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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-01-24
(54)【発明の名称】水性セビメリン組成物および使用方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/439 20060101AFI20250117BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20250117BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20250117BHJP
A61K 47/40 20060101ALI20250117BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20250117BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20250117BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20250117BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20250117BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20250117BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20250117BHJP
A61P 27/04 20060101ALI20250117BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250117BHJP
A61P 1/02 20060101ALI20250117BHJP
【ＦＩ】
A61K31/439
A61K9/08
A61K47/12
A61K47/40
A61K47/36
A61K47/32
A61K47/38
A61K47/10
A61K47/02
A61K47/04
A61P27/04
A61P43/00 111
A61P1/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024541925
(86)(22)【出願日】2023-01-25
(85)【翻訳文提出日】2024-09-09
(86)【国際出願番号】 US2023061202
(87)【国際公開番号】W WO2023147318
(87)【国際公開日】2023-08-03
(31)【優先権主張番号】PCT/US2022/013586
(32)【優先日】2022-01-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523297147
【氏名又は名称】バイオセラビジョン インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＢＩＯＴＨＥＲＡＶＩＳＩＯＮ ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100133503
【弁理士】
【氏名又は名称】関口 一哉
(72)【発明者】
【氏名】ボッドマイヤー， ローランド
(72)【発明者】
【氏名】チャン， チン－ミン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076BB24
4C076BB25
4C076CC10
4C076DD22
4C076DD26Z
4C076DD38G
4C076DD41
4C076EE06G
4C076EE09G
4C076EE16G
4C076EE23G
4C076EE30G
4C076EE32G
4C076EE37G
4C076EE39
4C076FF14
4C076FF17
4C076FF61
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB09
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA58
4C086MA59
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA33
4C086ZC02
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、および／またはシェーグレン症候群を治療するためのセビメリンおよびソルビン酸またはその塩の安定な水性組成物、特に局所眼科用組成物を提供する。組成物はまた、ソルビン酸などの水溶性中鎖多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）またはその薬学的に許容される塩、例えばソルビン酸カリウムを含む。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
水性組成物であって、（ａ）１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬのセビメリンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）ソルビン酸またはその薬学的に許容される塩と、
（ｃ）水性担体と、
を含み、前記組成物のｐＨが、ｐＨ６．０～ｐＨ８．０の範囲であり、
前記組成物が、３ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸またはその薬学的に許容される塩を含む、水性組成物。
【請求項2】
前記組成物が、抗菌性防腐剤を含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記組成物が、透明溶液の形態で提供される、請求項１に記載の組成物。
【請求項4】
前記組成物が、唯一の溶媒として水を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
前記組成物が、２ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬのセビメリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項6】
前記組成物が、錯化剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項7】
前記錯化剤が、シクロデキストリンを含むかまたはそれからなる、請求項６に記載の組成物。
【請求項8】
前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項9】
前記シクロデキストリンが、２ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項10】
前記組成物が、増粘剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項11】
前記増粘剤が、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（またはポビドン）、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、またはカルメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、またはヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリアクリル酸もしくはその塩、キサンタンガム、グアーガム、コンドロイチン硫酸、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項12】
前記組成物が、塩化ナトリウムなどの張度調整剤、リン酸緩衝液などの緩衝剤、およびｐＨ調整剤から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項13】
前記組成物が、３ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウムを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項14】
前記組成物が、約６．０～７．４のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項15】
１ｃＰ～６０ｃＰ、または１ｃＰ～５０ｃＰ、または１ｃＰ～２０ｃＰの範囲の動粘度を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項16】
ドライアイ疾患、口腔乾燥症、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上を治療する方法であって、請求項１に記載の組成物を、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、および／またはシェーグレン症候群に罹患している対象に局所投与するステップを含む、方法。
【請求項17】
前記組成物が、前記対象の眼に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記組成物が、前記対象の鼻粘膜に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
前記組成物が、１日に１回、２回、または３回もしくは４回投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項20】
前記組成物が、少なくとも７日間の治療期間にわたって投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項21】
前記組成物が、縮瞳を引き起こさない、請求項１６に記載の方法。
【請求項22】
２ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬのセビメリンまたはその薬学的に許容される塩、４．７ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウム、リン酸ナトリウム緩衝液、塩化ナトリウム、および水を含む、眼科用組成物。
【請求項23】
ドライアイ疾患、口腔乾燥症、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上を治療する方法であって、セビメリンを含む水性組成物を、ドライアイ疾患に罹患している対象の鼻粘膜に投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ムスカリンアゴニスト（ＭＲＡ）、具体的にはセビメリンを、ソルビン酸などの中鎖（Ｃ６～Ｃ１０）多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ、例えば、Ｃ６～Ｃ１２、またはＣ６～Ｃ１０）と組み合わせて含む組成物、例えば局所眼科用組成物または経鼻投与用局所組成物、ならびにドライアイ疾患（ＤＥＤ）、口腔乾燥症、および／またはシェーグレン症候群などの疾患の治療にそれを使用するための方法に関する。任意選択で、組成物は、ステロイド、免疫調節剤、ホルモン、および／または分泌促進剤などの１つ以上のさらなる活性剤を含み得る。
【背景技術】
【0002】
口腔乾燥症またはドライマウスは、口の中の唾液腺が口を濡らして保つのに十分な唾液を作製しない状態を指す。口腔乾燥症は、多くの場合、ある特定の薬物の副作用、シェーグレン病、または癌に対する放射線療法の結果に起因する。唾液は、細菌によって産生される酸を中和し、細菌の増殖を制限し、食物粒子を洗い流すことによって、虫歯を予防するのに役立つ。唾液の減少およびドライマウスは、歯および歯茎の健康に大きな影響を及ぼし得る。
【0003】
ドライアイ疾患は、乾性角結膜炎またはドライアイ症候群とも呼ばれ、眼球表面損傷、炎症、酸化ストレス、ならびに不快感および視覚的品質の低下を含む刺激の症状を伴う慢性の潜在的に衰弱性の状態である。それは、米国だけで推定２０００万人の患者に影響を及ぼす眼表面の多因子障害である。ドライアイワークショップ（ＤＥＷＳ）は、２つの基本的な原因メカニズム：涙液欠乏および蒸発亢進型ドライアイ（すなわち、異常に急速な涙液蒸発による涙液層の不安定性）に基づいてドライアイ疾患を分類した。ドライアイ疾患はまた、眼表面および眼周囲組織の局所炎症にも関連する。慢性炎症がドライアイ疾患の臨床症状をもたらすかどうか、または逆に、ドライアイ疾患が慢性炎症をもたらすかどうかは不明である。ドライアイ疾患の多因子原因の複雑さおよびドライアイ疾患と炎症との間の関係の明確な理解の欠如のために、有効なドライアイ疾患治療を探索する試みはほとんど成功せず、患者および臨床医の両方に失望をもたらした。
