特表 2025-502300 ヘリカーゼプリマーゼ阻害剤の固体結晶形態及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-24

(54)【発明の名称】ヘリカーゼプリマーゼ阻害剤の固体結晶形態及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 277/38 20060101AFI20250117BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20250117BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250117BHJP

   A61P 31/22 20060101ALI20250117BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20250117BHJP

【ＦＩ】

C07D277/38 CSP

A61K31/426

A61P43/00 111

A61P31/22

A61P25/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024542125

(86)(22)【出願日】2023-01-16

(85)【翻訳文提出日】2024-09-10

(86)【国際出願番号】 EP2023050883

(87)【国際公開番号】W WO2023135303

(87)【国際公開日】2023-07-20

(31)【優先権主張番号】22151820.2

(32)【優先日】2022-01-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】22170332.5

(32)【優先日】2022-04-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518332170

【氏名又は名称】イノベーティブ モレキュールズ ゲーエムベーハー

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＮＯＶＡＴＩＶＥ ＭＯＬＥＣＵＬＥＳ ＧＭＢＨ

(74)【代理人】

【識別番号】100147935

【弁理士】

【氏名又は名称】石原 進介

(74)【代理人】

【識別番号】100080230

【弁理士】

【氏名又は名称】石原 詔二

(72)【発明者】

【氏名】クレイマン、ジェラルド

(72)【発明者】

【氏名】ゲゲ、クリスチャン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC82

4C086FA03

4C086GA03

4C086GA13

4C086GA14

4C086GA15

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA02

4C086ZB33

4C086ZC20

(57)【要約】

本発明は、ヘリカーゼプライマーゼ阻害剤として有用な化合物の固体結晶形態、その組成物、その製造方法、ならびに単純ヘルペス感染症及びヘルペス媒介性疾患の治療におけるその使用方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

［式中、Ｘは、

【化2】

から選択され、
Ｙは、ＣＨ_３及びＣＤ_３から選択される。］
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、共結晶、水和物もしくは溶媒和物の結晶形態。

【請求項2】

前記式（１）で表される化合物において、
Ｘは、

【化3】

であり、
Ｙは、ＣＨ_３及びＣＤ_３から選択され；
前記結晶形態は、前記化合物の塩酸塩、水和物もしくは溶媒和物の形態で存在する、請求項１記載の結晶形態。

【請求項3】

前記式（１）で表される化合物が、
下記構造：

【化4】

を有する化合物ＩＭ－２５０、及び
下記構造：

【化5】

を有する化合物ＩＭ－３１５、
から選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、共結晶、水和物もしくは溶媒和物の結晶形態であって、
前記化合物ＩＭ－３１５の結晶形態は、１９７℃（±５℃）の融点を有する、
請求項１に記載の結晶形態。

【請求項4】

前記化合物ＩＭ－２５０及び化合物ＩＭ－３１５が、下記結晶形態から選択され、
１．５４Åの波長のＣｕ－Ｋα放射線を用いて回折計で測定される、Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、
ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉ： ９．２、１３．７及び１８．７度、
ＩＭ－２５０遊離塩基形態III： ９．７、１２．３及び１５．６度、
ＩＭ－３１５： ６．４、１２．５及び１８．３度、
において、特徴的なピーク（±０．２度２θ）を含む、請求項３に記載の結晶形態。

【請求項5】

前記化合物ＩＭ－２５０が塩として存在し、下記構造を有する塩形態から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶形態：

【化6】

【請求項6】

塩酸塩として存在し、
塩酸及び（Ｓ）－２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチル－５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）チアゾール－２－イル）アセトアミドが１：１のモル比で存在する、請求項２又は５に記載の結晶形態。

【請求項7】

１．５４Åの波長のＣｕ－Ｋα放射線を用いて回折計で測定される、Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、下記ピーク（±０．２度２θ）：
ＩＭ－２５０塩酸塩： １３．７、１７．０、１７．７、１９．８、２１．８及び２２．８、
ＩＭ－２５０ナパジシレート塩： ９．１、１４．５、１５．６、１８．１、１９．１及び２０．９、
の少なくとも４つを含む、請求項５又は６に記載の結晶形態。

【請求項8】

上記化合物が、下記構造：

【化7】

を有し、
１．５４Åの波長のＣｕ－Ｋα放射線を用いて回折計で測定される、Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、９．３、１３．７及び１８．６度において特徴的なピーク（±０．２度２θ）を含む、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項9】

上記化合物が、下記構造：

【化8】

を有し、
１．５４Åの波長のＣｕ－Ｋα放射線を用いて回折計で測定される、Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、１３．８、１７．８及び２１．８度において特徴的なピーク（±０．２度２θ）を含む、請求項１又は２に記載の結晶形態。

【請求項10】

図１、３、５、７、８、１０、１４又は１７に示されるＸＲＰＤパターンを実質的に有する、請求項３～９のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項11】

治療有効量の請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の結晶形態と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項12】

神経組織及び神経におけるヘルペスウイルスの潜在状態の治療又は除去を含み、ヘルペス感染又は単純ヘルペス脳炎（ＨＳＥ）などの当該感染に伴う重篤な影響の再発及び再活性化の予防及び治療を含む、単純ヘルペス感染又は媒介性疾患の予防及び治療に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の結晶形態又は請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

下記構造：

【化9】

の固体化合物、
又は前記固体化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、水和物又は溶媒和物の製造方法であって、
（ａ）化合物Ｐ２ｂ：

【化10】

を化合物：

【化11】

と接触させる工程、
（ｂ）化合物Ｐ２ｃ：

【化12】

を化合物Ｐ２ｄ：

【化13】

を形成するのに十分な条件下で、Ｒｈ_２（ＯＡｃ）_４、ｔｅｒｔ－ブチルカルバミン酸、酸化マグネシウム及び（ジアセトキシ）ヨードベンゼンと接触させる工程、
（ｃ）下記構造：

【化14】

を有する化合物ＩＭ－２５０を形成するのに十分な条件下で化合物Ｐ２ｄを脱保護する工程、及び
（ｄ）任意に、前記化合物ＩＭ－２５０を、その薬学的に許容される塩、共結晶、水和物又は溶媒和物に変換する工程、
を含む、方法。

【請求項14】

前記化合物Ｐ２ｄ：

【化15】

は、塩酸で脱保護され、化合物ＩＭ－２５０塩酸塩：

【化16】

で表される塩酸塩を形成する、又は
前記化合物Ｐ２ｄは、１，５－ナフタレンジスルホン酸四水和物で脱保護され、化合物ＩＭ－２５０ナパジシレート塩：

【化17】

で表されるナパジシレート塩を形成する、
請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記固体化合物及び塩の重水素化類似体を得るための重水素化の工程をさらに含み、前記重水素化類似体が下記構造：

【化18】

を有する、又はその共結晶、水和物もしくは溶媒和物である、請求項１３又は１４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヘリカーゼプライマーゼ阻害剤として有用な抗ウイルス化合物の固体結晶形態、その組成物、その製造方法、ならびに単純ヘルペス感染症及びヘルペス媒介性疾患の治療におけるその使用方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

ウイルス感染症のパンデミックは、古代から人類を悩ませ、口唇ヘルペス及び陰部ヘルペスなどの皮膚粘膜感染症を引き起こしてきた。疾患症状はしばしば日常活動を妨げ、時にＨＳＶ感染は特に新生児、高齢者、及び移植もしくは癌患者、又は遺伝性免疫不全症候群もしくは疾患を有する患者などの免疫不全患者集団において、生命を脅かす疾患（脳炎）又は視力を損なう疾患（角膜炎）の原因である。感染後、アルファヘルペスウイルス科は宿主のニューロン中において潜伏状態で生存し、周期的に再活性化し、しばしば患者にとって重大な心理社会的苦痛をもたらす。現在、治療法は入手できない。
これまでのところ、特異的又は非特異的な作用機序を有するワクチン、インターロイキン、インターフェロン、治療用タンパク質、抗体、免疫調節薬及び低分子薬物は、治療の第一選択としてのヌクレオシド系薬剤アシクロビル、バラシクロビル及びファムシクロビルに代わる有効性又は必要とされる安全性プロファイルのいずれかを欠いていた。

【0003】

既知のアミノチアゾール（例、プリテリビル、ＨＮ００３７）は、今日開発されている最も強力な薬剤である。これらの抗ウイルス剤はヘルペスウイルスヘリカーゼプライマーゼを阻害することによって作用し、ヌクレオシド系薬物と比較して、インビトロで低い耐性率及び動物モデルにおいて優れた効力を示すが、標的外炭酸脱水酵素活性、ニューロン組織及び脳への浸透の減少、並びに異常な薬物動態プロファイルによって開発が妨げられる。

【0004】

ヘルペスウイルスは神経栄養性ウイルスであり、感染後、それらがニューロン組織に入って定着し、宿主のニューロンにおける潜伏形態及び永続的ニューロン曝露の生存のためのヘルペスウイルスの持続的存在をもたらす手段となる。潜在型のヘルペスウイルスによるそのような永続的なニューロン曝露は、患者に重大な心理社会的苦痛をもたらすことが多い、ヘルペス感染を再発し、周期的に再活性化する生涯リスクの理由である。このようなニューロンヘルペスウイルス曝露は、さらに、ヘルペスウイルス脳炎（又は単純ヘルペス脳炎；ＨＳＥ）の原因であり、これは、ＨＳＶ－１再活性化後の顔面の末梢部位から、又は神経軸索に沿ったニューロン組織から脳へのヘルペスウイルスの伝播によって引き起こされると考えられる。ウイルスは三叉神経の神経節又は神経組織に休眠しており、ＨＳＥを引き起こす脳へのアクセスを獲得する。従って、神経組織及び神経中の（休止状態の）ヘルペスウイルスもまた治療及び排除することを可能にする高活性抗ウイルス薬を提供すること、並びにそれと共に、ヘルペス感染の再発及び再活性化、又はＨＳＥのような重篤な影響さえも回避することが重要である。例えば、既知のアミノチアゾールとして知られている抗ウイルス薬は神経組織に侵入したり、血液脳関門を通過して脳に侵入したりするのに十分な効力を有さず、ヘルペスウイルスの潜伏型又は休眠型、さらにはＨＳＥを治療するための効果的かつ根絶的な治癒を提供することができない。

【0005】

本特許出願は、より適切な薬物動態及び安定性プロファイルを有する抗ウイルスアミノチアゾール化合物の新規な固体結晶形態を開示する（例えば、改善された溶解性及び生物学的利用能により、神経組織及び脳への抗ウイルス薬化合物のより高い通過を可能にする）。さらに、抗ウイルス性アミノチアゾール化合物の新規な固体結晶形態は、改善された化合物安定性及び改善された生物学的利用能によって特徴付けられ、それらを医薬開発及び医薬としての使用により適したものにする。

【0006】

［先行技術］
先行技術から、抗ウイルス化合物として使用するための一般式（Ａ）のアミノチアゾールは公知である。

【化1】

【0007】

特に、特許文献１及び特許文献２は、Ｘがスルホンアミド部分であるアミノチアゾール（Ａ）を開示している。両方の文献は、以下の構造を有する化合物を記載しており、この化合物は、特許文献１の実施例８及び特許文献２の実施例８７に記載の方法を用いて、１８４℃の融点を有する黄色固体の形態で調製することができる。

【化2】

【0008】

特許文献３は、Ｘがスルファニミン、スルフィンイミドアミド、スルホキシイミン又はスルホキシイミドアミドである式（Ａ）のチアゾリルアミドを記載している。

【0009】

特許文献４は、特許文献３による化合物の鏡像異性体を記載している。

【0010】

特許文献５は、癌を治療するための腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法における、特許文献３及び特許文献４によるアミノチアゾール化合物の新規な使用を記載している。

【0011】

特許文献６は、特許文献３及び特許文献４による化合物の重水素化類似体を記載している。

【0012】

非特許文献１には、上記の先行技術に記載されている様々な抗ウイルス性ヘリカーゼプライマーゼ阻害剤化合物を用いた実験試験結果が記載されている。

【0013】

全てのこれらの特許出願において、本明細書で定義される式（Ａ）に従う固体結晶形態は記載又は言及されていない。特に、前記文献は、いかなる特定の塩又は固体形態も特定していない。

【化3】

【0014】

溶解度、溶解速度、生物学的利用能、吸湿性、香味、現像性及び物理的／化学的安定性などのいくつかの特性は、結晶化又は塩形成によって変更することができる。

【0015】

多数の薬学的に許容される対イオンの利用可能性、薬学的に許容される対イオンの性質と対応する塩の最終特性との間の相関の欠如を考慮すると、塩選択プロセスは困難であり、その結果は、先験的に予測不可能である。

【0016】

式（Ａ）の化合物の製造、取扱い、貯蔵及び薬学的特性の改善を得ることを最終目的として、活性化合物の吸湿性又は生物学的利用能などの他の重要なパラメータに悪影響を及ぼすことなく、改善された物理化学的及び薬学的特性を有する式（Ａ）の抗ウイルス化合物の結晶性（塩）形態を提供する必要がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0017】

