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▶ ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-01-24
(54)【発明の名称】うつ病の治療のための組成物及び方法
(51)【国際特許分類】
G16H 50/00 20180101AFI20250117BHJP
【ＦＩ】
G16H50/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024541046
(86)(22)【出願日】2023-01-09
(85)【翻訳文提出日】2024-09-04
(86)【国際出願番号】 IB2023050172
(87)【国際公開番号】W WO2023131922
(87)【国際公開日】2023-07-13
(31)【優先権主張番号】63/298,067
(32)【優先日】2022-01-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514010601
【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100217663
【弁理士】
【氏名又は名称】末広 尚也
(72)【発明者】
【氏名】ドレヴェッツ，ウェイン シー．
(72)【発明者】
【氏名】コルブ，ハートマス クリスチャン
(72)【発明者】
【氏名】サード，ジアド セルハル
【テーマコード（参考）】
5L099
【Ｆターム（参考）】
5L099AA04
(57)【要約】
本開示は、うつ病を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量のエスケタミンを鼻腔内投与することを含み、患者がバイオマーカーサイン陽性と同定され、患者から得られた生体試料が参照バイオマーカーレベルよりも高い又は低い少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを有すると同定される場合に、患者がバイオマーカーサイン陽性と同定される、方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
うつ病を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量のエスケタミンを鼻腔内投与することを含み、前記患者がバイオマーカーサイン陽性として同定され、前記患者から得られた生体試料が参照バイオマーカーレベルよりも高い又は低い少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを有すると同定された場合、前記患者がバイオマーカーサイン陽性と同定される、方法。
【請求項2】
前記方法は、導入期及び任意で、それに続く維持期を有し、前記導入期は、所与の頻度での導入期治療セッションを含み、前記維持期は、より少ない頻度で前記患者に投与される維持期治療セッションを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
導入期治療セッションごとに約２８ｍｇ～約８４ｍｇのエスケタミンを前記患者に鼻腔内投与することであって、前記導入期治療セッションが前記導入期中に週２回の頻度で行われる、鼻腔内投与すること、及び任意で、前記維持期治療セッションごとに約５６ｍｇ～約８４ｍｇのエスケタミンを前記患者に鼻腔内投与することであって、前記維持期治療セッションが週１回又は隔週に１回の頻度で行われる、鼻腔内投与することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記導入期が少なくとも約４週間の期間を有する、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項5】
導入期治療セッションごとに約５６又は約８４ｍｇのエスケタミンを投与する、請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
維持期治療セッションごとに約５６又は約８４ｍｇのエスケタミンを投与する、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記エスケタミンを、前記導入期及び／又は前記維持期中に２回以上のスプレーで鼻腔内装置から送達する、請求項２～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記導入期及び／又は維持期中に、治療有効量の経口抗うつ薬を前記患者に投与することを更に含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記エスケタミンを、前記導入期及び／又は前記維持期中にその対応する塩酸塩として投与する、請求項２～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記うつ病が、大うつ病性障害を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記大うつ病性障害が、自殺念慮又は行動を伴う大うつ病性障害である、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記大うつ病性障害が、治療抵抗性うつ病である、請求項１０に記載の方法。
【請求項13】
前記患者から得られた前記生体試料がａ．参照ＣＲＰレベルよりも高いＣＲＰのレベル、及び
ｂ．以下の、
ｉ．参照ＴＮＦ－αレベルよりも高いＴＮＦ－αのレベル、及び
ｉｉ．参照ｓＩＬ６Ｒレベルよりも高いｓＩＬ６Ｒのレベル
の少なくとも１つを有すると同定された場合、前記患者はバイオマーカーサイン陽性と同定される、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
前記参照ＣＲＰレベルが、約３ｍｇ／Ｌである、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記参照ＴＮＦ－αレベルが、約４ｐｇ／ｍＬである、請求項１３に記載の方法。
【請求項16】
前記参照ｓＩＬ６Ｒレベルが、約２５ｎｇ／ｍＬである、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２２年１月１０日出願の米国特許仮出願第６３／２９８，０６７号の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２２年１月１０日出願の米国特許仮出願第６３／２９８，０６７号の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
（発明の分野）
本開示は、患者がバイオマーカーサイン陽性と同定される、エスケタミンを使用してうつ病を治療する方法に関する。
本開示は、患者がバイオマーカーサイン陽性と同定される、エスケタミンを使用してうつ病を治療する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
大うつ病性障害（Major Depressive Disorder、ＭＤＤ）は、一般集団の約７～１５％に影響を及ぼす。ＭＤＤは、有意な罹患率及び死亡率を伴い、世界中で、人を無力にする主な原因である。患者の約３分の１は、複数の抗うつ薬による治療にもかかわらず寛解を達成することができず、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）を有すると考えられる。経口抗うつ薬（antidepressant、ＡＤ）の恩恵を受けるそのような患者は、治療を継続しても高い再発率を有する。
【0004】
患者の生活に対するＴＲＤの影響は、適切に説明することが困難である。多くの患者は、何年も続くうつ病性エピソードを有する。重度のうつ病患者は、彼らの人生を続ける意志を失い、自殺未遂が７倍増加する。平均余命は、１０年短縮する。極端な場合では、彼らは、入浴若しくは食事、又は自分の世話などの基本的な身の回りの管理さえできず、それらのケアを、親、配偶者などに任せきりにする。これは、患者自身だけでなく、家族及び彼らに依存する者にも影響を及ぼす。彼らはまた、以前楽しんでいたことをすることに喜びを感じる能力を失い、これは、人生の本質及びその原動力となるものを人々から奪う。実際には、彼らの人生は、ＴＲＤによって彼らから取り去られる。
【0005】
うつ病を有する患者、特にＴＲＤを有する患者のための改善された治療が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【0006】
いくつかの態様では、本開示は、うつ病を治療するための方法であって、それを必要とする患者に有効量のエスケタミンを鼻腔内投与することを含み、患者がバイオマーカーサイン陽性と同定され、患者から得られた生体試料が参照バイオマーカーレベルよりも高い又は低い少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを有すると同定される場合に、患者がバイオマーカーサイン陽性と同定される、方法に関する。特定の実施形態では、本方法は、導入期及び任意で、それに続く維持期を有し、導入期は、所与の頻度での導入期治療セッションを含み、維持期は、より少ない頻度で患者に投与される維持期治療セッションを含む。
【0007】
更なる態様では、本方法は、導入期治療セッションごとに約２８ｍｇ～約８４ｍｇのエスケタミンを患者に鼻腔内投与することであって、導入期治療セッションが導入期中に週２回の頻度で行われる、投与すること、及び任意で、維持期治療セッションごとに約５６ｍｇ～約８４ｍｇのエスケタミンを患者に鼻腔内投与することであって、維持期治療セッションが週１回又は隔週１回の頻度で行われる、投与することを含む。特定の態様では、導入期は、約４週間の期間を有する。
【0008】
特定の態様では、導入期治療セッションごとに約５６又は約８４ｍｇのエスケタミンを投与する。更なる態様では、維持期治療セッションごとに約５６又は約８４ｍｇのエスケタミンを投与する。
【0009】
いくつかの実施形態では、エスケタミンを、導入期及び／又は維持期中に２回以上のスプレーで鼻腔内装置から送達する。特定の態様では、方法は、導入期及び／又は維持期中に治療有効量の経口抗うつ薬を患者に投与することを更に含む。特定の態様では、エスケタミンを、導入期及び／又は維持期中に、その対応する塩酸塩として投与する。
【0010】
なお更なる態様では、うつ病は大うつ病性障害を含む。特定の態様では、大うつ病性障害は、自殺念慮又は行動を伴う大うつ病性障害である。更なる態様では、大うつ病性障害は、治療抵抗性うつ病である。
【0011】
特定の態様では、患者から得られた生体試料が、（ａ）参照ＣＲＰレベルよりも高いＣＲＰレベル、並びに（ｂ）（ｉ）参照ＴＮＦ－αレベルよりも高いＴＮＦ－αのレベル、及び（ｉｉ）参照ｓＩＬ６Ｒレベルよりも高いｓＩＬ６Ｒのレベルのうちの少なくとも１つを有すると同定された場合、患者は、バイオマーカーサイン陽性と同定される。
【0012】
特定の態様では、参照ＣＲＰレベルは約３ｍｇ／Ｌである。更なる態様では、参照ＴＮＦ－αレベルは、約４ｐｇ／ｍＬである。なお更なる態様では、参照ｓＩＬ６Ｒレベルは、約２５ｎｇ／ｍＬである。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】実施例１の治験デザインである。試験への参入時に、編入非応答者対象は、ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００５試験において開始された同じ経口抗うつ薬を受け続けた。新たな経口ＡＤは、直接参入の対象のみに対するものである。
【図2】実施例１の観測症例データに基づくＩＮＤ及びＯＰ／ＭＡ期における経時的なＭＡＤＲＳ合計スコアの平均を示す。
【図3】ベースラインから≧５０％低減した応答及びＭＡＤＲＳ≦１２の寛解を有する患者の応答を示す。
【図4】実施例１の観測症例データに基づくＩＮＤ及びＯＰ／ＭＡ期における経時的なＰＨＱ－９合計スコアの平均を示す。
【図5】様々な臨床試験にわたる３ＭＭの効果を示す。ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ２００３については、二重盲検の２つの期にわたって一貫した治療を受けた対象のみを考慮した。例示された治験の各々についてのＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子は以下の通りである：５４１３５４１９ＳＵＩ３００１（ＮＣＴ０３０３９１９２）；５４１３５４１９ＳＵＩ３００２（ＮＣＴ０３０９７１３３）、ＥＳＫＥＴＩＮＳＵＩ２００１（ＮＣＴ０２１３３００１）、５４１３５４１９ＴＲＤ２００５（ＮＣＴ０２９１８３１８）、ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ２００３（ＮＣＴ０１９９８９５８）、ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００１（ＮＣＴ０２４１７０６４）、及びＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００２（ＮＣＴ０２４１８５８５）。
【図6】様々な臨床試験についての、３ＭＭバイオマーカーサイン陽性対象（ＴＥサイン陽性）、バイオマーカーサイン陰性対象（ＴＥサイン陰性）、及びサブタイプ間の差異（サインの利点）を示す。全体として、最終ＤＢにおける３ＭＭ＋患者における治療効果は７．８ＭＡＤＲＳポイントであり、３ＭＭ－患者における２．０ＭＡＤＲＳポイントの治療効果よりも有意に大きかった（ｐ＜０．０１）。効果は、４つのＴＲＤ研究のうち３つで明らかだった。ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ２００３では、二重盲検の２つの期にわたって一貫した治療を受けた対象のみを考慮した。
【図7A】ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ２００３試験におけるプラセボ（ＰＢＯ）対治療（ＴＲＴ）バイオマーカーサイン陽性患者についてのＭＡＤＲＳの変化を示すグラフである。
【図7B】ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ２００３試験におけるプラセボ（ＰＢＯ）対治療（ＴＲＴ）バイオマーカーサイン陰性患者についてのＭＡＤＲＳの変化を示すグラフである。
【図8A】様々な臨床試験にわたる２ＭＭの効果を示す。
【図8B】様々な臨床試験にわたる３ＭＭの効果を示す。高い、差分（ＰＢＯ－ＴＲＴ）とはＴＥサイン陽性対象を指し、その他、差分（ＰＢＯ－ＴＲＴ）とはＴＥサイン陰性対象を指し、高い、差分－その他、差分（ＰＢＯ－ＴＲＴ）とはサインの利点を指す。例示された治験の各々についてのＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子は以下の通りである。ＣＮＴＯ１３６ＭＤＤ２００１（ＮＣＴ０２４７３２８９）；６７９５３９６４ＭＤＤ２００１（ＮＣＴ０３５５９１９２）、４２８４７９２２ＭＤＤ２００１（ＮＣＴ０３２２７２２４）、４２８４７９２２ＭＤＤ２００２（ＮＣＴ０３３２１５２６）、５４１３５４１９ＳＵＩ３００１（ＮＣＴ０３０３９１９２）、５４１３５４１９ＳＵＩ３００２（ＮＣＴ０３０９７１３３）、ＥＳＫＥＴＩＮＳＵＩ２００１（ＮＣＴ０２１３３００１）、５４１３５４１９ＴＲＤ２００５（ＮＣＴ０２９１８３１８）、ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ２００３（ＮＣＴ０１９９８９５８）、ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００１（ＮＣＴ０２４１７０６４）、及びＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００２（ＮＣＴ０２４１８５８５）。
