特表 2025-501519 ポリサルコシン－ビタミンＥ誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-22

(54)【発明の名称】ポリサルコシン－ビタミンＥ誘導体

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/62 20170101AFI20250115BHJP

   A61K 9/127 20250101ALI20250115BHJP

   A61K 9/51 20060101ALI20250115BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20250115BHJP

   A61K 8/88 20060101ALI20250115BHJP

   A61K 31/355 20060101ALI20250115BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20250115BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250115BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20250115BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250115BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20250115BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20250115BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20250115BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20250115BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20250115BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20250115BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20250115BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20250115BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20250115BHJP

   A23L 33/10 20160101ALI20250115BHJP

   C08G 69/48 20060101ALI20250115BHJP

【ＦＩ】

A61K47/62

A61K9/127

A61K9/51

A61K45/00

A61K8/88

A61K31/355

A61P25/00

A61P35/00

A61P31/00

A61P43/00

A61P9/10

A61P25/28

A61P37/04

A61P29/00

A61P17/02

A61P17/00

A61P25/16

A61P25/14

A61P19/00

A23L33/10

C08G69/48

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024536138

(86)(22)【出願日】2022-12-16

(85)【翻訳文提出日】2024-08-06

(86)【国際出願番号】 EP2022086403

(87)【国際公開番号】W WO2023111290

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】21383149.8

(32)【優先日】2021-12-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524026366

【氏名又は名称】ポリペプチド セラピューティック ソリューションズ，エス．エル．

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】モレロー ボルマー，ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】ミラヴェット マルティ，ラファエル

(72)【発明者】

【氏名】アロンソ デ カストロ，シルヴィア

(72)【発明者】

【氏名】ヴィセント，ドーコン，マリア ジーザス

(72)【発明者】

【氏名】ネボット，カルダ，ヴィセント ジョゼップ

【テーマコード（参考）】

4B018

4C076

4C083

4C084

4C086

4J001

【Ｆターム（参考）】

4B018MD18

4B018MD26

4B018ME14

4B018MF01

4B018MF02

4B018MF06

4B018MF14

4C076AA19

4C076AA65

4C076AA95

4C076BB01

4C076BB13

4C076BB15

4C076BB16

4C076BB21

4C076BB29

4C076CC01

4C076CC04

4C076CC07

4C076CC11

4C076CC19

4C076CC27

4C076CC31

4C076CC41

4C076EE26

4C076EE59

4C076FF02

4C076FF04

4C076FF15

4C076FF34

4C083AD071

4C083CC01

4C083DD14

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4C083EE11

4C083EE50

4C084AA17

4C084MA02

4C084MA05

4C084MA52

4C084MA55

4C084MA60

4C084MA65

4C084NA05

4C084NA10

4C084NA13

4C084ZA02

4C084ZA15

4C084ZA16

4C084ZA18

4C084ZA36

4C084ZA89

4C084ZA96

4C084ZB11

4C084ZB32

4C084ZC52

4C086AA01

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4C086BA09

4C086MA03

4C086MA05

4C086NA05

4C086NA10

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4C086ZA15

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4C086ZA89

4C086ZA96

4C086ZB11

4C086ZB32

4C086ZC29

4C086ZC52

4J001DA01

4J001DB01

4J001DB10

4J001DD01

4J001DD03

4J001DD08

4J001DD14

4J001EA02

4J001EA33

4J001EA34

4J001EE27C

4J001EE38C

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4J001EE67C

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4J001FB01

4J001FC01

4J001GA01

4J001GB06

4J001GD02

4J001GD07

4J001GD08

4J001GE02

4J001JA20

4J001JB01

4J001JB03

(57)【要約】

本発明は、ビタミンＥベース部分に直接またはリンカーを介して共有結合的に結合されている、繰り返しサルコシンをベースとする単位を含むポリマー、それらの許容される塩、立体異性体および混合物ならびにこれらのポリマーを含む式（ＩＩ）の複合体に関する。許容される賦形剤または担体と共に本ポリマーおよび／または式（ＩＩ）の複合体を含む栄養補助食品、医薬、診断および化粧品組成物ならびに本ポリマーおよび／または式（ＩＩ）の複合体および任意に自己組織化粒子内にカプセル化された薬剤を含む自己組織化粒子も提供する。本発明は、ポリサルコシン－ビタミンＥ誘導体および／またはそれらの複合体の医薬および診断における使用ならびに可溶化剤、吸収および浸透促進剤、乳化剤または表面安定化剤としての使用にも関する。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ビタミンＥベース部分に直接またはリンカーを介して共有結合的に結合されている、繰り返しサルコシンをベースとする単位を含むポリマー、またはそれらの医薬、栄養補助食品もしくは化粧品的に許容される塩、あるいは前記ポリマーのいずれかまたはそれらの塩のいずれかの任意の立体異性体または立体異性体の混合物
（ここでは、前記繰り返しサルコシンをベースとする単位は、式（ＸＸＩＩＩ）：

【化1】

を有し、
式中、
Ｒ_５はメチル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－ＣＦ_３からなる群から選択され、Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素およびフッ素からなる群から選択され、かつｎは５～５００の整数であり、かつ前記ビタミンＥベース部分は、式（ＸＸＩＶ）：

【化2】

を有し、式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は独立して水素、フッ素、メチル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－ＣＦ_３からなる群から選択され、かつ破線結合－－－－－はそれぞれ独立して単結合または代わりとして二重結合である）。

【請求項2】

式（Ｉ）：

【化3】

を有し、
式中、
ＰＡＡは式（ＸＸＩ）および式（ＸＸＩＩ）：

【化4】

から選択される繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、
式中、
「^＊１」は、ＸまたはＲ_１への前記繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡの結合点を示し、「^＊２」は、前記ビタミンＥベース部分のリンカーＬまたは酸素原子への前記繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡの結合点を示し、
前記繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩ）を有する場合にｍは１であるという条件で、ｍは０または１であり、
前記繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩ）を有する場合にｚは１であり、かつ前記繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）を有する場合にｚは０であるという条件で、ｚは０または１であり、
Ｒ_１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルフェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルフェニルおよび－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、ここではＲ_１は任意に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＳＨ、－ＮＨＮＨ_２、－ＣＯＯＲ_ｃ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は独立して水素、フッ素、メチル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－ＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ_５はメチル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－ＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素およびフッ素からなる群から選択され、
ｎは５～５００の整数であり、
Ｘは－Ｏ－または－ＮＨ－であり、かつ
Ｌは、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ_２－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＮＨ－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｎ＝ＣＨ－、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）Ｏ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＨ_２－および－フェニレン－からなる群から選択される１つ以上の部分を含むビラジカル鎖であり、ここではＬは任意に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＳＨ、－ＮＨＮＨ_２、－ＣＯＯＲ_ｃ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、

【化5】

からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
式中、Ｌが－ＣＨ_２－部分を含む場合、その炭素原子に結合された２つの水素原子は任意に以下の環：

【化6】

によって置換されており、
ＰＡＡが式（ＸＸＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位である場合、Ｌは、アミド結合、カルバメート結合、尿素結合およびアミン結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によって前記ＰＡＡの窒素原子に結合されており、かつＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、かつｍが１である場合、Ｌは、アミド結合およびエステル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によって前記ＰＡＡのカルボニル基に結合されており、
Ｌは、エステル結合、カルバメート結合およびエーテル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によって前記ビタミンＥベース部分の酸素原子に結合されており、かつ
前記破線結合－－－－－はそれぞれ独立して単結合または代わりとして二重結合であり、かつ
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは独立して、Ｈ、－フェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルフェニルおよび－フェニル（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択されるラジカルである、請求項１に記載のポリマー。

【請求項3】

ｎは５～５０の整数である、請求項１～２のいずれかに記載のポリマー。

【請求項4】

Ｒ_５はメチルであり、かつＲ_６およびＲ_７は水素である、請求項１～３に記載のポリマー。

【請求項5】

Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチルであり、かつ前記破線結合－－－－－はそれぞれ単結合である、請求項１～４のいずれかに記載のポリマー。

【請求項6】

前記繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩ）を有し、ｚは１であり、かつｍは１である、請求項２～５のいずれかに記載のポリマー。

【請求項7】

ｚは１であり、かつＸは－ＮＨ－である、請求項６に記載のポリマー。

【請求項8】

前記繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡは式（ＸＸＩＩ）を有し、かつｚは０である、請求項２～５のいずれかに記載のポリマー。

【請求項9】

式（ＩＩ）：

【化7】

（ＩＩ）
の複合体、またはそれらの医薬、栄養補助食品もしくは化粧品的に許容される塩、あるいは式（ＩＩ）の複合体のいずれかまたはそれらの塩のいずれかの任意の立体異性体または立体異性体の混合物
（式中、
ｍ、ＰＡＡ、Ｘ、ｎ、Ｌ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４および破線結合は請求項１～８のいずれかに定義されているとおりであり、
ｓは０または１であり、
前記繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）を有する場合にｚ’は０であるという条件で、ｚ’は０または１であり、
Ｚは、栄養補助食品的に活性な薬剤、医薬的に活性な薬剤、細胞標的化剤、診断的に活性な薬剤および化粧品的に活性な薬剤からなる群から選択される薬剤であり、
Ｌ’は、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ_２－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＮＨ－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｎ＝ＣＨ－、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－ＣＯＯ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＨ_２－および－フェニレン－からなる群から選択される１つ以上の部分を含むビラジカル鎖であり、ここではＬ’は任意に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＳＨ、－ＮＨＮＨ_２、－ＣＯＯＲ_ｃ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、

【化8】

からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、かつ
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは独立して、Ｈ、－フェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルフェニルおよび－フェニル（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択されるラジカルであり、かつＬ’が、－ＣＨ_２－部分を含む場合、その炭素原子に結合された２つの水素原子は任意に以下の環：

【化9】

によって置換されており、
ｓが０である場合、Ｚはアミド結合、カルバメート結合、アミン結合、尿素結合、エーテル結合およびエステル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＸまたは前記ＰＡＡサルコシン繰り返し単位に直接結合されており、
Ｓが１である場合、Ｌ’はアミド結合、カルバメート結合、アミン結合、尿素結合、エーテル結合およびエステル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＺに結合されており、かつＬ’はアミド結合、カルバメート結合、アミン結合、尿素結合、エーテル結合およびエステル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＸまたは前記ＰＡＡサルコシン繰り返し単位に結合されている）。

【請求項10】

（ａ）請求項１～８のいずれかに定義されているポリマー、または代わりとして
（ｂ）請求項９に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして
（ｃ）請求項１～８のいずれかに定義されているポリマーと請求項９に定義されている式（ＩＩ）の複合体との組み合わせと、
任意に栄養補助食品的に活性な薬剤、医薬的に活性な薬剤、細胞標的化剤、診断的に活性な薬剤および化粧品的に活性な薬剤からなる群から選択される、自己組織化粒子内にカプセル化された薬剤と
を含む自己組織化粒子。

【請求項11】

ミセル、逆ミセル、平面二重層、結晶ナノ粒子、リポソーム、マイクロバブルおよび脂質ナノ粒子からなる群から選択される、請求項１０に記載の自己組織化ナノ粒子。

【請求項12】

１種以上の許容される賦形剤または担体と共に、有効量の
（ａ）請求項１～８のいずれかに定義されているポリマー、または代わりとして、
（ｂ）請求項９に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、
（ｃ）請求項１～８のいずれかに定義されているポリマーと請求項９に定義されている式（ＩＩ）の複合体との組み合わせ、または代わりとして、
（ｄ）請求項１０に定義されている自己組織化粒子
を含む組成物。

【請求項13】

前記自己組織化粒子中に前記カプセル化された薬剤は、存在する場合、医薬的に活性な薬剤または細胞標的化剤であり、かつ式（ＩＩ）の複合体において存在する場合、Ｚは医薬的に活性な薬剤または細胞標的化剤である、医薬に使用するための請求項１～８のいずれかに定義されているポリマー、または代わりとして請求項９に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして請求項１０に定義されている自己組織化粒子、または代わりとして請求項１２に医薬組成物。

【請求項14】

前記自己組織化粒子中に前記カプセル化された薬剤は、存在する場合、診断的に活性な薬剤であり、かつ式（ＩＩ）の複合体において存在する場合、Ｚは診断的に活性な薬剤である、診断に使用するための請求項９に定義されている式（ＩＩ）の複合体または代わりとして、前記自己組織化粒子が式（ＩＩ）の複合体の非存在下で請求項１～８のいずれかに定義されているポリマーを含む場合にカプセル化された薬剤が前記自己組織化粒子中に存在するという条件で、請求項１０に定義されている自己組織化粒子、または代わりとして、請求項１２に定義されている診断用組成物。

【請求項15】

担体、可溶化剤、吸収および浸透促進剤、乳化剤または表面安定化剤としての請求項１～８のいずれかに定義されているポリマーの使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年１２月１７日に出願された欧州特許出願第２１３８３１４９．８号の利益を主張するものである。

【0002】

本発明は、ポリサルコシン－ビタミンＥ誘導体およびそれらを含む複合体に関し、ここではポリサルコシン－ビタミンＥ誘導体は、例えば診断薬または治療薬などの他の部分に共有結合的に結合されている。本発明は、ポリサルコシン－ビタミンＥ誘導体および／またはそれらの複合体を含む組成物、様々な薬剤をカプセル化することができるそれらから形成される自己組織化粒子ならびに医薬、化粧品もしくは食品用途におけるそれらの使用にも関する。

【背景技術】

【0003】

ビタミンＥファミリーは、トコフェロールおよびトコトリエノールを含む脂溶性化合物のグループである。トコフェロールおよびトコトリエノールはどちらも、それらの構造中にクロマン環および１６個の炭素側鎖を含む。それらの違いは、トコフェロールの炭素側鎖は飽和であるが、トコトリエノールの側鎖は不飽和であるという点にある。各トコフェロールおよびトコトリエノールは、以下に示されているように環上のメチル基の数および位置において異なる４つの異なる形態、すなわちα、β、γ、δで存在する。最も一般的かつ生物学的に活性な形態は、多くの場合にビタミンＥと呼ばれるα－トコフェロールである。

【化1】

【0004】

ビタミンＥは不可欠な食品成分である。それは生殖のために不可欠な因子であるとされてきた。それは抗酸化、抗血栓溶解および他の治療効果を有する。ビタミンＥ誘導体の抗酸化特性は、それらの化学構造の６－ヒドロキシクロマン環に関連づけられている。

【0005】

ビタミンＥの低い血中濃度は変性疾患の発生のリスクの増加に関連づけられている。これをきっかけに、研究者らは心血管疾患および神経変性疾患、アテローム性動脈硬化症および癌を含む酸化ストレスに関連する慢性疾患を予防するビタミンＥの能力を研究するようになった。さらに、細胞シグナル伝達および遺伝子発現へのビタミンＥの関与も報告されている。さらに、細胞透過性および所望の標的へのアクセスを高めるための薬物送達システムとして、ならびに造影剤または蛍光プローブとしての医用イメージングのためのビタミンＥ誘導体の使用の新たな関心が寄せられている。

【0006】

ビタミンＥは不安定な分子になりやすい。その上、その不十分な水溶解性がその用途を大きく制限している。その貯蔵寿命を高めるために、ビタミンＥは酢酸ビタミンＥまたはコハク酸ビタミンＥ誘導体にするために、クロマン環に結合された６－ヒドロキシ部分が酢酸もしくはコハク酸部分によりエステル化された誘導体の形態で提供されてきた。

【0007】

コハク酸α－トコフェロールは、その癌細胞の増殖阻害に対する活性が実証された最初に報告されたビタミンＥ誘導体である。しかし、この誘導体は疎水性および毒性が高い。ビタミンＥの不十分な水溶解性を克服するための努力が、トコフェルソランとも呼ばれるコハク酸トコフェロールポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）の調製に繋がり、これはポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）によるコハク酸ビタミンＥのエステル化によって得られる。ＴＰＧＳは以下：

【化2】

の化学構造を有する。

【0008】

ＴＰＧＳは、栄養サプリメントおよび薬物送達媒体として米国ＦＤＡによって認可されている。それは薬物送達において可溶化剤、吸収および浸透促進剤、乳化剤ならびに表面安定化剤として使用することができる。ＴＰＧＳは多くの癌種に対する抗癌剤として機能することができる。この点に関しては、ＴＰＧＳと例えばドキソルビシン、パクリタキセルまたはシスプラチンとの複合体が報告されている。さらにＴＰＧＳベースのポリマーは、薬物カプセル化効率、細胞内取込みおよび治療効果を高めることができる。

【0009】

上記に関わらず、ＴＰＧＳはその構造内へのＰＥＧの包含に関連するいくつかの欠点を有する。ＰＥＧはそのステルス性および生体適合性により、薬物送達およびナノ技術において広く使用されており、これは粒子送達システムおよび免疫系を逃れるための生体材料を可能にし、それにより生物系内で長期循環時間を有する。しかしＰＥＧは、加速血液クリアランス（ＡＢＣ）現象として知られている予期せぬ免疫原性応答を引き起こし、クリアランスの増加およびＰＥＧ結合物質の有効性の低下をもたらし得ることが報告されている。さらにＰＥＧ複合体は不十分な分解性を示す。

【0010】

従って、先行技術の問題を克服する他のビタミンＥ誘導体を開発することがなお必要とされている。

【発明の概要】

【0011】

本発明者らは、ＴＰＧＳなどのＰＥＧ含有誘導体とは異なり、生分解性かつ非免疫原性であり、かつ優れた貯蔵寿命を示すポリサルコシン（ＰＳａｒ）をベースとする新しいビタミンＥ誘導体を開発した。本発明のポリサルコシン－ビタミンＥ誘導体は両親媒性である。それらは親水性極性頭部すなわちＰＳａｒベース部分と、疎水性部分すなわちビタミンＥをベースとする部分（「ビタミンＥベース部分」と称することがある）とを含む。ハイブリッド化合物として、それらは両成分の特性を有する。従って、一方でそれらはＰＳａｒベース部分のおかげで水および有機溶媒において優れた溶解性を示し、他方でそれらはビタミンＥベース部分により抗酸化特性を有する。

【0012】

以下の実施例に示されているように、本発明のポリサルコシン－ビタミンＥ誘導体は、溶媒中でミセルなどの自己組織化粒子を形成し、かつ活性薬剤またはイメージング用造影剤などの分子をカプセル化することができる。ポリサルコシン－ビタミンＥ誘導体は、類似体ＴＰＧＳと比較して送達された薬剤の表皮層におけるより高い蓄積を示し、これはＰＳａｒベース材料が、ＰＥＧに関連する欠点を回避しながらも皮膚送達用途のためにＴＰＧＳよりも有利であり得ることを実証している。

【0013】

従って本発明の第１の態様は、ビタミンＥベース部分に直接またはリンカーを介して共有結合的に結合されている、繰り返しサルコシンをベースとする単位を含むポリマー、またはそれらの医薬、栄養補助食品もしくは化粧品的に許容される塩、あるいは本ポリマーのいずれかまたはそれらの塩のいずれかの任意の立体異性体または立体異性体の混合物に関し、ここでは繰り返しサルコシンをベースとする単位は、式（ＸＸＩＩＩ）：

【化3】

を有し、
式中、Ｒ_５はメチル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－ＣＦ_３からなる群から選択され、Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素およびフッ素からなる群から選択され、かつｎは５～５００の整数であり、かつビタミンＥベース部分は、式（ＸＸＩＶ）：

【化4】

を有し、
式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は独立して水素、フッ素、メチル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－ＣＦ_３からなる群から選択され、かつ破線結合－－－－－はそれぞれ独立して単結合または代わりとして二重結合である。本発明のポリマーにおいて、繰り返しサルコシンをベースとする単位は、本明細書では「^＊」で示されている結合点のいずれかによってビタミンＥベース部分に直接またはリンカーを介して共有結合的に結合されている。ビタミンＥベース部分は、本明細書では結合と交差している波線

【化5】

で示されている結合点によって、繰り返しサルコシンをベースとする単位に直接またはリンカーを介して共有結合的に結合されている。

【0014】

より詳細には、ビタミンＥベース部分に直接またはリンカーを介して共有結合的に結合されている、繰り返しサルコシンをベースとする単位を含むポリマーは、式（Ｉ）：

【化6】

のポリマーであり、
式中、
ＰＡＡは、式（ＸＸＩ）および式（ＸＸＩＩ）：

【化7】

から選択される繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、
式中、「^＊１」は、ＸまたはＲ_１（ｚが０である場合）への繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡの結合点を示し、「^＊２」は、ビタミンＥベース部分のリンカーＬまたは酸素原子（ｍが０である場合）への繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡの結合点を示し、
繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩ）を有する場合にｍは１であるという条件で、ｍは０または１であり、
繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩ）を有する場合にｚは１であり、かつ繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）を有する場合にｚは０であるという条件で、ｚは０または１であり、
Ｒ_１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルフェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルフェニルおよび－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、ここではＲ_１は任意に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＳＨ、－ＮＨＮＨ_２、－ＣＯＯＲ_ｃ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は独立して水素、フッ素、メチル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－ＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ_５はメチル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－ＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素およびフッ素からなる群から選択され、
ｎは５～５００の整数であり、
Ｘは－Ｏ－または－ＮＨ－であり、かつ
Ｌは、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ_２－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＮＨ－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｎ＝ＣＨ－、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－ＣＯＯ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＨ_２－および－フェニレン－からなる群から選択される１つ以上の部分を含むビラジカル鎖であり、ここではＬは任意に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＳＨ、－ＮＨＮＨ_２、－ＣＯＯＲ_ｃ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、

【化8】

からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、ここではＬが－ＣＨ_２－部分を含む場合、その炭素原子に結合された２つの水素原子は任意に以下の環：

【化9】

によって置換されており、ＰＡＡが式（ＸＸＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位である場合、Ｌは、アミド結合、カルバメート結合、尿素結合およびアミン結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＰＡＡの窒素原子に結合されており、かつＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、かつｍが１である場合、Ｌは、アミド結合およびエステル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＰＡＡのカルボニル基に結合されており、
Ｌは、エステル結合、カルバメート結合およびエーテル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってビタミンＥベース部分の酸素原子に結合されており、かつ
破線結合－－－－－はそれぞれ独立して単結合または代わりとして二重結合であり、かつ
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは独立して、Ｈ、－フェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルフェニルおよび－フェニル（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択されるラジカルである。

【0015】

本発明のポリサルコシン－ビタミンＥ誘導体は、他の分子と共有結合を形成していてもよい。従って本発明の別の態様は、式（ＩＩ）：

【化10】

の複合体、またはそれらの医薬、栄養補助食品もしくは化粧品的に許容される塩、あるいは式（ＩＩ）の複合体のいずれかまたはそれらの塩のいずれかの任意の立体異性体または立体異性体の混合物に関し、
式中、
ｍ、ＰＡＡ、Ｘ、ｎ、Ｌ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４および破線結合は本明細書に定義されているとおりであり、
ｓは０または１であり、
繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）を有する場合にｚ’は０であるという条件で、ｚ’は０または１であり、
Ｚは、栄養補助食品的に活性な薬剤、医薬的に活性な薬剤、細胞標的化剤、診断的に活性な薬剤および化粧品的に活性な薬剤からなる群から選択される薬剤であり、
Ｌ’は、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ_２－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＮＨ－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｎ＝ＣＨ－、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－ＣＯＯ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＨ_２－および－フェニレン－からなる群から選択される１つ以上の部分を含むビラジカル鎖であり、ここではＬ’は任意に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＳＨ、－ＮＨＮＨ_２、－ＣＯＯＲ_ｃ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、

【化11】

からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、かつ
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは独立して、Ｈ、－フェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルフェニルおよび－フェニル（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択されるラジカルであり、かつ
Ｌ’が－ＣＨ_２－部分を含む場合、その炭素原子に結合された２つの水素原子は任意に以下の環：