【特許文献1】ＷＯ２００３／００７９４６

【特許文献2】ＷＯ２００１／０４７９０４

【特許文献3】ＷＯ２０１７／１７４６４０

【特許文献4】ＷＯ２０１９／０６８８１７

【特許文献5】ＷＯ２０２０／１０９３８９

【特許文献6】ＷＯ２０２２／０９０４０９

【非特許文献】

【0018】

【非特許文献1】publication of Gege et al., “A helicase-primase drug candidate with sufficient target tissue exposure affects latent neural herpes simplex virus infections”; Sci. Transl. Med. 2021;13:eabf8668

【非特許文献2】Foster in Trends Pharmacol. Sci. 1984:5;524

【非特許文献3】Comp. Biochem. Physiol. 1998;119A:725

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0019】

［要約］
本発明は、下記式（Ｉ）の抗ウイルスヘリカーゼプライマーゼ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩、共結晶、水和物若しくは溶媒和物の新規な固体形態に関する。

【化4】

［式中、Ｘは、

【化5】

から選択され、Ｙは、ＣＨ_３及びＣＤ_３から選択される。］

【0020】

これらの新規形態は、例えば、単純ヘルペス媒介性障害に罹患しているヒト患者を治療するために有用である。本開示による新規な固体形態は、単純ヘルペスウイルス感染症及び疾患を治療するための医薬を調製するのに有用であり得る。本開示による新規な固体形態は、ヘリカーゼプライマーゼ阻害剤として使用することができる。

【0021】

いくつかの実施形態では、本開示は、下記化学構造を有する遊離塩基化合物の新規固体形態を対象とする。

【化6】

【0022】

いくつかの実施形態では、本開示は、下記化学構造を有する塩酸塩の新規な固体形態を対象とする。

【化7】

【0023】

いくつかの実施形態では、本開示は、下記化学構造を有する遊離塩基化合物の新規重水素化固体形態を対象とする。

【化8】

【0024】

いくつかの実施形態では、本開示は、下記化学構造を有する塩酸塩の新規な固体形態を対象とする。

【化9】

【0025】

いくつかの実施形態では、本開示は、下記化学構造を有するナパジシレート塩の新規な固体形態を対象とする。

【化10】

【0026】

いくつかの実施形態において、本開示は、下記化学構造を有する新規な固体形態を対象とする。

【化11】

【0027】

いくつかの実施形態において、本開示は、下記化学構造を有する新規な固体形態を対象とする。

【化12】

【0028】

いくつかの実施形態において、本開示は、これらの新規な固体形態を調製するための方法を対象とする。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1】ＩＭ－２５０遊離塩基形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【図2】ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムの組み合わせを示す。

【図3】ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIのＸＲＰＤパターンを示す。

【図4】ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIのＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムの組み合わせを示す。

【図5】ＩＭ－２５０塩酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。

【図6】ＩＭ－２５０塩酸塩のＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムの組み合わせを示す。

【図7】エタノールから結晶化した場合のＩＭ－２５０塩酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。

【図8】ＩＭ－２５０ナパジシレートのＸＲＰＤパターンを示している。

【図9】ＩＭ－２５０ナパジシレートのＴＧＡとＤＳＣの組合せサーモグラムを示す。

【図10】ＩＭ－３１５のＸＲＰＤパターンを示す。

【図11】ＩＭ－３１５のＤＳＣサーモグラムを示す。

【図12】マウスＰＫにおける種々の固体形態のＩＭ－２５０の経時的な血中濃度の図を示す。

【図13】非ストレス試料（最下部）及び４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃で２週間及び４週間保存した試料のＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉからの重ね合わされたＸＲＰＤプロファイル（正規化スケール）を示す。

【図14】重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０）のＸＲＰＤパターンを示す。

【図15】重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０）のＴＧＡサーモグラムを示す。

【図16】重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０）のＤＳＣサーモグラムを示す。

【図17】重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）のＸＲＰＤパターンを示す。

【図18】重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）のＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムの組み合わせを示す。

【発明を実施するための形態】

【0030】

［詳細な説明］
以下の説明では、本開示の様々な実施形態の完全な理解を提供するために、特定の具体的な詳細が記載される。しかしながら、当業者は、本開示がこれらの詳細な記載事項なしに実施され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が特許請求される主題の例示と見なされるべきであり、添付の特許請求の範囲を図示される特定の実施形態に限定することを意図していないことを理解してなされている。本開示全体にわたって使用される見出しは、便宜上、提供されるにすぎないもので、いかなる形でも特許請求の範囲を限定すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に示される実施形態は、任意の他の見出しの下に示される実施形態と組み合わせることができる。

【0031】

［定義］
文脈上そうでなければならない場合を除き、本明細書及び特許請求の範囲全体を通して、「含む（comprise）」及び「含むこと（comprising）」などのその変形は、開放的で包括的な意味、即ち、「含むが、これに限定されない」という意味で解釈される。

【0032】

本明細書を通して、「一実施形態（one embodiment）」又は「実施形態（an embodiment）」という言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構成又は特質が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書における表現「一実施形態における（in one embodiment）」又は「実施形態における（in an embodiment）」の全てが、必ずしも同様の実施形態について記載されてはいない。

【0033】

さらに、特別な特徴、構造又は特質は１以上の実施形態において任意の適当な方法で組み合わせられ得る。

【0034】

本明細書を通して「結晶形態」と言及する実施形態は、本明細書に開示される式（Ｉ）の結晶、塩、共結晶、水和物及び／又は溶媒和物を含む。

【0035】

本発明の意味における「重水素化」、「重水素標識された」、「重水素置換された」又は「重水素化された」は、式（Ｉ）の化合物の１つ又は複数の水素原子が重水素（「Ｄ」によって表される^２Ｈ）によって置き換えられることを意味する。

【0036】

式（Ｉ）のいくつかの化合物において、残基ＹはＣＤ_３を表す。驚くべきことに、そのような重水素化アミノチアゾール化合物は哺乳動物、例えばヒトに投与された場合、それぞれの非重水素化化合物と比較して、代謝に対する抵抗性の増加を示し、従って式（Ｉ）の化合物の半減期を増加させるのに有用であることが見出された。例えば、非特許文献２を参照。このような重水素化アミノチアゾール化合物は当該技術分野で周知の手段によって、例えば、１個以上の水素が重水素によって置き換えられた出発物質を使用することによって合成される（詳しくは、実験セクションを参照）。

【0037】

本開示の重水素標識又は置換された治療化合物は驚くべきことに、吸収、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関連するＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性が改善されていることが判明した。重水素による置換はより高い代謝安定性、例えば、増加したインビボ半減期、減少した投与量要件、及び／又は治療指数の改善に起因する特定の治療上の利点をもたらすことが判明した。

【0038】

重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定又は放射性同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、ある位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定される場合、その位置は、その天然存在量の同位体組成（約９９．９８％水素）で水素を有すると理解される。従って、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として具体的に指定される任意の原子は、少なくとも５０％の同位体純度、好ましくは少なくとも９５％の同位体純度、より好ましくは少なくとも９９％の同位体純度を有する重水素を表すことを意味する。

【0039】

重水素取り込みの割合は、マススペクトロスコピー（ピークエリア）などの多数の従来の方法を用いた定量的解析によって、又は化合物中の内標準又は他の非重水素化^１Ｈシグナルからのシグナルと比較して、特異的重水素化部位の残りの残留^１Ｈ－ＮＭＲシグナルを定量することによって得ることができる。

【0040】

合成に使用される化学物質の起源に応じて、合成された化合物において、天然同位体存在量のいくらかの変動が生じることが認識されるのであろう。従って、本発明の化合物の非重水素化類似体の調製物は、本質的に少量の重水素化アイソトポログを含有する。天然に豊富な安定な水素及び炭素同位体の濃度は、この変化にもかかわらず、本発明の化合物の安定な同位体置換の程度と比較して、小さく、重要ではない。例えば、非特許文献３を参照。

【0041】

水素によって通常占有される特定の位置における「同位体濃縮係数」という用語は、その位置における重水素の存在量とその位置における重水素の天然の存在量との間の比を指す。例えば、３５００の同位体濃縮係数は、特定の位置での重水素の量が重水素の天然存在量の３５００倍であるか、又は化合物の５２．５％が特定の位置で重水素を有する（即ち、所与の位置で５２．５％の重水素取り込み）ことを意味する。地球の海洋中の重水素の存在量は、６５００個の水素原子中におよそ１個の原子である（約１５４ｐｐｍ）。従って、重水素は地球上の海洋中のすべての天然水素原子の約０．０１５％（重量基準で０．０３０％）を占め、その存在量はある種類の天然水から別の種類の天然水にわずかに変化する。

【0042】

本開示の重水素化化合物は、好ましくは少なくとも６３００の同位体濃縮係数によって、又は少なくとも９５％の重水素化度によって特徴付けられる。より好ましくは、少なくとも６５００の同位体濃縮係数によって、又は少なくとも９８％の重水素化度によって特徴付けられる。

【0043】

本明細書に与えられる任意の式又は構造は、また、さらなる同位体標識原子をさらに含む化合物を表すことも意図される。本開示の化合物に組み込むことができる追加の同位体としては、例えば、水素の同位体、並びに^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ及び^３５Ｓなどであるが、これらに限定されずに、炭素、窒素、酸素及びフッ素の同位体を挙げることができる。本開示はさらに、^３Ｈ、^１３Ｃ及び^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた様々な同位体標識化合物を含む。そのような同位体標識化合物は代謝研究、反応動態研究、検出又はイメージング技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）又は薬物もしくは基質組織分布アッセイ又は患者の放射性処置を含む単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、スキーム又は以下に記載される実施例及び調製において開示される手順を、容易に利用可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることによって実施することによって調製することができる。

【0044】

「薬学的に許容される賦形剤」は限定されるものではないが、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、及び／又は乳化剤、又は米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品局（ＥＭＡ）、又はヒトもしくは家畜における使用のために許容されるものとして他の国内対応物によって承認されている上記の１つ以上の組み合わせを含む。

【0045】

「医薬組成物」とは、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の製剤、及び哺乳動物、例えば、ヒトへの生物学的に活性な化合物の送達のために当該技術分野で一般に認められている媒体（投与形態）を指す。そのような媒体は、そのための全ての薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0046】

「有効量」という用語は、投与される場合、治療される障害、疾患、又は状態の感染症又は１つもしくは複数の症状の発症を予防するか、又はある程度軽減するのに十分な化合物の量を含むことを意味する。「有効量」という用語はまた、研究者、獣医師、医師、又は臨床医によって求められる、細胞、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分な化合物の量を指す。

【0047】

「予防」又は「予防すること」又は「予防法」は、疾患又は状態の臨床症状を発症させない感染、疾患又は状態の任意の治療を意味する。

【0048】

化合物は、いくつかの実施形態では、感染、疾患、又は状態のリスクがあるか、又は家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与され得る。

【0049】

疾患の「治療」及び「処置」には、以下のものが含まれる：
（１）疾患を発症するリスクを予防又は低減すること、即ち、疾患に曝される可能性又は疾患の素因を有するが、まだ疾患の症状を経験又は発現していない対象において、疾患の臨床症状を発症させないようにすること、
（２）疾患を抑制すること、即ち、疾患又はその臨床症状の発症を阻止又は軽減すること、
（３）疾患を緩和（治癒）すること、即ち疾患又はその臨床症状を退縮させること、及び
（４）疾患によって引き起こされる症状や障害を改善又は緩和すること。

【0050】

「対象」又は「患者」という用語は、治療、観察又は実験の対象であるか、又は対象となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療及び／又は獣医学的用途において有用であり得る。いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物（又は患者）である。いくつかの実施形態では、対象（又は患者）がヒト、飼育動物（例えば、イヌ及びネコ）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ）、及び／又は実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、及びサル）である。いくつかの実施形態では、対象（又は患者）はヒトである。「それを必要とするヒト（又は患者）」とは、特定の治療から利益を得る感染症又は疾患もしくは状態を有し得るか、又は有することが疑われるヒトを意味し、例えば、本出願に従って本明細書に開示される化合物で治療される。
本明細書における値又はパラメータの「約」への言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（及び記載する）。例えば、「約ｘ」に言及する説明は、「ｘ」の説明を含む。また、単数形「a」及び「the」は文脈が明らかに別段の指示をしない限り、複数の参照を含む。従って、例えば、「化合物」への言及は複数のそのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、１つ以上のアッセイ及び当業者に公知のその等価物への言及を含む。

【0051】

「薬学的に許容される」又は「生理学的に許容される」は、獣医学的又はヒトの薬学的使用に適した薬学的組成物を調製するのに有用な化合物、塩、組成物、剤形及び他の材料を指す。

【0052】

用語「実質的に示される」は、例えば、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、又はＴＧＡサーモグラムに言及する場合、本明細書に示されるものと必ずしも同一ではないが、当業者によって考慮される場合、実験誤差又は逸脱の限界内に入るパターン、サーモグラム、又はスペクトルを含む。

