特表 2025-502326 デオキシシチジンキナーゼ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-24

(54)【発明の名称】デオキシシチジンキナーゼ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/04 20060101AFI20250117BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250117BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250117BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20250117BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20250117BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20250117BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20250117BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20250117BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20250117BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20250117BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20250117BHJP

【ＦＩ】

C07D417/04

A61P43/00 121

A61P35/00

A61P35/02

A61K45/00

A61K31/506

C07D417/14

A61K31/496

C07D487/10

A61K31/55

A61K31/5377

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024542180

(86)(22)【出願日】2023-01-17

(85)【翻訳文提出日】2024-09-05

(86)【国際出願番号】 EP2023050993

(87)【国際公開番号】W WO2023135330

(87)【国際公開日】2023-07-20

(31)【優先権主張番号】22305038.6

(32)【優先日】2022-01-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】506316557

【氏名又は名称】サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィック

(71)【出願人】

【識別番号】511025226

【氏名又は名称】ユニヴェルシテ デクス－マルセイユ

【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ Ｄ’ＡＩＸ－ＭＡＲＳＥＩＬＬＥ

【住所又は居所原語表記】Ｊａｒｄｉｎ ｄｕ Ｐｈａｒｏ， ５８， Ｂｌｄ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｌｉｖｏｎ， Ｆ－１３２８４ Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ ｃｅｄｅｘ ０７， Ｆｒａｎｃｅ

(71)【出願人】

【識別番号】507002516

【氏名又は名称】アンスティチュート、ナシオナル、ドゥ、ラ、サンテ、エ、ドゥ、ラ、ルシェルシュ、メディカル

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＳＴＩＴＵＴ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥＬＡ ＳＡＮＴＥ ＥＴ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＭＥＤＩＣＡＬＥ

(71)【出願人】

【識別番号】523456102

【氏名又は名称】アンスティチュ・ジャン・パオリ・アンド・イレーヌ・カルメット・サントル・レジオナル・ドゥ・リュット・コントル・ル・キャンセール

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】セバスチャン・アベル

(72)【発明者】

【氏名】ステファーヌ・ベッツィ

(72)【発明者】

【氏名】カオウラ・バン・ヤーラ－バン・ムーサ

(72)【発明者】

【氏名】ポール・ブレモン

(72)【発明者】

【氏名】セバスチャン・コンブ

(72)【発明者】

【氏名】パトリス・デュブレイユ

(72)【発明者】

【氏名】ローラン・オフェール

(72)【発明者】

【氏名】グザヴィエ・モーレリ

(72)【発明者】

【氏名】エティエンヌ・レブッフェ

(72)【発明者】

【氏名】フィリップ・ロッシュ

(72)【発明者】

【氏名】マガリ・サエズ－アヤラ

(72)【発明者】

【氏名】ブノワ・シカール

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB271

4C084ZB272

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC82

4C086CB02

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤としての式(I)の化合物、及び同化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は、癌の処置に使用するための、そのような式(I)の化合物の使用に更に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式(I):

【化1】

(式中、
Y及びZは、独立して、NH、N、O又はSを表し、
R₁、R₂及びR₃は、独立して、水素、-NR₇R₈基(R₇及びR₈が、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)及びハロゲンからなる群において選択される基を表し、
R₄及びR₅は、独立して、水素、シクロアルキル及び-NR₉R₁₀基(R₉及びR₁₀が、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)からなる群において選択される基により任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基を表し、又は、R₄及びR₅が、一緒にアゼパニルを形成し、
R₆は、水素又はハロゲンを表し、
X₁は、-NHCO-基、酸素原子、ハロゲン、-C≡C-基又は-O-CH₂-基を表し、
X₂は、少なくとも1つのハロゲンにより任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基、少なくとも1つのハロゲンにより任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルコキシ基、ハロゲン及びヒドロキシからなる群において選択される、少なくとも1個の基により任意選択で置換されている5～12員環を表し、
X₃は、
・少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルキル、
・少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルコキシ、
・少なくとも1個のA基により置換されている-C(O)-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-SO₂-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-NH-SO₂-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-NHCO-、
(ここで少なくとも1個の前記A基が、
- (C₁～C₆)アルキルにより、若しくは-COOHにより置換されている(C₁～C₆)アルキルにより任意選択で置換されているピペラジニル、
- (C₁～C₆)アルキルにより置換されている-CO-ピペラジニル、
- モルホリニル、
- -NR₇R₈基(R₇及びR₈が、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)により任意選択で置換されているピペリジニル、又は
- (C₁～C₆)アルキルにより置換されている2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、
- -NR₁₁R₁₂基(R₁₁及びR₁₂が、独立して、水素、(C₁～C₆)アルキル基又は-SO₂-CH₃基である)、
- -NH-(C₁～C₆)アルキル-NR₁₃R₁₄基(R₁₃及びR₁₄が、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)、
- (C₁～C₆)アルコキシ、及び
- ヒドロキシ
からなる群において選択される)
・ヒドロキシ、及び
・-NR₁₅R₁₆基(R₁₅及びR₁₆が、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)
からなる群において選択される基を表し、
n₁、n₂及びn₃は、独立して、0又は1である)
を有する化合物、並びに医薬として許容できるその塩、互変異性体及び溶媒和物。

【請求項2】

Y及びZが、独立して、NH、N、O又はSを表し、
R₁、R₂及びR₃が、独立して、水素、-NR₇R₈基(R₇及びR₈は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)及びハロゲンからなる群において選択される基を表し、
R₄及びR₅が、独立して、水素、シクロアルキル及び-NR₉R₁₀基(R₉及びR₁₀が、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)からなる群において選択される基により任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基を表し、又はR₄及びR₅が、一緒にアゼパニルを形成し、
R₆が、水素又はハロゲンを表し、
X₁が、-NHCO-基、酸素原子、-C≡C-基又は-O-CH₂-基を表し、
X₂が、少なくとも1つのハロゲンにより任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基、少なくとも1つのハロゲンにより任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルコキシ基及びハロゲンからなる群において選択される、少なくとも1個の基により任意選択で置換されている5～12員環を表し、
X₃が、
・少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルキル、
・少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルコキシ、
・少なくとも1個のA基により置換されている-C(O)-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-SO₂-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-NH-SO₂-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-NHCO-、
(ここで少なくとも1個の前記A基が、
- (C₁～C₆)アルキルにより、若しくは-COOHにより置換されている(C₁～C₆)アルキルにより任意選択で置換されているピペラジニル、
- (C₁～C₆)アルキルにより置換されている-CO-ピペラジニル、
- モルホリニル、
- -NR₇R₈基(R₇及びR₈が、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)により任意選択で置換されているピペリジニル、又は
- (C₁～C₆)アルキルにより置換されている2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、
- -NR₁₁R₁₂基(R₁₁及びR₁₂が、独立して、水素、(C₁～C₆)アルキル基又は-SO₂-CH₃基である)、
- -NH-(C₁～C₆)アルキル-NR₁₃R₁₄基(R₁₃及びR₁₄が、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)、
- (C₁～C₆)アルコキシ、及び
- ヒドロキシ
からなる群において選択される)
・ヒドロキシ、及び
・-NR₁₅R₁₆基(R₁₅及びR₁₆が、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)
からなる群において選択される基を表し、
n₁、n₂及びn₃が、独立して、0又は1である、請求項1に記載の化合物。

【請求項3】

前記化合物が、以下の式(I')

【化2】

(式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、X₁、X₂、X₃、n₁、n₂及びn₃が、例えば請求項1に規定されている通りである)
を有する、請求項1又は2に記載の化合物。

【請求項4】

R₁、R₂及びR₃のうちから選択される少なくとも1個の基が、水素ではない、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

R₁が、-NR₇R₈基(R₇及びR₈が水素である)を表し、
R₂が、水素又はハロゲン、好ましくは水素を表し、
R₃が、水素又は-NR₇R₈基(R₇及びR₈が水素である)、好ましくは-NR₇R₈基(R₇及びR₈が水素である)を表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

R₄が、水素、又はシクロアルキルにより、若しくは-NR₉R₁₀基(R₉及びR₁₀が水素である)により任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基を表し、好ましくは、R₄が、(C₁～C₆)アルキル基を表し、
R₅が、(C₁～C₆)アルキル基、好ましくはメチル基を表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

n₁+n₂+n₃が、1に等しく、又はそれを上回り、好ましくは、n₁+n₂+n₃が、1、2又は3である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

n₁が0である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

n₁が1であり、X₁が-NHCO-基を表す、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

n₂が1であり、X₂が、フェニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピリジニル、トリアゾリル及びインドリルからなる群において選択される5～12員環を表し、前記5～12員環が、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル及びトリフルオロメチルからなる群において選択される、少なくとも1個の基により任意選択で置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

n₃が1であり、X₃が、(C₁～C₆)アルキル、(C₁～C₆)アルコキシ、-C(O)-、-SO₂-、-NH-SO₂-及び-NHCO-からなる群において選択される基を表し、前記基が、(C₁～C₆)アルキルにより任意選択で置換されているピペラジニル、好ましくは、メチルにより置換されているピペラジニルにより置換されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

n₃が1であり、X₃が、請求項1に規定されている少なくとも1個のA基、好ましくは、メチルにより置換されているピペラジニル、-N(CH₃)₂、メチルにより置換されている2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル及び-NHSO₂CH₃により置換されている(C₁～C₆)アルキルを表す、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

n₃が1であり、X₃が、請求項1に規定されている少なくとも1個のA基、好ましくは、メチルにより置換されているピペラジニル、-NR₁₁R₁₂基(R₁₁及びR₁₂が、独立して、水素又はメチル基である)及びモルホリニルにより置換されている-SO₂-を表す、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

