、３．０５８％重量減少し、前記重量減少割合の許容誤差は、±０．１％である。

【0038】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸水素塩は、硫酸水素塩の結晶形Ａであり、前記硫酸水素塩の結晶形Ａは、１３７．４９℃に加熱されると、６．８６９％重量減少し、１３７．４９℃から２１５．４０℃に継続して加熱されると、２．８７３％重量減少し、前記重量減少割合の許容誤差は、±０．１％である。

【0039】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のリン酸塩は、リン酸塩の結晶形Ａであり、前記リン酸塩の結晶形Ａは、１１９．３９℃に加熱されると、３．２９４％重量減少し、前記重量減少割合の許容誤差は、±０．１％である。

【0040】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩は、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａであり、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａは、１５０．１０℃に加熱すると、１．７０９％重量減少し、前記重量減少割合の許容誤差は、±０．１％である。

【0041】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸塩は、硫酸塩の結晶形Ａであり、前記硫酸塩の結晶形Ａは、実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する。

【0042】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸塩は、硫酸塩の結晶形Ａであり、前記硫酸塩の結晶形Ａは、実質的に図２に示すような示差走査熱量測定パターンを有する。

【0043】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸塩は、硫酸塩の結晶形Ａであり、前記硫酸塩の結晶形Ａは、実質的に図３に示すような熱重量減少分析パターンを有する。

【0044】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸水素塩は、硫酸水素塩の結晶形Ａであり、前記硫酸水素塩の結晶形Ａは、実質的に図４に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する。

【0045】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸水素塩は、硫酸水素塩の結晶形Ａであり、前記硫酸水素塩の結晶形Ａは、実質的に図５に示すような示差走査熱量測定パターンを有する。

【0046】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の硫酸水素塩は、硫酸水素塩の結晶形Ａであり、前記硫酸水素塩の結晶形Ａは、実質的に図６に示すような熱重量減少分析パターンを有する。

【0047】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のリン酸塩は、リン酸塩の結晶形Ａであり、前記リン酸塩の結晶形Ａは、実質的に図７に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する。

【0048】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のリン酸塩は、リン酸塩の結晶形Ａであり、前記リン酸塩の結晶形Ａは、実質的に図８に示すような示差走査熱量測定パターンを有する。

【0049】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のリン酸塩は、リン酸塩の結晶形Ａであり、前記リン酸塩の結晶形Ａは、実質的に図９に示すような熱重量減少分析パターンを有する。

【0050】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩は、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａであり、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａは、実質的に図１０に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する。

【0051】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩は、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａであり、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａは、実質的に図１１に示すような示差走査熱量測定パターンを有する。

【0052】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩は、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａであり、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａは、実質的に図１２に示すような熱重量減少分析パターンを有する。

【0053】

別の態様において、本発明、本発明に記載の塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤又はそれらの組み合わせとを含む医薬組成物に関する。

【0054】

一態様において、本発明は、前記塩又は前記医薬組成物の、患者のＰＩ３Ｋキナーゼの異常な発現に関連する疾患を予防、治療又は軽減する医薬品の製造における用途に関する。

【0055】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の疾患は、呼吸器疾患、ウイルス感染、非ウイルス気道感染、アレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、血液悪性疾患、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植拒絶、肺損傷又は疼痛である。

【0056】

別の態様において、本発明は、前記塩又は前記医薬組成物の、患者のＰＩ３Ｋキナーゼの異常な発現に関連する疾患の少なくとも一部を予防、治療又は軽減する医薬品の製造における用途に関する。

【0057】

いくつかの実施形態において、本発明に記載の疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ウイルス性気道感染、ウイルス性呼吸器疾患悪化、アスペルギルス病、リーシュマニア症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、血液悪性疾患、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植拒絶、肺損傷、全身炎症性疼痛、糖尿病性神経障害、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ヘアリーセル白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外辺縁帯リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、胸腺縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾辺縁帯リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫、単クローン性ガンマグロブリン症（ＭＧＵＳ）又はＢ細胞種リンパ腫である。

【0058】

本発明の一態様に係る、患者のＰＩ３Ｋキナーゼの異常な発現に関連する疾患を予防、治療又は軽減する方法は、本発明に記載の塩又は前記医薬組成物を薬学的に許容される有効量で患者に投与する工程を含む。

【0059】

別の態様において、本発明は、さらに式（Ｉ）で表される化合物の塩の製造方法に関する。

【0060】

本発明に記載の塩の製造方法に用いられる溶媒は、特に限定されず、出発原料をある程度で溶解し、かつその性質に影響を与えない任意の溶媒は、いずれも本発明に含まれる。なお、本分野の多くの類似の変更、同等置換、又は本発明に説明されたものと等しい溶媒、溶媒の組み合わせ、及び溶媒を組み合わせる様々な比率は、いずれも本発明の範囲内に含まれると見なされる。本発明は、各反応工程で用いられる好ましい溶媒を与える。

