特表 2025-501308 非環式チオールプロドラッグ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-17

(54)【発明の名称】非環式チオールプロドラッグ

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/24 20060101AFI20250109BHJP

   A61K 31/661 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 33/06 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 39/02 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20250109BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20250109BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20250109BHJP

   A61K 31/131 20060101ALI20250109BHJP

   C07F 9/165 20060101ALI20250109BHJP

【ＦＩ】

C07F9/24 F CSP

A61K31/661

A61P33/06

A61P3/00

A61P25/28

A61P25/16

A61P25/14

A61P1/16

A61P39/02

A61P29/00 101

A61P19/02

A61K47/54

A61K31/131

C07F9/165 U

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024539918

(86)(22)【出願日】2022-12-28

(85)【翻訳文提出日】2024-08-28

(86)【国際出願番号】 US2022054129

(87)【国際公開番号】W WO2023129576

(87)【国際公開日】2023-07-06

(31)【優先権主張番号】63/296,052

(32)【優先日】2022-01-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/394,760

(32)【優先日】2022-08-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522133196

【氏名又は名称】ライラック セラピューティクス， インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100117606

【弁理士】

【氏名又は名称】安部 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100121186

【弁理士】

【氏名又は名称】山根 広昭

(74)【代理人】

【識別番号】100136423

【弁理士】

【氏名又は名称】大井 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100154449

【弁理士】

【氏名又は名称】谷 征史

(72)【発明者】

【氏名】デサイ， マノージュ チャンドラシンウジ

(72)【発明者】

【氏名】カンマ， シバ アール．

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C206

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C076CC21

4C076CC42

4C076EE59

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086DA34

4C086GA14

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA12

4C086ZA15

4C086ZA22

4C086ZA75

4C086ZA96

4C086ZB15

4C086ZB37

4C086ZC21

4C086ZC37

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206JA51

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA12

4C206ZA15

4C206ZA22

4C206ZA75

4C206ZA96

4C206ZB15

4C206ZB37

4C206ZC21

4C206ZC37

4H050AA01

4H050AA03

4H050AB20

(57)【要約】

本明細書には、非環式チオールプロドラッグ及びその医薬組成物が開示される。プロドラッグ及びその医薬組成物は、医学的障害を処置又は防止するために、たとえば、シスチン蓄積症、シスチン尿症、癌神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、マラリア、非アルコール性脂肪肝疾患、放射能中毒、ヒ素中毒、放射線防護、ウィルソン病、又は関節リウマチなどに使用されうる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ｒ_１は、１０００ダルトン未満の分子量のチオール残基であり、
Ｙは、－ＮＲ_２Ｒ_３であり、
Ｘは、－ＯＲ_４又は－ＳＲ_１であり、
Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、－Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、置換シクロヘテロアルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、置換ヘテロアリールアルケニルであり、又はＲ_２及びＲ_３は、それらが装着されている原子と一緒になってシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロアルケニル環、置換シクロアルケニル環 ヘテロシクロアルキル環、置換ヘテロシクロアルキル環、ヘテロシクロアルケニル環、又は置換ヘテロシクロアルケニル環を形成し、且つ
Ｒ_４は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、置換シクロヘテロアルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり、
ただし、Ｒ_２及びＲ_３は、両方が－Ｈであることはなく、且つＲ_２及びＲ_３が、それらが装着されている原子と一緒になってシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロアルケニル環、置換シクロアルケニル環 ヘテロシクロアルキル環、置換ヘテロシクロアルキル環、ヘテロシクロアルケニル環、又は置換ヘテロシクロアルケニル環を形成しない限り、Ｒ_２及びＲ_３の一方は－Ｈである）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、又は溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ_１が、５００ダルトン未満の分子量のチオール残基である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ_１が、

【化2】

であり、Ｒ_１０１～Ｒ_１０３、Ｒ_１０６、Ｒ_１０９、Ｒ_１１６～_１１８が、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、且つＲ_１０４、Ｒ_１０５、Ｒ_１０７、Ｒ_１０８、Ｒ_１１０～Ｒ_１１５、及びＲ_１１９～Ｒ_１２９が、独立して、－Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ_１０１～Ｒ_１０３、Ｒ_１０６、Ｒ_１０９、Ｒ_１１６～_１１８が、独立して、アルキル又はアルケニルであり、且つＲ_１０４、Ｒ_１０５、Ｒ_１０７、Ｒ_１０８、Ｒ_１１０～Ｒ_１１５、及びＲ_１１９～Ｒ_１２９が、独立して、－Ｈ、アルキル、又はアルケニルである、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ_２及びＲ_３が、独立して、－Ｈ、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリールアルキル、置換アリールアルケニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、置換ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルケニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ_２及びＲ_３が、独立して、－Ｈ、置換アルキル、置換アルケニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、又は置換ヘテロアルケニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ_２及びＲ_３が、独立して、－Ｈ、置換アルキル、又は置換アルケニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ_２及びＲ_３が、独立して、－Ｈ又は－ＣＨＲ_５ＣＯ_２Ｒ_６であり、Ｒ_５が、－Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、置換シクロヘテロアルケニル、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、且つＲ_６が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、又は置換シクロヘテロアルケニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ_２及びＲ_３が、独立して、－Ｈ又は－ＣＨＲ_５ＣＯ_２Ｒ_６であり、Ｒ_５が、－Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、又は置換アルケニルであり、且つＲ_６が、アルキル、アルケニル又はアリールアルケニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ_２及びＲ_３が、独立して、－Ｈ、又は

【化3】

である、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ_２及びＲ_３の一方が－Ｈであり、且つＲ_２及びＲ_３の他方が

【化4】

である、請求項９に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ_４が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又は置換ヘテロアリールアルキルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ_４が、アルキル、アルケニル、アリール、又は置換アリールである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

前記化合物が、

【化5】

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

構造式：

【化6】

の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、又は溶媒和物。

【請求項16】

前記薬学的に許容可能な塩がトリフルオロアセテート塩である、請求項１５に記載の化合物。

【請求項17】

構造式：

【化7】

の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、又は溶媒和物。

【請求項18】

前記薬学的に許容可能な塩がトリフルオロアセテート塩である、請求項１７に記載の化合物。

【請求項19】

構造式：

【化8】

の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、又は溶媒和物。

【請求項20】

前記薬学的に許容可能な塩がトリフルオロアセテート塩である、請求項１９に記載の化合物。

【請求項21】

前記薬学的に許容可能な塩がフマレート塩である、請求項１９に記載の化合物。

【請求項22】

構造式：

【化9】

の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、又は溶媒和物。

【請求項23】

前記薬学的に許容可能な塩がトリフルオロアセテート塩である、請求項２２に記載の化合物。

【請求項24】

前記薬学的に許容可能な塩がフマレート塩である、請求項２２に記載の化合物。

【請求項25】

構造式：

【化10】

の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、又は溶媒和物。

【請求項26】

前記薬学的に許容可能な塩がトリフルオロアセテート塩である、請求項２５に記載の化合物。

【請求項27】

前記薬学的に許容可能な塩がフマレート塩である、請求項２５に記載の化合物。

【請求項28】

請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物のいずれかと薬学的に許容可能な媒質とを含む医薬組成物。

【請求項29】

必要とする患者に治療有効量の請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物のいずれか又は請求項２８に記載の医薬組成物を投与することを含む、シスチン尿症の処置方法。

【請求項30】

必要とする患者に治療有効量の請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物のいずれか又は請求項２８に記載の医薬組成物を投与することを含む、シスチン蓄積症、シスチン尿症、癌神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、マラリア、非アルコール性脂肪肝疾患、放射能中毒、ヒ素中毒、放射線防護、ウィルソン病、又は関節リウマチの処置方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の規定により２０２２年１月３日出願の米国仮出願第６３／２９６，０５２号及び２０２２年８月３日出願の同第６３／３９４，７６０号（各々その全体が本願をもって参照により組み込まれる）に基づく利益を主張する。

【0002】

本明細書には、非環式チオールプロドラッグ及びその医薬組成物が開示される。プロドラッグ及びその医薬組成物は、医学的障害を処置又は防止するために、たとえば、シスチン蓄積症、シスチン尿症、癌神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、マラリア、非アルコール性脂肪肝疾患、放射能中毒、ヒ素中毒、放射線防護、ウィルソン病、関節リウマチなどに使用されうる。

【背景技術】

【0003】

ほとんどの生存生物は、さまざまな反応性化学種、たとえば、反応性酸素種（ＲＯＳ）、反応性窒素種、反応性求電子種、メタロイド、いくつかの抗生物質などから細胞を保護するレドックス緩衝剤の働きをする低分子量（ＬＭＷ）チオールを高濃度で含有する。グルタチオン（ＧＳＨ）は、こうしたＬＭＷチオールのうち最もユビキタスであるが、ある特定の細胞は、他の硫黄化合物、たとえば、システイン（Ｃｙｓ）、ｃ－グルタミルシステイン（ｃＧＣ）、バシリチオール（ＢＳＨ）、マイコチオール（ＭＳＨ）、トリパノチオン（ＴＳＧ）、オボチオール、補酵素Ａ（ＣｏＡ）、エルゴチオニン（ＥＳＨ）などを高濃度で含有する。こうしたさまざまなＬＭＷチオールの濃度及びチオール／ジスルフィド比は、多くの代謝プロセスに必須の細胞内還元性環境のレドックス電位に影響を及ぼす。

【0004】

チオール（－ＳＨ）官能基は、いくつかの薬剤化合物さらにヒト代謝物に見いだされ、有用な性質のユニークな組合せをもたらす。チオール含有薬剤は、ラジカル及び他の毒性求電子体の還元、細胞チオールプールの復元、並びに鉛、ヒ素、銅などの重金属との安定錯体の形成が可能である。このため、チオール薬剤は、ラジカルスカベンジャー、ＧＳＨプロドラッグ、又は金属キレーターの働きをすることによりさまざまな病態を処置可能である。多くのチオール薬剤は、何十年かにわたり使用されてきたうえに、それらの性質の探究の継続により、臨床用途の新しい処置の開発及び最適化についての見識が得られてきた。チオール及びその共役塩基チオラートはまた、良好な求核体であるので、ＲＯＳ／ＲＮＳをはじめとする求電子種に対して反応性である。このため、タンパク質、脂質、及びＤＮＡをはじめとする近くの分子がそれらにより酸化されるのを防止するために、チオール薬剤はＲＯＳ／ＲＮＳスカベンジャーとして使用される。

【0005】

よく知られているチオールは、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）及びその誘導体である。ＮＡＣは、システインプロドラッグ及びＧＳＨ前駆体として作用することが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ研究により示されている。ＮＡＣはまた、タンパク質中のジスルフィド結合の還元、フリーラジカルの捕捉、及び金属に結合して錯体の形成が可能である。しかしながら、その主な薬理学的使用は、アセトアミノフェン毒性に起因して失われたシステイン及びＧＳＨを補充することである。最もよく知られているＮＡＣ製剤は、Ｍｕｃｏｍｙｓｔ^ＴＭ（又はそのジェネリックバージョン）である。アセトアミノフェン過剰投与の処置のために普通は経口投与されるが、その製剤は、強い不愉快な風味を有するので、通常は摂取前にフルーツジュース又はソフトドリンクと混合される。さらに、その製剤の効果的使用に必要とされる処置期間は、経口ＮＡＣに対してより長期の入院及びより高額の全ヘルスケア費用をもたらす（Ｋｏｎｄａｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００７，７：３５５－３５９）。

【0006】

臨床現場で使用される別のチオールは、アミノチオールであるシステアミンである。内因的には、システアミンは、補酵素Ａ分解に由来するが、その血漿中濃度は低い。シスチン蓄積症の処置用としてシステアミンの２つの製剤が承認されており、その際、システアミンは、リソソーム内シスチン蓄積を減少させるように処方される。チオールの臭気、とくにシステアミンなどの低分子量のものは、多くの場合、強くひどく不快である。（Ｂｅｓｏｕｗ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ １８，（２０１３）７８５）。

【0007】

ＮＡＣやシステアミンなどのチオール薬剤は、それらの活性を細胞内で発揮する。必要とされているのは、ＬＭＷチオールの細胞内送達を可能にする新規ストラテジーである。かかるアプローチは、合計用量を低減するとともに投与頻度を低減するであろう。ＬＭＷチオールの細胞内投与は、シスチン尿症、シスチン蓄積症、癌、神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、マラリア、非アルコール性脂肪肝疾患、放射能中毒、ヒ素中毒、ウィルソン病、又は関節リウマチの処置につながりうるとともに（ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｎｂｄ．２０１９．１０４５３０）、これらの化合物の多くの臨床用途を最適化しうる。（Ａｎｎａｌｉｓｅ Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｉ－Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２０１９）１）。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

本開示は、一態様では、構造式（Ｉ）：

【化1】

（式中、Ｒ_１は、１０００ダルトン未満の分子量のチオール残基であり、Ｙは、－ＮＲ_２Ｒ_３であり、Ｘは、－ＯＲ_４又は－ＳＲ_１であり、Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、－Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、置換シクロヘテロアルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、置換ヘテロアリールアルケニルであり、又はＲ_２及びＲ_３は、それらが装着されている原子と一緒になってシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロアルケニル環、置換シクロアルケニル環 ヘテロシクロアルキル環、置換ヘテロシクロアルキル環、ヘテロシクロアルケニル環、又は置換ヘテロシクロアルケニル環を形成し、且つＲ_４は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、置換シクロヘテロアルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ただし、Ｒ_２及びＲ_３は、両方が－Ｈであることはなく、且つＲ_２及びＲ_３が、それらが装着されている原子と一緒になってシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロアルケニル環、置換シクロアルケニル環 ヘテロシクロアルキル環、置換ヘテロシクロアルキル環、ヘテロシクロアルケニル環、又は置換ヘテロシクロアルケニル環を形成しない限り、Ｒ_２及びＲ_３の一方は－Ｈである）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、又は溶媒和物を提供することによりこれらの及び他のニーズを満たす。

【0009】

また、本明細書に記載の化合物の塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、溶媒和物、水和物、代謝物、及びプロドラッグをはじめとする誘導体も提供される。さらに、本明細書に提供される化合物と薬学的に許容可能な媒質とを含む医薬組成物が提供される。

【0010】

医学的障害、たとえば、シスチン尿症、シスチン蓄積症、癌神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、マラリア、非アルコール性脂肪肝疾患、放射能中毒、ヒ素中毒、ウィルソン病、関節リウマチなどの症状の処置、防止、又は回復方法もまた、本明細書に提供される。

【発明を実施するための形態】

【0011】

定義
とくに定義がない限り、本明細書で用いられる技術科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者により普通に理解されるものと同一の意味を有する。ある用語に対して複数の定義が本明細書に存在する場合、とくに明記されていない限り、このセクションのものが優先する。

【0012】

本明細書で用いられる場合、とくに明記されていない限り、数値又は値の範囲を伴う性質との関連で用いられるとき「約」及び「おおよそ」という用語は、値又は値の範囲が依然として特定の性質を記述しつつ当業者に合理的とみなされる範囲内で偏倚しうることを示唆する。具体的には、これとの関連で用いられるとき「約」及び「おおよそ」という用語は、数値又は値の範囲が列挙された値又は値の範囲の５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％変動しうることを示唆する。また、単数形の「ａ」及び「ｔｈｅ」は、とくに文脈上明確に規定されない限り、複数の参照対象を含む。そのため、たとえば、「化合物」への参照は、複数のかかる化合物を含み、「アッセイ」への参照は、１つ以上のアッセイ及び当業者に公知のその均等物への参照を含む。

【0013】

２つの文字間又は記号間にないダッシュ（「－」）は、置換基の装着点を示唆するものとして用いられる。たとえば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２は、炭素原子を介して装着される。化学基の前又は後のダッシュは、便宜的なものであり、化学基は、その通常の意味を失うことなく１つ以上のダッシュを用いて又は用いずに描かれうる。構造中の線を通って描かれた波線は、基の装着点を示唆する。化学的又は構造的に必要とされない限り、方向性は、化学基が書かれる又は名付けられる順序により示唆も暗示もされない。

【0014】

接頭辞「Ｃ_ｕ～ｖ」は、それに続く基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示唆する。ｕ～ｖ個の炭素は、ｕ＋１～ｖ、ｕ＋２～ｖ、ｕ＋３＋ｖ個などの炭素、ｕ＋１～ｕ＋３～ｖ、ｕ＋１～ｕ＋４～ｖ、ｕ＋２～ｕ＋４～ｖ個などを含み、ｕ及びｖのすべての可能な並替えをカバーすることが理解されるべきである。

【0015】

「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、親アルカンの単一炭素原子から１個の水素原子の除去により誘導される飽和又は不飽和の分岐状、直鎖状、又は環状１価炭化水素基を意味する。典型的アルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、たとえば、プロパン－１－イル、プロパン－２－イルなど、ブチル、たとえば、ブタン－１－イル、ブタン－２－イル、２－メチル－プロパン－１－イル、２－メチル－プロパン－２－イルなど、その他が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２０個の炭素原子を含む（Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル）。他の実施形態では、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を含む（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）。そのほか他の実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を含む（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）。