【0053】

「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本開示の化合物が１つ以上の酸性又は塩基性基を含有する場合、本開示はまた、それらの対応する薬学的又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩を含む。従って、酸性基を含有する本開示の化合物はこれらの基上に存在することができ、本開示に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。そのような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニアもしくは有機アミンとの塩、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸が挙げられる。１つ以上の塩基性基、即ち、プロトン化され得る基を含有する本開示の化合物は存在することができ、本開示に従って、無機又は有機酸とのそれらの付加塩の形態で使用することができる。好適な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知のその他の酸を含む。本開示の化合物が分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含有する場合、本開示はまた、言及した塩形態に加えて、内部塩又はベタイン（両性イオン）も含む。

【0054】

それぞれの塩は例えば、これらを、溶媒もしくは分散剤中で有機もしくは無機の酸もしくは塩基と接触させることによって、又はアニオン交換もしくは他の塩とのカチオン交換によって、当業者に公知の慣用の方法によって得ることができる。本開示はまた、低い生理学的適合性のために、医薬における使用に直接適していないが、例えば、化学反応のための中間体として、又は薬学的に許容される塩の調製のために使用することができる、本開示の化合物のすべての塩を含む。

【0055】

一般に、式（Ｉ）の化合物の塩形成は、従来の結晶化方法によって実施することができる。好ましくは、結晶化が式（Ｉ）の化合物を水混和性溶媒又は溶媒混合物と接触させ、それぞれの塩を形成するために選択された酸又は塩基を添加することによって実施される。得られた結晶化塩は、例えば濾過、洗浄及び乾燥を含む通常の方法によって単離される。

【0056】

さらに、本開示の化合物は溶媒和物、例えば、溶媒和水、又は薬学的に許容される溶媒和物、例えば、アルコール、特にエタノールを含む形態で存在し得る。「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。溶媒が水である場合、「溶媒和物」は「水和物」である。本開示の塩も溶媒和物を含み得ることが理解される。

【0057】

本明細書で定義される式（Ｉ）による化合物の塩及び溶媒形成に適した溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アルコール、例えば、特に、メタノール、エタノール、２－プロパノール（イソプロパノール）等、アルデヒド、ケトン、特に、アセトン等、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン、エステル、例えば、酢酸エチル、又はアルカン、例えば、特に、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン又はシクロヘキサン等及び水、ならびにそれらの混合物を含む。

【0058】

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは混合物の光学異性体、ラセミ体又は他の混合物が提供される。必要に応じて、異性体は、当技術分野で周知の方法、例えば液体クロマトグラフィーによって分離することができる。これらの状況において、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、即ち光学的に活性な形態は、不斉合成又は分割によって得ることができる。分割は例えば、分割剤の存在下での結晶化、又は、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラム又はキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成することができる。

【0059】

「立体異性体」は同じ結合によって結合された同じ原子から構成されるが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を指す。「鏡像異性体」という用語は少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つの鏡像異性体及び最大で１０％の他の鏡像異性体）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９８％の光学純度又は鏡像異性体過剰率（当技術分野における通常の方法によって決定される）を有する、個々の光学活性形態の本発明の化合物を意味する。

【0060】

本明細書に開示される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、不斉中心を含み得、従って、絶対立体化学に関して、Ｉ－又は（Ｓ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、全てのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性（＋）及び（－）又は（Ｒ）－及び（Ｓ）異性体はキラルシントン又はキラル試薬を用いて調製することができ、又は従来の技術、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶を用いて分割することができる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばＨＰＬＣもしくはＳＦＣを使用するラセミ体（又は塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。

【0061】

［式（Ｉ）の化合物の固体形態］
結晶形態及び実質的に純粋な形態を含む、式（Ｉ）の化合物の固体形態は、医薬組成物における活性成分としての使用に適した、生物学的利用能及び安定性の利点を提供し得る。驚くべきことに、例えば、ＩＭ－２５０塩酸塩は、良好な物理的及び化学的安定性、良好な水溶性及び良好な生物学的利用能などの有利な物理的特性を示すが、非吸湿性である。医薬品原薬又は有効成分の結晶構造の変動は、医薬品又は有効成分の溶解速度（生物学的利用能等に影響を及ぼす可能性がある）、製造性（取扱いの容易さ、既知の強度の用量を一貫して調製する能力）及び安定性（例えば熱安定性、貯蔵寿命等）に影響を及ぼす可能性がある。そのような変形は、錠剤及びカプセルを含む溶液又は固体経口剤形態などの、異なる剤形態又は送達剤形態における医薬組成物の調製又は製剤に影響を及ぼし得る。非結晶又は非晶質形態などの他の形態と比較して、特定の結晶形態は、所望の又は適切な吸湿性、粒径制御、溶解速度の改善、溶解度、純度、物理的及び化学的安定性、製造可能性、収率及び／又はプロセス制御を提供し得る。従って、式（Ｉ）の化合物の固体（結晶性）形態は、化合物の製造プロセス、化合物の製剤形態の安定性又は貯蔵性、化合物の原薬の安定性又は貯蔵性、及び／又は活性薬剤としての化合物の生物学的利用能及び／又は安定性を改善するなどの利点を提供し得る。

【0062】

ある種の溶媒及び／又はプロセスの使用は本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の異なる固体形態を生成することが見出されており、これは、上記の１つ又は複数の好ましい特徴を示し得る。本明細書に記載される固体形態の調製方法及びこれらの固体形態の特徴付けは、以下に詳細に記載される。

【0063】

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態などの新規な固体形態が開示される。

【0064】

本発明は、特に以下の実施形態に関する：
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、Ｘは

【化13】

から選択される。

【0065】

上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、より好ましい実施形態において、Ｘは

【化14】

である。

【0066】

上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わされた好ましい実施形態において、Ｙは、ＣＨ_３及びＣＤ_３から選択される。

【0067】

上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わされる、より好ましい実施形態において、ＹはＣＨ_３である。

【0068】

上記又は下記の実施形態のいずれかと組合せた、さらに好ましい実施形態において、Ｘは、

【化15】

から選択され、一方、Ｙは、ＣＨ_３又はＣＤ_３である。

【0069】

上記又は以下の実施形態のいずれかと組合せたさらなる実施形態において、Ｘは

【化16】

より選択され、ＹはＣＤ_３であるが、それと共に、下記一般式を有する化合物を排除する。

【化17】

【0070】

上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態は、以下の構造：

【化18】

を有する式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、共結晶、水和物もしくは溶媒和物の固体（結晶）形態に関する。

【0071】

上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の好ましい実施形態は、下記構造：

【化19】

を有する式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、共結晶、水和物もしくは溶媒和物の固体（結晶）形態に関する。

【0072】

上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の好ましい実施形態は、下記構造：

【化20】

を有する式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される共結晶、水和物もしくは溶媒和物の固体（結晶）形態に関する。

【0073】

上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の好ましい実施形態は、下記構造：

【化21】

を有する式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される共結晶、水和物もしくは溶媒和物の固体（結晶）形態に関し、好ましくは１９７℃（±５℃）の融点を有すること及び／又は白色固体であることをさらに特徴とする。

【0074】

［ＩＭ－２５０遊離塩基］
本発明の一実施形態は、遊離塩基の形態で下記構造を有する式（Ｉ）で表される固体（結晶）化合物に関する。

【化22】

【0075】

［ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉ］
いくつかの実施形態において、このようなＩＭ－２５０遊離塩基形態は、下記構造を有する固体結晶形態ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉに存在する。

【化23】

当該固体ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉは、９．２、１３．７及び１８．７度で（特徴的なピーク）反射２θ度（±０．２度２θ）を含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を特徴とする。

【0076】

いくつかの態様において、ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉは、９．２、１３．７及び１８．７度での角度２θ反射（±０．２度２θ）並びに１４．４、２４．０及び２７．３度での角度２θ反射（±０．２度２θ）のうちの１つ、２つ又は３つを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0077】

いくつかの実施形態において、ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉは、９．２、１３．７、１４．４、１８．７、２４．０及び２７．３度での角度２θ反射（±０．２度２θ）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0078】

いくつかの実施形態において、ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉは、以下の（特徴的な）ピーク：９．２、１３．７、１４．４、１８．７、２４．０及び２７．３度２θ（±０．２度２θ）のうちの少なくとも４つを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0079】

全ての値は、１．５４Åの波長でＣｕ－Ｋα放射線を用いて回折計で測定される。

【0080】

いくつかの実施形態において、結晶性ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉは、実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターンとして最大強度を有する、角度２θ反射の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、又は少なくとも９つを示すＸＲＰＤパターンを有する。

【0081】

より好ましくは、そのような固体遊離塩基形態であるＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉは、実質的に図１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0082】

さらに、そのようなＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉは、実質的に図２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。

【0083】

さらに、そのようなＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉは、実質的に図２に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0084】

結晶性ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉのいくつかの実施形態では、下記の（ａ）～（ｃ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、又はすべてが適用される：
（ａ）結晶性ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉは実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）結晶性ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉは実質的に図２に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する；
（ｃ）結晶性ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉは実質的に図２に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。

【0085】

いくつかの実施形態において、結晶性ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉは、下記の特性の少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は少なくとも３つを有する：
（ａ）実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤパターン、
（ｂ）実質的に図２に示されるＤＳＣサーモグラム、
（ｃ）実質的に図２に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0086】

いくつかの実施形態において、ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉは、約１６３℃で開始する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0087】

従って、固体ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉは、１６４～１６５℃（±５℃）の融点を有することをさらに特徴とし得る。

【0088】

［ＩＭ－２５０遊離塩基形態III］
いくつかの実施形態において、このようなＩＭ－２５０遊離塩基形態は、下記構造を有する固体結晶形態ＩＭ－２５０遊離塩基形態III中に存在する。

【化24】

上記構造において、この固体ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIは、９．７、１２．３及び１５．６度における（特徴的なピーク）角度２θ反射（±０．２度２θ）を含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0089】

いくつかの態様において、ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIは、９．７、１２．３及び１５．６度での角度２θ反射（±０．２度２θ）ならびに１２．９、２２．７及び２３．８度での角度２θ反射（±０．２度２θ）のうちの１つ、２つ又は３つを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0090】

いくつかの態様において、ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIは、９．７、１２．３、１２．９、１５．６、２２．７及び２３．８度での角度２θ反射（±０．２度２θ）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0091】

いくつかの実施形態において、ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIは、以下の（特徴的な）ピーク：９．７、１２．３、１２．９、１５．６、２２．７及び２３．８度２θ（±０．２度２θ）のうちの少なくとも４つを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0092】

全ての値は、１．５４Åの波長でＣｕ－Ｋα放射線を用いて回折計で測定される。

【0093】

いくつかの実施形態では、結晶性ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIは、実質的に図３に示されるＸＲＰＤパターンとして最大強度を有する角度２θ反射のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、又は少なくとも９つを示すＸＲＰＤパターンを有する。

【0094】

より好ましくは、そのような固体遊離塩基形態、ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIは、実質的に図３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0095】

さらに、そのようなＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIは、実質的に図４に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。

【0096】

さらに、そのようなＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIは、実質的に図４に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0097】

結晶性ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIのいくつかの実施形態では、下記の（ａ）～（ｃ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、又はすべてが当てはまる：
（ａ）結晶性ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIは実質的に図３に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）結晶性ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIが実質的に図４に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する；
（ｃ）結晶性ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIが実質的に図４に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。

【0098】

いくつかの実施形態において、結晶性ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIは、下記の特性の少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は少なくとも３つを有する。
（ａ）実質的に図３に示されるＸＲＰＤパターン、
（ｂ）実質的に図４に示されるＤＳＣサーモグラム、
（ｃ）実質的に図４に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0099】

いくつかの実施形態において、ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIは、約１４１℃で開始する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0100】

従って、固体ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIは、１４３℃（±５℃）の融点を有することをさらに特徴とし得る。

【0101】

［重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）］
本発明のさらなる実施形態は、下記構造を有し、重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）である、式（Ｉ）で表される固体（結晶性）化合物に関する。

【化25】

上記構造において、この固体重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）は、９．３、１３．７及び１８．６度における（特徴的なピーク）角度２θ反射（±０．２度２θ）を含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。

【0102】

いくつかの実施形態において、重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）は、９．３、１３．７及び１８．６度での角度２θ反射（±０．２度２θ）並びに１４．４、１５．３、１５．５及び２４．１度での角度２θ反射（±０．２度２θ）の１つ、２つ、３つ又は４つを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0103】

いくつかの実施形態では、重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）は、９．３、１３．７、１４．４、１５．３、１５．５、１８．６及び２４．１度における角度２θ反射（±０．２度２θ）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0104】

いくつかの実施形態では、重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）は、以下の（特徴的な）ピーク：９．３、１３．７、１４．４、１５．３、１５．５、１８．６及び２４．１度２θ（±０．２度２θ）の少なくとも４つを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0105】