【0061】

本発明に記載の塩又はその結晶形の製造実験は、実施例の部分で詳細に説明する。また、本発明は、前記塩又はその結晶形の薬理測定実験（例えば、薬物動態学実験）及び安定性実験などを提供する。実験により、本発明に記載の塩又はその結晶形は、高い安定性及び薬物動態的性質を有することが証明される。
定義及び一般的な用語

【0062】

特に断りのない限り、本発明に用いられる全ての技術的用語及び科学的用語は、本発明の属する分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本発明に係る全ての特許及び公開出版物は、引用により全体として本発明に組み込まれている。本発明の実践又は試験において、本発明に記載のものと類似又は同様の任意の方法及び物質を用いることができるが、本発明に記載されたのは好ましい方法、装置及び物質である。

【0063】

「結晶形」又は「結晶形態」とは、高度に規則的な化学構造を有する固体を指し、単一成分又は多成分結晶、及び／又は化合物の結晶多形体、溶媒和物、水和物、包接化合物、共晶、塩、塩の溶媒和物、塩の水和物を含むが、これらに限定されない。物質の結晶形態は、本分野で知られている多くの方法で得ることができる。このような方法は、溶融結晶化、溶融冷却、溶媒結晶化、ナノポア又はキャピラリーなどの限定された空間における結晶化、ポリマーなどの表面又はテンプレートでの結晶化、共結晶反分子のような添加剤の存在下での結晶化、溶媒除去、脱水、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散、昇華、反応結晶化、逆溶媒添加、研磨及び溶媒滴下粉砕などを含むが、これらに限定されない。

【0064】

「溶媒」とは、物質（典型的には液体）であり、他の物質（典型的には固体）を完全に又は部分的に溶解することができる物質を指す。本発明の実施に用いられる溶媒は、水、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ブタノール、ｔ－ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸、ヘプタン、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、メシチレン、ニトロメタン、ポリエチレングリコール、プロパノール、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、それらの混合物などを含むが、それらに限定されない。

【0065】

「逆溶媒」とは、生成物（又は生成物前駆体）の溶媒からの沈殿を促進する流体を指す。逆溶媒は、低温ガス、又は化学反応により沈殿を促進する流体、又は溶媒中の生成物の溶解度を低下させる流体を含み得る。それは、溶媒と同じ液体であるが、異なる温度のものであってもよく、溶媒と異なる液体であってもよい。

【0066】

「溶媒和物」とは、表面、格子内、又は表面及び格子内に、溶媒を有する化合物を指し、上記溶媒は、水、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ブタノール、ｔ－ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸、ヘプタン、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、メチルピロリドン、メシチレン、ニトロメタン、ポリエチレングリコール、プロパノール、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン及びそれらの混合物などであってもよい。溶媒和物の１つの具体的な例は、水和物であり、表面、格子内、又は表面及び格子内の溶媒が水である。物質の表面、格子内、又は表面及び格子内において、水和物は、水以外の他の溶媒を有してもよく、有していなくてもよい。

【0067】

結晶形は、様々な技術手段、例えばＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、赤外吸収スペクトル法（ＩＲ）、融点法、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、熱重量分析法（ＴＧＡ）、核磁気共鳴法、ラマンスペクトル、Ｘ線単結晶回折、溶解熱量測定法、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、定量分析、溶解度及び溶解速度などにより同定することができる。

【0068】

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、結晶形の変化、結晶化度、結晶構造状態などの情報を測定することができ、結晶形を同定する一般的な手段である。ＸＲＰＤパターンのピーク位置は、主に結晶形の構造により決められ、実験の詳細に対して相対的に感受性が低く、その相対ピーク高さは、試料の製造及び機器の幾何学的形状に関する多くの要因により決められる。したがって、いくつかの実施形態において、本発明に係る結晶形は、いくつかのピーク位置を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、それは、実質的に本発明の図面に提供されるＸＲＰＤパターンに示すとおりである。また、ＸＲＰＤパターンの２θの計測に実験誤差があってもよく、異なる機器及び異なる試料によるＸＲＰＤパターンの２θの計測はわずかに異なる可能性があるため、上記２θの数値は、絶対的なものと見なすことができない。本試験に用いられる機器の状況に従い、回折ピークの許容誤差は、±０．２^ｏである。

【0069】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、手順制御下で、絶えず加熱するか又は降温することにより、試料と不活性参照物（一般的なα－Ａｌ_２Ｏ_３）との間のエネルギー差の温度による変化を測定する技術である。ＤＳＣ曲線の吸熱ピーク高さは、試料の製造及び機器の幾何学的形状に関する多くの要因により決められるが、ピーク位置は、実験の詳細に対して相対的に感受性が低い。したがって、いくつかの実施形態において、本発明に記載の結晶形は、特徴的なピークの位置を有するＤＳＣパターンによって特徴付けられ、それは実質的に本発明の図面に提供されるＤＳＣパターンに示すとおりである。また、ＤＳＣパターンに実験誤差があってもよく、異なる機器及び異なる試料によるＤＳＣパターンのピーク位置及びピーク値は、わずかに異なる可能性があるため、上記ＤＳＣ吸熱ピークのピーク位置又はピークの数値は、絶対的なものと見なすことができない。本試験に用いられる機器の状況に従い、吸熱ピークの許容誤差は、±３°である。

