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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-01-24
(54)【発明の名称】芯鞘ポリマーストランドおよびその製造方法
(51)【国際特許分類】
D01D 5/00 20060101AFI20250117BHJP
D01F 8/18 20060101ALI20250117BHJP
【ＦＩ】
D01D5/00
D01F8/18
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024536527
(86)(22)【出願日】2023-01-09
(85)【翻訳文提出日】2024-08-19
(86)【国際出願番号】 CA2023050012
(87)【国際公開番号】W WO2023133624
(87)【国際公開日】2023-07-20
(31)【優先権主張番号】63/298,255
(32)【優先日】2022-01-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523052225
【氏名又は名称】３ディバイオファイバー インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100119091
【弁理士】
【氏名又は名称】豊山 おぎ
(72)【発明者】
【氏名】パリット，スウォミトラ
(72)【発明者】
【氏名】クレプラック，ローレント
(72)【発明者】
【氏名】フランプトン アイヴィー，ジョン ポール
【テーマコード（参考）】
4L041
4L045
【Ｆターム（参考）】
4L041AA05
4L041BA02
4L041BA05
4L041BA21
4L041CA55
4L041CA56
4L041EE20
4L045AA01
4L045AA20
4L045BA02
4L045CB40
4L045DA60
(57)【要約】
芯鞘ポリマーストランドを製造するためのプロセスは、核形成要素を第１のプレストランド組成物を通して少なくとも部分的に第２のプレストランド組成物に挿入することを含む。第１のプレストランド組成物は第１のポリマーを含み、第２のプレストランド組成物は第２のポリマーを含む。次いで、核形成要素は、第１のプレストランド組成物を通して第２のプレストランド組成物から引き抜かれる。次いで、核形成要素が第１のプレストランド組成物から引き抜かれることにより、第２のポリマーの鞘に内包された第１のポリマーの芯を有するポリマーストランドが、核形成要素によってプレストランド組成物から引き抜かれる。芯鞘ポリマーは、芯鞘ポリマーが芯と鞘で異なる機能性添加剤を含むように、または芯と鞘で同じ添加剤の濃度が異なるように、プレストランド組成物中に機能性添加剤を含有させることができる。
【選択図】図３
【選択図】図３
【特許請求の範囲】
【請求項1】
芯鞘ポリマーストランドの製造方法であって、核形成要素を第１のプレストランド組成物を通して少なくとも部分的に第２のプレストランド組成物に挿入する工程であって、前記第１のプレストランド組成物は第１のポリマーを含み、前記第２のプレストランド組成物は第２のポリマーを含む工程と、
核形成要素を、前記第１のプレストランド組成物を通して前記第２のプレストランド組成物から引き出す工程と、次いで、
前記核形成要素を前記第１のプレストランド組成物から引き出し続け、前記第２のポリマーの鞘に内包された第１のポリマーの芯を含むポリマーストランドが、前記核形成要素によってプレストランド組成物から引き出されるようにする工程を有する製造方法。
【請求項2】
前記第１のプレストランド組成物は、前記第２のプレストランド組成物中で非混和性であり、前記第１のプレストランド組成物は、相分離界面において前記第２のプレストランド組成物と接触しており、
前記第２のプレストランド組成物は、前記第１のプレストランド組成物よりも高いゼロせん断粘度を有する請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
前記核形成要素が、以下のような核形成要素のプルタイム（τｐｕｌｌ）速度で引き抜かれる製造方法、すなわち、前記第１のプレストランド組成物中のポリマーの絡みあいを緩和するのに必要な第１のレプテーション時間（τｒｅｐ１）未満であり、
第２のプレストランド組成物中のポリマーの絡み合いを緩和するのに必要な第２のレプテーション時間（τｒｅｐ２）未満であり、
これにより、ポリマーストランドが核形成要素によって引っ張られる際に、プレストランド組成物に粘弾性応答を誘導する請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項4】
第１のポリマーが、アルギン酸、アミロペクチン、ウシ血清アルブミン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデキストラン、カゼイン、キトサン、コンドロイチン硫酸、コラーゲン、デキストラン、デキストラン硫酸、ジエチルアミノエチルデキストラン、ウシ胎児血清、ゼラチン、グアーガム、アラビアガム、ガッティガム、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リグニン、メチルセルロース、ムチン、ペクチン、ペプトン、ポロキサマー４０７、ポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸）、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、ポリエチレンオキシド、ポリ（４－スチレンスルホン酸）、ポリ（４－スチレンスルホン酸－ｃｏ－マレイン酸）、ポリ［ビス（２－クロロエチル）エーテル－ａｌｔ－１，３－ビス［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア］４級化、ポリ－（α，β）－ＤＬ－アスパラギン酸、ポリ－Ｄ－リジン、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（メチルビニルエーテル－アルトマレイン酸）、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（スクロース）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルスルホン酸）、ポリオキシエチレン（９）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル、プルラン、シルク、トラガカントまたはキサンタンガムである請求項１から３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項5】
第２のポリマーが、アルギン酸、アミロペクチン、ウシ血清アルブミン、カラゲナン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデキストラン、カゼイン、キトサン、コンドロイチン硫酸、コラーゲン、デキストラン、デキストラン硫酸、ジエチルアミノエチルデキストラン、ウシ胎児血清、ゼラチン、グアーガム、アラビアガム、ガッティガム、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リグニン、メチルセルロース、ムチン、ペクチン、ペプトン、ポロキサマー４０７、ポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸）、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、ポリエチレンオキシド、ポリ（４－スチレンスルホン酸）、ポリ（４－スチレンスルホン酸－ｃｏ－マレイン酸）、 ポリ［ビス（２－クロロエチル）エーテル－ａｌｔ－１，３－ビス［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア］４級化、ポリ－（α，β）－ＤＬ－アスパラギン酸、ポリ－Ｄ－リジン、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（メチルビニルエーテル－アルトマレイン酸）、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（スクロース）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルスルホン酸）、ポリオキシエチレン（９）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル、プルラン、シルク、トラガカントまたはキサンタンガムである請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項6】
第１ポリマーと第２ポリマーとが異なるポリマーである、請求項１から５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項7】
第１および第２のポリマーが互いに非混和性である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項8】
第１のプレストランド組成物が、第１の液体媒体中に分散された第１のポリマーを含み、第２のプレストランド組成物が、第２の液体媒体中に分散された第２のポリマーを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項9】
第１の液体媒体が第１のポリマーを溶解する第１の溶媒であり、第２の液体媒体が第２のポリマーを溶解する第２の溶媒であり、または第１の液体媒体が第１のポリマーを溶解する第１の溶媒であり、第２の液体媒体が第２のポリマーを溶解する第２の溶媒である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項10】
第１および第２の液体媒体が両方とも水性媒体である、請求項８または請求項９に記載の製造方法。
【請求項11】
ストランドが形成される前、ストランドが形成されるとき、またはストランドが形成された後に、第１のポリマー、第２のポリマー、または第１のおよび第２のポリマーの両方を架橋することをさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項12】
第１のポリマーが、第２のポリマーとは異なる程度に架橋される、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項13】
第１のプレストランド組成物が１種以上の第１の機能性添加剤を含み、第２のプレストランド組成物が１種以上の第２の機能性添加剤を含み、または第１のプレストランド組成物が１種以上の第１の機能性添加剤を含み、第２のプレストランド組成物が１種以上の第２の機能性添加剤を含む、請求項１から１２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項14】
機能性添加剤が、１種以上の薬学的に活性な剤、１種以上の薬学的に活性な剤の前駆体、またはそれらの組み合わせからなる、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項15】
第２のポリマーを含む鞘に内包された第１のポリマーを含む芯を含む芯鞘ポリマーストランドであって、第１のポリマーが架橋されており、
第２のポリマーが架橋されている、芯鞘ポリマーストランド。
【請求項16】
第１ポリマーが機能性添加剤を内包しているか、または第２のポリマーが機能性添加剤を内包している、請求項１５に記載の芯鞘ポリマーストランド。
【請求項17】
前記第１のポリマーが、その中に含まれた第１の機能性添加剤を有し、第２のポリマーが第２の機能性添加剤を含有し、第１の機能性添加剤は第２の機能性添加剤と異なるか、または第１の機能性添加剤は第２の機能性添加剤と同じであるが、第１の機能性添加剤は、第２のポリマーに含まれた第２の機能性添加剤の濃度とは異なる濃度で第１のポリマーに含まれる請求項１５に記載の芯鞘ポリマーストランド。
【請求項18】