【化12】

によって置換されており、ｓが０である場合、Ｚはアミド結合、カルバメート結合、アミン結合、尿素結合、エーテル結合およびエステル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＸまたはＰＡＡサルコシン繰り返し単位に直接結合されており、
Ｓが１である場合、Ｌ’はアミド結合、カルバメート結合、アミン結合、尿素結合、エーテル結合およびエステル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＺに結合されており、かつＬ’はアミド結合、カルバメート結合、アミン結合、尿素結合、エーテル結合およびエステル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＸまたはＰＡＡサルコシン繰り返し単位に結合されている。

【0016】

上述のようにそれらの両親媒性のおかげで、本発明のポリサルコシン－ビタミンＥ誘導体は、異なる性質の分子をカプセル化し、かつ送達するために使用することができる例えばミセルまたは脂質ナノ粒子などの自己組織化粒子を溶液中に形成していてもよい。従って、本発明の別の態様は、
（ａ）本明細書に定義されているポリマー、または代わりとして
（ｂ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして
（ｃ）本明細書に定義されているポリマーと式（ＩＩ）の複合体との組み合わせと、
任意に栄養補助食品的に活性な薬剤、医薬的に活性な薬剤、細胞標的化剤、診断的に活性な薬剤および化粧品的に活性な薬剤からなる群から選択される、自己組織化粒子内にカプセル化された薬剤と
を含む自己組織化粒子に関する。

【0017】

本発明のポリサルコシン－ビタミンＥ誘導体ならびに本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体は、栄養補助食品組成物、医薬組成物、診断用組成物または化粧品組成物などの様々な組成物に製剤化されていてもよい。従って本発明の別の態様は、１種以上の許容される賦形剤または担体と共に、有効量の
（ａ）本明細書に定義されているポリマー、または代わりとして、
（ｂ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、
（ｃ）本明細書に定義されているポリマーと式（ＩＩ）の複合体との組み合わせ、または代わりとして、
（ｄ）本明細書に定義されている自己組織化粒子
を含む組成物に関する。

【0018】

本発明のポリサルコシン－ビタミンＥ誘導体、それらの複合体、自己組織化粒子およびそれらの組成物を医薬、化粧品または食品用途で使用してもよい。従って本発明の別の態様は、医薬に使用するための
（ｉ）本明細書に定義されているポリマー、または代わりとして、
（ｉｉ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、
（ｉｉｉ）本明細書に定義されている自己組織化粒子、または代わりとして、
（ｉｖ）本明細書に定義されている医薬組成物
に関し、ここでは自己組織化粒子にカプセル化された薬剤は、存在する場合、本明細書に定義されている医薬的に活性な薬剤または細胞標的化剤であり、かつ式（ＩＩ）の複合体において存在する場合、Ｚは医薬的に活性な薬剤または細胞標的化剤である。

【0019】

本発明の別の態様は、診断に使用するための
（ｉ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、
（ｉｉ）自己組織化粒子が式（ＩＩ）の複合体の非存在下で本明細書に定義されているポリマーを含む場合にカプセル化された薬剤が自己組織化粒子中に存在するという条件で、本明細書に定義されている自己組織化粒子、または代わりとして、
（ｉｉｉ）本明細書に定義されている診断用組成物
に関し、ここでは自己組織化粒子にカプセル化された薬剤は、存在する場合、診断的に活性な薬剤であり、かつ式（ＩＩ）の複合体において存在する場合、Ｚは診断的に活性な薬剤である。

【0020】

別の態様によれば、本発明は担体、可溶化剤、吸収および浸透促進剤、乳化剤または表面安定化剤としての、本明細書に定義されているポリマーの使用に関する。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】７２時間の処理後のＨａＣａＴ細胞（Ａ）および線維芽細胞（Ｂ）におけるＶｉｔ Ｅ（点線）、ＴＰＧＳ（破線）およびＴＰＳＳ（実線）のＭＴＳアッセイによる細胞生存度を示す（ｎ＝３）。

【図2】フランツ型拡散セルを用いて８時間の透過後の１０ｍｇ／ｍＬにおけるＴＰＧＳおよびＴＰＳＳのＤｉｌ標識したミセルの共焦点顕微鏡画像のＩｍａｇｅＪによるＤｉｌ蛍光強度定量化（画素）を示す。各画像に示されている元の倍率は４０×であった。アスタリスクは、ＡＮＯＶＡ分析およびその後のボンフェローニ事後試験後の統計的有意差を示す。平均±ＳＥＭ。

【発明を実施するための形態】

【0022】

本出願において本明細書で使用される全ての用語は、特に明記しない限り、当該技術分野で知られているそれらの通常の意味で理解されるものとする。本出願で使用されている特定の用語のための他のより具体的な定義が以下に記載されており、本明細書および特許請求の範囲全体を通して適用されることを意図している。

【0023】

本明細書で使用される「約～」または「～前後」という用語は、指定されている値の±１０％の値の範囲を指す。例えば「約１０」または「１０前後」という表現は１０の±１０％、すなわち９～１１を含む。

【0024】

本明細書で使用される不定冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、「少なくとも１つ（種）」または「１つ（種）以上」と同義である。特に明記しない限り、「その（前記）（ｔｈｅ）」などの本明細書で使用される定冠詞は複数の名詞も含む。

【0025】

（Ｃ_１～Ｃ_ｘ）アルキルという用語は、１～ｘ個の炭素原子および単結合のみを含む飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素鎖を指す。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、デシルおよびウンデシルが挙げられる。（Ｃ_２～Ｃ_ｘ）アルケニルという用語は、２～ｘ個の炭素原子および少なくとも１つ以上の二重結合を含む不飽和の分岐鎖状もしくは直鎖状炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（すなわちビニル）、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。

【0026】

本明細書に定義されている「１つ以上の部分を含むビラジカル鎖」という表現は、本明細書に定義されているビラジカルを包含することを意図している。ビラジカルは、本明細書に沿って示されているように任意に置換されていてもよい。

【0027】

「－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル」という用語は、水素原子の１つが－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル部分、すなわちアルコキシ基によって置換されている上に定義されているアルキル鎖を指す。このラジカルの例としては、限定されるものではないが、２－メトキシエチル、３－メトキシプロピル、４－メトキシブチル、２－エトキシエチル、３－エトキシプロピルおよび４－エトキシブチルが挙げられる。

【0028】

「－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルフェニル」という用語は、水素原子の１つがフェニル部分によって置換されている上に定義されているアルキル鎖を指す。このラジカルの例としては、限定されるものではないが、ベンジル、２－フェネチルおよび３－フェニルプロピルが挙げられる。

【0029】

「－フェニル（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル」という用語は、水素原子の１つが先に定義されているアルキル基によって置換されているフェニルラジカルを指す。このラジカルの例としては、限定されるものではないが、（２－メチル）フェニル、（４－メチル）フェニルおよび（３－エチル）フェニルが挙げられる。

【0030】

「アルキレン」または「フェニレン」という用語は二価のラジカルを指す。

【0031】

「（Ｃ_６～Ｃ_１２）アリール」という用語は、６～１２個の炭素環原子を含む芳香族炭素環式の単環式もしくは二環式環系を指す。アリール部分の例としては、限定されるものではないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

【0032】

本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素、塩素および臭素、より好ましくはフッ素および塩素を意味する。

【0033】

「１つ以上の～で置換された」という表現は、基が置換することができる十分な位置を有する限り、その基を１つ以上、好ましくは１、２、３、４、５もしくは６個の置換基で置換することができることを意味する。

【0034】

本明細書で使用される「化学的に可能な」という用語は、各原子の化学的原子価を満たす原子の結合性を指し、当業者によって安定であることが期待される。

【0035】

本明細書に開示されている任意の化学構造において、結合と交差している本明細書で使用される波線：

【化13】

および「^＊」は、当該分子の残りの部分への結合点を表す。波線およびアスタリスクは互換的に使用される。

【0036】

サルコシンおよびビタミンＥベース部分を含むポリマー
本発明の第１の態様は、式（ＸＸＩＶ）のビタミンＥベース部分に直接またはリンカーを介して共有結合的に結合されている式（ＸＸＩＩＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位を含むポリマー、またはそれらの医薬、栄養補助食品もしくは化粧品的に許容される塩、あるいは本ポリマーのいずれかまたはそれらの塩のいずれかの任意の立体異性体または立体異性体の混合物を指す。

【0037】

本発明のポリマーにおける繰り返しポリサルコシンをベースとする単位は任意の順番で配置されていてもよい。従って、式（ＸＸＩＩＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位は、カルボニル基またはアミノ基のいずれかによってビタミンＥベース部分に直接またはリンカーを介して結合されていてもよい。

【0038】

繰り返しポリサルコシンベースの部分のこの異なる向きは、本明細書に記載されているポリマーの両親媒性挙動に影響を与えず、従って、示される活性は維持される。

【0039】

医薬、栄養補助食品または化粧品目的のために使用される場合にそれぞれ医薬、栄養補助食品もしくは化粧品的に許容される限り、使用することができる本発明のポリマーの塩の種類に制限はない。「医薬、栄養補助食品もしくは化粧品的に許容される塩」という用語は、よく使用される非毒性塩を包含する。本発明のポリマーの医薬、栄養補助食品もしくは化粧品的に許容される塩の調製は、当該技術分野において周知の方法によって行うことができる。一般にそのような塩は、水、有機溶媒またはそれらの混合物などの好適な溶媒中で本発明のポリマーの遊離酸または塩基の形態を化学量論量の適当な塩基または酸とそれぞれ反応させることによって調製することができる。本発明のポリマーおよびそれらの塩はいくつかの物理的特性において異なってもよいが、それらは本発明の目的のために等価である。

【0040】

本発明のいくつかのポリマーは、様々な立体異性体を生じることができるキラル中心を有していてもよい。本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の向きにおいてのみ異なる個々のポリマーの全ての異性体を指す。立体異性体という用語は、鏡像異性体（エナンチオマー）、鏡像異性体の混合物（ラセミ体、ラセミ混合物）、幾何（シス／トランスまたはシン／アンチまたはＥ／Ｚ）異性体、ならびに互いに鏡像でない２つ以上のキラル中心を有するポリマーの異性体（ジアステレオマー）を含む。本発明はこれらの立体異性体のそれぞれおよびそれらの混合物にも関する。ジアステレオマーおよびエナンチオマーは、クロマトグラフィまたは分別結晶などの従来の技術により分離することができる。光学異性体はエナンチオ特異的合成を用いて得てもよい。あるいは、光学異性体を従来の技術により分割して光学的に純粋な異性体を得ることができる。この分割は、任意のキラル合成中間体または本発明のポリマーに対して行うことができる。

【0041】

本発明の全ての実施形態において、繰り返しサルコシンをベースとする単位およびビタミンＥベース部分、それらの医薬、栄養補助食品もしくは化粧品的に許容される塩および任意本ポリマーのいずれかまたはそれらの医薬、栄養補助食品もしくは化粧品的に許容される塩のいずれかの立体異性体または立体異性体の混合物を含むポリマーへの言及は、それらが具体的に言及されていない場合であっても常に意図されている。

【0042】

本発明のポリマーは、溶媒和ポリマーまたは溶媒和物（例えば水和物）のいずれかとして結晶形であってもよい。全てのこれらの形態が本発明の範囲内であることが意図されている。溶媒和の方法は一般に当該技術分野において知られている。本発明の目的のために、水およびエタノールなどの医薬、栄養補助食品もしくは化粧品的に許容される溶媒による溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価である。

【0043】

別段の定めがある場合を除き、本開示のポリマーは１つ以上の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なるポリマーも含む。同位体濃縮された原子の例としては、限定されるものではないが、重水素、三重水素、^１３Ｃまたは^１４Ｃあるいは^１５Ｎが濃縮されている窒素原子または^１８Ｆが濃縮されているフッ素原子である。

【0044】

本発明のポリマーは、繰り返し単位としてポリサルコシンベースの部分を含む構造である。これらのポリマーは、分子量（平均分子量（ＭＷ）または数平均分子量（Ｍｎ）であってもよい）、重合度および多分散性指数を特徴とする。分子量は、例えばサイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）（ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）ともいう）、マトリックス支援レーザー脱着イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ）または^１Ｈ－ＮＭＲ分光法などの当該技術分野において周知の方法によって測定することができる。これらの方法のいくつかは、以下の実施例により詳細に示されている。

【0045】

本明細書で使用される「繰り返し単位」という用語は、モノマーのサルコシンをベースとする単位を指し、その周囲に示されている括弧によって定められている。括弧の右下の数（文字「ｎ」によって表されている）は、統計学的数としての各モノマー単位の重合度（ＤＰ）を指す。ＤＰは、ＳＥＣ－ＭＡＬＳ技術によって与えられるポリマーの分子量をモノマー単位の分子量で割ることにより計算する。ＤＰ値は、変数ＤＰ（固有の多分散性による）のポリマーを含むガウス分布の中心値として報告される。ＤＰ値は開環重合機構が原因で合理的な不確かさを伴い、これは本発明の文脈では±２０％、好ましくは±１５％、より好ましくは±１０％、さらにより好ましくは±５％の範囲内であるとみなしてもよく、特に好ましくは±２％である。

【0046】

「多分散性指数」（ＰＤＩ）という用語は、分子量分布の広さの尺度として使用される。ＰＤＩが大きくなる程、分子量がより広くなる。ポリマーのＰＤＩは、重量平均（ＭＷ）／数平均（Ｍｎ）分子量の比として計算する。
多分散性指数＝Ｍｗ／Ｍｎ

【0047】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態では、繰り返しサルコシンをベースとする単位およびビタミンＥベース部分を含む本発明のポリマーは、式（Ｉ）：

【化14】

を有し、
式中、Ｒ_１～Ｒ_４、Ｘ、ＰＡＡ、Ｌ、ｍ、ｎおよびｚは本明細書に定義されているとおりである。

【0048】

式（Ｉ）のポリマーは、直接またはリンカーＬを介して共有結合的に結合されているポリサルコシンベース部分ＰＡＡ（式の左部分に描かれている）およびビタミンＥベース部分（式の右部分に描かれている）を含む。

【0049】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態では、繰り返しサルコシンをベースとする単位およびビタミンＥベース部分を含むポリマー、特に式（Ｉ）のポリマーにおいて、特に実施例に示されているＳＥＣまたは^１Ｈ－ＮＭＲ分光法によって測定したポリマーの重合度すなわちｎは、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、５～４０、５～３５、５～２５であり、より詳細には約６または１５または２０である。

【0050】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態によれば、実施例に開示されているＳＥＣによって測定した繰り返しサルコシンをベースとする単位およびビタミンＥベース部分を含むポリマー、特に式（Ｉ）のポリマーの平均分子量（Ｍｗ）は、７００～５００００Ｄａ、より詳細には１０００～２００００Ｄａ、さらにより詳細には１０００～５０００Ｄａまたは１０００～３０００Ｄａである。

【0051】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、実施例に開示されているＳＥＣによって測定した繰り返しサルコシンをベースとする単位およびビタミンＥベース部分を含むポリマー、特に式（Ｉ）のポリマーの多分散性指数は、１．０１～１．８０、１．０１～１．５０、１．０１～１．３０、１．０１～１．２０、１．０１～１．１０である。

【0052】

繰り返しサルコシンをベースとする単位およびビタミンＥベース部分を含むポリマー、特に式（Ｉ）のポリマーにおいて、Ｒ_５はメチル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－ＣＦ_３からなる群から選択される。任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態によれば、Ｒ_５はメチルである。

【0053】

繰り返しサルコシンをベースとする単位およびビタミンＥベース部分を含むポリマー、特に式（Ｉ）のポリマーにおいて、Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素およびフッ素からなる群から選択される。任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態によれば、Ｒ_６およびＲ_７は水素である。

【0054】

繰り返しサルコシンをベースとする単位およびビタミンＥベース部分を含むポリマー、特に式（Ｉ）のポリマーにおいて、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は独立して、水素、フッ素、メチル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－ＣＦ_３からなる群から選択される。任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態によれば、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は独立して水素およびメチルからなる群から選択される。

【0055】

一実施形態によれば、繰り返しサルコシンをベースとする単位およびビタミンＥベース部分を含むポリマーは、特に式（Ｉ）のポリマーにおいて、８種類の可能な異なる形態のビタミンＥ（α、β、γ、δトコフェロールおよびα、β、γ、δトコトリエノール）のいずれかを包含し得るビタミンＥ部分を含む。

【0056】

従って任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態では、本発明のポリマー、特に式（Ｉ）のポリマーにおいて、クロマン環に結合されたアルキル鎖の破線結合はそれぞれ単結合であり、かつＲ_２、Ｒ_３およびＲ_４は以下の意味：（ｉ）Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチルである、（ｉｉ）Ｒ_２、Ｒ_４はメチルであり、かつＲ_３は水素である、（ｉｉｉ）Ｒ_３およびＲ_４はメチルであり、かつＲ_２は水素である、および（ｉｖ）Ｒ_４はメチルであり、かつＲ_２およびＲ_３は水素である、から選択される。より特定の実施形態では、クロマン環に結合されたアルキル鎖の破線結合はそれぞれ単結合であり、かつＲ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチルである。さらにより詳細には、本発明のポリマーのビタミンＥベース部分は、特に式（Ｉ）のポリマーにおいて、式（ＸＸＩＶ’）：

【化15】

を有する。

【0057】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉ）のポリマーにおいて、クロマン環に結合されたアルキル鎖の破線結合はそれぞれ二重結合であり、かつＲ_２、Ｒ_３およびＲ_４は以下の意味：（ｉ）Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチルである、（ｉｉ）Ｒ_２、Ｒ_４はメチルであり、かつＲ_３は水素である、（ｉｉｉ）Ｒ_３およびＲ_４はメチルであり、かつＲ_２は水素である、および（ｉｖ）Ｒ_４はメチルであり、かつＲ_２およびＲ_３は水素である、から選択される。より特定の実施形態では、クロマン環に結合されたアルキル鎖の破線結合はそれぞれ二重結合であり、かつＲ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチルである。

【0058】

式（Ｉ）のポリマーにおいて、Ｒ_１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルフェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルフェニルおよび－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、ここではアルキル基は本明細書に定義されているように任意に置換されていてもよい。より詳細には、ＰＡＡが式（ＸＸＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、かつｚが１である場合、Ｒ_１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルフェニルおよび－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、ＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、かつｚが０である場合、Ｒ_１は、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルフェニルおよび－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、ここでは全てのアルキル基は本明細書に定義されているように任意に置換されていてもよい。

【0059】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態では、式（Ｉ）のポリマーにおいて、特にＰＡＡが式（ＸＸＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、かつｚが１である場合、Ｒ_１は、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルおよび－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルフェニルからなる群から選択され、ここではアルキル基は本明細書に定義されているように任意に置換されていてもよい。より詳細には、Ｒ_１は、イソプロピル、２－メトキシエチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ネオペンチル、ベンジルおよび２－（２－メトキシエトキシ）エチルからなる群から選択され、さらにより詳細にはＲ_１はイソプロピルである。

【0060】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉ）のポリマーにおいて、特にＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、かつｚが０である場合、Ｒ_１は、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルおよび－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルフェニルからなる群から選択され、ここではアルキル基は本明細書に定義されているように任意に置換されていてもよい。より詳細には、Ｒ_１はアセチルである。

【0061】

本発明のポリマーにおいて、ポリサルコシンベースの繰り返し単位は任意の順番で配置されていてもよい。従って式（Ｉ）のポリマーにおいて、繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡは、式（ＸＸＩ）および式（ＸＸＩＩ）：

【化16】

から選択され、
式中、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびｎは本明細書に定義されているとおりであり、「^＊１」は、ＸまたはＲ_１への繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡの結合点を示し、「^＊２」は、ビタミンＥベース部分のリンカーＬまたは酸素原子への繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡの結合点を示す。

【0062】

繰り返しポリサルコシンベースの部分のこの異なる配置は、本明細書に記載されているポリマーの両親媒性挙動に影響を与えず、従って、示される活性は維持される。

【0063】

式（Ｉ）のポリマーにおいて、リンカーＬは、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ_２－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＮＨ－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｎ＝ＣＨ－、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－ＣＯＯ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＨ_２－および－フェニレン－からなる群から選択される１つ以上の部分を含むビラジカル鎖であり、ここではＬは本明細書に定義されているように任意に置換されている。

【0064】

ビラジカルとして、Ｌの一端はポリサルコシンベースの部分に結合されており、Ｌの他端はビタミンＥベース部分の酸素原子に結合されている。繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩ）を有する場合に、Ｌは、アミド結合、カルバメート結合、尿素結合およびアミン結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＰＡＡの窒素原子に結合されており、より詳細にはこの結合は、リンカーＬの左側にある－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－（ＣＯ）ＮＨ－または－ＣＨ_２－部分と、ポリサルコシンベースの部分の窒素原子との間に形成されている。繰り返しサルコシンをベースとする単位が式（ＸＸＩＩ）を有し、かつｍが１である場合、Ｌは、アミド結合およびエステル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＰＡＡのカルボニル基に結合されており、より詳細にはこの結合は、リンカーＬの左側にある－（Ｏ）－または－（Ｎ）－部分と、ポリサルコシンベースの部分のカルボニル部分との間に形成されている。

【0065】

さらにＬは、エステル結合、カルバメート結合およびエーテル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってビタミンＥベース部分の酸素原子に結合されており、より詳細にはこの結合は、リンカーＬの右側にある－ＣＯ－、－Ｎ（ＣＯ）－または－ＣＨ_２－部分と、ビタミンＥ誘導体の酸素との間に形成されている。

【0066】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態では、式（Ｉ）のポリマーにおいて、化学的に可能な結合によりＬを当該分子の残りの部分に結合させることができる限り、Ｌは、上に定義されている１～５０個の部分、より詳細には２～３０または２～２０または２～１５個の部分を含むビラジカル鎖である。

【0067】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態によれば、式（Ｉ）のポリマーにおいて、ＰＡＡは式（ＸＸＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、ｚは１であり、かつｍは１であり、すなわち式（Ｉ）のポリマーは、式（Ｉａ）：

【化17】

のポリマーであり、
式中、Ｒ_１～Ｒ_７、Ｘ、Ｌおよびｎは本明細書に定義されているとおりであり、かつＬは、アミド結合、カルバメート結合、尿素結合およびアミン結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってサルコシンをベースとする単位の窒素原子に結合されている。より詳細には、式（Ｉａ）のポリマーにおいて、サルコシンをベースとする単位は、エステル結合およびアミド結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＸに結合されている。

【0068】

式（Ｉａ）のポリマーにおいて、Ｘは－Ｏ－または－ＮＨ－である。任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた１つ以上の特定の実施形態では、式（Ｉａ）のポリマーにおいて、Ｘは－Ｏ－である。任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別のより特定の実施形態では、式（Ｉａ）のポリマーにおいて、Ｘは－ＮＨ－である。

【0069】

より特定の実施形態では、式（Ｉａ）のポリマーは、式（Ｉａ’）：

【化18】

のポリマーであり、
式中、ｎ、Ｒ_１、ＸおよびＬは本明細書に定義されているとおりであり、かつさらにより詳細には式（Ｉａ）のポリマーは、式（Ｉａ’’）：

【化19】

のポリマーであり、
式中、Ｒ_１およびｎは本明細書に定義されているとおりである。

【0070】

任意に上または下に提供されている実施形態のいずれかと組み合わせた特定の実施形態によれば、式（Ｉａ）のポリマーにおいて、リンカーＬは、任意にハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＳＨ、－ＮＨＮＨ_２、－ＣＯＯＲ_ｃ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは独立して、Ｈ、－フェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルフェニルおよび－フェニル（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択されるラジカルである）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキレン－、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－ＣＯ－、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－ならびに式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）（ＸＩＩ）（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）：

