知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドの特許一覧
特表2025-501239ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを投与することによってアトピーマーチを減弱する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-01-17
(54)【発明の名称】ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを投与することによってアトピーマーチを減弱する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20250109BHJP
A61K 31/575 20060101ALI20250109BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20250109BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20250109BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20250109BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 U
A61K31/575
A61K45/00
A61P17/00
A61P37/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024539527
(86)(22)【出願日】2022-12-29
(85)【翻訳文提出日】2024-06-28
(86)【国際出願番号】 US2022082535
(87)【国際公開番号】W WO2023130010
(87)【国際公開日】2023-07-06
(31)【優先権主張番号】63/295,113
(32)【優先日】2021-12-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】597160510
【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】グレゴリー・ゲバ
(72)【発明者】
【氏名】ダートン・リー
(72)【発明者】
【氏名】ジュディ・シァン・リー
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084MA66
4C084NA05
4C084ZA891
4C084ZB131
4C084ZC752
4C085AA14
4C085BB17
4C085CC23
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG04
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA10
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA66
4C086NA05
4C086ZA89
4C086ZB13
4C086ZC75
(57)【要約】
アトピー性皮膚炎などのアトピー性疾患を有する対象において新規のアレルギー状態の発症または既存の随伴性アレルギー状態の悪化を予防する方法が提供される。一態様では、この方法は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片などのＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの一連の療法を対象に投与する工程を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象において、新規のアレルギー状態の発症を予防する、もしくは発症のリスクを減少させる、または既存のアレルギー状態の悪化を予防する、もしくは悪化のリスクを減少させる方法であって、中等度～重度のＡＤを有し、さらに以下の特徴：（ｉ）２歳までのＡＤの早期発症；（ｉｉ）２歳以降でのＡＤの発症、かつ治療の開始時に年齢が≦３５歳；（ｉｉｉ）３７５ＩＵ／ｍＬから２０００ＩＵ／ｍＬのベースラインＩｇＥレベル；（ｉｖ）≧２つの随伴性アレルギー状態；および／または（ｖ）随伴性喘息のうちの１つまたはそれ以上を有する対象を選択する工程；ならびに
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを対象に投与する工程であって、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり、抗体またはその抗原結合性断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＬＧＳを含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む、工程
を含む方法。
【請求項2】
対象において、新規のアレルギー状態の発症を予防する、もしくは発症のリスクを減少させる、または既存のアレルギー状態の悪化を予防する、もしくは悪化のリスクを減少させる方法であって、新規のアレルギー状態を発症するかもしくはアレルギー状態を悪化させるリスクがある、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象を選択する工程；および
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを含む一連の治療を対象に投与する工程
を含み；
一連の治療の後、対象は、いかなる新規のアレルギー状態またはいかなる既存の随伴性アレルギー状態の悪化も示さない、方法。
【請求項3】
対象は、中等度～重度のＡＤを有する、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
新規のアレルギー状態を発症するもしくはアレルギー状態を悪化させるリスクがある対象は、以下の特徴：（ｉ）２歳までのＡＤの早期発症；
（ｉｉ）２歳以降でのＡＤの発症、かつＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療の開始時に年齢が≦３５歳；
（ｉｉｉ）重度のＡＤ；
（ｉｖ）ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療の開始時に≦１８歳；
（ｖ）３７５ＩＵ／ｍＬから２０００ＩＵ／ｍＬのベースラインＩｇＥレベル；
（ｖｉ）≧２つの随伴性アレルギー状態；および／または
（ｖｉｉ）随伴性喘息
のうちの１つまたはそれ以上を有する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項5】
対象は、（ｉ）≦２歳で発症したＡＤを有し；または
（ｉｉ）＞２歳で発症したＡＤを有し、対象は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療の開始時に≦３５歳である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
対象は、≦２歳で発症したＡＤを有する、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
対象は、＞２歳で発症したＡＤを有し、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療の開始時に≦３５歳である、請求項５に記載の方法。
【請求項8】
対象は、３７５ＩＵ／ｍＬから２０００ＩＵ／ｍＬのベースラインＩｇＥレベルを有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
対象は、≧２つの随伴性アレルギー状態を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
対象は、少なくとも３つの随伴性アレルギー状態を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
随伴性アレルギー状態は、環境アレルギー、アスピリン感受性、喘息、アレルギー性結膜炎、接触性皮膚炎、薬物過敏性、好酸球性食道炎、食物アレルギー、魚鱗癬、鼻茸、口腔アレルギー症候群、掻痒症、鼻炎、副鼻腔炎、およびじん麻疹からなる群から選択される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項12】
対象は、随伴性喘息を有する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
対象は、重度のＡＤを有する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
対象は、治療の開始時に≦１８歳である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
対象は、治療の開始時に＞１８歳である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
対象におけるアトピーマーチの進行を減弱する方法であって、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有し、さらに以下の特徴：（ｉ）２歳までのＡＤの早期発症；（ｉｉ）２歳以降でのＡＤの発症、かつ治療の開始時に年齢が≦３５歳；（ｉｉｉ）３７５ＩＵ／ｍＬから２０００ＩＵ／ｍＬのベースラインＩｇＥレベル；（ｉｖ）≧２つの随伴性アレルギー状態；および／または（ｖ）随伴性喘息のうちの１つまたはそれ以上を有する対象を選択する工程；ならびに
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを含む一連の治療を対象に投与する工程
を含む方法。
【請求項17】
対象は：≦２歳で発症したＡＤを有し；または
＞２歳で発症したＡＤを有し、対象は、治療の開始時に≦３５歳である、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
対象は、≦２歳で発症したＡＤを有する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項19】
対象は、＞２歳で発症したＡＤを有し、治療の開始時に≦３５歳である、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項20】
対象は、３７５ＩＵ／ｍＬから２０００ＩＵ／ｍＬのベースラインＩｇＥレベルを有する、請求項１６～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
対象は、≧２つの随伴性アレルギー状態を有する、請求項１５～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
対象は、少なくとも３つの随伴性アレルギー状態を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
随伴性アレルギー状態は、環境アレルギー、アスピリン感受性、喘息、アレルギー性結膜炎、接触性皮膚炎、薬物過敏性、好酸球性食道炎、食物アレルギー、魚鱗癬、鼻茸、口腔アレルギー症候群、掻痒症、鼻炎、副鼻腔炎、およびじん麻疹からなる群から選択される、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項24】
治療される対象は、随伴性喘息を有する、請求項１６～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
対象は、中等度～重度のＡＤを有する、請求項１６～２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
対象は、重度のＡＤを有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
治療される対象は、≦１８歳である、請求項１６～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
治療される対象は、＞１８歳である、請求項１６～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療は、対象における新規のアレルギー状態の獲得を減弱、減速、もしくは予防する、請求項１６～２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療は、対象における既存のアレルギー状態の悪化を減弱、減速、もしくは予防する、請求項１６～２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項31】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストである、請求項２～３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項32】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片である、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＬＧＳを含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項35】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体である、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、デュピルマブである、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、皮下投与される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項38】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、少なくとも１６週間投与される、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項39】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、少なくとも５２週間投与される、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項40】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、７５ｍｇ～６００ｍｇの用量において投与される、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの用量において投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、毎週（ＱＷ）、２週間毎（Ｑ２Ｗ）、３週間毎（Ｑ３Ｗ）、または４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与される、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項43】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、６００ｍｇの初期用量およびその後の３００ｍｇの二次用量において投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項44】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、４００ｍｇの初期用量およびその後の２００ｍｇの二次用量において投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項45】
二次用量は、ＱＷ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、またはＱ４Ｗに投与される、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項46】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、局所療法と組み合わせて投与される、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項47】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、ガラスバイアル、シリンジ、事前充填シリンジ、ペン型送達デバイス、およびオートインジェクターからなる群から選択される容器に収容される、請求項１～４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項49】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、事前充填シリンジに収容される、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、オートインジェクターに収容される、請求項４８に記載の方法。
【請求項51】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ペン型送達デバイスに収容される、請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
配列リストＸＭＬへの参照
本願は、ＸＭＬ形式において電子的に提出された配列リストを含む。配列リストＸＭＬは、参照により本明細書に組み入れられる。２０２２年１２月２１日に作成されたこのＸＭＬファイルは、４０８４８＿０１１４ＷＯＵ１＿ＳＬ．ｘｍｌと命名され、２６７，８２０バイトのサイズである。
本願は、ＸＭＬ形式において電子的に提出された配列リストを含む。配列リストＸＭＬは、参照により本明細書に組み入れられる。２０２２年１２月２１日に作成されたこのＸＭＬファイルは、４０８４８＿０１１４ＷＯＵ１＿ＳＬ．ｘｍｌと命名され、２６７，８２０バイトのサイズである。
【0002】
関連出願の相互参照
本願は、２０２１年１２月３０日に出願された米国特許仮出願第６３／２９５，１１３号に対する優先権を主張するＰＣＴ国際特許出願として２０２２年１２月２９日に出願される予定であり、当該仮出願の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
本願は、２０２１年１２月３０日に出願された米国特許仮出願第６３／２９５，１１３号に対する優先権を主張するＰＣＴ国際特許出願として２０２２年１２月２９日に出願される予定であり、当該仮出願の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【0003】
アトピーマーチは、人の寿命の過程にわたって発症するアレルギー疾患の自然な進行として定義されている。新規および悪化したアレルギーの連続獲得は、臨床的に重要なアレルギー性体質の最初の症例の後、およそ１世紀前にＡ． Ｆ． ＣｏｃｏおよびＲ． Ａ． Ｃｏｏｋｅによって最初に認識された（非特許文献１）。その後、例えば、アレルゲン特有の免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）の役割、Ｔヘルパー（ＴＨ）細胞サブセットの発見、およびサイトカインのパターン（ＩＬ－４、ＩＬ－５、およびＩＬ－１３）を生じさせる抗原特異的ＴＨ２細胞など、アレルギー性免疫反応の重要な特徴が発見された（例えば、非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４を参照されたい）。
【0004】
アレルギー状態の連続獲得の関係性は、多数の遺伝的および環境的要因によって影響を受ける複雑なプロセスであると考えられる（非特許文献５；非特許文献６）。１つのアレルギー状態の存在は、その他を発症させる危険因子であり、結果として、アトピーマーチの累積する（および、しばしば連続する）特徴ならびに疾患負担の増加を生じる（例えば、非特許文献７を参照されたい）。アトピーマーチの古典的な進行は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）によって始まり、それは、ＩｇＥ媒介性食物アレルギー、喘息、およびアレルギー性鼻炎へと進行し得る（非特許文献８；非特許文献９）。ＡＤにおいて、２型炎症は、皮膚のアレルゲン浸透の経路を提供する皮膚透過性の増加に関連するか、またはそれに関連する表皮の特性によって先行される場合があり、全身性ＴＨ２反応の開始を促進し得る。したがって、皮膚のバリア機能障害は、感受性のある患者のアレルギー感作につながり得る（非特許文献１０）。かなりの割合のＡＤ患者が、重要な皮膚保護剤タンパク質であるフィラグリンをコードする遺伝子に突然変異を有し、その不全は、バリア機能障害に強く関連する（非特許文献１１）。抗微生物性ペプチドも、皮膚恒常性にとって重要であり、微生物叢多様性と共に、ＡＤを有する人の皮膚において減少する（非特許文献１２）。例えば、中でも特に、ペット、粉じん、および小児期の抗生物質へ曝露など、多数の環境要因も、ＡＤおよびアトピーの進行に関与した。したがって、ＡＤ病因およびアトピーマーチの進行の可能性は複雑であり、変更された表皮機能、微生物叢、アレルゲン感作、および免疫系の間の相互作用の結果として生じている可能性が高い。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ｈｉｌｌら， Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１８， １２０：１３１～７
【非特許文献2】Ｉｓｈｉｚａｋａら， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９６６， ９７：７５～８５
【非特許文献3】Ｂｏｔｔｏｍｌｙら， Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９８９， １：２１～３１
【非特許文献4】Ｓｐｒｉｎｇｅｒら， Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ １９８２， ６８：１７１～９５
【非特許文献5】Ｈｏｌｇｕｉｎ， Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐ Ｍｅｄ ２０１４， ２：８８～９０
【非特許文献6】Ｐａｌｌｅｒら， Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１９， １４３：４６～５５
【非特許文献7】Ｈｉｌｌら， ＢＭＣ Ｐｅｄｉａｔｒ ２０１６， １６：１３３
【非特許文献8】Ａｓｈｅｒら， Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ １９９８， ２８ Ｓｕｐｐｌ ５：５２～６６
【非特許文献9】Ｓｏｍａｎｕｎｔら， Ａｓｉａｎ Ｐａｃ Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１７， ３５：１３７～４３
【非特許文献10】Ｂｒｕｎｎｅｒら， Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１７， １３７：１８～２５
【非特許文献11】Ｓａｕｎｄｅｒｓら， Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１６， １３７：４８２～９１
【非特許文献12】Ｐｅｌｌｅｆｉｇｕｅｓ， Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ２０２０， ９：４７