全ての値は、１．５４Åの波長でＣｕ－Ｋα放射線を用いて回折計で測定される。

【0106】

いくつかの実施形態では、結晶性重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）は、図１４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンとして最大強度を有する角度２θ反射の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、又は少なくとも９つを示すＸＲＰＤパターンを有する。

【0107】

より好ましくはそのような固体遊離塩基形態、重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）は、実質的に図１４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0108】

さらに、そのような重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）は、実質的に図１６に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。

【0109】

さらに、そのような重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）は、実質的に図１５に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0110】

結晶性重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）のいくつかの実施形態では、以下の（ａ）～（ｃ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、又はすべてが当てはまる：
（ａ）結晶性重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）は、実質的に図１４に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）結晶性重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）は、実質的に図１６に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する；
（ｃ）結晶性重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）は、実質的に図１５に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。

【0111】

いくつかの実施形態において、結晶性重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）は、以下の特性の少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は少なくとも３つを有する：
（ａ）実質的に図１４に示されるＸＲＰＤパターン、
（ｂ）実質的に図１６に示されるＤＳＣサーモグラム、
（ｃ）実質的に図１５に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0112】

いくつかの実施形態では、重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）は、約１６３℃で開始する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0113】

従って、固体重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）は、１６３～１６５℃（±５℃）の融点を有することをさらに特徴とし得る。

【0114】

［本発明の化合物の選択された塩形態］
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）で表される化合物の選択された塩形態に関し、好ましくは式（Ｉ）の化合物において、Ｘは下記式で表されるものである。

【化26】

【0115】

特に好適なのは、特に式（Ｉ）の化合物の塩酸塩及びナパジシレート塩のような本発明の化合物の塩酸塩及びナパジシレート塩及びその水和物又は溶媒和物であり、式中、Ｘは、

【化27】

であり、Ｙは、ＣＨ_３及びＣＤ_３から選択される、塩酸塩が最も好適である。

【0116】

［ＩＭ－２５０塩酸塩］
本発明のさらなる実施形態は、下記の構造を有するＩＭ－２５０塩酸塩である、化合物ＩＭ－２５０の塩酸塩に関する。

【化28】

【0117】

本発明の一実施形態では、このようなＩＭ－２５０塩酸塩は、１３．７度、１７．７度、及び２２．８度における（特徴的なピーク）角度２θ反射（±０．３度２θ）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0118】

いくつかの実施形態において、ＩＭ－２５０塩酸塩は、１３．７、１７．７及び２２．８度での角度２θ反射（±０．３度２θ）並びに１７．０、１９．８及び２１．８度での角度２θ反射（±０．３度２θ）の１つ、２つ又は３つを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0119】

いくつかの実施形態において、ＩＭ－２５０塩酸塩は、１３．７、１７．０、１７．７、１９．８、２１．８及び２２．８度における角度２θ反射（±０．３度２θ）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0120】

いくつかの実施形態では、ＩＭ－２５０塩酸塩は、以下のピーク：１３．７、１７．０、１７．７、１９．８、２１．８及び２２．８度２θ（±０．３度２θ）の少なくとも４つを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0121】

全ての値は、１．５４Åの波長でＣｕ－Ｋα放射線を用いて回折計で測定される。

【0122】

いくつかの実施形態では、結晶性ＩＭ－２５０塩酸塩は、図５に実質的に示されるＸＲＰＤパターンとして最大強度を有する角度２θ反射の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、又は少なくとも９つを示すＸＲＰＤパターンを有する。

【0123】

いくつかの実施形態では、結晶性ＩＭ－２５０塩酸塩は、図７に実質的に示されるＸＲＰＤパターンとして最大強度を有する度２θ反射の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、又は少なくとも９つを示すＸＲＰＤパターンを有する。

【0124】

いくつかの実施形態において、そのような固体塩酸塩形態ＩＭ－２５０塩酸塩は、実質的に図５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0125】

いくつかの実施形態において、そのような固体塩酸塩形態ＩＭ－２５０塩酸塩は、実質的に図７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0126】

さらに、そのようなＩＭ－２５０塩酸塩は、実質的に図６に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。

【0127】

さらに、そのようなＩＭ－２５０塩酸塩は、実質的に図６に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0128】

結晶性ＩＭ－２５０塩酸塩のいくつかの実施形態では、以下の（ａ）～（ｃ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、又はすべてが当てはまる：
（ａ）結晶性ＩＭ－２５０塩酸塩は、実質的に図５に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）結晶性ＩＭ－２５０塩酸塩は、実質的に図６に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する；
（ｃ）結晶性ＩＭ－２５０塩酸塩は、実質的に図６に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。

【0129】

いくつかの実施形態において、結晶性ＩＭ－２５０塩酸塩は、以下の特性の少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は少なくとも３つを有する。
（ａ）実質的に図５に示されるＸＲＰＤパターン、
（ｂ）実質的に図６に示されるＤＳＣサーモグラム、
（ｃ）実質的に図６に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0130】

結晶性ＩＭ－２５０塩酸塩のいくつかの実施形態では以下の（ａ）～（ｃ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、又はすべてが当てはまる：
（ａ）結晶性ＩＭ－２５０塩酸塩は、実質的に図７に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）結晶性ＩＭ－２５０塩酸塩は、実質的に図６に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する；
（ｃ）結晶性ＩＭ－２５０塩酸塩は、実質的に図６に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。

【0131】

いくつかの実施形態において、結晶性ＩＭ－２５０塩酸塩は、以下の特性の少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は少なくとも３つを有する。
（ａ）実質的に図７に示されるＸＲＰＤパターン、
（ｂ）実質的に図６に示されるＤＳＣサーモグラム、
（ｃ）実質的に図６に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0132】

いくつかの実施形態において、ＩＭ－２５０塩酸塩は、約１５１／１７０℃の開始／終了温度での加熱時に約９．８％の質量損失を示す熱重量分析サーモグラムを有する。

【0133】

いくつかの実施形態において、ＩＭ－２５０塩酸塩は、約２２１℃の分解開始温度を示す熱重量分析サーモグラムを有する。

【0134】

いくつかの実施態様において、下記構造を有するＩＭ－２５０塩酸塩が本明細書において提供される。

【化29】

上記式において、塩酸塩及び（Ｓ）－２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチル－５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）チアゾール－２－イル）アセトアミドは、１～１±０．２のモル比である。

【0135】

前記塩酸塩、ＩＭ－２５０塩酸塩は、驚くべきことに、化学的及び物理的安定性吸湿性（の欠如）及び改善された生物学的利用能に関していくつかの利点を示すことが判明したが、以下の実施例に示されるように、他の試験された塩はあまり有利ではなかった。従って、化合物、ＩＭ－２５０塩酸塩は、本発明の特に好ましい実施形態である。

【0136】

［重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩－ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩］
本発明のさらなる実施形態は、以下の構造を有する化合物であるＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）の対応する重水素化化合物の塩酸塩に関する。

【化30】

【0137】

本発明の一実施形態では、そのような重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）が１３．８、１７．８及び２１．８度における（特徴的なピーク）角度２θ反射（±０．３度２θ）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0138】

いくつかの態様において、重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）は、１３．８、１７．８及び２１．８度での角度２θ反射（±０．３度２θ）ならびに１１．３、１１．９、１９．８、２１．０及び２１．３度での角度２θ反射（±０．３度２θ）の１つ、２つ、３つ、４つ又は５つを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0139】

いくつかの実施形態では、重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）が１１．３、１１．９、１３．８、１７．８、１９．８、２１．０、２１．３及び２１．８度における角度２θ反射（±０．３度２θ）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0140】

いくつかの実施形態では、重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）が以下のピーク：１１．３、１１．９、１３．８、１７．８、１９．８、２１．０、２１．３及び２１．８度２θ（±０．３度２θ）の少なくとも４つを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0141】

全ての値は、１．５４Åの波長でＣｕ－Ｋα放射線を用いて回折計で測定される。

【0142】

いくつかの実施形態では、結晶性重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）が図１７に実質的に示されるＸＲＰＤパターンとして最大強度を有する角度２θ反射の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、又は少なくとも９つを示すＸＲＰＤパターンを有する。

【0143】

いくつかの実施形態では、そのような固体塩酸塩形態の重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）が実質的に図１７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0144】

さらに、そのような重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）は、実質的に図１８に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。

【0145】

さらに、そのような重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）は、実質的に図１８に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0146】

結晶性重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）のいくつかの実施態様において、以下の（ａ）－（ｃ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は全てを適用する：
（ａ）結晶性重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）は実質的に図１７に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）結晶性重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）は実質的に図１８に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する；
（ｃ）結晶性重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）は、実質的に図１８に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。

【0147】

いくつかの実施形態において、結晶性重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）は、以下の特性の少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は少なくとも３つを有する。
（ａ）実質的に図１７に示されるようなＸＲＰＤパターン、
（ｂ）実質的に図１８に示されるＤＳＣサーモグラム、
（ｃ）実質的に図１８に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0148】

いくつかの実施形態では、重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）は、約１４９／１６７℃の開始／終了温度で加熱すると約７．８％の質量損失を示す熱重量分析サーモグラムを有する。

【0149】

いくつかの実施形態では、重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）は、約２２５℃の分解開始温度を示す熱重量分析サーモグラムを有する。

【0150】

いくつかの実施形態において、重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）は、約１８８℃で開始する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0151】

従って、固体重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）は、１８８～１９４℃（±５℃）の融点を有することをさらに特徴とし得る。

【0152】

いくつかの実施態様において、下記の構造を有する重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）が、本明細書において提供される。

【化31】

上記式において、塩酸塩及び（Ｓ）－２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（メチル－ｄ_３）－５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）チアゾール－２－イル）アセトアミドは、１～１±０．２のモル比である。

【0153】

前記重水素化塩酸塩、重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）は、驚くべきことに、化学的及び物理的安定性、吸湿性（の欠如）及び改善された生物学的利用能に関していくつかの利点を示すことが判明したが、他の試験された塩はそれほど有利ではなかった。従って、結晶性重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）は、本発明の特に好ましい実施形態である。

【0154】

［ＩＭ－２５０ナパジシレート塩］
本発明のさらなる実施形態は、以下の構造を有するＩＭ－２５０ナパジシレートである、化合物ＩＭ－２５０のナフタレンジスルホン酸塩に関する。

【化32】

【0155】

本発明の一実施形態では、そのようなＩＭ－２５０ナパジシレートは、９．１、１４．５及び１８．１度において（特徴的なピーク）角度２θ反射（±０．２度２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。

【0156】

いくつかの実施形態において、ＩＭ－２５０ナパジシレートは、９．１、１４．５及び１８．１度での角度２θ反射（±０．２度２θ）並びに１５．６、１９．１及び２０．９度での角度２θ反射（±０．２度２θ）の１つ、２つ又は３つを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0157】

いくつかの実施形態において、ＩＭ－２５０ナパジシレートは、９．１、１４．５、１５．６、１８．１、１９．１及び２０．９度における角度２θ反射（±０．２度２θ）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0158】

いくつかの実施形態において、ＩＭ－２５０ナパジシレートは、以下のピーク：９．１、１４．５、１５．６、１８．１、１９．１及び２０．９度２θ（±０．２度２θ）の少なくとも４つを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0159】

全ての値は、１．５４Åの波長でＣｕ－Ｋα放射線を用いて回折計で測定される。

【0160】

いくつかの実施形態では、結晶性ＩＭ－２５０ナパジシレートは、図８に実質的に示されるＸＲＰＤパターンとして最大強度を有する角度２θ反射の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、又は少なくとも９つを示すＸＲＰＤパターンを有する。

【0161】

より好ましくは、そのような固体形態ＩＭ－２５０ナパジシレートは、実質的に図８に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0162】

さらに、そのようなＩＭ－２５０ナパジシレートは、実質的に図９に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。

【0163】

さらに、そのようなＩＭ－２５０ナパジシレートは、実質的に図９に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0164】

結晶性ＩＭ－２５０ナパジシレートのいくつかの実施形態では、以下の（ａ）～（ｃ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、又はすべてが適用される：
（ａ）結晶性ＩＭ－２５０ナパジシレートは、実質的に図８に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）結晶性ＩＭ－２５０ナパジシレートは、実質的に図９に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する；
（ｃ）結晶性ＩＭ－２５０ナパジシレートは、実質的に図９に示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。

【0165】

いくつかの実施形態において、結晶性ＩＭ－２５０ナパジシレートは、以下の特性の少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は少なくとも３つを有する。
（ａ）実質的に図８に示されるようなＸＲＰＤパターン、
（ｂ）実質的に図９に示されるＤＳＣサーモグラム、
（ｃ）実質的に図９に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0166】

いくつかの実施形態において、ＩＭ－２５０ナパジシレートは、約２２３℃で開始する発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0167】