【0070】

熱重量分析（ＴＧＡ）は、手順制御下で、物質の質量の温度に伴う変化を測定する技術であり、結晶中の溶媒の喪失又は試料の昇華、分解の過程を検査することに適し、結晶中に結晶水又は結晶溶媒が含まれることを推測することができる。ＴＧＡ曲線が示す質量変化は、試料の製造及び機器などの多くの要因により決められ、異なる機器及び異なる試料による、ＴＧＡによって検出される質量変化は、わずかに異なる。本試験に用いられる機器の状況に従い、質量変化の許容誤差は、±０．１％である。

【0071】

本発明の文脈において、Ｘ線粉末回折パターンにおける２θ値は、いずれも度（°）を単位とする。

【0072】

「実質的に図に示すような」という用語とは、Ｘ線粉末回折パターン、ＤＳＣパターン、ラマンスペクトルパターン又は赤外スペクトルパターンにおける少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％のピークがその図に表示されることを指す。

【0073】

スペクトル及び／又はグラフに示すデータについて言及する場合、「ピーク」とは、当業者がバックグラウンドノイズに起因しないと認識する特徴を指す。

【0074】

本発明は、上記（Ｓ）－２－（１－（（６－アミノ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）－５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの塩及びその結晶形、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａに関し、これらは、実質的に純粋な結晶形で存在する。

【0075】

「実質的に純粋」とは、１つの結晶形が、他の１つ以上の結晶形を実質的に含まず、すなわち、結晶形の純度が少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、若しくは少なくとも９９．９％であること、又は、結晶形に他の結晶形を含むが、上記他の結晶形の、結晶形の総体積又は総重量に対する百分率は、２０％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、若しくは０．０１％未満であることを指す。

【0076】

「実質的に含まない」とは、結晶形の総体積又は総重量に対する、１つ以上の他の結晶形の百分率が２０％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、又は０．０１％未満であることを指す。

【0077】

ＸＲＰＤパターンにおける「相対強度」（又は「相対ピーク高さ」）とは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの全ての回折ピークのうちの第一に強いピークの強度を１００％とする場合、第一に強いピークの強度に対する他のピークの強度の比を指す。

【0078】

本発明の文脈において、「約」、「おおよそ」などの語句が用いられているか否かにかかわらず、与えられた値又は範囲の１０％以内に、好ましくは５％以内、特に１％以内にあることを意味する。或いは、当業者にとって、「約」又は「おおよそ」という用語は、平均値の許容可能な標準誤差の範囲内にあることを意味する。値Ｎを有する数が開示される場合、Ｎ＋／－１％、Ｎ＋／－２％、Ｎ＋／－３％、Ｎ＋／－５％、Ｎ＋／－７％、Ｎ＋／－８％又はＮ＋／－１０％以内の値を有する任意の数が明示的に開示され、ここで、「＋／－」とは、プラス又はマイナスを指す。

【0079】

本発明において「室温」とは、約１０^ｏＣ～約４０^ｏＣの温度を指す。いくつかの実施例において、「室温」とは、約２０^ｏＣ～約３０^ｏＣの温度を指し、他のいくつかの実施例において、「室温」とは、２０^ｏＣ、２２．５^ｏＣ、２５^ｏＣ、２７．５^ｏＣなどを指す。
本発明に記載の化合物の塩の医薬組成物、製剤、投与及び用途

【0080】

本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物の塩と、薬学的に許容される担体、補助剤、又は賦形剤とを含むことを特徴とする。本発明の医薬組成物中の化合物の塩の量は、ＰＩ３Ｋキナーゼ異常関連疾患を効果的で検出可能に治療又は軽減することができる。

【0081】

本発明に説明されるように、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、補助剤、又は賦形剤をさらに含み、本発明に用いられるこれらは、特定の目標剤形に適する任意の溶媒、希釈剤、又は他の液体賦形剤、分散剤又は懸濁剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤、乳化剤、防腐剤、固体結合剤又は潤滑剤などのいずれかを含む。Ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ、２００５、ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ、１９８８－１９９９、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋの文献に記載されているように、この文献の内容を総合すると、異なる担体は、薬学的に許容される組成物の製剤及びそれらの公知の製造方法に適用できることを示す。任意の通常の担体媒質が本発明の化合物の塩又はその結晶形Ａに適合しない場合、例えば、いずれかの望ましくない生物学的効果を生じたり、薬学的に許容される組成物の他のいずれかの成分と有害な方式で相互作用したりする場合を除いて、それらの用途が本発明の範囲に含まれる。

