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特表2025-501716神経内分泌腫瘍におけるウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ＵＰＡＲ）－ＰＥＴ／ＣＴ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-01-23
(54)【発明の名称】神経内分泌腫瘍におけるウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ＵＰＡＲ）－ＰＥＴ／ＣＴ
(51)【国際特許分類】
A61K 51/04 20060101AFI20250116BHJP
A61K 51/08 20060101ALI20250116BHJP
G01T 1/161 20060101ALI20250116BHJP
C07K 7/06 20060101ALI20250116BHJP
C07K 1/13 20060101ALI20250116BHJP
【ＦＩ】
A61K51/04 200
A61K51/08 200
G01T1/161 Z ZNA
C07K7/06
C07K1/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024535701
(86)(22)【出願日】2022-12-15
(85)【翻訳文提出日】2024-08-09
(86)【国際出願番号】 EP2022086147
(87)【国際公開番号】W WO2023111176
(87)【国際公開日】2023-06-22
(31)【優先権主張番号】21214757.3
(32)【優先日】2021-12-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＭＡＴＬＡＢ
(71)【出願人】
【識別番号】523204271
【氏名又は名称】キュラサイト・エー／エス
【氏名又は名称原語表記】ＣＵＲＡＳＩＧＨＴ Ａ／Ｓ
【住所又は居所原語表記】Ｏｌｅ Ｍａａｌｏｅｓ Ｖｅｊ ３，ＤＫ－２２００ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｎ，ＤＥＮＭＡＲＫ
(74)【代理人】
【識別番号】110000084
【氏名又は名称】弁理士法人アルガ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ケアー，アンドレアス
【テーマコード（参考）】
4C085
4C188
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085HH03
4C085KB03
4C085KB07
4C085KB82
4C085LL18
4C188EE01
4C188FF07
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA15
4H045BA62
4H045BA71
4H045EA51
(57)【要約】
本発明は、癌のＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者が予後診断に使用する陽電子放出イメージング剤に関するものであり、前記イメージング剤は、キレート剤ＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含む。本発明はまた、被験者の神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）の治療又は緩和に使用する放射性医薬品を含む組成物に関するものであり、前記放射性医薬品は放射性核種及びｕＰＡＲ結合ペプチドを含む。
図４Ａは要約とともに公開される。
図４Ａは要約とともに公開される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
イメージング剤が、キレート剤ＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み、前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体であり；
前記ｕＰＡＲ結合変異体が、以下の変異体：
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｔｈｒ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２［β］エトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、及び
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択され；
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＴＲ）の定量レベルが閾値レベルを超える場合、無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後が良くないことが示唆され：及び
前記ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は前記標的対肝臓比（ＴＴＲ）の定量レベルが閾値レベルより低い場合、無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後が良好であることが示唆される；
癌のＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）の患者が、無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）についての予後診断において使用する陽電子放出イメージング剤。
【請求項2】
前記ペプチドが、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）である、請求項１又は２に記載の使用するイメージング剤。
【請求項3】
以下の式：
【請求項4】
前記イメージング剤を１０～５００ＭＢｑの用量で投与し、続いて前記イメージング剤の投与後１０分～２４時間にＰＥＴスキャンを行ない、ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの定量化を行う、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用するイメージング剤。
【請求項5】
前記標的対肝臓比（ＴＬＲ）の閾値レベルが、１．１～４の範囲、例えば１．３～４の範囲、例えば２～４又は２～３の範囲である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用するイメージング剤。
【請求項6】
前記標的対肝臓比（ＴＬＲ）の閾値レベルが、１．１～２の範囲、例えば１．１～１．５の範囲、例えば１．２～１．４の範囲である、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用するイメージング剤。
【請求項7】
イメージング剤がキレート剤ＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体であり；
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）の定量レベルが閾値レベルを超える場合、ｕＰＡＲ結合放射性医薬品等のｕＰＡＲ結合薬が、前記ＮＥＮに対して有効であることが示唆され；
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）の定量レベルが閾値レベルより低い場合、ｕＰＡＲ結合放射性医薬品等のｕＰＡＲ結合薬が、前記ＮＥＮに対して有効ではないことが示唆され；
前記ｕＰＡＲ結合変異体は、以下の変異体：
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｔｈｒ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２［β］エトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、及び
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択される、
前記癌のＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者のコンパニオン診断を行う場合に使用する陽電子放出イメージング剤。
【請求項8】
放射性医薬品が放射性核種及びｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；及び前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体であり；及び
前記ｕＰＡＲ結合変異体は、以下の変異体：
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｔｈｒ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２［β］エトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、及び
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択され；
被験者は、ｕＰＡＲ発現神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）と診断されており；及び前記ｕＰＡＲ発現は所定の閾値レベルを超えており；
前記閾値レベルは、請求項１～７のいずれか一項にて定義される陽電子放出イメージング剤を使用して決定される；
前記被験者の神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）の治療又は緩和に使用する前記放射性医薬品を含む組成物。
【請求項9】
前記放射性核種は、標的放射性核種療法用であり、６７Ｃｕ、１７７Ｌｕ、８９Ｓｒ、９０Ｙ、１１７ｍＳｎ、１３１Ｉ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃ、及び２２７Ｔｈからなる同位体の群から選択され；好ましくは１７７Ｌｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、２１１Ａｔ、２２５Ａｃ、及び２２７Ｔｈから選択され、より好ましくは１７７Ｌｕである；請求項８に記載の使用する組成物。
【請求項10】
前記放射性医薬品は、キレート剤を介して前記ｕＰＡＲ結合ペプチドに結合され、例えば、前記キレート剤が、ＤＯＴＡ、ＣＢ－ＤＯ２Ａ、３ｐ－Ｃ－ＤＥＰＡ、ＴＣＭＣ、Ｏｘｏ－ＤＯ３Ａ、ＴＥＴＡ、ＴＥ２Ａ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＣＢ－ＴＥ１Ａ１Ｐ、ＣＢ－ＴＥ２Ｐ、ＭＭ－ＴＥ２Ａ、ＤＭ－ＴＥ２Ａ、ＳａｒＡｒ、ＳａｒＡｒ－ＮＣＳ、ｄｉａｍＳａｒ、ＡｍＢａＳａｒ、ＢａＢａＳａｒ、ＡＴＳＭ、ＣＢ－ＴＥ１Ａ１Ｐ及びＣＢ－ＴＥ２Ｐ、ＮＯＴＡ、ＮＥＴＡ、ＴＡＣＮ－ＴＭ、ＮＯＤＡＧＡ、ＴＲＡＰ、ＡＡＺＴＡ、ＤＡＴＡ、Ｈ２ｄｅｄｐａ、ＣＰ２５６、ＰＣＴＡ、ＴＨＰ、ＤＴＰＡ、１Ｂ４Ｍ－ＤＴＰＡ、ＣＨＸ－Ａ”－ＤＴＰＡ、ＴＲＡＰ（ＰＲＰ９）、ＮＯＰＯ、ＤＦＯ ＨＯＰＯ、Ｈ６ｐｈｏｓｐａ、ＰＣＴＡ、Ｈ２ｄｅｄｐａ、Ｈ４ｏｃｔａｐａ、Ｈ２ａｚａｐａ、Ｈ５ｄｅｃａｐａ、ＨＢＥＤ、ＨＢＥＤ－ｃｃ、ＳＨＢＥＤ、ＢＰＣＡ、ＣＰ２５６、ＨＥＨＡ、ＰＥＰＡ及びＲＥＳＣＡ１、からなる群から選択され；好ましくはＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＮＯＤＡＧＡ、ＤＦＯ、ＨＢＥＤ及びＨＢＥＤ－ｃｃから選択され；より好ましくは前記キレート剤がＤＯＴＡ又はＮＯＴＡである；
請求項８又は９に記載の使用する組成物。
【請求項11】
前記放射性医薬品が１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＡＥ１０５である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の使用する組成物。
【請求項12】
前記標的対肝臓比（ＴＬＲ）の閾値レベルが１．１～４の範囲、例えば１．３～４の範囲、例えば２～４又は２～３の範囲であるか、又は前記標的対肝臓比（ＴＬＲ）の閾値レベルが１．１～２の範囲、例えば１．１～１．５の範囲、例えば１．２～１．４の範囲である、請求項８～１１のいずれか一項に記載の使用する組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、イメージング剤が、キレート剤ＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含む、癌のＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）の患者が予後診断に使用する、陽電子放出イメージング剤に関するものであり、本発明は又、被験者の神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）の治療又は緩和に使用する放射性医薬品を含む組成物に関するものであり、前記放射性医薬品は、放射性核種及びｕＰＡＲ結合ペプチドを含む。最後に、前記イメージング剤の使用に関する本発明は、前記治療用放射性医薬品のコンパニオン診断薬として使用される。
【背景技術】
【0002】
神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）は神経内分泌細胞に由来するもので、主に消化管、膵臓、肺に見られる。ＮＥＮと診断された患者の臨床経過は、緩徐進行から高度に進行したものまで様々な経過をたどる。原発腫瘍の起源、転移の存在、腫瘍の形態、増殖活性（Ｋｉ－６７など）は予後因子として知られている。患者は、ＷＨＯ分類により、ＮＥＴ Ｇ１（Ｋｉ６７＜３％）、ＮＥＴ Ｇ２（Ｋｉ６７ ３－２０％）、ＮＥＴ Ｇ３（Ｋｉ６７＞２０％及び高分化）、及びＮＥＣ（Ｋｉ６７＞２０％及び低分化）に分類される（１）。予後診断をさらに改善しそのための治療を決める上で、腫瘍マーカーの非侵襲的モニタリングが役立つ場合がある。ＰＥＴでは各種特定の放射性トレーサーが適用され腫瘍マーカーの全身発現を非侵襲的に視覚化できるので、先の目的を達成する上で最適である。特にＮＥＮにおいては、ソマトスタチン受容体発現（例：64Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ又は68Ｇａ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ）及びグルコース代謝（18Ｆ－ＦＤＧ）の放射性トレーサーが、診断、予後診断、及び治療法の選択に役立つ（２、３）。さらに、例えば、ソマトスタチン受容体を標的とする177Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを使ったペプチド受容体放射性核種療法（ＰＲＲＴ）は、低悪性度のＮＥＮ用に承認されているが、悪性度の高いＮＥＮにおいては、ソマトスタチン受容体発現が低いがゆえに、その適用が制限される場合がある。
【0003】
したがって、ＮＥＮに関する予後ツールは改善した方が有利であり、特にＮＥＮのサブタイプに対するより効率的及び／又は信頼性の高い治療法が有利となる。
【発明の概要】
【0004】
ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）は、診断及び予後時に使うことが期待できるバイオマーカーであり、治療の標的でもあり、いくつかの癌実体（４）において広範に研究されてきたが、ＮＥＮとの関連性についてはこれまで研究されていなかった。ｕＰＡＲは表面にある細胞膜に固定され、そのリガンドであるウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）のタンパク質分解活性を局在化させる。正常な組織ではｕＰＡＲの発現は限られているが、癌ではｕＰＡＲの発現がアップレギュレートされる。ｕＰＡＲはｕＰＡ以外にも、膜タンパク質のインテグリンファミリーなど他のタンパク質とも相互作用する。全体として、ｕＰＡＲは細胞の増殖、運動性、浸潤、タンパク質分解、血管新生を促進するのに関与している（４－６）。癌におけるその重要な役割を担うため、ｕＰＡＲに対する高親和性拮抗薬を採用した、ＰＥＴ放射性トレーサー68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５が本発明者のグループにより開発された（７－９）。安全性と生体内分布について第Ｉ相試験で調査し、原発腫瘍及び転移腫瘍における68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５の蓄積が確認され、又切除された腫瘍サンプルにおけるｕＰＡＲ発現との相関も示した（７）。最近、本発明者らは、68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５を使ったｕＰＡＲ ＰＥＴにより、前立腺癌における低リスクプロファイルと中リスクプロファイルを区別できることを報告した（１０）。さらに、本発明者らにより、以前、前立腺癌と大腸癌の前臨床試験において、ｕＰＡＲを標的としたＰＲＲＴが高い有効性を持つことが示された（１１，１２）。したがって、悪性疾患マーカーであるｕＰＡＲは、悪性度の高いＮＥＮにおいてアップレギュレートする可能性があり、前記ｕＰＡＲにより、これらの患者に対するＰＲＲＴ用の標的が得られる。
【0005】
ＮＥＮ患者を対象としたこの研究の目的は、ｕＰＡＲ－ＰＥＴ（68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５ ＰＥＴ／ＣＴで例示）を使用した場合の腫瘍への取り込み、及び臨床結果を評価することである。68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５を使用したｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴで、ＮＥＮにおける蓄積が見られたため、前記ｕＰＡＲトレーサーの取り込まれは、無再発生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）と関連しているという仮説が立てられた（例５を参照）。
【0006】
驚くべきことに、ｕＰＡＲ－ＰＥＴは、ＦＤＧ－ＰＥＴ（図６の参照図を参照）やソマトスタチン受容体イメージング（例６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ（図７の参照図を参照））などの神経内分泌腫瘍に一般的に使用されるＰＥＴのような医療機器よりも強力な予後診断ツール（より高いハザード比（ＨＲ））（図４Ａ－４Ｂ）であることが分かった。後者はＯＳに関しては有意ではなかった。
【0007】
したがって、本発明の目的は、ＮＥＮの予後診断ツールを改良することに関する。
【0008】
特に、ＮＥＮに罹患している患者のための治療プロトコルを改善することも本発明の目的である。
【0009】
したがって、本発明の一態様は、癌のＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者の予後診断に使用する陽電子放出イメージング剤に関し；前記イメージング剤は、キレート剤ＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；及び
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体である。
