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▶ ダイナヴァックス テクノロジーズ コーポレイションの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-01-22
(54)【発明の名称】ＣＰＧアジュバント帯状疱疹ワクチンの免疫原性
(51)【国際特許分類】
A61K 39/39 20060101AFI20250115BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20250115BHJP
A61P 31/22 20060101ALI20250115BHJP
A61K 39/25 20060101ALI20250115BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20250115BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20250115BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20250115BHJP
C12N 15/117 20100101ALI20250115BHJP
C07K 14/04 20060101ALI20250115BHJP
【ＦＩ】
A61K39/39 ZNA
A61K47/18
A61P31/22
A61K39/25
A61P25/00
A61P25/02
A61P29/00
C12N15/117 Z
C07K14/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024537869
(86)(22)【出願日】2022-12-22
(85)【翻訳文提出日】2024-08-13
(86)【国際出願番号】 US2022082311
(87)【国際公開番号】W WO2023122774
(87)【国際公開日】2023-06-29
(31)【優先権主張番号】63/293,510
(32)【優先日】2021-12-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522354344
【氏名又は名称】ダイナヴァックス テクノロジーズ コーポレイション
【氏名又は名称原語表記】Ｄｙｎａｖａｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
(74)【代理人】
【識別番号】100149076
【弁理士】
【氏名又は名称】梅田 慎介
(74)【代理人】
【識別番号】100119183
【弁理士】
【氏名又は名称】松任谷 優子
(74)【代理人】
【識別番号】100173185
【弁理士】
【氏名又は名称】森田 裕
(74)【代理人】
【識別番号】100162503
【弁理士】
【氏名又は名称】今野 智介
(74)【代理人】
【識別番号】100144794
【弁理士】
【氏名又は名称】大木 信人
(74)【代理人】
【識別番号】100204582
【弁理士】
【氏名又は名称】大栗 由美
(74)【代理人】
【識別番号】100155125
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 直俊
(72)【発明者】
【氏名】ジャンセン，ロバート エス．
【テーマコード（参考）】
4C076
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA19
4C076BB15
4C076CC01
4C076CC06
4C076CC35
4C076DD24
4C076DD26
4C076DD30
4C076DD50Z
4C076FF56
4C076FF61
4C076FF67
4C076GG06
4C085AA03
4C085AA38
4C085BA79
4C085BB12
4C085CC01
4C085DD23
4C085DD32
4C085DD62
4C085DD84
4C085EE06
4C085FF01
4C085FF02
4C085FF14
4C085FF24
4C085GG03
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA50
4H045CA03
4H045DA86
4H045EA31
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、有効量のＶＺＶ糖タンパク質Ｅ抗原、および非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）モチーフを含むオリゴヌクレオチドを含む免疫原性組成物の投与による、それを必要とするヒト対象における水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する細胞媒介免疫を増加させるための方法に関する。免疫原性組成物は、帯状疱疹および／または帯状疱疹後神経痛の予防のために好適である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
それを必要とするヒト対象における水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する細胞媒介免疫を増加させる方法であって、免疫原性組成物の投与前の対象におけるＶＺＶに対する細胞媒介免疫と比べて、ＶＺＶに対する細胞媒介免疫を増加させるために有効な量で免疫原性組成物中に存在する、ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；およびｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原を含む免疫原性組成物をヒト対象に投与することを含み、第１の用量および第２の用量の免疫原性組成物が、ヒト対象に投与され、第２の用量が、第１の用量の２か月～６か月後に投与される、方法。
【請求項2】
免疫原性組成物が、約２５μｇ～約１５０μｇのｇＥ抗原、および約７５０μｇ～約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
免疫原性組成物が、約５０μｇ～約１００μｇのｇＥ抗原、および約１５００μｇ～約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
免疫原性組成物が、約２５μｇ、約５０μｇ、約７５μｇ、約１００μｇ、約１２５μｇまたは約１５０μｇのｇＥ抗原、および約７５０μｇ、約１５００μｇ、約３０００μｇまたは約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
免疫原性組成物が、約１００μｇのｇＥ抗原、および約３０００μｇまたは６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
それを必要とするヒト対象における水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する免疫応答を増加させる方法であって、ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；およびｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原を含む免疫原性組成物をヒト対象に投与することを含み、免疫原性組成物が、約１００μｇのｇＥ抗原および約３０００μｇまたは約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、方法。
【請求項7】
免疫原性組成物が、約１００μｇのｇＥ抗原、および約３０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項8】
免疫原性組成物が、約１００μｇのｇＥ抗原、および約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項9】
オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホロチオエート連結を含むか、またはすべてのヌクレオチド連結が、ホスホロチオエート連結である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
オリゴヌクレオチドが、１本鎖オリゴデオキシヌクレオチドである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
ｇＥ抗原が、全長ＶＺＶ ｇＥ抗原の膜貫通ドメインおよびビリオン内ドメインを欠く組換えタンパク質である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
ｇＥ抗原が、配列番号４のアミノ酸配列、または配列番号４と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
ｇＥ抗原が、配列番号５のアミノ酸配列、または配列番号５と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項14】
組換えタンパク質が、哺乳動物細胞において産生される、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
免疫原性組成物が、アルミニウム塩アジュバントをさらに含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
アルミニウム塩アジュバントが、アモルファスヒドロキシリン酸アルミニウム硫酸塩、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウムおよび硫酸アルミニウムカリウムからなる群の１種または複数を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
アルミニウム塩アジュバントが、水酸化アルミニウムを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
免疫原性組成物が、約０．２５ｍｇ～約１．２５ｍｇのＡｌ３＋を含む、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
免疫原性組成物が、約０．５０ｍｇ、約０．７５ｍｇまたは約１．００ｍｇのＡｌ３＋を含む、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
免疫原性組成物が、約０．７５ｍｇのＡｌ３＋を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
免疫原性組成物が、薬学的に許容される緩衝剤をさらに含む、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
緩衝剤が、リン酸塩含有緩衝剤ではない、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
緩衝剤が、Ｔｒｉｓ緩衝剤である、請求項２１に記載の方法。
【請求項24】
免疫原性組成物が、サポニン、ＴＬＲ４アゴニストおよびリポソームの１種または複数を含まない、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
免疫原性組成物が、ＱＳ２１、３－Ｏ－脱アシル化モノホスホリルリピドＡ（３Ｄ－ＭＰＬ１）、ジオレオイルホスファチジルコリンおよびコレステロールの１種または複数を含まない、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、１：１５～１：１２０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在し、任意選択で、ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、１：１５～１：６０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：６０、約１：８０または約１：１２０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在し、任意選択で、ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、約１：３０（ｗｔ／ｗｔ）または約１：６０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
オリゴヌクレオチドおよびＡｌ３＋が、８：１～２：１（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在し、任意選択で、オリゴヌクレオチドおよびＡｌ３＋が、約８：１（ｗｔ／ｗｔ）または約４：１（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在する、請求項２１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
ヒト対象が、１８歳以上である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
ヒト対象が、５０歳以上である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
ヒト対象が、５０～６９歳である、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
ヒト対象が、潜伏ＶＺＶ感染を有すると疑われている、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
ヒト対象が、水痘または帯状疱疹に対して以前にワクチン接種を受けていなかった、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
ヒト対象が、第１の用量および第２の用量の免疫原性組成物を受け、第２の用量が、第１の用量の１か月～１年後に投与される、請求項６～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
第２の用量が、第１の用量の２か月～６か月後に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
第２の用量が、第１の用量の約２か月後に投与される、請求項１～５および３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
免疫原性組成物が、筋肉内注射によって投与される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
ＶＺＶに対する細胞媒介免疫の増加またはＶＺＶに対する免疫応答の増加が、ｇＥ抗原反応性活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞の頻度の増加を含み、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞が、インターロイキン－２、インターフェロン－ガンマ、腫瘍壊死因子－アルファおよびＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４）から選択される２種以上の活性化マーカーを発現する、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
免疫原性組成物の投与が、免疫原性組成物の投与前の対象におけるＶＺＶに対する体液性免疫と比べて、対象におけるＶＺＶに対する体液性免疫の増加をもたらす、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
ＶＺＶに対する体液性免疫の増加が、ｇＥ抗原反応性ＩｇＧの濃度の増加を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
ＶＺＶに対する体液性免疫の増加が、ｇＥおよび／またはＶＺＶ中和抗体の濃度の増加を含む、請求項３９または請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
細胞媒介免疫の増加および体液性免疫の増加が、第１の用量の免疫原性組成物の投与の約２か月後までに対象において誘発される、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
細胞媒介免疫の増加および体液性免疫の増加が、第２の用量の免疫原性組成物の投与の約１か月後までに対象において誘発される、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
細胞媒介免疫の増加および体液性免疫の増加が、第２の用量の免疫原性組成物の投与後少なくとも３か月間対象において維持される、請求項３９～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
免疫原性組成物の投与が、ｇＥ抗原を含む免疫原性組成物を受けていない対照対象のリスクと比べて、帯状疱疹を発生する対象のリスクを低減する、請求項３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
免疫原性組成物の投与が、任意選択で、第２の用量の免疫原性組成物の投与後少なくとも３年の期間、帯状疱疹の発生から対象を予防する、請求項３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
免疫原性組成物の投与が、任意選択で、第２の用量の免疫原性組成物の投与後少なくとも３年の期間、帯状疱疹後神経痛の発生から対象を予防する、請求項３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
免疫原性組成物が、ｇＥ抗原およびＡＳ０１Ｂアジュバントを含む比較対照組成物と比べて、第１の用量および／または第２の用量の投与後７日（ワクチン接種の日およびその後６日）以内の１つまたは複数の応答型局所反応の発生のリスクの低減に関連する、請求項３９～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
応答型局所反応が、通常の毎日の活動を妨げる痛みを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
免疫原性組成物が、ｇＥ抗原およびＡＳ０１Ｂアジュバントを含む比較対照組成物と比べて、第１の用量および／または第２の用量の投与後７日（ワクチン接種の日およびその後６日）以内の１つまたは複数の応答型全身反応の発生のリスクの低減に関連する、請求項３９～４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
応答型全身反応が、通常の毎日の活動を妨げる疲労、頭痛および／もしくは筋肉痛、ならびに／または３９℃を上回る発熱を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
免疫原性組成物が、ｇＥ抗原およびＡＳ０１Ｂアジュバントを含む比較対照組成物と比べて、第１の用量および／または第２の用量の投与後４２日（ワクチン接種の日およびその後４１日）以内のギランバレー症候群の発生のリスクの低減に関連する、請求項３９～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