【0004】
ＤＥＤの原因のうちの１つおよび口腔乾燥症は、免疫細胞が唾液腺および涙外分泌腺を攻撃して破壊する自己免疫障害であるシェーグレン症候群（Ｍｉｋｕｌｉｃｚ病またはＳｉｃｃａ症候群としても知られている）であり得る。それは、リウマチ性疾患に次いで、約４００万人が罹患している。患者の約９０％は、４０歳以上の女性であるが、あらゆる年齢群の男性および女性が罹患する可能性がある。それは、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、原発性胆汁性肝硬変の後の初期または進行期であり得る。シェーグレン関連ドライアイ症候群の治療法はなく、治療は、一時しのぎであり、せいぜい一時的な緩和を提供し、例えば、局所的な湿度を高めるための人工涙液もしくはゴーグル、または涙液を保持するのを助けるために挿入される定時的プラグを提案する。
【0005】
涙液欠乏の病態は、涙液分泌における涙腺機能を維持できないことである。原因は、涙腺の一部の欠損に基づく涙液を産生するための涙腺の不全、閉塞、汗腺の機能を損なう全身薬、自己免疫疾患、または涙腺の加齢性変化に起因し得る。長時間のコンタクトレンズ着用者およびレーシックを受けた患者もまた、角膜神経感覚の喪失に起因する欠陥を発症する場合がある。
【0006】
涙液およびその構成成分の大部分は、涙腺に由来するので、その分泌の減少は、涙液欠乏ならびに角膜上皮細胞損傷および炎症をもたらす。さらに、涙腺から分泌される涙液は、眼の乾燥の結果としての角膜上皮細胞損傷を保護および修復するために重要な必須酵素、タンパク質および抗菌構成成分を含有する。したがって、ドライアイ疾患の一次かつ主要な治療として、涙腺分泌の増加を標的とすることが合理的である。
【0007】
蒸発亢進型ドライアイは、典型的には、涙液層の蒸発の増加および安定性の低下をもたらすマイボーム腺機能不全および脂質不足によって引き起こされる。蒸発亢進型ドライアイは、正常な涙液分泌の存在下でさえドライアイ症状を引き起こす。
【0008】
眼表面炎症は、涙液欠乏および／またはマイボーム腺機能不全の結果の１つである。免疫に基づく炎症反応はまた、角膜上皮疾患およびドライアイの眼の不快感において主要な役割を果たす。これに照らして、ドライアイ疾患は、１つ以上の涙膜構成成分の単なる欠損以上と考えることができ、それは、眼表面炎症症候群としてでもあり、ほとんどの患者は、ドライアイ疾患を引き起こす要因の組み合わせを有する。原因として１つの特定の要因を指摘することはしばしば困難であり、代わりに、ドライアイは、ドライアイ疾患の徴候および症状をもたらす一連の問題または要因によって引き起こされる。
【0009】
ドライアイ疾患の典型的な症状としては、灼熱感、掻痒感、異物感、刺痛、乾燥、羞明、腫脹、眼疲労および／または発赤が挙げられる。場合によっては、患者は一時的な視界のかすみを報告する場合がある。これらの症状は、典型的には１日の後半に悪化し、低湿度環境または風などのある特定の環境条件によって誘因または悪化する可能性がある。
【0010】
いくつかの客観的検査は、ドライアイ疾患の徴候を診断するために一般的に使用される。診断用色素は、眼表面の変化を同定および監視するために使用される。涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）を使用して、涙液の安定性および性能を評価する。そして、シルマー試験を実行して、涙液産生を評価する。一般に、ドライアイ検査は、症状とよく相関しないが、これらの検査は、当分野の主流であり、臨床医は、有用な結果を見出し続けている。
【0011】
ドライアイ疾患の現在の治療としては、ドライアイ疾患における涙液産生不全に関連する乾燥および刺激を治療するために使用される店頭販売の潤滑点眼剤（人工涙液とも称される）が挙げられる。ドライアイ疾患の軽度の疾患状態は、１日４回の潤滑点眼剤の適用を必要とするが、重篤な症例は、より高い頻度（１日１０～１２回）の投与を必要とする。同様の治療および投薬レジメンが口腔乾燥症のために存在し、この場合、患者は、一般に、親水性の膨潤性ポリマーに基づく人工唾液組成物を受ける。
【0012】
加えて、涙点プラグ、マイボーム腺障害を治療するための手法、栄養補助食品、および限られた数の処方点眼剤が利用可能である。ドライアイ疾患を治療するための点眼剤製剤の形態で入手可能な治療薬または薬物としては、例えば、免疫調節薬シクロスポリンＡ（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））、分泌促進物質ジクアホソールナトリウム（Ｄｉｑｕａｓ（登録商標））、またはレバミピド（Ｍｕｃｏｓｔａ（登録商標））、およびリンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ－１）阻害剤リフィテグラスト（Ｘｉｉｄｒａ（登録商標））が挙げられる。しかしながら、それらのすべてが最適でない臨床結果のために世界的に承認されているわけではない。さらに、上述の治療の効果は依然として最適とはほど遠く、ドライアイ疾患の治療、ならびに口腔乾燥症およびシェーグレン症候群の治療のために、より効果的な製品を開発することが依然として大いに求められている。
【0013】
それらの抗炎症特性および抗酸化特性のために、最近の試みは、例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、アルファ－リノレン酸（ＡＬＡ）、またはγ－リノレン酸（ＧＬＡ）などの多価不飽和オメガ－３、ならびにリノレン酸（ＬＡ）およびアラキドン酸（ＡＡ）などの多価不飽和オメガ－６脂肪酸を含む多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）に焦点を当てた。ＰＵＦＡは、大量に経口で与えた場合、眼に多くの利益を提供することが実証されている。例えば、長鎖ＰＵＦＡ（すなわち、１３個以上のＣ原子を有する多価不飽和脂肪酸、典型的にはＣ１３～Ｃ２２）は、正常なヒト網膜機能および視覚発達において重要な役割を果たすことが報告されており、ＰＵＦＡ摂取のいくつかの疫学的試験は、進行した加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の発生に対する保護的役割を示唆している。高用量のＰＵＦＡがドライアイ症状を緩和することができることがさらに報告されており、この効果は、関連するランダム化比較試験のメタ解析によって確認された。
【0014】
しかしながら、それらの親油性および多くの場合水不溶性の性質のために、眼または他の粘膜表面、例えば、点眼剤または鼻腔スプレーへの直接適用のためにＰＵＦＡを水性組成物に製剤化することは、多くの場合困難である。典型的には、界面活性剤または共溶媒は、ＰＵＦＡを十分に可溶化するために、かつ／またはそれらをエマルジョンに製剤化するために必要とされ、これは、例えば、点眼剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）の最も一般的な防腐剤のいくつかがエマルジョン製剤と適合しないため、問題を引き起こす可能性がある。加えて、エマルジョン中の界面活性剤は、視界のかすみおよび／または眼への刺激を引き起こす可能性がある。さらに、ＰＵＦＡは、酸化される傾向があり、したがって、それらを安定化するために酸化防止剤を含めることを必要とする。例えば、ＴＲＢ Ｃｈｅｍｅｄｉｃａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓ．Ａによる米国特許第８９５７１１０号明細書は、眼へのＰＵＦＡの直接投与を可能にする長鎖（ここではＣ１６～Ｃ２４）ポリ不飽和オメガ－３およびオメガ－６脂肪酸を含むヒドロゲル系人工涙液型点眼剤組成物を開示している。組成物は、酸化防止剤としてのビタミンＥアセテート、および安定剤としてのゲル化ポリマー、例えば架橋カルボキシビニルポリマーを含む。
【0015】
処方点眼剤として入手可能な上記の薬物に加えて、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）はまた、シェーグレン症候群患者のドライマウス（口腔乾燥症）の全身治療のための経口製剤の形態のセビメリンを承認した。セビメリン（そのＨＣｌ塩半水和物のＣＡＳ１０７２３３－０８－９またはＣＡＳ１５３５０４－７０－２、（２Ｒ，２Ｒ）－２’－メチルスピロ［４－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２，５’－［１，３］オキサチオラン］、またはシス－２’－メチルスピロ［１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３，５’－［１，３］オキサチオラン］水和物塩酸塩）は、ムスカリン受容体、特にＭ１およびＭ３受容体に結合するコリン作動性アゴニストであり、したがってムスカリン受容体アゴニスト（ＭＲＡ）とも称される。セビメリンは、唾液腺および汗腺などの外分泌腺の分泌を増加させることができる。それはさらに、涙腺の刺激を通して涙液産生を促進することが示されている。したがって、経口セビメリン組成物は、この目的のために現在承認されていないが、ドライアイ疾患の治療におけるその利益についても研究されている。しかしながら、経口セビメリンは、ドライアイ疾患の治療において有意な改善を示しているが、この治療は、発汗、吐き気、鼻水、潮紅、頻繁な尿意切迫、めまい、脱力感、下痢、およびかすみ眼などの経口投与からの全身性副作用のために広く受け入れられていない。
【0016】
さらに、現在のところ、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、および／またはシェーグレン症候群の治療に利用可能な局所的な（すなわち、皮膚および／または粘膜表面に適用される）眼用または経鼻セビメリン製剤は、市販されていない。
【0017】
セビメリン含有眼科用製剤は、例えば、米国特許出願公開第２００７００５３９６４号明細書（ＵＳ’９６４）または国際公開第２０２００７２９７１号（ＷＯ’９７１）に提案されている。ＵＳ’９６４は、眼瞼の皮膚外表面に適用するように適合され、経皮転写によって眼瞼皮膚から眼の局所組織にセビメリンを経皮的に送達する、接着剤または軟膏などの製剤を開示している。さらに、ＵＳ’９６４は、眼に（すなわち、眼球の表面および／または眼瞼の内側（中）に）直接投与されたが、２０％のセビメリン軟膏製剤に対する比較例としてのみ作用した２０％のセビメリンの点眼溶液製剤を開示している。前記点眼剤は、涙腺液分泌量の点で眼瞼に適用された軟膏よりも劣ることが見出されたため、ＵＳ’９６４は、セビメリン溶液を眼に直接投与することは、涙の産生および副作用の観点（縮瞳など）から、経皮製剤と比較して望ましくないことを示唆した。眼の前眼部（角膜）および虹彩／毛様体にＭＲＡを提供すると、縮瞳が悪化することが一般的に予想され、したがって、これらの組織は、あまり所望ではない送達部位であり、このことは、ＵＳ’９６４が、眼に滴下される剤形から避ける教示をしていることを説明できるかもしれない。さらに、ＵＳ’９６４に記載されている「外部」経皮製剤は、十分な経皮薬物移動に必要とされる高濃度の薬物および経皮吸収促進剤は、特に長期間使用されると、ＤＥＤ治療の場合に必要とされるように、著しい眼刺激（例えば、それらの高い重量オスモル濃度に起因する）を引き起こすため、眼の表面への直接投与には好適ではない。
【0018】
ＷＯ’９７１は、ｐＨ６～９の中性ｐＨ範囲で約０．１～１０％のセビメリンなどのムスカリン受容体アゴニスト（ＭＲＡ）および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む点眼剤の形態のドライアイ疾患を治療するための局所眼科用組成物を記載している。ＷＯ’９７１はまた、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＡＬＡ、ＧＬＡ、またはそれらの組み合わせなどの長鎖多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）のＭＲＡ組成物への添加を示唆しており、ＰＵＦＡは、ＭＲＡとは別個の成分として、ならびに／またはＭＲＡおよびＰＵＦＡを含むイオン対の一部として添加される。
【0019】