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体である。
【0010】
本発明の一態様において、イメージング剤が、キレート剤ＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み、
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体であり；
前記ｕＰＡＲ結合変異体が、以下の変異体：
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｔｈｒ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２［β］エトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、及び
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択され；
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＴＲ）の定量レベルが閾値レベルを超える場合、無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後が良くないことが示唆され：及び
前記ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は前記標的対肝臓比（ＴＴＲ）の定量レベルが閾値レベルより低い場合、無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後が良好であることが示唆される；
癌のＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）の患者が、無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）についての予後診断において使用する陽電子放出イメージング剤、に関する。
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体であり；
前記ｕＰＡＲ結合変異体が、以下の変異体：
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｔｈｒ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２［β］エトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、及び
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択され；
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＴＲ）の定量レベルが閾値レベルを超える場合、無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後が良くないことが示唆され：及び
前記ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は前記標的対肝臓比（ＴＴＲ）の定量レベルが閾値レベルより低い場合、無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後が良好であることが示唆される；
癌のＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）の患者が、無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）についての予後診断において使用する陽電子放出イメージング剤、に関する。
【0011】
前記２つのｕＰＡＲ－ＰＥＴトレーサー ６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ－ＡＥ１０５及び６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５は、同じ結合部分であるペプチドＡＥ１０５を共有している。さらに、これらは両方ともヒトと動物の両方で試験されており（文献（７）、（２８）及び国際公開第２０１４／０８６３６４（Ａ１）号パンフレットを参照）、乳癌、膀胱癌、前立腺癌において同様に取り込まれることが実証されている。したがって、理論に縛られるわけではないが、ＰＥＴトレーサーは、
・放射性核種として６４Ｃｕ又は６８Ｇａ；
・キレート剤としてＤＯＴＡ又はＮＯＴＡ；及び
・本発明に係るｕＰＡＲ結合ペプチド；
を含み、ＮＥＮ患者に対しても同様に作用すると考えられる。
本発明の他の態様は、癌のＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者が予後診断に使用する陽電子放出イメージング剤に関するものであり；
前記イメージング剤は、キレート剤ＮＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；及び
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）（ＡＥ１０５）又はそのｕＰＡＲ結合変異体である。実施例にて、このようなイメージング剤を試験する。
・放射性核種として６４Ｃｕ又は６８Ｇａ；
・キレート剤としてＤＯＴＡ又はＮＯＴＡ；及び
・本発明に係るｕＰＡＲ結合ペプチド；
を含み、ＮＥＮ患者に対しても同様に作用すると考えられる。
本発明の他の態様は、癌のＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者が予後診断に使用する陽電子放出イメージング剤に関するものであり；
前記イメージング剤は、キレート剤ＮＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；及び
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）（ＡＥ１０５）又はそのｕＰＡＲ結合変異体である。実施例にて、このようなイメージング剤を試験する。
【0012】
さらに本発明の他の態様は、患者の神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）の予後を評価する、ＰＥＴによる生体内イメージングの方法を提供することであり、前記方法は以下の方法：
ａ）以前に本発明に係るイメージング剤を投与したことのある被験者の提供を受ける；
ｂ）生体内ＰＥＴイメージングによって、工程ａ）で投与されたイメージング剤に含まれる放射性同位元素からの放射性放出を検出する；
ｃ）前記放射性放出の位置及び／又は量を表すイメージを生成する；
ｄ）前記被験者におけるｕＰＡＲ発現の分布及び程度を決定すること（前記発現は、前記生体内イメージング剤によって放出される前記信号と相関している）；及び
ｅ）
・ＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又はＴＬＲの定量レベルが閾値レベルを超える場合、無再発生存期間（ＲＦＳ）の予後及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後が良くないことが示唆され：及び
・ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又はＴＴＲの定量レベルが閾値レベルより低い場合、無再発生存期間（ＲＦＳ）の予後及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後が良好なことが示唆される；
得られたｕＰＡＲ発現の分布及び程度を閾値レベルと比較すること；
を含む。
ａ）以前に本発明に係るイメージング剤を投与したことのある被験者の提供を受ける；
ｂ）生体内ＰＥＴイメージングによって、工程ａ）で投与されたイメージング剤に含まれる放射性同位元素からの放射性放出を検出する；
ｃ）前記放射性放出の位置及び／又は量を表すイメージを生成する；
ｄ）前記被験者におけるｕＰＡＲ発現の分布及び程度を決定すること（前記発現は、前記生体内イメージング剤によって放出される前記信号と相関している）；及び
ｅ）
・ＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又はＴＬＲの定量レベルが閾値レベルを超える場合、無再発生存期間（ＲＦＳ）の予後及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後が良くないことが示唆され：及び
・ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又はＴＴＲの定量レベルが閾値レベルより低い場合、無再発生存期間（ＲＦＳ）の予後及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後が良好なことが示唆される；
得られたｕＰＡＲ発現の分布及び程度を閾値レベルと比較すること；
を含む。
【0013】
さらに本発明の他の態様は、イメージング剤が、キレート剤ＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドが、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体である；
ｕＰＡＲ発現腫瘍に関する生体内ＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者の予後における、本発明に係る陽電子放出イメージング剤の使用である。
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドが、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体である；
ｕＰＡＲ発現腫瘍に関する生体内ＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者の予後における、本発明に係る陽電子放出イメージング剤の使用である。
【0014】
好ましくは、前記イメージング剤は、キレート剤ＮＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含む。
【0015】
上記で概説したように、本発明に係る方法及び本発明で使用される組成物は、コンパニオン診断用としても使用できる。したがって、本発明のさらなる態様は、
イメージング剤が、キレート剤ＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；及び
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体であり；
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）の定量レベルが閾値レベルを超える場合、ｕＰＡＲ結合薬（例えば放射性医薬品であるｕＰＡＲ結合薬）が前記ＮＥＮに対して有効であることが示唆され；及び
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）の定量レベルが閾値レベルよりも低い場合、ｕＰＡＲ結合薬（例えば放射性医薬品であるｕＰＡＲ結合薬）が前記ＮＥＮに対して有効でないことが示唆される；
神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者に対して癌のＰＥＴイメージングによるコンパニオン診断を行う場合に使用する、陽電子放出イメージング剤に関するものである。
イメージング剤が、キレート剤ＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；及び
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体であり；
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）の定量レベルが閾値レベルを超える場合、ｕＰＡＲ結合薬（例えば放射性医薬品であるｕＰＡＲ結合薬）が前記ＮＥＮに対して有効であることが示唆され；及び
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）の定量レベルが閾値レベルよりも低い場合、ｕＰＡＲ結合薬（例えば放射性医薬品であるｕＰＡＲ結合薬）が前記ＮＥＮに対して有効でないことが示唆される；
神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者に対して癌のＰＥＴイメージングによるコンパニオン診断を行う場合に使用する、陽電子放出イメージング剤に関するものである。
【0016】
さらに一態様において、本発明は、
イメージング剤がキレート剤ＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体であり；
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）の定量レベルが閾値レベルを超える場合、ｕＰＡＲ結合放射性医薬品等のｕＰＡＲ結合薬が、前記ＮＥＮに対して有効であることが示唆され；
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）の定量レベルが閾値レベルより低い場合、ｕＰＡＲ結合放射性医薬品等のｕＰＡＲ結合薬が、ＮＥＮに対して有効ではないことが示唆示され；
前記ｕＰＡＲ結合変異体は、以下の変異体：
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｔｈｒ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２［β］エトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、及び
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択される、
神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者に対して癌のＰＥＴイメージングによるコンパニオン診断を行う場合に使用する、電子放出イメージング剤に関する。
イメージング剤がキレート剤ＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体であり；
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）の定量レベルが閾値レベルを超える場合、ｕＰＡＲ結合放射性医薬品等のｕＰＡＲ結合薬が、前記ＮＥＮに対して有効であることが示唆され；
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）の定量レベルが閾値レベルより低い場合、ｕＰＡＲ結合放射性医薬品等のｕＰＡＲ結合薬が、ＮＥＮに対して有効ではないことが示唆示され；
前記ｕＰＡＲ結合変異体は、以下の変異体：
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｔｈｒ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２［β］エトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、及び
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択される、
神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者に対して癌のＰＥＴイメージングによるコンパニオン診断を行う場合に使用する、電子放出イメージング剤に関する。
【0017】
さらに、本発明の一態様は、
放射性医薬品が放射性核種及びｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体であり；
被験者はｕＰＡＲ発現神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）と診断されており；及び
前記ｕＰＡＲ発現は所定の閾値レベルを超えており；
前記閾値レベルは、本発明に係る陽電子放出イメージング剤を使用して決定される；
前記被験者の神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）の治療又は緩和に使用する放射性医薬品を含む組成物に関する。
放射性医薬品が放射性核種及びｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体であり；
被験者はｕＰＡＲ発現神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）と診断されており；及び
前記ｕＰＡＲ発現は所定の閾値レベルを超えており；
前記閾値レベルは、本発明に係る陽電子放出イメージング剤を使用して決定される；
前記被験者の神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）の治療又は緩和に使用する放射性医薬品を含む組成物に関する。
【0018】
さらに、本発明の一態様は
放射性医薬品が放射性核種及びｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；及び
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体であり；及び
前記ｕＰＡＲ結合変異体は、以下の変異体：
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｔｈｒ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２［β］エトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、及び
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択され；
被験者はｕＰＡＲ発現神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）と診断されており、前記ｕＰＡＲ発現は所定の閾値レベルを超えており；
前記閾値レベルは、本発明に係る陽電子放出イメージング剤を使用して決定される；
前記被験者の神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）の治療又は緩和に使用する放射性医薬品を含む組成物に関する。
放射性医薬品が放射性核種及びｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；及び
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体であり；及び
前記ｕＰＡＲ結合変異体は、以下の変異体：
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｔｈｒ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２［β］エトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、及び
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択され；
被験者はｕＰＡＲ発現神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）と診断されており、前記ｕＰＡＲ発現は所定の閾値レベルを超えており；