【0082】

薬学的に許容される担体とする物質は、イオン交換剤、アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清タンパク質）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム及び亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸エステル、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）、ガムパウダー、麦芽、ゼラチン、タルク粉末、賦形剤（例えば、ココアバター及び坐薬ワックス）、油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油）、ジオール系化合物（例えば、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、エステル（例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）、寒天、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）、アルギン酸、発熱物質を含まない水等張食塩液、リンゲル液、エタノール、リン酸緩衝溶液、他の無毒で適切な潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、調味剤、香料、防腐剤及び酸化防止剤を含むが、これらに限定されない。

【0083】

本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤、粒剤及び水性懸濁液又は溶液であってもよく、経口投与、注射投与、噴霧吸入法、局所投与、経直腸投与、経鼻投与、舌下投与、膣内投与与又は埋込型薬液注入装置による投与という経路で投与することができる。

【0084】

経口投与は、錠剤、丸剤、カプセル、分散可能な粉末、顆粒又は懸濁液、シロップ、エリキシル剤などの形式で投与することができ、外用方式投与は、軟膏剤、ゲル、薬物含有テープなどの形式で投与することができる。

【0085】

本発明の塩又はその結晶形は、好ましくは、投与量の軽減及び用量の均一性のために製剤の配合方法に応じて投与単位剤型として製造される。ここでの「投与単位剤型」という用語は、患者の適切な治療に必要な医薬品の物理的に分離した単位を指す。しかしながら、本発明の式（Ｉ）の化合物の塩又はその結晶形、又は本発明の医薬組成物の一日の総投与量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることを理解すべきである。具体的な有効投与量レベルは、いずれかの特殊な患者又は有機体に対して、治療される病症及び病症の重症度、具体的な化合物の塩又はその結晶形の活性、用いられる具体的な組成物、患者の年齢、体重、健康状態、性別、食習慣、投与時間、投与経路、用いられる具体的な化合物の塩又は結晶形の排出速度、治療の持続時間、医薬品の併用投与又は特殊効果を有する化合物の塩又はその結晶形との併用、及び他のいくつかの薬学的分野に公知の要因を含む多くの要因により決められる。

【0086】

用いられる活性成分の有効投与量は、用いられる化合物の塩又はその結晶形、投与様式及び治療される疾患の重症度に応じて変化することができる。しかしながら、一般的には、本発明の化合物の塩又はその結晶形は、毎日おおよそ０．２５～１０００ｍｇ／ｋｇの動物体重の投与量で投与される場合、望ましい効果を達成することができ、好ましくは、毎日２～４回に分けられた投与量で投与されるか、又は徐放方式で投与される。ほとんどの大型哺乳動物にとって、毎日の総投与量は、おおよそ１～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくはおおよそ２～８０ｍｇ／ｋｇの活性化合物の塩又はその結晶形である。内服に適する投与量形態は、固体又は液体の薬学的に許容される担体と密接に混合された約０．２５～５００ｍｇの活性化合物の塩又はその結晶形を含む。この投与量計画を調整することにより最適な治療応答を提供することができる。また、治療状況によって、毎日複数回に分けられた投与量で投与するか、又は投与量を比例的に減少させることができる。

【0087】

本発明に係る化合物の塩又はその結晶形、本発明の医薬組成物は、ＰＩ３Ｋキナーゼの活性を阻害することにより、ＰＩ３Ｋキナーゼの安定性及び／又は活性を調節し、かつＰＩ３Ｋを活性化して遺伝子の発現を調節することができる。上記化合物の塩又はその結晶形又は上記医薬組成物は、ＰＩ３Ｋキナーゼ関連の病症を治療し、予備的に治療するか又はその発作若しくは発展を遅延させる方法に用いることができ、上記疾患は、血液悪性疾患を含むが、これに限定されない。

【0088】

具体的には、本発明に係る化合物の塩又はその結晶形は、ＰＩ３Ｋキナーゼの活性を阻害するために用いることができる。上記化合物の塩又はその結晶形を投与することにより、ＰＩ３Ｋキナーゼの異常な発現に関連する病症を予防し、予備的に治療するか又は治療することができ、該病症は、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ウイルス性気道感染、ウイルス性呼吸器疾患悪化、アスペルギルス病、リーシュマニア症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、血液悪性疾患、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶、肺損傷、全身炎症性疼痛、糖尿病性神経障害、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ヘアリーセル白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外辺縁帯リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾辺縁帯リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫（無症候性骨髄腫とも呼ばれる）、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン症（ＭＧＵＳ）及びＢ細胞種リンパ腫を含む。

【図面の簡単な説明】

【0089】

【図1】式（Ｉ）で表される化合物の硫酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図2】式（Ｉ）で表される化合物の硫酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンである。

