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特表2025-501238ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストの併用による腫瘍の治療方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-01-17
(54)【発明の名称】ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストの併用による腫瘍の治療方法
(51)【国際特許分類】
A61K 38/20 20060101AFI20250109BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250109BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250109BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20250109BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20250109BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20250109BHJP
A61K 38/05 20060101ALI20250109BHJP
A61K 38/06 20060101ALI20250109BHJP
A61K 38/07 20060101ALI20250109BHJP
A61K 38/08 20190101ALI20250109BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20250109BHJP
A61K 47/62 20170101ALI20250109BHJP
A61K 47/60 20170101ALI20250109BHJP
A61K 47/61 20170101ALI20250109BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20250109BHJP
A61K 31/7105 20060101ALI20250109BHJP
A61K 31/713 20060101ALI20250109BHJP
A61K 31/7088 20060101ALI20250109BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20250109BHJP
C07K 16/24 20060101ALN20250109BHJP
C07K 14/54 20060101ALN20250109BHJP
C07K 19/00 20060101ALN20250109BHJP
C07K 16/00 20060101ALN20250109BHJP
C12N 15/24 20060101ALN20250109BHJP
C07K 7/06 20060101ALN20250109BHJP
C07K 5/062 20060101ALN20250109BHJP
C07K 5/083 20060101ALN20250109BHJP
C07K 5/103 20060101ALN20250109BHJP
【ＦＩ】
A61K38/20
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K45/00
A61P37/04
A61K39/395 E
A61K39/395 T
A61K38/05
A61K38/06
A61K38/07
A61K38/08
A61K47/68
A61K47/62
A61K47/60
A61K47/61
A61K39/395 D
A61K39/395 N
A61K48/00
A61K31/7105
A61K31/713
A61K31/7088
A61P35/02
C07K16/24 ZNA
C07K14/54
C07K19/00
C07K16/00
C12N15/24
C07K7/06
C07K5/062
C07K5/083
C07K5/103
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024539521
(86)(22)【出願日】2022-12-30
(85)【翻訳文提出日】2024-08-05
(86)【国際出願番号】 US2022082639
(87)【国際公開番号】W WO2023130081
(87)【国際公開日】2023-07-06
(31)【優先権主張番号】63/295,336
(32)【優先日】2021-12-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】10-2022-0000051
(32)【優先日】2022-01-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521208309
【氏名又は名称】ネオイミューンテック， インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】516351304
【氏名又は名称】ジェネクシン・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＸＩＮＥ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】１７２ Ｍａｇｏｋｊｕｎｇａｎｇ－ｒｏ， Ｇａｎｇｓｅｏ－ｇｕ， Ｓｅｏｕｌ ０７７８９ ＲＥＰＵＢＬＩＣ ＯＦ ＫＯＲＥＡ
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100123995
【弁理士】
【氏名又は名称】野田 雅一
(72)【発明者】
【氏名】チェ， ドンフン
(72)【発明者】
【氏名】イム， ソン‐キョン
(72)【発明者】
【氏名】ジ， マンキュー
(72)【発明者】
【氏名】イ， ミンジ
(72)【発明者】
【氏名】ペク， スンテ
(72)【発明者】
【氏名】ウ， ジョン ウォン
(72)【発明者】
【氏名】ホ， ミン キュ
(72)【発明者】
【氏名】キム， ヒ ウォン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076BB13
4C076BB15
4C076BB16
4C076BB21
4C076BB24
4C076BB40
4C076CC27
4C076EE23Q
4C076EE38Q
4C076EE41Q
4C076FF31
4C076FF63
4C084AA02
4C084AA19
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA14
4C084BA15
4C084BA16
4C084BA23
4C084BA44
4C084DA12
4C084MA17
4C084MA55
4C084MA56
4C084MA58
4C084MA65
4C084MA66
4C084ZB09
4C084ZB26
4C084ZB27
4C084ZC75
4C085AA13
4C085AA14
4C085DD62
4C085EE03
4C085GG01
4C085GG02
4C085GG03
4C085GG04
4C085GG05
4C085GG06
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA16
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA55
4C086MA56
4C086MA58
4C086MA65
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA12
4C086NA14
4C086ZB09
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC75
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA11
4H045BA12
4H045BA13
4H045BA14
4H045BA15
4H045BA41
4H045DA02
4H045DA75
4H045EA22
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストとの組み合わせによってがん（または腫瘍）を治療する方法に関する。いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、さらなる治療薬（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）を対象に投与することをさらに含む。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
腫瘍の治療を必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、ＩＬ－７タンパク質を血管内皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）のアンタゴニスト（「ＶＥＧＦアンタゴニスト」）と組み合わせて前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項2】
腫瘍体積が、前記投与後の前記対象において減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記腫瘍体積が、前記投与後に少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％減少する、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
抗腫瘍免疫応答を増加させる必要のある対象の抗腫瘍免疫応答を増加させる方法であって、ＩＬ－７タンパク質を血管内皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）のアンタゴニスト（「ＶＥＧＦアンタゴニスト」）と組み合わせて前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項5】
前記対象の前記抗腫瘍免疫応答が、前記投与後に、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、または少なくとも約５０倍増加する、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
抗腫瘍免疫応答の増加が、（ｉ）腫瘍体積の減少、（ｉｉ）腫瘍特異的Ｔ細胞のエフェクター活性の増加、（ｉｉｉ）腫瘍特異的エフェクターＴ細胞の数の増加、（ｉｖ）腫瘍内の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）数の増加、（ｖ）腫瘍中の骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）数の減少、（ｖｉ）腫瘍中の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）数の減少、（ｖｉｉ）前記対象の生存期間の増加、（ｖｉｉｉ）腫瘍、腫瘍排出リンパ節（ＴＤＬＮ）、またはその両方におけるＣＤ８＋Ｔ細胞でのＴＯＸの発現の減少、（ｉｘ）腫瘍、ＴＤＬＮ、またはその両方における幹細胞様Ｔ細胞の数の増加、または（ｘ）それらの組み合わせを含む、請求項４または５に記載の方法。
【請求項7】
前記ＩＬ－７タンパク質と前記ＶＥＧＦアンタゴニストが前記対象に同時に投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
前記ＩＬ－７タンパク質と前記ＶＥＧＦアンタゴニストが前記対象に順次投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
前記対象にさらなる治療薬が投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
前記さらなる治療薬が、免疫チェックポイント阻害剤、免疫チェックポイント活性化剤、標準治療、またはそれらの組み合わせを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＴＩＭ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記免疫チェックポイント活性化剤が、ＯＸ４０アゴニスト（例えば、抗ＯＸ４０抗体）、ＬＡＧ－３アゴニスト（例えば抗ＬＡＧ－３抗体）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニスト（例えば、抗ＣＤ１３７抗体）、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項13】
前記標準治療が、化学療法、放射線、またはその両方を含む、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
前記ＩＬ－７タンパク質が、野生型ＩＬ－７ではない、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
前記ＩＬ－７タンパク質が、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドを含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
前記オリゴペプチドが、メチオニン（Ｍ）、グリシン（Ｇ）、メチオニン－メチオニン（ＭＭ）、グリシン－グリシン（ＧＧ）、メチオニン－グリシン（ＭＧ）、グリシン－メチオニン（ＧＭ）、メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＭＭＭ）、メチオニン－メチオニン－グリシン（ＭＭＧ）、メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭ）、グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＭＭ）、メチオニン－グリシン－グリシン（ＭＧＧ）、グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＭＧ）、グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＭ）、グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧ）、メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＧＧＭ）（配列番号４１）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＭＭＧＧ）（配列番号４２）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＭＭ）（配列番号４３）、メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＭＧＭＧ）（配列番号４４）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＭＭＧ）（配列番号４５）、グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＧＭ）（配列番号４６）、メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＭＧＧＧ）（配列番号４７）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＭＧＧ）（配列番号４８）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＧＭＧ）（配列番号４９）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＭＭＭ）（配列番号５０）、グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＧＭＭ）（配列番号５１）、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＧＧＭ）（配列番号５２）、メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＭＧＭＭＭ）（配列番号５３）、メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＭＧＧＭＭ）（配列番号５４）、メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＧＧＧＭ）（配列番号５５）、メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＭＭＧＭＭ）（配列番号５６）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＭＧＧＭ）（配列番号５７）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＭＭＧＧＧ）（配列番号５８）、メチオニン－メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＭＭＧＭ）（配列番号５９）、メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭＧＭ）（配列番号６０）、グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＭＧＭＧ）（配列番号６１）、グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＭＭＭＧ）（配列番号６２）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＧＧＭＧＭ）（配列番号６３）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＧＭＭＧ）（配列番号６４）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＧＭＭＧＭ）（配列番号６５）、メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＭＧＭＭＧ）（配列番号６６）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＭＧＧＭ）（配列番号６７）、メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＭＭＧＭＧ）（配列番号６８）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＭＭＧＧ）（配列番号６９）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＧＭＧＧＧ）（配列番号７０）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＧＭＧＧ）（配列番号７１）、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧＧＧ）（配列番号７２）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記オリゴペプチドが、メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭ）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項18】
前記ＩＬ－７タンパク質が、半減期延長部分を含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記半減期延長部分が、Ｆｃ、アルブミン、アルブミン結合性ポリペプチド、Ｐｒｏ／Ａｌａ／Ｓｅｒ（ＰＡＳ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、長い構造不定の親水性アミノ酸配列（ＸＴＥＮ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合性小分子、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記半減期延長部分が、Ｆｃである、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記Ｆｃが、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含むハイブリッドＦｃであり、前記ヒンジ領域が、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、
前記ＣＨ２ドメインが、ヒトＩｇＤ ＣＨ２ドメインの一部とヒトＩｇＧ４ ＣＨ２ドメインの一部を含み、
前記ＣＨ３ドメインが、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの一部を含む、請求項１８または２０に記載の方法。
【請求項22】
前記ＩＬ－７タンパク質が、配列番号１～６、１５～２６、及び８０～８５のいずれか１つに記載の配列と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（「抗ＶＥＧＦ抗体」）、抗ＶＥＧＦ抗体をコードするポリヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦを標的とするｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、アプタマー、ＰＮＡ、またはそれらを含むベクターを含む、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、アフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標）及びＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ＺＩＲＡＢＥＶ（登録商標）、及びＭＶＡＳＩ（登録商標））、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）、ＢＹＯＯＶＩＺ（登録商標）、ＳＵＳＶＩＭＯ（登録商標））、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記腫瘍が、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、脳腫瘍、皮膚癌、腎癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、膵臓癌、甲状腺癌、食道癌、眼癌、胃の癌（胃癌）、胃腸癌、卵巣癌、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫、またはそれらの組み合わせを含むがんに由来する、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
前記脳腫瘍が、神経膠芽腫を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記神経膠芽腫が、再発性神経膠芽腫を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記神経膠芽腫が、標準治療に対して抵抗性である、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項30】
前記皮膚癌が、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、黒色腫、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項31】
前記ＩＬ－７タンパク質が、前記対象に、筋肉内投与、非経口投与、皮下投与、眼内投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、または腫瘍内投与される、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項32】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、前記対象に、静脈内投与、非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、眼内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、または腫瘍内投与される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
前記さらなる治療薬が、前記対象に、非経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、眼内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、または腫瘍内投与される、請求項９～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項34】
前記ＩＬ－７タンパク質が、約６００μｇ／ｋｇ超、約７００μｇ／ｋｇ超、約８００μｇ／ｋｇ超、約９００μｇ／ｋｇ超、約１，０００μｇ／ｋｇ超、約１，１００μｇ／ｋｇ超、約１，２００μｇ／ｋｇ超、約１，３００μｇ／ｋｇ超、約１，４００μｇ／ｋｇ超、約１，５００μｇ／ｋｇ超、約１，６００μｇ／ｋｇ超、約１，７００μｇ／ｋｇ超、約１，８００μｇ／ｋｇ超、約１，９００μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇ超の用量で投与される、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項35】
前記ＩＬ－７タンパク質が、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
前記ＩＬ－７タンパク質が、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、または約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
前記ＩＬ－７タンパク質が、約６５０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０４０μｇ／ｋｇ、約１，０６０μｇ／ｋｇ、約１，０８０μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ、約１，１２０μｇ／ｋｇ、約１，１４０μｇ／ｋｇ、約１，１６０μｇ／ｋｇ、約１，１８０μｇ／ｋｇ、約１２００μｇ／ｋｇ、約１，２２０μｇ／ｋｇ、約１，２４０μｇ／ｋｇ、約１，２６０μｇ／ｋｇ、約１，２８０μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ、約１，３２０μｇ／ｋｇ、約１，３４０μｇ／ｋｇ、約１，３６０μｇ／ｋｇ、約１，３８０μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４２０μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，４６０μｇ／ｋｇ、約１，４８０μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ、約１，５２０μｇ／ｋｇ、約１，５４０μｇ／ｋｇ、約１，５６０μｇ／ｋｇ、約１，５８０μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ、約１，６２０μｇ／ｋｇ、約１，６４０μｇ／ｋｇ、約１，６６０μｇ／ｋｇ、約１，６８０μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ、約１，７２０μｇ／ｋｇ、約１，７４０μｇ／ｋｇ、約１，７６０μｇ／ｋｇ、約１，７８０μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ、約１，８２０μｇ／ｋｇ、約１，８４０μｇ／ｋｇ、約１，８６０μｇ／ｋｇ、約１，８８０μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ、約１，９２０μｇ／ｋｇ、約１，９４０μｇ／ｋｇ、約１，９６０μｇ／ｋｇ、約１，９８０μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項38】
前記ＩＬ－７タンパク質が、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、または１２週間に１回の投薬頻度で投与される、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項39】
前記ＩＬ－７タンパク質が、８週間に１回の投薬頻度で投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、または１２週間に１回の投薬頻度で投与される、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項42】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、２週間に１回の投薬頻度で投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項２５～４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項44】
前記ベバシズマブが、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
前記ベバシズマブが、約５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、アフリベルセプトである、請求項２５～４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項47】
前記アフリベルセプトが、約４ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
前記アフリベルセプトが、約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項４７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０２１年１２月３０日出願の米国仮特許出願第６３／２９５，３３６号、及び２０２２年１月３日出願の韓国特許出願第１０－２０２２－０００００５１号の優先権の利益を主張するものであり、その全容を参照によって本明細書に援用するものである。
本ＰＣＴ出願は、２０２１年１２月３０日出願の米国仮特許出願第６３／２９５，３３６号、及び２０２２年１月３日出願の韓国特許出願第１０－２０２２－０００００５１号の優先権の利益を主張するものであり、その全容を参照によって本明細書に援用するものである。
【0002】
ＥＦＳ－ＷＥＢを介して電子的に提出された配列表の参照