前記閾値レベルは、本発明に係る陽電子放出イメージング剤を使用して決定される；
前記被験者の神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）の治療又は緩和に使用する放射性医薬品を含む組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【図1】図１はｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴイメージングの代表的な例を示す図である。左の列：ＣＴ。右の列：ｕＰＡＲ ＰＥＴ。高悪性度及び低悪性度のＮＥＮを患う４人の患者（＃Ａ－Ｄ）を検査した。個々のスケールバーの上部の値は、腫瘍のＳＵＶmax値に対応している。患者＃Ａ：気管支肺ＮＥＣ（Ｋｉ６７：２４％）。患者＃Ｂ：小腸ＮＥＴ Ｇ２からの眼窩転移（Ｋｉ－６７：５％）。患者＃Ｃ：膵臓ＮＥＴ Ｇ２からの大規模な肝転移（Ｋｉ－６７：５％）。患者＃Ｄ：原発性結腸ＮＥＣからの大規模な筋肉内転移（Ｋｉ－６７：９０％）。
【図2A】図２は68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５ ｕＰＡＲ ＰＥＴを使用した（Ａ）無再発生存期間（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存期間のカプランマイヤープロットを示す図である。ｕＰＡＲの標的対肝臓比は、中央値（ＴＬＲ：２．４７）で二分されている。
【図2B】図２は68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５ ｕＰＡＲ ＰＥＴを使用した（Ａ）無再発生存期間（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存期間のカプランマイヤープロットを示す図である。ｕＰＡＲの標的対肝臓比は、中央値（ＴＬＲ：２．４７）で二分されている。
【図3】図３はｕＰＡＲ ＴＬＲが任意の可能なカットポイント（ｘ軸）で二分されている場合のハザード比と９５％信頼区間（９５％ＣＩのＨＲ）を表す「カットオフファインダー」出力を示す図である。68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５ ｕＰＡＲ ＰＥＴを使用した（Ａ）無再発生存期間（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存期間の実線の垂直線は、ｕＰＡＲ ＴＬＲの中央値（２．４７）上に配置されている。
【図4A】図４は68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５ ｕＰＡＲ ＰＥＴを使用した（Ａ）無再発生存期間（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存期間のカプランマイヤープロットを示す図である。ｕＰＡＲ ＴＬＲは１．３２で二分されている。
【図4B】図４は68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５ ｕＰＡＲ ＰＥＴを使用した（Ａ）無再発生存期間（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存期間のカプランマイヤープロットを示す図である。ｕＰＡＲ ＴＬＲは１．３２で二分されている。
【0020】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
【発明を実施するための形態】
【0021】
定義
本発明についてさらに詳しく説明する前に、まず以下の用語と慣用語を定義する。
本発明についてさらに詳しく説明する前に、まず以下の用語と慣用語を定義する。
【0022】
神経内分泌腫瘍（ＮＥＮｓ）
「神経内分泌腫瘍」（（ＮＥＮ）又は（ＮＥＴ））は、神経内分泌細胞に由来し、主に消化管、膵臓、肺に見られる。
「神経内分泌腫瘍」（（ＮＥＮ）又は（ＮＥＴ））は、神経内分泌細胞に由来し、主に消化管、膵臓、肺に見られる。
【0023】
ＮＥＮには多くの種類があるが、これらの腫瘍の細胞は、外観が似ている、特殊な分泌顆粒酵素原顆粒を有する、生体アミンやポリペプチドホルモンを産生することが多い、などの共通の特徴を持っているため、大部分は１つのグループとして扱われる。
【0024】
Ｇａ６８
ガリウム－６８。
ガリウム－６８。
【0025】
６４Ｃｕ
銅－６４。
銅－６４。
【0026】
１７７Ｌｕ
１７７Ｌｕは、低エネルギーのベータ放射体（軟部組織への最大浸透深さは約１．５ｍｍ）であり、直接ベータ粒子とオージェ電子からの「クロスファイア」効果と「バイスタンダー」効果の両効果によって、腫瘍に細胞毒性効果を誘発し得るが、周囲の組織は誘発しないか、誘発しても非常に限定される。したがって、１７７Ｌｕは、大きな腫瘍病変だけでなく小さな腫瘍病変や播種性転移性疾患の治療に最適な放射性核種であると考えられている。
１７７Ｌｕは、低エネルギーのベータ放射体（軟部組織への最大浸透深さは約１．５ｍｍ）であり、直接ベータ粒子とオージェ電子からの「クロスファイア」効果と「バイスタンダー」効果の両効果によって、腫瘍に細胞毒性効果を誘発し得るが、周囲の組織は誘発しないか、誘発しても非常に限定される。したがって、１７７Ｌｕは、大きな腫瘍病変だけでなく小さな腫瘍病変や播種性転移性疾患の治療に最適な放射性核種であると考えられている。
【0027】
ＡＥ１０５
Ａｃ－Ａｓｐ－Ｃｈａ－Ｐｈｅ－（Ｄ）Ｓｅｒ－（Ｄ）Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ
本発明に係るペプチドは、例えば、標準的な固相ペプチド化学を駆使して合成することができる。
Ａｃ－Ａｓｐ－Ｃｈａ－Ｐｈｅ－（Ｄ）Ｓｅｒ－（Ｄ）Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ
本発明に係るペプチドは、例えば、標準的な固相ペプチド化学を駆使して合成することができる。
【0028】
ＮＯＴＡ
ＮＯＴＡ：２，２’，２”－（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリイ
ル）三酢酸。
ＮＯＴＡはＡＥ１０５とカップリング結合してＮＯＴＡ－ＡＥ１０５（ＮＯＴＡ－Ａｓｐ－Ｃｈａ－Ｐｈｅ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ）となる。以下にその化学構造を示す：
ＮＯＴＡ：２，２’，２”－（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリイ
ル）三酢酸。
ＮＯＴＡはＡＥ１０５とカップリング結合してＮＯＴＡ－ＡＥ１０５（ＮＯＴＡ－Ａｓｐ－Ｃｈａ－Ｐｈｅ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ）となる。以下にその化学構造を示す：
【0029】
一実施形態では、前記イメージング剤は６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５である。
【0030】
【化1】
【0031】
ＤＯＴＡ
ＤＯＴＡ（テトラキセタンとも呼ばれる）は、式（ＣＨ2ＣＨ2ＮＣＨ2ＣＯ2Ｈ）4の有機化合物である。その分子は、中央の１２員環テトラアザ（すなわち、４つの窒素原子を含む）環からなる。ＤＯＴＡは、特にランタニドイオンの錯化剤として使用される。その錯体は造影剤や癌治療薬として医療用途に使用されている。
ＤＯＴＡ（テトラキセタンとも呼ばれる）は、式（ＣＨ2ＣＨ2ＮＣＨ2ＣＯ2Ｈ）4の有機化合物である。その分子は、中央の１２員環テトラアザ（すなわち、４つの窒素原子を含む）環からなる。ＤＯＴＡは、特にランタニドイオンの錯化剤として使用される。その錯体は造影剤や癌治療薬として医療用途に使用されている。
【0032】
ＤＯＴＡの推奨ＩＵＰＡＣ名
２，２’，２”，２'''－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトライル）テトラ酢酸。
以降、ＤＯＴＡを、ＡＥ１０５に結合した６８Ｇａ及び６４ＣＵとの錯体として示す。
２，２’，２”，２'''－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトライル）テトラ酢酸。
以降、ＤＯＴＡを、ＡＥ１０５に結合した６８Ｇａ及び６４ＣＵとの錯体として示す。
【0033】
無再発生存期間（ＲＦＳ）
「無再発生存期間」（ＲＦＳ）という用語は、打ち切り及び無病生存期間（ＤＦＳ）として記録される、他の原因による死を伴なう、局所領域（ＴＮ部位）及び／又は遠隔転移（Ｍ部位）における疾患の、診断からあらゆる再発までの時間として定義される臨床エンドポイントとして定義され、これはＲＦＳとして定義されるが、あらゆる原因による死亡がイベントとして含まれる。
「無再発生存期間」（ＲＦＳ）という用語は、打ち切り及び無病生存期間（ＤＦＳ）として記録される、他の原因による死を伴なう、局所領域（ＴＮ部位）及び／又は遠隔転移（Ｍ部位）における疾患の、診断からあらゆる再発までの時間として定義される臨床エンドポイントとして定義され、これはＲＦＳとして定義されるが、あらゆる原因による死亡がイベントとして含まれる。
【0034】
全生存期間（ＯＳ）
「全生存期間」（ＯＳ）という用語は、診断からあらゆる原因による死亡までの時間として定義される。フォローアップ期間は、放射線療法の紹介時から最初の再発、死亡、又はフォローアップ終了の２０２１年１月１日までの期間。
「全生存期間」（ＯＳ）という用語は、診断からあらゆる原因による死亡までの時間として定義される。フォローアップ期間は、放射線療法の紹介時から最初の再発、死亡、又はフォローアップ終了の２０２１年１月１日までの期間。
【0035】
閾値レベル
本発明の文脈では、「閾値レベル」、「基準レベル」又は「カットオフ」という用語は、他の値又は特性と比較できる量に関する標準値に関係する。
本発明の文脈では、「閾値レベル」、「基準レベル」又は「カットオフ」という用語は、他の値又は特性と比較できる量に関する標準値に関係する。
【0036】
本発明の一実施形態では、健康な被験者のＰＥＴ／ＣＴによるｕＰＡＲレベルを調べることで閾値レベルを決定することがでる。カットオフ値の検出、多変量解析などのさまざまな統計的手段を適用することで、１つ又は複数の閾値レベルを計算できる。
【0037】
カットオフ値を決定する例５も参照のこと。
【0038】
これらの結果に基づいて、検出されたレベルとリスクにある患者との関係を示すカットオフ値が取得できる。これにより、前記カットオフ値を使って、たとえば、不良ＲＦＳ又は不良ＯＳのリスク増加に対応するｕＰＡＲレベルが決定される。
【0039】
リスク評価
本発明者らは、ＲＦＳ及び／又はＯＳなどの神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）に罹った被験者の予後を予測する新しい方法の開発に成功した。患者の予後が不良となるリスクが高まっているかどうかを判断するには、カットオフ値（基準レベル）を設定する必要がある。このカットオフ値は、検査室、医師、又は患者ごとに個別に設定することができる。
本発明者らは、ＲＦＳ及び／又はＯＳなどの神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）に罹った被験者の予後を予測する新しい方法の開発に成功した。患者の予後が不良となるリスクが高まっているかどうかを判断するには、カットオフ値（基準レベル）を設定する必要がある。このカットオフ値は、検査室、医師、又は患者ごとに個別に設定することができる。
【0040】
前記カットオフレベルは、多変量統計テスト（部分最小二乗判別分析（ＰＬＳ－ＤＡ）、ランダムフォレスト、サポートベクターマシンなど）、パーセンタイル、平均プラス又はマイナス標準偏差、中央値、倍数変化など、様々な方法を使用して設定できる。
【0041】
多変量判別分析及びその他のリスク評価は、無料又は市販のコンピュータ統計パッケージ（ＳＡＳ、ＳＰＳＳ、Ｍａｔｌａｂ、Ｒ等）又は当業者既知のその他の統計ソフトウェアパッケージ又はスクリーニングソフトウェアを使って行うことができる。
【0042】
当業者にとっては明らかなように、上記のいずれの実施形態においても、リスクカットオフレベルを変更すると、各被験者の判別分析結果が変わる場合がある。
【0043】
統計により、各レベルの有意性を評価することができる。データセットに適用される一般的な統計テストには、ｔ－テスト、ｆ－テスト、又はさらに高度なデータ比較テストや方法がある。このようなテストや方法を使用すると、２つ以上のサンプルが有意に異なるかどうかを判断できる。
【0044】
前記有意性は、当業者にとって既知の標準的な統計手法によって決定できる。
【0045】
前記選択された基準レベルは、前記テストが適用される哺乳動物／被験者に応じて変更できる。
【0046】
好ましくは、本発明に係る被験者はヒトである。
【0047】
前記選択された基準レベルを必要に応じて変更して、当技術分野で知られているような特異度又は感度に変えることができる。前記の感度と特異度とは、バイオマーカー又は診断テストがどれだけ優れていて信頼できるかを説明及び定量化するのに広く使用されている統計上の指標である。前記感度により、バイオマーカー又は診断テストが病気を検出するのにどれほど優れているかが評価され、前記の特異度により、個人（つまり、コントロール、病気のない患者）にリスクにないことをどの程度の高確率で正確に求めることができるかが推定できる。
【0048】
前記感度と特異度を説明するにあたって、真陽性（ＴＰ）、真陰性（ＴＮ）、偽陰性（ＦＮ）、偽陽性（ＦＰ）といういくつかの用語を使用する。仮に病気に罹っている患者に病気が存在することが証明された場合、診断テストの結果はＴＰとみなされる。仮に個人（つまり、コントロール、病気のない患者）に病気が存在せず、診断テストで病気が存在しないことが確認された場合、テスト結果はＴＮである。仮に前記診断テストで、そのような病気に罹っていない個人に病気が存在することが示された場合、テスト結果はＦＰである。最後に、仮に前記診断テストで、病気に罹っている患者に病気が存在しないことが示された場合、テスト結果はＦＮである。
【0049】
感度
明細書中、前記感度とは、実際に陽性であると正しく識別された割合の尺度、つまり、正常値を超えた予後不良のある被験者のうち、正常値を超えた予後不良のリスクのある被験者の割合を指す。
明細書中、前記感度とは、実際に陽性であると正しく識別された割合の尺度、つまり、正常値を超えた予後不良のある被験者のうち、正常値を超えた予後不良のリスクのある被験者の割合を指す。
【0050】
通常、前記検査の感度は、対象疾患の総数に対する真陽性の割合、つまり正常値を超える予後不良のリスクとして説明できる。前記対象疾患のすべての患者は、（検出された）真陽性（ＴＰ）の患者と（検出されなかった）偽陰性（ＦＮ）の患者との合計となる。
【0051】
特異度
明細書中、前記特異度とは、正しく識別された陰性の割合の尺度、すなわち、正常範囲を超えて予後不良のリスクがないと識別された、予後不良のリスクが増えていない哺乳動物の割合を指す。理想的な診断テストとは、１００％の特異度、すなわち正常範囲を超えた予後不良のリスクのある被験者のみが検出される、いわゆる偽陽性の患者がいない、というような結果が得られるテストである、及び１００％の感度、すなわち正常範囲を超えた予後不良のリスクのあるすべての被験者が検出される、いわゆる偽陰性の患者がいない、というような結果が得られるテストである。
明細書中、前記特異度とは、正しく識別された陰性の割合の尺度、すなわち、正常範囲を超えて予後不良のリスクがないと識別された、予後不良のリスクが増えていない哺乳動物の割合を指す。理想的な診断テストとは、１００％の特異度、すなわち正常範囲を超えた予後不良のリスクのある被験者のみが検出される、いわゆる偽陽性の患者がいない、というような結果が得られるテストである、及び１００％の感度、すなわち正常範囲を超えた予後不良のリスクのあるすべての被験者が検出される、いわゆる偽陰性の患者がいない、というような結果が得られるテストである。
【0052】
通常、どのテストでも、各尺度の間にはトレードオフがある。たとえば、欠陥を調べる製造現場では、ほぼすべての欠陥のある部品を識別する可能性を高めるために（高感度）、正常に機能する部品までも廃棄するというリスクを冒すことをいとわない場合がある（低特異度）。このトレードオフは、ＲＯＣ曲線を使用してグラフ上に表すことができる。
【0053】
前記特異度を選択することによって、特定の研究／集団及び特定の機関において許容される偽陽性症例の割合を決定する。前記特異度を下げることで、感度は向上する。
【0054】
当業者で一般的に理解されているように、予後をスクリーニングする方法は意思決定のプロセスであり、したがって、特定の機関／臨床担当者が何を最適な結果と考えるのかによって、選択する前記特異度及び感度は異なってくる。
【0055】
ＳＵＶｍａｘ
本文脈では、「ＳＵＶｍａｘ」という用語は「最大標準化取り込み量」（ＳＵＶｍａｘ）を指し、これは悪性組織によるｕＰＡＲ及びＦＤＧの取り込み量を測定する場合に広く使用されている。前記取り込み量が増えるのは、前記トレーサーが癌細胞に取り込まれる量又は結合する量が増えることによるものであり、このことはＰＥＴを使ってイメージング化及び定量化することができる。
本文脈では、「ＳＵＶｍａｘ」という用語は「最大標準化取り込み量」（ＳＵＶｍａｘ）を指し、これは悪性組織によるｕＰＡＲ及びＦＤＧの取り込み量を測定する場合に広く使用されている。前記取り込み量が増えるのは、前記トレーサーが癌細胞に取り込まれる量又は結合する量が増えることによるものであり、このことはＰＥＴを使ってイメージング化及び定量化することができる。
【0056】
ＳＵＶｍｅａｎ
本文脈では、「ＳＵＶｍｅａｎ」という用語は平均標準化取り込み量を指す。
本文脈では、「ＳＵＶｍｅａｎ」という用語は平均標準化取り込み量を指す。
【0057】
標的対肝臓比（ＴＬＲ）
ＴＬＲは、病変ＳＵＶｍａｘ／正常肝臓ＳＵＶｍｅａｎの比として定義される。前記病変のＳＵＶｍａｘ／正常肝臓のＳＵＶｍｅａｎが２より大きい場合、陽性の病変であるのは明らかである。
ＴＬＲは、病変ＳＵＶｍａｘ／正常肝臓ＳＵＶｍｅａｎの比として定義される。前記病変のＳＵＶｍａｘ／正常肝臓のＳＵＶｍｅａｎが２より大きい場合、陽性の病変であるのは明らかである。
【0058】
コンパニオン診断
本文脈では、「コンパニオン診断」とは、治療薬のコンパニオンとして使用する診断テストで、特定の人への適用性が判断される。
本文脈では、「コンパニオン診断」とは、治療薬のコンパニオンとして使用する診断テストで、特定の人への適用性が判断される。
【0059】
コンパニオン診断は、治療に対するレスポンダー（応答者）と非応答者を決定する生物学的特性に基づいて、特定の薬品による治療の対象となる患者グループを選択又は除外するのに役立つように、薬品とともに開発される場合がある。前記コンパニオン診断は、コンパニオンバイオマーカー、つまり、予想される反応又は重篤な毒性を前向きに予測するのに役立つバイオマーカーに基づいて開発される。
【0060】
ＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者の予後診断に使用するイメージング剤
神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者の予後診断を改善することは、例えば、放射線療法が必要か否かを判断するためだけでなく、適切な放射線療法を判断する上でも重要である。したがって、コンパニオン診断を改善することも重要となる。本発明の一態様は、