それを必要とするヒト対象における水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する細胞媒介免疫を増加させる方法における使用のための免疫原性組成物であって、方法が、免疫原性組成物をヒト対象に投与することを含み、免疫原性組成物が、免疫原性組成物の投与前の対象におけるＶＺＶに対する細胞媒介免疫と比べて、ＶＺＶに対する細胞媒介免疫を増加させるために有効な量で免疫原性組成物中に存在する、ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；およびｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原を含み、第１の用量および第２の用量の免疫原性組成物が、ヒト対象に投与され、第２の用量が、第１の用量の２か月～６か月後に投与される、免疫原性組成物。
【請求項54】
それを必要とするヒト対象における水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する細胞媒介免疫を増加させるための医薬の製造における免疫原性組成物の使用であって、免疫原性組成物が、免疫原性組成物の投与前の対象におけるＶＺＶに対する細胞媒介免疫と比べて、ＶＺＶに対する細胞媒介免疫を増加させるために有効な量で免疫原性組成物中に存在する、ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；およびｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原を含み、第１の用量および第２の用量の免疫原性組成物が、ヒト対象に投与され、第２の用量が、第１の用量の２か月～６か月後に投与される、使用。
【請求項55】
免疫原性組成物が、約２５μｇ～約１５０μｇのｇＥ抗原、および約７５０μｇ～約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、請求項５３または請求項５４に記載の組成物または使用。
【請求項56】
免疫原性組成物が、約５０μｇ～約１００μｇのｇＥ抗原、および約１５００μｇ～約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、請求項５３または請求項５４に記載の組成物または使用。
【請求項57】
免疫原性組成物が、約２５μｇ、約５０μｇ、約７５μｇ、約１００μｇ、約１２５μｇまたは約１５０μｇのｇＥ抗原、および約７５０μｇ、約１５００μｇ、約３０００μｇまたは約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、請求項５３または請求項５４に記載の組成物または使用。
【請求項58】
免疫原性組成物が、約１００μｇのｇＥ抗原、および約３０００μｇまたは６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、請求項５７に記載の組成物または使用。
【請求項59】
それを必要とするヒト対象における水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する免疫応答を増加させる方法における使用のための免疫原性組成物であって、免疫原性組成物が、ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；およびｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原を含み、免疫原性組成物が、約１００μｇのｇＥ抗原および約３０００μｇまたは約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、免疫原性組成物。
【請求項60】
それを必要とするヒト対象における水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する免疫応答を増加させるための医薬の製造における免疫原性組成物の使用であって、免疫原性組成物が、ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；およびｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原を含み、免疫原性組成物が、約１００μｇのｇＥ抗原および約３０００μｇまたは約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、使用。
【請求項61】
免疫原性組成物が、約１００μｇのｇＥ抗原、および約３０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、請求項５８～６０のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項62】
免疫原性組成物が、約１００μｇのｇＥ抗原、および約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、請求項５８～６０のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項63】
オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホロチオエート連結を含むか、またはすべてのヌクレオチド連結が、ホスホロチオエート連結である、請求項５３～６２のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項64】
オリゴヌクレオチドが、１本鎖オリゴデオキシヌクレオチドである、請求項５３～６３のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項65】
ｇＥ抗原が、全長ＶＺＶ ｇＥ抗原の膜貫通ドメインおよびビリオン内ドメインを欠く組換えタンパク質である、請求項５３～６４のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項66】
ｇＥ抗原が、配列番号４のアミノ酸配列、または配列番号４と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項６５に記載の組成物または使用。
【請求項67】
ｇＥ抗原が、配列番号５のアミノ酸配列、または配列番号５と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項６５に記載の組成物または使用。
【請求項68】
組換えタンパク質が、哺乳動物細胞において産生される、請求項６５～６７のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項69】
免疫原性組成物が、アルミニウム塩アジュバントをさらに含む、請求項５３～６８のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項70】
アルミニウム塩アジュバントが、アモルファスヒドロキシリン酸アルミニウム硫酸塩、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウムおよび硫酸アルミニウムカリウムからなる群の１種または複数を含む、請求項６９に記載の組成物または使用。
【請求項71】
アルミニウム塩アジュバントが、水酸化アルミニウムを含む、請求項６９に記載の組成物または使用。
【請求項72】
免疫原性組成物が、約０．２５ｍｇ～約１．２５ｍｇのＡｌ３＋を含む、請求項６９～７１のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項73】
免疫原性組成物が、約０．５０ｍｇ、約０．７５ｍｇまたは約１．００ｍｇのＡｌ３＋を含む、請求項６９～７１のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項74】
免疫原性組成物が、約０．７５ｍｇのＡｌ３＋を含む、請求項７３に記載の組成物または使用。
【請求項75】
免疫原性組成物が、薬学的に許容される緩衝剤をさらに含む、請求項６９～７４のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項76】
緩衝剤が、リン酸塩含有緩衝剤ではない、請求項７５に記載の組成物または使用。
【請求項77】
緩衝剤が、Ｔｒｉｓ緩衝剤である、請求項７５に記載の組成物または使用。
【請求項78】
免疫原性組成物が、サポニン、ＴＬＲ４アゴニストおよびリポソームの１種または複数を含まない、請求項５３～７７のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項79】
免疫原性組成物が、ＱＳ２１、３－Ｏ－脱アシル化モノホスホリルリピドＡ（３Ｄ－ＭＰＬ１）、ジオレオイルホスファチジルコリンおよびコレステロールの１種または複数を含まない、請求項５３～７７のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項80】
ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、１：１５～１：１２０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在し、任意選択で、ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、１：１５～１：６０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在する、請求項５３～７９のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項81】
ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：６０、約１：８０または約１：１２０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在し、任意選択で、ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、約１：３０（ｗｔ／ｗｔ）または約１：６０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在する、請求項５３～８０のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項82】
オリゴヌクレオチドおよびＡｌ３＋が、８：１～２：１（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在し、任意選択で、オリゴヌクレオチドおよびＡｌ３＋が、約８：１（ｗｔ／ｗｔ）または約４：１（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在する、請求項７５～８１のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項83】
ヒト対象が、１８歳以上である、請求項５３～８２のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項84】
ヒト対象が、５０歳以上である、請求項５３～８３のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項85】
ヒト対象が、５０～６９歳である、請求項８４に記載の組成物または使用。
【請求項86】
ヒト対象が、潜伏ＶＺＶ感染を有すると疑われている、請求項５３～８５のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項87】
ヒト対象が、水痘または帯状疱疹に対して以前にワクチン接種を受けていなかった、請求項５３～８６のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項88】
ヒト対象が、第１の用量および第２の用量の免疫原性組成物を受け、第２の用量が、第１の用量の１か月～１年後に投与される、請求項５９～８７のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項89】
第２の用量が、第１の用量の２か月～６か月後に投与される、請求項８８に記載の組成物または使用。
【請求項90】
第２の用量が、第１の用量の約２か月後に投与される、請求項５３～５８および８９のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項91】
免疫原性組成物が、筋肉内注射によって投与される、請求項５３～９０のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項92】
ＶＺＶに対する細胞媒介免疫の増加またはＶＺＶに対する免疫応答の増加が、ｇＥ抗原反応性活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞の頻度の増加を含み、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞が、インターロイキン－２、インターフェロン－ガンマ、腫瘍壊死因子－アルファおよびＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４）から選択される２種以上の活性化マーカーを発現する、請求項５３～９１のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項93】
免疫原性組成物の投与が、免疫原性組成物の投与前の対象におけるＶＺＶに対する体液性免疫と比べて、対象におけるＶＺＶに対する体液性免疫の増加をもたらす、請求項５３～９２のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項94】
ＶＺＶに対する体液性免疫の増加が、ｇＥ抗原反応性ＩｇＧの濃度の増加を含む、請求項９３に記載の組成物または使用。
【請求項95】
ＶＺＶに対する体液性免疫の増加が、ｇＥおよび／またはＶＺＶ中和抗体の濃度の増加を含む、請求項９３または請求項９４に記載の組成物または使用。
【請求項96】
細胞媒介免疫の増加および体液性免疫の増加が、第１の用量の免疫原性組成物の投与の約２か月後までに対象において誘発される、請求項９３～９５のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項97】
細胞媒介免疫の増加および体液性免疫の増加が、第２の用量の免疫原性組成物の投与の約１か月後までに対象において誘発される、請求項９３～９５のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項98】
細胞媒介免疫の増加および体液性免疫の増加が、第２の用量の免疫原性組成物の投与後少なくとも３か月間対象において維持される、請求項９３～９７のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項99】
免疫原性組成物の投与が、ｇＥ抗原を含む免疫原性組成物を受けていない対照対象のリスクと比べて、帯状疱疹を発生する対象のリスクを低減する、請求項９３～９８のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項100】
免疫原性組成物の投与が、任意選択で、第２の用量の免疫原性組成物の投与後少なくとも３年の期間、帯状疱疹の発生から対象を予防する、請求項９３～９８のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項101】
免疫原性組成物の投与が、任意選択で、第２の用量の免疫原性組成物の投与後少なくとも３年の期間、帯状疱疹後神経痛の発生から対象を予防する、請求項９３～９８のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項102】
免疫原性組成物が、ｇＥ抗原およびＡＳ０１Ｂアジュバントを含む比較対照組成物と比べて、第１の用量および／または第２の用量の投与後７日（ワクチン接種の日およびその後６日）以内の１つまたは複数の応答型局所反応の発生のリスクの低減に関連する、請求項９３～１０１のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項103】
応答型局所反応が、通常の毎日の活動を妨げる痛みを含む、請求項１０２に記載の組成物または使用。
【請求項104】
免疫原性組成物が、ｇＥ抗原およびＡＳ０１Ｂアジュバントを含む比較対照組成物と比べて、第１の用量および／または第２の用量の投与後７日（ワクチン接種の日およびその後６日）以内の１つまたは複数の応答型全身反応の発生のリスクの低減に関連する、請求項９３～１０３のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項105】
応答型全身反応が、通常の毎日の活動を妨げる疲労、頭痛および／もしくは筋肉痛、ならびに／または３９℃を上回る発熱を含む、請求項１０４に記載の組成物または使用。
【請求項106】
免疫原性組成物が、ｇＥ抗原およびＡＳ０１Ｂアジュバントを含む比較対照組成物と比べて、第１の用量および／または第２の用量の投与後４２日（ワクチン接種の日およびその後４１日）以内のギランバレー症候群の発生のリスクの低減に関連する、請求項９３～１０５のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項107】
ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；ｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原；およびｉｉｉ）少なくとも１つの賦形剤を含む免疫原性組成物であって、ｇＥ抗原が、哺乳動物細胞において産生される組換えタンパク質であり、約２５μｇ～約１５０μｇの量で免疫原性組成物中に存在し、オリゴヌクレオチドが、約７５０μｇ～約６０００μｇの量で免疫原性組成物中に存在し、少なくとも１つの賦形剤が、薬学的に許容される緩衝剤を含む、免疫原性組成物。
【請求項108】
ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；ｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原；およびｉｉｉ）少なくとも１つの賦形剤を含む免疫原性組成物であって、ｇＥ抗原が、哺乳動物細胞において産生される組換えタンパク質であり、約１００μｇの量で免疫原性組成物中に存在し、オリゴヌクレオチドが、約３０００μｇまたは約６０００μｇの量で免疫原性組成物中に存在し、少なくとも１つの賦形剤が、薬学的に許容される緩衝剤を含む、免疫原性組成物。
【請求項109】
約１００μｇのｇＥ抗原、および約３０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、請求項１０７または請求項１０８に記載の免疫原性組成物。
【請求項110】
約１００μｇのｇＥ抗原、および約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、請求項１０７または請求項１０８に記載の免疫原性組成物。
【請求項111】
ｇＥ抗原が、配列番号４のアミノ酸配列、または配列番号４と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１０７～１１０のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
【請求項112】
ｇＥ抗原が、配列番号５のアミノ酸配列、または配列番号５と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１０７～１１０のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
【請求項113】