【0016】

「アルケニル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子の除去により誘導される少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和の分岐状、直鎖状、又は環状アルキル基を意味する。この基は、二重結合の周りがｃｉｓ又はｔｒａｎｓコンフォメーションのどちらかでありうる。典型的アルケニル基としては、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、たとえば、プロプ－１－エン－１－イル、プロプ－１－エン－２－イル、プロプ－２－エン－１－イル（アリル）、プロプ－２－エン－２－イル、シクロプロプ－１－エン－１－イル、シクロプロプ－２－エン－１－イル、ブテニル、たとえば、ブト－１－エン－１－イル、ブト－１－エン－２－イル、２－メチル－プロプ－１－エン－１－イル、ブト－２－エン－１－イル、ブト－２－エン－１－イル、ブト－２－エン－２－イル、ブタ－１，３－ジエン－１－イル、ブタ－１，３－ジエン－２－イル、シクロブト－１－エン－１－イル、シクロブト－１－エン－３－イル、シクロブタ－１，３－ジエン－１－イルなど、その他が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１～２０個の炭素原子を含む（Ｃ_１～Ｃ_２０アルケニル）。他の実施形態では、アルケニル基は、１～１０個の炭素原子を含む（Ｃ_１～Ｃ_１０アルケニル）。そのほか他の実施形態では、アルケニル基は、１～６個の炭素原子を含む（Ｃ_１～Ｃ_６アルケニル）。

【0017】

「アルキニル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子の除去により誘導される少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する不飽和の分岐状、直鎖状、又は環状アルキル基を意味する。典型的アルキニル基としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、たとえば、プロプ－１－イン－１－イル、プロプ－２－イン－１－イルなど、ブチニル、たとえば、ブト－１－イン－１－イル、ブト－１－イン－３－イル、ブト－３－イン－１－イルなど、その他が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、１～２０個の炭素原子を含む（Ｃ_１～Ｃ_２０アルキニル）。他の実施形態では、アルキニル基は、１～１０個の炭素原子を含む（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキニル）。そのほか他の実施形態では、アルキニル基は、１～６個の炭素原子を含む（Ｃ_１～Ｃ_６アルキニル）。

【0018】

「アリール」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、本明細書に定義される親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子の除去により誘導される１価芳香族炭化水素基を意味する。典型的アリール基としては、限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２，４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどに由来する基が挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～２０個の炭素原子を含む（Ｃ_６～Ｃ_２０アリール）。他の実施形態では、アリール基は、６～１５個の炭素原子を含む（Ｃ_６～Ｃ_１５アリール）。そのほか他の実施形態では、アリール基は、６～１０個の炭素原子を含む（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）。

【0019】

「アリールアルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ^３炭素原子に結合された水素原子の１つが本明細書に定義されるアリール基に置き換えられた非環式アルキル基を意味する。典型的アリールアルキル基としては、限定されるものではないが、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基は、（Ｃ_６～Ｃ_３０）アリールアルキルであり、たとえば、アリールアルキル基のアルキル部分は（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、且つアリール部分は（Ｃ_６～Ｃ_２０）アリールである。他の実施形態では、アリールアルキル基は、（Ｃ_６～Ｃ_２０）アリールアルキルであり、たとえば、アリールアルキル基のアルキル部分は（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルであり、且つアリール部分は（Ｃ_６～Ｃ_１２）アリールである。そのほか他の実施形態では、アリールアルキル基は、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリールアルキルであり、たとえば、アリールアルキル基のアルキル部分は（Ｃ_１～Ｃ_５）アルキルであり、且つアリール部分は（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールである。

【0020】

「アリールアルケニル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、炭素原子に結合された水素原子の１つが本明細書に定義されるアリール基に置き換えられた非環式アルケニル基を意味する。いくつかの実施形態では、アリールアルケニル基は、（Ｃ_６～Ｃ_３０）アリールアルケニルであり、たとえば、アリールアルケニル基のアルケニル部分は（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルケニルであり、且つアリール部分は（Ｃ_６～Ｃ_２０）アリールである。他の実施形態では、アリールアルケニル基は、（Ｃ_６～Ｃ_２０）アリールアルケニルであり、たとえば、アリールアルケニル基のアルケニル部分は（Ｃ_１～Ｃ_８）アルケニルであり、且つアリール部分は（Ｃ_６～Ｃ_１２）アリールである。そのほか他の実施形態では、アリールアルケニル基は、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリールアルケニルであり、たとえば、アリールアルケニル基のアルケニル部分は（Ｃ_１～Ｃ_５）アルケニルであり、且つアリール部分は（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールである。

【0021】

「アリールアルキニル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、炭素原子に結合された水素原子の１つが本明細書に定義されるアリール基に置き換えられた非環式アルキニル基を意味する。いくつかの実施形態では、アリールアルキニル基は、（Ｃ_６～Ｃ_３０）アリールアルキニルであり、たとえば、アリールアルキニル基のアルキニル部分は（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキニルであり、且つアリール部分は（Ｃ_６～Ｃ_２０）アリールである。他の実施形態では、アリールアルキニル基は、（Ｃ_６～Ｃ_２０）アリールアルキニルであり、たとえば、アリールアルケニル基のアルキニル部分は（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキニルであり、且つアリール部分は（Ｃ_６～Ｃ_１２）アリールである。そのほか他の実施形態では、アリールアルキニル基は、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリールアルキニルであり、たとえば、アリールアルキニル基のアルキニル部分は（Ｃ_１～Ｃ_５）アルキニルであり、且つアリール部分は（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールである。

【0022】

「シクロアルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、親シクロアルカンの単一炭素原子から１個の水素原子の除去により誘導される飽和環式１価炭化水素基を意味する。典型的シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルシコペンテニルなど、その他が挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～２０個の炭素原子を含む（Ｃ_１～Ｃ_１５シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキル基は、３～１０個の炭素原子を含む（Ｃ_１～Ｃ_１０シクロアルキル）。そのほか他の実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の炭素原子を含む（Ｃ_１～Ｃ_８シクロアルキル）。「環式１価炭化水素基」という用語には、単一基と３～１２個の炭素原子とを有する多環式炭化水素環系も含まれる。模範的多環式シクロアルキル環としては、たとえば、ノルボルニル、ピニル、及びアダマンチルが挙げられる。

【0023】

「シクロアルケニル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、親シクロアルケンの単一炭素原子から１個の水素原子の除去により誘導される不飽和環式１価炭化水素基を意味する。典型的シクロアルケニル基としては、限定されるものではないが、シクロプロペン、シクロブテンシクロペンテンなど、その他が挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、３～２０個の炭素原子を含む（Ｃ_１～Ｃ_２０シクロアルケニル）。他の実施形態では、シクロアルケニル基は、３～１０個の炭素原子を含む（Ｃ_１～Ｃ_１０シクロアルケニル）。そのほか他の実施形態では、シクロアルケニル基は、３～８個の炭素原子を含む（Ｃ_１～Ｃ_８シクロアルケニル）。「環式１価炭化水素基」という用語には、単一基と３～１２個の炭素原子とを有する多環式炭化水素環系も含まれる。

【0024】

「シクロヘテロアルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、炭素原子の１つ以上（及び任意にいずれかの関連水素原子）が各々互いに独立して以下の「ヘテロアルキル」に定義されるものと同一又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基に置き換えられた本明細書に定義されるシクロアルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、シクロヘテロアルキル基は、３～２０個の炭素原子及びヘテロ原子を含む（_１～２０シクロヘテロアルキル）。他の実施形態では、シクロヘテロアルキル基は、３～１０個の炭素原子及びヘテロ原子を含む（_１～１０シクロヘテロアルキル）。そのほか他の実施形態では、シクロヘテロアルキル基は、３～８個の炭素原子及びヘテロ原子を含む（_１～８シクロヘテロアルキル）。「環式１価ヘテロアルキル基」という用語には、単一基と３～１２個の炭素原子と少なくとも１個のヘテロ原子とを有する多環式ヘテロアルキル環系も含まれる。

【0025】

「シクロヘテロアルケニル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、炭素原子の１つ以上（及び任意にいずれかの関連水素原子）が各々互いに独立して以下の「ヘテロアルケニル」に定義されるものと同一又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基に置き換えられた本明細書に定義されるシクロアルケニル基を意味する。いくつかの実施形態では、シクロヘテロアルケニル基は、３～２０個の炭素原子及びヘテロ原子を含む（_１～２０シクロヘテロアルケニル）。他の実施形態では、シクロヘテロアルケニル基は、３～１０個の炭素原子及びヘテロ原子を含む（_{１～１０）}シクロヘテロアルケニル）。そのほか他の実施形態では、シクロヘテロアルケニル基は、３～８個の炭素原子及びヘテロ原子を含む（_１～８シクロヘテロアルケニル）。「環式１価ヘテロアルケニル基」という用語には、単一基と３～１２個の炭素原子と少なくとも１個のヘテロ原子とを有する多環式ヘテロアルケニル環系も含まれる。

【0026】

「化合物」は、本明細書に開示される構造式に包含される化合物を意味し、本明細書に構造が開示される式の範囲内のいずれの具体的化合物も含む。化合物は、その化学構造及び／又は化学名のどちらかで同定されうる。化学構造は、化合物のアイデンティティーの決定因子である。本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含有しうるので、二重結合異性体（すなわちジオメトリックアイソマー）、エナンチオマー、ジアステレオマーなどのステレオアイソマーとして存在しうる。それゆえ、本明細書に描かれる化学構造は、構造に描かれるステレオアイソマー的純粋形（たとえば、ジオメトリー的純粋形、エナンチオマー的純粋形、又はジアステレオマー的純粋形）を包含する。本明細書に描かれる化学構造は、描かれる化合物のエナンチオメリック及びステレオアイソメリック誘導体も包含する。エナンチオメリック及びステレオアイソメリック混合物は、当業者に周知の分離技術又はキラル合成技術を用いてそれらの成分エナンチオマー又はステレオアイソマーに分割可能である。化合物はまた、エノール形、ケト形、及びそれらの混合物をはじめとするいくつかの互変異性形で存在しうる。それゆえ、本明細書に描かれる化学構造は、例示される化合物のすべての可能な互変異性形を包含する。記載の化合物はまた、１つ以上の原子が従来から天然に見いだされる原子質量とは異なる原子質量を有する同位体標識化合物を含む。本明細書に開示される化合物に組み込みうる同位体の例としては、限定されるものではないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏなどが挙げられる。化合物は、非溶媒和形さらには溶媒和形（水和形を含む）で存在しうる。一般的には、化合物は、水和又は溶媒和されうる。ある特定の化合物は、複数の結晶形又はアモルファス形で存在しうる。一般的には、すべての物理形は、本明細書で企図される使用に関して等価であり、本開示の範囲内にあることが意図される。さらに、化合物の部分構造が例示されたとき、そのブラケットは、分子の残りの部分への部分構造の装着点を示唆することが理解されるべきである。

【0027】

「ハロ」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、基－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉを意味する。

【0028】

「ヘテロアルキル」は、炭素原子の１つ以上（及び任意にいずれかの関連水素原子）が各々互いに独立して同一又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基に置き換えられたアルキル（基）を意味する。炭素原子を置換え可能な典型的ヘテロ原子又はヘテロ原子基としては、限定されるものではないが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ－、－Ｓｉ－、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ－など、及びそれらの組合せが挙げられる。ヘテロ原子又はヘテロ原子基は、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基の内側位置のいずれかに配置されうる。これらの基に含まれうる典型的ヘテロ原子基としては、限定されるものではないが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｏ－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｏ－Ｓ－、－ＮＲ^５０１Ｒ^５０２、＝Ｎ－Ｎ＝、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｎ－ＮＲ^５０３Ｒ^４０４、－ＰＲ^５０５－、－Ｐ（Ｏ）_２－、－ＰＯＲ^５０６－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）_２－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳｎＲ^５０７Ｒ^５０８などが挙げられ、その場合、Ｒ^５０１、Ｒ^５０２、Ｒ^５０３、Ｒ^５０４、Ｒ^５０５、Ｒ^５０６、Ｒ^５０７、及びＲ^５０８は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～２０個の炭素原子及びヘテロ原子を含む（_１～２０ヘテロアルキル）。他の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～１０個の炭素原子及びヘテロ原子を含む（_１～１０ヘテロアルキル）。そのほか他の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～６個の炭素原子及びヘテロ原子を含む（_１～６ヘテロアルキル）。

【0029】

「ヘテロアルケニル」は、炭素原子の１つ以上（及び任意にいずれかの関連水素原子）が各々互いに独立して同一又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基に置き換えられたアルケニル基を意味する。炭素原子を置換え可能な典型的ヘテロ原子又はヘテロ原子基としては、限定されるものではないが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ－、－Ｓｉ－、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ－など、及びそれらの組合せが挙げられる。ヘテロ原子又はヘテロ原子基は、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基の内側位置のいずれかに配置されうる。これらの基に含まれうる典型的ヘテロ原子基としては、限定されるものではないが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｏ－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｏ－Ｓ－、－ＮＲ^５０１Ｒ^５０２、＝Ｎ－Ｎ＝、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｎ－ＮＲ^５０３Ｒ^４０４、－ＰＲ^５０５－、－Ｐ（Ｏ）_２－、－ＰＯＲ^５０６－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）_２－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳｎＲ^５０７Ｒ^５０８などが挙げられ、その場合、Ｒ^５０１、Ｒ^５０２、Ｒ^５０３、Ｒ^５０４、Ｒ^５０５、Ｒ^５０６、Ｒ^５０７、及びＲ^５０８は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、１～２０個の炭素原子及びヘテロ原子を含む（_１～２０ヘテロアルケニル）。他の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、１～１０個の炭素原子及びヘテロ原子を含む（_１～１０ヘテロアルケニル）。そのほか他の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、１～６個の炭素原子及びヘテロ原子を含む（_１～６ヘテロアルケニル）。

【0030】

「ヘテロアリール」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、本明細書に定義される親ヘテロ芳香環系の単一原子から１個の水素原子の除去により誘導される１価ヘテロ芳香族基を意味する。典型的ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、アクリジン、β－カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５～２０個の環原子を含む（５～２０員ヘテロアリール）。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１０個の環原子を含む（５～１０員ヘテロアリール）。模範的ヘテロアリール基としては、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、及びピラジンに由来するものが挙げられる。

【0031】

「ヘテロアリールアルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ^３炭素原子に結合された水素原子の１つがヘテロアリール基に置き換えられた非環式アルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６～２１員ヘテロアリールアルキルであり、たとえば、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分は（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、且つヘテロアリール部分は５～１５員ヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリールアルキルは、６～１３員ヘテロアリールアルキルであり、たとえば、アルキル部分は（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、且つヘテロアリール部分は５～１０員ヘテロアリールである。

【0032】

「ヘテロアリールアルケニル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、炭素原子に結合された水素原子の１つがヘテロアリール基に置き換えられた非環式アルケニル基を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールアルケニル基は、６～２１員ヘテロアリールアルキルであり、たとえば、ヘテロアリールアルケニルのアルケニル部分は（Ｃ_１～Ｃ_６）アルケニルであり、且つヘテロアリール部分は５～１５員ヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリールアルケニルは、６～１３員ヘテロアリールアルケニルであり、たとえば、アルケニル部分は（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、且つヘテロアリール部分は５～１０員ヘテロアリールである。

【0033】

「ヘテロアリールアルキニル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、炭素原子に結合された水素原子の１つがヘテロアリール基に置き換えられた非環式アルケニル基を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールアルキニル基は、６～２１員ヘテロアリールアルキルであり、たとえば、ヘテロアリールアルキニルのアルキニル部分は（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキニルであり、且つヘテロアリール部分は５～１５員ヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリールアルキニルは、６～１３員ヘテロアリールアルキニルであり、たとえば、アルキニル部分は（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、且つヘテロアリール部分は５～１０員ヘテロアリールである。

【0034】

「水和物」は、化学量論的割合で付加物の形成をもたらす本明細書に記載の化合物の結晶格子中への水の組込みを意味する。水和物の作製方法は、限定されるものではないが、水蒸気を含有する雰囲気、水を含む剤形での貯蔵、又はルーチン医薬処理ステップ、たとえば、結晶化（すなわち、水又は混合水性溶媒から）、凍結乾燥、湿式顆粒化、水性フィルム被覆、スプレー乾燥などを含む。水和物はまた、ある特定の状況下では、水蒸気への暴露の際又は水中への無水材料の懸濁の際に結晶性溶媒和物から形成されうる。水和物はまた、２つ以上の形で結晶化し水和物多形をもたらしうる。たとえば、（Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，Ｋ．，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，ｐｐ．２０２－２０５ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ，（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９）を参照されたい。水和物の以上の調製方法は、十分に当業者の範囲内にあり、完全に従来のものであり、当該技術の典型的な枠を超えた実験をなんら必要としない。水和物は、当業者に周知の方法、たとえば、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折、偏光光学顕微鏡法、サーマル顕微鏡法、熱重量測定、示差熱分析、示差走査熱量測定、ＩＲ分光法、ラマン分光法、ＮＭＲ分光法などにより特徴付け及び／又は分析されうる。（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．，Ｃｈａｐｔｅｒ ６，ｐｐ．２０５－２０８ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ，（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）。そのほか、多くの営利会社は、たとえば、ＨＯＬＯＤＩＡＧ，Ｐｈａｒｍａｐａｒｃ ＩＩ，Ｖｏｉｅ ｄｅ ｌ’Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，２７１００ Ｖａｌ ｄｅ Ｒｅｕｉｌ，Ｆｒａｎｃｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｏｌｏｄｉａｇ．ｃｏｍ）など、水和物の調製及び／又は特徴付けを含むサービスをルーチンで提供する。