本出願と共に出願され、電子的に提出された、．ＸＭＬテキストファイル（名称：４２４１＿０２９ＰＣ０２＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２６、サイズ：１２２，３１７バイト、作成日：２０２２年１２月３０日）の配列表の全容を参照により本明細書に援用するものである。
本出願と共に出願され、電子的に提出された、．ＸＭＬテキストファイル（名称：４２４１＿０２９ＰＣ０２＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２６、サイズ：１２２，３１７バイト、作成日：２０２２年１２月３０日）の配列表の全容を参照により本明細書に援用するものである。
【0003】
本開示は、一般に、対象、例えば、ヒト対象における腫瘍の治療に有用な併用治療レジメンに関する。具体的には、本明細書で提供される治療レジメンは、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストとの組み合わせを含む。いくつかの態様では、治療レジメンは、免疫チェックポイント阻害剤などのさらなる治療薬をさらに含む本明細書では、かかる治療レジメンを使用して抗腫瘍免疫応答を高めることを含む、腫瘍を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【0004】
ヒトのがんは、多数の遺伝的な及びエピジェネティックな変異を有し、免疫系によって潜在的に認識可能なネオアンチゲンを生成する（Ｓｊｏｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１４：２６８－７４（２００６））。Ｔリンパ球とＢリンパ球で構成される適応免疫系は、強力な抗がん能を有し、多様な腫瘍抗原に応答する幅広い能力と優れた特異性を備えている。さらに、この免疫系は相当の可塑性と記憶コンポーネントを示す。免疫療法は、適応免疫系のこれらすべての属性をうまく利用することですべてのがん治療モダリティの中でも独特のものとなっている。
【0005】
がん免疫療法は、近年で十分に確立されており、現在、多くのがん患者にとって利用可能な、より奏功率の高い治療選択肢のうちの１つとなっている（Ｓｃｏｔｔ， Ａ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎ １２：１４（２０１２））。抗体は、がん細胞の増殖及び生存に関与する抗原を標的化することに加えて、がんの免疫監視において重要な免疫学的経路を活性化またはアンタゴナイズすることもできる。そして、重点的な取り組みにより、いくつかの免疫チェックポイント経路阻害剤の開発が成功しており、そのうちのいくつか、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体であるイピリムマブ（ヤーボイ（ＹＥＲＶＯＹ）（登録商標））、抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（オプジーボ（ＯＰＤＩＶＯ）（登録商標））、ペムブロリズマブ（キートルーダ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）（登録商標））、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるアテゾリズマブ（テセントリク（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、デュルバルマブ（イミフィンジ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標））、アベルマブ（バベンチオ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））が米国食品医薬品局によって承認されている。
【0006】
こうした進歩にもかかわらず、特定の悪性腫瘍（例えば、転移性または難治性の固形腫瘍）を有する患者は、依然として予後がきわめて不良である。そのような患者の中で実際にがんの長期寛解を経験するのはほんの一部であり、多くの患者は抗体に応答しないか、または最初は抗体に応答しても最終的には耐性を発現するかのいずれかである。Ｓｈａｒｍａ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １６８（４）：７０７－７２３（２０１７）。さらに、利用可能な標準治療のがん治療（例えば、化学療法及び放射線療法）の多くがリンパ球減少症を引き起こすことが知られているため、多くのがん患者はリンパ球減少性である。Ｇｒｏｓｓｍａｎ，Ｓ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ １３（１０）：１２２５－３１（２０１５）。抗ＰＤ－１抗体などのチェックポイント阻害剤は、このようながん患者では効力が限られていることが示されている。Ｙａｒｃｈｏａｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３５：ｅ１４５１２（２０１７）。したがって、リンパ球減少症患者を含むがん患者において、許容できる安全性プロファイル及び高い効力を有する新たな治療選択肢が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【0007】
本明細書では、腫瘍の治療を必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、ＩＬ－７タンパク質を血管内皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）のアンタゴニスト（「ＶＥＧＦアンタゴニスト」）と組み合わせて対象に投与することを含む、方法が提供される。
【0008】
いくつかの態様では、腫瘍体積は、投与後の対象において減少する。いくつかの態様では、腫瘍体積は、投与後に少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％減少する。
【0009】
本明細書ではまた、抗腫瘍免疫応答を増加させる必要のある対象の抗腫瘍免疫応答を増加させる方法であって、ＩＬ－７タンパク質を血管内皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）のアンタゴニスト（「ＶＥＧＦアンタゴニスト」）と組み合わせて対象に投与することを含む、方法も提供される。
【0010】
いくつかの態様では、対象の抗腫瘍免疫応答は、投与後に、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、または少なくとも約５０倍増加する。いくつかの態様では、抗腫瘍免疫応答の増加は、（ｉ）腫瘍体積の減少、（ｉｉ）腫瘍特異的Ｔ細胞のエフェクター活性の増加、（ｉｉｉ）腫瘍特異的エフェクターＴ細胞の数の増加、（ｉｖ）腫瘍内の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）数の増加、（ｖ）腫瘍中の骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）数の減少、（ｖｉ）腫瘍中の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）数の減少、（ｖｉｉ）対象の生存期間の増加、（ｖｉｉｉ）腫瘍、腫瘍排出リンパ節（ＴＤＬＮ）、またはその両方におけるＣＤ８＋Ｔ細胞でのＴＯＸの発現の減少、（ｉｘ）腫瘍、ＴＤＬＮ、またはその両方における幹細胞様Ｔ細胞の数の増加、または（ｘ）それらの組み合わせを含む。
【0011】
いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストは、対象に同時に投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストは、対象に順次投与される。
【0012】
いくつかの態様では、さらなる治療薬が対象に投与される。いくつかの態様では、さらなる治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤、免疫チェックポイント活性化剤、標準治療、またはそれらの組み合わせを含む。
【0013】
いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＴＩＭ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体）、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様では、免疫チェックポイント活性化剤は、ＯＸ４０アゴニスト（例えば、抗ＯＸ４０抗体）、ＬＡＧ－３アゴニスト（例えば抗ＬＡＧ－３抗体）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニスト（例えば、抗ＣＤ１３７抗体）、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様では、標準治療は、化学療法、放射線、またはその両方を含む。
【0014】
いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、野生型ＩＬ－７ではない。
【0015】
いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドを含む。いくつかの態様では、オリゴペプチドは、メチオニン（Ｍ）、グリシン（Ｇ）、メチオニン－メチオニン（ＭＭ）、グリシン－グリシン（ＧＧ）、メチオニン－グリシン（ＭＧ）、グリシン－メチオニン（ＧＭ）、メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＭＭＭ）、メチオニン－メチオニン－グリシン（ＭＭＧ）、メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭ）、グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＭＭ）、メチオニン－グリシン－グリシン（ＭＧＧ）、グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＭＧ）、グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＭ）、グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧ）、メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＧＧＭ）（配列番号４１）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＭＭＧＧ）（配列番号４２）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＭＭ）（配列番号４３）、メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＭＧＭＧ）（配列番号４４）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＭＭＧ）（配列番号４５）、グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＧＭ）（配列番号４６）、メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＭＧＧＧ）（配列番号４７）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＭＧＧ）（配列番号４８）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＧＭＧ）（配列番号４９）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＭＭＭ）（配列番号５０）、グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＧＭＭ）（配列番号５１）、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＧＧＭ）（配列番号５２）、メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＭＧＭＭＭ）（配列番号５３）、メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＭＧＧＭＭ）（配列番号５４）、メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＧＧＧＭ）（配列番号５５）、メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＭＭＧＭＭ）（配列番号５６）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＭＧＧＭ）（配列番号５７）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＭＭＧＧＧ）（配列番号５８）、メチオニン－メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＭＭＧＭ）（配列番号５９）、メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭＧＭ）（配列番号６０）、グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＭＧＭＧ）（配列番号６１）、グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＭＭＭＧ）（配列番号６２）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＧＧＭＧＭ）（配列番号６３）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＧＭＭＧ）（配列番号６４）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＧＭＭＧＭ）（配列番号６５）、メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＭＧＭＭＧ）（配列番号６６）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＭＧＧＭ）（配列番号６７）、メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＭＭＧＭＧ）（配列番号６８）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＭＭＧＧ）（配列番号６９）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＧＭＧＧＧ）（配列番号７０）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＧＭＧＧ）（配列番号７１）、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧＧＧ）（配列番号７２）、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様では、オリゴペプチドは、メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭ）である。
【0016】
いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、半減期延長部分を含む。いくつかの態様では、半減期延長部分は、Ｆｃ、アルブミン、アルブミン結合性ポリペプチド、Ｐｒｏ／Ａｌａ／Ｓｅｒ（ＰＡＳ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、長い構造不定の親水性アミノ酸配列（ＸＴＥＮ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合性小分子、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様では、半減期延長部分はＦｃである。
【0017】
いくつかの態様では、Ｆｃは、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含むハイブリッドＦｃであり、ヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、ＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤ ＣＨ２ドメインの一部とヒトＩｇＧ４ ＣＨ２ドメインの一部を含み、ＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの一部を含む。
【0018】
いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号１～６、１５～２６、及び８０～８５のいずれか１つに記載の配列と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0019】
いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（「抗ＶＥＧＦ抗体」）、抗ＶＥＧＦ抗体をコードするポリヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦを標的とするｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、アプタマー、ＰＮＡ、またはそれらを含むベクターを含む。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは抗ＶＥＧＦ抗体である。いくつかの態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、アフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標）及びＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ＺＩＲＡＢＥＶ（登録商標）、及びＭＶＡＳＩ（登録商標））、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）、ＢＹＯＯＶＩＺ（登録商標）、ＳＵＳＶＩＭＯ（登録商標））、またはそれらの組み合わせを含む。
【0020】
いくつかの態様では、腫瘍は、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、脳腫瘍、皮膚癌、腎癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、膵臓癌、甲状腺癌、食道癌、眼癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ， ｇａｓｔｒｉｃ）癌、胃腸癌、卵巣癌、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫、またはそれらの組み合わせを含むがんに由来する。いくつかの態様では、脳腫瘍は、神経膠芽腫を含む。いくつかの態様では、神経膠芽腫は、再発性神経膠芽腫を含む。いくつかの態様では、神経膠芽腫は、標準治療に対して難治性である。いくつかの態様では、皮膚がんは、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、黒色腫、またはそれらの組み合わせを含む。
【0021】
いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、対象に、筋肉内投与、非経口投与、皮下投与、眼内投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、または腫瘍内投与される。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、対象に、静脈内投与、非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、眼内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、または腫瘍内投与される。いくつかの態様では、さらなる治療薬は、対象に、非経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、眼内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、または腫瘍内投与される。
【0022】
いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約６００μｇ／ｋｇ超、約７００μｇ／ｋｇ超、約８００μｇ／ｋｇ超、約９００μｇ／ｋｇ超、約１，０００μｇ／ｋｇ超、約１，１００μｇ／ｋｇ超、約１，２００μｇ／ｋｇ超、約１，３００μｇ／ｋｇ超、約１，４００μｇ／ｋｇ超、約１，５００μｇ／ｋｇ超、約１，６００μｇ／ｋｇ超、約１，７００μｇ／ｋｇ超、約１，８００μｇ／ｋｇ超、約１，９００μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇ超の用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、または約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０４０μｇ／ｋｇ、約１，０６０μｇ／ｋｇ、約１，０８０μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ、約１，１２０μｇ／ｋｇ、約１，１４０μｇ／ｋｇ、約１，１６０μｇ／ｋｇ、約１，１８０μｇ／ｋｇ、約１２００μｇ／ｋｇ、約１，２２０μｇ／ｋｇ、約１，２４０μｇ／ｋｇ、約１，２６０μｇ／ｋｇ、約１，２８０μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ、約１，３２０μｇ／ｋｇ、約１，３４０μｇ／ｋｇ、約１，３６０μｇ／ｋｇ、約１，３８０μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４２０μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，４６０μｇ／ｋｇ、約１，４８０μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ、約１，５２０μｇ／ｋｇ、約１，５４０μｇ／ｋｇ、約１，５６０μｇ／ｋｇ、約１，５８０μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ、約１，６２０μｇ／ｋｇ、約１，６４０μｇ／ｋｇ、約１，６６０μｇ／ｋｇ、約１，６８０μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ、約１，７２０μｇ／ｋｇ、約１，７４０μｇ／ｋｇ、約１，７６０μｇ／ｋｇ、約１，７８０μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ、約１，８２０μｇ／ｋｇ、約１，８４０μｇ／ｋｇ、約１，８６０μｇ／ｋｇ、約１，８８０μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ、約１，９２０μｇ／ｋｇ、約１，９４０μｇ／ｋｇ、約１，９６０μｇ／ｋｇ、約１，９８０μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0023】
いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、または１２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で投与される。
【0024】
いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、または１２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、２週間に１回の投薬頻度で投与される。
【0025】
いくつかの態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである。いくつかの態様では、ベバシズマブは、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ベバシズマブは、約５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0026】
いくつかの態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、アフリベルセプトである。いくつかの態様では、アフリベルセプトは、約４ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、アフリベルセプトは、約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【図面の簡単な説明】
【0027】
【図1】結腸腺癌動物モデルにおけるＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストの併用処置の抗腫瘍効果を示す。Ａは、腫瘍接種及び処置投与のスケジュールの概略図を示す。Ｂは、異なる処置群の動物における腫瘍播種後の異なる時点における腫瘍体積（ｍｍ３）の比較を示す。処置群は、（１）ＩＬ－７製剤化バッファー＋アイソタイプコントロール抗体（「コントロール」）、（２）ＩＬ－７タンパク質＋アイソタイプコントロール抗体（「ＩＬ－７」）、（３）ＩＬ－７製剤化バッファー＋ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）（「ａ－ＶＥＧＦ」）、及び（４）ＩＬ－７タンパク質＋ＶＥＧＦアンタゴニスト（「ＩＬ－７＋ａ－ＶＥＧＦ」）とした。データは平均±ＳＥＭとして示す。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ９．１．０ソフトウェアを使用して、統計解析（一元配置分散分析）を行った。「＊＊」＝ｐ＜０．０１、及び「＊＊＊＊」＝ｐ＜０．０００１。
【図2】実施例３及び４に記載の第２相試験の投与スケジュールの概略図を示す。
【図3】実施例３及び４に記載の第２相試験の投与スケジュールの一般的概要を示す。
【発明を実施するための形態】
【0028】
本開示は、腫瘍の治療に使用することができる、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせを含む併用レジメンを提供する。本明細書で実証されるように、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせの投与は、ＩＬ－７タンパク質またはＶＥＧＦアンタゴニストのいずれか単独と比較して、抗腫瘍免疫を大幅に改善することができる。したがって、いくつかの態様では、本明細書に記載の併用レジメンは、多くのがんに対する効果的かつ実行可能な治療選択肢を提供するものである。本開示のさらなる態様は、本願全体を通じて提供される。
【0029】
本開示をより詳細に記載するのに先立って、本開示は記載される特定の組成物または方法に限定されるものではなく、これらは無論のこと異なりうる点を理解されたい。本開示を読むことで当業者に明らかとなるように、本明細書に記載及び例示される個々の態様の各々は、本開示の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの態様のいずれかの特徴から容易に分離するかまたはそれらの特徴と組み合わせることができる個別の構成要素及び特徴を有する。記載されるいずれの方法も、記載される事象の順序で、または論理的に可能な他のいずれの順序でも実行することができる。
【0030】
本明細書に示される見出しは本開示のさまざまな態様を限定するものではなく、本開示の態様は、本明細書の全体を参照することによって定義されうるものである。本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものであるので、本明細書で使用される用語は、あくまで特定の態様を説明することを目的としたものであって、限定することを目的としたものではない点も理解されるべきである。
【0031】
Ｉ．定義
本開示をより容易に理解できるようにするために、特定の用語をまず定義する。本出願で使用する場合、本明細書に別段明記されない限り、以下の用語のそれぞれは、下記に記載する意味を有するものとする。さらなる定義は、本出願の全体を通じて記載される。
本開示をより容易に理解できるようにするために、特定の用語をまず定義する。本出願で使用する場合、本明細書に別段明記されない限り、以下の用語のそれぞれは、下記に記載する意味を有するものとする。さらなる定義は、本出願の全体を通じて記載される。
【0032】
用語「ａ」または「ａｎ」実体と言う場合、その実体の１つ以上を指し、例えば、「ａ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ（ヌクレオチド配列）」は、１つ以上のヌクレオチド配列を指すものと理解される。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では互換的に使用され得る。
【0033】
さらに、本明細書で使用する場合、「及び／または」とは、他方を伴うかまたは伴わない、２つの特定の特性または要素のそれぞれの具体的な開示として理解されるべきである。したがって、本明細書で「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」といった語句で使用される「及び／または」なる用語は、以下の態様、すなわち、Ａ、Ｂ、及びＣ、Ａ、Ｂ、またはＣ、ＡまたはＣ、ＡまたはＢ、ＢまたはＣ、Ａ及びＣ、Ａ及びＢ、Ｂ及びＣ、Ａ（のみ）、Ｂ（のみ）、ならびにＣ（のみ）のそれぞれを包含するものとする。
【0034】
態様が「を含むこと」という文言を用いて本明細書に記載される場合、別途「からなる」及び／または「から本質的になる」に関して記載される類似の態様も提供されることが理解される。
【0035】
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有するものとする。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ ｅｄ．，２０１３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、及びＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ ｅｄ．，２００８，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される用語の多くについての一般的な辞書を当業者に与えるものである。
【0036】