イメージング剤が、キレート剤ＮＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；及び
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体である；
癌のＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者が予後診断において使用する陽電子放出イメージング剤に関するものである。
神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者の予後診断を改善することは、例えば、放射線療法が必要か否かを判断するためだけでなく、適切な放射線療法を判断する上でも重要である。したがって、コンパニオン診断を改善することも重要となる。本発明の一態様は、
イメージング剤が、キレート剤ＮＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；及び
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体である；
癌のＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者が予後診断において使用する陽電子放出イメージング剤に関するものである。
【0061】
実施例で概説されているように、本発明のイメージング剤は、ＮＥＮ患者に対する強力な予後マーカーとなる。さらに、最適のカットオフ値が特定されている。尚、このようなマーカーを使えば、ｕＰＡＲ結合ペプチドに結合した放射性核種を使用した放射線療法に感受性が高い患者を特定できるため、コンパニオン診断としても適切である。
【0062】
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドのうちの異なるｕＰＡＲ結合変異体（ＡＥ１０５を含む）は、国際公開第２０１４／０８６３６４（Ａ１）号パンフレットに開示されている。したがって、一実施形態では、前記ｕＰＡＲ結合変異体は、以下からなる群から選択される。
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｔｈｒ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２［β］エトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、及び
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）。
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｔｈｒ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２［β］エトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、及び
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）。
【0063】
前記イメージング剤の前記ｕＰＡＲ結合部分は、好ましくはＡＥ１０５として知られるものである。したがって、一実施形態では、ペプチドは（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）である。
【0064】
他の実施形態では、Ｃ末端はカルボン酸又はアミドである。
さらに他の実施形態では、前記イメージング剤は以下の式：
さらに他の実施形態では、前記イメージング剤は以下の式：
【0065】
【化2】
【0066】
前記癌の局在化をさらに改善するために、前記ＰＥＴスキャンを他のスキャンタイプと組み合わせてもよい。一実施形態では、予後診断にはＰＥＴ／ＣＴスキャン及び／又はＰＥＴ／ＭＲスキャンが含まれる。実施例では、ＰＥＴ／ＣＴが使用されている。
【0067】
前記予後診断をさらに定義してもよい。一実施形態では、前記予後とは、無再発生存期間（ＲＦＳ)及び/又は全生存期間（ＯＳ）についての予後とする。実施例では、ＲＦＳ及びＯＳが評価されている。
【0068】
イメージング剤の量（ＭＢｑ）を変えて使用してもよい。また、前記イメージング剤を投与した後のスキャンまでの時間も変えてもよい。したがって、一実施形態では、前記イメージング剤を１０～５００ＭＢｑの用量で投与し、続いて前記イメージング剤の投与後、１０分～２４時間でＰＥＴスキャンを行ない、ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又はＴＬＲを使って定量化する。
【0069】
他の実施形態では、前記イメージング剤を２０～４００ＭＢｑ、例えば５０～４００ＭＢｑ、例えば７０～３００ＭＢｑ、例えば１００～３００ＭＢｑ、又は例えば、１００～３００ＭＢｑの用量で投与する。好ましくは１５０～２５０ＭＢｑ、さらに好ましくは１７０～２３０ＭＢｑである。したがって、好ましい実施形態では、前記イメージング剤を７０～３００ＭＢｑ、好ましくは１５０～２５０ＭＢｑの用量で投与する。実施例では、約２００ＭＢｑ使用し、ＰＥＴイメージングをＳｉｅｍｅｎｓ Ｂｉｏｇｒａｐｈを使って１２８ｍＣＴの感度で行なった。しかし、他の機器を使った方が高感度で、前記イメージング剤の量（ＭＢｑ）を少なくすることができる場合がある。
【0070】
一実施形態では、十分な量の前記イメージング剤を投与することで、イメージングに十分な放射能量でＰＥＴイメージングを行うことができる。
【0071】
６８Ｇａの場合、その半減期は約１時間（６８分）であるため、ＰＥＴスキャン前の時間としては、１０分～５時間、好ましくは２０分～３時間である。６４Ｃｕの場合、その半減期は約１２．７時間であるため、ＰＥＴスキャン前の時間は２０分～２４時間である。
【0072】
これに関連する実施形態では、ＰＥＴスキャンを、前記イメージング剤の投与後２０分～１０時間、たとえば２０分～５時間、たとえば３０分～３時間後に行なう。
【0073】
さらに他の実施形態では、本発明に係るイメージング剤は、前記イメージング剤と、１つ以上の薬学的許容の補助剤、賦形剤、及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物中に存在する。
【0074】
予後診断が行えるように、閾値レベル（カットオフ値／基準レベル）を包含することができる。一実施形態では、本発明に係る使用するイメージング剤は、
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＴＲ）の定量レベルが閾値レベルを超える場合、無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後が良くないことが示唆され：及び
前記ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は前記標的対肝臓比（ＴＴＲ）の定量レベルが閾値レベルより低い場合、無再発存期間（ＲＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後が良好なことが示唆される。
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＴＲ）の定量レベルが閾値レベルを超える場合、無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後が良くないことが示唆され：及び
前記ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は前記標的対肝臓比（ＴＴＲ）の定量レベルが閾値レベルより低い場合、無再発存期間（ＲＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後が良好なことが示唆される。
【0075】
実施例５では、特定された最適閾値レベル（カットオフ値）が計算されている。
【0076】
さらに他の実施形態では、前記標的対肝臓比（ＴＬＲ）の閾値レベルは、１．１～４の範囲、例えば１．３～４の範囲、例えば２～３の範囲である。中央値で二分されたｕＰＡＲ ＴＬＲは、ＰＦＳ及びＯＳと有意に関連しており、ｕＰＡＲ発現が高い患者の予後は有意に悪かった（実施例５、表４及び表５）。
【0077】
さらに他の実施形態では、前記標的対肝臓比（ＴＬＲ）の閾値レベルは、１．１～２の範囲、例えば１．１～１．５の範囲、例えば１．２～１．４の範囲である。ＴＬＲのカットオフ値を低く（１．３２）することで、死亡又は進行のリスクがないか非常に低い、より小規模な患者群（ｎ＝１０）を特定できる（実施例５、図４）。
【0078】
他の実施形態では、ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの閾値レベルは、１～４の範囲、たとえば２～４の範囲、好ましくは２～３の範囲、たとえば２～２．５の範囲である。実施例５（図５Ａ、Ｂ）で概説したように、ＳＵＶ閾値レベルも、ＴＬＲ閾値より優れていなくても確立できる。
【0079】
さらに他の実施形態では、前記閾値レベルをカットオフ検出法により求めて、カプランマイヤープロット（ログランクテスト）における分割及び対応するハザード比（ＨＲ）を得る。
【0080】
一実施形態では、神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）を、ＷＨＯ分類（１）に従ってＮＥＴ Ｇ１、ＮＥＴ Ｇ２、ＮＥＴ Ｇ３、又はＮＥＣに分類する。実施例３では、ｕＰＡＲ ＰＥＴによって低悪性度（ＮＥＴ Ｇ１／Ｇ２）及び高悪性度ＮＥＮ（ＮＥＴ Ｇ３およびＮＥＣ）を識別できることが示されている。
【0081】
もちろん、本発明の他の態様の実施形態もこの態様に適用できることに留意されたい。
【0082】
神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）の予後を評価するＰＥＴイメージングによる生体内イメージングの方法
本発明の他の態様は、例えば、神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）に罹る患者の予後を評価するＰＥＴイメージングによる生体内イメージングの方法に関するものであり、前記方法は以下：
ａ）以前に本発明に係るイメージング剤を投与した被験者の提供を受ける；
ｂ）工程ａ）で投与した前記イメージング剤中の放射性同位元素からの放射性放出を、生体内ＰＥＴイメージングによって検出する；
ｃ）前記放射性放出の位置及び／又は量を表すイメージを生成する；
ｄ）前記被験者におけるｕＰＡＲ発現の分布及び程度を決定する（前記発現は、前記生体内イメージング剤によって放出される前記信号と相関している）；及び
ｅ）
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＴＲ）の定量レベルが閾値レベルを超える場合、無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は予後の全生存期間（ＯＳ）の予後が良くないことが示唆され：及び
前記ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は前記標的対肝臓比（ＴＴＲ）の定量レベルが閾値レベルより低い場合、無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は予後の全生存期間（ＯＳ）が良好なことが示唆される；
求めたｕＰＡＲ発現の分布及び程度を閾値レベルと比較すること；
を含む。
本発明の他の態様は、例えば、神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）に罹る患者の予後を評価するＰＥＴイメージングによる生体内イメージングの方法に関するものであり、前記方法は以下：
ａ）以前に本発明に係るイメージング剤を投与した被験者の提供を受ける；
ｂ）工程ａ）で投与した前記イメージング剤中の放射性同位元素からの放射性放出を、生体内ＰＥＴイメージングによって検出する；
ｃ）前記放射性放出の位置及び／又は量を表すイメージを生成する；
ｄ）前記被験者におけるｕＰＡＲ発現の分布及び程度を決定する（前記発現は、前記生体内イメージング剤によって放出される前記信号と相関している）；及び
ｅ）
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＴＲ）の定量レベルが閾値レベルを超える場合、無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は予後の全生存期間（ＯＳ）の予後が良くないことが示唆され：及び
前記ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は前記標的対肝臓比（ＴＴＲ）の定量レベルが閾値レベルより低い場合、無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は予後の全生存期間（ＯＳ）が良好なことが示唆される；
求めたｕＰＡＲ発現の分布及び程度を閾値レベルと比較すること；
を含む。
【0083】
一実施形態では、無再発生存期間（ＲＦＳ）の予後が良好なこと又は全生存期間（ＯＳ）の予後が良好なことが示唆された場合、前記被験者に対して、治療レジメンを段階的に緩和していくことを計画し、不必要な毒性の高いもの使用を避け、及び／又はリスク分類されたフォローアップスケジュールを立てる。本明細書において、段階的に緩和された治療プロトコルとは、無再発生存期間（ＲＦＳ）の予後が良くない患者と比較して、患者に対する毒性／有害性が低いと考えられるプロトコルのことである。
【0084】
一実施形態では、前記段階的に緩和された治療とは、放射線療を控えるか、又は減らすことである。
【0085】
他の実施形態では、無再発生存期間（ＲＦＳ）の予後が良くないこと又は全生存期間（ＯＳ）の予後が良くないことが示唆された場合、前記被験者に対して放射線療を行うことにする。
【0086】
さらに他の実施形態では、前記放射線療を、放射性核種と、キレート剤を介した結合のようなｕＰＡＲ結合ペプチドとを含む放射性医薬品を使って行う。
【0087】
さらに他の実施形態では、前記治療は、任意の抗癌療法である。
【0088】
さらなる実施形態では、ＳＵＶｍａｘ、ＳＵＶｍｅａｎ、及び／又はＴＬＲとして表されるレベルによって、患者が標的放射性核種療法の対象となるかどうかを決定する。
【0089】
一態様において、本方法は、標的放射性核種療法のコンパニオン診断としての基礎を成す。したがって、そのような態様では、
・ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）の定量レベルが閾値レベルを超える場合、ｕＰＡＲ結合薬剤、例えばｕＰＡＲ結合放射性医薬品が前記ＮＥＮに対して有効であることが示唆され；及び
・ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）の定量レベルが閾値レベルよりも低い場合、ｕＰＡＲ結合薬剤、例えばｕＰＡＲ結合放射性医薬品が前記ＮＥＮに対して有効でないこと示唆される。
・ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）の定量レベルが閾値レベルを超える場合、ｕＰＡＲ結合薬剤、例えばｕＰＡＲ結合放射性医薬品が前記ＮＥＮに対して有効であることが示唆され；及び
・ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）の定量レベルが閾値レベルよりも低い場合、ｕＰＡＲ結合薬剤、例えばｕＰＡＲ結合放射性医薬品が前記ＮＥＮに対して有効でないこと示唆される。
【0090】
好ましくは、前記薬剤はｕＰＡＲ結合放射性医薬品であり、より好ましくは、前記放射性医薬品は１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＡＥ１０５である。
【0091】
生体内ＰＥＴイメージングを行った、神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者の予後診断における陽電子放出イメージング剤の使用
本発明のさらなる態様は、
イメージング剤が、キレート剤ＮＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドが、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体である；
ｕＰＡＲ発現腫瘍の生体内ＰＥＴイメージングを行った、神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者の予後診断における本発明に係る陽電子放出イメージング剤の使用に関する。
本発明のさらなる態様は、
イメージング剤が、キレート剤ＮＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドが、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体である；
ｕＰＡＲ発現腫瘍の生体内ＰＥＴイメージングを行った、神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者の予後診断における本発明に係る陽電子放出イメージング剤の使用に関する。
【0092】
この態様に代わる態様の一部においては、前記イメージング剤は、キレート剤ＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含む。
【0093】
再度、一実施形態では、それらの前記ｕＰＡＲ結合変異体は以下の変異体：
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｔｈｒ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２［β］エトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、及び
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択される。
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｔｈｒ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２［β］エトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、及び
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択される。
【0094】
コンパニオン診断
上記で概説したように、本発明の方法及び本発明に係る使用する組成物は、コンパニオン診断用としても使用できる。したがって、本発明のさらなる態様は、
イメージング剤が、キレート剤ＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体であり；
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）定量レベルが閾値レベルを超える場合、ｕＰＡＲ結合放射性医薬品等のｕＰＡＲ結合薬が、前記ＮＥＮに対して有効であることが示唆され；
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）定量レベルが閾値レベルより低い場合、ｕＰＡＲ結合放射性医薬品等のｕＰＡＲ結合薬が、ＮＥＮに対して有効ではないことが示唆される；
癌のＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者に対してコンパニオン診断を行う際に使用する陽電子放出イメージング剤に関するものである。