【0035】

「親芳香環系」は、共役ｐ電子系を有する不飽和環式又は多環式環系を意味する。具体的には、「親芳香環系」の定義内に含まれるのは、環の１つ以上が芳香族であり且つ環の１つ以上が飽和又は不飽和である縮合環系、たとえば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどである。典型的親芳香環系としては、限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２，４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられる。

【0036】

「親ヘテロ芳香環系」は、１個以上の炭素原子（及び任意にいずれかの関連水素原子）が各々独立して同一又は異なるヘテロ原子に置き換えられた親芳香環系を意味する。炭素原子を置き換える典型的ヘテロ原子としては、限定されるものではないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられる。具体的には、「親ヘテロ芳香環系」の定義内に含まれるのは、環の１つ以上が芳香族であり且つ環の１つ以上が飽和又は不飽和である縮合環系、たとえば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどである。典型的親ヘテロ芳香環系としては、限定されるものではないが、アルシンドール、カルバゾール、ｂ－カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられる。

【0037】

「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する化合物の塩を意味する。かかる塩としては、（１）無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成される、又は有機酸、たとえば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト工酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などで形成される酸付加塩、或いは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンに置き換えられたときに、又は有機塩基、たとえば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどに配位したときに形成される塩が挙げられる。

【0038】

「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ（～を防止すること）」又は「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（防止）」は、疾患又は障害を患うリスクの低減（すなわち、疾患に晒されたり又は疾患の素因を有したりしうるが疾患の症状をまだ経験も発症もしていない患者において疾患の臨床症状の少なくとも１つを発生させないようにすること）を意味する。疾患又は障害を防止するための又はその防止のための治療剤の適用は、「予防」として知られる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、長期間にわたる長期副作用がより少ないため優れた予防を提供する。

【0039】

本明細書で用いられる「プロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために体内での変換を必要とする薬剤分子の誘導体を意味する。プロドラッグは、多くの場合、必ずとは限らないが、親薬剤に変換されるまで薬理学的に不活性である。

【0040】

本明細書で用いられる「プロモイエティー」は、薬剤分子内の官能基をマスクするために使用されたときに薬剤をプロドラッグに変換する保護基の形態を意味する。典型的には、プロモイエティーは、酵素的又は非酵素的手段によりｉｎ ｖｉｖｏで切断される結合を介して薬剤に装着されるであろう。

【0041】

「保護基」は、分子中の反応性官能基に装着されたときに化学合成時の官能基の反応性をマスク、低減、又は防止する一群の原子を意味する。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，（Ｗｉｌｅｙ，２^ｎｄ ｅｄ．１９９１）及びＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｖｏｌｓ．１－８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１－１９９６）に見いだされうる。代表的アミノ保護基としては、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的ヒドロキシ保護基としては、限定されるものではないが、ヒドロキシ基にアシル化又はアルキル化のどちらかが行われるもの、たとえば、ベンジルエーテル及びトリチルエーテル、さらにはアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、及びアリルエーテルが挙げられる。

【0042】

「溶媒和物」は、化学量論的割合で付加物の形成をもたらす本明細書に記載の化合物の結晶格子中への溶媒の組込みを意味する。溶媒和物の作製方法は、限定されるものではないが、溶媒を含有する雰囲気、溶媒を含む剤形での貯蔵、又はルーチン医薬処理ステップ、たとえば、結晶化（すなわち、溶媒又は混合溶媒から）蒸気拡散などを含む。溶媒和物はまた、ある特定の状況下では、溶媒への暴露の際に又は溶媒中の懸濁材料により他の結晶性溶媒和物又は水和物から形成されうる。溶媒和物はまた、２つ以上の形で結晶化し溶媒和物多形をもたらしうる。たとえば、（Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，Ｋ．，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，ｐｐ．２０２－２０５ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ，（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９））を参照されたい。溶媒和物の以上の調製方法は、十分に当業者の範囲内にあり、完全に従来のものであり、当該技術の典型的な枠を超えた実験をなんら必要としない。溶媒和物は、当業者に周知の方法、たとえば、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折、偏光光学顕微鏡法、サーマル顕微鏡法、熱重量測定、示差熱分析、示差走査熱量測定、ＩＲ分光法、ラマン分光法、ＮＭＲ分光法などにより特徴付け及び／又は分析されうる。（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．，Ｃｈａｐｔｅｒ ６，ｐｐ．２０５－２０８ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ，（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）。そのほか、多くの営利会社は、たとえば、ＨＯＬＯＤＩＡＧ，Ｐｈａｒｍａｐａｒｃ ＩＩ，Ｖｏｉｅ ｄｅ ｌ’Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，２７１００ Ｖａｌ ｄｅ Ｒｅｕｉｌ，Ｆｒａｎｃｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｏｌｏｄｉａｇ．ｃｏｍ）など、溶媒和物の調製及び／又は特徴付けを含むサービスをルーチンで提供する。

【0043】

「置換」は、具体的に示された基（ｇｒｏｕｐ又はｒａｄｉｃａｌ）を修飾するために用いられるとき、具体的に示された基の水素原子の１つ以上が各々互いに独立して同一又は異なる置換基に置き換えられることを意味する。具体的に示された基の飽和炭素原子の置換に有用な置換基としては、Ｒ^ａ、ハロ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲ^ｂ、－ＳＲ^ｂ、－Ｓ－、＝Ｓ、－ＮＲ^ｃＲ^ｃ、＝ＮＲ^ｂ、＝Ｎ－ＯＲ^ｂ、トリハロメチル、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ_２、－Ｎ－ＯＲ^ｂ、－Ｎ－ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、＝Ｎ_２、－Ｎ_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＮＲ^ｃ、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（Ｏ－）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（ＯＲ^ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｂ－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－Ｃ（ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－ＯＣ（ＮＣＮ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｓ）Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ｂＣ（ＮＣＮ）ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｓ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｓ）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｂ、及び－ＮＲ^ｂＣ（ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ（式中、各Ｒ^ａは、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、各Ｒ^ｂは、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり、且つ各Ｒ^ｃは、独立して、Ｒ^ｂであり、或いは代替的に２つのＲ^ｃは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５、６、若しくは７員シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、又はアリール基融合シクロヘテロアルキルを形成するとともに、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される同一又は異なる追加のヘテロ原子を１～４個任意に含みうる）が挙げられる。具体例として、－ＮＲ^ｃＲ^ｃは、－ＮＨ_２、－ＮＨ－アルキル、Ｎ－ピロリジニル、及びＮ－モルホリニルを含むものとする。他の実施形態では、具体的に示された基の飽和炭素原子の置換に有用な置換基としては、Ｒ^ａ、ハロ、－ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｃ、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＮＲ^ｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、及び－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ（式中、各Ｒ^ａは、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、各Ｒ^ｂは、独立して、水素、Ｒ^ａ、ヘテロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、且つ各Ｒ^ｃは、独立して、Ｒ^ｂであり、又は代替的に２つのＲ^ｃは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５、６、７員シクロヘテロアルキル環を形成する）が挙げられる。

【0044】

具体的に示された基の不飽和炭素原子の置換に有用な置換基としては、－Ｒ^ａ、ハロ、－Ｏ－、－ＯＲ^ｂ、－ＳＲ^ｂ、－Ｓ－、－ＮＲ^ｃＲ^ｃ、トリハロメチル、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（Ｏ－）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（ＯＲ^ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－Ｃ（ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＮＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｓ）Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｂ－ＮＲ^ｂＣ（ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、及び－Ｃ（ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｂＣ（ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ（式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは、先に定義された通りである）が挙げられる。他の実施形態では、具体的に示された基の不飽和炭素原子の置換に有用な置換基としては、－Ｒ^ａ、ハロ、－ＯＲ^ｂ、－ＳＲ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｃ、トリハロメチル、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＮＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、及び－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは、先に定義された通りである）が挙げられる。

【0045】

ヘテロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基の窒素原子の置換に有用な置換基としては、限定されるものではないが、－Ｒ^ａ、－Ｏ－、－ＯＲ^ｂ、－ＳＲ^ｂ、－Ｓ－、－ＮＲ^ｃＲ^ｃ、トリハロメチル、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（Ｏ－）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（ＯＲ^ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－Ｃ（ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｓ）Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｂ－ＮＲ^ｂＣ（ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、及び－Ｃ（ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｂＣ（ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ（式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは、先に定義された通りである）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基の窒素原子の置換に有用な置換基としては、Ｒ^ａ、ハロ、－ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｃ、トリハロメチル、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＮＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ及び－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは、先に定義された通りである）が挙げられる。

【0046】

他の具体的に示された基又は原子の置換に有用な以上のリストからの置換基は、当業者には明らかであろう。

【0047】

具体的に示された基の置換に使用される置換基は、典型的には、以上に具体的に示された各種基から選択される同一又は異なる基の１つ以上でさらに置換可能である。

【0048】

「被験者」、「個体」、又は「患者」は、本明細書では互換的に用いられ、脊椎動物、好ましくは哺乳動物を意味する。哺乳動物としては、限定されるものではないが、ネズミ、齧歯動物、サル、ヒト、農場動物、スポーツ動物、及びペットが挙げられる。

【0049】

いずれかの疾患又は障害の「ｔｒｅａｔｉｎｇ（～を処置すること）」又は「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（処置）」は、いくつかの実施形態では、疾患又は障害を回復すること（すなわち、疾患の発生又はその臨床症状の少なくとも１つを抑止又は低減すること）を意味する。処置はまた、疾患の発生又は臨床症状の少なくとも１つを回復、抑止、又は防止するための先制投与又は予防投与を含むものとみなされうる。さらなる特徴として、提示される処置は、多年にわたり長期副作用の可能性がより低い。他の実施形態では、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（～を処置すること）」又は「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（処置）」は、患者により見分けられないおそれのある少なくとも１つの物理的パラメーターを回復することを意味する。さらに他の実施形態では、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（～を処置すること）」又は「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（処置）」は、物理的に（たとえば、見分けられる症状の安定化）、生理学的に（たとえば、物理的パラメーターの安定化）、又はその両方のどれかで疾患又は障害を阻害することを意味する。さらに他の実施形態では、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（～を処置すること）」又は「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（処置）」は、疾患又は障害の発症を遅延すことを意味する。

【0050】

「治療有効量」は、疾患を処置するために患者に投与されたときに疾患を処置するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに処置される患者の年齢、体重、吸着、分布、代謝、排泄などに依存して変動するであろう。

【0051】

「媒質」は、被験者への化合物の投与に用いられる希釈剤、賦形剤、又は担体を意味する。いくつかの実施形態では、媒質は薬学的に許容可能である。

【0052】

化合物
本明細書には、構造式（Ｉ）：

【化2】

（式中、各Ｒ_１は、独立して、１０００ダルトン未満の分子量のチオール残基であり、Ｙは、－ＮＲ_２Ｒ_３であり、Ｘは、－ＯＲ_４又は－ＳＲ_１であり、Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、－Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、置換シクロヘテロアルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、置換ヘテロアリールアルケニルであり、又はＲ_２及びＲ_３は、それらが装着されている原子と一緒になってシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロアルケニル環、置換シクロアルケニル環 ヘテロシクロアルキル環、置換ヘテロシクロアルキル環、ヘテロシクロアルケニル環、又は置換ヘテロシクロアルケニル環を形成し、且つＲ_４は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、置換シクロヘテロアルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ただし、Ｒ_２及びＲ_３は、両方が－Ｈであることはなく、且つＲ_２及びＲ_３が、それらが装着されている原子と一緒になってシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロアルケニル環、置換シクロアルケニル環 ヘテロシクロアルキル環、置換ヘテロシクロアルキル環、ヘテロシクロアルケニル環、又は置換ヘテロシクロアルケニル環を形成しない限り、Ｒ_２及びＲ_３の一方は－Ｈである）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、又は溶媒和物が提供される。

【0053】

いくつかの実施形態では、各Ｒ_１は、独立して、５００ダルトン未満の分子量のチオール残基である。他の実施形態では、Ｒ_１は、

【化3】

であり、Ｒ_１０１～Ｒ_１０３、Ｒ_１０６、Ｒ_１０９、Ｒ_１１６～_１１８は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、且つＲ_１０４、Ｒ_１０５、Ｒ_１０７、Ｒ_１０８、Ｒ_１１０～Ｒ_１１５、及びＲ_１１９～Ｒ_１２９は、独立して、－Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルである。そのほか他の実施形態では、Ｒ_１０１～Ｒ_１０３、Ｒ_１０６、Ｒ_１０９、Ｒ_１１６～_１１８は、独立して、アルキル又はアルケニルである。そのほか他の実施形態では、Ｒ_１０４、Ｒ_１０５、Ｒ_１０７、Ｒ_１０８、Ｒ_１１０～Ｒ_１１５、及びＲ_１１９～Ｒ_１２９は、独立して、－Ｈ、アルキル、又はアルケニルである。

【0054】

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルキニル、置換アリール、又は置換ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ_１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、－ＮＨ_２又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１３０置換ヘテロアリール（式中、Ｒ_１３０は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルである）である。そのほか他の実施形態では、Ｒ_１３０は、アルキル又はアルケニルである。

【0055】

いくつかの実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、－Ｈ、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリールアルキル、置換アリールアルケニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、置換ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルケニルである。他の実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、－Ｈ、置換アルキル、置換アルケニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、又は置換ヘテロアルケニルである。そのほか他の実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、－Ｈ、置換アルキル、又は置換アルケニルである。

【0056】

いくつかの実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、－Ｈ又は－ＣＨＲ_５ＣＯ_２Ｒ_６であり、Ｒ_５は、－Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、置換シクロヘテロアルケニル、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、且つＲ_６は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、又は置換シクロヘテロアルケニルである。他の実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、－Ｈ又は－ＣＨＲ_５ＣＯ_２Ｒ_６であり、Ｒ_５は、－Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、又は置換アルケニルであり、且つＲ_６は、アルキル、アルケニル又はアリールアルケニルである。そのほか他の実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、－Ｈ、又は

【化4】

である。そのほか他の実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３の一方は－Ｈであり、且つＲ_２及びＲ_３の他方は

【化5】

である。

【0057】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、又は置換ヘテロアリールアルキルである。他の実施形態では、Ｒ_４は、アルキル、アルケニル、アリール、又は置換アリールである。

【0058】

いくつかの実施形態では、構造式：

【化6】

の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、又は溶媒和物が提供される。他の実施形態では、薬学的に許容可能な塩はトリフルオロアセテート塩である。

【0059】

いくつかの実施形態では、構造式：

【化7】

の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、又は溶媒和物が提供される。他の実施形態では、薬学的に許容可能な塩はトリフルオロアセテート塩である。

【0060】

いくつかの実施形態では、構造式：

【化8】

の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、又は溶媒和物が提供される。他の実施形態では、薬学的に許容可能な塩はトリフルオロアセテート塩である。そのほか他の実施形態では、薬学的に許容可能な塩はフマレート塩である。

【0061】

いくつかの実施形態では、構造式：

【化9】

の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、又は溶媒和物が提供される。他の実施形態では、薬学的に許容可能な塩はトリフルオロアセテート塩である。そのほか他の実施形態では、薬学的に許容可能な塩はフマレート塩である。

【0062】

いくつかの実施形態では、構造式：

【化10】

の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、又は溶媒和物が提供される。他の実施形態では、薬学的に許容可能な塩はトリフルオロアセテート塩である。そのほか他の実施形態では、薬学的に許容可能な塩はフマレート塩である。

【0063】

構造式（Ｉ）の化合物は、以下の表１に例示される。表１に例示される化合物が遊離アミンを含むとき、描かれる構造は、アミンの代わりのアミンのトリフルオロアセテート塩を任意に含みうることが理解されるべきである。

【表1】

【0064】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

【化11】

からなる群から選択される。

【0065】

組成物及び投与方法
本明細書に提供される組成物は、本明細書に記載の疾患又は障害の症状の１つ以上の防止、処置、又は回復に有用な治療有効量の１つ以上の本明細書に提供される化合物と媒質とを含有する。本明細書に提供される化合物の投与に好適な媒質は、特定投与モードに好適な当業者に公知のいずれかのかかる担体を含む。そのほか、化合物は、組成物中の唯一の活性成分として製剤化されうるか、又は他の活性成分と組み合わされうる。

【0066】

組成物は、１つ以上の本明細書に提供される化合物を含有する。化合物は、いくつかの実施形態では、経口投与用として溶液剤、サスペンジョン剤、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤、エリキシル剤などの、又は非経口投与、さらには外用投与、経真皮投与、並びにネブライザー、加圧計量用量インヘラー、及び乾燥粉末インヘラーを介する経口吸入用として無菌溶液剤やサスペンジョン剤などの好適な調製物に製剤化される。いくつかの実施形態では、以上に記載の化合物は、当技術分野で周知の技術及び手順を用いて組成物に製剤化される（たとえば、Ａｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）を参照されたい）。