請求項１から１４のいずれか一項に記載のプロセスによって製造された、請求項１５から１７のいずれか一項に記載のポリマーストランド。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０２２年１月１１日に出願された米国仮特許出願６３／２９８，２５５の利益を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ポリマーストランドおよびポリマーストランドの製造方法、特に芯および芯の周りの鞘（シース）を有するポリマーストランドに関する。
本出願は、ポリマーストランドおよびポリマーストランドの製造方法、特に芯および芯の周りの鞘（シース）を有するポリマーストランドに関する。
【背景技術】
【0002】
高い表面積対体積比と強度対重量比を持つポリマーマイクロファイバーやナノファイバーは様々な用途があり、導電性材料、防護服、燃料電池の部品、航空宇宙材料、フィルター、電気通信用部品、薬物送達ビークル、組織工学用足場、スマートテキスタイル、センサーの製造に使用されている。さらなる機能性を付与し、それによってこれらのポリマー繊維の潜在的用途を拡大するために、芯鞘繊維のような多成分系が大きな注目を集めている。芯鞘型繊維の用途として最も広く認識されているのは、芯鞘型繊維の芯、鞘、あるいはその両方の区画に局在する目的の化合物の放出制御であろう。芯に封入された化合物の放出は、繊維の芯と鞘の両方の濃度と化学組成を変えることによって制御することができる。また、生きた細胞を繊維の芯内に内包した芯鞘型繊維を開発した者もおり、組織工学やセルデリバリーへの応用の可能性がある。
【0003】
同軸エレクトロスピニングとエマルジョンエレクトロスピニングは、芯鞘繊維製造のための２つの最も一般的な方法である。同軸エレクトロスピニングでは、二重キャピラリー紡糸口金を使用して、同軸ジェット流が形成されるように２つの異種材料を供給する。溶液が流れる紡糸口金に高電圧をかけると、テイラーコーンが形成され、静電ポテンシャルによってポリマージェットが薄くなる。同軸エレクトロスピニングにおける２つの成分は、２つの紡糸可能なポリマー溶液、または１つの紡糸可能なポリマー溶液を鞘とし、１つの非紡糸性のニュートン流体または粉末を芯とすることができる。一方、エマルションエレクトロスピニングでは、２つの混和しない溶液を同時に紡糸することができる。エマルションエレクトロスピニングでは、一方のポリマーは通常、有機溶媒に溶解して連続相で紡糸しやすい相を形成し、他方のポリマーは水に溶解して水相を形成する。その後、分散した水相がエレクトロスピニング繊維の芯となり、連続相が繊維の鞘となる。しかし、同軸エレクトロスピニングとエマルジョンエレクトロスピニングのいずれも、スピン溶液の界面特性や粘弾性特性を制御することが困難なため、特定のポリマー配合の再現性が低く、最終的に不十分な構造の繊維になる可能性がある。さらに、エレクトロスピニングプロセスは高電圧を伴い、効率的に繊維を製造するために刺激の強い溶媒を使用することが多いが、これらはいずれも繊維に高度な機能を与える内包化合物を損傷する可能性がある。
【0004】
エマルジョンエレクトロスピニング法は、界面活性剤／乳化剤によって安定化された有機溶媒と水の間の相分離を利用する。乾式紡糸、ニードル紡糸、タッチ紡糸、トラック紡糸、接触延伸（自由表面紡糸の一種）などの他の方法でエレクトロスピニングを置き換えることができれば、水中二相系（ＡＴＰＳ）としても知られる水／水ポリマー混合物を用いて芯鞘繊維を製造することも可能になる。
【0005】
芯鞘繊維を製造する方法、特に相分離ポリマー溶液を繊維に加工するのに適した方法、およびそのような方法によって得られる芯鞘繊維が求められている。
【発明の概要】
【0006】
芯鞘ポリマーストランドを製造するためのプロセスは、以下を含む、すなわち、核形成要素を第１のプレストランド組成物を通して少なくとも部分的に第２のプレストランド組成物に挿入する工程であって、第１のプレストランド組成物は第１のポリマーを含み、第２のプレストランド組成物は第２のポリマーを含む工程と、核形成要素を、第１のプレストランド組成物を通して第２のプレストランド組成物から引き出す工程と、次いで、第２のポリマーの鞘に内包された第１のポリマーの芯を含むポリマーストランドが核形成要素によってプレストランド組成物から引き出されるように、核形成要素を第１のプレストランド組成物から引き出し続ける工程である。
【0007】
芯鞘ポリマーストランドは、第２のポリマーを含む鞘に内包された第１のポリマーを含む芯を含んでなり、第１のポリマーは架橋され、第１の機能性添加剤がそこに封入されており、第２のポリマーは架橋され、第２の機能性添加剤がそこに封入されており、第１の機能性添加剤は第２の機能性添加剤と同じであるが、第１の機能性添加剤は第２のポリマーに封入されている第２の機能性添加剤の濃度とは異なる濃度で第１のポリマーに封入されているか、または第１の機能性添加剤は第２の機能性添加剤とは異なっている。
【0008】
このプロセスでは、第１（芯）ポリマーと第２（鞘）ポリマーの異なる架橋が可能であるため、芯と鞘の間の時間放出特性を異ならせることができる。したがって、第１および第２のプレストランド組成物に添加され、芯および鞘中に封入された機能性添加剤は、異なる時間に放出され得、これは、機能性添加剤（例えば、薬学的に活性な剤）、特に２つの異なる添加剤の制御放出に特に有用である。
【0009】
芯鞘ポリマーストランドを製造するためのプロセスは、他の芯シェル技術と比較して他の重要な利点を提供する。例えば、本明細書に記載されるプロセスは、１－１００ミクロンの範囲の直径を有するストランドの製造を可能にするストランド直径の制御を提供する。標準的な共押出法では、直径１００－２００ミクロンの芯シェルストランドが得られる。エレクトロスピニング技術では、直径１００ｎｍ以下のストランドが製造される。本明細書に記載されたプロセスにより、機能性添加剤との分子相互作用に重要な１－１００ミクロンの中間スケールを実現することが可能となる。また、このプロセスでは、ストランドに内包された化合物の構造や機能に影響を与える可能性がある乳化剤、高圧機械的混合、又は超音波による均質化の必要性をなくすことができる。このプロセスは汎用性がありスケール法調整も容易であるため、機能的な芯鞘型ポリマーストランドを製造するための調整可能なアプローチを提供し、多くの用途に応用することができる。
【0010】
さらなる特徴は、以下の詳細な説明の過程で説明されるか、または明らかになるであろう。本明細書に記載された各特徴は、他の記載された特徴のいずれか１つ以上と任意の組み合わせで利用することができ、各特徴は、当業者にとって明らかな場合を除き、必ずしも他の特徴の存在に依存しないことが理解されるべきである。
より明確な理解のために、好ましい実施形態を、添付の図面を参照して、例として詳細に説明する。
より明確な理解のために、好ましい実施形態を、添付の図面を参照して、例として詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】デキストランおよびポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）の水性二相系（ＡＴＰＳ）を含む液体リザーバーからデキストラン－ＰＥＯ芯鞘ポリマーストランドを引き抜くために使用される水平接触延伸システムの概略図を示す。
【図2A】水中に１０重量％のＰＥＯを含むポリマー溶液と、水中に５０重量％のデキストランを含むポリマー溶液の、τｐｕｌｌ（ｓ）の関数としてのストランド破損率（％）のグラフである。各データ点は２０回の試行から計算された破損率であり、各データセットはワイブル累積分布関数（破線で示す）を用いてフィッティングされている。
【図2B】τｐｕｌｌ（ｓ）の関数としてのストランド破損率（％）のグラフと、水中に１０重量％のＰＥＯと５０重量％のデキストランを含む芯鞘ポリマー溶液のワイブル累積分布関数を用いたフィットデータ曲線を示している。参考のため、１０重量％ＰＥＯまたは５０重量％デキストランの水溶液から形成された繊維の破損プロットを示す。
【図3】接触延伸過程におけるデキストラン－ＰＥＯの流体力学を示している。（Ａ）デキストランとＰＥＯの非混和性水溶液から芯鞘ストランドが生成されるメカニズムで、デキストランはリザーバーの前部に、ＰＥＯはリザーバーの後部に配置されている。（Ｂ）ニードルが引き抜かれた後の６０フレーム／秒のビデオからの１フレームで、ＰＥＯ相への針の進路、デキストラン相とＰＥＯ相の間の相分離界面、及びデキストラン相における円錐状の構造の存在を示す。（Ｃ）デキストランとＰＥＯを含むリザーバーを通るマイクロニードルの動き。（Ｂ）と（Ｃ）のスケールバーは約５００μｍである。
【図4】図３に描かれた接触延伸プロセスにおける、リザーバーを通るマイクロニードルの経路（引き抜き後に捕捉）を示している。デキストラン－ＰＥＯ界面の偏向が、マイクロニードル引き抜き数分後のバルクＰＥＯ相に見られる。
【図5A】図３の接触延伸プロセスにおいて、ＰＥＯ鞘がＰＥＯ相からデキストラン相に引き込まれる際に、ＰＥＯによって形成されるスピンコーンの画像を示す。画像において、引き込まれる方向は画像の右方向である。
【図6】デキストラン－ＰＥＯ界面から形成されたストランドのエピ蛍光画像（epifluorescence images）である。ＦＩＴＣ－デキストランとピレン－ＰＥＧ－ローダミンの局在は、デキストラン溶液をリザーバーの前面に、ＰＥＯ溶液をリザーバーの背面に配置したときに、芯鞘構造を支持する（左のパネル）。ＰＥＯ溶液をリザーバーの前面に、デキストラン溶液をリザーバーの背面に配置すると、不連続なＦＩＴＣ－デキストランとピレン－ＰＥＧ－ローダミンシグナルの細いストランドが形成される（右図）。
【図7】デキストラン溶液をリザーバーの後方に、ＰＥＯ溶液をリザーバーの前方に配置した場合の、接触延伸過程におけるＰＥＯ－デキストラン流体力学を示す。（Ａ）ストランド形成のメカニズム。（Ｂ）マイクロニードル引き抜き後の６０フレーム／秒ビデオからの１フレームで、デキストラン相への予想されるマイクロニードルの進路、デキストラン相とＰＥＯ相の間の相分離界面、及びＰＥＯ相における円錐状の構造の存在を示す。（Ｃ）ＰＥＯとデキストランを含むリザーバーを通過するマイクロニードルの動き。（Ｂ）と（Ｃ）のスケールバーは約５００μｍである。
【図9】図３のプロセスにおける、リザーバー内の流体表面から伸長するスピンコーンの流体力学を示す。（Ａ）５０重量％デキストランから形成されたスピンコーンの代表的な画像と、（Ｂ）それに関連した半径の減衰プロット。（Ｃ）１０重量％ＰＥＯから形成されたスピンコーンの代表画像及び（Ｄ）半径減衰プロット。（Ｅ）５０重量％デキストランと１０重量％ＰＥＯのＡＴＰＳから形成されたスピンコーンの代表画像及び（Ｆ）半径減衰プロット。ｔ＝０の時間は、針がポリマーリザーバーから移動し始めた時間と定義される。いずれの場合も、引っ張り長さは１００ｍｍ、引っ張り速度は４００ｍｍ／ｓである。Ｒは最終半径、Ｒ０は初期半径である。
【図10】ＰＥＯ、デキストラン、およびデキストラン－ＰＥＯ ＡＴＰＳから形成されたストランドの減衰全反射フーリエ変換赤外分光（ＡＴＲ－ＦＴＩＲ）スペクトルである。（Ａ）は２％圧力、（Ｂ）は３０％圧力である。
【図11】芯の直径がデキストラン濃度に比例することを示している。（Ａ）１０重量％ＰＥＯ（ピレン－ＰＥＧ－ローダミンで追跡）と５２重量％デキストラン若しくは６０重量％デキストラン（ＦＩＴＣ－デキストランで追跡）のいずれかから共焦点顕微鏡による代表的な光学切片。スケールバーは５０μｍである。（Ｂ）長さ１００ｍｍの芯鞘ストランドの芯の直径、デキストラン濃度を変えた場合。データ点は平均値±標準偏差で、２次多項式関数でフィットさせた。
【図12】濃度と粘度の異なる２種類のデキストラン溶液または２種類のＰＥＯ溶液のいずれかから形成されたストランドの光学画像である。スケールバーは５０μｍである。
【図13】光重合開始剤として２重量％のＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９を含む２５重量％、１０重量％または５重量％のＰＥＧＤＡの存在下、ＰＢＳ緩衝液で水和する前とＰＢＳ緩衝液で水和した１時間後に４００ｍＪ／ｃｍ２または０ｍＪ／ｃｍ２の強度でＵＶＣ照射して架橋したＰＥＯストランドの顕微鏡画像である。スケールバーは１０μｍである。