それにもかかわらず、ＷＯ’９７１が中性ｐＨの水性眼科用組成物のための１つの溶液を提供し、忍容性の高い薬物濃度であっても、先行技術の組成物よりも副作用が少なく、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、および／またはシェーグレン症候群の治療のための眼および／または鼻腔の粘膜表面への直接局所投与に適した、セビメリンなどのムスカリン受容体アゴニストの薬学的に安定で、快適で、安全で、非刺激性で、有効な製剤を開発する継続的な医学的必要性が依然としてある。ドライアイ疾患の場合、治療の目標としては、例えば、その徴候および／または症状を軽減すること、患者の快適性を改善すること、眼表面および涙膜を健康な状態に戻すこと、ならびに可能な限り角膜損傷を予防することが挙げられる。さらに、製剤は、好ましくは、先行技術の組成物よりも製剤化するのが容易であり、例えば、上記のＰＵＦＡを可溶化および／または安定化するために酸化防止剤、界面活性剤または共溶媒を必要としない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0020】
【特許文献1】米国特許第８９５７１１０号明細書
【特許文献2】米国特許出願公開第２００７００５３９６４号明細書
【特許文献3】国際公開第２０２００７２９７１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0021】
したがって、本発明の目的は、眼に滴下することができ、これは眼の表面上に滴下することができ（例えば、点眼剤）を意味し、または鼻腔内に局所適用することができ、かつドライアイ疾患、口腔乾燥症、および／またはシェーグレン症候群などの疾患を治療するために使用することができる安定な水性組成物を提供することである。特に、本発明の目的は、セビメリンおよび涙液産生を促進し、同時に酸化ストレスを減少させる中鎖ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を含む組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、セビメリンおよび中鎖ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を含む局所適用された組成物によって、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、および／またはシェーグレン症候群を治療する方法を提供することである。
【0022】
本発明のさらなる目的は、以下の本発明の説明、実施例、および特許請求の範囲に基づいて明らかとなろう。
【課題を解決するための手段】
【0023】
第１の態様では、本発明は、１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬのセビメリンまたはその薬学的に許容される塩、ソルビン酸またはその薬学的に許容される塩、および水性担体を含む水性組成物であって、組成物のｐＨが、ｐＨ６．０～ｐＨ８．０の範囲であり、組成物が、３ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸を含む、水性組成物に関する。
【0024】
第２の態様では、本発明は、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上を治療する方法であって、本発明の第１の態様による組成物を、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、および／またはシェーグレン症候群に罹患している対象に局所投与するステップを含む、方法に関する。
【0025】
第３の態様では、本発明は、２ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬのセビメリンまたはその薬学的に許容される塩、４．７ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウム、リン酸ナトリウム緩衝液、塩化ナトリウム、および水を含む眼科用組成物に関する。
【0026】
さらなる態様では、本発明は、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上を治療する方法であって、セビメリンを含む水性組成物を、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、および／またはシェーグレン症候群に罹患している対象の鼻粘膜に投与するステップを含む、方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【0027】
第１の態様では、本発明は、約１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬのセビメリンまたはその薬学的に許容される塩、ソルビン酸またはその薬学的に許容される塩、および水性担体を含む水性組成物であって、組成物のｐＨが、約ｐＨ６．０～ｐＨ８．０の範囲であり、組成物が、約３ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸またはその薬学的に許容される塩を含む、水性組成物に関する。
【0028】
本明細書で使用される場合、「化合物Ｘまたはその薬学的に許容される塩」という表現は、無水形態および例えばその水和物の両方の前記化合物Ｘおよびその薬学的に許容される塩を含む。例えば、セビメリンは、その塩酸塩（セビメリンＨＣｌ）として、およびその水和物形態、例えばセビメリン塩酸塩半水和物（セビメリンＨＣｌ×０．５Ｈ２Ｏ）としてそのまま（すなわち、その遊離塩基形態で）用いることができる。任意選択で、それらの混合物を使用することができ、例えば、セビメリンは、遊離塩基形態、塩形態、または遊離塩基および塩形態の組み合わせとして存在し得る。したがって、特に明記しない限り、「セビメリン」という用語は、遊離塩基形態、塩形態、またはそれらの組み合わせを意味する。
【0029】
さらに、本明細書で使用される場合、濃度規定と組み合わせた「化合物Ｘまたはその薬学的に許容される塩」という表現は、濃度が化合物Ｘを指すように理解されるものとし、これは、化合物Ｘのより重い塩および／または水和物形態で作用する場合、所与の濃度のＸを達成するために、それぞれより多量の塩が使用されるものであることを意味する。
【0030】
「約（ａｂｏｕｔ）」、「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」、または「約（ｃａ．）」などの用語は、製造のばらつき、測定のばらつき、および／または時間に起因する製品の劣化に起因する含有量の差など、関係する技術分野で許容され、それぞれの製品（例えば、製薬業界）に固有の変動を補償することを意味する。属性または値に関連する用語は、正確な属性または精密な値、および関係する技術分野で受け入れられている正常範囲または変動内にあると通常みなされる任意の属性または値を含む。±１０％までの変動範囲は、例えば製薬業界で一般的である。
【0031】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症無しに、ヒト、および任意選択で、他の動物の組織と接触して使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【0032】
ソルビン酸は、Ｃ２およびＣ４に二重結合を有し、そのトランス、トランス形態が天然に存在する４つの幾何異性体を有するヘキサジエン酸である。ソルビン酸は、中鎖脂肪酸（すなわち、Ｃ６～Ｃ１２、またはＣ６～Ｃ１０）、より具体的には中鎖多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）でもある。
【0033】
以下の実施例に示すように、本発明者らは、驚くべきことに、本発明の第１の態様による水性セビメリン組成物（例えば、眼に滴下するための点眼剤）にソルビン酸を添加すると、所望の標的組織、主に涙腺のセビメリン曝露が増加し、同時に角膜および／または虹彩／毛様体などの眼組織のセビメリン曝露が減少することを見出した。標的化された涙腺とは対照的に、後者の組織は、これらの組織が縮瞳などの副作用を担う限り、セビメリン曝露にとって望ましくない部位である。
【0034】
本発明の第１の態様による水性組成物は、３ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸またはその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする。ソルビン酸およびその塩、例えばソルビン酸カリウムは、とりわけ医薬品の調製に使用される、抗菌特性および抗真菌特性の両方を有する公知の抗菌性防腐剤である。文献によれば、ソルビン酸およびその塩は、一般に、経口製剤または局所製剤において０．１～０．２％の濃度（すなわち、水性組成物中約１～２ｍｇ／ｍＬ）で使用される。
【0035】
しかしながら、ソルビン酸およびソルビン酸カリウムのような塩の両方は、ｐＨ６を超える製剤において最小の抗菌特性しか示さないことが知られている。さらに、本発明の第１の態様による水性組成物に使用される濃度は、局所組成物中の抗菌性防腐剤としてのソルビン酸またはその塩の使用についてそれぞれの文献で推奨される濃度よりも高い。これは、本発明によれば、ソルビン酸またはその塩が、抗菌性防腐剤としてのその機能に基づいて使用されないか、または少なくとも主にもしくは意図的に使用されないが、代わりに多価不飽和酸（ＰＵＦＡ）、具体的には水溶性の中鎖多価不飽和酸としてのその性質のためである。
【0036】
主な利点のうちの１つは、その水溶性のために、ＰＵＦＡソルビン酸が、水性組成物に可溶化されるために界面活性剤および／または共溶媒を必要としないことである。さらに、ＰＵＦＡソルビン酸は、上述のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサ－ヘキサエン酸（ＤＨＡ）、アルファ－リノレン酸（ＡＬＡ）、ガンマ－リノレン酸（ＧＬＡ）、リノレン酸（ＬＡ）またはアラキドン酸（ＡＡ）などの長鎖ＰＵＦＡよりも酸化分解に対する感受性が低い。したがって、水性組成物は、必ずしも酸化防止剤の存在を必要としない。したがって、一実施形態では、組成物は、添加された酸化防止剤を含まないか、または本質的に含まない。本明細書で使用される場合、「酸化防止剤」という用語は、酸化を阻害し、したがって酸化プロセスによる組成物またはその構成成分の劣化を防止するために使用される薬剤を意味することを意図している。本明細書で使用される場合、「Ｘを含まない」または「Ｘを本質的に含まない」という用語は、それぞれの材料（例えば、化学化合物または組成物）が、機能量未満、典型的には２重量％未満、または１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満、またはさらに０．０１重量％未満しか成分「Ｘ」を含有せず、０重量％の成分「Ｘ」も含むことを意味する。
【0037】
任意選択の実施形態では、本発明の第１の態様による組成物は、長鎖ＰＵＦＡ（すなわち、１３個以上のＣ原子、典型的にはＣ１３～Ｃ２２を有するＰＵＦＡ）を含まないか、または本質的に含まない。
【0038】
一実施形態では、本発明の第１の態様による組成物は、抗菌性防腐剤を含まない、または、より具体的には、ソルビン酸もしくはその塩が、６．０～８．０などの６．０を超えるｐＨ値での抗菌活性の低下にもかかわらず、依然として抗菌性防腐剤とみなされる場合、さらなる抗菌性防腐剤を含まない。例示的な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、塩化ベンゼトニウム、メチルｐ－オキシベンゾエートまたはエチルｐ－オキシベンゾエートなどのｐ－オキシベンゾエート、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、クエン酸またはその塩、チメロサール、クロロブタノール、第四級アミン、グルコン酸クロルヘキシジン、安定化オキシクロロ錯体、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。（さらなる）防腐剤は、含まれる場合、点眼剤に要求されるＵＳＰおよび／またはＰｈ．Ｅｕｒ抗菌性防腐剤有効性試験に合格するのに必要な量または濃度で存在する。例えば、ＢＡＫは、０．００２～０．０２％（ｗ／ｖ）、典型的には０．００５～０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度で使用することができる。
【0039】
一実施形態では、組成物は、透明溶液の形態で提供される。本明細書で使用される場合、「透明」という用語は、人間の肉眼で見えるいかなる液滴または他の懸濁粒子も含まない、透き通ったまたはシースルーの液体または溶液を指し、前記透明な液体または溶液は、例えば最も一般的なエマルジョンのように乳白光または「乳」白色ではない。任意選択で、透明溶液も無色である。