【化20】

のビラジカルからなる群から選択されるビラジカルであり、
式中、
「^＊」は、繰り返しサルコシンをベースとする単位の窒素原子またはビタミンＥベース部分の酸素原子へのビラジカルＬの結合点を示し、「^＊３」は、繰り返しサルコシンをベースとする単位の窒素原子へのビラジカルＬの結合点を示し、「^＊４」はビタミンＥベース部分の酸素原子へのビラジカルの結合点を示し、
ｂが０である場合、ａまたはｃの少なくとも１つは０以外であり、かつｇが０である場合にｆまたはｈの少なくとも１つは０以外であるという条件で、ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｈ、ｊおよびｋは独立して、整数０～１０、特に０～６であり、ｂおよびｇは独立して整数０～１であり、
Ｘ’は－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
ｐは０または１であり、
破線結合－－－－－はそれぞれ独立して単結合または代わりとして二重結合である。

【0071】

描画されている場合、結合点は本明細書では「^＊」で示されている。具体的な結合が指定されていない限り、リンカーが任意の方向に互換的に当該分子の残りの部分に結合されていてもよいことを意味する。

【0072】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態では、式（Ｉａ）のポリマーにおいて、Ｌは－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキレン－、より詳細には－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－であり、かつ本明細書に定義されているように任意に置換されている。

【0073】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉａ）のポリマーにおいて、Ｌは－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－ＣＯ－または－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－であり、かつ本明細書に定義されているように任意に置換されている。

【0074】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉａ）のポリマーにおいて、Ｌは式（ＩＩＩ）のビラジカル、より詳細には、ｂが０であり、かつａ＋ｃが２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２から選択される式（ＩＩＩ）のビラジカルであり、さらにより詳細には、Ｌは、ｂが０であり、かつａおよびｃが１である式（ＩＩＩ）のビラジカル、すなわち式（ＩＩＩａ）：

【化21】

のビラジカルである。

【0075】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉａ）のポリマーにおいて、Ｌは式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）から選択されるビラジカルであり、より詳細には、式（ＩＶ）のビラジカルにおいて、ａは１であり、かつ破線結合は二重結合であり、すなわち式（ＩＶ）のビラジカルは式（ＩＶａ）を有し、かつ式（Ｖ）のビラジカルにおいて破線結合はより詳細には二重結合であり、すなわち式（Ｖ）のビラジカルは、式（Ｖａ）を有する。

【化22】

【0076】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉａ）のポリマーにおいて、Ｌは式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択されるビラジカルであり、より詳細には、式（ＶＩＩＩ）のビラジカルにおいてａは１である。

【0077】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉａ）のポリマーにおいて、Ｌは式（ＩＸ）のビラジカル、より詳細にはｂおよびｇが０であり、かつａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｈが１である式（ＩＸ）のビラジカル、すなわち式（ＩＸａ）：

【化23】

のビラジカルである。

【0078】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉａ）のポリマーにおいて、Ｌは式（Ｘ）および（ＸＩ）から選択されるビラジカルであり、より詳細には式（Ｘ）および（ＸＩ）のビラジカルにおいて、ｂおよびｇは０であり、かつａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｈは１であり、すなわち式（Ｘ）および（ＸＩ）のビラジカルはそれぞれ、式（Ｘａ）および（ＸＩａ）：

【化24】

を有する。

【0079】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉａ）のポリマーにおいて、Ｌは式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）から選択されるビラジカルであり、より詳細には式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）のビラジカルにおいて、ｂは０であり、かつａ、ｃおよびｄは１である。

【0080】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉａ）のポリマーにおいて、Ｌは式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）から選択されるビラジカルであり、より詳細には式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）のビラジカルにおいて、ｂは０であり、かつａおよびｃは１である。

【0081】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉａ）のポリマーにおいて、Ｌは、ｐが０であり、かつｊおよびｋが１である式（ＸＩＸ）のビラジカルである。任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉａ）のポリマーにおいて、Ｌは、ｐが１であり、Ｘ’が－ＮＨ－であり、かつｊおよびｋが１である式（ＸＩＸ）のビラジカルである。任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉａ）のポリマーにおいて、Ｌは、ｐが１であり、Ｘ’が－Ｏ－であり、かつｊおよびｋが１である式（ＸＩＸ）の選択されたビラジカルである。

【0082】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせたより特定の実施形態によれば、式（Ｉａ）のポリマーにおいて、Ｌは、

【化25】

からなる群から選択される式（ＩＩＩ）のビラジカルである。

【0083】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態によれば、式（Ｉ）のポリマーにおいて、ＰＡＡは式（ＸＸＩＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、かつｚは０であり、すなわち式（Ｉ）のポリマーは、式（Ｉｂ）：

【化26】

のポリマーであり、
式中、Ｒ_１～Ｒ_７、Ｌ、ｍおよびｎは本明細書に定義されているとおりであり、かつｍが１である場合、Ｌは、アミド結合およびエステル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＰＡＡのカルボニル基に結合されており、かつｍが０である場合、ＰＡＡはエステル結合によってビタミンＥベース部分の酸素原子に結合されている。より詳細には、式（Ｉｂ）のポリマーにおいて、ＰＡＡはアミン結合によってＲ_１に結合されている。

【0084】

任意に上または下に提供されている実施形態のいずれかと組み合わせた特定の一実施形態では、式（Ｉｂ）のポリマーにおいて、ｍは０である。

【0085】

任意に上または下に提供されている実施形態のいずれかと組み合わせた特定の実施形態によれば、式（Ｉｂ）のポリマーにおいて、ｍは１であり、かつリンカーＬは、任意にハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＳＨ、－ＮＨＮＨ_２、－ＣＯＯＲ_ｃ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは独立して、Ｈ、－フェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルフェニルおよび－フェニル（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択されるラジカルである）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された－Ｘ’－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキレン－、－Ｘ’－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－ＣＯ－ならびに式（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）、（ＶＩ’）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ’）、（Ｘ’）、（ＸＩ’）、（ＸＩＩ’）（ＸＩＩＩ’）、（ＸＩＶ’）、（ＸＶ’）、（ＸＶＩ’）、（ＸＶＩＩ’）、（ＸＶＩＩＩ’）または（ＸＩＸ’）：

【化27】

のビラジカルからなる群から選択されるビラジカルであり、
式中、
「^＊」は、繰り返しサルコシンをベースとする単位のカルボニル基またはビタミンＥベース部分の酸素原子へのビラジカルＬの結合点を示し、「^＊３」は、カルボニル基へのビラジカルＬの結合点を示し、「^＊４」は、ビタミンＥベース部分の酸素原子へのビラジカルの結合点を示し、
ｂが０である場合、ａまたはｃの少なくとも１つは０以外であり、かつｇが０である場合にｆまたはｈの少なくとも１つは０以外であるという条件で、ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｈ、ｊおよびｋは独立して整数０～１０、特に０～６であり、ｂおよびｇは独立して整数０～１であり、
Ｘ’は－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
破線結合－－－－－はそれぞれ独立して単結合または代わりとして二重結合である。

【0086】

描画されている場合、結合点は本明細書では「^＊」で示されている。具体的な結合が指定されていない限り、リンカーは互換的に当該分子の残りの部分に結合されていてもよいことを意味する。

【0087】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態では、式（Ｉｂ）のポリマーにおいて、Ｌは－Ｘ’－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキレン－、より詳細には－Ｘ’－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－であり、かつ本明細書に定義されているように任意に置換されている。

【0088】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉｂ）のポリマーにおいて、Ｌは－Ｘ’－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－ＣＯ－または－Ｘ’－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－であり、かつ本明細書に定義されているように任意に置換されている。

【0089】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉｂ）のポリマーにおいて、Ｌは式（ＩＩＩ’）のビラジカル、より詳細にはｂが０であり、かつａ＋ｃが２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２から選択される式（ＩＩＩ’）のビラジカルであり、さらにより詳細には、Ｌは、ｂが０であり、ａおよびｃが１であり、かつＸ’が－ＮＨ－である式（ＩＩＩ’）のビラジカル、すなわち式（ＩＩＩａ’）：

【化28】

のビラジカルである。

【0090】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉｂ）のポリマーにおいて、Ｌは式（ＩＶ’）、（Ｖ’）および（ＶＩ’）から選択されるビラジカルであり、より詳細には、Ｘ’は－ＮＨ－であり、さらにより詳細には、式の（ＩＶ’）のビラジカルにおいて、ａは１であり、かつ破線結合は二重結合であり、すなわち式（ＩＶ’）のビラジカルは、式（ＩＶａ’）を有し、かつ式（Ｖ’）のビラジカルにおいて、破線結合はより詳細には二重結合であり、かつＸ’は－ＮＨ－であり、すなわち式（Ｖ’）のビラジカルは、式（Ｖａ’）を有する。

【化29】

【0091】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉｂ）のポリマーにおいて、Ｌは式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択されるビラジカルであり、より詳細には、式（ＶＩＩＩ）のビラジカルにおいて、ａは１である。

【0092】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉｂ）のポリマーにおいて、Ｌは式（ＩＸ’）のビラジカル、より詳細には、ｂおよびｇが０であり、ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｈが１であり、かつＸ’が－ＮＨ－である式（ＩＸ’）のビラジカル、すなわち式（ＩＸａ’）：

【化30】

のビラジカルである。

【0093】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉｂ）のポリマーにおいて、Ｌは式（Ｘ’）および（ＸＩ’）から選択されるビラジカルであり、より詳細には式（Ｘ’）および（ＸＩ’）のビラジカルにおいて、ｂおよびｇは０であり、ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｈは１であり、かつＸ’は－ＮＨ－であり、すなわち式（Ｘ’）および（ＸＩ’）のビラジカルはそれぞれ、式（Ｘａ’）および（ＸＩａ’）：

【化31】

を有する。

【0094】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉｂ）のポリマーにおいて、Ｌは式（ＸＩＩ’）および（ＸＩＩＩ’）から選択されるビラジカルであり、より詳細には式（ＸＩＩ’）および（ＸＩＩＩ’）のビラジカルにおいて、ｂは０であり、ａ、ｃおよびｄは１であり、かつＸ’は－ＮＨ－である。

【0095】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉｂ）のポリマーにおいて、Ｌは式（ＸＩＶ’）、（ＸＶ’）、（ＸＶＩ’）、（ＸＶＩＩ’）および（ＸＶＩＩＩ’）から選択されるビラジカルであり、より詳細には式（ＸＩＶ’）、（ＸＶ’）、（ＸＶＩ’）、（ＸＶＩＩ’）および（ＸＶＩＩＩ’）のビラジカルにおいて、ｂは０であり、ａおよびｃは１であり、かつＸ’は－ＮＨ－である。

【0096】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉｂ）のポリマーにおいて、Ｌは、Ｘ’が－ＮＨ－であり、かつｊおよびｋが１である式（ＸＩＸ’）から選択されるビラジカルである。任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉｂ）のポリマーにおいて、Ｌは、Ｘ’が－Ｏ－であり、かつｊおよびｋが１である式（ＸＩＸ’）から選択されるビラジカルである。

【0097】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせたより特定の実施形態によれば、式（Ｉｂ）のポリマーにおいて、Ｌは、

【化32】

からなる群から選択される式（ＩＩＩ’）のビラジカルである。

【0098】

完全性のために、以下の番号付きの実施形態も本発明の一部を形成する。

【0099】

実施形態１：ビタミンＥベース部分に直接またはリンカーを介して共有結合的に結合されている、繰り返しサルコシンをベースとする単位を含むポリマー、またはそれらの医薬、栄養補助食品もしくは化粧品的に許容される塩、あるいは本ポリマーのいずれかまたはそれらの塩のいずれかの任意の立体異性体または立体異性体の混合物
（ここでは、繰り返しサルコシンをベースとする単位は、式（ＸＸＩＩＩ）：

【化33】

を有し、
式中、Ｒ_５はメチル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－ＣＦ_３からなる群から選択され、Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素およびフッ素からなる群から選択され、かつｎは５～５００の整数であり、かつビタミンＥベース部分は、式（ＸＸＩＶ）：

【化34】

を有し、
式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は独立して水素、フッ素、メチル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－ＣＦ_３からなる群から選択され、かつ破線結合－－－－－はそれぞれ独立して単結合または代わりとして二重結合である）。

【0100】

実施形態２：繰り返しサルコシンをベースとする単位は、結合点「^＊」のいずれかによってビタミンＥベース部分に直接またはリンカーを介して共有結合的に結合されており、かつビタミンＥベース部分は、結合と交差している波線

【化35】

で示されている結合点によって、繰り返しサルコシンをベースとする単位に直接またはリンカーを介して共有結合的に結合されている、実施形態１に係るポリマー。

【0101】

実施形態３：式（Ｉ）：

【化36】

を有する実施形態１～２のいずれかに係るポリマー
（式中、
ＰＡＡは、式（ＸＸＩ）および式（ＸＸＩＩ）：

【化37】

から選択される繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、
式中、「^＊１」は、ＸまたはＲ_１への繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡの結合点を示し、「^＊２」は、ビタミンＥベース部分のリンカーＬまたは酸素原子への繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡの結合点を示し、
繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩ）を有する場合にｍは１であるという条件で、ｍは０または１であり、
繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩ）を有する場合にｚは１であり、かつ繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）を有する場合にｚは０であるという条件で、ｚは０または１であり、
Ｒ_１は、Ｈ、－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルフェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルフェニルおよび－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、ここではＲ_１は任意に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＳＨ、－ＮＨＮＨ_２、－ＣＯＯＲ_ｃ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は独立して水素、フッ素、メチル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－ＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ_５はメチル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－ＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素およびフッ素からなる群から選択され、
ｎは５～５００の整数であり、
Ｘは－Ｏ－または－ＮＨ－であり、かつ
Ｌは、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ_２－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＮＨ－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｎ＝ＣＨ－、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）Ｏ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＨ_２－および－フェニレン－からなる群から選択される１つ以上の部分を含むビラジカル鎖であり、ここではＬは任意に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＳＨ、－ＮＨＮＨ_２、－ＣＯＯＲ_ｃ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、

【化38】

からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
ここではＬが－ＣＨ_２－部分を含む場合、その炭素原子に結合された２つの水素原子は任意に以下環：

【化39】

によって置換されており、
ＰＡＡが式（ＸＸＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位である場合、Ｌは、化学的に可能な結合によってＰＡＡの窒素原子に結合されており、かつＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、かつｍが１である場合、Ｌは化学的に可能な結合によってＰＡＡのカルボニル基に結合されており、
Ｌは、化学的に可能な結合によってビタミンＥベース部分の酸素原子に結合されており、かつ
破線結合－－－－－はそれぞれ独立して単結合または代わりとして二重結合であり、かつ
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは独立して、Ｈ、－フェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルフェニルおよび－フェニル（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択されるラジカルである）。

【0102】

実施形態４：Ｒ_１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルフェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルフェニルおよび－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、ここではＲ_１は任意に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＳＨ、－ＮＨＮＨ_２、－ＣＯＯＲ_ｃ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
ＰＡＡが式（ＸＸＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位である場合、Ｌは、アミド結合、カルバメート結合、尿素結合およびアミン結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＰＡＡの窒素原子に結合されており、かつＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、かつｍが１である場合、Ｌは、アミド結合およびエステル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＰＡＡのカルボニル基に結合されており、かつＬは、エステル結合、カルバメート結合およびエーテル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってビタミンＥベース部分の酸素原子に結合されている、実施形態１～３のいずれかに係るポリマー。

【0103】

実施形態５：特に実施例に示されているＳＥＣまたは^１Ｈ－ＮＭＲ分光法によって測定したｎは５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、５～４０、５～３５または５～２５であり、より詳細にはｎは約６、または約１５または約２０である、実施形態１～４のいずれかに係るポリマー。

【0104】

実施形態６：７００～５００００Ｄａ、より詳細には１０００～２００００Ｄａ、さらにより詳細には１０００～５０００Ｄａまたは１０００～３０００Ｄａの実施例に開示されているＳＥＣによって測定した平均分子量（Ｍｗ）を有する、実施形態１～５のいずれかに係るポリマー。

【0105】

実施形態７：実施例に開示されているＳＥＣによって測定した１．０１～１．８０、１．０１～１．５０、１．０１～１．３０、１．０１～１．２０または１．０１～１．１０の多分散性指数を有する、実施形態１～６のいずれかに係るポリマー。

【0106】

実施形態８：Ｒ_５はメチルである、実施形態１～７のいずれかに係るポリマー。

【0107】

実施形態９：Ｒ_６およびＲ_７は水素である、実施形態１～８のいずれかに係るポリマー。

【0108】

実施形態１０：Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は独立して水素およびメチルからなる群から選択される、実施形態１～９のいずれかに係るポリマー。

【0109】

実施形態１１：クロマン環に結合されたアルキル鎖の破線結合はそれぞれ単結合であり、かつＲ_２、Ｒ_３およびＲ_４は以下の意味：（ｉ）Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチルである、（ｉｉ）Ｒ_２、Ｒ_４はメチルであり、かつＲ_３は水素である、（ｉｉｉ）Ｒ_３およびＲ_４はメチルであり、かつＲ_２は水素である、から選択される、および（ｉｖ）Ｒ_４はメチルであり、かつＲ_２およびＲ_３は水素である、実施形態１～１０のいずれかに係るポリマー。

【0110】

実施形態１２：クロマン環に結合されたアルキル鎖の破線結合はそれぞれ単結合であり、かつＲ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチルであり、より詳細には、本ポリマーのビタミンＥベース部分は、式（ＸＸＩＶ’）を有する、実施形態１１に係るポリマー。

【0111】

実施形態１３：クロマン環に結合されたアルキル鎖の破線結合はそれぞれ二重結合であり、かつＲ_２、Ｒ_３およびＲ_４は以下の意味：（ｉ）Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチルである、（ｉｉ）Ｒ_２、Ｒ_４はメチルであり、かつＲ_３は水素である、（ｉｉｉ）Ｒ_３およびＲ_４はメチルであり、かつＲ_２は水素である、および（ｉｖ）Ｒ_４はメチルであり、かつＲ_２およびＲ_３は水素である、から選択される、実施形態１～１０のいずれかに係るポリマー。

【0112】

実施形態１４：クロマン環に結合されたアルキル鎖の破線結合はそれぞれ単結合であり、かつＲ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチルである、実施形態１３に係るポリマー。

【0113】

実施形態１５：Ｒ_１は－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルフェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルフェニルおよび－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、ここではアルキル基は本明細書に定義されているように任意に置換されていてもよく、より詳細には、ＰＡＡが式（ＸＸＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、かつｚが１である場合、Ｒ_１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルフェニルおよび－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、かつＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、かつｚが０である場合、Ｒ_１は、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルフェニルおよび－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、ここでは全てのアルキル基は本明細書に定義されているように任意に置換されていてもよい、実施形態３または５～１４のいずれかに係るポリマー。

【0114】

実施形態１６：特にＰＡＡが式（ＸＸＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、かつｚが１である場合、Ｒ_１は、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルおよび－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルフェニルからなる群から選択され、かつここではアルキル基は本明細書に定義されているように任意に置換されていてもよい、実施形態３または５～１５のいずれかに係るポリマー。

【0115】

実施形態１７：特にＰＡＡが式（ＸＸＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、かつｚが１である場合、Ｒ_１は、イソプロピル、２－メトキシエチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ネオペンチル、ベンジルおよび２－（２－メトキシエトキシ）エチルからなる群から選択され、より詳細にはＲ_１はイソプロピルである、実施形態１６に係るポリマー。

【0116】

実施形態１８：特にＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、かつｚが０である場合、Ｒ_１は、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルおよび－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルフェニルからなる群から選択され、かつここではアルキル基は本明細書に定義されているように任意に置換されていてもよい、実施形態３または５～１５のいずれかに係るポリマー。

【0117】

実施形態１９：特にＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、かつｚが０である場合、Ｒ_１はアセチルである、実施形態１８に係るポリマー。

【0118】

実施形態２０：Ｒ_１はＨである、実施形態３～１４のいずれかに係るポリマー。

【0119】

実施形態２１：繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡは式（ＸＸＩ）を有する、実施形態３～２０のいずれかに係るポリマー。

【0120】

実施形態２２：ｚは１であり、かつｍは１であり、すなわち式（Ｉ）のポリマーは、Ｒ_１～Ｒ_７、Ｘ、Ｌおよびｎが本明細書に定義されているとおりであり、かつＬが、アミド結合、カルバメート結合、尿素結合およびアミン結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってサルコシンをベースとする単位の窒素原子に結合されている式（Ｉａ）のポリマーである、実施形態２１に係るポリマー。

【0121】

実施形態２３：サルコシンをベースとする単位は、エステル結合およびアミド結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＸに結合されている、実施形態２２に係るポリマー。

【0122】

実施形態２４：Ｘは－ＮＨ－である、実施形態２１～２２のいずれかに係るポリマー。

【0123】

実施形態２５：Ｘは－Ｏ－である、実施形態２１～２２のいずれかに係るポリマー。

【0124】

実施形態２６：式（Ｉａ’）、より詳細には式（Ｉａ’’）を有する、実施形態２１～２２のいずれかに係るポリマー。

【0125】

実施形態２７：リンカーＬは任意にハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＳＨ、－ＮＨＮＨ_２、－ＣＯＯＲ_ｃ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは独立して、Ｈ、－フェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルフェニルおよび－フェニル（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択されるラジカルである）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキレン－、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－ＣＯ－、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－ならびに式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）（ＸＩＩ）（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）のビラジカルからなる群から選択されるビラジカルである、実施形態２１～２６のいずれかに係るポリマー。

【0126】

実施形態２８：リンカーＬは－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキレン－、より詳細には－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－であり、かつ本明細書に定義されているように任意に置換されている、実施形態２７に係るポリマー。

【0127】

実施形態２９：リンカーＬは－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－ＣＯ－または－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－であり、かつ本明細書に定義されているように任意に置換されている、実施形態２７に係るポリマー。

【0128】

実施形態３０：リンカーＬは式（ＩＩＩ）のビラジカル、より詳細には、ｂが０であり、かつａ＋ｃが２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２から選択される式（ＩＩＩ）のビラジカルであり、さらにより詳細には、Ｌは、ｂが０であり、かつａおよびｃが１であり式（ＩＩＩ）のビラジカル、すなわち式（ＩＩＩａ）のビラジカルである、実施形態２７に係るポリマー。

【0129】

実施形態３１：リンカーＬは式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）から選択されるビラジカルであり、より詳細には、式（ＩＶ）のビラジカルにおいて、ａは１であり、かつ破線結合は二重結合であり、すなわち式（ＩＶ）のビラジカルは、式（ＩＶａ）を有し、かつ式（Ｖ）のビラジカルにおいて、破線結合はより詳細には二重結合であり、すなわち式（Ｖ）のビラジカルは式（Ｖａ）を有する、実施形態２７に係るポリマー。

【0130】

実施形態３２：リンカーＬは式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択されるビラジカルであり、より詳細には、式（ＶＩＩＩ）のビラジカルにおいてａは１である、実施形態２７に係るポリマー。

【0131】

実施形態３３：リンカーＬは式（ＩＸ）のビラジカル、より詳細には、ｂおよびｇが０であり、かつａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｈが１である式（ＩＸ）のビラジカル、すなわち式（ＩＸａ）のビラジカルである、実施形態２７に係るポリマー。

【0132】

実施形態３４：リンカーＬは式（Ｘ）および（ＸＩ）から選択されるビラジカルであり、より詳細には式（Ｘ）および（ＸＩ）のビラジカルにおいて、ｂおよびｇは０であり、かつａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｈは１であり、すなわち式（Ｘ）および（ＸＩ）のビラジカルはそれぞれ式（Ｘａ）および（ＸＩａ）を有する、実施形態２７に係るポリマー。