従って、固体ＩＭ－２５０ナパジシレートは、２３０℃（±５℃）の融点を有することをさらに特徴とし得る。

【0168】

いくつかの実施態様において、下記構造を有するＩＭ－２５０ナパジシレートが、本明細書において提供される。

【化33】

上記構造において、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸及び（Ｓ）－２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチル－５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）チアゾール－２－イル）アセトアミドは、１～２±０．２のモル比である。

【0169】

驚くべきことに、ナパジシレート塩、ＩＭ－２５０ナパジシレート塩は、化学的及び物理的安定性、吸湿性（の欠如）及び改善された生物学的利用能に関していくつかの利点を示すことが判明したが、以下の実施例に示されるように、他の試験された塩はあまり有利ではなかった。従って、化合物、ＩＭ－２５０ナパジシレート塩は、本発明の特に好ましい実施形態である。

【0170】

［重水素化ＩＭ－２５０ナパジシレート塩－ｄ３－ＩＭ－２５０ナパジシレート］
本発明の別の実施形態において、ＩＭ－２５０ナパジシレート塩は、下記構造で表される、重水素化化合物ＩＭ－２５０のナフタレンジスルホン酸塩の重水素化形態で存在することもできる。

【化34】

【0171】

［固体形態ＩＭ－３１５］
本発明のさらなる実施形態は、下記構造を有するＩＭ－３１５である、式（Ｉ）で表される固体（結晶性）化合物に関する。

【化35】

上記構造において、この固体ＩＭ－３１５形態は、６．４、１２．５及び１８．３度において（特徴的なピーク）角度２θ反射（±０．２度２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。

【0172】

いくつかの実施形態において、ＩＭ－３１５は、６．４、１２．５及び１８．３度での角度２θ反射（±０．２度２θ）並びに２２．３及び２３．１度での角度２θ反射（±０．２度２θ）の１つ又は２つを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0173】

いくつかの実施形態では、ＩＭ－３１５は、６．４、１２．５、１８．３、２２．３、及び２３．１度における角度２θ反射（±０．２度２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。

【0174】

いくつかの実施形態において、ＩＭ－３１５は、以下のピーク：６．４、１２．５、１８．３、２２．３及び２３．１度２θ（±０．２度２θ）の少なくとも３つを含むＸＲＰＤパターンを有する。

【0175】

全ての値は、１．５４Åの波長でＣｕ－Ｋα放射線を用いて回折計で測定される。

【0176】

いくつかの実施形態では、結晶性ＩＭ－３１５は、図１０に実質的に示されるＸＲＰＤパターンとして最大強度を有する角度２θ反射のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、又は少なくとも９つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。

【0177】

より好ましくは、そのような固体形態ＩＭ－３１５が実質的に図１０に示されるようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0178】

さらに、そのようなＩＭ－３１５は、実質的に図１１に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。

【0179】

結晶性ＩＭ－３１５のいくつかの実施形態では、以下の（ａ）～（ｂ）の少なくとも１つ又はすべてが当てはまる：
（ａ）結晶性ＩＭ－３１５は、実質的に図１０に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）結晶性ＩＭ－３１５は、実質的に図１１に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。

【0180】

いくつかの実施形態において、結晶性ＩＭ－３１５は、以下の特性の少なくとも１つ又は少なくとも２つを有する。
（ａ）実質的に図１０に示されるＸＲＰＤパターン、
（ｂ）実質的に図１１に示されるＤＳＣサーモグラム。

【0181】

さらに、このようなＩＭ－３１５形態は、約１９６℃で開始する発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0182】

従って、固体ＩＭ－３１５形態は、１９７℃（±５℃）の融点を有することをさらに特徴とし得る。

【0183】

実施例５に記載されるように、本発明によるＩＭ－３１５形態は、白色固体として存在する。

【0184】

対照的に、特許文献１及び特許文献２に開示されている実施例化合物番号８７は、１８４℃の融点を有し、淡黄色固体の形態で得られることを特徴とする。それによって、本発明によるＩＭ－３１５は特許文献１及び特許文献２の実施例化合物番号８７と異なり、本形態ＩＭ－３１５は、特許文献１及び特許文献２の実施例化合物番号８７とは異なる新しい多形形態を構成すると結論付けることができる。

【0185】

［式（Ｉ）の化合物の固体形態の投与形態及び医学的使用］
本発明のさらなる態様は、上記の実施形態のいずれかの化合物の１つ又は複数を含む医薬製剤に関する。

【0186】

本発明のさらなる態様は、医薬としての使用のための、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。

【0187】

特に、本発明は、ウイルス感染に関連する疾患又は障害の治療又は予防に使用するための記載の化合物に関する。

【0188】

より詳細には、本発明がヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染に関連する疾患又は障害の治療又は予防に使用するための、即ち、単純ヘルペスウイルス感染などのヘルペス感染の治療又は予防に使用するための、記載された化合物に関する。

【0189】

さらなる態様において、本発明は神経組織及び神経におけるヘルペスウイルスの潜伏（休眠）形態を治療及び排除する際に、好ましくは、ヘルペス感染又は単純ヘルペス脳炎（ＨＳＥ）などのそれに伴う重篤な影響の再発及び再活性化を回避又は予防するために使用するための記載された化合物に関する。

【0190】

さらなる態様において、本発明はウイルスによって引き起こされる神経変性疾患、例えば、特にウイルスによって、特に単純ヘルペスウイルスによって引き起こされるアルツハイマー病のような神経変性疾患の治療又は予防における使用のための記載された化合物に関する。

【0191】

さらなる態様において、本発明は、下記する患者に使用するための前記した化合物に関する：
ヘルペス感染症、特に単純ヘルペス感染症を呈する患者、口唇ヘルペス、陰部ヘルペス及びヘルペス関連角膜炎、アルツハイマー病、脳炎、肺炎、肝炎を呈する患者；免疫系が抑制された患者、例えばＡＩＤＳ患者、癌患者、遺伝子免疫不全を有する患者、移植患者；新生児及び乳児；ヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者、再発抑制（抑制療法）のための患者；又はアシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル及び／又はホスカルネット若しくはシドフォビルなどのヌクレオシド抗ウイルス療法に耐性を有する患者、特にヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者。

【0192】

本発明による化合物は、ヒトならびに動物におけるそれぞれの障害及び疾患の予防及び治療における使用のために考慮される。

【0193】

従って、本発明は、医薬の調製のための本明細書に記載の化合物の使用に関する。

【0194】

さらに、本発明は、特に単純ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染に関連する疾患又は障害などのウイルス感染に関連する疾患又は障害を予防又は治療する方法、ならびに、好ましくは、ヘルペス感染の再発及び再活性化、又は単純ヘルペス脳炎（ＨＳＥ）などの感染に伴う重篤な影響さえも回避又は予防するための、神経組織及び神経における潜在性（休眠）形態のヘルペスウイルスを治療及び排除する方法、又は特にアルツハイマー病などのウイルスによって引き起こされる神経変性疾患を予防又は治療する方法に関し、当該方法はそれを必要とするヒト又は動物に、有効量の本明細書に記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を投与することを含む。

【0195】

実際の使用において、本発明において使用される化合物は、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体との緊密な混合物中で活性成分として組み合わせることができる。前記担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に所望される調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。経口剤形のための組成物を調製する際には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤など；又は例えば、粉末、硬質及び軟質カプセル及び錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体のような、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、液体製剤よりも固体経口製剤が好ましい。

【0196】

その投与の容易性のために、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位剤形を提供し、この場合に固体の薬物担体が明らかに使用される。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングされ得る。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有する必要がある。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージはもちろん変更することができ、好都合には、単位重量の約２．０パーセント～約６０．０パーセントであり得る。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるような量である。活性化合物はまた、鼻腔内に、例えば、液滴もしくはスプレーとして、又は点眼剤として投与され得る。

【0197】

錠剤、丸剤、カプセル剤などは、また、トラガントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及びショ糖、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤を含有する可能性がある。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し得る。

【0198】

被覆物としてか、又は投与単位の物理的形状を改質化するために、種々の他の物質が存在し得る。例えば、錠剤は、シェラック、砂糖又はその両者で被覆し得る。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、ならびにチェリー又はオレンジフレーバーなどの香味剤を含有し得る。

【0199】

本発明において使用される化合物は、また、非経口的に投与され得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。また分散剤はグリセリン、液体ポリエチレングリコール及びその油中の混合物中で製造し得る。保存及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存料を含む。

【0200】

注射用に適する製薬学的形態は、滅菌注射溶液又は分散液の即時調製物に対する滅菌水溶液又は分散液及び滅菌粉末を含む。すべての場合に、前記形態は滅菌され、そして容易に注入できる程度の液状でなければならない。このものは製造の条件下で安定であり、そして微生物例えばバクテリア及び菌・カビの汚染作用に対して保存されなければならない。担体は例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。

【0201】

哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口（静脈内を含む）、眼、肺、鼻などを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、ゲル、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。好ましくは本発明の化合物は、点眼剤、クリーム又はゲルとして経口又は局所投与され、より好ましくは本発明の化合物は経口投与される。

【0202】

使用される活性成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与様式、治療される状態、及び治療される状態の重症度に応じて変動し得る。そのような用量は、当業者によって容易に確認され得る。

【0203】

本発明の化合物は、また、さらなる活性成分、特に、本明細書に記載の障害又は疾患のいずれかの治療において有利な効果を示す１つ以上の活性成分と組み合わせて存在してもよい。非常に特に、本発明の化合物は、ウイルス感染に関連する疾患又は障害（抗ウイルス活性化合物）、好ましくはヘルペスウイルスによって、特に単純ヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染に関連する疾患又は障害、従っていわゆる併用療法に関連する疾患又は障害を治療するのに有効である少なくとも１つのさらなる活性物質と組み合わせて組成物中に存在する。少なくとも１つのさらなる活性物質（免疫モジュレーター、例えば、グルココルチコイド）が、ウイルス感染に関連する疾患又は障害を治療するのに有効であり、また、より好ましくは、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ガンシクロビル、ファムシクロビル及びトリフルリジンなどのヌクレオシド系薬物からなる群から選択される抗ウイルス活性化合物、ならびにホスカルネット及びシドフォビルなどの化合物が有効である。

【0204】

従って、本発明はさらに、ウイルス感染に関連する疾患又は障害（抗ウイルス活性化合物）の治療に有効で本明細書に記載の化合物の１つ又は複数と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤及び／又は少なくとも１つのさらなる活性物質とを含む医薬組成物に関する。

【0205】

本発明のさらなる態様は、腫瘍、癌又は新生物を治療するための腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法における、ヘリカーゼプライマーゼ阻害剤として作用する本明細書に記載の化合物の使用に関する。

【0206】

本発明のこの追加の態様のさらなる実施形態は、癌を治療するための腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法における解毒剤としての使用のための医薬組成物であって、本明細書に記載の任意の実施形態で定義される少なくとも１つのヘリカーゼプリマーゼ阻害剤を含み、癌治療で使用される前記阻害剤に感受性の腫瘍溶解性ウイルスの活性を制御、調節、阻害又は遮断するように作用し、そして少なくとも１つの薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤及び／又は抗ウイルス活性もしくは免疫調節化合物などの少なくとも１つのさらなる活性物質をさらに含み得、かつ癌の治療で使用される腫瘍溶解性ウイルス感染に関連する疾患又は障害を治療するのに有効であるチェックポイント阻害剤を含む医薬組成物に関する。

【0207】

本発明のこの追加の態様のさらなる実施形態は、特許文献５に詳細に記載されているような腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法における使用のための、本発明のヘリカーゼプリマーゼ阻害剤化合物又は医薬組成物に関し、ここで、治療される癌は固形癌であり、好ましくは、癌疾患が肝臓癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、脳癌、黒色腫及び神経膠芽腫などから選択される。

【0208】

本発明のこの追加の態様のさらなる実施形態は、特許文献５に記載されているような腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法において使用するための、本発明のヘリカーゼプリマーゼ阻害剤化合物又は医薬組成物に関し、ここで、腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍溶解性ヘルペスウイルスである。

【0209】

本発明のこの追加の態様のさらなる実施形態は、特許文献５に記載されているような腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法における使用のための、本発明のヘリカーゼプリマーゼ阻害剤化合物又は医薬組成物に関し、ここで、癌療法は、腫瘍溶解性ウイルスもしくは腫瘍溶解性ウイルス感染細胞及び／又はヘリカーゼプリマーゼ阻害剤又はそれを含む医薬組成物の注入、注射、腫瘍内注射又は局所もしくは経皮適用を含む。

【0210】

本発明のこの追加の態様のさらなる実施形態は、特許文献５に記載されているような腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法における使用のための、本発明のヘリカーゼプリマーゼ阻害剤化合物又は医薬組成物に関し、ここで、腫瘍溶解性ウイルス又は腫瘍溶解性ウイルス感染細胞は、腫瘍溶解性野生型、臨床分離株又は実験用ヘルペスウイルス株、又は遺伝的に操作された、もしくは多変異され、場合により弱毒化又は追加免疫された腫瘍溶解性ヘルペスウイルスから選択される。