【0040】
さらなる実施形態では、組成物は、唯一の溶媒として水を含むか、あるいは言い換えれば、水は、水性担体であるか、または主な構成成分である。なおさらなる実施形態では、組成物は、共溶媒を含まない。有利には、ソルビン酸をＰＵＦＡとして選定するとき、ＰＵＦＡを可溶化するために共溶媒または水以外の溶媒は必要とされない。
【0041】
一実施形態では、組成物は、２ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬのセビメリンまたはその薬学的に許容される塩を含む。より具体的な実施形態では、組成物は、２ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、または２ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、または２ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、または２ｍｇ／ｍＬ～６ｍｇ／ｍＬのセビメリンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【0042】
一実施形態では、組成物は、３ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、または３ｍｇ／ｍＬ～６ｍｇ／ｍＬのソルビン酸またはその薬学的に許容される塩を含む。好ましい実施形態のうちの１つでは、組成物は、３．７ｍｇ／ｍＬ～５．７ｍｇ／ｍＬ、または４．２ｍｇ／ｍＬ～５．２ｍｇ／ｍＬ、例えば４．７ｍｇ／ｍＬのソルビン酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0043】
任意選択で、セビメリンおよびソルビン酸は、イオン対の形態で提供される。
【0044】
任意選択で、組成物は、錯化剤をさらに含む。具体的な実施形態では、錯化剤は、シクロデキストリンを含むか、またはそれからなり、あるいは言い換えれば、組成物は、シクロデキストリンをさらに含む。シクロデキストリンの例としては、アルファ－、ベータ－、およびガンマ－シクロデキストリンの誘導体またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。組成物は、典型的には、１００ｍｇ／ｍＬ未満、５０ｍｇ／ｍＬ未満、２０ｍｇ／ｍＬ未満、または１０ｍｇ／ｍＬ未満のシクロデキストリンを含む。より具体的な実施形態では、シクロデキストリンは、例えばＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）の商品名で市販されているヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）である。より具体的な実施形態では、シクロデキストリンは、２ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、または２ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、または２ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬの範囲の量または濃度で存在する。しかし、本発明の第１の態様による組成物は、シクロデキストリンなどの錯化剤の存在を必ずしも必要としないことを理解されたい。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、錯化剤を含まない、もしくは本質的に含まないか、またはより具体的には、シクロデキストリンを含まない、もしくは本質的に含まず、あるいは言い換えれば、本発明のいくつかの実施形態は、錯化剤を除外するか、またはより具体的には、本発明のいくつかの実施形態は、シクロデキストリンを除外する。
【0045】
一実施形態では、組成物は、（ｉ）組成物、例えば点眼剤がその容器から流出する速度を制御する（それによって適用の容易さを高める）、かつ（ｉｉ）角膜前環境内での組成物の滞留時間を延長する、ように本発明の水性組成物に添加してその粘度を上昇させる増粘剤、典型的には親水性ポリマーをさらに含む。
【0046】
増粘剤の例としては、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（またはポビドン）、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、またはカルメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、またはヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリアクリル酸もしくはその塩、キサンタンガム、グアーガム、コンドロイチン硫酸、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0047】
具体的な実施形態では、組成物は、ヒアルロン酸、ポビドン、ヒプロメロース、カルメロース、またはそれらの組み合わせから選択される増粘剤をさらに含む。
【0048】
一実施形態では、組成物は、張度調整剤、緩衝剤、およびｐＨ調整剤から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む。
【0049】
張度調整剤の例としては、マンニトール、ソルビトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン、トレハロース、それらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。組成物中の張度調整剤の量は、組成物の等張性を等張性範囲、例えば涙腺液と等張性にするように選定される。好ましい実施形態のうちの１つでは、張度調整剤は、塩化ナトリウムである。
【0050】
例示的な緩衝剤としては、リン酸塩、ベレート塩、クエン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ホウ酸塩－ポリオール錯体、ホウ酸、酢酸ナトリウム、アミノ酸、Ｔｒｉｓ、重炭酸塩、ＢＩＳ－Ｔｒｉｓ、またはそれらの塩、それらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態のうちの１つでは、緩衝剤は、リン酸ナトリウム緩衝液、例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物または二水和物およびリン酸ナトリウム二塩基性七水和物の緩衝液である。具体的な実施形態では、リン酸緩衝液は、０．５４ｍｇ／ｍＬのリン酸ナトリウム一塩基性一水和物（あるいは、０．６１ｍｇ／ｍＬのリン酸ナトリウム一塩基性二水和物）および１．６３ｍｇ／ｍＬのリン酸ナトリウム二塩基性七水和物を使用する。
【0051】
ｐＨ調整剤として使用され得るアルカリ剤の例としては、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、トロメタミン、モノエタノールアミン、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）ならびに他の有機および無機塩基が挙げられるが、これらに限定されない。ｐＨ調整剤として使用され得る酸性剤の例としては、塩酸（ＨＣｌ）、クエン酸、酒石酸、乳酸、酢酸、ならびに他の有機酸および無機酸など、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態のうちの１つでは、ｐＨ調整剤は、塩酸（ＨＣｌ）または水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）から選択される。これらのｐＨ調整剤を使用して、必要に応じて（適量）、組成物のｐＨを調整する、例えば、約ｐＨ７．４などの６．０～８．０、または６．０～７．５のｐＨ範囲（涙腺液のｐＨ）の特定のｐＨを達成できることが理解される。
【0052】
一実施形態では、組成物は、３ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウム（Ｋ－ソルベート）を含む。好ましい実施形態のうちの１つでは、組成物は、３～８ｍｇ／ｍＬまたは３～６ｍｇ／ｍＬのＫ－ソルベート、より具体的には３．７～５．７ｍｇ／ｍＬまたは４．２～５．２ｍｇ／ｍＬ、例えば４．７ｍｇ／ｍＬのＫ－ソルベートを含む。
【0053】
さらなる実施形態では、組成物は、約６．０～７．４のｐＨを有する。より具体的な実施形態では、組成物は、３ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウムを含み、約６．０～７．４のｐＨを有する。
【0054】
一実施形態では、組成物は、眼に滴下することができる透明液体の形態で提供され、すなわち、液体は、眼球の表面に直接および／または涙嚢などの眼瞼の内側（中）に適用されるかのいずれかである。これに関して、本発明の第１の態様による組成物は、眼および／または眼窩（例えば、強膜、角膜、結膜、結膜嚢など）の任意の表面上に直接局所投与することができるが、眼瞼の外面への適用ならびにセビメリンおよび／またはソルビン酸の経皮送達を意図するものではないことを理解されたい。
【0055】
眼に滴下する目的で、組成物は、１ｃＰ～６０ｃＰ、または１ｃＰ～５０ｃＰ、または１ｃＰ～２０ｃＰの範囲の動粘度、例えば５ｃＰ未満の動粘度を有し得る。本明細書で使用される場合、「動粘度」という用語は、所与の回転速度で試験試料中のスピンドルを回転させる力を測定するブルックフィールド回転スピンドル粘度計によって決定されるか、またはそれを使用して測定される室温（２０±５℃）での動粘度を指す。試験試料を試験前に室温で約２時間貯蔵し、次いで、ピペットを用いて測定チャンバーに置く。次いで、試験溶液の予想される粘度に応じてスピンドルに適切な回転速度を選択する。さらに、組成物が涙腺液（涙液）と等張性または本質的に等張性である場合も好ましい。一実施形態では、組成物は、約２００～６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２５０～４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２５０～４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量オスモル濃度を有する。好ましい実施形態のいくつかでは、液体組成物は、約２７０～３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２８０～３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量オスモル濃度を有する。
【0056】
なおさらに、本発明の第１の態様による組成物は、特に、それだけではないが、眼への滴下を意図する場合、好ましくは無菌である。一実施形態では、組成物は、例えば０．２２μｍフィルタにそれを通すことによって滅菌濾過に供される。
【0057】
さらなる具体的な実施形態では、組成物は、点眼剤の形態で提供される眼科用組成物である。場合により、点眼剤などの眼科用組成物は、眼の皮膚および／または粘膜表面に適用されるため、局所組成物または局所眼科用組成物とも称される。本発明の第１の態様による点眼剤組成物に対して１～５０ｍｇ／ｍＬのセビメリンの濃度を仮定すると、有効量のセビメリンを典型的には１滴で投与することができる。「有効量」という用語は、必要なまたは所望の治療応答を誘発するのに十分な有効成分または薬物（ここではセビメリン）の量または分量、あるいは言い換えれば、患者に投与した場合に認識可能な生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。
【0058】
一実施形態では、組成物は、軟膏、クリーム、ペースト、インサート、涙点プラグ、および／またはプラスターの形態で提供されない。あるいは言い換えれば、本発明の第１の態様による組成物は、軟膏、クリーム、ペースト、インサート、涙点プラグ、および／またはプラスターの形態の組成物を除外する。
【0059】
一実施形態では、組成物は、任意選択で、１つ以上のさらなる活性剤、例えば、（ａ）ステロイド、例えばロテプレドノールエタボネート、酢酸プレドニゾロン、フルチカゾン、もしくはそれらの組み合わせ、（ｂ）免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、もしくはそれらの組み合わせ、（ｃ）ホルモン、例えばテストステロン、エストロゲン、もしくはそれらの組み合わせ、（ｄ）分泌促進剤、例えばレバミピド、ジクアホゾール、もしくはそれらの組み合わせ、（ｅ）リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ－１）アンタゴニスト、例えばリフィテグラスト、ならびに／または（ｆ）マイボーム腺機能不全を治療するのに有効な有効成分、から選択される活性剤を含んでもよい。