水酸化アルミニウムアジュバントをさらに含み、免疫原性組成物が、約０．２５ｍｇ～約１．２５ｍｇのＡｌ３＋を含む、請求項１０７～１１２のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
【請求項114】
約０．７５ｍｇのＡｌ３＋を含む、請求項１１３に記載の免疫原性組成物。
【請求項115】
緩衝剤が、リン酸塩含有緩衝剤ではない、請求項１０７～１１４のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
【請求項116】
緩衝剤が、Ｔｒｉｓ緩衝剤である、請求項１０７～１１５のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２０２１年１２月２３日に出願された米国仮出願第６３／２９３，５１０号に対する優先権およびその利益を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年１２月２３日に出願された米国仮出願第６３／２９３，５１０号に対する優先権およびその利益を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
電子配列表に対する言及
電子配列表（３７７８８２００８４４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ｘｍｌ；サイズ：１０，７２９バイト；および作成日：２０２２年１２月２０日）の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
電子配列表（３７７８８２００８４４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ｘｍｌ；サイズ：１０，７２９バイト；および作成日：２０２２年１２月２０日）の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0003】
本開示は、有効量のＶＺＶ糖タンパク質Ｅ抗原、および非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）モチーフを含むオリゴヌクレオチドを含む免疫原性組成物の投与による、それを必要とするヒト対象における水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する細胞媒介免疫を増加させるための方法に関する。免疫原性組成物は、帯状疱疹および／または帯状疱疹後神経痛の予防のために好適である。
【背景技術】
【0004】
帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）としても公知の帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）（ＨＺ）は、潜伏水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）の再活性化によって引き起こされ、典型的には、局所の皮節性発疹として現れる（Ｅｓｈｌｅｍａｎら、Ｆｕｔｕｒｅ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、６巻（３号）：３４１～３５５頁、２０１１年；およびＣｏｈｅｎ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３６９巻（３号）：２５５～２６３頁、２０１３年）。免疫老化（免疫学的応答能の年齢依存性減少）および免疫不全（疾患または医薬によって引き起こされる）は、ＨＺの発生についての最も重要なリスク因子である。帯状疱疹、ならびに合併症、例えば、ヘルペス後神経痛および入院に対する人々のリスクは、ＶＺＶ特異的Ｔ細胞媒介免疫（ＣＭＩ）の加齢関連の低下と密接に関連して、５０歳以降に急に増加し、これは、潜伏ＶＺＶの再活性化の防止および再活性化したウイルスの増殖の防止において重要と考えられる（Ｌｅｖｉｎら、Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ、１９７巻（６号）：８２５～８３５頁、２００８年；Ｗｅｉｎｂｅｒｇら、Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ、２０１巻（７号）：１０２４～１０３０頁、２０１０年；ならびにＷｅｉｎｂｅｒｇおよびＬｅｖｉｎ、Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、３４２巻：３４１～３５７頁、２０１０年）。ＨＺワクチンは、ＶＺＶ特異的メモリーＴ細胞をブーストすると考えられ、ＨＺに対する保護のために必要な現在知られていない閾値を下回るそれらの低下を防止する（Ｏｘｍａｎら、Ｖａｃｃｉｎｅ、２９巻（２０号）：３６２５～３６２７頁、２０１１年）。
【0005】
ＨＺワクチンの利用可能性に先立って、米国では、毎年ほぼ１００万人がＨＺに罹患している。２０２０年に、ワクチン未接種の成人におけるＨＺの発生は、毎年１０００人あたり９．９２人（９５％ＣＩ、９．８２～１０．０１）であった。これは、一般に、５０～５４歳の群における７．２０／１０００人から≧８０歳の群における１３．９９／１０００人まで、年齢とともに増加した。すべてのＨＺの症例の半分は、６０歳以上の人で起こり、８５歳まで生きている個人が、その人生の間に、ＨＺを有する機会は５０％であると推定されている（Ｄｏｏｌｉｎｇら、ＭＭＷＲ、６７巻：１０３～１０８頁、２０１８年）。
【0006】
米国では、５０歳以上の個人における帯状疱疹の予防のために、２つのワクチンが利用可能であった。ＺＯＳＴＡＶＡＸ（登録商標）は、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）によって販売されている弱毒生ウイルスワクチンである。ＳＨＩＮＧＲＩＸ（登録商標）は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ、ＮＣ）によって販売されている組換えＡＳ０１Ｂアジュバントサブユニットワクチンである。１対１の臨床試験は実施されなかったが、予防接種の実施に関する諮問委員会は、２０１７年に、帯状疱疹および帯状疱疹後神経痛に対する改善された有効性の評価に基づいてＺＯＳＴＡＶＡＸ（登録商標）よりもＳＨＩＮＧＲＩＸ（登録商標）の優先的な使用を推奨することを辛くも表明した（Ｄｏｏｌｉｎｇら、ＭＭＷＲ、６７巻：１０３～１０８頁、２０１８年）。ＳＨＩＮＧＲＩＸ（登録商標）のぎりぎりの賛成投票（８対７）は、反応原性についての懸念に関連した。ＳＨＩＮＧＲＩＸ（登録商標）のフェーズＩＩＩ研究は、プラセボレシピエントの３．１％に対して１６．５％のワクチンレシピエントがグレード３の有害事象を発生したこと、およびプラセボレシピエントの２．４％に対して１０．８％のワクチンレシピエントがグレード３の全身事象（筋肉痛、疲労、頭痛、震え、発熱および胃腸症状）を発生したことを報告した（Ｌａｌら、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ、３７２巻：２０８７～２０９６頁、２０１５年；およびＣｕｎｎｉｎｇｈａｍら、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ、３７５巻：１０１９～１０３２頁、２０１６年）。ＳＨＩＮＧＲＩＸ（登録商標）ワクチン接種後の比較的高レベルの深刻な副反応は、患者における第２回投与のコンプライアンスレベルに負の影響を与える可能性があると認識され（Ｂｈａｒｕｃｈａら、Ｈｕｍａｎ Ｖａｃｃｉｎｅｓ ＆ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１３巻：１７８９～１７９７頁、２０１７年）、これは、ＨＺに対して保護されるために両方の投与を受ける患者の必要性を考慮すると、根強い懸念であった。ＺＯＳＴＡＶＡＸ（登録商標）は、一部の患者において帯状疱疹および重篤な帯状疱疹関連疾患を引き起こしたことを訴える訴訟の結果、２０２０年に、米国市場から撤退した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
そのため、優れた安全性プロファイルを有するＨＺワクチンに対する満たされていない医療上の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本開示は、有効量のＶＺＶ糖タンパク質Ｅ抗原、および非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）モチーフを含むオリゴヌクレオチドを含む免疫原性組成物の投与による、それを必要とするヒト対象における水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する細胞媒介免疫を増加させるための方法に関する。免疫原性組成物は、帯状疱疹および／または帯状疱疹後神経痛の予防のために好適である。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】図１は、減算された非刺激（バックグラウンド）応答で、ＶＺＶ ｇＥに及ぶ一連の重複ペプチドの存在下でのＰＢＭＣのインキュベーション後の、２、３および４つの活性化のマーカーを発現するＶＺＶ ｇＥ反応性ＣＤ４＋Ｔ細胞の頻度を示す。ＰＢＭＣを、０週目に、研究対象から得た血液試料から単離した（ベースライン）。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本開示は、有効量のＶＺＶ糖タンパク質Ｅ抗原、および非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）モチーフを含むオリゴヌクレオチドを含む免疫原性組成物の投与による、それを必要とするヒト対象における水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する細胞媒介免疫を増加させるための方法に関する。免疫原性組成物は、帯状疱疹（ＨＺ）および／または帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）の予防のために好適である。
【0011】
タンパク質サブユニットワクチンの反応原性は、各種の要因によって影響され得、そのうちの最重要なものは、免疫原性を改善するために含まれるアジュバントの性質である。モデルタンパク質抗原と組み合わされた異なるアジュバント系（ＡＳ）のアジュバントは、健康なヒト対象の免疫化によって比較された。ＡＳ０１Ｂアジュバントは、比較対照アジュバント（ＡＳ０１Ｅ、ＡＳ０３Ａ、ＡＳ０４およびミョウバン）よりも高いレベルの局所性および全身性の反応原性を誘導することが見出された（Ｌｅｒｏｕｘ－Ｒｏｅｌｓら、Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１６９巻：１６～２７頁、２０１６年）。これは、ＡＳ０１Ｂが、ＳＨＩＮＧＲＩＸ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ、ＮＣによって販売された組換えＡＳ０１Ｂアジュバントサブユニット帯状疱疹ワクチン）の反応原性プロファイルに関して大いに寄与していることを示唆する。
【0012】
Ｚ－１０１８は、例示的な非感染性ワクチンであり、これは、実施例１に記載される５０～６９歳の個人において２か月離して投与される２回の筋肉内（ＩＭ）投与として、帯状疱疹（ＨＺ）（帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ））の予防のための能動的ブースター免疫接種のために開発されている。Ｚ－１０１８は、糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原から構成されており、水酸化アルミニウム（ミョウバン）ありおよびなしで、ＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバントと混合することによってアジュバント化されている。ＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバント（Ｄｙｎａｖａｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、トール様受容体９（ＴＬＲ９）に対するアゴニストであるシチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）免疫刺激配列を含有する、合成の２２塩基ホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（ＰＳ ＯＤＮ）である。
【0013】
一般的技法および定義
本開示の実施は、他に指示されない限り、当技術分野の技能の範囲内である、分子生物学（組換え技法を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技法を用いる。
本開示の実施は、他に指示されない限り、当技術分野の技能の範囲内である、分子生物学（組換え技法を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技法を用いる。
【0014】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に指示されない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「ａｎ（１種の）」賦形剤は、１種または複数の賦形剤を含む。
【0015】
本明細書において使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語句はオープンエンドであり、そのような実施形態が、追加の要素を含んでいてもよいことを示す。対照的に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という語句はクローズドであり、そのような実施形態が、追加の要素を含まない（微量の不純物を除く）ことを示す。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という語句は部分的にクローズドであり、そのような実施形態が、そのような実施形態の基本的な特徴を著しく変更しない要素をさらに含んでいてもよいことを示す。
【0016】
値への言及において本明細書で使用される「約」という用語は、その値の９０％～１１０％を包含する（例えば、約３０００μｇのＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバントは、２７００μｇ～３３００μｇのＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバントを指す）。
【0017】
本明細書において互換的に使用される場合、「ポリヌクレオチド」および「オリゴヌクレオチド」という用語は、１本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、２本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）、１本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）および２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、修飾オリゴヌクレオチドならびにオリゴヌクレオシド、またはそれらの組合せを含む。オリゴヌクレオチドは、直鎖状もしくは環状の構成であり得るか、またはオリゴヌクレオチドは、直鎖状および環状のセグメントの両方を含有することができる。オリゴヌクレオチドは、一般に、ホスホジエステル連結を通して接続されたヌクレオシドのポリマーであるが、代替の連結、例えば、ホスホロチオエートエステルも、オリゴヌクレオチドにおいて使用されてもよい。ヌクレオシドは、糖に結合した、プリン（アデニン（Ａ）もしくはグアニン（Ｇ）、またはそれらの誘導体）、またはピリミジン（チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）もしくはウラシル（Ｕ）、またはそれらの誘導体）塩基からなる。ＤＮＡ中の４種のヌクレオシド単位（または塩基）は、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、チミジンおよびデオキシシチジンと呼ばれる。ヌクレオチドは、ヌクレオシドのリン酸エステルである。
【0018】
「ＣｐＧ」、「ＣｐＧモチーフ」および「シトシン－リン酸－グアノシン」という用語は、本明細書において使用される場合、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシンジヌクレオチドを指し、これは、オリゴヌクレオチド中に存在する場合、インビトロ、インビボおよび／またはエクスビボで測定可能な免疫応答に貢献する。測定可能な免疫応答の例としては、限定されるものではないが、抗原特異的抗体産生、サイトカインの分泌、ＮＫ細胞、ＣＤ４＋Ｔリンパ球、ＣＤ８＋Ｔリンパ球、Ｂリンパ球などのリンパ球集団の活性化または拡大増殖などが挙げられる。好ましくは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｔｈ１型応答を優先的に活性化する。
【0019】
物質の「有効量」または「十分量」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果をもたらすために十分な量であり、そして、例えば、「有効量」は、それが適用される状況に依存する。免疫原性組成物を投与する状況において、有効量は、免疫応答を刺激するために十分な抗原およびＴＬＲ９アゴニストを含有する（好ましくは、抗原に対する抗体の血清保護レベル）。
【0020】
本開示において、「個体」および「対象」という用語は、ヒトを指す。
【0021】
免疫原性組成物への言及において本明細書で使用される「用量」という用語は、任意の時に対象によって摂取される（対象に投与される、または対象によって受け取られる）免疫原性組成物の測定部分を指す。
【0022】
本明細書において使用される「単離された」および「精製された」という用語は、天然に関連する少なくとも１種の構成要素から取り出された（例えば、その元の環境から取り出された）材料を指す。「単離された」という用語は、組換えタンパク質への言及において使用される場合、タンパク質を産生した宿主細胞の培養培地から取り出されたタンパク質を指す。
【0023】
応答またはパラメーターの「刺激」は、目的のパラメーターを除いてそうでなければ同じ条件と比較した場合に、または代替的に別の条件と比較して、応答もしくはパラメーターが誘発されることおよび／または増強されることを含む（例えば、ＴＬＲアゴニストの非存在下と比較して、ＴＬＲアゴニストの存在下でのＴＬＲシグナル伝達の増加）。例えば、免疫応答の「刺激」は、応答の増加を意味する。測定されるパラメーターに応じて、増加は、５倍～５００倍以上、または５倍、１０倍、５０倍もしくは１００倍から５００倍、１，０００倍、５，０００倍もしくは１０，０００倍であり得る。
【0024】
本明細書において使用される場合、「免疫化」という用語は、抗原に対する哺乳動物対象の反応を増加させるプロセス、したがって、感染症に抵抗もしくはそれを克服する、および／または疾患に抵抗するその能力を改善するプロセスを指す。
【0025】
本明細書において使用される「ワクチン接種」という用語は、哺乳動物対象の身体へのワクチンの導入を指す。
【0026】
「アジュバント」は、抗原を含む組成物に添加された場合に、曝露の際に哺乳動物レシピエントにおける抗原に対する免疫応答を増強または強化する物質を指す。
【0027】
Ｉ．免疫原性組成物およびキット
