特表 2025-501954 カリウムチャネル及びＴＲＰＶ１チャネルのモジュレーター、並びにその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-24

(54)【発明の名称】カリウムチャネル及びＴＲＰＶ１チャネルのモジュレーター、並びにその使用

(51)【国際特許分類】

   C07C 237/20 20060101AFI20250117BHJP

   C07D 209/08 20060101ALI20250117BHJP

   C07D 209/10 20060101ALI20250117BHJP

   C07D 209/30 20060101ALI20250117BHJP

   C07D 407/12 20060101ALI20250117BHJP

   C07D 401/10 20060101ALI20250117BHJP

   C07D 407/10 20060101ALI20250117BHJP

   C07D 205/04 20060101ALI20250117BHJP

   A61K 31/397 20060101ALI20250117BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20250117BHJP

   A61K 31/341 20060101ALI20250117BHJP

   C07D 307/22 20060101ALI20250117BHJP

   C07D 407/14 20060101ALI20250117BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20250117BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20250117BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20250117BHJP

   A61K 31/165 20060101ALI20250117BHJP

   A61K 31/41 20060101ALI20250117BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20250117BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20250117BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20250117BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250117BHJP

【ＦＩ】

C07C237/20 CSP

C07D209/08

C07D209/10

C07D209/30

C07D407/12

C07D401/10

C07D407/10

C07D205/04

A61K31/397

A61K31/404

A61K31/341

C07D307/22

C07D407/14

C07D401/04

A61K31/4439

A61K31/4196

A61K31/165

A61K31/41

A61P17/00

A61P25/04

A61P27/16

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024539538

(86)(22)【出願日】2023-01-18

(85)【翻訳文提出日】2024-08-23

(86)【国際出願番号】 IL2023050058

(87)【国際公開番号】W WO2023139581

(87)【国際公開日】2023-07-27

(31)【優先権主張番号】63/300,293

(32)【優先日】2022-01-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524244409

【氏名又は名称】ビーセンス バイオ セラピューティクス リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＢＳＥＮＳＥ ＢＩＯ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】２ Ｉｌａｎ Ｒａｍｏｎ Ｓｔｒｅｅｔ， ３ｒｄ Ｆｌｏｏｒ， Ｐ．Ｏ． Ｂｏｘ ４０４４， Ｎｅｓｓ Ｚｉｏｎａ， Ｉｓｒａｅｌ

(74)【代理人】

【識別番号】110002952

【氏名又は名称】弁理士法人鷲田国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ラヴェー アディ

(72)【発明者】

【氏名】シルバーマン アロン

(72)【発明者】

【氏名】ベリンソン ハイム

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン アラン ダニエル

【テーマコード（参考）】

4C086

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BA03

4C086BC02

4C086BC13

4C086BC17

4C086BC60

4C086BC62

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA08

4C086ZA34

4C086ZA89

4C086ZC41

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206GA09

4C206GA23

4C206GA26

4C206GA30

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA08

4C206ZA34

4C206ZA89

4C206ZC41

4H006AA01

4H006AA03

4H006AB20

4H006BJ50

4H006BM30

4H006BM71

4H006BM72

4H006BN10

4H006BU46

4H006BV22

(57)【要約】

下記式Ｉ：
【化１】

（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｖ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ及びｍは本願明細書で定義した通り）、或いは本願明細書で定義した式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで表される化合物、並びに電位依存性カリウムチャネル及び／又はＴＲＰＶ１チャネルの活性の調節、及びこれらチャネルの活性と関連する病態、例えばニューロンの渦興奮と関連する病態、の治療におけるその使用を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式Ｉ：

【化1】

（式中、
ＡとＢは各々独立してアリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｗは、-Ｓ－、－Ｏ－、－ＣＲ_１（ＯＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）、及びＮＲｘから選択され、Ｒｘは環ＡのＲａ置換基の１つと共に窒素含有複素環を形成し、
ｎは１～５の整数であり、
ｍは０～４の整数であり、
ＲａとＲｂは各々独立してアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、エーテル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、アリールオキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、カルボキシレート、アミド、カルバメート、スルホニル及びスルホンアミドから選択される置換基であるか、又は、代替として、Ｒａ置換基の少なくとも２つは一緒になって脂環又は複素環を形成し、Ｒａ置換基の少なくとも１つは、存在する場合にＲｘと一緒になって窒素含有複素環を形成し、及び／又はＲｂ置換基の少なくとも２つは一緒になって脂環又は複素環を形成し、ｎが１より大きい場合には、各Ｒａは同一又は異なる置換基であり、ｍが１より大きい場合には、各Ｒｂは同一又は異なる置換基であり、
Ｒ_１は、存在する場合、水素又はアルキルであり、
Ｖは－（ＣＲ_２Ｒ_３）ｋ－Ｕであり、
ｋは０、１又は２であり、
Ｒ_２とＲ_３は各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル及びアリールから選択され、
Ｕはアミド（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_１０－）又はそのアイソステアであり、
前記Ｚは下記式ＩＩで表され、

【化2】

（式中、
ｕとｑは各々独立して０～４の整数であり（但し、ｕ＋ｑは少なくとも２であり）、
Ｘは－Ｏ－及び－ＮＲ_９－から選択されるか、又は存在せず、
ＹはＯＲ_１１、ＳＲ_１１、アミン（ＮＲ_１２Ｒ_１３）又はアミド（－ＮＲ_１２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１４）等の極性疎水性基であり、
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は各々独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、アリール、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、エーテル、及びアリールオキシから選択されるか、又は、代替として、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９の内の２つは一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成し、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３及びＲ_１４は各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル及びアリールから選択されるか、又は、代替として、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１１の内の２つ、或いはＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１２及びＲ_１３の内の２つは一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成する。）
で表される、化合物。

【請求項2】

下記式Ｉａ：

【化3】

（式中、
Ｗ、Ｖ及びＺは、式Ｉで定義した通りであり、
Ｒａ１～Ｒａ５は、各々独立して、前記Ｒａと同じ定義であり、
Ｒｂ１～Ｒｂ４は、各々独立して、前記Ｒｂと同じ定義である。）
で表される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記ｍは０以外であり、前記Ｒｂ置換基の少なくとも１つはハロである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

下記式Ｉｂ：

【化4】

（式中、
Ｗ、Ｖ及びＺは、式Ｉで定義した通りであり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ４は、各々独立して、前記Ｒｂと同じ定義である。）
Ｒａ１～Ｒａ５は、各々独立して、前記Ｒａと同じ定義であり、
で表される、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

ｎは３、４又は５である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

前記Ｒａ置換基の少なくとも２つは、ハロ及びアルコキシから選択される、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

前記Ｒａ置換基の少なくとも１つは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びアリールから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

前記Ｒａ置換基の少なくとも１つは、アルキル又はシクロアルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

前記Ｒａ置換基の少なくとも１つは、前記Ｗに対してオルト位である、請求項７又は８に記載の化合物。

【請求項10】

ｎは３であり、
前記Ｒａ置換基の１つは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミン、ヘテロアリール、又はヘテロ脂環であり、且つ前記Ｗに対してオルト位であり、
Ｒａ置換基の他の２つはそれぞれハロであり、
ｍは１であり、
Ｒｂはハロであり、且つ前記Ｗに対してパラ位である、
請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

前記Ｒａ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミン、ヘテロアリール、又はヘテロ脂環である、請求項２又は３に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒａ３及びＲａ５は、各々独立して、ハロである、請求項２、３及び１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｘは不存在である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ_５、Ｒ_６，、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも１つは、各々独立して、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、エーテル及びハロから選ばれる、及び／又はＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の内の少なくとも２つは一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

ｕは１又は２である、請求項１３に記載の化合物。

【請求項16】

ｑは１であり、且つＲ_７及びＲ_８の少なくとも１つ又はそれぞれはアルキルである、又はＲ_７及びＲ_８の少なくとも１つ又はそれぞれは水素である、請求項１５に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも１つは、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロ脂環（例：酸素含有）又はシクロアルキルである、請求項１５に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ_５、Ｒ_６，、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも２つは、一緒になって脂環又はヘテロ脂環、好ましくは酸素を含有する４員、５員又は６員のヘテロ脂環を形成する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｘは不存在であり、ｕは１又は２であり、ｑは１であり、且つＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は一緒になってシクロブタン又はフランを形成する、請求項１８に記載の化合物。

【請求項20】

ＹはＯＲ_１１であり、Ｒ_１１は水素またはアルキル、好ましくは少なくとも１のヒドロキシ、アミド及び／又はカルボキシで置換されたアルキル、又はヘテロアリール、又はヘテロ脂環である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

ＹはＮＲ_１２Ｒ_１３であり、Ｒ_１２はＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の１以上と窒素含有ヘテロ脂環を形成する、又はＹは－ＮＲ_１２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１４であり、Ｒ_１２はＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の１以上と窒素含有ヘテロ脂環を形成する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

ＲｘはＲａ置換基の１つと共に窒素含有複素環を形成する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒｘは、Ｗに対してオルト位のＲａ置換基と共に前記窒素含有複素環を形成する、請求項２２に記載の化合物。

【請求項24】

下記式ＩＩＩ：

【化5】

（式中、
Ｖ及びＺは、前記式Ｉで定義した通りであり、
ＤはＮ又はＣ－Ｒｂ３であり、
Ｒａ２～Ｒａ５、Ｒｂ１～Ｒｂ４、Ｖ及びＺは、前記式Ｉ、Ｉａ又はＩｂで定義した通りであり、
Ｒｃ１及びＲｃ２は、各々独立して、前記Ｒａ１～Ｒａ５で定義した通りである。）
で表される、請求項２３に記載の化合物。

【請求項25】

Ｒｃ１及びＲｃ２は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル及びハロから選ばれる、請求項２４に記載の化合物。

【請求項26】

図１に示した化合物から選ばれる、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

Ｗは－Ｓ－である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

下記式ＩＶ：

【化6】

（式中、
Ｖ及びＺは、前記式Ｉで定義した通りであり、
ＤはＮ又はＣ－Ｒｂ３であり、
Ｒａ１～Ｒａ５、Ｒｂ１～Ｒｂ４、Ｖ及びＺは、前記式Ｉ、Ｉａ又はＩｂで定義した通りである。）
で表される、請求項２７に記載の化合物。

【請求項29】

Ｒａ１はアルキル及びシクロアルキルから選ばれる、請求項２８に記載の化合物。

【請求項30】

図２に示した化合物から選ばれる、請求項２７又は２８に記載の化合物。

【請求項31】

Ｗは－ＣＲ_１（ＯＨ）－である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項32】

下記式Ｖ：

【化7】

（式中、
Ｖ及びＺは、前記式Ｉで定義した通りであり、
ＤはＮ又はＣ－Ｒｂ３であり、
Ｒａ１～Ｒａ５、Ｒｂ１～Ｒｂ４、Ｖ及びＺは、前記式Ｉ、Ｉａ又はＩｂで定義した通りである。）
で表される、請求項３１に記載の化合物。

【請求項33】

Ｒａ１はアルキル及びシクロアルキルから選ばれる、請求項３２に記載の化合物。

【請求項34】

Ｗは－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項35】

下記式ＶＩ：

【化8】

（式中、
Ｖ及びＺは、前記式Ｉで定義した通りであり、
ＤはＮ又はＣ－Ｒｂ３であり、
Ｒａ１～Ｒａ５、Ｒｂ１～Ｒｂ４、Ｖ及びＺは、前記式Ｉ、Ｉａ又はＩｂで定義した通りである。）
で表される、請求項３４に記載の化合物。

【請求項36】

Ｒａ１はアルキル及びシクロアルキルから選ばれる、請求項３５に記載の化合物。

【請求項37】

図３のＡに示した化合物から選ばれる、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項38】

下記の少なくとも１種によって特養づけられる、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
本願の記載に従って決定したＬｏｇＤ値が、４超、５超又は４と７の範囲内である、
本願の記載に従って決定した、リガンド脂溶性効率（ＬＬＥ）が３超、又は５超である、
本願の記載に従って決定したＨＬＭ Ｃｌｉｎｔが１００μｌ／分／ｍｇ未満である、
動力学的溶解度が２０マイクロモル超、又は３０マイクロモル超である。

【請求項39】

請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。

【請求項40】

電位依存性カリウムチャネルの活性を調節するのに使用される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３９に記載の組成物。

【請求項41】

ＴＲＰＶ１の活性を調節するのに使用される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３９に記載の組成物。

【請求項42】

電位依存性カリウムチャネルとＴＲＰＶ１の両方の活性を調節するのに使用される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３９に記載の組成物。

【請求項43】

前記電位依存性カリウムチャネルの前記活性の調節は、前記チャネルを開くことを含み、前記ＴＲＰＶ１の前記活性の調節は、前記ＴＲＰＶ１の活性を阻害することを含む、請求項４２に記載の化合物又は組成物。

【請求項44】

前記カリウムチャネルはＫｖ７．２／７．３である、請求項４２又は４３に記載の化合物又は組成物。

【請求項45】

電位依存性カリウムチャネル及び／又はＴＲＰＶ１チャネルの活性に関連する病態を治療するのに使用される、請求項１～３７及び４０～４４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３９～４４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項46】

前記病態は神経障害性疼痛、そう痒症又は耳鳴りである、請求項４５に記載の化合物又は組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本願は、２０２２年１月１８日出願の米国仮特許出願第６３／３００，２９３号の優先権を主張するものであり、この特許出願の全内容を本願の一部を構成するものとしてここに援用する。

【0002】

本発明は、その幾つかの実施形態では、新規のジフェニルアミン類似体に関し、より詳細には、Ｋｖ７．２／３チャネル及びＴＲＰＶ１チャネルの両方のモジュレーターとしての二重活性を特徴とする、新たに設計されたジフェニルアミン類似体に関するが、これに限定されない。このジフェニルアミン類似体は、耳鳴りおよびそう痒症等のニューロンの渦興奮に関連する病状を含むが、これに限定されない、このようなチャネルに関連する様々な病状の治療に使用可能である。

【背景技術】

【0003】

電圧依存性カリウム（Ｋｖ）チャネルは、膜電圧の変化に反応して細胞膜を介してカリウムイオン（Ｋ^＋）を伝導し、それによって細胞の電気的活動を調節（増加又は減少）して細胞の興奮性を調節することができる。

【0004】

機能性Ｋｖチャネルは、同一または異なるＫｖαサブユニットおよび／またはＫｖβサブユニットに関連して形成される多量体構造として存在する。αサブユニットは、６種の膜貫通ドメイン、細孔形成ループ及び電圧センサーを含み、中央の細孔の周囲に対称的に配置されている。βサブユニット、即ち補助サブユニット、はαサブユニットと相互作用し、チャネル複合体の特性を変更することができ、例えば、チャネルの電気生理学的又は生物物理学的特性、発現レベル又は発現パターンを変化させることができるが、これらに限定されない。

【0005】

９種のＫｖチャネルαサブユニットファミリーが特定されており、Ｋｖ１～Ｋｖ９と称されている。このように、サブファミリーの多重度、サブファミリー内のホモマー及びヘテロマーサブユニットの形成、及びβサブユニットに関連する付加的作用の結果として生じるＫｖチャネル機能には非常に多様性がある［M. J. Christie, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 1995, 22 (12), 944－951］。

【0006】

Ｋｖ７チャネルファミリーは、次の哺乳類チャネル：Ｋｖ７．１、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、Ｋｖ７．５、及び哺乳類又は非哺乳類の等価物又はそのバリアント（スプライスバリアントを含む）の１種以上を含む、少なくとも５種のメンバーで構成されている。或いは、このファミリーのメンバーは、それぞれＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４及びＫＣＮＱ５と称される［Dalby－Brown et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 999－1023］。

【0007】

このファミリーの５つのメンバーはそれぞれの発現パターンが異なる。Ｋｖ７．１の発現は、心臓、末梢上皮（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ）及び平滑筋に限定され、一方、Ｋｖ７．２～Ｋｖ７．４の発現は、海馬、皮質ニューロン及び脊髄後根神経節ニューロンを含む神経系に限定される［概説に関しては、例えば、Delmas P. & Brown D., Nature, 2005, 6, 850-862を参照］。

【0008】

神経Ｋｖ７チャネルは神経興奮の制御に重要な役割を果たすことが実証されている。Ｋｖ７チャネル、特にＫｖ７．２／Ｋｖ７．３ヘテロ二量体は、Ｍ電流、即ち多くの神経細胞型で見られる非活性化カリウム電流の根底にある。この電流には複数の興奮性刺激に反応して膜電位の安定化をもたらす特徴的な時間及び電圧依存性がある。このように、Ｍ電流は神経興奮性を制御する上での中心となる［概説に関しては、例えば、Delmas.P & Brown.D, Nature, 2005, 6, 850－862を参照］。

【0009】

カリウムチャネルは、心拍の調節、動脈の拡張、インスリンの放出、神経細胞の興奮性、腎臓電解質輸送の調節等、多くの生理学的プロセスに関連している。従って、カリウムチャネルのモジュレーターは主要な薬剤候補であり、治療剤としての新しいモジュレーターの開発に向けて研究努力が進行中である。

【0010】

従って、神経系におけるＫｖ７チャネルの重要な生理学的役割とこのようなチャネルの多くの疾患での関与を考慮すると、Ｋｖ７チャネルのモジュレーターの開発は非常に望ましい。

【0011】

カリウムチャネルモジュレーターはチャネル開口薬とチャネル遮断薬に分かれている。多くの注目を集めているカリウムチャネル開口薬はレチガビン（Ｎ－（２－アミノ－４－（４－フルオロベンジルアミノ）－フェニル）カルバミン酸エチルエステル）である。レチガビンは、ＫＣＮＱ２－５型カリウムチャネルに対して非常に選択的である。神経障害性疼痛の治療用のレチガビンの使用は、例えば、米国特許第６，１１７，９００号明細書及び欧州特許第１２２３９２７号公報に開示された。レチガビンに関連する化合物もカリウムチャネルモジュレーターとしての使用が提案されている（例えば、米国特許第６，４７２，１６５号明細書を参照）。

【0012】

しかし、レチガビンは神経細胞では複数の作用があると報告されている。このような作用としては、ナトリウム及びカルシウムチャネル遮断活性（Rundfeldt, C, 1995, Naunyn－Schmiederberg’s Arch Pharmacol, 351 (Suppl): R160）や、ラットニューロンにおけるＧＡＢＡ（γ－アミノ酪酸）合成及び伝達への影響（Kapetanovic, I.M., 1995, Epilepsy Research, 22, 167－173, Rundfeldt, C, 1995, Naunyn－Schmiederberg’s Arch Pharmacol, 351 (Suppl):R160）が挙げられる。

【0013】

他のＫＣＮＱカリウムチャネルモジュレーターについては、例えば、米国特許出願第１０／０７５，５２１号明細書（Ｋｖ７モジュレーターとして２，４－二置換ピリミジン－５－カルボキサミド誘導体を教示）、米国特許出願第１０／１６０，５８２号明細書（電圧依存性カリウムチャネルモジュレーターとしてシンナミド誘導体を教示）、米国特許第５，５６５，４８３号及び米国特許出願第１０／３１２，１２３号明細書、同第１０／０７５，７０３号明細書及び同第１０／０７５，５２２号明細書（電圧依存性カリウムチャネルモジュレーターとして３－置換オキシインドール誘導体を教示）、米国特許第５，３８４，３３０号明細書（カリウムチャネルモジュレーターとして１，２，４－トリアミノ－ベンゼン誘導体を教示）、及び米国特許第６，５９３，３４９号明細書（電圧依存性カリウムチャネルモジュレーターとしてビスアリールアミン誘導体を教示）に記載されている。米国特許第６，２９１，４４２号は明細書、２種又は３種の芳香環を含み、遊離カルボキシル又はカルボキシルがエステル結合を介して低級アルキルエステルに連結し、環の１種に結合した、電圧ゲートカリウムチャネルのシェーカークラスの調節用の化合物を教示する。

【0014】

国際公開第２００４／０３５０３７号及び米国特許出願公開第２００５０２５０８３３号明細書は、カリウムチャネル開口薬、特にＫｖ７．２、Ｋｖ７．３及びＫＣｖ７．２／７．３チャネル等の電圧依存性カリウムチャネルの開口薬として、Ｎ－フェニルアントラニル酸の誘導体及び２－ベンズイミダゾロンの誘導体を、ニューロン活性モジュレーターと共に教示する。

【0015】

国際公開第２００９／０３７７０７号は、カリウムチャネル及び／又はＴＲＰＶ１モジュレーターとして、Ｎ－フェニルアントラニルの更なる誘導体を教示する。国際公開第２００９／０３７７０７号に開示の例示的なモジュレーターはＮＨ２９と称される。

【0016】

【化1】

【0017】

国際公開第２００９／０７１９４７号及び国際公開第２０１０／０１０３８０号は、カリウムチャネルモジュレーターとして、ジフェニルアミンの誘導体を教示する。これら特許出願に開示の例示的なモジュレーターは、ＮＨ３４及びＮＨ４３と称される。

【0018】

【化2】

【0019】

一過性受容体電位バニロイド１型（ＴＲＰＶ１）受容体は、熱（通常４３℃超）、低ｐＨ（＜６）及び内因性脂質分子（例えば、アナンダミド、Ｎ－アラキドノイル－ドーパミン、Ｎ－アシル－ドーパミン、及びエンドバニロイドと称されるリポキシゲナーゼの生成物（例えば、１２－及び１５－（Ｓ）－ＨＰＥＴＥ））によって活性化されるリガンド依存性非選択的カチオンチャネルである。末梢一次求心性ニューロンや後根神経節とは別に、ＴＲＰＶ１受容体は脳全体で発現する。最近の証拠から、エンドカンナビノイド又はカプサイシンによるＴＲＰＶ１受容体刺激が鎮痛につながり、この効果が吻側延髄腹内側部（ＲＶＭ）でのグルタミン酸の増加とＯＦＦ細胞集団の活性化に関連することが分かっている。

【0020】

ＴＲＰＶ１は、体温の調節、不安、及び海馬における長期抑圧（ＬＴＤ）の仲介にも関与していることが分かっている。ＴＲＰＶ１チャネルは膀胱を刺激する感覚求心路にも存在する。ＴＲＰＶ１の阻害は尿失禁の症状を改善することが示されている。