【0060】
代替の実施形態では、組成物は、（ｉ）セビメリンもしくはその薬学的に許容される塩、および／または（ｉｉ）ＰＵＦＡとしてのソルビン酸もしくはその薬学的に許容される塩以外の活性剤および／または有益剤を含まないか、または本質的に含まない。特に、組成物は、インスリン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ソマトメジンＣ、および毛様体筋麻痺剤を含まないか、または本質的に含まない。
【0061】
第２の態様では、本発明は、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上を治療する方法であって、本発明の第１の態様による組成物を、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、および／またはシェーグレン症候群に罹患している対象に局所投与するステップを含む、方法に関する。言い換えれば、この第２の態様では、本発明は、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上の治療に使用するための本発明の第１の態様による組成物に関する。さらに言い換えれば、この第２の態様では、本発明は、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上を治療するための医薬品の製造における本発明の第１の態様による組成物の使用に関する。したがって、本発明の第１の態様による組成物に関連して本明細書に開示される任意の実施形態、または具体的なもしくは好ましい実施形態は、本発明の第２の態様による方法または使用に適用され得る。
【0062】
一実施形態では、組成物は、典型的には、それを眼に滴下することによって、対象の眼に投与され得る（すなわち、眼球の表面および／または眼瞼の内側、例えば眼の涙嚢のいずれかに直接適用する）。代替の実施形態では、または対象の眼への投与に加えて、組成物はまた、例えば鼻腔に投与される水性鼻スプレーの形態で、対象の鼻粘膜に投与されてもよい。
【0063】
一実施形態では、組成物は、１日に１回、２回、または３回もしくは４回投与される。これに関して、組成物は、例えば、１日に１０～１２回まで適用する必要がある単なる人工涙液組成物または唾液組成物に有利である。
【0064】
一実施形態では、組成物は、少なくとも７日間の治療期間にわたって投与される。
【0065】
有利には、組成物は、投与後、特に眼への投与後に縮瞳を引き起こさない。
【0066】
第３の態様では、本発明は、２ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬのセビメリンまたはその薬学的に許容される塩、４．７ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウム、リン酸ナトリウム緩衝液、塩化ナトリウム、および水を含む眼科用組成物に関する。例えば、好ましい実施形態のうちの１つでは、本発明は、２ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬのセビメリンまたはその薬学的に許容される塩、４．７ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウム、リン酸ナトリウム緩衝液、塩化ナトリウム、および水を含む眼科用組成物に関する。
【0067】
さらなる態様では、本発明は、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上を治療する方法であって、セビメリンを含む水性組成物を、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、および／またはシェーグレン症候群に罹患している対象の鼻粘膜に投与するステップを含む、方法に関する。
【0068】
上記は、本発明の特定の実施形態の詳細な説明である。本発明の具体的な実施形態は、例示の目的で本明細書に記載されているが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な修正を行うことができることが理解されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による場合を除いて限定されない。本明細書に開示され特許請求されるすべての実施形態は、本開示に照らして過度の実験をすることなく作製および実施することができる。
【0069】
以下の実施例は、本発明を説明するのに役立つが、それらは本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきではない。すべての実施例は、以下に記載される組成物の調製において医薬品グレードの成分を使用した。
【実施例】
【0070】
実施例１（Ｅｘ．１）－セビメリン／Ｋ－ソルベート組成物の安定性（パネルＩ）
セビメリン（ここではそのセビメリンＨＣｌ×０．５Ｈ２Ｏ塩形態で）ならびに中鎖多価不飽和脂肪酸ソルビン酸（ＳＡ、ここでは、そのソルビン酸カリウム塩形態で）を含むいくつかの組成物を、以下の表１による構成成分を混合することによって調製し、濾過し（０．２２μｍ）、次いで高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）点眼器ボトルに充填し、続いて安定性に関して評価した。組成物は、例えば点眼剤の形態での眼への滴下に適している。
セビメリン（ここではそのセビメリンＨＣｌ×０．５Ｈ２Ｏ塩形態で）ならびに中鎖多価不飽和脂肪酸ソルビン酸（ＳＡ、ここでは、そのソルビン酸カリウム塩形態で）を含むいくつかの組成物を、以下の表１による構成成分を混合することによって調製し、濾過し（０．２２μｍ）、次いで高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）点眼器ボトルに充填し、続いて安定性に関して評価した。組成物は、例えば点眼剤の形態での眼への滴下に適している。
【0071】
セビメリン安定性に対するソルビン酸カリウムの影響を評価するために、ソルビン酸カリウムを含まない対照セットとしてＥＹ４－１１を含めた以外は、すべての組成物が２ｍｇ／ｍＬのセビメリン（遊離塩基当量）、４．７ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウム、および張化剤として塩化ナトリウムを含有した。評価した製剤変数は、緩衝液種およびｐＨ（ｐＨ７．０および８．０のリン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液、ｐＨ６．０のクエン酸緩衝液、ならびにｐＨ８．０のホウ酸緩衝液）、ならびに抗酸化キレート剤としてのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ２－ＥＤＴＡ）の存在の影響であった。
【0072】
調製直後、すべての組成物は、人間の肉眼に見えるいかなる油膜または油滴も含まない透明で無色の溶液であった。
【0073】
安定性試験は、２５℃／４０％ＲＨ（すなわち、「リアルタイム」安定性）および４０℃／２５％ＲＨ（加速安定性）で行った。監視された安定性試験パラメータには、パーセント薬物アッセイ（ＨＰＬＣによって測定した場合）、不純物（分解物）含有量、ｐＨ、重量オスモル濃度、および物理的外観が含まれた。
【表1】
【0074】
以下の表２からも分かるように、ＥＹ４－１（ソルベートを含む）およびＥＹ４－１１（ソルベートを含まない）は、最も安定であり、これは１～２ｍｇ／ｍＬを超える濃度のＰＵＦＡとしてソルビン酸カリウムを用いて水性組成物中にセビメリンを製剤化することが実現可能であることを示している。ＥＤＴＡ含有製剤ＥＹ４－３、ＥＹ４－７、ＥＹ４－８、およびＥＹ４－９は、４０℃での貯蔵中に変色を示し、より高い薬物損失を伴った。
【0075】
試験したすべての緩衝液種の中で、リン酸緩衝液を含有する製剤（ＥＹ４－１）が最も安定であり、溶液外観、薬物アッセイ、および不純物（分解物）含有量に関して有望な結果を示した。
【表2】
【0076】
実施例２（Ｅｘ．２）－セビメリン／Ｋ－ソルベート組成物の安定性（パネルＩＩ）
パネルＩ試験からの安定性の知見に基づいて、緩衝系としてリン酸塩を使用し、等張剤として塩化ナトリウムを使用して、製剤の第２のパネルを調製した。異なる濃度のセビメリン（ここではそのセビメリンＨＣｌ×０．５Ｈ２Ｏ塩形態で）ならびに中鎖多価不飽和脂肪酸ソルビン酸（ＳＡ、ここでは、そのソルビン酸カリウム塩形態で）を含む水性組成物を、以下の表３による構成成分を混合することによって調製し、濾過し（０．２２μｍ）、次いで低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）点眼器ボトルに充填し、これをアルミニウムパウチにさらに密封し、その後安定性に関して評価した。組成物は、例えば点眼剤の形態での眼への滴下に適している。
パネルＩ試験からの安定性の知見に基づいて、緩衝系としてリン酸塩を使用し、等張剤として塩化ナトリウムを使用して、製剤の第２のパネルを調製した。異なる濃度のセビメリン（ここではそのセビメリンＨＣｌ×０．５Ｈ２Ｏ塩形態で）ならびに中鎖多価不飽和脂肪酸ソルビン酸（ＳＡ、ここでは、そのソルビン酸カリウム塩形態で）を含む水性組成物を、以下の表３による構成成分を混合することによって調製し、濾過し（０．２２μｍ）、次いで低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）点眼器ボトルに充填し、これをアルミニウムパウチにさらに密封し、その後安定性に関して評価した。組成物は、例えば点眼剤の形態での眼への滴下に適している。
【0077】
評価した製剤変数は、防腐剤としての塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）の存在を含むまたは含まない、２ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基当量）の範囲のセビメリン濃度、ｐＨ６．０～８．０の範囲のｐＨ値、および４．７ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬの範囲のソルビン酸カリウム濃度であった。
【0078】
安定性試験は、２５℃／４０％ＲＨおよび４０℃／２５％ＲＨおよび６０℃で行った。監視された安定性試験パラメータには、パーセント薬物アッセイ（ＨＰＬＣによって測定した場合）、不純物（分解物）含有量、ｐＨ、重量オスモル濃度、および物理的外観が含まれた。
【表3】
【表4】
【0079】
上記の表４でも分かるように、安定性は、薬物濃度、ｐＨ、およびソルビン酸カリウム濃度に依存することが見出された。セビメリンは、より高い薬物濃度でより安定であることが見出された（例えば、ＥＹ４－２１対ＥＹ４－２２）。一方、より高濃度のソルビン酸カリウムを含有する組成物は、セビメリン分解に関して比較的安定性が低いことが見出された（例えば、ＥＹ４－２１対ＥＹ４－２３）。１５ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウムを含有する組成物（ＥＹ４－２３）については、わずかな変色しか認められなかったが、４０℃で６ヶ月間貯蔵した場合であった。
【0080】
試験したｐＨ６．０～８．０のｐＨ範囲内では、セビメリンは、より低いｐＨ値で比較的安定していた（例えば、ＥＹ４－２１、ＥＹ４－２９、およびＥＹ４－３０）。同様のｐＨ効果は、ソルビン酸カリウムを含有しない製剤（ＥＹ４－２５、ＥＹ４－２７、およびＥＹ４－２８）についても認められた。最後に、防腐剤塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）は、この試験ではセビメリン安定性（例えば、ＥＹ４－２１対ＥＹ４－２６）に有意な影響を及ぼさなかった。
【0081】
本発明者らはさらに、組成物のいくつかにおいて観察された分解不純物の総量がアッセイ損失パーセントと相関しないことを見出し、これは、セビメリンのＬＤＰＥ容器への吸収が生じたかもしれないことを示唆している。
【0082】
実施例３（Ｅｘ．３）－セビメリン／Ｋ－ソルベート組成物の安定性（パネルＩＩＩ）