上記で概説したように、本発明の方法及び本発明に係る使用する組成物は、コンパニオン診断用としても使用できる。したがって、本発明のさらなる態様は、
イメージング剤が、キレート剤ＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体であり；
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）定量レベルが閾値レベルを超える場合、ｕＰＡＲ結合放射性医薬品等のｕＰＡＲ結合薬が、前記ＮＥＮに対して有効であることが示唆され；
ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎ及び／又は標的対肝臓比（ＴＬＲ）定量レベルが閾値レベルより低い場合、ｕＰＡＲ結合放射性医薬品等のｕＰＡＲ結合薬が、ＮＥＮに対して有効ではないことが示唆される；
癌のＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者に対してコンパニオン診断を行う際に使用する陽電子放出イメージング剤に関するものである。
【0095】
好ましい実施形態では、前記イメージング剤は６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５である。前記イメージング剤は実施例で使用されている。
【0096】
他の好ましい実施形態では、前記薬品は放射性医薬品である。さらに好ましい実施形態では、前記ｕＰＡＲ結合放射性医薬品は１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＡＥ１０５である。
【0097】
ここでも、本発明の他の態様の実施形態もこの態様に適用できることに注意されたい。
【0098】
被験者の神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）の治療又は緩和に使用する放射性医薬品
上記で概説したように、前記イメージング剤をコンパニオン診断用に使用してもよい。このようにすれば、特定のアップレギュレート又はダウンレギュレートされた表面タンパク質を発現する、ＮＥＮのサブタイプを識別できる。アップレギュレーション後の表面タンパク質を使って、放射性医薬品の標的を癌としてもよい。
上記で概説したように、前記イメージング剤をコンパニオン診断用に使用してもよい。このようにすれば、特定のアップレギュレート又はダウンレギュレートされた表面タンパク質を発現する、ＮＥＮのサブタイプを識別できる。アップレギュレーション後の表面タンパク質を使って、放射性医薬品の標的を癌としてもよい。
【0099】
本発明のさらに他の態様は、
放射性医薬品が放射性核種及びｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体であり；及び被験者はｕＰＡＲ発現神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）と診断されており、前記ｕＰＡＲ発現は所定の閾値レベルを超えており：
前記閾値レベルを、本発明に係る陽電子放出イメージング剤を使用して決定する；
前記被験者の神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）の治療又は緩和に使用する放射性医薬品を含む組成物に関する。
放射性医薬品が放射性核種及びｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体であり；及び被験者はｕＰＡＲ発現神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）と診断されており、前記ｕＰＡＲ発現は所定の閾値レベルを超えており：
前記閾値レベルを、本発明に係る陽電子放出イメージング剤を使用して決定する；
前記被験者の神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）の治療又は緩和に使用する放射性医薬品を含む組成物に関する。
【0100】
好ましくは、前記放射性核種及びペプチドは、ＤＯＴＡ又はＮＯＴＡなどのキレート剤を介して結合される。
【0101】
一実施形態では、前記放射性核種は標的放射性核種療法（α、β－放射体又はオージェ）用であり、６７Ｃｕ、１７７Ｌｕ、８９Ｓｒ、９０Ｙ、１１７ｍＳｎ、１３１Ｉ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈからなる同位体の群から選択され、好ましくは１７７Ｌｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、２１１Ａｔ、２２５Ａｃ、及び２２７Ｔｈから選択され、より好ましくは１７７Ｌｕである。
【0102】
他の実施形態では、前記放射性医薬品は、キレート剤を介して前記ｕＰＡＲ結合ペプチドに結合し、前記キレート剤は、例えば、ＤＯＴＡ、ＣＢ－ＤＯ２Ａ、３ｐ－Ｃ－ＤＥＰＡ、ＴＣＭＣ、Ｏｘｏ－ＤＯ３Ａ、ＴＥＴＡ、ＴＥ２Ａ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＣＢ－ＴＥ１Ａ１Ｐ、ＣＢ－ＴＥ２Ｐ、ＭＭ－ＴＥ２Ａ、ＤＭ－ＴＥ２Ａ、ＳａｒＡｒ、ＳａｒＡｒ－ＮＣＳ、ｄｉａｍＳａｒ、ＡｍＢａＳａｒ、ＢａＢａＳａｒ、ＡＴＳＭ、ＣＢ－ＴＥ１Ａ１Ｐ及びＣＢ－ＴＥ２Ｐ、ＮＯＴＡ、ＮＥＴＡ、ＴＡＣＮ－ＴＭ、ＮＯＤＡＧＡ、ＴＲＡＰ、ＡＡＺＴＡ、ＤＡＴＡ、Ｈ２ｄｅｄｐａ、ＣＰ２５６、ＰＣＴＡ、ＴＨＰ、ＤＴＰＡ、１Ｂ４Ｍ－ＤＴＰＡ、ＣＨＸ－Ａ"－ＤＴＰＡ、ＴＲＡＰ（ＰＲＰ９）、ＮＯＰＯ、ＤＦＯ ＨＯＰＯ、Ｈ６ｐｈｏｓｐａ、ＰＣＴＡ、Ｈ２ｄｅｄｐａ、Ｈ４ｏｃｔａｐａ、Ｈ２ａｚａｐａ、Ｈ５ｄｅｃａｐａ、ＨＢＥＤ、ＨＢＥＤ－ｃｃ、ＳＨＢＥＤ、ＢＰＣＡ、ＣＰ２５６、ＨＥＨＡ、ＰＥＰＡ、及びＲＥＳＣＡ１からなる群から選択され；好ましくはＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＮＯＤＡＧＡ、ＤＦＯ、ＨＢＥＤ、及びＨＢＥＤ－ｃｃのいずれかから選択され、さらに好ましくは、前記キレート剤はＤＯＴＡ又はＮＯＴＡである。
【0103】
一実施形態では、前記標的対肝臓比（ＴＬＲ）の閾値レベルは、１．１～４の範囲、例えば１．３～４の範囲、例えば２～４又は２～３の範囲である。
他の実施形態では、前記標的対肝臓比（ＴＬＲ）の閾値レベルは、１．１～２の範囲、例えば１．１～１．５の範囲、例えば１．２～１．４の範囲である。
他の実施形態では、前記標的対肝臓比（ＴＬＲ）の閾値レベルは、１．１～２の範囲、例えば１．１～１．５の範囲、例えば１．２～１．４の範囲である。
【0104】
さらに他の実施形態では、前記放射性医薬品は１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＡＥ１０５である。
【0105】
さらに他の実施形態では、前記放射性医薬品は、以下の式：
【0106】
【化3】
【0107】
また、本発明の他の態様の実施形態もこの態様に適用できることに留意されたい。
【0108】
本発明の追加の態様
本発明の追加の態様は、
イメージング剤が、キレート剤ＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体である；
癌のＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者の予後診断に使用する陽電子放出イメージング剤に関する。
本発明の追加の態様は、
イメージング剤が、キレート剤ＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合したｕＰＡＲ結合ペプチドを含み；
前記ｕＰＡＲ結合ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）又はそのｕＰＡＲ結合変異体である；
癌のＰＥＴイメージングを行った神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）患者の予後診断に使用する陽電子放出イメージング剤に関する。
【0109】
再度、一実施形態では、そのｕＰＡＲ結合変異体は以下の変異体：
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｔｈｒ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２［β］エトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、及び
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択される。
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｔｈｒ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（［β］－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・（Ｄ－Ｇｌｕ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（［β］－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２［β］エトキシエチル）グリシン）、
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、及び
・（Ａｓｐ）－（［β］－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択される。
【0110】
一実施形態では、前記イメージング剤は、本発明で概説したように、６８Ｇａ－ＮＯＴＡ及びｕＰＡＲ結合ペプチドを含む。
【0111】
一実施形態では、前記イメージング剤は、本発明で概説したように、６８Ｇａ－ＤＯＴＡ及びｕＰＡＲ結合ペプチドを含む。一実施形態では、前記イメージング剤は、以下の式：
【0112】
【化4】
【0113】
一実施形態では、前記イメージング剤は、本発明で概説したように、６４Ｃｕ－ＮＯＴＡ及びｕＰＡＲ結合ペプチドを含む。一実施形態では、前記イメージング剤は、以下の式：
【0114】
【化5】
【0115】
一実施形態では、前記イメージング剤は、本発明で概説したように、６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ及びｕＰＡＲ結合ペプチドを含む。一実施形態では、前記イメージング剤は、以下の式：
【0116】
【化6】
【0117】
前記放射性核種－キレート剤－ｕＰＡＲ結合ペプチド（ＡＥ１０５を含む）のうちの前記異なる変異体も国際公開第２０１４／０８６３６４（Ａ１）号パンフレットに開示されており、前記化合物は参照により本明細書にて援用される。前記２つのｕＰＡＲ－ＰＥＴトレーサー６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ－ＡＥ１０５及び６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５は、同じ結合部分、前記ペプチドＡＥ１０５を共有している。さらに、これらは両方ともヒトと動物の両方で試験されており（参考文献（７）、（２８）及び国際公開第２０１４／０８６３６４（Ａ１）号パンフレットを参照）、乳癌、膀胱癌、前立腺癌において同様に取り込まれることが実証されている。したがって、理論に縛られるわけではないが、前記２つのＰＥＴトレーサーはＮＥＮ患者に対しても同様に作用すると考えられる。
【0118】
本発明の一態様中の文脈で説明されている実施形態及び特徴を、本発明の他の態様にも適用できることに留意すべきである。
【0119】
本明細書で引用したすべての特許及び非特許参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【0120】
本発明を、以下の非限定の実施例でもってさらに詳しく説明する。
【0121】
実施例
実施例１－材料及び方法
患者
組織学的認定を受けたＮＥＮの患者を、２０１７年１１月１７日～２０２０年６月２９日までの間に、デンマークのコペンハーゲン大学病院、Ｒｉｇｓｈｏｓｐｉｔａｌｅｔの内分泌科（低グレードＮＥＮを管理、Ｋｉ６７≦２０％）及び腫瘍科（高グレードＮＥＮを管理、Ｋｉ６７＞２０％）に登録した。Ｒｉｇｓｈｏｓｐｉｔａｌｅｔは、欧州神経内分泌腫瘍学会によって認定された、名だたる神経内分泌腫瘍センターである。本研究は、ヘルシンキ宣言及び適正臨床基準を順守して行なわれた。
実施例１－材料及び方法
患者
組織学的認定を受けたＮＥＮの患者を、２０１７年１１月１７日～２０２０年６月２９日までの間に、デンマークのコペンハーゲン大学病院、Ｒｉｇｓｈｏｓｐｉｔａｌｅｔの内分泌科（低グレードＮＥＮを管理、Ｋｉ６７≦２０％）及び腫瘍科（高グレードＮＥＮを管理、Ｋｉ６７＞２０％）に登録した。Ｒｉｇｓｈｏｓｐｉｔａｌｅｔは、欧州神経内分泌腫瘍学会によって認定された、名だたる神経内分泌腫瘍センターである。本研究は、ヘルシンキ宣言及び適正臨床基準を順守して行なわれた。
【0122】
適格患者としては、１８歳以上で、デンマーク語で患者情報を読んで理解でき、インフォームドコンセントの受け入れ可能で、あらゆるグレードの胃腸膵臓ＮＥＮ又は気管支肺ＮＥＮと診断され、ＷＨＯパフォーマンスステータスが０～２である患者である。妊娠中／授乳中、体重が１４０ｋｇを超える、68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５及び類似の化学的又は生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴がある、又はサブタイプが小細胞肺癌の場合の気管支肺ＮＥＮの患者は除外した。書面によるインフォームドコンセント署名の後、前記患者に対して、最初に68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５ ＰＥＴ／ＣＴを行った。
【0123】
イメージ取得
データは、軸方向視野が２１６ｍｍのＢｉｏｇｒａｐｈ １２８ｍＣＴ ＰＥＴ／ＣＴ（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社製）を使って取得した。以前のフェーズＩ試験（７）に基づいて、約２００ＭＢｑの68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５を静脈内投与してから、２０分後にスキャンしてデータを取得した。トレーサーの生成は、以前の通りに実施した（７）。全身ＰＥＴスキャン（眼窩中央から大腿中央まで）を、ベッド位置を変えてそれぞれ４分間行った。吸収及び散乱補正されたＰＥＴデータを、ＴｒｕｅＸアルゴリズム（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社製）を用いた点像分布関数及び飛行時間情報を含む３Ｄの通常のポアソン期待値最大化アルゴリズムを使用して反復的に再構成し；その設定条件として、２回の反復、２１サブセット、２ｍｍのガウスフィルターを採用した。ＰＥＴスキャンの前に、Ｃａｒｅ Ｄｏｓｅ ４Ｄ自動露出制御システム（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社製）を使って、スライス厚：２ｍｍ、１２０ｋＶ、品質基準：２２５ｍＡｓに調整して、診断用ＣＴスキャンを行った。動脈相及び静脈相ＣＴを行う際に、自動注入システムを使用してヨウ素含有イメージング剤（Ｏｐｔｉｒａｙ ３００、Ｃｏｖｉｄｉｅｎ社製）を７５ｍＬ投与した。
データは、軸方向視野が２１６ｍｍのＢｉｏｇｒａｐｈ １２８ｍＣＴ ＰＥＴ／ＣＴ（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社製）を使って取得した。以前のフェーズＩ試験（７）に基づいて、約２００ＭＢｑの68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５を静脈内投与してから、２０分後にスキャンしてデータを取得した。トレーサーの生成は、以前の通りに実施した（７）。全身ＰＥＴスキャン（眼窩中央から大腿中央まで）を、ベッド位置を変えてそれぞれ４分間行った。吸収及び散乱補正されたＰＥＴデータを、ＴｒｕｅＸアルゴリズム（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社製）を用いた点像分布関数及び飛行時間情報を含む３Ｄの通常のポアソン期待値最大化アルゴリズムを使用して反復的に再構成し；その設定条件として、２回の反復、２１サブセット、２ｍｍのガウスフィルターを採用した。ＰＥＴスキャンの前に、Ｃａｒｅ Ｄｏｓｅ ４Ｄ自動露出制御システム（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社製）を使って、スライス厚：２ｍｍ、１２０ｋＶ、品質基準：２２５ｍＡｓに調整して、診断用ＣＴスキャンを行った。動脈相及び静脈相ＣＴを行う際に、自動注入システムを使用してヨウ素含有イメージング剤（Ｏｐｔｉｒａｙ ３００、Ｃｏｖｉｄｉｅｎ社製）を７５ｍＬ投与した。
【0124】
イメージ解析
経験豊富な核医学専門医と経験豊富な放射線専門医がお互い協力し合ってＰＥＴ／ＣＴスキャン結果を解析した。前記医者らは患者のデータに関しては知らされていなかった。病変がＣＴ及び／又はＰＥＴにより特定された。ＳＵＶは、減衰補正済みの測定放射能濃度／（注入放射能／体重）として計算された。臓器に複数の病変が認められた場合のうち、68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５ ＳＵＶmax値が最も高い病変を記録した。ｕＰＡＲが陽性の病変は特定できないが、ＣＴ上に病変が認められる場合、ＣＴ上の最大病変（生存腫瘍に基づく）をＰＥＴスキャン上に描写する際のガイドとして使用して、ＳＵＶmaxを決定した。生理的的肝臓取り込み量を、すべての患者の正常肝組織において評価した（前記組織については、できれば主要血管を避けた肝臓の右側の部分が好ましい）。患者内及び患者間でｕＰＡＲ発現を測定し標準化するために、ｕＰＡＲ標的対肝臓比（ｕＰＡＲ ＴＬＲ）を使って、病変ＳＵＶmax／正常肝臓ＳＵＶmean≧２の場合に、病変をｕＰＡＲ陽性と定義した。
経験豊富な核医学専門医と経験豊富な放射線専門医がお互い協力し合ってＰＥＴ／ＣＴスキャン結果を解析した。前記医者らは患者のデータに関しては知らされていなかった。病変がＣＴ及び／又はＰＥＴにより特定された。ＳＵＶは、減衰補正済みの測定放射能濃度／（注入放射能／体重）として計算された。臓器に複数の病変が認められた場合のうち、68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５ ＳＵＶmax値が最も高い病変を記録した。ｕＰＡＲが陽性の病変は特定できないが、ＣＴ上に病変が認められる場合、ＣＴ上の最大病変（生存腫瘍に基づく）をＰＥＴスキャン上に描写する際のガイドとして使用して、ＳＵＶmaxを決定した。生理的的肝臓取り込み量を、すべての患者の正常肝組織において評価した（前記組織については、できれば主要血管を避けた肝臓の右側の部分が好ましい）。患者内及び患者間でｕＰＡＲ発現を測定し標準化するために、ｕＰＡＲ標的対肝臓比（ｕＰＡＲ ＴＬＲ）を使って、病変ＳＵＶmax／正常肝臓ＳＵＶmean≧２の場合に、病変をｕＰＡＲ陽性と定義した。
【0125】
フォローアップ