【0211】

本発明のこの追加の態様のさらなる実施形態は、特許文献５に記載されているような腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法における使用のための、本発明のヘリカーゼプリマーゼ阻害剤化合物又は医薬組成物の少なくとも１つと、野生型、実験室株、臨床分離株、及び遺伝子操作された又は多変異腫瘍溶解性ウイルスから選択される少なくとも１つの腫瘍溶解性ウイルスとを含むキットに関する。

【0212】

本発明のこの追加の態様のさらなる実施形態は、本明細書に定義される癌の治療における使用のための前記キットに関する。

【0213】

本明細書に記載の腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法における使用のためのヘリカーゼプリマーゼ阻害剤化合物、医薬組成物又はキットは、以下の患者群のうちの１つ又は複数に適用することができる：
乳児；再発又は腫瘍溶解性ウイルス排出を抑制するためのヘルペス陽性患者、特に腫瘍溶解性単純ヘルペス陽性患者；アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル及び／又はホスカルネットもしくはシドフォビルなどのヌクレオシド抗ウイルス療法に耐性である患者、特にヘルペス陽性患者、特に腫瘍溶解性単純ヘルペス陽性患者。

【0214】

本発明のさらなる態様は、以下の構造：

【化36】

を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、共結晶、水和物もしくは溶媒和物の調製に関するものであり、
（ａ）化合物Ｐ２ｂ：

【化37】

を下記の化合物：

【化38】

と接触させる工程、
（ｂ）化合物Ｐ２ｃ：

【化39】

を、Ｒｈ_２（ＯＡｃ）_４、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート、マグネシウムオキシド及び（ジアセトキシ）ヨードベンゼンと、化合物Ｐ２ｄ：

【化40】

を形成するのに十分な条件下で接触させる工程、
（ｃ）下記構造：

【化41】

を有する化合物を形成するのに十分な条件下で化合物Ｐ２ｄを脱保護する工程、及び
（ｄ）任意に、化合物ＩＭ－２５０を、その薬学的に許容される塩、共結晶、水和物又は溶媒和物に随意に変換する工程、
を含む。

【0215】

さらなる実施形態は上述されたプロセスに関し、化合物Ｐ２ｄ：

【化42】

は、工程（ｃ）において塩酸で脱保護して、化合物ＩＭ－２５０塩酸塩：

【化43】

に相当する化合物ＩＭ－２５０の塩酸塩を形成する。

【0216】

好ましい実施形態において、ＩＭ－２５０塩酸塩は、イソプロパノール又はエタノール、好ましくはエタノールから再結晶される。

【0217】

上述の方法における別の実施形態では、化合物Ｐ２ｄ：

【化44】

は、工程（ｃ）において、１，５－ナフタレンジスルホン酸四水和物で脱保護されて、化合物ＩＭ－２５０のナパジシレート塩を形成する。

【0218】

同様にして、式（Ｉ）中のＹに対応する位置で重水素化する工程を含めて、対応する重水素化化合物を得ることができる。

【実施例】

【0219】

［実験パート］
［略語］
ＨＰＭＣ ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ 示差走査熱量計
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣＩ・塩酸 １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＦＣＣ シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰＥ 石油エーテル
ｒｔ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＧＡ 熱重量分析
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回析

【0220】

［実験セクション］
［Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）］
ＸＲＰＤ分析は、銅アンチカソード、単結晶シリコーン試料ホルダ及び位置感受性検出器（LynxExe）を用いて、ブルカーＤ２フェーズ回折計（Bruker D2 Phase diffractometer）で行った。粉末試料を、好ましい配向を回避し、当該試料表面の平面性を感知するような方法で、平坦な単結晶シリコーン試料ホルダ上に装填した。機器の動作条件は、次の通りである：
周囲温度及び雰囲気、Ｘ線発生器電圧３０ｋＶ及び強度１０ｍＡ、Ｘ線源：標的銅；放出放射Ｋα_１＝０．１５４０６ｎｍ、Ｋα_２＝０．１５４４４ｎｍ、比Ｋα_２／Ｋα_１＝０．５、Ｋβフィルタ放射ニッケル、スリット：発散防止１ｎＭ、ソルラースリット２．５°、ゴニオメータ：２θについて４°～４５°又は４°～５０°まで分析した角度セクタ、２θについてステップサイズ０．０７°、試料ホルダ回転速度：３０ｒｐｍ、検出：ゴニオメータ１ｓのステップサイズ当たりの露光時間。

【0221】

［示差走査熱量計（ＤＳＣ）］
ＤＳＣ分析は、Q1000 TA Instruments分析器で行った。分析される試料は、アルミニウムカプセル中で秤量され、次いで、クリンプされ、熱量計オーブンに入れられた。機器の運転条件は次の通りである：ヒータランプ１０℃／ｍｉｎ、最終温度２３０℃又は２４０℃、キャリアガス：窒素（Messer“qualite Azote 5.0”）、流量５０ｍＬ／ｍｉｎ。

【0222】

［熱重量分析（ＴＧＡ）］
ＴＧＡ分析は、TA Instruments TGA Hi-Res 2950で行った。試料を開いたアルミニウムバスケットに入れ、以下のように分析した：
質量アッセイ５ｍｇ；加熱ランプ１０℃／分；最終温度５００℃；キャリアガス：流量９５～１０５ｍＬ／分の窒素（Messer“qualite Azote 5.0”）。

【0223】

（実施例１：ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉの合成）
標題化合物を、固定相としてキラルセルＯＪを使用し、移動相として６０／４０体積％のＣＯ_２／ＩＰＡ及び追加の下記データを使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによって（特許文献４の実施例７に記載のように）ラセミ混合物を分離することによって調製した：
機器：ＳＦＣ－２００（Thar, Waters）
カラム：ＯＪ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（ダイセル）
カラム温度：３５℃
流量：１００ｇ／ｍｉｎ
背圧：１００ｂａｒ
検出波長：２１４ｎｍ
サイクルタイム：６分
試料溶液：７０ｇをジクロロメタン２０００ｍＬに溶解
注射液量：３ｍＬ

【0224】

表題化合物ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉは、ＣＯ_２を蒸発させた後、最初に溶出する鏡像異性体の移動相（溶剤）を除去し（滞留時間：３．２５分）、そして４０℃でロータリーエバポレーターによりＩＰＡを除去することにより得ることができる。

【0225】

ＸＲＰＤ分析を行った。図１はＩＭ－２５０遊離塩基形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、以下の表１に含められる。

【0226】

【表1】

【0227】

ＴＧＡ及びＤＳＣ分析を行った。図２はＩＭ－２５０遊離塩基形態ＩのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムのオーバーレイを示す。ＴＧＡ分析（右曲線）は、固体が約１６０℃未満で約０．１重量％を失い、固体が約２４０～３００℃で約７６重量％を失う（分解）ことを示した。ＤＳＣ分析は約１６３°Ｃで開始し、１６４°Ｃ（遷移エンタルピィ８３Ｊ／ｇ）でピークを有する吸熱を明らかにした。

【0228】

（実施例２：ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIの合成）
［工程１：Ｎ，４－ジメチル－５－（メチルスルフィニル）チアゾール－２－アミン（Ｐ２ａ）］

【化45】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０Ｌ）中のＮ，４－ジメチル－５－（メチルチオ）チアゾール－２－アミン（特許文献４の実施例Ｐ４ａに記載されているように）（８０ｇ、０．４６ｍｏｌ）の溶液に、メタクロロペルオキシ安息香酸（８３ｇ、８５％、０．４６ｍｏｌ）を室温で加え、そしてその混合物を３０分間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ_３液を加えた。上記混合物は、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５Ｌ）で抽出し、塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。上記有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、標記化合物Ｐ２ａ（５８ｇ、６６％）を黄色の固形物として得た。

【0229】

［工程２：（－）－（Ｓ）－Ｎ，４－ジメチル－５－（メチルスルフィニル）チアゾール－２－アミン（Ｐ２ｂ）］

【化46】

標題化合物Ｐ２ｂはキラルＳＦＣクロマトグラフィーによるラセミ混合物Ｐ２ａの分離により、以下の装置及び条件を用いて調製した：
機器：ＳＦＣ－８０（Thar, Waters）
カラム：ＩＣ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（ダイセル）
カラム温度：３５℃
移動相：０．２％ＮＨ_３を有するＣＯ_２／ＭｅＯＨ＝６５／３５
流量：８０ｇ／ｍｉｎ
背圧：１００ｂａｒ
検出波長：２１４ｎｍ
サイクルタイム：５．６分
試料溶液：１Ｌに溶解した５８ｇ
注射液量：１．５ｍＬ

【0230】

化合物Ｐ２ｂは、最初に溶出するエナンチオマーとして淡黄色固体（２２．５ｇ）として得られた（保持時間：２．３８分）。

【0231】

これは［α］^２０ _{５８９ｎｍ}－３３．５°（ｃ＝１．００ｇ／１００ｍＬＭｅＯＨ）の負の旋光度を有する。

【0232】

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：８．２２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：１９１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0233】

［工程３：（Ｓ）－２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチル－５－（メチルスルフィニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（Ｐ２ｃ）］

【化47】

２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）酢酸（９６．４ｇ、３８９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（７８．７ｇ、５８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８００ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで化合物Ｐ２ｂ（７４．０ｇ、３８９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ・塩酸（１１２ｇ、５８３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ＥＡ（１．０Ｌ）に再溶解し、水（２×０．５Ｌ）で洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して、化合物Ｐ２ｃ（１４５ｇ、８９％）を白色固形物として得た。

【0234】

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0235】

［工程４：（Ｓ）－２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチル－５－（Ｓ－メチル－Ｎ－（（１，１－ジメチルエトキシ）カルボニル）スルホンイミドイル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（Ｐ２ｄ）］

【化48】

酸化マグネシウム（５５．２ｇ、１．３８ｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．７ｇ、６９０ｍｍｏｌ）、Ｒｈ_２（ＯＡｃ）_４（１４．５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシ）ヨードベンゼン（１６７ｇ、５１７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０Ｌ）中の化合物Ｐ２ｃ（１４５ｇ、３４５ｍｍｏｌ）の水溶液に加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。追加のＲｈ_２（ＯＡｃ）_４（４．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（１８．４ｇ、４６０ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６．９ｇ、２３０ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシ）ヨードベンゼン（５５．５ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。次いで、この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、前記溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、化合物Ｐ２ｄ（１６０ｇ、８７％）を白色固体として得た。

【0236】

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ実測値：５３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0237】

［工程５：（Ｓ）－２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチル－５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（ＩＭ－２５０遊離塩基）］

【化49】

周囲温度で、化合物Ｐ２ｄ（１６０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５Ｌ）中のＴＦＡ（８０ｍＬ）酸の撹拌液に添加し、そして撹拌を９０分間続けた。この混合物を濃縮し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３液（３×０．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、そしてＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して、３０℃のロータリーエバポレーターで有機溶媒を除去した後、ＩＭ－２５０遊離塩基形態III（１２０ｇ、９２％）を白色固形物として得た。

【0238】

ＸＲＰＤ分析を行った。図３は、ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIのＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、そして以下の表２に含めた。

【0239】

【表2】

【0240】

ＴＧＡ及びＤＳＣ分析を行った。図４は、ＩＭ－２５０遊離塩基形態IIIのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムのオーバーレイを示す。ＴＧＡ分析（右曲線）は固体が約１３０℃未満で約０．２％の重量を失い、固体が約２４０～３００℃で約７５％の重量を失う（分解）ことを示した。ＤＳＣ分析は約１４１℃で開始し、１４３℃でピーク（遷移エンタルピィ８３Ｊ／ｇ）を有する吸熱、再結晶のための１４８℃でピーク（遷移エンタルピィ４３Ｊ／ｇ）を有する発熱、及び約１６３℃で開始し、１６４℃でピーク（遷移エンタルピィ５２Ｊ／ｇ）を有する吸熱を明らかにした。

【0241】

（実施例３：ＩＭ－２５０塩酸塩の合成）

【化50】

ＩＭ－２５０形態Ｉ（２０５ｍｇ、４７０μｍｏｌ）は、５０℃及び大気圧下ロータリーエバポレーターで撹拌することによってアセトン（５ｍＬ）に可溶化された。１：１の化学量論に対応する１Ｎ塩酸の体積を添加した。次いで、その溶媒を５０℃で蒸発乾固させ、フィルムを得た。このフィルムを再懸濁し、室温でエタノール（４ｍＬ）に可溶化した。次いで、その溶媒を５０℃で蒸発乾固させ、メレンゲを得た。このフィルムを再懸濁し、そしてイソプロパノール（１ｍＬ）中に５０℃で可溶化し、室温に保ち、部分的に脱混合し（約３０分後）、次いで再可溶化のために再度５０℃に加温した。非常に迅速に、強い結晶化が起こった。１回の追加の加熱（５０℃）及び冷却（ｒｔ）サイクルを実施し（各２０分）、この試料を室温で２日間保持した。その上清溶媒を除去し、当該粉末を動的真空下（７０℃で４０分間）で最終的に乾燥させて、無色結晶としてＩＭ－２５０塩酸塩を得た。