【図9】様々な臨床試験にわたるＣＲＰ効果を示す。高い、差分（ＰＢＯ－ＴＲＴ）とはＴＥサイン陽性対象を指し、その他、差分（ＰＢＯ－ＴＲＴ）とはＴＥサイン陰性対象を指し、高い、差分－その他、差分（ＰＢＯ－ＴＲＴ）とはサインの利点を指す。例示された治験の各々についてのＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子は以下の通りである。ＣＮＴＯ１３６ＭＤＤ２００１（ＮＣＴ０２４７３２８９）；６７９５３９６４ＭＤＤ２００１（ＮＣＴ０３５５９１９２）、４２８４７９２２ＭＤＤ２００１（ＮＣＴ０３２２７２２４）、４２８４７９２２ＭＤＤ２００２（ＮＣＴ０３３２１５２６）、５４１３５４１９ＳＵＩ３００１（ＮＣＴ０３０３９１９２）、５４１３５４１９ＳＵＩ３００２（ＮＣＴ０３０９７１３３）、ＥＳＫＥＴＩＮＳＵＩ２００１（ＮＣＴ０２１３３００１）、５４１３５４１９ＴＲＤ２００５（ＮＣＴ０２９１８３１８）、ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ２００３（ＮＣＴ０１９９８９５８）、ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００１（ＮＣＴ０２４１７０６４）、及びＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００２（ＮＣＴ０２４１８５８５）。
【発明の詳細な説明】
【0014】
本発明は、うつ病（例えば、大うつ病性障害）の治療を必要とする患者に、治療有効量のエスケタミンを投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、治療難治性又は治療抵抗性うつ病の治療のためのものである。他の実施形態では、薬剤は、自殺念慮を治療するためのものである。これらの方法は、有利には、うつ病を有する患者に有効なレジメンを調整することを可能にする。そのような患者としては、ＭＤＤ、ＴＲＤと既に診断されているか、自殺傾向があるか、又はそうでなければうつ病に対して未治療であった患者が挙げられる。例えば、本方法は、自殺念慮又は行動を伴う大うつ病性障害の患者を対象とする。
【0015】
本発明の一態様では、うつ病を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量のエスケタミンを鼻腔内投与することを含み、それから成り、又はそれから本質的に成り、患者はバイオマーカーサイン陽性として同定され、患者から得られた生体試料が参照バイオマーカーレベルよりも高い又は低い少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを有すると同定された場合、患者がバイオマーカーサイン陽性と同定される、方法を提供する。
【0016】
本発明の更なる態様では、うつ病を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量のエスケタミンを鼻腔内投与することを含み、それから成り、又はそれから本質的に成り、患者はバイオマーカーサイン陽性であり、患者から得られた生体試料が参照バイオマーカーレベルよりも高い又は低い少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを有すると同定された場合、患者はバイオマーカーサイン陽性である、方法を提供する。
【0017】
有効量のエスケタミンを、それを必要とする患者に鼻腔内投与することを含み、それから成り、又はそれから本質的に成り、患者はバイオマーカーサイン陽性と同定され、患者から得られた生体試料が参照バイオマーカーレベルよりも高い又は低い少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを有すると同定された場合、患者はバイオマーカーサイン陽性と同定される、うつ病の治療に使用するためのエスケタミンが本明細書に更に記載される。
【0018】
有効量のエスケタミンを、それを必要とする患者に鼻腔内投与することを含み、それから成り、又はそれから本質的に成り、患者はバイオマーカーサイン陽性であり、患者から得られた生体試料が参照バイオマーカーレベルよりも高い又は低い少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを有すると同定された場合、患者はバイオマーカーサイン陽性である、うつ病の治療に使用するためのエスケタミンが本明細書に更に記載される。
【0019】
特定の実施形態では、患者は、バイオマーカーサイン陽性と同定される。
【0020】
特定の態様では、患者から得られた生体試料が、（ａ）参照ＣＲＰレベルよりも高いＣＲＰレベル、並びに（ｂ）（ｉ）参照ＴＮＦ－αレベルよりも高いＴＮＦ－αのレベル、及び（ｉｉ）参照ｓＩＬ６Ｒレベルよりも高いｓＩＬ６Ｒのレベルのうちの少なくとも１つを有すると同定された場合、患者は、バイオマーカーサイン陽性と同定される。
【0021】
特定の実施態様では、対象がバイオマーカーサイン陽性である場合に患者をエスケタミンによる治療の候補として同定する方法であって、患者から得られた生体試料が、（ａ）参照ＣＲＰレベルよりも高いＣＲＰのレベル、及び（ｂ）（ｉ）参照ＴＮＦ－αレベルよりも高いＴＮＦ－αのレベル、及び（ｉｉ）参照ｓＩＬ６Ｒレベルよりも高いｓＩＬ６Ｒのレベルのうちの少なくとも１つを有すると同定された場合に、患者がバイオマーカーサイン陽性と同定される、方法が本明細書に記載される。特定の実施形態では、この方法は、有効量のエスケタミンをこの患者に投与することを更に含む。
【0022】
特定の実施形態では、バイオマーカーサインは、ＣＲＰ＞３ｍｇ／Ｌ及び（ＴＮＦα＞４ｐｇ／ｍＬ又はｓＩＬ６Ｒ＞２５ｎｇ／ｍＬ）によって定義される陽性状態を有する炎症性バイオマーカーサイン（「３ＭＭ」）である。３ＭＭバイオマーカーサインを利用する開示された方法では、患者から得られた生体試料が、（ａ）参照ＣＲＰレベルより高いＣＲＰのレベル、及び（ｂ）（ｉ）参照ＴＮＦ－αレベルより高いＴＮＦ－αのレベル、及び（ｉｉ）参照ｓＩＬ６Ｒレベルより高いｓＩＬ６Ｒのレベルのうちの少なくとも１つを有すると同定された場合、患者はバイオマーカーサイン陽性と同定される。特定の実施形態では、バイオマーカーサイン陽性と同定された患者は、プラセボによる治療を受けた患者の比較集団と比べて、ＭＡＤＲＳポイントの改善を示す。特定の実施形態では、バイオマーカーサイン陽性と同定された患者は、プラセボによる治療を受けた患者の比較集団と比べて、約７．８ＭＡＤＲＳポイントの改善を示す。特定の実施形態では、バイオマーカーサイン陽性と同定された患者は、エスケタミンを投与されたがバイオマーカーサイン陽性ではない患者の比較集団と比べて、ＭＡＤＲＳポイントの改善を示す。特定の実施形態では、バイオマーカーサイン陽性と同定された患者は、エスケタミンを投与されたがバイオマーカーサイン陽性ではない患者の比較集団と比べて、約７．８ＭＡＤＲＳポイントの改善を示す。
【0023】
特定の実施形態では、バイオマーカーサインは、ＣＲＰ＞３ｍｇ／Ｌ及びｓＩＬ６Ｒ＞２５ｎｇ／ｍＬ
によって定義される陽性状態を有する炎症性バイオマーカーサイン（「２ＭＭ」）である。２ＭＭバイオマーカーサインを利用する開示された方法では、患者から得られた生体試料が、参照ＣＲＰレベルよりも高いＣＲＰのレベル、及び参照ｓＩＬ６Ｒレベルよりも高いｓＩＬ６Ｒのレベルを有すると同定された場合、患者はバイオマーカーサイン陽性と同定される。特定の実施形態では、バイオマーカーサイン陽性と同定された患者は、プラセボによる治療を受けた患者の比較集団と比べて、ＭＡＤＲＳポイントの改善を示す。特定の実施形態では、バイオマーカーサイン陽性と同定された患者は、エスケタミンを投与されたがバイオマーカーサイン陽性ではない患者の比較集団と比べて、ＭＡＤＲＳポイントの改善を示す。
によって定義される陽性状態を有する炎症性バイオマーカーサイン（「２ＭＭ」）である。２ＭＭバイオマーカーサインを利用する開示された方法では、患者から得られた生体試料が、参照ＣＲＰレベルよりも高いＣＲＰのレベル、及び参照ｓＩＬ６Ｒレベルよりも高いｓＩＬ６Ｒのレベルを有すると同定された場合、患者はバイオマーカーサイン陽性と同定される。特定の実施形態では、バイオマーカーサイン陽性と同定された患者は、プラセボによる治療を受けた患者の比較集団と比べて、ＭＡＤＲＳポイントの改善を示す。特定の実施形態では、バイオマーカーサイン陽性と同定された患者は、エスケタミンを投与されたがバイオマーカーサイン陽性ではない患者の比較集団と比べて、ＭＡＤＲＳポイントの改善を示す。
【0024】
特定の実施形態では、バイオマーカーサインは、ＣＲＰ＞３ｍｇ／Ｌによって定義される陽性状態を有する炎症性バイオマーカーサイン（「ＣＲＰ」）である。ＣＲＰバイオマーカーサインを利用する開示された方法では、患者から得られた生体試料が、参照ＣＲＰレベルよりも高いＣＲＰのレベルを有すると同定された場合、患者はバイオマーカーサイン陽性と同定される。特定の実施形態では、バイオマーカーサイン陽性と同定された患者は、プラセボによる治療を受けた患者の比較集団と比べて、ＭＡＤＲＳポイントの改善を示す。特定の実施形態では、バイオマーカーサイン陽性と同定された患者は、エスケタミンを投与されたがバイオマーカーサイン陽性ではない患者の比較集団と比べて、ＭＡＤＲＳポイントの改善を示す。
【0025】
開示される実施形態のいずれにおいても、参照ＣＲＰレベルは、約３ｍｇ／Ｌである。
【0026】
開示される実施形態のいずれにおいても、参照ＴＮＦ－αレベルは、約４ｐｇ／ｍＬである。
【0027】
開示される実施形態のいずれにおいても、参照ｓＩＬ６Ｒレベルは、約２５ｎｇ／ｍＬである。
【0028】
開示される実施形態のいずれにおいても、参照ＣＲＰ、ＴＮＦ－α、ｓＩＬ６Ｒ及び／又はダイノルフィン参照レベルは、実施例に開示される方法に従って計算されてもよい。
【0029】
開示される実施形態のいずれにおいても、バイオマーカーのいずれかとのバイオマーカー相関物、例えば、ＣＲＰ、ＴＮＦ－α、ｓＩＬ６Ｒ、又はダイノルフィンとのバイオマーカー相関物を使用してもよい。本明細書で使用される場合、バイオマーカーとの「バイオマーカー相関物」は、そのレベル又は活性がバイオマーカーのレベル又は活性と相関する別のマーカーである。例えば、バイオマーカーがＸであり、ＹのレベルがＸのレベルと相関する場合、Ｙは、Ｘのバイオマーカー相関物である。
【0030】
本明細書で使用される場合、「ＣＲＰ」とは、Ｃ反応性タンパク質を指す。特定の実施形態では、ＣＲＰは、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ番号Ｐ０２７４１を有する。
【0031】
本明細書で使用される場合、「ＴＮＦ－α」とは、腫瘍壊死因子αを指す。特定の実施形態では、ＴＮＦ－αは、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ番号Ｐ０１３７５を有する。
【0032】
本明細書で使用される場合、「ＩＬ６Ｒ」とは、インターロイキン６受容体を指す。特定の実施形態では、ＩＬ６Ｒは、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ番号Ｐ０８８８７を有する。本明細書で使用される場合、「ｓＩＬ６Ｒ」とは、ＩＬ６Ｒの可溶性形態を指す。
【0033】
本明細書に記載される治療方法の各々について、治療方法はまた、記載される適応症の治療のための医薬を製造する方法として、又は記載される適応症の治療に使用するためのエスケタミンとして、構成されてもよいことが理解されるであろう。
【0034】
最初の投与期の間に治療有効量のエスケタミンを投与した後に、うつ病を有する患者によって達成される安定した寛解又は安定した応答を維持する方法も記載される。そのような方法は、治療有効量のエスケタミンを、後続の投与期の間に少なくとも５ヶ月間、継続的に投与することを含む。
【0035】
前述の治療方法のいずれかの実施形態では、本方法は、導入及び、任意で、それに続く維持期を有し、導入期は、所与の頻度での導入期治療セッションを含み、維持期は、より少ない頻度で患者に投与される維持期治療セッションを含む。
【0036】
いくつかの実施形態では、患者におけるうつ病の長期治療のための方法も提供されてもよい。これらの方法は、治療を必要とする患者に、治療有効量のエスケタミンを少なくとも６ヶ月間投与することを含む。望ましくは、患者の認知能力は、６ヶ月間の治療後に、ベースライン測定に基づいて安定したままである。いくつかの実施形態では、治療は、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、又は少なくとも約２年の持続期間であってもよい。例えば、長期治療は、約６ヶ月～約２年の持続期間範囲を含んでもよい。治療はまた、主治医によって決定されるように、４、５、６、７、８、９、１０年以上が挙げられるが、これらに限定されない、より長い期間にわたって継続されてもよい。いくつかの実施形態では、エスケタミンは、最初に導入期の間に最長４週間、週２回投与され、その後、週２回よりも少ない頻度で投与される。
【0037】
更なる態様では、本方法は、導入期治療セッションごとに約２８ｍｇ～約８４ｍｇのエスケタミンを患者に鼻腔内投与することであって、導入期治療セッションが導入期中に週２回の頻度で行われる、投与すること、及び任意で、維持期治療セッションごとに約５６ｍｇ～約８４ｍｇのエスケタミンを患者に鼻腔内投与することであって、維持期治療セッションが週１回又は隔週１回の頻度で行われる、投与することを含む。特定の態様では、導入期は、約４週間の期間を有する。
【0038】
特定の態様では、導入期治療セッションごとに約５６又は約８４ｍｇのエスケタミンを投与する。更なる態様では、維持期治療セッションごとに約５６又は約８４ｍｇのエスケタミンを投与する。
【0039】
特定の実施形態では、エスケタミンは、本明細書に記載されるように、１種又は２種以上の抗うつ薬と組み合わせて、好ましくは１～３種の抗うつ薬と組み合わせて、より好ましくは１～２種の抗うつ薬と組み合わせて投与されてもよい。
【0040】
特定の実施形態では、エスケタミンは、本明細書に記載される、１種以上の抗うつ薬と組み合わせて、更に１種以上の非定型抗精神病薬と組み合わせて投与されてもよい。
【0041】
更なる実施形態では、本開示は、エスケタミン及び１種以上の抗うつ薬を含む併用療法に関し、エスケタミンは、急性治療として投与される。別の実施形態では、本開示は、エスケタミン及び１種以上の抗うつ薬を含む併用療法であって、エスケタミンは、急性治療として投与され、１種以上の抗うつ薬は、慢性治療として投与される、併用療法に関する。
【0042】
他の実施形態では、導入期の間など、エスケタミンは、単剤療法として使用されてもよく、任意の他の活性化合物と組み合わせて使用されなくてもよい。