【0067】

組成物において、有効濃度の１つ以上の化合物又はその誘導体は、好適な媒質と混合される。化合物は、以上に記載の製剤化の前に、対応する塩、エステル、エノールエーテル又はエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、イオン対、水和物、又はプロドラッグとして誘導体化されうる。組成物中の化合物の濃度は、投与の際、本明細書に記載の疾患又は障害を処置しその症状の１つ以上の防止又は回復をもたらす量で送達するのに有効なものである。いくつかの実施形態では、組成物は、単回投与量投与用として製剤化される。組成物を製剤化するために、重量分率の化合物は、処置病態の軽減、防止、又は症状の１つ以上の回復が行われるように有効濃度で選択媒質中に溶解、懸濁、分散、さもなければ混合される。

【0068】

活性化合物は、処置患者に及ぼす望ましくない副作用の不在下で治療有用効果を発揮するのに十分な量で媒質中に含まれる。治療有効濃度は、当業者に周知のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ系で化合物を検査することにより経験的に予測されうるとともに、次いで、それからヒトへの投与量に関して推断されうる。次いで、ヒト用量は、典型的には臨床トライアルでファインチューニングされ、奏効するように漸増減される。

【0069】

組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化、及び排出速度、化合物の物理化学的特性、投与スケジュール、並びに投与量、さらには当業者に公知の他の因子に依存するであろう。たとえば、送達される量は、本明細書に記載の疾患又は障害の症状の１つ以上を回復するのに十分なものである。

【0070】

化合物が不十分な溶解性を呈する場合、リポソーム、プロドラッグ、錯体化／キレート化、ナノ粒子、又はエマルジョン若しくは３次テンプレーティングの使用など、化合物の可溶化方法を使用しうる。かかる方法は、当業者に公知であり、限定されるものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの界面活性剤若しくは表面改質剤、シクロデキストリンなどの複合体化剤の使用、又はイオン化増強による溶解（すなわち、水性重炭酸ナトリウム中への溶解）を含む。化合物の誘導体、たとえば、化合物のプロドラッグもまた、有効組成物の製剤化に使用されうる。

【0071】

化合物の添加又は混合の際、得られる混合物は、溶液、サスペンジョン、エマルジョンなどでありうる。得られる混合物の形態は、意図される投与モード及び選択媒質中への化合物の溶解性をはじめとするいくつかの因子に依存する。有効濃度は、処置される疾患、障害、又は病態の症状を回復するのに十分なものであり、経験的に決定されうる。

【0072】

組成物は、適応症に適切な剤形で、たとえば、好適量の化合物又はその誘導体を含有する乾燥粉末インヘラー剤（ＤＰＩ）、加圧計量用量インヘラー剤（ｐＭＤＩ）、ネブライザー剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、舌下テープ剤／バイオ侵食性ストリップ剤、錠剤、又はカプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、ローション剤、サルブ剤、坐剤、ファーストメルト剤、経真皮パッチ剤又は他の経真皮適用デバイス／調製物、無菌非経口溶液剤又はサスペンジョン剤、及び経口溶液剤又はサスペンジョン剤、並びに油－水エマルジョン剤で、ヒト及び動物への投与のために提供される。治療活性化合物及びその誘導体は、いくつかの実施形態では、ユニット剤形又はマルチプル剤形で製剤化され投与される。本明細書で用いられるユニット剤形は、当技術分野で公知のようにヒト及び動物被験者に好適な個別にパッケージされた物理的にディスクリートなユニットを意味する。各ユニット用量は、所要の媒質を併用して所望の治療効果を生じるのに十分なあらかじめ決められた量の治療活性化合物を含有する。ユニット剤形の例としては、アンプル及びシリンジ並びに個別にパッケージされた錠剤又はカプセル剤が挙げられる。ユニット剤形は、その何分のいくつか又は何倍かで投与されうる。マルチプル剤形は、分離ユニット剤形で投与されるように単一容器中にパッケージされた複数の同等ユニット剤形である。マルチプル剤形の例としては、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤のボトル、又はパイント若しくはガロンのボトルが挙げられる。そのため、マルチプル剤形は、パッケージングの際に分離されない複数のユニット用量である。

【0073】

液状組成物は、たとえば、以上に定義される活性化合物及び任意のアジュバントを媒質、たとえば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどに溶解、分散、さもなければ混合し、それにより溶液若しくはサスペンジョン、コロイダルディスパージョン、エマルジョン、又はリポソーム製剤を形成することにより調製される。所望により、投与される組成物はまた、マイナー量の非毒性補助物質、たとえば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など、たとえば、アセテート、ナトリウムシトレート、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレエート、及び他のかかる作用剤を含有しうる。

【0074】

かかる剤形の実際の調製方法は、公知であるか又は当業者には明らかであろう。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５又はその後版を参照されたい。

【0075】

０．００５％～１００％の範囲内で活性成分を含有し残部が媒質又は担体から構成される剤形又は組成物が調製されうる。こうした組成物の作製方法は当業者に公知である。企図される組成物は、活性成分を０．００１％～１００％、一実施形態では０．１～９５％、他の一実施形態では０．４～１０％含有しうる。

【0076】

ある特定の実施形態では、組成物は、たとえば、米国薬局方（ＵＳＰ）２５－ＮＦ２０（２００２）にリストされた当技術分野で周知の賦形剤を含有するラクトースフリー組成物である。一般的には、ラクトースフリー組成物は、活性成分、バインダー／充填剤、及び滑沢剤を適合量で含有する。特定のラクトースフリー剤形は、活性成分、マイクロ結晶性セルロース、プレ糊化デンプン、及びマグネシウムステアレートを含有する。

【0077】

さらに、水はいくつかの化合物の分解を促進する可能性があるので、活性成分を含む無水組成物及び剤形が提供される。たとえば、製剤のシェルフライフや経時的安定性などの特性を決定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として水（たとえば５％）の添加が広く受け入れられている。たとえば、Ｊｅｎｓ Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９－８０を参照されたい。事実上、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速する。このため、製剤の製造、取扱い、パッケージング、貯蔵、輸送、及び使用時には湿分及び／又は湿度に普通に遭遇することから、製剤に及ぼす水の影響はかなり重要でありうる。

【0078】

本明細書に提供される無水組成物及び剤形は、無水又は低湿分含有成分及び低湿分又は低湿度条件を用いて調製可能である。

【0079】

無水組成物は、その無水性が維持されるように調製され貯蔵されるべきである。それゆえ、無水組成物は、水への暴露を防止することが知られる材料を用いてそれが好適な処方キットに含まれうるように一般にパッケージされる。好適なパッケージングの例としては、限定されるものではないが、ハーメチックシールフォイル、プラスチック、ユニット用量容器（たとえばバイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられる。

【0080】

経口剤形は、固形、ゲル状、又は液状のどれかである。固形剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及びバルク粉末剤である。経口錠剤のタイプには、腸溶性コーティング錠、糖コーティング錠、又はフィルムコーティング錠でありうる圧縮チュアブルロゼンジ剤及び錠剤が含まれる。カプセル剤は、ハード又はソフトゼラチンカプセル剤でありうるとともに、顆粒剤及び粉末剤は、当業者に公知の他の成分との組合せで非発泡形又は発泡形で提供されうる。

【0081】

ある特定の実施形態では、製剤は、固形剤形、たとえば、カプセル剤や錠剤などである。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、次の成分：バインダー、滑沢剤、希釈剤、流動化剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、風味剤、湿潤剤、腸溶コーティング剤、フィルムコーティング剤、及び修飾放出剤、又は類似の性質の化合物の１つ以上を含有可能である。バインダーの例としては、マイクロ結晶性セルロース、メチルパラベン、ポリアルキレンオキシド、トラガカントガム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース、並びにデンプン及びデンプン誘導体が挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、マグネシウム／カルシウムステアレート、セキショウシ、及びステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、たとえば、ラクトース、スクロース、トレハロース、リシン、ロイシン、レシチン、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、及びリン酸二カルシウムが挙げられる。流動化剤としては、限定されるものではないが、コロイダル二酸化ケイ素が挙げられる。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、たとえば、承認認証水溶性ＦＤ及びＣ色素、それらの混合物、並びにアルミナ水和物上に懸濁された水不溶性ＦＤ及びＣ色素、並びに当業者に公知の先進着色又は偽造防止色／オパール色添加剤のいずれかが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、及び人工甘味剤、たとえば、サッカリン及びいずれかの数のスプレードライ風味剤が挙げられる。風味剤としては、果実などの植物から抽出される天然風味剤並びに快感を生じる又は不快味をマスクする化合物の合成ブレンド、たとえば、限定されるものではないがペパーミント及びメチルサリチレートが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。腸溶コーティング剤としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック、及びセルロースアセテートフタレートが挙げられる。フィルムコーティング剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００、及びセルロースアセテートフタレートが挙げられる。修飾放出剤としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）シリーズやセルロースエステルなどのポリマーが挙げられる。

【0082】

化合物又はその誘導体は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物で提供可能である。たとえば、組成物は、胃内でそのインテグリティーを維持するとともに腸内で活性化合物を放出する腸溶コーティング剤で製剤化可能である。組成物はまた、制酸剤又は他のかかる成分との組合せで製剤化されうる。

【0083】

投与ユニット形がカプセル剤であるとき、それは、以上のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液状担体を含有可能である。そのほか、投与ユニット形は、物理投与ユニット形を修飾する各種他の材料、たとえば、糖コーティング剤及び他の腸溶剤を含有可能である。化合物はまた、エリキシル剤、サスペンジョン剤、シロップ剤、ウエファー剤、スプリンクル剤、チューインガムなどの成分として投与可能である。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、並びにある特定の保存剤、色素及び着色剤、並びに風味剤を含有しうる。

【0084】

活性材料はまた、所望の作用を損なわない他の活性材料と、又は所望の作用を補う材料、たとえば、制酸剤、Ｈ_２ブロッカー、及び利尿剤と混合可能である。活性成分は、本明細書に記載の化合物又はその誘導体である。より高濃度、最大約９８重量％までの活性成分が含まれうる。

【0085】

すべての実施形態において、錠剤及びカプセル剤製剤は、活性成分の溶解を修飾又は持続するために当業者に公知のように被覆されうる。このため、たとえば、それらは、フェニルサリチレート、ワックス、セルロースアセテートフタレートなどの従来の腸溶消化性コーティングで被覆されうる。

【0086】

液状経口剤形としては、水性溶液剤、エマルジョン剤、サスペンジョン剤、非発泡性顆粒剤から再構成される溶液剤及び／又はサスペンジョン剤、並びに発泡性顆粒剤から再構成される発泡性調製物が挙げられる。水性溶液剤としては、たとえば、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられる。エマルジョン剤は、水中油又は油中水のどちらかである。

【0087】

エリキシル剤は、透明甘味ヒドロアルコール性調製物である。エリキシル剤で使用される媒質は、溶媒を含む。シロップ剤は、糖たとえばスクロースの濃縮水性溶液であり、保存剤を含有しうる。エマルジョン剤は、１つの液体が別の液体全体にわたり小さなグロビュールの形で分散された２相系である。エマルジョン剤で使用される担体は、非水性液体、乳化剤、及び保存剤である。サスペンジョン剤では、懸濁化剤及び保存剤が使用される。液状経口剤形に再構成される非発泡性顆粒剤で使用される許容可能な物質としては、希釈剤、甘味剤、及び湿潤剤が挙げられる。液状経口剤形に再構成される発泡性顆粒剤で使用される許容可能な物質としては、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。着色剤及び風味剤は、以上の剤形のすべてにおいて使用される。

【0088】

溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが挙げられる。保存剤の例としては、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、ナトリウムベンゾエート、並びにアルコールが挙げられる。エマルジョン剤で利用される非水性液体の例としては、ミネラル油及びメンジツ油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及び界面活性剤、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。懸濁化剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ、及びアカシアが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリン、及び人工甘味剤、たとえば、サッカリンが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、承認認証水溶性ＦＤ及びＣ色素のいずれか並びにそれらの混合物が挙げられる。風味剤としては、果実などの植物から抽出される天然風味剤及び快い味覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。

【0089】

固形剤形では、たとえば、プロピレンカーボネート、植物油、又はトリグリセリド中の溶液剤又はサスペンジョン剤は、いくつかの実施形態では、ゼラチンカプセルでカプセル化される。かかる溶液剤並びにその調製及びカプセル化は、米国特許第４，３２８，２４５号明細書、同第４，４０９，２３９号明細書、及び同第４，４１０，５４５号明細書に開示されている。液状剤形では、たとえば、ポリエチレングリコール中などの溶液剤は、投与のために容易に測定されるように、液状媒質、たとえば、十分量の水で希釈されうる。

【0090】

代替的に、液状又は半固形経口製剤は、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（たとえば、プロピレンカーボネート）、及び他のかかる担体中に活性化合物又は塩を溶解又は分散すること並びにこれらの溶液又はサスペンジョンをハード又はソフトゼラチンカプセルシェル中にカプセル化することにより、調製されうる。他の有用製剤としては、米国再発行特許第２８，８１９号明細書及び米国特許第４，３５８，６０３号明細書に示されるものが挙げられる。簡潔に述べると、かかる製剤としては、限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物と、ジアルキル化モノ又はポリアルキレングリコール（限定されるものではないが、１，２－ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール－３５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－５５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－７５０－ジメチルエーテルを含み、その場合、３５０、５５０、及び７５０は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を意味する）と、１つ以上の抗酸化剤、たとえば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレート、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバメートと、を含有するものが挙げられる。

【0091】

他の製剤としては、限定されるものではないが、アセタールを含む水性アルコール性溶液剤が挙げられる。この製剤で使用されるアルコールは、１つ以上のヒドロキシル基を有するいずれかの水混和性溶媒（限定されるものではないが、プロピレングリコール及びエタノールを含む）である。アセタールとしては、限定されるものではないが、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、たとえば、アセトアルデヒドジエチルアセタールが挙げられる。

【0092】

いくつかの実施形態では、皮下、筋内、又は静脈内のどれかへの注射により特徴付けられる非経口投与もまた、本明細書で企図される。注射剤は、注射前に液体中に溶解若しくは懸濁するのに好適な固形形の液状溶液剤若しくはサスペンジョン剤として又はエマルジョン剤としてのどれかで、従来形で調製可能である。注射剤の溶液剤及びエマルジョン剤はまた、１つ以上の賦形剤を含有する。好適な賦形剤は、たとえば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、又はエタノールである。そのほか、所望により、投与される組成物はまた、マイナー量の非毒性補助物質、たとえば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性増強剤、及び他のかかる作用剤、たとえば、ナトリウムアセテート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、シクロデキストリンなどを含有しうる。

【0093】

一定レベルの投与量が維持されるような緩徐放出系又は持続放出系（たとえば、米国特許第３，７１０，７９５号明細書を参照されたい）の植込みもまた、本明細書で企図される。簡潔に述べると、本明細書に提供される化合物は、体液に不溶な外側ポリメリック膜、たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロリド、ビニルアセテート、ビニリデンクロリド、エチレン、及びプロピレンとのビニルクロリドコポリマー、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニルアセテート／ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーに取り囲まれた固形内側マトリックス、たとえば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリビニルクロリド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン－ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、たとえば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、並びに架橋部分加水分解ポリビニルアセテート中に分散される。化合物は、放出速度制御ステップで外側ポリメリック膜を介して拡散する。かかる非経口組成物に含有される活性化合物のパーセンテージは、その具体的性質さらには化合物の活性及び被験者のニーズにかなり依存する。

【0094】

組成物の非経口投与としては、静脈内、皮下、及び筋内投与が挙げられる。非経口投与用の調製物としては、即注射可能な無菌溶液剤、無菌乾燥可溶物、たとえば、使用直前に溶媒と即組合せ可能な凍結乾燥粉末剤（皮下注射用錠剤を含む）、即注射可能な無菌サスペンジョン剤、使用直前に媒質と即組合せ可能な無菌乾燥不溶物、及び無菌エマルジョン剤が挙げられる。溶液剤は、水性又は非水性のどちらかでありうる。

【0095】

静脈内投与の場合、好適な担体としては、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、及びグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、それらの混合物などの増粘剤や可溶化剤を含有する溶液が挙げられる。

【0096】

非経口調製物で使用される媒質は、水性媒質、非水性媒質、抗微生物剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁化剤及び分散剤、乳化剤、封鎖剤又はキレート化剤、並びに他の物質を含む。

【0097】

水性媒質の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液注射液、等張デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース及び乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。非水性非経口媒質としては、野菜起源の固定油、メンジツ油、トウモロコシ油、ゴマ油、及びピーナッツ油が挙げられる。複数回投与容器中にパッケージされる非経口調製物には、静細菌又は静真菌濃度の抗微生物剤が添加されなければならず、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、ベンザルコニウムクロリド、並びにベンゼトニウムクロリドが含まれる。等張化剤としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。緩衝剤としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。酸化防止剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔剤としては、プロカインヒドロクロリドが挙げられる。懸濁化剤及び分散剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤又はキレート化剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。担体はまた、水混和性媒質用としてエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、並びにｐＨ調整用として水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、又は乳酸を含む。

【0098】

化合物の濃度は、注射液が所望の薬理学的効果を生じる有効量を提供するように調整される。厳密用量は、当技術分野で公知のように、患者又は動物の年齢、体重、体表面積、及び病態に依存する。

【0099】

ユニット用量非経口調製物は、アンプル、バイアル、又は針付きシリンジにパッケージされる。非経口投与用の調製物はすべて、当技術分野で公知のように且つ実用されているように無菌でなければならない。