【図14】光重合開始剤として２重量％Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９を含む１０重量％、５重量％または２．５重量％光デキストラン（ＰｈＤｅｘ）の存在下で、ＰＢＳ緩衝液による水和前およびＰＢＳ緩衝液による水和の１時間後に４００ｍＪ／ｃｍ２または０ｍＪ／ｃｍ２の強度でＵＶＣ放射線を照射して架橋したデキストランストランドの顕微鏡画像を示す。スケールバーは１０μｍである。
【図15】光重合開始剤としてＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９を含まず、０重量％のＰＥＧＤＡと０重量％の光デキストランの存在下で、ＰＢＳ緩衝液で水和する前とＰＢＳ緩衝液で水和した１時間後に、４００ｍＪ／ｃｍ２または０ｍＪ／ｃｍ２の強度でＵＶＣ放射線を照射して架橋したＰＥＯとデキストランストランドの顕微鏡写真である。スケールバーは１０μｍである。
【発明を実施するための形態】
【0012】
このプロセスは、まず、第１のポリマーを含む第１のプレストランド組成物を通して核形成要素を挿入することを含む。核形成要素が第１のプレストランド組成物を通過する間、第１のポリマーは核形成要素に付着する。核形成要素が第２のプレストランド組成物中に突出すると、第１のポリマーは核形成要素に付着したままである。好ましい実施形態において、第１のプレストランド組成物は、第２のプレストランド組成物中で非混和性であり、第１のプレストランド組成物は、相分離界面において第２のプレストランド組成物と接触している。好ましい実施形態において、核形成要素は、第２のプレストランド組成物中に突出する際に相分離界面を貫通せず、その代わりに相分離界面を第２のプレストランド組成物中に偏向させる。
【0013】
その後、核形成要素は第２のプレストランド組成物から引き抜かれる。核形成要素が第２のプレストランド組成物から引き抜かれるにつれて、相分離界面は偏向しなくなる。核形成要素の端部が、相分離界面の初期位置を通って、第２のプレストランド組成物から第１のプレストランド組成物へと通過するにつれて、相分離界面を第１のプレストランド組成物へと偏向させる負圧が生じ、相分離界面が局所的に破裂して、第２のポリマーが第１のプレストランド組成物へと引き込まれ、第１のプレストランド組成物を通って通過する。核形成要素を第１のプレストランド組成物から引き出し続けると、第１のプレストランド組成物と外部環境（例えば、空気）との間の界面に液体ブリッジが生じる。核形成要素が引き抜かれ続けると、ポリマーストランドが液体ブリッジから引き抜かれる。このようにして生成されたポリマーストランドは、第２のポリマーの鞘に内包された第１のポリマーの芯を含む。第２のポリマーは、相分離界面の破断により、最初は薄壁の円錐形として第１のプレストランド組成物を通って引き出されるが、円錐形は一過性の構造であり、第１のプレストランド組成物と外部環境との界面に一旦液体ブリッジが形成されると消失する。
【0014】
第１のプレストランド組成物は、好ましくは、第２のプレストランド組成物中に非混和性であり、２つのプレストランド組成物が互いに接触しているときに、２つのプレストランド組成物間に相分離界面を設ける。相分離界面における第１および第２のプレストランド組成物間の表面張力は、プレストランド組成物間の成分の拡散を低減するのに役立つ。第２のプレストランド組成物は、好ましくは、第１のプレストランド組成物よりも高いゼロせん断粘度を有し、液体ブリッジが確立されている間、第２のプレストランド組成物の過渡的な円錐が第１のプレストランド組成物内で存続できるようにする。より粘性の低いプレストランド組成物が第２のプレストランド組成物として使用される場合（すなわち、「後方で」）、第２のプレストランド組成物は、ストランド形成不全を引き起こす早すぎる弛緩を引き起こす可能性がある。発生する負圧は、共押出しなどの他の芯シェル法で使用される正圧とは異なる。正圧法では、より粘性の高い相がストランドの芯を形成するが、本明細書で開示するプロセスでは、より粘性の高い相が鞘を形成することができる。従って、奥のプレストランド組成物がストランドの鞘を形成し得るのに対し、「手前の」プレストランド組成物がストランドの芯を形成し得ることは驚くべきことである。したがって、好ましい実施形態では、核形成要素は、より粘性の高いプレストランド組成物に挿入される前に、より粘性の低いプレストランド組成物を通して挿入され、核形成要素は、より粘性の高いプレストランド組成物から引き出された後に、より粘性の低いプレストランド組成物から引き出される。
【0015】
第１および第２のプレストランド組成物は、それぞれの第１および第２のポリマーを含む。第１および第２のポリマーは、同じであっても異なっていてもよいが、好ましくは異なるポリマーである。第１および第２のポリマーが異なる場合、第１のポリマーは第２のポリマー中で非混和性であってもよく、それにより第１のプレストランド組成物は第２のプレストランド組成物中で非混和性になる。第１のポリマーおよび第２のポリマーは、プレストランド組成物から核形成要素によって引き出されたときに独立してポリマーストランドを形成することができる任意のポリマーである。ポリマーとしては、例えば、多糖類、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ポリオレフィン、ポリビニル類、ポリスチレン類、ポリアクリロニトリル類、ポリアクリル類、ポリアミド類、ポリエステル類、ポリカーボネート類、ポリスルホン類、ポリイミド類、ポリエチレンオキシド類、ポリケトン類、フルオロポリマー類、ポリシリコーン類などの他、これらの架橋ポリマーやこれらの共重合体が挙げられる。
【0016】
ポリマーの具体例としては、アルギン酸、アミロペクチン、ウシ血清アルブミン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデキストラン、カゼイン、キトサン、コンドロイチン硫酸、コラーゲン（例えば、Ｉ型コラーゲン）、デキストラン、デキストラン硫酸、ジエチルアミノエチルデキストラン、ウシ胎児血清、ゼラチン、グアーガム、アラビアガム、ガティガム、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リグニン、メチルセルロース、ムチン、ペクチン、ペプトン、ポロキサマー４０７、ポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸）、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、ポリエチレンオキシド、ポリ（４－スチレンスルホン酸）、ポリ（４－スチレンスルホン酸－ｃｏ－マレイン酸）、ポリ［ビス（２－クロロエチル）エーテル－ａｌｔ－１，３－ビス［３－（ジメチルアミノ）プロピル］尿素］４級化、ポリ－（α，β）－ＤＬ－アスパラギン酸、ポリ－Ｄ－リジン、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（メチルビニルエーテル－ａｌｔ－マレイン酸）、 ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（スクロース）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルスルホン酸）、ポリオキシエチレン（９）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル、プルラン、シルク（例えば、クモの糸、Ｂｏｍｂｙｘ ｍｏｒｉシルク、その他の昆虫シルク）、トラガカントおよびキサンタンガムが挙げられる。
【0017】
プレストランド組成物は、それぞれの液体媒体、それぞれの架橋剤、それぞれの機能性添加剤、またはストランド形成に有用な他の成分などのさらなる成分を含んでもよい。
【0018】
第１のプレストランド組成物は、好ましくは、第１のポリマーが分散された第１の液体媒体を含む。第２のプレストランド組成物は、好ましくは、第２のポリマーが分散された第２の液体媒体を含む。第１および第２の液体媒体は、同一であっても異なっていてもよい。液体媒体が同じである場合、第１および第２のポリマーの非混和性は、第１および第２のプレストランド組成物の非混和性を付与し得る。しかし、第１および第２のポリマーが同じであるか、または互いに混和性である場合（すなわち、非相分離ポリマー）、第１および第２の液体媒体の非混和性は、第１および第２のプレストランド組成物間に非混和性を付与するために使用され、第１および第２のプレストランド組成物が接触しているところに相分離界面が形成されるようになる。
【0019】
互いに非混和性であるポリマーを利用し、互いに非混和性である液体媒体を利用することにより、第１および第２のプレストランド組成物間の相分離がさらに促進され、２つのプレストランド組成物が互いに接触しているときに、２つのプレストランド組成物間にさらに明確に画定された相分離界面を提供し得る。核形成要素が第１および第２のプレストランド組成物に出入りすることを可能にする手段とともに、第１および第２のプレストランド組成物間の物理的バリアもまた利用され得る。
【0020】
第１および第２のプレストランド組成物のそれぞれについて、液体媒体は、使用時において、その中にポリマーを分散させるのに適している。好ましくは、液体媒体はポリマーを溶解できる溶媒である。液体媒体は、水性媒体、有機媒体またはそれらの混合物であってよい。水性媒体としては、例えば、純水、緩衝液、生理食塩水、その他の塩溶液、その他の水性溶液が挙げられる。有機媒体は、有機溶媒、例えば、脂肪族溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、アニリンなど）、アルコール、エチル、ケトン、有機スルホキシド、またはそれらの混合物を含み得る。水性媒体は、例えば、薬学的に活性な剤またはその前駆体の制御放出などの医薬用途に使用するための芯鞘ストランドを製造する場合に特に重要である。いくつかの実施形態では、第１および第２の液体媒体は、両方とも水性媒体である。
【0021】
芯および／または鞘の構造完全性、安定性および耐溶解性を高めるために、第１および／または第２のポリマーは、ストランドが形成される前、芯鞘ポリマーストランドが形成されるとき、またはストランドが形成された後に、架橋ポリマーであってもよい。いくつかの実施形態において、プロセスは、ストランドが形成される前、ストランドが形成されるとき、またはストランドが形成された後に、第１のポリマー、第２のポリマー、または第１および第２のポリマーの両方を架橋することを含む。架橋は、第１のプレストランド組成物、第２のプレストランド組成物、または第１および第２のプレストランド組成物の両方に化学架橋剤を含有させることを含む多くの方法で達成することができる。代替的または付加的に、架橋剤は、電磁放射線、例えば紫外線（ＵＶ）光であってもよく、単独でまたは開始剤（例えば、ベンゾフェノン、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパン－１－オンなどの光重合開始剤）と一緒になってもよい。架橋剤の性質は、架橋されるポリマーの性質、芯および鞘の構造的完全性の所望のレベル、および芯鞘ストランドの最終用途にある程度依存する。
【0022】
化学架橋剤のいくつかの例としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、アルデヒド（例えば、グリオキザール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド）、アクリレート（例えば、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、光デキストラン（すなわち、メタクリル化デキストラン）など）、フリーラジカル発生架橋剤（例えば、過酸化物、例えば、２，５－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ）－２，５－ジメチルヘキサン）、イオン性架橋剤、ジスルフィド、アミノ酸ジアミン（例．リジン、リジン・メチルエステル、およびシスチン・ジメチルエステル）、水素結合による架橋を提供するためのホウ砂、他の可逆的架橋剤、物理的架橋を提供するための熱硬化性（例えば、ゼラチン、アガロース、ＭａｔｒｉｇｅｌＴＭなど）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【0023】