R₁、R₂及びR₃が、独立して、水素又は-NR₇R₈基(R₇及びR₈が、独立して、水素である)を表し、好ましくは、R₁及びR₃がNH₂を表し、R₂がHを表し、
R₄及びR₅が、独立して、(C₁～C₆)アルキル基を表し、好ましくは、R₄がプロピルを表し、R₅がメチルを表し、
R₆が水素を表し、
X₂が、フェニル及びピリジニルからなる群において選択される5～6員環を表し、前記5～6員環が、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ及びメチルからなる群において選択される、少なくとも1個の基により任意選択で置換されており、
X₃が、(C₁～C₆)アルキルにより、又は-COOHにより置換されている(C₁～C₆)アルキルにより任意選択で置換されているピペラジニル、-NH₂により任意選択で置換されているピペリジニル、及び-NH-(C₁～C₆)アルキル-NH₂からなる群において選択される、少なくとも1個の基により置換されている-SO₂-を表し、
n₁が0であり、
n₂及びn₃が1である、請求項1から8、10、11及び13のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

前記化合物が、
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドdCKi-1;
- N-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドdCKi-2:
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドOR0105;
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-カルボキサミドOR0125;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェノキシ)フェニル)チアゾール-2-アミンOR0143;
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミドOR0146;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)エチニル)フェニル)チアゾール-2-アミンOR0153;
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアミドOR0155;
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)ベンズアミドOR0156;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)チアゾール-2-アミンOR0232;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(5-((4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)エチニル)-2-メチルフェニル)チアゾール-2-アミンOR0237;
- N-(3-((4-(4-アミノ-5-フルオロピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドOR0239;
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミドOR0241;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チアゾール-2-アミンOR0274;
- N-(1-(4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドOR0289;
- 3'-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オールOR0320;
- 3'-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オールOR0321;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チアゾール-2-アミンOR0325;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チアゾール-2-アミンOR0331;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0345;
- 2-(2-(8-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-アミンOR0402;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0596;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0597;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0598;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-イル)フェニル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0599;
- 2-(2-((4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0600;
- 2-(2-((4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0601;
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0602;
- 2-(2-(イソ-ブチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0603;
- 2-(2-((シクロプロピルメチル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0604;
- 2-(2-(イソ-ペンチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0605;
- 2-(2-(ブチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0606;
- 2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0607;
- 2-(2-(イソ-ブチル(2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0608;
- N-((1-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(イソブチル)アミノ)-4-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)メタンスルホンアミドOR0609;
- 2-(2-((2-アミノエチル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0610;
- 2-(2-((3-アミノプロピル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0611;
- 2-[2-({2-メチル-5-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-プロピル-アミノ)-チアゾール-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミンOR0612;
- 2-(2-((5-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0613;
- 2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0614;
- 3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-スルホンアミドOR0615;
- N-(5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミドOR0616;
- 2-(2-((4-メチル-4'-(モルホリノスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0617;
- 3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-N,N,4'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-スルホンアミドOR0618;
- 2-(2-((4'-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0619;
- 2-(2-((2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0620;
- (5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)(モルホリノ)メタノンOR0621;
- メチル 5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピコリネートOR0622;
- N-(5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミドOR0625;
- 2-(2-((5-(1H-インドール-5-イル)-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0626;
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0627;
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0629;
- 2-((5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オンOR0630;
- 2-(2-(メチル(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0631;
- 2-(2-(エチル(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジ-アミンOR0632;
- 2-(2-((5-フルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0633;
- 2-(2-((3'-メトキシ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0635;
- 2-(2-(イソ-プロピル(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0636;
- 2-(2-(イソ-ブチル(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0637;
- 2-(2-((4'-((4-エチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0638;
- 2-(2-((4-メチル-4'-(ピペラジン-1-イルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0639;
- 2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)オキサゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0640;
- 2-(2-((2'-クロロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0641;
- 2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-2'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0642;
- 2-(2-((2'-フルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0643;
- 2-(2-((2'-フルオロ-6'-メトキシ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0644;
- 2-(2-((2'-メトキシ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0645;
- 2-(2-((4-メチル-4'-(ピペリジン-4-イルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0646;
- 2-(2-((2',6'-ジフルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0647;
- 2-(2-((4'-((4-アミノピペリジン-1-イル)スルホニル)-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0648;
- 2-(4-((3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)酢酸OR0649;
- 2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-3'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0650;
- N-(2-アミノエチル)-3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-スルホンアミドOR0651;
- 2-(2-((2-メチル-5-(4-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0652;
- 2-(2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(イソブチル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0637-1;
- 2-(2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0652-1;
- 2-(2-((2-メチル-5-(2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0653;
- 2-(2-((5-(6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0654;
- 2-(2-((5-(6-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0655;
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0656;
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0657;及び
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-(ピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0658
からなる群において選択される、請求項1に記載の化合物。

【請求項16】

請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、及び医薬として許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項17】

De Novoヌクレオチド生合成経路の阻害剤、特にリボヌクレオチド還元酵素阻害剤、好ましくはチミジンを更に含む、請求項16に記載の医薬組成物。

【請求項18】

癌、好ましくは液性癌、より好ましくは、急性リンパ芽球性白血病、より一層好ましくは、T細胞急性リンパ芽球性白血病の処置に使用するための、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項16又は17に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医学、詳細にはデオキシシチジンキナーゼ(dCK)阻害剤の分野、及び癌を処置するためのその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

デオキシシチジンキナーゼ(dCK)は、細胞分裂において重大な役割を有する酵素である。この酵素は、多数のデオキシリボヌクレオシド及びそのヌクレオシド類似体のリン酸化反応を可能にする。より詳細には、dCKは、生理学的ピリミジン及びプリン、例えば2'-デオキシシトシン(dC)、2'-デオキシアデノシン(dA)及び2'-デオキシグアノシン(dG)の5'-リン酸化反応を触媒する。dCKは、Cancer Cell Line Encyclopedia(https://portals.broadinstitute.org/ccle)における大きなパネルのヒト癌モデルで主に発現したことが観察されており、抗ウイルス剤及び抗癌化学療法剤に対するある形態の耐性に関連していた。この状況において、dCKは、腫瘍学における興味深い標的として有効であった。現時点で、dCK活性が関与している疾患及び障害、例えば細胞増殖性疾患、特に癌を処置するための更なるdCK阻害剤を開発する必要性が依然としてある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【非特許文献1】Cancer Cell Line Encyclopedia(https://portals.broadinstitute.org/ccle)

【非特許文献2】J. Pharm. Sci. 1977年、66、2

【非特許文献3】Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use、P. Heinrich Stahl及びCamille G. Wermuth編、2002年

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

この状況において、本発明者らは、dCKに結合し、その活性を阻害する性質を有する新たな化合物を得、それにより、医学における、より詳細には癌治療における、そのような化合物の治療的関心を実証した。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明は、したがって、以下の式(I)

【0006】

【化1】

【0007】

(式中、
Y及びZは、独立して、NH、N、O又はSを表し、
R₁、R₂及びR₃は、独立して、水素、-NR₇R₈基(R₇及びR₈は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)及びハロゲンからなる群において選択される基を表し、
R₄及びR₅は、独立して、水素、シクロアルキル及び-NR₉R₁₀基(R₉及びR₁₀は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)からなる群において選択される基により任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基を表し、又はR₄及びR₅は、一緒にアゼパニルを形成し、
R₆は、水素又はハロゲンを表し、
X₁は、-NHCO-基、酸素原子、ハロゲン、-C≡C-基又は-O-CH₂-基を表し、
X₂は、少なくとも1つのハロゲンにより任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基、少なくとも1つのハロゲンにより任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルコキシ基、ハロゲン及びヒドロキシからなる群において選択される、少なくとも1個の基により任意選択で置換されている5～12員環を表し、
X₃は、
・少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルキル、
・少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルコキシ、
・少なくとも1個のA基により置換されている-C(O)-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-SO₂-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-NH-SO₂-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-NHCO-、
(ここで少なくとも1個の前記A基が、
- (C₁～C₆)アルキルにより、若しくは-COOHにより置換されている(C₁～C₆)アルキルにより任意選択で置換されているピペラジニル、
- (C₁～C₆)アルキルにより置換されている-CO-ピペラジニル、
- モルホリニル、
- -NR₇R₈基(R₇及びR₈は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)により任意選択で置換されているピペリジニル、又は
- (C₁～C₆)アルキルにより置換されている2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、
- -NR₁₁R₁₂基(R₁₁及びR₁₂は、独立して、水素、(C₁～C₆)アルキル基又は-SO₂-CH₃基である)、
- -NH-(C₁～C₆)アルキル-NR₁₃R₁₄基(R₁₃及びR₁₄は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)、
- (C₁～C₆)アルコキシ、及び
- ヒドロキシ
からなる群において選択される)
・ヒドロキシ、及び
・-NR₁₅R₁₆基(R₁₅及びR₁₆は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)
からなる群において選択される基を表し、
n₁、n₂及びn₃は、独立して、0又は1である)
を有する化合物、並びに医薬として許容できるその塩、互変異性体及び溶媒和物を提供する。