【0100】

例示的に、活性化合物を含有する無菌水性溶液剤の静脈内又は動脈内注入は、有効な投与モードである。他の一実施形態は、所望の薬理学的効果を生じるように必要に応じて注射される活性材料を含有する無菌水性又は油性溶液剤又はサスペンジョン剤である。

【0101】

注射剤は、局所及び全身投与用として設計される。いくつかの実施形態では、治療有効投与量は、処置組織に対して少なくとも約０．０１％ｗ／ｗ～約９０％ｗ／ｗ以上まで、ある特定の実施形態では０．１％ｗ／ｗ超の濃度の活性化合物を含有するように製剤化される。

【0102】

化合物は、マイクロナイズされた若しくは他の好適な形態で懸濁されうるか、又はより可溶性の活性物を生じるように若しくはプロドラッグを生じるように誘導体化されうる。得られる混合物の形態は、意図される投与モード及び選択担体又は媒質中への化合物の溶解性をはじめとするいくつかの因子に依存する。有効濃度は、病態の症状を回復するのに十分なものであり、経験的に決定されうる。

【0103】

本明細書に提供される活性成分は、制御放出手段により又は当業者に周知の送達デバイスにより投与可能である。例としては、限定されるものではないが、米国特許第３，８４５，７７０明細書、同第３，９１６，８９９号明細書、同第３，５３６，８０９号明細書、同第３，５９８，１２３号明細書、同第４，００８，７１９号明細書、同第５，６７４，５３３号明細書、同第５，０５９，５９５号明細書、同第５，５９１，７６７号明細書、同第５，１２０，５４８号明細書、同第５，０７３，５４３号明細書、同第５，６３９，４７６号明細書、同第５，３５４，５５６号明細書、同第５，６３９，４８０号明細書、同第５，７３３，５６６号明細書、同第５，７３９，１０８号明細書、同第５，８９１，４７４号明細書、同第５，９２２，３５６号明細書、同第５，９７２，８９１号明細書、同第５，９８０，９４５号明細書、同第５，９９３，８５５号明細書、同第６，０４５，８３０号明細書、同第６，０８７，３２４号明細書、同第６，１１３，９４３号明細書、同第６，１９７，３５０号明細書、同第６，２４８，３６３号明細書、同第６，２６４，９７０号明細書、同第６，２６７，９８１号明細書、同第６，３７６，４６１号明細書、同第６，４１９，９６１号明細書、同第６，５８９，５４８号明細書、同第６，６１３，３５８号明細書、同第６，６９９，５００号明細書、及び同第６，７４０，６３４号明細書に記載のものが挙げられる。かかる剤形は、さまざまな割合で所望の放出プロファイルを提供するように、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、マルチ層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はそれらの組合せを用いて、１つ以上の活性成分の緩徐又は制御放出を提供するために使用可能である。当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本明細書に記載のものを含めて、本明細書に提供される活性成分と共に使用するために簡単に選択可能である。

【0104】

制御放出物はすべて、その非制御カウンターパートにより達成されるものを超えて薬剤療法を改善するという共通目標を有する。理想的には、メディカル処置における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小量の時間で病態を治癒又は制御するために最小の薬剤物質を利用することにより特徴付けられる。制御放出製剤の利点としては、長期にわたる薬剤活性、投与頻度の低減、及び患者コンプライアンスの増加が挙げられる。そのほか、制御放出製剤は、作用開始時期又は他の特性、たとえば、血中薬剤レベルに影響を及ぼすように使用可能であり、このため、副作用（たとえば悪影響）の発生に影響を及ぼしうる。

【0105】

ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を速やかに生じる薬剤（活性成分）量を初期に放出するように、且つ他の薬剤量の放出を徐々に且つ断続的に行って長期にわたりこの治療又は予防効果レベルを維持するように設計される。体内の薬剤をこの一定レベルに維持するために、薬剤は、代謝され体から排泄される薬剤量を置き換える速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定されるものではないが、ｐＨ、温度、酵素、水、若しくは他の生理学的条件、又は化合物をはじめとする各種条件により刺激可能である。

【0106】

ある特定の実施形態では、作用剤は、静脈内注入、植込み型浸透圧ポンプ、経真皮パッチ、リポソーム、又は他の投与モードを用いて投与されうる。いくつかの実施形態では、ポンプが使用されうる（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）、Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照されたい）。他の実施形態では、ポリメリック材料を使用可能である。他の実施形態では、制御放出系は、治療標的に近接して配置可能であり、すなわち、このため、全身用量の一部分のみを必要とする（たとえば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８（１９８４）を参照されたい）。いくつかの実施形態では、制御放出デバイスは、不適切な免疫活性化又は腫瘍の部位に近接して被験者に導入される。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３（１９９０））によるレビューで考察されている。活性成分は、体液に不溶な外側ポリメリック膜、たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロリド、ビニルアセテート、ビニリデンクロリド、エチレン、及びプロピレンとのビニルクロリドコポリマー、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニルアセテート／ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーに取り囲まれた固形内側マトリックス、たとえば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリビニルクロリド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン－ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、たとえば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、並びに架橋部分加水分解ポリビニルアセテート中に分散可能である。次いで、活性成分は、放出速度制御ステップで外側ポリメリック膜を介して拡散する。かかる非経口組成物に含有される活性成分のパーセンテージは、その具体的性質さらには被験者のニーズにかなり依存する。

【0107】

また、本明細書で対象となるのは、溶液剤、エマルジョン剤、及び他の混合物として投与のために再構成可能な凍結乾燥粉末である。それらはまた、固形剤又はゲル剤として製剤化され再構成されうる。

【0108】

無菌凍結乾燥粉末剤は、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を好適な溶媒中に溶解することにより調製される。溶媒は、安定性を改善する賦形剤又は粉末剤若しくは粉末剤から調製される再構成溶液の他の薬理学的成分を含有しうる。使用されうる賦形剤は、限定されるものではないが、酸化防止剤、緩衝剤、及びバルキング剤を含みうる。いくつかの実施形態では、賦形剤は、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、及び他の好適な作用剤から選択される。溶媒は、緩衝剤、たとえば、クエン酸塩、リン酸ナトリウム若しくはカリウム、又は当業者に公知の他のかかる緩衝剤を約中性ｐＨで含有しうる。溶液の後続無菌濾過それに続く当業者に公知の標準条件下での凍結乾燥は、所望の製剤を提供する。いくつかの実施形態では、得られた溶液は、凍結乾燥のためにバイアル中に分配されるであろう。各バイアルは、単回投与量又は複数回投与量の化合物を含有するであろう。凍結乾燥粉末は、適切な条件下で、たとえば、約４℃～室温で貯蔵可能である。

【0109】

注射用水によるこの凍結乾燥粉末剤の再構成は、非経口投与での使用のための製剤を提供する。再構成のために、凍結乾燥粉末剤は無菌水又は他の好適な担体に添加される。精密量は、選択化合物に依存する。かかる量は、経験的に決定可能である。

【0110】

外用混合物は、局所及び全身投与に記載のように調製される。得られる混合物は、溶液剤、サスペンジョン剤、エマルジョン剤などでありうるとともに、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、エマルジョン剤、溶液剤、エリキシル剤、ローション剤、サスペンジョン剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、エアロゾル剤、灌注剤、スプレー剤、坐剤、バンデージ剤、真皮パッチ剤、又は外用投与に好適ないずれかの他の製剤として製剤化される。

【0111】

化合物又はその誘導体は、吸入などによる外用適用のためのエアロゾルとして製剤化されうる（たとえば、炎症性疾患とくに喘息の処置に有用なステロイドの送達のためのエアロゾルが記載されている米国特許第４，０４４，１２６号明細書、同第４，４１４，２０９号明細書、及び同第４，３６４，９２３号明細書を参照されたい）。気道への投与のためのこうした製剤は、単独で又はラクトースなどのイナート担体との組合せで、ネブライザー用のエアロゾル剤若しくは溶液剤又は吹送用のマイクロファイン粉末剤の形態でありうる。かかる場合には、製剤の粒子は、いくつかの実施形態では５ミクロン未満、他の実施形態では１０ミクロン未満の質量メジアン幾何学的直径を有する。

【0112】

吸入に好適な化合物又はその誘導体の経口吸入製剤としては、計量用量インヘラー剤、乾燥粉末インヘラー剤、及びネブライザー又は計量用量液状ディスペンシングシステムからの投与のための液状調製物が挙げられる。計量用量インヘラー剤及び乾燥粉末インヘラー剤の両方に対して、化合物又はその誘導体の結晶形は、より長い物品安定性を付与する薬剤の好ましい物理形である。

【0113】

当業者に公知の粒子サイズ低減方法に加えて、化合物又はその誘導体の結晶性粒子は、単一ステップで所望のサイズの呼吸可能粒子を生産することにより吸入送達用のかかる粒子の生産に有意な利点を呈する超臨界流体処理を用いて発生可能である。（たとえば、国際公開第２００５／０２５５０６号パンフレット）。化合物又はその誘導体が有意分率で肺に堆積されるのを確保するために、マイクロ結晶の制御粒子サイズを選択可能である。いくつかの実施形態では、こうした粒子は、約０．１～約１０ミクロン、他の実施形態では約１～約５ミクロン、そのほか他の実施形態では約１．２～約３ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する。

【0114】

イナート及び非引火性ＨＦＡ噴射剤は、ＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２－テトラフルオロエタン）及びＨＦＡ２２７ｅ（１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン）から選択され、単独又は化合物若しくはその誘導体の結晶粒子の密度にマッチする比のどちらかで提供される。比はまた、物品サスペンジョン剤の有害沈降又はクリーム（それにより不可逆アグロメレーションを引き起こす可能性がある）が回避されるのを確保するために、その代わりに振盪したときに容易に分散する緩くフロキュレートした系が促進されるのを確保するために選択される。緩く揺動される系は、ｐＭＤＩキャニスターに対して最適安定性を提供するものと十分にみなされる。製剤の性質の結果として、製剤は、エタノールも界面活性剤／安定化剤も含有しなかった。

【0115】

化合物は、局所又は外用適用のために、たとえば、皮膚及び粘膜（たとえば眼内）への外用適用のために、ゲル剤、クリーム剤、及びローション剤の形態で、並びに眼への適用のために、又は槽内若しくは脊髄内適用のために製剤化されうる。外用投与は、経真皮送達用として、さらにまた眼若しくは粘膜への投与のために又は吸入療法用として企図される。活性化合物の点鼻溶液はまた、単独で又は他の賦形剤との組合せで投与可能である。

【0116】

鼻投与では、調製物は、エアロゾル適用のために液状担体、特定的には水性担体中に溶解又は懸濁されたエステル化ホスホネート化合物を含有しうる。担体は、プロピレングリコールなどの可溶化剤若しくは懸濁化剤、界面活性剤、レシチンやシクロデキストリンなどの吸収増強剤、又は保存剤を含有しうる。

【0117】

溶液剤、とくに眼科使用が意図されるものは、適切な塩を含む０．０１％～１０％等張溶液（ｐＨ約５～７．４）として製剤化されうる。

【0118】

経真皮パッチ剤などの他の投与経路もまた、イオン泳動及び電気泳動デバイス並びに直腸投与を含めて、本明細書で企図される。

【0119】

経真皮パッチ剤は、イオン泳動及び電気泳動デバイスを含めて、当業者に周知である。たとえば、かかるパッチ剤は、米国特許第６，２６７，９８３号明細書、同第６，２６１，５９５号明細書、同第６，２５６，５３３号明細書、同第６，１６７，３０１号明細書、同第６，０２４，９７５号明細書、同第６号明細書、０１０７１５、同第５，９８５，３１７号明細書、同第５，９８３，１３４号明細書、同第５，９４８，４３３号明細書、及び同第５，８６０，９５７号明細書に開示されている。

【0120】

たとえば、直腸投与用の剤形は肛門坐剤であり、全身効果用はカプセル剤及び錠剤である。本明細書で使用される肛門坐剤は、体温で融解又は軟化して１つ以上の薬理活性又は治療活性成分を放出する直腸への挿入用の固形体を意味する。肛門坐剤で利用される物質は、基剤又は媒質及び融点上昇剤である。基剤の例としては、ココアバター（テオブロマ油）、グリセリン－ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、並びに脂肪酸のモノ、ジ、及びトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。各種基剤の組合せが使用されうる。坐剤の融点上昇剤としては、ゲイロウ及びワックスが挙げられる。肛門坐剤は、圧縮法によるか又は成形法によるかのどちらかで調製されうる。肛門坐剤の重量は、一実施形態では約２～３グラムである。直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤と同一の物質を用いて及び同一の方法により製造される。

【0121】

本明細書に提供される化合物又はその誘導体はまた、特定組織、受容器、又は処置される被験者の身体の他の領域を標的とするように製剤化されうる。多くのかかる標的化方法は、当業者に周知である。かかる標的化方法はすべて、本組成物での使用が本明細書で企図される。標的化方法の非限定的例については、たとえば、米国特許第６，３１６，６５２号明細書、同第６，２７４，５５２号明細書、同第６，２７１，３５９号明細書、同第６，２５３，８７２号明細書、同第６，１３９，８６５号明細書、同第６，１３１，５７０号明細書、同第６，１２０，７５１号明細書、同第６，０７１，４９５号明細書、同第６，０６０，０８２号明細書、同第６，０４８，７３６号明細書、同第６，０３９，９７５号明細書、同第６，００４，５３４号明細書、同第５，９８５，３０７号明細書、同第５，９７２，３６６号明細書、同第５，９００，２５２号明細書、同第５，８４０，６７４号明細書、同第５，７５９，５４２号明細書、及び同第５，７０９，８７４号明細書を参照されたい。

【0122】

いくつかの実施形態では、リポソームサスペンジョン剤もまた、腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含めて、担体として好適でありうる。これらは、当業者に公知の方法に従って調製されうる。たとえば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載のように調製されうる。簡潔に述べると、マルチラメラベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームは、フラスコ内でホスファチジルコリン及びホスファチジルセリン（モル比７：３）をドライダウンすることにより形成されうる。２価カチオンを欠如するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書に提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散されるまでフラスコを振盪させる。得られたベシクルを洗浄して非カプセル化化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、次いでＰＢＳ中に再懸濁させる。

【0123】

化合物又はその誘導体は、パッケージング材料と、パッケージング材料内の前掲の疾患又は障害の症状の１つ以上の処置、防止、又は回復に有効な本明細書に提供される化合物又はその誘導体と、化合物若しくは組成物又はその誘導体が前掲の疾患又は障害の症状の１つ以上の処置、防止、又は回復のために使用されることを示唆するラベルと、を含有する製造物としてパッケージされうる。

【0124】

本明細書に提供される製造物は、パッケージング材料を含有する。物品をパッケージする際に使用されるパッケージング材料は、当業者に周知である。たとえば、米国特許第５，３２３，９０７号明細書、同第５，０５２，５５８号明細書、及び同第５，０３３，２５２号明細書を参照されたい。パッケージング材料の例としては、限定されるものではないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、インヘラー、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、並びに選択される製剤及び意図される投与モード及び処置に好適ないずれかのパッケージング材料が挙げられる。本明細書に提供される化合物及び組成物の広範にわたる一連の製剤は、本明細書に記載のいずれかの疾患又は障害のさまざまな処置剤であることが企図される。

【0125】

投与量
感染性疾患を処置又は防止するための使用では、本明細書に記載の化合物又はその医薬組成物は、治療有効量で投与又は適用される。ヒト治療では、医師は、防止又は治癒処置に従ってならび年齢、体重、疾患ステージ、及び処置される被験者に特異的な他の因子に従って最も適切な投与レジメンを決定するであろう。感染性疾患の防止又は処置に有効な本明細書に提供される製剤中の活性成分の量は、疾患又は病態の性質及び重症度並びに活性成分の投与経路により変動するであろう。頻度及び投与量もまた、投与される特異的療法剤（たとえば、治療剤又は予防剤）、感染症の重症度、投与経路、さらには被験者の年齢、身体、体重、応答、及び既往歴に依存する各被験者に特異的な因子により変動するであろう。

【0126】

製剤の模範的用量は、ミリグラム又はマイクログラム量の活性化合物／キログラム（被験者）（たとえば、約１マイクログラム／キログラム～約５０ミリグラム／キログラム、約１０マイクログラム／キログラム～約３０ミリグラム／キログラム、約１００マイクログラム／キログラム～約１０ミリグラム／キログラム、又は約１００マイクログラム／キログラム～約５ミリグラム／キログラム）を含む。

【0127】

いくつかの実施形態では、治療有効投与量は、約０．００１ｎｇ／ｍｌ～約５０～２００μｇ／ｍｌの活性成分の血清中濃度を生成するべきである。組成物は、他の実施形態では、約０．０００１ｍｇ～約７０ｍｇの化合物／キログラム体重／日の投与量を提供するべきである。投与ユニット形は、約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、又は１ｍｇ～約５００ｍｇ、１０００ｍｇ、又は５０００ｍｇ、いくつかの実施形態では約１０ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分又は必須成分組合せ／投与ユニット形を提供するように調製される。