いくつかの実施形態では、第１のポリマーは、第２のポリマーとは異なる程度に架橋され、芯および鞘の異なる架橋を提供する。芯と鞘の構造的完全性、安定性、および耐溶解性の差異制御を提供するための芯鞘ストランドの芯と鞘の異なる架橋は、タイミングが特定の目的のために調整される制御された時間放出材料を製造するために特に有用である。異なる架橋では、芯（第１のポリマー）と鞘（第２のポリマー）が異なる程度に架橋されるため、特定の環境（例えば、体内の水性環境）における芯と鞘の溶解までの相対的な時間を調整することができる。芯と鞘の溶解時間の差を利用して、芯中の機能性添加剤と鞘中の機能性添加剤の放出のタイミングを異なるように制御することができる。これは、時限的薬物放出用途において特に有用である。いくつかの実施形態では、第１および第２のプレストランド組成物はそれぞれ化学架橋剤を含んでいてもよく、これらはストランド形成後に活性化される。各プレストランド組成物中の架橋剤の濃度を制御することにより、芯と鞘とで異なる架橋の程度を達成することができ、これは芯と鞘とに同伴される機能性添加剤の時限放出を制御するのに有用である。
【0024】
芯と鞘との間の異なる架橋を得るために、多数の戦略のいずれかが採用され得る。例えば、架橋剤を第１および／または第２のプレストランド組成物に添加することができ、各プレストランド組成物中の架橋剤の濃度は、所望のレベルの架橋を提供するように制御される。さらに、クリックケミストリーは、架橋のための一段階反応による高速反応として使用され得る。別の戦略では、ポリエチレングリコール－アクリレート（ＰＥＧ－アクリレート）または他のアクリル化ポリマーを足場ポリマーとして使用することができ、ＰＥＧ－アクリレートの置換度を制御することができる。別の戦略では、芯鞘ストランドは、鞘のみの架橋を可能にする気相中の鞘用の活性架橋剤を含む空気中で形成され得る。さらに、第１および第２のプレストランド組成物のｐＨおよび／または温度を差異制御して、異なる架橋を提供してもよい。さらに、架橋において放射線（例えば、ＵＶ光）が使用される場合、架橋に使用される放射線が芯まで透過しないように、鞘は不透明な材料を含むプレストランド組成物から製造され得る。また、放射線が架橋に使用される場合、架橋の程度を制御するために、光増感剤および／または消光剤がプレストランド組成物中で選択的に利用され得る。イオン性架橋を用いる場合、プレストランド組成物の一方または両方にキレート剤を添加することで、芯と鞘の架橋に差をつけることができる。
【0025】
第１および第２のプレストランド組成物の一方または両方は、１つまたは複数の機能性添加剤を含んでもよい。第１のプレストランド組成物は、１つ以上の第１の機能性添加剤を含んでもよい。第２のプレストランド組成物は、１つ以上の第２の機能性添加剤を含んでもよい。１つ以上の機能性添加剤は、所望の目的のための任意の化学的もしくは物理的実体、または化学的および／もしくは物理的実体の組み合わせであってよい。このようにして、１つ以上の機能性添加剤は、どちらのプレストランド組成物が機能性添加剤を含むかに応じて、芯鞘ストランドの芯または鞘に組み込まれる。相分離界面における非混和性の第１および第２のプレストランド組成物間の表面張力、第１および第２のプレストランド組成物に対する機能性添加剤の親和性の差、および界面への分配はすべて、プレストランド組成物間の機能性添加剤の拡散を低減するのに役立つ。このことは、異なる機能性添加剤および／または芯と鞘で異なる濃度の機能性添加剤を用いて芯鞘形状を作成する場合に重要であり、二重制御放出の応用を可能にする。したがって、ストランドの形成中に、異なる機能性添加剤をストランドの芯と鞘に同時に組み込むことが可能である。また、ストランドが形成されている間に、ストランドの芯と鞘に、同一または異なる濃度の機能性添加剤を同時に組み込むことも可能である。
【0026】
このプロセスで生成される芯－鞘ストランド、特に芯と鞘が異なる架橋を有するものは、制御放出材料または時間放出材料において有利に有用であり、それにより、鞘が溶解して鞘に内包された第２の機能性添加剤を放出し、その後、芯が溶解して芯に内包された第１の機能性添加剤を放出するにつれて、１つ以上の機能性添加剤を制御可能な方法または時間的な方法で経時的に放出することができる。第１および第２の機能性添加剤が同じ化学的または物理的実体である実施形態では、芯鞘ストランドを使用して、時間経過とともに異なる濃度の機能性添加剤を制御可能に放出することができる。従って、芯と鞘の両方は、それぞれの機能性添加剤のための時間放出媒体（Vehicles）として機能することができ、芯と鞘の間の時間放出特性は別々とすることができる。
【0027】
機能性添加剤の例としては、糖類、成長因子、ホルモン、細胞外マトリックスタンパク質（ＥＣＭ）（例えば、コラーゲン（Ｉ型コラーゲンなど）、フィブロネクチン、ラミニンなど）、酵素、サイトカイン、ケモカイン、抗体（例えば、モノクローナル抗体など）、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、化学療法剤、脂質、ヒアルロン酸、リポソーム、マイクロ／ナノカプセル、遺伝物質（ＤＮＡ（プラスミドなど）、ＲＮＡ（ｍＲＮＡ、干渉ＲＮＡなど、ｍＲＮＡ、干渉ＲＮＡなど））、細胞外小胞、細胞全体、金属イオン、非金属イオン、ナノ粒子（カーボンナノチューブ、金属ナノ粒子など）、固体微粒子（金属、プラスチック、ガラスなど）、着色料、界面活性剤、洗浄剤、ビタミン、塩基、ミネラル酸、有機酸（クエン酸など）、その他の天然健康成分（クエン酸など）、クエン酸）、他の天然健康製品、他の低分子医薬（例えば、ミノサイクリン、リルゾール、ダルファムプリジン、エスシタロプラム、デオキシゲドニン、７，８－ジヒドロキシフラボン、ケルセチン、デキサメタゾン、タクロリムス）およびそれらの組み合わせが挙げられる。機能性添加剤は、好ましくは、薬学的に活性な剤、薬学的に活性な剤の前駆体またはそれらの組み合わせであり、特に水性媒体に可溶なものである。
【0028】
核形成要素が引き抜かれる速度は、プロセスで生成されるポリマーストランドの長さおよび太さに影響を与え得る。好ましくは、核形成要素は、核形成要素のプルタイム（τｒｅｐ）が、第１のプレストランド組成物中のポリマー絡まりを緩和するのに必要な第１のレプテーション時間（τｒｅｐ１）未満で引き抜かれ、それによって、ポリマーストランドが核形成要素によって引っ張られるときに、第１のプレストランド組成物中に粘弾性応答を誘導する。好ましくは、プルタイム（τｐｕｌｌ）はまた、第２のプレストランド組成物中のポリマー鎖の絡み合いを緩和するのに必要な第２のレプテーション時間（τｒｅｐ２）よりも短く、それによって、ポリマーストランドが核形成要素によって引っ張られるにつれて、第２のプレストランド組成物中に粘弾性応答を誘導する。
【0029】
プレストランド組成物中のポリマーのレプテーション時間（τｒｅｐ）は、プレストランド組成物中のポリマー鎖の絡み合いを緩和するのに必要な時間である。レプテーション時間は、プルタイムを長くするために可能な限り長く、所望のプルタイム以下であることが望ましい。レプテーション時間は、好ましくは少なくとも０．０１秒、より好ましくは少なくとも１秒である。レプテーション時間は、好ましくは１秒から１，０００秒の範囲である。いくつかの実施形態では、レプテーション時間は１秒から１００秒の範囲である。他の実施形態では、レプテーション時間は１秒から１０秒の範囲である。
【0030】
プレストランド組成物からの核形成要素のプルタイム（τｐｕｌｌ）は、τｐｕｌｌ＝経路長／引っ張り速度として定義される。ここで、経路長は、核形成要素がポリマーストランドを引っ張られる設定距離であり、引っ張り速度は、核形成要素が設定距離にわたってストランドを引き抜く速度である。プルタイム（τｐｕｌｌ）は、別に、核形成要素の代わりにストランドに関連して定義することができる。ここで、プレストランド組成物からのストランドのプルタイム（τｐｕｌｌ）は、τｐｕｌｌ＝ストランドの長さ／プル速度として定義される。ここで、ストランドの長さは、ポリマーストランドが引っ張られる設定長さであり、プル速度は、ストランドがその長さにわたって引っ張られる速度である。ストランドのプルタイム（τｐｕｌｌ）は、ストランドが核形成要素に接続されているときの核形成要素のτｐｕｌｌｌと同じである。ストランドに関連してτｐｕｌｌを定義することは、ストランドが核形成要素からストランド巻取り機構に移される場合に有用であり、これは連続ストランド形成プロセスにおいて好ましい。
【0031】
このプロセスにおいて、核形成要素（またはストランドが核形成要素に接続されていない場合にはストランド）のプルタイムは、好ましくはポリマーの両方のレプテーション時間（τｒｅｐ）未満である。ポリマーのレプテーション時間（τｒｅｐ）よりも短いプルタイムを有すると、ポリマーのストランドがプレストランド組成物から引き出される際に、プレストランド組成物に粘弾性応答が誘発される。従って、レプテーション時間より短いプルタイムでは、絡み合いは一時的な架橋として作用し、粘弾性応答が起こり、それによってポリマーストランドがプレストランド組成物から破損することなく引っ張られる。しかしながら、核形成要素または既に形成されたストランドとプレストランド組成物中の絡み合ったポリマーとの相互作用時間がレプテーション時間より長いと、絡み合いは放棄され、ストランドは切断する。好ましくは、プルタイムは、所望のプル速度でストランドの長さを最大にするように選択される。プル速度は、好ましくは０．１－４ｍ／ｓ、または０．５－４ｍ／ｓ、または０．５－３ｍ／ｓ、または０．５－２ｍ／ｓの範囲である。
【0032】
さらに、それぞれのプレストランド組成物中のポリマーの濃度は、ストランド形成に影響し得る。好ましくは、第１のポリマーは、第１のプレストランド組成物中の濃度が、第１のプレストランド組成物中の第１のポリマーの第１の重なり濃度（ｃ＊１）以上である。第１のプレストランド組成物中の第１のポリマーの濃度は、より好ましくは、第１のプレストランド組成物中の第１のポリマーの第１の絡み合い濃度（ｃｅ２）以上である。好ましくは、第２のポリマーは、第２のプレストランド組成物中の濃度が、第２のプレストランド組成物中の第２のポリマーの第２の絡み合い濃度（ｃ＊２）以上である。第２のプレストランド組成物中の第２のポリマーの濃度は、より好ましくは、第２のプレストランド組成物中の第２のポリマーの第２の絡み合い濃度（ｃｅ１）以上である。
【0033】
プレストランド組成物中のポリマーの重なり濃度（ｃ＊）は、個々のポリマー鎖のコンフォメーションが互いに重なり始めるプレストランド組成物中のポリマーの最小濃度である。これは、与えられた浸透体積内の濃度がプレストランド組成物中のポリマーの濃度と等しくなる点である。プレストランド中のポリマー濃度は重なり濃度以上である。
【0034】
プレストランド組成物中のポリマーの絡み合い濃度（ｃｅ）は、個々のポリマー鎖が互いに絡み合い始めるプレストランド組成物中のポリマーの濃度である。絡み合い濃度は、常に少なくとも重なり濃度と同程度であるが、最大で重なり濃度の１０００倍以上になることもある。多くの場合、絡み合い濃度は重なり濃度の少なくとも１０倍以上である。好ましくは、プレストランド組成物中のポリマーの濃度は、絡み合い濃度以上である。好ましくは、プレストランド組成物中のポリマーの濃度は、プレストランド組成物全体が絡み合い領域にあるように十分に高い。
【0035】
プレストランド組成物中のポリマーの濃度は、プレストランド組成物の総重量に基づいて、好ましくは少なくとも０．０１重量％、より好ましくは０．０１重量％－９９重量％の範囲である。ポリマーの必要濃度は、ポリマーの分子量（ＭＷ）にある程度依存する。一般に、分子量の高いポリマーほど低い濃度が必要である。好ましくは、ポリマーは、１ｋＤａ以上、または５ｋＤａ以上、または１０ｋＤａ以上、または３５ｋＤａ以上、または４０ｋＤａ以上、または５０ｋＤａ以上、または７０ｋＤａ以上、または１００ｋＤａ以上、または１，０００ｋＤａ以上、または８，０００ｋＤａ以上の分子量（ＭＷ）を有する。いくつかの実施形態において、ポリマーは、２０，０００ｋＤａ以下の分子量（ＭＷ）を有する。
【0036】