【0043】
本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に用いられている／いないにかかわらず、本明細書において与えられる全ての量は実際の所与の値を指すことを意味し、またこのような所与の値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような所与の値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【0044】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「エスケタミン」は、ケタミンの（Ｓ）－エナンチオマー、すなわち式（Ｉ）：
【0045】
【化1】
【0046】
【化2】
【0047】
いくつかの実施形態では、エスケタミンは、ケタミンの（Ｒ）－エナンチオマー、すなわち、式（ＩＩＩ）：
【0048】
【化3】
【0049】
他の実施形態では、エスケタミンは、エスケタミンサンプルの重量に基づいて、約１０重量％未満のケタミンの（Ｒ）－エナンチオマーを含有する。更なる実施形態では、エスケタミンは、エスケタミン試料の重量に基づいて、約１０重量％未満、約９重量％未満、約８重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．１重量％未満、約０．００５重量％未満、又は約０．００１重量％未満のエスケタミンの（Ｒ）－エナンチオマーを含有する。更に他の実施形態では、エスケタミンは、エスケタミンサンプルの重量に基づいて、約０．００１～約１０重量％のケタミンの（Ｒ）－エナンチオマーを含有する。なお更なる実施形態では、エスケタミンは、エスケタミンサンプルの重量に基づいて、約０．００１～約１０％、約０．００１～約５％、約０．００１～約１、約０．００１～約０．５、約０．００１～約０．１、約０．１～約５、約０．１～約１、約０．１～約５、又は約０．５～約５重量％のエスケタミンの（Ｒ）－エナンチオマーを含有する。
【0050】
「エスケタミン」という用語はまた、当業者によって容易に選択され得る他の医薬的に許容されるその塩も含み得る。「医薬的に許容される塩」は、無毒であり、生物学的に忍容性であるか、又は別の点で対象への投与に生物学的に好適である、エスケタミンの塩を意味することが意図される。一般に、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，「Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５－７２、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９，ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。医薬的に許容される塩の例は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を伴わずに患者に投与するのに好適な塩である。
【0051】
他の医薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素－リン酸塩、二水素－リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物（臭化水素酸塩など）、ヨウ化物（ヨウ化水素酸塩など）、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオ酸塩、ヘキシン－１，６－ジオ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。特に、エスケタミンの塩は、塩酸塩などの塩化物塩である。
【0052】
特定の実施形態では、エスケタミンは、鼻腔内投与される。他の実施形態では、エスケタミンは、その対応する塩酸塩として鼻腔内投与される。更なる実施形態では、エスケタミンは、１６．１４％重量／体積溶液の対応する塩酸塩（１４％重量／体積のエスケタミン塩基に相当）として鼻腔内投与される。
【0053】
いくつかの実施形態では、エスケタミンを、導入期及び／又は維持期中に２回以上のスプレーで鼻腔内装置から送達する。特定の態様では、方法は、導入期及び／又は維持期中に治療有効量の経口抗うつ薬を患者に投与することを更に含む。特定の態様では、エスケタミンを、導入期及び／又は維持期中に、その対応する塩酸塩として投与する。
【0054】
特定の実施形態では、エスケタミンは、水中４．５のｐＨで、１６１．４ｍｇ／ｍＬのエスケタミン塩酸塩（１４０ｍｇ／ｍＬのエスケタミン塩基に相当）、０．１２ｍｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ethylenediaminetetraacetic acid、ＥＤＴＡ）、及び１．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む溶液として鼻腔内投与される。他の実施形態では、エスケタミンは、鼻腔内投与され、鼻腔内送達によって、水中４．５のｐＨで、１６１．４ｍｇ／ｍＬのエスケタミン塩酸塩（１４０ｍｇ／ｍＬのエスケタミン塩基に相当）、０．１２ｍｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、及び１．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む１００μＬの溶液が投与される。特定の実施形態では、エスケタミンを、点鼻スプレーポンプを使用して鼻腔内送達し、このポンプは、水中４．５のｐＨで、１６１．４ｍｇ／ｍＬのエスケタミン塩酸塩（１４０ｍｇ／ｍＬのエスケタミン塩基に相当）、０．１２ｍｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、及び１．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、１００μＬの溶液を送達する。
【0055】
一般に、点鼻スプレー装置からの単一のポンプは、約６０μＬ、約７０μＬ、約８０μＬ、約９０μＬ、約１００μＬ、約１１０μＬ、約１２０μＬ、約１３０μＬ、約１４０μＬ、約１５０μＬ、約１６０μＬ、約１７０μＬ、約１８０μＬ、及び約２００μＬを含む約５０μＬ～約２００μＬのエスケタミン溶液を対象の鼻孔に送達するように構成されてもよい。したがって、２つのポンプは、約１００μＬ～約４００μＬを対象に送達する。
【0056】
なお更なる態様では、うつ病は大うつ病性障害を含む。特定の態様では、大うつ病性障害は、自殺念慮又は行動を伴う大うつ病性障害である。更なる態様では、大うつ病性障害は、治療抵抗性うつ病である。
【0057】
特定の実施形態では、治療有効量のエスケタミンによる治療を必要とする患者は、うつ病（例えば、大うつ病性障害）のエピソードに罹患している患者である。他の実施形態では、治療を必要とする患者は、うつ病（例えば、大うつ病性障害）のエピソードに罹患しており、うつ病（例えば、大うつ病性障害）のエピソードは、少なくとも２種の経口抗うつ薬による治療に応答していない（すなわち、患者は、少なくとも２種の経口抗うつ薬による治療に応答していない）。他の実施形態では、治療を必要とする老齢患者は、うつ病（例えば、大うつ病性障害）のエピソードに罹患しており、うつ病（例えば、大うつ病性障害）のエピソードは、２種の経口抗うつ薬による治療に応答していない（すなわち、老齢患者は、２種の経口抗うつ薬による治療に応答していない）。
【0058】
特定の実施形態では、治療を必要とする患者は、うつ病（例えば、大うつ病性障害）に罹患している。例えば、ＭＡＤＲＳで測定して１８以上のスコアを有するか、又はＣＧＩ尺度で４以上のスコアを有する患者。
【0059】
本明細書で使用するとき、用語「うつ病」は、大うつ病性障害、持続性うつ病性障害、季節性情動障害、産後うつ病、月経前不快気分障害、状況うつ病、無快感症、憂鬱、中年のうつ病、晩年のうつ病、特定可能なストレス因子によるうつ病、治療抵抗性うつ病、又はそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、うつ病は、大うつ病性障害である。他の実施形態では、大うつ病性障害は、憂鬱の特徴又は不安による苦悩を伴う。更なる実施形態では、うつ病は、治療抵抗性うつ病である。
【0060】
本明細書で使用される場合、用語「非応答者」とは、抗うつ薬で完全には回復しない（例えば、合計ＭＡＤＲＳスコアにおけるベースラインからの２５％以下の変化）患者を意味する。
【0061】
本明細書で使用される場合、「大うつ病性障害のエピソード」という用語は、患者が、精神障害の診断と統計マニュアル第５版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5thEdition：ＤＳＭ ５）に規定されている大うつ病の基準を満たすのに十分な大うつ病性障害の症状を有する、連続した期間（例えば、約２週間以上）を意味する。
【0062】
本明細書で使用される場合、「自殺」は、「自身の命を奪う行為」である。ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｓｕｉｃｉｄｅ－ｃｉｔｅ＿ｎｏｔｅ－７を参照されたい。自殺は、自殺未遂又は非致死性自殺行動を含み、これは自身の命を絶つという願望を伴う自傷であり、死をもたらさない。自殺未遂は、開始時に、一連の行為が自身の死につながるであろうことが予想される個人による自己開始型行動のシーケンスである。
【0063】
本明細書で使用するとき、「自殺念慮」は、自殺についての思考若しくは自殺への異常な執着、又は自身の命を終わらせたい若しくはこれ以上生きていたくないという思考を指すが、必ずしも自殺するために何らかの積極的な試みを行うわけではない。自殺念慮の範囲は、一過性のものから慢性的なもの及び詳細な計画、ロールプレイング、及び失敗した試みへの進展まで多岐にわたり、これらは、失敗するか若しくは発見されるように意図的に構成され得るか、又は死をもたらすように十分に意図され得る。いくつかの実施形態では、患者は、患者が約３８以上の平均ベースラインＭＡＤＲＳ合計スコアを有するとき、「自殺傾向」があるとして分類される。他の実施形態では、患者は、患者が２２以上の平均ベースラインＢＢＳＳスコアを有するとき、自殺傾向があるとして分類される。更なる実施形態では、患者は、患者が自殺リスクのＳＩＢＡＴ臨床的全般判断において６以上のスコアを有するとき、自殺傾向があるとして分類される。更に他の実施形態では、患者は、これらのスコアのうちの１つ又は２つ以上の組み合わせを有する。
【0064】
本明細書で使用される場合、用語「同時療法」、「併用療法」、「補助治療」、「補助療法」、「併用治療」、及び「同時投与」は、エスケタミンを１種以上の抗うつ薬と組み合わせて投与することによる、それを必要とする患者の治療を意味するものとし、エスケタミン及び抗うつ薬は、任意の好適な手段によって投与される。いくつかの実施形態では、エスケタミンは、１～５種の抗うつ薬を用いたレジメンで投与される。他の実施形態では、エスケタミンは、１、２、３、４、又は５種の抗うつ薬を用いたレジメンで投与される。他の実施形態では、エスケタミンは、１種又は２種の抗うつ薬を用いたレジメンで投与される。更なる実施形態では、エスケタミンは、現在患者に投与されている抗うつ薬を用いたレジメンで投与される。他の実施形態では、エスケタミンは、異なる抗うつ薬を用いたレジメンで投与される。なお更なる実施形態では、エスケタミンは、以前に患者に投与されていない抗うつ薬を用いたレジメンで投与される。更に他の実施形態では、エスケタミンは、以前に患者に投与された抗うつ薬を用いたレジメンで投与される。エスケタミン及び抗うつ薬が個別の剤形で投与されるとき、各化合物について１日に投与される投薬回数は、同じでも異なっていてもよく、より典型的には、異なる。抗うつ薬は、主治医によって、及び／又はそのラベルによって処方されるように投与されてもよく、エスケタミンは、本明細書に記載されるように投与される。典型的には、患者は、抗うつ薬及びエスケタミンの両方を併用した同時治療下にあり、その両方は、それらの所定の投与レジメンによって投与される。
【0065】
エスケタミン及び抗うつ薬は、同一又は異なる投与経路を介して投与されてもよい。投与の好適な方法の例としては、経口、静脈内（ｉｖ）、鼻腔内（ｉｎ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、口腔内、又は直腸が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、エスケタミンは、鼻腔内投与される。
【0066】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「抗うつ薬」は、うつ病の治療に使用することができる任意の医薬品を意味するものとする。好適な例としては、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、三環式抗うつ薬、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性薬剤、又は非定型抗精神病剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の例としては、不可逆性ＭＡＯＩ（フェネルジン、トラニルシプロミン）、可逆性ＭＡＯＩ（モクロベミド）、及び同種のものなどのモノアミンオキシダーゼ阻害薬；イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピンなどの三環系抗うつ薬；マプロチリンなどの四環系抗うつ薬；ノミフェンシンなどの非環式；トラゾドンなどのトリアゾロピリジン；フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エスシトラプラム、フルボキサミン、及び同種のものなどのセロトニン再取り込み阻害薬、ネファザドン、チアネプチンなどのセロトニン受容体アンタゴニスト；ベンラファキシン、ミルナシプラン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプランなどのセロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬；ミルタザピンなどのノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬；レボキセチン、エディボキセチンなどのノルアドレナリン再取り込み阻害薬；抗コリン作動性薬、例えば、スコポラミン；リチウム；三重再取り込み阻害薬；ブプロピオンなどの非定型抗精神病薬；カヴァカヴァ、セイヨウオトギリソウなどの天然物；ｓ－アデノシルメチオニンなどの栄養補助食品；及び甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンなどの神経ペプチド；ニューロキニン受容体アンタゴニストなどの神経ペプチド受容体を標的とした化合物；及びトリヨードサイロニンなどのホルモンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗うつ薬は、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチライン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、フルオキセチン、デュロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ネファザドン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ミルタザピン、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、カヴァカヴァ、セイヨウオトギリソウ、ｓ－アデノシルメチオニン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、又はトリヨードチロニンである。