【0021】

ＴＲＰＶ１モジュレーターは、例えば、国際公開第２００７／０５４４８０号に記載されており、ここには、ＴＲＰＶ１関連疾患の治療における２－（ベンズイミダゾール－１－イル）－アセトアミド誘導体の効果が教示されている。国際公開第２００８／０７９６８３号には、ＴＲＰＶ１受容体を阻害するためのシクロヘキシル及びフェニルの共役二環式である化合物が教示されている。欧州特許第０１９３９１７３号公報には、ＴＲＰＶ１受容体拮抗薬としてのＯ－置換－ジベンジル尿素又はチオ尿素誘導体が教示されている。国際公開第２００８／０７６７５２号には、ベンゾイミダゾール化合物が強力なＴＲＰＶ１モジュレーターとして教示されており、欧州特許第０１９０８７５３号公報には、ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体がＴＲＰＶ１モジュレーターであることが教示されている。

【0022】

カリウムチャネルＫｖ７．２／３とカチオン非選択的チャネルＴＲＰＶ１は、間隔シグナルを伝達し、反対の機能を有し、求心性末梢感覚ニューロン（ＤＲＧ感覚ニューロン）で独自に共発現される。ＴＲＰＶ１チャネルは疼痛シグナルを引き起こすが、Ｋｖ７．２／３チャネルはそれを阻害する。Ｋｖ７．２の活性化薬（例：開口薬）とＴＲＰＶ１の阻害薬（例；遮断薬）として同時に機能する化合物は、耳鳴りやそう痒症といった病状に関連するニューロンの渦興奮を阻害できる。

【0023】

国際公開第２０１９／０７３４７１号は、電位依存性カリウムチャネルとＴＲＰＶ１の両方に対する二重修飾を発揮することが見いだされた、国際公開第２００９／０７１９４７号および国際公開第２０１０／０１０３８０号で教示される構造に対して実施された種々の修飾を開示する。国際公開第２０１９／０７３４７１号に開示される２種の潜在的な候補を本願ではＮＨ９１およびＮＨ１０１と称する。

【0024】

【化3】

【発明の概要】

【0025】

本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、下記式Ｉ：

【化4】

（式中、
ＡとＢは各々独立してアリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｗは、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＣＲ_１（ＯＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）、及びＮＲｘから選択され、Ｒｘは環ＡのＲａ置換基の１つと共に窒素含有複素環を形成し、
ｎは１～５の整数であり、
ｍは０～４の整数であり、
ＲａとＲｂは各々独立してアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、エーテル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、アリールオキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、カルボキシレート、アミド、カルバメート、スルホニル及びスルホンアミドから選択される置換基であるか、又は、代替として、Ｒａ置換基の少なくとも２つは一緒になって脂環又は複素環を形成し、Ｒａ置換基の少なくとも１つは、存在する場合にＲｘと一緒になって窒素含有複素環を形成し、及び／又はＲｂ置換基の少なくとも２つは一緒になって脂環又は複素環を形成し、ｎが１より大きい場合には、各Ｒａは同一又は異なる置換基であり、ｍが１より大きい場合には、各Ｒｂは同一又は異なる置換基であり、
Ｒ_１は、存在する場合、水素又はアルキルであり、
Ｖは－（ＣＲ_２Ｒ_３）ｋ－Ｕであり、
ｋは０、１又は２であり、
Ｒ_２とＲ_３は各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル及びアリールから選択され、
Ｕはアミド（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_１０－）又はそのアイソステアであり、
前記Ｚは下記式ＩＩで表され、

【化5】

（式中、
ｕとｑは各々独立して０～４の整数であり（但し、ｕ＋ｑは少なくとも２であり）、
Ｘは－Ｏ－及び－ＮＲ_９－から選択されるか、又は存在せず、
ＹはＯＲ_１１、ＳＲ_１１、アミン（ＮＲ_１２Ｒ_１３）又はアミド（－ＮＲ_１２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１４）等の極性疎水性基であり、
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は各々独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、アリール、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、エーテル、及びアリールオキシから選択されるか、又は、代替として、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９の内の２つは一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成し、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３及びＲ_１４は各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル及びアリールから選択されるか、又は、代替として、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１１の内の２つ、或いはＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１２及びＲ_１３の内の２つは一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成する。）
で表される、化合物。

【0026】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ａ及びＢはそれぞれアリールである、例えば、Ａ及びＢはそれぞれフェニルである。

【0027】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、化合物は下記式Ｉａであらわされる。

【化6】

（式中、
Ｗ、Ｖ及びＺは、式Ｉで定義した通りであり、
Ｒａ１～Ｒａ５は、各々独立して、前記Ｒａと同じ定義であり、
Ｒｂ１～Ｒｂ４は、各々独立して、前記Ｒｂと同じ定義である。）

【0028】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｍは０以外であり、Ｒｂ置換基の少なくとも１つはハロである。

【0029】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｍは１である。

【0030】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ハロはＷに対してパラ位である。

【0031】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒｂ２はハロである、例えば、フルオロである。

【0032】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｂはヘテロアリールである、例えば、ピリジン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール等の窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｂはピリジンである。

【0033】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ａはアリール、例えば、フェニルである。

【0034】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、化合物は下記式Ｉｂで表される。

【化7】

（式中、
Ｗ、Ｖ及びＺは、式Ｉで定義した通りであり、
Ｒａ１～Ｒａ５は、各々独立して、本願におけるＲａと同じ定義であり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ４は、各々独立して、本願におけるＲｂと同じ定義である。）

【0035】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｎは３、４又は５であり、いくつかの実施形態においてｎは３である。

【0036】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ置換基の少なくとも２つは、ハロ及びアルコキシから選択される。

【0037】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ置換基の少なくとも２つは、それぞれ独立してハロである、例えば、クロロである。

【0038】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ置換基の少なくとも１つは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミン、ヘテロアリール及びヘテロ脂環から選択される、又は、代替として、２つのＲａ置換基が環構造を形成する。

【0039】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ置換基の少なくとも１つは、アルキル又はシクロアルキルである。

【0040】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ置換基の少なくとも１つは、Ｗに対してオルト位である。

【0041】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ置換基の少なくとも１つは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミン、ヘテロアリール又はヘテロ脂環であり、且つＷに対してオルト位である。

【0042】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｎは３であり、Ｒａ置換基の１つは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミン、ヘテロアリール又はヘテロ脂環であり、Ｗに対してオルト位であり、且つＲａ置換基の他の２つはそれぞれハロである。

【0043】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｎは３であり、
Ｒａ置換基の１つは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミン、ヘテロアリール、又はヘテロ脂環であり、且つＷに対してオルト位であり、Ｒａ置換基の他の２つはそれぞれハロであり、ｍは１であり、Ｒｂはハロであり、且つＷに対してパラ位である。

【0044】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミン、ヘテロアリール、又はヘテロ脂環である。

【0045】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ３及びＲａ５は、各々独立して、ハロ（例：クロロ）である。

【0046】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Xは不存在である。

【0047】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも１つは、各々独立して、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、エーテル及びハロから選ばれる、及び／又はＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の内の少なくとも２つが一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成す。

【0048】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも２つは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル及びハロから選ばれる。

【0049】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも２つは、各々独立して、アルキルである。

【0050】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｕは１又は２である。

【0051】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ水素である。

【0052】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｑは１であり、且つＲ_７及びＲ_８の少なくとも１つ又はそれぞれはアルキルである。

【0053】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｑは１であり、且つＲ_７及びＲ_８の少なくとも１つ又はそれぞれは水素である。

【0054】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも１つは、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロ脂環（例：酸素含有）又はシクロアルキルである。

【0055】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、シクロアルキルは少なくとも１つの水素で置換されている。

【0056】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも２つは、一緒になって脂環を形成する。

【0057】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｘは不存在であり、ｕは１又は２であり、ｑは１であり、且つＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は一緒になってシクロブタンを形成する。

【0058】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも２つは、一緒になってヘテロ脂環、好ましくは酸素を含有する４員、５員又は６員のヘテロ脂環を形成する。

【0059】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｘは不存在であり、ｕは１又は２であり、ｑは１であり、且つＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は一緒になってフランを形成する。

【0060】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ＹはＯＲ_１１であり、Ｒ_１１は水素である。

【0061】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ＹはＯＲ_１１であり、Ｒ_１１はアルキル、好ましくは少なくとも１のヒドロキシ、アミド及び／又はカルボキシで置換されたアルキルである。

【0062】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ＹはＯＲ_１１であり、Ｒ_１１はヘテロアリール、又はヘテロアリサイクリックである。

【0063】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ＹはＮＲ_１２Ｒ_１３であり、Ｒ_１２はＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の１以上と窒素含有ヘテロ脂環を形成する。

【0064】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒ_１３は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシである。

【0065】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｙは－ＮＲ_１２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１４であり、Ｒ_１２はＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の１以上と窒素含有ヘテロ脂環を形成する。

【0066】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ＲｘがＲａ置換基の１つと共に窒素含有複素環を形成する。

【0067】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒｘは、Ｗに対してオルト位のＲａ置換基と共に窒素含有複素環を形成する。

【0068】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、化合物は下記式ＩＩＩで表される。

【化8】

（式中、
Ｖ及びＺは、前記式Ｉで定義した通りであり、
ＤはＮ又はＣ－Ｒｂ３であり、
Ｒａ２～Ｒａ５、Ｒｂ１～Ｒｂ４、Ｖ及びＺは、本願において式Ｉ、Ｉａ又はＩｂで定義した通りであり、
Ｒｃ１及びＲｃ２は、各々独立して、本願においてＲａ１～Ｒａ５で定義した通りである。）

【0069】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒｃ１及びＲｃ２が、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル及びハロから選ばれる。

【0070】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｗは－Ｓ－である。

【0071】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、化合物は下記式ＩＶで表される。

【化9】

（式中、
Ｖ及びＺは、式Ｉで定義した通りであり、
ＤはＮ又はＣ－Ｒｂ３であり、
Ｒａ１～Ｒａ５、Ｒｂ１～Ｒｂ４、Ｖ及びＺは、本願において式Ｉ、Ｉａ又はＩｂで定義した通りである。）

【0072】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ１はアルキル及びシクロアルキルから選ばれる。

【0073】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｗは－ＣＲ_１（ＯＨ）である。

【0074】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、化合物は下記式Ｖで表される。

【化10】

（式中、
Ｖ及びＺは、本願において式Ｉで定義した通りであり、
ＤはＮ又はＣ－Ｒｂ３であり、
Ｒａ１～Ｒａ５、Ｒｂ１～Ｒｂ４、Ｖ及びＺは、本願において式Ｉ、Ｉａ又はＩｂで定義した通りである。）

【0075】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ１はアルキル及びシクロアルキルから選ばれる。

【0076】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｗは－Ｃ（＝Ｏ）－である。

【0077】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、化合物は下記式ＶＩで表される。

【化11】

（式中、
Ｖ及びＺは、本願において式Ｉで定義した通りであり、
ＤはＮ又はＣ－Ｒｂ３であり、
Ｒａ１～Ｒａ５、Ｒｂ１～Ｒｂ４、Ｖ及びＺは、本願において式Ｉ、Ｉａ又はＩｂで定義した通りである。）

【0078】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ１はアルキル及びシクロアルキルから選ばれる。

【0079】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、化合物は下記の少なくとも１種によって特養づけられる。
本願の記載に従って決定したＬｏｇＤ値が、４超、５超又は４と７の範囲内である、
本願の記載に従って決定した、リガンド脂溶性効率（ＬＬＥ）が３超、又は５超である、
本願の記載に従って決定したＨＬＭ Ｃｌｉｎｔが１００μｌ／分／ｍｇ未満である、
動力学的溶解度が２０マイクロモル超、又は３０マイクロモル超である。

【0080】

本発明のいくつかの実施形態の一様相においては、本願のそれぞれの実施形態およびそれらの任意の組み合わせに記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物が提供される。

【0081】

本発明のいくつかの実施形態の一様相においては、電位依存性カリウムチャネルの活性を調節するのに使用される、本願のそれぞれの実施形態およびそれらの任意の組み合わせに記載の化合物、又は本願のそれぞれの実施形態およびそれらの任意の組み合わせに記載の化合物を含む医薬組成物が提供される。

【0082】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、カリウムチャネルはＫｖ７．２／７．３である。

【0083】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、調節はチャネルを開くことを含む。

【0084】

本発明のいくつかの実施形態の一様相においては、ＴＲＰＶ１の活性を調節するのに使用される、本願のそれぞれの実施形態およびそれらの任意の組み合わせに記載の化合物、又は本願のそれぞれの実施形態およびそれらの任意の組み合わせに記載の化合物を含む医薬組成物が提供される。

【0085】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、調節はＴＲＰＶ１の活性を阻害することを含む。

【0086】

本発明のいくつかの実施形態の一様相においては、電位依存性カリウムチャネルとＴＲＰＶ１の両方の活性を調節するのに使用される、本願のそれぞれの実施形態およびそれらの任意の組み合わせに記載の化合物、又は本願のそれぞれの実施形態およびそれらの任意の組み合わせに記載の化合物を含む医薬組成物が提供される。

【0087】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、電位依存性カリウムチャネルの活性の調節は当該チャネルを開くことを含み、ＴＲＰＶ１チャネルの活性の調節は当該チャネルの活性を阻害することを含む。

【0088】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、カリウムチャネルはＫｖ７．２／７．３である。

【0089】

本発明のいくつかの実施形態の一様相においては、電位依存性カリウムチャネル及び／又はＴＲＰＶ１チャネルの活性に関連する病態を治療するのに使用される、本願のそれぞれの実施形態およびそれらの任意の組み合わせに記載の化合物、又は本願のそれぞれの実施形態およびそれらの任意の組み合わせに記載の化合物を含む医薬組成物が提供される。

【0090】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、病態は神経障害性疼痛、そう痒症又は耳鳴りである。

【0091】

特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術および／または科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様のまたは等価な方法および材料を、本発明の実施形態の実践または試験に使用することができるが、例示的な方法および／または材料を下記に記載する。矛盾する場合、定義を含む特許明細書が優先する。加えて、材料、方法、および実施例は単なる例示であり、必ずしも限定を意図するものではない。

【0092】

本発明のいくつかの実施形態について、その例示のみを目的として添付の図面を参照して本明細書に記載する。以下、特に図面を詳細に参照して示す細部は、例示を目的とし、また本発明の実施形態の詳細な説明を目的とすることを強調する。同様に、図面と共に説明を見ることで、本発明の実施形態をどのように実践し得るかが当業者には明らかとなる。

【図面の簡単な説明】

【0093】

【図1-1】図１は、本発明の幾つかの実施形態に係るケモタイプ１に含まれる例示的な化合物の化学構造を示す。

【図1-2】同上

【図2-1】図２は、本発明の幾つかの実施形態に係るケモタイプ２に含まれる例示的な化合物の化学構造を示す。

【図2-2】同上

【図3】図３のＡおよびＢは、本発明の幾つかの実施形態に係るケモタイプ３および４に含まれる例示的な化合物の化学構造（図３のＡ）およびそれらの間の潜在的な酵素触媒化変換を示す。

【図4】図４のＡ～Ｂは、バニロイドポケットに参照（既報の）化合物がドッキングしたヒトＴＲＰＶ１のホモロジーモデル：参照化合物ＮＨ９１（００００９１、明るい黄色）と、０００２２８（例えば、国際公開第２００４／０３５０３７号に記載の化合物、緑色）と、参照分子として機能する、確立されたＴＲＰＶ１アゴニストであるレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）（図４のＡ）、及びＶＳＤ内に既報の００００９１（ＮＨ９１）がドッキングしたヒトＫｖ７．２／７．３のホモロジーモデル（図４のＢ）。疎水性ガスケット及び親水性チャネルは両タンパク質に共通する構造的モチーフであり、二重Ｋｖ７．２／７．３及びＴＲＰＶ１モジュレーターの設計を可能にするものである。

【図5】図５のＡ～Ｂは、ＴＲＰＶ１ ｑＳＡＲモデリングの代表的例示を示す。図５のＡは、本発明のいくつかの実施形態における例示的な有効なＴＲＰＶ１阻害剤の重ね合わせを示す。図５のＢは、本発明のいくつかの実施形態における例示的な化合物の、実験的ＩＣ５０結果（Ｘ軸）と、予測ｑＳＡＲ ＩＣ５０値とを相関させる直線プロットである。

【図6-1】図６のＡ～Ｃは、種々の濃度のＡＭＧ９８１０（ＴＲＰＶ１特異的アンタゴニスト）、化合物２７３（ＴＲＰＶ１阻害を欠いたＫｖアクチベーター）、及び例示的な化合物４２１－６（例示的なＫｖ及びＴＲＰＶ１二重標的化化合物）、及び４２１－６と類似したＥＣ５０を有する例示的なＫｖ７．２／３標的化化合物としてレチガビン（ＲＥＴ）の投与有又は無しの、電流注入（図６のＡ）、カプサイシン（図６のＢ）又は両方（図６のＣ）による活性化に対する応答であるラットＤＲＧニューロン発火について得られたデータを示す。

【図6-2】同上

【図6-3】同上

【図6-4】図６のＤ～Ｅは、種々の濃度における、化合物４２１－６及びレチガビンによる阻害（それぞれ図６のＤ及び図６のＥ）によるカプサイシン誘導性及び電流誘導性の両方による神経興奮を示す、用量応答曲線を表す。

【図7】図７のＡ～Ｃは、１００ｎＭの化合物５５２に対して生じた、電流注入及びカプサイシン発火に対する応答であるラットＤＲＧニューロン発火について得られた例示的なデータ（図７のＡ）と、それぞれ１００ｎＭの、化合物４２１－６、５４１、５５２及び５３３（ラセミ体）の間の比較ラットＤＲＧ発火応答を示す棒グラフと、１００ｎＭの化合物５３３（ラセミ体混合物）の存在下における、電流注入及びカプサイシン発火応答に対するラットＤＲＧニューロン発火から得られた、例示的なデータを示す。

【図8-1】図８のＡ（背景技術）は、本願に記載のZhang et al., 2005, EMBO J 24(24):4211－23に従った実験的セットアップを示す。

【図8-2】図８のＢは、ＮＧＦ １００ｎｇ／ｍｌで４～５日前処理したニューロンのアッセイで得られた代表的なデータを示す。ＮＧＦ未処理ラットＤＲＧを２μＭ（上部パネル）又は１００ｎＭ（中央パネル）の４２１－６の有り又は無しで、カプサイシン投与の繰り返し投与によって刺激した。ＮＧＦ前処理に続き、発火の強縮性バーストが観察され、１００ｎＭの４２１－６による可逆的阻害を示した。

【図8-3】図８のＣ～Ｄは、図８のＢ（下部パネル）に示したデータの拡大図（図８のＣ）、及び化合物４２１－６（１００ｎＭ）と２μＭの化合物５３３（図８Ｄ）の存在下でＮＧＦ前処理に続き得られたデータを示す。

【図9】図９のＡ～Ｂは、ヒト由来知覚神経内のニューロン性自発活性に対する化合物４１５（５μＭ、１．５分、図９のＡ）、並びに既報の化合物２９１（２μＭ）及び化合物４１４（５μＭ）（図９のＢ）の阻害能を表し、化合物の洗浄除去に続いて復活した発火を伴う、化合物の高効能と共にその可逆性の両方を提示する。

【図10-1】図１０のＡ～Ｄは、ラセミ体混合物としての化合物５３３（５３３Ｒ）及びその分離エナンチオマーである５３３ｐ１及び５３３ｐ２の効果を示すデータを提供する。図１０のＡは、高含量蛍光アッセイを用いて測定したｈＫｖ７．２／３の活性化を示す比較プロットであって、５３３ラセミ体混合物（５３３Ｒ）によるｈＫｖ７．２／３活性化をその分離エナンチオマーである５３３ｐ１及び５３３ｐ２と比較し、それぞれのより低い及びより高い活性化能を提供する。図１０のＢは、５３３分離エナンチオマーのそれぞれがｈＴＲＰＶ１を異なる様式で調節し、一方（５３３ｐ１）はｈＴＲＰＶ１を阻害するが、他方（５３３ｐ２）はｈＴＲＰＶ１を活性化し、５３３ラセミ体混合物（５３３Ｒ）は平均的な応答を示すことを提供する。ｈＴＲＰＶ１のアンタゴニストであるＡＭＧ９８１０は、陽性対照として機能した。図１０のＣは、化合物５３３の分離したエナンチオマーのそれぞれのｈＫｖ７．２／３標的及びｈＴＲＰＶ１標的に対するＥＣ／ＩＣ５０値（単位μＭ）を表す（矢印はＴＲＰＶ１の活性化を示す）。図１０のＤは、５３３ｐ２ ＴＲＰＶ１活性化性質（上部パネル）と合致するように、５３３ｐ２投与（１００ｎＭ）が電流誘発性ラットＤＲＧスパイキングを阻害し、カプサイシン誘発性ラットＤＲＧスパイキングは促進され、一方、５３３ラセミ体混合物（５３３Ｒ）が投与されると、電流誘発性スパイキングは減少するものの、カプサイシン誘導性スパイキング阻害が獲得されることを示すデータを表す。

【図10-2】同上

【図11-1】図１１のＡ～Ｅは、ｈＴＲＰＶ１安定発現細胞（図１１のＡ）及びｈＫｖ７．２／３とｈＴＲＰＶ１を発現する細胞（図１１のＢ）における、化合物６２７及び陽性対照としてのＡＭＧ９８１０の、蛍光アッセイを用いて測定したｈＴＲＰＶ１活性のカスパイン（ｃａｓｐａｉｎ）誘導性阻害を示す比較プロットであり、ｈＴＲＰＶ１安定発現細胞（図１１のＡ）及びｈＫｖ７．２／３とｈＴＲＰＶ１を発現する細胞（図１１のＢ）における、化合物６２７及び陽性対照としてのＡＭＧ９８１０の、蛍光アッセイを用いて測定したｈＴＲＰＶ１活性のカスパイン（ｃａｓｐａｉｎ）誘導性阻害を示す比較プロット、及び化合物６２７をレチガビン陽性対照と比較した、蛍光アッセイを用いて測定したｈＫｖ７．２／３活性の活性化（図１１のＣ）、非常に低濃度（ピコモル濃度）の化合物６２７による、蛍光アッセイを用いて測定したｈＫｖ７．２／３活性の活性化（図１１のＤ）、及びＣＨＯ細胞の発現したｈＫｖ７．２／３の全細胞電流を測定し、膜電位を（－９０ｍＶの保持電位から）－４０ｍＶ（１．５秒）にクランプする（Ｎ＝４）ことで測定した、化合物６２７による電気生理学におけるｈＫｖ７．２／３活性の活性化（図１１のＥ）を示す比較プロットを表す。