前記患者らは、名だたるＲｉｇｓｈｏｓｐｉｔａｌｅｔ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ腫瘍センターで定期的に診察を受け、臨床検査、血液サンプル、イメージング検査（ＣＴ、ＭＲ、超音波、ＰＥＴ／ＣＴ）を受けた。その頻度はＥＮＥＴＳガイドライン（１３）に従った。エンドポイントのフォローアップは２０２１年７月８日に実施した。固形腫瘍の反応評価基準であるｖ．１．１（１４）に従って、ＰＦＳの評価には、通常のＣＴ及び／又は磁気共鳴イメージング法を使用した。ＰＦＳは、ｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴを行った時から進行又はあらゆる原因による死亡までの時間として計算した。フォローアップ中に進行又はあらゆる原因による死亡が発生しなかった場合、最後に診断イメージングを行った時点で患者のフォローアップを打ち切った。ＯＳは、ｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴを行った時からあらゆる原因による死亡までの時間として計算した。２例を除くすべての死亡についてはＮＥＮに直接関連していたため、疾患固有の生存率に関する解析は控えた。フォローアップ時に生存していた患者については、フォローアップ当日、つまり２０２１年７月８日までで打ち切った。
前記患者らは、名だたるＲｉｇｓｈｏｓｐｉｔａｌｅｔ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ腫瘍センターで定期的に診察を受け、臨床検査、血液サンプル、イメージング検査（ＣＴ、ＭＲ、超音波、ＰＥＴ／ＣＴ）を受けた。その頻度はＥＮＥＴＳガイドライン（１３）に従った。エンドポイントのフォローアップは２０２１年７月８日に実施した。固形腫瘍の反応評価基準であるｖ．１．１（１４）に従って、ＰＦＳの評価には、通常のＣＴ及び／又は磁気共鳴イメージング法を使用した。ＰＦＳは、ｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴを行った時から進行又はあらゆる原因による死亡までの時間として計算した。フォローアップ中に進行又はあらゆる原因による死亡が発生しなかった場合、最後に診断イメージングを行った時点で患者のフォローアップを打ち切った。ＯＳは、ｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴを行った時からあらゆる原因による死亡までの時間として計算した。２例を除くすべての死亡についてはＮＥＮに直接関連していたため、疾患固有の生存率に関する解析は控えた。フォローアップ時に生存していた患者については、フォローアップ当日、つまり２０２１年７月８日までで打ち切った。
【0126】
統計
サンプルサイズは、ＮＥＮ患者の予後マーカーに関する以前の研究（１５，１６）に基づいて求め、１００人の患者を１年間追跡調査すれば、グループ間でＰＦＳとＯＳに有意差があるのを検出するのに十分であった（タイプＩのエラーリスクは０．０５、検出力は０．８）。脱落する者も考慮し、被験者数は患者１２０人とした。連続変数は、平均(標準偏差（ＳＤ）又は範囲付きの中央値として報告した。結果までの時間（ＰＦＳ及びＯＳ）の推定には、カプランマイヤー分析を使用し、フォローアップ期間の中央値の推定には逆カプランマイヤー分析を使用した。アプリケーション（Ｃｕｔｏｆｆ Ｆｉｎｄｅｒ）を使用して、ｕＰＡＲ ＴＬＲ（１７）についての最適なカットオフ値を決定した。ＯＳ及びＰＦＳの単変量及び多変量 Ｃｏｘ回帰分析を、ｕＰＡＲ ＴＬＲ及びＷＨＯグレードを予測変数として実行した。ｐ値＜０．０５の場合に統計的に有意であるとみなした。分析にはＲバージョン３．６．０（Ｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ社製、オーストリア、ウィーン）を使用した。
サンプルサイズは、ＮＥＮ患者の予後マーカーに関する以前の研究（１５，１６）に基づいて求め、１００人の患者を１年間追跡調査すれば、グループ間でＰＦＳとＯＳに有意差があるのを検出するのに十分であった（タイプＩのエラーリスクは０．０５、検出力は０．８）。脱落する者も考慮し、被験者数は患者１２０人とした。連続変数は、平均(標準偏差（ＳＤ）又は範囲付きの中央値として報告した。結果までの時間（ＰＦＳ及びＯＳ）の推定には、カプランマイヤー分析を使用し、フォローアップ期間の中央値の推定には逆カプランマイヤー分析を使用した。アプリケーション（Ｃｕｔｏｆｆ Ｆｉｎｄｅｒ）を使用して、ｕＰＡＲ ＴＬＲ（１７）についての最適なカットオフ値を決定した。ＯＳ及びＰＦＳの単変量及び多変量 Ｃｏｘ回帰分析を、ｕＰＡＲ ＴＬＲ及びＷＨＯグレードを予測変数として実行した。ｐ値＜０．０５の場合に統計的に有意であるとみなした。分析にはＲバージョン３．６．０（Ｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ社製、オーストリア、ウィーン）を使用した。
【0127】
実施例２－患者とイメージ取得
１２０人の患者を継続的に調査した結果、そのうち２１人の患者にはｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴを行わなかった（病状の悪化、ｎ＝５、同意撤回、ｎ＝５、対象基準を満たさなかった、ｎ＝２、ｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴを行う前に死亡した、ｎ＝４、ＣＯＶＩＤ－１９の制限によりｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴを実施できなかった、ｎ＝５）。ｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴでスキャンした９９人の患者のうち、９６人の患者に評価可能な病変が認められた（技術的な問題によりｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴを行うことに失敗した、ｎ＝１、ＣＴ又はＰＥＴのどちらでも病変が見られなかった、ｎ＝２）。研究コホート（ｎ＝９６）の患者の人口統計データを表１に示す。患者の大多数は小腸ＮＥＮ（６４％、６１／９６）であり、９０％（８６／９６）は転移性疾患であった。また、前記コホートでは高悪性度疾患の患者が多数を占め、ＮＥＴ Ｇ３が９％（９／９６）、ＮＥＣが１６％（１５／９６）であった。
１２０人の患者を継続的に調査した結果、そのうち２１人の患者にはｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴを行わなかった（病状の悪化、ｎ＝５、同意撤回、ｎ＝５、対象基準を満たさなかった、ｎ＝２、ｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴを行う前に死亡した、ｎ＝４、ＣＯＶＩＤ－１９の制限によりｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴを実施できなかった、ｎ＝５）。ｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴでスキャンした９９人の患者のうち、９６人の患者に評価可能な病変が認められた（技術的な問題によりｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴを行うことに失敗した、ｎ＝１、ＣＴ又はＰＥＴのどちらでも病変が見られなかった、ｎ＝２）。研究コホート（ｎ＝９６）の患者の人口統計データを表１に示す。患者の大多数は小腸ＮＥＮ（６４％、６１／９６）であり、９０％（８６／９６）は転移性疾患であった。また、前記コホートでは高悪性度疾患の患者が多数を占め、ＮＥＴ Ｇ３が９％（９／９６）、ＮＥＣが１６％（１５／９６）であった。
【0128】
【表1】
【0129】
患者には、中央値（範囲）１９４（１０４－２３６）ＭＢｑの68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５と１７．２（８．７－３９．８）μｇのＡＥ１０５を注射した。注射からＰＥＴスキャンまでの時間は、中央値（範囲）２２（１８－３８）分であった。１人の患者に有害事象（軽度の吐き気）が見られたが、これについては68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５の注射とは無関係と判断した。重篤な有害事象は記録されなかった。
【0130】
実施例３－イメージング解析
正常肝組織におけるトレーサー取り込みを腫瘍取り込み基準として採用した。正常肝ＳＵＶmeanの平均(ＳＤは、１．５０(０．３９であった。ｕＰＡＲ陽性病変は、低グレード（ＮＥＴ Ｇ１／Ｇ２）及び高グレードＮＥＮ（ＮＥＴ Ｇ３及びＮＥＣ）の患者の両方で認められた（表２）。ｕＰＡＲ ＰＥＴの代表例を図１に示す。
正常肝組織におけるトレーサー取り込みを腫瘍取り込み基準として採用した。正常肝ＳＵＶmeanの平均(ＳＤは、１．５０(０．３９であった。ｕＰＡＲ陽性病変は、低グレード（ＮＥＴ Ｇ１／Ｇ２）及び高グレードＮＥＮ（ＮＥＴ Ｇ３及びＮＥＣ）の患者の両方で認められた（表２）。ｕＰＡＲ ＰＥＴの代表例を図１に示す。
【0131】
【表2】
【0132】
データは数値で、括弧内はパーセンテージ。ｕＰＡＲ標的対肝臓比を使用して、病変ＳＵＶmax／正常肝臓ＳＵＶmean≧２の場合に病変をｕＰＡＲ陽性と定義した。Ｇ３患者のうち、９人中８人がＮＥＴ Ｇ３、１５人中１０人がＮＥＣ ｕＰＡＲ ＰＥＴ陽性であった。
【0133】
結論
このように、ｕＰＡＲ ＰＥＴにより、低悪性度（ＮＥＴ Ｇ１／Ｇ２）及び高悪性度ＮＥＮ（ＮＥＴ Ｇ３及びＮＥＣ）を識別できる。
このように、ｕＰＡＲ ＰＥＴにより、低悪性度（ＮＥＴ Ｇ１／Ｇ２）及び高悪性度ＮＥＮ（ＮＥＴ Ｇ３及びＮＥＣ）を識別できる。
【0134】
実施例４－フォローアップ
ｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴ後のフォローアップ期間の中央値は２８か月であった。フォローアップ中、５９人（６２％）の患者が進行性疾患を経験し、ＰＦＳの中央値は１７．３か月で、２８人の患者（３０％）が死亡した。ｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴ後の患者の治療について表３に示す。ソマトスタチン類似体による治療が最も多く（７７％、７４／９６）、全患者の２８％（２７／９６）が追跡調査期間中にペプチド受容体放射性核種療法を受けた。
ｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴ後のフォローアップ期間の中央値は２８か月であった。フォローアップ中、５９人（６２％）の患者が進行性疾患を経験し、ＰＦＳの中央値は１７．３か月で、２８人の患者（３０％）が死亡した。ｕＰＡＲ ＰＥＴ／ＣＴ後の患者の治療について表３に示す。ソマトスタチン類似体による治療が最も多く（７７％、７４／９６）、全患者の２８％（２７／９６）が追跡調査期間中にペプチド受容体放射性核種療法を受けた。
【0135】
【表3】
【0136】
患者の中には複数の治療を受けた人もいたため、治療回数が患者数を超えている。データは数値で、括弧内はパーセンテージ。
【0137】
実施例５－無再発生存期間と全生存期間
研究の目的
ｕＰＡＲイメージングに基づいて、無再発生存期間（ＰＦＳ）と全生存期間（ＯＳ）を決定すること。
研究の目的
ｕＰＡＲイメージングに基づいて、無再発生存期間（ＰＦＳ）と全生存期間（ＯＳ）を決定すること。
【0138】
結果
連続変数としてのｕＰＡＲ ＴＬＲは、ＨＲ（９５％ＣＩ）が１．２７（１．０２－１．６０）、ｐ＝０．０４のＰＦＳと有意に関連していた。
連続変数としてのｕＰＡＲ ＴＬＲは、ＨＲ（９５％ＣＩ）が１．２７（１．０２－１．６０）、ｐ＝０．０４のＰＦＳと有意に関連していた。
【0139】
ＯＳについては、連続マーカーとしてのｕＰＡＲ ＴＬＲは、ＨＲ（９５％ＣＩ）が１．３７（０．９８－１．９２）、ｐ＝０．０６で統計的境界有意差となった。その後、ＴＬＲは中央値（２．４７）で二分されたので、カプランマイヤー分析を行なった（図２）。ＯＳは、ｕＰＡＲ発現が低いグループ（ＴＬＲ＜中央値）において中央値に到達せず、ｕＰＡＲ発現が高いグループ（ＴＬＲ≧中央値）では３２．１か月（２３．８、上限に達していない）であった。ＰＦＳの中央値は、ｕＰＡＲ発現が低い患者では２２．１か月（１４．７、上限に達していない）、ｕＰＡＲ発現が高い患者では１４．１か月（１１．４－２２．４）であった。中央値で二分したｕＰＡＲ ＴＬＲは、ＰＦＳ及びＯＳと有意に関連しており、ｕＰＡＲ発現が高い患者の予後は有意に悪かった（表４及び５）。
【0140】
【表4】
【0141】
【表5】
【0142】
その他のカットオフ値は、図３Ａ及びＢに示すカットオフファインダーを使って評価した。ＴＬＲのより低いカットオフ値（１．３２）を使用することで、死亡又は進行のリスクがないか非常に低い、より少数の患者グループ（ｎ＝１０）を特定できた（図４）。ＮＥＴ Ｇ３及びＮＥＣの患者は、ＮＥＴ Ｇ１と比較して、ＰＦＳ及びＯＳが有意に悪かったのに対し、ＮＥＴ Ｇ２とＮＥＴ Ｇ１の間には差は認められなかった（表４及び５）。ｕＰＡＲ発現及びＷＨＯ分類を含む多変量解析では、両方ともＰＦＳと有意に関連していたが、ＷＨＯグレードを考慮した場合、ｕＰＡＲ発現はＯＳ（Ｐ＝０．０６）と相関し、統計的境界有意差となった。
【0143】
また、ＳＵＶｍａｘについては、予後に有意差が認められる２～２．５のカットオフ値を確立することができた（無再発生存期間（ＰＦＳ）のハザード比（ＨＲ）は３～５であった。）（図５Ａ）。同様に、ＳＵＶｍａｘについては、全生存期間（ＯＳ）のＨＲが４～８の場合に、２．３のカットオフ値を確立することができた（有意水準２．３）（図５Ｂ）。ただし、これによって低リスクと特定されたのは５～６人の患者のみであった。したがって、ＰＦＳとＯＳを確立する上で、ＴＬＲを使用したカットオフ値の方がＳＵＶｍａｘに比べて優れていた。
【0144】
結論
ｕＰＡＲ ＴＬＲを中央値で二分すると、ＰＦＳ及びＯＳと有意に関連し、ｕＰＡＲ発現が高い患者は予後が有意に悪かった。
ｕＰＡＲ ＴＬＲを中央値で二分すると、ＰＦＳ及びＯＳと有意に関連し、ｕＰＡＲ発現が高い患者は予後が有意に悪かった。
【0145】
さらに、ＴＬＲのカットオフ値を低くすることで、死亡又は進行のリスクがないか非常に低い、より小さな患者グループを特定できた。
【0146】
重要なことに、ＴＬＲを使って確立したカットオフ値は、ＳＵＶｍａｘを使って確立したカットオフ値よりも優れていた。特に、標的放射線療法のコンパニオン診断に関しては、ＴＬＲは、腫瘍対バックグラウンドの放射線、つまり正常組織の放射線に対する腫瘍への影響（副作用）を反映するため、ＴＬＲは重要である。
【0147】
最後に、発明の概要で概説したように、驚くべきことに、ｕＰＡＲ－ＰＥＴは、ＦＤＧ－ＰＥＴ（図６の参照図を参照）やソマトスタチン受容体イメージング（例：６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ（図７の参照図を参照））などの神経内分泌腫瘍に一般的に使用されるＰＥＴのような医療機器よりも強力な予後診断ツール（より高いハザード比（ＨＲ））（図４Ａ－４Ｂ）であることがわかった。後者はＯＳに関しては有意ではなかった。
【0148】
実施例６－イメージング解析及びソマトスタチン受容体イメージングとの比較
正常肝組織におけるトレーサー取り込みを腫瘍取り込みの基準として使用した。ｕＰＡＲ陽性を、ソマトスタチン受容体陽性に関する文献の公開データと比較すると（この「陽性」を、これらの受容体に対する標的放射性核種療法（ＳＳＴＲ－ＰＲＲＴ）の対象となる患者を選択するのに、例えば１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥと一緒に使う）、はるかに多くの患者がＳＳＴＲ陽性というよりむしろｕＰＡＲ陽性であり、このことから、ＳＳＴＲ標的放射性核種療法の対象となる患者よりも多くの患者がｕＰＡＲ標的放射性核種療法の対象となる可能性があることが示唆される。ｕＰＡＲ陽性病変は、低悪性度（ＮＥＴ Ｇ１／Ｇ２）及び高悪性度ＮＥＮ（ＮＥＴ Ｇ３及びＮＥＣ）の患者の両方で確認された（表６）。特に高悪性度腫瘍においては、ＳＳＴＲ陽性として報告されているよりもはるかに高い割合でｕＰＡＲ陽性が認められた。
正常肝組織におけるトレーサー取り込みを腫瘍取り込みの基準として使用した。ｕＰＡＲ陽性を、ソマトスタチン受容体陽性に関する文献の公開データと比較すると（この「陽性」を、これらの受容体に対する標的放射性核種療法（ＳＳＴＲ－ＰＲＲＴ）の対象となる患者を選択するのに、例えば１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥと一緒に使う）、はるかに多くの患者がＳＳＴＲ陽性というよりむしろｕＰＡＲ陽性であり、このことから、ＳＳＴＲ標的放射性核種療法の対象となる患者よりも多くの患者がｕＰＡＲ標的放射性核種療法の対象となる可能性があることが示唆される。ｕＰＡＲ陽性病変は、低悪性度（ＮＥＴ Ｇ１／Ｇ２）及び高悪性度ＮＥＮ（ＮＥＴ Ｇ３及びＮＥＣ）の患者の両方で確認された（表６）。特に高悪性度腫瘍においては、ＳＳＴＲ陽性として報告されているよりもはるかに高い割合でｕＰＡＲ陽性が認められた。
【0149】
【表6】
＊）ｕＰＡＲ標的対肝臓比を使って、病変ＳＵＶmax／正常肝臓ＳＵＶmean≧１の場合に、病変をｕＰＡＲ陽性と定義した。
＃）ＳＳＴＲ陽性を、肝臓よりも取り込みが高い腫瘍内の任意の領域として定義した（Ｙｕ Ｊら、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０２２より）。
【0150】
結論
ｕＰＡＲ ＰＥＴは、ほとんどの患者がｕＰＡＲ標的放射性核種療法の対象となることが示唆される、高悪性度患者を含む大多数の患者に対して有望である。このことは、腫瘍に対して、特に高悪性度腫瘍に対して期待度の低い、ＳＳＴＲ陽性の患者とは対照的である。
ｕＰＡＲ ＰＥＴは、ほとんどの患者がｕＰＡＲ標的放射性核種療法の対象となることが示唆される、高悪性度患者を含む大多数の患者に対して有望である。このことは、腫瘍に対して、特に高悪性度腫瘍に対して期待度の低い、ＳＳＴＲ陽性の患者とは対照的である。
【0151】
データの考察
ＵＰＡＲ ＰＥＴ（68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５のｕＰＡＲで例示）に関するこの研究での主な発見は、低悪性度及び高悪性度のＮＥＮを患う多数の患者でｕＰＡＲ発現が見られたことであった。さらに、ｕＰＡＲ発現が高いと、ＰＦＳとＯＳの両方に関してそれらの予後が悪くなる。これらの発見は、ＮＥＮを患う患者に対して前記標的が利用可能であることと、患者の予後不良に関連する病変を具体的にターゲットにできる可能性があることの両方から、ｕＰＡＲが治療上の魅力的な標的になり得ることを示唆している。
ＵＰＡＲ ＰＥＴ（68Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５のｕＰＡＲで例示）に関するこの研究での主な発見は、低悪性度及び高悪性度のＮＥＮを患う多数の患者でｕＰＡＲ発現が見られたことであった。さらに、ｕＰＡＲ発現が高いと、ＰＦＳとＯＳの両方に関してそれらの予後が悪くなる。これらの発見は、ＮＥＮを患う患者に対して前記標的が利用可能であることと、患者の予後不良に関連する病変を具体的にターゲットにできる可能性があることの両方から、ｕＰＡＲが治療上の魅力的な標的になり得ることを示唆している。
【0152】