単位、接頭語、及び記号は、国際単位系（ＳＩ）で認められた形式で記載する。数値範囲は、その範囲を定義する数を含むものとする。値の範囲が列挙される場合、その範囲について列挙される上限値と下限値との間の介在する各整数値、及びそれらの各小数部も、そのような値の間の各部分範囲とともに、明確に開示されると理解されたい。あらゆる範囲の上限値及び下限値が、独立して範囲に含まれ得るか、または範囲から除外され得、上限値及び下限値のいずれかが含まれる各範囲、いずれも含まれない各範囲、または両方が含まれる各範囲も本開示に包含される。したがって、本明細書において列挙される範囲は、列挙される端点を含む範囲内の値のすべての省略表現であると理解される。例えば、１～１０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群からの任意の数、数の組み合わせ、または部分範囲を含むものとして理解される。
【0037】
値が明示的に記載されている場合、記載されている値（例えば、１０）とほぼ同じ数または量である値（例えば、±１０％）もまた、本開示の範囲内に含まれる点を理解されたい。ある組み合わせが開示される場合、その組み合わせの要素の部分的な組み合わせのそれぞれも具体的に開示され、本開示の範囲内に含まれる。反対に、異なる要素または要素群が個別に開示される場合、それらの組み合わせも開示される。ある開示の任意の要素が複数の代替例を有すると開示される場合、各代替例が単独で、または他の代替例との任意に組み合わせで除外される、その開示の例も本明細書に開示され、ある開示の２つ以上の要素が、そのような除外を有し得、そのような除外を有する要素のすべての組み合わせが本明細書に開示される。
【0038】
「約」という用語は、本明細書では、およそ、大体、おおよそ、またはその範囲内の意味で使用される。「約」という用語が数値範囲とともに使用される場合、記載される数値よりも上及び下の境界値を広げることによって、その範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、ある数値を、例えば１０パーセント上または下の（より高いかまたはより低い）差異で、記載された値を上回るかまたは下回るように修飾することができる。
【0039】
本明細書で使用する場合、「インターロイキン－７」または「ＩＬ－７」という用語は、ＩＬ－７ポリペプチド、ならびに、例えば、ＩＬ－７受容体結合親和性の標準的なバイオアッセイまたはアッセイにおいて、野生型成体哺乳動物ＩＬ－７と実質的なアミノ酸配列同一性を有し、かつ実質的に均等な生物学的活性を有する、その誘導体及び類似体を意味する。例えば、ＩＬ－７は、ｉ）ＩＬ－７ポリペプチドの天然もしくは天然に存在する対立遺伝子バリアント、ｉｉ）ＩＬ－７ポリペプチドの生物学的活性のある断片、ｉｉｉ）ＩＬ－７ポリペプチドの生物学的活性のあるポリペプチド類似体、またはｉｖ）ＩＬ－７ポリペプチドの生物学的活性のあるバリアントのアミノ酸配列を有する、組換えまたは非組換えポリペプチドのアミノ酸配列を意味する。本開示のＩＬ－７ポリペプチドは、任意の種、例えば、ヒト、ウシ、またはヒツジから得ることができる。ＩＬ－７の核酸配列及びアミノ酸配列は当該技術分野で周知のものである。例えば、ヒトＩＬ－７アミノ酸配列は、Ｐ１３２３２のＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号（配列番号１）を有し、マウスＩＬ－７アミノ酸配列は、Ｐ１０１６８のＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号（配列番号３）を有し、ラットＩＬ－７アミノ酸配列は、Ｐ５６４７８（配列番号２）のＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号を有し、サルＩＬ－７アミノ酸配列は、ＮＰ＿００１２７９００８（配列番号４）のＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号を有し、ウシＩＬ－７アミノ酸配列は、Ｐ２６８９５（配列番号５）のＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号を有し、ヒツジＩＬ－７アミノ酸配列は、Ｑ２８５４０（配列番号６）のＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号を有する。いくつかの態様では、本開示のＩＬ－７ポリペプチドは、ＩＬ－７タンパク質のバリアントである。本開示から明らかなように、いくつかの態様では、本発明で有用なＩＬ－７ポリペプチドは、シグナルペプチドを含まない（例えば、表１Ａ参照）。
【表1-1】
【表1-2】
【0040】
本明細書で使用する場合、「血管内皮増殖因子」または「ＶＥＧＦ」という用語は、多くの細胞によって産生され、血管の形成（すなわち、血管新生）を刺激するタンパク質を指す。ＶＥＧＦは、５つの主要なメンバー、すなわち、ＶＥＧＦ－Ａ（単に「ＶＥＧＦ」とも呼ばれる）、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、ＶＥＧＦ－Ｂ、ＶＥＧＦ－Ｃ、及びＶＥＧＦ－Ｄを含むタンパク質ファミリーの一部である。特に明記しない限り、「ＶＥＧＦ」という用語は、すべてのアイソフォーム（例えば、表１Ｂを参照されたい）及びそのバリアントを含めた、ファミリーのＶＥＧＦ－Ａメンバーを指す。選択的プロモーターの使用、選択的スプライシング、及び／または選択的開始に起因して、少なくとも１７種類の既知のヒトＶＥＧＦのアイソフォーム（すなわち、ＶＥＧＦ－Ａ）が存在している。異なるＶＥＧＦアイソフォームの配列を表１Ｂ（下記）に示す。
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【表2-5】
【表2-6】
【0041】
本明細書で使用する場合、「投与すること」とは、当業者には周知のさまざまな方法及び送達系のいずれかを用いて、対象に対して治療薬または治療薬を含む組成物を物理的に導入することを指す。本明細書に記載の治療薬に関する様々な投与経路としては、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、脊髄または他の非経口投与経路、例えば、注射または注入によるものが挙げられる。本明細書で使用される、「非経口投与」という句は、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、これは、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管、気管内、経肺、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、心室内、硝子体内、硬膜外、及び胸骨内注射及び注入に加えて、インビボエレクトロポレーションを含むがこれらに限定されない。代替的に、本明細書に記載の治療薬は、局所、表皮、または粘膜投与経路等の非経口ではない経路によって、例えば、鼻腔内、経口、膣内、直腸内、舌下または局所的に投与され得る。投与は、例えば１回、複数回及び／または１つ以上の長い期間にわたって行うこともできる。
【0042】
「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」及び「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」という用語は、技術用語であり、本明細書では同義に使用される場合があり、抗原に特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を意味する。本明細書で使用されるこれらの用語は、全抗体、及びそれらの任意の抗原結合断片（すなわち、「抗原結合部分」）または単鎖を含む。「抗体」とは、一態様では、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２個の重（Ｈ）鎖及び２個の軽（Ｌ）鎖、またはそれらの抗原結合部分を含む糖タンパク質を意味する。いくつかの態様では、「抗体」は、単一の可変ドメイン、例えば、ＶＨＨドメインを含む単鎖抗体を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書でＶＨと略記される）と重鎖定常領域からなる。特定の天然に存在する抗体において、重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３の３つのドメインからなる。特定の天然に存在する抗体において、各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略記される）と軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬからなる。
【0043】
ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性領域に、さらに細分され得る。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へと次の順序で配置される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合性ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。
【0044】
抗体は、典型的に、１０－５～１０－１１Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）に反映される高い親和性で同族の抗原に特異的に結合する。約１０－４Ｍを超えるＫＤは、一般的に、非特異的結合を示すとみなされる。本明細書で使用する場合、抗原に「特異的に結合する」抗体とは、抗原及び実質的に同一の抗原に高い親和性で結合する、つまり、ＫＤが１０－７Ｍ以下、１０－８Ｍ以下、５×１０－９Ｍ以下、または１０－８Ｍ～１０－１０Ｍ以下であるが、無関係の抗原には高い親和性で結合しない、抗体を意味する。抗原は、所与の抗原に対して高度の配列同一性を呈する場合、例えば、所与の抗原の配列に対して少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％の配列同一性を呈する場合、所与の抗原と「実質的に同一」である。例として、ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体は、特定の態様では、特定の霊長類種由来のＶＥＧＦ抗原（例えば、カニクイザル抗ＶＥＧＦ抗体）との交差反応性を有してもよいが、他の種由来のＶＥＧＦ分子またはＶＥＧＦ以外の分子と交差反応することはできない。
【0045】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＭを含むがこれらに限定されない、一般的に知られているアイソタイプのいずれに由来してもよい。ＩｇＧサブクラスもまた、当業者には周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４が含まれる（ただし、これらに限定されない）。「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。いくつかの態様では、アイソタイプの１つ以上のアミノ酸を変異させて、エフェクター機能を変化させることができる。「抗体」という用語は、例として、天然に存在する抗体（Ａｂ）及び天然に存在しない抗体、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体、キメラ抗体及びヒト化抗体、ヒト抗体または非ヒト抗体、完全に合成の抗体、ならびに単鎖抗体のいずれをも含む。非ヒト抗体は、組換え法によってヒト化して、ヒトにおけるその免疫原性を低減させることができる。明示的に述べられていない場合、かつ文脈上特に指定のない限り、「抗体」という用語には、前述の免疫グロブリンのいずれかの抗原結合性断片または抗原結合性部分も含まれ、一価及び二価の断片または部分、ならびに単鎖抗体が含まれる。
【0046】
「単離された抗体」とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を意味する（例えば、ＶＥＧＦに特異的に結合する単離された抗体は、ＶＥＧＦ以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＶＥＧＦに特異的に結合する単離された抗体は、異なる種のＶＥＧＦ分子のような他の抗原との交差反応性を有し得る。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質及び／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。
【0047】
「モノクローナル抗体」（「ｍＡｂ」）という用語は、単一分子組成の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、かつ特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を呈する抗体分子の、天然に存在しない調製物を意味する。ｍＡｂは単離された抗体の一例である。ＭＡｂは、ハイブリドーマ、組換え、トランスジェニック、または当業者に知られている他の技術によって産生することができる。
【0048】
「ヒト」抗体（ＨｕＭＡｂ）は、フレームワークとＣＤＲ領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を意味する。さらに、抗体が定常領域を含む場合、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的な変異誘発によって、またはインビボでの体細胞変異によって導入される変異）を含むことができる。しかしながら、本明細書で使用する「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされている抗体を含むことを意図しない。「ヒト」抗体及び「完全ヒト」抗体という用語は、同義語として使用される。
【0049】
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、ほとんど、または全てが、ヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸で置き換えられている抗体を意味する。ヒト化形態の抗体の一態様では、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、ほとんど、または全てがヒト免疫グロブリンのアミノ酸で置き換えられているが、１以上のＣＤＲ領域内のアミノ酸の一部、ほとんど、または全ては変化していない。アミノ酸のわずかな付加、欠失、挿入、置換、または改変は、特定の抗原に結合する抗体の能力を抑止しない限り許容される。「ヒト化」抗体は、元の抗体と同様の抗原特異性を保持する。
【0050】
「キメラ抗体」とは、可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来する抗体のような、可変領域が１つの種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体を意味する。
【0051】
「抗抗原」抗体は、抗原に特異的に結合する抗体を意味する。例えば、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合し、抗ＶＥＧＦ抗体は、ＶＥＧＦに特異的に結合する。
【0052】
抗体の「抗原結合部分」（「抗原結合断片」とも呼ばれる）は、抗体全体が結合する抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体の１つ以上の断片を意味する。
【0053】
本明細書で使用する場合、「特異的結合」、「選択的結合」、「選択的に結合する」、及び「特異的に結合する」という用語は、抗体が所定の抗原上のエピトープに結合することを意味する。通常、抗体は、（ｉ）例えば、分析物としての所定の抗原及びリガンドとしての抗体を使用したＢＩＡＣＯＲＥ（商標）２０００機器での表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術、または抗原陽性細胞への抗体の結合のＳｃａｔｃｈａｒｄ分析によって決定した場合、およそ１０－７Ｍ未満、例えばおよそ１０－８Ｍ、１０－９Ｍ、もしくは１０－１０Ｍ未満、またはさらに低い平衡解離定数（ＫＤ）で結合し、かつ（ｉｉ）所定の抗原または密接に関連する抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に結合する親和性よりも少なくとも２倍高い親和性で所定の抗原に結合する。
【0054】
本明細書で使用する「天然に存在する」という用語は、ある対象に適用される場合、対象を天然に見出すことができるという事実を指す。例えば、天然の由来源から単離することができ、かつ研究室で人為的に意図的に改変されていない生物（ウイルスを含む）に存在するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列は、天然に存在する。
【0055】
「ポリペプチド」は、少なくとも２個の連続的に連結されたアミノ酸残基を含む鎖を指し、鎖の長さに上限はない。タンパク質の１つ以上のアミノ酸残基は、グリコシル化、リン酸化、またはジスルフィド結合の形成など（ただし、これらに限定されない）の修飾を含むことができる。「タンパク質」は、１つ以上のポリペプチドを含み得る。特に指定のない限り、「タンパク質」及び「ポリペプチド」という用語は、同義で使用され得る。
【0056】
本明細書で使用される、「核酸分子」という用語は、ＤＮＡ分子及びＲＮＡ分子を含むことを意図している。核酸分子は、一本鎖であっても二本鎖であってもよく、ｃＤＮＡであってもよい。
【0057】
「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されることを意味する。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野において定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、ベータ分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。いくつかの態様では、抗体中の予測される非必須アミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーからの別のアミノ酸残基で置き換えられる。抗原結合性を消失させないヌクレオチド及びアミノ酸の保存的置換を特定する方法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｂｒｕｍｍｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２：１１８０－１１８７（１９９３）、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ． １２（１０）：８７９－８８４（１９９９）；及びＢｕｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：４１２－４１７（１９９７）を参照）。
【0058】
核酸の場合、「実質的な相同性」という用語は、２つの核酸、またはそれらの指定された配列が、最適にアラインされ比較された場合、適切なヌクレオチドの挿入または欠失を伴って、ヌクレオチドの少なくとも約８０％、少なくとも約９０％～９５％、またはヌクレオチドの少なくとも約９８％～９９．５％で同一であることを示す。あるいは、セグメントが選択的ハイブリダイゼーション条件下で鎖の相補体にハイブリダイズする場合に、実質的な相同性が存在する。
【0059】
ポリペプチドの場合、「実質的な相同性」という用語は、２つのポリペプチド、またはそれらの指定された配列が、最適にアラインされ比較された場合、適切なアミノ酸の挿入または欠失を伴って、アミノ酸の少なくとも約８０％、少なくとも約９０％～９５％、またはアミノ酸の少なくとも約９８％～９９．５％で同一であることを示す。
【0060】
２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入する必要のあるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮した、配列に共通する同一の位置の数の関数（すなわち、相同性％＝同一の位置の数／位置の総数×１００）である。２つの配列間の配列の比較及び同一性パーセントの決定は、例えば以下の非限定的な例に記載されるような数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。
【0061】
２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムを使用し、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスと４０、５０、６０、７０、または８０のギャップ加重及び１、２、３、４、５、または６の長さ加重を使用して決定することができる。２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（ＣＡＢＩＯＳ，４：１１－１７（１９８９））のアルゴリズムを使用して、ＰＡＭ１２０加重残基表、ギャップ長ペナルティ１２及びギャップペナルティ４を使用して決定することもできる。加えて、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムに組み込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（４８）：４４４－４５３（１９７０））アルゴリズムを使用して、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれかと、１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップ加重及び１、２、３、４、５、または６の長さ加重を使用して決定することができる。
【0062】
本明細書に記載の核酸及びタンパク質配列をさらに、例えば、関連する配列を同定するために公共データベースに対して検索を行うための「クエリ配列」として使用することができる。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実行することができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本明細書に記載の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本明細書に記載のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で実行することができる。比較目的でギャップ付きのアラインメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９－３４０２に記載されている通りに、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴ及びＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトのパラメータを使用することができる。ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。
【0063】
核酸は、全細胞に、細胞溶解物に、または部分的に精製された形態もしくは実質的に純粋な形態で存在し得る。核酸は、他の細胞成分または他の夾雑物、例えば、他の細胞核酸（例えば、染色体の他の部分）またはタンパク質から、アルカリ／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動、及び当該技術分野で周知の他の技術を含む標準的技術によって精製されている場合、「単離されている」または「実質的に純粋になっている」。Ｆ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）を参照されたい。
【0064】
核酸、例えばｃＤＮＡを、標準的技術に従って変異させて、遺伝子配列をもたらすことができる。コード配列の場合、これらの変異は、所望のようにアミノ酸配列に影響を与えることができる。特に、天然のＶ、Ｄ、Ｊ、定常配列、スイッチ、及び本明細書に記載される他のかかる配列と実質的に相同であるか、またはそれらに由来するＤＮＡ配列が想定される（ここで、「由来」は、配列が別の配列と同一であるか、またはそれから改変されていることを示す）。
【0065】
本明細書で使用する「ベクター」という用語は、連結している別の核酸を輸送することが可能な核酸分子を意味することが意図される。１つのタイプのベクターは「プラスミド」であり、これは、さらなるＤＮＡセグメントがライゲートされ得る環状二本鎖ＤＮＡループを指す。別のタイプベクターは、ウイルスベクターであり、ここでは、さらなるＤＮＡセグメントがウイルスゲノムにライゲートされ得る。特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞において自己複製が可能である（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム性哺乳類ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳類ベクター）は、宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込まれることが可能であり、それによって宿主ゲノムとともに複製される。さらに、特定のベクターは、それらが機能的に連結された遺伝子の発現を指示することが可能である。かかるベクターは、本明細書では「組換え発現ベクター」（または単に「発現ベクター」）と称される。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、多くの場合、プラスミドの形態である。プラスミドは最も一般的に使用される形態のベクターであるため、本明細書において「プラスミド」及び「ベクター」は同義に使用され得る。しかしながら、同様に含まれるのは、他の形態の発現ベクター、例えば、ウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス及びアデノ随伴ウイルス）であり、これらは、同等の機能を果たす。
【0066】
本明細書で使用する「組換え宿主細胞」（または単に「宿主細胞」）という用語は、細胞に天然に存在しない核酸を含む細胞を意味するよう意図され、組換え発現ベクターが導入されている細胞であってもよい。かかる用語は、特定の対象細胞だけでなく、かかる細胞の子孫も指すように意図されることを理解されたい。突然変異または環境的影響のいずれかによって後続の世代で特定の修飾が起こる場合があるため、かかる子孫は、実際には、親細胞と同一とはなりえないが、本明細書で使用される用語「宿主細胞」の範囲内に依然として含まれる。
【0067】
本明細書で使用する場合、「連結された」という用語は、２つ以上の分子の結合を意味する。この結合は、共有結合性であっても非共有結合性であってもよい。この結合は、遺伝子学的な（すなわち、組換え的に融合された）ものであってもよい。このような結合は、化学的コンジュゲーション及び組換えタンパク質の産生といった、当該技術分野で認識されている広範な技術を使用して実現することができる。
【0068】
「がん」とは、体内の異常細胞の成長がコントロールされないことを特徴とする様々な疾患の広範な群を意味する。細胞の分裂及び成長が制御されないことによって悪性腫瘍が形成され、隣接組織に浸潤し、リンパ系または血流を通って身体の遠位部に転移する場合もある。本明細書で使用する場合、「がん」とは、原発性癌、転移癌、及び再発癌を意味する。本開示により治療することができる適当ながんの非限定的な例は、本開示の他の箇所に示されている。
【0069】
「融合タンパク質」という用語は、元々別々のタンパク質をコードしていた２つ以上の遺伝子の結合によって作出されるタンパク質を意味する。この融合遺伝子の翻訳により、元のタンパク質の各々に由来する機能的特性を備えた単一のポリペプチドまたは複数のポリペプチドがもたらされる。いくつかの態様において、２つ以上の遺伝子は、そのヌクレオチド配列に置換、欠失、及び／または付加を含み得る。
【0070】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、免疫グロブリンのＦｃ領域に結合する受容体である。ＩｇＧ抗体に結合するＦｃＲは、これらの受容体の対立遺伝子バリアント及び選択的スプライシング型を含め、ＦｃγＲファミリーの受容体を含む。ＦｃγＲファミリーは、３つの活性化受容体（マウスではＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、及びＦｃγＲＩＶ；ヒトではＦｃγＲＩＡ、ＦｃγＲＩＩＡ、及びＦｃγＲＩＩＩＡ）及び１つの阻害性受容体（ＦｃγＲＩＩＢ）からなる。ヒトＦｃγＲの様々な特性が当該技術分野で知られている。先天性エフェクター細胞型の大部分は１以上の活性化ＦｃγＲ及び阻害性ＦｃγＲＩＩＢを共発現するのに対し、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、１つの活性化Ｆｃ受容体（マウスではＦｃγＲＩＩＩ、ヒトではＦｃγＲＩＩＩＡ）を選択的に発現するが、マウス及びヒトの阻害性ＦｃγＲＩＩＢを選択的に発現しない。ヒトＩｇＧ１は、ほとんどのヒトＦｃ受容体に結合し、結合する活性化Ｆｃ受容体のタイプに関してマウスＩｇＧ２ａと均等であると考えられている。
【0071】
「Ｆｃ領域」（断片結晶化可能領域）または「Ｆｃドメイン」または「Ｆｃ」は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）上に位置するＦｃ受容体または古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）への結合を含め、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介する、抗体の重鎖のＣ末端領域を意味する。したがって、Ｆｃ領域は、第１の定常領域免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨ１またはＣＬ）を除く抗体の定常領域を含む。ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＤの抗体アイソタイプでは、Ｆｃ領域は、抗体の２つの重鎖の第２（ＣＨ２）及び第３（ＣＨ３）の定常ドメインに由来する２つの同一のタンパク質断片を含み、ＩｇＭ及びＩｇＥのＦｃ領域は、３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨドメイン２～４）を各ポリペプチド鎖に含む。ＩｇＧの場合、Ｆｃ領域は、免疫グロブリンドメインのＣＨ２及びＣＨ３、ならびにＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間のヒンジを含む。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界の定義は、本明細書で定義するように様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１ではアミノ酸残基Ｄ２２１、ＩｇＧ２ではＶ２２２、ＩｇＧ３ではＬ２２１、そしてＩｇＧ４ではＰ２２４から、重鎖のカルボキシ末端まで広がると定義され、ここで付番は、Ｋａｂａｔと同様にＥＵインデックスに従う。ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインは、アミノ酸２３７からアミノ酸３４０まで延び、ＣＨ３ドメインは、Ｆｃ領域内のＣＨ２ドメインのＣ末端側に位置している。すなわち、ＩｇＧのアミノ酸３４１からアミノ酸４４７もしくは４４６（Ｃ末端リジン残基が存在しない場合）または４４５（Ｃ末端グリシン及びリジン残基が存在しない場合）まで延びる。本明細書で使用する場合、Ｆｃ領域は、あらゆるアロタイプバリアントを含む天然配列Ｆｃであっても、バリアントＦｃ（例えば、天然に存在しないＦｃ）であってもよい。Ｆｃは、この領域を、単独で、または「Ｆｃ融合タンパク質」（例えば、抗体またはイムノアドヘシン）とも称される「Ｆｃ領域を含む結合性タンパク質」といった、Ｆｃを含むタンパク質ポリペプチドとの関連で意味する場合もある。