核形成要素の引き抜き速度およびプレストランド組成物中のポリマーの濃度は、２０２１年８月１２日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２０２１／０５１１１０でさらに議論されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0037】
プレストランド組成物のバルク粘度は、バルク粘度が低いとストランドが細くなるため、ストランド径を制御するように調整することができる。プレストランド組成物のバルク粘度を高くすると、より太いストランドを形成することができる。しかし、プレストランド組成物の粘度が低すぎると、スピンコーンが崩壊して成長するストランドが破壊され、粘度が高すぎると、移動する核形成要素によって誘導される負圧が、ストランドの形成を可能にするのに十分ではなくなる。したがって、プレストランド組成物の粘度を適切に設定することが重要である。いくつかの実施形態において、プレストランド組成物のバルク粘度は、好ましくは、垂直落球法で測定して、８－１００Ｐａ・ｓ（８，０００ｃＰ－１００，０００ｃＰ）の範囲である。他の実施形態では、プレストランド組成物のバルク粘度は、ＳｔｒｅｓｓＴｅｃｈＴＭ ＨＲレオメータで測定した場合、好ましくは１００－５，０００Ｐａ・ｓ（１００，０００－５，０００，０００ｃｐ）、より好ましくは１００－１，０００Ｐａ・ｓ（１００，０００－１，０００，０００ｃｐ）、さらに好ましくは１００－４００Ｐａ・ｓ、さらに好ましくは１５０－３００Ｐａ・ｓ、さらにさらに好ましくは１７５－２５０Ｐａ・ｓの範囲であり、例えば２００Ｐａ・ｓである。
【0038】
プレストランド組成物のバルク粘度は、プレストランド組成物中のポリマーの濃度に影響される。プレストランド組成物中のポリマーの濃度を上げるとバルク粘度が上昇し、濃度を下げるとバルク粘度が低下する。したがって、プレストランド組成物中のポリマーの濃度を調整することにより、生成されるストランドの直径を調整することができる。製造されるストランドの直径は、核形成要素の引き抜き速度を制御することによっても調整することができ、これにより、より高い速度で、より小さな直径のストランドが得られる。核形成要素の引き抜き速度は、好ましくは０．１－４ｍ／ｓ、または０．５－４ｍ／ｓ、または０．５－３ｍ／ｓ、または０．５－２ｍ／ｓの範囲である。プレストランド組成物の粘度および核形成要素の引き抜き速度を適切に調整することにより、２０－１００万ｎｍの範囲の平均ストランド径を達成することができる。
【0039】
核形成要素は、要素がプレストランド組成物中に挿入されたときにストランドが核形成し得る任意の物体であり得る。ストランドの核形成により、プレストランド組成物の一部が、例えば液滴の形で、核形成要素上の１つ以上の核形成部位に付着する。核形成要素がプレストランド組成物から引き離されると、核形成要素上のプレストランド組成物とリザーバーに残っているプレストランド組成物との間に液体ブリッジが形成され、核形成要素がリザーバーからさらに引き離されると、ポリマーストランドが核形成要素とリザーバーとの間に形成される。核形成要素は、ポリマーの非ランダム核形成を提供する。非ランダム核形成により、１つ以上の核形成部位は、ストランド成長および他のプロセス工程をより良く制御するために予め決定され得る。核形成要素は、核生成エレメントがプレストランド組成物から引き抜かれる際にポリマーがストランドを形成するようなサイズおよび形状を有する。核形成要素のアスペクト比（高さと最大幅）は、好ましくは１：１００から１０００：１の範囲である。いくつかの実施形態において、アスペクト比は好ましくは１：１から１０００：１の範囲である。核形成要素は、好ましくは、キャップがプレストランド組成物に挿入されたときにその上に細いポリマーストランドが最初に付着することを可能にするように十分に小さい幅のキャップを有する。ポリマーストランドが付着する核形成要素の幅は、好ましくは０．５－４ｍｍ、より好ましくは２－４ｍｍである。いくつかの実施形態において、核形成要素の幅は、１ｍｍ以下、または０．７５ｍｍ以下、例えば０．５ｍｍであってよい。キャップは、好ましくは、平坦、円錐形、ピラミッド形、または楕円形の形状を有する。
【0040】
核形成要素は表面を有し、核形成要素は、好ましくは、核形成要素の表面が少なくとも１１ｍｍ２、好ましくは少なくとも５０ｍｍ２の表面積にわたって各プレストランド組成物によって濡らされるように、プレストランド組成物中に挿入される。好ましくは、濡れた表面積は最大４００ｍｍ２、より好ましくは最大２００ｍｍ２、さらに好ましくは最大１１０ｍｍ２であり、好ましくは、濡れた表面積は１１－４００ｍｍ２、より好ましくは１１－２００ｍｍ２、さらに好ましくは１１－１１０ｍｍ２、さらに好ましくは５０－１１０ｍｍ２、さらに好ましくは６０－９０ｍｍ２の範囲である。
【0041】
一つのポリマーストランドを引き抜くために、一つの核形成要素を使用することができる。しかしながら、複数の離散的な核形成要素を使用することにより、複数のストランドを同一のプレストランド組成物から同時に引き抜くことができる。複数の核生成要素は、規則的な配列または不規則な配列のいずれかで、規則的またはランダムな間隔を有するアレイで提供されてもよい。複数の核形成要素が使用される場合、複数の核核形成要素は、好ましくは、最も厚い隣接する核形成要素の直径の少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも２．５倍の核形成要素間の最小中心間間隔を有する。いくつかの実施形態では、間隔は少なくとも０．２ｍｍ、好ましくは少なくとも０．５ｍｍ、より好ましくは少なくとも１ｍｍである。下限は、主に３Ｄプリンターの解像度および機械加工によって達成できる公差に起因する。所望のストランドの太さは、核形成要素の幅と同様に最小間隔にも影響する。より太いストランドには、より大きなピン間隔および／またはより幅の広い核形成要素が必要になる場合がある。核形成要素は、例えば３Ｄプリンティングや機械加工など、任意の適切な方法で製造することができる。核生成要素は、例えば断面が多角形や楕円形など、任意の適切な形状を有することができる。核形成要素のいくつかの例には、ピン、針、棒、および表面上の突起（例えば、柱、隆起、結節、顆粒など）が含まれる。いくつかの実施形態では、このような核形成要素の１種類または複数種類を複数基台に取り付け、複数のストランドを同時に引っ張るために使用する。従って、ピンブラシなどを使用して複数のストランドを同時に引っ張ることができる。
【0042】
核形成要素は、核形成要素を取り付けまたは固定し、プレストランド組成物を含有し、核形成要素をプレストランド組成物の中および外に並進させるための特徴を含む装置において具現化され得る。ストランド形成中、核形成要素は、任意の方向、例えば、水平方向、または垂直方向に配向され得る。いくつかの実施形態において、プレストランド組成物は、第１および第２のプレストランド組成物が垂直方向に一方を他方の上に、または水平方向に横並びで配置されたリザーバー内に収容される。他の取り付けおよび収容配置は、当業者によって想定され得る。核形成要素を並進させるための特徴としては、モーター駆動または手動駆動のステージを挙げることができる。自動化装置が好ましい。
【0043】
核形成要素上でのストランド核形成後、ストランドは、核形成要素から、ストランドを連続的に引き出して回収することができるストランド巻取り機構（例えば、ゴデットのような連続紡糸装置）に移送することができる。このようにして、不定長のストランドを製造することができる。
［実施例］
［実施例］
【0044】
図１を参照すると、例として、電動リニアステージ２、ステージ２に取り付けられたマイクロニードル３、および２つの非混和性水性ポリマー溶液５、６からなる水性二相系（ＡＴＰＳ）を含む液体リザーバー４からなる単純な水平接触延伸システム１を用いた芯鞘ポリマーストランドの自由表面紡糸が説明されている。ここで例示する２つの非混和性ポリマー溶液（相）は、デキストラン５の水溶液（デキストラン相）およびポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）６の水溶液（ＰＥＯ相）である。水性ポリマー溶液５、６は、水性ポリマー溶液５、６が互いに接触している水性ポリマー溶液５、６の間に相分離界面７を有するリザーバー４内に並んで配置されている。ＰＥＯとデキストランの間の界面張力は、油／水系の界面張力よりも低いため、本アプローチでは、乳化剤や高圧機械的混合または超音波ホモジナイザーの必要性を排除することができ、これらはいずれも、生成されるポリマーストランドに封入される可能性のある化合物の構造や機能に影響を与える可能性がある。ステージ１は、マイクロニードル３をリザーバー４内に挿入し、一定距離を一定の速度で一定の直線経路に沿ってリザーバー４からマイクロニードル３を取り出すことができるように、直線的に移動するように構成されているか、または直線的にマイクロニードル３が移動するように構成されている。システム１は、マイクロニードル３がリザーバー４に挿入されると、マイクロニードル３がＰＥＯ相６に出会う前に、まずデキストラン相５に出会うように配置されている。同様に、マイクロニードル３がリザーバー４から引き込まれると、マイクロニードル３はデキストラン／空気界面８を通ってデキストラン相５から外部環境（空気）に抜ける。接触延伸の詳細を以下に示す。
【実施例1】
【0045】
デキストラン－ＰＥＯ芯鞘ストランドの製造
＜材料と方法＞
＜材料と方法＞
【0046】
ポリマー溶液
ＰＥＯ（１ＭＤａ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）とデキストラン（５００ｋＤａ；Ｄｅｘｔｒａｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌｔｄ．）を脱イオン水に溶解し、１０－１５重量％のＰＥＯと５０－６０重量％のデキストランの溶液を得た。ポリマー溶液を１０分間ボルテックスで混合し、その後均一な溶液が形成されるまで浴中超音波処理を行った。ポリマーが溶解したら、溶液は室温または冷蔵庫（約４℃）で保存した。
ＰＥＯ（１ＭＤａ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）とデキストラン（５００ｋＤａ；Ｄｅｘｔｒａｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌｔｄ．）を脱イオン水に溶解し、１０－１５重量％のＰＥＯと５０－６０重量％のデキストランの溶液を得た。ポリマー溶液を１０分間ボルテックスで混合し、その後均一な溶液が形成されるまで浴中超音波処理を行った。ポリマーが溶解したら、溶液は室温または冷蔵庫（約４℃）で保存した。
【0047】
フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）標識デキストラン（５００ｋＤａ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）とピレン－ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）－ローダミンまたはｍＰＥＧ－ＦＩＴＣ（ともに１０ｋＤａ；Ｃｒｅａｔｉｖｅ ＰＥＧＷｏｒｋｓ）をそれぞれ０．１重量％でデキストラン溶液とＰＥＯ溶液に溶解し、ポリマー溶液と芯鞘繊維の蛍光イメージングを行った。
【0048】
接触延伸
Ｂ９Ｒ－２ Ｂｌａｃｋ Ｒｅｓｉｎ（Ｂ９ Ｃｒｅａｔｉｏｎｓ）を使用したＢ９ Ｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロステレオリソグラフィー３Ｄプリンターを用いて、上部と前面に開口面を持つ２×５×５ｍｍの矩形リザーバーを作製した（Chowdhry G, et al．Polymer entanglement drives formation of fibers from stable liquid bridges of highly viscous dextran solutions、Soft Matter．17（7），1873-1880（2021）を参照）。その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。リザーバーは、先端直径０．１ｍｍ、シャンク直径０．５ｍｍのスチール製マイクロニードル（テッド・ペラ社製；製品番号１３６０１Ｃ）を用いて、接触延伸用の粘性ポリマー溶液を保持するために使用した。個々のＰＥＯおよびデキストラン溶液の繊維形成／破壊分析のために、約５０μＬの液体をシリンジを用いてリザーバーに加えた。他のすべての実験では、ほぼ同量のＰＥＯ溶液とデキストラン溶液をリザーバーに加え、ポリマー溶液の一方をリザーバーの後部に、もう一方をリザーバーの前部に、ポリマー溶液間の界面がリザーバーの底とマイクロニードルの経路に対して垂直になるようにした。
