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▶ シージーンテック （スーチョウ， チャイナ） カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-01-22
(54)【発明の名称】シクロプロパンアミド含有化合物及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20250115BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20250115BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20250115BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20250115BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20250115BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250115BHJP
A61K 31/541 20060101ALI20250115BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20250115BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 108Q
C07D471/04 CSP
C07D471/04 108A
C07D471/04 101
A61K31/437
A61P1/00
A61P17/00
A61P19/02
A61P35/00
A61K31/541
A61P37/02
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024541788
(86)(22)【出願日】2023-01-17
(85)【翻訳文提出日】2024-07-11
(86)【国際出願番号】 CN2023072506
(87)【国際公開番号】W WO2023138550
(87)【国際公開日】2023-07-27
(31)【優先権主張番号】202210052435.5
(32)【優先日】2022-01-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520255698
【氏名又は名称】シージーンテック （スーチョウ， チャイナ） カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】王▲とう▼
(72)【発明者】
【氏名】▲はお▼岩
(72)【発明者】
【氏名】徐余冬
(72)【発明者】
【氏名】余強
(72)【発明者】
【氏名】丁炬平
(72)【発明者】
【氏名】王永聖
(72)【発明者】
【氏名】陳彬
(72)【発明者】
【氏名】趙家宏
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA66
4C086ZA89
4C086ZB07
4C086ZB15
4C086ZB26
4C086ZC20
(57)【要約】
本願は、医薬品化学の分野に関し、具体的には、式（Ｉ）で表されるシクロプロパンアミド含有化合物及びその使用に関する。当該シクロプロパンアミド含有化合物は、自己免疫疾患及び骨髄増殖性腫瘍類疾患に対して大きな医療価値及び市場の可能性を有する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。【化1】
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
ｍは１～４の整数であり、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）－、又は－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′）－から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、
Ｒ′及びＲ′′は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。］
【請求項2】
一般式（ＩＩ）で表される構造を有する、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。【化2】
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
ｍは１～４の整数であり、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）－、又は－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′）－から選択され、そして、Ｙが水素である場合、Ｚ２は－Ｓ（Ｏ）２－ではなく、
Ｒ′及びＲ′′は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。］
【請求項3】
一般式（ＩＩＩ）で表される構造を有する、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。【化3】
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
Ｒ′は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択される。］
【請求項4】
一般式（ＩＶ）で表される構造を有する、請求項２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。【化4】
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
ｍは１～４の整数であり、
Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基又はハロゲンから選択され、
Ｚ１は、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）－、又は－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′）－から選択され、
Ｒ′及びＲ′′は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。］
【請求項5】
一般式（Ｖ）で表される構造を有する、請求項２に記載の般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。【化5】
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
ｍは１～４の整数であり、
Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基又はハロゲンから選択され、
Ｚ２は、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）－、又は－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′）－から選択され、そして、Ｙが水素である場合、Ｚ２は－Ｓ（Ｏ）２－ではなく、
Ｒ′及びＲ′′は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。］
【請求項6】
一般式（ＶＩ）で表される構造を有する、請求項２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。【化6】
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
ｍは１～４の整数であり、
Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基又はハロゲンから選択され、
Ｚ３は、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）－、又は－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′）－から選択され、
Ｒ′及びＲ′′は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。］
【請求項7】
一般式（ＶＩＩ）で表される構造を有する、請求項３に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。【化7】
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。］
【請求項8】
一般式（ＶＩＩＩ）で表される構造を有する、請求項３に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。【化8】
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
Ｒ′は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択される。］
【請求項9】
Ｙは、Ｈ又はＦから選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項10】
一般式における【請求項11】
前記一般式（ＩＶ）において、Ｚ１は、－ＣＨ（ＳＯ２Ｒ′）－から選択され、Ｒ′は、非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、Ｒは、水素、メチル基、メトキシ基又はハロゲンから選択される、請求項４に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項12】
前記一般式（Ｖ）において、Ｙが水素である場合、Ｚ２は、－ＣＲ３Ｒ４－、又は－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）－から選択され、さらに、ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、Ｒ′は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、Ｒは、水素、メチル基、メトキシ基又はハロゲンから選択され、Ｙがハロゲンである場合、Ｚ２は、－ＳＯ２－から選択され、Ｒは、水素、メチル基、メトキシ基又はハロゲンから選択される、請求項５に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項13】
前記一般式（ＶＩ）において、Ｚ３は、－ＳＯ２－、又は－Ｓ（Ｏ）－から選択され、Ｒは、水素、メチル基、メトキシ基又はハロゲンから選択される、請求項６に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項14】
前記一般式（ＶＩＩ）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、フッ素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基又はシクロペンチル基から選択される、請求項７に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項15】
前記一般式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ′は、置換又は非置換のメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択される、請求項８に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項16】
下式で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。【請求項17】
下式で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。【請求項18】
治療有効量の、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩成分、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項19】
請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項１８に記載の医薬組成物の、ＪＡＫシグナル伝達経路異常に関連する疾患を治療するための医薬品の製造における使用。
【請求項20】
前記疾患は、自己免疫疾患であり、好ましくは、前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎又は全身性紅斑性狼瘡から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項21】
前記疾患は、骨髄増殖性腫瘍類疾患であり、好ましくは、前記骨髄増殖性腫瘍類疾患は、本態性血小板増加症、真性赤血球増加症又は原発性骨髄線維症の疾患から選択される、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【0001】
本願は、２０２２年１月１８日に提出された、出願番号が２０２２１００５２４３５．５で、発明名称が「シクロプロパンアミド（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ）含有化合物及びその使用」である中国特許出願の優先権を主張しており、その内容のすべては、援用で本明細書に取り込まれる。
【技術分野】
【0002】
本願は、医薬品化学の分野に関し、具体的には、シクロプロパンアミド含有化合物及びその使用に関する。
【背景技術】
【0003】
プロテインキナーゼは、タンパク質中の特定残基のリン酸化を触媒する酵素ファミリーであり、かつ広義にはチロシン及びセリン／トレオニンキナーゼに分類される。突然変異、過剰発現又は不適切な調節、調節異常又は調節不全、及び、成長因子やサイトカインの過剰産生又は産生不足による不適切なキナーゼ活性は、癌、心血管疾患、過敏反応、喘息及び他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝障害、及び、神経障害と神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を含むがこれらに限定されない多くの疾患に関する。したがって、プロテインキナーゼは、すでに、治療的に介入する標的スポットとしての重要な酵素の一種になっている。
【0004】
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーは、非受容体型タンパク質チロシンキナーゼの一種であり、シグナル伝達兼転写活性化因子（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ、ＳＴＡＴと略称）との間の相互作用により、サイトカイン受容体シグナル伝達経路において重要な役割を果たす。ＳＴＡＴは、標的遺伝子調節領域ＤＮＡと結合可能な細胞質タンパク質の１つのグループである。ＳＴＡＴは、ＪＡＫの下流基質として、外部シグナルの刺激下で、チロシンリン酸化が発生して活性化され、その後、細胞核に入って遺伝子の転写を調節する。