好ましくは、抗うつ薬は、フルオキセチン、イミプラミン、ブプロピオン、ベンラファキシン、及びセルトラリンからなる群から選択される。好ましくは、エスケタミンは、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、三環系抗うつ薬、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、非定型抗精神病薬、及び／又は抗精神病薬（例えば、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、及びジプラプラドン）による補助療法から成る群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて投与される。より好ましくは、エスケタミンは、モノアミノオキシダーゼ阻害薬、三環系抗うつ薬、セロトニン再取り込み阻害薬、及びセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害薬からなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて投与される。より好ましくは、エスケタミンは、セロトニン再取り込み阻害薬及びセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害薬からなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて投与される。他の実施形態では、抗うつ薬は、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ブプロピオン、甲状腺刺激ホルモン及びトリヨードチロニンである。更なる実施形態では、抗うつ薬は、リチウム、リルゾール、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パラキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、ミルタザピン及びブプロピオンである。より好ましくは、エスケタミンは、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、及びフルボキサミンからなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて投与される。より好ましくは、エスケタミンは、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、及びフルボキサミンからなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて投与される。
【0067】
抗うつ薬（例えば、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、三環系抗うつ薬、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、天然物、栄養補助食品、神経ペプチド、神経ペプチド受容体を標的とした化合物、ホルモン、及び本明細書に開示の他の医薬品）の治療有効量／投与量レベル及び投薬レジメンは、当業者によって容易に決定されてもよい。例えば、販売が承認されている医薬品の治療的投与量及びレジメンは、一般的に入手可能であり、例えば、包装ラベル、標準的な投薬ガイドライン、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ若しくはｈｔｔｐ：／／／ｗｗｗ．ｐｄｒｅｌ．ｃｏｍにてオンラインで）のような標準的な投薬参考文献、又は他の出典に列挙されている。
【0068】
本明細書で使用するとき、用語「抗精神病薬」には、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
（ａ）典型的な又は旧来の抗精神病薬、例えば、フェノチアジン類（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフロペラジン、レボメプロマジン（levomepromazin））、チオキサンテン類（例えば、チオチキセン、フルペンチキソール）、ブチロフェノン類（例えば、ハロペリドール）、ジベンゾキサゼピン類（例えば、ロキサピン）、ジヒドロインドロン類（例えば、モリンドン）、置換ベンズアミド類（例えば、スルピリド（sulpride）、アミスルプリド）など；並びに
（ｂ）非定型抗精神病薬及び気分安定薬、例えば、パリペリドン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ゾテピン、ジプラシドン、イロペリドン、ペロスピロン、ブロナンセリン、セルチンドール、ＯＲＧ－５２２２（Ｏｒｇａｎｏｎ）など；及びその他、例えば、ソネピプラゾール、アリピプラゾール、ネモナプリド、ＳＲ－３１７４２（Ｓａｎｏｆｉ）、ＣＸ－５１６（Ｃｏｒｔｅｘ）、ＳＣ－１１１（Ｓｃｏｔｉａ）、ＮＥ－１００（Ｔａｉｓｈｏ）、ジバルプロエート（divalproate）（気分安定薬）など。
（ａ）典型的な又は旧来の抗精神病薬、例えば、フェノチアジン類（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフロペラジン、レボメプロマジン（levomepromazin））、チオキサンテン類（例えば、チオチキセン、フルペンチキソール）、ブチロフェノン類（例えば、ハロペリドール）、ジベンゾキサゼピン類（例えば、ロキサピン）、ジヒドロインドロン類（例えば、モリンドン）、置換ベンズアミド類（例えば、スルピリド（sulpride）、アミスルプリド）など；並びに
（ｂ）非定型抗精神病薬及び気分安定薬、例えば、パリペリドン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ゾテピン、ジプラシドン、イロペリドン、ペロスピロン、ブロナンセリン、セルチンドール、ＯＲＧ－５２２２（Ｏｒｇａｎｏｎ）など；及びその他、例えば、ソネピプラゾール、アリピプラゾール、ネモナプリド、ＳＲ－３１７４２（Ｓａｎｏｆｉ）、ＣＸ－５１６（Ｃｏｒｔｅｘ）、ＳＣ－１１１（Ｓｃｏｔｉａ）、ＮＥ－１００（Ｔａｉｓｈｏ）、ジバルプロエート（divalproate）（気分安定薬）など。
【0069】
ある実施形態では、「非定型抗精神病薬」は、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、及びパリペリドンからなる群から選択される。別の実施形態では、非定型抗精神病薬は、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、ブレクスピプラゾール、ルラシドン、及びリスペリドンから成る群から選択され、好ましくは、非定型抗精神病薬は、アリピプラゾール、クエチアピン、及びオランザピンからなる群から選択される。
【0070】
本明細書で使用するとき、用語「治療難治性又は治療抵抗性うつ病」及び略語「ＴＲＤ」は、現在のうつ病性エピソードにおいて、少なくとも２種の異なる抗うつ薬、好ましくは２～５種の抗うつ薬に適切に応答しない患者における大うつ病性障害として定義されるものとする。他の実施形態では、ＴＲＤは、現在のうつ病性エピソードにおいて、適切な用量及び期間の少なくとも２種の経口抗うつ薬に対して応答しなかった患者における大うつ病性障害として定義される。
【0071】
他の実施形態では、うつ病の治療のための方法は、抗精神病療法、電気けいれん療法（electroconvulsive therapy、ＥＣＴ）、経頭蓋磁気刺激（transcranial magnetic stimulation、ＴＭＳ）、又はそれらの組み合わせなどの補助療法と組み合わせることができる。
【0072】
適切な一連の所与の抗うつ薬に対する無応答は、遡及的又は予期的に決定され得ることを、当業者は認識するであろう。実施形態では、適切な一連の抗うつ薬に対する無応答の少なくとも１つは、予期的に決定される。別の実施形態では、適切な一連の抗うつ薬に対する無応答の少なくとも２つは、予期的に決定される。別の実施形態では、適切な一連の抗うつ薬に対する無応答の少なくとも１つは、遡及的に決定される。別の実施形態では、適切な一連の抗うつ薬に対する無応答の少なくとも２つは、現在のうつ病性エピソードにおいて遡及的に決定される。
【0073】
「少なくとも２種の経口抗うつ薬」又は「少なくとも２種の異なる経口うつ薬」は、主治医によって決定され得る適切な用量で患者に投与されている。同様に、抗うつ薬は、主治医によって決定される好適な継続期間にわたって投与されている。
【0074】
本明細書で使用される場合、別途記載のない限り、用語「治療する」、「治療」などは、疾患、病状、又は障害と戦うことを目的とする、対象又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、症状若しくは合併症の発生の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の排除のために本明細書に記載される化合物を投与することを含むものとする。
【0075】
本明細書で使用するとき、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、治療されている疾患又は障害の症状の緩和を含む、組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。いくつかの実施形態では、抗うつ薬は、主治医によって決定される治療有効量で利用される。他の実施形態では、エスケタミンは、治療有効量で利用される。
【0076】
治療有効量のエスケタミン及び／又は抗うつ薬は、本明細書に記載されるように、初期及び／又は後期の間に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、エスケタミンの治療有効量は、約２０～約１００ｍｇである。他の実施形態では、エスケタミンの治療有効量は、約３０～約９０ｍｇである。更なる実施形態では、エスケタミンの治療有効量は、約４０～約８０ｍｇである。更に他の実施形態では、エスケタミンの治療有効量は約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、約９９、又は約１００ｍｇである。更なる実施形態では、治療有効量は、約２８ｍｇ、約５６ｍｇ、又は約８４ｍｇである。他の実施形態では、治療有効量は、約５６ｍｇ又は約８４ｍｇである。なお更なる実施形態では、エスケタミンの治療有効量は約２８ｍｇである。他の実施形態では、エスケタミンの治療有効量は、約５６ｍｇである。なお更なる実施形態では、エスケタミンの治療有効量は約８４ｍｇである。特に明記しない限り、エスケタミンの量は、エスケタミンの遊離塩基に対応する。
【0077】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「対象」及び「患者」という用語は、治療、観察又は実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象又は患者は、治療及び／又は予防するべき疾患又は障害の少なくとも１つの症状を経験及び／又は示している。
【0078】
いくつかの実施形態では、対象又は患者は、成人である。本明細書で使用するとき、用語「成人」は、本明細書で使用するとき、約１８歳～約６５歳であるヒトを指す。
【0079】
他の実施形態では、対象又は患者は、老齢又は高齢である。本明細書で使用するとき、用語「老齢」及び「高齢」は、約６５歳以上のヒト対象を指すために互換的に使用される。≧６５歳～≦７５歳の高齢患者は、≧７５歳の患者よりも治療に対して応答性が良いと思われる。
【0080】
更なる実施形態では、対象又は患者は、小児の対象である。本明細書で使用するとき、用語「小児」は、約１８歳よりも若いヒトの対象を指す。
【0081】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに、特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図している。
【0082】
本明細書で使用するとき、「安定した寛解」とは、患者が導入期の間にエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成した後の最後の４週間のうち少なくとも３週間にわたってＭＡＤＲＳ合計スコアが１２点以下である患者を指す。本明細書におけるある特定の例示された実施形態では、「安定した寛解」の患者は、１２より大きいＭＡＤＲＳ合計スコアの１回の逸脱、又は導入期に続く１３週目若しくは１４週目のＭＡＤＲＳ評価の１回の欠如を有する患者を含む。他の実施形態では、「安定した寛解」の患者は、導入期に続く１５週目及び１６週目に１２以下のＭＡＤＲＳ合計スコアを有する患者を含む。
【0083】
本明細書において使用される場合、「安定した応答」とは、患者のＭＡＤＲＳ合計スコアが、ベースライン（導入期１日目；無作為化前／初回経鼻投与前）から最後の２週間の各々において５０％以上減少し、その後、患者が導入期のエスケタミンに対する実質的に完全な応答を示したが、安定寛解の基準を満たさないことを指す。
【0084】
上述したように、患者におけるうつ病の治療方法について記載する。この方法は、エスケタミンを、１つ、２つ、又は任意に３つの期、すなわち、初期及び後続の投与期にエスケタミンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、期は、初期導入期、延長導入期、維持期、又はこれらの任意の組み合わせを含む。したがって、有効量のエスケタミンは、各期において投与される。医師は、患者の状態を評価して、本明細書で指定される投与範囲及び投与頻度から、患者に対して最も有益な初期／導入及び維持用量を決定することができる。有効量のエスケタミンは、各期で同じであってもよく、又は異なってもよい。
【0085】
本明細書に記載される方法により、「最適化期」にうつ病を有する患者又はうつ病にかかりやすい患者に投与するためのエスケタミンの投与量を最適化することが可能になる。最適化は、導入期に続く維持期の一部とみなすことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、エスケタミン投与量の調整を必要としない。実際、エスケタミンは、本明細書で述べられている期（例えば、導入期及び維持期）の間に、エスケタミン応答が患者において観察され、かつ維持される最も少ない投与頻度で投与され得る。有効量のエスケタミンは、約２８～約８４ｍｇであることが見出されている。
【0086】