【図11-2】同上

【図11-3】同上

【図12-1】図１２のＡ～Ｃは、ｈＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞（上部パネル）及び活性化によってｈＫｖ７．２／３とｈＴＲＰＶ１を共発現するＣＨＯ細胞（下部パネル）における全細胞電流電気生理学測定（図１２のＡ）、ｈＴＲＰＶ１を発現するＣＨＯ細胞（右）、及びｈＫｖ７．２／３をさらに共発現し、活性化されたＣＨＯ細胞（左）によるｈＴＲＰＶ１阻害能を提示する用量応答曲線（図１２のＢ）、ｈＴＲＰＶ１とｈＫｖ７．２／３を共発現するが、ｈＫｖ７．２／３の活性化の無いＣＨＯ細胞における、化合物６２７の存在下での、例示的なカプサイシン誘導性電流（図１２のＣ）を表す。

【図12-2】同上

【図13】図１３のＡ～Ｂは、公知のＴＲＰＶ１阻害剤であるＡＭＧ９８１０の存在下における、ｈＴＲＰＶ１とｈＫｖ７．２／３を共発現するＣＨＯ細胞の例示的なカプサイシン誘導性電流（図１３のＡ）、及び１μＭの化合物６２７、ＡＭＧ９８１０、及びＡＭＧ９８１０とレチガビン（ＲＥＴ）の存在下における、ｈＴＲＰＶ１発現ＣＨＯ細胞、並びにｈＴＲＰＶ１とｈＫｖ７．２／３を共発現し、活性化された細胞におけるｈＴＲＰＶ１阻害能を提示する、用量応答比較プロット（図１３のＢ）を表す。

【図14】図１４は、１ｎＭ（上部パネル）及び０．１ｎＭ（下部パネル）の化合物６２７の存在下におけるカプサイシン投与に対する活動電位で馴化することを示すラットＤＲＧ膜電位記録を表す。

【発明を実施するための形態】

【0094】

本発明は、その幾つかの実施形態では、新規のジフェニルアミン類似体に関し、より詳細には、カリウムイオンチャネルとＴＲＰＶ１チャネルの両方のモジュレーターとしての二重活性を特徴とする、新たに設計されたジフェニルアミン誘導体類似体に関するが、これに限定されない。このジフェニルアミン誘導体類似体は、このようなチャネルに関連する様々な病態（例えば、神経障害性疼痛等であるが、これに限定されない）の治療に使用可能である。

【0095】

本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、必ずしもその用途が、以下の記載に示す、および／または図面および／または実施例で例示する、構成の詳細および要素の配置および／または方法に限定されるものではないことを理解するべきである。本発明は、他の実施形態が可能であり、また、さまざまな手段で実施または実行することが可能である。

【0096】

後述する実施例の項に記載したように、本発明者らは、公知のジフェニルアミン誘導体と比べて、毒性、バイオアベイラビリティ、溶解性、並びに他の薬学的パラメーター及び／又は性質において改善された薬学的プロファイルを示すとともに、カリウムイオンチャネル（特にＫｖ７．２／３チャネル）及びＴＲＰＶ１チャネルの両方の二重モジュレーターとして改善された治療効率を発揮するジフェニルアミン誘導体の類似体を見出すことを目的として鋭意研究を行った。

【0097】

これら鋭意研究の過程において、本発明者らは、国際公開第２００９／０７１９４７号及び国際公開第２０１９／０７３４７１号によって教示される構造に対するある種の構造的修飾が改善されたパフォーマンスを示す化合物をもたらすことを見出した。

【0098】

カリウムチャネル及びＴＲＰＶ１の活性の二重修飾が望ましい病状の治療に使用可能な小分子を設計し、実施した。これら小分子は、神経障害性疼痛の治療に特に利用可能であるが、しかしながら、これら小分子は、カリウムイオンチャネル（特にＫｖ７．２／３チャネル）及びＴＲＰＶ１チャネルの一方または両方の活性を、本願に記載のように、調節することが有益な他の病状の治療にも利用可能である。

【0099】

これら化合物は、大きな薬効と安全性を達成するために、単一化合物を用いて複数の過興奮性関連メカニズムを標的とする手法に基づき設計された。この手法は、２つのカチオンチャネルであるリガンド開口型カルシウムチャネル及び電位開口型カリウムチャネル、それぞれＴＲＰＶ１及びＫｖ７．２／３、のターゲティングに基づき、これらチャネルは感覚神経細胞上に共局在し、神経性興奮の傑出調節因子として認識されている。

【0100】

実施例１に記載したように、既に見出されている小分子に対する、複数の位置における種々の修飾の効果を試験する際に、小分子は設計された。ｉｎ－ｖｉｖｏ試験用の、強力で、安全で、代謝的に安定な化合物を同定するために、古典的及び計算的な医薬品化学と、オンターゲット及びオフターゲットのスクリーニング方法とを使用した。加えて、適切な動物モデルの発見を補助するために、種淘汰研究を行った。

【0101】

典的及び計算的な医薬品化学を使用し、合理的な構造活性相関（ＳＡＲ）研究で５００近い化合物の設計と計画が得られ、その内の３２６の化合物について二重標的化特性についてスクリーニングした。これら研究の結果は、ＳＡＲ相関に関する実質的な理解を提供した。主たる目標は、架橋するアニリン部分を置換することであったが、これは、有意な毒性危険の恐れがあることが見出されたためである。その結果、力価が低いμＭの範囲内であり、イオンチャネルを発現するＣＨＯ細胞の異種系においてはさらに低い、４種の新しいケモタイプの同定をもたらされた。

【0102】

見出した化合物の安全性プロファイルが十分なものであることを予測するために、オフターゲット活性と細胞毒性についてアッセイした。両方の標的に対する強力な化合物を、Ｋｖ７．３／５、Ｋｖ７．４及びｈＥＲＧに対する潜在的リスク、潜在的肝臓毒性、ＴＲＰＶ１ポリモダリティ分離、及びＴＲＰＡ１に対する特異性について試験した。見出した化合物は改善された忍容性プロファイルを発揮し、これは主に、化合物の最大溶解度でも生じるｈＥＲＧ阻害の完全な喪失による。加えて、見いだされた化合物のいくつかは、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘導性活性の阻害を示しながらも、ＴＲＰＶ１のｐＨ誘導性又は熱誘導性の活性化には影響しなかった。他のＴＲＰＶ１活性化モダリティに対する追加の阻害因子とは分離された、カプサイシン開口型ＴＲＰＶ１電流の選択的阻害は、異常高熱のリスクが無いことを支持し得る。このＴＲＰＶ１ポリモダリティ分離は、前臨床現場及び臨床現場における熱調節不全の不在に対する良好な予測因子であることが示された。

【0103】

同定された化合物を、それらの潜在的創薬可能性について評価するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏのＤＭＰＫ研究に進めた。ＬｏｇＤとヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）を評価した。通常、化合物の示すＬｏｇＤ値が低いほど（即ち、より極性化合物であるほど）、低いＨＬＭ値が期待される。実際、ＬｏｇＤ＜４である大部分の化合物について、ＨＬＭ値＜１００（μＬ／分／ｍｇ）を得ることができた。他の化合物は好ましい代謝安定性を示した。許容可能なＨＬＭとラット肝臓ミクロソーム（ＲＬＭ）の間に良好な相関が観察され、これは両方の種で類似した代謝経路が関与していることを示唆している。

【0104】

種特異的コンストラクトおよび種特異的細胞の使用は、ヒト、ラット、又はブタのいずれを起源とした場合も、試験化合物の阻害能を比較した際に有意差を同定することはできないことを示した。ＴＲＰＶ１に対する阻害能に種間差が無いことは、見出した化合物の有効性を予測するために齧歯動物モデルが使用可能であることを示唆した。

【0105】

同定したリード化合物の神経興奮性に対する阻害能を生理学的関連性の高い実験系で研究するために、正常な組成のニューロン及びグリアを含む、一次新生仔ラットＤＲＧニューロンを使用した。見出した化合物の阻害能を、電流誘導性又はカプサイシン誘導性のニューロン活性の両方に対して試験した。

【0106】

現在のシミュレーションでは、試験化合物の阻害能は、Ｋｖ７．２／３標的などの電位活性化エフェクターに対するそれらの効果を介し、そして同定されることが示された。一方、カプサイシン誘発性応答は、カプサイシン開口型ＴＲＰＶ１標的の貢献である、活性化の際の膜の脱分極と、その結果である、下流の電位開口型Ｋｖ７．２／３標的の活性化の両方を同定した。

【0107】

神経興奮は、とりわけ、痛みの増幅に対する、生理学的予測的リードアウトであり、疼痛関連システムにおけるＴＲＰＶ１及びＫｖ７．２／３の両方の二重標的化の追加効果を検討することができる。例えば、２μＭでＴＲＰＶ１及びＫｖ７．２／３の二重標的化特性（Ｋｖ７．２／３のＥＣ５０＝２．１μＭ、ＴＲＰＶ１のＩＣ５０＝１．８μＭ）を示す、代表的な化合物である４２１－６は、電流による活性化及びカプサイシンによる活性化の両方に対するＡＰ応答を劇的に減少させえることが分かった。化合物４２１－６はカプサイシン誘導性ニューロン発火に対して１００ｎＭ未満の阻害を提示した。各標的単独が貢献する阻害の合計よりも有意に高い、この高い阻害能は、例示的化合物４２１－６の相乗効果を示している。相乗効果は、対応する化合物の高い阻害能と、より高い活性から発生する高度な特異性とを発揮させ、これは両方の標的が共発現され、それらのシグナル伝達が交差するときにのみ生じるが、後者は痛覚の知覚神経に固有のものである。

【0108】

ヒトの適切な系における追加の生理学的根拠を提供するために、ヒト知覚神経に分化させたヒト神経前駆細胞（ｈＮＰＣ）を使用した。突然及び誘導性の電流付加方法を使用して、ラットのＤＲＧに見られる有意な効果と同様に、試験化合物がヒト知覚神経の興奮性に対して強い阻害能を有することが示された。神経障害性疼痛の治療に臨床で用いられている標準治療薬であるガパペンチンと比べて、新たに設計した化合物の効能が優れていることも示された。

【0109】

よって、本発明の実施形態は、カリウムチャネル（例：Ｋｖ７．２／３）を開き且つＴＲＰＶ１活性を阻害する二重活性を発揮し、過去に開示されたジフェニルアミン誘導体と比べて改善された薬理学的プロファイルを示す、ジフェニルアミン誘導体から誘導された化合物の新規ファミリー、及びこれらチャネルに関連する病状、特に神経障害性疼痛等の疼痛、の治療におけるその使用に関連する。

【0110】

化合物：
本実施形態に係る新規設計化合物は、集合的に下記式Ｉで表すことができる。

【化12】

（式中、
Ａ及びＢは各々独立してアリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｗは、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＣＲ_１（ＯＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）、及びＮＲｘから選択され、Ｒｘは環ＡのＲａ置換基の１つと共に窒素含有複素環を形成し、
ｎは１～５の整数であり、
ｍは０～４の整数であり、
ＲａとＲｂは各々独立してアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、エーテル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、アリールオキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、カルボキシレート、アミド、カルバメート、スルホニル及びスルホンアミドから選択される置換基であるか、又は、代替として、Ｒａ置換基の少なくとも２つは一緒になって脂環又は複素環を形成し、Ｒａ置換基の少なくとも１つは、存在する場合にＲｘと一緒になって窒素含有複素環を形成し、及び／又はＲｂ置換基の少なくとも２つは一緒になって脂環又は複素環を形成し、ｎが１より大きい場合には、各Ｒａは同一又は異なる置換基であり、ｍが１より大きい場合には、各Ｒｂは同一又は異なる置換基であり、
Ｒ１は、存在する場合、水素又はアルキルであり、
Ｖは－（ＣＲ２Ｒ３）ｋ－Ｕであり、
ｋは０、１又は２であり、
Ｒ_２とＲ_３は各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル及びアリールから選択され、
Ｕはアミド（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_１０－）又はそのアイソステアであり、
前記Ｚは下記式ＩＩで表され、

【化13】

（式中、
ｕとｑは、各々独立して、０～４の整数であり（但し、ｕ＋ｑは少なくとも２であり）、
Ｘは－Ｏ－及び－ＮＲ_９－から選択されるか、又は存在せず、
ＹはＯＲ_１１、ＳＲ_１１、アミン（ＮＲ_１２Ｒ_１３）又はアミド（－ＮＲ_１２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１４）等の極性疎水性基であり、
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は各々独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、アリール、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、エーテル、及びアリールオキシから選択されるか、又は、代替として、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９の内の２つは一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成し、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３及びＲ_１４は各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル及びアリールから選択されるか、又は、代替として、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１１の内の２つ、或いはＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１２及びＲ_１３の内の２つは一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成する。）

【0111】

後述する実施例の項で説明するように、改善された薬理学的プロファイルを有する化合物を探索するに当たり、本発明者らは既報の化合物に対する種々の操作について検討した。このような操作は、既報の化合物の骨格の種々の部分、すなわち、式Ｉに示す環Ａ及び環Ｂ、式Ｉで－Ｖ－Ｚと表した側鎖、特にＺ、及び式ＩでＷとした環Ａと環Ｂの間の架橋、に対して行われた。本発明者らは、最も性能の高い化合物は、既報の化合物のアミン架橋部分を、本願において式Ｉ中のＷとして定義した他の部分で置換した化合物であることを見出した。

【0112】

本願に記載の式Ｉの化合物の種々の実施形態における環Ａと環Ｂ、－Ｖ－Ｚ側鎖、及びＷ架橋について、以下で説明する。

【0113】

環Ａと環Ｂ：
本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ａ及びＢはそれぞれ、本願で定義するアリールであり
、これら実施形態のいくつかにおいては、Ａ及びＢはそれぞれフェニルであり、このような化合物は集合的に式Ｉａで表される。

【0114】

【化14】

（式中、
Ｗ、Ｖ及びＺは、式Ｉで定義した通りであり、
Ｒａ１～Ｒａ５は、各々独立して、前記Ｒａと同じ定義であり、環Ａの置換基を表し、
Ｒｂ１～Ｒｂ４は、各々独立して、前記Ｒｂと同じ定義であり、環Ｂの置換基を表す。）

【0115】

本願に記載の任意の実施形態のいくつか（例：式Ｉ、Ｉａ又は他の関連する式）においては、ｍは０以外であり、１、２、３または４であり、Ｒｂ置換基の少なくとも１つはハロである。他の置換基が存在するとき（例：ｍが２、３又は４のとき）には、本願で定義したＲｂと同様である。

【0116】

本願に記載の任意の実施形態のいくつか（例：式Ｉ、Ｉａ又は他の関連する式）においては、ｍは１である。これら実施形態のいくつかにおいては、Ｒｂ置換基はハロである。

【0117】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｍは１であり、Ｒｂ置換基はＷに対してパラ位である、すなわち、式Ｉａ中のＲｂ２は置換基であり、他のＲｂ置換基、例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ３及びＲｂ４はそれぞれ水素である。これら実施形態のいくつかにおいては、式Ｉ中のＲｂ又は式Ｉａ中のＲｂ２はハロである。

【0118】

本願に載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒｂ又はＲｂ２がハロであるとき、ハロはフルオロである。

【0119】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、式Ｉについて、Ｂはヘテロアリールである。Ａはアリール又はヘテロアリールであり得、好ましくはアリール、例えば、フェニルである。

【0120】

これら実施形態のいくつかにおいては、Ｂは本願に記載の窒素含有ヘテロアリールであり、例えば、環内に１、２又は３の窒素原子を有してもよく、いくつかの実施形態においては、Ｂはピリジンである。

【0121】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、式Ｉにおいて、Ｂはヘテロアリールであり、例えば、環内に１、２又は３の窒素原子を有してもよく、Ａはアリール、例えば、フェニルである。

【0122】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、式Ｉにおいて、Ｂはピリジンで、Ａはアリール、例えば、フェニルである。

【0123】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、式Ｉにおいて、Ｂはピリジンで、Ａはフェニルであり、このような化合物は集合的に式Ｉｂで表される。

【0124】

【化15】

（式中、
Ｗ、Ｖ及びＺは、式Ｉで定義した通りであり、
Ｒａ１～Ｒａ５は、各々独立して、本願におけるＲａと同じ定義であり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ４は、各々独立して、本願におけるＲｂと同じ定義である。）

【0125】

本願に記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいて、ｎは少なくとも３であり、３、４又は５であり得、よって、環Ａの少なくとも３カ所が（水素以外のＲａ置換基によって）置換されている、又は式Ｉａ又はＩｂ中のＲａ１～Ｒａ５の内の少なくとも３つが水素以外である。

【0126】

本願に記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいて、ｎは３であり、よって、環Ａの３カ所が（水素以外のＲａ置換基によって）置換されている、又は式Ｉａ又はＩｂ中のＲａ１～Ｒａ５の内の３つが水素以外である。

【0127】

本願に記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいて、Ｒａ置換基の２つ以上（例：式Ｉａ又はＩｂ中のＲａ１～Ｒａ５の内の少なくとも２つ）はハロ及びアルコキシから選ばれる。

【0128】

これら実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ置換基の２つ（例：式Ｉａ又はＩｂ中のＲａ１～Ｒａ５の内の２つ）は、各々独立して、（同一又は異なってもよい）アルコキシであり、Ｒａ置換基の内の２つ（例：式Ｉａ又はＩｂ中のＲａ１～Ｒａ５の内の２つ）は、各々独立して、（同一又は異なってもよい）ハロである、又はＲａ置換基の１つ（例：式Ｉａ又はＩｂ中のＲａ１～Ｒａ５の内の１つ）はアルコキシであり、且つＲａ置換基の１つ（例：式Ｉａ又はＩｂ中のＲａ１～Ｒａ５の内の１つ）はハロである。

【0129】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ置換基の１以上（例：式Ｉａ又はＩｂ中のＲａ１～Ｒａ５の内の１つ）がアルコキシであるとき、それは長さが１～４炭素原子の低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アミロキシ、ブトキシ及び／又はイソブトキシであり、好ましくはメトキシである。

【0130】

これら実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ置換基の２つ（例：式Ｉａ又はＩｂ中のＲａ１～Ｒａ５の内の２つ）は、各々独立して、ハロ、例えば、クロロである。

【0131】

本願に記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式に係る本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいて、Ｒａ置換基の少なくとも１つ（例：式Ｉａ又はＩｂ中のＲａ１～Ｒａ５の内の１つ）は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミン、ヘテロアリール又はヘテロ脂環ある、又は、代替として、２つのＲａ置換基（例：式Ｉａ又はＩｂ中のＲａ１～Ｒａ５の内の２つ）は一緒になって感を形成する。

【0132】

本願に記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式に係る本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ置換基の少なくとも１つ（例：式Ｉａ又はＩｂ中のＲａ１～Ｒａ５の内の１つ）は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及び／又はアリールである。

【0133】

本願に記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式に係る本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ置換基の少なくとも１つ（例：式Ｉａ又はＩｂ中のＲａ１～Ｒａ５の内の１つ）は、アルキル又はシクロアルキルである。

【0134】

本願に記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式に係る本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ置換基はＷに対してオルト位である、すなわち、式Ｉａ又はＩｂにおけるＲａ１は水素以外である。

【0135】

これら実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ置換基はＷに対してオルト位である、すなわち、式Ｉａ又はＩｂにおけるＲａ１は、本願において対応する実施形態に記載した、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミン、ヘテロアリール又はヘテロ脂環であり、好ましくはアルキル又はシクロアルキルである。

【0136】

本願に記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式に係る本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ置換基の１以上（例：式Ｉａ又はＩｂ中のＲａ１～Ｒ
ａ５の内の１つ）が、本願において対応する実施形態に記載した、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミン、ヘテロアリール又はヘテロ脂環であるとき、このようなＲａ置換基の少なくとも１つは、式Ｉ中のＷに対してオルト位である。

【0137】

本願に記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式に係る本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｎは３であり、Ｒａ置換基の１つはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミン、ヘテロアリール又はヘテロ脂環であり、且つＷ（すなわち、式Ｉａ又はＩｂ中のＲａ１）に対してオルト位であり、他の２つのＲａ置換基はそれぞれハロである。

【0138】

本願に記載の式Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式に係る本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｎは３であり、Ｒａ１はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミン、ヘテロアリール又はヘテロ脂環、好ましくはアルキル又はシクロアルキルであり、且つ他の２つのＲａ置換基（Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４及びＲａ５）はそれぞれハロ、好ましくはクロロである。これら実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ３及びＲａ５はそれぞれハロ、好ましくはそれぞれクロロである。

【0139】

式Ｉに係る本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｎは３であり、Ｒａ置換基の１つはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミン、ヘテロアリール又はヘテロ脂環、好ましくはアルキル又はシクロアルキルであり、且つＷに対してオルト位であり、他の２つのＲａ置換基はそれぞれハロ、好ましくはクロロであり、ｍは１であり、Ｒｂはハロ、好ましくはクロロであり、且つＷに対してパラ位である。

【0140】

式Ｉａ又はＩｂに係る本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ１はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミン、ヘテロアリール又はヘテロ脂環である。

【0141】

式Ｉａ又はＩｂに係る本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒａ３及びＲａ５は、各々独立して、ハロ（例：クロロ）である。

【0142】

－Ｖ－Ｚ側鎖：
本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｖは－（ＣＲ_２Ｒ_３）ｋ－Ｕであり、ｋは０、１又は２であり、Ｒ_２及びＲ_３は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル及びアリールであり、Ｕはアミド（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_１０－）又はその異性体である。

【0143】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｋは１である。

【0144】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｋは１であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。

【0145】

例示的な実施形態において、Ｕはアミド（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_１０－）であり、これら実施形態のいくつかにおいては、Ｒ_１０は水素である。

【0146】

代替的な実施形態において、Ｕはアミドのアイソステアである。

【0147】

「アイソステア」とは、対応する親部分（ここではアミド）と類似した形状及び／又は電子特性及び／又は生物活性を有し、故に親部分と同様に体に認識されることが期待される部分を意味する。薬理化学の文脈においては、アイソステアはバイオアイソステアとも称される。

【0148】

アミドのアイソステアの例としては、スルホンアミド、ホスホンアミデート、チオアミド、エステル、尿素、フルオロアルケン、アルケン、テトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、インドール、ピリジン、ピラジン、カルバメート、アミジン、トリフルオロエチルアミン、ヒドロキシエチル、アルファ－ジフルオロケトン及びオキセタニルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0149】

例示的なアイソステアは図１に示され、オキセタニルアミンの化合物５２６、及びトリアゾールの化合物５２７である。

【0150】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｋは１であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素であり、Ｕはアミド（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０－）又は本願に記載のそのアイソステアであり、及びＺは式ＩＩで表される。