【0072】
「天然配列Ｆｃ領域」または「天然配列Ｆｃ」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域には、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然に存在するバリアントが含まれる。天然配列Ｆｃには、Ｆｃのさまざまなアロタイプが含まれる（例えば、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００９）ｍＡｂｓ １：１を参照されたい）。
【0073】
さらに、本開示のＦｃ（天然またはバリアント）は、天然形態と比較して、天然の糖鎖、より多い糖鎖、もしくはより少ない糖鎖を有する形態であってもよく、または脱グリコシル化形態であってもよい。免疫グロブリンのＦｃ糖鎖は、化学的方法、酵素的方法、及び微生物を使用する遺伝子操作方法などの従来の方法によって改変することができる。Ｆｃ断片から糖鎖を除去すると、補体第１成分Ｃ１のＣ１ｑ部分への結合親和性が大幅に減少し、ＡＤＣＣまたはＣＤＣが減少または喪失するため、インビボで不要な免疫応答が誘導されることはない。これに関して、脱グリコシル化または非グリコシル化形態の免疫グロブリンＦｃ領域は、薬物担体としての本開示の目的により適当となり得る。本明細書で使用する場合、「脱グリコシル化」という用語は、糖がＦｃ断片から酵素的に除去されているＦｃ領域を意味する。さらに、「非グリコシル化」という用語は、Ｆｃ断片が、原核生物により、好ましくは大腸菌において、グリコシル化されていない形態で産生されることを意味する。
【0074】
本明細書で使用する場合、「免疫応答」という用語は、外来作用物質に対する脊椎動物内の生物学的応答を指し、この応答は、これらの作用物質及びそれらによって引き起こされる疾患から生体を保護する。本明細書で使用する場合、「抗腫瘍免疫応答」という用語は、腫瘍抗原に対する免疫応答を指す。免疫応答は、免疫系の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞または好中球）ならびにこれらの細胞のいずれかまたは肝臓によって産生される、侵入する病原体、病原体に感染した細胞もしくは組織、がんもしくは他の異常な細胞、または自己免疫もしくは病理学的炎症の場合は正常なヒト細胞もしくは組織に対する選択的標的化、それらとの結合、それらに対する損傷、それらの破壊、及び／または脊椎動物の体内からの排除をもたらす可溶性高分子（抗体、サイトカイン、及び補体を含む）の作用によって媒介される。免疫反応としては、例えば、Ｔ細胞、例えば、エフェクターＴ細胞もしくはＴｈ細胞、例えば、ＣＤ４＋もしくはＣＤ８＋Ｔ細胞などの活性化もしくは阻害、またはＴｒｅｇ細胞の阻害が挙げられる。
【0075】
「免疫療法」という用語は、疾患を罹患しているか、または疾患に罹患するリスクがあるかもしくは再発を有する対象の、免疫応答を誘導、増強、抑制、または他の形で改変することを含む方法による治療のことを指す。対象の「治療」または「療法」とは、症状、合併症もしくは病態、または疾患に関連する生化学的兆候の発生、進行、発達、重篤度もしくは再発を逆転、軽減、回復、阻害、緩徐化、または防止する目的で、対象に対して行われる任意のタイプの介入もしくはプロセス、または対象に対する活性剤の投与を意味する。
【0076】
「エフェクターＴ細胞」（Ｔｅｆｆ）という用語は、細胞溶解活性を有するＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞）、ならびにサイトカインを分泌して他の免疫細胞を活性化し誘導するＴヘルパー（Ｔｈ）細胞を意味するが、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）は含まない。ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）との組み合わせにより、対象の腫瘍または血液中のＴｅｆｆ細胞、例えば、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞が活性化され、及び／またはその頻度が増大する。
【0077】
本明細書で使用する場合、「制御性Ｔ細胞」（Ｔｒｅｇ）という用語は、エフェクターＴ細胞の誘導及び増殖を低減または抑制し、これによって免疫応答を調節する能力を有するＴ細胞の集団を意味する。いくつかの態様において、Ｔｒｅｇは、ナイーブＴ細胞の活性化及びエフェクターＴ細胞への分化を妨げ得る、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、及びＩＬ－３５などの抗炎症性サイトカインの分泌により、免疫応答を抑制し得る。いくつかの態様において、Ｔｒｅｇは、エフェクターＴ細胞のアポトーシスを誘導し得るグランザイムＢなどの細胞溶解性分子を産生することもできる。いくつかの態様において、制御性Ｔ細胞は、内在性制御性Ｔ細胞（ｎＴｒｅｇ）である（すなわち、胸腺内で発達する）。いくつかの態様では、制御性Ｔ細胞は、誘導制御性Ｔ細胞（ｉＴｒｅｇ）（すなわち、特定の刺激への曝露時に末梢組織でＴｒｅｇに分化するナイーブＴ細胞）である。Ｔｒｅｇを同定するための方法は、当該技術分野では周知のものである。例えば、Ｔｒｅｇは、フローサイトメトリーを使用して測定することができる特定の表現型マーカー（例えば、ＣＤ２５、Ｆｏｘｐ３、またはＣＤ３９）を発現する。例えば、国際公開第ＷＯ２０１７／０６２０３５号Ａ１、Ｇｕ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４（６）：５２１－５２８（２０１７）を参照されたい。いくつかの態様において、Ｔｒｅｇは、ＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ３９＋Ｔ細胞である。
【0078】
本明細書で使用する場合、「腫瘍浸潤リンパ球」または「ＴＩＬ」という用語は、末梢から（例えば、血液から）腫瘍中に遊走したリンパ球（例えば、エフェクターＴ細胞）を意味する。いくつかの態様では、腫瘍浸潤リンパ球はＣＤ４＋ＴＩＬである。いくつかの態様では、腫瘍浸潤リンパ球はＣＤ８＋ＴＩＬである。
【0079】
免疫応答または免疫系を刺激する能力の増大は、Ｔ細胞共刺激受容体のアゴニスト活性の向上及び／または抑制性受容体のアンタゴニスト活性の向上に起因し得る。免疫応答または免疫系を刺激する能力の増大は、免疫応答を測定するアッセイ、例えば、サイトカインまたはケモカインの放出、細胞溶解活性（標的細胞で直接的に、またはＣＤ１０７ａもしくはグランザイムを検出することによって間接的に決定される）、及び増殖の変化を測定するアッセイにおける、ＥＣ５０または最大活性レベルの増大倍率に反映され得る。免疫応答または免疫系の活性を刺激する能力は、少なくとも１０％、３０％、５０％、７５％、２倍、３倍、５倍、またはそれ以上向上し得る。
【0080】
例えば、ＩＬ－７タンパク質の「バリアント」は、１個以上のアミノ酸が変化しているアミノ酸配列として定義される。バリアントは、置換されたアミノ酸が同様の構造特性または化学特性を有する、例えば、ロイシンのイソロイシンでの置き換えのような、「保存的」変化を有し得る。さほど一般的ではないが、バリアントは、「非保存的」変化、例えば、グリシンのトリプトファンでの置き換えを有してもよい。同様のマイナーな変化には、アミノ酸の欠失もしくは挿入、またはその両方も含まれ得る。生物学的活性を損なうことなく置換、挿入、または欠失できるアミノ酸残基の種類及び数を決定する際の指針は、当該技術分野で周知のコンピュータプログラム、例えば分子モデリングまたはアラインメント生成のためのソフトウェアを使用して見出すことができる。例えば、本開示に含まれるバリアントＩＬ－７タンパク質は、ＩＬ－７活性を保持するＩＬ－７タンパク質を含む。同様に、本明細書に記載のＶＥＧＦアンタゴニストのバリアントは、ＶＥＧＦに対するアンタゴニスト活性を維持しているものを指す。付加、置換または欠失も含むバリアントはまた、それらバリアントが対応するノンバリアント（例えば、野生型）と実質的に同等の生物活性を保持する限り、本開示内に含まれる。例えば、完全長型のＩＬ－７タンパク質と同等の生物学的活性を保持するＩＬ－７の切断型は本開示に含まれる。本明細書に記載の治療薬（例えば、ＩＬ－７タンパク質及び／またはＶＥＧＦアンタゴニスト）の活性は、当該技術分野では周知の任意の適当な方法を使用して測定することができる。
【0081】
２つのアミノ酸配列または２つの核酸の同一性パーセントを決定するには、配列を最適に比較する目的でアラインする（例えば、第１のアミノ酸の配列または核酸配列に、第２のアミノ酸または核酸配列との最適なアラインメントのためにギャップを導入することができる）。２つの配列間の同一性パーセントは、配列に共通する同一の位置の数の関数（すなわち、相同性％＝同一の位置の数／位置の総数×１００）である。２つの配列間の相同性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。２つの配列の比較のために利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３－７７にあるように改変された、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２６４－６８のアルゴリズムである。かかるアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で実行することができる。比較目的でギャップ付きのアラインメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２５（１７）：３３８９－３４０２に記載されている通りに、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴ及びＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトのパラメータを使用することができる。
【0082】
「対象」には、任意のヒトまたは非ヒト動物が含まれる。「非ヒト動物」という用語には、脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、及び、齧歯動物、例えば、マウス、ラット、及びモルモットが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、対象は、ヒトである。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では同義に使用される。
【0083】
「治療有効量」または「治療上有効な投与量」という用語は、所望の生物学的結果、治療結果、及び／または予防結果をもたらす薬剤の量を意味する。その結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因のうちの１以上の低減、回復、緩和、減弱、遅延、及び／または軽減、または生物学的システムの任意の他の所望の変化であり得る。固形腫瘍に関して、有効量は、腫瘍を縮小させる、及び／または腫瘍の成長速度を減少させる（例えば、腫瘍成長を抑制する）、または他の望ましくない細胞増殖を防止または遅延させるのに十分な量を含む。いくつかの態様では、有効量は、腫瘍の進展を遅延させるのに十分な量である。いくつかの態様では、有効量は、腫瘍の再発を予防または遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で投与することができる。有効量の薬物または組成物は、（ｉ）がん細胞の数を低減させ、（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小し、（ｉｉｉ）末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し、遅らせ、ある程度緩徐化し、停止する場合もあり、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度緩徐化し、停止する場合もあり、（ｖ）腫瘍成長を阻害し、（ｖｉ）腫瘍の発生及び／または再発を防止もしくは遅延させ、及び／または（ｖｉｉ）がんに関連する症状のうちの１以上をある程度軽減することができる。いくつかの態様では、「治療有効量」は、進行固形腫瘍などのがんの有意な減少またはがんの進行の緩徐化（退行）に影響することが臨床的に証明されている、ＩＬ－７タンパク質の量とＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）の量の組み合わせである。疾患退行を促進する治療約の能力は、熟練した医師に知られているさまざまな方法を使用して、例えば、臨床試験中のヒト対象で、ヒトにおける効能を予測する動物モデル系で、またはインビトロアッセイで薬剤の活性をアッセイすることで評価することができる。
【0084】
「投薬頻度」という用語は、治療薬（例えば、ＩＬ－７タンパク質及び／またはＶＥＧＦアンタゴニスト）が特定の期間内に対象に投与される回数を意味する。投薬頻度は、例えば、１日１回、１週間に１回、または２週間に１回など、所与の時間当たりの投薬回数として示すことができる。本明細書で使用する場合、「投薬頻度」は、対象が治療剤の複数（または反復）投与を受ける場合に適用可能である。本明細書に記載のＩＬ－７タンパク質及びＶＥＧＦアンタゴニストのいずれかの適当な投薬頻度は、本開示の他の箇所に示される。
【0085】
本明細書で使用される、「標準治療」という用語は、特定のタイプの疾患に対する適切な治療として医療専門家によって受け入れられ、医療従事者によって広く使用されている治療を指す。この用語は、次の用語：「ベストプラクティス」、「標準的医療」、及び「標準的治療」のいずれとも同義で使用され得る。本開示の他の箇所でさらに記載されるように、いくつかの態様では、標準治療は、化学療法（例えば、テモゾロミド）を含む。いくつかの態様では、標準治療は、放射線療法を含む。いくつかの態様では、標準治療は、放射線療法及び化学療法（例えば、テモゾロミド）の両方を含む。
【0086】
本明細書で使用する場合、「薬物」という用語は、疾患または他の望ましくない状態を防止または治療するためにヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することが意図される任意の生物活性剤（例えば、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質及び／またはＶＥＧＦアンタゴニスト）を意味する。薬物には、ホルモン、成長因子、タンパク質、ペプチド、及び他の化合物が含まれる。いくつかの態様では、本明細書で開示される薬物は、抗がん剤である。特に断らない限り、「薬物」という用語は、用語「治療薬」と同義で使用され得る。
【0087】
例として、「抗がん剤」は、対象のがんの退縮を促進するか、またはさらなる腫瘍成長を防止する。いくつかの態様では、薬物の治療有効量は、がんが消失する点までがんの退縮を促進する。「がんの退縮を促進する」とは、該薬物の有効量を単独で、または抗腫瘍薬と組み合わせて投与することにより、腫瘍の成長もしくはサイズが減少するか、該腫瘍が壊死するか、少なくとも１つの疾患症状の重症度が低下するか、疾患の無症状期間の頻度及び持続期間が延長されるか、または疾患の苦痛に起因する機能障害もしくは身体障害が防止されることを意味する。さらに、治療に関する「有効」及び「有効性」という用語は、薬理学的有効性と生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性とは、患者のがんの退行を促進する薬物の能力を意味する。生理学的安全性とは、薬物の投与に起因する、細胞、器官、及び／または生物のレベルでの毒性または他の有害な生理学的効果（有害作用）のレベルを意味する。
【0088】
例として、腫瘍の治療において、治療有効量の抗がん剤は、未治療の対象と比して、またはいくつかの態様では、標準治療療法で治療された患者と比較して、細胞増殖または腫瘍増殖を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約８０％阻害することができる。いくつかの態様では、少なくとも約２０日、少なくとも約４０日、または少なくとも約６０日の期間にわたり、腫瘍の退行が観察され、継続し得る。治療有効性のこれらの最終的な測定値にかかわらず、免疫療法薬の評価は、「免疫関連」応答パターンも考慮に入れなければならない。
【0089】
本明細書で使用される、「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、１つ以上の免疫チェックポイントタンパク質を完全または部分的に減少させる、阻害する、妨げる、または調節する分子を指す。チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞の活性化または機能を調節する。ＣＴＬＡ－４ならびにそのリガンドであるＣＤ８０及びＣＤ８６、ならびにＰＤ－１とそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２等の多数のチェックポイントタンパク質が知られている。Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｄ．Ｍ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １２（４）：２５２－６４（２０１２）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激または抑制性相互作用を担う。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容、ならびに生理学的免疫応答の期間及び程度を調節して維持する。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体に由来する。本開示に有用な適当な免疫チェックポイント阻害剤は、本開示の他の箇所に示される。
【0090】
本明細書で使用する場合、「基準対象」という用語は、本明細書に記載される併用治療（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）が投与されなかった対応する対象（例えば、がん対象）を指す。いくつかの態様では、基準対象は、ＩＬ－７タンパク質単独またはＶＥＧＦアンタゴニスト単独が投与された対応する対象を指す。いくつかの態様では、基準対象は、ＩＬ－７タンパク質もＶＥＧＦアンタゴニストも投与されなかったものである。「基準対象」という用語はまた、同じ対象（すなわち、本明細書で提供される方法で処置された対象）であるが、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストの組み合わせの投与前の対象を指す場合もある。特定の態様において、「基準対象」という用語は、対象（例えば、がん対象）の集団の平均を指す。
【0091】
本明細書で使用する場合、「ｕｇ」及び「ｕＭ」という用語は、それぞれ、「μｇ」及び「μＭ」と互換的に使用される。
【0092】
本明細書に記載される様々な態様は、以下の小節においてさらに詳しく記載される。
【0093】
ＩＩ．開示の方法
本明細書では、腫瘍（またはがん）の治療を必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、対象に、インターロイキン－７（ＩＬ－７）タンパク質と血管内皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）のアンタゴニスト（「ＶＥＧＦアンタゴニスト」）との組み合わせを投与することを含む、方法が提供される。本方法で有用なＩＬ－７タンパク質及びＶＥＧＦアンタゴニストの非限定的な例は、本開示の他の箇所に示されている。本明細書で実証されるように、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニスト（本明細書に記載されるものなど）を含む治療レジメンは、いずれかの治療薬単独と比較してはるかに改善された抗腫瘍免疫に関連し得る。
本明細書では、腫瘍（またはがん）の治療を必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、対象に、インターロイキン－７（ＩＬ－７）タンパク質と血管内皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）のアンタゴニスト（「ＶＥＧＦアンタゴニスト」）との組み合わせを投与することを含む、方法が提供される。本方法で有用なＩＬ－７タンパク質及びＶＥＧＦアンタゴニストの非限定的な例は、本開示の他の箇所に示されている。本明細書で実証されるように、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニスト（本明細書に記載されるものなど）を含む治療レジメンは、いずれかの治療薬単独と比較してはるかに改善された抗腫瘍免疫に関連し得る。
【0094】
したがって、いくつかの態様では、本明細書に記載される併用治療（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）を投与することにより、対象における抗腫瘍免疫応答を増加させることができる。いくつかの態様では、投与後、抗腫瘍免疫応答は、基準対象における対応する値と比較して少なくとも約０．５倍、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、または少なくとも約５０倍増加する。例えば、いくつかの態様では、対象における抗腫瘍免疫応答は、併用治療の投与前の対象における抗腫瘍免疫応答と比較して増加する。いくつかの態様では、対象における抗腫瘍免疫応答は、ＩＬ－７タンパク質単独またはＶＥＧＦアンタゴニスト単独を投与した対応する対象と比較して増加する。いくつかの態様では、対象における抗腫瘍免疫応答は、ＩＬ－７タンパク質もＶＥＧＦアンタゴニスト単独も投与されていない対応する対象と比較して増加する。
【0095】
いくつかの態様では、抗腫瘍免疫応答の増加は、以下の治療効果のうちの１つ以上と関連し得る。すなわち、（ｉ）腫瘍体積及び／または増殖の減少、（ｉｉ）腫瘍特異的Ｔ細胞のエフェクター活性（例えば、腫瘍細胞を殺傷する能力）の増加、（ｉｉｉ）例えば腫瘍における腫瘍特異的エフェクターＴ細胞の数の増加、（ｉｖ）例えば腫瘍内の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）数の増加、（ｖ）例えば腫瘍内の骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の数の減少、（ｖｉ）例えば腫瘍内の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）数の減少、（ｖｉｉ）対象の生存期間の増加、（ｖｉｉｉ）例えば、腫瘍、腫瘍排出リンパ節（ＴＤＬＮ）、またはその両方におけるＣＤ８＋Ｔ細胞上のＴＯＸの発現の減少、（ｉｘ）例えば、腫瘍、ＴＤＬＮ、またはその両方における幹細胞様Ｔ細胞の数の増加、または（ｘ）それらの任意の組み合わせ。特に明記しない限り、「数」という用語は、絶対数及びパーセンテージの両方を指す。本開示の上記または他の箇所に記載されている治療効果のいずれも、本明細書で提供される、及び／または当該技術分野では周知の適当な方法のいずれかを使用して判定することができる。
【0096】
いくつかの態様では、本明細書に記載の併用治療（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）を投与することにより、対象における腫瘍体積が減少する。いくつかの態様では、腫瘍体積は、投与後に、基準対象における対応する値と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％減少する。いくつかの態様では、本明細書に記載される併用治療（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）を投与することにより、対象における腫瘍の増殖を減少させることができる。いくつかの態様では、腫瘍増殖は、基準対象における対応する値と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％減少する。
【0097】
いくつかの態様では、本明細書に記載の併用治療（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）を投与することにより、対象における腫瘍特異的Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／またはＣＤ４＋Ｔ細胞）のエフェクター活性を増加させることができる。いくつかの態様では、エフェクター活性は、基準対象における対応する値と比較して少なくとも約０．５倍、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、または少なくとも約５０倍増加する。いくつかの態様では、エフェクター活性は、がんの治療に有用であり得るＴ細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／またはＣＤ４＋Ｔ細胞）の任意の細胞溶解活性を含む。かかるエフェクター活性の非限定的な例としては、抗原刺激時にエフェクター分子（例えば、サイトカイン、パーフォリン、及び／またはグランザイム）を産生する能力、腫瘍細胞を認識して殺傷する能力、またはその両方が挙げられる。
【0098】
いくつかの態様では、本明細書に記載の併用治療（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）を投与することにより、対象における腫瘍特異的エフェクターＴ細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／またはＣＤ４＋Ｔ細胞）の数を増加させることができる。いくつかの態様では、腫瘍特異的エフェクターＴ細胞の数は、基準対象における対応する値と比較して少なくとも約０．５倍、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、または少なくとも約５０倍増加する。
【0099】
いずれの１つの理論にも束縛されるものではないが、いくつかの態様では、数の増加は、腫瘍特異的エフェクターＴ細胞の増殖の増加によるものである。したがって、いくつかの態様では、腫瘍特異的エフェクターＴ細胞の増殖は、本明細書に記載の併用治療（例えば、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストとの組み合わせ）の投与後、基準対象における対応する値と比較して少なくとも約０．５倍、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、または少なくとも約５０倍増加する。いくつかの態様では、腫瘍特異的エフェクターＴ細胞の数の増加は、Ｔ細胞が生存及び／または持続する能力によるものである。いくつかの態様では、腫瘍特異的エフェクターＴ細胞峨々対象内で生存及び／または持続する能力は、基準対象における対応する値と比較して少なくとも約０．５倍、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、または少なくとも約５０倍増加する。いくつかの態様では、本明細書に記載の併用治療（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）は、対象に投与された場合、腫瘍特異的エフェクターＴ細胞の増殖及び生存／持続の両方を増加させることができる。
【0100】
いくつかの態様では、腫瘍特異的エフェクターＴ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。したがって、いくつかの態様では、本明細書に記載される併用治療（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）を投与することにより、対象の腫瘍内のＴＩＬの数を増加させることができる。いくつかの態様では、対象の腫瘍内のＴＩＬの数は、基準対象における対応する値と比較して少なくとも約０．５倍、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、または少なくとも約５０倍増加する。いくつかの態様では、対象の腫瘍内のＴＩＬ数の増加は、末梢から腫瘍へのＴＩＬの動員の増加に関連し得る。いくつかの態様では、腫瘍内へのＴＩＬの動員は、本明細書に記載の併用治療（例えば、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストとの組み合わせ）の投与後、基準対象における対応する値と比較して少なくとも約０．５倍、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、または少なくとも約５０倍増加する。
【0101】
いくつかの態様では、本明細書に記載される併用治療（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）を投与することにより、対象の腫瘍中の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の数を減少させることができる。いくつかの態様では、制御性Ｔ細胞は、ＣＤ４＋制御性Ｔ細胞である。いくつかの態様では、制御性Ｔ細胞は、Ｆｏｘｐ３＋である。いくつかの態様では、制御性Ｔ細胞の数及び／または割合は、基準対象における対応する値と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％減少する。
【0102】
いくつかの態様では、本明細書に記載される併用治療（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）を投与することにより、対象の腫瘍内の骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の数を減少させることができる。本明細書で使用される、「骨髄由来サプレッサー細胞」（ＭＤＳＣ）という用語は、それらの骨髄起源、未成熟状態、及びＴ細胞応答を強力に抑制する能力によって定義される、不均一な免疫細胞集団を指す。これらは、慢性感染及びがんなどの特定の病理学的状態で増殖することが知られている。いくつかの態様では、ＭＤＳＣは、単球性のＭＤＳＣ（Ｍ－ＭＤＳＣ）である。いくつかの態様では、ＭＤＳＣは、多形核ＭＤＳＣ（ＰＭＮ－ＭＤＳＣ）である。いくつかの態様では、投与後、腫瘍内のＭＤＳＣの数は、基準対象における対応する値と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％減少する。