本明細書で使用するとき、「導入期」又は「急性投与期」は、エスケタミンが最初に患者に投与される期間である。いくつかの実施形態では、導入期は、抑うつ症状の堅牢で安定した低減を達成するのに十分な長さである。導入期は、特定の患者及び／又は患者の性別、年齢、体重、投与時間、投与頻度、及び付随する疾患を含むが、これらに限定されない因子に依存し得る。導入期は、初期導入期及び延長導入期を含んでもよい。導入期（初期及び延長期を合わせた）の合計は、約４～約１２週間、約４～約１１週間、約４～約１０週間、約４～約９週間、約４～約８週間、約４～約７週間、約４～約６週間、約５～約１２週間、約５～約１１週間、約５～約１０週間、約５～約９週間、約５～約８週間、約５～約７週間、約５～約６週間、約６～約１２週間、約６～約１１週間、約６～約１０週間、約６～約９週間、約６～約８週間、約７～約１２週間、約７～約１１週間、約７～約１０週間、約７～約９週間、約８～約１２週間、約８～約１１週間、又は約８～約１０週間であり得る。いくつかの実施形態では、全導入期間は、約４～約８週間である。
【0087】
初期導入期間において、患者は、少なくとも週２回の所与の頻度で治療有効量のエスケタミンを投与される。いくつかの実施形態では、患者は、週３回の所与の頻度で治療有効量のエスケタミンを投与される。投与が週３回である限り、投与は、週の１日目、３日目、及び５日目±１日に行われる。初期導入期は、典型的には、患者が治療に応答性であることが示されるが、維持期に進行する準備ができていない期間である。その中の時点で、患者の応答は、当業者によって評価される。いくつかの実施形態では、患者の応答は、毎日評価される。他の実施形態では、患者の応答は、週２回評価される。更なる実施形態では、患者の応答は、隔日に評価される。更に他の実施形態では、患者の応答は、初期導入期の終了時に評価される。典型的には、患者の応答は、当業者に既知の技法及び検定を使用して評価され得る。いくつかの実施形態では、患者のＭＡＤＲＳスコアが決定され、初期導入期が終了したかどうかに関する決定として使用される。初期導入期は、望ましくは抑うつ症状の低減を達成するような長さである。いくつかの実施形態では、初期導入期は、約１～約４週間の期間である。他の実施形態では、導入期は、最長約１週間、最長約２週間、最長約３週間、又は最長約４週間の期間である。更なる実施形態では、初期導入期間は、約１～約３週間、約１～約２週間、約２～約４週間、約２～約３週間、約３～約４週間、１週間、２週間、３週間、４週間、最長１週間、最長２週間、最長３週間、又は最長４週間である。初期導入期の間に投与されるエスケタミンの有効量は、主治医によって決定され得る。いくつかの実施形態では、初期導入期の間に投与されるエスケタミンの有効量は、約２８ｍｇである。いくつかの実施形態では、初期導入期の間に投与されるエスケタミンの有効量は、約５６ｍｇである。他の実施形態では、初期導入期の間に投与されるエスケタミンの有効量は、約８４ｍｇである。
【0088】
本明細書で使用するとき、用語「週２回」は、１週間（７日）の期間で２回の頻度を指す。例えば、「週２回」は、本明細書においてエスケタミンの投与を指し得る。「週２回」はまた、本明細書で論じられる１つ以上の期において患者を監視する頻度を指し得る。いくつかの実施形態では、週２回は、週の１日目及び２日目である頻度を指す。他の実施形態では、週２回は、週の１日目及び３日目である頻度を指す。更なる実施形態では、週２回は、週の１日目及び４日目である頻度を指す。更に他の実施形態では、週２回は、週の１日目及び５日目である頻度を指す。「１日目」は、日曜日、月曜日、火曜日、水曜日、木曜日、金曜日、又は土曜日を含む、週の任意の曜日であってもよい。典型的には、エスケタミンの投与に関して、週２回は、週の１日目及び４日目である頻度を指す。誤投与がある限り、その後可能な限り速やかに用量を摂取し、その後所定のレジメンを継続してもよい。
【0089】
いくつかの患者集団（高齢者など）では、初期導入期の間の抑うつ症状の低減は不十分であり、導入期の延長が必要である。延長した初期導入期では、少なくとも週２回の所与の頻度で治療有効量のエスケタミンの継続的投与が実施される。その中の時点で、患者の応答は、当業者によって再度評価される。いくつかの実施形態では、患者の応答は、毎日評価される。他の実施形態では、患者の応答は、週２回評価される。更なる実施形態では、患者の応答は、隔日に評価される。典型的には、患者の応答は、当業者に既知の技法及び検定を使用して評価され得る。いくつかの実施形態では、患者のＭＡＤＲＳスコアが決定され、延長導入期が終了したかどうかに関する決定として使用される。延長導入期は、望ましくは抑うつ症状の実質的な低減を達成する、したがってエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成するような長さである。
【0090】
本明細書で使用するとき、用語「エスケタミンに対する実質的に完全な応答」は、ベースラインから少なくとも５０％の改善への、ベースラインからのＭＡＤＲＳスコアの低減を有する患者を指す。いくつかの実施形態では、エスケタミンに対する実質的に完全な応答は、ベースラインから少なくとも５０％の改善か、又は患者ベースラインスコアよりも約－２０低いかのいずれかのＭＡＤＲＳスコアを有する患者を指す。他の実施形態では、実質的に完全な応答は、ＭＡＤＲＳスコアの約－２０以下、－１９以下、－１８以下、－１７以下、－１６以下、－１５以下、－１４以下、－１３以下、－１２以下、－１１以下、又は－１０以下の低減を含む。更なる実施形態では、実質的に完全な応答は、ＭＡＤＲＳベースラインスコアから約－１５～約－２０の低減を有する患者をもたらす。患者のＭＡＤＲＳスコアが、治療の開始時のＭＡＤＲＳスコアから約５０％低減される場合、エスケタミンに対する実質的に完全な応答も得られ得る。そのような実質的に完全な応答は、エスケタミン治療の間の任意の時点で観察され得る。いくつかの実施形態では、患者が治療後４時間でベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの低減を有するときに、実質的に完全な応答が観察される。他の実施形態では、患者が治療後２日でベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの低減を有するときに、実質的に完全な応答が観察される。
【0091】
延長導入期は、エスケタミンに対する実質的に完全な応答をもたらす期間である。いくつかの実施形態では、延長導入期は、約１～約８週間である。他の実施形態では、延長導入期は、最長約１週間、最長約２週間、最長約３週間、最長約４週間、最長約５週間、最長約６週間、最長約７週間、又は最長約８週間の期間である。更なる実施形態では、延長導入期間は、約１～約８週間、約１～約７週間、約１～約６週間、約１～約５週間、約１～約４週間、約１～約３週間、約２～約８週間、約２～約７週間、約２～約７週間、約２～約６週間、約２～約５週間、約２～約４週間、約３～約８週間、約３～約７週間、約３～約６週間、約３～約５週間、約４～約８週間、約４～約７週間、約４～約６週間、約５～約８週間、約５～約７週間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、又は約８週間である。延長導入期の間に投与されるエスケタミンの有効量は、主治医によって決定され得る。いくつかの実施形態では、延長導入期の間に投与されるエスケタミンの有効量は、約５６ｍｇである。他の実施形態では、延長導入期の間に投与されるエスケタミンの有効量は、約８４ｍｇである。
【0092】
投与は、導入期に続く最適化／維持期を更に含んでもよく、患者が導入期の間にエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成した後、エスケタミンは、最適化／維持期の間に週２回未満の頻度で投与される。いくつかの実施形態では、最適化期／維持期の間の投与の頻度は、毎週１回、２週間に１回、月１回、又はこれらの組み合わせである。
【0093】
導入期、最適化期、又は維持期のうちの１つ以上の間の任意のステージにおいて、治療に対する患者の応答は、本明細書に記載される技法を使用して評価され得る。この評価は、患者が治療レジメンに対する好適な応答を達成したと当業者によってみなされるまで実施され得る。いくつかの実施形態では、導入期間は、患者のＭＡＤＲＳスコアがベースラインから５０％以上、又は約２０から約１３に低減されたときに完了したと言うことができる。他の実施形態では、患者のＭＡＤＲＳスコアは、約１９、約１８、約１７、約１６、約１５、約１４、又は約１３であってもよい。ＭＡＤＲＳスコアが１２以下を有する患者は、寛解であるとみなされ、４週間安定している場合、維持期に移行又は維持されるべきである。
【0094】
導入期又は延長導入期の終了時に、治療医は、患者を評価して、「維持期」又は「長期療法期」などの任意のそれに続く投与期の投与量及び頻度を最適化するべきである。維持期などの後続投与の間の鼻腔内治療頻度は、導入期又は延長導入期（少なくとも週２回）における頻度から週１回の投与まで、少なくとも４週間にわたって低減されることが予想される。いくつかの実施形態では、維持期などの後続投与は、少なくとも約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、１年、又は約２年である。いくつかの実施形態では、後続の投与期の間のエスケタミンの継続投与は、少なくとも６ヶ月間である。他の実施形態では、後続の投与期の間のエスケタミンの継続投与は、少なくとも１年である。更なる実施形態では、後続の投与期の間の投与の頻度は、毎週１回、若しくは２週間に１回、又はそれらの組み合わせである。更に他の実施形態では、後続の投与期の間のエスケタミンの投与頻度及び有効量は、安定した寛解又は安定した応答を維持するための最小頻度及び量である。
【0095】
維持期間などの後続投与は、患者の状態に応じてより長い期間を含んでもよい。いくつかの実施形態では、これらのより長い期間は、無期限を含めて、少なくとも約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年、又は約１０年超であってもよい。例えば、ＴＲＤと診断された患者の場合、治療は無期限であってもよい。他の実施形態では、治療頻度は、隔週に低減される。更なる実施形態では、治療頻度は、３週間ごとに低減される。更に他の実施形態では、治療頻度は、月１回に低減される。患者は、患者が寛解を達成するか、応答を維持するか、又は治療に失敗するまで予定どおりに維持される。患者が、少なくとも４週間にわたって、週１回の治療で寛解を達成するか又は応答を維持する場合、鼻腔内治療セッションの頻度は、抑うつ症状の重症度に基づいて隔週の維持用量まで減少させることができ、いくつかの患者集団では、治療頻度は、上述のように約３週間又は４週間ごとに１回に低減され得る。
【0096】
当業者であれば、本明細書に記載される維持期は、例えば、うつ病の長期寛解（例えば、うつ病に伴う１つ又は複数の症状の寛解を含む）、通常若しくは発病前のレベルまでの社会的及び／又は職業上の機能改善、又はうつ病の他の既知の尺度によって示されるように、更なる治療が不要となるまで継続してもよいことを理解するであろう。
【0097】
有効量のエスケタミンが、維持期の間に患者に投与される。上述したように、維持期の間に投与されるエスケタミンの量は、導入期に関して上述した組織系内で生体学的反応又は医薬反応を引き起こす量である。特定の実施形態では、有効量のエスケタミンは、導入期において達成したエスケタミンの薬力学的定常状態を維持する量である。他の実施形態では、抑うつ症状が、隔週、３週間ごと、又は４週間ごとの治療を伴って悪化し始める場合、エスケタミンの投与は、患者を安定化させるために増加されることになる。例えば、患者が隔週で投与を受けており、それらの症状が悪化し始める場合、エスケタミンは、維持期の間に応答を維持するために１週間当たり１回投与され得る。再び、維持期中の任意の時点で、患者の応答を再評価することができる。
【0098】
高齢患者では、エスケタミンの推奨用量は、約２８～約８４ｍｇである。初期用量（第１の治療セッションで）は、約２８ｍｇのエスケタミンであることが推奨される。約２８ｍｇ用量の有効性及び耐容性に基づいて、次の治療セッションにおける用量は、約２８ｍｇのままであり得るか、又は約５６ｍｇまで増加され得る。約５６ｍｇ用量の有効性及び耐容性に応じて、後続の治療セッションにおける用量は、約５６ｍｇのままであり得るか、又は約８４ｍｇまで増加され得るか、又は約２８ｍｇまで低減され得る。約８４ｍｇ用量の耐容性に応じて、後続の治療セッションにおける用量は、約８４ｍｇのままであり得るか、又は約５６ｍｇまで低減され得る。
【0099】
肝障害患者では、エスケタミンの推奨用量は、約２８～約５６ｍｇである。初期用量（第１の治療セッションで）は、約２８ｍｇのエスケタミンであることが推奨される。約２８ｍｇ用量の有効性及び耐容性に基づいて、次の治療セッションにおける用量は、約２８ｍｇのままであり得るか、又は約５６ｍｇまで増加され得る。エスケタミンは、肝臓内で広範に代謝されるため、医師は、薬物耐容性について肝障害患者を定期的に監視すべきである。
【0100】
自殺念慮を有し、差し迫った自殺リスクにある大うつ病性障害を有する患者の治療では、病状の重症度のために投与がより積極的である。この方法は、１つ又は２つの期、すなわち初期導入期、及び任意で特定の状況では維持期中にエスケタミンを投与することを含む。患者の生命に対する差し迫ったリスクのために、エスケタミンの初期用量は、患者が導入期において週２回耐容し得る最高有効量のエスケタミンで投与される。いくつかの実施形態では、患者は、導入期の間のエスケタミンでの療法の開始と同時に、既存の（すなわち、現在開始されている）抗うつ薬による療法を継続する。他の実施形態では、患者は、導入期の間のエスケタミンでの療法の開始と同時に、新たな抗うつ薬での療法が開始される。更なる実施形態では、患者は、導入期の間のエスケタミンでの療法の開始と同時に、以前に投与された抗うつ薬による療法を継続する。抗うつ薬は、患者の状態／健康に適切な様式で、ＭＤＤの治療についてラベルに記載されるように投与されるべきである。導入期は、約４～約８週間、約４～約７週間、約４～約６週間、最も好ましくは約４週間であるべきである。導入期の終了時に、患者が治療に適切に応答するか、又は寛解している場合、エスケタミン投与は中止されるべきである。患者は、患者が安定したままである、又は抗うつ薬単独で寛解していることを保証するために監視されるべきである。患者が、エスケタミン及び抗うつ薬の第１の組み合わせで安定しないか、又はエスケタミンの投与を中止した後にエスケタミンと共に開始された抗うつ薬での治療に失敗した場合、第２の導入期が開始されてもよい。
【0101】
第２の導入期では、患者は、最高耐容用量のエスケタミンで、かつ同時に第２の新たな抗うつ薬を用いて再開される。あるいは、患者は、最高耐容用量のエスケタミンで、かつ同時に、以前の導入期の間に使用された同じ抗うつ薬を用いて再開される。エスケタミンは、週２回投与される。抗うつ薬は、患者の状態／健康に適切な様式で、ＭＤＤの治療についてラベルに記載されるように投与される。第２の導入期は、約４～約８週間、約４～約７週間、約４～約６週間、最も好ましくは約４週間であるべきである。第２の導入期の終了時に、患者が治療に適切に応答するか、又は寛解している場合、エスケタミン投与を中止すべきであり、患者は、患者が安定したままである／又は抗うつ薬単独で安定した寛解にあることを保証するために監視されるべきである。患者が、安定しないか、又はエスケタミンの投与を中止した後にエスケタミンと共に開始された抗うつ薬での治療に失敗した場合、第３の導入期が開始されてもよい。