【0151】

部分Ｚは、好ましくは、１以上の酸素原子を、例えば、側鎖の骨格の一部として（例：ＸがＯのとき、又はＹがＯＲ_１１であり、Ｒ_１１が水素以外のとき）、側鎖の末端基の一部として（例：ＹがＯＲ_１１であり、Ｒ_１１が水素のとき）、及び／又は側鎖主鎖の置換基として（例：Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の１以上が酸素含有ヘテロ脂環（例：フラン又はオキセタン）であるとき、又はＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の２以上が一緒に酸素含有ヘテロ脂環を形成するとき、及び／又はＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の１以上がヒドロキシ又はアルコキシ又は本願に記載の酸素含有ヘテロ脂環、又はヒドロキシ置換シクロアルキルであるとき）含むべきである。前述の任意の組み合わせが想定される。

【0152】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｘは存在しない。

【0153】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも１つは、独立してアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、エーテル、及びハロから選ばれる、及び／又はＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも２つが一緒に脂環又はヘテロ脂環を形成する。

【0154】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の内の２以上をアルキル、ハロアルキル及びハロからそれぞれ独立に選択し、いくつかの実施形態においては、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の内の２以上はアルキルである。

【0155】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｕは１又は２である。ｕが１を越え、且つ２以上の（ＣＲ_５Ｒ_６）部分で構成されるとき、Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ同じ又は異なる部分であり得ることに着目されたい。

【0156】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ水素である。

【0157】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｕは１又は２であり、Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ水素である。

【0158】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、 q は1又は2である。ｑが１を越え、且つ２以上の（ＣＲ_７Ｒ_８）部分で構成されるとき、Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ同じ又は異なる部分であり得ることに着目されたい。

【0159】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｑは１であり、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも１つまたはそれぞれがアルキルである。

【0160】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｕは１又は２であり、Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ水素であり、ｑは１であり、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも１つまたはそれぞれがアルキルである。例示的なこのような化合物としては、図１、２及び３のＡに示した化合物４１７、４１７－４、５３２、２７０、５１９、４２１－６、５２６、５２７が挙げられる。

【0161】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｑは１であり、及びＲ_７及びＲ_８の少なくとも１つまたはそれぞれが水素である。

【0162】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ｕは１又は２であり、Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ水素であり、ｑは１であり、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも１つまたはそれぞれが水素である。例示的なこのような化合物としては、図１に示した化合物５５２及び６２７が挙げられる。

【0163】

本願に記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式に係る本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の内の１以上がそれぞれ独立してヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロ脂環（例：本願に記載の酸素含有）又はシクロアルキル（例：３、４又は５原子）である。これら実施形態のいくつかにおいては、シクロアルキルは１以上のヒドロキシ基で置換される。これら実施形態のいくつかにおいては、ｕは１又は２である。これら実施形態のいくつかにおいては、ｑは１である。これら実施形態のいくつかにおいては、ｕは１又は２であり、且つｑは１である。例示的なこのような化合物としては、図１、２及び３のＡに示した化合物４８６、４９０、５３３、５３６、５６９、５７３、４８２、５１３、５１４、４１４、４１５、４８２が挙げられる。

【0164】

本願に記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式に係る本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の内の２以上が一緒に脂環、例えば、シクロブタンを形成する。これら実施形態のいくつかにおいては、ｕは１又は２である。これら実施形態のいくつかにおいては、ｑは１である。これら実施形態のいくつかにおいては、ｕは１又は２であり、且つｑは１である。例示的なこのような化合物としては、図１、２及び３のＡに示した化合物４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５１２、４８０、４８１、４８３、４８４、４８５、４８９、４８８、５３４、５３５が挙げられる。

【0165】

本願に記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式に係る本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の内の２以上が一緒にヘテロ脂環、好ましくは酸素含有４員、５員又は６員ヘテロ脂環を形成する。例示的な実施形態においては、酸素含有ヘテロ脂環はフランである。これら実施形態のいくつかにおいては、ｕは１又は２である。これら実施形態のいくつかにおいては、ｑは１である。これら実施形態のいくつかにおいては、ｕは１又は２であり、且つｑは１である。任意のこれら実施形態のいくつかにおいては、Ｘは不存在である。例示的なこのような化合物としては、図１及び図３のＡに示した化合物５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５３７が挙げられる。

【0166】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、式ＩＩに付いて本願に記載した任意の実施形態との組み合わせにおいて、ＹはＯＲ_１１であり、且つＲ_１１は水素である。

【0167】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、式ＩＩに付いて本願に記載した任意の実施形態との組み合わせにおいて、ＹはＯＲ_１１であり、且つＲ_１１はアルキル、好ましくは少なくとも１つのヒドロキシ、アミド及び／又はカルボキシで置換されたものである。例示的なこのような化合物としては図１及び図２に示した化合物４８６、４８３及び４８８が挙げられる。

【0168】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、式ＩＩに付いて本願に記載した任意の実施形態との組み合わせにおいて、ＹはＯＲ_１１であり、且つＲ_１１は本願で定義したヘテロアリール又はヘテロ脂環である。例示的なこのような化合物は、化合物４８１である（図２参照）。

【0169】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、式ＩＩに付いて本願に記載した任意の実施形態との組み合わせにおいて、ＹはＮＲ_１２Ｒ_１３である。

【0170】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、式ＩＩに付いて本願に記載した任意の実施形態との組み合わせにおいて、ＹはＮＲ_１２Ｒ_１３であり、且つＲ_１２はＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の内の１以上と一緒に窒素含有ヘテロ脂環（例：アゼチジン）を形成する。これら実施形態のいくつかにおいては、Ｒ_１３は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキレングリコール又はアルコキシである。例示的なこのような化合物としては、図２に示した化合物４８７及び４９１が挙げられる。

【0171】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、式ＩＩに付いて本願に記載した任意の実施形態との組み合わせにおいて、Ｙは－ＮＲ_１２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１４である。

【0172】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び任意の他の関連する式について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、式ＩＩに付いて本願に記載した任意の実施形態との組み合わせにおいて、Ｙは－ＮＲ_１２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１４であり、且つＲ_１２はＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の内の１以上と一緒に窒素含有ヘテロ脂環（例：アゼチジン）を形成する。例示的なこのような化合物としては、図２に示した化合物 492が挙げられる。

【0173】

Ｗ架橋：
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及びＩＩ、並びにこれらの任意の組み合わせに係る、本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｗは-ＮＲｘ－であり、且つＲｘはＲａ置換基の１つと一緒に窒素含有ヘテロ環を形成する。窒素含有ヘテロ環は４員、５員、６員、７員、又は８員の環であり得、好ましくは４員、５員又は６員の環である。ヘテロ環は、環Ａに融合したヘテロアリール又はヘテロ脂環であり得る。

【0174】

これら実施形態のいくつかにおいては、Ｒｘは、本願に記載の、Ｗに対してオルト位であるＲａ置換基（例：式Ｉａ又はＩｂのＲａ１）とヘテロ環を形成する。このような化合物を、本願においてケモタイプＩ化合物とも称する。

【0175】

式Ｉの対応する実施形態のいくつかにおいては、Ａはアリール（例：フェニル）であい、且つＢはアリール（例：フェニル）又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態においては、Ｂがヘテロアリールのとき、ヘテロアリールは窒素含有ヘテロアリールであり、１、２又は３窒素原子を環内に含み得る。いくつかの実施形態においては、Ｂがヘテロアリールであり、ヘテロアリールはピリジンである。

【0176】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、ケモタイプＩの化合物について、化合物は集合的に式ＩＩＩで表される。

【0177】

【化16】

（式中、
－Ｖ－Ｚ（側鎖部分）は、任意の対応する実施形態またはそれらの任意の組み合わせについて本願に記載した通りであり、
ＤはＮ又はＣ－Ｒｂ３であり、
Ｒａ２～Ｒａ５、Ｒｂ１～Ｒｂ４、Ｖ及びＺは、任意の対応する実施形態またはそれらの任意の組み合わせについて、本願において式Ｉ、Ｉａ又はＩｂで定義し、記載した通りであり、
Ｒｃ１及びＲｃ２は、各々独立して、任意の対応する実施形態またはそれらの任意の組み合わせについて、本願においてＲａ１～Ｒａ５で定義した置換基である。）

【0178】

これら実施形態においては、Ｒｘ及びＲａ１は一緒に、環Ａに融合した窒素含有ヘテロアリールを形成する。

【0179】

式ＩＩＩについて本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｒｃ１及びＲｃ２は、各々独立して、水素、又はａ置換基（アルキル、ハロアルキル、及び／又はハロ）であり得る。例示的な実施形態において、Ｒｃ１は水素であり、且つＲｃ２はアルキル、好ましくは長さが炭素原子数１～４の低級アルキル、例えば、メチル、又はハロアルキル、例えば、トリハロアルキル（ＣＦ_３等）、又はハロ、例えば、フルオロ又はクロロである。

【0180】

式ＩＩＩ、ケモタイプＩ、の例示的な化合物を図１に示した。

【0181】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及びＩＩ、並びにこれらの任意の組み合わせに係る、本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｗは－Ｓ－である。このような化合物は、本願において、ケモタイプＩＩ化合物とも称する。

【0182】

式Ｉの対応する実施形態のいくつかにおいては、Ａはアリール（例：フェニル）であり、且つＢはアリール（例：フェニル）又はヘテロアリール、例えば、本願に記載の窒素含有ヘテロアリール（例：ピリジン）である。

【0183】

ケモタイプＩＩの化合物について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、化合物は集合的に式ＩＶで表される。

【0184】

【化17】

（式中、
－Ｖ－Ｚ（側鎖部分）は、任意の対応する実施形態またはそれらの任意の組み合わせについて本願に記載した通りであり、
ＤはＮ又はＣ－Ｒｂ３であり、
Ｒａ１～Ｒａ５、Ｒｂ１～Ｒｂ４、Ｖ及びＺは、対応する実施形態又はそれらの組み合わせにいずれかにおいて、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂで定義した通りである。）

【0185】

例示的な実施形態において、Ｒａ１は、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂについて本願に記載したアルキル又はシクロアルキルである。

【0186】

式ＩＶ、ケモタイプＩＩの例示的な化合物を図２に示した。

【0187】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及びＩＩ、並びにこれらの任意の組み合わせに係る、本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｗは－ＣＲ_１（ＯＨ）－であり、且つＲ_１は本願で定義した通りである。このような化合物を本願においてケモタイプＩＩＩ化合物とも称する。

【0188】

式Ｉの対応する実施形態のいくつかにおいては、Ａはアリール（例：フェニル）であり、且つＢはアリール（例：フェニル）又はヘテロアリール、例えば、本願に記載の窒素含有ヘテロアリール（例：ピリジン）である。

【0189】

ケモタイプＩＩＩの化合物について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、化合物は集合的に式Ｖで表される。

【0190】

【化18】

（式中、
－Ｖ－Ｚ（側鎖部分）は、任意の対応する実施形態またはそれらの任意の組み合わせについて本願に記載した通りであり、
ＤはＮ又はＣ－Ｒｂ３であり、
Ｒａ１～Ｒａ５、Ｒｂ１～Ｒｂ４、Ｖ及びＺは、対応する実施形態又はそれらの組み合わせにいずれかにおいて、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂで定義した通りである。）

【0191】

例示的な実施形態において、Ｒａ１は、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂ．について本願で定義した、アルキル又はシクロアルキルである。

【0192】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及びＩＩ、並びにこれらの任意の組み合わせに係る、本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、Ｗは－Ｃ（＝Ｏ）－である。このような化合物を、本願においてケモタイプＩＶ化合物とも称する。

【0193】

式Ｉの対応する実施形態のいくつかにおいては、Ａはアリール（例：フェニル）であり、且つＢはアリール（例：フェニル）又はヘテロアリール（例：ピリジン）である。

【0194】

ケモタイプＩＶの化合物について本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、化合物は集合的に式ＶＩで表される。

【0195】

【化19】

（式中、
－Ｖ－Ｚ（側鎖部分）は、任意の対応する実施形態またはそれらの任意の組み合わせについて本願に記載した通りであり、
ＤはＮ又はＣ－Ｒｂ３であり、
Ｒａ１～Ｒａ５、Ｒｂ１～Ｒｂ４、Ｖ及びＺは、本願において式Ｉ、Ｉａ又はＩｂで定義した通りである。）

【0196】

例示的な実施形態において、Ｒａ１は、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂについて記載したとおり、アルキル又はシクロアルキルである。

【0197】

式Ｖ及びＶＩ、ケモタイプＩＩＩ及びＩＶの例示的な化合物を図３のＡに示した。後述する実施例の項で説明し、図３のＢに示すように、ケモタイプＩＩＩ化合物を酵素的にケモタイプＩＶ化合物に変換すること、及びその逆も可能である。

【0198】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、新たに設計した化合物は、以下の特徴の１以上、又は２以上、又は３以上、そして好ましくは全てを発揮するものである。
本願の記載に従って決定したＬｏｇＤ値が、４超、５超又は４と７の範囲内である、
本願の記載に従って決定した、リガンド脂溶性効率（ＬＬＥ）が３超、又は５超である、
本願の記載に従って決定したＨＬＭ Ｃｌｉｎｔが１００μｌ／分／ｍｇ未満である、
動力学的溶解度が２０マイクロモル超、又は３０マイクロモル超である。

【0199】

本明細書に記載の実施形態のいずれか及びその任意の組み合わせに関して、化合物は塩、例えば、薬学的に許容し得る塩の形態とすることができる。

【0200】

本明細書で使用する「薬学的に許容し得る塩」という語句は、親化合物の荷電種とその対イオンを意味し、これは通常、親化合物の溶解特性の調整、及び／又は親化合物による生物へのいずれかの大きな刺激を低減するために使用されるが、投与化合物の生物学的活性や特性を無効にはしない。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容し得る塩は、例えば、反応混合物からの化合物の単離又は化合物の再結晶化の過程等、化合物の合成中に形成することもできる。

【0201】

本実施形態の幾つかの状況では、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容し得る塩は、必要に応じて、正に荷電した状態の（例えば、塩基性基がプロトン化している）化合物の少なくとも１種の塩基性基（例えば、複素環基中のアミン及び／又はアミド及び／又は窒素原子）と、薬学的に許容し得る塩を形成する、選択された酸由来の少なくとも１種の対イオンとの組み合わせを含む、酸付加塩とすることができる。

【0202】

従って、本明細書に記載の化合物の酸付加塩は、化合物の１種以上の塩基性基と１当量以上の酸との間で形成される複合体とすることができる。

【0203】

化合物中の荷電基と塩中の対イオンとの間の化学量論比に応じて、酸付加塩は、単付加塩又は重付加塩とすることができる。

【0204】

本明細書で使用される「単付加塩」という語句は、対イオンと荷電状態の化合物との化学量論比が１：１である塩を意味し、付加塩は、化合物の１モル当量当たり１モル当量の対イオンを含む。

【0205】

本明細書で使用される「重付加塩」という語句は、対イオンと荷電状態の化合物との化学量論比が１：１より大きく、例えば２：１、３：１、４：１やそれ以上である塩を意味し、付加塩は、化合物の１モル当量当たり２モル当量以上の対イオンを含む。

【0206】

薬学的に許容し得る塩の例として、アンモニウムカチオン又はグアニジニウムカチオンとその酸付加塩が挙げられるが、これに限定されない。

【0207】

酸付加塩は様々な有機酸や無機酸を含むことができ、例えば、塩酸付加塩をもたらす塩酸、臭化水素酸付加塩をもたらす臭化水素酸、酢酸付加塩をもたらす酢酸、アスコルビン酸付加塩をもたらすアスコルビン酸、ベシル酸塩付加塩をもたらすベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸付加塩をもたらすカンファースルホン酸、クエン酸付加塩をもたらすクエン酸、マレイン酸付加塩をもたらすマレイン酸、リンゴ酸付加塩をもたらすリンゴ酸、メタンスルホン酸（メシレート）付加塩をもたらすメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸付加塩をもたらすナフタレンスルホン酸、シュウ酸付加塩をもたらすシュウ酸、リン酸付加塩をもたらすリン酸、ｐ－トルエンスルホン酸付加塩をもたらすトルエンスルホン酸、コハク酸付加塩をもたらすコハク酸、硫酸付加塩をもたらす硫酸、酒石酸付加塩をもたらす酒石酸、及びトリフルオロ酢酸付加塩をもたらすトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。これらの酸付加塩の各々は、これらの用語が本明細書で定義されている通り、単付加塩又は重付加塩とすることができる。

【0208】

本実施形態は更に、本明細書に記載の化合物の任意の鏡像異性体、ジアステレオマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物及び／又は薬学的に許容し得る塩を包含する。

【0209】

本明細書で使用される「鏡像異性体」という用語は、互いの完全な反転／反射（鏡像）によってのみ、その対応物に重ねることができる化合物の立体異性体を意味する。鏡像異性体には「利き手」があると言われており、右利きと左利きのように互いに言及される。鏡像異性体は、全ての生物系等、それ自体が利き手を有する環境に存在する場合を除いて、同一の化学的及び物理的特性を有する。本実施形態の状況では、化合物が１種以上のキラル中心を示し、その各々がＲ配置又はＳ配置及び任意の組み合わせを示すことがあり、本発明の幾つかの実施形態に係る化合物は、Ｒ配置又はＳ配置を示す任意のキラル中心を有することがある。

【0210】

本明細書で使用される「ジアステレオマー」という用語は、互いにエナンチオマーではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーが生じるのは、化合物の２種以上の立体異性体が等価な（関連する）立体中心の１種以上（全てではない）で異なる配置を持っているが、互いに鏡像ではない場合である。２種のジアステレオマーが１種の立体中心のみで互いに異なっている場合、それらはエピマーである。各立体中心（キラル中心）によって２種の異なる立体配置が生じるため、２種の異なる立体異性体が生じる。本発明の状況では、本発明の実施形態は、任意の立体配置の組み合わせで生じる複数のキラル中心を有する化合物、即ち、任意のジアステレオマーを包含する。

【0211】

「プロドラッグ」という用語は、インビボで活性化合物（活性親薬物）に変換する薬剤を意味する。プロドラッグは通常、親薬物の投与を容易にするのに有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生体利用可能となるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、医薬組成物中の親薬物と比較して溶解性が改善されていることもある。プロドラッグを使用してインビボでの活性化合物の持続放出を得ることも多い。本願の実施形態のいくつかによる化合物の例示的なプロドラッグには、（例：側鎖の）ヒドロキシ基のエステルが含まれ、カルボン酸エステル、リン酸エステル等が挙げられる。

【0212】

「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明の化合物）と溶媒によって形成されており、これによって溶媒が溶質の生物活性を妨げることのない、可変化学量論（例えば、ジ、トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ等）の複合体を意味する。適切な溶媒としては、例えば、エタノール、酢酸等が挙げられる。

【0213】

「水和物」という用語は、溶媒が水である、上で定義されたような溶媒和物を意味する。

【0214】

医薬組成物：
本願に記載の任意の方法又は使用において、本実施形態の化合物は、そのままで、あるいは適切な担体または賦形剤と混合した医薬組成物として、利用され得る。

【0215】

本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、本明細書に記載の化合物と薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物が提供される。

【0216】

本願において、「医薬組成物」とは、本願に記載の１種または複数種の有効成分の、生理学的に適した担体および賦形剤等のその他の化学成分との製剤を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。

【0217】

「有効成分」という用語は、生物学的作用を担う化合物を意味する。

【0218】

以下、互換的に使用される「生理学的に許容される担体」と「薬学的に許容される担体」という成句は、生物に対して重大な刺激を引き起こさず、投与された化合物の生物学的活性および特性を抑制しない担体または希釈剤を意味する。このような成句にはアジュバントが含まれている。

【0219】

本願において用語「賦形剤」とは、有効成分の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加する不活性物質を指す。賦形剤の非限定的な例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖およびデンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられる。

【0220】

本発明のいくつかの実施形態の医薬組成物は、当技術分野で周知のプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、すりつぶし、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。

【0221】

したがって、本発明のいくつかの実施形態に従って使用するための医薬組成物は、賦形剤および補助剤を含む１種または複数の生理学的に許容される担体を使用して従来方法で製剤化することができる。当該担体は、有効成分の薬学的に許容される製剤への加工を容易にする。適切な製剤は、選択された投与経路に応じて変わる。

【0222】

薬物の製剤化および投与の技術は、参照により本願に組み込まれる、“Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co., Easton, PA、最新版に見い出すことができる。

【0223】

適した投与経路として、例えば、経口、直腸、経粘膜、特に経鼻、腸管または筋肉内、皮下および髄様内注射を含む非経口送達、ならびにくも膜下腔内、直接脳室内、心臓内（例えば、右または左心室腔へ、総頸動脈へ）、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼球内注射を挙げることができる。

【0224】

あるいは、全身よりも局所で、例えば、患者の組織領域への医薬組成物の注射によって、医薬組成物を投与してもよい。

【0225】

「組織」という用語は、一又は複数の機能を実施するように設計された細胞からなる、生物の部分を意味する。例としては、脳組織、網膜、皮膚組織、肝臓組織、膵臓組織、骨、軟骨、結合組織、血液組織、筋肉組織、心臓組織、脳組織、血管組織、腎組織、肺組織、生殖腺組織、造血組織が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0226】

本発明のいくつかの実施形態によると、本願に記載の化合物又は医薬組成物は局所的に投与される。

【0227】

局所投与用には、本願に詳細に記載するように、適切な担体を選択し、任意で他の材料を組成物に含めることができる。よって、組成物は、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、ローション剤および／または洗浄剤の形状であり得る。

【0228】

軟膏剤は、典型的には、植物油（例：シアバターおよび／またはカカオバター)またはワセリンまたはワセリン誘導体を主体とする半固体調製物である。他の担体またはベヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性で、安定で、非刺激性で、かつ非感作性である必要がある。

【0229】

ローション剤は、摩擦を与えずに皮膚表面に適用される調製物である。ローション剤は、典型的には、水基剤またはアルコール基剤の液体または半液体の調製物、例えば、水中油型エマルションである。ローション剤は、より流動性の高い組成物の適用が容易であることから（例：多くの場合、日焼け止め組成物において望ましいように）身体の広い領域を処置する場合に一般に好ましい。

【0230】

クリーム剤は、水中油型または油中水型のいずれかである、粘稠な液体または半固体のエマルションである。クリーム基剤は典型的には油相と、乳化剤と、水相とを含有する。油相は、「親油」相とも呼ばれ、任意でワセリンおよび／またはセチルアルコールもしくはステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールを含む。水相は任意で湿潤剤を含む。クリーム処方中の乳化剤は、任意で非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性の界面有効成分である。

【0231】

本願において、「エマルション」という用語は、2以上の異なる相（例：親水相と親油相）に液体を含む組成物を意味する。非液状物質（例：分散した固体および／または気泡)が任意で存在してもよい。