【0242】

ＸＲＰＤ分析を行った。図５は、ＩＭ－２５０塩酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、以下の表３に含めた。

【0243】

【表3】

【0244】

ＴＧＡ及びＤＳＣ分析を行った。図６は、ＩＭ－２５０塩酸塩のＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムのオーバーレイを示す。ＴＧＡ分析（右曲線）は主熱分解が２２１℃の開始温度で検出される前に、１５１／１７０°Ｃの開始／終了温度で加熱すると９．８％の質量損失を示した。９．８％の質量損失は、塩酸部分の逸脱に起因し得る。ＤＳＣ分析は、真の融点を示さなかった。１６０℃から観察された分解されなかった二重吸熱事象は、ＴＧＡプロファイル上で観察された塩酸部分の損失に付随する。

【0245】

［エタノールによるＩＭ－２５０塩酸塩の代替合成］
ＩＭ－２５０形態III（４．７５ｇ）を、ロータリーエバポレーターで室温及び大気圧で撹拌することによってアセトン（１５０ｍＬ）に可溶化した。次いで、１：１の化学量論に相当する体積の１Ｎ塩酸を添加した。この溶媒を５０℃で部分的に蒸発させた（約１００ｍＬ）。塩酸溶液によってもたらされた水をより良好に捕捉するために、エタノール（５０ｍＬ）をその溶液に添加し、その後、数ミリリットルの残りの容量まで新たな蒸発を行った（シロップ状液体）。次いで、この試料を室温に戻し、結晶化の開始をもたらした。次いで、さらなるエタノール（５０ｍＬ）を試料に添加し（常に、塩酸溶液と共にもたらされた水をより良好に除去するのを助けるために）、結晶化の予想外の増加をもたらした。ＸＲＰＤ分析を行った。図７は、ＩＭ－２５０塩酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。同定されたＸＲＰＤピークは図５に示されるものと同様であり、同じ塩酸多形体が生成されたことを示した。

【0246】

［直接Ｂｏｃ－脱保護によるＩＭ－２５０塩酸塩の代替合成］
化合物Ｐ２ｄをアセトン（１０当量）に溶解し、５０℃に加熱し、次いで塩酸（ジオキサン中４Ｎ、４当量）を添加した。完全に変換した後、その混合物を室温に到達させ、濾過し、アセトンで洗浄した。生成物を５０℃で真空乾燥し、３．５％塩酸水溶液（１０当量）中で室温下１時間スラリー化し、次いで濾過し、３．５％水溶液で洗浄した。この塩酸溶液（１０当量）を５０℃で真空乾燥して粗塩酸塩を得、これをエタノール中で再結晶して、純粋なＩＭ－２５０塩酸塩を得た。

【0247】

（実施例４：ＩＭ－２５０ナパジシレートの合成）

【化51】

ＩＭ－２５０形態Ｉ（１５０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）及び１，５－ナフタレンジスルホン酸四水和物（１２４ｍｇ、３４４μｍｏｌ）をガラスバイアル中で秤量する。メタノール（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を加え、この懸濁液をロータリーエバポレーターにより５０℃の大気圧下で撹拌し、完全に可溶化させた。次いで、その溶媒を５０℃で蒸発乾固し、フィルムを得る。このフィルムを水（１ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）の混合物に再懸濁し、大気圧下４０℃で数分間撹拌し、部分的に可溶化させる。水（１ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）の追加の混合物を加え、大気圧下５５℃で約２０分間撹拌した後、完全に可溶化した。非常に迅速に、小さな粒子の強い結晶化が起こる。次いで、２サイクルの加熱（６０℃で１５分）及び冷却（室温で１５分）を行う。最後に、試料を室温で一晩保持した。この上清をフラスコから除去した。粉末を室温で１５分間乾燥し、そして最後に真空下７０℃で４５分間乾燥して、無色結晶としてＩＭ－２５０ナパジシレートを得た。

【0248】

ＸＲＰＤ分析を行った。図８は、ＩＭ－２５０ナパジシレートのＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、以下の表４に含めた。

【0249】

【表4】

【0250】

ＴＧＡ及びＤＳＣ分析を行った。図９は、ＩＭ－２５０ナパジシレートのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムのオーバーレイを示す。ＴＧＡ分析（右曲線）は固体が約１１０℃未満で約０．８重量％減少し、固体が約１５０～３７０℃で約６７重量％減少する（分解）ことを示した。ＤＳＣ分析の結果、発熱は約２２３°Ｃで開始し、ピークは２３０°Ｃ（遷移エンタルピィ１５２Ｊ／ｇ）であった。

【0251】

（実施例４の比較実験：さらなるＩＭ－２５０塩形態の合成）
いくつかの追加の強酸（例えば、臭化水素酸、硫酸、カンファースルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硝酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸）は、水又は純粋な有機溶媒（例えば、メタノール、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン）又はこれらの有機溶媒と水との混合物（５０／５０ ｖ／ｖ）のような異なる結晶化媒体中で微結晶化実験において試験された。この対イオンは、１／１（ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉ／対イオン）モル比で試験された。結晶化実験の後、当該試料（全ての対イオン／結晶化媒体対に対応する）を分析して、結晶化をもたらした「対イオン／結晶化媒体」対を同定した。これにより、「結晶化ヒット」を定義することが可能になり、それをその後さらに特徴付けられた。

【0252】

スクリーンプレートの肉眼観察は、試験した酸をＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉと組み合わせた場合、わずかな固体残渣しかもたらさないことを証明した。さらに、これらの試料のいずれにおいても、明らかに目に見える結晶形態は観察されなかった。対照的に、有意な量の材料を有する固体残渣が、異なる媒体（溶媒又は溶媒／水混合物）中で単独で再結晶されたＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉ試料について観察された。例えば、臭化水素酸及び硝酸については、ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉとの組み合わせは、わずかな試料においてのみ有意な量の材料を有する固体残渣をもたらす。硫酸、エタンジスルホン酸、トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸については、ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉとの組み合わせは少数の試料においてのみ固体残渣を有する液体／ガラス質残渣をもたらす。カンファースルホン酸及びナフタレンスルホン酸については、ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉとの組み合わせはわずかな固体残渣を有するか、又は固体残渣を有さない液体／硝子質残渣をもたらす。これらの試験された対イオンのそれぞれについて、結晶化の発生数及び得られた材料の品質を考慮に入れて、各対イオンについて、さらに特徴付けられるべき関連試料を選択し（また、適切な参照試料を考慮に入れて）、最終的にアップスケールした。特定の数の「ＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉ／対イオン／結晶化媒体」対を選択し、交差偏光下で光学顕微鏡により観察した。この結晶の形態（明確に定義された結晶形状が観察される場合）を異なる試料間で比較し、ＸＲＰＤによって分析した。多くの可能性から、少数の有望なＸＲＰＤのみが得られ、そして開発可能性のさらなる調査のためにアップスケールされた。以下の段落では、いくつかの代表的な試みが概説される。

【0253】

［ＩＭ－２５０臭化水素酸塩］
約１５０ｍｇのＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉを最初に５ｍＬのアセトンに可溶化した（３０℃及び大気圧でロータリーエバポレーターによって撹拌）。次いで、１：１の化学量論に相当する体積の４８％臭化水素酸を添加した。次いで、溶媒を４０℃で蒸発乾固させて、クラスト／メレンゲを得た。このフィルムを再懸濁し、室温及び大気圧で６ｍＬのＴＨＦに可溶化し、非常に急速に強い結晶化をもたらした。次いで、数サイクル（２）の加熱（４０℃で１５分）及び冷却（室温で１５分）を行い、結晶のサイズ及び品質を暫定的に増加させた。

【0254】

次いで、上記試料を室温で数時間保持した。少量の上清のみを容易に除去することができたので（初期溶液混合物全体を占める前記結晶）、当該試料を真空下で濾過した。上記単離された粉末は、動的真空下、室温で１０分間、次いで６０℃で約３０分間、最終的に乾燥させられた。単離された試料の顕微鏡写真は、交差偏光子と分析器との間で観察された場合、粒子の高い複屈折を示し、上記試料が十分に結晶化されたことを示した。

【0255】

重ね合わされたＸＲＰＤプロファイルは、１当量の臭化水素酸で結晶化されたＩＭ－２５０遊離塩基の上記試料がＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉの親形態のものとは異なるＸＰＲＤパターンを示すことを証明した。

【0256】

加熱すると、２２３℃の開始温度で検出される主な熱分解の前に、異なる質量損失がＴＧＡプロファイルで検出された：
１）１７／２５℃の開始／終了温度で検出された０．５％の第１の質量損失は、単に粉末に吸着されるであろう水及び／又は溶媒の離脱に対応したものであろう；
２）７８／８５℃の開始／終了温度で検出された３．５％の第２の質量損失；
３）１０３／１１５℃の開始／終了温度で検出された５．７％の第３の質量損失；及び
４）１２４／１３０℃の開始／終了温度で検出された５．７％の第４の質量損失。

【0257】

ＴＧＡ分析からの発生ガスのＦＴＩＲ分析は、ＴＨＦ ＦＴＩＲスペクトルが３．５％及び５．７％の質量損失の間、上記試料を離れる揮発性種のＦＴＩＲスペクトルと最良に一致することを示した。従って、溶媒和形態の結晶化の仮説は可能性が高い。

【0258】

遊離塩基との比較によって決定された、上記塩試料中のＩＭ－２５０遊離塩基のパーセンテージは、ＨＰＬＣによって７８．１％であることが見出された（１：１化学量論の標的ＩＭ－２５０臭化水素酸塩中の理論的ＩＭ－２５０遊離塩基パーセンテージの８４．３％と比較される）。

【0259】

この結果は、予想されるものよりも低く、この試料が溶媒和形態に結晶化する可能性が高いことを確認する。

【0260】

ＨＰＬＣプロファイルは単離された固体中の活性成分の非常にわずかな分解を示し、いくつかの新しい不純物の出現を伴う（２８５ｎｍでの％純度＝９９．５％、親遊離塩基の％純度＝９９．８％と比較される）。

【0261】

結論として、ＩＭ－２５０臭化水素酸塩の結晶試料がＴＨＦ中で得られた。残念ながら、ＨＰＬＣ及びＴＧＡ－ＦＴＩＲ分析の結果は生成された臭化水素酸塩が実際にはＴＨＦ溶媒和物であり、それが開発に適さないことを証明している。実験を第２のバッチで繰り返し、同じ結果を得た。

【0262】

ＩＭ－２５０臭化水素酸塩についてのこの比較実験は、「ＩＭ－２５０遊離塩基／対イオン／結晶化媒体」マトリックス内に結晶を生成する多くの可能性から、驚くべきことに、わずかなセットアップしか、例えばＩＭ－２５０ナパジシレート及びＩＭ－２５０塩酸塩などの医薬としてのさらなる開発に適したＩＭ－２５０塩形態を最終的に提供しなかったことを強調している。

【0263】

（実施例５：結晶性２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチル－５－スルファモイルチアゾール－２－イル）アセトアミドＩＭ－３１５の合成）

【化52】

２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）酢酸（２２．０ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１８．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４Ｌ）に溶解し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、４－メチル－２－（メチルアミノ）チアゾール－５－スルホンアミド（１８．４ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ・塩酸（２６．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（０．５Ｌ）で希釈し、水（２×２５０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して、ＩＭ－３１５（２５．２ｇ、６５％）を白色固形物として得た。

【0264】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．６５（ｓ，２Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４３８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0265】

ＸＲＰＤ分析を行った。図１０は、ＩＭ－３１５のＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、以下の表５に含められる。

【0266】

【表5】

【0267】

ＤＳＣ分析を行った。図１１は、ＩＭ－３１５のＤＳＣサーモグラムを示す。ＤＳＣ分析の結果、発熱は約１９６°Ｃで、ピークは１９７°Ｃ（遷移エンタルピィ１１７Ｊ／ｇ）であった。注目すべきことに、この融点は、特許文献１の実施例８及び特許文献２の例８７に記載された１８４℃の規定融点と比較してより高い、なお、この規定融点は、蒸発した反応混合物を水及びイソプロパノール中でスラリー化することから得られた。

【0268】

（実施例６：雄マウスにおける相対的生物学的利用能）
雄Ｃ５７ｂｌ／６マウスに単回経口投与した後の、懸濁ＩＭ－２５０（ＤＭＳＯ原液由来）に対する結晶及び異なる塩形態の相対的生物学的利用能を調べた。動物（群あたり３匹）は、投与の約２時間前に餌の供給を止めた。上記懸濁液をＤＭＳＯ原液から調製し、これをＰＢＳ中の０．５％ＨＰＭＣで１：２０に希釈し、超音波処理し、５ｍＬ／ｋｇの強制投与容量で経口投与した。ＰＢＳ中の０．５％ＨＰＭＣに粉末を添加し、超音波処理し、５ｍＬ／ｋｇの強制投与量で経口投与することにより、結晶性及び異なる塩形態の懸濁液を直接調製した。血液試料をキャピラリーマイクロサンプリングにより０．５時間、１時間、２時間、５時間、１２時間及び２４時間で採取し、バイオアナリティクスを非キラルＬＣ－ＭＳにより測定した。上記ＩＭ－２５０懸濁液に対する曲線下面積（ＡＵＣ_{０－２４ｈ}）及び相対的生物学的利用能を計算した。上記塩に対する用量を１０ｍｇ／ｋｇ遊離ＩＭ－２５０に調整した。