【非特許文献13】Ｊｉｍｅｎｅｚら， Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｎｏｌ ２０２１， １２７：２８９～２９０
【非特許文献14】Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら， Ｐｅｄｉａｔｒ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１６， ３３：３８８～３９８
【非特許文献15】Ｓｐｅｒｇｅｌら， Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００３， １１２：Ｓ１１８～２７
【非特許文献16】Ｐａｌｌｅｒら， Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１９， １４３：４６～５５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
これまで、アトピーマーチを緩和することを実証した治療介入はない。局所緩和薬による非常に幼い小児のＡＤの予防を調べた臨床試験は、予防の証拠を見出せず（非特許文献１３を参照されたい）、最近発症したＡＤを有する乳幼児でのピメクロリムスの長期臨床試験は、喘息または他のアレルギー状態を発症した患者のパーセンテージに有意な差を見出せなかった（非特許文献１４）。成功はしなかったが、他の試験は、アトピーマーチを排除することを試みるために、予防のための抗ヒスタミン剤、出生前および出生後プロバイオティクス、ならびにセラミド優位な皮膚軟化剤を使用した（非特許文献１５；非特許文献１６を参照されたい）。その結果、アトピーマーチの進行を減速または予防する有効な療法に対するまだ対処されていない医学的ニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【0007】
一態様では、本開示は、アトピー性疾患を有する対象において、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを投与することによってアトピーマーチの進行を減弱する（例えば、既存の随伴性アレルギー状態の悪化もしくは新規のアレルギー状態の獲得もしくは発症を減弱、減速、もしくは予防するか、または新規のアレルギー状態の発症もしくは既存のアレルギー状態の悪化のリスクを減少させる）ための方法を提供する。
【0008】
一部の実施形態では、当該方法は、新規のアレルギー状態を発症するかもしくはアレルギー状態を悪化させるリスクがある、アトピー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎（ＡＤ））を有する対象を選択する工程、およびＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを含む一連の治療を対象に投与する工程を含み、この場合、一連の治療の後、対象は、いかなる新規のアレルギー状態またはいかなる既存の随伴性アレルギー状態の悪化も示さない。
【0009】
一部の実施形態では、対象は、中等度～重度のＡＤを有する。一部の実施形態では、対象は、以下の特徴：
（ｉ）２歳までのＡＤの早期発症；
（ｉｉ）２歳以降でのＡＤの発症、かつＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療の開始時に年齢が≦３５歳；
（ｉｉｉ）重度のＡＤ；
（ｉｖ）ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療の開始時に≦１８歳；
（ｖ）３７５ＩＵ／ｍＬから２０００ＩＵ／ｍＬのベースラインＩｇＥレベル；
（ｖｉ）≧２つの随伴性アレルギー状態；および／または
（ｖｉｉ）随伴性喘息
のうちの１つまたはそれ以上を有する場合、新規のアレルギー状態を発症するかもしくはアレルギー状態を悪化させるリスクがある。
（ｉ）２歳までのＡＤの早期発症；
（ｉｉ）２歳以降でのＡＤの発症、かつＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療の開始時に年齢が≦３５歳；
（ｉｉｉ）重度のＡＤ；
（ｉｖ）ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療の開始時に≦１８歳；
（ｖ）３７５ＩＵ／ｍＬから２０００ＩＵ／ｍＬのベースラインＩｇＥレベル；
（ｖｉ）≧２つの随伴性アレルギー状態；および／または
（ｖｉｉ）随伴性喘息
のうちの１つまたはそれ以上を有する場合、新規のアレルギー状態を発症するかもしくはアレルギー状態を悪化させるリスクがある。
【0010】
一部の実施形態では、対象は、（ｉ）２歳までのＡＤの早期発症、または（ｉｉ）２歳以降でのＡＤの発症、かつＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療の開始時に≦３５歳の年齢を有する。
【0011】
一部の実施形態では、対象は、２歳までのＡＤの早期発症を有する。一部の実施形態では、対象は、２歳までのＡＤの早期発症を有し、さらに、特徴（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、または（ｖｉｉ）のうちの１つまたはそれ以上を有する。
【0012】
一部の実施形態では、対象は、２歳以降でのＡＤの発症を有し、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療の開始時に≦３５歳の年齢を有する。一部の実施形態では、対象は、２歳以降でのＡＤの発症、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療の開始時に≦３５歳の年齢を有し、さらに、特徴（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、または（ｖｉｉ）のうちの１つまたはそれ以上を有する。
【0013】
一部の実施形態では、対象は、重度のＡＤを有する。
【0014】
一部の実施形態では、対象は、治療の開始時に≦１８歳である。一部の実施形態では、対象は、治療の開始時に＞１８歳である。
【0015】
一部の実施形態では、対象は、３７５ＩＵ／ｍＬから２０００ＩＵ／ｍＬのベースラインＩｇＥレベルを有する。
【0016】
一部の実施形態では、対象は、≧２つの随伴性アレルギー状態を有する。一部の実施形態では、対象は、２つまたは３つの随伴性アレルギー状態を有する。一部の実施形態では、対象は、少なくとも３つの随伴性アレルギー状態を有する。一部の実施形態では、随伴性アレルギー状態は、環境アレルギー、アスピリン感受性、喘息、アレルギー性結膜炎、接触性皮膚炎、薬物過敏性、好酸球性食道炎、食物アレルギー、魚鱗癬、鼻茸、口腔アレルギー症候群、掻痒症、鼻炎、副鼻腔炎、およびじん麻疹からなる群から選択される。一部の実施形態では、対象は、随伴性喘息を有する。
【0017】
一部の実施形態では、当該方法は、
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有し、さらに以下の特徴：（ｉ）２歳までのＡＤの早期発症；（ｉｉ）２歳以降でのＡＤの発症、かつ治療の開始時に年齢が≦３５歳；（ｉｉｉ）治療の開始時における３７５ＩＵ／ｍＬから２０００ＩＵ／ｍＬのベースラインＩｇＥレベル；（ｉｖ）≧２つの随伴性アレルギー状態；および／または（ｖ）随伴性喘息のうちの１つまたはそれ以上を有する対象を選択する工程；ならびに
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを含む一連の治療を対象に投与する工程
を含む。
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有し、さらに以下の特徴：（ｉ）２歳までのＡＤの早期発症；（ｉｉ）２歳以降でのＡＤの発症、かつ治療の開始時に年齢が≦３５歳；（ｉｉｉ）治療の開始時における３７５ＩＵ／ｍＬから２０００ＩＵ／ｍＬのベースラインＩｇＥレベル；（ｉｖ）≧２つの随伴性アレルギー状態；および／または（ｖ）随伴性喘息のうちの１つまたはそれ以上を有する対象を選択する工程；ならびに
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを含む一連の治療を対象に投与する工程
を含む。
【0018】
一部の実施形態では、対象は、中等度～重度のアトピー性皮膚炎を有する。一部の実施形態では、対象は、重度のアトピー性皮膚炎を有する。
【0019】
一部の実施形態では、対象は、≦２歳で発症したＡＤを有し；または、対象は、＞２歳で発症したＡＤを有し、この場合、対象は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療の開始時に≦３５歳である。一部の実施形態では、対象は、≦２歳で発症したＡＤを有する。一部の実施形態では、対象は、＞２歳で発症したＡＤを有し、この場合、対象は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療の開始時に≦３５歳である。
【0020】
一部の実施形態では、対象は、３７５ＩＵ／ｍＬから２０００ＩＵ／ｍＬのベースラインＩｇＥレベルを有する。
【0021】
一部の実施形態では、対象は、≧２つの随伴性アレルギー状態を有する。一部の実施形態では、対象は、２つまたは３つの随伴性アレルギー状態を有する。一部の実施形態では、対象は、少なくとも３つの随伴性アレルギー状態を有する。一部の実施形態では、随伴性アレルギー状態は、環境アレルギー、アスピリン感受性、喘息、アレルギー性結膜炎、接触性皮膚炎、薬物過敏性、好酸球性食道炎、食物アレルギー、魚鱗癬、鼻茸、口腔アレルギー症候群、掻痒症、鼻炎、副鼻腔炎、およびじん麻疹からなる群から選択される。一部の実施形態では、対象は、随伴性喘息を有する。
【0022】
一部の実施形態では、治療される対象は≦１８歳である。一部の実施形態では、治療される対象は＞１８歳である。
【0023】
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療は、対象における新規のアレルギー状態の獲得を減弱、減速、もしくは予防するか、または対象における新規のアレルギー状態を獲得するリスクを減少させる。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療は、対象における既存のアレルギー状態の悪化を減弱、減速、もしくは予防するか、または対象における既存のアレルギー状態の悪化のリスクを減少させる。
【0024】
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片である。
【0025】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１，ＨＣＤＲ２，およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１，ＬＣＤＲ２，およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＬＧＳを含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。
【0026】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブである。
【0027】
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片）は、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間、または少なくとも５２週間投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、毎週（ＱＷ）、２週間毎（Ｑ２Ｗ）、３週間毎（Ｑ３Ｗ）、または４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与される。
【0028】
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片）は、７５ｍｇ～６００ｍｇの用量において投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの用量において投与される。
【0029】
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片）は、６００ｍｇの初期用量およびその後の３００ｍｇの二次用量において投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、４００ｍｇの初期用量およびその後の２００ｍｇの二次用量において投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、２００ｍｇもしくは４００ｍｇの初期用量とその後の１００ｍｇの二次用量において投与される。一部の実施形態では、二次用量は、ＱＷ、Ｑ２Ｗ、またはＱ４Ｗに投与される。
【0030】
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片）は、局所療法と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与される。
【0031】
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片）は、ガラスバイアル、シリンジ、事前充填シリンジ、ペン型送達デバイス、およびオートインジェクターからなる群から選択される容器に収容される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、シリンジ（例えば、事前充填シリンジ）に収容される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、ペン型送達デバイスに収容される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、オートインジェクターに収容される。
【0032】
別の態様では、本開示は、アトピー性疾患を有する対象においてアトピーマーチの進行を減弱する（例えば、既存の随伴性アレルギー状態の悪化もしくは新規のアレルギー状態の獲得を減弱、減速、もしくは予防する、または新規のアレルギー状態の発症もしくは既存のアレルギー状態の悪化のリスクを減少させる）際の使用のためのＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを提供する。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、例えば、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体、またはその抗原結合性断片であり、この場合、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＬＧＳを含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。
【0033】
別の態様では、本開示は、アトピー性疾患を有する対象においてアトピーマーチの進行を減弱する（例えば、既存の随伴性アレルギー状態の悪化もしくは新規のアレルギー状態の獲得を減弱、減速、もしくは予防する、または新規のアレルギー状態の発症もしくは既存のアレルギー状態の悪化のリスクを減少させる）際の使用のための医薬組成物を提供し、この場合、医薬組成物は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを含む。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、例えば、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体、またはその抗原結合性断片、であり、この場合、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＬＧＳを含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。
【0034】
さらなる別の態様では、本開示は、アトピー性疾患を有する対象においてアトピーマーチの進行を減弱する（例えば、既存の随伴性アレルギー状態の悪化もしくは新規のアレルギー状態の獲得を減弱、減速、もしくは予防する、または新規のアレルギー状態の発症もしくは既存のアレルギー状態の悪化のリスクを減少させる）ための医薬品の製造のためのＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの使用を提供する。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、例えば、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体、またはその抗原結合性断片であり、この場合、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＬＧＳを含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。
【0035】
他の実施形態は、以下の詳細な説明の概説から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0036】
【図1A】（Ａ）治療期間中の新規および悪化した事象に対するアレルギーカテゴリー、および（Ｂ）治療期間中の新規事象に対するアレルギーカテゴリーによるフォレストプロットの図である。ＣＩ、信頼区間；ＩＲＲ、発生率。
【図1B】（Ａ）治療期間中の新規および悪化した事象に対するアレルギーカテゴリー、および（Ｂ）治療期間中の新規事象に対するアレルギーカテゴリーによるフォレストプロットの図である。ＣＩ、信頼区間；ＩＲＲ、発生率。
【図2A】研究Ｒ６６８－ＡＤ－１２２４に対する抗原特異的ＩｇＥによるフォレストプロットの図である。１段階分析：各抗原に対して、新規事象は、ベースラインにおいて定量下限（ＬＬＯＱ）未満かつ５２週目においてＬＬＯＱ超として定義され；悪化した事象は、ベースラインにおいてＬＬＯＱ超かつ５２週目において少なくとも１倍までの増加として定義される。２段階分析：各抗原に対して、新規事象は、ベースラインにおいてＬＬＯＱ未満かつ５２週目においてＬＬＯＱの少なくとも２倍の大きさとして定義され；悪化した事象は、ベースラインにおいてＬＬＯＱ超かつ５２週目において少なくとも２倍までの増加として定義される。（Ａ）１段階分析：新規および悪化した事象に対して、（Ｂ）１段階分析：新規の事象に対してのみ、（Ｃ）２段階分析：新規および悪化した事象に対して、（Ｄ）２段階分析：新規事象に対してのみ。
【図2B】研究Ｒ６６８－ＡＤ－１２２４に対する抗原特異的ＩｇＥによるフォレストプロットの図である。１段階分析：各抗原に対して、新規事象は、ベースラインにおいて定量下限（ＬＬＯＱ）未満かつ５２週目においてＬＬＯＱ超として定義され；悪化した事象は、ベースラインにおいてＬＬＯＱ超かつ５２週目において少なくとも１倍までの増加として定義される。２段階分析：各抗原に対して、新規事象は、ベースラインにおいてＬＬＯＱ未満かつ５２週目においてＬＬＯＱの少なくとも２倍の大きさとして定義され；悪化した事象は、ベースラインにおいてＬＬＯＱ超かつ５２週目において少なくとも２倍までの増加として定義される。（Ａ）１段階分析：新規および悪化した事象に対して、（Ｂ）１段階分析：新規の事象に対してのみ、（Ｃ）２段階分析：新規および悪化した事象に対して、（Ｄ）２段階分析：新規事象に対してのみ。
【図2C】研究Ｒ６６８－ＡＤ－１２２４に対する抗原特異的ＩｇＥによるフォレストプロットの図である。１段階分析：各抗原に対して、新規事象は、ベースラインにおいて定量下限（ＬＬＯＱ）未満かつ５２週目においてＬＬＯＱ超として定義され；悪化した事象は、ベースラインにおいてＬＬＯＱ超かつ５２週目において少なくとも１倍までの増加として定義される。２段階分析：各抗原に対して、新規事象は、ベースラインにおいてＬＬＯＱ未満かつ５２週目においてＬＬＯＱの少なくとも２倍の大きさとして定義され；悪化した事象は、ベースラインにおいてＬＬＯＱ超かつ５２週目において少なくとも２倍までの増加として定義される。（Ａ）１段階分析：新規および悪化した事象に対して、（Ｂ）１段階分析：新規の事象に対してのみ、（Ｃ）２段階分析：新規および悪化した事象に対して、（Ｄ）２段階分析：新規事象に対してのみ。
【図2D】研究Ｒ６６８－ＡＤ－１２２４に対する抗原特異的ＩｇＥによるフォレストプロットの図である。１段階分析：各抗原に対して、新規事象は、ベースラインにおいて定量下限（ＬＬＯＱ）未満かつ５２週目においてＬＬＯＱ超として定義され；悪化した事象は、ベースラインにおいてＬＬＯＱ超かつ５２週目において少なくとも１倍までの増加として定義される。２段階分析：各抗原に対して、新規事象は、ベースラインにおいてＬＬＯＱ未満かつ５２週目においてＬＬＯＱの少なくとも２倍の大きさとして定義され；悪化した事象は、ベースラインにおいてＬＬＯＱ超かつ５２週目において少なくとも２倍までの増加として定義される。（Ａ）１段階分析：新規および悪化した事象に対して、（Ｂ）１段階分析：新規の事象に対してのみ、（Ｃ）２段階分析：新規および悪化した事象に対して、（Ｄ）２段階分析：新規事象に対してのみ。
【図3A】（Ａ）治療期間中の新規および悪化した事象に対する研究による、（Ｂ）治療期間中の新規事象に対する研究による、（Ｃ）治療期間中の新規および悪化した事象（ＩｇＥの一段階増加を含む）に対する研究による、ならびに（Ｄ）治療期間中の新規のおよび悪化した事象（ＩｇＥの二段階増加を含む）に対する研究による、フォレストプロットの図である。
【図3B】（Ａ）治療期間中の新規および悪化した事象に対する研究による、（Ｂ）治療期間中の新規事象に対する研究による、（Ｃ）治療期間中の新規および悪化した事象（ＩｇＥの一段階増加を含む）に対する研究による、ならびに（Ｄ）治療期間中の新規のおよび悪化した事象（ＩｇＥの二段階増加を含む）に対する研究による、フォレストプロットの図である。
【図3C】（Ａ）治療期間中の新規および悪化した事象に対する研究による、（Ｂ）治療期間中の新規事象に対する研究による、（Ｃ）治療期間中の新規および悪化した事象（ＩｇＥの一段階増加を含む）に対する研究による、ならびに（Ｄ）治療期間中の新規のおよび悪化した事象（ＩｇＥの二段階増加を含む）に対する研究による、フォレストプロットの図である。
【図3D】（Ａ）治療期間中の新規および悪化した事象に対する研究による、（Ｂ）治療期間中の新規事象に対する研究による、（Ｃ）治療期間中の新規および悪化した事象（ＩｇＥの一段階増加を含む）に対する研究による、ならびに（Ｄ）治療期間中の新規のおよび悪化した事象（ＩｇＥの二段階増加を含む）に対する研究による、フォレストプロットの図である。
【図4A】皮膚事象：接触性皮膚炎、掻痒症を除去することによる感受性分析の図である。（Ａ）治療期間中の新規および悪化した事象に対する研究による、（Ｂ）治療期間中の新規事象に対する研究による、フォレストプロット。
【図4B】皮膚事象：接触性皮膚炎、掻痒症を除去することによる感受性分析の図である。（Ａ）治療期間中の新規および悪化した事象に対する研究による、（Ｂ）治療期間中の新規事象に対する研究による、フォレストプロット。
【図5A】（Ａ）研究期間中の新規および悪化した事象に対する研究による、および（Ｂ）研究期間中の新規事象に対する研究による、フォレストプロットの図である。
【図5B】（Ａ）研究期間中の新規および悪化した事象に対する研究による、および（Ｂ）研究期間中の新規事象に対する研究による、フォレストプロットの図である。