Ｂ９Ｒ－２ Ｂｌａｃｋ Ｒｅｓｉｎ（Ｂ９ Ｃｒｅａｔｉｏｎｓ）を使用したＢ９ Ｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロステレオリソグラフィー３Ｄプリンターを用いて、上部と前面に開口面を持つ２×５×５ｍｍの矩形リザーバーを作製した（Chowdhry G, et al．Polymer entanglement drives formation of fibers from stable liquid bridges of highly viscous dextran solutions、Soft Matter．17（7），1873-1880（2021）を参照）。その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。リザーバーは、先端直径０．１ｍｍ、シャンク直径０．５ｍｍのスチール製マイクロニードル（テッド・ペラ社製；製品番号１３６０１Ｃ）を用いて、接触延伸用の粘性ポリマー溶液を保持するために使用した。個々のＰＥＯおよびデキストラン溶液の繊維形成／破壊分析のために、約５０μＬの液体をシリンジを用いてリザーバーに加えた。他のすべての実験では、ほぼ同量のＰＥＯ溶液とデキストラン溶液をリザーバーに加え、ポリマー溶液の一方をリザーバーの後部に、もう一方をリザーバーの前部に、ポリマー溶液間の界面がリザーバーの底とマイクロニードルの経路に対して垂直になるようにした。
【0049】
スチールマイクロニードルは、直線移動ステージ（Ｔｈｏｒｌａｂｓ；ＤＤＳＭ１００／Ｍ）に取り付けた。ステージは、マイクロニードルの先端がリザーバーに入るように、約５ｍｍの深さまで３０ｍｍ／ｓの速度で移動するようにプログラムされていた。この深さで、マイクロニードルは０．５秒間一時停止し、その後１００ｍｍの経路長を制御された速度（Ｖｐｕｌｌ）で元の位置に戻った。加速度は５０００ｍｍ／ｓ２に設定され、最大速度は約４００ｍｍ／ｓであった。各Ｖｐｕｌｌについて、破損率を以下のように計算した、すなわち、
【0050】
【化1】
【0051】
Ｍｉｇｈｔｅｘ（登録商標）５メガピクセルＣＭＯＳカメラ、長作動距離レンズアセンブリ、１５０ワットハロゲン光源（Ｆｉｂｅｒ－Ｌｉｔｅ（登録商標）Ｍｉ－１５０イルミネーターシリーズ）で構成されるイメージングシステムを使用し、リザーバー近傍のストランド形成プロセスを６０フレーム／秒の速度で動画記録した。これらの画像は、後にＭＡＴＬＡＢ（登録商標）の閾値ユーティリティを使用して処理され、液体ブリッジの薄肉化プロファイルを理解した。社内のＭＡＴＬＡＢ（登録商標）スクリプトを使用して、明るい背景に対する暗いスピンコーンのエッジの位置を追跡することにより、スピンコーンのベースから数ミリメートル離れた液体ブリッジの直径を計算した。
【0052】
リザーバー内のデキストランとＰＥＯ溶液の流体力学を観察するために、３Ｄプリンターリザーバーと同じような寸法の別のガラスリザーバーを、高さ約２ｍｍのホットグルーのビーズを使って２枚の２５×２５ｍｍのガラスカバースリップを貼り合わせることによって作製した。これにより、マイクロニードル、デキストラン相、ＰＥＯ相の動きを、上述のＭｉｇｈｔｅｘ（登録商標）カメラセットアップまたはカラーカメラ一体型Ｙｉｎａｍａ（登録商標）ポータブルデジタル顕微鏡のいずれかを使用して記録できる、１回使用可能な透明リザーバーができた。
【0053】
蛍光顕微鏡検査
ＦＩＴＣ－デキストランおよびピレン－ＰＥＧ－ローダミン含有ファイバーの日常的な検査と、針引き抜き後の透明リザーバー内のＰＥＯ相およびデキストラン相の蛍光画像の記録には、倍率１０倍および２０倍の長作動距離対物レンズを装備したＮｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ（登録商標）Ｔｉ光学顕微鏡を使用した。ストランドの形態の詳細な検査と芯鞘型ストランドの生成の確認のため、２０倍の空気対物レンズ（ＮＡ ０．７５、ＷＤ ０．２１ｍｍ）を装備したＬｅｉｃａ（登録商標） ＳＰ８近接超解像レーザー走査型共焦点顕微鏡を用いてストランドを観察した。プレゼンテーションのために、蛍光画像はＩｍａｇｅ Ｊで処理され、明るさとコントラスト、カラーバランスが調整された。芯直径の定量化はＭＡＴＬＡＢ（登録商標）で行った。
ＦＩＴＣ－デキストランおよびピレン－ＰＥＧ－ローダミン含有ファイバーの日常的な検査と、針引き抜き後の透明リザーバー内のＰＥＯ相およびデキストラン相の蛍光画像の記録には、倍率１０倍および２０倍の長作動距離対物レンズを装備したＮｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ（登録商標）Ｔｉ光学顕微鏡を使用した。ストランドの形態の詳細な検査と芯鞘型ストランドの生成の確認のため、２０倍の空気対物レンズ（ＮＡ ０．７５、ＷＤ ０．２１ｍｍ）を装備したＬｅｉｃａ（登録商標） ＳＰ８近接超解像レーザー走査型共焦点顕微鏡を用いてストランドを観察した。プレゼンテーションのために、蛍光画像はＩｍａｇｅ Ｊで処理され、明るさとコントラスト、カラーバランスが調整された。芯直径の定量化はＭＡＴＬＡＢ（登録商標）で行った。
【0054】
減衰全反射フーリエ変換赤外分光法（ＡＴＲ ＦＴＩＲ）
繊維の赤外スペクトルの収集には、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｉｃｏｌｅｔ（登録商標） ｉＺ１０ ＭＸ一体型ＦＴＩＲ顕微鏡を使用した。この装置は、赤外スペクトルの記録が可能で、最小開口部２５μｍ×２５μｍのミクロな繊維を分析する。マッピング機能は、液体窒素で冷却した円錐型ゲルマニウム結晶とＭＣＴ検出器を備えたスライドオンＡＴＲ対物レンズを用いたＡＴＲモードで行った。結晶とストランド間の接触圧力を変化させ、デキストランとＰＥＯのみから形成されたストランド（圧力２％）と芯鞘繊維から形成されたストランド（圧力３０％）のスペクトルを収集した。スペクトルは４００－４０００ｃｍ－１の間で測定された１６スキャンからなり、スペクトル分解能は４ｃｍ－１であった。データ収集の前に、ＣＯ２と湿度の吸光度を補正するために大気圧抑制を行った。データ収集とスペクトルの後処理は、ＯＭＮＩＣ ＰＩＣＴＡ（登録商標）ソフトウェアを用いて行った。
繊維の赤外スペクトルの収集には、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｉｃｏｌｅｔ（登録商標） ｉＺ１０ ＭＸ一体型ＦＴＩＲ顕微鏡を使用した。この装置は、赤外スペクトルの記録が可能で、最小開口部２５μｍ×２５μｍのミクロな繊維を分析する。マッピング機能は、液体窒素で冷却した円錐型ゲルマニウム結晶とＭＣＴ検出器を備えたスライドオンＡＴＲ対物レンズを用いたＡＴＲモードで行った。結晶とストランド間の接触圧力を変化させ、デキストランとＰＥＯのみから形成されたストランド（圧力２％）と芯鞘繊維から形成されたストランド（圧力３０％）のスペクトルを収集した。スペクトルは４００－４０００ｃｍ－１の間で測定された１６スキャンからなり、スペクトル分解能は４ｃｍ－１であった。データ収集の前に、ＣＯ２と湿度の吸光度を補正するために大気圧抑制を行った。データ収集とスペクトルの後処理は、ＯＭＮＩＣ ＰＩＣＴＡ（登録商標）ソフトウェアを用いて行った。
【0055】
結果と考察
単一ポリマー溶液から接触紡糸されたストランドの自由表面紡糸は、ポリマーの絡み合いによって駆動される。高分子の絡み合いに関するレプテーション・モデルは、高分子鎖の運動に関して特徴的な時間スケールを予測し、それ以上では高分子鎖は互いに自由に動くことができ、それ以下では高分子鎖は近くの高分子鎖との接触点で絡み合いを形成する。より長い時間スケールに対応する、より遅い引っ張り速度では、絡み合ったポリマー溶液からストランドが形成される確率は低くなる。様々なポリマー配合（図２Ａおよび図２Ｂに示す）からストランドを形成する能力は、ワイブル累積分布関数に従って破損率を分析することによって理解することができる、すなわち、
単一ポリマー溶液から接触紡糸されたストランドの自由表面紡糸は、ポリマーの絡み合いによって駆動される。高分子の絡み合いに関するレプテーション・モデルは、高分子鎖の運動に関して特徴的な時間スケールを予測し、それ以上では高分子鎖は互いに自由に動くことができ、それ以下では高分子鎖は近くの高分子鎖との接触点で絡み合いを形成する。より長い時間スケールに対応する、より遅い引っ張り速度では、絡み合ったポリマー溶液からストランドが形成される確率は低くなる。様々なポリマー配合（図２Ａおよび図２Ｂに示す）からストランドを形成する能力は、ワイブル累積分布関数に従って破損率を分析することによって理解することができる、すなわち、
【0056】
【化2】
【0057】
破損解析
ストランドの形成は、粘性ポリマー溶液の表面とマイクロニードルの先端との間に液体ブリッジが形成されることから始まる。接触している基材が液面から離れると、液体ブリッジ内の液体は伸長流によってストランドに引き込まれ、その結果、ストランドは伸長するにつれて空気中で急速に乾燥する。液体ブリッジの形成は、流体の粘度と、マイクロニードルが流体中を移動する時間スケールで絡み合いを形成する傾向に依存する。ポリマー溶液の破損解析では、図２Ａからわかるように、液ブリッジの形成は、液の粘度と、液中をマイクロニードルが移動する時間スケールでの絡み合いの形成傾向によって決まる。
ストランドの形成は、粘性ポリマー溶液の表面とマイクロニードルの先端との間に液体ブリッジが形成されることから始まる。接触している基材が液面から離れると、液体ブリッジ内の液体は伸長流によってストランドに引き込まれ、その結果、ストランドは伸長するにつれて空気中で急速に乾燥する。液体ブリッジの形成は、流体の粘度と、マイクロニードルが流体中を移動する時間スケールで絡み合いを形成する傾向に依存する。ポリマー溶液の破損解析では、図２Ａからわかるように、液ブリッジの形成は、液の粘度と、液中をマイクロニードルが移動する時間スケールでの絡み合いの形成傾向によって決まる。
【0058】
図２Ａに見られるように、ワイブル分布がより長いτｐｕｌｌ値にシフトしていることからわかるように、デキストランの５０重量％溶液では、ＰＥＯの１０重量％溶液よりもストランドがより効率的に形成された。図２Ｂに見られるように、芯鞘ストランドの場合、結果はＰＥＯとデキストラン単独と比較的類似しており、τｐｕｌｌの持続時間が１．５秒までは０％の破損率が得られたが、τｐｕｌｌの値が２０秒とかなり高くなるまで１００％の破損率は得られなかった。デキストラン、ＰＥＯ、デキストラン／ＰＥＯ芯鞘の破損分布曲線の比較を図２Ｂに示す。ストランドの形成効率は１０重量％のＰＥＯで最も低く、５０重量％のデキストランでわずかに良くなり、芯鞘のストランドで最も良くなった。このことは、τｐｕｌｌ値が大きくなるにつれて破損率が低下していることを、曲線の右方向へのシフトが示している（図２Ｂ）。例えば、τｐｕｌｌ値が２秒から４秒の間、芯鞘ストランドの破損率は５％から２０％の間であったのに対し、τｐｕｌｌ値が４秒の場合、個々のポリマーの破損率は６５％から８０％の間であった。
【0059】
破損解析は、ポリマー溶液とマイクロニードル間の液体ブリッジの形成、ひいてはストランドの形成を評価するのに役立つ。引き出されると、液体ブリッジは伸長流によってストランドを形成鞘トランドが伸長するにつれて急速に乾燥する。全体として、芯鞘型ストランドは、より低い破損率を維持しながら、より遅い引き抜き速度に耐えることができた。従って、芯鞘ストランドは、より低い引張速度でストランドを製造するのに適している。芯鞘ストランドは、単一ポリマーストランドと比較して、より低い破損率を維持したまま、より低速の引っ張り速度で引っ張ることができるので、芯鞘ストランドはスケールアップにより適しており、より多くの用途に利用することができる。さらに、引っ張り速度の中間領域、すなわちτｐｕｌｌ値が２秒から４秒の範囲では、芯鞘ストランドは明らかに硬く、強く、太く見える。