【0232】

本願および当業界で使用するように、「油中水型エマルション」とは、親油相中に分散した水相によって特徴づけられるエマルションである。

【0233】

本願および当業界で使用するように、「水中油型エマルション」とは、水相中に分散した親油相によって特徴づけられるエマルションである。

【0234】

ペースト剤は半固体の剤形であって、その基剤の性質によって、脂肪性ペースト剤と単相水性ゲルから作製されたペースト剤とに分けられる。脂肪性ペースト剤の基剤は、一般に、ワセリン、親水性ワセリン等である。単相水性ゲルから作製されたペースト剤は一般に、カルボキシメチルセルロース等を基剤として組み込んでいる。

【0235】

ゲル処方は、半固体の、懸濁液型の系である。単相ゲル剤は、典型的には水性である担体液全体にわたり実質的に均質に分布した有機巨大分子を含有するが、好ましくは、非水性溶媒と、所望により油とをさらに含有する。好ましい有機巨大分子、すなわちゲル化剤には、カルボマーポリマーのファミリー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の商標で市販されているものとして得られる、カルボキシポリアルキレンなどの架橋アクリル酸ポリマーが含まれる。当該態様における他の種類の好ましいポリマーは、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロースなどのセルロース系ポリマー、トラガントおよびキサンタンガムなどのガム、アルギン酸ナトリウム、ならびにゼラチンである。均質なゲルを調製するため、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤を添加してもよく、ゲル化剤を、粉砕、機械的混合もしくは撹拌、またはこれらの組合せによって分散してもよい。

【0236】

局所投与用に処方された組成物は、任意で、パッチ、スワッブ、綿球および／またはパッドに含まれてもよい。

【0237】

皮膚パッチなどは以下の成分の全てまたは一部を含んでもよい。投与される（例：本明細書に記載の）組成物、任意で使用前に取り除かれる、保存時にパッチを保護するライナー、種々の成分をまとめるおよび／またはパッチを皮膚に張り付けるための粘着剤、外部環境からパッチを保護するための裏剤、および／または皮膚への薬剤の放出を制御するメンブラン。

【0238】

本発明のいくつかの実施形態によると、本願に記載の化合物又は医薬組成物は、中枢及び／又は末梢神経系に化合物を送達するように投与される。

【0239】

中枢神経系（ＣＮＳ）への薬物送達のための従来アプローチとして、神経外科的戦略（例えば、大脳内注射または脳室内注入）、ＢＢＢの内因性輸送経路の１種を利用する薬剤の構築を目的とした分子操作（例えば、内皮細胞表面分子に対して親和性を有する輸送ペプチドと、自身ではＢＢＢを通過できない薬剤との組み合わせを含む、キメラ融合タンパク質の製造）、薬剤の脂溶性を増大するように設計する薬理学的戦略（例えば、脂質担体またはコレステロール担体への水溶性薬剤の結合）、および高浸透圧性の破壊によるＢＢＢの完全性の一過性の破壊（頚動脈へのマンニトール溶液の注入、またはアンジオテンシンペプチドなどの生物学的に活性な薬剤の使用によるもの）が挙げられる。しかし、これらの戦略の各々には、侵襲的外科的手順に関連する固有のリスク、内因性輸送系に固有の制限によって課せられるサイズの限界、ＣＮＳの外では活性であり得る担体モチーフを含むキメラ分子の全身投与と関連する潜在的に望ましくない生物学的副作用、およびＢＢＢが破壊された脳の領域内で生じうる脳損傷のリスクといった限界が存在し、これら限界故に、準最適な送達法となる。

【0240】

神経周囲への注射、あるいは点眼薬又は点耳薬による局所投与も、有効成分を中枢神経系へと送達するために想定されている。

【0241】

注射のために、医薬組成物の有効成分は、水溶液中で、好ましくは、ハンクス溶液、リンゲル液または生理学的塩バッファーなどの生理学的に適合するバッファー中で製剤化され得る。経粘膜投与のために、透過されるべきバリアに適切な浸透剤が製剤化において使用される。このような浸透剤は、一般に、当技術分野で公知である。

【0242】

経口投与のために、医薬組成物は、活性化合物を、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化され得る。このような担体は、患者による経口摂取のために、医薬組成物が、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤化することを可能にする。経口使用のための薬理学的製剤は、錠剤または糖衣錠コアを得るために、必要に応じて適した補助剤を添加した後に、固体賦形剤を使用して、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、混合物を顆粒に加工して作製され得る。適した賦形剤として、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等のセルロース製剤および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の生理学的に許容されるポリマー等の増量剤がある。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が添加され得る。

【0243】

糖衣錠コアは適したコーティングと共に提供される。この目的のために、任意選択で、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液および適した有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る濃縮糖溶液が使用され得る。同定のため、または活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに色素または顔料が添加され得る。

【0244】

経口的に使用され得る医薬組成物として、ゼラチンから製造されたプッシュフィットカプセル剤ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤から製造されたソフト密閉カプセル剤が挙げられる。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどの増量剤、デンプンなどの結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および任意選択で、安定化剤との混合物中に有効成分を含有し得る。ソフトカプセル剤中で、有効成分は、脂肪オイル、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適した液体中に溶解または懸濁され得る。さらに、安定化剤が添加され得る。経口投与用のすべての製剤は、選択された投与経路に適した投与量とすべきである。

【0245】

頬側投与のために、組成物は、従来法で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態をとり得る。

【0246】

鼻腔吸入による投与のために、本発明のいくつかの実施形態に従って使用するための有効成分は、適した噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素を用いて加圧パックまたは噴霧器からエアゾールスプレー製剤の形態で送達されることが好都合である。加圧エアロゾルの場合には、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。ディスペンサーにおいて使用するための、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適した粉末基剤の粉末混合物を含有する、例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジ剤が製剤化され得る。

【0247】

本願に記載の医薬組成物は、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、単位投与形で、例えば、アンプルまたは複数用量容器で、任意選択で、防腐剤の添加と共に提供され得る。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションであり得、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤等の製剤用薬剤を含有し得る。

【0248】

非経口投与のための医薬組成物は、水溶性形態の活性製剤の水溶液を含む。さらに、有効成分の懸濁液は、適当な油性または水性ベースの注射懸濁液として調製され得る。適した親油性溶媒または媒体として、ゴマ油などの脂肪オイルまたはオレイン酸エチル、トリグリセリドまたはリポソームなどの合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射用懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を増大する作用物質を含有し得る。任意選択で、懸濁液はまた、適した安定化剤または高度に濃縮された溶液の製剤を可能にするために有効成分の溶解度を増大する薬剤を含有し得る。

【0249】

あるいは、有効成分は、使用前に、適した媒体、例えば、滅菌パイロジェンフリー水ベースの溶液を用いて構成するための粉末形態であり得る。

【0250】

本発明のいくつかの実施形態の医薬組成物はまた、例えば、ココアバターまたはその他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を使用して坐剤または保留浣腸などの直腸組成物に製剤化され得る。

【0251】

本発明のいくつかの実施形態に関連して使用するのに適した医薬組成物として、有効成分が、意図される目的を達成するのに有効な量で含有される組成物が挙げられる。より具体的には、治療上有効な量とは、治療されている対象の、本願に記載の病態に伴う症状を防ぐ、軽減するもしくは寛解させる、またはその生存を延長するのに有効な有効成分（本願に記載の化合物）の量を意味する。

【0252】

治療上有効な量の決定は、特に、本願において提供される詳細な開示内容を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。

【0253】

本発明の方法において使用される任意の製剤について、治療上有効な量または用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび細胞培養アッセイから最初に推定され得る。例えば、用量は、所望の濃度または力価を達成するように動物モデルにおいて製剤化され得る。このような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。

【0254】

本願に記載の有効成分の毒性および治療効力は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、細胞培養物で、または実験動物で、標準医薬手順によって決定され得る。これらのｉｎ ｖｉｔｒｏおよび細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用するための投与量の範囲を決定するために使用され得る。投与量は、使用される投与形態および利用される投与経路に応じて変わり得る。正確な処方、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択され得る（例えば、“The Pharmacological Basis of Therapeutics“, Ch. 1 p.1内のFingl et al. (1975)を参照）。

【0255】

投与量および投与間隔は、生物学的効果を誘導または抑制するのに十分な有効成分の組織（例：血漿）レベル（最小有効濃度、ＭＥＣ）を提供するように、個別に調整することができる。ＭＥＣは、各製剤によって変化するが、ｉｎ ｖｉｔｒｏデータに基づいて推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は、個々の特徴および投与経路に応じて変化する。該当組織（例：血漿及び／又は脳）内の濃度を調べるために、検出アッセイが使用され得る。

【0256】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、化合物の有効量は１００μＭ未満である。いくつかの実施形態においては、有効量は１０μＭ未満である。いくつかの実施形態においては、有効量は５μＭ未満である。いくつかの実施形態においては、有効量は１μＭ未満である。いくつかの実施形態においては、有効量は０．５μＭ未満である。いくつかの実施形態においては、有効量は０．１μＭ未満である。

【0257】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、化合物の有効量は、１ｐＭ～１ｍＭ、又は１ｐＭ～１００μＭ、又は１００ｐＭ～１００μＭ、又は１００ｐＭ～１０μＭ、又は１００ｐＭ～１μＭ、又は１００ｐＭ～５００ｎＭ、又は１００ｐＭ～１００ｎＭの範囲内であり、これらの中間値および副範囲も含まれる。

【0258】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、有効量は、ＴＲＰＶ１及び／又はＫｖ７．２／３に対する化合物のＩＣ５０の少なくとも１００％である。いくつかの実施形態においては、有効量は、ＴＲＰＶ１及び／又はＫｖ７．２／３に対する化合物のＩＣ５０の少なくとも２００％である。いくつかの実施形態においては、有効量は、ＴＲＰＶ１及び／又はＫｖ７．２／３に対する化合物のＩＣ５０の少なくとも３００％である。いくつかの実施形態においては、有効量は、ＴＲＰＶ１及び／又はＫｖ７．２／３に対する化合物のＩＣ５０の少なくとも５００％である。いくつかの実施形態においては、有効量は、ＴＲＰＶ１及び／又はＫｖ７．２／３に対する化合物のＩＣ５０の少なくとも１０００％である。

【0259】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、本願に記載の化合物の有効量はｎＭ範囲（例：０．００１～１，０００ｎＭ、又は０．００１ｎＭ～１００ｎＭ）である。

【0260】

本願に記載の任意の実施形態のいくつかにおいては、本願に記載の化合物の有効量は、ｈＥＲＧ阻害を生じる量と比べて少なくとも１０％低い、あるいは少なくとも２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％低い、あるいは更に低い。

【0261】

本発明の幾つかの実施形態では、治療効果を得るために必要な投与する組成物の量（例えば、本願に記載の化合物の投与量又は治療有効量）は、同様の治療効果を示すことが知られている前述の化合物の量よりも少なくとも２０％、又は少なくとも３０％少ない。

【0262】

治療されるべき状態の重症度および応答性に応じて、投与量は、数日から数週間持続する治療の過程で、または治癒が達成されるもしくは疾患状態の消失が達成されるまでに、単回または複数回投与のものであり得る。

【0263】

投与する組成物の量は、当然ながら、治療される対象、苦痛の重症度、投与方式、担当医師の判断などに依存するものである。

【0264】

本発明のいくつかの実施形態の組成物は、必要に応じて、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）により承認されたキット等のパックまたはディスペンサーデバイスに入れて提供してもよく、このようなパックまたはデバイスは、有効成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有してもよい。パックは、例えば、金属箔またはプラスチック箔を含むブリスターパックなどでもよい。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための説明書が添付されていてもよい。パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形態で容器に付随する通知が添付されていてもよく、この通知は、組成物の形態がヒトまたは動物への投与用として当該機関により承認されていることを反映するものである。このような通知は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局により承認されたラベルの形態であってもよいし、または承認された製品の差し込み物の形態であってもよい。また、本発明の製剤を含み、適合可能な医薬用担体中に製剤化された組成物を調製し、適切な容器中に入れて、上記で詳述したように、表示した病態の治療または診断用であることを標識してもよい。

【0265】

本願において使用する「対象」という用語は、哺乳動物、好ましくは任意の年齢または性別のヒトを含む。特定の実施形態によると、「対象」という用語は、病理を発症するリスクのある個体を含む。

【0266】

本願に記載の化合物または医薬組成物は単独で、または当業界で病状（例：神経因性疼痛）の改善、及び／又は本願に記載のカリウムチャネルの活性化、及び／又はＴＲＰＶ１活性の阻害が当業界において広く知られる他の有効成分と組み合わせて提供され得る。

【0267】

いくつかの実施形態において、本願に記載の化合物または医薬組成物は、本願に記載のカリウムチャネル（例：Ｋｖ７．２／３）の活性化剤と、共製剤として、又は別個の製剤として、一緒に投与してもよい。

【0268】

医薬組成物は、更なる医薬活性剤又は不活性剤（例えば、抗菌剤、抗酸化剤、緩衝剤、増量剤、界面活性剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、化学療法剤及び抗ヒスタミン剤が挙げられるが、これらに限定されない）及び／又は本明細書に記載の病態、疾患又は障害の治療に使用可能な更なる剤を更に含むことができる。

【0269】

使用：
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、電圧依存性カリウムチャネルの活性を調節するのに使用される、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物が提供される。

【0270】

本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、電圧依存性カリウムチャネルの活性を調節する方法であって、カリウムチャネルを本明細書に記載の化合物又は医薬組成物と接触させることを含む方法が提供される。この接触は、インビトロでは、例えば、チャネルを発現する細胞、組織又は器官を化合物又は組成物と接触させて行うことができ、インビボでは、治療有効量の化合物又は組成物を、それを必要とする対象に投与して行うことができる。

【0271】

幾つかの実施形態では、カリウムチャネルはＫｖ７．２／７．３（本願において代替的にＫｖ７．２／３とも称する）である。

【0272】

幾つかの実施形態では、調節はカリウムチャネルを開くことを含む。

【0273】

本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、ＴＲＰＶ１チャネルの活性を調節するのに使用される、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物が提供される。

【0274】

本発明の幾つかの実施形態の態様によれば、ＴＲＰＶ１チャネルの活性を調節する方法であって、ＴＲＰＶ１チャネルを本明細書に記載の化合物又は医薬組成物と接触させることを含む方法が提供される。この接触は、インビトロでは、例えば、チャネルを発現する細胞、組織又は器官を化合物又は組成物と接触させて行うことができ、インビボでは、治療有効量の化合物又は組成物を、それを必要とする対象に投与して行うことができる。

【0275】

幾つかの実施形態では、調節は、ＴＲＰＶ１チャネルの活性を阻害する（チャネルを遮断する）ことを含む。

【0276】

本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、本明細書で各実施形態のいずれかに記載の電圧依存性カリウムチャネル及びＴＲＰＶ１チャネルの両方の活性の調節に使用するための、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物が提供される。

【0277】

本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、電圧依存性カリウムチャネル及びＴＲＰＶ１チャネルの活性を調節する方法であって、これらのチャネルを本明細書に記載の化合物又は医薬組成物と接触させることを含む方法が提供される。この接触は、インビトロでは、例えば、これらのチャネルを発現する細胞、組織又は器官を化合物又は組成物と接触させて行うことができ、インビボでは、治療有効量の化合物又は組成物を、それを必要とする対象に投与して行うことができる。

【0278】

本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、電圧依存性カリウムチャネル及び／又はＴＲＰＶ１チャネルの活性に関連する病態の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物が提供される。

【0279】

本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、電圧依存性カリウムチャネルとＴＲＰＶ１チャネルの活性に関連する病態の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物が提供される。

【0280】

本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、電圧依存性カリウムチャネル及び／又はＴＲＰＶ１チャネルの活性に関連する病態の治療を必要とする対象について、その病態を治療するための方法であって、本明細書で各実施形態のいずれか及びその任意の組み合わせに記載の化合物又は医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む方法が提供される。

【0281】

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、病態は、本明細書に記載のように、電圧依存性カリウムチャネル及びＴＲＰＶ１チャネルの一方、好ましくはその両方の活性を調節することが有益となるようなものである。

【0282】

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、病態は、本願に記載のように、電圧依存性カリウムチャネルを開き、ＴＲＰＶ１チャネルの活性を阻害（例：遮断）することが有益となるようなものである。

【0283】

病態の一例は神経障害性疼痛である。

【0284】

本明細書に記載のＴＲＰＶ１チャネル機能及び／又は電圧依存性カリウムチャネルに関連する他の任意の病態（病状、状態、疾患及び／又は障害）が企図される。

【0285】

本願に記載のＴＲＰＶ１阻害剤（例：遮断薬）（一般式Ｉを有する化合物）によって有益に治療可能な病態の例としては、てんかん、神経原性疼痛等の疼痛関連病態、神経障害性疼痛、異痛症、炎症に関連する疼痛、及び膵炎に関連する疼痛、双極性障害、気分障害、精神病性障害、統合失調症、不安、耳鳴り及び運動ニューロン疾患、膀胱過活動、尿失禁、持続性内臓過敏症、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＤ）、慢性咳嗽、及び癌（例えば、扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0286】

カリウムチャネル機能の欠陥に関連する多くの病状、病態及び障害が存在する。他のカリウムチャネル開口化合物と同様に、本明細書に記載の化合物は、カリウムチャネル機能の欠陥に関連する病状、病態、疾患及び障害の治療の枠組み内で使用して、人間を含む動物の病態と病状の作用を処理、改善、予防、阻害又は制限するためのものである。

【0287】

本明細書に記載のカリウムチャネル開口薬によって有益に治療可能な病態の例としては、中枢又は末梢神経系障害、例えば、虚血性脳卒中、片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙攣、気分障害、脳腫瘍、精神病性障害、統合失調症、そう痒症、ミオキミア、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、発作、てんかん、耳鳴り、聴覚及び視力喪失、不安及び運動ニューロン疾患が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物は、神経保護剤として（例えば、脳卒中等を防止するのに）更に有益に使用することができる。本明細書に記載の化合物は、胃食道逆流障害や胃腸運動機能障害等の疾患状態の治療にも有用である。

【0288】

本明細書に開示の化合物は、皮質及び／又は末梢ニューロン活性の抑制が有益である様々な病態、例えば、てんかん、虚血性脳卒中、片頭痛、運動失調、ミオキミア、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙攣、気分障害、精神病性障害、統合失調症、脳腫瘍、聴覚及び視力喪失、不安、耳鳴り及び運動ニューロン疾患を治療するための強力な候補として使用することもできる。

【0289】

本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、本明細書に記載の化合物又は組成物は、皮質及び／又は末梢ニューロン活性を抑制するのに使用する、及び／又は、本明細書に記載のように、対象において皮質及び／又は末梢ニューロン活性の抑制が有益である病態を治療するのに使用するものである。

【0290】

本願に開示する化合物は、ニューロンの過興奮に関連する病状の治療に特に有用である。

【0291】

本発明のいくつかの実施形態の一様相においては、本願に記載の化合物又は組成物は、治療を必要とする対象における、過興奮に関連する病状の治療用である。

【0292】

本発明のいくつかの実施形態の一様相においては、本願に記載の化合物又は組成物は、治療を必要とする対象における、過興奮に関連する病状の治療のための医薬の生製造用である。

【0293】

本発明のいくつかの実施形態の一様相においては、治療を必要とする対象における、過興奮に関連する病状の治療方法が提供され、治療は、本願の対応する実施形態に記載の化合物又は組成物を、任意の組み合わせで、有効量を対象に投与することで実施される。

【0294】

ニューロンの過興奮に関連する病状としては、てんかん、神経変性疾患、神経発達障害、脳卒中、網膜変性疾患、耳鳴り、脊髄損傷、外傷性脳損傷、（雑音過剰曝露や耳毒性による）聴力損失、神経因性疼痛、注意欠陥／多動性障害、自閉症、中枢性疼痛症候群、神経変性疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、統合失調症、ラスムッセン脳炎、ハンチントン病、アルコール依存症またはアルコール離脱症、ベンゾジアゼピン離脱過速、新生児痙攣、発作性運動失調症、筋痙攣、脳虚血、脳性麻痺、窒息、無酸素症、心臓手術の長期化、低血糖症、エイズ関連認知症、及び不安障害が挙げられるが、これらに限定されない。

【0295】

本明細書で使用する「約」は、±１０％または±５％を指す。

【0296】

用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」およびその活用形は、「限定されるものではないが、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」を意味する。

【0297】

「からなる」という用語は、「含み、限定される」ことを意味する。

【0298】

「から実質的になる」という用語は、組成物、方法または構造が追加の成分、工程および／または部分を含み得ることを意味する。但しこれは、追加の成分、工程および／または部分が、請求項に記載の組成物、方法または構造の基本的かつ新規な特性を実質的に変更しない場合に限られる。

【0299】

本明細書において、単数形を表す「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を示さない限り、複数をも対象とする。例えば、「化合物（a compound）」または「少なくとも１種の化合物」には、複数の化合物が含まれ、それらの混合物をも含み得る。

【0300】

本願全体を通して、本発明のさまざまな実施形態は、範囲形式にて示され得る。範囲形式での記載は、単に利便性および簡潔さのためであり、本発明の範囲の柔軟性を欠く制限ではないことを理解されたい。したがって、範囲の記載は、可能な下位の範囲の全部、およびその範囲内の個々の数値を特異的に開示していると考えるべきである。例えば、１～６といった範囲の記載は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６等の部分範囲のみならず、その範囲内の個々の数値、例えば１、２、３、４、５および６も具体的に開示するものとする。これは、範囲の大きさに関わらず適用される。

【0301】

本明細書において数値範囲を示す場合、それは常に示す範囲内の任意の引用数（分数または整数）を含むことを意図する。第１の指示数と第２の指示数「との間の範囲」という表現と、第１の指示数「から」第２の指示数「までの範囲」という表現は、本明細書で代替可能に使用され、第１の指示数および第２の指示数と、それらの間の分数および整数の全部を含むことを意図する。

【0302】

本明細書で使用する「方法」という用語は、所定の課題を達成するための様式、手段、技術および手順を意味し、化学、薬理学、生物学、生化学および医療の各分野の従事者に既知のもの、または既知の様式、手段、技術および手順から従事者が容易に開発できるものが含まれるが、これらに限定されない。

【0303】

異常な活性、疾病または病態と関連して本明細書で使用する「治療する」という用語は、病態の進行の抑止、実質的な阻害、遅延または逆転、病態の臨床的または審美的な症状の実質的な寛解、あるいは病態の臨床的または審美的な症状の悪化の実質的な予防を含む。