【0102】
第３の導入期では、患者は、最高耐容用量のエスケタミンで、及び同時に第３の新たな抗うつ薬を用いて再開される。あるいは、患者は、最高耐容用量のエスケタミンで、及び同時に、第２の導入期の間に使用された同じ抗うつ薬を用いて再開される。エスケタミンは、週２回投与される。抗うつ薬は、患者の状態／健康に適切な様式で、ＭＤＤの治療についてラベルに記載されるように投与される。第３の導入期は、約４～約８週間、約４～約７週間、約４～約６週間、最も好ましくは約４週間であるべきである。第３の導入期の終了時に、患者はここでＴＲＤ患者として認定されるため、患者はＴＲＤに指定された維持期に進む。本明細書に記載される方法により、うつ病を有する患者又はうつ病にかかりやすい患者に投与するためのエスケタミンの投与量を最適化することが可能になる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、エスケタミン投与量の調整を必要としない。
【0103】
一般に、患者は、最高耐容用量のエスケタミンで、かつ同時に任意の以前の導入期の間に使用された同じ抗うつ薬（患者が安定しなかったか、又はそうでなければ治療に失敗した抗うつ薬を含む）と同時に再開されてもよい。例えば、患者が現在のうつ病性エピソードにおいて少なくとも２種の経口抗うつ薬に応答していない、患者における治療抵抗性うつ病を治療するための方法において、患者は、エスケタミンを単独で、又は第１の導入期において以前に有効でなかった経口抗うつ薬と同じ若しくは異なる第１の経口抗うつ薬と共に、少なくとも週２回エスケタミンを投与されてもよい。患者がエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成できない程度で、患者は、最高耐容用量のエスケタミンを単独で、又は同時に第２の導入期における第１の経口抗うつ薬と同じ若しくは異なる第２の経口うつ薬と共に再開され得る。患者が第２の導入期の間にエスケタミンに対して実質的に完全な応答を達成する程度で、患者は次いで、後続の維持期の間に週２回未満で治療有効量のエスケタミンを投与され得る。
【0104】
本明細書に記載される期のうちのいずれかにおける１又は複数回の（例えば、２回の）用量のエスケタミンが投与されなかった場合、投与頻度レジメンに基づいて可能なときに次の用量が予定される。臨床的判断に従って２つより多くの用量が投与されなかった場合、エスケタミンの用量又は頻度の調整が必要となり得る。
【0105】
好ましい医薬組成物である、有効成分としてのＳ－ケタミン塩酸塩は、従来の医薬配合技法に従って、医薬担体、好ましくは水と共に十分に混合され、この担体は、投与に望まれる調剤の形態に応じて多種多様な形態をとってもよい。医薬的に許容される好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの医薬的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会及び英国薬剤師会によって出版されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
【0106】
医薬組成物を製剤化する方法は、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって発行されたＬｉｅｂｅｒｍａｎら編のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－３；Ａｖｉｓら編のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２；及びＬｉｅｂｅｒｍａｎら編のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２などの多くの刊行物に記載されている。
【0107】
Ｓ－ケタミンの１つの好適な水性製剤は、水及びＳ－ケタミンを含み、Ｓ－ケタミンは、医薬組成物の総体積に基づいて、約２５ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５５ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、若しくは約１００ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの範囲の量、又はその中の任意の量若しくは範囲で存在する。好ましくは、Ｓ－ケタミンは、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの範囲の量、又はその中の任意の量若しくは範囲で存在する。より好ましくは、Ｓ－ケタミンは、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約１７５ｍｇ／ｍＬの範囲の量、又はその中の任意の量若しくは範囲で存在する。より好ましくは、Ｓ－ケタミンは、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約１６３ｍｇ／ｍＬの範囲の量、例えば約１６１．４ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
【0108】
Ｓ－ケタミンの別の好適な水性製剤は水及びＳ－ケタミンを含み、Ｓ－ケタミンは、医薬組成物の総体積に基づいて、約ｅｑ．１００ｍｇ／ｍＬ当量～約ｅｑ．２５０ｍｇ／ｍＬ当量の範囲の量で、又はその中の任意の量若しくは範囲で存在する。好ましくは、Ｓ－ケタミンは、約ｅｑ．１２５ｍｇ／ｍＬ当量～約ｅｑ．１８０ｍｇ／ｍＬ当量の範囲の量で、又はその中の任意の量若しくは範囲で存在する。より好ましくは、Ｓ－ケタミンは、約ｅｑ．１４０ｍｇ／ｍＬ当量～約ｅｑ．１６０ｍｇ／ｍＬ当量の範囲の量で、又はその中の任意の量若しくは範囲、例えば、約ｅｑ．１４０ｍｇ／ｍＬ当量である。
【0109】
本明細書で使用するのに好適な医薬組成物は、好ましくは水性製剤である。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「水性」は、製剤の主要液体成分が水であることを意味するものとする。好ましくは、水は、医薬組成物の液体成分の約８０重量％超、より好ましくは約９０重量％超、より好ましくは約９５重量％超、より好ましくは約９８重量％を構成する。
【0110】
本明細書で使用するのに好適な医薬組成物において、組成物の含水量は、組成物の総重量に基づいて、８５±１４重量％、より好ましくは８５±１２重量％、更により好ましくは８５±１０重量％、最も好ましくは８５±７．５重量％、特に８５±５重量％の範囲内である。
【0111】
本明細書で使用するのに好適な医薬組成物では、好ましくは、組成物の含水量は、組成物の総重量に基づいて、９０±１４重量％、より好ましくは９０±１２重量％、更により好ましくは９０±１０重量％、最も好ましくは８０±７．５重量％、特に９０±５重量％の範囲内である。
【0112】
本明細書で使用するための別の医薬組成物において、組成物の含水量は、組成物の総重量に基づいて、９５±４．７５重量％、より好ましくは９５±４．５重量％、更により好ましくは９５±４重量％、なおもより好ましくは９５±３．５重量％、最も好ましくは９５±３重量％、特に９５±２．５重量％の範囲内である。
【0113】
本明細書で使用するための別の医薬組成物において、組成物の含水量は、組成物の総重量に基づいて、７５～９９．９９重量％、より好ましくは８０～９９．９８重量％、更により好ましくは８５～９９．９５重量％、なおもより好ましくは９０～９９．９重量％、最も好ましくは９５～９９．７重量％、特に９６．５～９９．５重量％の範囲内である。
【0114】
本明細書で使用するための別の医薬組成物では、組成物は、１又は複数種の緩衝剤及び／又は緩衝系（すなわち、共役酸－塩基対）を更に含む。
【0115】
本明細書で使用するとき、用語「緩衝剤」は、水性製剤に添加されるとき、当該製剤のｐＨを調整する任意の固体又は液体組成物（好ましくは水性液体組成物）を意味するものとする。当業者であれば、緩衝剤が、水性製剤のｐＨを任意の方向（より酸性、より塩基性、又はより中性のｐＨに向かって）調整し得ることを認識するであろう。好ましくは、緩衝剤は医薬的に許容されるものである。
【0116】
水性製剤に使用されてもよい緩衝剤の好適な例としては、クエン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などを挙げてもよいが、これらに限定されない。好ましくは、緩衝剤又は緩衝系は、ＮａＯＨ、クエン酸、リン酸二水素ナトリウム、及びリン酸水素二ナトリウムからなる群から選択される。
【0117】
実施形態では、緩衝剤は、Ｓ－ケタミン塩酸塩医薬組成物（例えば、本明細書に記載される水性製剤）のｐＨを、約ｐＨ３．５～約ｐＨ６．５の範囲のｐＨ、又はその中の任意の量若しくは範囲に調整するように選択される。好ましくは、緩衝剤は、Ｓ－ケタミン塩酸塩組成物のｐＨを、約ｐＨ４．０～約ｐＨ５．５の範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲、より好ましくは約ｐＨ４．５～約ｐＨ５．０の範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲に調整するように選択される。
【0118】
好ましくは、緩衝剤及び緩衝系、好ましくはＮａＯＨの濃度は、それぞれ、十分な緩衝能を提供するように調整される。
【0119】
実施形態では、本開示は、Ｓ－ケタミン塩酸塩、水、及び緩衝剤又は緩衝系、好ましくはＮａＯＨを含む医薬組成物に関し、緩衝剤又は緩衝系は、ｐＨが約ｐＨ４．０～約ｐＨ６．０の範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲のｐＨを有する製剤を得るのに十分な量で存在する。
【0120】
任意選択で、医薬組成物は、防腐剤を含有していてもよい。本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「抗菌防腐剤」及び「防腐剤」は、好ましくは、微生物の分解又は微生物の増殖に対して医薬組成物を保護するために、通常医薬組成物に添加される任意の物質を指す。この点に関して、微生物の増殖は、典型的には必須の役割を果たす。すなわち、防腐剤は、微生物の汚染を回避するという主目的に役立つ。ある側面としては、それぞれ有効成分及び賦形剤に対する微生物のいかなる影響も回避すること、すなわち微生物の分解を回避することが望ましくてもよい。
【0121】
防腐剤の代表的な例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、セチルピリジニウムクロリド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、プロピオン酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【0122】
その防腐剤特性により、所望の貯蔵寿命又は使用時の安定性が薬物自体の存在によって達成され得るようにＳ－ケタミン塩酸塩の含有量が十分に高い場合、本明細書で使用される医薬組成物中の防腐剤は完全に存在しないことが好ましい。好ましくは、これらの状況下で、Ｓ－ケタミン塩酸塩の濃度は、少なくともｅｑ．１２０ｍｇ／ｍＬ当量、好ましくは約ｅｑ．１２０ｍｇ／ｍＬ当量～約ｅｑ．１７５ｍｇ／ｍＬ当量の範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲、より好ましくは約ｅｑ．１２５ｍｇ／ｍＬ当量～約ｅｑ．１５０ｍｇ／ｍＬ当量の範囲の量、又はその中の任意の量若しくは範囲、例えば約ｅｑ．１２６ｍｇ／ｍＬ当量又は約ｅｑ．１４０ｍｇ／ｍＬ当量である。
【0123】
本明細書で使用される場合、用語「浸透剤（penetration agent）」、「浸透促進剤」、及び「浸透剤（penetrant）」とは、医薬組成物の有効成分（例えば、Ｓ－ケタミン塩酸塩）の吸収及び／又は生物学的利用能を増加又は促進する任意の物質を指す。好ましくは、浸透剤は、鼻腔投与後に、医薬組成物の有効成分（例えば、Ｓ－ケタミン塩酸塩）の吸収及び／又は生物学的利用能を増加若しくは促進する（すなわち、粘膜を通じた有効成分の吸収及び／又は生物学的利用能を増加又は促進する）。
【0124】
好適な例としては、テトラデシルマルトシド、グリコルコール酸ナトリウム、タウロウルソデオキシコール酸（tauroursodeoxycholic acid、ＴＵＤＣＡ）、レシチンなど；及びキトサン（及び塩）、並びに塩化ベンザルコニウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル酸ナトリウム、ポリソルベート、ラウレス－９、オキシトキシノール、デオキシコール酸ナトリウム、ポリアルギニンなどの界面活性成分が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、浸透剤は、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）である。
【0125】
浸透剤は、例えば、膜流動性を増加させること、上皮細胞内に一過性の親水性細孔を形成すること、粘液層の粘度を低下させるか、又は密着接合部を開くことを含む、任意の機序を介して作用してもよい。いくつかの浸透剤（例えば、胆汁塩及びフシジン酸誘導体）はまた、膜における酵素活性を阻害し、それによって有効成分の生物学的利用能を向上させてもよい。
【0126】
好ましくは、浸透剤は、以下の一般的な要件のうちの１つ又は２つ以上、より好ましくは全てを満たすように選択される。
（ａ）有効成分の吸収（好ましくは鼻吸収）を、好ましくは一時的及び／又は可逆的な様式で増加させることにおいて有効である。
（ｂ）薬理学的に不活性である。
（ｃ）非アレルギー性、非毒性、及び／又は非刺激性である。
（ｄ）非常に強力（少量で有効）である。
（ｅ）医薬組成物の他の成分と適合性がある。
（ｆ）無臭、無色、及び／又は無味である。
（ｇ）規制当局によって容認されている。
（ｈ）安価であり、高純度で入手可能である。
（ａ）有効成分の吸収（好ましくは鼻吸収）を、好ましくは一時的及び／又は可逆的な様式で増加させることにおいて有効である。
（ｂ）薬理学的に不活性である。
（ｃ）非アレルギー性、非毒性、及び／又は非刺激性である。
（ｄ）非常に強力（少量で有効）である。
（ｅ）医薬組成物の他の成分と適合性がある。
（ｆ）無臭、無色、及び／又は無味である。
（ｇ）規制当局によって容認されている。
（ｈ）安価であり、高純度で入手可能である。
【0127】
一実施形態では、浸透剤は、鼻内刺激を伴わずに浸透（Ｓ－ケタミン塩酸塩の吸収及び／又は生物学的利用能）を増加させるように選択される。別の実施形態では、浸透剤は、Ｓ－ケタミン塩酸塩の吸収及び／又は生物学的利用能を改善するように選択され、更に、均一な投薬有効性を増強するように選択される。
【0128】
実施形態では、本開示は、Ｓ－ケタミン及び水を含む医薬組成物に関し、本明細書において、医薬組成物は、抗菌防腐剤を含有せず、医薬組成物は、浸透促進剤、好ましくはＴＵＤＣＡを更に含有する。
【0129】