【図6A】（Ａ）休薬期間中の新規および悪化した事象に対する研究による、ならびに（Ｂ）休薬期間中の新規事象に対する研究による、フォレストプロットの図である。
【図6B】（Ａ）休薬期間中の新規および悪化した事象に対する研究による、ならびに（Ｂ）休薬期間中の新規事象に対する研究による、フォレストプロットの図である。
【図7A】（Ａ）年齢のサブグループ、Ｂ）発症年齢のサブグループ、（Ｃ）地域、（Ｄ）人種、（Ｅ）ＡＤの重症度、（Ｆ）ベースラインＩｇＥサブグループ、（Ｇ）ベースラインでの喘息の存在、ならびに（Ｈ）ベースラインアレルギー負担によるフォレストプロットの図である。
【図7B】（Ａ）年齢のサブグループ、Ｂ）発症年齢のサブグループ、（Ｃ）地域、（Ｄ）人種、（Ｅ）ＡＤの重症度、（Ｆ）ベースラインＩｇＥサブグループ、（Ｇ）ベースラインでの喘息の存在、ならびに（Ｈ）ベースラインアレルギー負担によるフォレストプロットの図である。
【図7C】（Ａ）年齢のサブグループ、Ｂ）発症年齢のサブグループ、（Ｃ）地域、（Ｄ）人種、（Ｅ）ＡＤの重症度、（Ｆ）ベースラインＩｇＥサブグループ、（Ｇ）ベースラインでの喘息の存在、ならびに（Ｈ）ベースラインアレルギー負担によるフォレストプロットの図である。
【図7D】（Ａ）年齢のサブグループ、Ｂ）発症年齢のサブグループ、（Ｃ）地域、（Ｄ）人種、（Ｅ）ＡＤの重症度、（Ｆ）ベースラインＩｇＥサブグループ、（Ｇ）ベースラインでの喘息の存在、ならびに（Ｈ）ベースラインアレルギー負担によるフォレストプロットの図である。
【図7E】（Ａ）年齢のサブグループ、Ｂ）発症年齢のサブグループ、（Ｃ）地域、（Ｄ）人種、（Ｅ）ＡＤの重症度、（Ｆ）ベースラインＩｇＥサブグループ、（Ｇ）ベースラインでの喘息の存在、ならびに（Ｈ）ベースラインアレルギー負担によるフォレストプロットの図である。
【図7F】（Ａ）年齢のサブグループ、Ｂ）発症年齢のサブグループ、（Ｃ）地域、（Ｄ）人種、（Ｅ）ＡＤの重症度、（Ｆ）ベースラインＩｇＥサブグループ、（Ｇ）ベースラインでの喘息の存在、ならびに（Ｈ）ベースラインアレルギー負担によるフォレストプロットの図である。
【図7G】（Ａ）年齢のサブグループ、Ｂ）発症年齢のサブグループ、（Ｃ）地域、（Ｄ）人種、（Ｅ）ＡＤの重症度、（Ｆ）ベースラインＩｇＥサブグループ、（Ｇ）ベースラインでの喘息の存在、ならびに（Ｈ）ベースラインアレルギー負担によるフォレストプロットの図である。
【図7H】（Ａ）年齢のサブグループ、Ｂ）発症年齢のサブグループ、（Ｃ）地域、（Ｄ）人種、（Ｅ）ＡＤの重症度、（Ｆ）ベースラインＩｇＥサブグループ、（Ｇ）ベースラインでの喘息の存在、ならびに（Ｈ）ベースラインアレルギー負担によるフォレストプロットの図である。
【図8】ベースラインＩｇＥ四分線サブグループによるフォレストプロットの図である。サブグループにおける不均等なサンプルサイズは、ベースラインＩｇＥ≧５０００ＩＵ／ｍＬを有するかなりの数の患者は全て、１０，０００ＩＵ／ｍＬに帰属され、それは、データにおける多くの結びつきにつながった。ＩｇＥ、免疫グロブリンＥ；ＩＲＲ、発生率；ＴＥＡＥ、治療緊急有害事象。
【図9】治療期間中および研究期間中における新規および悪化した事象および新規事象に対する治療の開始年齢（≦３５および＞３５）およびＡＤ発症年齢（≦２歳および＞２歳）のサブグループによるフォレストプロットの図である。
【発明を実施するための形態】
【0037】
定義
本発明を説明する前に、本発明は、記載されている特定の方法および実験条件に限定されないことが理解されるべきである。それは、そのような方法および条件は様々であり得るためである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるため、本明細書で使用されている用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
本発明を説明する前に、本発明は、記載されている特定の方法および実験条件に限定されないことが理解されるべきである。それは、そのような方法および条件は様々であり得るためである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるため、本明細書で使用されている用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
【0038】
別様の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【0039】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の記載数値に関して使用される場合、その値が記載値から１％を超えない範囲で変化してもよいことを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現は、９９および１０１、ならびにその間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【0040】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療すること」などの用語は、症状を軽減すること、一時的もしくは恒久的のいずれかで症状の原因を排除すること、または指定された障害もしくは状態の症状の出現を防止もしくは遅らせることを意味する。
【0041】
本明細書において使用される場合、「アトピーマーチ」は、対象におけるアトピー性疾患の連続発症を意味する。本明細書において使用される場合、「アトピーマーチ」は、対象における１つまたはそれ以上の新規のアレルギー状態の獲得ならびに対象における１つまたはそれ以上の既存のアレルギー状態の進行もしくは悪化を包含する。
【0042】
本明細書において使用される場合、用語「それを必要とする対象」は、アトピー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎（例えば、中等度～重度のＡＤまたは重度のＡＤ）などを有するヒトまたは非ヒト動物を意味する。一部の実施形態では、用語「それを必要とする対象」は、２つまたはそれ以上の随伴性アトピー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎ならびに１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の随伴性アトピー状態）を有する患者を意味する。用語「対象」および「患者」は、本明細書において相互互換的に使用される。
【0043】
用語「抗体」は、本明細書に使用される場合、特定の抗原（例えば、ＩＬ－４ＲまたはＩＬ－４Ｒα）に特異的に結合するかまたは相互作用する相補性決定領域（ＣＤＲ）のセットを含む抗原結合性分子または分子複合体を意味する。用語「抗体」は、本明細書に使用される場合、ジスルフィド結合によって相互接続された、４つのポリペプチド鎖、２つの重鎖（Ｈ）、および２つの軽鎖（Ｌ）を含む免疫グロブリン分子、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を包含する。典型的な抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と名付けられているより保存されている領域に散在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と名付けられている超可変性の領域にさらに細分化することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４に配置されている、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成される。一部の実施形態では、抗体（またはその抗原結合性部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であり得るか、または、天然にまたは人工的に改変され得る。アミノ酸コンセンサス配列は、２つまたはそれ以上のＣＤＲの対比分析に基づいて定義され得る。
【0044】
また、「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、全長抗体分子の抗原結合性断片を含む。抗体の「抗原結合性部分」、抗体の「抗原結合性断片」および「抗原結合性ドメイン」などの用語は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成するあらゆる天然に存在する、酵素的に得ることが可能な、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合性断片は、例えば、タンパク質分解消化、または抗体可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技法などの任意の好適な標準技法を使用して、全長抗体分子から導出することができる。そのようなＤＮＡは、公知であり、および／または例えば、商業的入手先、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか、または合成することができる。ＤＮＡを配列決定し、化学的にまたは分子生物学技法を使用することにより操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを好適な構成に配置してもよく、またはコドンを導入してもよく、システイン残基を作出してもよく、アミノ酸を修飾、追加、もしくは欠失させてもよい。
【0045】
抗原結合性断片の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、または拘束性ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチド。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トライアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小型モジュール式免疫医薬品（ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインなどの他の遺伝子操作分子も、本明細書で使用される「抗原結合性断片」という表現に包含される。
【0046】
抗体の抗原結合性断片は、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含むことになる。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成であってもよく、一般に、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するかまたはインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＨドメインがＶＬドメインに会合している抗原結合性断片では、ＶＨおよびＶＬドメインは、任意の好適な配置で互いに対して相対的に位置していてもよい。例えば、可変領域は、二量体であってもよく、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬ、またはＶＬ－ＶＬ二量体を含んでいてもよい。その代わりに、抗体の抗原結合性断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含んでいてもよい。
【0047】
ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合性断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結されている少なくとも１つの可変ドメインを含んでいてもよい。抗体の抗原結合性断片内に見出すことができる可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的で例示的な構成としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬ。上記に列挙されている例示的な構成のいずれかを含む、可変ドメインおよび定常ドメインの任意の構成では、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接連結されているかまたは完全なもしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域により連結されているかのいずれであってもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子内の隣接する可変ドメインおよび／または定常ドメイン間の可撓性または半可撓性連結をもたらす少なくとも２つの（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個、またはそれよりも多くの）アミノ酸からなっていてもよい。さらに、抗体の抗原結合性断片は、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと非共有結合で会合している（例えば、ジスルフィド結合により）上記に列挙されている可変および定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含んでいてもよい。
【0048】
また、「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体を含む。多重特異性抗体または抗体の抗原結合性断片は、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含むことになり、各可変ドメインは、別々の抗原または同じ抗原の異なるエピトープに特異的に結合することが可能である。任意の多重特異性抗体フォーマットを、当技術分野で利用可能な日常的な技法を使用して、本開示の抗体または抗体の抗原結合性断片の状況で使用するために構成することができる。例えば、本開示は、二重特異性抗体の使用を含む方法を含み、この場合、免疫グロブリンの一方のアームは、ＩＬ－４Ｒまたはその断片に対して特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームは、第２の療法標的に対して特異的であるかまたは療法部分にコンジュゲートされる。本開示の状況で使用することができる例示的な二重特異性フォーマットとしては、限定ではないが、例えば、ｓｃＦｖベースまたはダイアボディ二重特異性フォーマット、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ融合物、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ、クアドローマ、ノブイントゥホール（ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ）、共通軽鎖（例えば、ノブイントゥホールなどと共通の軽鎖）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ（（ＳＥＥＤ）ｂｏｄｙ）、ロイシンジッパー、Ｄｕｏｂｏｄｙ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用性Ｆａｂ（ＤＡＦ）－ＩｇＧ、およびＭａｂ２二重特異性フォーマットが挙げられる（上述のフォーマットの総説は、例えば、Ｋｌｅｉｎら、２０１２年、ｍＡｂｓ ４巻：６号、１～１１頁、およびそこに引用されている参考文献を参照されたい）。二重特異性抗体は、ペプチド／核酸コンジュゲーションを使用して構築することもできる。例えば、直交化学反応性を有する非天然アミノ酸を使用して部位特異的抗体－オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成する。このコンジュゲートは、次いで自己集合して、規定の組成、価数、および形状を有する多量体複合体を形成する。（例えば、Ｋａｚａｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：２０１２年１２月４日］を参照）。
【0049】
「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことが意図されている。にもかかわらず、本開示のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲに、特にＣＤＲ３に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされていないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダム突然変異誘発もしくは部位特異的突然変異誘発またはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞突然変異により導入される突然変異）を含んでいてもよい。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図されていない。
【0050】
用語「組換え抗体」は、本明細書に使用される場合、組換え手段によって調製、発現、作出、または単離される全ての抗体を包含することが意図される。この用語は、これらに限定されるわけではないが、宿主細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞）または細胞発現システムへとトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体、ならびに非ヒト動物（例えば、マウス、例えば、ヒト免疫グロブリン遺伝子が遺伝子導入されているマウス（例えば、Ｔａｙｌｏｒら （１９９２） Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２０：６２８７～６２９５を参照されたい）など）から単離される抗体を包含する。一部の実施形態では、組換え抗体は、組換えヒト抗体である。一部の実施形態では、組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列が遺伝子導入されている動物が使用される場合は、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異誘発）に供されており、したがって、組換え抗体のＶＨ領域およびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ配列およびＶＬ配列に由来および関係しているが、ｉｎ ｖｉｖｏでのヒト生殖系列レパートリー内に天然では存在し得ない配列である。
【0051】
「単離された抗体」は、その自然環境の少なくとも１つの成分から特定、分離、および／または回収されている抗体を指す。例えば、生物の少なくとも１つの成分から、または抗体が天然に存在するかもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離または取り出されている抗体は、「単離された抗体」である。単離された抗体には、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕな抗体も含まれる。単離された抗体は、少なくとも１つの精製または単離工程に供されている抗体である。ある特定の実施形態によると、単離された抗体は、他の細胞性物質および／または化学物質を実質的に含んでいなくともよい。
【0052】
本開示の実施には、本明細書に記載のものと類似するかまたは等価である任意の方法および材料を使用することができるが、典型的な方法および材料をこれから記載する。本明細書で言及されている刊行物は全て、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
【0053】
治療方法
一態様では、対象におけるアトピーマーチの進行を減弱する方法であって、インターロイキン－４（ＩＬ－４）／インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）アンタゴニストの１つまたはそれ以上の用量を投与する工程を含む方法が、提供される。下記の実施例のセクションにおいて説明されるように、驚くべきことに、アトピー性皮膚炎を有する患者において、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストであるデュピルマブによる治療は、プラセボと比較してより少ない新規のアレルギー状態またはアレルギー状態の悪化に関連したことが見出された。このデータは、デュピルマブが、非常にアトピー性の患者におけるアトピーマーチのアレルギー兆候の進行を変更することができることを示唆する。さらに、本明細書において説明されるように、デュピルマブによる治療は、より若い患者（≦１８歳）においてだけでなく、成人、例えば、小児期のＡＤの早期発症を有する成人などにおいても、新規のアレルギー状態および既存のアレルギー状態の悪化の発生を減少させる。
一態様では、対象におけるアトピーマーチの進行を減弱する方法であって、インターロイキン－４（ＩＬ－４）／インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）アンタゴニストの１つまたはそれ以上の用量を投与する工程を含む方法が、提供される。下記の実施例のセクションにおいて説明されるように、驚くべきことに、アトピー性皮膚炎を有する患者において、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストであるデュピルマブによる治療は、プラセボと比較してより少ない新規のアレルギー状態またはアレルギー状態の悪化に関連したことが見出された。このデータは、デュピルマブが、非常にアトピー性の患者におけるアトピーマーチのアレルギー兆候の進行を変更することができることを示唆する。さらに、本明細書において説明されるように、デュピルマブによる治療は、より若い患者（≦１８歳）においてだけでなく、成人、例えば、小児期のＡＤの早期発症を有する成人などにおいても、新規のアレルギー状態および既存のアレルギー状態の悪化の発生を減少させる。
【0054】
一部の実施形態では、治療される対象は、アトピー性疾患を有する。一部の実施形態では、治療される対象は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する。一部の実施形態では、対象は、中等度～重度のＡＤを有する。一部の実施形態では、対象は、重度のＡＤを有する。
【0055】
一部の実施形態では、治療される対象は、１つまたはそれ以上の局所療法（例えば、局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）を伴うかまたは伴わないＴＣＳ）に対する応答が不十分であるか、または局所療法が推奨されないような（例えば、有害な副作用または安全リスクに起因して）、中等度～重度のＡＤを有する。一部の実施形態では、対象は、局所ＡＤ薬物療法による十分な一連の外来治療に対する反応が不十分な文書化された病歴を有する。一部の実施形態では、局所療法（例えば、中～高効力のＴＣＳ、必要であれば±ＴＣＩのレジメン）による少なくとも２８日間の治療にもかかわらず、対象が、寛解または低疾患活性状態を達成および維持できない（医師による全般的評価［ＩＧＡ］０（＝なし）～２（＝軽度）に相当する）場合、対象は、局所療法に対して「不十分な応答」を有する。一部の実施形態では、治療される対象は、中等度～重度のＡＤを有し、全身療法のための候補である。一部の実施形態では、治療される対象は、中等度～重度のＡＤを有し、以前にＡＤに対する全身治療を受けている。
【0056】