【0304】

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖基及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を意味する。アルキル基は１～２０個の炭素原子を有することが好ましい。本明細書に記載の数値範囲が、例えば「１～２０」の場合、これは基（この場合はアルキル基）が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、最大２０個の炭素原子を含むことを意味する。１～１０個の炭素原子を有する中程度のアルキルであることがより好ましい。１～４個の炭素原子を有する低級アルキルであることが最も好ましい。アルキル基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、例えば、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロ、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、アミノ又はＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、スルホニル、トリハロメチルスルホニル及び複合５員又は６員ヘテロ脂環）とすることができる。

【0305】

「ハロアルキル」基とは、本明細書で定義のアルキルが、本明細書で定義の１個以上のハロ置換基で置換されたものを表す。幾つかの実施形態では、ハロアルキルは、２個以上又は３個以上のハロ置換基で置換されたアルキルである。幾つかの実施形態では、ハロ置換基の各々はフルオロである。幾つかの実施形態では、ハロアルキルは－ＣＦ_３又は－ＣＦ_２Ｈである。

【0306】

「シクロアルキル」基とは、環の１個以上が完全共役π電子系（脂環）を有しない、全炭素単環式又は縮合環（即ち、隣接する炭素原子の対を共有する環）基を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン及びアダマンタンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、ニトロ、アミノ及び本願に記載のＮＲ’Ｒ’’とすることができる。

【0307】

「アルケニル」基とは、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素－炭素二重結合で構成されるアルキル基を意味する。

【0308】

「アルキニル」基とは、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素－炭素三重結合で構成されるアルキル基を意味する。

【0309】

幾つかの実施形態では、アルキル置換基が示される場合、それは本明細書で定義のアルキニル又はアルキニルで置換することができる。

【0310】

「アリール」基とは、完全共役π電子系を有する全炭素単環式又は縮合環多環式（即ち、隣接する炭素原子の対を共有する環）基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフタレニル及びアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、例えば、ハロ、トリハロメチル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオカルボニル、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、スルフィニル、スルホニル、アミノ及び本願で定義したＮＲ’Ｒ’’とすることができる。

【0311】

「ヘテロアリール」基とは、例えば、窒素、酸素及び硫黄等の１個以上の原子を環内に有し、更に完全共役π電子系を有する単環式又は縮合環（即ち、隣接する原子の対を共有する環）基を意味する。ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン及びプリンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、例えば、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオカルボニル、スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、アミノ又は本願で定義したＮＲ’Ｒ’’とすることができる。

【0312】

本願全体を通じて、例えば、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶにおいて、ピリジンがヘテロアリールＢ環として記載されるとき、他の窒素含有ヘテロアリールも想定されることに着目されたい。

【0313】

「ヘテロアリサイクリック」基とは、窒素、酸素及び硫黄等の１個以上の原子を環内に有する単環式又は縮合環基を意味する。環は１個以上の二重結合を有することもできる。しかし、環は完全共役π電子系を有していない。ヘテロアリサイクリック基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、スルフィニル、スルホニル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、アミノ及び本願で定義したＮＲ’Ｒ’’とすることができる。

【0314】

本明細書で使用される「環状基」とは、アリサイクリック基（シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリサイクリックを表す。

【0315】

「ヒドロキシ」基とは－ＯＨ基を意味する。

【0316】

「アジド」基とは－Ｎ＝Ｎ基を意味する。

【0317】

「アルコキシ」基とは、本明細書で定義の－Ｏ－アルキル基と－Ｏ－シクロアルキル基の両方を意味する。

【0318】

「ハロアルコキシ」基は、アルキルが本明細書に記載のハロアルキルであるＯ－アルキル基を表す。

【0319】

「アリールオキシ」基とは、本明細書で定義の－Ｏ－アリール基と－Ｏ－ヘテロアリール基の両方を意味する。

【0320】

「チオヒドロキシ」又は「チオール」基とは－ＳＨ基を意味する。

【0321】

「チオアルコキシ」基とは、本明細書で定義の－Ｓ－アルキル基と－Ｓ－シクロアルキル基の両方を意味する。

【0322】

「チオアリールオキシ」基とは、本明細書で定義の－Ｓ－アリール基と－Ｓ－ヘテロアリール基の両方を意味する。

【0323】

「カルボニル」基とは、Ｒ’が水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素によって結合）又は本明細書に定義のヘテロアリサイクリック（環炭素によって結合）である－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’基を意味する。

【0324】

「アルデヒド」基とは、Ｒ’が水素であるカルボニル基を意味する。

【0325】

「チオカルボニル」基とは、Ｒ’が本明細書で定義の通りである－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒ’基を意味する。

【0326】

「カルボキシレート」という用語は、Ｃ－カルボキシレートとＯ－カルボキシレートを包含する。

【0327】

「Ｃ－カルボキシ」基とは、Ｒ’が本明細書で定義の通りである－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ’基を意味する。

【0328】

「Ｏ－カルボキシ」基とは、Ｒ’が本明細書で定義の通りであるＲ’Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－基を意味する。

【0329】

「カルボン酸」基とは、Ｒ’が水素であるＣ－カルボキシル基を意味する。

【0330】

「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

【0331】

「トリハロメチル」基とは、Ｘが本明細書で定義のハロ基である－ＣＸ_３基を意味する。

【0332】

「トリハロメタンスルホニル」基とは、Ｘが本明細書で定義のハロ基であるＸ_３ＣＳ（＝Ｏ）２－基を意味する。

【0333】

「スルフィニル」基とは、Ｒ’が本明細書で定義の通りである－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ’基を意味する。

【0334】

「スルホニル」基とは、Ｒ’が本明細書で定義の通りである－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ’基を意味する。

【0335】

「スルホニルアミド」という用語は、Ｓ－スルホニルアミドとＮ－スルホニルアミドを包含する。

【0336】

「Ｓ－スルホンアミド」基とは、Ｒ’が本明細書で定義の通りであり、Ｒ’’がＲ’について定義された通りである－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ’Ｒ’’基を意味する。

【0337】

「Ｎ－スルホンアミド」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りであるＲ’Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ’’基を意味する。

【0338】

「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Ｒ’とＸが本明細書で定義の通りであるＸ_３ＣＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ’－基を意味する。

【0339】

「カルバメート」という用語は、Ｏ－カルバミルとＮ－カルバミルを包含する。

【0340】

「Ｏ－カルバミル」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りである－ＯＣ（＝Ｏ）－ＮＲ’Ｒ’’基を意味する。

【0341】

「Ｎ－カルバミル」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りであるＲ’ＯＣ（＝Ｏ）－ＮＲ’’－基を意味する。

【0342】

「チオカルバメート」という用語は、Ｏ－チオカルバミルとＮ－チオカルバミルを包含する。

【0343】

「Ｏ－チオカルバミル」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りである－ＯＣ（＝Ｓ）－ＮＲ’Ｒ’’基を意味する。

【0344】

「Ｎ－チオカルバミル」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りであるＲ’’ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ’－基を意味する。

【0345】

「アミノ」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りである－ＮＲ’Ｒ’’基を意味する。

【0346】

「アルキルアミノ」基とは、Ｒ’とＲ’’の一方がアルキル（モノアルキルアミン）又はＲ’とＲ’’の両方が各々独立してアルキル（ジアルキルアミン）であるアミン基を意味する。

【0347】

「アミド」という用語はＣ－アミドとＮ－アミドを包含する。

【0348】

「Ｃ－アミド」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りである－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ’Ｒ’’基を意味する。

【0349】

「Ｎ－アミド」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りであるＲ’Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ’’基を意味する。

【0350】

「四級アンモニウム」基とは、Ｒ’とＲ’’が独立してアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである－ＮＨＲ’Ｒ’’^＋基を意味する。

【0351】

「ウレイド」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りであり、Ｒ’’’がＲ’又はＲ’’として定義された通りである－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ’’Ｒ’’’基を意味する。

【0352】

「グアニジノ」基とは、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’が本明細書で定義の通りである－Ｒ’ＮＣ（＝Ｎ）－ＮＲ’’Ｒ’’’基を意味する。

【0353】

「グアニル」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りであるＲ’Ｒ’’ＮＣ（＝Ｎ）－基を意味する。

【0354】

「ニトロ」基とは－ＮＯ_２基を意味する。

【0355】

「シアノ」基とは－Ｃ≡Ｎ基を意味する。

【0356】

「シリル」基とは、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’が本明細書で定義の通りである－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’を意味する。

【0357】

本願で使用するように、「アルキレングリコール」という用語は、－Ｏ－［（ＣＲ’Ｒ’’）ｚ－Ｏ］ｙ－Ｒ’’’末端基又は－Ｏ－［（ＣＲ’Ｒ’’）ｚ－Ｏ］ｙ－連結基を表し、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は本願の定義の通りであり、ｚは１～１０、好ましくは２～６、より好ましくは２又は３の整数であり、ｙは１以上の整数である。好ましくはＲ’及びＲ’’は共に水素である。ｚが２であり、ｙが１であるとき、この基はエチレングリコールである。ｚが３であり、ｙが１であるとき、この基はプロピレングリコールである。ｙが２～４であるとき、本願においてアルキレングリコールをオリゴ（アルキレングリコール）と称する。

【0358】

本明細書及び当技術分野で使用される「脱離基」は、化学反応中に有機分子から容易に脱離する不安定な原子、基又は化学部分を表すが、脱離は通常、脱離原子、基又はその部分の相対的安定性によって促進される。通常、強酸の共役塩基である任意の基が脱離基として作用することができる。本実施形態の幾つかに係る適切な脱離基の代表的な例としては、トリクロロアセトイミデート、アセテート、トシレート、トリフレート、スルホネート、アジド、ハライド（ハロ、好ましくはブロモ又はヨード）、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、シアネート、チオシアネート、ニトロ及びシアノが挙げられるが、これらに限定されない。

【0359】

明確さのために別個の実施形態に関連して記載した本発明の所定の特徴はまた、１つの実施形態において、これら特徴を組み合わせて提供され得ることを理解されたい。逆に、簡潔さのために１つの実施形態に関連して記載した本発明の複数の特徴はまた、別々に、または任意の好適な部分的な組み合わせ、または適当な他の記載された実施形態に対しても提供され得る。さまざまな実施形態に関連して記載される所定の特徴は、その要素なしでは特定の実施形態が動作不能でない限り、その実施形態の必須要件であると捉えてはならない。

【0360】

上述したように、本明細書に記載され、特許請求の範囲に請求される本発明のさまざまな実施形態および態様は、以下の実施例によって実験的に支持されるものである。

【実施例】

【0361】

ここで、上記の記載と共に本発明を限定することなく説明する以下の実施例に参照する。

【0362】

材料及び実験方法
溶解性試験：
正確な用量反応及び再現性を確保するために、各ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの前に溶解性の測定を実施した。まとめると、各化合物を６０ｍＭのＤＭＳＯに溶解し、吸光度スペクトルとλｍａｘの決定を用いて１．５～２００μＭの範囲の検量線を作成した。検量線は後述する全てのアッセイにおいて、検量線はリードアウトとして機能した。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ関連アッセイの適当なバッファー（即ち、ＨＨＢＳバッファー）内の、０．２％のＤＭＳＯによる標的濃度１２０μＭを調製するために６０ｍＭのストック溶液を使用した。可溶化化合物を１０分間ボルテックスにかけ、次に５０００ＲＰＭで１５分間の遠心分離に付し、２００～４００ｎｍのスペクトル解析のために上清を回収した。

【0363】

オン・ターゲット・アッセイ：
ハイコンテントスクリーニング（ＨＣＳ）の手法でｈＫｖ７．２／３のリードアウト及びｈＴＲＰＶ１のリードアウトを可能にする２種のキットを使用した。イオンチャネル電流の調節を直接記録する選択された化合物のリードアウトを検証するため、我々の化合物の神経興奮に対する阻害能を研究するため、及びＴＲＰＶ１のｐＨゲーテイングの調整を研究するために、電気生理学を使用した。

【0364】

Ｋｖ７．２／７．３：
細胞培養： ヒトＫｖ７．２／３チャネルを恒常的に発現するチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系細胞（スイス国、Ｂ’ＳＹＳ ＧｍｂＨ）を、１０％の胎仔ウシ血清（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）及び１％のペニシリン－ストレプトマイシン（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）を添加したＦ－１２栄養混合物（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）中、加湿下の５％ ＣＯ_２インキュベータ内、３７℃で培養した。ヒトＫｖ７．２／７．３発現の安定性を維持するために、抗生物質選択を加えた（プロマイシン ５μｇ／ｍｌ）。

【0365】

ＦＬＩＰＲカリウムアッセイキットを用いたハイコンテントスクリーニング（ＨＣＳ）： ｈＫｖ７．２／７．３イオンチャネル標的に対する分子をスクリーニングするために、ＦＬＩＰＲカリウムアッセイキット（Ｒ８２２２ ＦＬＩＰＲ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ Ｋｉｔｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）をＣＨＯ／ｈＫｖ７．２／３細胞系と共に使用した。このアッセイは、カリウム（Ｋ＋）チャネルに対するタリウムイオン（Ｔｌ＋）の透過性を利用する。このアッセイにおいては、カリウムチャネルを介して実施されたＴｌ＋への結合の際に鮮やかな蛍光シグナルを発生させるために、Ｔｌ＋指示染料を使用する。Ｔｌ＋シグナルの強度は、開口状態のカリウムチャネルの数と比例する。よって、カリウムチャネル活性の機能的な表示を提供する。電位依存性カリウムチャネルを活性化させるために、細胞をＫ＋及びＴｌ＋の混合物で刺激して細胞膜を脱分極化した。アッセイにおける蛍光の増加は、カリウムチャネルを特異的に介したＴｌ＋の流入を表し、チャネルの活性化に用いた注入器と組み合わされた蛍光プレートリーダーを用いて、ｈＫｖ７．２／３活性の機能的なリードアウトを提供する。

【0366】

均一で一貫したスクリーニング条件を達成するための最適化プロセスに従い、以下のプロトコルを確立した。アッセイ実施の２４時間前に、細胞を、３８４ウェルで、黒壁、透明底のＧｒｅｉｎｅｒ ＃７８１０９１に、ウェル当たり５０００細胞の密度で植え付け、正常成長培地中で一晩培養した。実験日には、培地をＨＢＳＳ、ＨＥＰＥＳ、及び試験化合物／ベヒクル（０．２％のＤＭＳＯ）で置換した。染料溶液（製造業者に従って調製したもの）をプレートに加え、室温で１．５時間、光を遮った条件でインキュベートした。チャネルの活性化及びデータ補正のために、Ｔｅｃａｎ Ｓｐａｒｋリーダープレート注入器をＴｌ＋（１ｍＭのＴｌ_２ＳＯ_４）又はＴｌ＋とＫ＋（１ｍＭのＴｌ_２ＳＯ_４、５ｍＭのＫ_２ＳＯ_４）で準備した。化合物の効果を、ベヒクル対照及びＮＨ９１又はレチガビン陽性対照と比較した。ＥＣ５０値を計算するために、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄを用いて、データをシグモイド回帰にフィッテイングした。フィッテイングは、最小値を１、他の最大応答が明確に同定されない限り、最大応答を約３．６に制限した。

【0367】

Ｋｖ７．２／７．３の電気生理学：
細胞外（浴）溶液： 溶液は以下で構成されていた（単位はｍＭ）：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ４、ＣａＣｌ_２ １．８、ＭｇＣｌ_２ １．２、グルコース １１、ＨＥＰＥＳ ５．５。ｐＨはＮａＯＨで７．３に調節した。浸透圧はショ糖で３１０ｍＯｓｍに調節した。

【0368】

細胞内（ピペット）溶液：抵抗値が３～７ＭΩのホウケイ酸ガラス（米国、Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ）からピペットを引き、以下で構成された（単位はｍＭ）内部溶液で満たした：ＫＣｌ １３０、ＭｇＣｌ_２ １、Ｋ ＡＴＰ ５、ＥＧＴＡ ５、ＨＥＰＥＳ １０。ｐＨはＫＯＨで７．３に調節した。浸透圧はショ糖で２９０ｍＯｓｍに調節した。

【0369】

記録されている細胞の近傍への、２～３ｍｌ／分の一定流速による化合物の局所投与には、プログラム可能な、弁連結加圧潅流システムを使用した。ｐＣＬＡＭＰ１１ソフトウエアを備えたＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ ７００Ｂ増幅器（米国、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、直列抵抗を補正し、データを５ｋＨｚでサンプリングし、２．４ｋＨｚでローパスフィルタ化した。

【0370】

－４０ｍＶの膜電位（活動電位開始の閾値）における試験化合物のｈＫｖ７．２／３電流に対する効果を評価するために、－４０ｍＶのパルス・トレイン・プロトコルを実施した。膜電位を－９０ｍＶに維持し、次に－４０ｍＶで１．５秒間クランプし、続いて膜を－６０ｍＶでクランプしてテール電流を０．７５秒間得、－９０ｍＶの保持電位に戻した。－９０ｍＶの保持電位での３０秒間隔を掃引と掃引との間に維持した。

【0371】

安定なベースライン電流が達成されたら、結果である３つの類似した応答の記録によって確認される、－４０ｍＶにおける最大及び安定なチャネル変調が達成されるまで、加圧潅流システムを用いて試験化合物を局所的に投与する。その後は、同様に、細胞をそれぞれの対照浴溶液に還流して、化合物の効果の可逆性を評価した。

【0372】

薬物／対照応答を評価するため、試験化合物を注入したときに－４０ｍＶの膜電位で得られた電流を、試験化合物の投与前及びその洗浄に続いて記録した－４０ｍＶにおける電流の平均で除した。

【0373】

ＴＲＰＶ１：
細胞培養： ヒトｈＴＲＰＶ１チャネルを恒常的に発現するチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系細胞（スイス国、Ｂ’ＳＹＳ ＧｍｂＨ）を、１０％の胎仔ウシ血清（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）及び１％のペニシリン－ストレプトマイシン（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）を添加したＦ－１２栄養混合物（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）中、加湿下の５％ ＣＯ_２インキュベータ内、３７℃で培養した。ｈＴＲＰＶ１発現の安定性を維持するために、抗生物質選択を加えた（Ｇ４１８、５００μｇ／ｍｌ）。

【0374】

種の選択ラット、ブタ、とヒトのＤＮＡ構築物及びＤＮＡトランスフェクション：ｈＴＲＰＶ１細胞をＤＮＡ構築物（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ）でトランスフェクトした。ヒト（ＮＭ＿０８０７０４．４）、ラット（ＮＭ＿０３１９８２．１）、及びブタ（ＸＭ＿０１３９８１２１６．２）のＴＲＰＶ１のコード領域をＨｉｎｄＩＩＩ及びＢａｍＨＩ制限部位の間のｐｃＤＮＡ３．１（＋）の多重クローニング部位に同様に挿入した。ＣＨＯのトランスフェクションのために、１ｘ１０^６細胞を、各トランスフェクション用のＤＮＡを５μｇ含む、キュベット内の反応混合物（Ａｍａｘａ（商標） ４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（商標）－ＬＯＮＺＡ）に懸濁した。細胞を形質転換し（ｐ－３キットによるＣＨＯトランスフェクションのためのＤＴ－１３３プログラム、Ａｍａｘａ）、フード内、室温で１０分間回収し、温めた培地（Ａｂ無し）の入った６つのウェル中の２つのウェルにＬｏｎｚａピペットで滴下によりゆっくりと移して落ち着かせた。トランスフェクションに続き、実験の前日に、ｈＴＲＰＶ１細胞を黒色、平底の３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０９１）に播種した。ｒＴＲＰＶ１対ｈＴＲＰＶ１対ｐＴＲＰＶ１イオンチャネルで一過性にトランスフェクションされたＣＨＯ細胞に対する分子のスクリーニングをＦｌｕｏ－８ Ｎｏ Ｗａｓｈ Ｃａｌｃｉｕｍアッセイキット（ａｂ１１２１２９、Ａｂｃａｍ）で実施した。

【0375】

Ｆｌｕｏ－８ Ｎｏ Ｗａｓｈ Ｃａｌｃｉｕｍ ｆｌｕｘアッセイキットを用いたハイコンテントスクリーニング（ＨＣＳ）： ｈＴＲＰＶ１イオンチャネルの標的に対して化合物をスクリーニングするために、Ｆｌｕｏ－８ Ｎｏ Ｗａｓｈ Ｃａｌｃｉｕｍアッセイキット（ａｂ１１２１２９、Ａｂｃａｍ）を、ＴＲＰＶ１を安定に又は一過性に発現するＣＨＯと共に使用した。膜透過性であるＦｌｕｏ－８ＡＭを細胞にプレロードした。その後、Ｆｌｕｏ－８ＡＭのＡＭ基は細胞内エステラーゼで切断され、Ｆｌｕｏ８が細胞内に捕捉される。活性化ＴＲＰＶ１チャネルを介したカルシウムの流入は、Ｆｌｕｏ－８の蛍光を有意に増加させる。バックグラウンドを除いた後に相対蛍光シグナルを計算し、各時点における蛍光を、終了時にイオノマイシンを投与した後に測定した最大値と比較する。

【0376】

均一で一貫したスクリーニング条件を達成するための最適化プロセスに従い、以下のプロトコルを確立した。アッセイ実施の２４時間前に、細胞を、黒壁、透明底の３８４ウェルに、ウェル当たり５０００細胞の密度で植え付け、正常成長培地中で一晩培養した。実験日には、培地をＨＢＳＳ、ＨＥＰＥＳ、及び試験化合物／ベヒクル（０．２％のＤＭＳＯ）で置換した。染料溶液（製造業者に従って調製したもの）をウェルに加え、室温で１．５時間、光を遮った条件でインキュベートした。Ｔｅｃａｎ Ｓｐａｒｋリーダープレート注入器を、チャネルの活性化のためにカプサイシンで、データ補正のためにイオノマイシンで前処理した。化合物の効果を、ベヒクル対照及びＡＭＧ９８１０及びＮＨ９１陽性対照と比較した。ＩＣ５０値を計算するために、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄを用いて、データをシグモイド回帰にフィッテイングした。フィッテイングは、最小値を０、他の最大応答が明確に同定されない限り、最大応答を約１に制限した。

【0377】

ＴＲＰＶ１の電気生理学：
細胞外（浴）溶液： 溶液は以下で構成されていた（単位はｍＭ）：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ４、ＣａＣｌ_２ １．８、ＭｇＣｌ_２ １．２、グルコース １１、ＨＥＰＥＳ ５．５。ｐＨはＮａＯＨで７．３に調節した。浸透圧はショ糖で３１０ｍＯｓｍに調節した。