緩衝系としてリン酸塩および等張化剤として塩化ナトリウムを使用して、製剤の第３のパネルを調製した。異なる濃度のセビメリン（ここではそのセビメリンＨＣｌ×０．５Ｈ２Ｏ塩形態で）ならびに中鎖多価不飽和脂肪酸ソルビン酸（ＳＡ、ここでは、そのソルビン酸カリウム塩形態で）を含む水性組成物を、以下の表５による構成成分を混合することによって調製した。眼への滴下に適した組成物を濾過し（０．２２μｍ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）（ＥＹ４－３１～－３７）またはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ、ＥＹ４－３８および－３９）のいずれかで作製された点眼器ボトルに充填して、点眼器容器（中）への潜在的な薬物吸収を緩和し、両方の容器タイプをアルミニウム製パウチにさらに密封した。その後、組成物を安定性に関して評価した。
緩衝系としてリン酸塩および等張化剤として塩化ナトリウムを使用して、製剤の第３のパネルを調製した。異なる濃度のセビメリン（ここではそのセビメリンＨＣｌ×０．５Ｈ２Ｏ塩形態で）ならびに中鎖多価不飽和脂肪酸ソルビン酸（ＳＡ、ここでは、そのソルビン酸カリウム塩形態で）を含む水性組成物を、以下の表５による構成成分を混合することによって調製した。眼への滴下に適した組成物を濾過し（０．２２μｍ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）（ＥＹ４－３１～－３７）またはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ、ＥＹ４－３８および－３９）のいずれかで作製された点眼器ボトルに充填して、点眼器容器（中）への潜在的な薬物吸収を緩和し、両方の容器タイプをアルミニウム製パウチにさらに密封した。その後、組成物を安定性に関して評価した。
【0083】
評価した製剤変数は、２．０ｍｇ／ｍＬ～６．０ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基当量）の範囲のセビメリン濃度、およびｐＨ６．０～７．４の範囲のｐＨ値であった。ポリオキシル４０水添ヒマシ油（ここではＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）およびヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ、ここでＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標））を含有する製剤も製剤パネルに含めて、潜在的安定剤としての２つの効果を評価した。
【0084】
安定性試験は、２５℃／４０％ＲＨおよび４０℃／２５％ＲＨおよび６０℃で行った。監視された安定性試験パラメータには、パーセント薬物アッセイ（ＨＰＬＣによって測定した場合）、不純物（分解物）含有量、ｐＨ、重量オスモル濃度、および物理的外観が含まれた。
【表5】
【0085】
以下の表６でも分かるように、ｐＨに依存してパウチ化ＨＤＰＥボトルでは、薬物アッセイは、変化しないままか、またはわずかにしか減少しなかったが、ＰＥＴボトルに貯蔵された試料は、見かけ上増加した薬物アッセイを示した。増加したアッセイは、３ヶ月後の２５℃／４０％ＲＨで３％、４０℃／２５％ＲＨで１２％、および６０℃で３７％であるＰＥＴボトルの重量損失と一致し、これはＰＥＴボトル内／ＰＥＴボトルからの水の著しい損失を示唆している。いずれの組成物についても変色は、観察されなかった。調査した両安定剤は、セビメリン分解を有意に減少させなかったが、予想外にも、ＨＰ－β－ＣＤは、ＥＹ４－３４のセビメリンアッセイ（特に４０℃および６０℃）によって、さらに実施例４によって証明されるように、容器（中）への薬物吸収の問題を軽減するようである。
【表6】
【0086】
実施例４（Ｅｘ．４）－４０℃でのＨＰ－β－ＣＤを含むおよび含まないセビメリン／Ｋ－ソルベート組成物の容器吸収（パネルＩＶ）
点眼剤容器への薬物吸収に対するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）の効果をさらに調査するために、製剤の第４のパネルを調製した。この目的のために、ＨＰ－β－ＣＤを含むおよび含まない本発明による製剤を、ＬＤＰＥボトルで調査した（ＥＹ４－５０～ＥＹ４－５５）。比較のために、ソルベートを含まない組成物も同様に調製した。
点眼剤容器への薬物吸収に対するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）の効果をさらに調査するために、製剤の第４のパネルを調製した。この目的のために、ＨＰ－β－ＣＤを含むおよび含まない本発明による製剤を、ＬＤＰＥボトルで調査した（ＥＹ４－５０～ＥＹ４－５５）。比較のために、ソルベートを含まない組成物も同様に調製した。
【0087】
眼への滴下に適した２ｍｇ／ｍＬのセビメリン（ここではそのセビメリンＨＣｌ×０．５Ｈ２Ｏ塩形態）を含む水性組成物を、以下の表７による構成成分を混合し、濾過し（０．２２μｍ）、ＬＤＰＥ点眼器ボトルに充填した（３ｍＬ充填）。容器は、このパネル用のアルミニウムパウチに密封されていなかった。評価した製剤変数は、（ｉ）ＨＰ－β－ＣＤの存在の有無、および（ｉｉ）ｐＨ７．０～８．０の範囲のｐＨ値であった。
【0088】
安定性試験は、４０℃／２５％ＲＨで行った。監視された安定性試験パラメータには、パーセント薬物アッセイ（ＨＰＬＣによって測定した場合）、不純物（分解物）含有量、ｐＨ、重量オスモル濃度、および物理的外観が含まれた。
【表7】
【表8】
【0089】
上記の表８でも分かるように、薬剤アッセイにより、ＨＰ－β－ＣＤが容器への吸収に関連するセビメリン損失を軽減することができることが確認され、初期と３ヶ月の時点（ｔ０およびｔ３）との間のセビメリンアッセイの変化または差、および経時的な不純物含有量の増加（薬剤分解の徴候）の両方が、ＨＰ－β－ＣＤ含有製剤（ＥＹ４－５３、ＥＹ４－５４、ＥＹ４－５５、ＥＹ４－５７）でははるかに少なく、例えば、それぞれのＨＰ－β－ＣＤ含有組成物ＥＹ４－５３～ＥＹ４－５５と比較して、ＥＹ４－５０～ＥＹ４－５２を参照されたい。さらに、より低いｐＨ値での容器による吸収に起因して、より少ない薬物が失われることが観察された。
【0090】
上記の実施例１～４に例示された組成物の要約では、セビメリン（ここではそのＨＣｌ×０．５Ｈ２Ｏ塩形態）およびＰＵＦＡとしてのソルビン酸（ここではそのソルビン酸カリウム塩形態）を含む安定な水性組成物、例えば、以下の表９に概説される組成物の開発に成功したことが見出された。組成物は、例えば点眼剤の形態での眼への滴下に適している。それらは、治療有効量のセビメリン、１５ｍｇ／ｍＬ未満のＰＵＦＡとしてのソルビン酸カリウム、リン酸緩衝液、および等張剤としての塩化ナトリウムを含み得る。ｐＨ６．０～８．０、またはｐＨ６．０～７．４のｐＨ範囲が好ましい。組成物は、任意選択で、防腐剤としての塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）および／またはＨＰ－β－シクロデキストリン（例えば、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標））をさらに含有してもよい。組成物は、半透性プラスチックボトル（例えば、高密度ポリエチレンＨＤＰＥ、低密度ポリエチレンＬＤＰＥ、ポリプロピレンＰＰ、または環状オレフィンコポリマーＣＯＣ）または同様の医薬品一次容器クロージャシステムなどの、組成物を収容する一次容器（すなわち、典型的には３年まで）へのセビメリンの吸収が貯蔵期間中に緩和される、実証された許容可能な適合性を有する好適な点眼器ボトルに充填することができる。
【表9】
【0091】
実施例５（Ｅｘ．５）－ニュージーランド白ウサギにおける眼耐容性試験
この試験の目的は、７日間連続して４０μＬを左眼（右眼に投与せず）に毎日４回局所眼適用することによって適用した場合のセビメリンの局所および全身の耐容性を評価することであった。総投与量は、１６０μＬ／日であり、投薬間隔は、２±０．５時間であった。
この試験の目的は、７日間連続して４０μＬを左眼（右眼に投与せず）に毎日４回局所眼適用することによって適用した場合のセビメリンの局所および全身の耐容性を評価することであった。総投与量は、１６０μＬ／日であり、投薬間隔は、２±０．５時間であった。
【0092】
様々なセビメリン濃度（それぞれ６ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、および４０ｍｇ／ｍＬ）を含む３つの試験組成物（低用量、中用量、および高用量）を、試験開始時に合計２４匹の実験的に未処置のニュージーランドホワイトウサギ（１２匹の雄、１２匹の雌）で試験し、試験開始時点では、いずれも生後５ヶ月で体重は２．７～３．４ｋｇであった。セビメリン含有試験組成物１、２、および３の構成成分（ここではそのセビメリンＨＣｌ×０．５Ｈ２Ｏ塩形態のセビメリン）ならびにビヒクル単独（対照）の構成成分を以下の表１０に要約する。試験スケジュールを以下の表１１に要約する。
【表10】
【表11】
【0093】
死亡率／罹患率の観察を１日２回、臨床観察を１日１回記録した。ドレイズによる眼刺激性のスコアリングを、処置開始前、１～７日目には１日１回目の投与前および４回目の投与後、ならびに１日目には１回目の投与後にも実行した。加えて、各眼の瞳孔サイズを正常、拡張、または収縮として記録した。無作為化／選択時ならびに１および７日目に体重を記録した。食物摂取量を毎日記録した。眼科学的検査を、処置開始前および７日目にすべての動物について実行した。すべての動物を試験から解放し、最終臨床観察後８日目にコロニーに戻した。
【0094】
雄および雌の両方のニュージーランドホワイトウサギが、処置された眼に７日間連続して１日４回局所適用された場合、最高濃度の４０ｍｇ／ｍＬまでセビメリン製剤に耐性を示すことが見出された。眼／結膜の発赤（６、２０および４０ｍｇ／ｍＬ）および斜視（４０ｍｇ／ｍＬのみ）を含む軽微な臨床徴候がセビメリン投与群で散発的に観察された。すべての臨床徴候は、８日目の試験の完了によって消散した。体重または摂餌量への影響、死亡率または罹患の徴候、および瞳孔の大きさへの影響はなく、すべての瞳孔が用量投与後に正常な大きさであることが観察された。すべての動物は、８日目に試験の完了まで生存した。
【0095】
７日目に行われた眼科検査では、低用量群２（６ｍｇ／ｍＬ）の１２匹中４匹の眼および中用量群３（２０ｍｇ／ｍＬ）の１２匹中２匹の眼において充血の少ない結膜が認められたが、群２の４匹のうちの１匹のみおよび群３の２匹のうちの１匹のみが左（すなわち、処置された）眼であった。さらに、結膜充血は、対照群１または高用量群４（４０ｍｇ／ｍＬ）のいずれの動物においても見られなかった。充血の少ない結膜（結膜紅斑）の臨床所見が、（ｉ）散発的に、（ｉｉ）投与された眼および投与されていない眼の両方で、（ｉｉｉ）用量依存性がなく、かつ（ｉｖ）他の臨床徴候と相関しなかったので、セビメリン組成物自体に関連するのではなく、手法に関連する（スコアリング／刺激）とみなされた。さらに、影響を受けた動物はごくわずかであり、重症度スコアが１を超えることはなかった。瞳孔サイズに影響はなかった。すべての瞳孔は、用量投与後に正常な大きさであることが観察された。
【0096】
実施例６（Ｅｘ．６）－雄のニュージーランド白ウサギにおけるＰＫ試験
この試験の目的は、雄のニュージーランドホワイトウサギに４つの点眼試験製剤Ｆ１～Ｆ４を単回（すなわち、１日目に１回）両側局所点眼した後（各眼に４０μＬ）、セビメリンの薬物動態（ＰＫ）挙動ならびに眼組織および血漿のセビメリンへの曝露を評価することであった。試験スケジュールを以下の表１２に要約し、各試験製剤を合計１６匹の雄および実験的に未処置のニュージーランドホワイトウサギで試験したことを示している。
この試験の目的は、雄のニュージーランドホワイトウサギに４つの点眼試験製剤Ｆ１～Ｆ４を単回（すなわち、１日目に１回）両側局所点眼した後（各眼に４０μＬ）、セビメリンの薬物動態（ＰＫ）挙動ならびに眼組織および血漿のセビメリンへの曝露を評価することであった。試験スケジュールを以下の表１２に要約し、各試験製剤を合計１６匹の雄および実験的に未処置のニュージーランドホワイトウサギで試験したことを示している。
【0097】
表１３に列挙したすべての構成成分を精製水に溶解し、続いて滅菌濾過することによって、様々なセビメリン濃度（Ｆ１およびＦ２：それぞれ６ｍｇ／ｍＬ、Ｆ３：２０ｍｇ／ｍＬ、およびＦ４：４０ｍｇ／ｍＬ）を含む試験製剤Ｆ１～Ｆ４（低用量、中用量、および高用量）を調製した。ソルベートを含まない対照Ｆ１以外のすべての試験製剤（すなわち、Ｆ２～Ｆ４）は、４．７ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウムを含有していた。セビメリンを、そのセビメリンＨＣｌ×０．５Ｈ２Ｏ塩の形態で、Ｅｘｃｅｌｌａから入手して使用した。