一部の実施形態では、対象は＞１８歳である。一部の実施形態では、対象は＞１８歳かつ≦８０歳である。一部の実施形態では、対象は、≦６５歳、≦４０歳、≦３５歳、または≦３０歳である。一部の実施形態では、対象は≦１８歳である。一部の実施形態では、対象は≧１２歳である。一部の実施形態では、対象は、≧１２歳かつ≦１７歳である。一部の実施形態では、対象は、＜１２歳、例えば、≧６歳かつ≦１１歳、または≧生後６ヵ月かつ≦１１歳である。一部の実施形態では、対象は、＜６歳、例えば、≧生後６ヵ月かつ＜２歳、または≧２歳かつ＜６歳である。
【0057】
一部の実施形態では、対象は、２歳までに発症したＡＤを有する。一部の実施形態では、対象は、２歳以降に発症したＡＤを有する。一部の実施形態では、対象は、１７歳までに、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６歳までに発症したＡＤを有する。一部の実施形態では、対象は、１２歳までに発症したＡＤを有する。
【0058】
一部の実施形態では、対象は、２歳までに発症したＡＤを有し、治療開始の前に≧１８歳である。一部の実施形態では、対象は、２歳までに発症したＡＤを有し、治療開始の前に＜１８歳、例えば、＜１２歳または＜６歳である。一部の実施形態では、対象は、２歳以降に発症したＡＤを有し、治療の開始前に≦３５歳である。
【0059】
一部の実施形態では、対象は、１つまたはそれ以上の随伴性アレルギー状態を有する。一部の実施形態では、対象は、ＡＤ（例えば、中等度～重度のＡＤ）を有し、少なくとも２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の随伴性アレルギー状態（すなわち、ＡＤを除く）を有する。一部の実施形態では、随伴性アレルギー状態は、表２に一覧されるアレルギー状態から選択される。一部の実施形態では、随伴性アレルギー状態は、以下：アレルギー（例えば、例えば、ネコのふけ、イヌのふけ、花粉、草類、雑草、塵ダニ、かび、またはゴキブリなどのアレルゲンに対する環境アレルギー；例えば、ピーナッツ、木の実、ゴマ、大豆、卵、魚、牛乳、甲殻類、軟体類、マスタード、セロリ、またはグルテンなどのアレルゲンに対する食物アレルギー；および／または、例えば、ラテックス、医薬品、昆虫、または化学薬品などの他のアレルゲンに対するアレルギー）、喘息（例えば、持続性喘息、中等度～重度または重度の喘息、アレルギー性喘息、または好酸球性喘息）、アレルギー性結膜炎、化学物質または薬物感受性（例えば、アスピリン感受性）、接触性皮膚炎、薬物または食品過敏性、好酸球性消化器系統疾患（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎（ＥＧ）、好酸球性胃腸炎（ＥＧＥ）、腸炎（ＥＥｎ）、または好酸球性結腸炎（ＥＣ））、魚鱗癬、鼻茸、口腔アレルギー症候群、掻痒症、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎または通年性アレルギー性鼻炎）、副鼻腔炎（例えば、アレルギー性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、慢性鼻副鼻腔炎、または鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎）、ならびにじん麻疹（例えば、慢性自発性じん麻疹、誘導性じん麻疹、または低温誘導性じん麻疹）のうちの１つまたはそれ以上である。一部の実施形態では、対象は、ＡＤを有し、随伴性喘息を有する。一部の実施形態では、対象は、ＡＤを有し、随伴性喘息ならびに少なくとも１つまたはそれ以上の随伴性アレルギー状態を有する。一部の実施形態では、随伴性アレルギー状態は、皮膚状態または皮膚事象（例えば、接触性皮膚炎または掻痒症）を除外する。
【0060】
一部の実施形態では、対象は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療の開始時に少なくとも３７５ＩＵ／ｍＬのベースラインＩｇＥレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、治療の開始時に、３７５ＩＵ／ｍＬから約３０００ＩＵ／ｍＬのベースラインＩｇＥレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、治療の開始時に、３７５ＩＵ／ｍＬから２８５０ＩＵ／ｍＬのベースラインＩｇＥレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、治療の開始時に、３７５ＩＵ／ｍＬから２０００ＩＵ／ｍＬのベースラインＩｇＥレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、約５００ＩＵ／ｍＬから約３０００ＩＵ／ｍＬ、約５００ＩＵ／ｍＬから約２５００ＩＵ／ｍＬ、約５００ＩＵ／ｍＬから約２０００ＩＵ／ｍＬ、約７５０ＩＵ／ｍＬから約３０００ＩＵ／ｍＬ、または約７５０ＩＵ／ｍＬから約２０００ＩＵ／ｍＬであるベースラインＩｇＥレベルを有する。
【0061】
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療は、例えば、標準治療（例えば、局所療法または全身療法）によって治療した対照対象と比較して、対象における既存の随伴性アレルギー状態の悪化を減弱、減速、もしくは予防するか、または新規のアレルギー状態を発症するリスクを減少させる。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストによる治療は、例えば、標準治療（例えば、局所療法または全身療法）によって治療した対照対象と比較して、新規のアレルギー状態の発症もしくは獲得を減弱、減速、もしくは予防するか、または新規のアレルギー状態もしくは障害を発症するリスクを減少させる。
【0062】
一部の実施形態では、アトピーマーチの進行が、アトピー性疾患を有する対象において減弱されたか否かを特定するために、対象における既存のまたは新たに生じた随伴性アレルギー状態の程度または重症度が、ベースラインにおいてならびに本開示の医薬組成物の投与後の１つまたはそれ以上の時点において定量化される。例えば、一部の実施形態では、アトピー性皮膚炎を有する対象の場合、既存のまたは新たに生じた随伴性アレルギー状態（すなわち、アトピー性皮膚炎を除く）の程度または重症度が、定量化される。一部の実施形態では、随伴性アレルギー状態の程度または重症度は、本開示の医薬組成物による初期治療の後、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１４日目、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、５７日目、６４日目、７１日目、８５日目；または１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、２８週目、３２週目、３６週目、４０週目、４４週目、４８週目、５２週目、またはそれ以上の終了時に測定される。治療の開始後における特定の時点でのパラメータの値とベースラインのパラメータの値との間の差は、随伴性アレルギー状態に「減弱」（例えば、改善または安定化）が存在したか否かを確認するために使用される。
【0063】
一部の実施形態では、随伴性アレルギー状態の存在、不在、程度、または重症度は、治療緊急有害事象（ＴＥＡＥ）に対して対象を評価することによって特定することができる。一部の実施形態では、対象が、治療を開始する前には経験していなかったアレルギー事象または状態（例えば、表２において定義される事象または状態）（例えば、対象の病歴または現在もしくは過去の医療状態において捕捉されるような）を経験したとして特定される場合、「新規の」アレルギー状態が識別される。非限定的な例として、ベースラインにおいて草アレルギーを有する対象が、一連の治療の後に、異なる臓器におけるアレルギー兆候（例えば、喘息）を新たに報告する場合、その対象は、「新規の」アレルギー状態を有すると見なされるであろう。一部の実施形態では、対象が、治療の開始時にアレルギー事象または状態（例えば、表２に定義されるような事象または状態）を有するとして特定され、このアレルギー事象または状態が、一連の治療の間により重症化した場合、アレルギー状態の「悪化」が識別される。非限定的な例として、ベースラインにおいて草アレルギーを有する対象が、一連の治療の後に、追加のアレルギー、例えば木アレルギーなどを新たに報告する場合、その対象は、アレルギー状態の「悪化」を有すると見なされるであろう。
【0064】
一部の実施形態では、ＩｇＥに変化（例えば、改善または悪化）が存在するか否かを特定するために、ＩｇＥレベルが、ベースラインならびに本開示の医薬組成物の投与後の１つまたはそれ以上の時点にて、対象において測定される。ＩｇＥを検出および／または定量化する方法は、当技術分野において既知である。例えば、Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）は、アレルギー感作のスクリーニングのために導入された血清特異的または抗原特異的ＩｇＥアッセイ試験の市販のバリアントである（Ｍｅｒｒｅｔｔら， １９８７， Ａｌｌｅｒｇｙ １７： ４０９～４１６）。この試験は、一般的な吸入アレルギーを引き起こす関連アレルゲンの混合物に対する血清特異的ＩｇＥの同時試験を提供する。この試験は、得られた蛍光反応に応じて、正または負のどちらかの定性的結果を与える。患者試料が、レファレンス以上の蛍光反応を与える場合、正の試験結果が示される。より低い蛍光反応の患者試料は、負の試験結果を示す。
【0065】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト
一部の実施形態では、本開示の方法は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストをそれを必要とする対象に投与する工程を含む。本明細書において使用される場合、「ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト」（本明細書において「ＩＬ－４／ＩＬ－１３阻害剤」とも呼ばれる）は、以下：（ｉ）それぞれの受容体へのＩＬ－４および／またはＩＬ－１３の結合；（ｉｉ）ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３のシグナル伝達および／または活性；および／または（ｉｉｉ）それぞれの受容体へのＩＬ－４および／またはＩＬ－１３の結合の結果として生じる下流のシグナル伝達／活性のうちの少なくとも１つを阻害または減弱する任意の薬剤である。例示的ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤としては、これらに限定されるわけではないが、抗ＩＬ－４抗体または抗原結合性断片（例えば、米国特許第７，７４０，８４３号および米国特許出願公開第２０１０／０２９７１１０号および同第２０１６／０２０７９９５号において開示される抗体）、抗ＩＬ－１３抗体または抗原結合性断片（例えば、米国特許第７，５０１，１２１号、同第７，６７４，４５９号、同第７，８０７，７８８，７，９１０，７０８号、同第７，９１５，３８８号、同第７，９３５，３４３号、同第８，０８８，６１８号、同第８，６９１，２３３号、および同第９，６０５，０６５号、米国特許出願公開第２００６／００７３１４８号および同第２００８／００４４４２０号、および欧州特許第２６２７６７３（Ｂ１）号において開示される抗体）、ＩＬ－４およびＩＬ－１３に結合する二重特異性または多重特異性抗体または抗原結合性断片（例えば、米国特許第８，３８８，９６５号および米国特許出願公開第２０１１／０００８３４５号、同第２０１３／０２５１７１８号、および同第２０１６／０２０７９９５号において開示される抗体）、ならびにＩＬ－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）阻害剤（以下において説明される）が挙げられる。
一部の実施形態では、本開示の方法は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストをそれを必要とする対象に投与する工程を含む。本明細書において使用される場合、「ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト」（本明細書において「ＩＬ－４／ＩＬ－１３阻害剤」とも呼ばれる）は、以下：（ｉ）それぞれの受容体へのＩＬ－４および／またはＩＬ－１３の結合；（ｉｉ）ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３のシグナル伝達および／または活性；および／または（ｉｉｉ）それぞれの受容体へのＩＬ－４および／またはＩＬ－１３の結合の結果として生じる下流のシグナル伝達／活性のうちの少なくとも１つを阻害または減弱する任意の薬剤である。例示的ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤としては、これらに限定されるわけではないが、抗ＩＬ－４抗体または抗原結合性断片（例えば、米国特許第７，７４０，８４３号および米国特許出願公開第２０１０／０２９７１１０号および同第２０１６／０２０７９９５号において開示される抗体）、抗ＩＬ－１３抗体または抗原結合性断片（例えば、米国特許第７，５０１，１２１号、同第７，６７４，４５９号、同第７，８０７，７８８，７，９１０，７０８号、同第７，９１５，３８８号、同第７，９３５，３４３号、同第８，０８８，６１８号、同第８，６９１，２３３号、および同第９，６０５，０６５号、米国特許出願公開第２００６／００７３１４８号および同第２００８／００４４４２０号、および欧州特許第２６２７６７３（Ｂ１）号において開示される抗体）、ＩＬ－４およびＩＬ－１３に結合する二重特異性または多重特異性抗体または抗原結合性断片（例えば、米国特許第８，３８８，９６５号および米国特許出願公開第２０１１／０００８３４５号、同第２０１３／０２５１７１８号、および同第２０１６／０２０７９９５号において開示される抗体）、ならびにＩＬ－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）阻害剤（以下において説明される）が挙げられる。
【0066】
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストである。本明細書で使用される場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」（本明細書では「ＩＬ－４Ｒ阻害剤」、「ＩＬ－４Ｒ遮断剤」、または「ＩＬ－４Ｒαアンタゴニスト」とも呼ばれる）は、ＩＬ－４ＲαまたはＩＬ－４Ｒリガンドと結合または相互作用し、１型および／または２型ＩＬ－４受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減衰させる任意の作用剤である。ヒトＩＬ－４Ｒαは、配列番号１１のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびγｃ鎖を含む二量体受容体である。２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびＩＬ－１３Ｒα１鎖を含む二量体受容体である。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４と相互作用し、ＩＬ－４により刺激されるが、２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４およびＩＬ－１３の両方と相互作用し、ＩＬ－４およびＩＬ－１３の両方により刺激される。したがって、本開示の方法で使用することができるＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４媒介性シグナル伝達、ＩＬ－１３媒介性シグナル伝達、またはＩＬ－４媒介性シグナル伝達およびＩＬ－１３媒介性シグナル伝達の両方を遮断することにより機能することができる。したがって、本開示のＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３と１型または２型受容体との相互作用を防止することができる。
【0067】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定的な例としては、小分子ＩＬ－４Ｒ阻害剤、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチドベースのＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、「ペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｙ）」分子）、「受容体－ボディ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｏｄｙ）」（例えば、ＩＬ－４Ｒ成分のリガンド結合ドメインを含む遺伝子操作分子）、およびヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合性断片が挙げられる。本明細書で使用される場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストとしては、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３に特異的に結合する抗原結合性タンパク質も挙げられる。
【0068】
抗ＩＬ－４Ｒα抗体およびそれらの抗原結合性断片
本開示のある特定の例示的実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片である。「特異的に結合する」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体またはその抗原結合性断片が、生理学的条件下で比較的安定である、抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析および表面プラズモン共鳴などが挙げられる。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒαに「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイ（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ピスキャタウェイ、ニュージャージー州）において測定した場合の、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約０．２５ｎＭ未満、約０．１ｎＭ、または約０．０５ｎＭ未満の平衡解離定数（ＫＤ）において、ＩＬ－４Ｒαまたはその一部に結合する。一部の実施形態では、標的抗原（例えば、ＩＬ－４Ｒα）に特異的に結合する抗体は、別の抗原、例えば標的抗原のオルソログに特異的に結合することもできる。例えば、一部の実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種に由来するＩＬ－４Ｒα分子などの他の抗原に対して交差反応性を呈する。
本開示のある特定の例示的実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片である。「特異的に結合する」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体またはその抗原結合性断片が、生理学的条件下で比較的安定である、抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析および表面プラズモン共鳴などが挙げられる。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒαに「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイ（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ピスキャタウェイ、ニュージャージー州）において測定した場合の、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約０．２５ｎＭ未満、約０．１ｎＭ、または約０．０５ｎＭ未満の平衡解離定数（ＫＤ）において、ＩＬ－４Ｒαまたはその一部に結合する。一部の実施形態では、標的抗原（例えば、ＩＬ－４Ｒα）に特異的に結合する抗体は、別の抗原、例えば標的抗原のオルソログに特異的に結合することもできる。例えば、一部の実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種に由来するＩＬ－４Ｒα分子などの他の抗原に対して交差反応性を呈する。
【0069】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第７，６０８，６９３号に記載されるような抗ＩＬ－４Ｒ抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＤＣＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＤＣＲ２、およびＬＤＣＲ３）を含む抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片であり、ＨＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＧＦＴＦＲＤＹＡ（配列番号３）を含み、ＨＣＤＲ２はアミノ酸配列ＩＳＧＳＧＧＮＴ（配列番号４）を含み、ＨＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬＤＶ（配列番号５）を含み、ＬＣＤＲ１はアミノ酸配列ＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹ（配列番号６）を含み、ＬＣＤＲ２はアミノ酸配列ＬＧＳを含み、ＬＣＤＲ３はアミノ酸配列ＭＱＡＬＱＴＰＹＴ（配列番号８）を含む。
【0070】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、アミノ酸配列ＧＦＴＦＲＤＹＡ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＩＳＧＳＧＧＮＴ（配列番号４）を含むＨＣＤＲ２、アミノ酸配列ＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬＤＶ（配列番号５）を含むＨＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＧＳを含むＬＣＤＲ２、およびアミノ酸配列ＭＱＡＬＱＴＰＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含み、配列番号１のアミノ酸に対して少なくとも８５％配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％配列同一性）を有するＨＣＶＲならびに配列番号２のアミノ酸に対して少なくとも８５％配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％配列同一性）を有するＬＣＶＲをさらに含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲおよび配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。
【0071】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0072】