【図3】式（Ｉ）で表される化合物の硫酸塩の結晶形Ａの熱重量減少分析（ＴＧＡ）パターンである。

【図4】式（Ｉ）で表される化合物の硫酸水素塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図5】式（Ｉ）で表される化合物の硫酸水素塩の結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンである。

【図6】式（Ｉ）で表される化合物の硫酸水素塩の結晶形Ａの熱重量減少分析（ＴＧＡ）パターンである。

【図7】式（Ｉ）で表される化合物のリン酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図8】式（Ｉ）で表される化合物のリン酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンである。

【図9】式（Ｉ）で表される化合物のリン酸塩の結晶形Ａの熱重量減少分析（ＴＧＡ）パターンである。

【図10】式（Ｉ）で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図11】式（Ｉ）で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンである。

【図12】式（Ｉ）で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａの熱重量減少分析（ＴＧＡ）パターンである。

【図13】式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基の結晶形２のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【発明を実施するための形態】

【0090】

以下、実施例の態様によって本発明をさらに説明するが、本発明は、上記実施例の範囲内に限定されるものではない。

【0091】

本発明に用いられるＸ線粉末回折分析方法は、以下のとおりである。Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折装置でＣｕ－Ｋα放射（４５ＫＶ、４０ｍＡ）を用いてＸ線粉末回折パターンを得る。単結晶シリコン試料ホルダ上で粉末状試料を薄層にし、回転試料ステージに置き、３°～４０°の範囲内で０．０１６８°のステップサイズで分析する。Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアでデータを収集し、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓソフトウェアでデータを処理し、Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒソフトウェアでデータを読み取る。

【0092】

本発明に用いられる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の分析方法は、以下のとおりである。熱分析コントローラ付きのＴＡ Ｑ２０００モジュールを用いて示差走査熱量測定を行う。データを収集し、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓソフトウェアを用いて分析する。おおよそ１～５ｍｇの試料を正確に計量してカバー付きの特製アルミニウムるつぼに入れ、線形加熱装置を用いて１０℃／分で加熱し、室温から約３００℃まで試料を分析する。使用中、ＤＳＣセルを乾燥窒素ガスでパージする。

【0093】

本発明に用いられる熱重量減少分析（ＴＧＡ）方法は、以下のとおりである。熱分析コントローラ付きのＴＡＱ５００モジュールを用いて熱重量減少分析を行う。データを収集し、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓソフトウェアを用いて分析する。おおよそ１０ｍｇの試料を正確に計量して白金試料ディスクに入れ、線形加熱装置を用いて１０℃／分で加熱し、室温から約３００℃まで試料を分析する。使用中、ＴＧＡ炉室を乾燥窒素ガスでパージする。

【0094】

式（Ｉ）で表される化合物（Ｓ）－２－（１－（（６－アミノ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）－５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンは、国際出願ＷＯ２０１９１４３８７４Ａ１における実施例３４の合成方法を参照して得られる。
実施例
実施例１ 式（Ｉ）で表される化合物の硫酸塩の結晶形Ａ
１、硫酸塩の結晶形Ａの製造

【0095】

（Ｓ）－２－（１－（（６－アミノ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）－５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．５０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、実施例５を参照して製造されたもの）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に硫酸（０．１１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の水（０．３ｍＬ）溶液を添加し、さらに水（０．２ｍＬ）で硫酸秤量瓶をリンスした後、系に添加した。系を還流になるまで加熱し２０ｍｉｎ撹拌し、メタノール（６．０ｍＬ）を添加し、４ｈ還流撹拌し続け、系を溶解する過程で透明にすることができなかった。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを６０℃で１２ｈ送風乾燥させて、白色の固体の硫酸塩の結晶形Ａ（０．４６ｇ、収率７７％）を得た。
２、硫酸塩の結晶形Ａの同定

【0096】

（１）ＥｍｐｙｒｅａｎによるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析同定について、Ｃｕ－Ｋα放射を用いて、５．３７°、６．２０°、６．９０°、８．７４°、１０．７７°、１０．９９°、１１．８２°、１２．４５°、１５．６１°、１６．５１°、１６．６０°、１７．０８°、１７．５７°、１７．９１°、１８．６２°、１９．１８°、２０．１０°、２０．５０°、２０．９１°、２１．６４°、２２．２４°、２３．３１°、２３．７０°、２３．８３°、２４．４１°、２４．８７°、２５．１８°、２５．５９°、２５．９５°、２７．１５°、２７．５５°、２７．９８°、２８．１９°、２８．５１°、２９．６３°、３０．１９°、３１．８３°、３６．１１°及び４１．５５°の角度２θで表される特徴的なピークを有し、許容誤差が±０．２°であった。

【0097】

（２）ＴＡ Ｑ２０００による示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析同定について、走査速度が１０℃／分間であり、得られたＤＳＣ曲線は、実質的に図２に示すように、１０５．０７℃と１８５．０８℃の吸熱ピークと、２３３．００℃の発熱ピークとを含み、許容誤差が±３℃であった。