【0103】
当業者には明らかなように、いくつかの態様では、上記に記載の治療効果の１つ以上は、（ｉ）対象の生存期間（例えば、無増悪生存期間）の増加、（ｉｉ）奏効率の増加、（ｉｉｉ）疾患の進行の減少、または（ｉｖ）それらの組み合わせをもたらしうる。したがって、いくつかの態様では、本明細書に記載される併用治療（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）を投与することにより、対象（例えば腫瘍を有する）の生存期間を増加させることができる。いくつかの態様では、生存期間は、基準対象における対応する値と比較して少なくとも約０．５倍、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、または少なくとも約５０倍増加する。いくつかの態様では、投与後、対象の生存期間は、基準対象と比較して、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、または少なくとも約１年、またはそれ以上増加する。いくつかの態様では、投与後、対象の生存期間は、基準対象の生存期間よりも高い（約１ヶ月高い、約２ヶ月高い、約３ヶ月高い、約４ヶ月高い、約５ヶ月高い、約６ヶ月高い、約７ヶ月高い、約８ヶ月高い、約９ヶ月高い、約１０ヶ月高い、約１１ヶ月高い、または約１年高い）レベルで増加する。
【0104】
いくつかの態様では、本明細書に記載の併用治療（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）を投与することにより、対象（例えば、がん患者）の無増悪生存期間を増加させることができる。例えば、いくつかの態様では、対象の無増悪生存期間は、基準対象と比較して、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、または少なくとも約１年増加する。
【0105】
いくつかの態様では、本明細書に記載の併用治療（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）を投与することにより、対象群における奏効率を高めることができる。例えば、対象群における奏効率は、基準対象における対応する値と比較して少なくとも約０．５倍、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、または少なくとも約５０倍高くなる。
【0106】
いくつかの態様では、本明細書に記載の併用治療（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）を投与することにより、がんの進行を減少させることができる。いくつかの態様では、投与後、疾患の進行は、基準対象における対応する値と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％減少する。
【0107】
いくつかの態様では、本明細書に記載される併用治療（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）を投与することにより、例えば、腫瘍、腫瘍排出リンパ節、またはその両方に存在するＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＴＯＸの発現を減少させることができる。いくつかの態様では、投与後、ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＴＯＸの発現は、基準対象における対応する値と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％減少する。いずれの理論にも拘束されるものではないが、少なくともＣＤ８＋Ｔ細胞において、ＴＯＸはＴ細胞疲弊の誘導に重要な役割を果たしていると考えられる（例えば、Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５７１： ２１１－２１８（２０１９）を参照）。したがって、いくつかの態様では、本明細書に記載の併用治療（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）は、対象に投与された場合、Ｔ細胞疲弊の低減を助長することができる。
【0108】
いくつかの態様では、本明細書に記載される併用治療を投与することにより、例えば、腫瘍、腫瘍排出リンパ節、またはその両方に存在する幹細胞様Ｔ細胞の数を増加させることができる。本明細書で使用される、「幹細胞様Ｔ細胞」は、エフェクター活性（例えば、腫瘍細胞を殺傷する能力）を保持しながら、低分化であるＴ細胞を指す。幹細胞様Ｔ細胞は、当該技術分野では周知の任意の適当な方法（例えば、フローサイトメトリー）を使用してそれらの表現型の発現によって特定することができる。いくつかの態様では、本開示に有用な幹細胞様Ｔ細胞はＴＣＦ１＋及びＴＯＸ－である。いくつかの態様では、幹細胞様Ｔ細胞は、さらにＴＩＭ３－である。いくつかの態様では、投与後、幹細胞様Ｔ細胞の数は、基準対象における対応する値と比較して少なくとも約０．５倍、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、または少なくとも約５０倍増加する。
【0109】
いくつかの態様では、本方法で治療される対象は、ラットまたはマウスなどの非ヒト動物である。いくつかの態様では、本方法で治療される対象は、ヒトである。
【0110】
本開示から明らかとなるように、本明細書に記載の併用治療（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）は、当該技術分野では周知のあらゆる適当ながんを治療するために使用することができる。本明細書に示される開示によって治療することのできるがん（または腫瘍）の非限定的な例としては、扁平上皮癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、胃腸癌、腎癌（例えば、明細胞癌）、卵巣癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、大腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺癌）、甲状腺癌、膵臓癌、子宮頸癌、胃の癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、及び頭頸部癌（または癌腫）、胃癌、生殖細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫、例えば皮膚または眼球内の悪性黒色腫）、骨癌、皮膚癌、子宮癌、肛門領域のがん、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌腫、子宮頸部癌、膣癌、外陰部癌、食道癌（例えば、食道胃接合部癌）、小腸癌、内分泌系癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児期の固形腫瘍、尿管癌、腎盂癌、腫瘍血管新生、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘導されるものを含む環境誘発癌、ウイルス関連癌またはウイルス起源の癌（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶに関連または由来する腫瘍））、及び２つの主な血液細胞系、すなわち、骨髄細胞系（顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ、及びマスト細胞を産生）またはリンパ球細胞系（Ｂ細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、及び形質細胞を産生）のいずれかに由来する血液悪性疾患、例えば、あらゆる種類の白血病、リンパ腫、及び骨髄腫、例えば、急性、慢性、リンパ球性及び／または骨髄性の白血病、例えば、急性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、未分化ＡＭＬ（ＭＯ）、骨髄芽球性白血病（Ｍｌ）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を伴う）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、巨核芽球性白血病（Ｍ７）、孤立性顆粒球肉腫、及び緑色腫；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞血液悪性病変、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、未分化（例えば、Ｋｉ１＋）大細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、マントル細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞リンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、Ｔリンパ芽球性；ならびにリンパ腫／白血病（Ｔ－Ｌｂｌｙ／Ｔ－ＡＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、真性組織球性リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫（ＬＢＬ）、リンパ系の造血性腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性組織球性リンパ腫（ＤＨＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）（菌状息肉症またはセザリー症候群とも呼ばれる）、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症を伴うリンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；骨髄腫、例えば、ＩｇＧ骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫（無症候性骨髄腫とも呼ばれる）、孤立性形質細胞腫、及び多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリーセルリンパ腫；骨髄系の造血性腫瘍、線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；精上皮腫、奇形腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び骨肉腫を含む間葉由来の腫瘍；ならびに他の腫瘍、例えば、黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、濾胞性甲状腺癌及び奇形腫、リンパ系の造血性腫瘍、例えばＴ細胞腫瘍及びＢ細胞腫瘍、例えば、限定するものではないが、小細胞型及び大脳様細胞型を含めたＴ前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）などのＴ細胞障害；Ｔ細胞型の大顆粒リンパ球白血病（ＬＧＬ）；ａ／ｄ Ｔ－ＮＨＬ肝脾リンパ腫；末梢／胸腺後Ｔ細胞リンパ腫（多形性及び免疫芽球性のサブタイプ）；血管中心性（鼻）Ｔ細胞リンパ腫；頭頸部癌、腎癌、直腸癌、甲状腺癌；急性骨髄性リンパ腫、ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0111】
いくつかの態様では、治療することのできるがん（または腫瘍）は、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、脳腫瘍、皮膚癌、腎癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、膵臓癌、甲状腺癌、食道癌、眼癌、胃の癌（胃癌）、胃腸癌、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様では、本開示で治療することのできるがん（腫瘍）は、膵臓癌である。いくつかの態様では、治療することのできるがん（または腫瘍）は、脳腫瘍である。いくつかの態様では、脳腫瘍は、神経膠腫を含む。いくつかの態様では、脳腫瘍は、神経膠芽腫を含む。いくつかの態様では、神経膠芽腫は、原発性神経膠芽腫を含む。いくつかの態様では、神経膠芽腫は、続発性神経膠芽腫を含む。いくつかの態様では、本開示で治療することができる神経膠芽腫は、難治性である（例えば、以前のがん治療、例えば、放射線療法及び／またはテモゾロミドなどの化学療法を含む標準治療に対して）。いくつかの態様では、治療することのできるがん（または腫瘍）は、皮膚がんである。皮膚がんの非限定的な例としては、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、黒色腫、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【0112】
いくつかの態様では、本明細書で提供される開示（例えば、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストとの組み合わせ）は、転移がん、切除不能の難治性がん（例えば、以前のがん療法、例えば免疫療法及び／または標準治療に対して難治性のがん）、及び／または再発がんを治療するために使用することもできる。いくつかの態様では、以前のがん療法は、化学療法を含む。いくつかの態様では、化学療法は、白金ベースの療法を含む。いくつかの態様では、白金ベースの療法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される白金ベースの抗新生物薬を含む。いくつかの態様では、白金ベースの療法はシスプラチンを含む。いくつかの態様では、白金ベースの療法はカルボプラチンを含む。
【0113】
いくつかの態様では、本明細書で提供される開示によって治療される対象は、１回、２回、３回、４回、５回、またはそれ以上の以前のがん治療を受けている。いくつかの態様では、対象は、治療ナイーブである（すなわち、以前にがん治療を受けたことがない）。いくつかの態様では、対象は、他のがん治療で進行したものである。いくつかの態様では、以前のがん治療は、免疫療法を含んでいた。いくつかの態様では、以前のがん治療は、化学療法を含んでいた。他の態様において、以前のがん治療は、放射線療法を含んでいた。いくつかの態様では、以前のがん治療は、標準治療、例えば、化学療法（例えば、テモゾロミド）及び／または放射線療法を含んでいた。いくつかの態様では、腫瘍は再発している。いくつかの態様では、腫瘍は転移性である。いくつかの態様では、腫瘍は転移性ではない。したがって、本開示の他の箇所でさらに記載するように、いくつかの態様では、本開示で治療される対象は、以前のがん治療（例えば、標準治療）に対して抵抗性のがんに罹患している。いくつかの態様では、本開示で治療できる対象は、標準治療（例えば、放射線療法及び／またはテモゾロミド）に対して抵抗性の神経膠芽腫に罹患している。
【0114】
いくつかの態様では、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質の（例えば、ヒトに使用される）単位用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質の単位用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの態様では、単位用量は、約０．０２ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【0115】
いくつかの態様では、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質は、体重基準の用量で対象に投与することができる。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約２０μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇの体重基準の用量で投与することができる。いくつかの態様では、本開示のＩＬ－７タンパク質は、約２０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、約４８０μｇ／ｋｇ、または約６００μｇ／ｋｇの体重基準の用量で投与することができる。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
【0116】
いくつかの態様では、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質は、約６００μｇ／ｋｇ超の用量で対象に投与することができる。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、対象に約６００μｇ／ｋｇ超、約７００μｇ／ｋｇ超、約８００μｇ／ｋｇ超、約９００μｇ／ｋｇ超、約１，０００μｇ／ｋｇ超、約１，１００μｇ／ｋｇ超、約１，２００μｇ／ｋｇ超、約１，３００μｇ／ｋｇ超、約１，４００μｇ／ｋｇ超、約１，５００μｇ／ｋｇ超、約１，６００μｇ／ｋｇ超、約１，７００μｇ／ｋｇ超、約１，８００μｇ／ｋｇ超、約１，９００μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇ超の用量で投与される。
【0117】
いくつかの態様では、本開示のＩＬ－７タンパク質は、６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0118】
いくつかの態様では、本開示のＩＬ－７タンパク質は、６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質は、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0119】
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、または約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0120】
いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０４０μｇ／ｋｇ、約１，０６０μｇ／ｋｇ、約１，０８０μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ、約１，１２０μｇ／ｋｇ、約１，１４０μｇ／ｋｇ、約１，１６０μｇ／ｋｇ、約１，１８０μｇ／ｋｇ、約１２００μｇ／ｋｇ、約１，２２０μｇ／ｋｇ、約１，２４０μｇ／ｋｇ、約１，２６０μｇ／ｋｇ、約１，２８０μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ、約１，３２０μｇ／ｋｇ、約１，３４０μｇ／ｋｇ、約１，３６０μｇ／ｋｇ、約１，３８０μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４２０μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，４６０μｇ／ｋｇ、約１，４８０μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ、約１，５２０μｇ／ｋｇ、約１，５４０μｇ／ｋｇ、約１，５６０μｇ／ｋｇ、約１，５８０μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ、約１，６２０μｇ／ｋｇ、約１，６４０μｇ／ｋｇ、約１，６６０μｇ／ｋｇ、約１，６８０μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ、約１，７２０μｇ／ｋｇ、約１，７４０μｇ／ｋｇ、約１，７６０μｇ／ｋｇ、約１，７８０μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ、約１，８２０μｇ／ｋｇ、約１，８４０μｇ／ｋｇ、約１，８６０μｇ／ｋｇ、約１，８８０μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ、約１，９２０μｇ／ｋｇ、約１，９４０μｇ／ｋｇ、約１，９６０μｇ／ｋｇ、約１，９８０μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0121】
いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質は、約６８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約８００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約８２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約８４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約８５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約８６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約８８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約９００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約９２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約９４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約９８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0122】
いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、一定用量で投与することができる。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約０．２５ｍｇ～約９ｍｇの一定用量で投与することができる。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約０．２５ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約６ｍｇ、または約９ｍｇの一定用量で投与することができる。
【0123】
いくつかの態様では、本明細書で開示される対象は、上記の用量のいずれかでＩＬ－７タンパク質を単回投与される。いくつかの態様では、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質は、複数用量（すなわち、反復投与）で対象に投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または少なくとも１０回、またはそれ以上の回数で対象に投与される。
【0124】
対象（例えば、腫瘍を有する）にＩＬ－７タンパク質が複数回投与される場合、いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、例えば上記に記載の用量の１つで、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、または約１２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１０日に１回、約２０日に１回、約３０日に１回、約４０日に１回、約５０日に１回、約６０日に１回、約７０日に１回、約８０日に１回、約９０日に１回、または１００日に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回投与される。本明細書で実証されるように、いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２００μｇ／ｋｇの用量、かつ約８週間の投薬間隔で投与される。
【0125】
いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、本明細書に記載の腫瘍を治療するために、任意の適当な用量及び／または投与頻度で、対象に（例えば、本明細書に記載のＩＬ－７タンパク質と組み合わせて）投与することができる。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）は、約５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、約５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、約７．５ ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、約１０ ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、約１２．５ ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、約１５ ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）は、約４ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）は、約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0126】
いくつかの態様では、本明細書で開示される対象は、上記の用量のいずれかでＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ＩＬ－７タンパク質と組み合わせて）を単回投与される。いくつかの態様では、本明細書で開示されるＶＥＧＦアンタゴニストは、複数用量（すなわち、反復投与）で対象に投与される（例えば、単独でまたはＩＬ－７タンパク質と組み合わせて）。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、少なくとも約２回、少なくとも約３回、少なくとも約４回、少なくとも約５回、少なくとも約６回、少なくとも約７回、少なくとも約８回、少なくとも約９回、または少なくとも約１０回、またはそれ以上の回数で対象に投与される。
【0127】
対象（例えば、腫瘍を有する）にＶＥＧＦアンタゴニストが複数回投与される（例えば単独で、またはＩＬ－７タンパク質と組み合わせて）場合、いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、例えば、本明細書に記載の用量の１つで、約１日１回、約２日に１回、約３日に１回、約４日に１回、約５日に１回、約６日に１回、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、７週間に約１回、８週間に１回、９週間に約１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、または約１２週間に１回の投薬頻度で投与される。本明細書で実証されるように、いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、約１０ｍｇ／ｋｇの用量、かつ約２週間の投薬間隔で投与される。
【0128】
したがって、いくつかの態様では、本明細書に記載される対象（例えば、腫瘍を有する）に、単回用量（例えば、本明細書に記載の用量の１つ）のＩＬ－７タンパク質と単回用量（例えば、本明細書に記載の用量の１つ）のＶＥＧＦアンタゴニストが投与される。かかる態様では、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストとは対象に同時に投与することができる。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストとは、薬学的に許容される担体中の単一の組成物として同時に投与することができる。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質及びＶＥＧＦアンタゴニストは、別々の組成物として同時に投与することができる。かかる態様では、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストとは対象に順次投与される。ＩＬ－７タンパク質及びＶＥＧＦアンタゴニストが対象に順次投与される場合、いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質の投与とＶＥＧＦアンタゴニストの投与との間の期間は、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１１週間、少なくとも約１２週間、またはそれ以上の期間である。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の前に対象に投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の後に対象に投与される。
【0129】
いくつかの態様では、本明細書に記載される対象（例えば、腫瘍を有する）に、単回用量（例えば、本明細書に記載の用量の１つ）のＩＬ－７タンパク質と複数回用量（例えば、少なくとも約２回、少なくとも約３回、または少なくとも約４回）のＶＥＧＦアンタゴニストが投与される。いくつかの態様では、本明細書に記載される対象（例えば、腫瘍を有する）に、複数回用量（例えば、本明細書に記載の用量の１つ）のＩＬ－７タンパク質と単回用量（例えば、本明細書に記載の用量の１つ）のＶＥＧＦアンタゴニストが投与される。いくつかの態様では、本明細書に記載される対象（例えば、腫瘍を有する）に、複数回用量（例えば、本明細書に記載の用量の１つ）のＩＬ－７タンパク質と複数回用量（例えば、本明細書に記載の用量の１つ）のＶＥＧＦアンタゴニストが投与される。
【0130】
対象に複数回用量のＩＬ－７タンパク質及び／またはＶＥＧＦアンタゴニストが投与される場合、いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質の用量のうちの少なくとも１つとＶＥＧＦアンタゴニストの用量のうちの少なくとも１つが対象に同時に（例えば、単一の組成物または２つの別々の組成物として）投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質の複数回用量のそれぞれとＶＥＧＦアンタゴニストの複数回用量のそれぞれが、対象に同時に（例えば、単一の組成物または２つの別々の組成物として）投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質の複数回用量のうちの１つ以上とＶＥＧＦアンタゴニストの複数回用量のうちの１つ以上が、対象に順次投与される。いくつかの態様では、（ｉ）ＩＬ－７タンパク質の複数回用量のうちの少なくとも１つとＶＥＧＦアンタゴニストの複数回用量のうちの少なくとも１つが同時に（例えば、単一の組成物または２つの別々の組成物として）投与され、かつ（ｉｉ）ＩＬ－７タンパク質の複数回用量のうちの少なくとも１つとＶＥＧＦアンタゴニストの複数回用量のうちの少なくとも１つが順次（例えば、別々の日に）投与される。