【0378】

細胞内（ピペット）溶液：抵抗値が３～７ＭΩのホウケイ酸ガラス（米国、Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ）からピペットを引き、以下で構成された（単位はｍＭ）内部溶液で満たした：ＫＣｌ １３０、ＭｇＣｌ_２ １、Ｋ ＡＴＰ ５、ＥＧＴＡ ５、ＨＥＰＥＳ １０。ｐＨはＫＯＨで７．３に調節した。浸透圧はショ糖で２９０ｍＯｓｍに調節した。記録されている細胞の近傍への、２～３ｍｌ／分の一定流速による化合物の局所投与には、プログラム可能な、弁連結加圧潅流システムを使用した。ｐＣＬＡＭＰ１１ソフトウエアを備えたＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ ７００Ｂ増幅器（米国、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、直列抵抗を補正し、データを５ｋＨｚでサンプリングし、２．４ｋＨｚでローパスフィルタ化した。

【0379】

膜電位を－６０ｍＶに維持した。我々の試験化合物のｈＴＲＰＶ１活性に対する阻害効果を測定するために、化合物の共投与（３分以上）有又は無しの、ｈＴＲＰＶ１活性剤であるカプサイシン（１００ｎＭ、６秒）の速く短期の投与によって、ｈＴＲＰＶ１のゲーテイングを達成した。洗浄及び細胞の回復を可能にするために、連続的なカプサイシン注入は３分の間隔を挟んで実施した。全ての化合物を、加圧潅流システムを用いて細胞の近傍に注入した。

【0380】

薬物／対照応答を評価するため、試験化合物との３分超のプレインキュベーションに続くカプサイシン注入（試験化合物と共投与）の際の薬物電流応答を、化合物とのインキュベーション前及びその洗浄に続いて実施したカプサイシン単独の注入で得た平均対照電流で除した。ＴＲＰＶ１のｐＨ活性化を研究するために、ｐＨ５．５のＭＥＳをベースとする以下の細胞外活性化溶液を使用した。

【0381】

細胞外（浴）ｐＨ５．５活性化溶液： 溶液は以下で構成されていた（単位はｍＭ）：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ４、ＣａＣｌ_２ １．８、ＭｇＣｌ_２ １．２、グルコース １１、ＭＥＳ ５．５。ｐＨは５．５に調節した。浸透圧はショ糖で３１０ｍＯｓｍに調節した。

【0382】

ヒトＮＰＣ：
細胞培養及び分化： ヒトＰＳＣ由来神経前駆細胞（幹細胞カタログ番号７０９０１及び７０９０２）を、１％の非必須アミノ酸を添加したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地に対してグルタマックスを１％、Ｂ２７を２％、ＦＧＦ２を２０ｎｇ／ｍｌ添加した神経前駆細胞培地を使用し、マトリゲル被覆６ウェルプレート上で培養し、増殖させた。次にｈＮＰＣを、６ウェル内に約５０，０００細胞／ウェルの密度でＰＤＬ及びマトリゲルを被覆した１２ｍｍのカバーガラスに植え付け、０～５日はＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％のＫＳＲ、１％のＰ／Ｓ及びＡ８３－０１（２μＭ）の存在下で培養した。０～９日までは、培地はさらにＣＨＩＲ９９０２１（６μＭ）も含んでいた。３日目～９日目の培地はＲＯ４９２９０９７（２μＭ）及びＳＵ５４０２（３μＭ）を含んでいた。９日目からは、培地交換（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地はＮＴ－３、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＧＤＮＦ含有）は、ＣＯ_２飽和後に培地の５０％のみを１日置きに交換した。１２日目には、グリア細胞増殖を防止するために、細胞をマイトマイシンＣ化学療法薬（２．５μｇ／ｍｌ、２時間、３７℃）と共にインキュベートした。

【0383】

電気生理学： ニューロンの物性を電気生理学的記録によって特徴づけるために、小さく丸いニューロン（直径２０～４０μｍ）を３１日目以降に選択した。細胞の極性化負膜電位、及び神経興奮に対する試験化合物の効果を試験する前に電気的成熟を達成した印として、繰り返される正電流注入に対して一定なスパイク列応答を誘発する能力についてモニタリングした。膜興奮性は、電流クランプを用いてモニタリングした。化合物の投与前及び投与後にスパイク列を誘導するために、種々の振幅の正電流工程を注入（４００ｍｓ）した。

【0384】

ラットのＤＲＧ：
ｒＤＲＧの単離及び一次細胞培養： まとめると、脊髄の全レベルからラットのＤＲＧを注意深く外して氷上のＨＢＳＳに回収し、神経節を取り囲む神経上膜の結合組織を除去し、コラーゲナーゼ－ＩＩ及びトリプシン解離溶液を用いて細胞を解離させた。ＤＲＧをさらに解離させ、ガラス製のパスツールピペットを通して単一細胞を得た。次に、解離溶液を５％のＦＢＳを含むＤＲＧニューロン培養培地に交換し、ＥＣＬを被覆した１２ｍｍのカバーガラスに植え付けた。

【0385】

製造社に従って植え付け、培養した、Ｌｏｎｚａ一次新生仔ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ新生仔；Ｐ２、３）ＤＲＧニューロン（Ｒ－ＤＲＧ－５０５、Ｌｏｎｚａ）を用いて、追加のｒＤＲＧ実験を実施した。

【0386】

これら凍結保存したＤＲＧ細胞は、単離及び解離したばかりの脊髄後根神経節から調製し、ニューロン及びグリア細胞（シュワン細胞）の正常な分布を有していた。

【0387】

電気生理学： ｒＤＲＧ単離から４８時間以内に細胞を電気生理学的記録に使用した。Ｉｎ ｖｉｖｏの痛覚を増幅し、Ｋｖ７．２／３標的及びＴＲＰＶ１標的の両方を発現する小さな痛覚のニューロンを選択するために、小さな丸いニューロン（直径２０～４０μｍ）を電気生理学的記録用に選択した。電流クランプを用いて膜興奮性をモニタリングした。化合物の投与前及び投与後にスパイク列を誘導するために、種々の振幅の正電流工程を注入（４００ｍｓ）した。

【0388】

オフ・ターゲット・アッセイ：
Ｋｖ７．３／５、Ｋｖ７．４アッセイ：
細胞培養： チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系細胞を、１０％の胎仔ウシ血清及び１％のペニシリン－ストレプトマイシン（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）を添加したＦ－１２栄養混合物（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）中、加湿下の５％ ＣＯ_２インキュベータ内、３７℃で培養した。適切な遺伝子であるＫｖ７．３／５、Ｋｖ７．４又はＴＲＰＡ１を発現させるために、ｐ－３キットと共にＡｍａｘａ製のＤＴ－１３３プログラムを用いて５μｇのプラスミドをトランスフェクトした。

【0389】

ＦＬＩＰＲカリウムアッセイキット： ＦＬＩＰＲカリウムアッセイキット（Ｒ８２２２ ＦＬＩＰＲカリウムアッセイエクスプローラーキット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を、トランスフェクトされたＣＨＯ細胞と共に使用した。

【0390】

均一で一貫したスクリーニング条件を達成するための最適化プロセスに従い、以下のプロトコルを確立した。トランスフェクションから２日後で、アッセイ実施の２４時間前に、細胞を、黒壁、透明底の３８４ウェルに、ウェル当たり５０００細胞の密度で植え付け、正常成長培地中で一晩培養した。実験日には、培地をＨＢＳＳ、ＨＥＰＥＳ、及び試験化合物／ベヒクル（０．２％のＤＭＳＯ）で置換した。染料溶液（製造業者に従って調製したもの）をウェルに加え、プレートを室温で１．５時間、光を遮った条件でインキュベートした。チャネルの活性化及びデータ補正のために、Ｔｅｃａｎ Ｓｐａｒｋリーダープレート注入器をＴｌ＋（１ｍＭのＴｌ_２ＳＯ_４）又はＴｌ＋とＫ＋（１ｍＭのＴｌ_２ＳＯ_４、５ｍＭのＫ_２ＳＯ_４）で準備した。化合物の効果を、ベヒクル対照及びＮＨ９１又はレチガビン陽性対照（公知のＩＣ５０＝１．５－５μＭ）と比較した。ＩＣ５０値を計算するために、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄを用いて、データをシグモイド回帰にフィッテイングした。

【0391】

ＴＲＰＡ１アッセイ：
細胞培養： チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系細胞を、１０％の胎仔ウシ血清（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）及び１％のペニシリン－ストレプトマイシン（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）を添加したＦ－１２栄養混合物（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）中、加湿下の５％ ＣＯ_２インキュベータ内、３７℃で培養した。適切なＴＲＰＡ１を発現させるために、ｐ－３キットと共にＡｍａｘａ製のＤＴ－１３３プログラムを用いて５μｇのプラスミドをトランスフェクトした。

【0392】

Ｆｌｕｏ－８ Ｎｏ Ｗａｓｈ Ｃａｌｃｉｕｍ ｆｌｕｘアッセイキットを用いたハイコンテントスクリーニング（ＨＣＳ）： ｈＴＲＰＡ１イオンチャネルの標的に対して化合物をスクリーニングするために、Ｆｌｕｏ－８ Ｎｏ Ｗａｓｈ Ｃａｌｃｉｕｍアッセイキット（ａｂ１１２１２９、Ａｂｃａｍ）を、ＴＲＰＡ１を一過性にトランスフェクトしたＣＨＯと共に使用した。膜透過性であるＦｌｕｏ－８ＡＭを細胞にプレロードした。その後、Ｆｌｕｏ－８ＡＭのＡＭ基は細胞内エステラーゼで切断され、Ｆｌｕｏ８が細胞内に捕捉される。活性化ＴＲＰＡ１チャネルを介したカルシウムの流入は、Ｆｌｕｏ－８の蛍光を有意に増加させる。バックグラウンドを除いた後に相対蛍光シグナルを計算し、各時点における蛍光を、終了時にイオノマイシンを投与した後に測定した最大値と比較する。

【0393】

均一で一貫したスクリーニング条件を達成するための最適化プロセスに従い、以下のプロトコルを確立した。トランスフェクションから２日後で、アッセイ実施の２４時間前に、細胞を、黒壁、透明底の３８４ウェルに、ウェル当たり５０００細胞の密度で植え付け、正常成長培地中で一晩培養した。実験日には、培地をＨＢＳＳ、ＨＥＰＥＳ、及び試験化合物／ベヒクル（０．２％のＤＭＳＯ）で置換した。染料溶液（製造業者に従って調製したもの）をウェルに加え、室温で１．５時間、光を遮った条件でインキュベートした。Ｔｅｃａｎ Ｓｐａｒｋリーダープレート注入器を、チャネルの活性化のためにＡＩＴＣで、データ補正のためにイオノマイシンで前処理した。化合物の効果を、ベヒクル対照及びＴＲＰＡ１の公知阻害剤であるＡ９６７０７９と比較した。ＩＣ５０値を計算するために、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄを用いて、データをシグモイド回帰にフィッテイングした。フィッテイングは、最小値を０、他の最大応答が明確に同定されない限り、最大応答を約１に制限した。

【0394】

ｈＥＲＧアッセイ：
細胞培養： ヒトｈＥＲＧチャネルを恒常的に発現するチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系細胞（スイス国、Ｂ’ＳＹＳ ＧｍｂＨ）を、１０％の胎仔ウシ血清（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）及び１％のペニシリン－ストレプトマイシン（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）を添加したＦ－１２栄養混合物（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）中、加湿下の５％ ＣＯ_２インキュベータ内、３７℃で培養した。ＣＨＯ細胞系のｈＥＲＧ発現の安定性を維持するために、抗生物質選択（Ｇ４１８ ２００μｇ／ｍｌ及びハイグロマイシン ５００）を適応した。

【0395】

ＦＬＩＰＲカリウムアッセイキット： 本願で上述した、 ｈＥＲＧイオンチャネルオフターゲットに対する化合物をスクリーニングするために、ＦＬＩＰＲカリウムアッセイキット（Ｒ８２２２ ＦＬＩＰＲカリウムアッセイエクスプローラーキット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を、ＣＨＯ／ｈＥＲＧ細胞系と共に使用した。

【0396】

均一で一貫したスクリーニング条件を達成するための最適化プロセスに従い、以下のプロトコルを確立した。アッセイ実施の２４時間前に、細胞を、黒壁、透明底の３８４ウェルに、ウェル当たり７５００細胞の密度で植え付け、正常成長培地中で一晩培養した。実験日には、培地をＨＢＳＳ、ＨＥＰＥＳ、及び試験化合物／ベヒクル（０．２％のＤＭＳＯ）で置換した。染料溶液（製造業者に従って調製したもの）をウェルに加え、プレートを室温で１．５時間、光を遮った条件でインキュベートした。チャネルの活性化及びデータ補正のために、Ｔｅｃａｎ Ｓｐａｒｋ リーダープレート注入器をＴｌ＋（１ｍＭのＴｌ_２ＳＯ_４）又はＴｌ＋とＫ＋（１ｍＭのＴｌ_２ＳＯ_４、５ｍＭのＫ_２ＳＯ_４）で準備した。化合物の効果を、ベヒクル対照及びテルフェナジン陽性対照（公知のＩＣ５０＝２００ｎＭ）と比較した。ＩＣ５０値を計算するためには、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄを用いてデータをシグモイド回帰にフィッティングした。

【0397】

ＨｅｐＧ２アッセイ：
細胞培養： ＨｅｐＧ２細胞系細胞を、１０％の胎仔ウシ血清（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）を添加したＥＭＥＭ（ＡＴＣＣ ３０－２０３３）培地中、加湿下の５％ ＣＯ_２インキュベータ内、３７℃で培養した。

【0398】

ＡＴＰｌｉｔｅ（商標） １ ステップキット： ＨｅｐＧ２細胞を用いて、潜在的な肝臓毒性を評価するために３８４ウェルの形式でＡＴＰｌｉｔｅ（商標） １ ステップキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用した。これは、細胞の増殖及び細胞毒性を定量的に評価するための、ホタルルシフェラーゼの発光に基づくＡＴＰ検出システムである。ＡＴＰは、全ての代謝活性細胞に存在し、且つ細胞が壊死又はアポトーシスするとその濃度は急激に減少するため、細胞生存率のマーカーである。

【0399】

均一で一貫したスクリーニング条件を達成するための最適化プロセスに従い、以下のプロトコルを確立した。アッセイ実施の４８時間前に、細胞を、黒壁、透明底の３８４ウェルに、ウェル当たり４０００細胞の密度で植え付け、正常成長培地中で一晩培養した。２日目（生存率測定の４８時間前）に、プレートの設計に基づき、試験化合物及び陽性対照をウェルに加えた。化合物をフェノール無しの成長培地に溶解し、０．１％のＤＭＳＯ濃度とし、本願に記載の溶解性アッセイを用いてそれらの濃度を同定した。４８時間後に、再構成した凍結乾燥基質溶液を各ウェルに加え、封をした３８４ウェルマイクロプレートを回転マイクロプレートによって、１１００ｒｐｍで２分間混合し、プレートを暗条件の室温で１０分間インキュベートした。その直後に、発光をＴｅｃａｎプレートリーダーで測定した。ＬＤ５０値及びＬＤ２５値を概算するために、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄを用いて、データをシグモイド回帰にフィッテイングした。

【0400】

創薬可能性:
代謝安定性及びヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）値のＳＡＲ駆動最適化：
代謝安定性とは、バイオトランスフォーメーションに対する化合物の感受性を意味する。Ｉｎ ｖｉｔｒｏの半減期（ｔ_１／２）及び固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）の両方が、代謝安定性を表すために典型的に用いられている。ＣＬｉｎｔは、肝臓の血流や血液マトリックス内の薬物結合といった他の生理学的パラメーターを考慮しない、肝臓ミクロソームタンパク質／幹細胞の化合物に対する最大活性を表す。経口投与薬の第一の通過代謝は肝臓によるものであるため、ＣＬｉｎｔは重要な因子である。

【0401】

肝細胞の小胞体から誘導された細胞内粒子である肝臓ミクロソームを試験化合物の評価に使用した。これら粒子は、シトクロームｐ－４５０ファミリーを含む薬物代謝酵素に富む。肝臓ミクロソームは、種々のｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物代謝及び薬理動力学（ＤＭＰＫ）研究に推奨されている試験系である。１００μｌ／分／ｍｇ未満のＣＬｉｎｔ値は、薬物開発に適していると考えられる。

【0402】

ＬｏｇＤ測定：
ＬＬＥを正確に計算し、改善された生理化学的性質を発揮する化合物を見出すために、化学物質の脂質相と水相との間の分離係数のＬｏｇ値であるＬｏｇＤをｐＨ７．４（ＬｏｇＰと等しい）で測定した。

【0403】

ＬＬＥ測定：
リガンド脂溶性効率（ＬＬＥ）は、調査化合物の性質、結合能（ｌｉｎｋｉｎｇ ｐｏｔｅｎｃｙ）及び親油性を評価するために使用されるパラメーターである。

【0404】

ＬＬＥ値を追跡するためには以下の式を使用した。
ＬＬＥ＝－Ｌｏｇ（ＩＣ５０）－ｃＬｏｇＰ

【0405】

適切なＬＬＥ値は、典型的には３超又５超である。

【0406】

実施例１
構造活性相関（ＳＡＲ）研究
上記で説明したように、国際公開第２０１９／０７３４７１号に開示された中で最も強力な化合物の１つＮＨ９１と称されるものである。

【0407】

ＮＨ９１は以下の生物学的及び生理化学的パラメーターを有する。
ＴＲＰＶ１ ＩＣ５０： ８μＭ
Ｋｖ７．２／７．３ ＥＣ５０： ０．７μＭ
ＣＬｏｇＰ： ５．３
ＬＬＥ ＴＲＰＶ１： －０．３５
ＬＬＥ Ｋｖ７．２／７．３： ０．８
溶解性： ２０μＭ

【0408】

ＮＨ９１の医薬品としての性能を向上させる目的で、４のファーマコフォア部位に修飾可能な部位として着目した：環Ａ、架橋アミン、環Ｂ及び側鎖（アミン架橋に対してメタ位）、下記スキーム１に示す。

【0409】

スキーム１

【化20】

【0410】

数重の化合物の予備ライブラリーを合成し、生物学的測定及び計算（ＴＲＰＶ１ ＩＣ５０、Ｋｖ７．２／７．３ ＥＣ５０、ＬＬＥ、動力学的溶解度等）を本願に記載のように実施した。

【0411】

予備ライブラリーは以下の修飾を含んでいた。
環Ａの修飾： イソプロピル基の他の基（ｔｅｒｔ－ブチル、シクロペンタン、ピリジン等）による置換、又はクロロ置換基の１つの、例えば、他のハロ置換基、電子吸引性置換基による置換。
架橋修飾： アミン架橋のスルホンアミド又はエーテル部分（－Ｏ－）による置換。
環Ｂの修飾： フェニルをピリジンで置換。
側鎖の修飾: 直鎖状ヒドロキシアルキルのヒドロキシ置換シクロアルキル又はヘテロ脂環、或いは分岐ヒドロキシアルキルによる置換。

【0412】

この予備ライブラリーの化合物について得られたデータ（記載なし）は下記を示した。
（ｉ） 環Ａにｔｅｒｔ－ブチル及びシクロアルキル等の嵩高い疎水性置換基を導入すると、両方のチャネルの活性を向上させたが、ＬＬＥの改善は見られなかった、
（ｉｉ） 環Ａに嵩高い親水性置換基を導入すると、ＬＬＥが改善されたが、活性低下につながった、
（ｉｉｉ） アミン架橋のスルホンアミドによる置換は、カリウムチャネルの開口の実施的な低下をもたらした、
（ｉｖ） アミン架橋のエーテル部分による置換は、パラメーターを改善したが、溶解性を低下させた、
（ｖ） 環Ｂのピリジンによる置換は許容可能なパラメーターをもたらした、
（ｖｉ） 試験した構造の中で、３５は側鎖の修飾であり、これは過去の研究が、ＴＲＰＶ１及びＫｖ７．２／７．３の両方が分子のこの部分の人工的修飾の感受性であることを示したためである。得られたデータは、これら修飾のＬＬＥ値、並びに活性保持及びより低いｃＬｏｇＰ値に対する所望の効果を支持していた。

【0413】

化合物の予備ライブラリーについて得られたデータに基づき、スキーム１に示した薬理作用部位の１つ又は２つの追加の修飾を含む追加のライブラリーを設計し、合成し、試験した。追加の設計には、環Ａ及び／又は環Ｂのフェニルのピリジン、イミダゾール又はヘテロ脂環等のヘテロアリールによる置換、アミド架橋の－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｐ（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、又は－Ｃ（＝Ｏ）－による置換、環状Ａ－ＮＨ－アニリン部分のインドール等の剛直なヘテロ芳香族部分による置換、及び側鎖部位のさらなる置換が含まれた。

【0414】

追加のライブラリーから得られたデータ（記載なし）に基づき、３種の主なケモタイプがＴＲＰＶ１及びカリウムチャネルに対する二重活性、溶解性、ＬＬＥ及び安定性の観点から、所望の性質を発揮することが示された。

【0415】

これケモタイプには以下の架橋に対する修飾が含まれた。
ケモタイプ１： 環Ａ－ＮＨ－アニリン部分を剛直なインドール部分で置換したもの、代表的な構造は図１を参照。
ケモタイプ２： アミン架橋を-Ｓ－又は-Ｏ－で置換、代表的な構造は図２を参照。
ケモタイプ３： アミン架橋を－ＣＨ（ＯＨ）－で置換、代表的な構造は図３のＡ～Ｂを参照。
ケモタイプ４： アミン架橋を－Ｃ（＝Ｏ）－で置換、代表的な構造は図３のＡ～Ｂを参照。

【0416】

加えて、側鎖部内のアミド部分を置換するものとしてアミドのアイソステアも検討した。例示的なこのようなアイソステアには、オキセタン構造（例えば、図１、化合物０００５２６を参照）及びトリアゾール構造（例えば、図１、化合物０００５２７を参照）が挙げられる。

【0417】

更に加えて、ヘテロアリール（例：ピリジン）を環Ｂとして用いる化合物も検討した。ケモタイプ１の例示的なこのような化合物としては、化合物０００６６１、０００６６２、０００６６３及び０００６４９が挙げられる（図１参照）。

【0418】

各ケモタイプの代表的な化合物の生物学的及び生理化学的性質を下記表１に示した。

【0419】

図３のＢに示したように、ジヒドロキシケモタイプ３は肝臓酵素であるアルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）によって対応するケトン構造に酸化され得るため、ケモタイプ３化合物（ジヒドロキシ構造を有する）及び対応するケモタイプ４化合物（ケトン架橋を有する）は、概念的に興味深いものであることに着目されたい。酵素反応は可逆的であるため、２つの構造は体の必要に応じて生成される可能性もある。このシナリオの元では、ジヒドロキシケモタイプ３は主としてＫｖ７．２／７．３に対して活性であると期待され（ＥＣ５０＝５．６μＭ）、一方、その関連するｉｎ－ｓｉｔｕ酸化ケトン構造であるケモタイプ４は主としてＴＲＰＶ１に対して活性である（ＩＣ５０＝８μＭ）ことが期待される。