【0098】

（３）ＴＡ Ｑ５００による熱重量減少分析（ＴＧＡ）同定について、昇温速度が１０℃／分間であり、得られたＴＧＡ曲線は、実質的に図３に示すように、１００．０６℃に加熱すると、６．４０８％の重量減少を含み、１００．０６℃から２０５．２３℃に継続して加熱すると、３．０５８％の重量減少を含み、許容誤差が±０．１％であった。
実施例２ 式（Ｉ）で表される化合物の硫酸水素塩の結晶形Ａ
１、硫酸水素塩の結晶形Ａの製造

【0099】

（Ｓ）－２－（１－（（６－アミノ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）－５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．５０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、実施例５を参照して製造されたもの）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）溶液に硫酸（０．１１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の水（０．３ｍＬ）溶液を添加し、さらに水（０．２ｍＬ）で硫酸秤量瓶をリンスした後、系に添加した。系を還流になるまで加熱し２０ｍｉｎ撹拌し、アセトニトリル（６．０ｍＬ）を添加し、４ｈ還流撹拌し続け、系を溶解する過程で透明にした。室温まで冷却し、濾過し、アセトニトリル（２．０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを６０℃で１２ｈ送風乾燥させて、淡黄色の固体の硫酸水素塩の結晶形Ａ（０．６０ｇ、収率１００％）を得た。
２、硫酸水素塩の結晶形Ａの同定

【0100】

（１）ＥｍｐｙｒｅａｎによるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析同定について、Ｃｕ－Ｋα放射を用いて、６．４９°、６．８１°、８．７５°、１１．５４°、１３．０６°、１３．６４°、１３．７９°、１４．１９°、１４．７０°、１６．２４°、１７．１１°、１８．１０°、１８．５９°、１９．４８°、１９．６８°、２１．２０°、２１．５２°、２１．９９°、２３．２５°、２４．０５°、２４．５７°、２５．５７°、２５．９９°、２６．３２°、２６．９０°２７．０８°、２７．９１°、２８．６１°、２９．４８°、３１．０２°、３２．８８°、３３．５３°、３５．２０°、３８．４５°、３９．５２°、４０．５８°、４１．７２°及び４３．８１°の角度２θで表される特徴的なピークを有し、許容誤差が±０．２°であった。

【0101】

（２）ＴＡ Ｑ２０００による示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析同定について、走査速度が１０℃／分間であり、得られたＤＳＣ曲線は、実質的に図５に示すように、１９６．０２℃の吸熱ピークと、２０１．８５℃及び２４６．３０℃の発熱ピークとを含み、許容誤差が±３℃であった。

【0102】

（３）ＴＡ Ｑ５００による熱重量減少分析（ＴＧＡ）同定について、昇温速度が１０℃／分間であり、得られたＴＧＡ曲線は、実質的に図６に示すように、１３７．４９℃に加熱すると、６．８６９％の重量減少を含み、１３７．４９℃から２１５．４０℃に継続して加熱すると、２．８７３％の重量減少を含み、許容誤差が±０．１％であった。
実施例３ 式（Ｉ）で表される化合物のリン酸塩の結晶形Ａ
１、リン酸塩の結晶形Ａの製造

【0103】

（Ｓ）－２－（１－（（６－アミノ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）－５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、実施例５を参照して製造されたもの）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）溶液に硫酸（０．１１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の水（０．３ｍＬ）溶液を添加し、さらに水（０．２ｍＬ）でリン酸秤量瓶をリンスした後、系に添加した。系を還流になるまで加熱し２０ｍｉｎ撹拌し、アセトニトリル（６．０ｍＬ）を添加し、４ｈ還流撹拌し続け、系を溶解する過程で透明にすることができなかった。室温まで冷却し、濾過し、アセトニトリル（２．０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを６０℃で１２時間送風乾燥させて、白色の固体のリン酸塩の結晶形Ａ（０．５７ｇ、収率９５％）を得た。
２、リン酸塩の結晶形Ａの同定

【0104】

（１）ＥｍｐｙｒｅａｎによるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析同定について、Ｃｕ－Ｋα放射を用いて、５．０２°、５．９５°、７．４１°、８．１５°、９．２７°、９．９３°、１１．０６°、１１．２７°、１２．０２°、１２．８２°、１３．３０°、１４．８７°、１６．６２°、１７．０９°、１８．１１°、１９．３２°、１９．７９°、２０．６９°、２１．２２°、２２．２７°、２３．４１°、２４．３８°、２５．４７°、２６．５８°、２７．４３°、２７．８７°、２８．３２°、２９．４５°、３０．３４°、３１．６２°及び３３．７９°の角度２θで表される特徴的なピークを有し、許容誤差が±０．２°であった。

【0105】

（２）ＴＡ Ｑ２０００による示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析同定について、走査速度が１０℃／分間であり、得られたＤＳＣ曲線は、実質的に図８に示すように、２０５．７０℃の発熱ピークを含み、許容誤差が±３℃であった。