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例示的な抗体は、デュピルマブとして知られている完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。ある特定の例示的な実施形態によると、本開示の方法は、デュピルマブの使用を含む。本明細書で使用される場合、「デュピルマブ」は、デュピルマブの生物学的等価物も包含する。「生物学的等価物」という用語は、デュピルマブに関して本明細書で使用される場合、吸収の速度および／または程度が、単一用量または複数用量のいずれかにかかわらず、同様の実験条件下で同じモル用量で投与された場合のデュピルマブのものとの有意差を示さない薬学的等価物または薬学的代替物である抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはＩＬ－４Ｒ結合性タンパク質またはそれらの断片を指す。一部の実施形態では、この用語は、それらの安全性、純度、および／または効力がデュピルマブと臨床的に意味のある違いを示さない、ＩＬ－４Ｒに結合する抗原結合性タンパク質を指す。
【0073】
本開示の方法との関連において使用することができる他の抗ＩＬ－４Ｒα抗体としては、例えば、ＡＭＧ３１７（Ｃｏｒｒｅｎら，２０１０，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１８１（８）：７８８～７９６）、またはＭＥＤＩ ９３１４と呼ばれる、当技術分野において既知の抗体、あるいは米国特許第７，１８６，８０９号、米国特許第７，６０５，２３７号、米国特許第７，６３８，６０６号、米国特許第８，０９２，８０４号、米国特許第８，６７９，４８７号、米国特許第８，８７７，１８９号、米国特許第１０，７７４，１４１号、国際特許公開第２０２０／０９６３８１号、国際特許公開第２０２０／１８２１９７号、国際特許公開第２０２０／２３９１３４号、国際特許公開第２０２１／２１３３２９号、国際特許公開第２０２２／０５２９７４号、国際特許公開第２０２２／１３６６６９号、または国際特許公開第２０２２／１３６６７５号において説明される抗ＩＬ－４Ｒα抗体のいずれかが挙げられ、なお、当該文献のそれぞれの内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。
【0074】
一部の実施形態では、本開示の方法における使用のための抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、下記の表６に示される１つまたはそれ以上のＣＤＲ、ＨＣＶＲ、および／またはＬＣＶＲ配列を含む。
【0075】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号３２（ＳＣＢ－ＶＨ－５９）、配列番号３３（ＳＣＢ－ＶＨ－６０）、配列番号３４（ＳＣＢ－ＶＨ－６１）、配列番号３５（ＳＣＢ－ＶＨ－６２）、配列番号３６（ＳＣＢ－ＶＨ－６３）、配列番号３７（ＳＣＢ－ＶＨ－６４）、配列番号３８（ＳＣＢ－ＶＨ－６５）、配列番号３９（ＳＣＢ－ＶＨ－６６）、配列番号４０（ＳＣＢ－ＶＨ－６７）、配列番号４１（ＳＣＢ－ＶＨ－６８）、配列番号４２（ＳＣＢ－ＶＨ－６９）、配列番号４３（ＳＣＢ－ＶＨ－７０）、配列番号４４（ＳＣＢ－ＶＨ－７１）、配列番号４５（ＳＣＢ－ＶＨ－７２）、配列番号４６（ＳＣＢ－ＶＨ－７３）、配列番号４７（ＳＣＢ－ＶＨ－７４）、配列番号４８（ＳＣＢ－ＶＨ－７５）、配列番号４９（ＳＣＢ－ＶＨ－７６）、配列番号５０（ＳＣＢ－ＶＨ－７７）、配列番号５１（ＳＣＢ－ＶＨ－７８）、配列番号５２（ＳＣＢ－ＶＨ－７９）、配列番号５３（ＳＣＢ－ＶＨ－８０）、配列番号５４（ＳＣＢ－ＶＨ－８１）、配列番号５５（ＳＣＢ－ＶＨ－８２）、配列番号５６（ＳＣＢ－ＶＨ－８３）、配列番号５７（ＳＣＢ－ＶＨ－８４）、配列番号５８（ＳＣＢ－ＶＨ－８５）、配列番号５９（ＳＣＢ－ＶＨ－８６）、配列番号６０（ＳＣＢ－ＶＨ－８７）、配列番号６１（ＳＣＢ－ＶＨ－８８）、配列番号６２（ＳＣＢ－ＶＨ－８９）、配列番号６３（ＳＣＢ－ＶＨ－９０）、配列番号６４（ＳＣＢ－ＶＨ－９１）、配列番号６５（ＳＣＢ－ＶＨ－９２）、または配列番号６６（ＳＣＢ－ＶＨ－９３）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；および（ｉｉ）配列番号１２（ＳＣＢ－ＶＬ－３９）、配列番号１３（ＳＣＢ－ＶＬ－４０）、配列番号１４（ＳＣＢ－ＶＬ－４１）、配列番号１５（ＳＣＢ－ＶＬ－４２）、配列番号１６（ＳＣＢ－ＶＬ－４３）、配列番号１７（ＳＣＢ－ＶＬ－４４）、配列番号１８（ＳＣＢ－ＶＬ－４５）、配列番号１９（ＳＣＢ－ＶＬ－４６）、配列番号２０（ＳＣＢ－ＶＬ－４７）、配列番号２１（ＳＣＢ－ＶＬ－４８）、配列番号２２（ＳＣＢ－ＶＬ－４９）、配列番号２３（ＳＣＢ－ＶＬ－５０）、配列番号２４（ＳＣＢ－ＶＬ－５１）、配列番号２５（ＳＣＢ－ＶＬ－５２）、配列番号２６（ＳＣＢ－ＶＬ－５３）、配列番号２７（ＳＣＢ－ＶＬ－５４）、配列番号２８（ＳＣＢ－ＶＬ－５５）、配列番号２９（ＳＣＢ－ＶＬ－５６）、配列番号３０（ＳＣＢ－ＶＬ－５７）、または配列番号３１（ＳＣＢ－ＶＬ－５８）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、配列番号６４（ＳＣＢ－ＶＨ－９１）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲならびに配列番号１７（ＳＣＢ－ＶＬ－４４）、配列番号２７（ＳＣＢ－ＶＬ－５４）、または配列番号２８（ＳＣＢ－ＶＬ－５５）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0076】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、配列番号６７／６８（ＭＥＤＩ－１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１－ＶＬ）；配列番号６９／７０（ＭＥＤＩ－２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２－ＶＬ）；配列番号７１／７２（ＭＥＤＩ－３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３－ＶＬ）；配列番号７３／７４（ＭＥＤＩ－４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４－ＶＬ）；配列番号７５／７６（ＭＥＤＩ－５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－５－ＶＬ）；配列番号７７／７８（ＭＥＤＩ－６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－６／ＶＬ）；配列番号７９／８０（ＭＥＤＩ－７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－７－ＶＬ）；配列番号８１／８２（ＭＥＤＩ－８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－８－ＶＬ）；配列番号８３／８４（ＭＥＤＩ－９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－９－ＶＬ）；配列番号８５／８６（ＭＥＤＩ－１０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１０－ＶＬ）；配列番号８７／８８（ＭＥＤＩ－１１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１１／ＶＬ）；配列番号８９／９０（ＭＥＤＩ－１２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１２－ＶＬ）；配列番号９１／９２（ＭＥＤＩ－１３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１３－ＶＬ）；配列番号９３／９４（ＭＥＤＩ－１４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１４－ＶＬ）；配列番号９５／９６（ＭＥＤＩ－１５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１５－ＶＬ）；配列番号９７／９８（ＭＥＤＩ－１６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１６／ＶＬ）；配列番号９９／１００（ＭＥＤＩ－１７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１７－ＶＬ）；配列番号１０１／１０２（ＭＥＤＩ－１８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１８－ＶＬ）；配列番号１０３／１０４（ＭＥＤＩ－１９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１９－ＶＬ）；配列番号１０５／１０６（ＭＥＤＩ－２０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２０－ＶＬ）；配列番号１０７／１０８（ＭＥＤＩ－２１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２１－ＶＬ）；配列番号１０９／１１０（ＭＥＤＩ－２２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２２－ＶＬ）；配列番号１１１／１１２（ＭＥＤＩ－２３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２３－ＶＬ）；配列番号１１３／１１４（ＭＥＤＩ－２４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２４－ＶＬ）；配列番号１１５／１１６（ＭＥＤＩ－２５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２５－ＶＬ）；配列番号１１７／１１８（ＭＥＤＩ－２６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２６－ＶＬ）；配列番号１１９／１２０（ＭＥＤＩ－２７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２７－ＶＬ）；配列番号１２１／１２２（ＭＥＤＩ－２８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２８－ＶＬ）；配列番号１２３／１２４（ＭＥＤＩ－２９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２９－ＶＬ）；配列番号１２５／１２６（ＭＥＤＩ－３０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３０－ＶＬ）；配列番号１２７／１２８（ＭＥＤＩ－３１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３１－ＶＬ）；配列番号１２９／１３０（ＭＥＤＩ－３２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３２－ＶＬ）；配列番号１３１／１３２（ＭＥＤＩ－３３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３３－ＶＬ）；配列番号１３３／１３４（ＭＥＤＩ－３４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３４－ＶＬ）；配列番号１３５／１３６（ＭＥＤＩ－３５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３５－ＶＬ）；配列番号１３７／１３８（ＭＥＤＩ－３６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３６－ＶＬ）；配列番号１３９／１４０（ＭＥＤＩ－３７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３７－ＶＬ）；配列番号１４１／１４２（ＭＥＤＩ－３８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３８－ＶＬ）；配列番号１４３／１４４（ＭＥＤＩ－３９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３９－ＶＬ）；配列番号１４５／１４６（ＭＥＤＩ－４０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４０－ＶＬ）；配列番号１４７／１４８（ＭＥＤＩ－４１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４１－ＶＬ）；配列番号１４９／１５０（ＭＥＤＩ－４２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４２－ＶＬ）；および配列番号１５１／１５２（ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＶＬ）からなる群から選択されるアミノ酸配列対を含む。
【0077】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号１５３（ＡＪＯＵ－１－ＶＨ）、配列番号１５４（ＡＪＯＵ－２－ＶＨ）、配列番号１５５（ＡＪＯＵ－３－ＶＨ）、配列番号１５６（ＡＪＯＵ－４－ＶＨ）、配列番号１５７（ＡＪＯＵ－５－ＶＨ）、配列番号１５８（ＡＪＯＵ－６－ＶＨ）、配列番号１５９（ＡＪＯＵ－７－ＶＨ）、配列番号１６０（ＡＪＯＵ－８－ＶＨ）、配列番号１６１（ＡＪＯＵ－９－ＶＨ）、配列番号１６２（ＡＪＯＵ－１０－ＶＨ）、配列番号１６３（ＡＪＯＵ－６９－ＶＨ）、配列番号１６４（ＡＪＯＵ－７０－ＶＨ）、配列番号１６５（ＡＪＯＵ－７１－ＶＨ）、配列番号１６６（ＡＪＯＵ－７２－ＶＨ）、または配列番号１６７（ＡＪＯＵ－８３－ＶＨ）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；ならびに（ｉｉ）配列番号１６８（ＡＪＯＵ－３３－ＶＬ）、配列番号１６９（ＡＪＯＵ－３４－ＶＬ）、配列番号１７０（ＡＪＯＵ－３５－ＶＬ）、配列番号１７１（ＡＪＯＵ－３６－ＶＬ）、配列番号１７２（ＡＪＯＵ－３７－ＶＬ）、配列番号１７３（ＡＪＯＵ－３８－ＶＬ）、配列番号１７４（ＡＪＯＵ－３９－ＶＬ）、配列番号１７５（ＡＪＯＵ－４０－ＶＬ）、配列番号１７６（ＡＪＯＵ－４１－ＶＬ）、配列番号１７７（ＡＪＯＵ－４２－ＶＬ）、配列番号１７８（ＡＪＯＵ－７７－ＶＬ）、配列番号１７９（ＡＪＯＵ－７８－ＶＬ）、配列番号１８０（ＡＪＯＵ－７９－ＶＬ）、配列番号１８１（ＡＪＯＵ－８０－ＶＬ）、配列番号１８２（ＡＪＯＵ－８６－ＶＬ）、配列番号１８３（ＡＪＯＵ－８７－ＶＬ）、配列番号１８４（ＡＪＯＵ－８８－ＶＬ）、配列番号１８５（ＡＪＯＵ－８９－ＶＬ）、配列番号１８６（ＡＪＯＵ－９０－ＶＬ）、または配列番号１８７（ＡＪＯＵ－９１－ＶＬ）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0078】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号１８８（ＲＥＧＮ－ＶＨ－３）、配列番号１８９（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１９）、配列番号１９０（ＲＥＧＮ－ＶＨ－３５）、配列番号１９１（ＲＥＧＮ－ＶＨ－５１）、配列番号１９２（ＲＥＧＮ－ＶＨ－６７）、配列番号１９３（ＲＥＧＮ－ＶＨ－８３）、配列番号１９４（ＲＥＧＮ－ＶＨ－９９）、配列番号１９５（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１１５）、配列番号１９６（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１４７）、または配列番号１９７（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１６３）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；ならびに（ｉｉ）配列番号１９８（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１１）、配列番号１９９（ＲＥＧＮ－ＶＬ－２７）、配列番号２００（ＲＥＧＮ－ＶＬ－４３）、配列番号２０１（ＲＥＧＮ－ＶＬ－５９）、配列番号２０２（ＲＥＧＮ－ＶＬ－７５）、配列番号２０３（ＲＥＧＮ－ＶＬ－９１）、配列番号２０４（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１０７）、配列番号２０５（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１２３）、配列番号２０６（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１５５）、または配列番号２０７（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１７１）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0079】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号２０８（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－ＶＨ）、配列番号２０９（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－６－３３－ＶＨ）、配列番号２１０（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－７－３３－ＶＨ）、配列番号２１１（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－２４－５６－ＶＨ）、配列番号２１２（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－４７－５６－ＶＨ）、配列番号２１３（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－３３－３３－ＶＨ）、配列番号２１４（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５６－５６－ＶＨ）、配列番号２１５（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－７８－７８－ＶＨ）、配列番号２１６（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－８２－５８－ＶＨ）、配列番号２１７（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５４－５４－ＶＨ）、配列番号２１８（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－３６－３６－ＶＨ）、配列番号２１９（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５３－５３－ＶＨ）、配列番号２２０（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－６７－６７－ＶＨ）、配列番号２２１（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５５－５５－ＶＨ）、配列番号２２２（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５９－５９－ＶＨ）、配列番号２２３（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５８－５８－ＶＨ）、配列番号２２４（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５２－５２－ＶＨ）、または配列番号２２５（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－Ｙ２－Ｙ２－ＶＨ）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；ならびに（ｉｉ）配列番号２２６（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－ＶＬ）、配列番号２２７（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－６－３３－ＶＬ）、配列番号２２８（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－７－３３－ＶＬ）、配列番号２２９（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－２４－５６－ＶＬ）、配列番号２３０（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－４７－５６－ＶＬ）、配列番号２３１（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－３３－３３－ＶＬ）、配列番号２３２（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５６－５６－ＶＬ）、配列番号２３３（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－７８－７８－ＶＬ）、配列番号２３４（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－８２－５８－ＶＬ）、配列番号２３５（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５４－５４－ＶＬ）、配列番号２３６（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－３６－３６－ＶＬ）、配列番号２３７（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５３－５３－ＶＬ）、配列番号２３８（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－６７－６７－ＶＬ）、配列番号２３９（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５５－５５－ＶＬ）、配列番号２４０（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５９－５９－ＶＬ）、配列番号２４１（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５８－５８－ＶＬ）、配列番号２４２（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５２－５２－ＶＬ）、または配列番号２４３（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－Ｙ２－Ｙ２－ＶＬ）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0080】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号２４４（Ｙ０１８８－１ＶＨ）、配列番号２４５（Ｙ０１８８－２ＶＨ）、配列番号２４６（Ｙ０１８８－３ＶＨ）、配列番号２４７（Ｙ０１８８－４ＶＨ）、配列番号２４８（Ｙ０１８８－６ＶＨ）、配列番号２４９（Ｙ０１８８－８ＶＨ）、配列番号２５０（Ｙ０１８８－９ＶＨ）、配列番号２５１（Ｙ０１８８－１０ＶＨ）、配列番号２５２（Ｙ０１８８－１４ＶＨ）、配列番号２５３（ＨＶ３－１５－１４ＶＨ）、配列番号２５４（ＨＶ３－４８－１４ＶＨ）、配列番号２５５（ＨＶ３－７３＊２－１４ＶＨ）、配列番号２５６（ＨＶ３－７２－１４ＶＨ）、配列番号２５７（Ｙ０１－１４ＶＨ）、配列番号２５８（１６２－１４ＶＨ）、または配列番号２５９（ＶＨ７３－１４ＶＨ）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；および（ｉｉ）配列番号２６０（Ｙ０１８８－１ＶＬ）、配列番号２６１（Ｙ０１８８－２ＶＬ）、配列番号２６２（Ｙ０１８８－３ＶＬ）、配列番号２６３（Ｙ０１８８－４ＶＬ）、配列番号２６４（Ｙ０１８８－６ＶＬ）、配列番号２６５（Ｙ０１８８－８ＶＬ）、配列番号２６６（Ｙ０１８８－９ＶＬ）、配列番号２６７（Ｙ０１８８－１０ＶＬ）、配列番号２６８（Ｙ０１８８－１４ＶＬ）、配列番号２６９（Ｙ０１－１４ＶＬ）、配列番号２７０（１６４－１４ＶＬ）、配列番号２７１（ＫＶ４－１４ＶＬ）、配列番号２７２（ＫＶ１－２７－１４ＶＬ）、配列番号２７３（ＫＶ１－９－１４ＶＬ）、配列番号２７４（ＫＶ１－ＮＬ１－１４ＶＬ）、または配列番号２７５（ＫＶ１Ｄ－４３－１４ＶＬ）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0081】