【0008】

特定の実施形態では、式(I)の化合物、並びに医薬として許容できるその塩、互変異性体及び溶媒和物は、以下のようなものである:
Y及びZは、独立して、NH、N、O又はSを表し、
R₁、R₂及びR₃は、独立して、水素、-NR₇R₈基(R₇及びR₈は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)及びハロゲンからなる群において選択される基を表し、
R₄及びR₅は、独立して、水素、シクロアルキル及び-NR₉R₁₀基(R₉及びR₁₀は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)からなる群において選択される基により任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基を表し、又はR₄及びR₅は、一緒にアゼパニルを形成し、
R₆は、水素又はハロゲンを表し、
X₁は、-NHCO-基、酸素原子、-C≡C-基又は-O-CH₂-基を表し、
X₂は、少なくとも1つのハロゲンにより任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基、少なくとも1つのハロゲンにより任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルコキシ基及びハロゲンからなる群において選択される、少なくとも1個の基により任意選択で置換されている5～12員環を表し、
X₃は、
・少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルキル、
・少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルコキシ、
・少なくとも1個のA基により置換されている-C(O)-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-SO₂-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-NH-SO₂-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-NHCO-、
(ここで少なくとも1個の前記A基が、
- (C₁～C₆)アルキルにより、若しくは-COOHにより置換されている(C₁～C₆)アルキルにより任意選択で置換されているピペラジニル、
- (C₁～C₆)アルキルにより置換されている-CO-ピペラジニル、
- モルホリニル、
- -NR₇R₈基(R₇及びR₈は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)により任意選択で置換されているピペリジニル、又は
- (C₁～C₆)アルキルにより置換されている2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、
- -NR₁₁R₁₂基(R₁₁及びR₁₂は、独立して、水素、(C₁～C₆)アルキル基又は-SO₂-CH₃基である)、
- -NH-(C₁～C₆)アルキル-NR₁₃R₁₄基(R₁₃及びR₁₄は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)、
- (C₁～C₆)アルコキシ、及び
- ヒドロキシ
からなる群において選択される)
・ヒドロキシ、及び
・-NR₁₅R₁₆基(R₁₅及びR₁₆は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)
からなる群において選択される基を表し、
n₁、n₂及びn₃は、独立して、0又は1である。

【0009】

好ましくは、前記化合物は、以下の式(I')

【0010】

【化2】

【0011】

(式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、X₁、X₂、X₃、n₁、n₂及びn₃は、例えば、本明細書で定義されている通りである)
を有する。

【0012】

特定の実施形態では、式(I)又は(I')の化合物は、R₁、R₂及びR₃のうちから選択される少なくとも1個の基が、水素ではないようなものである。

【0013】

特定の実施形態では、式(I)又は(I')の化合物は、以下のようなものである:
R₁は、-NR₇R₈基(R₇及びR₈は水素である)を表し、
R₂は、水素又はハロゲン、好ましくは水素を表し、
R₃は、水素又は-NR₇R₈基(R₇及びR₈は水素である)、好ましくは、-NR₇R₈基(R₇及びR₈は水素である)を表す。

【0014】

特定の実施形態では、式(I)又は(I')の化合物は、以下のようなものである:
R₄は、水素、又はシクロアルキルにより、若しくは-NR₉R₁₀基(R₉及びR₁₀は水素である)により任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基を表し、好ましくは、R₄は、(C₁～C₆)アルキル基を表し、
R₅は、(C₁～C₆)アルキル基、好ましくはメチル基を表す。

【0015】

特定の実施形態では、式(I)又は(I')の化合物は、R₆が、水素を表すようなものである。

【0016】

特定の実施形態では、式(I)又は(I')の化合物は、n₁+n₂+n₃が、1に等しく、又はそれを上回り、好ましくは、n₁+n₂+n₃が、1、2又は3であるようなものである。

【0017】

特定の実施形態では、式(I)又は(I')の化合物は、n₁が0であるようなものである。

【0018】

更なる詳細な実施形態では、式(I)又は(I')の化合物は、n₁が1であり、X₁が、-NHCO-基を表すようなものである。

【0019】

特定の実施形態では、式(I)又は(I')の化合物は、n₂が1であり、X₂が、フェニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピリジニル、トリアゾリル及びインドリルからなる群において選択される5～12員環を表し、前記5～12員環が、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル及びトリフルオロメチル(trifluromethyl)からなる群において選択される、少なくとも1個の基により任意選択で置換されているようなものである。

【0020】

特定の実施形態では、式(I)又は(I')の化合物は、n₃が1であり、X₃が、(C₁～C₆)アルキル、(C₁～C₆)アルコキシ、-C(O)-、-SO₂-、-NH-SO₂-及び-NHCO-からなる群において選択される基を表し、前記基が、(C₁～C₆)アルキルにより任意選択で置換されているピペラジニル、好ましくは、メチルにより置換されているピペラジニルにより置換されているようなものである。

【0021】

更なる詳細な実施形態では、式(I)又は(I')の化合物は、n₃が1であり、X₃が、本明細書で定義されている少なくとも1個のA基、好ましくは、メチルにより置換されているピペラジニル、-N(CH₃)₂、メチルにより置換されている2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル及び-NHSO₂CH₃により置換されている(C₁～C₆)アルキルを表すようなものである。

【0022】

更なる詳細な実施形態では、式(I)又は(I')の化合物は、n₃は1であり、X₃は、本明細書で定義されている少なくとも1個のA基、好ましくは、メチルにより置換されているピペラジニル、-NR₁₁R₁₂基(R₁₁及びR₁₂は、独立して、水素又はメチル基である)及びモルホリニルにより置換されている-SO₂-を表すようなものである。

【0023】

好ましい実施形態では、式(I)又は(I')の化合物は、以下のようなものである:
R₁、R₂及びR₃は、独立して、水素又は-NR₇R₈基(R₇及びR₈が、独立して、水素である)を表し、好ましくは、R₁及びR₃はNH₂を表し、R₂はHを表し、
R₄及びR₅は、独立して、(C₁～C₆)アルキル基を表し、好ましくは、R₄はプロピルを表し、R₅はメチルを表し、
R₆は水素を表し、
X₂は、フェニル及びピリジニルからなる群において選択される5～6員環を表し、前記5～6員環は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ及びメチルからなる群において選択される、少なくとも1個の基により任意選択で置換されており、
X₃は、(C₁～C₆)アルキルにより、又は-COOHにより置換されている(C₁～C₆)アルキルにより任意選択で置換されているピペラジニル、-NH₂により任意選択で置換されているピペリジニル、及び-NH-(C₁～C₆)アルキル-NH₂からなる群において選択される、少なくとも1個の基により置換されている-SO₂-を表し、
n₁は0であり、
n₂及びn₃は1である。

【0024】

好ましい式(I)の化合物は、
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドdCKi-1;
- N-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドdCKi-2:
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドOR0105;
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-カルボキサミドOR0125;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェノキシ)フェニル)チアゾール-2-アミンOR0143;
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミドOR0146;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)エチニル)フェニル)チアゾール-2-アミンOR0153;
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアミドOR0155;
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)ベンズアミドOR0156;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)チアゾール-2-アミンOR0232;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(5-((4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)エチニル)-2-メチルフェニル)チアゾール-2-アミンOR0237;
- N-(3-((4-(4-アミノ-5-フルオロピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドOR0239;
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミドOR0241;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チアゾール-2-アミンOR0274;
- N-(1-(4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドOR0289;
- 3'-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オールOR0320;
- 3'-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オールOR0321;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チアゾール-2-アミンOR0325;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チアゾール-2-アミンOR0331;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0345;
- 2-(2-(8-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-アミンOR0402;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0596;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0597;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0598;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-イル)フェニル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0599;
- 2-(2-((4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0600;
- 2-(2-((4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0601;
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0602;
- 2-(2-(イソ-ブチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0603;
- 2-(2-((シクロプロピルメチル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0604;
- 2-(2-(イソ-ペンチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0605;
- 2-(2-(ブチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0606;
- 2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0607;
- 2-(2-(イソ-ブチル(2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0608;
- N-((1-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(イソブチル)アミノ)-4-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)メタンスルホンアミドOR0609;
- 2-(2-((2-アミノエチル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0610;
- 2-(2-((3-アミノプロピル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0611;
- 2-[2-({2-メチル-5-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-プロピル-アミノ)-チアゾール-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミンOR0612;
- 2-(2-((5-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0613;
- 2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0614;
- 3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-スルホンアミドOR0615;
- N-(5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミドOR0616;
- 2-(2-((4-メチル-4'-(モルホリノスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0617;
- 3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-N,N,4'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-スルホンアミドOR0618;
- 2-(2-((4'-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0619;
- 2-(2-((2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0620;
- (5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)(モルホリノ)メタノンOR0621;
- メチル5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピコリネートOR0622;
- N-(5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミドOR0625;
- 2-(2-((5-(1H-インドール-5-イル)-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0626;
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0627;
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0629;
- 2-((5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オンOR0630;
- 2-(2-(メチル(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0631;
- 2-(2-(エチル(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジ-アミンOR0632;
- 2-(2-((5-フルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0633;
- 2-(2-((3'-メトキシ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0635;
- 2-(2-(イソ-プロピル(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0636;
- 2-(2-(イソ-ブチル(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0637;
- 2-(2-((4'-((4-エチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0638;
- 2-(2-((4-メチル-4'-(ピペラジン-1-イルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0639;
- 2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)オキサゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0640;
- 2-(2-((2'-クロロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0641;
- 2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-2'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0642;
- 2-(2-((2'-フルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0643;
- 2-(2-((2'-フルオロ-6'-メトキシ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0644;
- 2-(2-((2'-メトキシ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0645;
- 2-(2-((4-メチル-4'-(ピペリジン-4-イルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0646;
- 2-(2-((2',6'-ジフルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0647;
- 2-(2-((4'-((4-アミノピペリジン-1-イル)スルホニル)-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0648;
- 2-(4-((3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)酢酸OR0649;
- 2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-3'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0650;
- N-(2-アミノエチル)-3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-スルホンアミドOR0651;
- 2-(2-((2-メチル-5-(4-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0652;
- 2-(2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(イソブチル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0637-1;
- 2-(2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0652-1;
- 2-(2-((2-メチル-5-(2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0653;
- 2-(2-((5-(6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0654;
- 2-(2-((5-(6-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0655;
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0656;
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0657;及び
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-(ピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0658
からなる群において選択される。