【0420】

【表1】

【0421】

実施例２
コンピューターによるモデリング
分子ドッキング及び定量的構造活性相関モデリング（ｑＳＡＲ）は、計算化学に用いられる主たる計算ツールを表す。分子ドッキングは、選択したバーチャルな結合ポケット内の好ましい活性立体構造から種々の分子を特定するために標的タンパク質の３Ｄ構造を適応する（即ち、構造に基づくドラッグデザイン）。ｑＳＡＲは、選択した一群の分子に対して種々の生理化学的のみならず、２Ｄ及び３Ｄの構造因子を適応することで、化合物の測定されたパラメーターを予測する（Sharma, S., Recent trends in QSAR in modelling of drug-protein and protein-protein interactions. Comb. Chem. High Throughput Screen. 2020を参照）。

【0422】

分子ドッキング：
ドッキング実験を実施するために、ヒトＴＲＰＶ１のホモロジーモデルを作製した。この目的のために以下の工程を実施した。
１．複数のホモロジーモデルの構築： ５ＩＲＸ（Prati, F. Stem Cell Translational medicine, 2017;6:369-381）、リガンド結合構造、及び３Ｊ５Ｐ（SA CAI, et al. Stem Cell Translational medicine, 2017;6:369-381）、アポ構造（「閉鎖立体配座」）を使用する１つ。
２．両方にあるポケットを解析し、変異データと比較する。
３．両方のホモロジーモデルについてリード化合物をドッキングで同定する。

【0423】

出版済みの３Ｊ５Ｐモデル（上述のSA CAI et al. 2017）に基づくホモロジーモデルを作製した（記載なし）。このモデルは更に妥当な結合モードを示し、５４７残基のラット／ヒトの差と一致していた。

【0424】

ヒトＫｖ７．２／７．３のホモロジーモデルは、開口状態のＫｖ７．１に基づいていた（Peretz et al., Proceedings of the National Academy of Sciences Aug 2010, 107 (35) 15637-15642）。

【0425】

図４のＡは、ＮＨ９１（００００９１、明るい黄色）、公知ＴＲＰＶ１阻害剤であるレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）、及び化合物２２８（例えば、国際公開第２００４／０３５０３７号に記載の化合物）の、対応するホモロジーモデルにおけるバニロイドポケット内へのドッキングを示す。図４のＢは、ＮＨ９１の、Ｋｖ７．２／７．３のホモロジーモデルにおけるバニロイドポケット内へのドッキングを示す。

【0426】

図から明らかなように、疎水性ガスケット及び親水性チャネルは両タンパク質に共通する構造的モチーフであり、二重Ｋｖ７．２／７．３及びＴＲＰＶ１モジュレーターの設計を可能にするものである。

【0427】

ヒトＴＲＰＶ１の三次元構造及び試験化合物について見いだされた好ましい結合形態（ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｏｓｅｓ）（図６のＡ）に基づき、以下が演繹された。
＝ 新規設計化合物は、ＴＲＰＶ１のバニロイドポケット（即ち、カプサイシン結合ポケット）に結合し、相互作用する確率が高く、
＝ ‘Ａ’環及び‘Ｂ’環は、疎水性表面積（即ち、疎水性ガスケット）と相互作用することが好ましく、
＝ 極性側鎖は、親水性チャネル内に位置することが好ましい。

【0428】

ヒトＫｖ７．２／７．３の三次元構造及び試験化合物について見いだされた好ましい結合形態（図４のＢ）に基づき、以下が演繹された。
＝ 末端ヒドロキシル（－ＯＨ）のみならず疎水性Ａ環は、それぞれ親水性チャネル及び疎水性ガスケットと相互作用することが好ましく、
＝ アニリン架橋は非最適化剛直構造をもたらし、この薬理作用部位における修飾がＫｖ７．２／７．３に対する活性の向上を約束する道筋であることを指示した。

【0429】

定量的構造活性相関モデリング（ｑＳＡＲ）：
このようなモデルの創造のために、図５のＡに示すように、本願に記載したヒット化合物のいくつかを、計算した３Ｄ安定立体配座において互いに重ね合わせ、ファーマコフォア表現を作製した。ＴＲＰＶ１について図５のＢに示したように、ファーマコフォア表現に基づき、全てのＩＣ５０値／ＥＣ５０値（それぞれＴＲＰＶ１又はＫｖ７．２／７．３に対して作製したもの）をその構造要素と相関させることを可能にする、種々の学習モデルを作製した。

【0430】

ＴＲＰＶ１ ｑＳＡＲモデリングの結果の例示的なデータを表２に示す。

【0431】

【表2】

【0432】

代表的なＴＲＰＶ１ ｑＳＡＲモデルが実験的ＩＣ５０値とｑＳＡＲ予測とを高度に相関させ得ることが明確に示されている。

【0433】

よって、ホモロジーモデル及びドッキング能の両方のみならず、ｑＳＡＲ学習モデルからなるコンピュータインフラストラクチャーを構築した。

【0434】

実施例３
有効性の研究
ラットＤＲＧニューロンに対する効果：
新規設計化合物の阻害能について、生理学的意義の高い実験系である早期新生仔ＤＲＧニューロン（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ新生仔；Ｐ２、３；Ｒ－ＤＲＧ－５０５、Ｌｏｎｚａ）における神経興奮によって研究した。凍結保存ＤＲＧ細胞は、単離及び解離したばかりの脊髄後根神経節から調製し、ニューロン及びグリア（シュワン細胞）を正常な分布で含んでいた。

【0435】

阻害能を電流誘導性及びカプサイシン誘導性の神経活動の両方で試験した。得られたデータを図６のＡ～Ｅに示した。

【0436】

図６のＡに見られるように、電流による刺激では、試験化合物の阻害能は、Ｋｖ７．２／３標的等の電位活性化エフェクターに対するそれらの効果を通じて仲介され、同定された。図６のＢに見られるように、カプサイシン誘発応答によって、活性化の際の膜の脱分極と、その次の下流の電位開口型Ｋｖ７．２／３標的の活性化の両方のカプサイシン開口型ＴＲＰＶ１標的の貢献を同定した。従って、両方の標的が活性化されたことによって、ＴＲＰＶ１及びＫｖ７．２／３の二重標的化による追加の効果は、Ｋｖ７．２／３に対して４２１－６と同様のＥＣ５０を有するレチガビン等の単一なＫｖ７．２／３標的化合物とのみ比較することができる。

【0437】

より具体的には、電流誘発性及びカプサイシン誘発性の神経活動の両方について、ＡＭＧ９８１０の阻害能を初めに試験した。ＡＭＧ９８１０（５０ｎＭ）の投与によってカプサイシン誘発性発火が約５０％減少した。一方、そして予想道りに、ＡＭＧ９８１０は活動電位による発火について公知の電位依存性成分を標的としないことから、電流誘発性の応答に変化はなかった。

【0438】

次に、Ｋｖのみに対して標的化（Ｋｖ７．２／３ ＥＣ５０＝１．３μＭ）を示す化合物２７３を試験し（２μＭ）、電流誘発性神経活動の部分的低下が見られた。両方の標的の組み合わせをリードアウトするカプサイシン誘発性神経活動もＡＰ応答に対して同様の減少を示し、活動メカニズム（電流誘発性又はカプサイシン誘発性）に依拠しない活動電位発火における一般的な減少メカニズムとしてのＫｖ活動の効果を支持している。

【0439】

次に、ＴＲＰＶ１及びＫｖ７．２／３の二重標的化を示す化合物４２１－６を試験した（Ｋｖ７．２／３ ＥＣ５０＝２．１μＭ、ＴＲＰＶ１ ＩＣ５０＝１．８μＭ）。４２１－６をそのＫｖ７．２／３のＥＣ５０及びＴＲＰＶ１のＩＣ５０の両方の近傍である２μＭで投与したところ、電流及びカプサイシンの両方による活動対するＡＰ応答を劇的に減少し、それぞれ７７．７±５．６％（Ｎ＝３）及び９７．９±２．１％（Ｎ＝２）の阻害を示した。神経電位依存性ＡＰ活動の顕著な阻害は、異種系において発現されるこれらチャネルに対するＫの流入の測定によって見られるＫｖ７．２／３活性の５０％阻害よりも高かった。これは、これら２つのリードアウトの異なる性質を表す側面から発生する変化を反映しているかもしれない。一方は開口型イオンチャネル標的を通過したイオンが徐々に蓄積されたものを測定し、他方は、標的によっても制御される全か無かの現象の閾値である、生理学的に該当する結果を読み取る。内在性対異種系における可能な異なる標的の相互作用及び組成物（例：異なるＫｖサブユニットの化学量論及び相対的発現）は、これら知見を説明するものでもよい。

【0440】

神経興奮は頓痛増幅の生理学的に予測可能なリードアウトであるため、ニューロン発火の減少に関する化合物４２１－６の明らかに高い能力に鑑みて、そのＤＲＧニューロンにおける発火応答を阻害するＩＣ５０値を試験した。これまで、化合物４２１－６の活性を種々のｎＭ濃度で試験してきた。

【0441】

得られたデータを、レチガビン（ＲＥＴ）について得られた比較データと共に図６のＡ～Ｅに示した。４２１－６の希釈は、電流誘導性ＡＰ応答に対するその阻害を有意に減少させ、そのＩＣ５０は約５００ｎＭ（５１．２±８．４％、Ｎ＝３）に達し、カプサイシン誘導性ＡＰ応答に対して優位に高い阻害を維持し、これは両方の標的に対する二重動作の効果を反映していた（８６．５±８．４％、Ｎ＝４）。更に、１００ｎＭまで希釈した４２１－６は電流誘導性ＡＰ活動をたった１０．１±３．４％、Ｎ＝２、しか阻害しないものの、カプサイシン誘導性ＡＰ応答に対しては高い阻害能（６３．４±１７．８％、Ｎ＝３）を維持し、この二重標的化化合物の高い効能と相乗効果を強調した。

【0442】

二重標的化化合物である化合物４２１－６は、カプサイシン誘導性ニューロン発火の１００ｎＭ未満の阻害を提示する。各標的単独によって貢献される阻害の合計より有意に高いこの高い阻害能は、４２１－６の相乗効果を示している。この相乗性は、（１）このような化合物に対する高い阻害能、（２）痛覚の知覚神経に固有の、両方の標的が共発現され、且つそれらのシグナル経路が交差する場合にのみ生じる高活性から発生する優れた特異性を発揮させる。このような相乗性は、１つの標的の第２メッセンジャーが他方のモジュレーターであるときに起こることがある。例えば、本実施形態の化合物によるＴＲＰＶ１阻害は、このチャネルを介したＣａ２＋流入を阻害し、その結果、Ｋｖ７．２／３チャネルのカルシウム仲介阻害を緩和し、同じ化合物によって直接Ｋｖ７．２／３活性化と共にＭ電流の相乗的に活性化することもある。

【0443】

図７のＡ～Ｃは、化合物５５２と５４１（図１参照）及び５３３（図３のＢ参照）と称する、本実施形態による代表的な化合物に関するこれらアッセイのデータを示す

【0444】

ラットＤＲＧにおける神経障害モデル：
ＮＧＦで処理したＤＲＧはＣＡＰ投与に反応して強縮性活動電位のバーストを示し、神経障害様応答を模倣した。従来技術、図８のＡを参照。ＴｒｋＡで安定的にトランスフェクトされ、ｈＴＲＰＶ１で一過性にトランスフェクトされた単一ＨＥＫ２９３細胞より得た、時間関数としての最大蛍光（Ｆｍａｘ）に対するカルシウム依存性蛍光（Ｆ）を用いて、ＮＧＦはＴＲＰＶ１機能を促進する。カプサイシンのパルス（１００ｎＭ、上で示したように投与）は、［Ｃａ］ｉの準最大増加を誘導した。ＮＧＦへの暴露（１００ｎｇ／ｍｌ、上を参照）はカプサイシン誘導性カルシウム増加を促進した。矢印は増感率の計算に用いた応答を示す。

【0445】

図８のＢ～Ｄに示すように、化合物４２１－６はカプサイシン誘導性強縮性活動電位バーストをＥＣ５０未満のレベルに緩和し、二重Ｋｖ／ＴＲＰＶ１調節の利点を支持している。図８のＢに示すように、記録チャンバー内で４２１－６が安定期の濃度に達するにつれ、第二の強縮性バーストは調節される。洗浄によって濃度が低下したため、カプサイシンの３回目の投与に続いて効果は維持され、解離速度動態が遅いことを示唆した。４回目のカプサイシン投与後に見られるように、この効果は可逆的である。

【0446】

ヒトＮＰＣに対する効果：
ヒト病理生理学を模した実験系において例示的なリード化合物の神経興奮に対する阻害能を研究するために、ヒト神経前駆細胞（ｈＮＰＣ）をヒト知覚神経細胞に分化させ、電気成熟に続き、その興奮性を試験候補の有り無しで検証した。

【0447】

分化ヒト知覚神経細胞は電気成熟を経て、成熟に連れてより陰性となる極性化安静時膜電位を示した。これはそのＫチャネルの集団数が増えた成熟神経細胞から予想されたとおりであり、安静時膜電位をカリウム逆転電位の方向にシフトさせた。

【0448】

本願に記載した新規設計化合物の阻害能を、自発的神経活動をそれらが低下させる能力に基づき評価した。図９のＡに示されるように、分化ヒト知覚神経細胞は、ケモタイプ２化合物４１５（５μＭ）の投与に続いて可逆的に減少される自発的活動を示す。化合物４１５はヒト知覚神経細胞において強い阻害能を提示して、自発的発火を阻害し、さらに起こり得る副反応を伴わない有効濃度として予測された、遥かに低いｎＭ濃度で標的にアプローチしなければならない必要性を提示した。

【0449】

図９のＢは、アニリン架橋を有する化合物２１９と比較した、ケモタイプ２化合物４１４から得られたデータを示す。

【化21】

【0450】

これらのデータは、本願に記載の新規設計化合物のラット及びヒト知覚神経細胞の興奮性に対する強力な阻害能を示す。

【0451】

実施例４
動作メカニズムに対する更なる知見
ラセミ体混合物及び分離エナンチオマーの効果：
単一キラル炭素を用いる分子の異なるエナンチオマーが異なる活性を示すか否かを試験するために、代表例として化合物５３３を選択した（＊はキラル中心を示す）。

【0452】

【化22】

【0453】

ラセミ体混合物と、ＳＦＣ法で分離した５３３ｐ１及び５３３ｐ２と称する２種のエナンチオマーとについて、上記実施例３に記載した効能試験で試験した。

【0454】

図１０のＡ～Ｃは、試験化合物及び参照化合物の電流誘導性及びカプサイシン誘導性の神経活動に対する阻害能を提示し、５３３Ｐ１はＫｖ７．２／３の一次活性化とＴＲＰＶ１の阻害を示すものの、５３３Ｐ２はＴＲＰＶ１を活性化しながらも、より強力なＫｖ７．２／３の活性化を示すことから、５３３化合物には立体特異的な修飾を見ることができることを表す。これは、図１０のＤにおいてラットＤＲＧにおける電流及びカプサイシン誘導性ＡＰによって例示され、５３３Ｐ２は電流誘導性ＡＰを阻害し、カプサイシン誘導性ＡＰを高めるが、一方、２種のエナンチオマーの効果を合算したラセミ体混合物は、低下した電流誘導性ＡＰ阻害を示しながら、カプサイシン誘導性ＡＰ阻害を高度に高めた。

【0455】

二重クロストークの修飾：
動作メカニズムに関する更なる知見を得るために、化合物６２７（図１及び表１参照）を選択した。

【0456】

ｈＴＲＰＶ１を発現するか、ｈＴＲＰＶ１とｈＫｖ７．２／３を共発現するＣＨＯ細胞を、化合物６２７（図１参照）、陽性対照として用いる公知のＴＲＰＶ１阻害剤であるＡＭＧ９８１０、又はレチガビンで処理した。得られたデータを図１１のＡ～Ｅに示した。

【0457】

図１１のＡ～Ｂは、化合物６２７によるＴＲＰＶ１阻害のレチガビンとの比較を表す比較プロットを提示する。ｈＫｖ７．２／３が共発現され、化学的脱分極によって活性化されると、化合物６２７の効能が有意に増加し、用量応答曲線を左側にシフトさせ、ＡＭＧ９８１０の阻害能よりも有意に強力になることが見られる。

【0458】

図１１のＣ～Ｄは、ｈＫｖ７．２／３を共発現する細胞の阻害を示すプロットを提示し、低濃度の化合物６２７が、ピコモル濃度であっても有意なｈＫｖ７．２／３活性化を示すことを提示する（図１１のＤ）。

【0459】

これらデータは、ｈＫｖ７．２／３又はｈＴＲＰＶ１を単独で発現するＣＨＯ細胞系に投与し、蛍光ＨＣＳで測定したときに、化合物６２７は１．９μＭのＴＲＰＶ１ ＩＣ_５０と、０．５μＭのＫｖ７．２／３ ＥＣ_５０を提示し、１０ｎＭ範囲の低い濃度で既に約３０％のＫｖ７．２／３活動を提示することを示す。

【0460】

図１１のＥに見られるように、化合物６２７によるｈＫｖ７．２／３活動の活性化は、ＣＨＯ細胞の発現したｈＫｖ７．２／３の全細胞電流を測定し、膜電位を（－９０ｍＶの保持電位から）－４０ｍＶ（１．５秒）にクランプする（Ｎ＝４）、エレクトロフィジオロジーによって確認された。１００ｎＭの化合物６２７は、２４．４±１０．４％のＫｖ７．２／３電流活性化を示した。

【0461】

Ｋｖ７．２／３とＴＲＰＶ１の機能的カップリングを例示するために、Ｋｖ７．２／３を安定に発現する細胞にヒトＴＲＰＶ１をトランスフェクトし、それらの－４０ｍＶ（Ｋｖ活性化）への電流立ち上げ及びカプサイシン（ＴＲＰＶ１活性化）に対する応答をエレクトロフィジオロジーによって試験した。得られたデータを図１２のＡ～Ｃに示す。

【0462】

図１２のＡの上部パネルは、強力な６２７ ｈＴＲＰＶ１阻害を獲得する際のｈＫｖ７．２／３共発現の影響を示す。ｈＴＲＰＶ１発現細胞は１．３μＭの化合物６２７によって部分的なＴＲＰＶ１阻害を示すものの、ｈＫｖ７．２／３が共発現され、活性化されると（下部パネル）、化合物６２７はサブナノモルのｈＴＲＰＶ１阻害能を獲得する。

【0463】

図１２のＢは、ｈＫｖ７．２／３が共発現され、活性化されたときに化合物６２７の存在下で獲得されるｈＴＲＰＶ１阻害能（左側へのシフト）を示す、比較用量応答曲線を提示する。

【0464】

図１２のＣは、ｈＴＲＰＶ１及びｈＫｖ７．２／３を共発現するが、ｈＫｖ７．２／３活性化無しのＣＨＯ細胞におけるカプサイシンに対する例示的な電流応答を提示し、１００ｎＭの濃度においても、ｈＴＲＰＶ１阻害能の獲得に欠けることを提示していることを示す。

【0465】

図１２のＡ～Ｃに示したデータは、ＴＲＰＶ１阻害能に対する増強作用は４桁も増加し（２μＭから０．２６ｎＭ）、Ｋｖ７．２／３を必要とすることを示す。加えて、ＴＲＰＶ１阻害能に対するこの増強作用は、－４０ｍＶへの電流立ち上げ（Ｋｖ活性化）の前提条件無しでは、１００ｎＭでもＴＲＰＶ１を阻害することができなかったことから、Ｋｖ７．２／３活性化を前提条件とする。

【0466】

図１３のＡは、公知のＴＲＰＶ１阻害剤であるＡＭＧ９８１０の存在下では、例え公知のＫｖ７．２／３開口役であるレチガビンと一緒に投与しても、ｈＫｖ７．２／３とｈＴＲＰＶ１とを共に発現する細胞において、ＴＲＰＶ１阻害能の獲得の失敗が観察されることを示す。

【0467】

図１３のＢは、ＡＭＧ９８１０と、ＡＭＧ９８１０及びレチガビンの組み合わせ処置とが類似したｈＴＲＰＶ１阻害能を示す用量応答プロットを提示し、これらの間に相乗効果は無いことを示す。これに反して、化合物６２７は、ｈＫｖ７．２／３が共発現され、活性化されたとき、又はｈＴＲＰＶ１が単独で発現されたときに、異なるｈＴＲＰＶ１阻害能を発揮する。これらのデータは、ＴＲＰＶ１阻害が、Ｋｖ７．２／３が共発現され、活性化されたときに、同じ化合物によって独自の影響を受けることを示す。

【0468】

図１４は、化合物６２７の存在下におけるカプサイシン投与に対する活動電位で馴化することを示す例示的なラットＤＲＧ膜電位記録を表す。図に示されるように、濃度１ｎＭの化合物６２７の投与は、カプサイシン誘発性発火を完全にブロックし（上部パネル）、化合物６２７を濃度０．１ｎＭ（０．０４ｎｇ／ｍｌ）で投与したときには、活動電位発火の約５０％の阻害が観察された。

【0469】

本発明をその特定の実施形態との関連で説明したが、多数の代替、修正および変種が当業者には明らかであろう。したがって、そのような代替、修正および変種の全ては、添付の特許請求の範囲の趣旨および広い範囲内に含まれることを意図するものである。

【0470】

本明細書で参照した全ての刊行物、特許および特許出願は、本明細書に援用すると述べたとき、個々の刊行物、特許および特許出願のそれぞれについて具体的且つ個別に参照したかの如く援用することが出願人の意図である。加えて、本願におけるいかなる参考文献の引用または特定は、このような参考文献が本発明の先行技術として使用できることの容認として解釈されるべきではない。また、各節の表題が使用される範囲において、必ずしも限定として解釈されるべきではない。加えて、本出願の優先権書類の全てが、本参照により本願に援用される。

【図1-1】

【図1-2】

【図2-1】

【図2-2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6-1】

【図6-2】

【図6-3】

【図6-4】

【図7】

【図8-1】

【図8-2】

【図8-3】

【図9】

【図10-1】

【図10-2】

【図11-1】

【図11-2】

【図11-3】

【図12-1】

【図12-2】

【図13】

【図14】

【国際調査報告】