【0005】
アレルギー、喘息、（異種）移植拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症等の自己免疫疾患や、骨髄増殖性障害、白血病及びリンパ腫等の血液学的悪性腫瘍などの多くの異常な免疫応答の調節は、いずれもＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路に関連する。
【0006】
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーには、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の４つのメンバーが含まれる。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は、様々な組織及び細胞に広く存在する一方、ＪＡＫ３は、主にリンパ球に分布している。
【0007】
ＪＡＫ１は、ＩＬ－１０、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２２、ＩＬ－２６、ＩＬ－２８、ＩＦＮ－а、ＩＦＮ－γ、ｇｐ１３０ファミリーのＩＬ－６、及びγｃ含有の他の受容体等と結合することができる（ＲｏｄｉｇＳ．Ｊ．，ｅｔａｌ．Ｃｅｌｌ，１９９８，９３：３７３－３８３）。ＪＡＫ１は、免疫関連疾患、炎症性及び癌等の疾患分野の新規標的スポットである。ＪＡＫ１阻害剤は、白血病、リンパ腫、黒色腫、関節炎、乾癬、紅斑性狼瘡、後天性免疫不全症候群（ＨｏｕＳ．，ｅｔａｌ．，ＨμＭ．Ｇｅｎｅｔ．，２０１３，１３２：１０４９－１０５８）等のような自己免疫疾患炎症性（ＨｏｒｎａｋｏｖａＴ．，ｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１５：３２８７－３２９５）の治療／予防に使用できる。
【0008】
ＪＡＫ２は、ＩＬ－３、ＩＦＮ－γ、ＥＰＯ、ＧＨ等を含む複数の受容体シグナルの調節過程において重要な役割を果たす（ＬｅｖｙＤ．Ｅ．，ｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，２００２，３：６５１－６６２）。ＪＡＫ２阻害剤は、骨髄線維症、固形腫瘍及び血液腫瘍等の疾患の治療に対して、大きな医療価値及び市場の可能性を有する。
【0009】
ＪＡＫ３は、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１等のサイトカイン受容体複合体中の共通γ鎖（γｃ）と結合することにより、細胞のシグナル伝達を調節する。ＪＡＫ３阻害剤は、Ｔ細胞の活性化を阻止し、且つ移植手術後の移植拒絶反応を防ぐことができる。さらに、ＪＡＫ３阻害剤は、リンパ球、マクロファージ及び肥満細胞の機能を調節することもできる。ＪＡＫ３阻害剤は、リンパ球、マクロファージ又は肥満細胞の機能に関連する複数の疾患の治療又は予防への使用が期待される。
【0010】
トルファチニブは、最初のＦＤＡ認証を取得した新規経口ＪＡＫ阻害剤であり、ＪＡＫ１及びＪＡＫ３に作用し、関節リウマチ（ＲＡ）の治療に用いられる。ただし、トルファチニブは、ＲＡ症状を緩和するとともに、一部の副反応をもたらし、一定の感染、悪性腫瘍及びリンパ腫の発生を引き起こす。研究により、トルファチニブによる感染及び死亡率の全体的なリスクは、生物製剤でＲＡを治療するリスクに似ていることを分かった。ＪＡＫの多くの調節伝達経路及び免疫過程における多面作用を考慮すると、非選択的ＪＡＫ阻害剤は不良反応のリスクをもたらすため、選択的ＪＡＫ阻害剤は、すでに、現在研究の重要な方向になっている。
【0011】
ベルギーＧａｌａｐａｇｏｓ会社のＦｉｌｇｏｔｉｎｉｂは、トルファチニブによる貧血又は感染のリスクを低下させた新世代ＪＡＫ１選択的阻害剤である。しかし、Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂは、活性が比較的弱く、ＪＡＫ１のＩＣ５０が１０ｎＭより大きいことに対して、臨床投与量も比較的高い（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ ．Ｄｒｕｇｓ．２０１６，２５，１３５５）。
【0012】
市場には、すでに一連のＪＡＫ阻害剤が開示されているが、依然として、より良い薬効及びＪＡＫ選択性を有する新規化合物を開発する必要があり、本願は、継続的な努力により、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物を開発し、且つ、このような構造を有する化合物が優れた効果を示すことを見出した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
本願は、シクロプロパンアミド含有化合物を提供することを目的とする。前記シクロプロパンアミド含有化合物は、一般式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。前記立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、メソ化合物又はラセミ体等が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【0014】
本願は、上記の目的を達成するために、次のような技術的解決手段を用いる。
【0015】
本願は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
式中、
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
ここで、
ｍは１～４の整数であり、
Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基又はハロゲンから選択され、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）－、又は－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′）－から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、
Ｒ′及びＲ′′は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。
【化1】
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
ｍは１～４の整数であり、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）－、又は－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′）－から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、
Ｒ′及びＲ′′は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。
【0016】
好ましくは、上記の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、一般式（ＩＩ）で表される構造を有する。
式中、
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
ｍは１～４の整数であり、
Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基又はハロゲンから選択され、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）－、又は－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′）－から選択され、そして、Ｙが水素である場合、Ｚ２は、－Ｓ（Ｏ）２－ではなく、
Ｒ′及びＲ′′は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。
【化2】
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
ｍは１～４の整数であり、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）－、又は－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′）－から選択され、そして、Ｙが水素である場合、Ｚ２は、－Ｓ（Ｏ）２－ではなく、
Ｒ′及びＲ′′は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。
【0017】
好ましくは、上記の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、一般式（ＩＩＩ）で表される構造を有する。
式中、
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、
Ｒ′は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択される。
【化3】
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
Ｒ′は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択される。
【0018】
好ましくは、上記の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、一般式（ＩＶ）で表される構造を有する。
式中、
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
ｍは１～４の整数であり、
Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基又はハロゲンから選択され、
Ｚ１は、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）－、又は－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′）－から選択され、
Ｒ′及びＲ′′は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。
【化4】
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
ｍは１～４の整数であり、
Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基又はハロゲンから選択され、
Ｚ１は、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）－、又は－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′）－から選択され、
Ｒ′及びＲ′′は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。
【0019】
好ましくは、上記の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、一般式（Ｖ）で表される構造を有する。
式中、
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
ｍは１～４の整数であり、
Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基又はハロゲンから選択され、
Ｚ２は、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）－、又は－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′）－から選択され、そして、Ｙが水素である場合、Ｚ２は－Ｓ（Ｏ）２－ではなく、
Ｒ′及びＲ′′は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。
【化5】
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
ｍは１～４の整数であり、
Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基又はハロゲンから選択され、
Ｚ２は、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）－、又は－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′）－から選択され、そして、Ｙが水素である場合、Ｚ２は－Ｓ（Ｏ）２－ではなく、
Ｒ′及びＲ′′は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。
【0020】
好ましくは、上記の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、一般式（ＶＩ）で表される構造を有する。
式中、
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
ｍは１～４の整数であり、
Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基又はハロゲンから選択され、
Ｚ３は、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）－、又は－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′）－から選択され、
Ｒ′及びＲ′′は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。
【化6】
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
ｍは１～４の整数であり、
Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基又はハロゲンから選択され、
Ｚ３は、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）－、又は－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′）－から選択され、
Ｒ′及びＲ′′は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。
【0021】
好ましくは、上記の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、一般式（ＶＩＩ）で表される構造を有する。
式中、
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。
【化7】
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択される。
【0022】
好ましくは、上記の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される構造を有する。
式中、