本開示は、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する免疫応答を刺激するための免疫原性組成物であって、ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原およびトール様受容体９（ＴＬＲ９）アゴニストを含み、ＴＬＲ９アゴニストが、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧまたはシトシン－リン酸－グアノシンとも称される）モチーフを含む８～３５ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドであり、ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、ヒト対象におけるｇＥ抗原に対する免疫応答を刺激するために有効な量で免疫原性組成物中に存在する、免疫原性組成物に関する。いくつかの実施形態において、免疫原性組成物は、ＶＺＶ ｇＥ抗原が吸着されたアルミニウム塩アジュバントをさらに含む。いくつかの好ましい実施形態において、本開示は、ＶＺＶに対する細胞媒介免疫を増加させるための免疫原性組成物に関する。
本開示は、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する免疫応答を刺激するための免疫原性組成物であって、ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原およびトール様受容体９（ＴＬＲ９）アゴニストを含み、ＴＬＲ９アゴニストが、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧまたはシトシン－リン酸－グアノシンとも称される）モチーフを含む８～３５ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドであり、ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、ヒト対象におけるｇＥ抗原に対する免疫応答を刺激するために有効な量で免疫原性組成物中に存在する、免疫原性組成物に関する。いくつかの実施形態において、免疫原性組成物は、ＶＺＶ ｇＥ抗原が吸着されたアルミニウム塩アジュバントをさらに含む。いくつかの好ましい実施形態において、本開示は、ＶＺＶに対する細胞媒介免疫を増加させるための免疫原性組成物に関する。
【0028】
特に、本開示は、ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；ｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原；およびｉｉｉ）少なくとも１つの賦形剤を含む免疫原性組成物であって、ｇＥ抗原が、哺乳動物細胞において産生される組換えタンパク質であり、約２５μｇ～約１５０μｇの量で免疫原性組成物中に存在し、オリゴヌクレオチドが、約７５０μｇ～約６０００μｇの量で免疫原性組成物中に存在し、少なくとも１つの賦形剤が、薬学的に許容される緩衝剤を含む、免疫原性組成物に関する。
【0029】
例示的な実施形態において、免疫原性組成物は、ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；ｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原；およびｉｉｉ）少なくとも１つの賦形剤を含み、ｇＥ抗原は、哺乳動物細胞において産生される組換えタンパク質であり、約１００μｇの量で免疫原性組成物中に存在し、オリゴヌクレオチドは、約３０００μｇまたは約６０００μｇの量で免疫原性組成物中に存在し、少なくとも１つの賦形剤は、薬学的に許容される緩衝剤を含む。
【0030】
Ａ．オリゴヌクレオチドトール様受容体９（ＴＬＲ９）アゴニスト
トール様受容体（ＴＬＲ）は、樹状細胞および他の自然免疫細胞中ならびにその上で発現され、侵入する病原体の存在に対する応答を刺激するための最も重要な受容体の１つである。ヒトは、構造が類似しているが、ウイルスまたは細菌の異なる部分を認識する、複数の種類のＴＬＲを有する。特異的ＴＬＲを活性化することによって、適応応答を増強するために利用され得る特異的な種類の自然免疫応答を刺激および制御することが可能である。
トール様受容体（ＴＬＲ）は、樹状細胞および他の自然免疫細胞中ならびにその上で発現され、侵入する病原体の存在に対する応答を刺激するための最も重要な受容体の１つである。ヒトは、構造が類似しているが、ウイルスまたは細菌の異なる部分を認識する、複数の種類のＴＬＲを有する。特異的ＴＬＲを活性化することによって、適応応答を増強するために利用され得る特異的な種類の自然免疫応答を刺激および制御することが可能である。
【0031】
ＴＬＲ９（ＣＤ２８９）は、微生物ＤＮＡ中で見出される非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）モチーフを認識し、これは、合成ＣｐＧ含有オリゴデオキシヌクレオチド（ＣｐＧ－ＯＤＮ）を使用して模倣することができる。ＣｐＧ－ＯＤＮは、抗体産生を増強すること、およびＴヘルパー１（Ｔｈ１）細胞応答を刺激することが公知である（Ｃｏｆｆｍａｎら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、３３巻：４９２～５０３頁、２０１０年）。構造および生物学的機能に基づいて、ＣｐＧ－ＯＤＮは、３つの一般的なクラス：ＣｐＧ－Ａ、ＣｐＧ－ＢおよびＣｐＧ－Ｃに分けられている（Ｃａｍｐｂｅｌｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、１４９４巻：１５～２７頁、２０１７年）。Ｂ細胞活性化の程度は、Ｂ細胞活性化が、弱いＣｐＧ－Ａ ＯＤＮ、良好なＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮ、および強いＣｐＧ－Ｂ ＯＤＮのクラスの間で変わる。本開示のオリゴヌクレオチドＴＬＲ９アゴニストは、好ましくは、良好なＢ細胞活性化因子（ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮ）、またはより好ましくは強いＢ細胞活性化因子（ＣｐＧ－Ｂ ＯＤＮ）である。
【0032】
最適なオリゴヌクレオチドＴＬＲ９アゴニストは、多くの場合、一般式：５’－プリン－プリン－ＣＧ－ピリミジン－ピリミジン－３’、または５’－プリン－プリン－ＣＧ－ピリミジン－ピリミジン－ＣＧ－３’に従う回文配列を含有する（米国特許第６，５８９，９４０号）。ＴＬＲ９アゴニズムはまた、ある特定の非回文ＣｐＧ富化ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドにより観察されるが、ヌクレオチド配列中の変化によって影響を受ける場合がある。加えて、ＴＬＲ９アゴニズムは、ＣｐＧジヌクレオチド内のシトシンのメチル化によって無効化される。したがって、いくつかの実施形態において、ＴＬＲ９アゴニストは、配列５’－ＡＡＣＧＴＴＣＧ－３’を含む８～３５ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ヌクレオチド長よりも長く、オリゴヌクレオチドは、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、または２４ヌクレオチド長未満である。いくつかの実施形態において、ＴＬＲ９アゴニストは、配列５’－ＡＡＣＧＴＴＣＧＡＧ－３’（配列番号３）を含む１０～３５ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ヌクレオチド長よりも長く、オリゴヌクレオチドは、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、または２４ヌクレオチド長未満である。
【0033】
Ｄｙｎａｖａｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ）の研究者は、種にわたる共投与抗原に対する免疫応答を実質的に増強することができる特異的配列を含む、２２塩基長のホスホロチオエート連結オリゴデオキシヌクレオチドのＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバントを特定した（Ｃａｍｐｂｅｌｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、１４９４巻：１５～２７頁、２０１７年）。ＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバント（５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’、配列番号１として記載される）を、インビトロおよびインビボの免疫刺激活性についてのオリゴヌクレオチドの広範なパネルのスクリーニング後に選択した。ＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバントは、マウス、ウサギ、イヌ、ヒヒ、カニクイザルおよびヒトにおいて活性なＣｐＧ－Ｂ ＯＤＮである。そのため、いくつかの好ましい実施形態において、ＴＬＲ９アゴニストは、配列番号１の配列を含む、２２～３５ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドである。
【0034】
例示的なオリゴヌクレオチドＴＬＲ９アゴニストであるＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバントは、ＣｐＧ－ＯＤＮであるが、本開示は、完全なＤＮＡ分子に限定されない。すなわち、いくつかの実施形態において、ＴＬＲ９アゴニストは、ＣｐＧおよび回文配列がデオキシリボ核酸であり、これらの領域外の１つまたは複数の核酸がリボ核酸である、ＤＮＡ／ＲＮＡキメラ分子である。いくつかの実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、直鎖状である。他の実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、環状であるか、またはヘアピンループを含む。ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１本鎖または２本鎖であり得る。
【0035】
いくつかの実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、修飾を含有していてもよい。修飾としては、限定されるものではないが、３’ＯＨまたは５’ＯＨ基の修飾、ヌクレオチド塩基の修飾、糖構成要素の修飾、およびリン酸基の修飾が挙げられる。修飾された塩基は、修飾された塩基がワトソン・クリック塩基対形成によるその天然相補体に対して同じ特異性を維持している限り（例えば、回文部分は依然として自己相補性である）、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの回文配列に含まれていてもよい。いくつかの実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、非正準塩基を含む。いくつかの実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、修飾ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、修飾ヌクレオシドは、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン、２’－デオキシ－６－チオグアノシン、アラビノグアノシン、２’－デオキシ－２’置換－アラビノグアノシン、および２’－Ｏ－置換－アラビノグアノシンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＴＬＲ９アゴニストは、配列５’－ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣＧ１－３’（配列番号２）を含むオリゴヌクレオチドであり、ここで、Ｇ１は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシンである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、配列５’－ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣＧ１－Ｘ－Ｇ１ＣＴＴＧ１ＣＡＡＧ１ＣＴ－５’を含み、ここで、Ｇ１は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシンであり、Ｘは、グリセロールである（５’－配列番号２－３’－Ｘ－３’－配列番号２－５’）。
【0036】
ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、リン酸基の修飾を含有していてもよい。例えば、ホスホジエステル連結に加えて、リン酸修飾としては、限定されるものではないが、メチルホスホネート、ホスホロチオエート、ホスホルアミデート（架橋または非架橋）、ホスホトリエステル、およびホスホロジチオエートが挙げられ、任意の組合せで使用されてもよい。また、他の非リン酸連結が使用されてもよい。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート骨格のみを含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホジエステル骨格のみを含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、リン酸骨格中にリン酸連結の組合せ、例えば、ホスホジエステルおよびホスホロチオエート連結の組合せを含む。ホスホロチオエート骨格を有するオリゴヌクレオチドは、ホスホジエステル骨格を有するものよりも免疫原性が高くあり得、宿主への注射後に分解に対してより抵抗性であると思われる（Ｂｒａｕｎら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１４１巻：２０８４～２０８９頁、１９８８年；およびＬａｔｉｍｅｒら、Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、３２巻：１０５７～１０６４頁、１９９５年）。本開示のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つ、２つ、または３つのヌクレオチド間ホスホロチオエートエステル連結を含む。いくつかの実施形態において、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチド分子が、少なくとも１種の賦形剤を含む医薬組成物中に存在する場合、ホスホロチオエートエステル連結の両方の立体異性体が、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチド分子に存在する。いくつかの実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間連結のすべてが、ホスホロチオエート連結であるか、または前記の別の方法で、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート骨格を有する。
【0037】
例示的な実施形態において１．０ｍｌ用量である免疫原性組成物の単位用量は、約７５０μｇ～約６０００μｇのＣｐＧ オリゴヌクレオチド、好ましくは、約３０００μｇまたは約６０００μｇのＣｐＧ オリゴヌクレオチドを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、１．０ｍｌ用量の免疫原性組成物は、約７５０、１０００、１２５０または１５００μｇ以上のＣｐＧ オリゴヌクレオチド、および約６０００、５０００、４０００、または３０００μｇ以下のＣｐＧ オリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、１．０ｍｌ用量の免疫原性組成物は、約７５０μｇ、１５００μｇ、３０００μｇ、または６０００μｇのＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、１．０ｍｌ用量の免疫原性組成物は、約３０００μｇのＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、１．０ｍｌ用量の免疫原性組成物は、約６０００μｇのＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。
【0038】
本明細書に記載されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、他に指示されない限り、それらの薬学的に許容される塩の形態である。例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、亜鉛塩、Ｎ－Ｍｅ－Ｄ－グルカミン、Ｎ－［１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド、コリン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、ｔ－ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。いくつかの実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アンモニウム、ナトリウム、リチウムまたはカリウムの塩の形態である。１つの好ましい実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ナトリウム塩の形態である。
【0039】
Ｂ．水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原
本開示の免疫原性組成物のＶＺＶ ｇＥ抗原は、ｇＥまたはその断片を含む。好ましい実施形態において、ｇＥ抗原は、ＶＺＶ反応性抗体によって認識され、および／またはｇＥのペプチド断片は、ＶＺＶ反応性Ｔ細胞によって認識される。いくつかの実施形態において、ｇＥ抗原は、組換えタンパク質であるが、他の実施形態において、ｇＥ抗原は、ＶＺＶビリオンから精製されている。いくつかの好ましい実施形態において、ｇＥ抗原は、単離された抗原である。いくつかの実施形態において、ｇＥ抗原は、融合タンパク質ではない。いくつかの好ましい実施形態において、本開示の免疫原性組成物のｇＥ抗原は、弱毒生ＶＺＶまたは全不活化ＶＺＶの一部ではない。
本開示の免疫原性組成物のＶＺＶ ｇＥ抗原は、ｇＥまたはその断片を含む。好ましい実施形態において、ｇＥ抗原は、ＶＺＶ反応性抗体によって認識され、および／またはｇＥのペプチド断片は、ＶＺＶ反応性Ｔ細胞によって認識される。いくつかの実施形態において、ｇＥ抗原は、組換えタンパク質であるが、他の実施形態において、ｇＥ抗原は、ＶＺＶビリオンから精製されている。いくつかの好ましい実施形態において、ｇＥ抗原は、単離された抗原である。いくつかの実施形態において、ｇＥ抗原は、融合タンパク質ではない。いくつかの好ましい実施形態において、本開示の免疫原性組成物のｇＥ抗原は、弱毒生ＶＺＶまたは全不活化ＶＺＶの一部ではない。
【0040】
いくつかの実施形態において、ＶＺＶ ｇＥ抗原は、全長ＶＺＶ ｇＥ抗原の膜貫通ドメインおよびビリオン内ドメインを欠く切断型組換えタンパク質である。いくつかの実施形態において、組換えタンパク質は、哺乳動物細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において産生される。代表的なｇＥのアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ番号ＡＱＴ３４１２０．１として記載されている。いくつかの実施形態において、ｇＥ抗原は、ＧｅｎＢａｎｋ番号ＡＱＴ３４１２０．１の残基３９～５８５からのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