【0133】

実施形態３５：リンカーＬは式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）から選択されるビラジカルであり、より詳細には式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）のビラジカルにおいて、ｂは０であり、かつａ、ｃおよびｄは１である、実施形態２７に係るポリマー。

【0134】

実施形態３６：リンカーＬは式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）から選択されるビラジカルであり、より詳細には式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）のビラジカルにおいて、ｂは０であり、かつａおよびｃは１である、実施形態２７に係るポリマー。

【0135】

実施形態３７：リンカーＬは、ｐが０であり、かつｊおよびｋが１であるか、あるいは代わりとしてｐが１であり、Ｘ’が－ＮＨ－であり、かつｊおよびｋが１であるか、あるいは代わりとしてｐが１であり、Ｘ’が－Ｏ－であり、かつｊおよびｋが１である式（ＸＩＸ）のビラジカルである、実施形態２７に係るポリマー。

【0136】

実施形態３８：リンカーＬは、

【化40】

からなる群から選択される式（ＩＩＩ）のビラジカルである、実施形態２７に係るポリマー。

【0137】

実施形態３９：リンカーＬは式（ＸＶａ）および（ＸＶＩＩａ）：

【化41】

から選択されるビラジカルであり、式中、「^＊」は、繰り返しサルコシンをベースとする単位の窒素原子またはビタミンＥベース部分の酸素原子へのビラジカルＬの結合点を示し、ｂが０である場合にａまたはｃの少なくとも１つは０以外であるという条件で、ａおよびｃは独立して整数０～１０、特に０～６であり、ｂは整数０～１であり、より詳細には式（ＸＶａ）および（ＸＶＩＩａ）のビラジカルにおいてｂは０であり、かつａおよびｃは１である、実施形態２１～２６のいずれかに係るポリマー。

【0138】

実施形態４０：繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡは式（ＸＸＩＩ）を有する、実施形態３～２０のいずれかに係るポリマー。

【0139】

実施形態４１：ｚは０であり、すなわち式（Ｉ）のポリマーは、式（Ｉｂ）のポリマーであり、式中、Ｒ_１～Ｒ_７、Ｌ、ｍ、およびｎは本明細書に定義されているとおりであり、かつｍが１である場合、Ｌは、アミド結合およびエステル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＰＡＡのカルボニル基に結合されており、かつｍが０である場合、ＰＡＡはエステル結合によってビタミンＥベース部分の酸素原子に結合されている、実施形態４０に係るポリマー。

【0140】

実施形態４２：ＰＡＡはアミン結合によってＲ_１に結合されている、実施形態４１に係るポリマー。

【0141】

実施形態４３：ｍが１であり、かつリンカーＬは任意にハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＳＨ、－ＮＨＮＨ_２、－ＣＯＯＲ_ｃ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された－Ｘ’－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキレン－（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは独立して、Ｈ、－フェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルフェニルおよび－フェニル（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；－Ｘ’－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－ＣＯ－からなる群から選択されるラジカルである）からなる群から選択されるビラジカルならびに式（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）、（ＶＩ’）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ’）、（Ｘ’）、（ＸＩ’）、（ＸＩＩ’）（ＸＩＩＩ’）、（ＸＩＶ’）、（ＸＶ’）、（ＸＶＩ’）、（ＸＶＩＩ’）、（ＸＶＩＩＩ’）または（ＸＩＸ’）のビラジカルである、実施形態４１～４２のいずれかに係るポリマー。

【0142】

実施形態４４：リンカーＬは－Ｘ’－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキレン－、より詳細には－Ｘ’－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－であり、かつ本明細書に定義されているように任意に置換されている、実施形態４３に係るポリマー。

【0143】

実施形態４５：リンカーＬは－Ｘ’－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－ＣＯ－または－Ｘ’－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－であり、かつ本明細書に定義されているように任意に置換されている、実施形態４３に係るポリマー。

【0144】

実施形態４６：リンカーＬは式（ＩＩＩ’）のビラジカル、より詳細にはｂが０であり、かつａ＋ｃが２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２から選択される式（ＩＩＩ’）のビラジカルであり、さらにより詳細には、Ｌは、ｂが０であり、ａが１であり、かつｃが０または１であり、かつＸ’が－ＮＨ－である式（ＩＩＩ’）のビラジカル、すなわち式（ＩＩＩａ’）のビラジカルである、実施形態４３に係るポリマー。

【0145】

実施形態４７：リンカーＬは式（ＩＶ’）、（Ｖ’）および（ＶＩ’）から選択されるビラジカルであり、より詳細には、Ｘ’は－ＮＨ－であり、さらにより詳細には、式（ＩＶ’）のビラジカルにおいて、ａは１であり、かつ破線結合は二重結合であり、すなわち式（ＩＶ’）のビラジカルは式（ＩＶａ’）を有し、かつ式（Ｖ’）のビラジカルにおいて、破線結合はより詳細には二重結合であり、かつＸ’は－ＮＨ－であり、すなわち式（Ｖ’）のビラジカルは、式（Ｖａ’）を有する、実施形態４３に係るポリマー。

【0146】

実施形態４８：リンカーＬは式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択されるビラジカルであり、より詳細には、式（ＶＩＩＩ）のビラジカルにおいて、ａは１である、実施形態４７に係るポリマー。

【0147】

実施形態４９：リンカーＬは式（ＩＸ’）のビラジカル、より詳細には、ｂおよびｇが０であり、ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｈが１であり、かつＸ’が－ＮＨ－である式（ＩＸ’）のビラジカル、すなわち式（ＩＸａ’）のビラジカルである、実施形態４３に係るポリマー。

【0148】

実施形態５０：リンカーＬは式（Ｘ’）および（ＸＩ’）から選択されるビラジカルであり、より詳細には式（Ｘ’）および（ＸＩ’）のビラジカルにおいて、ｂおよびｇは０であり、ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｈは１であり、かつＸ’は－ＮＨ－であり、すなわち式（Ｘ’）および（ＸＩ’）のビラジカルはそれぞれ式（Ｘａ’）および（ＸＩａ’）を有する、実施形態４３に係るポリマー。

【0149】

実施形態５１：リンカーＬは式（ＸＩＩ’）および（ＸＩＩＩ’）から選択されるビラジカルであり、より詳細には式（ＸＩＩ’）および（ＸＩＩＩ’）のビラジカルにおいて、ｂは０であり、ａ、ｃおよびｄは１であり、かつＸ’は－ＮＨ－である、実施形態４３に係るポリマー。

【0150】

実施形態５２：リンカーＬは式（ＸＩＶ’）、（ＸＶ’）、（ＸＶＩ’）、（ＸＶＩＩ’）および（ＸＶＩＩＩ’）から選択されるビラジカルであり、より詳細には式（ＸＩＶ’）、（ＸＶ’）、（ＸＶＩ’）、（ＸＶＩＩ’）および（ＸＶＩＩＩ’）のビラジカルにおいて、ｂは０であり、ａおよびｃは１であり、かつＸ’は－ＮＨ－である、実施形態４３に係るポリマー。

【0151】

実施形態５３：リンカーＬは、Ｘ’が－ＮＨ－であり、かつｊおよびｋが１である式（ＸＩＸ’）から選択されるビラジカルである、実施形態４３に係るポリマー。任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、式（Ｉｂ）のポリマーにおいて、Ｌは、Ｘ’が－Ｏ－であり、かつｊおよびｋが１である式（ＸＩＸ）から選択されるビラジカルである。

【0152】

実施形態５４：リンカーＬは、

【化42】

からなる群から選択される式（ＩＩＩ’）のビラジカルである、実施形態４３に係るポリマー。

【0153】

実施形態５５：式（ＩＩＩａ’’）：

【化43】

のリンカーＬはビラジカルであり、式中、「^＊３」は、カルボニル基へのビラジカルＬの結合点を示し、「^＊４」は、ビタミンＥベース部分の酸素原子へのビラジカルの結合点を示す、実施形態４１～４２のいずれかに係るポリマー。

【0154】

実施形態５６：ｍは０である、実施形態４０～４２のいずれかに係るポリマー。

【0155】

式（Ｉ）のポリマーの調製のためのプロセスも本発明の一部である。式（Ｉ）のポリマーは、当該技術分野において周知の合成プロセスによって調製してもよい。

【0156】

例えば、繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩ）を有する式（Ｉ）のポリマー（すなわち式（Ｉａ）のポリマー）は、以下のスキーム：

【化44】

に示されているように式（Ａ）のポリマーを式（Ｂ）のポリマーと反応させることにより調製してもよく、式中、Ｒ_Ａは－Ｌ_１－（ＣＯ）－Ｙまたは－Ｌ_２－Ｏ－Ｈまたは－Ｌ－ＬＧから選択され、ここでは－Ｌ_１－（ＣＯ）－は－ＣＯ－部分で終端するリンカーＬであり、－Ｌ_２－Ｏ－は－Ｏ－部分で終端するリンカーＬであり、かつＹはＯＨまたはハロゲン原子であり、ＬＧは脱離基であり、かつｎ、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＬは本明細書に定義されているとおりである。

【0157】

Ｒ_Ａが－Ｌ_１－（ＣＯ）－Ｙであり、かつＹがＯＨである場合、アミド結合は化合物（Ａ）と（Ｂ）との間で形成されている。この反応は、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムテトラフルオロボレート（ＤＭＴＭＭＢＦ_４）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）またはヒドロキシベンゾ－トリアゾール（ＨＯＢｔ）などの活性化剤の存在下、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの好適な溶媒中、室温～溶媒の沸点の温度に含まれる温度、好ましくは室温で行ってもよい。

【0158】

Ｒ_Ａが－Ｌ_１－（ＣＯ）－Ｙであり、かつＹがハロゲン原子である場合、この反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、室温～溶媒の還流温度に含まれる温度で行ってもよい。式（Ａ）の化合物は、Ｘがハロゲン原子である場合、当該技術分野において周知の方法によって対応するカルボン酸から調製してもよい。

【0159】

Ｒ_Ａが－Ｌ_２－ＯＨである場合、この反応は、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル（ＤＳＣ）または炭酸ビス（トリクロロメチル）（ＢＴＣ）などのカルボニル源の存在下、アセトニトリルまたは１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中、室温～溶媒の還流温度に含まれる温度で行ってもよい。

【0160】

Ｒ_Ａが－Ｌ－ＬＧである場合、この反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの好適な溶媒中、室温～溶媒の沸点の温度に含まれる温度、好ましくは室温で行ってもよい。脱離基の非限定的な例としてはハロゲン、－ＯＳＯ_２Ｒおよび－ＯＣＯＲが挙げられ、式中、Ｒは、任意に１つ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、および任意に（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルまたは任意に１つ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルで置換された（Ｃ_６～Ｃ_１２）アリールからなる群から選択される。より詳細には、ＬＧは、ハロゲン、－ＯＳＯ_２ＣＨ_３（－ＯＭｓ）、－ＯＳＯ_２Ｃ_７Ｈ_７（－ＯＴｓ）、－ＯＳＯ_２ＣＦ_３（－ＯＴｆ）、－ＯＣＯＣＨ_３（－ＯＡｃ）、－ＯＣＯＰｈ（－ＯＢｚ）および－ＯＣＯＣＦ_３（－ＴＦＡ）から選択される。

【0161】

Ｒ_Ａが－Ｌ_１－（ＣＯ）－Ｙであり、かつＹがＯＨである式（Ａ）の化合物、すなわち式（Ａ_１）の化合物は商業的に入手可能であるか、あるいはビタミンＥ誘導体である式（Ｃ）の化合物を式（Ｄ）の化合物と反応させることにより調製してもよい。

【化45】

式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は本明細書に定義されているとおりであり、かつＬ_３は２つの－ＣＯＯＨ部分で終端するリンカーＬである。この反応は、エステル結合の形成のために先に開示されている条件と類似の条件下で行ってもよい。

【0162】

Ｒ_Ａが－Ｌ－ＬＧである式（Ａ）の化合物すなわち式（Ａ_２）の化合物は、エーテル結合の形成のために先に開示されている条件と類似の条件下で、式（Ｃ）の化合物を式（Ｅ）の化合物と反応させることにより調製してもよい。

【化46】

式中、Ｒ’は－ＣＯＯＨまたはそれらの無水物またはエステル誘導体または脱離基である。

【0163】

式（Ｂ）の化合物はＮ－カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、特に３－アルキルオキサゾリジン－２，５－ジオン（式（Ｆ）の化合物）の開環重合（ＲＯＰ）によって調製してもよい。直鎖状ポリサルコシンポリマー（Ｒ_１－Ｘ－ＰＳａｒ_ｎ）を得るために、式（Ｇ）のアミンまたはアルコールを開始剤として使用する。この反応は、ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、４℃～室温に含まれる温度、好ましくは約１０℃で行う。

【化47】

【0164】

モノマー（ＮＣＡ）／開始剤（アルコール／アミン）比により、重合度（ＤＰ）を制御することができる。繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）を有する式（Ｉ）のポリマー（すなわち式（Ｉｂ）のポリマー）は、当該技術分野において周知の合成プロセスによって調製してもよい。例えばｍが１である式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（Ｈ）のアミンまたはアルコールを開始剤として使用することにより、式（Ｆ）のＮ－カルボキシ無水物の開環重合（ＲＯＰ）によって調製してもよい。

【化48】

式中、－Ｌ_４－Ｘ’－はＸ’部分で終端するリンカーＬであり、式中、Ｘ’は－ＮＨ－または－Ｏ－である。

【0165】

Ｍが０である場合、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、開始剤として式（Ｋ）のアミンまたはアルコールを使用することにより、式（Ｆ）のＮ－カルボキシ無水物の開環重合（ＲＯＰ）によって調製してもよい。

【化49】

【0166】

式（Ｊ）および（Ｊ’）の得られた中間体を式Ｒ１－ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基である）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得てもよい。

【0167】

式（ＩＩ）の複合体
適当な表面官能性を用いて、細胞を能動的に標的化し、かつ細胞侵入を助けることができる他の分子で本発明のポリマーをさらに修飾し、それにより向上した細胞特異的送達を有する複合体を得てもよい。

【0168】

従って本発明は、直接またはリンカーを介して共有結合により結合されている本発明のポリサルコシンビタミンＥ誘導体と他の分子との複合体にも関する。従って本発明は、式（ＩＩ）：

【化50】

の複合体またはそれらの医薬、栄養補助食品もしくは化粧品的に許容される塩、あるいは式（ＩＩ）の複合体のいずれかまたはそれらの塩のいずれかの任意の立体異性体または立体異性体の混合物に関し、
式中、ｍ、ＰＡＡ、Ｘ、ｎ、Ｌ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４および破線結合は本明細書に定義されているとおりであり、
Ｚは、栄養補助食品的に活性な薬剤、医薬的に活性な薬剤、細胞標的化剤、診断的に活性な薬剤および化粧品的に活性な薬剤からなる群から選択される薬剤であり、
ｓは０または１であり、かつ
繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）を有する場合にｚ’は０であるという条件で、ｚ’は０または１であり、
Ｌ’は、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ_２－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＮＨ－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｎ＝ＣＨ－、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－ＣＯＯ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＨ_２－および－フェニレン－からなる群から選択される１つ以上の部分を含むビラジカル鎖であり、ここではＬ’は本明細書に定義されているように任意に置換されている。

【0169】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態によれば、式（ＩＩ）の複合体において、ＰＡＡは式（ＸＸＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、すなわち式（ＩＩ）の複合体は式（ＩＩａ）：

【化51】

の複合体であり、
式中、ｎ、Ｘ、Ｌ、Ｌ’、Ｚ、ｚ’、ｓ、Ｒ_２～Ｒ_７および破線結合は本明細書に定義されているとおりである。

【0170】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の複合体において、ＰＡＡは式（ＸＸＩＩ）の繰り返しサルコシンをベースとする単位であり、すなわち式（ＩＩ）の複合体は、式（ＩＩｂ）：

【化52】

の複合体であり、
式中、ｎ、Ｌ、Ｌ’、Ｚ、ｓ、ｍ、Ｒ_２～Ｒ_７および破線結合は本明細書に定義されているとおりである。

【0171】

任意に上または下に提供されている実施形態のいずれかと組み合わせた一実施形態では、Ｚは細胞標的化剤である。本明細書で使用される「細胞標的化剤」という用語は、特異的細胞型において発現または過剰発現される受容体に選択的に結合する栄養補助食品的に活性な薬剤、医薬的に活性な薬剤、診断的に活性な薬剤および化粧品的に活性な薬剤などの任意の分子、高分子または生体高分子を指す。細胞標的化基は当該技術分野において周知である。

【0172】

細胞標的化基の例としては、限定されるものではないが、ガラクトサミン、葉酸塩、Ｈｅｒ－２結合ペプチド、ＴＬＲアゴニスト、β－Ｄ－グルコース、Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ａｒｇペプチド、ａｎｇｉｏｐｅｐ－２、葉酸、アプタマー（Ａ－９、Ａ１０、抗ｇｐ１２０、ＴＴＡ１、ｓｇｃ８、抗ＭＵＣ－１、ＡＳ１４１１）、プリマキン、ジドブジン、スーパーオキシドディスムターゼ、プレドニソロン、白金、シスプラチン、スルファメトキサゾール、アモキシシリン、エトポシド、メサラジン、ドキソルビシン、パクリタキセル、５－アミノサリチル酸、デノスマブ、ドセタキセル、カルシトニン、プロアントシアニジン、メトトレキサート、カンプトテシン、ガラクトース、グリチルレチン酸、ラクトース、ヒアルロン酸、オクトレオチド、ラクトビオン酸、β－ガラクトシル部分、アラビノガラクタン、キトサン、アゾ系ポリホスファゼン、アゾ基および４－アミノ－ベンジル－カルバメート、スクシネート、４，４’－ジヒドロキシアゾベンゼン－３－カルボン酸、環状ＲＧＤペンタ－ペプチド、アスパラギン酸オクタペプチド、アレンドロネート、トランスフェリン、ビスホスホネートアレンドロネート、モノシアロガングリオシドＧＭ１、グルタチオン、Ｅ－セレクチンチオアプタマー、ポロキサマー－４０７、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）アンタゴニスト、ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＧＲＰ７８ペプチドアンタゴニスト、ＲＧＤペプチド、ＲＧＤ環状ペプチド、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アンタゴニストペプチド、アミノペプチダーゼ標的化ペプチド、脳ホーミングペプチド、腎臓ホーミングペプチド、心臓ホーミングペプチド、腸ホーミングペプチド、インテグリンホーミングペプチド、血管新生腫瘍内皮ホーミングペプチド、卵巣ホーミングペプチド、子宮ホーミングペプチド、精子ホーミングペプチド、小膠細胞ホーミングペプチド、滑膜ホーミングペプチド、尿路上皮ホーミングペプチド、前立腺ホーミングペプチド、肺ホーミングペプチド（例えばＲＣＰＬＳＨＳＬＩＣＹ）、ラミニン受容体結合ペプチド（例えばＹＩＧＳＲ）、皮膚ホーミングペプチド、網膜ホーミングペプチド、膵臓ホーミングペプチド、肝臓ホーミングペプチド、リンパ節ホーミングペプチド、副腎ホーミングペプチド、甲状腺ホーミングペプチド、膀胱ホーミングペプチド、乳房ホーミングペプチド、神経芽細胞腫ホーミングペプチド、リンパ腫ホーミングペプチド、筋肉ホーミングペプチド、創傷血管系ホーミングペプチド、脂肪組織ホーミングペプチド、ウイルス結合ペプチドまたは融合ペプチドが挙げられる。

【0173】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の複合体において、Ｚは抗癌剤である。抗癌剤の非限定的な例としては、限定されるものではないが、シスプラチン、パクリタキセル、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ハーセプチン、ミトキサントロン、カンタリジン、ドセタキセル、アントラサイクリン薬（ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、イリノテカンまたはカンプトテシンが挙げられる。

【0174】

任意に上または下に提供されている実施形態のいずれかと組み合わせた特定の実施形態によれば、Ｚは、低分子量薬物、ペプチド、抗体、ホルモン、酵素、核酸、タンパク質およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0175】

本明細書で使用される「核酸」という用語はＤＮＡまたはＲＮＡを指す。任意に上または下に提供されている実施形態のいずれかと組み合わせた特定の実施形態では、核酸はいくつか例を挙げると、ＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ミクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、シングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）、ドナーＤＮＡ、自己増幅／複製ＲＮＡ、環状ＲＮＡ（ｏＲＮＡ）、プラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）、閉鎖型直鎖状ＤＮＡ（ｃｌＤＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ（ａＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ、アンチセンス核酸、デコイ核酸、アプタマーおよびリボザイムであり、二本鎖、一本鎖、ヘリックス、ヘアピンなどのヌクレオチド配列およびそれらの任意の構造的実施形態の両方を包含し、修飾もしくは未修飾塩基を含んでいてもよい。別個の核酸が提供される場合、それらは全てのＤＮＡ分子または全てのＲＮＡ分子であってもよく、あるいはＤＮＡおよびＲＮＡ分子の混合物またはＤＮＡおよびＲＮＡ鎖の会合を含む分子であってもよい。

【0176】

核酸は、オリゴもしくはポリ二本鎖ＲＮＡ、オリゴもしくはポリ二本鎖ＤＮＡ、オリゴもしくはポリ一本鎖ＲＮＡ、オリゴもしくはポリ一本鎖ＤＮＡなどのポリもしくはオリゴヌクレオチドであってもよい。核酸に含まれているヌクレオチドはそれぞれ、天然に生じるヌクレオチドまたは化学的に修飾された天然に生じないヌクレオチドであってもよい。核酸の鎖長は特に限定されず、核酸は１０～２００塩基、好ましくは２０～１８０塩基、好ましくは２５～１００塩基、好ましくは３０～５０塩基の範囲の短い鎖を有していてもよく、あるいは核酸は２００～２００００塩基、より好ましくは２５０～約１５０００塩基の比較的長い鎖を有していてもよい。

【0177】

任意に上または下に提供されている実施形態のいずれかと組み合わせた特定の実施形態によれば、核酸は閉鎖型直鎖状ＤＮＡ（ｃｌＤＮＡ）であり、すなわち二本鎖領域が２つの一本鎖ループによって挟まれて保護されており、それによりダンベル状の分子を生成する分子である。

【0178】

任意に上または下に提供されている実施形態のいずれかと組み合わせたより特定の実施形態では、ｃｌＤＮＡはヘアピンループによって両端で共有結合的に閉鎖された目的の二本鎖ＤＮＡ配列を含むステム領域からなり、ｃｌＤＮＡは少なくとも２つの修飾されたヌクレオチドを含む。

【0179】

本明細書で使用される「閉鎖型直鎖状ＤＮＡ」または「ｃｌＤＮＡ」という用語は、ヌクレオチドハイブリダイゼーションを可能にする条件下で「ダンベル」または「イヌの骨」状の構造を形成する一本鎖の共有結合的に閉鎖されたＤＮＡ分子を指す。従って、ｃｌＤＮＡは一本鎖ＤＮＡ分子によって形成されているが、同じ分子内の２つの相補的な配列のハイブリダイゼーションによる「ダンベル」構造の形成により、２つの一本鎖ループによって挟まれた二本鎖中間セグメントからなる構造が生成される。当業者は、日常的な分子生物学技術を用いて開放もしくは閉鎖型二本鎖ＤＮＡからｃｌＤＮＡを生成する方法を知っている。例えば当業者は、例えばリガーゼの作用によってヘアピン型ＤＮＡアダプターを開放型二本鎖ＤＮＡの両端に結合することによりｃｌＤＮＡを生成できることを知っている。「ヘアピン型ＤＮＡアダプター」は、２つの相補的な配列のハイブリダイゼーションによってステムループ構造を形成する一本鎖ＤＮＡを指し、ここでは形成されたステム領域は一本鎖ループによって一端で閉鎖されており、かつ他端で開放されている。