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
Ｒ′は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択される。
【化8】
Ｘは、－ＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、水素又はハロゲンから選択され、ｎは１又は２であり、
Ｒ′は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択される。
【0023】
好ましくは、上記のＹは、Ｈ又はＦから選択される。
【0024】
好ましくは、上記の一般式における
から選択される。
【0025】
好ましくは、上記の一般式（ＩＶ）において、Ｚ１は、－ＣＨ（ＳＯ２Ｒ′）－から選択され、ここで、Ｒ′は、非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、Ｒは、水素、メチル基、メトキシ基又はハロゲンから選択される。
【0026】
好ましくは、上記の一般式（Ｖ）において、Ｙが水素である場合、Ｚ２は、－ＣＲ３Ｒ４－、又は－ＣＨ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）－から選択され、さらに、ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、Ｒ′は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル基から選択され、Ｒは、水素、メチル基、メトキシ基又はハロゲンから選択され、Ｙがハロゲンである場合、Ｚ２は、－ＳＯ２－から選択され、Ｒは、水素、メチル基、メトキシ基又はハロゲンから選択される。
【0027】
好ましくは、上記の一般式（ＶＩ）において、Ｚ３は、－ＳＯ２－、又は－Ｓ（Ｏ）－から選択され、Ｒは、水素、メチル基、メトキシ基又はハロゲンから選択される。
【0028】
好ましくは、上記の一般式（ＶＩＩ）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、フッ素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基又はシクロペンチル基から選択される。
【0029】
好ましくは、上記の一般式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ′は、置換又は非置換のメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基から選択され、前記置換の基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）２からなる群から選択される。
【0030】
さらに、本願は、下式で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩をさらに提供する。
【0031】
さらに、本願は、下式で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩をさらに提供する。
【0032】
さらに、本願は、治療有効量の、上記の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩成分、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
【0033】
さらに、本願は、上記の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は上記の医薬組成物の、ＪＡＫシグナル伝達経路異常に関連する疾患を治療するための医薬品の製造における使用をさらに提供する。
【0034】
好ましくは、上記の疾患は、自己免疫疾患である。
【0035】
さらに好ましくは、前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎又は全身性紅斑性狼瘡から選択される。
【0036】
好ましくは、上記の疾患は、骨髄増殖性腫瘍類疾患である。
【0037】
さらに好ましくは、前記骨髄増殖性腫瘍類疾患は、本態性血小板増加症、真性赤血球増加症又は原発性骨髄線維症の疾患から選択される。
【0038】
さらに、本願は、ＪＡＫシグナル伝達経路異常に関連する疾患を治療する方法をさらに提供し、前記方法は、必要のある被験者に、上記の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は上記の医薬組成物を治療有効量投与することを含む。
【0039】
好ましくは、上記の疾患は、自己免疫疾患である。
【0040】
さらに好ましくは、前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎又は全身性紅斑性狼瘡から選択される。
【0041】
好ましくは、上記の疾患は、骨髄増殖性腫瘍類疾患である。
【0042】
さらに好ましくは、前記骨髄増殖性腫瘍類疾患は、本態性血小板増加症、真性赤血球増加症又は原発性骨髄線維症の疾患から選択される。
【0043】
前記「治療有効量」は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によって差異が存在し、剤形の種類、投与方法、患者の年齢及び体重、患者の症状等を考慮して、医師の判断により決定することができる。
【発明の効果】
【0044】
１）本願の化合物は、良好なＪＡＫ１、ＪＡＫ２又はＪＡＫ３キナーゼ阻害活性を有し、且つ、本願の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２又はＪＡＫ３キナーゼに対して明らかな選択性を有する。
【0045】
２）本願の化合物は、明らかな薬物動態学的利点を有し、ＪＡＫシグナル伝達経路異常に関連する疾患の予防及び／又は治療のためにより多くの選択肢を提供し、良好な臨床応用の見通しを持っている。
【発明を実施するための形態】
【0046】
本願の実施例の目的、技術的解決手段及び利点をより明確にするために、以下、本願の実施例における技術的解決手段を明確で、完全に説明するが、明らかに、説明される実施例は、本願の一部の実施例であり、すべての実施例ではない。本願における実施例に基づいて、当業者が創造的な労働なしに取得したすべての他の実施例は、いずれも本願の保護範囲に属する。
【0047】
なお、逆の説明がない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下の意味を有する。
【0048】
「アルキル基」という用語は、飽和脂肪族炭化水素基をいい、１～２０個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖基を含む。好ましくは１～１０個の炭素原子を含有するアルキル基であり、より好ましくは１～６個の炭素原子を含有するアルキル基であり、最も好ましくは１～４個の炭素原子を含有するアルキル基であり、最適はメチル基である。
【0049】
非限定的な実施例には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、及びその様々な分枝鎖異性体などが含まれる。より好ましくは、１～６個の炭素原子を含有する低級アルキル基であり、非限定的な例には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル等が含まれる。アルキル基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換された場合、置換の基は、いずれの使用可能な連結点で置換されることができ、前記置換の基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキル基アミノ基、ハロゲン、スルフヒドリル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、複素環アルコキシ基、シクロアルキルチオ基、複素環アルキルチオ基、オキソ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【0050】
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分不飽和単環式又は多環式の環状炭化水素置換の基をいい、３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは３～１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは３～７個の炭素原子を含み、最適にはシクロプロピル基又はシクロペンチル基である。単環式シクロアルキル基の非限定的な例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテン基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエン基（シクロヘプタトリエニル）、シクロオクチル基等、好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基が含まれる。多環式シクロアルキル基には、スピロ環、縮合環及び橋かけ環のシクロアルキル基が含まれる。シクロアルキル基は、任意に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換の基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキル基アミノ基、ハロゲン、スルフヒドリル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、複素環アルコキシ基、シクロアルキルチオ基、複素環アルキルチオ基、オキソ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【0051】
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）及び－Ｏ－（非置換のシクロアルキル基）をいい、ここで、アルキル基、シクロアルキル基の定義は、上記のとおりである。非限定的な例には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が含まれる。アルコキシ基は、任意に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換の基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキル基アミノ基、ハロゲン、スルフヒドリル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、複素環アルコキシ基、シクロアルキルチオ基、複素環アルキルチオ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【0052】
「ハロアルキル基」は、アルキル基が１つ以上のハロゲンによって置換されたものをいい、ここで、アルキル基の定義は、上記のとおりである。
【0053】
「ヒドロキシ基」は、－ＯＨ基をいう。
【0054】
「ヒドロキシアルキル基」は、ヒドロキシ基によって置換されたアルキル基をいい、ここで、アルキル基の定義は、上記のとおりである。
【0055】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいい、好ましくはフッ素又はヨウ素である。
【0056】
「アミノ基」は、－ＮＨ２をいう。
【0057】
「シアノ基」は、－ＣＮをいう。
【0058】
「ニトロ基」は、－ＮＯ２をいう。
【0059】
「オキソ基」は、＝Ｏをいう。
【0060】
「カルボキシル基」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【0061】
「カルボン酸エステル基」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）又は（シクロアルキル基）をいい、ここで、アルキル基、シクロアルキル基の定義は、上記のとおりである。
【0062】
「任意に」又は「任意選択的に」とは、その後に説明される事件又は環境が発生してもよいが、発生しなくてもよいことを意味し、当該説明には、当該事件又は環境が発生した場合又は発生しなかった場合が含まれる。例えば、「アルキル基によって置換された任意選択の複素環アルキル基」は、アルキル基が存在してもよいが、存在が必須ではないことを意味し、当該説明には、複素環アルキル基がアルキル基によって置換された状況及び複素環アルキル基がアルキル基に置換されない状況が含まれる。
【0063】
「置換された」とは、基中の１つ以上の水素原子、好ましくは最大で５個、より好ましくは１～３個の水素原子が互いに独立して対応する数の置換の基により置換されることを意味する。いうまでもなく、置換の基は、それらの可能な化学的位置にのみ存在し、当業者は、多くの努力を払わずに（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を確定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基は、不飽和（例えば、アルケン）結合を有する炭素原子と結合するとき、不安定である場合がある。
【0064】
以下、具体的な実施例を参照しつつ、本願の技術的解決手段についてさらに説明する。特に明記しない限り、下記の実施例に使用される計器、消耗材及び試薬等は、いずれも従来の商業的手段で取得でき、実施例に具体的な条件を明記しなかった実験方法は、従来の方法及び条件に従うか、又は商品の説明書に従って選択する。
【0065】
実施例１：化合物１～１１の合成
化合物１～１１が所属する一般式化合物（ＩＸ）の合成経路
ステップ１：
シアノメチルホスホン酸ジエチル（１７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、対応するアルデヒド（１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を次のステップで直接使用した。
ステップ２：
Ｎ－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（１３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、前のステップの残留物（０．６ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン－７（２滴）をアセトニトリルに溶解させ、８０℃に加熱して、８時間反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、濃縮して大部分のアセトニトリルを除去した後、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物を得た。
ステップ１：
シアノメチルホスホン酸ジエチル（１７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、対応するアルデヒド（１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を次のステップで直接使用した。
ステップ２：