【0041】
いくつかの実施形態において、ｇＥのアミノ酸配列は、配列番号４として記載されている。
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YEPYYHSDHA ESSWVNRGES SRKAYDHNSP YIWPRNDYDG FLENAHEHHG
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NAPQCLSHMN SGCTFTSPHL AQRVASTVYQ NCEHADNYTA YCLGISHMEP
SFGLILHDGG TTLKFVDTPE SLSGLYVFVV YFNGHVEAVA YTVVSTVDHF
VNAIEERGFP PTAGQPPATT KPKEITPVNP GTSPLIRYAA WTGGLA
いくつかの実施形態において、ｇＥ抗原は、配列番号４のアミノ酸配列、または配列番号４と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
MGTVNKPVVG VLMGFGIITG TLRITNPVRA SVLRYDDFHI DEDKLDTNSV
YEPYYHSDHA ESSWVNRGES SRKAYDHNSP YIWPRNDYDG FLENAHEHHG
VYNQGRGIDS GERLMQPTQM SAQEDLGDDT GIHVIPTLNG DDRHKIVNVD
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いくつかの実施形態において、ｇＥ抗原は、配列番号４のアミノ酸配列、または配列番号４と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
【0042】
いくつかの実施形態において、ｇＥのアミノ酸配列は、配列番号５として記載されている。
MGTVNKPVVG VLMGFGIITG TLRITNPVRA SVLRYDDFHT DEDKLDTNSV
YEPYYHSDHA ESSWVNRGES SRKAYDHNSP YIWPRNDYDG FLENAHEHHG
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VNAIEERGFP PTAGQPPATT KPKEITPVNP GTSPLLR
いくつかの実施形態において、ｇＥ抗原は、配列番号５のアミノ酸配列、または配列番号５と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
MGTVNKPVVG VLMGFGIITG TLRITNPVRA SVLRYDDFHT DEDKLDTNSV
YEPYYHSDHA ESSWVNRGES SRKAYDHNSP YIWPRNDYDG FLENAHEHHG
VYNQGRGIDS GERLMQPTQM SAQEDLGDDT GIHVIPTLNG DDRHKIVNVD
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SFGLILHDGG TTLKFVDTPE SLSGLYVFVV YFNGHVEAVA YTVVSTVDHF
VNAIEERGFP PTAGQPPATT KPKEITPVNP GTSPLLR
いくつかの実施形態において、ｇＥ抗原は、配列番号５のアミノ酸配列、または配列番号５と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
【0043】
いくつかの実施形態において、ｇＥのアミノ酸配列は、切断型ｇＥに対応する（米国特許出願公開第２０２１／０１８７０９９号を参照されたい）。いくつかの実施形態において、ｇＥのアミノ酸配列は、配列番号６：
MGTVNKPVVG VLMGFGIITG TLRITNPVRA SVLRYDDFHX DEDKLDTNSV
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VNAIEERGFP PTAGQPPATT KPKEIXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXX
に記載され、ここで、
４０位のＸは、ＩまたはＴであり、
５２６～５４６位のいずれか１つのＸは、存在するか、または欠落しており、
５２６位のＸは、存在する場合、Ｔであり、
５２７位のＸは、存在する場合、Ｐであり、
５２８位のＸは、存在する場合、Ｖであり、
５２９位のＸは、存在する場合、Ｎであり、
５３０位のＸは、存在する場合、Ｐであり、
５３１位のＸは、存在する場合、Ｇであり、
５３２位のＸは、存在する場合、Ｔであり、
５３３位のＸは、存在する場合、Ｓであり、
５３４位のＸは、存在する場合、Ｐであり、
５３５位のＸは、存在する場合、Ｌであり、
５３６位のＸは、存在する場合、ＩまたはＬであり、
５３７位のＸは、存在する場合、Ｒであり、
５３８位のＸは、存在する場合、Ｙであり、
５３９位のＸは、存在する場合、Ａであり、
５４０位のＸは、存在する場合、Ａであり、
５４１位のＸは、存在する場合、Ｗであり、
５４２位のＸは、存在する場合、Ｔであり、
５４３位のＸは、存在する場合、Ｇであり、
５４４位のＸは、存在する場合、Ｇであり、
５４５位のＸは、存在する場合、Ｌであり、
５４６位のＸは、存在する場合、Ａであり、
その結果、配列番号６のアミノ酸配列は、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５または５４６アミノ酸長である。いくつかの実施形態において、ｇＥ抗原は、配列番号６のアミノ酸配列、または配列番号６と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
MGTVNKPVVG VLMGFGIITG TLRITNPVRA SVLRYDDFHX DEDKLDTNSV
YEPYYHSDHA ESSWVNRGES SRKAYDHNSP YIWPRNDYDG FLENAHEHHG
VYNQGRGIDS GERLMQPTQM SAQEDLGDDT GIHVIPTLNG DDRHKIVNVD
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VNAIEERGFP PTAGQPPATT KPKEIXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXX
に記載され、ここで、
４０位のＸは、ＩまたはＴであり、
５２６～５４６位のいずれか１つのＸは、存在するか、または欠落しており、
５２６位のＸは、存在する場合、Ｔであり、
５２７位のＸは、存在する場合、Ｐであり、
５２８位のＸは、存在する場合、Ｖであり、
５２９位のＸは、存在する場合、Ｎであり、
５３０位のＸは、存在する場合、Ｐであり、
５３１位のＸは、存在する場合、Ｇであり、
５３２位のＸは、存在する場合、Ｔであり、
５３３位のＸは、存在する場合、Ｓであり、
５３４位のＸは、存在する場合、Ｐであり、
５３５位のＸは、存在する場合、Ｌであり、
５３６位のＸは、存在する場合、ＩまたはＬであり、
５３７位のＸは、存在する場合、Ｒであり、
５３８位のＸは、存在する場合、Ｙであり、
５３９位のＸは、存在する場合、Ａであり、
５４０位のＸは、存在する場合、Ａであり、
５４１位のＸは、存在する場合、Ｗであり、
５４２位のＸは、存在する場合、Ｔであり、
５４３位のＸは、存在する場合、Ｇであり、
５４４位のＸは、存在する場合、Ｇであり、
５４５位のＸは、存在する場合、Ｌであり、
５４６位のＸは、存在する場合、Ａであり、
その結果、配列番号６のアミノ酸配列は、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５または５４６アミノ酸長である。いくつかの実施形態において、ｇＥ抗原は、配列番号６のアミノ酸配列、または配列番号６と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
【0044】
例示的な実施形態において１．０ｍｌ用量である免疫原性組成物の単位用量は、約１５μｇ～約１５０μｇのｇＥ抗原、好ましくは、約２５μｇ～約１２５μｇのｇＥ抗原、好ましくは、約８０～約１２０μｇのｇＥ抗原、または約１００μｇのｇＥ抗原を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、１．０ｍｌ単位用量の免疫原性組成物は、約２５μｇ、約５０μｇ、約７５μｇ、約１００μｇ、約１２５μｇまたは約１５０μｇのｇＥ抗原を含んでいてもよい。
【0045】
Ｃ．追加の構成要素
本開示の免疫原性組成物は、１種または複数の追加の構成要素、例えば、１種または複数の賦形剤、別のアジュバントおよび／または追加の抗原を含んでいてもよい。
本開示の免疫原性組成物は、１種または複数の追加の構成要素、例えば、１種または複数の賦形剤、別のアジュバントおよび／または追加の抗原を含んでいてもよい。
【0046】
１．賦形剤
本開示の薬学的に許容される賦形剤としては、例えば、溶媒、増量剤、緩衝化剤、浸透圧調整剤、および保存剤が挙げられる（Ｐｒａｍａｎｉｃｋら、Ｐｈａｒｍａ Ｔｉｍｅｓ、４５巻：６５～７７頁、２０１３年）。いくつかの実施形態において、免疫原性組成物は、溶媒、増量剤、緩衝化剤、および浸透圧調整剤の１種または複数として機能する賦形剤を含んでいてもよい（例えば、食塩水中の塩化ナトリウムは、水性媒体および浸透圧調整剤の両方としての機能を果たし得る）。
本開示の薬学的に許容される賦形剤としては、例えば、溶媒、増量剤、緩衝化剤、浸透圧調整剤、および保存剤が挙げられる（Ｐｒａｍａｎｉｃｋら、Ｐｈａｒｍａ Ｔｉｍｅｓ、４５巻：６５～７７頁、２０１３年）。いくつかの実施形態において、免疫原性組成物は、溶媒、増量剤、緩衝化剤、および浸透圧調整剤の１種または複数として機能する賦形剤を含んでいてもよい（例えば、食塩水中の塩化ナトリウムは、水性媒体および浸透圧調整剤の両方としての機能を果たし得る）。
【0047】
いくつかの実施形態において、免疫原性組成物は、溶媒として水性媒体を含む。好適な媒体としては、例えば、滅菌水、食塩水溶液、リン酸緩衝食塩水、およびリンゲル液が挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物は、等張である。
【0048】
免疫原性組成物は、緩衝化剤を含んでいてもよい。緩衝化剤は、ｐＨを制御して、処理、貯蔵、および任意選択で再構成の間の活性薬剤の分解を阻害する。好適な緩衝剤としては、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、硫酸塩またはＴｒｉｓを含む塩が挙げられる。好ましい実施形態において、緩衝剤は、リン酸塩含有緩衝剤ではない。いくつかの好ましい実施形態において、緩衝剤は、Ｔｒｉｓ緩衝剤である。他の好適な緩衝剤としては、例えば、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、およびリジンなどのアミノ酸が挙げられる。緩衝化剤は、塩酸または水酸化ナトリウムをさらに含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、緩衝化剤は、６～９の範囲内で組成物のｐＨを維持する。いくつかの実施形態において、ｐＨは、６、７、または８より高い（下限）。いくつかの実施形態において、ｐＨは、９、８、または７未満である（上限）。すなわち、ｐＨは、下限が上限未満である約６～９の範囲である。いくつかの実施形態において、ｐＨは、約６．５、約７．０または約７．５である。
【0049】
免疫原性組成物は、浸透圧調整剤を含んでいてもよい。好適な浸透圧調整剤としては、例えば、デキストロース、グリセロール、塩化ナトリウム、グリセリン、およびマンニトールが挙げられる。
【0050】
免疫原性組成物は、増量剤を含んでいてもよい。増量剤は、医薬組成物が投与前に凍結乾燥される場合に特に有用である。いくつかの実施形態において、増量剤は、凍結もしくは噴霧乾燥の間および／または貯蔵の間に、活性薬剤の安定化およびその分解の防止に役立つ保護剤である。好適な増量剤は、糖（単糖、二糖および多糖）、例えば、スクロース、ラクトース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、およびラフィノースである。
【0051】
免疫原性組成物は、保存剤を含んでいてもよい。好適な保存剤としては、例えば、抗酸化剤および抗菌剤が挙げられる。しかしながら、好ましい実施形態において、免疫原性組成物は、無菌条件下で調製され、単回使用容器中にあり、そのため、保存剤の包含は必要とされない。
【0052】
２．追加のアジュバント
アジュバントは、当技術分野において公知であり、限定されるものではないが、ミョウバン（アルミニウム塩）、水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、リポソーム、および微小粒子、例えば、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコシド）微小粒子が挙げられる（Ｓｈａｈら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、１４９４巻：１～１４頁、２０１７年）。いくつかの実施形態において、免疫原性組成物は、ｇＥ抗原が吸着されたアルミニウム塩アジュバントをさらに含む。いくつかの実施形態において、アルミニウム塩アジュバントは、アモルファスヒドロキシリン酸アルミニウム硫酸塩、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウムおよび硫酸アルミニウムカリウムからなる群の１種または複数を含む。いくつかの実施形態において、アルミニウム塩アジュバントは、水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウムの一方または両方を含む。いくつかの実施形態において、アルミニウム塩アジュバントは、水酸化アルミニウムからなる。
アジュバントは、当技術分野において公知であり、限定されるものではないが、ミョウバン（アルミニウム塩）、水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、リポソーム、および微小粒子、例えば、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコシド）微小粒子が挙げられる（Ｓｈａｈら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、１４９４巻：１～１４頁、２０１７年）。いくつかの実施形態において、免疫原性組成物は、ｇＥ抗原が吸着されたアルミニウム塩アジュバントをさらに含む。いくつかの実施形態において、アルミニウム塩アジュバントは、アモルファスヒドロキシリン酸アルミニウム硫酸塩、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウムおよび硫酸アルミニウムカリウムからなる群の１種または複数を含む。いくつかの実施形態において、アルミニウム塩アジュバントは、水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウムの一方または両方を含む。いくつかの実施形態において、アルミニウム塩アジュバントは、水酸化アルミニウムからなる。
【0053】
いくつかの実施形態において、例示的な実施形態において１．０ｍｌ用量の免疫原性組成物である単位用量は、約０．２５～約１．２５ｍｇのＡｌ３＋、好ましくは、約０．５０～約１．００ｍｇのＡｌ３＋を含む。いくつかの実施形態において、免疫原性組成物は、約０．５０ｍｇ、約０．７５ｍｇまたは約１．００ｍｇのＡｌ３＋、好ましくは、約０．７５ｍｇのＡｌ３＋を含む。
【0054】
他の実施形態において、免疫原性組成物は、追加のアジュバントをさらに含む。追加の好適なアジュバントとしては、限定されるものではないが、水中スクアレンエマルジョン（例えば、ＭＦ５９またはＡＳ０３）、ＴＬＲ３アゴニスト（例えば、ポリ－ＩＣまたはポリ－ＩＣＬＣ）、ＴＬＲ５アゴニスト（細菌フラジェリン）、ならびにＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニスト（イミダゾキノリン誘導体、例えば、イミキモドおよびレシキモド）が挙げられる（Ｃｏｆｆｍａｎら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、３３巻：４９２～５０３頁、２０１０年）。獣医学的使用のため、および非ヒト動物における抗体の産生のために、フロイントアジュバント（完全および不完全の両方）の分裂促進構成要素を使用することができる。しかしながら、好ましい実施形態において、免疫原性組成物は、サポニン、ＴＬＲ４アゴニストおよびリポソームの１種または複数を含まない。いくつかの好ましい実施形態において、免疫原性組成物は、ＱＳ２１、３－Ｏ－脱アシル化モノホスホリルリピドＡ（３Ｄ－ＭＰＬ１）、ジオレオイルホスファチジルコリンおよび／またはコレステロールの１種または複数を含まない。
【0055】
Ｄ．キット
本開示は、ｉ）ＶＺＶ ｇＥ抗原、およびＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む免疫原性組成物；ならびにｉｉ）免疫原性組成物を投与して、それを必要とするヒト対象におけるｇＥ抗原に対する免疫応答を刺激するための使用説明書のセットを含むキットも提供する。加えて、本開示は、ｉ）ＶＺＶ ｇＥ抗原を含む第１の組成物、（ｉｉ）ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む第２の組成物、ｉｉｉ）第１の組成物を第２の組成物と混合して、免疫原性組成物を調製するための使用説明書、および任意選択でｉｖ）免疫原性組成物を投与して、それを必要とするヒト対象におけるｇＥ抗原に対する免疫応答を刺激するための使用説明書のさらなるセットを含むキットを提供する。いくつかの好ましい実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む。いくつかの好ましい実施形態において、ｇＥ抗原に対する免疫応答を刺激することは、ヒト対象におけるＶＺＶに対する細胞媒介免疫を増加させることを含む。
本開示は、ｉ）ＶＺＶ ｇＥ抗原、およびＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む免疫原性組成物；ならびにｉｉ）免疫原性組成物を投与して、それを必要とするヒト対象におけるｇＥ抗原に対する免疫応答を刺激するための使用説明書のセットを含むキットも提供する。加えて、本開示は、ｉ）ＶＺＶ ｇＥ抗原を含む第１の組成物、（ｉｉ）ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む第２の組成物、ｉｉｉ）第１の組成物を第２の組成物と混合して、免疫原性組成物を調製するための使用説明書、および任意選択でｉｖ）免疫原性組成物を投与して、それを必要とするヒト対象におけるｇＥ抗原に対する免疫応答を刺激するための使用説明書のさらなるセットを含むキットを提供する。いくつかの好ましい実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む。いくつかの好ましい実施形態において、ｇＥ抗原に対する免疫応答を刺激することは、ヒト対象におけるＶＺＶに対する細胞媒介免疫を増加させることを含む。