【0180】

「修飾されたヌクレオチド」は、塩基、糖またはリン酸基の修飾によって化学的に修飾されているか、あるいはその構造に非天然部分が組み込まれている任意のヌクレオチド（例えば、アデノシン、グアノシン、シチジン、ウラシルおよびチミジン）である。従って修飾されたヌクレオチドは、修飾に応じて天然に生じるものであっても天然に生じないものであってもよい。

【0181】

本開示の文脈において「標識もしくはイメージング剤」ともいう「診断的に活性な薬剤」という表現は、任意のイメージング技術において標識として使用されるか、あるいは特異的構造を増強するあらゆる物質を指す。故にイメージング剤としては、光学イメージング剤、磁気共鳴イメージング剤、放射性同位体および造影剤が挙げられる。イメージング剤または標識剤は当該技術分野において周知である。イメージング剤または標識剤の特定の例は、滅菌された空気、酸素、アルゴン、窒素、蛍光、パーフルオロカーボン、二酸化炭素、二酸化窒素、六フッ化硫黄、キセノンおよびヘリウムなどのガスならびにポジトロン断層法（ＰＥＴ）、コンピューター断層撮影法（ＣＡＴ）、単一光子放射型コンピューター断層撮影法法、Ｘ線、蛍光透視法および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で使用される市販の薬剤である。ＭＲＩでイメージング剤として使用するのに適した材料の例としては、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）およびガドペンテト酸ジメグルミンなどの現在入手可能なガドリニウムキレート、ならびに鉄、マグネシウム、マンガン、銅およびクロムが挙げられる。ＣＡＴおよびＸ線にとって有用な材料の例としては、ジアトリゾ酸およびイオタラム酸によって代表されるイオン性モノマー、イオパミドール、イオヘキソールおよびイオベルソールなどの非イオン性モノマー、イオトロールおよびイオジキサノールなどの非イオン性ダイマーならびにイオン性ダイマー、例えばイオキサグル酸などの静脈内投与のためのヨウ素ベースの材料が挙げられる。他の有用な材料としては、経口使用のためのバリウムおよび酢酸亜鉛などの不溶性塩が挙げられる。いくつかの分子においてイメージング剤は色素である。いくつかの分子においてイメージング剤は蛍光部分である。いくつかの分子において蛍光部分は、蛍光タンパク質、蛍光ペプチド、蛍光色素、蛍光物質またはそれらの組み合わせから選択される。蛍光色素の例としては、限定されるものではないが、キサンテン（例えば、ローダミン、ロドール、フルオレセインおよびそれらの誘導体）、ビマン、クマリンおよびそれらの誘導体（例えば、ウンベリフェロンおよびアミノメチルクマリン）、芳香族アミン（例えば、ダンシル、スクアリン酸色素）、ベンゾフラン、蛍光シアニン、インドカルボシアニン、カルバゾール、ジシアノメチレンピラン、ポリメチン、オキサベンズアントラン、キサンテン、ピリリウム、カルボスチリル、ペリレン、アクリドン、キナクリドン、ルブレン、アントラセン、コロネン、フェナントレン、ピレン、ブタジエン、スチルベン、ポルフィリン、フタロシアニン、ランタニド金属キレート錯体、希土類金属キレート錯体およびそのような色素の誘導体が挙げられる。フルオレセイン色素の例としては、限定されるものではないが、５－カルボキシフルオレセイン、フルオレセイン－５－イソチオシアネート、フルオレセイン－６－イソチオシアネートおよび６－カルボキシフルオレセインが挙げられる。ローダミン色素の例としては、限定されるものではないが、テトラメチルローダミン－６－イソチオシアネート、５－カルボキシテトラメチルローダミン、５－カルボキシロドール誘導体、テトラメチル、テトラエチルローダミン、ジフェニルジメチル、ジフェニルジエチルローダミン、ジナフチルローダミン、ローダミン１０１スルホニルクロリド（テキサスレッド（ＴＥＸＡＳ ＲＥＤ）（登録商標）という商品名で販売されている）が挙げられる。シアニン色素の例としては、限定されるものではないが、Ｃｙ３、Ｃｙ３Ｂ、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、ＩＲＤＹＥ６８０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７５０、ＩＲＤｙｅ８００ＣＷ、ＩＣＧが挙げられる。蛍光ペプチドの例としては、ＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）またはＧＦＰの誘導体（例えば、ＥＢＦＰ、ＥＢＦＰ２、Ａｚｕｒｉｔｅ、ｍＫａｌａｍａ１、ＥＣＦＰ、Ｃｅｒｕｌｅａｎ、ＣｙＰｅｔ、ＹＦＰ、Ｃｉｔｒｉｎｅ、Ｖｅｎｕｓ、ＹＰｅｔ）が挙げられる。蛍光標識は任意の好適な方法によって検出される。例えば蛍光標識は、フルオロクロムを適当な波長の光で励起させること、および生じた蛍光を検出すること、例えば顕微鏡法、目視検査、写真フィルム、電荷結合素子（ＣＣＤ）、光電子増倍管などの電子検出器の使用によって検出してもよい。いくつかの分子においてイメージング剤は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）のためにポジトロン放出同位体（例えば１８Ｆ）で、単一光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）のためにγ線同位体（例えば９９ｍＴｃ）で、あるいは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）のために常磁性分子またはナノ粒子（例えば、Ｇｄ３＋キレートまたはコーティングされた磁鉄鉱ナノ粒子）で標識化されている。いくつかの分子においてイメージング剤は、ガドリニウムキレート、酸化鉄粒子、超常磁性酸化鉄粒子、極微小常磁性粒子、マンガンキレートまたはガリウム含有剤で標識化されている。ガドリニウムキレートの例としては、限定されるものではないが、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）および１，４，７－トリアザシクロノナン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－三酢酸（ＮＯＴＡ）が挙げられる。いくつかの分子においてイメージング剤は、近赤外（ｎｅａｒ－ＩＲ）イメージングのための近赤外蛍光体、生物発光イメージングのためのルシフェラーゼ（蛍、細菌または腔腸動物）または他の発光分子あるいは超音波のためのパーフルオロカーボン充填自己組織化粒子である。いくつかの分子においてイメージング剤は核プローブである。いくつかの分子においてイメージング剤はＳＰＥＣＴもしくはＰＥＴ放射性核種プローブである。いくつかの分子において放射性核種プローブは、テクネチウムキレート、銅キレート、放射性フッ素、放射性ヨウ素、インジウムキレートから選択される。Ｔｃキレートの例としては、限定されるものではないが、ＨＹＮＩＣ、ＤＴＰＡおよびＤＯＴＡが挙げられる。いくつかの分子においてイメージング剤は、放射性部分、例えば^２１１Ａｔ、^１３１Ｉ、^１２５Ｉ、^９０Ｙ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１５３Ｓｍ、^２１２Ｂｉ、^３２Ｐ、^６４Ｃｕ、Ｌｕの放射性同位体などの放射性同位体などを含有している。

【0182】

式（Ｉ）のポリマーのための本明細書において示されている全ての実施形態は、それらが有する全ての一般的な構造のための式（ＩＩ）の複合体にも当てはまる。また、式（Ｉ）のポリマーのために示されている塩および立体異性体に言及されている実施形態も式（ＩＩ）の複合体に当てはまる。

【0183】

式（ＩＩ）の複合体において、ｓが０である場合、Ｚはアミド結合、カルバメート結合、アミン結合、尿素結合、エーテル結合およびエステル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＸまたはＰＡＡサルコシン繰り返し単位に直接結合されている。

【0184】

より詳細には、ｓが０であり、サルコシン繰り返し単位ＰＡＡが式（ＸＸＩ）を有し、かつｚ’が０である場合、Ｚはアミド結合およびエステル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＰＡＡサルコシン繰り返し単位に直接結合されており、さらにより詳細には、ＺとＰＡＡサルコシン繰り返し単位との結合は、Ｚの－（Ｏ）－または－（Ｎ）－部分とＰＡＡサルコシン繰り返し単位のカルボニル基との間に形成されていてもよい。

【0185】

ｓが０であり、サルコシン繰り返し単位ＰＡＡが式（ＸＸＩ）を有し、かつｚ’が１である場合、Ｚはアミド結合、カルバメート結合、エステル結合およびアミン結合、尿素結合およびエーテル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＸに直接結合されており、さらにより詳細には、ＺとＸとの結合はＸの－（Ｏ）－または－（Ｎ）－部分と、Ｚの－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－または－ＣＨ_２－部分との間に形成されていてもよい。

【0186】

ｓが０でであり、サルコシン繰り返し単位ＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）を有し、かつｚ’が０ある場合、Ｚはアミド結合、カルバメート結合、尿素結合およびアミン結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＰＡＡサルコシン繰り返し単位に直接結合されており、さらにより詳細には、ＺとＰＡＡとの結合はＰＡＡの－Ｎ－部分と、Ｚの－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－または－ＣＨ_２－部分との間に形成されていてもよい。

【0187】

ｓが１である場合、Ｌ’はアミド結合、カルバメート結合、アミン結合、尿素結合、エーテル結合およびエステル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＺに結合されており、かつＬ’はアミド結合、カルバメート結合、アミン結合、尿素結合、エーテル結合およびエステル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＸまたはＰＡＡサルコシン繰り返し単位に結合されている。

【0188】

より詳細には、ｓが１であり、サルコシン繰り返し単位ＰＡＡが式（ＸＸＩ）を有し、かつｚ’が０である場合、Ｌ’はアミド結合およびエステル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＰＡＡサルコシン繰り返し単位に直接結合されており、さらにより詳細には、Ｌ’とＰＡＡサルコシン繰り返し単位との結合は、Ｌ’の－（Ｏ）－または－（Ｎ）－部分とＰＡＡサルコシン繰り返し単位のカルボニル基との間に形成されていてもよい。

【0189】

より詳細には、ｓが１であり、サルコシン繰り返し単位ＰＡＡが式（ＸＸＩ）を有し、かつｚ’が１である場合、Ｌ’は、アミド結合、カルバメート結合、エステル結合、尿素結合、アミン結合およびエーテル結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＸに結合されており、より詳細には、Ｌ’とＸとの結合はＸの－（Ｏ）－または－（Ｎ）－部分と、Ｌ’の－ＣＯ－、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯ－、または－ＣＨ_２－部分との間に形成されていてもよい。

【0190】

ｓが１であり、サルコシン繰り返し単位ＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）を有し、かつｚ’が０である場合、Ｌ’はアミド結合、カルバメート結合、尿素結合およびアミン結合からなる群から選択される化学的に可能な結合によってＰＡＡサルコシン繰り返し単位に直接結合されており、より詳細には、Ｌ’とＰＡＡとの結合はＰＡＡの－Ｎ－部分と、Ｌ’の－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－または－ＣＨ_２－部分との間に形成されていてもよい。

【0191】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態では、式（ＩＩ）の複合体において、Ｌ’を化学的に可能な結合によって当該分子の残りの部分に結合させることができる限り、Ｌ’は上に定義されている１～５０個の部分、より詳細には２～３０個または２～２０個または２～１５個の部分を含むビラジカル鎖である。

【0192】

任意に上または下に提供されている実施形態のいずれかと組み合わせたより特定の実施形態によれば、式（ＩＩ）の複合体において、サルコシン繰り返し単位ＰＡＡが式（ＸＸＩ）を有し、ｚ’が１であり、かつｓが１である場合、リンカーＬ’は、任意にハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＳＨ、－ＮＨＮＨ_２、－ＣＯＯＲ_ｃ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは独立して、Ｈ、－フェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルフェニルおよび－フェニル（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択されるラジカルである）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキレン－、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－ＣＯ－、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－ならびに先に定義されている式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）（ＸＩＩ）（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）のビラジカルからなる群から選択されるビラジカルである。

【0193】

任意に上または下に提供されている実施形態のいずれかと組み合わせた別のより特定の実施形態によれば、式（ＩＩ）の複合体において、サルコシン繰り返し単位ＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）を有し、ｚ’が０であり、かつｓが１である場合、リンカーＬ’は、任意にハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＳＨ、－ＮＨＮＨ_２、－ＣＯＯＲ_ｃ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは独立して、Ｈ、－フェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルフェニルおよび－フェニル（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択されるラジカルである）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキレン－、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－ＣＯ－、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－ならびに先に定義されている式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）（ＸＩＩ）（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）のビラジカルからなる群から選択されるビラジカルである。

【0194】

任意に上または下に提供されている実施形態のいずれかと組み合わせたより特定の実施形態によれば、式（ＩＩ）の複合体において、サルコシン繰り返し単位ＰＡＡが式（ＸＸＩ）を有し、ｚ’が０であり、かつｓが１である場合、リンカーＬ’は、任意にハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＳＨ、－ＮＨＮＨ_２、－ＣＯＯＲ_ｃ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは独立して、Ｈ、－フェニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルフェニルおよび－フェニル（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から選択されるラジカルである）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された－Ｘ’－（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキレン－、－Ｘ’－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－ＣＯ－、－Ｘ’－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－ならびに先に定義されている式（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）、（ＶＩ’）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ’）、（Ｘ’）、（ＸＩ’）、（ＸＩＩ’）（ＸＩＩＩ’）、（ＸＩＶ’）、（ＸＶ’）、（ＸＶＩ’）、（ＸＶＩＩ’）、（ＸＶＩＩＩ’）または（ＸＩＸ’）のビラジカルからなる群から選択されるビラジカルである。

【0195】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態では、Ｚは式（ＸＸ）：

【化53】

を有する部分であり、
式中、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は独立して水素、フッ素、メチル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－ＣＦ_３からなる群から選択され、かつ破線結合－－－－－はそれぞれ独立して単結合または代わりとして二重結合である。

【0196】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態によれば、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は独立して水素およびメチルからなる群から選択される。

【0197】

任意に上または下に提供されている実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態では、式（ＩＩ）の複合体において、Ｚは式（ＸＸ）のラジカルであり、ここではクロマン環に結合されたアルキル鎖の破線結合はそれぞれ単結合であり、かつＲ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は以下の意味：（ｉ）Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０はメチルである、（ｉｉ）Ｒ_８、Ｒ_１０はメチルであり、かつＲ_９は水素である、（ｉｉｉ）Ｒ_９およびＲ_１０はメチルであり、かつＲ_８は水素である、および（ｉｖ）Ｒ_１０はメチルである、およびＲ_８およびＲ_９は水素である、から選択される。より詳細には、上記実施形態においてＲ_８、Ｒ_９およびＲ_１０はメチルである。

【0198】

先の実施形態のより特定の実施形態では、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０はメチルである。より詳細には、式（ＩＩ）の複合体において、Ｚは式（ＸＸａ）：

【化54】

のラジカルであり、さらにより詳細には、Ｚは式（ＸＸｂ）：

【化55】

のラジカルである。

【0199】

式（ＩＩ）の複合体は、当該技術分野において周知のプロセスによって調製してもよい。これらのプロセスも本発明の一部を形成する。例えば、繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩ）を有し、ｓが０であり、かつＸがアミンまたはアルコール基である場合、Ｚは以下のスキーム：

【化56】

に示されているポリサルコシンベースの部分の調製のためにＲＯＰにおいて開始剤として使用することができる。

【0200】

この反応は、ポリマー（Ｂ）の調製のために先に言及されている条件下で行うことができる。

【0201】

得られたポリサルコシン誘導体（Ｂ’）は、式（Ｉ）のポリマーの調製のために開示されているプロセスのいずれかによってリンカーＬ’を介してビタミンＥ誘導体に結合させてもよい。

【0202】

Ｓが１であり、かつＸがアミンまたはアルコール基である場合、Ｚは以下のスキーム：

【化57】

に示されているポリサルコシンベースの部分の調製のためにＲＯＰにおいて開始剤として使用することができる。

【0203】

この反応は、ポリマー（Ｂ）の調製のために先に言及されている条件下で行うことができる。

【0204】

得られたポリサルコシン誘導体（Ｂ’’）は、式（Ｉ）のポリマーの調製のために開示されているプロセスのいずれかによってリンカーＬを介してビタミンＥ誘導体に結合されていてもよい。

【0205】

繰り返しサルコシンをベースとする単位ＰＡＡが式（ＸＸＩＩ）を有する式（ＩＩ）の複合体は、式（Ｉｂ）の化合物のために上に記載されている手順によって調製してもよい。

【0206】

自己組織化粒子
本発明の別の態様は、
（ａ）本明細書に定義されているポリマー、または代わりとして
（ｂ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして
（ｃ）本明細書に定義されているポリマーと式（ＩＩ）の複合体との組み合わせと、
任意に、栄養補助食品的に活性な薬剤、医薬的に活性な薬剤、細胞標的化剤、診断的に活性な薬剤および化粧品的に活性な薬剤からなる群から選択される自己組織化ナノ／マイクロ粒子の自己組織化粒子内にカプセル化された薬剤と
を含む自己組織化粒子に関する。

【0207】

本明細書で使用される「自己組織化粒子」という用語は、任意の形状、典型的に球状および／または管状の小さい封入された構造を指す。それは、両親媒性ポリマーから形成される当該技術分野で知られている多くの構造のいずれかを包含することを意図している。自己組織化粒子の非限定的な例は、ミセル（本明細書では互換的にミセルワーム（ｍｉｃｅｌｌａｒ ｗｏｒｍ）または単に「ワーム」ともいう）、逆ミセル、平面二重層、結晶ナノ粒子、リポソーム、マイクロバブルまたは脂質ナノ粒子を含む。自己組織化ナノ粒子および微小粒子はゲルも形成することができる。

【0208】

自己組織化粒子は、自己組織化ナノ粒子または自己組織化微小粒子であってもよい。本明細書に定義されている「ナノ粒子」は、１～１００ｎｍのサイズの最小の端から端までの直径を有する任意の粒子である。本明細書に定義されている「微小粒子」は典型的に、０．１～１００μｍのサイズの最小の端から端までの直径を有する任意の粒子である。典型的には、複数の粒子を含む組成物では関連する直径は数平均直径である。

【0209】

上記ａ）の場合、本ポリマーは自己組織化粒子の外殻を形成し、薬剤は内核にカプセル化または充填されている。上記ｂ）の場合、式（ＩＩ）の複合体は自己組織化粒子の外殻を形成しており、薬剤は任意に内核にカプセル化、すなわち充填されている。上記ｃ）の場合、本明細書に定義されているポリマーおよび式（ＩＩ）の複合体の両方が自己組織化粒子の外殻を形成しており、薬剤は任意に内核または外殻表面にカプセル化または充填されている。

【0210】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態では、自己組織化粒子は、ミセル、逆ミセル、平面二重層、結晶ナノ粒子、リポソームおよび脂質ナノ粒子からなる群から選択される。

【0211】

本発明の目的のために「ミセル」という用語は、非極性尾部（疎水性部分）が内側を向いており、極性頭部が外側を向いている溶媒中での本発明のポリサルコシンビタミンＥ誘導体の配置を指す。典型的にミセルは球状もしくは管状形状を示す。特にミセルは、内核および外殻を含むコアシェル構造である。

【0212】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態によれば、本発明は、
（ａ）本明細書に定義されているポリマー、または代わりとして、
（ｂ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、
（ｃ）本明細書に定義されているポリマーと式（ＩＩ）の複合体との組み合わせと、
任意に栄養補助食品的に活性な薬剤、医薬的に活性な薬剤、細胞標的化剤、診断的に活性な薬剤および化粧品的に活性な薬剤からなる群から選択されるミセル内にカプセル化された薬剤と
を含むミセルに関する。

【0213】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態では、ミセルは水中に形成されている。

【0214】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、ミセルは有機溶媒中に形成されている。より詳細には、有機溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよびそれらの混合物からなる群から選択される。

【0215】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態では、ミセルは、拡散秩序化ＮＭＲ分光法（ＤＯＳＹ）または代わりとして動的光散乱（ＤＬＳ）によって測定した場合に、５～５００ｎｍの水中での流体力学直径（Ｄｈ）を有する。

【0216】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態によれば、ミセルは、０．０１～１０ｍｇ／ｍＬの水中、２５℃および大気圧での臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を有する。

【0217】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態によれば、式（Ｉ）のポリマーのカプセル化効率は０．１～１００ｗｔ％、より詳細には１５～６０ｗｔ％である。カプセル化効率は以下の式：
カプセル化効率（ｗｔ％）＝（添加された総薬剤－遊離非封入薬剤）（重量％）／添加された総薬剤（重量％）
によって計算する。

【0218】

ミセルは、例えば直接製剤化、共溶媒製剤化、薄膜製剤化および超臨界ＣＯ_２中での製剤化などの当業者に周知の異なる方法によって調製してもよい。

【0219】

それは、ａ）本明細書に定義されている本発明のポリマー、式（ＩＩ）の複合体またはそれらの組み合わせ、および任意に水中でミセル内にカプセル化される薬剤を溶解する工程、または代わりとしてｂ）本明細書に定義されている本発明のポリマー、式（ＩＩ）の複合体またはそれらの組み合わせ、および任意に有機溶媒中でミセル内にカプセル化される薬剤を溶解して溶液を得、この溶液を水に添加し、かつ有機溶媒を蒸発させる工程、または代わりとしてｃ）本明細書に定義されている本発明のポリマー、式（ＩＩ）の複合体またはそれらの組み合わせ、および任意に有機溶媒中でミセル内にカプセル化される薬剤を溶解して溶液を得、有機溶媒を蒸発させて膜を得、かつ得られた膜を水で溶解する工程のいずれかを含む、本明細書に定義されているミセルの調製のためのプロセスも本発明の一部を形成する。本発明は、上記プロセスによって得ることができるミセルにも関する。

【0220】

「得ることができる」という用語は、その調製プロセスによるミセルを定義するために本明細書で使用される。本発明の目的のために、「得ることができる」、「得られた」という表現および同様の同等の表現は互換的に使用され、いずれの場合にも、「得ることができる」という表現は「得られる」という表現を包含する。

【0221】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態によれば、本発明は、
（ａ）本明細書に定義されているポリマー、または代わりとして、
（ｂ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、
（ｃ）本明細書に定義されているポリマーと式（ＩＩ）の複合体との組み合わせと、
任意に、栄養補助食品的に活性な薬剤、医薬的に活性な薬剤、細胞標的化剤、診断的に活性な薬剤および化粧品的に活性な薬剤からなる群から選択されるミセル内にカプセル化された薬剤と
を含むリポソームに関する。

【0222】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態によれば、本発明は、
（ａ）本明細書に定義されているポリマー、または代わりとして、
（ｂ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、
（ｃ）本明細書に定義されているポリマーと式（ＩＩ）の複合体との組み合わせと、
任意に、栄養補助食品的に活性な薬剤、医薬的に活性な薬剤、細胞標的化剤、診断的に活性な薬剤および化粧品的に活性な薬剤からなる群から選択されるミセル内にカプセル化された薬剤と
を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）に関する。

【0223】

本発明の目的のために「リポソーム」という用語は、１つ以上の水性区画を封入している同心の脂質二重層からなる人工的に調製された自己組織化粒子を指す。リポソームの非限定的な例としては、単層リポソーム、多重層リポソーム、多小胞リポソームおよびポリマー被覆リポソームが挙げられる。

【0224】

「脂質ナノ粒子」という用語は、水性媒体中で安定かつ分散可能な脂質を含むナノメートルのオーダー（例えば、１～１０００ｎｍ）の典型的に球状の粒子を指す。

【0225】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態によれば、本発明は、
（ａ）本明細書に定義されているポリマー、または代わりとして、
（ｂ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、
（ｃ）本明細書に定義されているポリマーと式（ＩＩ）の複合体との組み合わせと、
任意に、栄養補助食品的に活性な薬剤、医薬的に活性な薬剤、細胞標的化剤、診断的に活性な薬剤および化粧品的に活性な薬剤からなる群から選択されるミセル内にカプセル化された薬剤と
を含む結晶ナノ粒子に関する。