【0128】

活性成分は、一度に投与されうるか、又はいくつかのより小さな用量に分割されて時間インターバルを置いて投与されうる。精密投与量及び処置持続期間は、処置される疾患の関数であり、既知の検査プロトコルを用いて経験的に或いはｉｎ ｖｉｖｏ若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏ検定データ又は後続臨床検査からの推断により決定されうるものと理解される。濃度及び投与量値はまた、和らげる病態の重症度により変動しうることが留意されるべきである。いずれの特定被験者に対しても、具体的投与レジメンは、個別ニーズ及び組成物を投与する者又はその投与を監督する者の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであり、且つ本明細書に定められる濃度範囲は、単に模範的なものにすぎず、特許請求された組成物の範囲又は実用を限定することを意図したものではないことが、さらに理解されるべきである。

【0129】

当業者には明らかであろうが、いくつかの場合には本明細書に開示される範囲外の活性成分の投与量を使用することが必要なこともありうる。さらに、臨床医又は処置医は、被験者応答との関連で療法をどのようにいつ中断、調整、又は停止するかを知ることに留意されたい。

【0130】

全身投与では、治療有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイから初期に推定可能である。たとえば、用量は、細胞培養物で決定されるＩＣ_５０（すなわち、細胞培養物の５０％が致死する試験化合物の濃度）又は細胞培養物で決定されるＩＣ_１００（すなわち、細胞培養物の１００％が致死する化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するように動物モデルで処方可能である。かかる情報を用いれば、ヒトにおいてより正確に有用用量を決定可能である。

【0131】

初期投与量はまた、当技術分野で周知の技術を用いてｉｎ ｖｉｖｏデータ（たとえば動物モデル）からも推定可能である。当業者であれば、動物データに基づいてヒトへの投与を簡単に最適化可能である。

【0132】

代替的に、初期投与量は、本明細書に開示される具体的化合物のＩＣ_５０、ＭＩＣ、及び／又はＩ_１００と既知作用剤のものとを比較してそれに応じて初期投与量を調整することにより、既知作用剤投与の投与量から決定可能である。最適投与量は、ルーチン最適化によりこうした初期値から得られうる

【0133】

局所投与又は選択的取込みの場合、使用される有効局所濃度化合物は、血漿中濃度に関係付けられないこともありうる。当業者であれば、過度の実験を行うことなく治療有効局所投与量を最適化できるであろう。

【0134】

理想的には、本明細書に記載の化合物の治療有効用量は、実質的毒性を引き起こすことなく治療利益を提供するであろう。化合物の毒性は、細胞培養物又は実験動物で標準薬学的手順を用いて、たとえば、ＬＤ_５０（集団の５０％が致死する用量）又はＬＤ_１００（集団の１００％が致死する用量）を決定することにより決定可能である。毒性作用及び治療効果間の用量比は治療指数である。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。こうした細胞培養物アッセイ及び動物試験から得られるデータは、被験者における使用で毒性のない投与量範囲を処方化する際に使用可能である。本明細書に記載の化合物の投与量は、好ましくは、毒性をほとんど又はまったく伴わない有効用量を含む循環濃度の範囲内である。投与量は、採用される剤形及び利用される投与経路に依存してこの範囲内で変動しうる。厳密製剤、投与経路、及び投与量は、個別医師が患者の病態を考慮して選ぶことが可能である（たとえば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，１９７５，Ｉｎ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．１，ｐ．１を参照されたい）。

【0135】

療法は、間欠的に繰り返されうる。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される同一製剤の投与が繰り返されうるとともに、投与は、少なくとも１日間、２日間、３日間、５日間、１０日間、１５日間、３０日間、４５日間、２ヵ月間、７５日間、３ヵ月間、又は６ヵ月間分離されうる。

【0136】

化合物及び組成物の使用方法
本明細書には、たとえば、シスチン蓄積症、シスチン尿症、癌神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、マラリア、非アルコール性脂肪肝疾患、放射能中毒、ヒ素中毒、放射線防護、ウィルソン病、関節リウマチなどに対して、本開示の化合物及び医薬組成物による医学的障害の症状の処置、防止、又は回復方法が記載される。本方法を実用する際、本明細書に記載の前掲の化合物又は組成物は、治療有効量で障害又は病態のある患者に投与される。

【0137】

組合せ療法
本明細書に開示される化合物及び組成物はまた、１つ以上の他の活性成分との組合せで使用されうる。ある特定の実施形態では、化合物は、別の治療剤との組合せで又はそれと逐次的に投与されうる。かかる他の治療剤としては、シスチン尿症、シスチン蓄積症、癌、神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、マラリア、非アルコール性脂肪肝疾患、放射能中毒、ヒ素中毒、ウィルソン病、又は関節リウマチに関連する１つ以上の症状の処置、防止、又は回復のための公知のものが挙げられる。

【0138】

本明細書に提供される化合物及び組成物と、以上の治療剤の１つ以上及び任意に１つ以上のさらなる薬理学的活性物質と、のいずれの好適な組合せも、本開示の範囲内にあるとみなされることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物及び組成物は、１つ以上の追加活性成分よりも前に又はそれに続いて投与される。

【0139】

最後に、本発明の代替実現法が存在するが留意されるべきである。それゆえ、本実施形態は、制限的ではなく例示的なものとしてとみなされるべきであり、本明細書に与えられる詳細事項に限定されるべきものではなく、添付の請求項の範囲内及び均等物内で修正されうる。本明細書に引用される刊行物及び特許はすべて、その全体が参照により組み込まれる。

【0140】

下記実施例は、単に例示を目的として提供されているにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

【実施例】

【0141】

スキーム１は、化合物７の調製を例示する。

【化12】

【0142】

イソプロピル（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０３）

【化13】

【0143】

－７８℃のＤＣＭ（１２０．０ｍｌ）中のＬ－アラニンイソプロピルエステルＨＣｌ（１０２）（６．０ｇ、３５．７９ｍｍｏｌ）及びフェニルジクロロホスフェート（１０１）（７．５５ｇｍ、３５．７８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０．０ｍｌ）中のトリエチルアミン（１０．５ｍｌ、７２．５ｍｍｏｌ）の溶液を５０分にわたり添加した。反応混合物をさらに１．５時間撹拌し、焼結ガラス漏斗に通して濾過し、減圧下で濃縮して化合物（１０３）（１２．０ｇｍ）をガム状固形分として与え、これをさらなる精製をなんら行うことなくその次のステップに使用した。

【0144】

イソプロピル（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０４）

【化14】

【0145】

ＤＣＭ（１２０．０ｍｌ）中のイソプロピル（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０３）（１２．０ｇｍ、粗製物）の溶液に２－（Ｂｏｃ－アミノ）エタンチオール）（６．９７ｇｍ、３５．７９９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで反応混合物を－７８℃に冷却し、トリエチルアミン（１１．０５ｍｌ、７７．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。次いで温度を２５～３０℃に徐々に上昇させ、２４時間撹拌し、水を添加し、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して粗化合物１０４を無色ガム状液体として与えた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ、１０～３０％エチルアセテート含有石油エーテル）により精製した。純画分を濃縮して化合物１０４（３．５ｇ、２１％、ジアステレオメリック混合物）を無色液体として提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ：１．２３－１．２８（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．４３（ｍ，１２Ｈ），２．９１－３．００（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．９７－４．１４（ｍ，２Ｈ），５．００－５．０７（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．３６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：４４７．２１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、２つの異性体の混合物。

【0146】

実施例１：イソプロピル（（（２－アミノエチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（７）

【化15】

【0147】

ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のイソプロピル（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０４）（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．８７ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を２５℃に加温し、１６時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を除去して粗化合物を濃厚ガム状液体として提供し、これを逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いることにより精製し、凍結乾燥して化合物（７）（０．２、２８％、ジアステレオメリック混合物）をガム状液体として提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ：１．２０－１．２４（ｍ，６Ｈ），１．３５－１．３９（ｍ，３Ｈ），３．０１－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．９２－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．９６－５．０５（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．３５（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．３５（ｍ，５Ｈ），８．３５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：３４７．１４［（Ｍ－ＣＦ_３ＣＯＯＨ）＋Ｈ］^＋。

【0148】

実施例２：イソプロピル（（（２－アセトアミドエチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１）

【化16】

【0149】

ＤＣＭ（１２０ｍｌ）中の化合物イソプロピル（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０３）（６ｇ、粗製物）の溶液にＮ－アセチルシステアミン（２．１３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで反応混合物を－７８℃に冷却し、トリエチルアミン（４．９ｍｌ、３５．６ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。反応混合物を２５℃に加温し、２４時間撹拌し、水を添加した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ、２×）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を淡黄色液体として与えた。逆相ｐｒｅｐＨＰＬＣを用いることにより粗化合物を精製し、凍結乾燥して化合物（１）（０．２５ｍｇ、ジアステレオメリック混合物）をガム状液体として提供した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ：１．１６－１．２１（ｍ，６Ｈ），１．２５－１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８ＭＨｚ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．８９（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．９０（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．９２（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．５６（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．４０（ｍ，２Ｈ），８．０３－８．０６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：３８９．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0150】

実施例３：イソプロピル（ビス（（２－アセトアミドエチル）チオ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（４）

【化17】

【0151】

ＤＣＭ（６０ｍｌ）中のＬ－アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１０２）（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰＯＣｌ_３（１．８２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで反応混合物を－７８℃に冷却し、トリエチルアミンを２０分間かけて滴下した。反応混合物を－７８℃でさらに１時間撹拌し、Ｎ－アセチルシステアミン（２．８４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（２．４１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃に加温し、２４時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ、２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を淡黄色液体として与えた。逆相ｐｒｅｐＨＰＬＣを用いることにより粗材料を精製し、凍結乾燥して化合物（４）（０．３８ｇ、７．７％）をガム状液体として提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１．２５－１．２９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝１６ＭＨｚ），１．４４－１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８ＭＨｚ），２．０（ｓ，３Ｈ），３．０３－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．６９（ｍ，４Ｈ），４．０１－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２ＭＨｚ），５．０２－５．０８（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２４ＭＨｚ）。ＬＣ－ＭＳ：４１４．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0152】

実施例４：エチルＮ－アセチル－Ｓ－（（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－システイネート（２）

【化18】

【0153】

ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の化合物１０３（１．０ｇｍ、３．２７ｍｍｏｌ、粗製物）の溶液にエチルアセチル－Ｌ－システイネート（０．５７ｇｍ、２．９７３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を３０分撹拌した。次いで反応混合物を－７８℃に冷却し、トリエチルアミン（０．９ｍｌ、５．９５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。反応混合物を２５℃に上昇させ、２４時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ、２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を淡黄色液体として与えた。粗材料を逆相ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して化合物２（０．１０５ｇ、８％ジアステレオメリック混合物）をガム状液体として提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ：１．１５－１．２０（ｍ，９Ｈ），１．２６－１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８ＭＨｚ）３．０－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．９３（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．６６（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２３（ｍ，３１Ｈ），７．３６７－７．４１（ｍ，２Ｈ），８．４１－８．４３（ｄ，１３Ｈ，Ｊ＝８ＭＨｚ）。ＬＣ－ＭＳ：４６１．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0154】

実施例５：イソプロピル（（（（Ｒ）－２－アセトアミド－３－アミノ－３－オキソプロピル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（３）

【化19】

【0155】

ＤＣＭ中の化合物１０３（１．０ｇｍ、３．２７２２ｍｍｏｌ、粗製物）の溶液に（Ｒ）－２－アセトアミド－３－メルカプトプロパンアミド（０．４８３ｇｍ、２．９７７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、３０分撹拌した。次いで反応混合物を－７８℃に冷却し、トリエチルアミン（０．９ｍｌ、５．９５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。反応混合物を２５℃に加温し、２４時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ、２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を淡黄色液体として与えた。粗材料を逆相ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して化合物３（０．０７５ｇ、６％、ジアステレオメリック混合物）を白色固体として提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ：１．１６－１．２８（ｍ，９Ｈ），１．８４（Ｓ，３Ｈ），２．９３－３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．９１（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．８８（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．５８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．４０（ｍ，３Ｈ），８．１１－８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ＭＨｚ）。ＬＣ－ＭＳ：４３２．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0156】

実施例６：（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ）イソプロピル（（（２－アセトアミドエチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０）及び（１１）

【化20】

【0157】

逆相Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｓｕｎ ｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０＊１９＊５、０．１％ギ酸含有水及びアセトニトリルＴ／Ｂ：０／３３、１４／３３、１４．１／９８、流量１５ｍｌ／分 溶解性：水：ＡＣＮ）を用いることによりイソプロピル（（（２－アセトアミドエチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート１１（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を精製し、２５．０ｍｇの１０及び２２．０ｍｇの１１を提供した。

【0158】

１０：無色ガム状液体。化学式：Ｃ_１６Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_５ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ：８．０６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８６（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０９分（９７．３％）。

【0159】

１１：無色ガム状液体。化学式：Ｃ_１６Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_５ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ：８．０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－１．１６（ｍ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０９分（９７．３％）。

【0160】

実施例７：（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ）イソプロピル（（（２－アミノエチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１２）及び（１３）

【化21】

【0161】

逆相Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ｛Ｐｈｅｎｙｌ Ｈｅｘｙｌ（２９＊５０Ｍｍ）Ｕ ０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ、０／２２、１／２２、１２／３３）を用いることによりイソプロピル（（（２－アミノエチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（ＴＦＡ塩）７（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を精製し、２５．０ｍｇの１２及び２０．０ｍｇの１２を提供した。

【0162】

１２：ＴＦＡ塩（無色ガム状液体）。化学式：Ｃ_１４Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．８５（ｂｓ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８６（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９７（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－１．１７（ｍ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５１分（９７．５％）。

【0163】

１３：ＴＦＡ塩（無色ガム状液体）。化学式：Ｃ_１４Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：７．８１（ｂｓ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９３（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５７分（９９％）。

【0164】

スキーム２は、化合物１４、１５、及び１６の調製を例示する。

【化22】

【0165】

イソプロピル（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート

【化23】

【0166】

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のＬ－アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１０２）（２．２ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にエチルホスホロジクロリデート（１０５）（２．１３ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で２０分撹拌した。次いで反応混合物を－７８℃に冷却し、トリメチルアミン（３．６８ｍＬ、２６．１８ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。添加後、反応混合物を同一温度でさらに１時間維持した。１時間後、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メルカプトエチル）カルバメート（２．３２ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（３．６８ｍＬ、２６．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水を添加し、所望の生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）中に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空下、４５℃以下で濃縮して粗化合物を淡黄色液体として与えた。４０％エチルアセテート含有ｎ－ヘキサンを溶出液として用いることにより粗化合物をシリカゲル（１００～２００メッシュ）で精製して純化合物を淡黄色液体１０６（１．０ｇ、１９．１２％）として得た。化学式：Ｃ_１５Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_６ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．３７－５．２５（ｂｓ，１Ｈ），５．０７－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．３６（ｓ，１２Ｈ），１．３４－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．２１（ｍ，６Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝２．２５分（９９％）、ｍ／ｚ３９９．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0167】

実施例８：イソプロピル（エトキシ（（２－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－ｌ４－アザネイル）エチル）チオ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１４）

【化24】

【0168】

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中、０℃でイソプロピル（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（エチル）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０６、１．０ ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．８６ｍＬ、１１．２２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で２４時間維持した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、４５℃で減圧蒸留により溶媒を除去して化合物１４を淡黄色液体（０．９５ｇ、９５％）として与えた。

【0169】

実施例９：（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ）イソプロピル（エトキシ（（２－（（２，２，２トリフルオロアセチル）－ｌ４－アザネイル）エチル）チオ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５）及び（１６）

【化25】

【0170】

質量ベースＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（移動相Ａ：－０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ 移動相Ｂ：－ＡＣＮ、カラム：－Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＰＨＥＮＹＬ ＨＥＸＹＬ（２５０＊２１．２）ｍｍ、５ｕ、流量：－２０ｍｌ／分、方法：－（Ｔ／％Ｂ）：０／５、２／５、１２／３０、１２．１／９９、１７／９９、１７．１／５、２０／５ 溶解性：ＡＣＮ＋Ｈ_２Ｏ 温度：－周囲温度）を用いることによりイソプロピル（エトキシ（（２－（（２，２，２トリフルオロアセチル）－１４アザネイル）エチル）チオ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートＴＦＡ塩（１４）（（１．４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を精製して５０．０ｍｇの１５及び７０．０ｍｇの１６を提供した。

【0171】

１５：無色ガム状液体。化学式：Ｃ_１０Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．８０（Ｓ，３Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１９（ｍ，１２Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７２分（９７．０３％）。

【0172】

１６：無色ガム状液体。化学式：Ｃ_１０Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．７７（Ｓ，３Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，６Ｈ），１．２１－１．１８（ｍ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８９分（９５．０６％）。

【0173】

スキーム３は、化合物１３及び１７の調製を例示する。

【化26】

【0174】

イソプロピル（（Ｒ）－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０８）

【化27】

【0175】

ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－メルカプトエチル）カルバメート（１５．６２ｇ、８８．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で３０分かけて水素化ナトリウム（３．１７ｇ、１３２．４５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で３０分間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のイソプロピル（（Ｓ）－（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０７）（４０ｇ、８８．３０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分かけて滴下した。添加の完了後、反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で１６時間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５００．０ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下、４５℃で濃縮して淡黄色ガム状液体を与えた。溶出液として０～４０％エチルアセテート含有ｎ－ヘキサンを用いることにより粗化合物をシリカゲル（１００～２００メッシュ）で精製して純化合物をガム状液状（１０８）（１４ｇ、３５％）として得た。化学式：Ｃ_１９Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_６ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｂｓ，１Ｈ），５．０７－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．０分（８４．９％）、ｍ／ｚ４４７．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0176】