【0056】
またさらなる好ましい実施形態において、本開示は、ｉ）ＶＺＶ ｇＥ抗原を含む第１の組成物；ｉｉ）ＣｐＧ オリゴヌクレオチドを含む第２の組成物；ｉｉｉ）アルミニウム塩アジュバントを含む第３の組成物、ｉｖ）第１、第２および第３の組成物から免疫原性組成物を調製するための使用説明書；ならびに任意選択でｖ）免疫原性組成物を投与して、それを必要とするヒト対象におけるｇＥ抗原に対する免疫応答を刺激するための使用説明書のさらなるセットを含むキットを提供する。いくつかの好ましい実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む。いくつかの好ましい実施形態において、ｇＥ抗原に対する免疫応答を刺激することは、ヒト対象におけるＶＺＶに対する細胞媒介免疫を増加させることを含む。
【0057】
キットは、適切に包装された免疫原性組成物を含んでいてもよい。例えば、免疫原性組成物が凍結乾燥粉末である場合、粉末が弾力性の栓を通して注射液体（例えば、滅菌水、食塩水など）によって容易に再懸濁され得るように、弾力性の栓を備えたバイアルが通常使用される。いくつかの実施形態において、キットは、投与のためのデバイス（例えば、注射器および針）を含む。免疫原性組成物の使用に関する使用説明書は、一般に、意図される使用の方法のための投薬量、スケジュールおよび投与の経路についての情報を含む。いくつかの実施形態において、免疫原性組成物は、例えばヒト対象におけるＶＺＶに対する細胞媒介免疫を増加させるための、ＶＺＶに対する免疫応答を刺激するためのものである。
【0058】
ＩＩ．使用の方法
本開示は、ＶＺＶに対する免疫応答を刺激するための方法であって、ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原、およびＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む免疫原性組成物を、ヒト対象におけるｇＥ抗原に対する免疫応答を刺激するために、ヒト対象に投与することを含む方法に関する。好ましい実施形態において、免疫原性組成物は、筋肉内注射によって、任意選択で約１．０ｍＬの体積（例えば、単位用量）で投与されるべきである。いくつかの実施形態において、筋肉内注射は、それを必要とするヒト対象の上腕の三角筋に対してである。
本開示は、ＶＺＶに対する免疫応答を刺激するための方法であって、ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原、およびＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む免疫原性組成物を、ヒト対象におけるｇＥ抗原に対する免疫応答を刺激するために、ヒト対象に投与することを含む方法に関する。好ましい実施形態において、免疫原性組成物は、筋肉内注射によって、任意選択で約１．０ｍＬの体積（例えば、単位用量）で投与されるべきである。いくつかの実施形態において、筋肉内注射は、それを必要とするヒト対象の上腕の三角筋に対してである。
【0059】
免疫応答を刺激することとは、免疫応答を増加させることを意味し、これは、デノボ免疫応答を誘発すること（例えば、初回ワクチン接種レジメンの結果として）、または既存の免疫応答を増強すること（例えば、ブースターワクチン接種レジメンの結果として）から生じ得る。いくつかの実施形態において、免疫応答を刺激することには、限定されるものではないが、サイトカイン産生を刺激すること、Ｂリンパ球増殖を刺激すること、抗体産生を刺激すること、インターフェロン経路関連遺伝子発現を刺激すること、化学誘引物質関連遺伝子発現を刺激すること、および形質細胞様樹状細胞の成熟を刺激することからなる群の１つまたは複数が含まれる。
【0060】
いくつかの好ましい実施形態において、本開示の方法は、免疫原性組成物の投与前の対象におけるＶＺＶに対する細胞媒介免疫と比べて、対象におけるＶＺＶに対する細胞媒介免疫を増加させるために好適である。いくつかの実施形態において、ＶＺＶに対する細胞媒介免疫の増加は、ｇＥ抗原反応性活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞の頻度の増加を含み、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞は、インターロイキン－２、インターフェロン－ガンマ、腫瘍壊死因子－アルファおよびＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４）から選択される２種以上の活性化マーカーを発現する。いくつかの実施形態において、細胞媒介免疫は、フローサイトメトリーによって測定される。いくつかの実施形態において、ｇＥ抗原反応性活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞は、対象の末梢血単核細胞中に存在する。
【0061】
いくつかの好ましい実施形態において、本開示の方法は、対象におけるＶＺＶに対する細胞媒介免疫、および対象におけるＶＺＶに対する体液性免疫の両方を増加させるために好適である。いくつかの実施形態において、免疫原性組成物の投与は、免疫原性組成物の投与前の対象におけるＶＺＶに対する体液性免疫と比べて、対象におけるＶＺＶに対する体液性免疫の増加をもたらす。いくつかの実施形態において、ＶＺＶに対する体液性免疫の増加は、ｇＥ抗原反応性ＩｇＧの濃度の増加を含む。いくつかの実施形態において、ｇＥ抗原反応性ＩｇＧは、ＥＬＩＳＡによって測定される。いくつかの実施形態において、ＶＺＶに対する体液性免疫の増加は、ＶＺＶ反応性抗体の濃度の増加を含む。いくつかの実施形態において、ＶＺＶ反応性抗体の濃度の増加は、ｇＥおよび／またはＶＺＶ中和抗体の濃度の増加を含む。
【0062】
ヒト対象は、典型的には、１８歳以上である。いくつかの実施形態において、ヒト対象は、健康な男性または女性の成人である。いくつかの実施形態において、ヒト対象は、５０歳以上である。いくつかの実施形態において、ヒト対象は、５０～６９歳である。いくつかの実施形態において、ヒト対象は、潜伏ＶＺＶ感染を有すると疑われている。いくつかの実施形態において、ヒト対象は、免疫原性組成物の投与前に、小児（１２歳以下）、青年（１３～１７歳）または若年成人（１８～２５歳）の時に、水痘に罹患した。他の実施形態において、ヒト対象は、ＶＺＶに感染していないか、またはＶＺＶに感染していたことが知られていない。いくつかの実施形態において、ヒト対象は、水痘または帯状疱疹に対して以前にワクチン接種されていなかった。いくつかの実施形態において、ヒト対象は、１８歳以上であり、公知の疾患または療法によって引き起こされる免疫不全または免疫抑制を患っている。
【0063】
本開示のいくつかの方法において、第１の用量および第２の用量の免疫原性組成物は、ヒト対象に投与され、第２の用量は、第１の用量の１か月～１年後に投与される。いくつかの実施形態において、第２の用量は、第１の用量の２か月～６か月後に投与される。いくつかの実施形態において、第２の用量は、第１の用量の約２か月後に投与される。例示的な実施形態において、それぞれの用量は、筋肉内注射によって、１ｍＬ用量を投与される。
【0064】
実施形態の列挙
１．それを必要とするヒト対象における水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する細胞媒介免疫を増加させる方法であって、
免疫原性組成物の投与前の対象におけるＶＺＶに対する細胞媒介免疫と比べて、ＶＺＶに対する細胞媒介免疫を増加させるために有効な量で免疫原性組成物中に存在する、ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；およびｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原を含む免疫原性組成物をヒト対象に投与することを含む、方法。
２．免疫原性組成物が、約２５μｇ～約１５０μｇのｇＥ抗原、および約７５０μｇ～約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含み、任意選択で、免疫原性組成物が、約５０μｇ～約１００μｇのｇＥ抗原、および約１５００μｇ～約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、実施形態１に記載の方法。
３．免疫原性組成物が、約２５μｇ、約５０μｇ、約７５μｇ、約１００μｇ、約１２５μｇまたは約１５０μｇのｇＥ抗原、および約７５０μｇ、約１５００μｇ、約３０００μｇまたは約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、実施形態１に記載の方法。
４．免疫原性組成物が、約１００μｇのｇＥ抗原、および約３０００μｇまたは６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、実施形態３に記載の方法。
５．それを必要とするヒト対象における水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する免疫応答を増加させる方法であって、
ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；およびｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原を含む免疫原性組成物をヒト対象に投与することを含み、免疫原性組成物が、約１００ｍｃｇのｇＥ抗原および約３０００ｍｃｇまたは約６０００ｍｃｇのオリゴヌクレオチドを含む、方法。
６．オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホロチオエート連結を含むか、またはすべてのヌクレオチド連結が、ホスホロチオエート連結である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７．オリゴヌクレオチドが、１本鎖オリゴデオキシヌクレオチドである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８．ｇＥ抗原が、全長ＶＺＶ ｇＥ抗原の膜貫通ドメインおよびビリオン内ドメインを欠く組換えタンパク質である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．組換えタンパク質が、哺乳動物細胞において産生される、実施形態８に記載の方法。
１０．免疫原性組成物が、アルミニウム塩アジュバントをさらに含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．アルミニウム塩アジュバントが、アモルファスヒドロキシリン酸アルミニウム硫酸塩、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウムおよび硫酸アルミニウムカリウムからなる群の１種または複数を含む、実施形態１０に記載の方法。
１２．アルミニウム塩アジュバントが、水酸化アルミニウムを含む、実施形態１０に記載の方法。
１３．免疫原性組成物が、約０．２５ｍｇ～約１．２５ｍｇのＡｌ３＋を含む、実施形態１０～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．免疫原性組成物が、約０．５０ｍｇ、約０．７５ｍｇまたは約１．００ｍｇのＡｌ３＋を含む、実施形態１０～１２のいずれか１つに記載の方法。
１５．免疫原性組成物が、約０．７５ｍｇのＡｌ３＋を含む、実施形態１４に記載の方法。
１６．免疫原性組成物が、サポニン、ＴＬＲ４アゴニストおよび／またはリポソームを含まない、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．免疫原性組成物が、ＱＳ２１、３－Ｏ－脱アシル化モノホスホリルリピドＡ（３Ｄ－ＭＰＬ１）、ジオレオイルホスファチジルコリンおよび／またはコレステロールを含まない、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１８．ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、１：１５～１：１２０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在し、任意選択で、ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、１：１５～１：６０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在する、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、１：１５、１：３０、１：６０、１：２０、１：４０、１：８０、１：３０、１：６０または１：１２０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在し、任意選択で、ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、１：３０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在し、任意選択で、ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、１：６０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在する、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
２０．オリゴヌクレオチドおよびＡｌ３＋が、８：１～２：１（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在し、任意選択で、オリゴヌクレオチドおよびＡｌ３＋が、８：１（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在し、任意選択で、オリゴヌクレオチドおよびＡｌ３＋が、４：１（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在する、実施形態１３～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．ヒト対象が、１８歳以上である、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．ヒト対象が、５０歳以上である、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２３．ヒト対象が、５０～６９歳である、実施形態２２に記載の方法。
２４．ヒト対象が、潜伏ＶＺＶ感染を有すると疑われている、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．ヒト対象が、水痘または帯状疱疹に対して以前にワクチン接種を受けていなかった、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．ヒト対象が、第１の用量および第２の用量の免疫原性組成物を受け、第２の用量が、第１の用量の１か月～１年後に投与される、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．第２の用量が、第１の用量の２か月～６か月後に投与され、任意選択で、第２の用量が、第１の用量の約２か月後に投与される、実施形態２６に記載の方法。
２８．免疫原性組成物が、筋肉内注射によって投与される、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．ＶＺＶに対する細胞媒介免疫の増加が、ｇＥ抗原反応性活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞の頻度の増加を含み、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞が、インターロイキン－２、インターフェロン－ガンマ、腫瘍壊死因子－アルファおよびＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４）から選択される２種以上の活性化マーカーを発現する、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．免疫原性組成物の投与が、免疫原性組成物の投与前の対象におけるＶＺＶに対する体液性免疫と比べて、対象におけるＶＺＶに対する体液性免疫の増加をもたらす、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．ＶＺＶに対する体液性免疫の増加が、ｇＥ抗原反応性ＩｇＧの濃度の増加を含む、実施形態３０に記載の方法。
３２．ＶＺＶに対する体液性免疫の増加が、ｇＥおよび／またはＶＺＶ中和抗体の濃度の増加を含む、実施形態３０または実施形態３１に記載の方法。
３３．細胞媒介免疫の増加および体液性免疫の増加が、第１の用量の免疫原性組成物の投与の約２か月後までに対象において誘発される、実施形態３０～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．細胞媒介免疫の増加および体液性免疫の増加が、第２の用量の免疫原性組成物の投与の約１か月後までに対象において誘発される、実施形態３０～３２のいずれか１つに記載の方法。
３５．細胞媒介免疫の増加および体液性免疫の増加が、第２の用量の免疫原性組成物の投与後少なくとも３か月間対象において維持される、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．免疫原性組成物の投与が、ｇＥ抗原を含む免疫原性組成物を受けていない対照対象のリスクと比べて、帯状疱疹を発生する対象のリスクを低減する、実施形態３０～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．免疫原性組成物の投与が、任意選択で、第２の用量の免疫原性組成物の投与後少なくとも３年の期間、帯状疱疹の発生から対象を予防する、実施形態３０～３５のいずれか１つに記載の方法。
３８．免疫原性組成物の投与が、任意選択で、第２の用量の免疫原性組成物の投与後少なくとも３年の期間、帯状疱疹後神経痛の発生から対象を予防する、実施形態３０～３５のいずれか１つに記載の方法。
３９．免疫原性組成物が、ｇＥ抗原およびＡＳ０１Ｂアジュバントを含む比較対照組成物と比べて、第１の用量および／または第２の用量の投与後７日（ワクチン接種の日およびその後６日）以内の１つまたは複数の応答型局所反応の発生のリスクの低減に関連する、実施形態３０～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．応答型局所反応が、通常の毎日の活動を妨げる痛みを含む、実施形態３９に記載の方法。
４１．免疫原性組成物が、ｇＥ抗原およびＡＳ０１Ｂアジュバントを含む比較対照組成物と比べて、第１の用量および／または第２の用量の投与後７日（ワクチン接種の日およびその後６日）以内の１つまたは複数の応答型全身反応の発生のリスクの低減に関連する、実施形態３０～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．応答型全身反応が、通常の毎日の活動を妨げる疲労、頭痛および／もしくは筋肉痛、ならびに／または３９℃を上回る発熱を含む、実施形態４１に記載の方法。
４３．免疫原性組成物が、ｇＥ抗原およびＡＳ０１Ｂアジュバントを含む比較対照組成物と比べて、第１の用量および／または第２の用量の投与後４２日（ワクチン接種の日およびその後４１日）以内のギランバレー症候群の発生のリスクの低減に関連する、実施形態３０～４２のいずれか１つに記載の方法。