ｕＰＡの役割及び癌におけるｕＰＡＲについては過去数十年間に広範に研究されており、ｕＰＡＲの発現が高いほど、腫瘍の成長、浸潤性、転移の広がりと関連していることは十分に立証されているが、これをＮＥＮ患者に対して適用する研究は十分になされていない（１８）。したがって、ｕＰＡとｕＰＡＲを標的とするいくつかの治療法が研究されており、これについては、例えばｕＰＡＲ抗体（ｈｕＡＴＮ－６５８）（１９）やｕＰＡを標的とするセリンプロテアーゼ阻害剤（ウパモスタット）（２０）などがある。しかし、これらの治療法はいずれもまだ臨床使用が承認されていない。
【0153】
ＮＥＮは患者によってその疾患の悪性度は大きく異なる。原発腫瘍部位、転移の有無、ＷＨＯ分類は重要な予後マーカーであり、治療選択の指針として使用される（２１）。当該発明者グループ及び他のグループにより、さらに64Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを使ったＰＥＴで判定されるソマトスタチン受容体の密度が低いことと、18Ｆ－ＦＤＧを使ったＰＥＴで判定される高グルコース代謝が予後因子であることが示唆された（２、３、１６、２２）。テーラーメイド治療の概念を使って、特定の腫瘍マーカーを使用した標的治療が適格かどうかを判断する。この概念はＮＥＮ患者の治療に広く導入されており、ソマトスタチン受容体イメージングを補助手段として、177Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを使ったソマトスタチン受容体標的治療の適格性をスクリーニングするのに使われている。177Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを投与した患者と高用量の冷ソマトスタチンアナログ治療を受けた患者を比較した無作為化試験では、第１群は死亡数が有意に少なく、ＰＦＳが長く、奏効率は１８％であった（２３）。ソマトスタチン受容体発現腫瘍を標的とすることの欠点の１つは、その分化度が低く、より悪性度の高い腫瘍ではソマトスタチン受容体の発現が低いことである（２４）。対照的に、ｕＰＡＲ発現は、腫瘍の増殖、浸潤性、転移能力を示す病変で特に認められる。以前、本発明者らのグループは、ＮＥＮ Ｇ３（Ｋｉ６７＞２０％）の患者の原発腫瘍又は転移の免疫組織化学染色法を用いて、ｕＰＡＲ発現について調査し、１６／２１（７６％）の患者で間質細胞及び／又は腫瘍細胞でｕＰＡＲ発現することを示した（２５）。しかし、本発明者の知る限り、低悪性度ＮＥＮ患者におけるｕＰＡＲの発現については、生体内の本来の場で研究されたことはなく、血清中の可溶性ｕＰＡＲ（ｓｕＰＡＲ）を測定することによる間接的な研究がなされたことがあるのみである（２６）。ｓｕＰＡＲは膜結合型ｕＰＡＲの切断バージョンであるため、循環型のｕＰＡＲバイオマーカーとして測定できる可能性がある。この研究では、健常コントロールと比較してＮＥＮ患者でｓｕＰＡＲレベルが上昇し、低悪性度及び高悪性度疾患の患者の両方でｓｕＰＡＲレベルが上昇したことが報告された。しかし、ｓｕＰＡＲレベルと全生存期間との関連は見られなかった。この研究とは対照的に、ＰＥＴを使用し、腫瘍レベルでｕＰＡＲ発現を視覚化することは、より直接的なアプローチであり、ｕＰＡＲ発現が最も高い病変とこれらの病変の位置を特定することができる。また、ｕＰＡＲの発現パターンは不均一で、ｕＰＡＲが腫瘍の縁で高度に発現し、そのため局所的に組織浸潤と転移の播種の促進を伴うようなものであることが以前から示唆されており、癌のホールマークとなっている（２７）。これを裏付けるように、ＰＥＴにおけるｕＰＡＲ発現が高い場合、ＰＦＳとＯＳの両方に関してそれらの予後が悪くなることが分かった。ＮＥＣ患者における以前の観察とＮＥＮにおけるｓｕＰＡＲのデータとが一致して、低グレードと高グレードの両方のＮＥＮにおいてｕＰＡＲ発現が存在することが分かった。したがって、ｕＰＡＲ標的治療は、すべてのグレードのＮＥＮ患者に共通して使える可能性がある。ｕＰＡＲ発現に関する本発明者らの観察については、この研究に含まれる患者が主に転移性疾患を伴う小腸又は膵臓原発腫瘍を患い、以前に治療を受けていた点を考慮しておく必要がある。
【0154】
潜在的ではあるが革新的な展望としては、ｕＰＡＲ ＰＥＴイメージングとｕＰＡＲ－ＰＲＲＴをセラノスティクスのペアとして組み合わせて、ｕＰＡＲ ＰＥＴを駆使したｕＰＡＲ標的療法が適格かどうかを評価することである。本発明者らは以前、ヒトの前立腺癌及び大腸癌の前臨床モデルで、ｕＰＡＲ ＰＲＲＴの高い有効性を示したが（１１、１２）、ＮＥＮ内でのｕＰＡＲ ＰＲＲＴが使用できるか否かを評価するにはさらなる研究が必要となる。しかし、ＮＥＮに対するｕＰＡＲ－ＰＲＲＴへの第一歩としては、本研究で行われたように、ＮＥＮにおけるｕＰＡＲ標的放射性リガンドの高度かつ特異的な取り込みと予後への影響に関する証拠を把握することである。
【0155】
データの概要
６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５を使ったＰＥＴで評価したｕＰＡＲ発現は、低グレードと高グレードのＮＥＮを患う両方の患者の大多数に見られ、ｕＰＡＲ発現が高いとＰＦＳとＯＳの両方に関してそれらの予後が悪くなり得る。総合的に考えると、このことは、ｕＰＡＲが、ＮＥＮを患う患者のリスク層別化、さらには標的療法の対象となる、重要な標的であることを示唆する。
６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５を使ったＰＥＴで評価したｕＰＡＲ発現は、低グレードと高グレードのＮＥＮを患う両方の患者の大多数に見られ、ｕＰＡＲ発現が高いとＰＦＳとＯＳの両方に関してそれらの予後が悪くなり得る。総合的に考えると、このことは、ｕＰＡＲが、ＮＥＮを患う患者のリスク層別化、さらには標的療法の対象となる、重要な標的であることを示唆する。
【0156】
参考文献
１． Ｋｌｉｍｓｔｒａ ＤＳ， Ｋｌｏｐｐｅｌ Ｇ， Ｌａ Ｒｏｓａ Ｓ， Ｒｉｎｄｉ Ｇ． Ｉｎ： ＷＨＯ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｕｒｓ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ． Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ｔｕｍｏｕｒｓ． ５ｔｈ ｅｄ． Ｌｙｏｎ， Ｆｒａｎｃｅ： Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ； ２０１９：１６－１９．
２． Ｃａｒｌｓｅｎ ＥＡ， Ｊｏｈｎｂｅｃｋ ＣＢ， Ｌｏｆｔ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｓｅｍｉ－ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｔｕｍｏｒ ｄｅｌｉｎｅａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ （６４）Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ ＰＥＴ／ＣＴ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ： ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃａｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｌｏｗｅｓｔ ｌｅｓｉｏｎ ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ ｔｏｔａｌ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ． Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２６， ２０２１ ［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］．
３． Ｂｉｎｄｅｒｕｐ Ｔ， Ｋｎｉｇｇｅ Ｕ， Ｊｏｈｎｂｅｃｋ ＣＢ， ｅｔ ａｌ． （１８）Ｆ－ＦＤＧ ＰＥＴ ｉｓ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｔｏ ＷＨＯ ｇｒａｄｉｎｇ ａｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｔｏｏｌ ｉｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ａｎｄ ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ ｇｕｉｄｉｎｇ ＰＲＲＴ： ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ １０－ｙｅａｒ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｓｔｕｄｙ． Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０２１；６２：８０８－８１５．
４． Ｍａｈｍｏｏｄ Ｎ， Ｒａｂｂａｎｉ ＳＡ． Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ： ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ． ２０２１；２２：４３５８．
５． Ａｈｎ ＳＢ， Ｍｏｈａｍｅｄａｌｉ Ａ， Ｐａｓｃｏｖｉｃｉ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｃｅｌｌ－ｓｕｒｆａｃｅ ｕｒｏｋｉｎａｓｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｍｐａｃｔｓ ｍｏｓｔ ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ． Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ． ２０１９；１９：ｅ１９０００２６．
６． Ｍａｈｍｏｏｄ Ｎ， Ｍｉｈａｌｃｉｏｉｕ Ｃ， Ｒａｂｂａｎｉ ＳＡ． Ｍｕｌｔｉｆａｃｅｔｅｄ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｕｒｏｋｉｎａｓｅ－ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ （ｕＰＡ） ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ｕＰＡＲ）： ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ， ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ， ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ． ２０１８；８：２４．
７． Ｓｋｏｖｇａａｒｄ Ｄ， Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｍ， Ｂｒａｎｄｔ－Ｌａｒｓｅｎ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｓａｆｅｔｙ， ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ， ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ （６８）Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５： ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｕＰＡＲ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ． Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０１７；５８：３７９－３８６．
８． Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｍ， Ｍａｄｓｅｎ Ｊ， Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ Ｓ， Ｐｌｏｕｇ Ｍ， Ｋｊａｅｒ Ａ． ６８Ｇａ－ｌａｂｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｕＰＡＲ ｂｉｎｄｉｎｇ ＤＯＴＡ－ ａｎｄ ＮＯＤＡＧＡ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｏｒ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｃａｎｃｅｒｓ． Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ． ２０１２；３９：５６０－５６９．
９． Ｋｒｉｅｇｂａｕｍ ＭＣ， Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｍ， Ｈａｌｄａｇｅｒ Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ｒａｔｉｏｎａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｕｒｏｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ｕＰＡＲ）： ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｎｏｎ－ｉｎｖａｓｉｖｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｒｏｂｅｓ． Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ． ２０１１；１２：１７１１－１７２８．
１０． Ｆｏｓｂｏｌ ＭＯ， Ｋｕｒｂｅｇｏｖｉｃ Ｓ， Ｊｏｈａｎｎｅｓｅｎ ＨＨ， ｅｔ ａｌ． Ｕｒｏｋｉｎａｓｅ－ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ｕＰＡＲ） ＰＥＴ／ＭＲＩ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｆｏｒ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ Ｇｌｅａｓｏｎ ｓｃｏｒｅ ｉｎ ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｐｈａｓｅ ２ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ． Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０２１；６２：３５４－３５９．
１１． Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｍ， Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ Ｐ， Ｍａｄｓｅｎ Ｊ， Ｐｌｏｕｇ Ｍ， Ｋｊａｅｒ Ａ． Ｎｅｗ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ： ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｔｕｄｉｅｓ ｕｓｉｎｇ １７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＡＥ１０５ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｕＰＡＲ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ． Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ． ２０１２；３９：９６２－９６９．
１２． Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｍ， Ｊｕｈｌ Ｋ， Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ Ｐ， ｅｔ ａｌ． ｕＰＡＲ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ （１７７）Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＡＥ１０５ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ． ２０１４；１１：２７９６－２８０６．
１３． Ｋｎｉｇｇｅ Ｕ， Ｃａｐｄｅｖｉｌａ Ｊ， Ｂａｒｔｓｃｈ ＤＫ， ｅｔ ａｌ． ＥＮＥＴＳ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｏｆ ｃａｒｅ ｉｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ： ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ａｎｄ ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ． Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ． ２０１７；１０５：３１０－３１９．
１４． Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡ， Ｔｈｅｒａｓｓｅ Ｐ， Ｂｏｇａｅｒｔｓ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ： ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ （ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ２００９；４５：２２８－２４７．
１５． Ｊｏｈｎｂｅｃｋ ＣＢ， Ｋｎｉｇｇｅ Ｕ， Ｌａｎｇｅｒ ＳＷ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ｏｆ １８Ｆ－ＦＬＴ ＰＥＴ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ： ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｈｅａｄ－ｔｏ－ｈｅａｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ １８Ｆ－ＦＤＧ ＰＥＴ ａｎｄ Ｋｉ－６７ ｉｎ １００ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０１６；５７：１８５１－１８５７．
１６． Ｂｉｎｄｅｒｕｐ Ｔ， Ｋｎｉｇｇｅ Ｕ， Ｌｏｆｔ Ａ， Ｆｅｄｅｒｓｐｉｅｌ Ｂ， Ｋｊａｅｒ Ａ． １８Ｆ－ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒｓ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１０；１６：９７８－９８５．