実施例１０：イソプロピル（（Ｒ）－（（２－アミノエチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（ＴＦＡ塩）（１３）

【化28】

【0177】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中のイソプロピル（（Ｒ）－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０８）（１４ｇ、１５６．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で１０分かけてトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ、６３．３４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温に加温し、撹拌を室温で２４時間継続した。反応の進行をＬＣ－ＭＳによりモニターした。反応の完了後、減圧下、４５℃で反応混合物を濃縮し、トルエンと共蒸留して粗化合物（１３）（ＴＦＡ塩として１４ｇ、９８％）を濃厚ガム状液体として提供した。化学式：Ｃ_１４Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：７．８９（ｂｓ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．４０分（８６．６％）

【0178】

実施例１１：イソプロピル（（Ｒ）－（（２－アミノエチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートフマル酸塩（１７）

【化29】

【0179】

イソプロピル（（Ｒ）－（（２－アミノエチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートＴＦＡ塩（１７）（２．５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中に溶解し、０～５℃に冷却した。次いで、ｐＨが７．５～８．０になるまで水性ＮａＨＣＯ_３溶液を添加した。０～５℃で１５分撹拌した後、反応混合物にジエチルエーテル（２５ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水性層をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を０℃に冷却し、以上の反応混合物にフマル酸（０．５２２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。１６時間後、固形分を濾過により単離し、真空下で乾燥させてイソプロピル（（Ｒ）－（（２－アミノエチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートフマレート塩（１７）を灰白色固体（２５０ｍｇ、１９．２２％）として得た。化学式：Ｃ_１４Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．８０（ｂｓ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），４．９２－４．８６（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９４（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－１．１７（ｍ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．６６分（９７．４９％）。

【0180】

スキーム４は、化合物１９及び２０の調製を例示する。

【化30】

【0181】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ジエトキシホスホリル）チオ）エチル）カルバメート（１１０）

【0182】

マイクロ波バイアル中、室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＯ，Ｏ－ジエチル－ｓ－水素ホスホロチオエートカリウム塩（１０９）（３．０ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメート（３．２１ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、バイアルをマイクロ波中に保ち、８０℃に１０分加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、反応混合物に氷水を添加し、エチルアセテート（２×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空下、４５℃で濃縮して粗化合物を黄色液体（５．１ｇ）として与えた。溶出液として０～５０％エチルアセテート含有ｎ－ヘキサンを用いることにより粗化合物をシリカゲル（６０～１２０メッシュ）で精製して純ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ジエトキシホスホリル）チオ）エチル）カルバメートを無色液体１１０（２．２ｇ、４９％）として得た。化学式：Ｃ_１１Ｈ_２４ＮＯ_５ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：５．１１（ｂｓ，１Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．０ＭＨｚ，２Ｈ），３．００－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．３５（ｍ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．１７分（９９．９％）。

【0183】

実施例１２：Ｓ－（２－アミノエチル）Ｏ，Ｏ－ジエチルホスホロチオエート（ＴＦＡ塩）（１）

【化31】

【0184】

０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（３０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ジエトキシホスホリル）チオ）エチル）カルバメート（１１０）（２．２ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（２．６８ｍＬ、３５．０８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温に徐々に加温し、撹拌を室温で２４時間継続した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした（１０％メタノール含有ＣＨ_２Ｃｌ_２、スポットの可視化にニンヒドリンを使用）。反応の完了後、減圧下、３５℃で溶液を濃縮して粗Ｓ－（２－アミノエチル）Ｏ，Ｏ－ジエチルホスホロチオエート（１８）を濃厚ガム状液体（２．０ｇ、ＴＦＡ塩、９２％）として提供した。化学式：Ｃ_６Ｈ_１６ＮＯ_３ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：４．１０－４．０２（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｂｓ，２Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．１８分（９６．７％）。

【0185】

実施例１３：Ｓ－（２－アミノエチル）Ｏ，Ｏ－ジエチルホスホロチオエート（フマレート塩）（１９）

【化32】

【0186】

Ｓ－（２－アミノエチル）Ｏ，Ｏ－ジエチルホスホロチオエートＴＦＡ塩（１８）（４．０ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中に溶解し、０～５℃に冷却した。次いで、ｐＨが７．５～８．０になるまで水性ＮａＨＣＯ_３溶液を添加した。０～５℃で１５分撹拌した後、反応物に１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層を１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して残渣（２．８ｇ）を得た。残渣（２．８ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０Ｖｏｌ）中に溶解し、０～５℃に冷却した。フマル酸（０．５４７ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。固形分を濾過により単離し、真空下、４５℃で乾燥してＳ－（２－アミノエチル）Ｏ，Ｏ－ジエチルホスホロチオエートフマレート塩（１９）を灰白色固体（１．８ｇ、８５％）として提供した。化学式：Ｃ_６Ｈ_１６ＮＯ_３ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：８．５３（ｂｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．１７分（９９．９％）。

【0187】

スキーム５は、化合物２１及び２２の調製を例示する。

【化33】

【0188】

メチル（（（（Ｒ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（ペルフルオロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１１４）

【0189】

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）中の２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（１１１）（３０．０ｇ、１６２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰＯＣｌ_３（１５．２３ｍＬ、１６２．９８ｍｍｏｌ）を２０分かけて室温で滴下した。添加が完了した後、撹拌を室温で２０分継続した。次いで反応混合物を－７８℃に冷却し、トリメチルアミン（４５．８３ｍＬ、３２６．０８ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、反応混合物を－７８℃で１時間維持した。１時間後、Ｌ－アラニンメチルエステル塩酸塩（１１３）（４５．５ｇ、３２５．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分撹拌した。次いで、反応混合物を－７８℃で維持し、トリメチルアミン（４５．８３ｍＬ、３２６．０８ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で１６時間維持した。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、生成物をエチルアセテート（２×３００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下、４５℃以下で濃縮して粗化合物を灰白色ガム状液体として与えた。溶出液として４０％エチルアセテート含有ｎ－ヘキサンを用いることにより粗化合物をシリカゲル（１００～２００メッシュ）で精製して純化合物を灰白色固体（１１４）（１５．０ｇ、２１％）得た。化学式：Ｃ_１５Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_７ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：４．１６－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝４．８ＭＨｚ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５１分（９８．９％）、

【0190】

メチル（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（（（Ｒ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１１５）

【化34】

【0191】

ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル（２－メルカプトエチル）カルバメート（６．１２ｇ、３４．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で３０分かけて水素化ナトリウム（１．３８ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で３０分維持した。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル（（（（Ｒ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（ペルフルオロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１１４）（１５．０ｇ、３４．５４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で１６時間維持した。反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（２０．０ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下、４０℃で濃縮して粗化合物を黄色液体（５．１ｇ）として与えた。溶出液として０～７０％エチルアセテート含有ｎ－ヘキサンを用いることにより粗化合物をシリカゲル（６０～１２０メッシュ）で精製して純化合物を灰白色固体（１１５）（３．８ｇ、２５％）として得た。化学式：Ｃ_１５Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_７ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．０１（ｂｓ，１Ｈ），５．４０－５．３１（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．１６－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、ＥＬＳＤ－ＬＳ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．８４分（９８．２％）。

【0192】

実施例１４：メチル（（（２－アミノエチル）チオ）（（（Ｒ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートＴＦＡ塩（２０）

【化35】

【0193】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０．０ｍｌ）中のメチル（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（（（Ｒ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１１５）（３．８ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で１０分かけてトリフルオロ酢酸（１．３６ｍｌ、１７．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温に徐々に加温し、撹拌を室温で２４～３０時間継続した。反応の完了後、減圧下、３５℃で溶媒を除去して粗化合物を濃厚ガム状液体（２０）、ＴＦＡ塩、４．０ｇ、９２％として得た。化学式：Ｃ_１０Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_５ＰＳ。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：７．８８（ｂｓ，２Ｈ），５．６２－５．５６（ｓ，３Ｈ），３．９６－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．１０－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．２１分（９９．９％）。

【0194】

実施例１５：メチル（（（２－アミノエチル）チオ）（（（Ｒ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートフマル酸塩（２１）

【化36】

【0195】

メチル（（（２－アミノエチル）チオ）（（（Ｒ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートＴＦＡ塩（２１）（１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中に溶解し、０～５℃に冷却し、次いでｐＨが７．５～８．０になるまで水性ＮａＨＣＯ_３溶液に添加した。０～５℃で１５分撹拌した後、反応混合物に１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層を１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して残渣（０．６ｇ）を提供した。残渣をジエチルエーテル（３０．０ｍＬ）中に溶解し、０～５℃に冷却した。フマル酸（０．２２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。固形残渣をジエチルエーテルで２回洗浄し、乾燥した。ガム状固形分を凍結乾燥して化合物メチル（（（２－アミノエチル）チオ）（（（Ｒ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（フマレート塩）（２１）を灰白色吸湿性固形分（０．２９ｇ、２８％）として得た。化学式：Ｃ_１０Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_５ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：８．９６（ｂｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，３Ｈ），５．５８－５．５３（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，６Ｈ），３．１６－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．８７分（９５．５％）。

【0196】

スキーム６は、化合物２２の調製を例示する。

【化37】

【0197】

実施例１６：イソプロピル（（Ｒ）－（（２－グアニジノエチル）チオ（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２２）

【化38】

【0198】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のイソプロピル（（（２－アミノエチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートＴＦＡ塩（１３）（４．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．９１ｍｌ、２２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分撹拌後、１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシイミドアミド塩酸塩（１．３１９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を０℃で２０分かけて分割して添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に加温し、撹拌を２４時間継続した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、真空下、４５℃で反応混合物を濃縮して粗化合物をガム状液体（５．３８ｇ）として提供した。逆相Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ｛カラム：－Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（２５＊１５０ｍｍ）、１０ｕｍ 緩衝液Ａ：０．１％ギ酸 緩衝液Ｂ：ＡＣＮ、溶解性：－ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ 移動相条件（％Ｂ）：－０／５、２／５、１２／４０、１４／４０、１４．０１／９９ 流量－１９ｍｌ／分｝を用いて粗化合物を精製してホルメート塩（２２）（０．５４８ｇ、３１．４９％）としてイソプロピル（（Ｒ）－（（２－グアニジノエチル）チオ（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートを無色ガム状液体として提供した。Ｃ_１５Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_４ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｓ，４Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．２ＭＨｚ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．６９－６．６３（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８ＭＨｚ，３Ｈ），１．２０－１．１８（ｍ，６Ｈ）。
ＨＰＬＣ－９７．７％、ＬＣ－ＭＳ：３８９．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0199】

スキーム７は、化合物１６及び２３の調製を例示する。

【化39】

【0200】

実施例１７：イソプロピル（（Ｓ）－エトキシ（ペルフルオロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１１９）

【化40】

【0201】

－７８℃でＣＨ_２Ｃｌ_２中のエチルホスホロジクロリデート（１０５）（３４ｍＬ、２９８．３ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中のＬ－アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１０２）（５０ｇ、２９８．３ｍｍｏｌ）を滴下し（約３０分）、１０分撹拌した。次いで、同一温度でトリエチルアミン（８４ｍＬ、５９６．６８ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加し、同一温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に加温した。２００ｍＬのジクロロメタン中の２，３，４，５，６－ペンタフルロフェノール（１１６）（３２ｍＬ、２９８．３ｍｍｏｌ）の溶液及びトリエチルアミン（４６ｍＬ、３２８．１ｍｍｏｌ）を０℃で同時に添加した。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した、残渣（１１７）をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で結晶化した。白色固体を濾過により単離し、ケークをＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた粗固形分を２０％エチルアセテート含有ヘキサン（１００ｍＬ）による結晶化により単離し、固形分を濾過により捕集し、高真空下で５～６時間かけて乾燥してイソプロピル（（Ｓ）－エトキシ（ペルフルオロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１１９）（９９％単一異性体）を２ロットとして与えた。７３ｇ、６０％、ＨＰＬＣ－９５％、キラルＨＰＬＣ－９９％）。化学式：Ｃ_１４Ｈ_１７Ｆ_５ＮＯ_５Ｐ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：５．０９－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．２８分（９５％）、ｍ／ｚ４０６．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。構造は単結晶Ｘ線により支持された。

【0202】

イソプロピル（（Ｒ）－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１２０）

【化41】

【0203】

ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－メルカプトエチル）カルバメート（７．２ｇ、６１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で３０分かけて水素化ナトリウム（２．２ｇ、９２．５９ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で３０分維持した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のイソプロピル（（Ｒ）－エトキシ（ペルフルオロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１１９）（２５ｇ、６１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で１６時間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５００．０ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下、４０℃で濃縮してガム状液体を与えた。溶出液として０～８０％エチルアセテート含有ｎ－ヘキサンを用いることにより粗化合物をシリカゲル（１００～２００メッシュ）で精製して純化合物を灰白色固体（１２０）（１２ｇ、４８％）として得た。化学式：Ｃ_１５Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_６ＰＳ：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：５．３３（ｂｓ，１Ｈ），５．０８－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．２１（ｍ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４６分（９５％）、ｍ／ｚ４００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0204】

実施例１８：イソプロピル（（Ｒ）－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートＴＦＡ塩（１６）

【化42】

【0205】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の（１２０）（１２ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０～５℃でトリフルオロ酢酸（１１．５９ｍＬ、１５０．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、温度を室温に上昇させ、撹拌を室温で２４時間継続した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした（１０％メタノール含有ＣＨ_２Ｃｌ_２、スポットの可視化にニンヒドリンを使用。出発材料及び生成物のＲｆ値は、それぞれ０．８及び０．１である）。反応の完了後、減圧下、３５℃で溶媒を除去して粗化合物を濃厚ガム状液体１１ｇＴＦＡ塩（１６）、９２％として得た。化学式：Ｃ_１２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_５ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ：７．９４（ｂｓ，３Ｈ），４．９３－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１８（ｍ，１２Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．７０分（９８％）。

【0206】

実施例１９：イソプロピル（（Ｒ）－（（２－アミノエチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートフマレート塩（２３）

【化43】

【0207】

イソプロピル（（Ｒ）－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートＴＦＡ塩（１６）（３．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）（ＨＰＬＣにより９５％）を水（１８ｍＬ）中に溶解し、０～５℃に冷却した。次いで、ｐＨが７．５～８．０になるまで水性ＮａＨＣＯ_３溶液を添加した。０～５℃で１５分撹拌した後、反応物に１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層を１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して残渣（２．８ｇ）を得た。残渣（２．８ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５Ｖｏｌ）中に溶解し、０～５℃に冷却した。フマル酸（０．８７ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を以上の反応混合物に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、半固形分をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。半固形分を凍結乾燥して化合物を灰白色固体（２３）（３．３ｇ、９０％吸湿性）として得た。化学式：Ｃ_１０Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ：６．４１（ｓ，１Ｈ），６．１（ｂｓ，１Ｈ），４．９２－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７５（ｂｓ，１Ｈ），２．９３－２．９１（ｔ，２Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，６Ｈ），１．２１－１．８５（ｍ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２分（９７．５７％）。

【0208】

スキーム８は、化合物２４及び２５の調製を例示する。

【化44】

【0209】

エチル（（（（Ｒ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（ペルフルオロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１２３）

【0210】

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（７５０ｍＬ）中の２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（１１６）（５０．０ｇ、２７１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰＯＣｌ３（２５．３９ｍＬ、２７１．６３ｍｍｏｌ）を２０分かけて室温で滴下した。添加後、撹拌を室温で２０分継続した。次いで反応混合物を－７８℃に冷却し、トリメチルアミン（７６．３４ｍＬ、５４３．１８ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下して中間体（１２１）を形成した。反応混合物を－７８℃で１時間保持した。１時間後、Ｌ－アラニンエチルエステル塩酸塩（１２２）（８３．４５ｇ、５４３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、トリメチルアミン（７６．３４ｍＬ、５４３．１８ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で１６時間維持した。反応の完了後、水（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下、４５℃以下で濃縮して粗化合物を灰白色ガム状液体として与えた。溶出液として４０％エチルアセテート含有ｎ－ヘキサンを用いることにより粗化合物をシリカゲル（１００～２００メッシュ）で精製して純化合物を灰白色固体（１２３）（２０．０ｇ、１６％）として得た。化学式：Ｃ_１６Ｈ_２０Ｆ_５Ｎ_２Ｏ_６Ｐ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２ＭＨｚ，４Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝６．０ＭＨｚ，２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝６．８ＭＨｚ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８ＭＨｚ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．２８分（９９．５％）。

【0211】

エチル（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（（（Ｒ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１２４）

【化45】

【0212】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル（２－メルカプトエチル）カルバメート（５．３６ｇ、３０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で３０分かけて水素化ナトリウム（１．２１１ｇ、５０．４７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で３０分維持した。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチル（（（（Ｒ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（ペルフルオロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１２３）（１４．０ｇ、３０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分かけて滴下した。添加の完了後、反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で１６時間維持した。反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（３０．０ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下、４０℃で濃縮して粗化合物を黄色液体（５．１ｇ）として与えた。溶出液として０～７０％エチルアセテート含有ｎ－ヘキサンを用いることにより粗化合物をシリカゲル（６０～１２０メッシュ）で精製して純化合物を灰白色固体（１２４）（６．０ｇ、４３．５％）として得た。化学式：Ｃ_１７Ｈ_３４Ｎ_３Ｏ_７ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２ＭＨｚ，４Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｂｓ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，１５Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５３分（９１．５％）。