４４．実施形態１～４３のいずれか１つに記載の方法における使用のための免疫原性組成物。
４５．ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；ｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原；およびｉｉｉ）少なくとも１つの賦形剤を含む免疫原性組成物であって、
ｇＥ抗原が、哺乳動物細胞において産生される組換えタンパク質であり、約２５μｇ～約１５０μｇの量で免疫原性組成物中に存在し、オリゴヌクレオチドが、約７５０μｇ～約６０００μｇの量で免疫原性組成物中に存在し、少なくとも１つの賦形剤が、薬学的に許容される緩衝剤を含む、免疫原性組成物。
４６．ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；ｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原；およびｉｉｉ）少なくとも１つの賦形剤を含む免疫原性組成物であって、
ｇＥ抗原が、哺乳動物細胞において産生される組換えタンパク質であり、約１００μｇの量で免疫原性組成物中に存在し、オリゴヌクレオチドが、約３０００μｇまたは約６０００μｇの量で免疫原性組成物中に存在し、少なくとも１つの賦形剤が、薬学的に許容される緩衝剤を含む、免疫原性組成物。
４７．水酸化アルミニウムアジュバントをさらに含み、免疫原性組成物が、約０．２５ｍｇ～約１．２５ｍｇのＡｌ３＋を含む、実施形態４５または実施形態４６に記載の免疫原性組成物。
４８．免疫原性組成物が、約０．７５ｍｇのＡｌ３＋を含む、実施形態４７に記載の免疫原性組成物。
４９．緩衝剤が、リン酸塩含有緩衝剤ではない、実施形態４５～４８のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
５０．緩衝剤が、Ｔｒｉｓ緩衝剤である、実施形態４５～４８のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
１．それを必要とするヒト対象における水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する細胞媒介免疫を増加させる方法であって、
免疫原性組成物の投与前の対象におけるＶＺＶに対する細胞媒介免疫と比べて、ＶＺＶに対する細胞媒介免疫を増加させるために有効な量で免疫原性組成物中に存在する、ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；およびｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原を含む免疫原性組成物をヒト対象に投与することを含む、方法。
２．免疫原性組成物が、約２５μｇ～約１５０μｇのｇＥ抗原、および約７５０μｇ～約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含み、任意選択で、免疫原性組成物が、約５０μｇ～約１００μｇのｇＥ抗原、および約１５００μｇ～約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、実施形態１に記載の方法。
３．免疫原性組成物が、約２５μｇ、約５０μｇ、約７５μｇ、約１００μｇ、約１２５μｇまたは約１５０μｇのｇＥ抗原、および約７５０μｇ、約１５００μｇ、約３０００μｇまたは約６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、実施形態１に記載の方法。
４．免疫原性組成物が、約１００μｇのｇＥ抗原、および約３０００μｇまたは６０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、実施形態３に記載の方法。
５．それを必要とするヒト対象における水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する免疫応答を増加させる方法であって、
ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；およびｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原を含む免疫原性組成物をヒト対象に投与することを含み、免疫原性組成物が、約１００ｍｃｇのｇＥ抗原および約３０００ｍｃｇまたは約６０００ｍｃｇのオリゴヌクレオチドを含む、方法。
６．オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホロチオエート連結を含むか、またはすべてのヌクレオチド連結が、ホスホロチオエート連結である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７．オリゴヌクレオチドが、１本鎖オリゴデオキシヌクレオチドである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８．ｇＥ抗原が、全長ＶＺＶ ｇＥ抗原の膜貫通ドメインおよびビリオン内ドメインを欠く組換えタンパク質である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．組換えタンパク質が、哺乳動物細胞において産生される、実施形態８に記載の方法。
１０．免疫原性組成物が、アルミニウム塩アジュバントをさらに含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．アルミニウム塩アジュバントが、アモルファスヒドロキシリン酸アルミニウム硫酸塩、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウムおよび硫酸アルミニウムカリウムからなる群の１種または複数を含む、実施形態１０に記載の方法。
１２．アルミニウム塩アジュバントが、水酸化アルミニウムを含む、実施形態１０に記載の方法。
１３．免疫原性組成物が、約０．２５ｍｇ～約１．２５ｍｇのＡｌ３＋を含む、実施形態１０～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．免疫原性組成物が、約０．５０ｍｇ、約０．７５ｍｇまたは約１．００ｍｇのＡｌ３＋を含む、実施形態１０～１２のいずれか１つに記載の方法。
１５．免疫原性組成物が、約０．７５ｍｇのＡｌ３＋を含む、実施形態１４に記載の方法。
１６．免疫原性組成物が、サポニン、ＴＬＲ４アゴニストおよび／またはリポソームを含まない、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．免疫原性組成物が、ＱＳ２１、３－Ｏ－脱アシル化モノホスホリルリピドＡ（３Ｄ－ＭＰＬ１）、ジオレオイルホスファチジルコリンおよび／またはコレステロールを含まない、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１８．ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、１：１５～１：１２０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在し、任意選択で、ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、１：１５～１：６０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在する、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、１：１５、１：３０、１：６０、１：２０、１：４０、１：８０、１：３０、１：６０または１：１２０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在し、任意選択で、ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、１：３０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在し、任意選択で、ｇＥ抗原およびオリゴヌクレオチドが、１：６０（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在する、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
２０．オリゴヌクレオチドおよびＡｌ３＋が、８：１～２：１（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在し、任意選択で、オリゴヌクレオチドおよびＡｌ３＋が、８：１（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在し、任意選択で、オリゴヌクレオチドおよびＡｌ３＋が、４：１（ｗｔ／ｗｔ）の比で免疫原性組成物中に存在する、実施形態１３～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．ヒト対象が、１８歳以上である、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．ヒト対象が、５０歳以上である、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２３．ヒト対象が、５０～６９歳である、実施形態２２に記載の方法。
２４．ヒト対象が、潜伏ＶＺＶ感染を有すると疑われている、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．ヒト対象が、水痘または帯状疱疹に対して以前にワクチン接種を受けていなかった、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．ヒト対象が、第１の用量および第２の用量の免疫原性組成物を受け、第２の用量が、第１の用量の１か月～１年後に投与される、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．第２の用量が、第１の用量の２か月～６か月後に投与され、任意選択で、第２の用量が、第１の用量の約２か月後に投与される、実施形態２６に記載の方法。
２８．免疫原性組成物が、筋肉内注射によって投与される、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．ＶＺＶに対する細胞媒介免疫の増加が、ｇＥ抗原反応性活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞の頻度の増加を含み、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞が、インターロイキン－２、インターフェロン－ガンマ、腫瘍壊死因子－アルファおよびＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４）から選択される２種以上の活性化マーカーを発現する、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．免疫原性組成物の投与が、免疫原性組成物の投与前の対象におけるＶＺＶに対する体液性免疫と比べて、対象におけるＶＺＶに対する体液性免疫の増加をもたらす、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．ＶＺＶに対する体液性免疫の増加が、ｇＥ抗原反応性ＩｇＧの濃度の増加を含む、実施形態３０に記載の方法。
３２．ＶＺＶに対する体液性免疫の増加が、ｇＥおよび／またはＶＺＶ中和抗体の濃度の増加を含む、実施形態３０または実施形態３１に記載の方法。
３３．細胞媒介免疫の増加および体液性免疫の増加が、第１の用量の免疫原性組成物の投与の約２か月後までに対象において誘発される、実施形態３０～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．細胞媒介免疫の増加および体液性免疫の増加が、第２の用量の免疫原性組成物の投与の約１か月後までに対象において誘発される、実施形態３０～３２のいずれか１つに記載の方法。
３５．細胞媒介免疫の増加および体液性免疫の増加が、第２の用量の免疫原性組成物の投与後少なくとも３か月間対象において維持される、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．免疫原性組成物の投与が、ｇＥ抗原を含む免疫原性組成物を受けていない対照対象のリスクと比べて、帯状疱疹を発生する対象のリスクを低減する、実施形態３０～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．免疫原性組成物の投与が、任意選択で、第２の用量の免疫原性組成物の投与後少なくとも３年の期間、帯状疱疹の発生から対象を予防する、実施形態３０～３５のいずれか１つに記載の方法。
３８．免疫原性組成物の投与が、任意選択で、第２の用量の免疫原性組成物の投与後少なくとも３年の期間、帯状疱疹後神経痛の発生から対象を予防する、実施形態３０～３５のいずれか１つに記載の方法。
３９．免疫原性組成物が、ｇＥ抗原およびＡＳ０１Ｂアジュバントを含む比較対照組成物と比べて、第１の用量および／または第２の用量の投与後７日（ワクチン接種の日およびその後６日）以内の１つまたは複数の応答型局所反応の発生のリスクの低減に関連する、実施形態３０～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．応答型局所反応が、通常の毎日の活動を妨げる痛みを含む、実施形態３９に記載の方法。
４１．免疫原性組成物が、ｇＥ抗原およびＡＳ０１Ｂアジュバントを含む比較対照組成物と比べて、第１の用量および／または第２の用量の投与後７日（ワクチン接種の日およびその後６日）以内の１つまたは複数の応答型全身反応の発生のリスクの低減に関連する、実施形態３０～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．応答型全身反応が、通常の毎日の活動を妨げる疲労、頭痛および／もしくは筋肉痛、ならびに／または３９℃を上回る発熱を含む、実施形態４１に記載の方法。
４３．免疫原性組成物が、ｇＥ抗原およびＡＳ０１Ｂアジュバントを含む比較対照組成物と比べて、第１の用量および／または第２の用量の投与後４２日（ワクチン接種の日およびその後４１日）以内のギランバレー症候群の発生のリスクの低減に関連する、実施形態３０～４２のいずれか１つに記載の方法。
４４．実施形態１～４３のいずれか１つに記載の方法における使用のための免疫原性組成物。
４５．ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；ｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原；およびｉｉｉ）少なくとも１つの賦形剤を含む免疫原性組成物であって、
ｇＥ抗原が、哺乳動物細胞において産生される組換えタンパク質であり、約２５μｇ～約１５０μｇの量で免疫原性組成物中に存在し、オリゴヌクレオチドが、約７５０μｇ～約６０００μｇの量で免疫原性組成物中に存在し、少なくとも１つの賦形剤が、薬学的に許容される緩衝剤を含む、免疫原性組成物。
４６．ｉ）５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’（配列番号１）の配列を含む、非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン（ＣｐＧ）を含有するオリゴヌクレオチド；ｉｉ）切断型ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）抗原；およびｉｉｉ）少なくとも１つの賦形剤を含む免疫原性組成物であって、
ｇＥ抗原が、哺乳動物細胞において産生される組換えタンパク質であり、約１００μｇの量で免疫原性組成物中に存在し、オリゴヌクレオチドが、約３０００μｇまたは約６０００μｇの量で免疫原性組成物中に存在し、少なくとも１つの賦形剤が、薬学的に許容される緩衝剤を含む、免疫原性組成物。
４７．水酸化アルミニウムアジュバントをさらに含み、免疫原性組成物が、約０．２５ｍｇ～約１．２５ｍｇのＡｌ３＋を含む、実施形態４５または実施形態４６に記載の免疫原性組成物。
４８．免疫原性組成物が、約０．７５ｍｇのＡｌ３＋を含む、実施形態４７に記載の免疫原性組成物。
４９．緩衝剤が、リン酸塩含有緩衝剤ではない、実施形態４５～４８のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
５０．緩衝剤が、Ｔｒｉｓ緩衝剤である、実施形態４５～４８のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【実施例】
【0065】
略称：ＣＭＩ（細胞媒介免疫）；ＣｐＧ（非メチル化シチジン－ホスホ－グアノシン）；ＣＴＲＬ（対照）；ｇＥ（糖タンパク質Ｅ）；ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）；ＧＭＣ（幾何平均濃度）；ＧＭＦＩ（幾何平均倍数増加）；ＨＺ（帯状疱疹）；ＩＦＮγ（インターフェロン－ガンマ）；ＩＬ－２（インターロイキン－２）；ＩＭ（筋肉内）；ｍｃｇまたはμｇ（マイクログラム）；ｍｃｌまたはμｌ（マイクロリットル）；ＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）；ＴＬＲ９（トール様受容体９）；ＴＮＦαまたはＴＮＦ（腫瘍壊死因子－アルファ）；ＶＲＲ（ワクチン応答率）；およびＶＺＶ（水痘帯状疱疹ウイルス）。
【実施例1】
【0066】
ヒト対象における、ＡＳ０１Ｂアジュバント組換え帯状疱疹ワクチンと比較した、ＣｐＧアジュバント組換え帯状疱疹ワクチンの安全性、忍容性および免疫原性
この実施例は、２か月の経過にわたって投与された２用量のＳＨＩＮＧＲＩＸ（登録商標）（ＡＳ０１Ｂでアジュバント化されたＶＺＶ ｇＥを含むワクチン、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ、ＮＣ）の投与に対して２か月の経過にわたる２用量のＺ－１０１８（ＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバントでアジュバント化された組換えＶＺＶ ｇＥを含むワクチン、Ｄｙｎａｖａｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ）の投与の効果を比較するための、健康な成人において実施されたフェーズＩ臨床試験の説明を提供する。
この実施例は、２か月の経過にわたって投与された２用量のＳＨＩＮＧＲＩＸ（登録商標）（ＡＳ０１Ｂでアジュバント化されたＶＺＶ ｇＥを含むワクチン、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ、ＮＣ）の投与に対して２か月の経過にわたる２用量のＺ－１０１８（ＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバントでアジュバント化された組換えＶＺＶ ｇＥを含むワクチン、Ｄｙｎａｖａｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ）の投与の効果を比較するための、健康な成人において実施されたフェーズＩ臨床試験の説明を提供する。
【0067】