【0226】

本発明の目的のために「結晶ナノ粒子」という用語は、１つ以上の疎水性区画を封入している固体脂質からなる人工的に調製された結晶を指す。

【0227】

「結晶ナノ粒子」という用語は、水性媒体中で安定かつ分散可能な脂質を含むナノメートルのオーダー（例えば１～１０００ｎｍ）の異なる形状の粒子を指す。

【0228】

本明細書に開示されているリポソームおよび脂質ナノ粒子は、イオン化脂質、カチオン性脂質、双性イオン性脂質、中性脂質またはアニオン性脂質を含む任意の好適な脂質を含んでもよい。

【0229】

好適なイオン化脂質としては、限定されるものではないが、（２Ｓ）－２，５－ビス（３－アミノプロピルアミノ）－Ｎ－［２－（ジオクタデシルアミノ）アセチル］ペンタンアミド（ＤＯＧＳ）、Ｎ１－［２－（（１Ｓ）－１－［（３－アミノプロピル）アミノ］－４－［ジ（３－アミノプロピル）アミノ］ブチルカルボキサミド）エチル］－３，４－ジ［オレイルオキシ］－ベンズアミド（ＭＶＬ５）、３β－［Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノエタン）－カルバモイル］コレステロール（ＤＣ－コレステロール）、（１，２－ジステアリルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－アミノプロパン（ＤＳＤＭＡ）、１，２－ジリノレイルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－アミノプロパン（ＤＬｉｎ－ＤＭＡ）、１，２－ジリノレニルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－アミノプロパン（ＤＬｅｎＤＭＡ）、１，２－ジ－ｙ－リノレニルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロパン（γ－ＤＬｅｎＤＭＡ）、２－ジリノレイル－４－ジメチルアミノメチル－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－Ｋ－ＤＭＡ）、２，２－ジリノレイル－４－ジメチルアミノエチル－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ、ＤＬｉｎ－Ｃ２Ｋ－ＤＭＡ、ＸＴＣ２およびＣ２Ｋとしても知られている）、２，２－ジリノレイル－４－（３－ジメチルアミノプロピル）－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－ＫＣ３－ＤＭＡ）、２，２－ジリノレイル－４－（４－ジメチルアミノプロピル）－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－ＫＣ４－ＤＭＡ）、１，２－ジリノレイルオキシ－４－（２－ジメチルアミノエチル）－１，３－ジオキソラン（ＤＬｅｎ－Ｃ２Ｋ－ＤＭＡ）、１，２－ジ－ｙ－リノレニルオキシ－４－（２－ジメチルアミノエチル）－１，３－ジオキソラン（ｙ－ＤＬｅｎ－Ｃ２Ｋ－ＤＭＡ）、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）プロパン酸ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル（ＤＬｉｎ－Ｍ－Ｃ２－ＤＭＡ、ＭＣ２としても知られている）、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）ブタン酸ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル（ＤＬｉｎ－Ｍ－Ｃ３－ＤＭＡ、ＭＣ３としても知られている）および３－（（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン（ＤＬｉｎ－ＭＰ－ＤＭＡ、１－Ｂ１１としても知られている）が挙げられる。

【0230】

好適なカチオン性脂質としては、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ－ジオレイル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＤＡＣ）、Ｎ，Ｎ－ジステアリル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡ１３）、Ｎ－（１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＡＰ）、Ｎ－（１－（２，３－ジオレイルオキシ）－プロピル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、Ｎ－［１－（２，３，－ジテトラデシルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ－ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）、Ｎ－［１－（２，３，ジオレイルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ－ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ）、３β－［Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノ－エタン）－カルバモイル］コレステロール（ＤＣ－Ｃｈｏｌ）、ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡＢ）、２，３－ジオレイルオキシ－Ｎ－［２－（スペルミンカルボキサミド）エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－プロパンアミニウムトリフルオロアセテート（ＤＯＳＰＡ）、エチルホスファチジルコリン（ｅＰＣ）、およびＮ，Ｎ－ジメチル－２，３－ジオレイルオキシ）プロピルアミン（ＤＯＤＭＡ）が挙げられる。

【0231】

アニオン性脂質の例としては、限定されるものではないが、ホスファチジルグリセロール、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジン酸、Ｎ－スクシニルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ－グルタリルホスファチジルエタノールアミンコレステロールヘミスクシネート（ＣＨＥＭＳ）、リシルホスファチジルグリセロール、Ｎ－ドデカノイルホスファチジルエタノールアミン、カルジオリピンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。

【0232】

好適な中性脂質は非帯電性もしくは双性イオン性脂質であってもよく、限定されるものではないが、ステロイド、リン脂質およびそれらの組み合わせが挙げられる。

【0233】

ステロイドの例としては、限定されるものではないが、コレステロール、プロゲステロン、コルチゾン、アルドステロン、エストラジオール、テストステロンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。リン脂質の例としては、限定されるものではないが、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジステアロイルホスファチジルセリン（ＤＳＰＳ）、ジオレオイルホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、パルミトイルオレオイル－ホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）およびジオレオイル－ホスファチジルエタノールアミン４－（Ｎ－マレイミドメチル－シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＤＯＰＥ－ｍａｌ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジステアロイルホスファチジル－エタノールアミン（ＤＳＰＥ）、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＡＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、１－ミリストイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン（ＭＰＰＣ）、１－パルミトイル－２－ミリストイルホスファチジルコリン（ＰＭＰＣ）、１－パルミトイル－２－ステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、１，２－ジアラキドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＢＰＣ）、１－ステアロイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン（ＳＰＰＣ）、１，２－ジエイコセノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＥＰＣ）およびそれらの組み合わせが挙げられる。

【0234】

本発明のポリマーならびにそれらの複合体は、脂質ナノ粒子中でステルス脂質として使用してもよい。

【0235】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態によれば、本発明は、本ポリマー、式（ＩＩ）の複合体または両方の組み合わせを含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）またはリポソームに関し、イオン化可能脂質、カチオン性脂質、中性脂質およびアニオン性脂質のうちの１つ以上をさらに含む。より詳細には、ＬＮＰは先に定義されている１種以上の核酸をさらに含む。

【0236】

組成物
本発明は、１種以上の許容される賦形剤または担体と共に、有効量の（ａ）本明細書に定義されている本発明のポリマー、または代わりとして、（ｂ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、（ｃ）本発明のポリマーと式（ＩＩ）の複合体との組み合わせ、または代わりとして、（ｄ）本明細書に定義されている自己組織化粒子を含む組成物にも関する。

【0237】

本明細書で使用される「有効量」という用語は、その適用後に有利な効果を与える本発明の組成物の成分の各１つの量を指す。

【0238】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態では、本組成物は、１種以上の栄養補助食品的に許容される賦形剤または担体と共に、栄養補助食品的に有効量の（ａ）本明細書に定義されている本発明のポリマー、または代わりとして、（ｂ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、（ｃ）本明細書に定義されているポリマーと式（ＩＩ）の複合体との組み合わせ、または代わりとして、（ｄ）本明細書に定義されている自己組織化粒子を含む栄養補助食品であり、ここでは自己組織化粒子にカプセル化された薬剤は、存在する場合、栄養補助食品的に活性な薬剤であり、かつ式（ＩＩ）の複合体において存在する場合、Ｚは栄養補助食品的に活性な薬剤である。

【0239】

本発明の文脈では、本明細書で互換的に使用される「栄養補助食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）」、「フードサプリメント（ｆｏｏｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）」、「ダイエタリーサプリメント（ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）」または「栄養サプリメント（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）」という用語は、食事に添加して人の食事において欠いていたり十分な量で消費したりできない栄養素を与えることを目的とした製剤を指す。「栄養補助食品的に許容される賦形剤または担体」という用語は、健康に重大な悪影響をもたらすことなくヒトが摂取できる成分を指す。

【0240】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた別の実施形態では、本組成物は１種以上の薬学的に許容される賦形剤または担体と共に、治療的有効量の（ａ）本明細書に定義されているポリマー、または代わりとして、（ｂ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、（ｃ）本明細書に定義されているポリマーと式（ＩＩ）の複合体との組み合わせ、または代わりとして、（ｄ）本明細書に定義されている自己組織化粒子を含む医薬組成物であり、ここでは自己組織化粒子にカプセル化された薬剤は、存在する場合、医薬的に活性な薬剤または細胞標的化剤であり、かつ式（ＩＩ）の複合体において存在する場合、Ｚは医薬的に活性な薬剤または細胞標的化剤である。

【0241】

本明細書で使用される「治療的有効量」という表現は、投与された場合に、対処される疾患の症状の１つ以上の発症を予防するかある程度軽減するのに十分なポリマーの量を指す。治療効果を得るための本発明のポリマーの具体的な用量は、特に患者のサイズ、体重、年齢および性別、疾患の性質および段階、疾患の攻撃性ならびに投与経路を含む個々の患者の特定の環境によって異なり得る。

【0242】

本発明の目的のために「薬学的に許容される」賦形剤または担体という用語は、医学的用途のための組成物の調製のために製薬技術において使用するのに適当な成分を指す。各成分は、本組成物の他の成分と適合可能であるという意味で「許容される」ものでなければならず、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触させた状態で使用する場合に過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性または他の問題または合併症を有さず、妥当なベネフィット／リスク比に見合っているものでなければならない。

【0243】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態では、本組成物は１種以上の診断的に許容される賦形剤または担体と共に、診断的に有効な量の（ａ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、（ｂ）自己組織化粒子が式（ＩＩ）の複合体の非存在下で本発明のポリマーを含む場合にカプセル化された薬剤が自己組織化粒子中に存在するという条件で、本明細書に定義されている自己組織化粒子を含む診断用組成物であり、ここでは自己組織化粒子にカプセル化された薬剤は、存在する場合、診断的に活性な薬剤であり、かつ式（ＩＩ）の複合体において存在する場合、Ｚは診断的に活性な薬剤である。

【0244】

「診断用組成物」という用語は、特に画像診断技術において診断に使用するのに適した組成物を指す。本明細書で使用される「診断的に有効な量」という用語は、特に画像診断用途として画像診断用造影剤として投与された場合に疾患または障害の診断にとって十分な有効量の検出ポリマーを指す。投与される検出ポリマーの用量は当然ながら、投与されるポリマー、投与経路、診断されている特定の状態および同様の検討事項を含む、症例を取り囲む特定の環境によって決定される。本発明の診断用組成物は、１種以上の診断的に許容される賦形剤または担体を含む。「診断的に許容される」という用語は、診断用途を有する組成物を調製するために、診断技術、特に画像診断用途で使用するのに適した賦形剤または担体を指す。患者の体内でのこれらの診断薬の検出は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）およびＸ線による画像診断などで使用される周知の技術により行うことができる。

【0245】

任意に上または下に記載されている様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせた一実施形態では、本組成物は１種以上の化粧品的に許容される賦形剤または担体と共に、化粧品的に有効な量の（ａ）本明細書に定義されている式（Ｉ）のポリマー、または代わりとして、（ｂ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、（ｃ）式（Ｉ）のポリマーと式（ＩＩ）の複合体との組み合わせ、または代わりとして、（ｄ）本明細書に定義されている自己組織化粒子を含む化粧品組成物であり、ここでは自己組織化粒子にカプセル化された薬剤は、存在する場合、化粧品的に活性な薬剤であり、式（ＩＩ）の複合体において存在する場合、Ｚは化粧品的に活性な薬剤である。

【0246】

本明細書で使用される「化粧品的に有効量」という用語は、投与された場合にその外観を改善するか、あるいは非医療用途を有しない皮膚、爪または毛髪を美化、保存、調整、清潔化、着色または保護することを目的とした有効量の化粧品的に活性な薬剤を指す。「化粧品的に許容される」または「皮膚科学的に許容される」賦形剤または担体という用語は本明細書において互換的に使用され、特に毒性、不適合性、不安定性、不適当なアレルギー反応を伴わずに、ヒトの皮膚と接触させて使用するのに適当な成分を指す。

【0247】

本発明の組成物は固体もしくは液体形態であってもよい。所望の目的に応じて、当業者であれば、使用するのに最も適当な製剤および賦形剤を知っている。賦形剤または担体の例としては、限定されるものではないが、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、それらの混合物および最先端技術において知られている他の成分が挙げられる。例えば経口、局所、直腸内もしくは非経口経路（皮下、腹膜内、皮内、筋肉内、静脈内経路などを含む）などの任意の投与経路を使用してもよい。

【0248】

本発明の自己組織化粒子および組成物中に存在する栄養補助食品的に活性な薬剤、医薬的に活性な薬剤、細胞標的化剤は、式（ＩＩ）の複合体の文脈に定義されている。従って、活性薬剤に関する式（ＩＩ）の複合体のために示されている全ての実施形態は、自己組織化粒子および組成物にも当てはまる。

【0249】

使用
本発明の別の態様は、医薬に使用するための（ｉ）本明細書に定義されている式（Ｉ）のポリマー、または代わりとして、（ｉｉ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、（ｉｉｉ）本明細書に定義されている自己組織化粒子、または代わりとして、（ｉｖ）本明細書に定義されている医薬組成物に関し、ここでは自己組織化粒子にカプセル化された薬剤は、存在する場合、本明細書に定義されている医薬的に活性な薬剤または細胞標的化剤であり、かつ式（ＩＩ）の複合体において存在する場合、Ｚは医薬的に活性な薬剤または細胞標的化剤である。

【0250】

本発明の誘導体によって治療および／または予防することができる疾患の非限定的な例としては、神経変性疾患、神経疾患、癌、感染症、加齢関連疾患、神経炎症、脱髄性疾患、多発性硬化症、虚血性疾患、虚血再灌流障害、アミロイド性疾患、心筋症、脊髄損傷、免疫不全、炎症性疾患、奇病、創傷治癒、皮膚関連疾患およびリソソーム蓄積症が挙げられる。

【0251】

神経変性疾患の非限定的な例としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、悩虚血、脳炎後パーキンソニズム、ジストニア、トゥレット障害、周期性四肢運動障害、むずむず脚症候群、注意欠陥多動性障害、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、ピック病、前頭側頭型認知症および神経筋疾患が挙げられる。

【0252】

本明細書で使用される「障害」という用語は、全てが正常な機能を損なっているヒトもしくは動物の体またはその部分の１つの異常な状態を反映しているという点で、「疾患」、「症候群」および「状態（病状と同様）」という用語と一般に同義であることを意図しており、それらと互換的に使用され、典型的に徴候および症状を区別することにより明らかになる。

【0253】

例えば、Ｚが抗癌剤であるか自己組織化粒子内にカプセル化された抗癌剤を含む自己組織化粒子である式（ＩＩ）の複合体は、癌の治療のために使用してもよい。従って一実施形態では、本発明は、癌の治療および／または予防に使用するための
（ｉ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、
（ｉｉ）自己組織化粒子が式（ＩＩ）の複合体の非存在下で式（Ｉ）のポリマーを含む場合にカプセル化された薬剤が自己組織化粒子中に存在するという条件で、本明細書に定義されている自己組織化粒子、または代わりとして、
（ｉｉｉ）本明細書に定義されている医薬組成物
に関し、ここでは自己組織化粒子にカプセル化された薬剤は、存在する場合、抗癌剤であり、かつ式（ＩＩ）の複合体において存在する場合、Ｚは抗癌剤である。

【0254】

従って本発明のこの態様は、癌の治療および／または予防のための薬の製造のための、
（ｉ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、
（ｉｉ）自己組織化粒子が式（ＩＩ）の複合体の非存在下で式（Ｉ）のポリマーを含む場合にカプセル化された薬剤が自己組織化粒子中に存在するという条件で、本明細書に定義されている自己組織化粒子、または代わりとして、
（ｉｉｉ）本明細書に定義されている医薬組成物
の使用に関し、ここでは自己組織化粒子にカプセル化された薬剤は、存在する場合、抗癌剤であり、かつ式（ＩＩ）の複合体において存在する場合、Ｚは抗癌剤である。

【0255】

本発明は、ヒトを含むそれを必要とする対象において、有効量の
（ｉ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、
（ｉｉ）自己組織化粒子が式（ＩＩ）の複合体の非存在下で式（Ｉ）のポリマーを含む場合にカプセル化された薬剤が自己組織化粒子中に存在するという条件で、本明細書に定義されている自己組織化粒子、または代わりとして、
（ｉｉｉ）本明細書に定義されている医薬組成物
を投与することを含む癌の治療および／または予防のための方法として考案してもよく、ここでは自己組織化粒子にカプセル化された薬剤は、存在する場合、抗癌剤であり、かつ式（ＩＩ）の複合体において存在する場合、Ｚは抗癌剤である。

【0256】

本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、疾患または障害症状の発症を予防または遅延させること、および／または疾患または障害の症状の重症度または頻度を減らすことを含む、疾患または障害に関連する症状を寛解させることを指す。

【0257】

本発明の別の態様は、診断に使用するための
（ｉ）本明細書に定義されている式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、
（ｉｉ）自己組織化粒子が式（ＩＩ）の複合体の非存在下で式（Ｉ）のポリマーを含む場合にカプセル化された薬剤が自己組織化粒子中に存在するという条件で、本明細書に定義されている自己組織化粒子、または代わりとして、
（ｉｉｉ）本明細書に定義されている診断用組成物
に関し、ここでは自己組織化粒子にカプセル化された薬剤は、存在する場合、診断的に活性な薬剤であり、かつ式（ＩＩ）の複合体において存在する場合、Ｚは診断的に活性な薬剤である。

【0258】

本発明のこの態様は、診断における
（ｉ）式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、
（ｉｉ）自己組織化粒子が式（ＩＩ）の複合体の非存在下で式（Ｉ）のポリマーを含む場合にカプセル化された薬剤が自己組織化粒子中に存在するという条件で、本明細書に定義されている自己組織化粒子、または代わりとして、
（ｉｉｉ）本明細書に定義されている診断用組成物
の使用に関し、ここでは自己組織化粒子にカプセル化された薬剤は、存在する場合、診断的に活性な薬剤であり、かつ式（ＩＩ）の複合体において存在する場合、Ｚは診断的に活性な薬剤である。本発明は、ヒトを含むそれを必要とする対象において
（ｉ）式（ＩＩ）の複合体、または代わりとして、
（ｉｉ）自己組織化粒子が式（ＩＩ）の複合体の非存在下で式（Ｉ）のポリマーを含む場合にカプセル化された薬剤が自己組織化粒子中に存在するという条件で、本明細書に定義されている自己組織化粒子、または代わりとして、
（ｉｉｉ）本明細書に定義されている診断用組成物
を投与することを含む、疾患または状態の診断のための方法として考案してもよく、ここでは自己組織化粒子にカプセル化された薬剤は、存在する場合、診断的に活性な薬剤であり、かつ式（ＩＩ）の複合体において存在する場合、Ｚは診断的に活性な薬剤である。

【0259】

これらのイメージング剤の検出は、画像診断技術などの周知の技術により行うことができる。本開示に適した画像診断技術の例としては、限定されるものではないが、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、単一光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、蛍光顕微鏡法およびインビボ蛍光が挙げられる。

【0260】

本発明の別の態様は、本明細書に定義されている式（Ｉ）のポリマーの担体、可溶化剤、吸収および浸透促進剤乳化剤または表面安定化剤としての使用に関する。担体として使用する場合、式（Ｉ）のポリマーは自己組織化粒子の形態であってもよい。従って、担体、可溶化剤、吸収および浸透促進剤、乳化剤または表面安定化剤として式（Ｉ）のポリマーを含む自己組織化粒子の使用も本発明の一部を形成する。

【0261】

本明細書および特許請求の範囲全体を通して「～を含む」という単語およびその単語の変形は、他の技術的特徴、添加剤、成分または工程を排除することは意図していない。さらに「～を含む」という単語は「～からなる」の場合を包含する。本発明のさらなる目的、利点および特徴は、本明細書の考察により当業者に明らかになるか、あるいは本発明の実施によって学習してもよい。以下の実施例および図面は例示として与えられており、本発明を限定することを意図していない。さらに本発明は、本明細書に記載されている特定の好ましい実施形態の全ての可能な組み合わせを包含する。

【実施例】

【0262】

分析方法
ＮＭＲ分光法
Ｂｒｕｋｅｒ社（米国マサチューセッツ州ビルリカ）製の３００ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）を用いて、ＮＭＲスペクトルを２７℃（３００Ｋ）で記録した。ソフトウェアＴｏｐｓｐｉｎ（Ｂｒｕｋｅｒ社、ドイツのカールスルーエ）でデータを処理した。必要とされる溶媒中に約２０～１０ｍｇ／ｍＬの濃度で試料を調製した。

【0263】

拡散実験
パルス磁場勾配ＮＭＲ分光法を使用して、ＮＭＲシグナルの積分または強度をＳｔｅｊｓｋａｌ－Ｔａｎｎｅｒ方程式（Ｆｉｅｂｅｒ Ｗ．ら，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００７，４０（１５），５３７２－５３７８）：Ｉ＝Ｉ_０ｅｘｐ［－Ｄγ^２ｇ^２δ^２（Δ－δ／３）］（式中、Ｉは観察された強度、Ｉ_０は参照強度（減衰されていないシグナル強度）、Ｄは拡散係数、γは観察された核の磁気回転比、ｇは勾配強度、δは勾配長さ、Δは拡散時間である）に当てはめることにより、移動拡散を測定した。双極性勾配パルスを用いて刺激エコーシーケンスにより２次元拡散秩序化ＮＭＲ分光法（ＤＯＳＹ）を行った。遅延長さはΔ＝１００ｍｓで一定に維持し、拡散勾配強度を５％～９５％に変えながら各６４回のスキャンの３２個のスペクトルを取得した。各試料のために拡散勾配長さおよび刺激エコーを最適化した。１５ｍｇ／ｍＬにおける物理的混合種および架橋材料の分析では、典型的な値δは５ｍｓであった。さらに、Ｓｔｏｋｅｓ－Ｅｉｎｓｔｅｉｎ方程式：Ｒｈ＝（ＫＢ・Ｔ）／（６π・η・Ｄ）（式中、ＫＢはＢｏｌｔｚｍａｎ定数（１．３８０６４８８・１０^－２３ｍ^２・Ｋｇ／ｓ^２・Ｋ）であり、Ｔは温度（Ｋ）であり、ηは動粘性係数（２９８．１５Ｋおよび０．１ＭＰａにおいてＤ_２Ｏでは１．０９５・１０^－３Ｋｇ／ｍ・ｓ）である）を用いて、拡散係数から流体力学的半径（Ｒｈ）（単位：ｎｍ）を得た（Ｄｕｒｏ－Ｃａｓｔａｎｏ Ａ．ら， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ２０１７，２９（３９），１２）。

【0264】

サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）
添加剤として０．１％（ｗ／ｗ）の臭化リチウムを含有するジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でのＳＥＣ測定の場合、ＧＰＣ ｍａｘ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）オートサンプラを一体化機器、Ｔｏｓｏｈ社製のＴＳＫｇｅｌ Ａｌｐｈａ－４０００として０．７ｍＬ／分の流速および６０℃で使用した。Ｖｉｓｃｏｔｅｃｋ ＴＤＡＴＭ ３０２を一体化検出システム（屈折率）として使用した。このシステムをＰＳＳ社から得られたポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）（Ｍｗ＝６５ｋＤａ；ＰＤＩ＝１．０５）で較正した。このＭｗ決定のために、一体化された三重検出システム［屈折率、光散乱（２つの角度：７および９０°）ならびに差圧粘度計］を使用した。ＵＶ－ＶｉｓのさらなるＳＥＣ検出器を使用して、２３０ｎｍでのα－トコフェロール吸収を測定した。