【0060】
接触延伸プロセスのリアルタイムビデオを観察すると、デキストランとＰＥＯの粘性原液の挙動がわかる。様々な分子量と濃度のデキストランの粘弾性挙動に関する他の報告と一致して、５０重量％のデキストラン溶液はニュートン流体として挙動したが、３０重量％以上の高分子量デキストランでは、デキストラン鎖内の分岐の存在に起因する緩やかなせん断減粘挙動が観察された研究もある。対照的に、ＰＥＯは、絡み合いが起こるのに十分な濃度以上では、非ニュートン流体としてふるまい、これはＰＥＯ水溶液のレオロジーに関する過去の報告と一致していた。デキストラン水溶液では、ストランド形成の時間スケールは純粋にエンタングルメントダイナミクスによって制御されていたが、ＰＥＯの結果は、ＰＥＯ水溶液からのストランド形成の時間スケールは、エンタングルメントダイナミクスとせん断ひずみ速度に依存する薄膜化プロセスによって制御されていることを示唆している。
【0061】
デキストラン／ＰＥＯ溶液からの液体ブリッジ形成の流体力学
デキストランとＰＥＯの個々の溶液からポリマーストランドが形成される臨界時間スケールを理解した上で、これらのポリマー溶液から形成されたＡＴＰＳからストランドを形成する能力を調べた。ポリマー溶液の一方をリザーバーの後方に、もう一方をリザーバーの前方に置いた。図３Ａは、デキストラン溶液がリザーバーの前部に、ＰＥＯ溶液がリザーバーの後部に配置されたＡＴＰＳからストランドが形成されるメカニズムを示している。マイクロニードルはまずデキストラン溶液中を移動し、マイクロニードルがＰＥＯ相に入ると、相分離界面を貫通するのではなく、相分離界面を偏向させる。マイクロニードルが引き抜かれると、負圧が生じ、デキストラン相を通してＰＥＯの薄肉円錐が引き寄せられる（図３Ａ中段、図３Ｂおよび図５Ａ）。ＰＥＯ相を通るマイクロニードルの経路は、明視野イメージングと、デキストラン相に取り込まれたＦＩＴＣ－デキストランの蛍光イメージングによって明らかになる（図４）。しかし、デキストラン相のＰＥＯの円錐形は一過性の構造であり、デキストランと空気の界面に液体ブリッジが形成されると消失する。このことは、マイクロニードルを引き抜いてから１分も経たないうちに、デキストラン相にピレン－ＰＥＧ－ローダミンのシグナルがないことからも明らかである。芯鞘ストランドが形成されるときの空気中のデキストランの円錐形を図５Ｂに示す。ストランド形成が成功すると、ＦＩＴＣ－デキストランとピレン－ＰＥＧ－ローダミンのシグナルを含むストランドがエピ蛍光イメージングで観察される（図６、左パネル参照）。このような事象が起こる時間経過を、空気－デキストラン－ＰＥＯ界面に対するマイクロニードルの動きを示して、図３Ｃに示す。
デキストランとＰＥＯの個々の溶液からポリマーストランドが形成される臨界時間スケールを理解した上で、これらのポリマー溶液から形成されたＡＴＰＳからストランドを形成する能力を調べた。ポリマー溶液の一方をリザーバーの後方に、もう一方をリザーバーの前方に置いた。図３Ａは、デキストラン溶液がリザーバーの前部に、ＰＥＯ溶液がリザーバーの後部に配置されたＡＴＰＳからストランドが形成されるメカニズムを示している。マイクロニードルはまずデキストラン溶液中を移動し、マイクロニードルがＰＥＯ相に入ると、相分離界面を貫通するのではなく、相分離界面を偏向させる。マイクロニードルが引き抜かれると、負圧が生じ、デキストラン相を通してＰＥＯの薄肉円錐が引き寄せられる（図３Ａ中段、図３Ｂおよび図５Ａ）。ＰＥＯ相を通るマイクロニードルの経路は、明視野イメージングと、デキストラン相に取り込まれたＦＩＴＣ－デキストランの蛍光イメージングによって明らかになる（図４）。しかし、デキストラン相のＰＥＯの円錐形は一過性の構造であり、デキストランと空気の界面に液体ブリッジが形成されると消失する。このことは、マイクロニードルを引き抜いてから１分も経たないうちに、デキストラン相にピレン－ＰＥＧ－ローダミンのシグナルがないことからも明らかである。芯鞘ストランドが形成されるときの空気中のデキストランの円錐形を図５Ｂに示す。ストランド形成が成功すると、ＦＩＴＣ－デキストランとピレン－ＰＥＧ－ローダミンのシグナルを含むストランドがエピ蛍光イメージングで観察される（図６、左パネル参照）。このような事象が起こる時間経過を、空気－デキストラン－ＰＥＯ界面に対するマイクロニードルの動きを示して、図３Ｃに示す。
【0062】
デキストラン溶液をリザーバーの奥に、ＰＥＯ溶液をリザーバーの手前に置くと、今回のマイクロニードルの引き抜きによって生じた負圧により、ＰＥＯ相を通るデキストランの薄肉円錐が生じる（図７および図８参照）。ＰＥＯ相を通るマイクロニードルの引き抜きから数分後、デキストランを通るマイクロニードルの経路が明らかになり、ＰＥＯ相に存在するデキストランの部分的に崩壊した円錐があり、空気－ＰＥＯ界面に近いＰＥＯ相に存在する薄肉のデキストランコラムの不安定性と崩壊の兆候が見られた（図７）。この構成で形成されたストランドは、デキストランがリザーバーの前面にある構成で形成されたストランドよりもかなり細かった。さらに、ＦＩＴＣ－デキストランとピレン－ＰＥＧ－ローダミンからのシグナルの存在は、エピ蛍光画像ではストランドの長さに沿って不連続であった（図６、右パネル参照）。これらのデータは、リザーバー内で起こる複雑な流動パターンが、液体ブリッジとその結果生じるストランドに運ばれることを示しており、ＰＥＯ溶液がデキストラン相を通して薄い液体鞘として引き込まれる場合にのみ、芯鞘構造が存在することを示唆している。
【0063】
デキストラン、ＰＥＯ、およびデキストランとＰＥＯから形成されたＡＴＰＳから形成されたスピンコーンの形態とダイナミクスの違いも明らかであった（図９参照）。５０重量％デキストランの溶液では、スピンコーンはリザーバーの側面への近さによって対称または斜めになり（図９Ａ）、半径は時間の経過とともに直線的に減少した（図９Ｂ）。１０重量％のＰＥＯ溶液の場合、コーンの体積は５０重量％のデキストランから形成されたコーンよりも小さく（図９Ｃ）、指数関数的な急速な減衰の初期段階の後、エラストキャピラリー領域におけるポリマー液体ブリッジの薄膜化で予想されるように、半径はより遅い速度で指数関数的に減衰した（図９Ｄ）。５０重量％のデキストランと１０重量％のＰＥＯから形成されたＡＴＰＳから生成されたスピンコーンは、デキストランから形成されたスピンコーンよりも体積が小さかったが、ＰＥＯから形成されたスピンコーンよりも体積が大きかった（図９Ｅ）。ＡＴＰＳから生成したスピンコーンの半径は、指数関数的な急激な減衰の初期段階の後、ＰＥＯスピンコーンと同様の速度で指数関数的に減衰した（図９Ｆ）。この半径の減衰挙動は、２つのポリマーの粘弾性特性の相対的な違いによるものと考えられる。ＰＥＯ相からの流体は、せん断下でのみコーンに入り、コーン内でリザーバーに戻る二次的な流れがあることが、プロセスの目視観察によって確認された。デキストランについては、デキストラン濃度が高くなるにつれてストランドの直径が大きくなることが以前観察されたが、これは、ＰＥＯから形成されたものに比べて、さまざまなデキストラン製剤のスピンコーンに存在する流体の体積が大きいためと考えられる。
【0064】
デキストラン濃度による芯直径の変化
ＡＴＰＳから形成されたストランドにおける芯鞘構造の存在は、ＡＴＲ ＦＴＩＲによって検証された（図１０参照）。ゲルマニウム結晶と繊維の間にかかる圧力が低い場合（２％圧力）、ＰＥＯと芯鞘繊維のＦＴＩＲスペクトルは同一に見え、１１００ｃｍ－１付近にある顕著で狭いデキストランピークは芯鞘繊維の表面では検出されない（図１０Ａ）。この条件では光は０．６６マイクロメートルを透過するので、ＰＥＯ鞘の厚さは０．６６マイクロメートルより大きいのかもしれない。純粋な２つの繊維の圧力を３０％に増加させると、デキストラン繊維のＦＴＩＲスペクトルは変化しないが、８００－１２００ｃｍ－１領域のＰＥＯピークが変化する（図１０Ｂ）。芯鞘繊維の圧力を３０％に上げると、８００－１２００ｃｍ－１領域のＰＥＯピークとともに１１００ｃｍ－１付近のデキストランピークが存在する混合スペクトルが形成される（図９Ｂ）。
ＡＴＰＳから形成されたストランドにおける芯鞘構造の存在は、ＡＴＲ ＦＴＩＲによって検証された（図１０参照）。ゲルマニウム結晶と繊維の間にかかる圧力が低い場合（２％圧力）、ＰＥＯと芯鞘繊維のＦＴＩＲスペクトルは同一に見え、１１００ｃｍ－１付近にある顕著で狭いデキストランピークは芯鞘繊維の表面では検出されない（図１０Ａ）。この条件では光は０．６６マイクロメートルを透過するので、ＰＥＯ鞘の厚さは０．６６マイクロメートルより大きいのかもしれない。純粋な２つの繊維の圧力を３０％に増加させると、デキストラン繊維のＦＴＩＲスペクトルは変化しないが、８００－１２００ｃｍ－１領域のＰＥＯピークが変化する（図１０Ｂ）。芯鞘繊維の圧力を３０％に上げると、８００－１２００ｃｍ－１領域のＰＥＯピークとともに１１００ｃｍ－１付近のデキストランピークが存在する混合スペクトルが形成される（図９Ｂ）。
【0065】
ＡＴＰＳから形成されたストランドに芯鞘構造が存在することは、共焦点顕微鏡検査によって決定的に確認され、デキストラン濃度の関数として芯直径に関して変化するストランドの分析も可能になった（図１１参照）。芯直径のチューニングは、ストランドが引き出されるリザーバーに加えるデキストランの重量パーセントを変えることで可能である。デキストラン濃度が５０重量％から６０重量％に増加するにつれて、芯直径は増加した。しかし、ＰＥＯ鞘の厚さは、デキストラン濃度が増加しても増加しなかった。このことは、デキストランの配合が芯鞘ストランド径の主要な決定因子であり、ＰＥＯ鞘は、ストランドが接触延伸装置によって延伸されるにつれて、ストランドの長さに沿って薄くなることを示唆している。最後に、ＦＩＴＣ標識デキストランを含む６０重量％デキストラン溶液をリザーバーの前面に、５０重量％非標識デキストラン溶液をリザーバーの背面に配置した場合と、ＦＩＴＣ標識ＰＥＯを含む１４重量％ＰＥＯ溶液をリザーバーの前面に、ピレン－ＰＥＧ－ローダミンを含む１０重量％ＰＥＯ溶液をリザーバーの背面に配置した場合について、芯鞘構造を形成する能力を調べた（図１２参照）。６０重量％デキストラン溶液をリザーバーの前面に、５０重量％デキストラン溶液をリザーバーの背面に配置した場合、得られたストランドは、６０重量％デキストラン溶液から形成された細い外側の鞘構造、５０重量％デキストラン溶液から形成された太い内側の鞘構造、６０重量％溶液から形成された芯を有していた。１４重量％のＰＥＯをリザーバーの前面に、１０重量％のＰＥＯをリザーバーの後面に配置した場合、細いストランドが形成され、芯鞘構造は見られなかった。これらのデータは、自由表面紡糸による芯鞘構造の形成にはＡＴＰＳが望ましいことを示唆している。
【0066】
実施例１は、デキストランとＰＥＯから形成されたＡＴＰＳから芯鞘ストランドを生成するための、比較的単純でノズルを使用しないアプローチを示す。接触延伸液体ブリッジ形成後の芯鞘ストランドの自由表面紡糸は、シングルピン装置からマルチピンアレイに移行することでスケールアップできる。
【実施例2】
【0067】
ＰＥＯとデキストランストランドの架橋
＜材料と方法＞
ポリマー溶液
ＰＥＯの架橋には、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）（４０００ＤＡ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）架橋剤とＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製、１－［４－（２－ｈｙｄｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）－ｐｈｅｎｙｌ］－２－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｒｏｐａｎｅ－１－ｏｎｅ）光重合開始剤を使用した。Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９は３６５ｎｍに吸収ピークを持つ。１０重量％のＰＥＯと２５重量％のＰＥＧＤＡ、１０重量％のＰＥＧＤＡ、５重量％のＰＥＧＤＡおよび０重量％のＰＥＧＤＡの水溶液を、実施例１で調製した溶液と同様に調製した。調製した溶液は、接触延伸を行う前に２重量％Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９で処理するか、光重合開始剤なしで使用した。