Ｎ－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（１３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、前のステップの残留物（０．６ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン－７（２滴）をアセトニトリルに溶解させ、８０℃に加熱して、８時間反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、濃縮して大部分のアセトニトリルを除去した後、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物を得た。
【0066】
実施例２：化合物１の合成
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１でシクロペンチルホルムアルデヒド（シクロペンタンカルボアルデヒド）を使用して、化合物１（７０ｍｇ）を取得し、収率は３６％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８９．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１でシクロペンチルホルムアルデヒド（シクロペンタンカルボアルデヒド）を使用して、化合物１（７０ｍｇ）を取得し、収率は３６％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８９．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0067】
実施例３：化合物２の合成
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１でシクロプロピルホルムアルデヒド（シクロプロパンカルボキシアルデヒド）を使用して、化合物２（１００ｍｇ）を取得し、収率は５６％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６１．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１でシクロプロピルホルムアルデヒド（シクロプロパンカルボキシアルデヒド）を使用して、化合物２（１００ｍｇ）を取得し、収率は５６％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６１．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0068】
実施例４：化合物３の合成
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１で２－シクロプロピルアセトアルデヒドを使用して、化合物３（７３ｍｇ）を取得し、収率は３９％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７５．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１で２－シクロプロピルアセトアルデヒドを使用して、化合物３（７３ｍｇ）を取得し、収率は３９％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７５．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0069】
実施例５：化合物４の合成
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１でプロピオンアルデヒドを使用して、化合物４（８０ｍｇ）を取得し、収率は４１％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１でプロピオンアルデヒドを使用して、化合物４（８０ｍｇ）を取得し、収率は４１％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0070】
実施例６：化合物５の合成
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１でブチルアルデヒドを使用して、化合物５（７９ｍｇ）を取得し、収率は４３％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１でブチルアルデヒドを使用して、化合物５（７９ｍｇ）を取得し、収率は４３％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0071】
実施例７：化合物６の合成
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１で２－メトキシアセトアルデヒドを使用して、化合物６（５５ｍｇ）を取得し、収率は３０％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６５．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１で２－メトキシアセトアルデヒドを使用して、化合物６（５５ｍｇ）を取得し、収率は３０％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６５．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0072】
実施例８：化合物７の合成
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１でバレルアルデヒドを使用して、化合物７（７２ｍｇ）を取得し、収率は３８％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７７．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１でバレルアルデヒドを使用して、化合物７（７２ｍｇ）を取得し、収率は３８％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７７．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0073】
実施例９：化合物８の合成
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１で４－メチルバレルアルデヒドを使用して、化合物８（８７ｍｇ）を取得し、収率は４６％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７７．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１で４－メチルバレルアルデヒドを使用して、化合物８（８７ｍｇ）を取得し、収率は４６％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７７．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0074】
実施例１０：化合物９の合成
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１で３－メトキシプロピオンアルデヒドを使用して、化合物９（８０ｍｇ）を取得し、収率は４２％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７９．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１で３－メトキシプロピオンアルデヒドを使用して、化合物９（８０ｍｇ）を取得し、収率は４２％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７９．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0075】
実施例１１：化合物１０の合成
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１で４，４，４－トリフルオロブチルアルデヒドを使用して、化合物１０（１０５ｍｇ）を取得し、収率は５０％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１７．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１の合成経路にしたがって、ステップ１で４，４，４－トリフルオロブチルアルデヒドを使用して、化合物１０（１０５ｍｇ）を取得し、収率は５０％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１７．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0076】
実施例１２：化合物１１の合成
ステップ２でＮ－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミドの代わりにＮ－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾリル［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミドを使用したこと以外、残りは、いずれも実施例１の合成経路にしたがい、且つ、ステップ１でシクロペンチルホルムアルデヒドを使用して、化合物１１（７９ｍｇ）を取得し、収率は４１％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９０．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２でＮ－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミドの代わりにＮ－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾリル［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミドを使用したこと以外、残りは、いずれも実施例１の合成経路にしたがい、且つ、ステップ１でシクロペンチルホルムアルデヒドを使用して、化合物１１（７９ｍｇ）を取得し、収率は４１％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９０．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0077】
実施例１３：化合物１２、１３及び１４の合成
化合物１２、１３、１４が所属する一般式の化合物（Ｘ）の合成経路
ステップ１：
シアノメチルホスホン酸ジエチル（１７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、シクロヘキサノン誘導体（１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を次のステップで直接使用した。
ステップ２：
Ｎ－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ステップ１で得られた残留物（０．６ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン－７（２滴）をアセトニトリルに溶解させて８０℃まで加熱し、８時間反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、濃縮して大部分のアセトニトリルを除去した後、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製して、化合物を得た。
ステップ１：
シアノメチルホスホン酸ジエチル（１７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、シクロヘキサノン誘導体（１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を次のステップで直接使用した。
ステップ２：
Ｎ－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ステップ１で得られた残留物（０．６ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン－７（２滴）をアセトニトリルに溶解させて８０℃まで加熱し、８時間反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、濃縮して大部分のアセトニトリルを除去した後、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製して、化合物を得た。
【0078】
実施例１４：化合物１２の合成
実施例１３の合成経路にしたがって、ステップ１で４，４－ジフルオロシクロヘキサノンを使用して、化合物１２（７４ｍｇ）を取得し、収率は３５％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３の合成経路にしたがって、ステップ１で４，４－ジフルオロシクロヘキサノンを使用して、化合物１２（７４ｍｇ）を取得し、収率は３５％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0079】
実施例１５：化合物１３の合成
実施例１３の合成経路にしたがって、ステップ１で４－トリフルオロメチルシクロヘキサノンを使用して、化合物１３（１１３ｍｇ）を取得し、収率は４９％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５７．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３の合成経路にしたがって、ステップ１で４－トリフルオロメチルシクロヘキサノンを使用して、化合物１３（１１３ｍｇ）を取得し、収率は４９％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５７．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0080】
実施例１６：化合物１４の合成
実施例１３の合成経路にしたがって、ステップ１でシクロヘキサノンを使用して、化合物１４（９９ｍｇ）を取得し、収率は５０％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８９．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３の合成経路にしたがって、ステップ１でシクロヘキサノンを使用して、化合物１４（９９ｍｇ）を取得し、収率は５０％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８９．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0081】
実施例１７：化合物１５の合成
ステップ１：