【0131】
本開示から明らかなように、いくつかの態様では、対象は、複数サイクルの本明細書に記載の治療レジメン（ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）を受ける。いくつかの態様では、対象は、少なくとも約２サイクル、少なくとも約３サイクル、少なくとも約４サイクル、少なくとも約５サイクル、少なくとも約６サイクル、少なくとも約７サイクル、少なくとも約８サイクル、少なくとも約９サイクル、少なくとも約１０サイクルの治療レジメンを受ける。いくつかの態様では、対象は、２サイクルの治療レジメンを受ける。いくつかの態様では、対象は、３サイクルの治療レジメンを受ける。いくつかの態様では、対象は、４サイクルの治療レジメンを受ける。いくつかの態様では、対象は、５サイクルの治療レジメンを受ける。いくつかの態様では、対象は、６サイクルの治療レジメンを受ける。いくつかの態様では、対象は、７サイクルの治療レジメンを受ける。いくつかの態様では、対象は、８サイクルの治療レジメンを受ける。いくつかの態様では、対象は、９サイクルの治療レジメンを受ける。いくつかの態様では、対象は、１０サイクルの治療レジメンを受ける。治療レジメンの複数サイクルが対象に投与される場合、いくつかの態様では、治療サイクルのそれぞれは同じである。いくつかの態様では、治療サイクルのうちの１つ以上が異なる（例えば、異なる用量及び／または投薬間隔）。
【0132】
いくつかの態様では、各治療サイクルの長さは、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間である。本明細書で実証されるように、いくつかの態様では、各治療サイクルの長さは、約８週間である。特に断らない限り、各治療サイクルは、少なくとも１用量のＩＬ－７タンパク質と少なくとも１用量のＶＥＧＦアンタゴニストとを含む。いくつかの態様では、各治療サイクルは、１用量のＩＬ－７タンパク質と１用量のＶＥＧＦアンタゴニストとを含む。いくつかの態様では、各治療サイクルは、１用量のＩＬ－７タンパク質と２用量のＶＥＧＦアンタゴニストとを含む。いくつかの態様では、各治療サイクルは、１用量のＩＬ－７タンパク質と３用量のＶＥＧＦアンタゴニストとを含む。いくつかの態様では、各治療サイクルは、１用量のＩＬ－７タンパク質と４用量のＶＥＧＦアンタゴニストとを含む。いくつかの態様では、各治療サイクルは、１用量のＩＬ－７タンパク質と５用量のＶＥＧＦアンタゴニストとを含む。本明細書で実証されるように（例えば、実施例３を参照されたい）、いくつかの態様では、各治療サイクルは、１用量のＩＬ－７タンパク質と４用量のＶＥＧＦアンタゴニストとを含み、それらは２週間の投薬間隔で投与される。例えば、いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質及びＶＥＧＦアンタゴニストが、治療サイクルの１日目に対象に投与され、その後、さらなる用量のＶＥＧＦアンタゴニストが、治療サイクルの１５、２９、及び／または４３日目に投与される。
【0133】
いくつかの態様では、本明細書に記載のＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストとの併用治療は、１つ以上のさらなる治療薬とともに使用することができる。かかるさらなる治療薬の非限定的な例としては、例えば、化学療法薬、小分子薬、放射線、特定のがんに対する免疫応答を刺激する抗体、またはこれらの組み合わせが挙げられる。したがって、いくつかの態様では、本明細書では、腫瘍の治療を必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、対象に、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストとの組み合わせと、さらなる治療薬とを投与することを含む。そのような組み合わせの非限定的な例としては、腫瘍抗原提示を向上させる療法（例えば、樹状細胞ワクチン、ＧＭ－ＣＳＦ分泌細胞ワクチン、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、イミキモド）；例えば、ＣＴＬＡ－４及び／またはＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ２経路の阻害、及び／またはＴｒｅｇもしくは他の免疫抑制細胞（例えば、骨髄系由来サプレッサー細胞）の枯渇もしくは遮断によって、負の免疫制御を阻害する療法；例えば、ＣＤ－１３７、ＯＸ－４０、及び／またはＣＤ４０もしくはＧＩＴＲ経路を刺激する及び／またはＴ細胞エフェクター機能を刺激するアゴニストにより、正の免疫制御を刺激する療法；抗腫瘍Ｔ細胞の発生頻度を全身的に増大させる療法；例えば、ＣＤ２５のアンタゴニスト（例えば、ダクリズマブ）を使用して、もしくはｅｘ ｖｉｖｏの抗ＣＤ２５ビーズによる枯渇により、腫瘍中のＴｒｅｇなどのＴｒｅｇを枯渇させるもしくは阻害する療法；腫瘍中のサプレッサー骨髄細胞の機能に影響を及ぼす療法；腫瘍細胞の免疫原性を向上させる療法（例えば、アントラサイクリン）；遺伝子改変細胞、例えば、キメラ抗原受容体によって改変された細胞（ＣＡＲ－Ｔ療法）を含む、Ｔ細胞もしくはＮＫ細胞の養子移入；インドールアミンジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、ジオキシゲナーゼ、アルギナーゼ、もしくは一酸化窒素合成酵素などの代謝酵素を阻害する療法；Ｔ細胞のアネルギーもしくは消耗を逆転させる／防止する療法；自然免疫活性化及び／または腫瘍部位の炎症を誘発する療法；免疫刺激サイトカインの投与；または免疫抑制サイトカインの遮断が挙げられる。
【0134】
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストとの併用治療とともに使用することができるさらなる治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤（すなわち、特定の免疫チェックポイント経路によるシグナル伝達を遮断する）を含む。したがって、いくつかの態様では、本明細書では、腫瘍の治療を必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、対象に、ＩＬ－７タンパク質と、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び免疫チェックポイント阻害剤の両方との組み合わせを投与することを含む。本発明の方法に使用することができる免疫チェックポイント阻害剤の非限定的な例は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＴＩＭ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体）、またはそれらの組合せを含む。そのような免疫チェックポイント阻害剤の非限定的な例は、当該技術分野では周知のものである。例えば、適当な抗ＰＤ－１アンタゴニストは、例えば、参照によって本明細書にそれぞれの全容を援用するところの米国特許第６，８０８，７１０号、７，４８８，８０２号、同第８，００８，４４９号、同第８，１６８，７５７号、同第８，３５４，５０９号、同第８，６０９，０８９号、同第８，７７９，１０５号、同第及び９，２１７，０３４号、同第７，６３５，７５７号、同第７，９４３，７４３号、同第８，２１７，１４９号、同第８，９８１，０６３号、及び同第９，６２４，２９８号に記載されている。適当な抗ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、例えば、参照によって本明細書にそれぞれの全容を援用するところの米国特許第５，９７７，３１８号、同第６，０５１，２２７；６，６８２，７３６号、同第６，９８４，７２０号、同第７，０３４，１２１号、同第７，６０５，２３８号、同第１０，４７９，８３３号、国際公開第ＷＯ２００７／１１３６４８号に記載されている。適当なＴＩＭ－３アンタゴニストは、例えば、参照によって本明細書にそれぞれの全容を援用するところの米国特許第１０，５０８，１４９号、同第１０，５３３，０５２号、及び同第 １０，８９４，８３０号に記載されている。
【0135】
いくつかの態様では、使用することができるさらなる治療薬は、免疫チェックポイント活性化剤（すなわち、特定の免疫チェックポイント経路を介してシグナル伝達を促進する）を含む。いくつかの態様では、免疫チェックポイント活性化剤は、ＯＸ４０アゴニスト（例えば、抗ＯＸ４０抗体）、ＬＡＧ－３アゴニスト（例えば抗ＬＡＧ－３抗体）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニスト（例えば、抗ＣＤ１３７抗体）、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【0136】
いくつかの態様では、本明細書で提供される治療レジメン（ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）は、１つ以上の他の抗がん治療と組み合わせて使用されない。したがって、いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせで治療されている対象は、以下の抗がん治療のうちの１つ以上を受けない。すわわち、（１）がんの治療のために承認されているかまたは実験的な、化学療法、ホルモン療法、免疫療法、放射線療法、治験薬またはハーブ療法を含む任意の併用治療、（２）シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート及びサリドマイドを含む（ただし、これらに限定されない）免疫抑制剤、（３）顆粒球コロニー刺激因子及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（例えば、ペグフィルグラスチム）、及び（４）免疫刺激剤（例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、及びＩＬ－２）。
【0137】
ＩＩ．Ａ．本開示で有用なＩＬ－７タンパク質
本明細書では、がん（または腫瘍）を治療するためにＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせて使用することができるＩＬ－７タンパク質が開示される。いくつかの態様では、本明細書における使用に有用なＩＬ－７タンパク質は、例えば、ＩＬ－７Ｒに結合することができ、例えば、初期のＴ細胞の発生を誘導してＴ細胞の恒常性を促進することができるなど、ＩＬ－７の１つ以上の生物学的活性を有する限り、野生型ＩＬ－７であっても改変ＩＬ－７（すなわち、野生型ＩＬ－７タンパク質ではない）（例えば、ＩＬ－７バリアント、ＩＬ－７の機能性断片、ＩＬ－７誘導体、またはそれらの任意の組み合わせ、例えば、融合タンパク質、キメラタンパク質など）であってもよい（ＥｌＫａｓｓａｒ ａｎｄ Ｇｒｅｓｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ．２０１０ Ｍａｒ；７（１）：１－７を参照）。いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、野生型ＩＬ－７タンパク質ではない（すなわち、１以上の改変を含む）。そのような改変の非限定的な例は、オリゴペプチド及び／または半減期延長部分を含み得る（例えば、その全容を参照により本明細書に援用するＷＯ２０１６／２００２１９を参照されたい）。
本明細書では、がん（または腫瘍）を治療するためにＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせて使用することができるＩＬ－７タンパク質が開示される。いくつかの態様では、本明細書における使用に有用なＩＬ－７タンパク質は、例えば、ＩＬ－７Ｒに結合することができ、例えば、初期のＴ細胞の発生を誘導してＴ細胞の恒常性を促進することができるなど、ＩＬ－７の１つ以上の生物学的活性を有する限り、野生型ＩＬ－７であっても改変ＩＬ－７（すなわち、野生型ＩＬ－７タンパク質ではない）（例えば、ＩＬ－７バリアント、ＩＬ－７の機能性断片、ＩＬ－７誘導体、またはそれらの任意の組み合わせ、例えば、融合タンパク質、キメラタンパク質など）であってもよい（ＥｌＫａｓｓａｒ ａｎｄ Ｇｒｅｓｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ．２０１０ Ｍａｒ；７（１）：１－７を参照）。いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、野生型ＩＬ－７タンパク質ではない（すなわち、１以上の改変を含む）。そのような改変の非限定的な例は、オリゴペプチド及び／または半減期延長部分を含み得る（例えば、その全容を参照により本明細書に援用するＷＯ２０１６／２００２１９を参照されたい）。
【0138】
ＩＬ－７は、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）と共通するＩＬ－７Ｒα（ＣＤ１２７）（Ｚｉｅｇｌｅｒ ａｎｄ Ｌｉｕ，２００６）と、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－９及びＩＬ－２１と共通のγ鎖（ＣＤ１３２）との２つの鎖で構成される、その受容体に結合する。γｃがほとんどの造血細胞で発現するのに対し、ＩＬ－７Ｒαはほぼリンパ球細胞だけで発現する。ＩＬ－７は、その受容体に結合した後、分化及び生存をそれぞれ担う２つの異なる経路：Ｊａｋ－Ｓｔａｔ（ヤヌスキナーゼ－シグナル伝達性転写因子）及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔを介してシグナルを伝達する。ＩＬ－７シグナル伝達の非存在は、抗ＩＬ－７中和モノクローナル抗体（ＭＡｂ）を投与したマウス；Ｇｒａｂｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３）、ＩＬ－７－／－マウス（ｖｏｎ Ｆｒｅｅｄｅｎ－Ｊｅｆｆｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９９５）、ＩＬ－７Ｒα－／－マウス（Ｐｅｓｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４；Ｍａｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６）、γｃ－／－マウス（Ｍａｌｉｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７）、及びＪａｋ３－／－マウス（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，１９９５）において観察される胸腺細胞充実性の低減の原因である。ＩＬ－７シグナル伝達の非存在下では、マウスにはＴ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ－Ｔ細胞がない。ＩＬ－７α－／－マウス（Ｐｅｓｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４）は、ＩＬ－７－／－マウス（ｖｏｎ Ｆｒｅｅｄｅｎ－Ｊｅｆｆｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９９５）と同様だがより重度の表現型を有し、これはＩＬ－７α－／－マウスではＴＳＬＰシグナル伝達も抑止されているためと思われる。ＩＬ－７は、γδ細胞（Ｍａｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６）及びＮＫ－Ｔ細胞（Ｂｏｅｓｔｅａｎｕ ｅｔ ａｌ．，１９９７）の発生に必要である。
【0139】
いくつかの態様では、本開示で有用なＩＬ－７タンパク質は、配列番号１～６のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号１～６の配列と約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％、またはそれ以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号１に記載の配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号２に記載の配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号３に記載の配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号４に記載の配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号５に記載の配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号６に記載の配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％を有するアミノ酸配列を含む。
【0140】
いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、野生型ＩＬ－７の１つ以上の生物学的活性を保持する改変ＩＬ－７またはその断片を含む。したがって、いくつかの態様では、本開示に有用なＩＬ－７タンパク質は、野生型ＩＬ－７タンパク質の１つ以上の生物活性を保持する、配列番号１～６のいずれか１つに示されるアミノ酸配列の断片を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、ヒト、ラット、マウス、サル、ウシ、またはヒツジに由来し得る。
【0141】
いくつかの態様では、ヒトＩＬ－７は、配列番号１によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ１３２３２）を有してよく、ラットＩＬ－７は、配列番号２によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ５６４７８）を有してよく、マウスＩＬ－７は、配列番号３によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ１０１６８）を有してよく、サルＩＬ－７は、配列番号４によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ００１２７９００８）を有してよく、ウシＩＬ－７は、配列番号５によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ２６８９５）を有してよく、ヒツジＩＬ－７は、配列番号６によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｑ２８５４０）を有してよい。当業者にとって明らかとなるように、配列番号１～６のいずれかで示されるＩＬ－７タンパク質は、単一のペプチドを有するが、ＩＬ－７タンパク質の成熟形態は、シグナルペプチドを含まない。したがって、本開示から明らかなように、いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で使用することができるＩＬ－７タンパク質は、シグナルペプチドを欠く。そのような例示的なＩＬ－７タンパク質のアミノ酸配列を配列番号８０～８５に示す（表１Ａも参照）。
【0142】
いくつかの態様では、本開示で有用なＩＬ－７タンパク質は、配列番号８０～８５のいずれか１つに記載のアミノ酸配列に対して約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％、またはそれ以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号８０に記載の配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号８０に記載のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号８１に記載の配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号８２に記載の配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号８３に記載の配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号８４に記載の配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号８４に記載のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号８５に記載の配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号８５に記載のアミノ酸配列を含む。
【0143】
いくつかの態様では、本開示で有用なＩＬ－７タンパク質は、ＩＬ－７融合タンパク質を含む。いくつかの態様では、ＩＬ－７融合タンパク質は、（ｉ）オリゴペプチドと、（ｉ）ＩＬ－７またはそのバリアント（例えば、配列番号１～６及び８０～８５のいずれか１つに示されるＩＬ－７タンパク質）とを含む。いくつかの態様では、オリゴペプチドは、ＩＬ－７またはそのバリアントのＮ末端領域に連結される。
【0144】
いくつかの態様では、本明細書で開示されるオリゴペプチドは、１～１０個のアミノ酸からなる。いくつかの態様では、オリゴペプチドは、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または１０個のアミノ酸からなる。いくつかの態様では、オリゴペプチドの１つ以上のアミノ酸は、メチオニン、グリシン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの態様では、オリゴペプチドは、メチオニン、グリシン、メチオニン－メチオニン、グリシン－グリシン、メチオニン－グリシン、グリシン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－グリシン、メチオニン－グリシン－メチオニン、グリシン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－グリシン－グリシン、グリシン－メチオニン－グリシン、グリシン－グリシン－メチオニン、及びグリシン－グリシン－グリシンからなる群から選択される。いくつかの態様では、オリゴペプチドは、メチオニン－グリシン－メチオニンである。
【0145】
いくつかの態様では、ＩＬ－７融合タンパク質は、（ｉ）ＩＬ－７またはそのバリアントと、（ｉｉ）半減期延長部分とを含む。いくつかの態様において、半減期延長部分は、ＩＬ－７またはそのバリアントの半減期を延長する。いくつかの態様において、半減期延長部分は、ＩＬ－７またはそのバリアントのＣ末端領域に連結している。
【0146】
いくつかの態様において、ＩＬ－７融合タンパク質は、（ｉ）ＩＬ－７（第１のドメイン）、（ｉｉ）メチオニン、グリシン、またはそれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列、例えば、ＭＧＭを含む、第２のドメイン、及び（ｉｉｉ）半減期延長部分を含む第３のドメインを含む。いくつかの態様において、半減期延長部分は、第１のドメインまたは第２のドメインのＮ末端またはＣ末端に連結していてもよい。さらに、第１のドメイン及び第２のドメインを含むＩＬ－７は、第３のドメインの両末端に連結していてもよい。
【0147】
半減期延長部分の非限定的な例は、Ｆｃ、アルブミン、アルブミン結合性ポリペプチド、Ｐｒｏ／Ａｌａ／Ｓｅｒ（ＰＡＳ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、長い構造不定の親水性アミノ酸配列（ＸＴＥＮ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合性小分子、及びそれらの組み合わせを含む。
【0148】
いくつかの態様では、半減期延長部分は、Ｆｃである。いくつかの態様では、Ｆｃは、Ｆｃ受容体及び／または補体との結合親和性の改変により、抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）が弱められた改変免疫グロブリンに由来する。いくつかの態様では、改変免疫グロブリンは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。いくつかの態様では、Ｆｃは、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含むハイブリッドＦｃ（「ｈＦｃ」または「ｈｙＦｃ」）である。いくつかの態様では、本明細書で開示されるハイブリッドＦｃのヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含む。いくつかの態様では、ハイブリッドＦｃのＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤ ＣＨ２ドメインの一部と、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ２ドメインの一部とを含む。いくつかの態様では、ハイブリッドＦｃのＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの一部を含む。したがって、いくつかの態様では、本明細書で開示されるハイブリッドＦｃは、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含み、ヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、ＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤ ＣＨ２ドメインの一部とヒトＩｇＧ４ ＣＨ２ドメインの一部を含み、ＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの一部を含む。
【0149】
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＦｃは、Ｆｃバリアントであり得る。本明細書で使用する場合、「Ｆｃバリアント」という用語は、Ｆｃ領域の中でアミノ酸の一部を置換することによって、または異なる種類のＦｃ領域を組み合わせることによって調製されたＦｃを意味する。Ｆｃ領域バリアントは、ヒンジ領域で切断されることを防止することができる。具体的には、いくつかの態様では、Ｆｃバリアントは、配列番号９の１４４番目のアミノ酸及び／または１４５番目のアミノ酸の改変を含む。いくつかの態様では、１４４番目のアミノ酸（Ｋ）及び／または１４５番目のアミノ酸（Ｋ）が、ＧまたはＳに置換される。
【0150】
いくつかの態様では、本明細書で開示されるＦｃまたはＦｃバリアントは、次式：Ｎ’－（Ｚ１）ｐ－Ｙ－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４－Ｃによって表すことができ、式中、
Ｎ’は、Ｎ末端を含み、
Ｚ１は、配列番号７の９０～９８位のアミノ酸残基のうち、９８位のアミノ酸残基からＮ末端に向かって５～９個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｙは、配列番号７の９９～１６２位のアミノ酸残基のうち、１６２位のアミノ酸残基からＮ末端に向かって５～６４個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｚ２は、配列番号７の１６３～１９９位のアミノ酸残基のうち、１６３位のアミノ酸残基からＣ末端に向かって４～３７個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｚ３は、配列番号８の１１５～２２０位のアミノ酸残基のうち、２２０位のアミノ酸残基からＮ末端に向かって７１～１０６個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｚ４は、配列番号８の２２１～３２７位のアミノ酸残基のうち、２２１位のアミノ酸残基からＣ末端に向かって８０～１０７個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む。
Ｎ’は、Ｎ末端を含み、
Ｚ１は、配列番号７の９０～９８位のアミノ酸残基のうち、９８位のアミノ酸残基からＮ末端に向かって５～９個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｙは、配列番号７の９９～１６２位のアミノ酸残基のうち、１６２位のアミノ酸残基からＮ末端に向かって５～６４個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｚ２は、配列番号７の１６３～１９９位のアミノ酸残基のうち、１６３位のアミノ酸残基からＣ末端に向かって４～３７個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｚ３は、配列番号８の１１５～２２０位のアミノ酸残基のうち、２２０位のアミノ酸残基からＮ末端に向かって７１～１０６個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｚ４は、配列番号８の２２１～３２７位のアミノ酸残基のうち、２２１位のアミノ酸残基からＣ末端に向かって８０～１０７個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む。
【0151】
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＦｃ領域は、配列番号９（ｈｙＦｃ）、配列番号１０（ｈｙＦｃＭ１）、配列番号１１（ｈｙＦｃＭ２）、配列番号１２（ｈｙＦｃＭ３）、または配列番号１３（ｈｙＦｃＭ４）のアミノ酸配列を含み得る。いくつかの態様において、Ｆｃ領域は、配列番号１４（非溶解性マウスＦｃ）のアミノ酸配列を含み得る。
【0152】
本開示で使用することのできるＦｃ領域の他の非限定的な例は、全体として参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，８６７，４９１号に記載されている。
【0153】
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７融合タンパク質は、オリゴペプチドと半減期延長部分の両方を含む。
【0154】