抗原：組換えＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）は、膜貫通アンカーおよびカルボキシ末端ドメインを欠くｇＥの切断型バージョンを発現する遺伝子操作されたチャイニーズハムスター卵巣宿主細胞の細胞培養によって得られ、したがって、上清に分泌された。細胞培養は、アルブミン、抗生物質または動物由来タンパク質なしであるが、アミノ酸を含有する培地によって支持された。ｇＥは、クロマトグラフィーによって精製され、記載される将来の使用のために凍結乾燥された（Ｈａｕｍｏｎｔら、Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓ、４０巻：１９９～２０４頁、１９９６年）。フェーズＩ臨床試験のために、ＶＺＶ ｇＥは商業的に得られた。
【0068】
主要目標：Ｚ－１０１８の安全性および忍容性を評価すること。エンドポイントには、有害事象の評価：応答型局所および全身注射後反応；有害事象；ならびに重篤な有害事象の評価が含まれる。
【0069】
二次的目標：２回目の注射の４週間後で、ＳＨＩＮＧＲＩＸ（登録商標）と比較して、Ｚ－１０１８の免疫原性を評価すること。エンドポイントには、１）以下の活性化マーカー：ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＴＮＦαおよびＣＤ４０Ｌの少なくとも２つを発現するＣＤ４＋Ｔ細胞の数；２）ＶＺＶ ｇＥ抗原に対するＩｇＧ抗体の幾何平均濃度（ＧＭＣ）；ならびに３）ワクチン応答率（ＶＲＲ）の決定が含まれる。所望のエンドポイントは、ＰＢＭＣにおけるｇＥと反応性のＣＤ４＋Ｔ細胞の増加であり、これは、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＴＮＦαおよびＣＤ４０Ｌの２種以上の発現のベースラインに対して、２倍以上の増加を有する。
【0070】
探索的目標：Ｚ－１０１８の免疫原性をさらに評価すること。エンドポイントには、１）ｇＥ 中和抗体のレベル；２）Ｔ細胞表現型；３）Ｂ細胞表現型；および４）末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）遺伝子発現プロファイルの評価が含まれる。
【0071】
研究設計。この研究は、５０～６９歳の健康なボランティアにおける、ミョウバンありおよびなしの、帯状疱疹ｇＥ抗原をオリゴデオキシヌクレオチド、トール様受容体９（ＴＬＲ９）アゴニストアジュバント（ＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバント）と組み合わせる、治験帯状疱疹（ＨＺ）ワクチン（Ｚ－１０１８）の２用量（１日目および８週目）の無作為化実対照用量漸増多施設研究として実施した。対象を、以下の通り、漸増用量レベルのＺ－１０１８またはＳＨＩＮＧＲＩＸ（登録商標）を受けるように無作為化した：
ｉ）Ｚ－１０１８用量レベル１：１００ｍｃｇのｇＥ＋３０００ｍｃｇのＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバント；
ｉｉ）Ｚ－１０１８用量レベル１ａ：１００ｍｃｇのｇＥ＋３０００ｍｃｇのＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバント＋ミョウバン；
ｉｉｉ）Ｚ－１０１８用量レベル２：１００ｍｃｇのｇＥ＋６０００ｍｃｇのＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバント；
ｉｖ）Ｚ－１０１８用量レベル２ａ：１００ｍｃｇのｇＥ＋６０００ｍｃｇのＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバント＋ミョウバン：または
ｖ）ＳＨＩＮＧＲＩＸ（登録商標）。
ｉ）Ｚ－１０１８用量レベル１：１００ｍｃｇのｇＥ＋３０００ｍｃｇのＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバント；
ｉｉ）Ｚ－１０１８用量レベル１ａ：１００ｍｃｇのｇＥ＋３０００ｍｃｇのＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバント＋ミョウバン；
ｉｉｉ）Ｚ－１０１８用量レベル２：１００ｍｃｇのｇＥ＋６０００ｍｃｇのＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバント；
ｉｖ）Ｚ－１０１８用量レベル２ａ：１００ｍｃｇのｇＥ＋６０００ｍｃｇのＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバント＋ミョウバン：または
ｖ）ＳＨＩＮＧＲＩＸ（登録商標）。
【0072】
すべての対象は、２用量のそれらの割り当てられた処置を受け、安全性および免疫原性の評価を受けた。対象は、最後の研究の注射後１２週間（すなわち、８週目での２回目の注射後１２週間＝最初の注射後２０週間）、安全性について追跡された。すべての対象は、ワクチン接種前の採血を行い、１日目に割り当てられた処置ワクチンを受けた。ワクチン接種後の抗体レベルを測定するための採血および探索的な評価を、８、１２および２０週目に行った。対象は、採血後、８週目に、第２の用量のそれらの割り当てられた処置を受けた。安全性評価を、ベースライン（１日目）、８日目、４週目、１２週目、１６週目および２０週目に行った。研究のスクリーニングおよび処置パートにおける対象の参加の期間は、約２４週間であった。
研究集団。５０～６９歳の健康な男性および女性対象を選択した。除外基準は、以下の基準のいずれか１つを含んでいた：ヒト免疫不全ウイルスに対する血清陽性；帯状疱疹の病歴；水痘または帯状疱疹に対する以前のワクチン接種；最初の注射の１４日以内に任意の非生ワクチンを受けている；最初の注射の２８日以内に任意の生ワクチン、全身コルチコステロイド（吸入ステロイドは許容される）、免疫モジュレーターもしくは免疫抑制薬、顆粒球刺激因子、または顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子を受けている；化学療法を受けている、または受けると予期される；過去５年以内にがんの診断を有する；および自己免疫疾患の病歴。
研究集団。５０～６９歳の健康な男性および女性対象を選択した。除外基準は、以下の基準のいずれか１つを含んでいた：ヒト免疫不全ウイルスに対する血清陽性；帯状疱疹の病歴；水痘または帯状疱疹に対する以前のワクチン接種；最初の注射の１４日以内に任意の非生ワクチンを受けている；最初の注射の２８日以内に任意の生ワクチン、全身コルチコステロイド（吸入ステロイドは許容される）、免疫モジュレーターもしくは免疫抑制薬、顆粒球刺激因子、または顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子を受けている；化学療法を受けている、または受けると予期される；過去５年以内にがんの診断を有する；および自己免疫疾患の病歴。
【0073】
研究処置。治験薬製品（Ｚ－１０１８）または実対照薬（ＳＨＩＮＧＲＩＸ（登録商標））を、１日目および８週目に、三角筋に、単回筋肉内（ＩＭ）注射として投与した。
【0074】
１ｍｌ用量のＺ－１０１８は、３０００ｍｃｇまたは６０００ｍｃｇの用量のＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバント（Ｄｙｎａｖａｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ． Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ）と組み合わされた（７５０ｍｃｇのＡｌ３＋の用量の水酸化アルミニウム［ミョウバン］なしまたはあり）、１００ｍｃｇのｇＥを含有する。ＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバントは、標準的な固相化学技法によって調製された１本鎖の２２塩基ホスホロチオエート２’－デオキシリボ－オリゴヌクレオチドである（５’－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３’、配列番号１に記載）。ＣｐＧ １０１８（登録商標）アジュバントは、およそ７１５０ダルトンのモル質量を有する。Ｚ－１０１８中のミョウバンは、Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｌｃ（Ｅａｓｔ Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、ＵＫ）によって販売されているＡＬＨＹＤＲＯＧＥＬ（登録商標）ワクチンアジュバントである。
【0075】
０．５ｍｌ用量のＳＨＩＮＧＲＩＸ（登録商標）は、ＡＳ０１Ｂアジュバント（１ｍｇのジオレオイルホスファチジルコリン［ＤＯＰＣ］、２５０ｍｃｇのコレステロール、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｍｉｎｎｅｓｏｔａ製の５０ｍｃｇの３－Ｏ－デスアシル－４’－モノホスホリルリピドＡ［ＭＰＬ］、およびＱｕｉｌｌａｊａ ｓａｐｏｎａｒｉａ Ｍｏｌｉｎａ製の５０ｍｃｇのＱＳ－２１サポニン、画分２１を含有するリポソーム製剤）と組み合わされた、５０ｍｃｇのｇＥを含有する。
【0076】
免疫原性評価。ｇＥに対するＩｇＧ抗体（抗ｇＥ）、ならびにｇＥに対するＴおよびＢ細胞応答を、ベースライン（１日目）、８週目、１２週目、および２０週目に評価した。ｇＥに対する中和応答を、ベースライン（１日目）、８週目、１２週目、および２０週目に評価した。
【0077】
安全性解析集団は、研究中のデータを有していな対象を除いて、少なくとも１用量の研究ワクチンを受けたすべての対象を含む。
【0078】
免疫原性解析のためのパープロトコール（ＰＰ）集団は、２用量の研究ワクチンを受け、主要なプロトコールの違反を有さず（統計分析の計画に規定）、１２週目での研究来院ウィンドウ内に得られたＣＤ４＋Ｔ細胞を有する、すべての対象を含む。
【0079】
免疫原性解析のための改変治療企図解析（ｍＩＴＴ）集団は、少なくとも１用量の研究ワクチンを受け、注射後の免疫原性評価を有する、すべての適格な対象を含む。
【0080】
免疫原性解析のために、ｇＥに対するＩｇＧおよび中和抗体についての応答率を評価した。細胞媒介免疫（ＣＭＩ）応答のために、≧２つの活性化マーカーを発現するＣＤ４＋Ｔ細胞の頻度を測定した。加えて、幾何平均濃度（ＧＭＣ）を、８および１２週目に、ｇＥに対する抗体について評価した。幾何平均比（ＧＭＲ）（例えば、８週目対１日目、１２週目対１日目）を、用量レベルによって、ｇＥに対する抗体について評価した。ＴおよびＢ細胞表現型、ならびに安全性データを、記述的に解析する。
【0081】
ＶＺＶ糖タンパク質Ｅ（ｇＥ）ＥＬＩＳＡ。平底マイクロプレートのウェルを、０．１ｍｃｇのＶＺＶ ｇＥ抗原で終夜コーティングし、洗浄し、５％のウシ血清アルブミンを含有する緩衝液中でブロッキングし、再洗浄した。標準、対照およびヒト血清試料（１：５０以上の希釈）を、二反復で、マイクロプレートのウェルに添加し、これを、室温で１．０～１．５時間インキュベートした。使用した標準は、抗ＶＺＶ免疫グロブリン世界保健機関標準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ、カタログ番号Ｗ１０４４）であった。洗浄した後、検出抗体（１：５０，０００希釈）を、マイクロプレートのすべてのウェルに添加し、これを、室温で１．０～１．２５時間インキュベートした。使用した検出抗体は、マウス抗ヒトＩｇＧ－ペルオキシダーゼ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号２０９－０３５－９８）であった。洗浄した後、３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン基質（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号００２０２３）を、マイクロプレートのすべてのウェルに添加し、約１０分間反応させた後、発色を、１Ｎの硫酸停止溶液の添加によって停止した。吸光度を測定し、濃度を、Ｔｅｃａｎ ＳＰＡＲＫマイクロプレートリーダーおよびＭａｇｅｌｌａｎデータ解析ソフトウェアを使用して決定した。
【0082】
細胞内染色アッセイ。ＰＢＭＣを、研究対象から得られた血液試料から単離し、凍結保存した。凍結ＰＢＭＣを、穏やかに解凍し、ベンゾナーゼを含有する完全培地中で洗浄し、ベンゾナーゼなしの完全培地中、６ウェル細胞培養プレートに移した。細胞を、５％のＣＯ２、３７℃のインキュベーター中、終夜休ませた。休ませた細胞を、洗浄し、カウントし、新鮮な完全培地に再懸濁した。細胞生存率が少なくとも６０～７０％であった場合、細胞を、９６ウェル細胞培養プレートのウェルに分配し、以下を含有する完全培地中で刺激した：ＤＭＳＯ（０．８％）、ＶＺＶ ｇＥタンパク質に及ぶ一連のペプチド（１１ａａ重複を有する１５ｍｅｒ）（１ｍｃｇ／ウェル）。細胞を、５％のＣＯ２、３７℃のインキュベーター中で２時間刺激した後、モネンシンおよびブレフェルジンＡを含有する阻害剤ミックスをそれぞれのウェルに添加し、細胞培養プレートを、さらに１６～１８時間、インキュベーターに戻した。次いで、細胞を洗浄し、生／死生存率色素に再懸濁し、暗所で、室温で２０分間インキュベートした。洗浄した後、細胞を、冷Ｃｙｔｏｆｉｘ－Ｃｙｔｏｐｅｒｍに再懸濁し、暗所で、２～８℃で２０分間インキュベートした。細胞を、再び洗浄し、Ｐｅｒｍ／洗浄緩衝液に再懸濁した。ペレット化された細胞を、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＴＮＦαおよびＣＤ４０Ｌに対する蛍光標識化抗体を含む細胞内染色パネルミックスに再懸濁し、暗所で、室温で２０分間インキュベートした。染色された細胞を、洗浄し、染色緩衝液に再懸濁し、Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴフローサイトメーターを使用する分析まで、２～８℃で保管した。
【0083】
結果－安全性および忍容性
注射後反応および有害事象を、少なくとも１用量の研究ワクチンを受けたすべての対象を含む安全性解析集団において評価した。安全性解析集団の特徴を表１に示す。男性よりも多くの女性がＺ－１０１８群に存在したが、Ｓｈｉｎｇｒｉｘ（登録商標）群は、より性別のバランスがとれていた。平均年齢は、すべての研究群にわたって類似していた。
注射後反応および有害事象を、少なくとも１用量の研究ワクチンを受けたすべての対象を含む安全性解析集団において評価した。安全性解析集団の特徴を表１に示す。男性よりも多くの女性がＺ－１０１８群に存在したが、Ｓｈｉｎｇｒｉｘ（登録商標）群は、より性別のバランスがとれていた。平均年齢は、すべての研究群にわたって類似していた。
【0084】
【表1】
【0085】
反応原性の全体的な割合を表２に示す。安全性解析集団の局所および全身反応原性率を、それぞれ、表３および表４に示す。
【0086】
【表2】
【0087】
【表3】
【0088】
【表4】
【0089】
この研究において、Ｚ－１０１８群のほとんどの参加者は、いくらかの反応原性を報告したが、ほとんどの反応は、軽度または中等度であった。注射部位の痛みは、最も一般的な局所反応であった。疲労は、最も一般的に報告された全身反応であったが、悪心および下痢は、最も頻繁に報告された胃腸症状であった。Ｚ－１０１８群における局所または全身反応の報告率において、明確な用量応答はなかったが、より重度の反応が、Ｚ－１０１８ ６ｍｇ＋ミョウバン群において、他の３つのＺ－１０１８群よりも報告された。
【0090】
任意の局所および全身反応の報告率は、Ｚ－１０１８よりも、Ｓｈｉｎｇｒｉｘ（登録商標）後により高かった。加えて、中等度または重度の反応の報告の数は、Ｚ－１０１８の任意の製剤よりも、Ｓｈｉｎｇｒｉｘ（登録商標）後により多かった。安全性解析集団からの観察は、Ｚ－１０１８のすべての製剤が、Ｓｈｉｎｇｒｉｘ（登録商標）よりも良好な忍容性プロファイルを有することを示す。
【0091】
結果－免疫原性
ＶＺＶ ｇＥ反応性の体液性および細胞性免疫応答を、２用量の研究ワクチンを受け、主要なプロトコールの違反を有さず、２回目の注射の４週間後の研究来院ウィンドウ内に得られたＣＤ４＋Ｔ細胞を有していた、すべての対象を含む、パープロトコール集団において評価した。パープロトコール集団の特徴を表５に示す。すべてのＺ－１０１８群は、Ｓｈｉｎｇｒｉｘ（登録商標）群よりも、幾分多くの女性を有していたが、年齢は、すべての群の間で、十分にバランスがとれていた。
ＶＺＶ ｇＥ反応性の体液性および細胞性免疫応答を、２用量の研究ワクチンを受け、主要なプロトコールの違反を有さず、２回目の注射の４週間後の研究来院ウィンドウ内に得られたＣＤ４＋Ｔ細胞を有していた、すべての対象を含む、パープロトコール集団において評価した。パープロトコール集団の特徴を表５に示す。すべてのＺ－１０１８群は、Ｓｈｉｎｇｒｉｘ（登録商標）群よりも、幾分多くの女性を有していたが、年齢は、すべての群の間で、十分にバランスがとれていた。
【0092】
【表5】
【0093】
抗ｇＥ ＩｇＧ抗体のレベル（ＩＵ／ｍＬ）を、表６の幾何平均濃度（ＧＭＣ）、表７の幾何平均倍数増加（ＧＭＦＩ）、および表８のワクチン応答率として示す。
【0094】
【表6】
【0095】
【表7】
【0096】
【表8】
【0097】
１２週間で達したＧＭＣは、４つのＺ－１０１８群すべてにわたって同等であった。Ｚ－１０１８群のＧＭＣは、Ｓｈｉｎｇｒｉｘ（登録商標）群におけるよりも低かった。しかしながら、群にわたる結論は、Ｓｈｉｎｇｒｉｘ（登録商標）群のより高いベースラインＧＭＣのために、導くのが困難である。１２週間で、すべてのＺ－１０１８群のＧＭＦＩは、Ｓｈｉｎｇｒｉｘ（登録商標）と同等であったか、またはそれよりも高かった。Ｚ－１０１８群の間で、最も高いＧＭＦＩは、ミョウバンありおよびなしのＺ－１０１８ ６ｍｇ群において観察された。高いＶＲＲは、１２週目ですべてのＺ－１０１８群群において達成され、Ｓｈｉｎｇｒｉｘ（登録商標）と同等であった。
【0098】
２種以上の活性化マーカーを発現するｇＥ反応性ＣＤ４＋Ｔ細胞（本明細書において「ＣＤ４＋（２＋）Ｔ細胞」と称する）のレベルを、表９および図１～３の１０６個のＣＤ４＋Ｔ細胞あたりの頻度中央値、表１０の幾何平均倍数増加（ＧＭＦＩ）、および表１１のワクチン接種前に対するワクチン接種後の２倍の増加を有する対象のパーセンテージとして示す。
【0099】
【表9】
【0100】
【表10】
【0101】
【表11】
【0102】
活性化マーカー（ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＴＮＦαおよびＣＤ４０Ｌの２種以上）の異なる組合せを発現するｇＥ反応性ＣＤ４＋（２＋）Ｔ細胞の頻度は、８週目で、すべての群にわたって類似していた。しかしながら、ｇＥ反応性ＣＤ４＋（２＋）Ｔ細胞の頻度は、１２週目で、４つのＺ－１０１８群よりも、Ｓｈｉｎｇｒｉｘ（登録商標）についてより高かった。Ｚ－１０１８群について、Ｓｈｉｎｇｒｉｘ（登録商標）と同様に、４つの活性化マーカーすべてを発現するｇＥ反応性ＣＤ４＋Ｔ細胞が、最も高い頻度で存在した。ベースラインに対する１２週目でのＣＤ４＋（２＋）Ｔ細胞頻度におけるロバストなＧＭＦＩが、４つのＺ－１０１８群すべてにおいて観察された。１２週目で、ＣＤ４＋（２＋）Ｔ細胞頻度に基づく高いワクチン応答率が、それぞれのＺ－１０１８群において見られ、Ｓｈｉｎｇｒｉｘ（登録商標）と同等であった。４つのＺ－１０１８群についての免疫原性データの要約を表１２に示す。
【0103】
【表12】
【0104】
前述の開示は、明確性および理解の目的で実例および実施例によっていくらか詳細に記載したが、ある特定の変更および改変を行ってもよいことは当業者に明らかであろう。したがって、実施例は、添付の特許請求の範囲によって詳しく示される本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【図1】
【図2】
【図3】
【配列表】
【国際調査報告】