（４－（ブロモメチル）フェニル）－ボロン酸（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び３－（メチルスルホン）アゼチジン（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、次に、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で一晩反応させた。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を次のステップで直接使用した。
ステップ２：
前のステップで得られた残留物（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、[１，１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素を３回置換し、１１０℃で撹拌しながら８時間反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物１５（１１９ｍｇ）を取得し、収率は５６％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１２．９９（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
（４－（ブロモメチル）フェニル）－ボロン酸（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び３－（メチルスルホン）アゼチジン（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、次に、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で一晩反応させた。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を次のステップで直接使用した。
ステップ２：
前のステップで得られた残留物（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、[１，１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素を３回置換し、１１０℃で撹拌しながら８時間反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物１５（１１９ｍｇ）を取得し、収率は５６％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１２．９９（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【0082】
実施例１８：化合物１６の合成
ステップ１：
（４－（ブロモメチル）フェニル）－ボロン酸（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４－（メチルスルホン）ピペリジン（８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、次に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で一晩反応させ、反応物を濾過し、濾液を濃縮し、得られた残留物を次のステップで直接使用した。
ステップ２：
ステップ１得られた残留物をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させてから、Ｎ－（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、[１，１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、窒素を３回置換し、１１０℃で撹拌しながら８時間反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物１６（１０８ｍｇ）を取得し、収率は４８％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２７．１３（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
（４－（ブロモメチル）フェニル）－ボロン酸（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４－（メチルスルホン）ピペリジン（８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、次に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で一晩反応させ、反応物を濾過し、濾液を濃縮し、得られた残留物を次のステップで直接使用した。
ステップ２：
ステップ１得られた残留物をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させてから、Ｎ－（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、[１，１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、窒素を３回置換し、１１０℃で撹拌しながら８時間反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物１６（１０８ｍｇ）を取得し、収率は４８％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２７．１３（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【0083】
実施例１９：化合物１７の合成
ステップ１：
テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オール－１，１－ジオキシド（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩反応させた。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０－５０：５０）で精製し、化合物である１，１－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル－４－ベンゼンスルホン酸メチルを取得した。
ステップ２：
ｐ－ヒドロキシベンゼンホウ素酸（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（２７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、[１，１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素を３回置換し、１００℃で８時間撹拌反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物であるＮ－（５－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミドを取得した。
ステップ３：
ステップ１で得た１，１－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル－４－ベンゼンスルホン酸メチル（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ステップ２で得たＮ－（５－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（１４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、８０℃に加熱して５時間反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物１７（１３７ｍｇ）を取得し、収率は６２％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オール－１，１－ジオキシド（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩反応させた。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０－５０：５０）で精製し、化合物である１，１－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル－４－ベンゼンスルホン酸メチルを取得した。
ステップ２：
ｐ－ヒドロキシベンゼンホウ素酸（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（２７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、[１，１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素を３回置換し、１００℃で８時間撹拌反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物であるＮ－（５－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミドを取得した。
ステップ３：
ステップ１で得た１，１－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル－４－ベンゼンスルホン酸メチル（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ステップ２で得たＮ－（５－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（１４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、８０℃に加熱して５時間反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物１７（１３７ｍｇ）を取得し、収率は６２％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0084】
実施例２０：化合物１８の合成
実施例１９の合成経路にしたがって、ステップ２においてｐ－ヒドロキシベンゼンホウ素酸の代わりに２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して、化合物１８（１０４ｍｇ）を取得し、収率は５０％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４３．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0085】
実施例２１：化合物１９の合成
実施例１９の合成経路にしたがって、ステップ２においてＮ－（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミドの代わりにＮ－（５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミドを使用して、化合物１９（５８ｍｇ）を取得し、収率は４３％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0086】
実施例２２：化合物２０の合成
ステップ１：
（２－フルオロ－４－ホルミルフェニル）ボロン酸（１６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４－（メチルスルホン）ピペリジン（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸１滴をメタノールに加え、室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌を続けた。反応物を濃縮した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を次のステップで直接使用した。
ステップ２：
ステップ１の残留物をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に直接溶解させてから、Ｎ－（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、[１，１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、窒素を３回置換し、１００℃で８時間撹拌反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物２０（１２０ｍｇ）を取得し、収率は５１％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３６．１３（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
（２－フルオロ－４－ホルミルフェニル）ボロン酸（１６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４－（メチルスルホン）ピペリジン（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸１滴をメタノールに加え、室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌を続けた。反応物を濃縮した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を次のステップで直接使用した。
ステップ２：
ステップ１の残留物をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に直接溶解させてから、Ｎ－（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、[１，１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、窒素を３回置換し、１００℃で８時間撹拌反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物２０（１２０ｍｇ）を取得し、収率は５１％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３６．１３（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【0087】
実施例２３：化合物２１の合成
ステップ１：
テトラヒドロチオピラン－４－オール（５９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．１ｇ、６ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩反応させた。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０－５０：５０）で精製し、化合物であるテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル－４－ベンゼンスルホン酸メチルを得た。