＜材料と方法＞
ポリマー溶液
ＰＥＯの架橋には、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）（４０００ＤＡ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）架橋剤とＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製、１－［４－（２－ｈｙｄｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）－ｐｈｅｎｙｌ］－２－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｒｏｐａｎｅ－１－ｏｎｅ）光重合開始剤を使用した。Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９は３６５ｎｍに吸収ピークを持つ。１０重量％のＰＥＯと２５重量％のＰＥＧＤＡ、１０重量％のＰＥＧＤＡ、５重量％のＰＥＧＤＡおよび０重量％のＰＥＧＤＡの水溶液を、実施例１で調製した溶液と同様に調製した。調製した溶液は、接触延伸を行う前に２重量％Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９で処理するか、光重合開始剤なしで使用した。
【0068】
架橋デキストランには、メタクリル化デキストランでＭＷが３５－５０ｋＤａの光デキストラン（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｍａｔｒｉｘ社製）を使用した。４０重量％デキストランと１０重量％光デキストラン、５０重量％デキストランと５重量％光デキストラン、５０重量％デキストランと２．５重量％光デキストラン、５０重量％デキストランと０重量％光デキストランの溶液を、実施例１で調製した溶液と同様に調製した。調製した溶液は、接触延伸を行う前に２重量％のＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９で処理するか、光重合開始剤を添加せずに使用した。
【0069】
調製したＰＥＯおよびＰＥＧＤＡポリマー溶液、または調製したデキストランおよび光デキストランポリマー溶液からポリマーストランドを引っ張る前に、Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９を添加した。ポリマー溶液にＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９を添加する前に、Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９を１００ｍｇ／ｍＬの濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。ボルテックスを用いて光重合開始剤を均一化し、各ポリマー溶液に適切な量の光重合開始剤を添加した。新たに光重合開始剤を添加したポリマー溶液は、錫箔に包んで保存した。
【0070】
実施例１と同様の方法で接触延伸を行った。
【0071】
ポリマーストランドのＵＶＣ架橋
ポリマーストランドを架橋するために、ａｎａｌｙｔｉｋｊｅｎａから購入したＵＶＰ架橋機ＣＬ－３０００を使用した。ポリマーストランドを４００ｍＪ／ｃｍ２および０ｍＪ／ｃｍ２（ＵＶＣなし）のＵＶＣで処理した。ストランドを引っ張ったガラス製顕微鏡スライドを装置に入れ、所望のＵＶＣ量を照射した。ＵＶＣ処理後のポリマーストランドは暗所で保存した。
ポリマーストランドを架橋するために、ａｎａｌｙｔｉｋｊｅｎａから購入したＵＶＰ架橋機ＣＬ－３０００を使用した。ポリマーストランドを４００ｍＪ／ｃｍ２および０ｍＪ／ｃｍ２（ＵＶＣなし）のＵＶＣで処理した。ストランドを引っ張ったガラス製顕微鏡スライドを装置に入れ、所望のＵＶＣ量を照射した。ＵＶＣ処理後のポリマーストランドは暗所で保存した。
【0072】
架橋ポリマーストランドの水和
各ストランドサンプル内で生じた架橋のレベルを測定するために、２ｍＬの１Ｘ ＰＢＳによる水和が用いられた。メスを用いて、スライドグラス上のカバースリップを囲むストランドを静かに切断した。シアノアクリレート系接着剤を用いて、カバースリップの底に４滴の小さな接着剤を各コーナーに置いてから、６ウェルプレートの１つのウェルに入れた。また、カバースリップスライドの四隅にあるストランドの上にも、ストランドが定位置に留まるように、４つの小さな接着剤を置いた。６ウェルプレートの各ウェルも同様に他のサンプルで埋めた。その後、繊維を暗所に保つため、プレートを錫箔で包んだ。各ウェルプレートに２ｍｌの１Ｘ ＰＢＳを加え、繊維を水和させた。
各ストランドサンプル内で生じた架橋のレベルを測定するために、２ｍＬの１Ｘ ＰＢＳによる水和が用いられた。メスを用いて、スライドグラス上のカバースリップを囲むストランドを静かに切断した。シアノアクリレート系接着剤を用いて、カバースリップの底に４滴の小さな接着剤を各コーナーに置いてから、６ウェルプレートの１つのウェルに入れた。また、カバースリップスライドの四隅にあるストランドの上にも、ストランドが定位置に留まるように、４つの小さな接着剤を置いた。６ウェルプレートの各ウェルも同様に他のサンプルで埋めた。その後、繊維を暗所に保つため、プレートを錫箔で包んだ。各ウェルプレートに２ｍｌの１Ｘ ＰＢＳを加え、繊維を水和させた。
【0073】
顕微鏡イメージング
ポリマー繊維に生じた架橋のレベルを定性的にモニターするため、水和前の繊維と水和１時間後の繊維の顕微鏡写真を撮った。
ポリマー繊維に生じた架橋のレベルを定性的にモニターするため、水和前の繊維と水和１時間後の繊維の顕微鏡写真を撮った。
【0074】
＜結果と考察＞
図１３は、光重合開始剤として２重量％のＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９を用い、２５重量％、１０重量％、および５重量％のＰＥＧＤＡの存在下でＵＶＣ架橋したＰＥＯポリマーストランドの、水和前（接触延伸）とＰＢＳによる水和後１時間後の顕微鏡画像である。サンプルは４００ｍＪ／ｃｍ２または０ｍＪ／ｃｍ２の強度でＵＶＣ放射線を照射した。架橋されたストランドは、水和前と比較して、水和後はより透明でクリアに見える。ＰＥＧＤＡ濃度が５重量％と低い場合、２５重量％および１０重量％のＰＥＧＤＡの存在下で形成された繊維と比較して、水和後の繊維はより透明になり、架橋度の低いＰＥＯ繊維は水性媒体中での安定性も低いことが示唆される。
図１３は、光重合開始剤として２重量％のＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９を用い、２５重量％、１０重量％、および５重量％のＰＥＧＤＡの存在下でＵＶＣ架橋したＰＥＯポリマーストランドの、水和前（接触延伸）とＰＢＳによる水和後１時間後の顕微鏡画像である。サンプルは４００ｍＪ／ｃｍ２または０ｍＪ／ｃｍ２の強度でＵＶＣ放射線を照射した。架橋されたストランドは、水和前と比較して、水和後はより透明でクリアに見える。ＰＥＧＤＡ濃度が５重量％と低い場合、２５重量％および１０重量％のＰＥＧＤＡの存在下で形成された繊維と比較して、水和後の繊維はより透明になり、架橋度の低いＰＥＯ繊維は水性媒体中での安定性も低いことが示唆される。
【0075】
図１４は、１０重量％、５重量％、２．５重量％の光デキストランと２重量％のＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９の存在下でＵＶＣ架橋したデキストラン繊維の水和前（接触延伸）とＰＢＳによる水和後１時間の顕微鏡画像である。上記と同じＵＶＣ照射条件を用いた。架橋ＰＥＯストランドと同様に、架橋デキストランストランドは水和後に、水和前と比較してより透明でクリアに見える。低い光デキストラン濃度（５重量％以下）では、１０重量％の光デキストランの存在下で形成された繊維と比較して、水和後に繊維がより透明になり、場合によっては繊維が完全に溶解したことから、架橋度の低いデキストラン繊維は水性媒体中での安定性も低いことが示唆された。
【0076】
さらに、ＵＶＣ照射レベル、光重合開始剤濃度、架橋剤濃度は、水和前後の架橋ＰＥＯストランドの形状や均一性に大きな影響を与えなかったが、これは予想外であった。ＰＥＯとデキストランは親水性であり、水和すると溶解するはずなので、架橋が起こり、溶解性の問題を解決するには架橋剤が必要であると考えられた。ＰＥＧＤＡ、光デキストランおよびＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９の両方が存在しない状態でＵＶＣ光に曝露したＰＥＯストランドをさらに試験したところ、１時間水和させた後、ストランドは完全に形状を失い溶解した（図１６）ことから、水性媒体中で安定な繊維を製造するにはＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９と架橋剤（ＰＥＧＤＡおよび光デキストラン）が必要であるという考えが支持された。
【0077】
接触延伸の前に大気中の相対湿度を記録した。すべての濃度のＰＥＧＤＡと２重量％のＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９を添加したＰＥＯストランド、およびＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９を添加せずに架橋したＰＥＯストランドを５０％－６０％の相対湿度で延伸した（図１３および図１５）。２．５重量％の光デキストランの存在下で架橋したデキストランストランドは、相対湿度４０％で引っ張られ、５重量％の光デキストランの存在下で架橋したデキストランストランドは、相対湿度２０％以下で引っ張られ、１０重量％の光デキストランの存在下で架橋したデキストランストランドは、相対湿度５０％で引っ張られた（図１４）。光デキストランと光重合開始剤の存在なしにＵＶＣに暴露したデキストランストランドは、相対湿度５０％で引き抜かれた（図１５）。
【実施例3】
【0078】
架橋デキストラン－ＰＥＯ芯－鞘ストランドの製造架橋デキストラン－ＰＥＯ芯－鞘ストランドの製造
【0079】
芯および／または鞘が架橋された芯鞘デキストラン－ＰＥＯストランドを製造するために、ＰＥＯの架橋剤（例えば、２，５－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ）－２，５－ジメチルヘキサン、ＰＥＧＤＡなど）をリザーバー中のＰＥＯ相に添加し、および／またはデキストラン用架橋剤（リジン、光デキストランなど）をリザーバー中のデキストラン相に添加する。架橋は、例えば、光重合開始剤の有無にかかわらずＵＶ照射により開始され、芯鞘ストランドが引き出され、芯と鞘の一方または両方が架橋された芯鞘ポリマーストランドが得られる。
【実施例4】
【0080】
機能性添加剤を用いたデキストラン－ＰＥＯ芯鞘ストランドの製造
芯と鞘に機能性添加剤を担持させた芯鞘型デキストラン－ＰＥＯストランドを製造するには、機能性添加剤（抗体またはヌクレオチドまたはポリヌクレオチド）をリザーバー中のＰＥＯ相にも添加し、機能性添加剤（抗体またはヌクレオチドまたはポリヌクレオチド）をリザーバー中のデキストラン相にも添加することを除いて、実施例３に記載した工程を行う。
芯と鞘に機能性添加剤を担持させた芯鞘型デキストラン－ＰＥＯストランドを製造するには、機能性添加剤（抗体またはヌクレオチドまたはポリヌクレオチド）をリザーバー中のＰＥＯ相にも添加し、機能性添加剤（抗体またはヌクレオチドまたはポリヌクレオチド）をリザーバー中のデキストラン相にも添加することを除いて、実施例３に記載した工程を行う。
【0081】
新規な特徴は、本明細書を検討すれば当業者には明らかになるであろう。しかしながら、特許請求の範囲は、実施形態によって限定されるべきではなく、特許請求の範囲の文言および明細書全体と一致する最も広い解釈が与えられるべきであることが理解されるべきである。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【国際調査報告】