別の実施形態では、本開示は、Ｓ－ケタミン及び水を含む医薬組成物に関し、本明細書において、医薬組成物は、抗菌防腐剤を含有せず、医薬組成物は、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）を更に含有し、ＴＵＤＣＡは、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約２５．０ｍｇ／ｍＬの範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約２．５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬの範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲の濃度で存在する。別の実施形態において、本開示は、ＴＵＤＣＡが約５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、医薬組成物に関する。別の実施形態において、本開示は、ＴＵＤＣＡが約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、医薬組成物に関する。
【0130】
本明細書で使用するための医薬組成物は、１つ又は複数の追加の賦形剤、例えば、湿潤剤、界面活性剤成分、可溶化剤、増粘剤、着色剤、酸化防止剤成分などを更に含有していてもよい。
【0131】
好適な酸化防止剤成分の例としては、使用される場合、以下のもの、すなわち、亜硫酸塩；アスコルビン酸；アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、又はアスコルビン酸カリウムなどのアスコルビン酸塩；パルミチン酸アスコルビル；フマル酸；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はそのナトリウム若しくはカルシウム塩；トコフェロール；没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、又は没食子酸ドデシルなどの没食子酸塩；ビタミンＥ；及びそれらの混合物のうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。酸化防止剤成分は、液体組成物に長期安定性を提供する。酸化防止剤成分の添加は、組成物の安定性を強化及び保証する助けとなり得、４０℃で６ヶ月後であっても組成物を安定させる。酸化防止剤成分の好適な量は、存在する場合、組成物の総重量の約０．０１重量％～約３重量％、好ましくは約０．０５重量％～約２重量％である。
【0132】
可溶化剤及び乳化剤は、液体担体に概ね可溶性ではない有効成分又は他の賦形剤のより均一な分散を促進するために含まれ得る。好適な乳化剤の例としては、使用される場合、例えば、ゼラチン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、グリセリン、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリサミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられる。
【0133】
好ましくは、可溶化剤は、グリセリンを含む。可溶化剤又は乳化剤は、一般に、担体中の有効成分、すなわちＳ－ケタミンを溶解又は分散させるのに十分な量で存在する。可溶化剤又は乳化剤が含まれる場合の典型的な量は、組成物の総重量の約１重量％～約８０重量％、好ましくは約２０重量％～約６５重量％、より好ましくは約２５重量％～約５５重量％である。
【0134】
好適な等張化剤としては、使用される場合、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、グルコース、及びそれらの混合物が挙げられる。含まれる場合、等張化剤の好適な量は、典型的には、組成物の総重量の約０．０１重量％～約１５重量％、より好ましくは約０．３重量％～約４重量％、より好ましくは約０．５重量％～約３重量％である。
【0135】
例えば、鼻内滞留時間を増加させるために、懸濁剤又は増粘剤を医薬組成物に添加することができる。好適な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、微結晶セルロース、カルボマー、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、キトサン塩、ジェランガム、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0136】
有利なことに、エスケタミンは、単回の１日用量で投与されてもよく、又は全１日用量は、１日２回、３回、若しくは４回、好ましくは１日２回の分割用量で投与されてもよい。典型的には、分割投与は、時間をより短くして行う必要がある。いくつかの実施形態では、分割用量は、互いに約２０分以内、約１５分以内、約１０分以内、約５分以内、約４分以内、約３分以内、約２分以内、約１分以内、又はそれより短いうちに投与される。追加として、柔軟な投与レジメンでは、患者は毎日、週２回、週１回、隔週１回、又は月１回投与され得る。例えば、エスケタミンの１用量が１日目に投与され、エスケタミンの別の用量が２日目に投与されるか、又はエスケタミンの１用量が１日目に投与され、エスケタミンの別の用量が３日目に投与されるか、又はエスケタミンの１用量が１日目に投与され、エスケタミンの別の用量が４日目に投与されるか、又はエスケタミンの１用量が１日目に投与され、エスケタミンの別の用量が５日目に投与される。更に、エスケタミンは、好ましくは、鼻噴霧ポンプなどの好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内形態で投与される。
【0137】
代表的な点鼻スプレー装置は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３２１，９４２号に開示されている。例えば、連続した部分排出量を噴霧として排出するための使い捨て噴霧器を利用して、本明細書に開示される方法を実行することができる。典型的には、そのような装置は、２回の連続するストロークで患者の両方の鼻孔に薬剤を噴霧することを可能にする。容器は、薬剤が媒体容器から排出される、そのまますぐに使用できるものであってもよい。装置は、典型的には、第１の排出ストロークを第２の排出ストロークから分離して、単一の動きで媒体容器を完全に空にすることを防止することができる。装置は、単回使用後に廃棄され、高い投与精度及び信頼性で個々の部分排出を可能にする、２回ストロークの使い捨てポンプの形態をとることができる。
【0138】
一実施形態では、鼻噴霧装置は、合計２８ｍｇのエスケタミンを２回の噴霧（鼻孔当たり１回噴霧）で送達する単回使用装置である。装置は、医療専門家の監督下で患者によって操作されてもよい。投与量に関して、１つの装置が２８ｍｇ用量に使用されるか、２つの装置が５６ｍｇ用量に使用されるか、又は３つの装置が８４ｍｇ用量に使用されてもよい。また、各装置の使用の間に５分の間隔を有することが好ましい。実施例１に記載されるように、時間０は、第１の鼻腔内装置からの一方の鼻孔への最初の鼻腔内噴霧の投与の時間として定義される。
【0139】
本明細書で使用するとき、ＡＤ＝抗うつ薬、ＥＳＫ＝エスケタミン鼻噴霧、ＰＨＱ－９＝患者アドヒアランス質問票、ＳＤＳ＝シーハン障害尺度、ＣＧＩ－Ｓ＝臨床全般印象評価－重症度、ＭＡＤＲＳ＝Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Åｓｂｅｒｇうつ病評価尺度、ＳＤ＝標準偏差、Ｃ－ＳＳＲＳ＝コロンビア自殺重症度評価尺度、ＭＤＤ＝大うつ病性障害、ＭＧＨ－ＡＴＲＱ＝Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ－抗うつ薬治療歴質問票、ＴＲＤ＝治療抵抗性うつ病。
【0140】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属する「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的としたものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【実施例】
【0141】
これは、ＴＲＤを有する対象における鼻腔内エスケタミン＋新たに開始された経口抗うつ薬の有効性を評価するための、非盲検、多施設、長期試験である（ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００２／ＮＣＴ０２４１８５８５）。
【0142】
治験薬情報
エスケタミンは、鼻噴霧ポンプにおいて、エスケタミン塩酸塩の無色透明な鼻腔内溶液として供給された（１６．１４重量／体積％［ｗ／ｖ］、１４％ｗ／ｖのエスケタミン塩基に相当）。溶液は、注射用水中０．１２ｍｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及び１．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸（ｐＨ４．５）に配合された１６１．４ｍｇ／ｍＬのエスケタミン塩酸塩（１４０ｍｇのエスケタミン塩基に相当）から構成された。点鼻スプレーポンプで提供され、ポンプは、１００－μＬ噴霧当たり１６．１４ｍｇエスケタミン塩酸塩（１４ｍｇエスケタミン塩基）を送達した。各個々の点鼻スプレーポンプ（装置）は、合計２８ｍｇ（すなわち、２回分の噴霧液）を含有していた。
エスケタミンは、鼻噴霧ポンプにおいて、エスケタミン塩酸塩の無色透明な鼻腔内溶液として供給された（１６．１４重量／体積％［ｗ／ｖ］、１４％ｗ／ｖのエスケタミン塩基に相当）。溶液は、注射用水中０．１２ｍｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及び１．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸（ｐＨ４．５）に配合された１６１．４ｍｇ／ｍＬのエスケタミン塩酸塩（１４０ｍｇのエスケタミン塩基に相当）から構成された。点鼻スプレーポンプで提供され、ポンプは、１００－μＬ噴霧当たり１６．１４ｍｇエスケタミン塩酸塩（１４ｍｇエスケタミン塩基）を送達した。各個々の点鼻スプレーポンプ（装置）は、合計２８ｍｇ（すなわち、２回分の噴霧液）を含有していた。
【0143】
プラセボ溶液は、注射用水の無色透明な鼻腔内溶液として供給され、苦味剤（最終濃度０．００１ｍｇ／ｍＬの安息香酸デナトニウム［Ｂｉｔｒｅｘ（登録商標）］）を添加して、活性薬物を含む鼻腔内溶液の味をシミュレートした。プラセボ溶液は、一致する点鼻スプレーポンプ装置で提供された。塩化ベンザルコニウムを、防腐剤として０．３ｍｇ／ｍＬの濃度で添加した。各個々の点鼻スプレーポンプ（装置）は、２回分の噴霧液を収容していた。
【0144】
鼻腔内治験薬
表１は、各鼻腔内治療セッションがどのように投与されたかを記載する。
表１は、各鼻腔内治療セッションがどのように投与されたかを記載する。
【0145】
【表1】
【0146】
１日目に、鼻腔内エスケタミンに無作為化された対象は、５６ｍｇの用量で開始した。４日目に、用量を８４ｍｇに増加させるか、又は５６ｍｇのままとした。８日目に、用量を８４ｍｇに増加させ（４日目の用量が５６ｍｇであった場合）か、同じままであるか、又は５６ｍｇに減少させた（４日目の用量が８４ｍｇであった場合）。１１日目に、用量を、８４ｍｇに増量させ（８日目の用量が５６ｍｇの場合）、同じままであるか、又は５６ｍｇに減少させた（８日目の用量が８４ｍｇの場合）。１５日目に、耐容性の点から必要な場合には、８４ｍｇから５６ｍｇへの用量低減が許された。１５日目の用量増加は許されなかった。１５日目以降、用量は安定したままであった（変更されなかった）。
【0147】
経口抗うつ薬
デュロキセチン３０ｍｇ、エスシタロプラム１０ｍｇ、セルトラリン５０ｍｇ及び２５ｍｇ、並びにベンラファキシン７５ｍｇ及び３７．５ｍｇを市販品から入手した。
デュロキセチン３０ｍｇ、エスシタロプラム１０ｍｇ、セルトラリン５０ｍｇ及び２５ｍｇ、並びにベンラファキシン７５ｍｇ及び３７．５ｍｇを市販品から入手した。
【0148】
治療持続期間／治験持続期間
各対象は、最大４つの期に参加した：最長４週間のスクリーニング期（直接参入対象のみ）、４週間の非盲検導入（ＩＮＤ）期（直接参入対象及び編入非応答者対象）、４８週間の非盲検の最適化／維持（ＯＰ／ＭＡ）期（現在の試験の非盲検ＩＮＤ期からの全ての応答者対象、及び編入応答者対象）、及び４週間のフォローアップ期。ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００４試験における対象の参加の最大持続期間は、直接参入対象については６０週間であり、編入非応答者対象については５６週間、及び編入応答者対象については５２週間であった。７５０のサンプルサイズは、少なくとも３００人の対象が鼻腔内エスケタミンで６ヶ月間、少なくとも１００人の対象が１２ヶ月間の治療を受けると推定された。更に、編入対象を３００５試験から登録して、１００人のエスケタミンを投与された高齢の対象を得た。試験計画については、図１を参照されたい。
各対象は、最大４つの期に参加した：最長４週間のスクリーニング期（直接参入対象のみ）、４週間の非盲検導入（ＩＮＤ）期（直接参入対象及び編入非応答者対象）、４８週間の非盲検の最適化／維持（ＯＰ／ＭＡ）期（現在の試験の非盲検ＩＮＤ期からの全ての応答者対象、及び編入応答者対象）、及び４週間のフォローアップ期。ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００４試験における対象の参加の最大持続期間は、直接参入対象については６０週間であり、編入非応答者対象については５６週間、及び編入応答者対象については５２週間であった。７５０のサンプルサイズは、少なくとも３００人の対象が鼻腔内エスケタミンで６ヶ月間、少なくとも１００人の対象が１２ヶ月間の治療を受けると推定された。更に、編入対象を３００５試験から登録して、１００人のエスケタミンを投与された高齢の対象を得た。試験計画については、図１を参照されたい。
【0149】
有効性の解析対象集団
有効性分析は、最大の（ＩＮＤ）解析対象集団及び最大の（ＯＰ／ＭＡ）解析対象集団に基づくものである。最大の（ＩＮＤ）解析対象集団は、（直接参入及び編入非応答者対象について）非盲検ＩＮＤ期に少なくとも１用量の鼻腔内治験薬又は１用量の経口抗うつ薬を受ける全ての対象として定義される。最大の（ＯＰ／ＭＡ）解析対象集団は、ＯＰ／ＭＡ期に少なくとも１用量の鼻腔内治験薬又は１用量の経口抗うつ薬を受ける全ての対象として定義される。有効性変数には、中核となる抑うつ症状の全てを網羅する１０項目から成るＭＡＤＲＳが含まれ、各項目は、０（症状が存在しないか、又は正常である）～６（重度又は症状の継続的な存在）で採点される。全１０項目のスコアを加算することによって合計スコア（０～６０）を計算した。スコアが高いほど、より重度の状態であることを示す。
有効性分析は、最大の（ＩＮＤ）解析対象集団及び最大の（ＯＰ／ＭＡ）解析対象集団に基づくものである。最大の（ＩＮＤ）解析対象集団は、（直接参入及び編入非応答者対象について）非盲検ＩＮＤ期に少なくとも１用量の鼻腔内治験薬又は１用量の経口抗うつ薬を受ける全ての対象として定義される。最大の（ＯＰ／ＭＡ）解析対象集団は、ＯＰ／ＭＡ期に少なくとも１用量の鼻腔内治験薬又は１用量の経口抗うつ薬を受ける全ての対象として定義される。有効性変数には、中核となる抑うつ症状の全てを網羅する１０項目から成るＭＡＤＲＳが含まれ、各項目は、０（症状が存在しないか、又は正常である）～６（重度又は症状の継続的な存在）で採点される。全１０項目のスコアを加算することによって合計スコア（０～６０）を計算した。スコアが高いほど、より重度の状態であることを示す。