ステップ２：ｐ－ヒドロキシベンゼンホウ素酸（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（２．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、[１，１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（７３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素を３回置換し、１１０℃で撹拌しながら８時間反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物であるＮ－（５－（４－ヒドロキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミドを得た。
ステップ３：
ステップ１で得たテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル－４－ベンゼンスルホン酸メチル（２７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ステップ２で得たＮ－（５－（４－ヒドロキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（２９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、８０℃に加熱して５時間反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物であるＮ－（５－（４－（（１－テトラヒドロチオピラン－４－イル）オキシ）フェニル）－［１，２，４］トリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミドを得た。
Ｎ－（５－（４－（（１－テトラヒドロチオピラン－４－イル）オキシ）フェニル）－［１，２，４］トリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（１９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で、Ｎ－ブロムコハク酸イミド（１７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物２１（６６ｍｇ）を取得し、収率は３２％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１１．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
テトラヒドロチオピラン－４－オール（５９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．１ｇ、６ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩反応させた。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０－５０：５０）で精製し、化合物であるテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル－４－ベンゼンスルホン酸メチルを得た。
ステップ２：ｐ－ヒドロキシベンゼンホウ素酸（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（２．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、[１，１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（７３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素を３回置換し、１１０℃で撹拌しながら８時間反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物であるＮ－（５－（４－ヒドロキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミドを得た。
ステップ３：
ステップ１で得たテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル－４－ベンゼンスルホン酸メチル（２７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ステップ２で得たＮ－（５－（４－ヒドロキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（２９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、８０℃に加熱して５時間反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物であるＮ－（５－（４－（（１－テトラヒドロチオピラン－４－イル）オキシ）フェニル）－［１，２，４］トリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミドを得た。
Ｎ－（５－（４－（（１－テトラヒドロチオピラン－４－イル）オキシ）フェニル）－［１，２，４］トリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（１９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で、Ｎ－ブロムコハク酸イミド（１７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物２１（６６ｍｇ）を取得し、収率は３２％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１１．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0088】
実施例２４：化合物２２の合成
ステップ１：ｔ－ブチル（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート（３１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で５時間反応させた後、濃縮した。得られた残留物を次のステップで直接使用した。
ステップ２：ステップ１の残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トランス２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（１１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物であるトランス－Ｎ－（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキサミドを得た。
ステップ３：トランス－Ｎ－（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキサミド（１４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４－｛［４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル｝チオモルホリン－１，１－ジオン（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、[１，１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素を３回置換し、１１０℃で撹拌しながら８時間反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物２２（１２４ｍｇ）を取得し、収率は５６％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４３．５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
その後、得られた化合物２２を分割し、分割条件は、以下の通りである。すなわち、先に、化合物２２をジクロロメタン（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）に溶解させてから、エタノールで２．５ｍｇ／ｍＬに希釈し、ＨＰＬＣキラルカラムＵｎｉＣｈｉｒａｌ ＣＭＤ－５Ｈ（２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄｘ２５０ｍｍＬ）を使用し、エタノール／ジエチルアミン（１００：１）を移動相とし、流速が１２ｍＬ／ｍｉｎで、ＵＶが２５４ｎｍで、カラム温度が２５℃であり、分割した後、化合物２２－１及び化合物２２－２をそれぞれ得た。
保持時間：化合物２２－１は１０．６９ｍｉｎ（＞９９％ｅｅ）であり、化合物２２－２は１３．５４ｍｉｎ（＞９９％ｅｅ）であった。
ステップ２：ステップ１の残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トランス２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（１１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物であるトランス－Ｎ－（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキサミドを得た。
ステップ３：トランス－Ｎ－（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキサミド（１４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４－｛［４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル｝チオモルホリン－１，１－ジオン（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、[１，１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素を３回置換し、１１０℃で撹拌しながら８時間反応させた。室温に戻った後、反応物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１００：５）で精製し、化合物２２（１２４ｍｇ）を取得し、収率は５６％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４３．５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
その後、得られた化合物２２を分割し、分割条件は、以下の通りである。すなわち、先に、化合物２２をジクロロメタン（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）に溶解させてから、エタノールで２．５ｍｇ／ｍＬに希釈し、ＨＰＬＣキラルカラムＵｎｉＣｈｉｒａｌ ＣＭＤ－５Ｈ（２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄｘ２５０ｍｍＬ）を使用し、エタノール／ジエチルアミン（１００：１）を移動相とし、流速が１２ｍＬ／ｍｉｎで、ＵＶが２５４ｎｍで、カラム温度が２５℃であり、分割した後、化合物２２－１及び化合物２２－２をそれぞれ得た。
保持時間：化合物２２－１は１０．６９ｍｉｎ（＞９９％ｅｅ）であり、化合物２２－２は１３．５４ｍｉｎ（＞９９％ｅｅ）であった。
【0089】
実施例２５：化合物２３の合成
実施例２４の合成経路にしたがって、ステップ１においてｔ－ブチル（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメートの代わりにｔ－ブチル（５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメートを使用して、化合物２３（１００ｍｇ）を取得し、収率は４５％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４４．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
その後、得られた化合物２３を分割し、分割条件は、以下の通りである。すなわち、化合物２３をエタノール（４ｍｇ／ｍＬ）に溶解させ、ＨＰＬＣキラルカラムＵｎｉＣｈｉｒａｌ ＣＭＤ－５Ｈ （２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄｘ２５０ｍｍＬ）を使用し、移動相はエタノールで、流速は１２ｍＬ／ｍｉｎで、ＵＶは２５４ｎｍで、カラム温度は２５℃であり、分割した後、化合物２３－１お及び化合物２３－２をそれぞれ得た。
保持時間：化合物２３－１は、１１．５８ｍｉｎ（＞９９％ｅｅ）であり、化合物２３－２は、１６．４７ｍｉｎ（＞９９％ｅｅ）であった。
その後、得られた化合物２３を分割し、分割条件は、以下の通りである。すなわち、化合物２３をエタノール（４ｍｇ／ｍＬ）に溶解させ、ＨＰＬＣキラルカラムＵｎｉＣｈｉｒａｌ ＣＭＤ－５Ｈ （２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄｘ２５０ｍｍＬ）を使用し、移動相はエタノールで、流速は１２ｍＬ／ｍｉｎで、ＵＶは２５４ｎｍで、カラム温度は２５℃であり、分割した後、化合物２３－１お及び化合物２３－２をそれぞれ得た。
保持時間：化合物２３－１は、１１．５８ｍｉｎ（＞９９％ｅｅ）であり、化合物２３－２は、１６．４７ｍｉｎ（＞９９％ｅｅ）であった。
【0090】
実施例２６：化合物２４～３３の合成
適切な原材料を利用し、実施例２４及び実施例２５のような合成経路を参照して、化合物２４～３３を合成した。
適切な原材料を利用し、実施例２４及び実施例２５のような合成経路を参照して、化合物２４～３３を合成した。
【0091】
具体的に、化合物の番号、構造、合成方法及び特徴データは、次のとおりである。
【0092】
実施例２７：ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３キナーゼ阻害活性テスト
１．実験消耗材
ＪＡＫ１：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＰＶ４７７４ ２０５９１４１Ｄ
ＪＡＫ２：Ｃａｒｎａ ０８－０４５ １４ＣＢＳ－０３７４ Ｈ
ＪＡＫ３：Ｃａｒｎａ ０８－０４６ １９ＣＢＳ－０７９８ Ｂ
ＡＴＰ（１０ｍＭ）：ＣＳＴ ９８０４
ＤＴＴ：１００ｍＭ
ＭｇＣｌ２：１Ｍ
ＭｎＣｌ２：１Ｍ
ＨＴＲＦ Ｋｉｎａｓｅ－ＴＫ ｋｉｔ（ＨＴＲＦチロシンキナーゼキット）：ｃｉｓ－ｂｉｏ ６２ＴＫ０ＰＥＣ
ＨＴＲＦ ９６ ｗｅｌｌ ｌｏｗ ｖｏｌｕｍｅ ｐｌａｔｅ （ＨＴＲＦ ９６ウェルマイクロプレート）：ｃｉｓ－ｂｉｏ ６６ＰＬ９６１００
１．実験消耗材
ＪＡＫ１：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＰＶ４７７４ ２０５９１４１Ｄ
ＪＡＫ２：Ｃａｒｎａ ０８－０４５ １４ＣＢＳ－０３７４ Ｈ
ＪＡＫ３：Ｃａｒｎａ ０８－０４６ １９ＣＢＳ－０７９８ Ｂ
ＡＴＰ（１０ｍＭ）：ＣＳＴ ９８０４
ＤＴＴ：１００ｍＭ
ＭｇＣｌ２：１Ｍ
ＭｎＣｌ２：１Ｍ
ＨＴＲＦ Ｋｉｎａｓｅ－ＴＫ ｋｉｔ（ＨＴＲＦチロシンキナーゼキット）：ｃｉｓ－ｂｉｏ ６２ＴＫ０ＰＥＣ