【0269】

図１２は経時的な血中濃度を示す。以下のデータ（表６）を得た。

【0270】

【表6】

【0271】

（実施例７：化学的及び物理的安定性）
結晶性材料の化学的及び物理的に加速された安定性を、貯蔵又はエージング時の潜在的な安定性の問題を予測するために研究した。結晶を４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）で１か月間保存し、６０℃（及び％ＨＲ＜１０％ＲＨ）で１か月間保存した。化学的安定性は外部標準化によるＨＰＬＣにより、新たに調製された（ストレスを与えられていない）標準溶液に対して評価した。この目的のために、６つの試料（正確に重み付けされた）を各条件について保存する：
２週間の安定性に対して３つ及び４週間の安定性に対して３つ。
また、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ分析によって、ストレスを受けた試料のＸＲＰＤ及びＤＳＣプロファイルを、ストレスを受けていない試料のＸＲＰＤ及びＤＳＣプロファイルと比較することによって、物理的安定性を評価した。そのために、各条件（それぞれ４０℃／７５％ＲＨ、６０℃）で２つ以上の試料（各時点につき１つ）が保管される。

【0272】

［化学的安定性の結果］
ＩＭ－２５０遊離塩基形態ＩについてのＨＰＬＣ分析（２８５ｎｍでのＵＶ）の結果（３回の独立したアッセイ）を表７に示す。

【0273】

【表7】

【0274】

これらの結果を考慮すると、ＩＭ－２５０遊離塩基Ｉ型は、４０℃／７５％ＲＨ、６０℃で少なくとも４週間保存した後、バルク粉末として化学的に安定であると考えることができる。

【0275】

［物理的安定性の結果］
表８は、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃で２週間及び４週間保存したＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉのバルク試料の物理的ＤＳＣ特性評価結果を、初期の特性評価と比較して示す。ストレス条件下でのＸＲＰＤディフラクトグラムは、初期ディフラクトグラムと同様であった。図１３は、非ストレス試料のＩＭ－２５０遊離塩基形態Ｉからの、及び４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃で２週間及び４週間保存した試料の、互い違いのＸＲＰＤパターンを示す。

【0276】

【表8】

【0277】

結論として、ＩＭ－２５０遊離塩基Ｉ型は、４０℃／７５％ＲＨ、６０℃で少なくとも４週間保存した後、バルク粉末として物理的に安定であると考えることができる。

【0278】

（実施例８：ＩＣＨ安定性試験）
化学的・物理的安定性の長期的かつ加速的な評価は、委託製造機関で行った。ＩＭ－２５０塩酸塩試料を、二重ＰＥ袋（５０μｍ、Semadeni、例えば、各タグをプラスチック撚りで結んだカタログ番号2439）に一次包装した。二次パッケージは、ＨＤＰＥスクリューキャップ（CurTec）で閉じたＨＤＰＥドラムであった。保存条件は、相対湿度２５±２℃／６０±５％、相対湿度４０±２℃／７５±５％であった。得られた結果は、表９に示した通りであった。

【0279】

【表9】

【0280】

結論として、ＩＭ－２５０塩酸塩は、２５℃及び４０℃での保存後少なくとも６ヶ月で、バルク粉末として物理的に安定であると考えることができる。

【0281】

（実施例９：重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）の合成）
［工程１：１－ブロモプロパン－２－オン－１，１，３，３，３－ｄ_５（９ａ）］

【化53】

Ｂｒ_２（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をプロパン－２－オン－ｄ_６（２．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）に室温で加え、２時間攪拌した後、その混合物をすぐに次工程で使用した。

【0282】

［工程２：Ｎ－メチル－４－（メチル－ｄ_３）チアゾール－２－アミン（９ｂ）］

【化54】

エタノール（２０ｍＬ）中の化合物９ａの溶液に、１－メチルチオ尿素（１．４ｇ、１５ミリモル）を７５℃で加え、２時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えた。この混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでＦＣＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で精製して、化合物９ｂを得た。

【0283】

［工程３：５－ブロモ－Ｎ－メチル－４－（メチル－ｄ_３）チアゾール－２－アミン（９ｃ）］

【化55】

化合物９ｂ（４００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（４ｍＬ）溶液に、Ｂｒ_２（７４０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、一晩攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加えた。飽和ＮａＨＣＯ_３液で上記溶液のｐＨを８に調整した。この混合液をＣＨＣｌ_３（２×１０ｍＬ）で抽出した。上記合わされた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物９ｃを固形物として得た。

【0284】

［工程４：Ｎ－メチル－４－（メチル－ｄ_３）－５－（メチルチオ）チアゾール－２－アミン（９ｄ）］

【化56】

１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物１ｃ（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＳＮａ（２３０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩撹拌した後、この混合物を蒸発させて油状物を得、次いでこれをＦＣＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して、化合物９ｄを黄色固体として得た。

【0285】

［工程５：２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（メチル－ｄ_３）－５－（メチルチオ）チアゾール－２－イル）アセトアミド（９ｅ）］

【化57】

２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）酢酸（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１７１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）溶液に、化合物９ｄ（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩撹拌した後、この混合物を水（２×２．５ｍＬ）で洗浄した。上記有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、化合物９ｅを白色固形物として得た。

【0286】

［工程６：２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（メチル－ｄ_３）－５－（メチルスルフィニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（９ｆ）］

【化58】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の化合物９ｅ（１８０ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液に、メタクロロペルオキシ安息香酸（７６ｍｇ、純度８５％）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と５％炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。上記有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して、化合物９ｆを白色固形物として得た。

【0287】

［工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－４－（メチル－ｄ_３）チアゾール－５－イル）（メチル）（オキソ）－ｌ_６－スルファニリデン）カルバメート（９ｇ）］

【化59】

ＭｇＯ（５７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（８３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｒｈ_２（ＯＡｃ）_４（１５ｍｇ、３３μｍｏｌ）及び（ジアセトキシ）ヨードベンゼン（１７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）中の化合物９ｆ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の水溶液に加えた。この混合物を４０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。上記溶媒を減圧下で除去し、その粗生成物をＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、化合物９ｇを白色固体として得た。

【0288】

［工程８：２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（メチル－ｄ_３）－５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（９ｈ）］

【化60】

室温で、化合物９ｇ（１５０ｍｇ、０．２８ミリモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の撹拌水溶液に添加した。撹拌を１時間続け、次いで、混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物９ｈを白色固形物として得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：４３９．１［Ｍ＋１］^＋。

【0289】

［工程９：（Ｓ）－２－（２’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（メチル－ｄ_３）－５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基、ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）］

【化61】

固定相としてキラルセルＯＪを、移動相として５５／４５体積％のＣＯ_２／ＩＰＡを、及び下記の追加データを使用し、キラルＳＦＣクロマトグラフィによってラセミ混合物９ｈを分離することにより、表題化合物を調製した：

【0290】

機器：ＳＦＣ－１５０（Thar, Waters）
カラム：ＯＪ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（ダイセル）
カラム温度：３５℃
流量：１００ｇ／ｍｉｎ
背圧：１００ｂａｒ
検出波長：２１４ｎｍ
サイクルタイム：３．７分
試料溶液：４０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した３００ｍｇ
注射液量：１．０ｍＬ

【0291】

表題化合物重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）は、ＣＯ_２を留去した後、最初に溶出したエナンチオマーの移動相（溶剤）を除去し（滞留時間：２．９９分）、そして４０℃でロータリーエバポレーターによりＩＰＡを除去することにより、９９．７面積％の純度で得ることができる。

【0292】

ＸＲＰＤ分析を行った。図１４は、重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）のＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、そして以下の表１０に含められる。

【0293】

【表10】

【0294】

ＴＧＡ及びＤＳＣ分析を行った。図１５は、重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（ｄ３－ＩＭ－２５０遊離塩基）のＴＧＡサーモグラムを示す。ＴＧＡ分析は、熱分解に起因する２４３／３０５℃の開始／終了温度を示した。ＤＳＣ分析（図１６）は，約１６３℃で開始し、１６５℃（遷移エンタルピィ８５Ｊ／ｇ）でピークを有する強い発熱遷移を明らかにした。

【0295】

（実施例１０：重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）の合成）

【化62】

アセトン（５０ｍＬ）中の重水素化ＩＭ－２５０遊離塩基（８５０ｍｇ）の溶液に、１：１の化学量論に対応する量の１Ｎ塩酸を加えた。溶媒を真空下（５０℃）で除去する前に、この溶液を４０℃で均質化し、フラスコ中にわずか数ｍＬしか残っていない場合に白色固体の自発的結晶化を誘発した。塩酸添加によってもたらされた水を完全に除去するために、エタノール（２×５ｍＬ）をフラスコに添加し、５０℃での濃度を乾燥まで完了させた（エタノール添加及び５０℃での撹拌中に部分的な再可溶化のみが観察された）。次いで、さらなるエタノール（５ｍＬ）をフラスコに添加し、これを５０℃及び室温で撹拌して上記結晶を再懸濁させた。その上清を固体から除去し、次いでこれを５０～６０℃において約３時間真空下でさらに乾燥させた。重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）の白色結晶が良好な収率で得られた。

【0296】

ＸＲＰＤ分析を行った。図１７は、ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）のＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、以下の表１１に含められる。

【0297】

【表11】

【0298】

ＴＧＡ及びＤＳＣ分析を行った。図１８は、重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）のＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムのオーバーレイを示す。ＴＧＡ分析（右曲線）は，主熱分解が２２５℃の開始温度で検出される前に、１４９／１６７℃の開始／終了温度で加熱すると７．８％の質量損失を示した。７．８％の質量損失は、塩酸部分の逸脱に起因し得る。このＤＳＣ分析は真の融点を示さず、むしろ約１８８℃で開始しそして１９４℃（遷移エンタルピィ－１５Ｊ／ｇ）でピークを有する広い吸熱を示した。

【0299】

（実施例１１：重水素化ＩＭ－２５０ナパジシレート塩（ｄ３－ＩＭ－２５０ナパジシレート）の合成）
式（Ｉ）の化合物の重水素化ＩＭ－２５０ナパジシレート塩形態は上記のように重水素化遊離塩基形態を調製し、続いて上記のようにナパジシレート塩に変換することによって、同様に調製することができる。

【0300】

（実施例１２：雄マウスにおけるｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩対ＩＭ－２５０塩酸塩の相対的生物学的利用能及び脳曝露）
雄Ｃ５７ｂｌ／６マウス（約８週齢）に単回経口投与した後の懸濁した結晶性重水素化ＩＭ－２５０塩酸塩（ｄ３－ＩＭ－２５０塩酸塩）対懸濁したＩＭ－２５０塩酸塩の相対的生物学的利用能を調べた。動物（群あたり３匹）は、１０ｍｇ／ｋｇの試験項目の投与の約２時間前に食物供給を止めた。その懸濁液はＰＢＳ中の０．５％ＨＰＭＣに粉末を添加することによって直接調製し、超音波処理し、５ｍＬ／ｋｇの強制投与容量で経口投与した。血液試料（２０μＬ）を、０．５時間、１時間、２時間、５時間、１２時間及び２４時間でキャピラリーマイクロサンプリングにより採取し、尾静脈からＬｉ－ヘパリンチューブに収集した。この試料をサンプリングから１～２分以内にドライアイス上で凍結し、非キラルＬＣ－ＭＳを介して測定されるＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析まで－２０℃で保存した。投与後２４時間後、動物を屠殺し、ＰＢＳが透明になるまでＰＢＳで潅流し、脳を収集し、ＬＣ－ＭＳ分析のために処理されるまで－２０℃で保存して、脳／血液曝露を決定した。最高血中濃度（Ｃ_ｍａｘ）、消失半減期（ｔ_１／２）、曲線下面積（ＡＵＣ_{０－２４ｈ}）及び血液／脳比率（神経組織曝露のための容易に得られる代用パラメータとして）を測定した。以下のデータ（表１２）を得た。

【0301】

【表12】

【0302】

［結論］
この実施形態においては、実施例６と比較してＩＭ－２５０塩酸塩のＡＵＣ_０－２４はいくぶん低いが、チアゾール環の４－メチル位置での選択的重水素化は、Ｃ_ｍａｘ、ｔ_１／２及びＡＵＣ_０－２４についてのこのマッチした対の比較の中で明らかであるように、ＰＫパラメータをさらに改善する。両方の化合物について、有益で持続性の血液／脳比が得られた。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【国際調査報告】