【0098】
調製後、試験したＦ１～Ｆ４点眼剤製剤の各々の３ｍＬの充填容量を５ｍＬの白色ＨＤＰＥボトル（Ｇｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒ ＡＧ（ドイツ）から入手）に詰めた。ボトル、ならびにそれらのドロップチップおよびキャップを、充填前に滅菌した（例えば、ここではガンマ線照射によって）。組成物あたり少なくとも３つのボトルを充填し、１つは、本実施例に記載のＰＫ試験用のボトルであり、２つは、実施例７に概説されているように、投薬前および投薬後の２５℃／４０％ＲＨでの２ヶ月間の貯蔵安定性試験用のボトルである。
【0099】
血漿を２匹の動物／群から投与前（ｔ０）ならびに投与後およそ０．５、１、２、４、８、１２、および２４時間に収集した。加えて、各眼からの組織試料（すなわち、角膜、房水、網膜、結膜、虹彩／毛様体、涙腺および強膜）を、同じ時点で２匹の動物／群から最終剖検時に収集した。
【0100】
すべての試料をセビメリンの濃度について分析し、モデル非依存的方法を使用して、薬物動態パラメータが導出された各用量群および眼について複合血漿および組織濃度－時間プロファイルを構築した。各用量群について、以下の薬物動態パラメータを決定した：血漿および組織中の最大セビメリン濃度およびそれに達する時間（ｃｍａｘおよびｔｍａｘ）、ならびに血漿および組織中のそれぞれの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）として表される曝露（ｔ０～ｔ２４ｈおよびｔ０～ｔｌａｓｔの両方、すなわち最後の定量可能な試料の時間）。半減期値（ｔ１／２）は、濃度－時間プロファイルが最終排出相で十分な濃度（ｔｍａｘを含まない少なくとも３つの試料）、０．９以上の調整Ｒ２、およびデータの少なくとも３つの半減期を有する場合にのみ決定した。
【表12】
【表13】
【0101】
ＰＫ試験により、ニュージーランドホワイトウサギは、点眼によって眼に局所適用した場合、最高濃度の４０ｍｇ／ｍＬまでセビメリン製剤に耐性があることが再確認された。
【0102】
群１～４（すなわち、試験製剤Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、およびＦ４をそれぞれ受けたウサギ）について、異なる眼組織のＡＵＣ０～２４ｈｒ値（すなわち、セビメリンへの全体的な曝露）は、最高から最低まで以下のランク順をもたらした。
群１／Ｆ１（ソルベート無し）：
左涙腺＞右涙腺＞左角膜＞右角膜＞右結膜＞左虹彩／毛様体＞左結膜＞右虹彩／毛様体＞左房水＞右房水＞左強膜＞右網膜＞右強膜＞左網膜、
群２／Ｆ２：
右涙腺＞左涙腺＞右角膜＞左角膜＞右結膜＞右虹彩／毛様体＞右房水＞左虹彩／毛様体＞左房水＞左結膜＞左強膜＞右網膜＞右強膜＞左網膜、
群３／Ｆ３：
左涙腺＞右涙腺＞左角膜＞右角膜＞左虹彩／毛様体＞左房水＞右結膜＞右虹彩／毛様体＞左結膜＞右房水＞右強膜＞左強膜＞右網膜＞左網膜、
群４／Ｆ４：
右涙腺＞左角膜＞右角膜＞左涙腺＞右結膜＞左虹彩／毛様体＞右虹彩／毛様体＞左房水＞右房水＞左結膜＞右強膜＞左強膜＞右網膜＞左網膜。
群１／Ｆ１（ソルベート無し）：
左涙腺＞右涙腺＞左角膜＞右角膜＞右結膜＞左虹彩／毛様体＞左結膜＞右虹彩／毛様体＞左房水＞右房水＞左強膜＞右網膜＞右強膜＞左網膜、
群２／Ｆ２：
右涙腺＞左涙腺＞右角膜＞左角膜＞右結膜＞右虹彩／毛様体＞右房水＞左虹彩／毛様体＞左房水＞左結膜＞左強膜＞右網膜＞右強膜＞左網膜、
群３／Ｆ３：
左涙腺＞右涙腺＞左角膜＞右角膜＞左虹彩／毛様体＞左房水＞右結膜＞右虹彩／毛様体＞左結膜＞右房水＞右強膜＞左強膜＞右網膜＞左網膜、
群４／Ｆ４：
右涙腺＞左角膜＞右角膜＞左涙腺＞右結膜＞左虹彩／毛様体＞右虹彩／毛様体＞左房水＞右房水＞左結膜＞右強膜＞左強膜＞右網膜＞左網膜。
【0103】
これらの結果は、（このＰＫ試験における製剤Ｆ１～Ｆ４によって例示されるように）本発明によるソルベート含有点眼剤製剤を使用すると、セビメリンが主に、ドライアイ疾患治療のためのセビメリン送達の標的組織である眼の涙腺に見出されるか、またはそれに到達することを示している。
【0104】
群１～４について、血漿中に見られる結果対最高薬物分布組織（涙腺および角膜、各々左右の眼の平均値）に見られる結果を以下の表１４に要約する。眼組織について得られたデータを血漿中のデータと比較すると、（ｉ）望ましくない全身性副作用のリスクがあるとしても、無視できることを示す、非常にわずかなセビメリン曝露のみが血漿中で起こり、（ｉｉ）最も高いセビメリン曝露（ＡＵＣ）が涙腺に見られる、ことが分かる。
【表14】
【0105】
表１４でさらに分かるように、血漿および角膜における最大セビメリン濃度（ｔｍａｘ）までの時間は、１～４群のすべてについて投与後０．４３～０．７５時間以内に到達したが、一方、涙腺におけるｔｍａｘは、１～４群のすべてについて投与後約１．５～２時間で少し長くなった。セビメリンは、典型的には、低用量群１および２（Ｆ１およびＦ２）の血漿試料を除いて、すべての試料で２４時間後も依然として定量可能であり、セビメリンは、それぞれ４時間および８時間の時点でもはや検出できなかった。
【0106】
セビメリンの最大濃度および曝露値（ＣｍａｘおよびＡＵＣ０－２４ｈｒ）は、血漿および眼組織試料の両方において、用量の増加とともに増加したが、必ずしも用量依存的な様式ではなかった。例えば、動物あたり０．４８、１．６、および３．２ｍｇからのセビメリン用量の１：３．３：６．７倍の増加は、それぞれ左および右の涙腺に見られるｃｍａｘ値のおよそ１：３．１：３．８倍または１：２．５：４．９倍の増加をもたらし、ＡＵＣ０－２４ｈ値のおよそ１：３．１：３．５倍または１：２．７：４．５倍の増加をもたらした。
【0107】
さらに、Ｋ－ソルベートを含むおよび含まない組成物（それぞれＦ２対Ｆ１）を比較すると、Ｋ－ソルベートが組成物に含まれている場合、セビメリンのＣｍａｘおよびＡＵＣ０－２４ｈｒは、あまり所望ではない送達部位（特に、虹彩／毛様体および角膜）でより低いことが有利に見出されたが、下記の表１５を参照のこと（左右の眼の平均としての各眼組織）。対照的に、セビメリンへの涙腺の所望の曝露（ｃｍａｘおよびＡＵＣ０－２４ｈｒ）は、ソルビン酸カリウムの添加によって減少せず、代わりに増加した。
【表15】
【0108】
実施例７（Ｅｘ．７）－実施例６の点眼試験製剤Ｆ１～Ｆ４の安定性
加えて、実施例６で概説したＰＫ試験に加えて、４つの試験製剤Ｆ１～Ｆ４を、投薬前および投薬後（投薬前＝ｔ０、投薬後＝２ヶ月またはｔ２）に、セビメリンの外観、アッセイ、および関連物質、ソルベートのアッセイ、重量オスモル濃度およびｐＨ値についても監視した。
加えて、実施例６で概説したＰＫ試験に加えて、４つの試験製剤Ｆ１～Ｆ４を、投薬前および投薬後（投薬前＝ｔ０、投薬後＝２ヶ月またはｔ２）に、セビメリンの外観、アッセイ、および関連物質、ソルベートのアッセイ、重量オスモル濃度およびｐＨ値についても監視した。
【0109】
以下の表１６でも分かるように、投薬前および投薬後の分析結果に本質的な差はなかった。上記の実施例６によるＰＫ試験で試験した点眼剤組成物は、投薬後少なくとも２ヶ月の経過にわたって安定であり、アッセイ結果は、セビメリン（Ｆ１～Ｆ４）の標識強度の９８．６％～１０１．４％およびソルビン酸カリウム（Ｆ２～Ｆ４）の標識強度の１００％～１０２％の範囲であった。重量オスモル濃度は、低用量製剤および中用量製剤Ｆ１～３については２７８～３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内であり、高用量製剤Ｆ４については４３６～４４１ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内であった。すべての製剤Ｆ１～Ｆ４についてｐＨは、６．９～７．０であった。
【表16】
【0110】
以下の番号が付けられた項目のリストは、本発明に含まれる実施形態である。
１．水性組成物であって、
（ａ）１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬのセビメリンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）ソルビン酸またはその薬学的に許容される塩と、
（ｃ）水性担体と、
を含み、組成物のｐＨが、ｐＨ６．０～８．０、またはｐＨ６．０～ｐＨ７．５の範囲であり、
組成物が、３ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸またはその薬学的に許容される塩を含む、水性組成物。
２．組成物が、抗菌性防腐剤を含まない、項目１に記載の組成物。
３．組成物が、透明溶液の形態で提供される、項目１または２に記載の組成物。
４．組成物が、唯一の溶媒として水を含む、項目１～３のいずれか一項に記載の組成物。
５．組成物が、２ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬのセビメリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目１～４のいずれか一項に記載の組成物。
６．組成物が、錯化剤をさらに含む、項目１～５のいずれか一項に記載の組成物。
７．錯化剤が、シクロデキストリンを含むかまたはそれからなる、項目６に記載の組成物。
８．シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）である、項目７に記載の組成物。
９．シクロデキストリンが、２ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、項目７または８に記載の組成物。
１０．組成物が、増粘剤をさらに含む、項目１～９のいずれか一項に記載の組成物。
１１．増粘剤が、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（またはポビドン）、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、またはカルメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、またはヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリアクリル酸もしくはその塩、キサンタンガム、グアーガム、コンドロイチン硫酸、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはそれらの組み合わせから選択される、項目１０に記載の組成物。
１２．増粘剤が、ヒアルロン酸、ポビドン、ヒプロメロース、カルメロース、またはそれらの組み合わせから選択される、項目１１に記載の組成物。
１３．組成物が、塩化ナトリウムなどの張度調整剤、リン酸緩衝液などの緩衝剤、およびｐＨ調整剤から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む、項目１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
１４．組成物が、３ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウムを含む、項目１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
１５．組成物が、約６．０～７．４のｐＨを有する、項目１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
１６．組成物が、眼に滴下することができる透明液体の形態で提供される、項目１～１５のいずれか一項に記載の組成物。
１７．１ｃＰ～６０ｃＰ、または１ｃＰ～５０ｃＰ、または１ｃＰ～２０ｃＰの範囲の動粘度、例えば５ｃＰ未満の動粘度を有する、項目１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
１８．組成物が、点眼剤の形態で提供される眼科用組成物である、項目１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
１９．組成物が、軟膏、クリーム、ペースト、インサート、涙点プラグ、および／またはプラスターの形態で提供されない、項目１～１８のいずれか一項に記載の組成物。
２０．組成物が、１つ以上のさらなる活性剤であって、任意選択で、
（ａ）ステロイド、
（ｂ）免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、