【0025】

本発明の更なる目的は、薬物として使用するための、本明細書で定義されている化合物である。

【0026】

更なる目的は、本明細書で定義されている化合物、及び医薬として許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。特定の実施形態では、医薬組成物は、De Novoヌクレオチド生合成経路の阻害剤、特にリボヌクレオチド還元酵素阻害剤、好ましくはチミジンを更に含む。

【0027】

本発明の別の目的は、癌、好ましくは液性癌、より好ましくは、急性リンパ芽球性白血病、より一層好ましくは、T細胞急性リンパ芽球性白血病の処置に使用するための、本明細書で定義されている化合物、又は本明細書で定義されている医薬組成物である。

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1】de novo及びサルベージ経路を同時に阻害することにより、デオキシリボヌクレオチドトリホスフェート合成を同時標的化するための方略のスキームである。RNR阻害剤と組み合わせたdCK阻害剤は、両方の経路が同時に阻害されるので、癌細胞増殖を阻害する。dTTPは、R1サブユニットのアロステリック制御によりピリミジンを減少させるためのRNR阻害剤として作用する外部から加えられたdTからTK1を経由して生成された。(RNR:リボヌクレオチド還元酵素、TK:チミジンキナーゼ、dCK:デオキシシチジンキナーゼ)。

【図2】本発明の化合物のdCK熱安定化(熱シフトアッセイでの結合アッセイにより判定される)及び細胞増殖アッセイ(CCRF-CEM細胞株で、200μM dT及び1μM dCの存在下にて)に対する効果の図である。灰色正方形は、化合物OR0642を表す。

【図3】dT(200μM)及びdC(1μM)の存在下にて、選択された本発明の化合物の、CCRF-CEM細胞株の細胞増殖に対する効果の図である。

【図4】CCRF-CEM白血病保有マウスに対するビヒクル及び薬物投与の予定(ビヒクル、dT 1.5g/Kg、OR0642 40mg/Kg及びdT+OR0642)(1回/日(QD)及び2回/日(BID))の図である。

【図5】CCRF-CEM白血病保有マウス(生物発光)の全身放射輝度の定量化に対する処置の効果の図である。マウスは、ビヒクル(CTRL)、dT、OR0642又はdT+OR0642で処置した。矢印は、処置の終了を強調する。データは、平均±SEMとして提示した。

【図6】21日目における、CCRF-CEM白血病保有マウス(生物発光)の全身放射輝度の定量化に対する処置の効果の図である。マウスは、ビヒクル(CTRL)、dT、OR0642又はdT+OR0642で処置した。21日目における生物発光データの比較は、一元ANOVA Kruskal-Wallis検定及びDunn多重比較検定を使用して行った。(NI=非注入マウス)。

【図7】21日目におけるフラックスサイトメトリーにより判定された血液での、hCD45集団におけるCCRF-CEM白血病保有マウスの処置の効果の図である。マウスは、ビヒクル(CTRL)、dT、OR0642又はdT+OR0642で処置した。hCD45集団の比較は、一元ANOVA Kruskal-Wallis検定及びDunn多重比較検定を使用して行った。

【図8】ビヒクル(CTRL)、dT、OR0642又はdT+OR0642で処置したCCRF-CEM白血病保有マウスの生存率分析の図である。矢印は、処置の終了を強調する。生存期間中央値は、Log-Rank(Mantel-Cox)検定を使用して比較した。

【発明を実施するための形態】

【0029】

定義
本発明によれば、以下の用語は、以下の意味を有する:
接頭辞、例えばC₁～C₆を伴って本明細書で言及される用語は、より少ない数の炭素原子、例えばC₁～C₂を伴っても使用され得る。例えば、C₁～C₆という用語が使用される場合、対応する炭化水素鎖が、1から6個の炭素原子、とりわけ1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を含み得ることを意味する。例えば、C₁～C₃という用語が使用される場合、対応する炭化水素鎖が、1から3個の炭素原子、とりわけ1、2又は3個の炭素原子を含み得ることを意味する。

【0030】

「アルキル」という用語は、飽和直鎖状又は分岐状脂肪族基を指す。「(C₁～C₆)アルキル」という用語は、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル又はヘキシルを意味する。

【0031】

「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、-O-(エーテル)結合により分子に結合している、上で定義されているアルキル基に相当する。(C₁～C₆)アルコキシは、メトキシ又はメチルオキシ、エトキシ又はエチルオキシ、プロポキシ又はプロピルオキシ、イソプロポキシ又はイソプロピルオキシ、ブトキシ又はブチルオキシ、イソブトキシ又はイソブチルオキシ、ペントキシ又はペンチルオキシ、イソペントキシ又はイソペンチルオキシ及びヘキソキシ又はヘキシルオキシを含む。

【0032】

「3～20員環」という用語は、3から20個の原子を有する環に相当する。そのような用語は、5から12個の原子を有する「5～12員環」という用語を含む。「環」という用語は、飽和又は不飽和であり得、任意選択で少なくとも1個のヘテロ原子を含む単環、二環又は三環に相当する。特に、「環」という用語は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含む。

【0033】

「シクロアルキル」という用語は、3から20個、好ましくは、5から12個の炭素の原子を含む飽和又は不飽和単環式、二環式又は三環式アルキル基に相当する。これは、縮合、架橋又はスピロ連結シクロアルキル基も含む。「シクロアルキル」という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。

【0034】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも1個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子を更に含む上で定義されている飽和又は不飽和シクロアルキル基に相当する。これは、縮合、架橋又はスピロ連結ヘテロシクロアルキル基も含む。代表的なヘテロシクロアルキル基は、ジオキソラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、アゼチジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、1,4-ジオキサニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、ピロリジニル、オキソゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチオフェニルを含むが、それらに限定されない。好ましい実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル及び2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニルである。

【0035】

「アリール」という用語は、6から12個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素に相当する。例えば、「アリール」という用語は、フェニル、ナフタレニル(naphtalenyl)又はアントラセニルを含む。好ましい実施形態では、アリールは、フェニルである。

【0036】

本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、5から14個の原子を含み、少なくとも1個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子を含む芳香族単環式又は多環式基に相当する。本明細書で使用されている、「ヘテロアリール」という用語は、「縮合アリールヘテロシクロアルキル」及び「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」を更に含む。「縮合アリールヘテロシクロアルキル」及び「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、上で定義されているアリール又はヘテロアリールが、少なくとも2つの炭素により、上で定義されているヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルにそれぞれ結合している二環式基に相当する。言い換えれば、アリール又はヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルとの炭素結合を共有する。そのような単環式及び多環式ヘテロアリール基、縮合アリールヘテロシクロアルキル及び縮合アリールシクロアルキルの例は、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドリニル、インダニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、トリアジニル、チアントレニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾオキサゼピニル、イサチニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロピリジル、s-トリアジニル、オキサゾリル、又はチオフラニルであり得る。好ましい実施形態では、ヘテロアリール基は、ピリミジニル、チオフェニル、ピリジニル、トリアゾリル及びインドリルである。

【0037】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素原子、好ましくは、フッ素又は塩素に相当する。

【0038】

「により置換されている基」及び「少なくとも、により置換されている基」という表現は、基が、列挙の1個又はいくつかの基により置換されていることを意味する。例えば、「少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素により置換されている(C₁～C₆)アルキル」という表現は、フルオロメチル(-CH₂F)、ジフルオロメチル(-CHF₂)又はトリフルオロメチル(-CF₃)を含み得る。

【0039】

「任意選択で置換されている」という表現は、基が置換されていない、又は列挙の1個若しくはいくつかの基により置換されていることを意味する。

【0040】

「互変異性体」は、プロトン及び電子の位置のみが異なる異性化合物である。

【0041】

「溶媒和物」は、溶媒の少なくとも1個の分子を更に含む化合物である。「水和物」は、少なくとも1個の水の分子を更に含む化合物である。例えば、化合物が1個の水の分子を含む場合、これは、一水和物形態に相当する。化合物が2個の水の分子を含む場合、これは、二水和物形態に相当する。

【0042】

「医薬としての塩」は、無機並びに有機酸塩を含む。好適な無機酸の代表的な例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、二又は三塩酸、二又は三臭化水素酸、二又は三ヨウ化水素酸、二又は三リン酸等を含む。好適な有機酸の代表的な例は、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等を含む。医薬としての無機又は有機酸付加塩の更なる例は、J. Pharm. Sci. 1977年、66、2並びにHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use、P. Heinrich Stahl及びCamille G. Wermuth編、2002年で列挙されている医薬としての塩を含む。好ましい実施形態では、塩は、マレイン酸塩、クロルハイドレート(chlorhydrate)、ブロムハイドレート(bromhydrate)及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される。「医薬としての塩」は、無機並びに有機塩基塩も含む。好適な無機塩基の代表的な例は、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩、又はアンモニウム塩を含む。有機塩基との好適な塩の代表的な例は、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩を含む。

【0043】

-CORは-C(O)-Rを指し得、-CO-は-C(O)-を指し得、-CONHRは-C(O)-NH-Rを指し得、-NRR'は-N(R)R'を指し得、-NHCO-は-NH-CO-を指し得、-O-CH₂-は-CH₂-O-を指し得、-CO₂Rは-C(O)-O-Rを指し得る。