【0265】

サイズ分布
１７３°の固定された散乱角度で５３２ｎｍレーザーを備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ ＮａｎｏＺＳ機器を用いて、動的光散乱（ＤＬＳ）測定を行った。異なる条件（異なる濃度および温度でＭｉｌｌｉＱまたはＫＣｌ（１ｍＭ））下でポリマー溶液を調製し、溶液を１０分間超音波処理し、必要とされる時間にわたって寝かせ、０．４５μｍのセルロース膜フィルタで濾過し、測定した。ｎ＞３回の測定で３つごとに各ポリマーのサイズ分布を測定し（直径：ｎｍ）、ビーム集束および減衰の自動最適化を各試料に適用した。

【0266】

ゼータ電位の測定
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社（英国のウスターシャー）によって提供された使い捨ての折り畳まれたキャピラリーセルを用い、５３２ｎｍのレーザーを備えたＭａｌｖｅｒｎ ＺｅｔａｓｉｚｅｒＮａｎｏＺＳ機器を用いて、ゼータ電位の測定を２０℃で行った。１ｍＭのＫＣｌのＭｉｌｌｉＱ水中でポリマー溶液を調製した。この溶液を０．４５μｍのセルロース膜フィルタで濾過した。ｎ＞３回の測定で３つごとに各試料のゼータ電位を測定した。

【0267】

実施例１Ａ
ポリサルコシン－ビタミンＥ誘導体の調製
水性結合のためのカップリング試薬：４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム塩化物（ＤＭＴＭＭＣｌ）
２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ、５０ｇ、０．２８ｍｏｌ、１当量）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５０ｍＬ）に室温で３０分間溶解した。次いで、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、２８．８ｇ、０．２８ｍｏｌ、１当量）を反応系の中にゆっくりと添加し、白色の固体を沈殿させた。反応系を３０分間放置し、生成物（ＤＭＴＭＭＣｌ）を真空下で濾過し、３×１００ｍＬのＴＨＦで洗浄した。白色の生成物を真空および気流下で１６時間乾燥させた。収率：８０～９０％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ４．７０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，８Ｈ），４．０６－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）。

【0268】

有機結合のためのカップリング試薬：４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムテトラフルオロボレート（ＤＭＴＭＭＢＦ_４）
ＤＭＴＭＭＣｌ（２５ｇ、０．０９ｍｏｌ、１当量）を水（５０ｍＬ）に室温で１０分間溶解した。並行して、テトラフルオロホウ酸ナトリウム（ＮａＢＦ_４、９．８４ｇ、０．０９ｍｏｌ、１当量）も水（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、ＮａＢＦ_４溶液をＤＭＴＭＭＣｌ溶液の中に１滴ずつ滴下し、ＤＭＴＭＭＢＦ_４を沈殿させた。白色の生成物（ＤＭＴＭＭＢＦ_４）を真空下で濾過し、３×２０ｍＬの水で洗浄した。水を除去するために、湿った生成物を凍結乾燥させた。収率：８０～９０％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ４．５８－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．８９（ｍ，８Ｈ），３．８９－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ－１５０．５２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）。

【0269】

１．１．イソプロピル－ポリ（サルコシン）誘導体（ｉＰｒ－ＰＳａｒ６、ｉＰｒ－ＰＳａｒ１２、ｉＰｒ－ＰＳａｒ２０）

【化58】

サルコシン－Ｎ－カルボキシ無水物（３－メチル－２，５－オキサゾリジンジオン、ＮＣＡ－Ｓａｒ（５ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）を撹拌子および栓を備えた丸底フラスコに添加し、３サイクルの真空／Ｎ_２でパージし、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、イソプロピルアミン（ＤＰ６：７４６．５１μＬ、５１３．５ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ、ＤＰ１２：３１１．０５μＬ、２１３．９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、ＤＰ２０：１８６．６３μＬ、１２８．３９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で反応混合物に添加した。開始剤を添加したら、丸底フラスコを即座にエアロックに接続し、ＣＯ_２を逃すのを可能にした。ＮＣＡ－Ｓａｒの総消費がフーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）分光法によって確認されるまで（１８５３および１７８６ｃｍ^－１でのＮＣＡシグナルの消失）、混合物を１０℃で撹拌した。完了すると、反応混合物は僅かに黄色になった。反応混合物をジエチルエーテル（１：１０のＤＭＦ：ジエチルエーテル）の中に注いで生成物を沈殿させた。沈殿物を遠心分離（３７５０ｒｐｍ、４分間）で単離し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、真空乾燥させた。さらなる精製のために、得られた固体をメタノールに５００ｍｇ／ｍＬで再溶解し、次いでこの溶液をジエチルエーテル（１：１０のメタノール：ジエチルエーテル）の中に再度注ぎ、ジエチルエーテルで２回洗浄し、少なくとも２時間真空乾燥させた。最後に固体を蒸留水に再溶解し、凍結させ、凍結乾燥させた。ｉＰｒＰＳａｒ_ｎを灰色がかった白色の固体として単離した。収率：７０～９０％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ＝１．１６（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_３），２．４０（幅広いｓ，３Ｈ，末端Ｎ－ＣＨ_３），２．８９－３．１１（幅広いｍ，６５Ｈ，ポリマーＮ－ＣＨ_３），３．５０（幅広いｓ，２Ｈ，末端－ＣＨ_２－）＆３．８８－４．４２（幅広いｍ，４３Ｈ，－ＣＨ_２－）。

【0270】

得られた生成物をＳＥＣおよび^１Ｈ ＮＭＲによるＭｎ分布およびＤＰに関して分析した。結果が以下の表１に示されている。

【表1】

【0271】

１．２．コハク酸α－トコフェロール－ポリ（サルコシン）（ｉＰｒＰＳａｒ（６）－ｓｕｃｃ－ＶｉｔＥ、ｉＰｒＰＳａｒ（１２）－ｓｕｃｃ－ＶｉｔＥ、ｉＰｒＰＳａｒ（２０）－ｓｕｃｃ－ＶｉｔＥ）

【化59】

コハク酸トコフェロール（ＤＰ６：４．９２５ｇ、９．２８ｍｍｏｌ；ＤＰ１２：２．６２１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ；ＤＰ２０：２．２３９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を撹拌子および栓を備えた丸底フラスコに添加し、３サイクルの真空／Ｎ_２でパージし、無水ＤＭＦ（ｍＬ）に溶解し、直接光接触を避けるために蓋で覆った。次いで、ＤＭＴＭＭ・ＢＦ_４カップリング剤を撹拌子および栓を備えた丸底フラスコに添加し、３サイクルの真空／Ｎ_２でパージし、無水ＤＭＦ（ｍＬ）に溶解した。ＤＭＴＭＭ・ＢＦ_４溶液を不活性雰囲気下でコハク酸トコフェロール溶液の上に添加し、撹拌しながら室温で３０分間反応させた。ｐＨが６～７に上昇するまで数滴のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加した。その後、ｉＰｒＰＳａｒ（６）（３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＰＳａｒ（１２）（３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）またはｉＰｒＰＳａｒ（２０）（４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を撹拌子および栓を備えた丸底フラスコに添加し、３サイクルの真空／Ｎ_２でパージし、無水ＤＭＦ（ｍＬ）に溶解した。３０分後、ｉＰｒＰＳａｒ溶液を不活性雰囲気下で反応混合物の上に添加した。ＤＩＰＥＡの添加により８～９へのｐＨ調整を行った。混合物を室温で４８時間撹拌し、直接光接触を避けた。両親媒性ポリマーをジエチルエーテル（１：１０のＤＭＦ：ジエチルエーテル）の中に注いで生成物を沈殿させた。沈殿物を遠心分離（３７５０ｒｐｍ、４分間）で単離し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、真空乾燥させた。さらなる精製のために、得られた固体をメタノールに５００ｍｇ／ｍＬで再溶解し、次いでこの溶液をジエチルエーテル（１：１０のメタノール：ジエチルエーテル）の中に再度注ぎ、ジエチルエーテルで２回洗浄し、少なくとも２時間真空乾燥させた。最後に固体を蒸留水に溶解し、全ＤＩＰＥＡ精製のために数滴のＨＣｌを添加しながら、タンジェンシャルフロー濾過システムにおいて透析濾過した。この溶液を凍結させ、凍結乾燥して灰色がかった白色の固体を得た。収率：７０～９０％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ＝０．９０（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ－ＣＨ_３），１．０４－１．６３（幅広いｍ，３０Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ，－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＣＯ），１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３－），２．０２（ｓ，ＣＨ_３－），２．０９（ｓ，ＣＨ_３－），２．６３（ｔ，２Ｈ，－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ＝Ｃ），２．８６－３．１５（幅広いｓ，７１Ｈ，Ｎ－ＣＨ_３），３．９２－４．５５（幅広いｓ，４６Ｈ）。

【0272】

得られた生成物をＳＥＣおよび^１Ｈ ＮＭＲによるＭｎ分布およびＤＰに関して分析した。結果が以下の表２に示されている。

【表2】

【0273】

実施例１Ｂ
１．１．官能化ポリ（サルコシン）誘導体（ＴＬＲ－７，８－ＰＳａｒ２０）

【化60】

サルコシン－Ｎ－カルボキシ無水物（３－メチル－２，５－オキサゾリジンジオン、ＮＣＡ－Ｓａｒ（０．５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を撹拌子および栓を備えた丸底フラスコに添加し、３サイクルの真空／Ｎ_２でパージし、無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解した。次いで、１－［［４－（アミノメチル）フェニル］メチル］－２－ブチル－イミダゾ［４，５－Ｃ］キノリン－４－アミン（ＤＰ２０：９３．９９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５．６７μＬ、５６．１４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下で反応混合物に添加した。開始剤を添加したら、丸底フラスコを即座にエアロックに接続し、ＣＯ_２を逃すのを可能にした。ＮＣＡ－Ｓａｒの総消費がフーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）分光法によって確認される（１８５３および１７８６ｃｍ^－１でのＮＣＡシグナルの消失）まで、混合物を室温で撹拌した。完了すると、反応混合物は僅かに黄色になった。反応混合物をテトラヒドロフラン（１：１０のＤＭＳＯ：テトラヒドロフラン）の中に注いで生成物を沈殿させた。沈殿物を遠心分離（３７５０ｒｐｍ、４分間）で単離し、テトラヒドロフランで２回洗浄し、真空乾燥させた。さらなる精製のために、得られた固体を２００ｍｇ／ｍＬでメタノールに再溶解し、次いで、この溶液をジエチルエーテル（１：１０のメタノール：ジエチルエーテル）の中に再度注ぎ、ジエチルエーテルで２回洗浄し、少なくとも２時間真空乾燥させた。最後に固体を蒸留水に再溶解し、凍結させ、凍結乾燥させた。ＴＬＲ－７，８ＰＳａｒ_２０を灰色がかった白色の固体として単離した。収率：７０～９０％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ＝０．９５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３－），１．４６（ｍ，２Ｈ，－ＣＨ_２－），１．８４（ｍ，２Ｈ，－ＣＨ_２－），２．７２（幅広いｔ，５Ｈ，末端Ｎ－ＣＨ_３＆－ＣＨ_２－），２．８２－３．１３（幅広いｍ，７１Ｈ，末端Ｎ－ＣＨ_３），３．８９（幅広いｓ，２Ｈ，末端－ＣＨ_２－），３．９８－４．５０（幅広いｍ，５０Ｈ，－ＣＨ_２－＆－ＣＨ_２－），５．９３（ｓ，２Ｈ，－ＣＨ_２－），７．０５（幅広いｄ，２Ｈ，Ｈ－），７．３０（幅広いｍ，３Ｈ，Ｈ－），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｈ－）７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｈ－）＆７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｈ－）。

【0274】

得られた生成物をＳＥＣおよび^１Ｈ ＮＭＲによるＭｎ分布およびＤＰに関して分析した。結果が以下の表３に示されている。

【表3】

【0275】

１．２．コハク酸α－トコフェロール－官能化ポリ（サルコシン）（ＴＬＲ－７，８－ＰＳａｒ（２０）－ｓｕｃｃ－トコフェロール）

【化61】

コハク酸トコフェロール（６７．２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を撹拌子および栓を備えた丸底フラスコに添加し、３サイクルの真空／Ｎ_２でパージし、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、直接光接触を避けるために蓋で覆った。次いで、ＤＭＴＭＭ・ＢＦ_４（４１．５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）カップリング剤を撹拌子および栓を備えた丸底フラスコに添加し、３サイクルの真空／Ｎ_２でパージし、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＭＴＭＭ・ＢＦ_４溶液を不活性雰囲気下でコハク酸トコフェロール溶液の上に添加し、撹拌しながら室温で３０分間反応させた。ｐＨが６～７に上昇するまで数滴のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加した。その後、ＴＬＲ－７，８－ＰＳａｒ（２０）（０．１５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を撹拌子および栓を備えた丸底フラスコに添加し、３サイクルの真空／Ｎ_２でパージし、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。３０分後、ｉＰｒＰＳａｒ溶液を不活性雰囲気下で反応混合物の上に添加した。ＤＩＰＥＡの添加により８～９へのｐＨ調整を行った。混合物を室温で４８時間撹拌し、直接光接触を避けた。両親媒性ポリマーをジエチルエーテル（１：１０のＤＭＦ：ジエチルエーテル）の中に注いで生成物を沈殿させた。沈殿物を遠心分離（３７５０ｒｐｍ、４分間）で単離し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、真空乾燥させた。さらなる精製のために、得られた固体をメタノールに５００ｍｇ／ｍＬで再溶解し、次いでこの溶液をジエチルエーテル（１：１０のメタノール：ジエチルエーテル）の中に再度注ぎ、ジエチルエーテルで２回洗浄し、少なくとも２時間真空乾燥させた。最後に固体を蒸留水に溶解し、全ＤＩＰＥＡ除去のために数滴のＨＣｌを添加しながら、限外濾過ユニットにおいて精製した。この溶液を凍結させ、凍結乾燥して灰色がかった白色の固体を得た。
収率：７０～９０％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ＝０．８７（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ－ＣＨ_３），０．９４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３－），１．０２－１．６０（幅広いｍ，３２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ，－ＣＨ_２－）_，１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３－），２．０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３－），２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３－），２．５９（幅広いｓ，２Ｈ，－ＣＨ_２－），２．７６－３．１５（幅広いｍ，８４Ｈ，末端Ｎ－ＣＨ_３），３．８０－４．５７（幅広いｍ，５７Ｈ，－ＣＨ_２－＆－ＣＨ_２－），５．８９（ｓ，２Ｈ，－ＣＨ_２－），７．０３（幅広いｄ，２Ｈ，Ｈ－），７．２７（幅広いｍ，３Ｈ，Ｈ－），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｈ－）７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｈ－）＆７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｈ－）。

【0276】

得られた生成物をＳＥＣおよび^１Ｈ ＮＭＲによるＭｎ分布およびＤＰに関して分析した。結果が以下の表４に示されている。

【表4】

【0277】

実施例１Ｃ
１．１．ＶｉｔＥ－Ｇｌｙ－ＯｔＢｕの調製

【化62】

α－トコフェロール（２０００ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（８１３ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５８．４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を撹拌子および栓を備えた丸底フラスコに添加し、３サイクルの真空／Ｎ_２でパージし、無水ジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解した。次いで、ＤＣＣ（９５８．０９ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を４ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、混合物溶液の上に添加した。この溶液は黄色の透明溶液から白色の濁った外観に変わった。反応混合物を室温で１６時間撹拌したままにした。

【0278】

得られた溶液を－２０℃で４５分間放置し、その後にそれを濾過し、ジクロロメタンを蒸発により除去した。その後、得られた油をヘキサン：酢酸エチル（９５：５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。生成物Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＶｉｔＥ画分を回収し、濃縮し、最後に真空乾燥させた。
収率：９０％。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ＝０．９０（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ－ＣＨ_３），１．０４－１．６３（幅広いｍ，２４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３－Ｃ－），１．８３（ｍ，２Ｈ，－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＣＯ），１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３－），２．０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３－），２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３－），２．６３（ｔ，２Ｈ，－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ＝Ｃ），４．０８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＣＯ）。

【0279】

１．２．ＶｉｔＥ－Ｇｌｙの脱保護

【化63】

Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＶｉｔＥ（３０００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を１５．５ｍＬのジクロロメタン、次いで５．１ｍＬのジクロロメタン：ＴＦＡ（１：１）に溶解した。混合反応系を４℃で３０分間、その後室温で１時間撹拌したままにした。その後、蒸発により溶媒を除去して褐色がかった油を得、－２０℃で２４時間放置する。この油を２５０ｍｇ／ｍＬの濃度でＭｅＯＨに溶解し、１５０ｍＬのＨ_２Ｏ中で沈殿させた。最後に生成物を凍結乾燥して白色の粉末を得た。
収率：５６％。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ＝^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ＝０．９０（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ－ＣＨ_３），１．０４－１．６３（幅広いｍ，２４Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ，－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＣＯ），１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３－），２．０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３－），２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３－），２．６３（ｔ，２Ｈ，－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ＝Ｃ），４．１４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＣＯ）。

【0280】

１．３．ＶｉｔＥ－Ｇｌｙ－ＰＳａｒ（ｘ）を得るためのＲＯＰ重合

【化64】

ＶｉｔＥ－Ｇｌｙ－ＮＨ_２（ＤＰについてｘ＝２０：５２９．７ｍｇ；ｘ＝５０：４２３．８ｍｇ）を３サイクルの真空／Ｎ_２でパージし、無水ＤＭＦに溶解した（ＤＰについてｘ＝２０：３ｍＬ；ｘ＝５０：２ｍＬ）。

【0281】

サルコシン－Ｎ－カルボキシ無水物（３－メチル－２，５－オキサゾリジンジオン、ＮＣＡ－Ｓａｒ（ＤＰについてｘ＝２０：２５００ｍｇ、２１．７２ｍｍｏｌ；ｘ＝５０：５０００ｍｇ、４３．４４ｍｍｏｌ）を撹拌子および栓を備えた丸底フラスコに添加し、３サイクルの真空／Ｎ_２でパージし、無水ＤＭＦに溶解した（ＤＰについてｘ＝２０：７ｍＬ；ｘ＝５０：１８ｍＬ）。次いで、対応する開始剤ＶｉｔＥ－Ｇｌｙ－ＮＨ_２を窒素雰囲気下１０℃で反応混合物に添加した。開始剤を添加したら、丸底フラスコを即座にエアロックに接続し、ＣＯ_２を逃すのを可能にした。ＮＣＡ－Ｓａｒの総消費がフーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）分光法によって確認されるまで（１８５３および１７８６ｃｍ^－１でのＮＣＡシグナルの消失）、混合物を１０℃で撹拌した。完了すると、反応混合物は僅かに黄色になった。両親媒性ポリマーをジエチルエーテル（１：１０のＤＭＦ：ジエチルエーテル）の中に注いで生成物を沈殿させ、さらなる精製のために、得られた固体をメタノールに５００ｍｇ／ｍＬで再溶解し、次いでこの溶液をジエチルエーテル（１：１０のメタノール：ジエチルエーテル）の中に再度注いだ。固体を真空乾燥し、凍結乾燥し、生成物として白色の粉末を得た。

【0282】

ＶｉｔＥ－Ｇｌｙ－ＰＳａｒ（２０）：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ＝０．９０（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ－ＣＨ_３），１．０４－１．６３（幅広いｍ，２５Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ，－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＣＯ），１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３－），２．０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３－），２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３－），２．６３（ｔ，２Ｈ，－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ＝Ｃ），２．８６－３．１５（幅広いｓ，８１Ｈ，Ｎ－ＣＨ_３），３．９２－４．５５（幅広いｓ，５７Ｈ）。
収率：７５％

【0283】

ＶｉｔＥ－Ｇｌｙ－ＰＳａｒ（５０）：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ＝０．９０（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ－ＣＨ_３），１．０４－１．６３（幅広いｍ，２５Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ，－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＣＯ），１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３－），２．０２（ｓ，ＣＨ_３－），２．０９（ｓ，ＣＨ_３－），２．６３（ｔ，２Ｈ，－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ＝Ｃ），２．８６－３．１５（幅広いｓ，２１４Ｈ，Ｎ－ＣＨ_３），３．９２－４．５５（幅広いｓ，１４４Ｈ）。
収率：７５％

【0284】

得られた生成物をＳＥＣおよび^１Ｈ ＮＭＲによるＭｎ分布およびＤＰに関して分析した。結果が以下の表５に示されている。

【表5】

【0285】

ＣＭＣの決定
蛍光色素ナイルレッドを用いて、ｉＰｒＰＳａｒ（ｘ）－ＶｉｔＥポリマーの臨界ミセル濃度を決定した。ナイルレッドは、水性媒体中での不十分な溶解性および蛍光を有する疎水性かつソルバトクロミックな色素である。ナイルレッドを疎水性領域に結合させた場合に励起媒介発光が観察され、従って水中のポリマーの濃度がＣＭＣを超え、かつポリマーミセルが構成される場合に、ナイルレッドは蛍光を発する。

【0286】

５００μＭの濃度のナイルレッドのストック溶液をアセトン中で調製した。次いで、１０μＬの調製したストック溶液をマイクロ遠心チューブに添加し、これを暗所に放置してアセトンを蒸発させた。様々な濃度（１×１０^－４～２ｍｇ／ｍＬの範囲）の５００μＬのポリマー溶液をそれらのマイクロ遠心チューブに添加し、一晩寝かせた。

【0287】

キセノンランプを備えたＪＡＳＣＯ分光蛍光光度計ＦＰ－８３００において試料の分析を行った。試料を５５０ｎｍで励起させ、５７５～７４０ｎｍの発光スペクトルを記録した。記録された最大発光強度をポリマー濃度の対数に対してプロットした。ＣＭＣは、調整してプロットした２つの主要な線状の曲線の交点として決定し、データは表６に追加されている。

【表6】

【0288】

可溶化剤およびカプセル化特性
水性ミセル製剤中への固体懸濁液のカプセル化により、疎水性薬物としてカルバマゼピン（ｌｏｇＰ＝２．６７）を用いて、ｉＰｒＰＳａｒ－ＶｉｔＥポリマーの可溶化剤特性およびカプセル化能力を試験して証明した。

【0289】

ｉＰｒＰＳａｒ（Ｘ）－ｓｕｃｃ－ＶｉｔＥポリマーを１０ｍｇ／ｍＬでｄｄＨ_２Ｏに可溶化した。次いで、１５％（ｗ／ｗ）の比で固体カルバマゼピンを水性ポリマー溶液の上に添加して飽和溶液を得た。ミセル溶液を室温で２４時間撹拌させ、直接光接触を避けた。その後、この溶液を１３３００ｒｐｍで２分間遠心分離した。上澄みを単離し、０．２２μｍのナイロンで濾過した。得られた溶液をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１／１）混合物中で１００回希釈し、２８５ｎｍでのＵＶ分光法によりカルバマゼピン含有量を決定した。

【表7】

【0290】

本発明のポリマーは、ＴＰＧＳに対して匹敵するかさらに良好なカプセル化効率を示した。

【0291】

ポリマーミセル製剤
サイズ、静電荷、拡散係数および形態などの物理化学的特性を調べるために、ポリサルコシン－ビタミンＥ誘導体の空およびＤｉｌ充填ミセルを調製した。Ｄｉｌ色素蛍光体（１，１’－ジオクタデシル－３，３，３’，３’－テトラメチルインドカルボシアニン過塩素酸塩、Ｄｉｌ Ｃ１８、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）を１％ｗ／ｗで疎水性活性薬剤モデルとして使用した。ポリサルコシン－ビタミンＥ誘導体から調製したミセルをＴＰＧＳミセルと比較した。これらの実験で使用するＴＰＧＳは商業的に入手可能であり（ＰＭＣ Ｉｓｏｃｈｅｍ社）、以下の表８示されている以下の特性を有していた。

【表8】

【0292】

以前に記載されているＧａｕｃｈｅｒら（ＧａｕｃｈｅｒＧ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ２００５，１０９（１－３），１６９－１８８）から採用された３つの異なる手法（直接、薄膜および共溶媒法）によりミセルを製剤化した。