一部の実施形態では、本開示の方法において使用される抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、ｐＨ依存性結合特性を有することができる。例えば、本明細書で開示の通りに使用するための抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ－４Ｒαに対する結合の低減を呈してもよい。その代わりに、本明細書で開示の通りに使用するための抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてその抗原に対する結合の増強を呈してもよい。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．２未満の、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０、またはそれよりも低いｐＨ値を含む。本明細書で使用される場合、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０～約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値を含む。
【0082】
ある特定の場合では、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ－４Ｒαに対する結合が低減される」は、酸性ｐＨでＩＬ－４Ｒαに結合する抗体のＫＤ値の、中性ｐＨでＩＬ－４Ｒαに結合する抗体のＫＤ値に対する比（またはその逆）で表される。例えば、抗体またはその抗原結合性断片が、約３．０またはそれよりも大きな酸性／中性ＫＤ比を呈する場合、抗体またはその抗原結合性断片は、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ－４Ｒαに対する結合の低減」を呈すると見なすことができる。ある特定の例示的な実施形態では、本開示の抗体または抗原結合性断片の酸性／中性ＫＤ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０、またはそれよりも大きくてもよい。
【0083】
ｐＨ依存的結合特徴を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて特定の抗原に対する結合が低減（または増強）されることについて、抗体の集団をスクリーニングすることにより得ることができる。加えて、アミノ酸レベルで抗原結合性ドメインを修飾することにより、ｐＨ依存的特徴を有する抗体を産出することができる。例えば、抗原結合性ドメイン（例えば、ＣＤＲ内）の１つまたはそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することにより、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて抗原結合性が低減される抗体を得ることができる。
【0084】
ヒト抗体の調製
ヒト抗体をトランスジェニックマウスで生成するための方法は、当技術分野で公知である。本開示の状況では、任意のそのような既知の方法を使用して、ヒトＩＬ－４、ＩＬ－１３、もしくはＩＬ－４および／またはＩＬ－１３受容体（例えば、ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
ヒト抗体をトランスジェニックマウスで生成するための方法は、当技術分野で公知である。本開示の状況では、任意のそのような既知の方法を使用して、ヒトＩＬ－４、ＩＬ－１３、もしくはＩＬ－４および／またはＩＬ－１３受容体（例えば、ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
【0085】
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術（例えば、米国特許第６，５９６，５４１号明細書、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社を参照）またはモノクローナル抗体を生成するための任意の他の公知の方法を使用して、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する、（例えば、ＩＬ－４Ｒに対する）高親和性キメラ抗体をまず単離する。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが、抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生するように、内因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結した、ヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスを生成することを含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結する。次いで、完全ヒト抗体を発現可能な細胞でＤＮＡを発現させる。
【0086】
一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスを目的の抗原で負荷し、抗体を発現するマウスからリンパ細胞（Ｂ細胞など）を回収する。リンパ細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死ハイブリドーマ細胞株を調製し、そのようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングおよび選択して、目的の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を特定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結してもよい。このような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞などの細胞で産生することができる。その代わりに、抗原特異的キメラ抗体または軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡを、抗原特異的リンパ球から直接単離してもよい。
【0087】
まず、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を単離する。当業者に公知の標準的手順を使用して、親和性、選択性、エピトープなどを含む望ましい特徴について抗体を特徴付け選択する。マウス定常領域を、所望のヒト定常領域と置き換えて、本開示の完全ヒト抗体、例えば、野生型または改変型ＩｇＧ１またはＩｇＧ４を生成する。選択される定常領域は特定の使用に応じて様々であってもよいが、高親和性抗原結合特徴および標的特異性特徴は可変領域に存在する。
【0088】
一般に、本開示の方法で使用することができる抗体は、固相に固定化されているかまたは液相にあるかのいずれかの抗原に対する結合を測定すると、上記に記載の通りの高い親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域と置き換えて、本開示の完全ヒト抗体を生成する。選択される定常領域は特定の使用に応じて様々であってもよいが、高親和性抗原結合性特徴および標的特異性特徴は可変領域に存在する。
【0089】
一実施形態では、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合し、本明細書に開示の方法で使用することができるヒト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、およびＬＣＶＲ３）を含む。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを特定するための方法および技法は、当技術分野で周知であり、本明細書に開示の指定のＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを特定するために使用することができる。ＣＤＲの境界を特定するために使用することができる例示的な慣例としては、例えば、カバット定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、およびＡｂＭ定義が挙げられる。一般に、カバット定義は、配列変動性に基づき、Ｃｈｏｔｈｉａ定義は構造ループ領域の位置に基づき、ＡｂＭ定義は、カバット手法およびＣｈｏｔｈｉａ手法の折衷である。例えば、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ベセスダ、メリーランド州（１９９１年）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３巻：９２７～９４８頁（１９９７年）；およびＭａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６巻：９２６８～９２７２頁（１９８９年）を参照されたい。抗体内のＣＤＲ配列を特定するための公開データベースも利用可能である。
【0090】
医薬組成物
一態様では、本開示は、対象にＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを投与する工程を含む方法であって、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、例えば、本明細書において開示される抗ＩＬ－４Ｒ抗体または抗原結合性断片など）は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容されるビヒクル、担体、および／または賦形剤を含む医薬組成物内に含まれる、方法を提供する。種々の薬学的に許容される担体および賦形剤が当技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルバニア州を参照されたい。一部の実施形態では、担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、髄腔内、経皮、局所、または皮下投与に好適である。
一態様では、本開示は、対象にＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを投与する工程を含む方法であって、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、例えば、本明細書において開示される抗ＩＬ－４Ｒ抗体または抗原結合性断片など）は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容されるビヒクル、担体、および／または賦形剤を含む医薬組成物内に含まれる、方法を提供する。種々の薬学的に許容される担体および賦形剤が当技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルバニア州を参照されたい。一部の実施形態では、担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、髄腔内、経皮、局所、または皮下投与に好適である。
【0091】
投与方法としては、これらに限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が挙げられる。組成物は、任意の便利な経路により、例えば、輸注またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介した吸収により投与することができ、他の生物学的活性作用剤と共に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示の通りの医薬組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示の通りの医薬組成物は、皮下投与される。
【0092】
一部の実施形態では、医薬組成物は、静脈内、皮下、皮内、および筋肉内注射、点滴輸注用などの剤形などの注射可能な調製物を含む。こうした注射可能な調製物は、公知の方法により調製することができる。例えば、注射可能な調製物は、例えば、注射に従来使用される無菌の水性媒体または油性媒体に、上記に記載の抗体またはその塩を溶解、懸濁、または乳化することにより調製することができる。注射用水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の助剤を含む等張溶液などがあり、これらは、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などの適切な可溶化剤と組み合わせて使用することができる。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが使用され、これらは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて使用することができる。このように調製された注射剤は、適切なアンプルに充填することができる。
【0093】
本開示の方法に従って対象に投与される抗体の用量は、対象の年齢およびサイズ、症状、状態、および投与経路などに応じて様々であってもよい。用量は、典型的には、体重または体表面積に応じて計算される。状態の重症度に応じて、治療の頻度および期間を調整することができる。ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）を含む医薬組成物を投与するための効果的な投薬量およびスケジュールは、経験的に決定することができる。例えば、対象進行を、定期的な評価によりモニターすることができ、それに応じて用量を調整することができる。さらに、投薬量の種間スケーリングを、当技術分野で周知の方法を使用して実施することができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１年、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８巻：１３５１頁）。本開示の状況で使用することができる、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の特定の例示的な用量およびそれを含む投与レジメンは、本明細書の他所に開示されている。
【0094】
一部の実施形態では、本開示のＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストまたは医薬組成物は、容器内に含まれている。したがって、別の態様では、本明細書に開示の通りのＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストまたは医薬組成物を含む容器が提供される。例えば、一部の実施形態では、医薬組成物は、ガラスバイアル、シリンジ、ペン型送達デバイス、およびオートインジェクターからなる群から選択される容器内に含まれている。
【0095】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、例えば、標準的な針およびシリンジを用いて皮下または静脈内に送達される。一部の実施形態では、シリンジは、事前充填シリンジである。一部の実施形態では、ペン型送達デバイスまたはオートインジェクターを使用して（例えば、皮下送達の場合）、本開示の医薬組成物を送達する。ペン型送達デバイスは、再利用可能であってもよくまたは使い捨てであってもよい。典型的には、再利用可能なペン型送達デバイスには、医薬組成物を含む交換可能なカートリッジが使用される。カートリッジ内の医薬組成物が投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジを容易に廃棄して、医薬組成物を含む新しいカートリッジと交換することができる。次いで、ペン型送達デバイスを再利用することができる。使い捨てペン型送達デバイスには、交換可能なカートリッジは存在しない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバーに保持されている医薬組成物で事前に充填された状態で提供される。医薬組成物のリザーバーが空になると、デバイス全体が廃棄される。
【0096】
好適なペン型送達デバイスおよびオートインジェクター送達デバイスの例としては、これらに限定されないが、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．社、ウッドストック、英国）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、バーグドーフ、スイス）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．社、インディアナポリス、インディアナ州）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社、コペンハーゲン、デンマーク）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社、コペンハーゲン、デンマーク）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社、フランクリンレイクス、ニュージャージー州）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ社、フランクフルト、ドイツ）が挙げられる。本開示の医薬組成物の皮下送達に応用を有する使い捨てペン型送達デバイスの例としては、これらに限定されないが、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ社）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ社）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）オートインジェクター（Ａｍｇｅｎ社、サウザンドオークス、カリフォルニア州）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ社、シュトゥットガルト、ドイツ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．社）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ社、アボットパーク、イリノイ州）が挙げられる。
【0097】
一部の実施形態では、医薬組成物は、制御放出系を使用して送達される。一実施形態では、ポンプを使用してもよい（Ｌａｎｇｅｒ、前出；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４巻：２０１頁を参照）。別の実施形態では、高分子材料を使用してもよい：Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、１９７４年、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ、ボカラトン、フロリダ州を参照されたい。さらに別の実施形態では、制御放出系は、組成物の標的近傍に配置することができ、したがって、全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４年、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、前出、２巻、１１５～１３８頁を参照）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７～１５３３頁による総説で考察されている。他の送達系、例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセルへの封入、突然変異ウイルスを発現可能な組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスが公知であり、医薬組成物を送達するために使用することができる（例えば、Ｗｕら、１９８７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２巻：４４２９～４４３２頁を参照）。
【0098】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物は、ＩＳＯ １１６０８－１：２０１４（Ｅ）のセクション５．２のＴａｂｌｅ１に記載されるような、注射針を使用する注入システムである薬物送達デバイスを使用して投与される。ＩＳＯ １１６０８－１：２０１４（Ｅ）に記載されるように、注射針を使用する注入システムは、広くは、複数用量容器システムおよび単一用量（部分排出または完全排出の）容器システムに区別され得る。容器は、交換可能な容器または統合型の交換不可能な容器であり得る。
【0099】
ＩＳＯ １１６０８－１：２０１４（Ｅ）に詳細に記載されるように、複数用量容器システムは、交換可能な容器を用いる注射針を使用する注射デバイスを伴い得る。そのようなシステムにおいて、各容器は、複数の用量を保持し、そのサイズは、固定または可変（使用者によって事前設定される）であり得る。別の複数用量容器システムは、統合型の交換不可能な容器を用いる注射針を使用する注射デバイスを伴い得る。そのようなシステムにおいて、各容器は、複数の用量を保持し、そのサイズは、固定または可変（使用者によって事前設定される）であり得る。
【0100】
ＩＳＯ １１６０８－１：２０１４（Ｅ）において詳細に説明されるように、単一用量容器システムは、交換可能な容器を用いる注射針を使用する注射デバイスを伴い得る。そのようなシステムの一実施例において、各容器は、単一の用量を保持し、それにより、送達可能量の全部が放出される（完全排出）。さらなる実施例において、各容器は、単一の用量を保持し、それにより、送達可能量の一部が放出される（部分排出）。ＩＳＯ １１６０８－１：２０１４（Ｅ）にも記載されるように、単一用量容器システムは、統合型の交換不可能な容器を用いる注射針を使用する注射デバイスを伴い得る。そのようなシステムのための一実施例において、各容器は、単一の用量を保持し、それにより、全送達可能量が放出される（完全排出）。さらなる実施例において、各容器は、単一の用量を保持し、それにより、送達可能量の一部が放出される（部分排出）。