ＨＴＲＦ ９６ ｗｅｌｌ ｌｏｗ ｖｏｌｕｍｅ ｐｌａｔｅ （ＨＴＲＦ ９６ウェルマイクロプレート）：ｃｉｓ－ｂｉｏ ６６ＰＬ９６１００
【0093】
２．テスト条件
ＪＡＫ１：０．３２ｎｇ／μＬ、ＡＴＰ４μＭ、基質１μＭ、時間４ｈ
ＪＡＫ２：０．００８ｎｇ／μＬ、ＡＴＰ４μＭ、基質１μＭ、時間２ｈ
ＪＡＫ３：０．１ｎｇ／μＬ、ＡＴＰ３μＭ、基質１μＭ、時間３ｈ
ＪＡＫ１：０．３２ｎｇ／μＬ、ＡＴＰ４μＭ、基質１μＭ、時間４ｈ
ＪＡＫ２：０．００８ｎｇ／μＬ、ＡＴＰ４μＭ、基質１μＭ、時間２ｈ
ＪＡＫ３：０．１ｎｇ／μＬ、ＡＴＰ３μＭ、基質１μＭ、時間３ｈ
【0094】
３．ＪＡＫ１キナーゼ阻害活性テスト
３．１ 試薬の調製
１）１×キナーゼ緩衝液の調製：５×キナーゼ緩衝液を滅菌水で１×キナーゼ緩衝液に希釈し、その後、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＭｎＣｌ２及び１ｍＭのＤＴＴを加えた。
２）５×ＪＡＫ１の調製：ＪＡＫ１母液の濃度は１６０ｎｇ／μＬであり、最終濃度の５×、即ち１．６ｎｇ／μＬに調製し、母液を１００倍に希釈すればよい。
３）５×ＡＴＰの調製：４μＭのＡＴＰを、その５×、即ち２０μＭに調製し、１０ｍＭのＡＴＰから５００倍直接希釈して、必要なＡＴＰ濃度とした。
４）５×基質の調製：１μＭの５×即ち５μＭであり、基質濃度は５００μＭであり、１００×、即ち５μＭの基質に希釈した。
５）２．５×検出対象の化合物の調製：化合物緩衝液の濃度は１０ｍＭであり、処理濃度は１０μＭから開始し、先に１００×の緩衝液、即ち１ｍＭに調製し、１０ｍＭから１０×に希釈し、その後、１：３勾配で合計１０個の濃度に希釈し、希釈後の化合物を２μＬ取って７８μＬの１×キナーゼ緩衝液に加えると、２．５×検出対象の化合物になり、陽性対照群及びブランク対照群にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を２μＬ加えた。
６）１μＭのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５の調製：Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５の濃度は１６．６７μＭであり、検出緩衝液を使用して１６．６７倍に希釈すればよい。
７）１×ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙの調製：ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙ貯蔵液は、１００×の溶液であり、使用時に検出緩衝液で１×に希釈すればよい。
３．１ 試薬の調製
１）１×キナーゼ緩衝液の調製：５×キナーゼ緩衝液を滅菌水で１×キナーゼ緩衝液に希釈し、その後、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＭｎＣｌ２及び１ｍＭのＤＴＴを加えた。
２）５×ＪＡＫ１の調製：ＪＡＫ１母液の濃度は１６０ｎｇ／μＬであり、最終濃度の５×、即ち１．６ｎｇ／μＬに調製し、母液を１００倍に希釈すればよい。
３）５×ＡＴＰの調製：４μＭのＡＴＰを、その５×、即ち２０μＭに調製し、１０ｍＭのＡＴＰから５００倍直接希釈して、必要なＡＴＰ濃度とした。
４）５×基質の調製：１μＭの５×即ち５μＭであり、基質濃度は５００μＭであり、１００×、即ち５μＭの基質に希釈した。
５）２．５×検出対象の化合物の調製：化合物緩衝液の濃度は１０ｍＭであり、処理濃度は１０μＭから開始し、先に１００×の緩衝液、即ち１ｍＭに調製し、１０ｍＭから１０×に希釈し、その後、１：３勾配で合計１０個の濃度に希釈し、希釈後の化合物を２μＬ取って７８μＬの１×キナーゼ緩衝液に加えると、２．５×検出対象の化合物になり、陽性対照群及びブランク対照群にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を２μＬ加えた。
６）１μＭのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５の調製：Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５の濃度は１６．６７μＭであり、検出緩衝液を使用して１６．６７倍に希釈すればよい。
７）１×ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙの調製：ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙ貯蔵液は、１００×の溶液であり、使用時に検出緩衝液で１×に希釈すればよい。
【0095】
３．２ テスト方法
１）ＨＴＲＦ ９６ウェルマイクロプレートに、上記の２．５×検出対象の化合物を４μＬ加え、次に、ウェルの片側に５×基質を２μＬ加え、ウェルの別の側に５×ＪＡＫ１を２μＬ加え、ブランク対照群に１×キナーゼ緩衝液を２μＬ加えた。
２）プレートをシールプレートフィルムでシールして、遠心分離機に入れ、１０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。
３）１ウェル当たりに５×ＡＴＰを２μＬ加え、シールプレートフィルムでシールし、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレートを３０℃のインキュベーターに入れて４ｈインキュベートした。
４）インキュベート終了後、上記の１μＭのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５及び１×ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙを１：１で混合し、１ウェル当たり１０μＬを加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。
５）プレートをインキュベーターに入れ戻して、引き続き１ｈインキュベートし、インキュベート終了後、多機能性マイクロプレートリーダー上からＨＴＲＦ６６５／６２０シグナルを読み取った。
１）ＨＴＲＦ ９６ウェルマイクロプレートに、上記の２．５×検出対象の化合物を４μＬ加え、次に、ウェルの片側に５×基質を２μＬ加え、ウェルの別の側に５×ＪＡＫ１を２μＬ加え、ブランク対照群に１×キナーゼ緩衝液を２μＬ加えた。
２）プレートをシールプレートフィルムでシールして、遠心分離機に入れ、１０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。
３）１ウェル当たりに５×ＡＴＰを２μＬ加え、シールプレートフィルムでシールし、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレートを３０℃のインキュベーターに入れて４ｈインキュベートした。
４）インキュベート終了後、上記の１μＭのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５及び１×ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙを１：１で混合し、１ウェル当たり１０μＬを加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。
５）プレートをインキュベーターに入れ戻して、引き続き１ｈインキュベートし、インキュベート終了後、多機能性マイクロプレートリーダー上からＨＴＲＦ６６５／６２０シグナルを読み取った。
【0096】
４．ＪＡＫ２キナーゼ阻害活性テスト
４．１ 試薬の調製
１）１×キナーゼ緩衝液の調製：５×キナーゼ緩衝液を滅菌水で１×キナーゼ緩衝液に希釈し、その後、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＤＴＴを加えた。
２）５×ＪＡＫ２の調製：ＪＡＫ２母液の濃度は１６６ｎｇ／μＬであり、最終濃度の５×、即ち０．０４ｎｇ／μＬに調製し、先に、母液を１．６６ｎｇ／μＬに希釈し、その後、１．６６ｎｇ／μＬから４１．５倍に希釈し、０．０４ｎｇ／μＬに調製した。
３）５×ＡＴＰの調製：４μＭのＡＴＰを、その５×、即ち２０μＭに調製し、１０ｍＭのＡＴＰから５００倍に直接希釈して、必要なＡＴＰ濃度とした。
４）５×基質の調製：１μＭの５×即ち５μＭであり、基質濃度は５００μＭであり、１００×に希釈して、５μＭの基質とした。
５）２．５×検出対象の化合物の調製：化合物緩衝液の濃度は１０ｍＭであり、処理濃度は、１０μＭから開始し、先に１００×の緩衝液、即ち１ｍＭに調製し、１０ｍＭから１０×に希釈し、その後、１：３勾配で合計１０個の濃度に希釈し、希釈後の化合物を２μＬ取って７８μＬの１×キナーゼ緩衝液に加えると、２．５×検出対象の化合物になり、陽性対照群及びブランク対照群にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を２μＬ加えた。
６）１μＭのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５の調製：Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５の濃度は１６．６７μＭであり、検出緩衝液を使用して１６．６７倍に希釈すればよい。
７）１×ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙの調製：ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙ貯蔵液は１００×の溶液であり、使用時に検出緩衝液で１×に希釈すればよい。
４．１ 試薬の調製
１）１×キナーゼ緩衝液の調製：５×キナーゼ緩衝液を滅菌水で１×キナーゼ緩衝液に希釈し、その後、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＤＴＴを加えた。
２）５×ＪＡＫ２の調製：ＪＡＫ２母液の濃度は１６６ｎｇ／μＬであり、最終濃度の５×、即ち０．０４ｎｇ／μＬに調製し、先に、母液を１．６６ｎｇ／μＬに希釈し、その後、１．６６ｎｇ／μＬから４１．５倍に希釈し、０．０４ｎｇ／μＬに調製した。
３）５×ＡＴＰの調製：４μＭのＡＴＰを、その５×、即ち２０μＭに調製し、１０ｍＭのＡＴＰから５００倍に直接希釈して、必要なＡＴＰ濃度とした。
４）５×基質の調製：１μＭの５×即ち５μＭであり、基質濃度は５００μＭであり、１００×に希釈して、５μＭの基質とした。
５）２．５×検出対象の化合物の調製：化合物緩衝液の濃度は１０ｍＭであり、処理濃度は、１０μＭから開始し、先に１００×の緩衝液、即ち１ｍＭに調製し、１０ｍＭから１０×に希釈し、その後、１：３勾配で合計１０個の濃度に希釈し、希釈後の化合物を２μＬ取って７８μＬの１×キナーゼ緩衝液に加えると、２．５×検出対象の化合物になり、陽性対照群及びブランク対照群にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を２μＬ加えた。
６）１μＭのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５の調製：Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５の濃度は１６．６７μＭであり、検出緩衝液を使用して１６．６７倍に希釈すればよい。
７）１×ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙの調製：ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙ貯蔵液は１００×の溶液であり、使用時に検出緩衝液で１×に希釈すればよい。
【0097】
４．２ テスト方法
１）ＨＴＲＦ ９６ウェルマイクロプレートに、上記の２．５×検出対象の化合物を４μＬ加え、次に、ウェルの片側に５×基質を２μＬ加え、ウェルの別の側に５×ＪＡＫ２を２μＬ加え、ブランク対照群に１×キナーゼ緩衝液を２μＬ加えた。
２）プレートをシールプレートフィルムでシールして、遠心分離機に入れ、１０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。
３）１ウェル当たりに５×ＡＴＰを２μＬ加え、シールプレートフィルムでシールし、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレートを３０℃のインキュベーターに入れて、２ｈインキュベートした。
４）インキュベート終了後、上記の１μＭのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５及び１×ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙを１：１で混合し、１ウェル当たり１０μＬを加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。
５）プレートをインキュベーターに入れ戻して、引き続き１ｈインキュベートし、インキュベート終了後、多機能性マイクロプレートリーダー上からＨＴＲＦ６６５／６２０シグナルを読み取った。
１）ＨＴＲＦ ９６ウェルマイクロプレートに、上記の２．５×検出対象の化合物を４μＬ加え、次に、ウェルの片側に５×基質を２μＬ加え、ウェルの別の側に５×ＪＡＫ２を２μＬ加え、ブランク対照群に１×キナーゼ緩衝液を２μＬ加えた。
２）プレートをシールプレートフィルムでシールして、遠心分離機に入れ、１０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。
３）１ウェル当たりに５×ＡＴＰを２μＬ加え、シールプレートフィルムでシールし、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレートを３０℃のインキュベーターに入れて、２ｈインキュベートした。
４）インキュベート終了後、上記の１μＭのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５及び１×ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙを１：１で混合し、１ウェル当たり１０μＬを加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。
５）プレートをインキュベーターに入れ戻して、引き続き１ｈインキュベートし、インキュベート終了後、多機能性マイクロプレートリーダー上からＨＴＲＦ６６５／６２０シグナルを読み取った。
【0098】
５．ＪＡＫ３キナーゼ阻害活性テスト
５．１ 試薬の調製
１）１×キナーゼ緩衝液の調製：５×キナーゼ緩衝液を滅菌水で１×キナーゼ緩衝液に希釈し、その後、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＤＴＴを加えた。
２）５×ＪＡＫ３の調製：ＪＡＫ３母液の濃度は１２４ｎｇ／μＬであり、最終濃度の５×、即ち０．５ｎｇ／μＬに調製し、母液を２４８倍に希釈して、必要なＪＡＫ３濃度とした。
３）５×ＡＴＰの調製：３μＭのＡＴＰを、その５×、即ち１５μＭに調製し、１０ｍＭのＡＴＰから６６６．６７倍に希釈して、必要なＡＴＰ濃度とした。
４）５×基質の調製：１μＭの５×即ち５μＭであり、基質濃度は５００μＭであり、１００×に希釈して５μＭの基質とした。