【0293】

直接製剤の一般的な方法
実施例１で調製したブロックコポリマーｉＰｒＰＳａｒ（２０）－ｓｕｃｃ－ＶｉｔＥ（ＴＰＳＳ）またはＴＰＧＳ（１０ｍｇ／ｍＬ）を、溶液が均質化するまで室温で連続的に撹拌しながら蒸留水に直接溶解した。この製剤を室温で２４時間平衡化させた。製剤を室温で２４時間平衡化させた後、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。ＴＰＧＳおよびＴＰＳＳの両方について、遠心分離工程において沈降物は認められなかった。この溶液を凍結乾燥して粉末固体を直接得た。蛍光標識されたミセルの調製のために、蒸留水中にブロックコポリマーと共に１％ｗ／ｗのＤｉｌの充填物を直接添加したという違いはあるが、同じ手順に従った。

【0294】

共溶媒製剤の一般的な方法
実施例１で調製したブロックコポリマーｉＰｒＰＳａｒ（２０）－ｓｕｃｃ－ＶｉｔＥ（ＴＰＳＳ）またはＴＰＧＳ（１００ｍｇ／ｍＬ）をＭｅＯＨに溶解し、有機溶媒が蒸発するまで室温で連続的に撹拌しながら蒸留水中に滴下した。製剤を室温で２４時間平衡化させた後、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。ＴＰＧＳおよびＴＰＳＳの両方について、遠心分離工程において沈降物は認められなかった。この溶液を凍結乾燥し、粉末固体を直接得た。蛍光標識されたミセルの調製のためにブロックコポリペプチドおよび色素をＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解し、かつ上記同じ手順に従うことにより１％ｗ／ｗのＤｉｌの充填を目的としたという違いはあるが、同じ手順に従った。

【0295】

薄膜製剤の一般的な方法
適切なサイズを有する丸底フラスコの中で、実施例１で調製したブロックコポリマーｉＰｒＰＳａｒ（２０）－ｓｕｃｃ－ＶｉｔＥ（ＴＰＳＳ）またはＴＰＧＳ（１００ｍｇ／ｍＬ）をＭｅＯＨに溶解した。次いで、回転エバポレーターでＭｅＯＨをゆっくりと除去し、丸底フラスコ内で薄膜層を形成した。生成物を蒸留水（１０ｍｇ／ｍＬ）に溶解した。この溶液を室温で２４時間平衡化させた後、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。ＴＰＧＳおよびＴＰＳＳの両方について、遠心分離工程において沈降物は認められなかった。この溶液を凍結乾燥して粉末固体を直接得た。蛍光標識されたミセルの調製のために、上記同じ手順に従いながら、ブロックコポリペプチドおよび色素をＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解することにより１％ｗ／ｗのＤｉｌ充填物を調製した。

【0296】

ＤＬＳおよびＤＯＳＹ ＮＭＲによるサイズ、ゼータ電位測定による静電荷、ＤＯＳＹ ＮＭＲによる拡散係数およびＴＥＭによる形態などの、空およびＤｉｌ充填ミセルの特性を分析した。Ｄｉｌ Ｃ１８充填およびカプセル化効率に関わらず、遠心分離工程において沈降物が現れなかったため、間接的方法として全ての３つの異なる経路によって調製したミセルではＤｉｌ Ｃ１８カプセル化は定量的であると推定することができた。

【0297】

ＤＬＳによるサイズおよびゼータ電位による静電荷
Ｄｉｌを含む場合および含まない場合に得られたミセルを、異なる濃度でサイズおよび静電荷に関してＤＬＳで調べた。結果が以下の表９に示されている。

【表9】

【0298】

その濃度が凝集体を誘導するかどうか決定するために全てのミセルを１０および１ｍｇ／ｍＬで調べ、これは観察されなかった。ＴＰＧＳおよびＴＰＳＳは完全に水溶性であるため、直接法を用いて空のミセルを製剤化した。Ｄｉｌの使用および不使用によるミセル製剤法は、全ての値が６～１９ｎｍであるため、強度または数による流体力学的直径（Ｄｈ）に影響を与えないと思われる。重要なことに、薄膜法により調製したＴＰＧＳ＋Ｄｉｌおよび直接法により調製したＴＰＳＳ＋Ｄｉｌは、強度計算により二峰性Ｄｈ分布を生じさせた。ゼータ電位に関わらず、決定された静電荷は、調べた両濃度においてＴＰＧＳおよびＴＰＳＳについて予測されたように中性であった。従って、ＴＰＳＳと比較してＴＰＧＳのミセルＤｈにおいて有意差は認められない。

【0299】

ＤＯＳＹ ＮＭＲによって得られた拡散係数によるサイズ
ＮＭＲ（ＤＯＳＹ ＮＭＲ）による拡散秩序化分光法は、二元系およびハイブリッド材料を研究するための強力なツールである。電磁場勾配を印加することにより分子の拡散係数（ＤＣ）を計算することができる（Ａｖｒａｍ，Ｌ．ら，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１５，４４（２），５８６－６０２，Ｇｒｏｖｅｓ Ｐ．，ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１７，８（４４），６７００－６７０８）。その上、Ｓｔｅｊｓｋａｌ－Ｔａｎｎｅｒ方程式を用いて、複合体分子中の異なる部分について強度遅延プロファイルを得ることができる。ＴＰＧＳおよびＴＰＳＳについてのＤ_２Ｏ中でのＤＣおよびＤｈの結果が、以下の表１０に示されている。

【表10】

【0300】

重水素化水中で得られたＤｈ値（ＴＰＧＳでは１４．４９ｎｍ、ＴＰＳＳでは１４．５４ｎｍ）は、強度方法を用いてＤＬＳによって決定されたＤｈ（１０ｍｇ／ｍＬにおいてＴＰＧＳ空ミセルでは１４．１ｎｍであって、同じ条件下でＴＰＳＳでは１４．２ｎｍである）と十分に一致しており、異なる技術によって以前に得られたデータと十分に一致している。両ミセル間の直接比較に関して、ＤＣおよびＤｈ値はそれらの間で非常に近く、ＤＣおよびＤｈに関して明らかな差は存在しない。

【0301】

脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）製剤
以下の実施例では、使用したオリゴヌクレオチドは、６２３３ｂｐ発現ルシフェラーゼを含有する参照ＰＦ４６１（ｐＣＭＶ－ｌｕｃ））と共に、ＰｌａｓｍｉｄＦａｃｔｏｒｙ社から購入したｐＤＮＡであった。上に示されている特性を有する任意の他のオリゴヌクレオチドを使用して以下の実験を行うことができた。Ｎａｎｏｓｏｆｔ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ社からイオン化脂質（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）ブタン酸ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル（ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡまたは単にＭＣ３）を購入した。Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ社から遮蔽用脂質１，２－ジミリストイル－ｒａｃ－グリセロ－３－メトキシポリエチレングリコール－２０００（ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００）を購入した。両ポリマーを使用して基準ＬＮＰを形成した。ＬＮＰを形成するために使用した構造的脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ社製、８５０３６５Ｐ）およびコレステロール（Ｃｈｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｃ８６６７）であった。

【0302】

表１１のＬＮＰ製剤のために、Ｄａｒｗｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ社製のマイクロ流体ＨｅｒｒｉｎｇｂｏｎｅＭｉｘｅｒを使用した。この反応器は、２つの入口チャネル（１つは水相中のＤＮＡのためのものであり、もう１つはエタノール中の脂質混合物のためのものである）と、１つの出口チャネルを提供する。この混合器の仕様は、
・スライド形式：２５×７５ｍ
・チャネル深さ：０．０８ｍｍ
・チャネル幅：０．１～０．５ｍｍ
・体積：３．３μＬ
・混合器の体積：０．４７μＬ
・混合器の長さ：２８．７ｍｍ
・材料：ガラス
・コネクタ：１／４’’－２８継手
である。

【0303】

さらに、２つのプログラム可能なポンプが、シリンジ（ＮＥ－１０００ Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｓｉｎｇｌｅ Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｐｕｍｐ、Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｐｕｍｐ社、米国）の流体流速を制御する。このシステムは、０．７３μＬ／ｈ（１ｍＬのシリンジ）～２１００ｍＬ／ｈ（６０ｍＬのシリンジ）の注入速度を受け入れる。

【0304】

この方法は、ＬＮＰの形成の再現性ならびにプロセスをスケールアップする可能性を提供する。

【0305】

表１１の基準ＬＮＰは、以下のように製剤化した。
・５０／１０／３８．５／１．５モル比（ＭＣ３／ＤＳＰＣ／コレステロール／ＤＭＧ－ＰＥＧ）で脂質をエタノールに溶解し、
・ｐＤＮＡをｐＨ４の酢酸緩衝液２５ｍＭに希釈し、
・アミン：リン酸比（Ｎ／Ｐ）は４であり、
・流量比は３：１（エタノール：Ｈ_２Ｏ）であり、
・総流量は２ｍＬ／分であり、
・管の内径は０．５ｍｍであった。

【0306】

製剤後、ＬＮＰをｐＨ７．４の１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に希釈し、遠心濃縮器（Ｖｉｖａｓｐｉｎ（商標）５００、Ｓｉｇｍａ社）で濃縮してエタノールを除去した。ＤＭＧ－ＰＥＧの代わりに式（Ｉ）のポリマーを使用し、かつ脂質比が異なっていた（以下の表１１に示されている）という違いはあるが、本発明のポリマーを含有する製剤を同様に調製した。

【0307】

表１２の基準ＬＮＰを、ＮａｎｏＳｃａｌｅｒ（ＫＮＡＵＥＲ社）を用いて以下のように製剤化した。
・４６．３／９．４／４２．７／１．６モル比（ＡＬＣ－０３１５／ＤＳＰＣ／コレステロール／ＡＬＣ－０１５９）で脂質をエタノールに溶解し、
・ｍＲＮＡをｐＨ４の酢酸緩衝液２５ｍＭに希釈し、
・アミン：リン酸比（Ｎ／Ｐ）は６．２であり、
・流量比は１：３（エタノール：Ｈ_２Ｏ）であり、
・ＬＮＰの総流速は４．５ｍＬ／分（３ｍＬ／分の未希釈ＬＮＰ＋ＰＢＳによる１．５ｍＬ／分のインライン希釈）。

【0308】

製剤後、ＬＮＰをｐＨ７．４の１０ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）でさらに希釈してエタノール濃度を減少させ、遠心濃縮器（Ｖｉｖａｓｐｉｎ（商標）５００、Ｓｉｇｍａ社）で精製してエタノールを除去した。遮蔽用リピドＡＬＣ－０１５９の代わりに式（Ｉ）のポリマーを使用し、かつ脂質比が異なっていた（以下の表１２に示されている）という違いはあるが、本発明のポリマーを含有する製剤を同様に調製した。

【0309】

ＬＮＰの特性評価
サイズおよび多分散性
１７３°の固定された散乱角度で５３２ｎｍのレーザーを備えたＭａｌｖｅｒｎ ＺｅｔａｓｉｚｅｒＮａｎｏＺＳ機器を用いて、異なるＮ／Ｐ比（正に帯電可能なポリマーアミン（Ｎ＝窒素）基：負に帯電した核酸リン酸（Ｐ））、異なるモル比および遮蔽用ポリマーで、ｍＲＮＡまたはｐＤＮＡを含有する製剤化ＬＮＰのサイズおよび多分散性（ＰＤＩ）の測定を行った。石英ガラス製の高性能キュベット（Ｈｅｌｌｍａ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ社）を用いて５０μｌの試料を測定した。ｎ≧３回の測定でサイズ分布（直径、ｎｍ）を測定した。

【0310】

イオン化脂質としてのＭＣ３を含有する基準ＬＮＰ、遮蔽用リピドとしてのＤＭＧ－ＰＥＧおよび積荷としてのｐＤＮＡを、ＭＣ３／ＤＳＰＣ／コレステロール／ＤＭＧ－ＰＥＧのために５０／１０／３８．５／１．５のモル比で製剤化し、以下の結果を得た。

【表11】

【0311】

１．５％でのＤＭＧ－ＰＥＧの存在は、ＬＮＰを安定化させ、良好なサイズおよびＰＤＩならびに再現可能な製剤を得るのに十分である。

【0312】

表１１は、積荷としてｐＤＮＡを含有する５％のモル比で製剤化されたｉＰｒＰＳａｒ（２０）－ｓｕｃｃ－ＶｉｔＥの得られた結果を示す。

【表12】

【0313】

結果は、５％のｉＰｒＰＳａｒ（２０）－ｓｕｃｃ－ＶｉｔＥでは、低いＰＤＩおよび適当なサイズを示すＬＮＰを得ることができることを示唆している。

【0314】

イオン化脂質としてのＡＬＣ－０３１５、遮蔽用リピドとしてのＡＬＣ－０１５９および積荷としてのｍＲＮＡを含有する基準ＬＮＰを、ＡＬＣ－０３１５／ＤＳＰＣ／コレステロール／ＡＬＣ－０１５９について４６．３／９．４／４２．７／１．６のモル比で製剤化し、積荷としてのｍＲＮＡを含有する５％のモル比で製剤化されたｉＰｒＰＳａｒ（ｘ）－ｓｕｃｃ－ＶｉｔＥを用いて結果を得た。結果が以下の表１２に示されている：。

【表13】

【0315】

結果は、５％の異なるｉＰｒＰＳａｒ（ｘ）－ｓｕｃｃ－ＶｉｔＥでは、低いＰＤＩおよび適当なサイズおよびカプセル化効率（ＥＥ％）＞９０％を示すＬＮＰを得ることができることを示唆している。

【0316】

生物学的評価方法
細胞生存度
インビトロ細胞毒性研究を行うために、２種類の細胞株すなわちＣＬＳ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ドイツ）によって提供されているヒト不死化非腫瘍性ケラチノサイト（ＨａＣａＴ細胞）、およびＨｏｓｐｉｔａｌ Ｌａ Ｆｅ（スペインのバレンシア）によって提供されているヒト線維芽細胞を使用した。ケラチノサイト培養のために高グルコースダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ Ｇｌｕｔａｍａｘ、Ｆｉｓｈｅｒ社、スペイン）を使用し、線維芽細胞培養のためにＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ社、スペイン）を使用し、５％ＣＯ_２および３７℃の加湿インキュベーター（Ｈｕｃｏａ－Ｅｒｌｏｓｓ社、スペイン）内で、両方に２％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび５０ｍＬのウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加した。

【0317】

細胞生存度アッセイのために、ＨａＣａＴ細胞では４,０００細胞／ウェル、ヒト線維芽細胞では２,０００細胞／ウェルの濃度で、５０μＬの細胞を９６ウェルプレートに播種した。２４時間後、５０μＬの各処理液を添加し、１００μＬの最終体積に到達させた。ＭＴＳアッセイを行う前に細胞を試料または対照と共に７２時間インキュベートした。このアッセイのために、２０μＬのフェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）および３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－５－（３－カルボキシメトキシフェニル）－２－（４－スルホフェニル）－２Ｈ－テトラゾリウム、分子内塩（ＭＴＳ）（１：２０）溶液を添加した。３時間のインキュベーション後、Ｖｉｃｔｏｒ^２Ｗａｌｌａｃ（商標）プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社、スペイン）を用いて４９０ｎｍで吸光度値を得た。吸光度値は、未処理対照細胞の１００％細胞生存度に対する細胞生存度の割合として表した。直接製剤法によって調製したミセルの形態のＴＰＧＳおよびｉＰｒＰＳａｒ（２０）－ｓｕｃｃ－ＶｉｔＥ（ＴＰＳＳ）ならびに遊離ビタミンＥを試験した。ＴＰＧＳ、ｉＰｒＰＳａｒ（２０）－ｓｕｃｃ－トコフェロール（ＴＰＳＳ）および遊離ビタミンＥの濃度は、０．１～２．５７μｇ／ｍＬ当量のビタミンＥの範囲であった。

【0318】

図１は、２種類の細胞株すなわちＨａＣａＴ細胞およびヒト線維芽細胞におけるインビトロ細胞毒性研究を示す。ＴＰＧＳ、ＴＰＳＳおよび遊離ビタミンＥの濃度範囲では０．１～２．５７μｇ／ｍＬ当量のビタミンＥの範囲であり、これらの結果から、どの試料およびどの試験した細胞株についても、研究した細胞株において細胞毒性作用が認められないことが分かる。

【0319】

皮膚透過研究
皮膚透過促進剤としての本発明の性質を実証するために、ヒトの皮膚を用いてフランツ型拡散セルによって皮膚透過研究を行った。この場合、ビタミンＥ誘導体をベースとする両方の両親媒性ミセルの透過能力を調べた。

【0320】

書面によるインフォームドコンセント後に形成外科手術を受けた健康な女性から乳房皮膚試料を得た（スペインのバレンシアにあるＨｏｓｐｉｔａｌ Ｌａ Ｆｅによって厚意で寄付された）。切除直後に、メスを用いて皮下脂肪組織を慎重に除去した。この皮膚を４ｃｍ^２の小片に切断し、アルミニウムホイルで包み、使用するまで－２０℃で貯蔵した。個体間のばらつきを減らし、かつより良好な比較結果を得るために、全ての実験で１人のドナーのみの皮膚を使用した。各実験を開始する前に、皮膚を放置して室温（ｒ．ｔ．）で平衡化させた。

【0321】

透過研究では、０．９５ｃｍ^２の拡散面積を有する修正されたフランツ型拡散セル（Ｌｏｇａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、米国）を用いた。この皮膚を、角質層が上向きに配置されるように、ドナーチャンバーとレセプターチャンバーとの間に慎重に固定した。レセプターチャンバーを８ｍＬの０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ＝７．４）で満たし、３７℃のサーモスタット温度を用いて磁気撹拌子により６００ｒｐｍで撹拌した。３０分間の平衡時間後に、固定濃度（１０ｍｇ／ｍＬ）を用いて、１００μＬの製剤（直接製剤法により調製したＴＰＧＳ－ＤｉｌおよびＴＰＳＳ－Ｄｉｌ）を、標準ピペットを用いてドナーチャンバーに導入した。次いで、ドナーチャンバーをＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）およびアルミニウムホイルで密閉し、これらの実験を８時間実行した。

【0322】

透過研究後に、皮膚試料をウシ血清アルブミン（ＰＢＳ－ＢＳＡ）を含む０．１％リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中に室温で２４時間維持した。その後、当該試料を３０％スクロースのＰＢＳ溶液で洗浄し、４℃で２４時間保持した。最後に皮膚試料をＰＢＳで２回洗浄し、使用するまで凍結保存溶液（４０％の０．１Ｍリン酸緩衝液ＰＢ、３０％のエチレングリコールおよび３０％のグリセロール）中に４℃で保存した。

【0323】

最後に、当該試料を最適切断温度（ＯＣＴ）包含培地内に置き、クリオスタット（バージョンＣＭ１８５０ＵＶ、Ｌｅｉｃａ社、ドイツ）により５μｍのスライドを生成し、共焦点顕微鏡法によって試料を分析した。

【0324】

λ－青色４０×油浸対物レンズを備えた倒立型ＤＭ ＩＲＥ２顕微鏡により画像を取得し、Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｂｅａｍ Ｓｐｌｉｔｔｅｒ（ＡＯＢＳ）を備えたＴＣＳ ＳＰ２システムにより扱った。Ｄｉｌ Ｃ１８（３）を５４９ｎｍ、ＤＡＰＩを４０５ｎｍで励起させた。画像を８ビットのグレースケールで取得し、マルチカラー、マクロおよび３Ｄコンポーネントを含むＬＣＳソフトウェア（バージョン２．５．１３４７ａ、Ｌｅｉｃａ社、ドイツ）で処理した。ＭｉｌｌｉＱ水を用いた同じインキュベーション時間に従う対照組織も分析して自家蛍光を確立した。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて、Ｄｉｌ強度を試料ごとに５回定量化した。

【0325】

共焦点顕微鏡検査（図示せず）およびＩｍａｇｅＪによる画素定量化（図２）を行った。表皮層におけるＤｉｌ蓄積はＴＰＧＳよりもＴＰＳＳミセルに適用した場合に高いことが観察された。ＩｍａｇｅＪを用いた画素定量化によって、両系が主に角質層（ＳＣ）において蓄積されるが、ＴＰＳＳミセルはＴＰＧＳ Ｄｉｌミセルよりも表皮層において高い蓄積を示すことが観察された。いずれの場合にも、どのＤｉｌもレセプターチャンバーにおいて認められた。これらの予備結果は、ＴＰＳＳがペグ化材料よりもより深い層において高い蓄積を示したので、皮膚送達用途のためのＰＳａｒベース材料の使用を実証している。

【0326】

免疫原性アッセイ
免疫学的検定キットＭｉｃｒｏＶｕｅ ＳＣ５ｂ－９ Ｐｌｕｓを用いてＳＣ５ｂ－９（タンパク質Ｓ結合終末補体複合体ｃ５ｂ－９）レベルを決定することにより、補体カスケードの活性化を分析した。さらなる試験のために３人の健康な個体の血清を使用した。用いた濃度は、０．２ｍｇ／ｍＬのＶｉｔＥ当量であった。Ｈｅｐｅｓ緩衝食塩水（ＨＢＳ）を陰性対照として、ザイモサン（０．２５ｍｇ／ｍＬ）を陽性対照として使用した。１部のポリマー懸濁液を４部のヒト血清と混合することにより、全ての試料を一定の撹拌により３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後に、試料を製造業者の希釈緩衝液で１００倍（ザイモサンの場合は７００倍）に希釈し、製造業者のプロトコルに記載されているようにこのアッセイを行った。表１３は、ＳＣ５ｂ－９の量および標準誤差平均（ＳＥＭ）を示す。

【表14】

【0327】

ｉＰｒＰＳａｒ（２０）－ｓｕｃｃ－ＶｉｔＥは、陽性対照のザイモサンよりも１０倍少ない免疫原性応答および陰性対照のＨＢＳに匹敵する結果を示している。従って、ｉＰｒＰＳａｒ（２０）－ｓｕｃｃ－ＶｉｔＥはこれらの条件下では免疫原性応答を有していない。

【0328】

先行技術文献
・Ｆｉｅｂｅｒ Ｗ．ら，「両親媒性マルチアームスターブロックコポリマーによる芳香剤のカプセル化に関するＮＭＲ拡散および緩和研究（ＮＭＲ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ ｂｙ ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ ｍｕｌｔｉａｒｍ ｓｔａｒ ｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）」，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００７，４０（１５），５３７２－５３７８
・Ｄｕｒｏ－Ｃａｓｔａｎｏ Ａ．ら，「ナノキャリア設計のための戦略としての「並外れた」軟集合ＣｈａｒｇＥポリペプチド（“Ｅｘｔｒａｏｒｄｉｎａｒｙ” Ｓｏｆｔ－Ａｓｓｅｍｂｌｅｄ ＣｈａｒｇＥ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｓ ａ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ Ｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒ Ｄｅｓｉｇｎ）」，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ２０１７，２９（３９），１２
・Ｇａｕｃｈｅｒ Ｇ．，ら，「ブロックコポリマーミセル：調製、特性評価および薬物送達への応用（Ｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ ｍｉｃｅｌｌｅｓ：ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ２００５，１０９（１－３），１６９－１８８
・Ａｖｒａｍ，Ｌ．ら，「分子ケージおよびカプセルの拡散ＮＭＲ（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ＮＭＲ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃａｇｅｓ ａｎｄ ｃａｐｓｕｌｅｓ）」，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１５，４４（２），５８６－６０２
・ＧｒｏｖｅｓＰ．，「ポリマーに適用される拡散秩序化分光法（ＤＯＳＹ）（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｏｒｄｅｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ（ＤＯＳＹ） ａｓ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏ ｐｏｌｙｍｅｒｓ）」，ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１７，８（４４），６７００－６７０８

【図1】

【図2】

【国際調査報告】