【0101】
手動の針挿入を伴う例示的スリーブ誘発式オートインジェクターは、国際公開第２０１５／００４０５２号に記載されている。例示的可聴エンド・オブ・ドーズフィードバック機構は、国際公開第２０１６／１９３３４６号および国際公開第２０１６／１９３３４８号に記載されている。オートインジェクターを使用した後の例示的な針安全機構は、国際公開第２０１６／１９３３５２号に記載されている。シリンジオートインジェクターのための例示的な針シース除去機構が、国際公開第２０１６／１９３３５３号に記載されている。シリンジの軸位置を支持するための例示的な支持機構が、国際公開第２０１６／１９３３５５号に記載されている。
【0102】
一部の実施形態では、本明細書に記載の通りに使用するための医薬組成物は、活性成分の用量への適合に好適な単位用量の剤形に調製される。単位用量のそのような剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル剤）、坐剤などが挙げられる。
【0103】
本開示の状況で使用することができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む例示的な医薬組成物は、例えば、米国特許第８，９４５，５５９号明細書に開示されている。
【0104】
投薬量および投与
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、例えば、本明細書において開示される抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片など）は、治療有効量において本開示の方法に従って対象に投与される。ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストに関して本明細書において使用される場合、語句「治療有効量」は、以下：（ａ）対象における既存の随伴性アレルギー状態の改善、安定化、またはその悪化の減速もしくは予防、または（ｂ）新規のアレルギー状態の獲得の減速もしくは予防のうちの１つまたはそれ以上を結果として生じるＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの量を意味する。
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、例えば、本明細書において開示される抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片など）は、治療有効量において本開示の方法に従って対象に投与される。ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストに関して本明細書において使用される場合、語句「治療有効量」は、以下：（ａ）対象における既存の随伴性アレルギー状態の改善、安定化、またはその悪化の減速もしくは予防、または（ｂ）新規のアレルギー状態の獲得の減速もしくは予防のうちの１つまたはそれ以上を結果として生じるＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの量を意味する。
【0105】
一部の実施形態では、例えば、本明細書に開示の通りの抗ＩＬ－４Ｒ抗体の場合、治療有効量は、約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇの、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体であってもよい。一部の実施形態では、治療有効量は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約６００ｍｇである。ある特定の実施形態では、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体が対象に投与される。
【0106】
個々の用量内に含まれるＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の量は、対象の体重のキログラム当たりの抗体のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）で表現され得る。例えば、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、約０．０００１～約１０ｍｇ／ｋｇ対象の体重の用量、例えば、約１～約１０ｍｇ／ｋｇの用量、約２～約９ｍｇ／ｋｇの用量、または約３～約８ｍｇ／ｋｇの用量において対象に投与され得る。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの用量において対象に投与される。
【0107】
一部の実施形態では、本明細書に開示の方法は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを、週に約４回、週２回、週１回、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、５週毎に１回、６週毎に１回、８週毎に１回、１２週毎に１回の投薬頻度で、または療法応答が達成される限りより少ない頻度で、対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、本明細書において開示される方法は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを週１回、２週間毎に１回、または４週間毎に１回、対象に投与する工程を含む。
【0108】
一部の実施形態では、複数用量のＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストが、規定の時間経過にわたって対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の方法は、複数用量のＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを対象に順次投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「順次投与」は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの各用量が、異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週、または月）で隔てられた異なる日に、対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、本開示の方法は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの単一初期用量、続いてＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの１つまたはそれ以上の二次用量、および場合により続いてＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの１つまたはそれ以上の三次用量を患者に順次投与する工程を含む。
【0109】
「初期用量」、「二次用量」、および「三次用量」という用語は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの投与の時間的順序を指す。したがって、「初期用量」は、治療レジメンの始めに投与される用量（「負荷用量」とも呼ばれる）であり；「二次用量」は、初期用量の後に投与される用量であり；「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初期、二次、および三次用量は全て、同量のＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを含んでいてもよいが、一般に投与頻度の点で互いに異なっていてもよい。しかしながら、ある特定の実施形態では、初期、二次、および／または三次用量に含まれるＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの量は、治療の経過で互いに異なる（例えば、必要に応じて上方または下方に調整される）。ある特定の実施形態では、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、または５つ）の用量が、「負荷用量」として治療レジメンの始めに投与され、続いてその後の用量（例えば、「維持用量」）はより少ない頻度で投与される。一部の実施形態では、初期用量または負荷用量ならびに１つまたはそれ以上の二次用量または維持用量は、それぞれ、同じ量のＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを含有する。他の実施形態では、初期用量は、第１の量のＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを含み、１つまたはそれ以上の二次用量は各々、第２の量のＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを含む。例えば、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの第１の量は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの第２の量よりも、１．５×、２×、２．５×、３×、３．５×、４×、または５×、またはそれよりも多くてもよい。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの１つまたは複数の維持用量は、負荷用量を伴わずに投与される。
【0110】
一部の実施形態では、負荷用量は、別々の日に投与される２つまたはそれ以上の用量（例えば、２、３、４、または５つの用量）として投与される「分割用量」である。一部の実施形態では、負荷用量は、２つまたはそれ以上の用量が少なくとも約１週間の間隔で投与される分割用量として投与される。一部の実施形態では、負荷用量は、２つまたはそれ以上の用量が、約１週間、２週間、３週間、または４週間の間隔で投与される分割用量として投与される。一部の実施形態では、負荷用量は、２つまたはそれ以上の用量に均等に分割される（例えば、負荷用量の半分が第１の部分として投与され、負荷用量の半分が第２の部分として投与される）。一部の実施形態では、負荷用量は、２つまたはそれ以上の用量に不均等に分割される（例えば、負荷用量の半分よりも多くが第１の部分として投与され、負荷用量の半分未満が第２の部分として投与される）。
【0111】
一部の実施形態では、各二次および／または三次用量は、直前用量の１～１４（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、またはそれよりも長期の）週間後に投与される。「直前用量」という語句は、本明細書で使用される場合、複数投与の順序において、順序がすぐ次の用量の投与前に介在用量なしで患者に投与されるＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの用量を意味する。
【0112】
本開示の方法は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの任意の数の二次および／または三次用量を患者に投与する工程を含んでいてもよい。例えば、ある特定の実施形態では、単一の二次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つまたはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれよりも多く）の二次用量が患者に投与される。同様に、ある特定の実施形態では、単一の三次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つまたはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれよりも多く）の三次用量が患者に投与される。
【0113】
複数の二次用量を含む一部の実施形態では、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各二次用量は、直前用量の１週間、２週間、３週間、または４週間後に患者に投与してもよい。同様に、複数の三次用量を含む一部の実施形態では、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各三次用量は、直前用量の１週間、２週間、３週間、または４週間後に患者に投与してもよい。その代わりに、二次および／または三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの経過にわたって変化させることができる。また、投与の頻度は、臨床検査後の個々の患者の必要性に応じて、医師による治療の経過中に調整してもよい。
【0114】
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、配列番号３～６、ＬＧＳ、および配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、１００ｍｇを含む。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、毎週（ＱＷ）、１００ｍｇの用量において投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、２週間毎（Ｑ２Ｗ）に、１００ｍｇの用量において投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、３週間毎（Ｑ３Ｗ）に、１００ｍｇの用量において投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、４週間毎（Ｑ４Ｗ）に、１００ｍｇの用量において投与される。
【0115】
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、配列番号３～６，ＬＧＳ、および配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、２００ｍｇを含む。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、毎週（ＱＷ）、２００ｍｇの用量において投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、２週間毎（Ｑ２Ｗ）に、２００ｍｇの用量において投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、３週間毎（Ｑ３Ｗ）に、２００ｍｇの用量において投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、４週間毎（Ｑ４Ｗ）に、２００ｍｇの用量において投与される。
【0116】
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、配列番号３～６，ＬＧＳ、および配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、３００ｍｇを含む。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、ＱＷに、３００ｍｇの用量において投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、Ｑ２Ｗに、３００ｍｇの用量において投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、Ｑ３Ｗに、３００ｍｇの用量において投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、Ｑ４Ｗに、３００ｍｇの用量において投与される。
【0117】
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、配列番号３～６，ＬＧＳ、および配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、２００ｍｇもしくは４００ｍｇの初期（負荷）用量および１００ｍｇの二次（維持）用量を含む。一部の実施形態では、各二次用量は、直前用量から、ＱＷに投与される。一部の実施形態では、各二次用量は、直前用量から、Ｑ２Ｗに投与される。一部の実施形態では、各二次用量は、直前用量から、Ｑ３Ｗに投与される。一部の実施形態では、各二次用量は、直前用量から、Ｑ４Ｗに投与される。
【0118】
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、配列番号３～６，ＬＧＳ、および配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、４００ｍｇの初期（負荷）用量および２００ｍｇの二次（維持）用量を含む。一部の実施形態では、各二次用量は、直前用量から、ＱＷに投与される。一部の実施形態では、各二次用量は、直前用量から、Ｑ２Ｗに投与される。一部の実施形態では、各二次用量は、直前用量から、Ｑ３Ｗに投与される。一部の実施形態では、各二次用量は、直前用量から、Ｑ４Ｗに投与される。
【0119】
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、配列番号３～６，ＬＧＳ、および配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、６００ｍｇの初期（負荷）用量および３００ｍｇの二次（維持）用量を含む。一部の実施形態では、各二次用量は、直前用量から、ＱＷに投与される。一部の実施形態では、各二次用量は、直前用量から、Ｑ２Ｗに投与される。一部の実施形態では、各二次用量は、直前用量から、Ｑ３Ｗに投与される。一部の実施形態では、各二次用量は、直前用量から、Ｑ４Ｗに投与される。
【0120】
一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体、例えば、配列番号３～６，ＬＧＳ、および配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、少なくとも４週間、例えば、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１４週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４８週間、または少なくとも５２週間投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストは、少なくとも１６週間投与される。
【0121】
併用療法
一部の実施形態では、本開示の方法は、１つまたはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせて、本開示によるＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒα抗体）を対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、追加の治療剤は、局所治療薬、例えば、ＴＣＳまたは局所非ステロイド系医薬品、例えば、ＴＣＩ（例えば、ピメクロリムスまたはタクロリムス）、またはクリサボロールである。本明細書において使用される場合、表現「と組み合わせて」は、局所治療薬（例えば、ＴＣＳ）が、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの前、後、またはそれと同時に投与されることを意味する。表現「と組み合わせて」は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストおよび局所治療薬（例えば、ＴＣＳ）の連続投与または同時投与も包含する。
一部の実施形態では、本開示の方法は、１つまたはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせて、本開示によるＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒα抗体）を対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、追加の治療剤は、局所治療薬、例えば、ＴＣＳまたは局所非ステロイド系医薬品、例えば、ＴＣＩ（例えば、ピメクロリムスまたはタクロリムス）、またはクリサボロールである。本明細書において使用される場合、表現「と組み合わせて」は、局所治療薬（例えば、ＴＣＳ）が、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの前、後、またはそれと同時に投与されることを意味する。表現「と組み合わせて」は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストおよび局所治療薬（例えば、ＴＣＳ）の連続投与または同時投与も包含する。
【0122】
例えば、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与される場合、追加の療法剤は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを含む医薬組成物を投与する約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、または約１０分前に投与してもよい。ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを含む医薬組成物の「後に」投与される場合、追加の療法剤は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを含む医薬組成物を投与した約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、または約７２時間後に投与してもよい。ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを含む医薬組成物と「同時」または共にの投与は、追加の療法剤が、ＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストを含む医薬組成物の投与の（前、その後、またはそれと同時の）約１０分未満以内に、別の剤形で対象に投与されるか、あるいは、追加の療法剤およびＩＬ－４／ＩＬ－１３アンタゴニストの両方を含む単一の併用投薬製剤として対象に投与されることを意味する。
【0123】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＴＣＳである。一部の実施形態では、ＴＣＳは、中効力ＴＣＳである。一部の実施形態では、ＴＣＳは、低効力ＴＣＳである。一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＴＣＩである。一部の実施形態では、追加の治療剤は、クリサボロールである。
【実施例】
【0124】
以下の実施例は、本開示の方法および組成物を製作および使用するための方法に関する完全な開示および説明を当業者に提供するために提示されており、本発明者らが自らの発明であると見なすものの範囲を限定することを意図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを保証するための努力がなされているが、一部の実験誤差および偏差を考慮に入れるべきである。別様に示されていない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはその付近である。