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、アルブミン、そのバリアント、または断片に融合していてもよい。ＩＬ－７－アルブミン融合タンパク質の例は、国際出願公開第ＷＯ２０１１／１２４７１８号Ａ１で確認することができる。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、場合により柔軟なリンカーによって、プレプロＢ細胞増殖刺激因子（ＰＰＢＳＦ）に融合している。ＵＳ２００２／００５８７９１Ａ１を参照されたい。いくつかの態様では、本開示で有用なＩＬ－７タンパク質は、特定の三次元構造を有するＩＬ－７の配座異性体である。ＵＳ２００５／０２４９７０１ Ａ１を参照されたい。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、Ｉｇ鎖に融合していてもよく、ここで、ＩＬ－７タンパク質のアミノ酸残基７０及び９１は、グリコシル化されており、ＩＬ－７タンパク質のアミノ酸残基１１６は、グリコシル化されていない。ＵＳ７，３２３，５４９ Ｂ２を参照されたい。いくつかの態様において、潜在的なＴ細胞エピトープを含まない（したがって抗ＩＬ－７ Ｔ細胞応答を低減させる）ＩＬ－７タンパク質を本開示で使用することもできる。ＵＳ２００６／０１４１５８１ Ａ１を参照されたい。いくつかの態様では、カルボキシ末端のヘリックスＤ領域に１つ以上のアミノ酸残基変異を有するＩＬ－７タンパク質を本開示で使用することができる。ＩＬ－７変異体は、受容体に対する結合親和性が低いにもかかわらず、ＩＬ－７Ｒ部分アゴニストとして作用し得る。ＵＳ２００５／００５４０５４Ａ１を参照されたい。上記の特許または刊行物に記載されているあらゆるＩＬ－７タンパク質が、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【0155】
さらに、本開示に有用なさらなるＩＬ－７タンパク質の非限定的な例は、参照によって本明細書にそれらの全容を援用するところのＵＳ７７０８９８５、ＵＳ８０３４３２７、ＵＳ８１５３１１４、ＵＳ７５８９１７９、ＵＳ７３２３５４９、ＵＳ７９６０５１４、ＵＳ８３３８５７５、ＵＳ７１１８７５４、ＵＳ７４８８４８２、ＵＳ７６７０６０７、ＵＳ６７３０５１２、ＷＯ００１７３６２、ＧＢ２４３４５７８Ａ、ＷＯ２０１０／０２０７６６Ａ２、ＷＯ９１／０１１４３、Ｂｅｑｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ．１１４（４）， ８１６，２３ Ｊｕｌｙ ２００９、Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｄｏｉ：１０．１１２８／ＪＶＩ．０２７６８－１５、Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ． １２１（２２），４４８４，Ｍａｙ ３０，２０１３、ＭｃＢｒｉｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ，３４：３，４４７－４５１，Ｊｕｌｙ ８，２００９、及びＸｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１０９： ２７９－２８８，２０１８に記載されている。
【0156】
いくつかの態様では、本明細書で開示されるオリゴペプチドは、ＩＬ－７またはそのバリアントのＮ末端領域に直接連結される。いくつかの態様では、オリゴペプチドが、リンカーを介してＮ末端領域に連結される。いくつかの態様では、本明細書で開示される半減期延長部分は、ＩＬ－７またはそのバリアントのＣ末端領域に直接連結される。いくつかの態様では、半減期延長部分が、リンカーを介してＣ末端領域に連結される。いくつかの態様では、リンカーはペプチドリンカーである。いくつかの態様では、ペプチドリンカーは、Ｇｌｙ及びＳｅｒ残基からなる１０～２０アミノ酸残基のペプチドを含む。いくつかの態様では、リンカーはアルブミンリンカーである。いくつかの態様では、リンカーは化学結合である。いくつかの態様では、化学結合は、ジスルフィド結合、ジアミン結合、スルフィド－アミン結合、カルボキシ－アミン結合、エステル結合、共有結合、またはそれらの組み合わせを含む。リンカーがペプチドリンカーである場合、いくつかの態様では、接続は任意の連結領域で生じ得る。これらは、当該技術分野では周知の架橋剤を使用して結合することができる。いくつかの態様では、架橋剤の例として、１，１－ビス（ジアゾアセチル）－２－フェニルエタン、グルタルアルデヒド、及び４－アジドサリチル酸などのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル；３，３’－ジチオビス（スクシンイミジルプロピオン酸）などのジスクシンイミジルエステルを含むイミドエステル、ならびにビス－Ｎマレイミド－１，８－オクタンなどの二官能性マレイミドを挙げることができる（ただし、これらに限定されない）。
【0157】
いくつかの態様では、本明細書で開示されるＩＬ－７融合タンパク質のＩＬ－７（またはそのバリアント）部分は、配列番号１５～２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ配列を含む。いくつかの態様では、本明細書で開示されるＩＬ－７融合タンパク質のＩＬ－７（またはそのバリアント）部分は、配列番号１５～２０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0158】
いくつかの態様では、ＩＬ－７融合タンパク質は、ＩＬ－７の活性またはそれと同様の活性を有するポリペプチドを含む第１のドメインと、メチオニン、グリシン、またはそれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む第２のドメインと、第１のドメインのＣ末端に結合された、改変免疫グロブリンのＦｃ領域である第３のドメインとを含む。
【0159】
いくつかの態様では、本方法で使用することができるＩＬ－７融合タンパク質は、配列番号２１～２５に記載のアミノ酸配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ配列を含む。いくつかの態様では、本開示のＩＬ－７融合タンパク質は、配列番号２１～２５に記載のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、本明細書で開示されるＩＬ－７融合タンパク質は、配列番号２６及び２７に記載のアミノ酸配列を含む。
【0160】
特に断らない限り、本明細書に記載されるＩＬ－７タンパク質（融合タンパク質を含む）は、任意の適当な投与経路を使用して対象に（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせて）投与することができる。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、対象に、静脈内投与、非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、眼内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、または腫瘍内投与される。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質は、対象に筋肉内投与される。
【0161】
ＩＩ．Ｂ．ＶＥＧＦアンタゴニスト
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の治療を必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、対象に、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストとの組み合わせを投与することを含む。本明細書で使用する場合、「ＶＥＧＦアンタゴニスト」という用語は、１つ以上のＶＥＧＦ受容体への結合を含む、ＶＥＧＦ活性を中和、遮断、阻害、抑止、低減、及び／または妨害することができる任意の分子を指す。ＶＥＧＦアンタゴニストには、ＶＥＧＦと天然のＶＥＧＦ受容体との相互作用を妨害する分子、例えば、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体に結合してＶＥＧＦとＶＥＧＦ受容体との相互作用を防止するかまたはその他の形で妨げる分子が含まれる。したがって、いくつかの態様では、本明細書に記載のＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦ自体を特異的に標的とし得る。いくつかの態様では、本明細書に記載のＶＥＧＦアンタゴニストは、１つ以上のＶＥＧＦ受容体を特異的に標的とする。
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の治療を必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、対象に、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストとの組み合わせを投与することを含む。本明細書で使用する場合、「ＶＥＧＦアンタゴニスト」という用語は、１つ以上のＶＥＧＦ受容体への結合を含む、ＶＥＧＦ活性を中和、遮断、阻害、抑止、低減、及び／または妨害することができる任意の分子を指す。ＶＥＧＦアンタゴニストには、ＶＥＧＦと天然のＶＥＧＦ受容体との相互作用を妨害する分子、例えば、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体に結合してＶＥＧＦとＶＥＧＦ受容体との相互作用を防止するかまたはその他の形で妨げる分子が含まれる。したがって、いくつかの態様では、本明細書に記載のＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦ自体を特異的に標的とし得る。いくつかの態様では、本明細書に記載のＶＥＧＦアンタゴニストは、１つ以上のＶＥＧＦ受容体を特異的に標的とする。
【0162】
別段の指示がない限り、本開示に有用なＶＥＧＦアンタゴニストは、タンパク質、ペプチド、核酸、小分子、またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの態様では、本開示に有用なＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、アプタマー、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、またはそれを含むベクターを含む。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）の１つ以上に特異的に結合する抗体、またはその抗原結合断片（それぞれ、「抗ＶＥＧＦ抗体」及び「抗ＶＥＧＦＲ抗体」）、抗ＶＥＧＦ抗体及び／または抗ＶＥＧＦＲ抗体をコードするポリヌクレオチド、またはそれらのポリヌクレオチドを含むベクターを含む。
【0163】
適当なＶＥＧＦアンタゴニストの非限定的な例は、当該技術分野では周知のものであり、例えば、アフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標）及びＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ＺＩＲＡＢＥＶ（登録商標）、及びＭＶＡＳＩ（登録商標））、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）、ＢＹＯＯＶＩＺ（登録商標）、ＳＵＳＶＩＭＯ（登録商標））、ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標））、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標））、カボザンチニブ（ＣＡＢＯＭＥＴＹＸ（登録商標）、ＣＯＭＥＴＲＩＱ（登録商標））、レンバチニブ（ＬＥＮＶＩＭＡ（登録商標））、ポナチニブ（ＩＣＬＵＳＩＧ（登録商標））、アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標））、チボザニブ（ＦＯＴＩＶＤＡ（登録商標））、バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標））、またはそれらの組み合わせを含む。
【0164】
いくつかの態様では、本開示に有用なＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体である。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、参照によって本明細書にその全容を援用するところの例えば、米国特許出願公開第２０１５／０１４７３１７号に記載されるベバシズマブである。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ベバシズマブのバリアントである。例えば、いくつかの態様では、そのようなバリアントは、ベバシズマブと交差競合する。いくつかの態様では、ベバシズマブバリアントは、ベバシズマブと同じエピトープに結合する。いくつかの態様では、ベバシズマブバリアントは、ベバシズマブと同じＣＤＲを有する。したがって、いくつかの態様では、本明細書で提供される方法（例えば、腫瘍を治療するための）は、それを必要とする対象に、ＩＬ－７タンパク質とベバシズマブ（またはそのバリアント）との組み合わせを投与することを含む。そのような態様では、ベバシズマブ（またはそのバリアント）は、当該技術分野では周知の任意の適当な用量（例えば、ＦＤＡにより承認された用量）、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。例えば、いくつかの態様では、ベバシズマブ（またはそのバリアント）は、約５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇの用量でＩＬ－７タンパク質と組み合わせて投与される。いくつかの態様では、ベバシズマブ（またはそのバリアント）は、約１０ｍｇ／ｋｇの用量でＩＬ－７タンパク質と組み合わせて投与される。本明細書に記載されるように、いくつかの態様では、そのような方法は、さらなる治療薬（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）を対象に投与することをさらに含む。
【0165】
いくつかの態様では、本開示で有用なＶＥＧＦアンタゴニストは、例えば、参照によって本明細書にその全容を援用する米国特許第１１，１３５，２６６号に記載されるアフリベルセプトである。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、アフリベルセプトのバリアントである。いくつかの態様では、アフリベルセプトバリアントは、アフリベルセプトと交差競合する。いくつかの態様では、アフリベルセプトバリアントは、アフリベルセプトと同じエピトープに結合する。いくつかの態様では、アフリベルセプトバリアントは、アフリベルセプトと同じＣＤＲを有する。したがって、いくつかの態様では、本明細書で提供される方法（例えば、腫瘍を治療するための）は、それを必要とする対象に、ＩＬ－７タンパク質とアフリベルセプト（またはそのバリアント）との組み合わせを投与することを含む。そのような態様では、アフリベルセプト（またはそのバリアント）は、当該技術分野では周知の任意の適当な用量（例えば、ＦＤＡにより承認された用量）、例えば、約４ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。例えば、いくつかの態様では、アフリベルセプト（またはそのバリアント）は、約４ｍｇ／ｋｇの用量でＩＬ－７タンパク質と組み合わせて投与される。本明細書に記載されるように、いくつかの態様では、そのような方法は、さらなる治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）を対象に投与することをさらに含むことができる。
【0166】
いくつかの態様では、本開示で使用することができるＶＥＧＦアンタゴニストは、例えば、参照によって本明細書にその全容を援用する米国特許第７，１６９，９０１号に記載されるラニビズマブである。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ラニビズマブのバリアントである。いくつかの態様では、ラニビズマブバリアントは、ラニビズマブと交差競合する。いくつかの態様では、ラニビズマブバリアントは、ラニビズマブと同じエピトープに結合する。いくつかの態様では、ラニビズマブバリアントは、ラニビズマブと同じＣＤＲを有する。したがって、いくつかの態様では、本明細書で提供される方法（例えば、腫瘍を治療するための）は、それを必要とする対象に、ＩＬ－７タンパク質とラニビズマブ（またはそのバリアント）との組み合わせを投与することを含む。そのような態様では、ラニビズマブ（またはそのバリアント）は、当該技術分野では周知の任意の適当な用量（例えば、ＦＤＡにより承認された用量）で対象に投与することができる。いくつかの態様では、そのような方法は、さらなる治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）を対象に投与することをさらに含む。
【0167】
いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、例えば、参照によって本明細書にその全容を援用する米国特許第８，０５７，７９１号に記載されるラムシルマブである。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ラムシルマブのバリアントである。いくつかの態様では、ラムシルマブバリアントは、ラムシルマブと交差競合する。いくつかの態様では、ラムシルマブバリアントは、ラムシルマブと同じエピトープに結合する。いくつかの態様では、ラムシルマブは、ラムシルマブと同じＣＤＲを有する。したがって、いくつかの態様では、本明細書で提供される方法（例えば、腫瘍を治療するための）は、それを必要とする対象に、ＩＬ－７タンパク質とラムシルマブ（またはそのバリアント）との組み合わせを投与することを含む。そのような態様では、ラムシルマブ（またはそのバリアント）は、当該技術分野では周知の任意の適当な用量（例えば、ＦＤＡにより承認された用量）で対象に投与することができる。いくつかの態様では、そのような方法は、さらなる治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）を対象に投与することをさらに含む。
【0168】
特に断らない限り、本明細書に記載されるＶＥＧＦアンタゴニストは、任意の適当な経路を用いて対象に（例えば、ＩＬ－７タンパク質と組み合わせて）投与することができる。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、対象に、静脈内投与、非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、眼内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、または腫瘍内投与される。いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、対象に静脈内投与される。したがって、いくつかの態様では、本明細書で提供される治療方法は、対象に、少なくとも１回用量のＩＬ－７タンパク質を筋肉内投与し、少なくとも１回用量のＶＥＧＦアンタゴニストを静脈内投与することを含む。
【0169】
ＩＩＩ．核酸、ベクター、宿主細胞
本明細書に記載されるいくつかの態様は、本明細書に記載される治療薬（例えば、ＩＬ－７タンパク質及び／またはＶＥＧＦアンタゴニスト）をコードする１以上の核酸分子に関する。核酸は、全細胞中、細胞溶解物サイセート中に、または部分的に精製された形態もしくは実質的に純粋な形態で存在し得る。核酸は、他の細胞成分または他の夾雑物、例えば、他の細胞核酸（例えば、他の染色体ＤＮＡ、例えば、天然に単離されたＤＮＡに連結されている染色体ＤＮＡ）またはタンパク質から、アルカリ／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、制限酵素、アガロースゲル電気泳動、及び当技術分野で周知の他のものを含む標準的な技術によって精製された場合、「単離されている」または「実質的に純粋とされている」。Ｆ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．（１９８７）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい。本明細書に記載の核酸は、例えば、ＤＮＡでもＲＮＡでもよく、イントロン配列を含む場合も含まない場合もある。いくつかの態様では、該核酸は、ｃＤＮＡ分子である。本明細書に記載される核酸は、当該技術分野では周知の標準的な分子生物学技術を使用して得ることができる。
本明細書に記載されるいくつかの態様は、本明細書に記載される治療薬（例えば、ＩＬ－７タンパク質及び／またはＶＥＧＦアンタゴニスト）をコードする１以上の核酸分子に関する。核酸は、全細胞中、細胞溶解物サイセート中に、または部分的に精製された形態もしくは実質的に純粋な形態で存在し得る。核酸は、他の細胞成分または他の夾雑物、例えば、他の細胞核酸（例えば、他の染色体ＤＮＡ、例えば、天然に単離されたＤＮＡに連結されている染色体ＤＮＡ）またはタンパク質から、アルカリ／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、制限酵素、アガロースゲル電気泳動、及び当技術分野で周知の他のものを含む標準的な技術によって精製された場合、「単離されている」または「実質的に純粋とされている」。Ｆ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．（１９８７）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい。本明細書に記載の核酸は、例えば、ＤＮＡでもＲＮＡでもよく、イントロン配列を含む場合も含まない場合もある。いくつかの態様では、該核酸は、ｃＤＮＡ分子である。本明細書に記載される核酸は、当該技術分野では周知の標準的な分子生物学技術を使用して得ることができる。
【0170】
本明細書に開示されるいくつかの核酸分子は、例えば腫瘍を治療するためにＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせて使用することができるＩＬ－７タンパク質（例えば、本明細書で開示される）をコードするものである。本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質をコードする例示的な核酸配列は、配列番号２９～３９に示されている。
【0171】
いくつかの態様では、本開示は、本明細書で開示される治療薬（例えば、ＩＬ－７タンパク質及び／またはＶＥＧＦアンタゴニスト）をコードする単離された核酸分子を含むベクターを提供する。いくつかの態様では、ベクターは、遺伝子療法に使用することができる。
【0172】
遺伝子療法として（例えば、ヒトにおいて）使用される場合、本明細書で開示される治療薬（例えば、ＩＬ－７タンパク質及び／またはＶＥＧＦアンタゴニスト）をコードする核酸は、０．１ｍｇ～２００ｍｇの範囲の投与量で投与することができる。いくつかの態様では、投与量は、０．６ｍｇ～１００ｍｇの範囲である。いくつかの態様では、投与量は、１．２ ｍｇ～５０ ｍｇの範囲である。
【0173】
本開示で適当なベクターには、発現ベクター、ウイルスベクター、及びプラスミドベクターが含まれる。いくつかの態様において、ベクターは、ウイルスベクターである。
【0174】
本明細書で使用する場合、発現ベクターとは、適切な宿主細胞に導入したときに、挿入されるコード配列の転写及び翻訳のために必要な要素、またはＲＮＡウイルスベクターの場合には、複製及び翻訳に必要な要素を含む、任意の核酸構築物を意味する。発現ベクターは、プラスミド、ファージミド、ウイルス、及びそれらの誘導体を含み得る。
【0175】
本明細書で使用される、ウイルスベクターとしては、レトロウイルス、例えば、モロニーマウス白血病ウイルス、ハーベイマウス肉腫ウイルス、マウス乳房腫瘍ウイルス、及びラウス肉腫ウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ＳＶ４０型ウイルス、ポリオーマウイルス、エプスタイン・バーウイルス、パピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、ポリオウイルス、ならびにＲＮＡウイルス、例えば、レトロウイルスに由来する核酸配列が挙げられるがこれらに限定されない。当業者は、当業者には周知の他のベクターを容易に使用することができる。いくつかのウイルスベクターは、非必須遺伝子が目的の遺伝子で置き換えられた非細胞傷害性の真核ウイルスに基づいたものである。非細胞傷害性ウイルスとしては、レトロウイルスが挙げられ、その生活環は、ゲノムウイルスＲＮＡのＤＮＡへの逆転写と、その後の宿主細胞ＤＮＡへのプロウイルスの組み込みを伴う。
【0176】
いくつかの態様では、ベクターはアデノ随伴ウイルスに由来する。いくつかの態様では、ベクターは、レンチウイルスに由来する。レンチウイルスベクターの例は、ＷＯ９９３１２５１、ＷＯ９７１２６２２、ＷＯ９８１７８１５、ＷＯ９８１７８１６、及びＷＯ９８１８９３４に開示されており、これらは各々、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【0177】
他のベクターとしては、プラスミドベクターが挙げられる。プラスミドベクターについては、当該技術分野で広く記載されており、当業者に周知である。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９を参照されたい。過去数年において、プラスミドベクターは、宿主ゲノム内で複製できず、宿主ゲノムに組み込まれることがないことから、インビボで細胞に遺伝子を送達するうえで特に有利であることが見出されている。しかしながら、これらのプラスミドは、宿主細胞と適合性のあるプロモーターを有し、プラスミド内に機能的にコードされた遺伝子からペプチドを発現させることができる。商業的供給元から入手可能ないくつかの一般的に使用されているプラスミドとしては、ｐＢＲ３２２、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、さまざまなｐｃＤＮＡプラスミド、ｐＲＣ／ＣＭＶ、さまざまなｐＣＭＶプラスミド、ｐＳＶ４０、及びｐＢｌｕｅＳｃｒｉｐｔが挙げられる。特定のプラスミドのさらなる例としては、いずれもＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ．）より販売される、ｐｃＤＮＡ３．１（カタログ番号Ｖ７９０２０）、ＰＣＤＮＡ３．１／ｈｙｇｒｏ（カタログ番号Ｖ８７０２０）、ＰＣＤＮＡ４／ｍｙｃ－Ｈｉｓ（カタログ番号Ｖ８６３２０）、及びｐＢｕｄＣＥ４．１（カタログ番号Ｖ５３２２０）が挙げられる。他のプラスミドも当業者には周知である。さらに、プラスミドは、標準的な分子生物学技術を使用してカスタム設計して特定のＤＮＡ断片を除去及び／または付加することができる。
【0178】
本開示には、本明細書で開示される治療薬（例えば、ＩＬ－７タンパク質）を作製する方法も包含される。いくつかの態様では、そのような方法は、治療薬をコードする核酸分子（例えば、配列番号２９～３９）を含む細胞において、治療薬（例えば、ＩＬ－７タンパク質）を発現させることを含み得る。本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質を作製する方法に関するさらなる詳細は、例えば、参照によって本明細書にその全容を援用するところの米国特許第１１，０４１，００７号に示されている。これらのヌクレオチド配列を含む宿主細胞は本明細書に包含されている。使用することのできる宿主細胞の非限定的な例には、不死ハイブリドーマ細胞、ＮＳ／０骨髄腫細胞、２９３細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＨｅＬａ細胞、ヒト羊水由来細胞（ＣａｐＴ細胞）、ＣＯＳ細胞、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【0179】
ＩＶ．医薬組成物
本明細書では、生理学的に許容できる担体、賦形剤、または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）中で所望の純度を有する１つ以上の治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質及び／またはＶＥＧＦアンタゴニスト）を含む組成物がさらに提供される。いくつかの態様では、本明細書で開示される組成物は、ＩＬ－７タンパク質またはＶＥＧＦアンタゴニストを含む。本明細書で開示されるように、そのような組成物は、組み合わせ（例えば、ＩＬ－７タンパク質を含む第１の組成物とＶＥＧＦアンタゴニストを含む第２の組成物）で使用することができる。いくつかの態様では、本明細書で開示される組成物は、ＩＬ－７タンパク質及びＶＥＧＦアンタゴニストを両方とも含む。
本明細書では、生理学的に許容できる担体、賦形剤、または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）中で所望の純度を有する１つ以上の治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質及び／またはＶＥＧＦアンタゴニスト）を含む組成物がさらに提供される。いくつかの態様では、本明細書で開示される組成物は、ＩＬ－７タンパク質またはＶＥＧＦアンタゴニストを含む。本明細書で開示されるように、そのような組成物は、組み合わせ（例えば、ＩＬ－７タンパク質を含む第１の組成物とＶＥＧＦアンタゴニストを含む第２の組成物）で使用することができる。いくつかの態様では、本明細書で開示される組成物は、ＩＬ－７タンパク質及びＶＥＧＦアンタゴニストを両方とも含む。
【0180】
許容できる担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して無毒であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などのバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド；フェノールアルコール、ブチルアルコール、もしくはベンジルアルコール；メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖、二糖、及び他の炭水化物、例えばグルコース、マンノース、もしくはデキストリン；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／または非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。
【0181】
いくつかの態様では、本明細書で開示される組成物は、増量剤、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、またはそれらの組み合わせから選択される１つ以上のさらなる成分を含む。
【0182】