【0106】

（３）ＴＡ Ｑ５００による熱重量減少分析（ＴＧＡ）同定について、昇温速度が１０℃／分間であり、得られたＴＧＡ曲線は、実質的に図９に示すように、１１９．３９℃に加熱すると、３．２９４％の重量減少を含み、許容誤差が±０．１％であった。
実施例４ 式（Ｉ）で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａ
１、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａの製造

【0107】

（Ｓ）－２－（１－（（６－アミノ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）－５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３８．００ｇ、７６．８５ｍｍｏｌ、実施例５を参照して製造されたもの）、エタノール（２３０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）の懸濁溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１６．１３ｇ、８４．８０ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液を添加し、水（２０ｍＬ）で、酸液が盛られた瓶を洗浄した後、系に添加した。系を還流になるまで加熱し２ｈ撹拌し、次に室温まで下げて３０ｍｉｎ撹拌し、水（６９０ｍＬ）を添加し、１ｈ撹拌し続け、濾過し、反応フラスコをエタノール／水（ｖ／ｖ＝１／４、５０ｍＬ）で洗浄した後、洗浄液を共に濾過した。濾過ケーキを６０℃で一晩越し送風乾燥させて、淡黄色の固体（４５．８ｇ、収率８９．４％）を得た。
２、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａの同定

【0108】

（１）ＥｍｐｙｒｅａｎによるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析同定について、Ｃｕ－Ｋα放射を用いて、６．４９°、９．５１°、１０．０４°、１０．５１°、１０．７２°、１１．７１°、１２．６５°、１３．２０°、１４．１０°、１４．３５°、１４．９４°、１５．８８°、１６．４４°、１６．８２°、１７．２１°、１７．８６°、１８．３４°、１９．０８°、１９．５７°、２０．１７°、２０．６５°、２０．８４°、２１．２６°、２１．８７°、２２．２７°、２２．４４°、２２．８４°、２３．１９°、２３．５５°、２４．２５°、２４．８１°、２５．５９°、２６．２１°、２６．９１°、２７．３８°、２７．９３°、２８．２６°、２８．８２°、２９．１６°、２９．６１°、３０．１９°、３１．３０°、３１．９０°、３２．４４°、３３．２１°、３３．９４°、３５．３２°、３６．４４°、３７．３０°、３７．６１°、３８．５９°、３９．５４°、４２．２５°、４４．６１°及び４７．３２°の角度２θで表される特徴的なピークを有し、許容誤差が±０．２°であった。

【0109】

（２）ＴＡ Ｑ２０００による示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析同定について、走査速度が１０℃／分間であり、得られたＤＳＣ曲線は、実質的に図１１に示すように、７３．８９℃の吸熱ピークと、２３１．６８℃の発熱ピークとを含み、許容誤差が±３℃であった。

【0110】

（３）ＴＡ Ｑ５００による熱重量減少分析（ＴＧＡ）同定について、昇温速度が１０℃／分間であり、得られたＴＧＡ曲線は、実質的に図１２に示すように、１５０．１０℃に加熱すると、１．７０９％の重量減少を含み、許容誤差が±０．１％であった。
実施例５ 式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基の結晶形２
１、式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基の結晶形２の製造

【0111】

国際出願ＷＯ２０１９１４３８７４Ａ１における実施例３４の合成方法を参照して得られた。
２、式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基の結晶形２の同定

【0112】

ＥｍｐｙｒｅａｎによるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析同定は、Ｃｕ－Ｋα放射を用いた。本実施例の方法で製造された遊離塩基の結晶形２のＸ線粉末回折パターンは、実質的に図１３に示すとおりである。
実施例６ 本発明に記載の塩の薬物動態学実験
本発明に記載の塩及び遊離塩基の結晶形２のＢｅａｇｌｅ犬の体内での薬物動態測定実験方法

【0113】

本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の塩及び式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基の結晶形２をそれぞれカプセルに充填し、経口投与に用いた。

【0114】

８～１２ｋｇの雄性Ｂｅａｇｌｅ犬を２群に分け、１群に３匹とし、供試試料を入れたカプセルを経口投与し、投与量を１０ｍｇ／ｋｇとし、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０及び２４ｈの時点で採血した。試料濃度に基づいて適切な範囲の標準曲線を確立し、ＡＢ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ４０００型ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用い、ＭＲＭモードで血漿試料中の供試試料の濃度を測定し、かつ定量分析を行った。薬物濃度－時間曲線に基づいて、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ６．３ソフトウェアにより非コンパートメントモデルを用いて薬物動態パラメータを計算した。実験結果を表１に示す。
表１ 本発明に記載の塩及び遊離塩基の結晶形２のＢｅａｇｌｅ犬の体内での薬物動態学実験結果データ