【0044】

本明細書で使用されている、「処置」、「処置する」又は「処置すること」という用語は、患者の健康状態を改善させること、例えば疾患、詳細には癌の治療、防止、予防及び遅滞が意図されている任意の行動を指す。ある実施形態では、そのような用語は、それに関連する疾患又は症状の改善又は根絶を指す。他の実施形態では、この用語は、1種又は複数の治療剤の、そのような疾患を有する対象への投与から生じた疾患の拡大又は悪化を最小限に抑えることを指す。

【0045】

本明細書で使用されている、「対象」、「個体」又は「患者」という用語は互換性があり、哺乳動物、より一層好ましくは、成人、小児、新生児及び出生前段階のヒトを含むヒトを指す。しかし、「対象」という用語は、ヒト以外の動物、詳細には哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、及びとりわけヒト以外の霊長類も指し得る。

【0046】

「数量」「量」及び「用量」という用語は、本明細書で互換的に使用され、分子の絶対定量を指し得る。

【0047】

本明細書で使用されている、「有効成分」、「活性成分」、「原薬」及び「薬物」という用語は、等価であり、治療効果を有する医薬組成物の成分を指す。

【0048】

本明細書で使用されている、「治療効果」という用語は、疾患若しくは障害の出現若しくは発症を防止する、若しくは遅延させること、又は、疾患若しくは障害の影響を治癒する、若しくは弱めることが可能な活性成分又は本発明による医薬組成物により誘導される効果を指す。

【0049】

本明細書で使用されている、「有効量」という用語は、疾患、特に癌の有害な影響を防止する、除去する又は低下させる活性成分又は医薬組成物の数量を指す。投与される数量は、処置される対象、疾患の性質等に応じて当業者により適合され得ることが明らかである。詳細には、用量及び投与のレジメンは、処置される疾患の性質、段階及び重症度、並びに処置される対象の体重、年齢及び全般的健康と、医師の判断の相関であり得る。

【0050】

本明細書で使用されている、「医薬として許容できる賦形剤」という用語は、医薬組成物に存在する活性成分を除く任意の原料を指す。その添加は、最終製品に特定の稠度又は他の物理的若しくは味覚的性質を与えることを目的とし得る。医薬として許容できる賦形剤は、活性成分とのいかなる相互反応も、詳細には化学的相互反応も避けなければならない。

【0051】

化合物
本発明は、治療的関心が持たれる新たな化合物を提供する。

【0052】

本発明によれば、化合物、並びに医薬として許容できるその塩、互変異性体及び溶媒和物は、以下の式(I)

【0053】

【化3】

【0054】

(式中、
Y及びZは、独立して、NH、N、O又はSを表し、
R₁、R₂及びR₃は、独立して、水素、-NR₇R₈基(R₇及びR₈は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)及びハロゲンからなる群において選択される基を表し、
R₄及びR₅は、独立して、水素、シクロアルキル及び-NR₉R₁₀基(R₉及びR₁₀は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)からなる群において選択される基により任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基を表し、又はR₄及びR₅は、一緒にアゼパニルを形成し、
R₆は、水素又はハロゲンを表し、
X₁は、-NHCO-基、酸素原子、ハロゲン、-C≡C-基、-O-CH₂-基を表し、
X₂は、少なくとも1つのハロゲンにより任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基、少なくとも1つのハロゲンにより任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルコキシ基、ハロゲン及びヒドロキシからなる群において選択される、少なくとも1個の基により任意選択で置換されている5～12員環を表し、
X₃は、
・少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルキル、
・少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルコキシ、
・少なくとも1個のA基により置換されている-C(O)-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-SO₂-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-NH-SO₂-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-NHCO-、
(ここで少なくとも1個の前記A基が、
- (C₁～C₆)アルキルにより、若しくは-COOHにより置換されている(C₁～C₆)アルキルにより任意選択で置換されているピペラジニル、
- (C₁～C₆)アルキルにより置換されている-CO-ピペラジニル、
- モルホリニル、
- -NR₇R₈基(R₇及びR₈は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)により任意選択で置換されているピペリジニル、又は
- (C₁～C₆)アルキルにより置換されている2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、
- -NR₁₁R₁₂基(R₁₁及びR₁₂は、独立して、水素、(C₁～C₆)アルキル基又は-SO₂-CH₃基である)、
- -NH-(C₁～C₆)アルキル-NR₁₃R₁₄基(R₁₃及びR₁₄は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)、
- (C₁～C₆)アルコキシ、及び
- ヒドロキシ
からなる群において選択される)
・ヒドロキシ、及び
・-NR₁₅R₁₆基(R₁₅及びR₁₆は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)
からなる群において選択される基を表し、
n₁、n₂及びn₃は、独立して、0又は1である)
を有する。

【0055】

本発明の詳細な実施形態によれば、化合物、並びに医薬として許容できるその塩、互変異性体及び溶媒和物は、以下の式(I)

【0056】

【化4】

【0057】

(式中、
Y及びZは、独立して、NH、N、O又はSを表し、
R₁、R₂及びR₃は、独立して、水素、-NR₇R₈基(R₇及びR₈は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)及びハロゲンからなる群において選択される基を表し、
R₄及びR₅は、独立して、水素、シクロアルキル及び-NR₉R₁₀基(R₉及びR₁₀は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)からなる群において選択される基により任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基を表し、又はR₄及びR₅は、一緒にアゼパニルを形成し、
R₆は、水素又はハロゲンを表し、
X₁は、-NHCO-基、酸素原子、-C≡C-基又は-O-CH₂-基を表し、
X₂は、少なくとも1つのハロゲンにより任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基、少なくとも1つのハロゲンにより任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルコキシ基及びハロゲンからなる群において選択される、少なくとも1個の基により任意選択で置換されている5～12員環を表し、
X₃は、
・少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルキル、
・少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルコキシ、
・少なくとも1個のA基により置換されている-C(O)-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-SO₂-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-NH-SO₂-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-NHCO-、
(ここで少なくとも1個の前記A基が、
- (C₁～C₆)アルキルにより、若しくは-COOHにより置換されている(C₁～C₆)アルキルにより任意選択で置換されているピペラジニル、
- (C₁～C₆)アルキルにより置換されている-CO-ピペラジニル、
- モルホリニル、
- -NR₇R₈基(R₇及びR₈は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)により任意選択で置換されているピペリジニル、又は
- (C₁～C₆)アルキルにより置換されている2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、
- -NR₁₁R₁₂基(R₁₁及びR₁₂は、独立して、水素、(C₁～C₆)アルキル基又は-SO₂-CH₃基である)、
- -NH-(C₁～C₆)アルキル-NR₁₃R₁₄基(R₁₃及びR₁₄は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)、
- (C₁～C₆)アルコキシ、及び
- ヒドロキシ
からなる群において選択される)
・ヒドロキシ、及び
・-NR₁₅R₁₆基(R₁₅及びR₁₆は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)
からなる群において選択される基を表し、
n₁、n₂及びn₃は、独立して、0又は1である)
を有する。

【0058】

本発明によれば、Y及びZは、独立して、NH、N、O又はSを表す。特に、Y及びZは、独立して、N、O又はSを表す。好ましい実施形態では、YはNを表し、ZはO又はSを表す。より好ましい実施形態では、YはNを表し、ZはSを表す。このより好ましい実施形態によれば、化合物は、以下の式(I')

【0059】

【化5】

【0060】

(式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、X₁、X₂、X₃、n₁、n₂及びn₃は、例えば、本明細書で定義されている通りである)
を有する。

【0061】

本発明によれば、R₁、R₂及びR₃は、独立して、水素、-NR₇R₈基(R₇及びR₈は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)及びハロゲンからなる群において選択される基を表す。特定の実施形態では、R₁は、水素又は-NR₇R₈基(R₇及びR₈は水素である)、すなわちアミノ基-NH₂を表し、R₂は、水素又はハロゲン、例えばフッ素、好ましくは水素を表し、R₃は、水素又は-NR₇R₈基(R₇及びR₈は水素である)、好ましくは、-NR₇R₈基(R₇及びR₈は水素である)を表す。

【0062】

特定の実施形態では、R₁、R₂及びR₃のうちから選択される少なくとも1個の基は、水素ではない。より詳細な実施形態では、R₁、R₂及びR₃は、独立して、水素、-NR₇R₈基(R₇及びR₈は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)及びハロゲンからなる群において選択される基を表すが、但し、R₁、R₂及びR₃のうちから選択される少なくとも1個の基が、水素ではないことを条件とする。好ましくは、R₁は水素ではない。好ましい実施形態では、R₁は、-NR₇R₈基(R₇及びR₈は水素である)を表し、R₂は、水素又はハロゲン、好ましくは水素を表し、R₃は、水素又は-NR₇R₈基(R₇及びR₈は水素である)、好ましくは、-NR₇R₈基(R₇及びR₈が水素である)を表す。

【0063】

より好ましい実施形態では、R₁は、-NR₇R₈基(R₇及びR₈は水素である)を表し、R₂は水素を表し、R₃は、-NR₇R₈基(R₇及びR₈は水素である)を表す。このより好ましい実施形態によれば、R₁は-NH₂であり、R₂はHであり、R₃は-NH₂である。

【0064】

本発明によれば、R₄及びR₅は、独立して、水素、シクロアルキル及び-NR₉R₁₀基(R₉及びR₁₀は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)からなる群において選択される基により任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基を表し、又はR₄及びR₅は、一緒にアゼパニルを形成する。