５）２．５×検出対象の化合物の調製：化合物緩衝液の濃度は１０ｍＭであり、処理濃度は１０μＭから開始し、先に１００×の緩衝液、即ち１ｍＭに調製し、１０ｍＭから１０×に希釈し、その後、１：３勾配で合計１０個の濃度に希釈し、希釈後の化合物を２μＬ取って７８μＬの１×キナーゼ緩衝液に加えると、２．５×検出対象の化合物になり、陽性対照群及びブランク対照群にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を２μＬ加えた。
６）１μＭのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５の調製：Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５の濃度は１６．６７μＭであり、使用時に検出緩衝液で１６．６７倍に希釈すればよい。
７）１×ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙ調製：ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙ貯蔵液は１００×の溶液であり、使用時に検出緩衝液で１×に希釈すればよい。
５．１ 試薬の調製
１）１×キナーゼ緩衝液の調製：５×キナーゼ緩衝液を滅菌水で１×キナーゼ緩衝液に希釈し、その後、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＤＴＴを加えた。
２）５×ＪＡＫ３の調製：ＪＡＫ３母液の濃度は１２４ｎｇ／μＬであり、最終濃度の５×、即ち０．５ｎｇ／μＬに調製し、母液を２４８倍に希釈して、必要なＪＡＫ３濃度とした。
３）５×ＡＴＰの調製：３μＭのＡＴＰを、その５×、即ち１５μＭに調製し、１０ｍＭのＡＴＰから６６６．６７倍に希釈して、必要なＡＴＰ濃度とした。
４）５×基質の調製：１μＭの５×即ち５μＭであり、基質濃度は５００μＭであり、１００×に希釈して５μＭの基質とした。
５）２．５×検出対象の化合物の調製：化合物緩衝液の濃度は１０ｍＭであり、処理濃度は１０μＭから開始し、先に１００×の緩衝液、即ち１ｍＭに調製し、１０ｍＭから１０×に希釈し、その後、１：３勾配で合計１０個の濃度に希釈し、希釈後の化合物を２μＬ取って７８μＬの１×キナーゼ緩衝液に加えると、２．５×検出対象の化合物になり、陽性対照群及びブランク対照群にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を２μＬ加えた。
６）１μＭのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５の調製：Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５の濃度は１６．６７μＭであり、使用時に検出緩衝液で１６．６７倍に希釈すればよい。
７）１×ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙ調製：ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙ貯蔵液は１００×の溶液であり、使用時に検出緩衝液で１×に希釈すればよい。
【0099】
５．２ テスト方法
１）ＨＴＲＦ ９６ウェルマイクロプレートに、上記の２．５×検出対象の化合物を４μＬ加え、次に、ウェルの片側に５×基質を２μＬ加え、ウェルの別の側に５×ＪＡＫ３を２μＬ加え、ブランク対照群に１×キナーゼ緩衝液を２μＬ加えた。
２）プレートをシールプレートフィルムでシールして、遠心分離機に入れ、１０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。
３）１ウェル当たりに５×ＡＴＰを２μＬ加え、シールプレートフィルムでシールし、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレートを３０℃のインキュベーターに入れて３ｈインキュベートした。
４）インキュベート終了後、上記の１μＭのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５及び１×ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙを１：１で混合し、１ウェル当たり１０μＬを加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。
５）プレートをインキュベーターに入れ戻して、引き続き１ｈインキュベートし、インキュベート終了後、多機能性マイクロプレートリーダー上からＨＴＲＦ６６５／６２０シグナルを読み取った。
１）ＨＴＲＦ ９６ウェルマイクロプレートに、上記の２．５×検出対象の化合物を４μＬ加え、次に、ウェルの片側に５×基質を２μＬ加え、ウェルの別の側に５×ＪＡＫ３を２μＬ加え、ブランク対照群に１×キナーゼ緩衝液を２μＬ加えた。
２）プレートをシールプレートフィルムでシールして、遠心分離機に入れ、１０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。
３）１ウェル当たりに５×ＡＴＰを２μＬ加え、シールプレートフィルムでシールし、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレートを３０℃のインキュベーターに入れて３ｈインキュベートした。
４）インキュベート終了後、上記の１μＭのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５及び１×ＴＫ－Ａｎｔｉｂｏｄｙを１：１で混合し、１ウェル当たり１０μＬを加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。
５）プレートをインキュベーターに入れ戻して、引き続き１ｈインキュベートし、インキュベート終了後、多機能性マイクロプレートリーダー上からＨＴＲＦ６６５／６２０シグナルを読み取った。
【0100】
６．阻害率の計算及びＩＣ
５０
のフィッティング
阻害率＝（陽性対照群－検出対象の化合物）／（陽性対照群－ブランク対照群）×１００％
検出対象の化合物の異なる濃度でのキナーゼに対する阻害率に応じて、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６を利用して半抑制濃度（ＩＣ５０）をフィッティングした。
阻害率＝（陽性対照群－検出対象の化合物）／（陽性対照群－ブランク対照群）×１００％
検出対象の化合物の異なる濃度でのキナーゼに対する阻害率に応じて、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６を利用して半抑制濃度（ＩＣ５０）をフィッティングした。
【0101】
本願の代表的な化合物及び既知の対照薬Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂの、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３キナーゼに対する阻害活性は、以上の試験により測定し、測定されたＩＣ５０値は、表１に示すとおりである。
【0102】
【表1】
【0103】
表１から分かるように、既知の対照薬（Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）に比べ、本願の化合物は、良好なＪＡＫ１、ＪＡＫ２又はＪＡＫ３キナーゼ阻害活性を有し、且つ本願の化合物はＪＡＫ１、ＪＡＫ２又はＪＡＫ３キナーゼに対して明らかな選択性を有する。
【0104】
実施例２８：薬物動態学的なテスト
１．実験動物
健康な雄Ｃ５７マウス３匹は、６～８週齢であり、上海中英Ｓｉｐｐｒ／ＢＫＬａｂ動物有限公司から購入した。
１．実験動物
健康な雄Ｃ５７マウス３匹は、６～８週齢であり、上海中英Ｓｉｐｐｒ／ＢＫＬａｂ動物有限公司から購入した。
【0105】
２．実験方法
マウスに経口投与する前に一晩断食させ、投与してから４時間後に食物供給を再開し、水を自由に飲んだ。１０ｍｇ化合物／ｋｇ体重にしたがって、マウスに胃内投与し、マウス顔面静脈半連続法での採血方法を用いて、全血サンプルを採集し、被検動物に投与してから０．１２５ｈ、０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ及び２４ｈに、それぞれ約３０μＬ採血し、抗凝固剤ヘパリンナトリウム含有の試験管に入れ、１５ｍｉｎ以内に遠心分離するまで氷上に置き、６～８℃の遠心分離機において６８００ｇで６ｍｉｎ遠心分離し、血液を採集／遠心分離した１時間以内に血漿をラベルの付いた試験管に適切に移し、約－８０℃で冷凍保存した。
マウスに経口投与する前に一晩断食させ、投与してから４時間後に食物供給を再開し、水を自由に飲んだ。１０ｍｇ化合物／ｋｇ体重にしたがって、マウスに胃内投与し、マウス顔面静脈半連続法での採血方法を用いて、全血サンプルを採集し、被検動物に投与してから０．１２５ｈ、０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ及び２４ｈに、それぞれ約３０μＬ採血し、抗凝固剤ヘパリンナトリウム含有の試験管に入れ、１５ｍｉｎ以内に遠心分離するまで氷上に置き、６～８℃の遠心分離機において６８００ｇで６ｍｉｎ遠心分離し、血液を採集／遠心分離した１時間以内に血漿をラベルの付いた試験管に適切に移し、約－８０℃で冷凍保存した。
【0106】
３．クロマトグラフィー及び質量分析の条件
クロマトグラフィーカラムは、Ｌｕｎａ（登録商標）Ｏｍｅｇａ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）であり、移動相ＡはＨ２Ｏ－０．１％ＦＡであり、移動相ＢはＡＣＮ－０．１％ＦＡであり、流速は０．８０ｍＬ／ｍｉｎであり、勾配溶離手順は、開始には１０％Ｂ、０．６ｍｉｎには１０％Ｂ、１．０ｍｉｎには９０％Ｂ、１．１１ｍｉｎには９０％Ｂ、１．４０ｍｉｎには１０％Ｂであり、カラム温度は４０℃であり、注入量は２μＬである。
質量分析方法：ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ－１９（ＴＱ５５００）（ＳＣＩＥＸ、ＵＳＡ）であり、イオン源はＥＳＩ源であり、検出方式は正イオン検出であり、スキャン方式は多重反応モニタリング（ＭＲＭ）方式であり、ｍ／ｚ：２７１．１０／１７２．００Ｄａ（トルブタミド、内部標準）であった。
クロマトグラフィーカラムは、Ｌｕｎａ（登録商標）Ｏｍｅｇａ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）であり、移動相ＡはＨ２Ｏ－０．１％ＦＡであり、移動相ＢはＡＣＮ－０．１％ＦＡであり、流速は０．８０ｍＬ／ｍｉｎであり、勾配溶離手順は、開始には１０％Ｂ、０．６ｍｉｎには１０％Ｂ、１．０ｍｉｎには９０％Ｂ、１．１１ｍｉｎには９０％Ｂ、１．４０ｍｉｎには１０％Ｂであり、カラム温度は４０℃であり、注入量は２μＬである。
質量分析方法：ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ－１９（ＴＱ５５００）（ＳＣＩＥＸ、ＵＳＡ）であり、イオン源はＥＳＩ源であり、検出方式は正イオン検出であり、スキャン方式は多重反応モニタリング（ＭＲＭ）方式であり、ｍ／ｚ：２７１．１０／１７２．００Ｄａ（トルブタミド、内部標準）であった。
【0107】
４．血漿サンプルの調製
血漿サンプルを１０μＬ取って、内部標準ワーキングソリューション（トルブタミド、１００ｎｇ／ｍＬ）２００μＬを加え、１ｍｉｎボルテックスし、１８０００ｇで１０ｍｉｎ遠心分離し、２００μＬの上澄み液を９６ウェルマイクロプレートに移し、１μＬの上澄み液を取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に注入した。
血漿サンプルを１０μＬ取って、内部標準ワーキングソリューション（トルブタミド、１００ｎｇ／ｍＬ）２００μＬを加え、１ｍｉｎボルテックスし、１８０００ｇで１０ｍｉｎ遠心分離し、２００μＬの上澄み液を９６ウェルマイクロプレートに移し、１μＬの上澄み液を取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に注入した。
【0108】
５．結果の分析
Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ７．０ソフトウェアを使用して、薬物動態学的な（ＰＫ）パラメータを計算し、非コンパートメントモデルにより、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２等を含むマウス経口薬の薬物動態学的なパラメータを推定し、本願の代表的な化合物１５及び既知の対照薬Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂのマウス経口薬の薬物動態学的なパラメータの結果を表２に示した。
Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ７．０ソフトウェアを使用して、薬物動態学的な（ＰＫ）パラメータを計算し、非コンパートメントモデルにより、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２等を含むマウス経口薬の薬物動態学的なパラメータを推定し、本願の代表的な化合物１５及び既知の対照薬Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂのマウス経口薬の薬物動態学的なパラメータの結果を表２に示した。
【0109】
【表2】
【0110】
表２から分かるように、既知の対照薬（Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）に比べ、単位用量の本願の化合物１５は、より高い全身暴露（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）（ＡＵＣ）を有するので、明らかな薬物動態学的利点を有する。
【0111】
以上では、本願の好ましい実施形態を詳細に説明したが、本願は、上記の実施形態における具体的な詳細に限定されず、本願の技術的思想範囲内で本願の技術的解決手段に対して様々な簡単な変形を行うことができ、これらの簡単な変形はいずれも本願の保護範囲に属する。
【0112】
なお、上記の具体的な実施形態に説明された各具体的な技術的特徴は、矛盾しない限り、いずれの適切な方式により組み合わせることができ、本願では、不必要な重複を回避するために、様々な可能な組み合わせ方式については、別途説明しない。
【0113】
さらに、本願の様々な異なる実施形態の間には、任意に組み合わせることもでき、本願の趣旨に反しない限り、同様にして、本願に開示される内容と見なすべきである。
【産業上の利用可能性】
【0114】
本願は、シクロプロパンアミド含有化合物並びにその製造方法及び使用を提供する。本願にて提供されるシクロプロパンアミド含有化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２又はＪＡＫ３キナーゼに対して良好な阻害活性及び明らかな選択性を有し、且つ、よい薬物動態学的な特徴を有し、ＪＡＫシグナル伝達経路異常に関連する疾患（例えば、自己免疫疾患及び骨髄増殖性腫瘍類疾患）に対して、大きな医療価値と市場の可能性を持っている。
【国際調査報告】