１７． Ｂｕｄｃｚｉｅｓ Ｊ， Ｋｌａｕｓｃｈｅｎ Ｆ， Ｓｉｎｎ ＢＶ， ｅｔ ａｌ． Ｃｕｔｏｆｆ Ｆｉｎｄｅｒ： ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ ｓｔｒａｉｇｈｔｆｏｒｗａｒｄ ｗｅｂ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｅｎａｂｌｉｎｇ ｒａｐｉｄ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｃｕｔｏｆｆ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１２；７：ｅ５１８６２．
１８． Ｌｉ Ｓａｎｔｉ Ａ， Ｎａｐｏｌｉｔａｎｏ Ｆ， Ｍｏｎｔｕｏｒｉ Ｎ， Ｒａｇｎｏ Ｐ． Ｔｈｅ ｕｒｏｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ： ａ ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ． ２０２１；２２：４１１１．
１９． Ｍａｈｍｏｏｄ Ｎ， Ａｒａｋｅｌｉａｎ Ａ， Ｋｈａｎ ＨＡ， Ｔａｎｖｉｒ Ｉ， Ｍａｚａｒ ＡＰ， Ｒａｂｂａｎｉ ＳＡ． ｕＰＡＲ ａｎｔｉｂｏｄｙ （ｈｕＡＴＮ－６５８） ａｎｄ Ｚｏｍｅｔａ ｒｅｄｕｃｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｌｅｓｉｏｎｓ． Ｂｏｎｅ Ｒｅｓ． ２０２０；８：１８．
２０． Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｖ， Ｅｂｅｒｔ ＭＰ， Ｌａｕｂｅｎｄｅｒ ＲＰ， Ｂｅｖａｎ Ｐ， Ｍａｌａ Ｃ， Ｂｏｅｃｋ Ｓ． Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｐｒｏｏｆ－ｏｆ－ｃｏｎｃｅｐｔ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｕｒｏｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｕｐａｍｏｓｔａｔ （ＷＸ－６７１） ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ａｌｏｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ， ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ． Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１３；１０８：７６６－７７０．
２１． Ｊａｎｓｏｎ ＥＴ， Ｋｎｉｇｇｅ Ｕ， Ｄａｍ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｎｏｒｄｉｃ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ２０２１ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ． Ａｃｔａ Ｏｎｃｏｌ． ２０２１；６０：９３１－９４１．
２２． Ｃａｒｌｓｅｎ ＥＡ， Ｊｏｈｎｂｅｃｋ ＣＢ， Ｂｉｎｄｅｒｕｐ Ｔ， ｅｔ ａｌ． （６４）Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ ＰＥＴ／ＣＴ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｖｅｒａｌｌ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ． Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０２０；６１：１４９１－１４９７．
２３． Ｓｔｒｏｓｂｅｒｇ Ｊ， Ｅｌ－Ｈａｄｄａｄ Ｇ， Ｗｏｌｉｎ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ ｏｆ （１７７）Ｌｕ－Ｄｏｔａｔａｔｅ ｆｏｒ ｍｉｄｇｕｔ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒｓ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１７；３７６：１２５－１３５．
２４． Ｓｏｒｂｙｅ Ｈ， Ｋｏｎｇ Ｇ， Ｇｒｏｚｉｎｓｋｙ－Ｇｌａｓｂｅｒｇ Ｓ． ＰＲＲＴ ｉｎ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ （ＷＨＯ Ｇ３）． Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｌａｔ Ｃａｎｃｅｒ． ２０２０；２７：Ｒ６７－Ｒ７７．
２５． Ｏｌｓｅｎ ＩＨ， Ｌａｎｇｅｒ ＳＷ， Ｆｅｄｅｒｓｐｉｅｌ ＢＨ， ｅｔ ａｌ． （６８）Ｇａ－ＤＯＴＡＴＯＣ ＰＥＴ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ： ｓｔｒｏｎｇ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＰＥＴ ｔｒａｃｅｒ ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ ２． Ａｍ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ． ２０１６；６：５９－７２．
２６． Ｏｚｄｉｒｉｋ Ｂ， Ｓｔｕｅｖｅｎ Ａ， Ｋｎｏｒｒ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｓｏｌｕｂｌｅ ｕｒｏｋｉｎａｓｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ｓｕＰＡＲ） ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ａｒｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ． ２０２０；９：１６４７．
２７． Ｈａｎａｈａｎ Ｄ， Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ＲＡ． Ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ： ｔｈｅ ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ． Ｃｅｌｌ． ２０１１；１４４：６４６－６７４．
２８． Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｍ， Ｓｋｏｖｇａａｒｄ Ｄ， Ｂｒａｎｄｔ－Ｌａｒｓｅｎ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ ｕＰＡＲ ＰＥＴ： Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ． Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ． ２０１５；５：１３０３－１３１６．
１． Ｋｌｉｍｓｔｒａ ＤＳ， Ｋｌｏｐｐｅｌ Ｇ， Ｌａ Ｒｏｓａ Ｓ， Ｒｉｎｄｉ Ｇ． Ｉｎ： ＷＨＯ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｕｒｓ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ． Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ｔｕｍｏｕｒｓ． ５ｔｈ ｅｄ． Ｌｙｏｎ， Ｆｒａｎｃｅ： Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ； ２０１９：１６－１９．
２． Ｃａｒｌｓｅｎ ＥＡ， Ｊｏｈｎｂｅｃｋ ＣＢ， Ｌｏｆｔ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｓｅｍｉ－ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｔｕｍｏｒ ｄｅｌｉｎｅａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ （６４）Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ ＰＥＴ／ＣＴ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ： ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃａｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｌｏｗｅｓｔ ｌｅｓｉｏｎ ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ ｔｏｔａｌ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ． Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２６， ２０２１ ［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］．
３． Ｂｉｎｄｅｒｕｐ Ｔ， Ｋｎｉｇｇｅ Ｕ， Ｊｏｈｎｂｅｃｋ ＣＢ， ｅｔ ａｌ． （１８）Ｆ－ＦＤＧ ＰＥＴ ｉｓ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｔｏ ＷＨＯ ｇｒａｄｉｎｇ ａｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｔｏｏｌ ｉｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ａｎｄ ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ ｇｕｉｄｉｎｇ ＰＲＲＴ： ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ １０－ｙｅａｒ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｓｔｕｄｙ． Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０２１；６２：８０８－８１５．
４． Ｍａｈｍｏｏｄ Ｎ， Ｒａｂｂａｎｉ ＳＡ． Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ： ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ． ２０２１；２２：４３５８．
５． Ａｈｎ ＳＢ， Ｍｏｈａｍｅｄａｌｉ Ａ， Ｐａｓｃｏｖｉｃｉ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｃｅｌｌ－ｓｕｒｆａｃｅ ｕｒｏｋｉｎａｓｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｍｐａｃｔｓ ｍｏｓｔ ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ． Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ． ２０１９；１９：ｅ１９０００２６．
６． Ｍａｈｍｏｏｄ Ｎ， Ｍｉｈａｌｃｉｏｉｕ Ｃ， Ｒａｂｂａｎｉ ＳＡ． Ｍｕｌｔｉｆａｃｅｔｅｄ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｕｒｏｋｉｎａｓｅ－ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ （ｕＰＡ） ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ｕＰＡＲ）： ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ， ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ， ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ． ２０１８；８：２４．
７． Ｓｋｏｖｇａａｒｄ Ｄ， Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｍ， Ｂｒａｎｄｔ－Ｌａｒｓｅｎ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｓａｆｅｔｙ， ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ， ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ （６８）Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５： ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｕＰＡＲ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ． Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０１７；５８：３７９－３８６．
８． Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｍ， Ｍａｄｓｅｎ Ｊ， Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ Ｓ， Ｐｌｏｕｇ Ｍ， Ｋｊａｅｒ Ａ． ６８Ｇａ－ｌａｂｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｕＰＡＲ ｂｉｎｄｉｎｇ ＤＯＴＡ－ ａｎｄ ＮＯＤＡＧＡ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｏｒ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｃａｎｃｅｒｓ． Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ． ２０１２；３９：５６０－５６９．
９． Ｋｒｉｅｇｂａｕｍ ＭＣ， Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｍ， Ｈａｌｄａｇｅｒ Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ｒａｔｉｏｎａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｕｒｏｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ｕＰＡＲ）： ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｎｏｎ－ｉｎｖａｓｉｖｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｒｏｂｅｓ． Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ． ２０１１；１２：１７１１－１７２８．
１０． Ｆｏｓｂｏｌ ＭＯ， Ｋｕｒｂｅｇｏｖｉｃ Ｓ， Ｊｏｈａｎｎｅｓｅｎ ＨＨ， ｅｔ ａｌ． Ｕｒｏｋｉｎａｓｅ－ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ｕＰＡＲ） ＰＥＴ／ＭＲＩ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｆｏｒ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ Ｇｌｅａｓｏｎ ｓｃｏｒｅ ｉｎ ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｐｈａｓｅ ２ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ． Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０２１；６２：３５４－３５９．
１１． Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｍ， Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ Ｐ， Ｍａｄｓｅｎ Ｊ， Ｐｌｏｕｇ Ｍ， Ｋｊａｅｒ Ａ． Ｎｅｗ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ： ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｔｕｄｉｅｓ ｕｓｉｎｇ １７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＡＥ１０５ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｕＰＡＲ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ． Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ． ２０１２；３９：９６２－９６９．
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２６． Ｏｚｄｉｒｉｋ Ｂ， Ｓｔｕｅｖｅｎ Ａ， Ｋｎｏｒｒ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｓｏｌｕｂｌｅ ｕｒｏｋｉｎａｓｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ｓｕＰＡＲ） ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ａｒｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ． ２０２０；９：１６４７．
２７． Ｈａｎａｈａｎ Ｄ， Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ＲＡ． Ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ： ｔｈｅ ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ． Ｃｅｌｌ． ２０１１；１４４：６４６－６７４．
２８． Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｍ， Ｓｋｏｖｇａａｒｄ Ｄ， Ｂｒａｎｄｔ－Ｌａｒｓｅｎ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ ｕＰＡＲ ＰＥＴ： Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ． Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ． ２０１５；５：１３０３－１３１６．
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】