【0065】

特定の実施形態では、R₄は、水素、又はシクロアルキルにより、若しくは-NR₉R₁₀基(R₉及びR₁₀は水素である)により任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基を表す。好ましくは、R₄は、水素、プロピル、イソプロピル、イソブチル、-CH₂-シクロプロピル、イソペンチル、ブチル、-(CH₂)₂-NH₂、-(CH₂)₃-NH₂、メチル及びエチル、好ましくはプロピルを表す。

【0066】

特定の実施形態では、R₅は、(C₁～C₆)アルキル基、好ましくはメチル基を表す。

【0067】

より詳細な実施形態では、R₄は、水素、又はシクロアルキルにより、若しくは-NR₉R₁₀基(R₉及びR₁₀は水素である)により任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基を表し、好ましくは、R₄は、(C₁～C₆)アルキル基を表し、R₅は、(C₁～C₆)アルキル基、好ましくはメチル基を表す。

【0068】

好ましい実施形態では、R₄はプロピル基を表し、R₅はメチル基を表す。

【0069】

更なる詳細な実施形態では、R₄及びR₅は、一緒にアゼパニルを形成する。

【0070】

本発明によれば、R₆は、水素又はハロゲンを表す。好ましくは、R₆は水素である。

【0071】

本発明によれば、n₁、n₂及びn₃は、独立して、0又は1である。特定の実施形態では、n₁+n₂+n₃は、1に等しく、又はそれを上回り、好ましくは、n₁+n₂+n₃は、1、2又は3である。

【0072】

本発明によれば、n₁は、0又は1である。n₁が1である場合、X₁は、-NHCO-基、酸素原子、ハロゲン、-C≡C-基又は-O-CH₂-基を表す。特定の実施形態では、n₁は1であり、X₁は、-NHCO-基を表す。

【0073】

本発明によれば、n₂は、0又は1である。n₂が1である場合、X₂は、少なくとも1つのハロゲンにより任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルキル基、少なくとも1つのハロゲンにより任意選択で置換されている(C₁～C₆)アルコキシ基、ハロゲン及びヒドロキシからなる群において選択される、少なくとも1個の基により任意選択で置換されている5～12員環を表す。

【0074】

特定の実施形態では、n₂は1であり、X₂は、フェニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピリジニル、トリアゾリル及びインドリルからなる群において選択される5～12員環を表し、前記5～12員環は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル及びトリフルオロメチルからなる群において選択される、少なくとも1個の基により任意選択で置換されている。

【0075】

本発明によれば、n₃は、0又は1である。n₃が1である場合、X₃は、
・少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルキル、
・少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルコキシ、
・少なくとも1個のA基により置換されている-C(O)-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-SO₂-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-NH-SO₂-、
・少なくとも1個のA基により置換されている-NHCO-、
(ここで少なくとも1個の前記A基が、
- (C₁～C₆)アルキルにより、若しくは-COOHにより置換されている(C₁～C₆)アルキルにより任意選択で置換されているピペラジニル、
- (C₁～C₆)アルキルにより置換されている-CO-ピペラジニル、
- モルホリニル、
- -NR₇R₈基(R₇及びR₈は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)により任意選択で置換されているピペリジニル、又は
- (C₁～C₆)アルキルにより置換されている2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、
- -NR₁₁R₁₂基(R₁₁及びR₁₂は、独立して、水素、(C₁～C₆)アルキル基又は-SO₂-CH₃基である)、
- -NH-(C₁～C₆)アルキル-NR₁₃R₁₄基(R₁₃及びR₁₄は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)、
- (C₁～C₆)アルコキシ、及び
- ヒドロキシ
からなる群において選択される)
・ヒドロキシ、及び
・-NR₁₅R₁₆基(R₁₅及びR₁₆は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基である)
からなる群において選択される基を表す。

【0076】

特定の実施形態では、n₃は1であり、X₃は、(C₁～C₆)アルキル、(C₁～C₆)アルコキシ、-C(O)-、-SO₂-、-NH-SO₂-及び-NHCO-からなる群において選択される基を表し、前記基は、(C₁～C₆)アルキルにより任意選択で置換されているピペラジニル、好ましくは、メチルにより置換されているピペラジニルにより置換されている。

【0077】

特定の実施形態では、n₁は1である。この詳細な実施形態によれば、X₁は、-NHCO-基、酸素原子、ハロゲン、-C≡C-基又は-O-CH₂-基を表す。

【0078】

この詳細な実施形態によれば、式(I)又は(I')の化合物は、以下のようなものである:
R₁はNH₂であり、
R₂は、水素又はハロゲン、好ましくはフッ素であり、
R₃は、水素又はNH₂であり、
R₄は、水素又は(C₁～C₆)アルキル基、好ましくはプロピルであり、R₅は、(C₁～C₆)アルキル基、好ましくはメチルを表し、又はR₄及びR₅は、一緒にアゼパニルを形成し、
R₆は水素を表し、
X₂は、フェニル、ピリミジニル及びチオフェニルからなる群において選択される5～6員環を表し、
X₃は、本明細書で定義されている少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルキルを表し、好ましくは、少なくとも1個のA基は、メチルにより置換されているピペラジニル、-NH-(C₁～C₆)アルキル-NR₁₃R₁₄基(R₁₃及びR₁₄は、独立して、水素又はメチルである)、及びメチルにより置換されている2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニルからなる群において選択され、
n₂及びn₃は1である。

【0079】

好ましい実施形態では、n₁は1であり、X₁は、-NHCO-基を表す。

【0080】

この好ましい実施形態によれば、式(I)又は(I')の化合物は、以下のようなものである:
R₁はNH₂であり、
R₂は、水素又はハロゲン、好ましくはフッ素であり、
R₃は、水素又はNH₂であり、
R₄は、水素又は(C₁～C₆)アルキル基、好ましくはプロピルであり、R₅は、(C₁～C₆)アルキル基、好ましくはメチルを表し、又はR₄及びR₅は、一緒にアゼパニルを形成し、
R₆は水素を表し、
X₂は、フェニル、ピリミジニル及びチオフェニルからなる群において選択される5～6員環を表し、
X₃は、本明細書で定義されている少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルキルを表し、好ましくは、少なくとも1個のA基は、メチルにより置換されているピペラジニル、-NH-(C₁～C₆)アルキル-NR₁₃R₁₄基(R₁₃及びR₁₄は、独立して、水素又はメチルである)、及びメチルにより置換されている2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニルからなる群において選択され、
n₂及びn₃は1である。

【0081】

更なる好ましい実施形態では、n₁は1であり、X₁は、酸素原子を表す。

【0082】

この好ましい実施形態によれば、式(I')の化合物は、4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェノキシ)フェニル)チアゾール-2-アミンOR0143である。

【0083】

好ましい実施形態では、n₁は1であり、X₁は、ハロゲン、好ましくは臭素を表す。この好ましい実施形態によれば、式(I')の化合物は、2-(2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(イソブチル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0637-1、及び2-(2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0652-1である。

【0084】

更なる好ましい実施形態では、n₁は1であり、X₁は、-C≡C-基を表す。
R₁はNH₂であり、
R₂は水素であり、
R₃は水素であり、
R₄は水素であり、R₅は、(C₁～C₆)アルキル基、好ましくはメチルを表し、
R₆は水素を表し、
X₂はフェニルを表し、
X₃は、本明細書で定義されている少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルキルを表し、好ましくは、少なくとも1個のA基は、メチルにより置換されているピペラジニル、-NH-(C₁～C₆)アルキル-NR₁₃R₁₄基(R₁₃及びR₁₄は、独立して、水素又はメチルである)からなる群において選択され、
n₂及びn₃は1である。

【0085】

更なる好ましい実施形態では、n₁は1であり、X₁は、-O-CH₂-基を表す。

【0086】

この好ましい実施形態によれば、式(I')の化合物は、OR0232である。

【0087】

更なる詳細な実施形態では、n₁は0である。

【0088】

この詳細な実施形態によれば、n₂は1であり、X₂は、フェニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピリジニル、トリアゾリル及びインドリルからなる群において選択される5～12員環を表し、前記5～12員環は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル及びトリフルオロメチルからなる群において選択される、少なくとも1個の基により任意選択で置換されている。

【0089】

この詳細な実施形態によれば、n₃は、0又は1、好ましくは1であり、X₃は、(C₁～C₆)アルキル、(C₁～C₆)アルコキシ、-C(O)-、-SO₂-、-NH-SO₂-及び-NHCO-からなる群において選択される基を表し、前記基は、本明細書で定義されている少なくとも1個のA基により置換されている。

【0090】

好ましい実施形態では、n₃は1であり、X₃は、本明細書で定義されている少なくとも1個のA基により置換されている(C₁～C₆)アルキルを表す。好ましくは、少なくとも1個の前記A基は、メチルにより置換されているピペラジニル、-N(CH₃)₂及び-NHSO₂CH₃である。

【0091】

更なる好ましい実施形態では、n₃は1であり、X₃は、本明細書で定義されている少なくとも1個のA基により置換されている-SO₂-を表す。好ましくは、少なくとも1個の前記A基は、メチル、エチル又は-CH₂-COOHにより任意選択で置換されているピペラジニル、-NR₁₁R₁₂基(R₁₁及びR₁₂は、独立して、水素又はメチル基である)、-NH-(CH₂)₂-NH₂、モルホリニル、及び-NH₂により任意選択で置換されているピペリジニル、より好ましくは、非置換又はメチルにより置換されているピペラジニル、-NR₁₁R₁₂基(R₁₁及びR₁₂は、独立して、水素又はメチル基である)又はモルホリニルである。