【実施例1】
【0125】
アトピーマーチの減弱の証拠のためのプールされたアトピー性皮膚炎集団のメタ分析
研究設計および目的
この分析は、デュピルマブが、巨大なＡＤ臨床試験データベースにリストされる参加者に対する新規のアレルギー状態の獲得または既存のアレルギー状態の悪化を予防するか否かを特定するために行った。４～５２週間の後の、プールされたＡＤ集団のメタ分析によって、この非常にアトピー性である集団におけるアトピーマーチのアレルギー兆候の進行を変更することができる免疫モジュレーターとしてのデュピルマブの可能性を評価した。デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３～６、ＬＧＳ、および配列番号８を含む重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。
研究設計および目的
この分析は、デュピルマブが、巨大なＡＤ臨床試験データベースにリストされる参加者に対する新規のアレルギー状態の獲得または既存のアレルギー状態の悪化を予防するか否かを特定するために行った。４～５２週間の後の、プールされたＡＤ集団のメタ分析によって、この非常にアトピー性である集団におけるアトピーマーチのアレルギー兆候の進行を変更することができる免疫モジュレーターとしてのデュピルマブの可能性を評価した。デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３～６、ＬＧＳ、および配列番号８を含む重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。
【0126】
目的に対する有害事象のメタ分析にとって適格であるために、この研究は、ＡＤの治療におけるデュピルマブの無作為化プラセボ対照二重盲式並行群間試験でなければならなかった。２０１９年６月の時点で完了したそのような１２の研究を識別した（括弧内は内部研究ＩＤ番号）：ＮＣＴ０３０５４４２８（Ｒ６６８－ＡＤ－１５２６）、ＮＣＴ０２７５５６４９（Ｒ６６８－ＡＤ－１４２４）、ＮＣＴ０２２７７７６９（Ｒ６６８－ＡＤ－１４１６）、ＮＣＴ０２２７７７４３（Ｒ６６８－ＡＤ－１３３４）、ＮＣＴ０２２６０９８６（Ｒ６６８－ＡＤ－１２２４）、ＮＣＴ０２２１０７８０（Ｒ６６８－ＡＤ－１３１４）、ＮＣＴ０１９７９０１６（Ｒ６６８－ＡＤ－１３０７）、ＮＣＴ０１８５９９８８（Ｒ６６８－ＡＤ－１０２１）、ＮＣＴ０１６３９０４０（Ｒ６６８－ＡＤ－１１２１）、ＮＣＴ０１５４８４０４（Ｒ６６８－ＡＤ－１１１７）、ＮＣＴ０１３８５６５７（Ｒ６６８－ＡＤ－１０２６）、およびＮＣＴ０１２５９３２３（Ｒ６６８－ＡＤ－０９１４）。
【0127】
研究への登録にとって適格であるために、全ての対象は、局所用医薬品によって適切に制御されていない、ベースラインにおける中等度～重度のＡＤ、少なくとも３（５点スケール；０～４のスコア）の医師による全般的評価（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）重症度スコア、および一般的に１６以上（最大７２）の湿疹面積・重症度指数スコアを有した。１２の研究におけるデュピルマブ投薬レジメンは、４週間毎（Ｑ４Ｗ）の１００ｍｇから毎週（ＱＷ）の３００ｍｇの範囲であり、この場合、より大きなピボタル試験における全てのデュピルマブ治療患者を含めて、ほとんどの患者は、ＱＷまたはＱ２Ｗに３００ｍｇを受けた。試験の大部分は、単独療法としてデュピルマブを研究したが、その一方で、長期研究の１つは、局所コルチコステロイドにデュピルマブまたはプラセボを加えた。治療期間は、４週間から５２週間の範囲であった。患者は、治験薬を継続しつつ、局所コルチコステロイドによってレスキューした。ただし、患者を、全身性コルチコステロイド、非ステロイド系免疫抑制剤、または光線療法によってレスキューした場合、彼らに対して治験薬を中止した。個々の試験の研究設計の概要は、表１に示される。
【0128】
【表1】
【0129】
エンドポイント
新規のアレルギー状態を追跡するため、または既存のアレルギー体質に対する影響を特定するために、これらの研究の主要エンドポイントであったアトピー性皮膚炎に対する主要効果とは別に、治療緊急有害事象（ＴＥＡＥ）を評価した。国際医薬用語集は、ベースライン病歴からの用語を好み、全ての研究および治療群にわたってアレルギー事象を識別するために、特定のアトピー性疾患アンケートおよびＴＥＡＥを、一緒にプールした。全ての対象はＡＤを有するため、ＡＤにマップされたこの用語は、アトピーマーチの評価のためには含まれなかった。全ての対象は、研究開始時に中等度～重度のＡＤを有し；改善は、有効性を意味するが、その一方で、悪化は、レスキュー療法につながる治療失敗と見なした。
新規のアレルギー状態を追跡するため、または既存のアレルギー体質に対する影響を特定するために、これらの研究の主要エンドポイントであったアトピー性皮膚炎に対する主要効果とは別に、治療緊急有害事象（ＴＥＡＥ）を評価した。国際医薬用語集は、ベースライン病歴からの用語を好み、全ての研究および治療群にわたってアレルギー事象を識別するために、特定のアトピー性疾患アンケートおよびＴＥＡＥを、一緒にプールした。全ての対象はＡＤを有するため、ＡＤにマップされたこの用語は、アトピーマーチの評価のためには含まれなかった。全ての対象は、研究開始時に中等度～重度のＡＤを有し；改善は、有効性を意味するが、その一方で、悪化は、レスキュー療法につながる治療失敗と見なした。
【0130】
同様のアレルギー事象について言及する用語を組み合わせるために、選択された好ましい用語をアレルギーカテゴリーに割り当てた。選択プロセスおよびカテゴライズを、試験および治療割り当てを盲検化した状態において、委員会によって公認されたアレルギー専門医によって独立して実施した。アレルギーカテゴリーのリストおよび関連する好ましい用語は、表２に示される。
【0131】
「新規」のアレルギー性ＴＥＡＥを、研究エントリー時には存在しなかった事象（すなわち、現在もしくは過去の医療状態のリストに捕捉されていない）として定義し、「悪化した」ＴＥＡＥは、病歴において識別されなかった、または研究エントリー時には存在し、研究の過程の間に悪化したアレルギー状態として定義した。有害事象捕捉に対するこの手法は、比較臨床試験の標準である。「新規」および「悪化」ＩｇＥカテゴリーは、表３に示されるような治療期間中におけるベースラインからのカテゴリーシフトに基づいて定義した。ＩｇＥカテゴリーを、１段階および２段階増加の両方を使用して分析した。１段階増加は、以前に指定された重要な変化を表すと考えられ得る最小量を構成した。これらの最小の変化は、実質的であるが、アトピーマーチに対するＩｇＥ変化の貢献を評価するために、感受性分析として、本発明者らは、より控えめな２段階増加を含ませた（表３）。カテゴリーにおけるそれぞれの新規もしくは悪化事象は、アトピーマーチの１段階と見なした。カテゴリーからコード化された任意の単一の用語は、エンドポイントを構成した。１つのＴＥＡＥ事象カテゴリーからの複数の用語（例えば、花粉増感の異なる花粉報告）は、そのカテゴリーにおける単一の変化を表すと見なした（すなわち、植物に対するアレルギー）。したがって、新たな感作を獲得したと見なされた対象（例えば、ベースラインにおいて草アレルギーを有し、新たに木アレルギーが報告された場合など）は、新たなアレルギー性体質を獲得したとは見なされず、その代わりに、アレルギーが悪化したと見なした。アレルギー兆候が、異なる臓器に関与した場合（例えば、喘息）、それは、アレルギーの新たなカテゴリーと見なした。
【0132】
【表2】
【0133】
【表3】
【0134】
統計分析
メタ分析において、患者を、１２の試験からデュピルマブもしくはプラセボアームにおいて治療されたとして分析した。人口統計およびベースラインアレルギー負担およびＡＤ発症年齢を、デュピルマブ対プラセボの治療グループによって集約した。連続的変量のために、平均、標準偏差、中央値、および四分位範囲を使用した。各レベルのパーセンテージを、全てのカテゴリー変数に対して集約した。さらに、治療群の間でのベースラインアレルギー負担を評価するために、研究に適応する分散分析を使用した。ベースライン負担とベースラインＩｇＥとの関連性を、負の二項回帰によって推定した。治療群の間での治療の終了までの時間を、研究によって層別化したログランク検定を使用して分析した。
メタ分析において、患者を、１２の試験からデュピルマブもしくはプラセボアームにおいて治療されたとして分析した。人口統計およびベースラインアレルギー負担およびＡＤ発症年齢を、デュピルマブ対プラセボの治療グループによって集約した。連続的変量のために、平均、標準偏差、中央値、および四分位範囲を使用した。各レベルのパーセンテージを、全てのカテゴリー変数に対して集約した。さらに、治療群の間でのベースラインアレルギー負担を評価するために、研究に適応する分散分析を使用した。ベースライン負担とベースラインＩｇＥとの関連性を、負の二項回帰によって推定した。治療群の間での治療の終了までの時間を、研究によって層別化したログランク検定を使用して分析した。
【0135】
発生率（ＩＲＲ）を、曝露（患者－年）によって割った事象の数として定義した。早期ドロップアウトに起因する研究および個人における示差的治療継続時間を考慮して、メタ分析における治療効果を定量化するための測定基準としてＩＲＲを使用した。アレルギー性ＴＥＡＥ事象の発生率に関する外見上の用量－応答傾向は、含まれた研究において観察されなかったため、全てのデュピルマブの用量レベルを、メタ分析において組み合わせた。固定効果モデル（研究間での治療効果の均一性を仮定する）および変量効果モデル（研究間での治療効果の不均一性を仮定する）の両方を、メタ分析のために使用した。治療効果の不均一性は、Ｉ２統計量を使用して評価し、Ｉ２≧５０％を、有意な不均一性と見なした。不均一性が存在しない場合には、固定効果モデルの結果を報告し、そうでない場合は、変量効果モデルの結果を報告した。新規のＴＥＡＥ事象と悪化ＴＥＡＥ事象の組合せ、新規のＴＥＡＥ事象のみ、新規のＴＥＡＥ事象と悪化ＴＥＡＥ事象の組合せ、ならびに新規のＩｇＥ事象および悪化ＩｇＥ事象に対して、治療期間（最初の曝露の日から治療の終了まで）および全研究期間（治療に対する最初の曝露の日から研究の終了日まで、すなわち、治療期間および休薬経過観察期間の両方）に対して、別々に分析を実施した。
【0136】
異なる治療効果のレベルを評価するために、年齢、ＡＤ発症年齢、地域、人種、ＡＤの重症度、ベースラインＩｇＥ、ベースラインでの喘息の存在、およびベースライン負担の変数に対して、記述的サブグループ分析を完了した。
【0137】
全ての分析は、Ｒを使用して実施し、メタ分析のために、Ｒパッケージ「メタ」を使用した。
【0138】
結果
プールした分析データセットには、３５２５人の対象が含まれた（ｎ＝２２９６、デュピルマブ；ｎ＝１２２９、プラセボ）。プラセボサブグループの中でも、全治療期間は、４８２患者－年であり；総デュピルマブ曝露は、８７７患者－年であった。組み合わせたデータセットにおけるデュピルマブとプラセボ群との間において、患者人口統計のバランスを取った（表４）。平均年齢は３６歳であった（中央値、３５；範囲、１２～８８）。ＡＤの発症年齢の中央値は、２歳であり（平均、９．１歳；範囲、０～８０）；ＡＤの平均継続期間は、２７年間であった。ベースラインのアレルギー負担は、研究間での治療群の間で同等であり（Ｐ＝．６７２）、平均ベースライン随伴性アレルギー負担は、３．４カテゴリーであった（ＡＤを除く）。負担の増加率は、ＩｇＥの増加と有意に関連した（Ｐ＜．００１、表５）。
プールした分析データセットには、３５２５人の対象が含まれた（ｎ＝２２９６、デュピルマブ；ｎ＝１２２９、プラセボ）。プラセボサブグループの中でも、全治療期間は、４８２患者－年であり；総デュピルマブ曝露は、８７７患者－年であった。組み合わせたデータセットにおけるデュピルマブとプラセボ群との間において、患者人口統計のバランスを取った（表４）。平均年齢は３６歳であった（中央値、３５；範囲、１２～８８）。ＡＤの発症年齢の中央値は、２歳であり（平均、９．１歳；範囲、０～８０）；ＡＤの平均継続期間は、２７年間であった。ベースラインのアレルギー負担は、研究間での治療群の間で同等であり（Ｐ＝．６７２）、平均ベースライン随伴性アレルギー負担は、３．４カテゴリーであった（ＡＤを除く）。負担の増加率は、ＩｇＥの増加と有意に関連した（Ｐ＜．００１、表５）。
【0139】
研究によって層別化したログランク検定は、デュピルマブ群と比べてプラセボ群においてかなり多くの対象が予定された治療期間終了前にドロップアウトしたため、プラセボとデュピルマブとの間において示差的ドロップアウトが存在することを示した（Ｐ＜．００１）。活性治療アーム対プラセボアームの間のドリップアウト率の不均衡は、プラセボアームにおけるアレルギー事象の発生率が、より少ない経過観察期間によって偏って抑制されたため、結果として、アトピーマーチに対するデュピルマブの治療効果のより控えめな推定を生じた。
【0140】
図１Ａおよび１Ｂからわかるように、アレルギー性ＴＥＡＥ事象に貢献する１７のカテゴリーの中でも、喘息、掻痒症、およびじん麻疹は、デュピルマブの正の治療効果全体に対して、特に注目に値する貢献者であった。おそらく、研究エントリー時に＜３０ＩＵ／ｍＬのベースラインＩｇＥレベルを有する少数のこれらのＡＤ対象に起因して、新規であった非常にわずかなＩｇＥ事象が存在した。しかしながら、デュピルマブ対プラセボにおけるＩｇＥ事象の統計的に有意な減少（１段階または２段階増加として示された）は、プラセボアームではＩｇＥの悪化によって駆動され、デュピルマブアームでは減弱され、それは、ＩＲＲ ０．３２（９５％信頼区間［ＣＩ； ０．１５－０．６７］；図１Ａ）につながった。最も大きい研究からのアレルゲン特異的ＩｇＥデータのさらなる検証は、これが利用可能なＲ６６８－ＡＤ－１２２４である場合、プラセボによって治療した対象と比較した場合の、ベースラインから研究の終了までのデュピルマブの治療による新規ならびに新規および悪化アレルゲン特異的ＩｇＥの減少を示し、それは、デュピルマブによって治療した対象対プラセボを受けた対象におけるアレルゲン感受性の獲得の減弱を示唆している（図２Ａ～Ｄ）。
【0141】
全ての分析において、デュピルマブと反対の方向の傾向にあるように思われる（統計的に有意ではない）唯一の珍しいカテゴリーは、「季節性アレルギー－未定義」（新規＋悪化：Ｘ対Ｙ：ＩＲＲ １．８３；９５％ＣＩ、０．７４～４．５６；新規：ＩＲＲ １．９２；９５％ＣＩ、０．６３～５．８４）であった。これは、このカテゴリーにおける事象の少ない数および広い信頼区間に起因し得る。
【0142】
【表4】
【0143】
【表5】
【0144】
全てに研究における治療効果は、デュピルマブを支持する総合的なＩＲＲ結果を示している（図３Ａ～３Ｄ）。治療期間中、デュピルマブは、プラセボに対して、それぞれ、新規のまたは悪化したアレルギーのリスクを３４％減少させ（ＩＲＲ ０．６６；９５％ＣＩ、０．５２～０．８４、図２ａ）、新規のアレルギーを３７％減少させた（ＩＲＲ ０．６３；９５％ＣＩ、０．４８～０．８３、図３Ｂ）。ＩｇＥカテゴリーシフト（１段階増加）を考慮に入れる場合、組み合わせた新規／悪化ＴＥＡＥに対して、ＩＲＲにおいて５４％の大きな減少（ＩＲＲ ０．４６；９５％ＣＩ、０．３７～０．５６、図３Ｃ）が観察された。ＩｇＥ変化のより控えめな２段階定義を適用することは、結果として、３９％の新規のまたは悪化したアレルギーの減少のＩＲＲを生じた（ＩＲＲ ０．６１；９５％ＣＩ、０．４９～０．７６、図３Ｄ）。最も長く最も高いデータ密度の研究（Ｒ６６８－ＡＤ－１２２４）のみが、治療期間中の新規のおよび悪化したアレルギーに対して、デュピルマブ治療によるアレルギー性ＴＥＡＥ事象の統計的に有意な減少を示した（ＩＲＲ ０．５９；９５％ＣＩ、０．４１～０．８５、図３Ａ）。皮膚事象を除いた感受性分析は、一次分析手法と一致した結果を示し、それは、デュピルマブで治療した対象における新規のおよび悪化したアレルギー事象の発生率における減少が維持されていることを示している（図４Ａ～Ｂ）。研究期間全体（治療中および休薬経過観察中の両方）について分析した場合、おそらく、デュピルマブが投与されなかった休薬期間中に減少した治療効果に起因して（図６Ａ～６Ｂを参照されたい）、デュピルマブの治療効果は、抑制された（新規＋悪化：ＩＲＲ ０．７２；９５％ＣＩ、０．５８～０．９０、図５Ａ；新規：ＩＲＲ ０．６９；９５％ＣＩ、０．５４～０．８８、図５Ｂ）。
【0145】
ＡＤの発症年齢（より早い年齢での発生およびその後の生涯において生じるより長い期間よる、アトピーマーチの強さのゲージとして）、研究エントリー時のＡＤの重症度（おそらく、強い２型疾患を示す）、ならびに喘息の共存（アトピーマーチにおける第二段階が既に観察されたことを示唆する）による効果の差を評価した。さらに、人口統計学的特徴（年齢、性別、人種、民族）および環境（地理学）の役割、ならびにベースラインＩｇＥおよびベースラインアレルギー負担に対する関係性を調査した。図７Ａ～７Ｈに示されるように、これらのサブグループ分析における推定値のシフトに基づいて、治療恩恵は、より若い患者（＜１８歳）（図７Ａ）、ＡＤを早期に発症した患者（≦２歳）（図７Ｂ）、ベースラインにおいてより重度のＡＤを有する患者（図７Ｅ）、ならびに喘息なしに対してベースラインでの喘息を有する患者（図７Ｇ）において、より高いように思われた。感受性分析は、治療恩恵は、最大１２歳までのより遅いＡＤ発症年齢から連続的に観察された（データは示されず）ことを示唆した。北アメリカおよびヨーロッパの患者は、ベースラインにおいてより多くのアレルギー状態を有し、アジア／オセアニア出身の患者と対比して、より高い治療恩恵を示した（図７Ｃ）。地理におけるこの差は、一部において、民族における分析まで存続し、アジア人と対比して、治療のより高い効果が白人において見られた（図７Ｄ）。さらに、３７５（ＩＵ／ｍＬ）～２０００（ＩＵ／ｍＬ）の間のベースラインＩｇＥレベルを有する患者は、その他の患者と比べてより恩恵を受けるように思われた（図７Ｆ）。さらに、治療恩恵は、ベースラインにおいてより大きいアレルギー負担（≧２つの随伴性アレルギー状態）を有する患者に対してより高いように思われた（図７Ｈ）。
【0146】
興味深いことに、治療効果とベースラインにおける血清ＩｇＥのレベルとの決定的な関係性は、観察されなかった。本発明者らは、ベースラインＩｇＥレベルによって定義されるサブグループ分析に対する「Ｕ」形の関係性に注目した。ＩｇＥレベルにかかわらず、治療効果は示されたが、より高い治療効果は、ＩｇＥ範囲の中央において観察された。より詳細には、経験的にそして将来的には閾値として定義される３７５～２０００ＩＵ／ｍＬの間のベースラインＩｇＥレベルを有する患者は、デュピルマブから最も恩恵を受けるように思われた（図７Ｆ）。ベースラインＩｇＥを四分線によって分析した場合、データは、同様の傾向を示した（図８）。これが偶然に発生したのか、それとも２型炎症の強度における差を反映しているか（低度または中等度のグレードの強度は、非常に重度の２型炎症反応より容易に消炎される）または、デュピルマブと最も高いＩｇＥレベルの対象におけるＩｇＥとの関係性が、より長い期間のデュピルマブ曝露によるより一貫した効果を示し得るかは、不明である。
【0147】
注目すべきことに、デュピルマブの効果は、アレルギー感作の程度の他のインジケーター、例えば、より早い年齢でのＡＤの発症、ならびに研究開始時での喘息およびより高いアレルギー負担などを使用した、より活性のアトピーマーチを有する対象において、より明白であった。しかしながら、追加の分析は、２歳以降のＡＤの発症年齢の患者に対してさえも、デュピルマブによる治療の時に３５歳より若いことは、アトピーマーチを減弱する機会を提供することを示した（図９）。
【0148】
考察
現在の分析は、現在最も大きく最も包括的な中等度～重度のＡＤの臨床試験データベースであるものに対して実施した。大部分が成人であるこのプールされた研究集団（平均、３６歳：中央値、３５歳；範囲、１２～８８歳）は、小児期のアレルギー獲得の最も活性な期間から時間的な隔たりがある、高齢対象におけるアトピーマーチの証拠を提供する。この分析は、デュピルマブがアトピーマーチを妨げることができることを示した。デュピルマブは、標準治療によって治療した対照と比較して、新たなアレルギーの発生および既存のアレルギー状態の悪化の両方を減少させた。
現在の分析は、現在最も大きく最も包括的な中等度～重度のＡＤの臨床試験データベースであるものに対して実施した。大部分が成人であるこのプールされた研究集団（平均、３６歳：中央値、３５歳；範囲、１２～８８歳）は、小児期のアレルギー獲得の最も活性な期間から時間的な隔たりがある、高齢対象におけるアトピーマーチの証拠を提供する。この分析は、デュピルマブがアトピーマーチを妨げることができることを示した。デュピルマブは、標準治療によって治療した対照と比較して、新たなアレルギーの発生および既存のアレルギー状態の悪化の両方を減少させた。
【0149】
サブグループ分析における推定値のシフトは、デュピルマブの治療恩恵は、より若い患者（≦１８歳）、ＡＤを早期に発症した患者（≦２歳）、ベースラインにおいてより重度のＡＤ、およびベースライン喘息対喘息なしの患者に対してより高いように思われたことを明らかにした。より優れた治療恩恵も、アジア人集団と比較して、アトピーの白人の集団において観察された。これは、おそらく、白人群のベースラインでのアレルギーのより多い数に起因し、悪化に対するより高い可能性を提供し、したがって、治療恩恵を示すためのより大きな機会を提供する。アジア人の研究集団と比較して、その他は、白人患者がより多くの重度のアレルギー状態を発症する素質も有し得、それは、２型炎症に対する免疫反応の偏りの程度によって影響を受けることに注目した（Ｒｕｉｔｅｒら， Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ２０１２， ３４：６１７～３２）。
【0150】
休薬期間にデュピルマブ療法を中止することにより、持続性ではあるが減弱した効果が観察されたが、しかしながら、療法の中止の後の経過観察期間に観察された治療恩恵の継続によって証明されるように、デュピルマブ治療が中止された後、アレルギー事象のリバウンドは全く言及されなかった。したがって、デュピルマブ治療は、少なくとも、この研究において治療された患者の経過観察期間にわたって（５デュピルマブ半減期の期間を超えて）、いくらかの継続する疾患修飾を提供し得た。
【0151】
まとめると、このメタ分析は、デュピルマブが疾患修飾性であり得ること、ならびに、それは、実質的に、アトピーマーチを減速させ得ることの最初の既知の証拠を提供する。
【0152】
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態により範囲が限定されるべきではない。実際、当業者であれば、上述の説明および添付の図面から、本明細書に記載のものに加えて本発明には種々の改変があることが明らかになるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。
【0153】
【表6-1】
【表6-2】
【表6-3】
【表6-4】
【表6-5】
【表6-6】
【表6-7】
【表6-8】
【表6-9】
【表6-10】
【表6-11】
【表6-12】
【表6-13】
【表6-14】
【表6-15】
【表6-16】
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図7D】
【図7E】
【図7F】
【図7G】
【図7H】
【図8】
【図9】
【配列表】
【国際調査報告】