【0150】
対象及び治療情報
ＭＤＤのＤＳＭ－５（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，５ ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）診断を有する８０２人の対象を登録した。８０２人の登録対象のうち、６９１人が直接参加対象であり、１１１人が研究ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００５からの編入対象であった。最大の（ＩＮＤ）解析対象集団におけるＴＲＤ３００５試験からの７７９人の直接参入又は編入非応答者対象のうち、５８０人（７４．５％）はＩＮＤ期を完了した。ＯＰ／ＭＡ期に入った６０３人の対象のうち、１５０人（２４．９％）がＯＰ／ＭＡ期を完了した。合計３５７人の対象が、フォローアップ期に入り、３２６人（９１．３％）が、フォローアップ期を完了した。
ＭＤＤのＤＳＭ－５（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，５ ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）診断を有する８０２人の対象を登録した。８０２人の登録対象のうち、６９１人が直接参加対象であり、１１１人が研究ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００５からの編入対象であった。最大の（ＩＮＤ）解析対象集団におけるＴＲＤ３００５試験からの７７９人の直接参入又は編入非応答者対象のうち、５８０人（７４．５％）はＩＮＤ期を完了した。ＯＰ／ＭＡ期に入った６０３人の対象のうち、１５０人（２４．９％）がＯＰ／ＭＡ期を完了した。合計３５７人の対象が、フォローアップ期に入り、３２６人（９１．３％）が、フォローアップ期を完了した。
【0151】
８０２人の登録された対象のうち、１人の対象は、鼻腔内治験薬を受けなかったが、経口ＡＤを受け、１人の対象は、鼻腔内治験薬を受けたが、経口ＡＤを受けなかった。これらの対象は、全ての登録された解析対象集団に含まれる。表２及び表３を参照されたい。
【0152】
【表2】
【0153】
【表3】
【0154】
対象は、最初の２週間に可変用量の鼻腔内ＥＳＫを受け、続いて固定用量（高齢の対象のみにおいて２８ｍｇ、全ての年齢群において５６ｍｇ又は８４ｍｇ）＋新たに開始された経口抗うつ薬（セルトラリン、エスシタロプラム、ベンラファキシンＸＲ、又はフルオキセチン）を受けた。エスケタミンは、ＩＮＤの間に週２回投与された。ＯＰ／ＭＡでは、週１回の投与は、５～８週目で行われた。ＯＰ／ＭＡ期の９～５２週目に、エスケタミンは、寛解を維持するために最も低い頻度を有することを目的としたＭＡＤＲＳスコアに応じて週１回又は隔週で投与された。隔週の治療に切り替えること（合計ＭＡＤＲＳスコアが≦１２であった場合）又は週１回の治療に戻ること（合計ＭＡＤＲＳスコアが＞１２であった場合）は、８週目から開始して４週間の間隔で可能であった。１５日目（＜６５歳の患者）又は１８日目（≧６５歳の患者）から、エスケタミン鼻噴霧の用量は同じままであった。用量漸増の初期期間後、経口抗うつ薬の用量は同じままであった。両薬剤とも忍容性に基づく用量低減が許可された。全ての登録された解析対象集団のベースライン精神病歴を表４に提示する。
【0155】
【表4-1】
【0156】
【表4-2】
【0157】
曝露の程度
ＩＮＤ期の間の鼻腔内治験薬の用量の数を表５に要約する。
ＩＮＤ期の間の鼻腔内治験薬の用量の数を表５に要約する。
【0158】
【表5】
【0159】
ＩＮＤ期の間の鼻腔内治験薬の平均、最頻、及び最終用量の要約を、表６に要約する。ＩＮＤ期の２５日目に、６７５人中２８人（４．１％）は、２８ｍｇ用量のエスケタミンを受け、６７５人中２９８人（４４．１％）は、５６ｍｇ用量のエスケタミンを受け、６７５人中３４９人（５１．７％）は、８４ｍｇ用量のエスケタミンを受けていた。
【0160】
【表6】
【0161】
ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の組み合わせの間の鼻腔内治験薬への曝露の程度を表７に要約する。
【0162】
【表7】
【0163】
エスケタミンへの６ヶ月及び１２ヶ月の曝露を伴う対象の頻度を表８に示す。
【0164】
【表8】
【0165】
ＯＰ／ＭＡ期の間の鼻腔内治験薬の平均、最頻、及び最終用量の要約を、表９に要約する。
【0166】
【表9】
【0167】
ＯＰ／ＭＡ期の４８週目に、１４３人中７人（４．９％）、１４３人中６９人（４８．３％）、１４３人中１人（０．７％）、及び１４３人中６６人（４６．２％）は、それぞれ２８ｍｇ用量、５６ｍｇ用量、７０ｍｇ用量、及び８４ｍｇ用量のエスケタミンを受けていた。４週目（ＯＰ／ＭＡ）から開始すると、鼻腔内治療セッション頻度は、固定された４週間の間隔で（適用可能であれば）調整することができた。ＯＰ／ＭＡ期の間に鼻腔内エスケタミンで治療された６０３人の対象のうち、２７５人（４７．６％）の対象は、４週目（ＯＰ／ＭＡ）に週１回から隔週に切り替えた。表１０を参照されたい。
【0168】
【表10】
【0169】
表１１は、ＯＰ／ＭＡ期の間の投与レジメンの変化を示す。
【0170】
【表11】
【0171】
有効性解析
有効性分析は、それぞれの期において、少なくとも１用量の鼻腔内治験薬又は１用量の経口抗うつ薬治験薬を受けた全ての登録された対象を含む、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の最大の解析対象集団に対して実施した。
有効性分析は、それぞれの期において、少なくとも１用量の鼻腔内治験薬又は１用量の経口抗うつ薬治験薬を受けた全ての登録された対象を含む、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の最大の解析対象集団に対して実施した。
【0172】
Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）
ＭＡＤＲＳ合計スコアのベースライン（ＩＮＤ）からエンドポイント（ＩＮＤ）までの平均変化（ＳＤ）は、エスケタミン＋経口ＡＤについて－１６．４（８．７６）であった。ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースライン（ＯＰ／ＭＡ）からエンドポイント（ＯＰ／ＭＡ）までの平均変化は、エスケタミン＋経口ＡＤについて０．３（８．１２）であった。図２を参照されたい。
ＭＡＤＲＳ合計スコアのベースライン（ＩＮＤ）からエンドポイント（ＩＮＤ）までの平均変化（ＳＤ）は、エスケタミン＋経口ＡＤについて－１６．４（８．７６）であった。ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースライン（ＯＰ／ＭＡ）からエンドポイント（ＯＰ／ＭＡ）までの平均変化は、エスケタミン＋経口ＡＤについて０．３（８．１２）であった。図２を参照されたい。
【0173】
応答率（ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースライン（ＩＮＤ）からの≧５０％改善）及び寛解率（ＭＡＤＲＳ合計スコアは≦１２である）を、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期について、それぞれ表１２及び表１３に提示する。
【0174】
ＩＮＤ期のエンドポイントでは、応答率は７８．４％であり、寛解率は４７．２％であった。ＯＰ／ＭＡ期に進む応答者のうち、エンドポイントで７６．５％は応答者であり、５８．２％は寛解者であった。ＳＤＳによって測定された機能回復に続き、気分の改善後にいくらかの遅延時間があった。ＩＮＤのエンドポイントにおいて、寛解率は、ＩＮＤ期のエンドポイントにおいてＳＤＳにより測定された（２１．１％、観測症例）。寛解率は、ＯＰ／ＭＡ期を通して倍増した（４週目の２５．２％から４８週目の５１．１％、観測症例）。図３を参照されたい。
【0175】
【表12】
【0176】
【表13】
【0177】
患者の健康質問（ＰＨＱ－９）合計スコア
ＰＨＱ－９合計スコアのベースライン（ＩＮＤ）からエンドポイント（ＩＮＤ）までの平均変化（ＳＤ）は、エスケタミン＋経口ＡＤについて－８．９（６．６７）であった。ＰＨＱ－９合計スコアのベースライン（ＯＰ／ＭＡ）からエンドポイント（ＯＰ／ＭＡ）までの平均変化は、エスケタミン＋経口ＡＤについて－０．２（５．６５）であった。図４を参照されたい。
ＰＨＱ－９合計スコアのベースライン（ＩＮＤ）からエンドポイント（ＩＮＤ）までの平均変化（ＳＤ）は、エスケタミン＋経口ＡＤについて－８．９（６．６７）であった。ＰＨＱ－９合計スコアのベースライン（ＯＰ／ＭＡ）からエンドポイント（ＯＰ／ＭＡ）までの平均変化は、エスケタミン＋経口ＡＤについて－０．２（５．６５）であった。図４を参照されたい。
【実施例】
【0178】
静脈血の試料を、実施例１に記載された対象及び本明細書で参照される他の臨床試験からの患者及び健康な対照対象から得た。血清又は血漿を静脈血の試料から調製した。ヒトＣＲＰ及びＩＬ－６－Ｒの測定を、キット＃Ｋ１５１ＳＴＤ及びＫ１５１ＡＬＣ（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）と共にＭＳＤ Ｓｅｃｔｏｒ ６０００を用いて血清中で行った。ヒトＴＮＦαを、キット＃１４３（Ｑｕａｎｔｅｒｉｘ，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）と共にＳｉｍｏａ ＨＤ－１分析装置を使用して血清中で定量した。全ての測定を、キット製造業者の推奨に従って実施した。
【0179】
以下のバイオマーカーアッセイ分析において使用される場合、治療（ＴＲＴ）とは、鼻腔内エスケタミン＋任意で経口抗うつ薬による治療を指し、プラセボ（ＰＢＯ）とは、プラセボ＋任意で経口抗うつ薬による治療を指す。
【0180】
以下のバイオマーカーサインを使用した。
３ＭＭ：ＣＲＰ＞３ｍｇ／Ｌ ａｎｄ（ＴＮＦα＞４ｐｇ／ｍＬ ｏｒ ｓＩＬ６Ｒ＞２５ｎｇ／ｍＬ）によって定義される陽性状態を有する炎症性バイオマーカーサイン。
２ＭＭ：ＣＲＰ＞３ｍｇ／Ｌ及びｓＩＬ６Ｒ＞２５ｎｇ／ｍＬによって定義される陽性状態を有する炎症性バイオマーカーサイン。
ＣＲＰ：ＣＲＰ＞３ｍｇ／Ｌ／によって定義される陽性状態を有する炎症性バイオマーカーサイン。
３ＭＭ：ＣＲＰ＞３ｍｇ／Ｌ ａｎｄ（ＴＮＦα＞４ｐｇ／ｍＬ ｏｒ ｓＩＬ６Ｒ＞２５ｎｇ／ｍＬ）によって定義される陽性状態を有する炎症性バイオマーカーサイン。
２ＭＭ：ＣＲＰ＞３ｍｇ／Ｌ及びｓＩＬ６Ｒ＞２５ｎｇ／ｍＬによって定義される陽性状態を有する炎症性バイオマーカーサイン。
ＣＲＰ：ＣＲＰ＞３ｍｇ／Ｌ／によって定義される陽性状態を有する炎症性バイオマーカーサイン。
【0181】
３ＭＭサインを、治療抵抗性ＭＤＤ（ＴＲＤ）及び自殺念慮を伴うＭＤＤ（ＳＵＩ）を含む補助的ＭＤＤについての臨床試験で試験した。臨床試験にわたる３ＭＭの効果を図５に示す。有意性は、エスケタミン（ＥＳＫ）ＴＲＤ試験によって駆動された。エスケタミンＴＲＤは、高炎症生物型（（「ＣＲＰ」＞３ｍｇ／Ｌ及び（ＴＮＦα＞４ｐｇ／ｍＬ又はｓＩＬ６Ｒ＞２５ｎｇ／ｍＬ））に関して最も堅牢な効果を示す。自殺念慮（ＳＵＩ）を伴うエスケタミン試験では、ベースラインでの３ＭＭ状態は、治療効果を予測しなかった。エスケタミンＴＲＤ試験では、名目上有意な（事後、多重検定について補正なし）分化が見られた（図６参照）。色は被験者のｎの範囲を表し、形状はｐ値を表し、灰色の網掛け領域は３ポイント未満のＭＡＤＲＳ変化を示す。
【0182】
エスケタミンＴＲＤ試験全体で、バイオマーカーサイン陽性対象における有意に大きな治療効果は、４つの試験のうち３つで明らかであった：３ＭＭバイオマーカーサイン陽性対象（ＴＥサイン陽性、図６の左パネル）は、二重盲検治療の終了時にプラセボに対して７．８ＭＡＤＲＳポイント改善し、バイオマーカーサイン陰性対象（ＴＥサイン陰性、図６の中央パネル）よりも有意に大きい（ｐ＜０．０１）治療効果であり、バイオマーカーサイン陰性対象は、２ＭＡＤＲＳポイントしか改善せず、サブタイプ間で５．８ポイントの差が生じた（Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ａｄｖａｎｔａｇｅ、図６の右パネル）。ＭＡＤＲＳの１１．６９ポイントの変化という大きな治療効果は、バイオマーカーサイン陽性の日本人患者（ｎは小さいが、図７Ａ）におけるＴＲＤ２００３でも見られたのに対して、バイオマーカーサイン陰性の日本人患者では２．８３ポイントであった（図７Ｂ）。
【0183】
ＴＮＦαを除去し、ＣＲＰ及びｓＩＬ６Ｒのみを考慮することによって３ＭＭを２ＭＭに減少させた場合、同じ傾向が試験全体にわたって観察された。以下の２ＭＭ解析及びＣＲＰ解析には、シルクマブ（ＣＮＴＯ１３６ＭＤＤ２００１）、アチカプラント（６７９５３９６４ＭＤＤ２００１）、及びセルトレキサント（４２８４７９２２ＭＤＤ２００１及びＮＣＴ０３３２１５２６）の投与を含む臨床試験ＣＮＴＯ１３６ＭＤＤ２００１、６７９５３９６４ＭＤＤ２００１、４２８４７９２２ＭＤＤ２００１、及び４２８４７９２２ＭＤＤ２００２も含まれる。バイオマーカーサイン陽性群（図８Ａ及び図８Ｂの左パネル）における全体的な効果は、２ＭＭでのバイオマーカーサイン陰性群（図８Ａ及び図８Ｂの中央パネル）における１．１ポイント及び３ＭＭでの１．０ポイントと比較して、２ＭＭでの全試験にわたるＭＡＤＲＳにおける４．２ポイントの改善（図８Ａ）対３ＭＭでの４．６ポイント（図８Ｂ）であり、２ＭＭでの３ポイント対３ＭＭでの３．６ポイントのサインの利点（図８Ａ及び図８Ｂの右パネル）が生じる。したがって、モデルにＴＮＦαを含めると、バイオマーカーサイン効果を最適化し、また、より多くのｎの患者も捕捉する。図８Ａでは、ＴＲＤ２００３及びＴＲＤ２００３は、各研究における１人の個体の同一性を反転させるため、有意ではなくむしろ傾向にある。
【0184】
モデルをＣＲＰレベルのみに低下させた場合、３ＭＭ又は２ＭＭで観察された治療効果はより弱く、より変動しやすい。バイオマーカーサイン陽性群（図９の左パネル）における全体的な効果は、ＣＲＰのみのバイオマーカーサイン陰性群（図９の中央パネル）における１．２ポイント及び３ＭＭでの１．０ポイントと比較して、ＣＲＰのみを用いた全試験にわたるＭＡＤＲＳにおける３．５ポイント（図９）対３ＭＭを用いた４．６ポイント（図８Ｂ）の改善であり、ＣＲＰのみでのわずか２．３ポイント対３ＭＭでの３．６ポイントのサインの利点（図９の右パネル）が生じる。したがって、単一マーカー（ＣＲＰ）は、マーカーの組み合わせを使用するほど堅牢ではない。図９では、ＴＲＤ３００２は、３ＭＭと比較して２０人の対象のメンバーシップの違いのため傾向になっている。
【0185】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図8A】
【図8B】
【図9】
【国際調査報告】