【0092】

更なる好ましい実施形態では、n₃は1であり、X₃は、本明細書で定義されている少なくとも1個のA基、好ましくは、メチルにより任意選択で置換されているピペラジニル、又はメチルにより任意選択で置換されている-CO-ピペラジニルにより置換されている(C₁～C₆)アルコキシを表す。

【0093】

更なる好ましい実施形態では、n₃は1であり、X₃は、本明細書で定義されている少なくとも1個のA基、好ましくは、メチル、モルホリニル又はメトキシにより任意選択で置換されているピペラジニルにより置換されている-C(O)-を表す。

【0094】

更なる好ましい実施形態では、n₃は1であり、X₃は、本明細書で定義されている少なくとも1個のA基、好ましくは、メチルにより任意選択で置換されているピペラジニルにより置換されている-NH-SO₂-を表す。

【0095】

更なる好ましい実施形態では、n₃は1であり、X₃は、本明細書で定義されている少なくとも1個のA基、好ましくは、メチルにより任意選択で置換されているピペラジニルにより置換されている-NHCO-を表す。

【0096】

更なる好ましい実施形態では、n₃は1であり、X₃は、ヒドロキシを表す。

【0097】

更なる好ましい実施形態では、n₃は1であり、X₃は、-NR₁₅R₁₆基(R₁₅及びR₁₆は、独立して、水素又はa(C₁～C₆)アルキル基、好ましくはメチルである)を表す。

【0098】

好ましい式(I)又は(I')の化合物は、以下のようなものである:
R₁、R₂及びR₃は、独立して、水素又は-NR₇R₈基(R₇及びR₈が、独立して、水素である)を表すが、好ましくは、但し、R₁、R₂及びR₃のうちから選択される少なくとも1個の基が、水素ではないことを条件とし
R₄及びR₅は、独立して、水素又は(C₁～C₆)アルキル基を表し、
R₆は水素を表し、
X₁は、-NHCO-基を表し、
X₂は、フェニル及びピリジニルからなる群において選択される5～6員環を表し、前記5～6員環は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ及びメチルからなる群において選択される、少なくとも1個の基により任意選択で置換されており、
X₃は、(C₁～C₆)アルキル及び-SO₂-からなる群において選択される基を表し、前記基は、(C₁～C₆)アルキルにより置換されているピペラジニルにより置換されており、
n₁は0又は1であり、
n₂及びn₃は1である。

【0099】

更なる好ましい式(I)又は(I')の化合物は、以下のようなものである:
R₁、R₂及びR₃は、独立して、水素又は-NR₇R₈基(R₇及びR₈が、独立して、水素である)を表し、好ましくは、R₁及びR₃はNH₂を表し、R₂はHを表し、
R₄及びR₅は、独立して、(C₁～C₆)アルキル基を表し、好ましくは、R₄はプロピルを表し、R₅はメチルを表し、
R₆は水素を表し、
X₂は、フェニル及びピリジニルからなる群において選択される5～6員環を表し、前記5～6員環は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ及びメチルからなる群において選択される、少なくとも1個の基により任意選択で置換されており、
X₃は、(C₁～C₆)アルキルにより、又は-COOHにより置換されている(C₁～C₆)アルキルにより任意選択で置換されているピペラジニル、-NH₂により任意選択で置換されているピペリジニル、及び-NH-(C₁～C₆)アルキル-NH₂からなる群において選択される、少なくとも1個の基により置換されている-SO₂-を表し、
n₁は0であり、
n₂及びn₃は1である。

【0100】

より一層好ましい式(I)又は(I')の化合物は、以下のようなものである:
R₁は-NH₂を表し、R₂は水素を表し、R₃は-NH₂を表し、
R₄はプロピルを表し、R₅はメチルを表し、
R₆は水素を表し、
X₂は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、メトキシ及びメチルからなる群において選択される、少なくとも1個の基により任意選択で置換されているフェニルを表し、
X₃は、メチルにより任意選択で置換されているピペラジニルにより置換されている-SO₂-を表し、
n₁が0であり、
n₂及びn₃は1である。

【0101】

詳細な式(I)の化合物は、
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドdCKi-1;
- N-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドdCKi-2:
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドOR0105;
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-カルボキサミドOR0125;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェノキシ)フェニル)チアゾール-2-アミンOR0143;
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミドOR0146;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)エチニル)フェニル)チアゾール-2-アミンOR0153;
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアミドOR0155;
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)ベンズアミドOR0156;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)チアゾール-2-アミンOR0232;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(5-((4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)エチニル)-2-メチルフェニル)チアゾール-2-アミンOR0237;
- N-(3-((4-(4-アミノ-5-フルオロピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドOR0239;
- N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミドOR0241;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チアゾール-2-アミンOR0274;
- N-(1-(4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドOR0289;
- 3'-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オールOR0320;
- 3'-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オールOR0321;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チアゾール-2-アミンOR0325;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チアゾール-2-アミンOR0331;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0345;
- 2-(2-(8-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-アミンOR0402;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0596;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0597;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0598;
- 4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-イル)フェニル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0599;
- 2-(2-((4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0600;
- 2-(2-((4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0601;
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0602;
- 2-(2-(イソ-ブチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0603;
- 2-(2-((シクロプロピルメチル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0604;
- 2-(2-(イソ-ペンチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0605;
- 2-(2-(ブチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0606;
- 2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0607;
- 2-(2-(イソ-ブチル(2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0608;
- N-((1-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(イソブチル)アミノ)-4-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)メタンスルホンアミドOR0609;
- 2-(2-((2-アミノエチル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0610;
- 2-(2-((3-アミノプロピル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0611;
- 2-[2-({2-メチル-5-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-プロピル-アミノ)-チアゾール-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミンOR0612;
- 2-(2-((5-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0613;
- 2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0614;
- 3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-スルホンアミドOR0615;
- N-(5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミドOR0616;
- 2-(2-((4-メチル-4'-(モルホリノスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0617;
- 3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-N,N,4'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-スルホンアミドOR0618;
- 2-(2-((4'-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0619;
- 2-(2-((2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0620;
- (5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)(モルホリノ)メタノンOR0621;
- メチル5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピコリネートOR0622;
- N-(5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミドOR0625;
- 2-(2-((5-(1H-インドール-5-イル)-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0626;
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0627;
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0629;
- 2-((5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オンOR0630;
- 2-(2-(メチル(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0631;
- 2-(2-(エチル(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジ-アミンOR0632;
- 2-(2-((5-フルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0633;
- 2-(2-((3'-メトキシ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0635;
- 2-(2-(イソ-プロピル(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0636;
- 2-(2-(イソ-ブチル(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0637;
- 2-(2-((4'-((4-エチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0638;
- 2-(2-((4-メチル-4'-(ピペラジン-1-イルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0639;
- 2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)オキサゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0640;
- 2-(2-((2'-クロロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0641;
- 2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-2'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0642;
- 2-(2-((2'-フルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0643;
- 2-(2-((2'-フルオロ-6'-メトキシ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0644;
- 2-(2-((2'-メトキシ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0645;
- 2-(2-((4-メチル-4'-(ピペリジン-4-イルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0646;
- 2-(2-((2',6'-ジフルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0647;
- 2-(2-((4'-((4-アミノピペリジン-1-イル)スルホニル)-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0648;
- 2-(4-((3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)酢酸OR0649;
- 2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-3'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0650;
- N-(2-アミノエチル)-3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-スルホンアミドOR0651;
- 2-(2-((2-メチル-5-(4-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0652;
- 2-(2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(イソブチル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0637-1;
- 2-(2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0652-1;
- 2-(2-((2-メチル-5-(2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0653;
- 2-(2-((5-(6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0654;
- 2-(2-((5-(6-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0655;
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0656;
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0657;及び
- 2-(2-((2-メチル-5-(6-(ピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0658
からなる群において選択される。

【0102】

用途
実施例により例証されているように、本発明者らは、本発明の化合物の治療的関心を実証した。実際に、本発明者らは、本発明による化合物は、dCKに結合し、その活性を阻害することが可能であり、それにより、治療における、より詳細には癌治療における、そのような化合物の治療的関心を実証したことを示した。本発明者らは、抗腫瘍薬、例えばDe Novoヌクレオチド生合成経路の阻害剤と組み合わせたそのような化合物が、マウス白血病モデルにおいて生存率を著しく改善したことも実証した。

【0103】

したがって、本発明は、薬物又は薬として使用するための、式(I)又は(I')の本明細書で定義されている化合物に関する。本発明は、本発明による化合物を含む医薬組成物又は獣医学的組成物に更に関する。好ましくは、医薬組成物は、医薬として又は獣医学的に許容できる担体又は賦形剤を更に含む。本発明は、本発明による化合物の、薬物又は薬としての使用に関する。本発明は、対象における疾患を処置するための方法であって、治療有効量の本発明による化合物が、それを必要とする前記対象に投与される、方法に更に関する。本発明は、薬を製造するための、本発明による化合物の使用にも関する。本発明は、薬物として使用するための本発明による化合物を含む医薬組成物にも関する。