（ｃ）ホルモン、
（ｄ）分泌促進剤、
（ｅ）リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ－１）アンタゴニスト、および／または
（ｆ）マイボーム腺機能障害の治療に有効な有効成分、
から選択される、活性剤を含む、項目１～１９のいずれか一項に記載の組成物。
２１．組成物が、（ｉ）セビメリンもしくはその薬学的に許容される塩、および／または（ｉｉ）ＰＵＦＡとしてのソルビン酸もしくはその薬学的に許容される塩、以外の活性剤および／または有益剤を含まないか、または本質的に含まない、項目１～１９のいずれか一項に記載の組成物。
２２．組成物が、インスリン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ソマトメジンＣ、および毛様体筋麻痺剤を本質的に含まない、項目１～２１のいずれか一項に記載の組成物。
２３．組成物からその一次容器へのセビメリンの吸収が、貯蔵期間中に緩和される、項目１～２２のいずれか一項に記載の組成物。
２４．組成物が、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、または環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）から形成された一次容器に収容されている、項目１～２３のいずれか一項に記載の組成物。
２５．ドライアイ疾患、口腔乾燥症、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上を治療する方法であって、項目１～２４のいずれか一項に記載の組成物を、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、および／またはシェーグレン症候群に罹患している対象に局所投与するステップを含む、方法。
２６．ドライアイ疾患、口腔乾燥症、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上の治療に使用するための、項目１～２４のいずれか一項に記載の組成物。
２７．ドライアイ疾患、口腔乾燥症、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上を治療するための医薬品の製造における、項目１～２４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
２８．組成物が、対象の眼に投与される、項目２５に記載の方法または項目２６もしくは２７に記載の使用。
２９．組成物が、対象の鼻粘膜に投与される、項目２５に記載の方法または項目２６～２８のいずれか一項に記載の使用。
３０．組成物が、１日に１回、２回、または３回もしくは４回投与される、項目２５に記載の方法または項目２６～２９のいずれか一項に記載の使用。
３１．組成物が、少なくとも７日間の治療期間にわたって投与される、項目２５に記載の方法または項目２６～３０のいずれか一項に記載の使用。
３２．組成物が、投与後に縮瞳を引き起こさない、項目２５に記載の方法または項目２６～３１のいずれか一項に記載の使用。
３３．組成物が、眼への投与後に縮瞳を引き起こさない、項目３２に記載の方法または使用。
３４．２ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬのセビメリンまたはその薬学的に許容される塩、４．７ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウム、リン酸ナトリウム緩衝液、塩化ナトリウム、および水を含む、眼科用組成物。
３５．ドライアイ疾患、口腔乾燥症、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上を治療する方法であって、セビメリンを含む水性組成物を、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、および／またはシェーグレン症候群に罹患している対象の鼻粘膜に投与するステップを含む、方法。
１．水性組成物であって、
（ａ）１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬのセビメリンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）ソルビン酸またはその薬学的に許容される塩と、
（ｃ）水性担体と、
を含み、組成物のｐＨが、ｐＨ６．０～８．０、またはｐＨ６．０～ｐＨ７．５の範囲であり、
組成物が、３ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸またはその薬学的に許容される塩を含む、水性組成物。
２．組成物が、抗菌性防腐剤を含まない、項目１に記載の組成物。
３．組成物が、透明溶液の形態で提供される、項目１または２に記載の組成物。
４．組成物が、唯一の溶媒として水を含む、項目１～３のいずれか一項に記載の組成物。
５．組成物が、２ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬのセビメリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目１～４のいずれか一項に記載の組成物。
６．組成物が、錯化剤をさらに含む、項目１～５のいずれか一項に記載の組成物。
７．錯化剤が、シクロデキストリンを含むかまたはそれからなる、項目６に記載の組成物。
８．シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）である、項目７に記載の組成物。
９．シクロデキストリンが、２ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、項目７または８に記載の組成物。
１０．組成物が、増粘剤をさらに含む、項目１～９のいずれか一項に記載の組成物。
１１．増粘剤が、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（またはポビドン）、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、またはカルメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、またはヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリアクリル酸もしくはその塩、キサンタンガム、グアーガム、コンドロイチン硫酸、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはそれらの組み合わせから選択される、項目１０に記載の組成物。
１２．増粘剤が、ヒアルロン酸、ポビドン、ヒプロメロース、カルメロース、またはそれらの組み合わせから選択される、項目１１に記載の組成物。
１３．組成物が、塩化ナトリウムなどの張度調整剤、リン酸緩衝液などの緩衝剤、およびｐＨ調整剤から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む、項目１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
１４．組成物が、３ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウムを含む、項目１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
１５．組成物が、約６．０～７．４のｐＨを有する、項目１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
１６．組成物が、眼に滴下することができる透明液体の形態で提供される、項目１～１５のいずれか一項に記載の組成物。
１７．１ｃＰ～６０ｃＰ、または１ｃＰ～５０ｃＰ、または１ｃＰ～２０ｃＰの範囲の動粘度、例えば５ｃＰ未満の動粘度を有する、項目１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
１８．組成物が、点眼剤の形態で提供される眼科用組成物である、項目１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
１９．組成物が、軟膏、クリーム、ペースト、インサート、涙点プラグ、および／またはプラスターの形態で提供されない、項目１～１８のいずれか一項に記載の組成物。
２０．組成物が、１つ以上のさらなる活性剤であって、任意選択で、
（ａ）ステロイド、
（ｂ）免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、
（ｃ）ホルモン、
（ｄ）分泌促進剤、
（ｅ）リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ－１）アンタゴニスト、および／または
（ｆ）マイボーム腺機能障害の治療に有効な有効成分、
から選択される、活性剤を含む、項目１～１９のいずれか一項に記載の組成物。
２１．組成物が、（ｉ）セビメリンもしくはその薬学的に許容される塩、および／または（ｉｉ）ＰＵＦＡとしてのソルビン酸もしくはその薬学的に許容される塩、以外の活性剤および／または有益剤を含まないか、または本質的に含まない、項目１～１９のいずれか一項に記載の組成物。
２２．組成物が、インスリン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ソマトメジンＣ、および毛様体筋麻痺剤を本質的に含まない、項目１～２１のいずれか一項に記載の組成物。
２３．組成物からその一次容器へのセビメリンの吸収が、貯蔵期間中に緩和される、項目１～２２のいずれか一項に記載の組成物。
２４．組成物が、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、または環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）から形成された一次容器に収容されている、項目１～２３のいずれか一項に記載の組成物。
２５．ドライアイ疾患、口腔乾燥症、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上を治療する方法であって、項目１～２４のいずれか一項に記載の組成物を、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、および／またはシェーグレン症候群に罹患している対象に局所投与するステップを含む、方法。
２６．ドライアイ疾患、口腔乾燥症、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上の治療に使用するための、項目１～２４のいずれか一項に記載の組成物。
２７．ドライアイ疾患、口腔乾燥症、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上を治療するための医薬品の製造における、項目１～２４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
２８．組成物が、対象の眼に投与される、項目２５に記載の方法または項目２６もしくは２７に記載の使用。
２９．組成物が、対象の鼻粘膜に投与される、項目２５に記載の方法または項目２６～２８のいずれか一項に記載の使用。
３０．組成物が、１日に１回、２回、または３回もしくは４回投与される、項目２５に記載の方法または項目２６～２９のいずれか一項に記載の使用。
３１．組成物が、少なくとも７日間の治療期間にわたって投与される、項目２５に記載の方法または項目２６～３０のいずれか一項に記載の使用。
３２．組成物が、投与後に縮瞳を引き起こさない、項目２５に記載の方法または項目２６～３１のいずれか一項に記載の使用。
３３．組成物が、眼への投与後に縮瞳を引き起こさない、項目３２に記載の方法または使用。
３４．２ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬのセビメリンまたはその薬学的に許容される塩、４．７ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウム、リン酸ナトリウム緩衝液、塩化ナトリウム、および水を含む、眼科用組成物。
３５．ドライアイ疾患、口腔乾燥症、またはシェーグレン症候群のうちの１つ以上を治療する方法であって、セビメリンを含む水性組成物を、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、および／またはシェーグレン症候群に罹患している対象の鼻粘膜に投与するステップを含む、方法。
【国際調査報告】