【表1】

【0115】

結論について、本発明に記載の塩は、Ｂｅａｇｌｅ犬の体内で優れた薬物動態学的性質を有し、特にｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａのビーグル犬体内での暴露量が高く、薬物血中濃度も高く、優れた薬物動態学的性質を有する。
本発明に記載の塩及び遊離塩基の結晶形２のＳＤラットの体内での薬物動態測定実験方法

【0116】

ＰＥＧ４００を用いて本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の塩及び式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基の結晶形２をそれぞれ懸濁液に配合し、ＳＤラットに２００ｍｇ／ｋｇの供試試料を強制経口投与し、各群に３匹の動物とした。投与後に０．２５、０．５、１．０、２．０、５．０、７．０及び２４ｈの時点で採血する。試料濃度に基づいて適切な範囲の標準曲線を確立し、ＡＢ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ４０００型ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用い、ＭＲＭモードで血漿試料中の供試試料の濃度を測定し、かつ定量分析を行った。薬物濃度－時間曲線に基づいて、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ６．３ソフトウェアにより非コンパートメントモデルを用いて薬物動態パラメータを計算した。実験結果を表２に示す。
表２ 本発明に記載の塩及び遊離塩基の結晶形２の雄性ＳＤラットの体内での薬物動態学実験結果データ

【表2】

【0117】

実験結論について、
表２から分かるように、本発明に記載の塩は、ＳＤラットの体内での暴露量が大きく、優れた薬物動態学的性質を有する。
実施例７ 本発明に記載の塩の安定性実験
実験方法

【0118】

高温実験について、本発明に記載の式（Ｉ）で表される適量の化合物の塩をフラット秤量瓶に入れ、厚さが３ｍｍ以下の薄層に広げ、それぞれ６０℃、４０℃の２つの温度で３０日間放置し、５、１０及び３０日目にサンプリングし、試料の色の変化を観察し、ＨＰＬＣにより試料の純度を測定した。

【0119】

高湿実験について、本発明に記載の式（Ｉ）で表される適量の化合物の塩をフラット秤量瓶に入れ、厚さが３ｍｍ以下の薄層に広げ、それぞれ２５℃、ＲＨ９０％±５％及び２５℃、ＲＨ７５％±５％の２つの条件で３０日間放置し、５、１０及び３０日目にサンプリングし、試料の色の変化を観察し、ＨＰＬＣにより試料の純度を測定した。

【0120】

光照射実験について、本発明に記載の式（Ｉ）で表される適量の化合物の塩をフラット秤量瓶に入れ、厚さが３ｍｍ以下の薄層に広げ、開口したままに光照射試験用箱内（紫外線付き）に入れ、照度４５００±５００ｌｘ、紫外光≧０．７ｗ／ｍ^２の条件で３０日間放置し、５、１０及び３０日目にサンプリングし、試料の色の変化を観察し、ＨＰＬＣにより試料の純度を測定した。

【0121】

長期安定性試験について、試験される試料を単層ＰＥ内に入れ、アルミ箔袋で外に包装し、ＫＤ－２０脱酸素剤を内蔵し、かつ真空引きして窒素ガスを充填した後、ヒートシールし包装するという条件で、５℃±３℃の低温で長期に試験し、試料の色の変化を観察し、ＨＰＬＣにより試料の純度を測定した。

【0122】

実験結果を表３に示す。
表３ 本発明に記載のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａの安定性実験結果－高温、高湿、長期安定性

【表3】

【0123】

実験結果から分かるように、本発明に記載の塩は、高温及び高湿の条件下で安定し、特に本発明に記載のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａの外観及び純度は、いずれも明らかに変化しない。

【0124】

長期安定性試験の条件下で、本発明に記載のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａの外観及び純度は、いずれも明らかに変化しない。

【0125】

以上より、本発明に記載のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａは、安定性が高く、製薬用途に適する。
以上に記載の内容は、本発明の構想の基本的な説明であり、本発明の技術手段に基づいて行われた任意の等価変換は、いずれも本発明の保護範囲に属すべきである。

【0126】

本明細書の説明において、「一実施例」、「いくつかの実施例」、「例」、「具体的な例」又は「いくつかの例」などの用語を参照する説明は、該実施例又は例を組み合わせて説明された具体的な特徴、構造、材料又は特性が本発明の少なくとも１つの実施例又は例に含まれることを意味する。本明細書において、上記用語の例示的な表現は、必ずしも同一の実施例又は例に限定されない。また、説明された具体的な特徴、構造、材料又は特性は、任意の１つ以上の実施例又は例において適切に組み合わせることができる。また、互いに矛盾しない場合、当業者であれば、本明細書で説明された異なる実施例又は例、及び異なる実施例又は例の特徴を結合するか又は組み合わせることができる。

【0127】

以上、本発明の実施例を示し、説明したが、理解できるように、上記実施例は、例示的なものであり、本発明を限定するものと理解すべきではなく、当業者であれば、本発明の範囲で上記実施例に対して変更、修正、置換及び変形を行うことができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【国際調査報告】