【0213】

実施例２０：ステップ４：エチル（（（２－アミノエチル）チオ）（（（Ｒ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートＴＦＡ塩（２４）

【化46】

【0214】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０．０ｍｌ）中のエチル（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（（（Ｒ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１２４）（１．０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で１０分かけてトリフルオロ酢酸（０．３３ｍｌ、４．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温に徐々に加温し、撹拌を室温で２４時間継続した。反応の完了後、減圧下、３５℃で溶媒を除去して粗化合物を濃厚ガム状液体（２４）（ＴＦＡ塩、１．２ｇ）として得た。化学式：Ｃ_１２Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_５ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．８８（ｂｓ，３Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝１１．２ＭＨｚ，２Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０７（ｓ，２Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８ＭＨｚ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．４８分（９９．８％）。

【0215】

実施例２１：エチル（（（２－アミノエチル）チオ）（（（Ｒ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートフマレート塩（２５）

【化47】

【0216】

エチル（（（２－アミノエチル）チオ）（（（Ｒ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートＴＦＡ塩（２４）（０．５ｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）中に溶解し、０～５℃に冷却した。次いで、ｐＨが７．５～８．０になるまで水性ＮａＨＣＯ_３溶液を添加した。０～５℃で１５分撹拌した後、１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離した。水性層を１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して残渣（０．３ｇ）を得た。残渣をジエチルエーテル（３０．０ｍＬ）中に溶解し、０～５℃に冷却した。フマル酸（０．１０２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を以上の反応混合物に添加し、反応混合物は室温で１６時間撹拌した。１６時間後、溶媒を蒸留により除去し、半固形分をジエチルエーテルで２回洗浄し、乾燥した。ガム状固形分を凍結乾燥して化合物エチル（（（２－アミノエチル）チオ）（（（Ｒ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートフマレート（２５）を灰白色吸湿性固形分（０．３５ｇ、６７．４％）として得た。化学式：Ｃ_１２Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_５ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．５７（ｂｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），５．５６－５．５３（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．８３（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．０４分（９６．８３％）。

【0217】

スキーム９は、化合物２６の調製を例示する。

【化48】

【0218】

イソプロピル（（Ｓ）－エトキシ（（２－（Ｎ－（２－メトキシ－２－オキソエチル）シアナミド）エチル）チオ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１２５）

【化49】

【0219】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のイソプロピル（Ｒ）－エトキシ（（２－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－ｌ４－アザネイル）エチル）チオ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１６）、３．０ｇ、７．５８ｍｍｏｌの撹拌溶液に０℃でＤＢＵを添加した。反応物を室温に加温し、３０分で撹拌した。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、メチルブロモアセテート（１．０８ｍＬ、１１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分撹拌後、シアノゲンブロミド（１．２ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に徐々に加温し、撹拌を１６時間超にわたり室温で継続した。反応の進行をＬＣ－ＭＳによりモニターした。ＬＣ－ＭＳは、６２％の所望の生成物及び２９％の残留出発材料を示唆した。水を添加し、生成物をエチルアセテート（２×１００ｍＬ）中に抽出し、減圧蒸留により溶媒を除去した。溶出液として０～８０％エチルアセテート含有ｎ－ヘキサンを用いることにより粗化合物をシリカゲル（１００～２００メッシュ）で精製して純化合物１２５を淡黄色液体として得た。（０．７ｇ、２３％）。化学式：Ｃ_１３Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_６ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ：６．１７－６．１１（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，５Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．１７（ｍ，９Ｈ）。ＥＬＳＤ－ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６５分（９９．８４％）。

【0220】

実施例２２：イソプロピル（（Ｓ）－エトキシ（（２－（２－イミノ－４－オキソイミダゾリジン－１－イル）エチル）チオ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２６）

【化50】

【0221】

水性アンモニア（１ｍＬ）（３０％、比重＝０．８９）中のイソプロピル（（ｓ）－エトキシ（（２－（Ｎ－２－メトキシ－２－オキソエチル）シアナミド）エチル）チオ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１２５）（７００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分撹拌した。３０分後、凍結乾燥によりイソプロピル（（Ｓ）－エトキシ（（２－（Ｎ－（２－メトキシ－２－オキソエチル）シアナミド）エチル）チオ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２６）を灰白色固体（５００ｍｇ、７４％）として提供した。化学式：Ｃ_１３Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_５ＰＳ。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ：７．５３（ｂｓ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，６Ｈ），１．２０－１．５５（ｍ，６Ｈ）。ＥＬＳＤ－ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３０分（９７．７％）。

【0222】

スキーム１０は、化合物２７及び２８の調製を例示する。

【化51】

【0223】

エチル（（Ｓ）－（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１２７ｂ）

【化52】

【0224】

－７８℃でジクロロメタン（１００ｍＬ）中のフェニルホスホロジクロリデート（６８．６７ｍＬ、３２５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中のエチルＬ－アラニネート塩酸塩（１２２）（５０ｇ、３２５．５ｍｍｏｌ）を滴下し（約３０分）、１０分撹拌した。次いで、同一温度でトリエチルアミン（６５．８８ｍＬ、６５０．９ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加し、同一温度で１時間撹拌した。次いで、以上で得られた反応混合物を０℃になるようにした。ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２，３，４，５，６－ペンタフルロフェノール（５９．９ｇ、３２５．５ｍｍｏｌ）の溶液及びトリエチルアミン（３６．２３ｍＬ、３５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に同時に添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で再結晶化した。白色固体を濾過により捕集し、ＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で洗浄して純１２７ｂを得た。濾液（４ａ及び４ｂを含有する）を濃縮し、得られた粗固形分を２０％エチルアセテート含有ヘキサン（１００ｍＬ）で再度再結晶化した。固形分を濾過により捕集し、３０分かけて高真空下で乾燥して追加量の１２７ｂを与えた。最後に２つの再結晶化バッチを組合せて収集し、７０ｇ（収率４９％）のエチル（（Ｓ）－（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート１２７ｂを白色固体として単一ジアステレオマー（絶対立体化学は確認せず）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：８７．５８％、ｍ／ｚ４４０．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋、キラル純度：９０．９０％（ＳＦＣ法による）。

【0225】

エチル（（Ｒ）－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１２８）

【化53】

【0226】

ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－メルカプトエチル）カルバメート（１０ｇ、５６．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で３０分かけて水素化ナトリウム（５０％）（２．０４ｇ、８５．３６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、さらに３０分撹拌した。再度、反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル（（Ｒ）－（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート１２７ｂ（２５ｇ、５６．９１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分かけて混合物に添加した。添加の完了後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（４００．０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をエチルアセテート（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した、減圧下、４０℃で濃縮してガム状液体を与えた。溶出液として０～４０％エチルアセテート含有ｎ－ヘキサンを使用することによりシリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで粗化合物を精製して化合物１２８（３ｇ、１２．５％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ：９９．３３％、ｍ／ｚ４３３．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋ＨＰＬＣ純度：９８．８８％。

【0227】

実施例２３：エチル（（Ｒ）－（（２－アミノエチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２７）

【化54】

【0228】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）中のエチル（（Ｒ）－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート１２８（４ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（３．６３ｍＬ、４６．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニターした）、減圧下、３５℃で反応混合物を濃縮して粗化合物２７（３．５ｇ、ＴＦＡ塩）を濃厚黄色液体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．８７（ｂｒｓ，３Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９４（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ：９９．４１％、ｍ／ｚ３３３．４７［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＨＰＬＣ：９９．１５％。

【0229】

実施例２４：エチル（（Ｒ）－（（２－アミノエチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート－フマレート（２８）

【化55】

【0230】

エチル（（Ｒ）－（（２－アミノエチル）チオ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートＴＦＡ塩２７（２．５ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ｐＨが８．０～１０．０になるまでＮａＨＣＯ_３の水性溶液を添加した。０℃で３０分撹拌した後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を反応混合物中に添加し、有機層を分離した。水性層をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して２９の遊離塩基（１．２ｇ）を得た。残渣（１．２ｇ）をジエチルエーテル（５ｖｏｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。フマル酸（０．５３ｇ、４．５６６ｍｍｏｌ）を以上の反応混合物中に添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空蒸留し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して固形残渣を提供し、これをペンタンで洗浄し、真空下で乾燥して２８（４００ｍｇ、１４％）を灰白色固体として与えた。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ：９９．８２％、ｍ／ｚ３３３．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＨＰＬＣ：９９．７０％。

【0231】

スキーム１１は、化合物２９及び３０の調製を例示する。

【化56】

【0232】

エチル（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１２９）

【化57】

【0233】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－メルカプトエチル）カルバメート（３．６２ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で３０分かけて水素化ナトリウム（６０％）（７３６．３ｍｇ、３０．６９ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、３０分撹拌した。再度、反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル（エトキシ（ペルフルオロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート１２６（８ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。添加の完了後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下、３０℃で濃縮して粗化合物を与えた。溶出液として０～６０％エチルアセテート含有ｎ－ヘキサンを用いることにより粗化合物をシリカゲル（１００～２００メッシュ）で精製して化合物１２９（５ｇ、６３％）（ジアステレオメリック混合物）を黄色ガム状液体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：６．９６（ｍ，１Ｈ），６．１０－６．０３（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．１６（ｍ，６Ｈ）。

【0234】

実施例２５：エチル（（（２－アミノエチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２９）

【化58】

【0235】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のエチル（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート１２９（５ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（５．３ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニターした）、減圧下、３５℃で反応混合物を濃縮して化合物２９（４．５ｇ、ＴＦＡ塩、９０％）（ジアステレオメリック混合物）を濃厚ガム状液体として提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．３３－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．００－７．８２（ｍ，３Ｈ），６．２６－６．２０（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９９－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１７（ｍ，９Ｈ）、ＨＰＬＣ：（８１．５７％及び１６．７７％）。

【0236】

実施例２６：エチル（（（２－アミノエチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートフマル酸塩（３０）

【化59】

【0237】

エチル（（（２－アミノエチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートＴＦＡ塩２９（４．０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ｐＨが７．５～８．０になるまで水性ＮａＨＣＯ_３溶液を添加した。０℃で１５分撹拌した後、１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）を反応混合物中に添加し、有機層を分離した。水性層を１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して残渣を提供した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。次いで、フマル酸（０．６８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を以上の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応マスを真空蒸留し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して３０（２．７２ｇ、６５％）（ジアステレオメリック混合物）を灰白色物として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，９Ｈ）、ＨＰＬＣ：（８６．７％及び１３．３％）、ＬＣＭＳ：（８０．５８％及び１８．９６％）（ｍ／ｚ ２８５．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0238】

スキーム１２は、化合物３１の調製を例示する。

【化60】

【0239】

イソプロピル（（Ｒ）－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１３０）

【化61】

【0240】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－メルカプトエチル）（メチル）カルバメート（１０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で３０分かけて水素化ナトリウム（２．０ｇ、７８．５３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた反応混合物を室温に徐々に加温し、３０分撹拌した。反応混合物を０℃に再度冷却し、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のイソプロピル（（Ｒ）－エトキシ（ペルフルオロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１１８）（２５．４ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（３００．０ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下、４０℃で濃縮してガム状液体を与えた。溶出液として０～８０％エチルアセテート含有ｎ－ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により粗化合物を精製して化合物１３０をガム状液体（９．５ｇ、４４．０２％）として提供した。ＬＣ－ＭＳ：９５．２８％（ｍ／ｚ４１３．４１［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0241】

実施例２７：イソプロピル（（Ｒ）－エトキシ（（２－（メチルアミノ）エチル）チオ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（３４）

【化62】

【0242】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のイソプロピル（（Ｒ）－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート１３０（９．５８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０～５℃でトリフルオロ酢酸（７．１６ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニターした）、減圧下、３５℃で反応マスを濃縮して粗化合物３４（９．５ｇ、ＴＦＡ塩、９８％）を濃厚ガム状液体として得て、これをその次の反応にさらなる精製を行うことなく使用した。ＬＣＭＳ：９９％ ｍ／ｚ３１３．３９％［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0243】

実施例２８：イソプロピル（（Ｒ）－（（２－（３－カルバムイミドイル－１－メチルグアニジノ）エチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（３１）

【化63】

【0244】

ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のイソプロピル（（Ｒ）－エトキシ（（２－（メチルアミノ）エチル）チオ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（ＴＦＡ塩）３４（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－カルバムイミドイル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシイミドアミド（４０８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．３４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を６０℃で６時間加熱した。反応の終了後（ＬＣ－ＭＳによりモニターした）、反応混合物を減圧下で濃縮して化合物を得て、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して淡黄色半固形化合物３１（２２０ｍｇ、２２％）を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７１（ｂｒｓ，３Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．８６（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，６Ｈ），１．２０－１．１９（ｍ，６Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．５３％、ＬＣＭＳ：９９．３３％（ｍ／ｚ３９７．５５［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0245】

スキーム１３は、化合物３２及び３３の調製を例示する。

【化64】

【0246】

エチル（（Ｓ）－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１３１）

【化65】

【0247】

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－メルカプトエチル）カルバメート（１．６１ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で３０分かけて水素化ナトリウム（０．３２ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ、６０％）を分割して添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、３０分撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル（（Ｒ）－エトキシ（ペルフルオロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート１３０（３．５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物中に３０分かけて添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下、４０℃で濃縮して黄色ガム状液体を与えた。溶出液として０～６０％エチルアセテート含有ｎ－ヘキサンを用いることによりシリカゲル（１００～２００メッシュ）で粗化合物を精製してエチル（（Ｓ）－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート１３１（１．９ｇ、５５％）を黄色ガム状液体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４－４．１１（ｍ，４Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．４２（ｍ，１２Ｈ），１．３９－１．２４（ｍ，６Ｈ）、ＬＣＭＳ：９９．６７％、ｍ／ｚ３８５．３１［Ｍ＋Ｈ］^＋、

【0248】

実施例２９：エチル（（Ｓ）－（（２－アミノエチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートＴＦＡ塩（３２）

【化66】

【0249】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のエチル（（Ｓ）－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート１３１（１．９ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（２．２５ｍＬ、１９．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニターした）、減圧下、３５℃で反応混合物を濃縮して化合物３２（ＴＦＡ塩として２．５ｇ）を濃厚ガム状液体として提供した。ＬＣ－ＭＳ：９９．２２％（ｍ／ｚ２８５．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0250】

実施例３０：エチル（（Ｓ）－（（２－アミノエチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートフマレート塩（３３）

【化67】

【0251】

エチル（（Ｓ）－（（２－アミノエチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートＴＦＡ塩３２（１．５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中に溶解し、ｐＨが７．５～８．０になるまで水性ＮａＨＣＯ_３溶液を添加した。０℃で１５分撹拌した後、反応混合物に１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水性層を１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して残渣を提供した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。次いで、フマル酸（０．４１５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を以上の反応混合物中に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空蒸留し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して３３（１．４６ｇ、９３％）を灰白色固体（わずかに吸湿性）として提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：９．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．２６－６２３（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．８７（ｍ，４Ｈ），１．３１－１．１８（ｍ，９Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：９９．８７％、ｍ／ｚ２８５．３１［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＨＰＬＣ：９９．１３％。

【0252】

スキーム１４は、化合物３５の調製を例示する。

【化68】

【0253】

実施例３１：イソプロピル（（Ｒ）－（（２－（２、４ジオキソイミダゾリジン－１－イル）エチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（３５）

【化69】

【0254】

イソプロピル（（Ｒ）－エトキシ（（２－（Ｎ－（２－メトキシ－２－オキソエチル）シアナミド）エチル）チオ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート１２５（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をジブチルホスフェート（５１０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で２ｈ加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、石油エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄して固形分を粗化合物として提供した。粗化合物を質量ベース逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ－ＣＳＨ Ｃ１８（２５×１５０ｍｍ）、１０μ、移動相Ａ：０．１％ＦＡ含有水、移動相Ｂ：アセトニトリル、グラジエント：（Ｔ／％Ｂ）：０／２０、２／２０、１０／６０、１０．１／９８、１３／９８、１３．１１／２０、１５／２０ 流量：１９ｍＬ／分により精製して３５（１５０ｍｇ、３１％）を灰白色固体として提供した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１０．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１８（ｍ，１２Ｈ）、ＬＣＭＳ：９９．７％（ｍ／ｚ３８２．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0255】

スキーム１５は、３６の調製を例示する：

【化70】

【0256】

実施例３２：イソプロピル（（Ｒ）－（（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチル）チオ）（エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（３６）

【化71】

【0257】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（２－メルカプトエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（５１１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で３０分かけて水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（８８ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた反応混合物を室温に徐々に加温し、３０分撹拌した。次いで反応混合物を０℃に再度冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のイソプロピル（（Ｓ）－エトキシ（ペルフルオロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１１９）（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて添加し、室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテートで（２×１００ｍＬ）抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下、４０℃で濃縮したてガム状液体を与えた。溶出液として０～８０％エチルアセテート含有ｎ－ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により粗化合物を精製して３６を灰白色固体（６００ｍｇ、５７％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．９１－７．８３（ｍ，４Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９８（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１５（ｍ，１２Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：７６％（ｍ／ｚ４２９．３１［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【国際調査報告】