本開示で有用な緩衝剤は、別の酸または塩基の添加後に溶液の酸性（ｐＨ）を選択した値付近に維持するために使用される、弱酸または弱塩基であり得る。適当な緩衝剤は、組成物のｐＨ制御を維持することにより、本明細書に開示される医薬組成物の安定性を最大化することができる。好適な緩衝剤はまた、生理学的適合性を確実にするか、または溶解度を最適化することができる。レオロジー、粘性、及び他の特性も、組成物のｐＨに依存し得る。一般的な緩衝剤は、Ｔｒｉｓバッファー、Ｔｒｉｓ－Ｃｌバッファー、ヒスチジンバッファー、ＴＡＥバッファー、ＨＥＰＥＳバッファー、ＴＢＥバッファー、リン酸ナトリウムバッファー、ＭＥＳバッファー、硫酸アンモニウムバッファー、リン酸カリウムバッファー、チオシアン酸カリウムバッファー、コハク酸バッファー、酒石酸バッファー、ＤＩＰＳＯバッファー、ＨＥＰＰＳＯバッファー、ＰＯＰＳＯバッファー、ＰＩＰＥＳバッファー、ＰＢＳバッファー、ＭＯＰＳバッファー、酢酸バッファー、リン酸バッファー、カコジル酸バッファー、グリシンバッファー、硫酸バッファー、イミダゾールバッファー、塩酸グアニジンバッファー、リン酸－クエン酸バッファー、ホウ酸バッファー、マロン酸バッファー、３－ピコリンバッファー、２－ピコリンバッファー、４－ピコリンバッファー、３，５－ルチジンバッファー、３，４－ルチジンバッファー、２，４－ルチジンバッファー、Ａｃｅｓ、マロン酸ジエチルバッファー、Ｎ－メチルイミダゾールバッファー、１，２－ジメチルイミダゾールバッファー、ＴＡＰＳバッファー、ｂｉｓ－Ｔｒｉｓバッファー、Ｌ－アルギニンバッファー、乳酸バッファー、グリコール酸バッファー、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【0183】
いくつかの態様において、本明細書で開示される組成物は、増量剤をさらに含む。増量剤は、生成物に体積及び質量を加えることで、その正確な計量及び取り扱いを容易にするために、医薬品に添加され得る。本開示で使用することのできる増量剤は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、マンニトール、グリシン、アラニン、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【0184】
いくつかの態様において、本明細書で開示される組成物は、安定化剤を含んでもよい。本開示で使用することのできる安定化剤の非限定的な例には、スクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニン、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【0185】
いくつかの態様では、本明細書で開示される組成物は、界面活性剤を含む。いくつかの態様では、界面活性剤は、以下のもの、すなわち、アルキルエトキシレート、ノニルフェノールエトキシレート、アミンエトキシレート、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、セチルアルコールまたはオレイルアルコールなどの脂肪族アルコール、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ポリソルベート、ドデシルジメチルアミンオキシド、またはそれらの組み合わせから選択することができる。いくつかの態様では、界面活性剤は、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である。
【0186】
いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質を含む組成物は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ＩＬ－７タンパク質と組み合わせて使用される）と同じ配合を使用して配合され得る。いくつかの態様では、ＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストとは、異なる配合を使用して配合される。
【0187】
医薬組成物は、対象へのあらゆる投与経路に合わせて配合することができる。投与経路の具体例としては、筋肉内、皮下、眼内、静脈内、腹腔内、皮内、眼窩内、脳内、頭蓋内、脊髄内、心室内、髄腔内、大槽内、嚢内、または腫瘍内が挙げられる。皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかの注射を特徴とする非経口投与もまた、本明細書で企図される。注射剤は、液体の溶液もしくは懸濁液、注射前に液体に溶解または懸濁するのに適した固体形態、またはエマルジョンのいずれかとして、従来の形態で調製され得る。注射物、溶液、及びエマルジョンはまた、１つ以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールである。さらに、必要に応じて、投与される薬学的組成物はまた、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度向上剤、及び他のかかる薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、及びシクロデキストリンなどを含有してもよい。
【0188】
非経口製剤中に使用される薬学的に許容される担体としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、バッファー、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬学的に許容される物質が挙げられる。水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、及び乳酸加リンガー注射液が挙げられる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物由来の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、及びピーナッツ油が挙げられる。静菌的または静真菌的濃度の抗微生物剤を、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムを含む、複数回用量容器に包装される非経口調製物に加えることができる。等張剤は、塩化ナトリウム及びデキストロースを含む。緩衝液は、リン酸塩及びクエン酸塩を含む。抗酸化剤は、重硫酸ナトリウムを含む。局所麻酔剤は、塩酸プロカインを含む。懸濁剤及び分散剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。乳化剤は、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）を含む。金属イオンの、金属イオン封鎖剤またはキレート剤は、ＥＤＴＡを含む。医薬担体としては、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、ならびにｐＨ調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸も挙げられる。
【0189】
非経口投与のための調製物は、そのまま注射できる滅菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わせることができる滅菌し乾燥した可溶性製品、例えば凍結乾燥粉末が含まれ、皮下錠剤、そのまま注射できる滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わされる滅菌し乾燥した不溶性製品、及び滅菌したエマルジョンを含む。溶液は、水性または非水性のいずれかであり得る。
【0190】
静脈内投与される場合、適当な担体としては、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘剤及び可溶化剤（グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール、ならびにこれらの混合物等）を含有する溶液が挙げられる。
【0191】
抗体を含む局部混合物は、局所及び全身投与について記載されるように調製される。結果として得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、発泡剤、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐薬、包帯、皮膚パッチ、または局部投与に好適な任意の他の配合物として配合され得る。
【0192】
本明細書に記載される抗体またはその抗原結合部分は、吸入などによる局部適用のためのエアロゾルとして配合され得る（例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドを投与するためのエアロゾルについて記載した米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、及び同第４，３６４，９２３号を参照されたい）。気道に投与するためのこれらの配合物は、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形態であってもよく、吹送用の超微粒粉末であってもよい。そのような場合、配合物の粒子は、一態様では５０ミクロン未満、一態様では１０ミクロン未満の直径を有する。
【0193】
本明細書で開示される治療薬（例えば、ＩＬ－７タンパク質及び／またはＶＥＧＦアンタゴニスト）は、局所または局部適用、例えば、皮膚及び粘膜、例えば、眼への局部適用のために、ゲル、クリーム、及びローションの形態で、かつ眼への適用、または嚢内もしくは髄腔内適用のために配合され得る。局部投与は、経皮送達、眼もしくは粘膜への投与、または吸入療法のために企図される。抗体単独の、または他の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせた点鼻液を投与することもできる。
【0194】
イオン泳動デバイス及び電気泳動デバイスを含む経皮パッチは、当業者に周知であり、抗体を投与するために使用することができる。例えば、そのようなパッチは、米国特許第６，２６７，９８３号、同第６，２６１，５９５号、同第６，２５６，５３３号、同第６，１６７，３０１号、同第６，０２４，９７５号、同第６，０１０７１５号、同第５，９８５，３１７号、同第５，９８３，１３４号、同第５，９４８，４３３号、及び同第５，８６０，９５７号で開示されており、これらの各々は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【0195】
いくつかの態様では、本明細書に記載される治療薬（例えば、ＩＬ－７タンパク質及び／またはＶＥＧＦアンタゴニスト）を含む医薬組成物は、凍結乾燥粉末であり、溶液、エマルジョン、及び他の混合物として投与するために再構成することができる。固体またはゲルとして再構成及び配合することもできる。凍結乾燥粉末は、本明細書に記載される抗体もしくはその抗原結合部分、またはその薬学的に許容される誘導体を適当な溶媒に溶解することによって調製される。いくつかの態様では、凍結乾燥粉末は滅菌されている。溶媒は、安定性を改善する賦形剤もしくは粉末の他の薬理学的成分、または粉末から調製された再構成された溶液を含有してもよい。使用することのできる賦形剤は、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の好適な薬剤を含むが、これらに限定されない。溶媒は、バッファー、例えば、クエン酸、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム、または当業者に知られている他のかかるバッファーを、一実施形態では、ほぼ中性のｐＨで含んでもよい。その後、当業者に知られている標準的な条件下で溶液を滅菌濾過し、続いて凍結乾燥することにより、所望の配合物がもたらされる。いくつかの態様において、結果として得られる溶液は、凍結乾燥用のバイアルに分配され得る。各バイアルは、化合物の単一投薬量または複数回投薬量を含有し得る。凍結乾燥粉末は、約４℃で室温等の適切な条件下で保管され得る。
【0196】
この凍結乾燥粉末の注射用の水での再構成は、非経口投与に使用するための製剤を提供する。再構成する場合、凍結乾燥粉末は、滅菌水または他の適当な担体に添加される。正確な量は、選択される化合物によって決まる。かかる量は経験的に決定され得る。
【0197】
本明細書に提供する組成物は、特定の組織、受容体、または治療される対象の身体の他の領域を標的とするようにも配合され得る。そのような標的化方法の多くが当業者に周知である。本明細書では、そのような標的化方法のすべてが本発明の組成物で使用されることが想定される。標的化方法の非限定的な例については、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号、及び同第５，７０９，８７４号を参照されたい。
【0198】
インビボ投与に使用される組成物は、滅菌することができる。これは、例えば、滅菌濾過膜による濾過によって容易に行われる。
【0199】
以下の実施例は単なる例示であり、本開示を読めば当業者には多くの変形及び均等物が明らかになるので、断じて本開示の範囲を限定するものと解釈されてはならない。
【実施例】
【0200】
実施例１ 腫瘍体積に対するＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストの併用治療の影響
ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせが腫瘍体積に与える影響を評価するために、結腸腺癌動物モデルを使用した。簡潔に述べると、ＭＣ－３８結腸腺癌腫瘍細胞（５×１０５細胞、皮下）をＣ５７ＢＬ／６マウスに移植した。腫瘍接種後８日目（平均腫瘍サイズ約６０ｍｍ３）に、各動物をＩＬ－７－ＨｙＦｃタンパク質及びアンタゴニスト性抗ＶＥＧＦ抗体（アフリベルセプト）単独またはそれらの組み合わせで処置した。コントロール動物をＩＬ－７製剤化バッファー及びアイソタイプコントロール抗体で処置した。ＩＬ－７タンパク質を、１回（すなわち、腫瘍接種後８日目）に投与した（筋肉内、マウス当たり１０ｍｇ／ｋｇ）。アンタゴニスト性抗ＶＥＧＦ抗体を、週２回、２週間にわたって（すなわち、腫瘍接種の８、１１、１５、及び１８日後）投与した（静脈内、マウスあたり１用量当たり１０ｍｇ／ｋｇ）。次いで、これらの動物における腫瘍体積を異なる時点でモニタリングした。図１のＡは、投薬スケジュールのグラフ表示を示し、表２（下記）は、異なる処置群を示す。
ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせが腫瘍体積に与える影響を評価するために、結腸腺癌動物モデルを使用した。簡潔に述べると、ＭＣ－３８結腸腺癌腫瘍細胞（５×１０５細胞、皮下）をＣ５７ＢＬ／６マウスに移植した。腫瘍接種後８日目（平均腫瘍サイズ約６０ｍｍ３）に、各動物をＩＬ－７－ＨｙＦｃタンパク質及びアンタゴニスト性抗ＶＥＧＦ抗体（アフリベルセプト）単独またはそれらの組み合わせで処置した。コントロール動物をＩＬ－７製剤化バッファー及びアイソタイプコントロール抗体で処置した。ＩＬ－７タンパク質を、１回（すなわち、腫瘍接種後８日目）に投与した（筋肉内、マウス当たり１０ｍｇ／ｋｇ）。アンタゴニスト性抗ＶＥＧＦ抗体を、週２回、２週間にわたって（すなわち、腫瘍接種の８、１１、１５、及び１８日後）投与した（静脈内、マウスあたり１用量当たり１０ｍｇ／ｋｇ）。次いで、これらの動物における腫瘍体積を異なる時点でモニタリングした。図１のＡは、投薬スケジュールのグラフ表示を示し、表２（下記）は、異なる処置群を示す。
【表3】
【0201】
図１のＢに示されるように、コントロール動物（すなわち、第１群）と比較して、ＩＬ－７タンパク質単独（すなわち、第２群）または抗ＶＥＧＦ抗体単独で処置した動物（すなわち、第３群）は、腫瘍体積の減少を示した。しかしながら、併用処置群（すなわち、第４群）のマウスでは、腫瘍体積の減少ははるかに劇的であった。腫瘍接種後１８日目の異なる処置群からの平均腫瘍体積は下記の通りであった：第１群：６３５．３０ｍｍ３、第２群：２６９．４６ｍｍ３、第３群： ２５７．９９ｍｍ３、及び第４群：８６．３３ｍｍ３。
【0202】
上記の結果は、本明細書に記載される併用治療（ＶＥＧＦアンタゴニストとＩＬ－７タンパク質との組み合わせ）が、特定のがんの治療に有用であり得ることを実証するものである。さらに、本データは、本明細書に記載のＩＬ－７タンパク質が、市販されている、及び／または抗腫瘍効果を有することがこれまでに示されているものなどのＶＥＧＦアンタゴニストの抗腫瘍効果を改善することが可能であることをさらに示している。
【0203】
実施例２ ＩＬ－７タンパク質、ＶＥＧＦアンタゴニスト、及び免疫チェックポイント阻害剤の３剤併用治療の抗腫瘍効果の分析
本明細書に記載の併用治療の抗腫瘍効果をさらに評価するために、腫瘍動物モデル（例えば、結腸腺癌動物モデル）を、ＩＬ－７タンパク質単独で、またはＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）との組み合わせで処置する。いくつかの態様では、一部の動物に、さらに、免疫チェックポイント阻害剤を投与する。したがって、いくつかの態様では、一部の動物を、ＩＬ－７タンパク質、ＶＥＧＦアンタゴニスト、及び免疫チェックポイント阻害剤の３剤併用で治療する。投与後、各動物における抗腫瘍免疫応答を、例えば、処置後の異なる時点での腫瘍体積をモニタリングすることによって評価する。
本明細書に記載の併用治療の抗腫瘍効果をさらに評価するために、腫瘍動物モデル（例えば、結腸腺癌動物モデル）を、ＩＬ－７タンパク質単独で、またはＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）との組み合わせで処置する。いくつかの態様では、一部の動物に、さらに、免疫チェックポイント阻害剤を投与する。したがって、いくつかの態様では、一部の動物を、ＩＬ－７タンパク質、ＶＥＧＦアンタゴニスト、及び免疫チェックポイント阻害剤の３剤併用で治療する。投与後、各動物における抗腫瘍免疫応答を、例えば、処置後の異なる時点での腫瘍体積をモニタリングすることによって評価する。
【0204】
実施例３ ヒト神経膠芽腫被験者におけるＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストの併用治療の影響
本明細書に記載の治療レジメンの有効性及び安全性の両方を評価するために、再発性神経膠芽腫に罹患したヒト被験者で第２相試験が行われている。図２に示され、以下にさらに記載するように、適格被験者（例えば、以下にさらに記載される選択基準及び除外基準を参照）に、本明細書に記載されるＩＬ－７タンパク質をベバシズマブ（すなわち、ＶＥＧＦアンタゴニスト）（本明細書では「治験薬」とも呼ばれる）と併用投与した。適格被験者に最大６サイクル（１サイクル＝８週間）、または疾患の進行もしくは許容できない毒性の発症まで、併用治療を投与する。治療投与に先立って８週間ごとに腫瘍の評価を行う。図３は、試験の全体的な要約を示す。
本明細書に記載の治療レジメンの有効性及び安全性の両方を評価するために、再発性神経膠芽腫に罹患したヒト被験者で第２相試験が行われている。図２に示され、以下にさらに記載するように、適格被験者（例えば、以下にさらに記載される選択基準及び除外基準を参照）に、本明細書に記載されるＩＬ－７タンパク質をベバシズマブ（すなわち、ＶＥＧＦアンタゴニスト）（本明細書では「治験薬」とも呼ばれる）と併用投与した。適格被験者に最大６サイクル（１サイクル＝８週間）、または疾患の進行もしくは許容できない毒性の発症まで、併用治療を投与する。治療投与に先立って８週間ごとに腫瘍の評価を行う。図３は、試験の全体的な要約を示す。
【0205】
被験者
適格被験者は、神経膠芽腫（例えば、再発性神経膠芽腫）を有するものとして診断されており、標準的治療（同時化学療法及び／またはテモゾロミドによる補助化学療法）後の疾患の進行が確認されている。
適格被験者は、神経膠芽腫（例えば、再発性神経膠芽腫）を有するものとして診断されており、標準的治療（同時化学療法及び／またはテモゾロミドによる補助化学療法）後の疾患の進行が確認されている。
【0206】
ＩＬ－７タンパク質のアイソフォーム
ＩＬ－７タンパク質を、１，２００μｇ／ｋｇの用量で８週間の投薬間隔で筋肉内投与により適格被験者に投与する。上記のように、重篤な毒性を有せず、疾患進行の臨床的に明らかなエビデンスがない被験者には、最大６サイクルのＩＬ－７タンパク質を投与する（治験責任医師による臨床的意義及びリスク評価に基づく）。各用量段階において、被験者に投与されるＩＬ－７タンパク質の量は、各サイクルの初日の対象の体重に基づいて決定することができる。過体重の被験者の投与量に制限は設けていない。
ＩＬ－７タンパク質を、１，２００μｇ／ｋｇの用量で８週間の投薬間隔で筋肉内投与により適格被験者に投与する。上記のように、重篤な毒性を有せず、疾患進行の臨床的に明らかなエビデンスがない被験者には、最大６サイクルのＩＬ－７タンパク質を投与する（治験責任医師による臨床的意義及びリスク評価に基づく）。各用量段階において、被験者に投与されるＩＬ－７タンパク質の量は、各サイクルの初日の対象の体重に基づいて決定することができる。過体重の被験者の投与量に制限は設けていない。
【0207】
ベバシズマブ投与
ベバシズマブは、疾患の進行または許容できない毒性が発生するまで２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与により適格被験者に投与する（本実施例の他の箇所に記載される通り）。
ベバシズマブは、疾患の進行または許容できない毒性が発生するまで２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与により適格被験者に投与する（本実施例の他の箇所に記載される通り）。
【0208】
投与量の調整
ＩＬ－７タンパク質の用量は、治験責任医師の裁量で以下の条件下、すなわち注射部位でのまたは全身的な有害皮膚反応がある場合に９６０μｇ／ｋｇに減らすことができる。ＩＬ－７タンパク質投与後に被験者が許容できない毒性（ＣＴＣＡＥグレード３以上）を経験した場合、ＩＬ－７タンパク質の投与を中止する。毒性が２８日以内に消失した場合、ＩＬ－７タンパク質の投与を再開することができる。臨床的に管理可能な毒性（グレード３の免疫関連有害事象）を経験しているが、明確な臨床的ベネフィットの徴候（例えば、腫瘍縮小または安定した疾患）を示している対象については、ＩＬ－７タンパク質投与を綿密な管理下で継続することができる。初回投与後、（治療に関連する）絶対リンパ球数（ＡＬＣ）が２０，０００細胞／ｍｍ３を超える場合（ＮＣＩ ＣＴＣグレード３に相当）、さらなる投与を一時的に中止する。ＡＬＣが正常レベルの上限（４，０００細胞／ｍｍ３）を下回った場合、投与を再開することができる。
ＩＬ－７タンパク質の用量は、治験責任医師の裁量で以下の条件下、すなわち注射部位でのまたは全身的な有害皮膚反応がある場合に９６０μｇ／ｋｇに減らすことができる。ＩＬ－７タンパク質投与後に被験者が許容できない毒性（ＣＴＣＡＥグレード３以上）を経験した場合、ＩＬ－７タンパク質の投与を中止する。毒性が２８日以内に消失した場合、ＩＬ－７タンパク質の投与を再開することができる。臨床的に管理可能な毒性（グレード３の免疫関連有害事象）を経験しているが、明確な臨床的ベネフィットの徴候（例えば、腫瘍縮小または安定した疾患）を示している対象については、ＩＬ－７タンパク質投与を綿密な管理下で継続することができる。初回投与後、（治療に関連する）絶対リンパ球数（ＡＬＣ）が２０，０００細胞／ｍｍ３を超える場合（ＮＣＩ ＣＴＣグレード３に相当）、さらなる投与を一時的に中止する。ＡＬＣが正常レベルの上限（４，０００細胞／ｍｍ３）を下回った場合、投与を再開することができる。
【0209】
ＶＥＧＦアンタゴニストに関しては、被験者の体重の変化が約１０％を上回る場合に投与量を調整することができる。それ以外の場合、投与量の調整は一般に推奨されない。有害事象が発生した場合、ＶＥＧＦアゴニストの投与は、治験責任医師の裁量で、一時的または永続的に中止され得る。
【0210】
注射部位反応
注射部位に生じ得る一般的な有害反応としては、アレルギー反応（例えば、発疹、蕁麻疹、発赤）、掻痒、腫脹、及び紅斑が挙げられる。適切な用量のステロイド（例えば、約５～７．５ｍｇの用量のプレドニゾロン）を緩和的治療として使用することができる。予防目的で抗ヒスタミン剤を使用してもよい（例えば、治療の少なくとも１４日前に被験者に投与する）。
注射部位に生じ得る一般的な有害反応としては、アレルギー反応（例えば、発疹、蕁麻疹、発赤）、掻痒、腫脹、及び紅斑が挙げられる。適切な用量のステロイド（例えば、約５～７．５ｍｇの用量のプレドニゾロン）を緩和的治療として使用することができる。予防目的で抗ヒスタミン剤を使用してもよい（例えば、治療の少なくとも１４日前に被験者に投与する）。
【0211】
禁止治療
本試験の過程において以下の治療、すなわち、（１）がんの治療に対して承認されている、または試験中の化学療法、ホルモン療法、免疫療法、放射線療法、治験薬または薬草療法を含む任意の併用治療、（２）シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート及びサリドマイドを含む（ただし、これらに限定されない）免疫抑制剤、（３）顆粒球コロニー刺激因子及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（例えば、ペグフィルグラスチム）、及び（４）免疫刺激剤（例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、及びＩＬ－２）は禁止される。
本試験の過程において以下の治療、すなわち、（１）がんの治療に対して承認されている、または試験中の化学療法、ホルモン療法、免疫療法、放射線療法、治験薬または薬草療法を含む任意の併用治療、（２）シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート及びサリドマイドを含む（ただし、これらに限定されない）免疫抑制剤、（３）顆粒球コロニー刺激因子及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（例えば、ペグフィルグラスチム）、及び（４）免疫刺激剤（例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、及びＩＬ－２）は禁止される。
【0212】
選択基準
被験者の適格性を判定するための選択基準には、以下、すなわち、（１）年齢１９歳以上、（２）標準的療法（ＲＴ／ＣＣＲＴ及び／または補助化学療法（ＴＭＺ））を試みた後に疾患の進行が確認されている、組織学的に診断された神経膠芽腫患者、（３）カルノフスキーのパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）≧６０またはＥＣＯＧステータス０～２、（４）１２週間を超える余命、及び（５）適切な血液学的及び終末器官機能が含まれた。
被験者の適格性を判定するための選択基準には、以下、すなわち、（１）年齢１９歳以上、（２）標準的療法（ＲＴ／ＣＣＲＴ及び／または補助化学療法（ＴＭＺ））を試みた後に疾患の進行が確認されている、組織学的に診断された神経膠芽腫患者、（３）カルノフスキーのパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）≧６０またはＥＣＯＧステータス０～２、（４）１２週間を超える余命、及び（５）適切な血液学的及び終末器官機能が含まれた。
【0213】
除外基準
以下のうちの１つ以上を示す被験者は、試験から除外した。すなわち、（１）試験薬の初回投与前５年以内の本試験の疾患以外の悪性腫瘍、（２）本試験前のベバシズマブまたは他のＶＥＧＦアンタゴニストの投与、（３）ボディマス指数（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ２、（４）非造影ＣＴまたはＭＲＩで確認された頭蓋内出血、（５）臨床的に有意な心血管疾患、（６）本試験の６ヶ月前の動脈または静脈血栓塞栓症の既往歴、（７）管理されていない高血圧症（適切な抗高血圧療法による血圧≧１５０／９０ｍｍＨｇ）、（８）高血圧クライシスまたは高血圧性脳症の既往歴、（９）治療用の抗凝固薬（低分子量ヘパリンまたはワルファリンを除く）の投与、（１０）妊娠中または授乳中、（１１）活動性のウイルス感染症、（１２）自己免疫疾患／症候群、（１３）サイクル１、１日目の前の４週間以内の弱毒化生ワクチンの投与、または本試験中にかかる弱毒化生ワクチンが必要とされることが予想される場合、（１４）キメラ抗体もしくはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー反応、アナフィラキシー反応、または他の過敏反応の既往歴、（１５）感染症の合併症、菌血症、または重度の肺炎を含む（ただしこれらに限定されない）スクリーニング期間中の重度の感染症、（１６）事前の同種異系骨髄移植または事前の固形臓器移植。
以下のうちの１つ以上を示す被験者は、試験から除外した。すなわち、（１）試験薬の初回投与前５年以内の本試験の疾患以外の悪性腫瘍、（２）本試験前のベバシズマブまたは他のＶＥＧＦアンタゴニストの投与、（３）ボディマス指数（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ２、（４）非造影ＣＴまたはＭＲＩで確認された頭蓋内出血、（５）臨床的に有意な心血管疾患、（６）本試験の６ヶ月前の動脈または静脈血栓塞栓症の既往歴、（７）管理されていない高血圧症（適切な抗高血圧療法による血圧≧１５０／９０ｍｍＨｇ）、（８）高血圧クライシスまたは高血圧性脳症の既往歴、（９）治療用の抗凝固薬（低分子量ヘパリンまたはワルファリンを除く）の投与、（１０）妊娠中または授乳中、（１１）活動性のウイルス感染症、（１２）自己免疫疾患／症候群、（１３）サイクル１、１日目の前の４週間以内の弱毒化生ワクチンの投与、または本試験中にかかる弱毒化生ワクチンが必要とされることが予想される場合、（１４）キメラ抗体もしくはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー反応、アナフィラキシー反応、または他の過敏反応の既往歴、（１５）感染症の合併症、菌血症、または重度の肺炎を含む（ただしこれらに限定されない）スクリーニング期間中の重度の感染症、（１６）事前の同種異系骨髄移植または事前の固形臓器移植。
【0214】
実施例４：ヒト神経膠芽腫被験者を対象としたＩＬ－７タンパク質とＶＥＧＦアンタゴニストの併用治療を伴う第２相試験の中間結果
上記の実施例３に加えて、図４Ａ及び４Ｂに試験の中間結果を示す。被験者２０名が試験に登録されたが、図４Ａに示されるように、１４人の被験者が依然として処置を受けており（患者番号２、５、６、９、及び１１～２０）、４人の被験者で進行が確認されている（患者番号１、４、７、及び１０）。進行が確認された被験者のうち、２人の被験者が試験を中止した（患者番号４及び７）。また、図４Ｂに示されるように、初回投与の４週間後、ほぼすべての被験者で絶対リンパ球数が有意に増加した。さらなる結果（例えば、臨床反応及び生存ステータス）は、現在進行中である。
上記の実施例３に加えて、図４Ａ及び４Ｂに試験の中間結果を示す。被験者２０名が試験に登録されたが、図４Ａに示されるように、１４人の被験者が依然として処置を受けており（患者番号２、５、６、９、及び１１～２０）、４人の被験者で進行が確認されている（患者番号１、４、７、及び１０）。進行が確認された被験者のうち、２人の被験者が試験を中止した（患者番号４及び７）。また、図４Ｂに示されるように、初回投与の４週間後、ほぼすべての被験者で絶対リンパ球数が有意に増加した。さらなる結果（例えば、臨床反応及び生存ステータス）は、現在進行中である。
【0215】
上記の結果は、神経膠芽腫などのがんの治療における、本明細書に記載の併用治療の治療可能性を示すものである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【配列表】
【国際調査報告】