【0104】

本発明は、
- 癌を防止及び/若しくは処置するための、又はその防止及び/若しくは処置に使用するための、開示されている実施形態のいずれか1つを含む、上で定義されている式(I)又は(I')の化合物、又はそのような化合物を含む医薬組成物、並びに/或いは、
- 癌の防止及び/若しくは処置するための、又は癌の防止及び/若しくは処置に使用するための、開示されている実施形態のいずれか1つを含む、上で定義されている式(I)又は(I')の化合物、及び抗腫瘍薬を含む医薬組成物、並びに/或いは、
- 放射線療法、温熱療法及び/又は他の抗腫瘍療法と組み合わせて、任意選択で手術(例えば腫瘍切除)の前、それと同時に、及び/又はその後で、癌を防止及び/若しくは処置するための、又は癌を防止及び/若しくは処置に使用するための、開示されている実施形態のいずれか1つを含む式(I)若しくは(I')の化合物、又はそのような化合物を含む医薬組成物、並びに/或いは、
- 同時、別々若しくは順次使用するための、癌を防止及び/若しくは処置するための、又は癌を防止及び/若しくは処置に使用するための、(a)開示されている実施形態のいずれか1つを含む、上で定義されている式(I)又は(I')の化合物、及び(b)組み合わせた調製物としての抗腫瘍薬を含むキット、並びに/或いは、
- 癌の防止及び/又は処置する医薬、薬又は薬物を製造するための、開示されている実施形態のいずれか1つを含む、上で定義されている式(I)若しくは(I')の化合物、又はそのような化合物を含む医薬組成物の使用、並びに/或いは、
- 癌の防止及び/又は処置する医薬、薬又は薬物を製造するための、開示されている実施形態のいずれか1つを含む、上で定義されている式(I)又は(I')の化合物、及び追加の抗腫瘍薬を含む医薬組成物の使用、並びに/或いは、
- 放射線療法、温熱療法及び/又は他の抗腫瘍療法と組み合わせて、任意選択で手術(例えば腫瘍切除)の前、それと同時に、及び/又はその後で、癌の防止及び/又は処置する医薬、薬又は薬物を製造するための、開示されている実施形態のいずれか1つを含む、上で定義されている式(I)若しくは(I')の化合物、又はそのような化合物を含む医薬組成物の使用、並びに/或いは、
- 癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象において、有効量の式(I)若しくは(I')の本明細書で定義されている化合物、又はそのような化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法、
- 癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象において、有効量の式(I)又は(I')の本明細書で定義されている化合物、又はそのような化合物、及び追加の抗腫瘍薬を含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法、
- 癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象において、有効量の式(I)若しくは(I')の本明細書で定義されている化合物、又はそのような化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含み、任意選択で手術(例えば腫瘍切除)の前、それと同時に、及び/又はその後で、放射線療法、温熱療法及び/又は他の抗腫瘍療法を更に含む、方法にも関わる。

【0105】

本明細書で使用されている「癌」という用語は、癌を引き起こす細胞に典型的な特性、例えば制御不能な増殖、不死化、転移能、迅速な成長及び増殖速度、並びにある特性の形態学的特徴を所有する細胞の存在を指す。癌は、固形癌、例えば固形腫瘍、又は液性癌、例えば造血器腫瘍であり得る。癌の例は、例えば白血病、リンパ腫、芽細胞腫、癌腫、例として胆管細胞癌及び肉腫を含む。そのような癌のより詳細な例は、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、例えばT細胞急性リンパ芽球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)、扁平上皮癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、消化管癌、腎癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、黒色腫、皮膚癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、膵臓癌、多形神経膠芽腫、子宮頸癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、食道(oesophagal)癌、結腸癌、頭頸部癌、脳癌、胃癌、胚細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラーリンパ腫(sinonasal natural killer)、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病、肥満細胞症及び肥満細胞症に関連する任意の症状を含む。特定の実施形態では、癌は、液性癌、好ましくは、急性リンパ芽球性白血病、より好ましくはT細胞急性リンパ芽球性白血病である。

【0106】

本明細書で使用されている「治療」という用語は、アジュバント療法及びネオアジュバント療法を含む、任意のタイプの癌の処置(すなわち抗腫瘍療法)を指す。治療は、放射線療法、好ましくは全身療法、例えばホルモン療法、化学療法、免疫療法及びモノクローナル抗体療法を含む。

【0107】

本明細書で使用されている「アジュバント療法」という用語は、転移の危険性がある、且つ/又は再発しやすい癌に罹患した患者において、通常原発腫瘍の外科的切除後に、追加の処置として施される任意のタイプの癌の処置を指す。そのようなアジュバント処置の目的は、予後診断を改善することである。アジュバント療法は、放射線療法、好ましくは全身療法、例えばホルモン療法、化学療法、免疫療法及びモノクローナル抗体療法を含む。

【0108】

「ホルモン療法」又は「ホルモン性療法」という用語は、ホルモンをブロックする、加える又は除去する目的を有する癌の処置を指す。例えば、乳癌では、女性ホルモンエストロゲン及びプロゲステロンは、いくつかの乳癌細胞の成長を促進し得る。したがって、これらの患者では、エストロゲンをブロックするために、ホルモン療法が施され、通例使用される薬物の非網羅的リストには、タモキシフェン、トレミフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール及びフルオキシメステロンが含まれる。

【0109】

本明細書で使用されている、「化学療法処置」又は「化学療法」という用語は、化学物質又は生体物質を使用した、詳細には1種の又はいくつかの抗新生物剤を使用した、癌治療処置を指す。

【0110】

「放射線療法処置」又は「放射線療法」という用語は、複数のタイプの放射線療法を指すように、通例当業界で使用される用語であり、これには、内部及び外部放射線療法、又は放射免疫療法、並びに、X線、ガンマ線、アルファ粒子、ベータ粒子、光子、電子、中性子、放射性同位体及び他の形態の電離放射線を含む様々なタイプの放射線の使用が含まれる。

【0111】

「治療抗体」という用語は、抗腫瘍効果を有する任意の抗体を指す。

【0112】

好ましくは、治療抗体は、モノクローナル抗体である。治療抗体は、一般的に表面抗原、例えば膜抗原に特異的である。最も好ましい治療抗体は、例えばCD20、CD52、ErbB2(又はHER2/Neu)、CD33、CD22、CD25、MUC-1、CEA、KDR、aVb3等に特異的な腫瘍抗原(例えば、具体的には腫瘍細胞によって発現する分子)である。治療抗体は、抗体、例えばトラスツズマブ(抗HER2抗体)、リツキシマブ(抗CD20抗体)、アレムツズマブ、ゲムツズマブ(gemtuzamab)、セツキシマブ、ペルツズマブ、エプラツズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、ラベツズマブ、セビルマブ、ツブリマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、オマリズマブ、エファリズマブ、ナタリズマブ、クレノリキシマブ及びベバシズマブを含むが、それらに限定されない。

【0113】

温熱療法は、癌細胞を高温に曝露させて損傷する、及び死滅させる、又は癌細胞を放射線及びある抗癌薬の効果に対してより感受性にする、医療的処置である。当業者により周知されている、熱を送達できる多くの技術が存在している。最も通例のものの一部は、集束超音波(FUS又はHIFU)、赤外線サウナ、マイクロ波加熱、誘導加熱、電磁波温熱療法、温めた液体の注射、又は、例えば温かい室内で座らせることにより、若しくは患者を温かい毛布で包んでの熱の直接適用の使用に関与する。

【0114】

投与経路は、局所、経皮、経口、直腸、舌下、鼻腔内、髄腔内、腫瘍内又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内及び/又は皮内を含む)であり得る。好ましくは、投与経路は、非経口、経口又は局所である。医薬組成物は、上で言及されている経路の1つ又はいくつかに対して適合している。医薬組成物、キット、生成物又は組み合わせた調製物は、好ましくは、注入により、又は静脈内注射若しくは好適な滅菌溶液により、又は消化管を経由した液体若しくは固体投与の形態で投与される。

【0115】

医薬組成物は、医薬として適合性の溶媒中の液剤として、又は好適な医薬的溶媒若しくはビヒクル中のエマルション剤、懸濁液剤又は分散剤として、又は当業界で公知の方途で固体ビヒクルを含有する丸剤、錠剤若しくはカプセル剤として製剤され得る。経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル剤、サシェ剤、錠剤又はロゼンジ剤として個別単位の形態であり得、各々、所定量の活性成分を、粉末若しくは顆粒の形態で、水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液の形態で、又は水中油エマルション若しくは油中水エマルションの形態で含有する。直腸投与のための製剤は、活性成分及び担体、例えばココアバターを組み込む坐剤の形態、又は浣腸剤の形態であり得る。非経口投与に好適な製剤は、好ましくは、受容個体の血液と等張である活性成分の滅菌油性又は水性調製物を都合よく含む。そのような製剤はすべて、他の医薬として適合性及び非毒性の助剤、例えば安定剤、抗酸化剤、結合剤、色素、乳化剤又は香味物質も含有できる。本発明の製剤は、医薬として許容できる担体、ひいては任意選択で他の治療成分を伴って、活性成分を含む。担体は、製剤の他の原料と適合し、その受容個体に有害ではないという意味で、「許容でき」なければならない。医薬組成物は、有利には、好適な滅菌溶液の注入若しくは静脈内注射により、又は消化管による経口投与として、適用される。これらの化学療法剤の大半の、安全且つ有効な投与のための方法は、当業者に公知である。更に、その投与は、標準的な文献に記載されている。

【0116】

本発明による医薬組成物は、投与されたら実質的に直ちに、又は、投与後に任意の所定の時間で若しくは期間で、活性薬物を放出するように製剤され得る。好ましくは、本発明による化合物又は本発明による医薬組成物を用いた処置は、疾患の診断後1ヶ月以内、好ましくは1週間以内にスタートする。最も好ましい実施形態では、処置は、診断の日にスタートする。

【0117】

本発明による化合物又は本発明による医薬組成物は、単回投与として、又は複数回投与で投与され得る。

【0118】

好ましくは、処置は、定期的に、好ましくは毎日から毎月、より好ましくは毎日から2週間毎、より好ましくは毎日及び毎週施され、より一層好ましくは、処置は毎日施される。特定の実施形態では、処置は1日数回、好ましくは1日2又は3回、より一層好ましくは1日3回施される。

【0119】

本発明による化合物又は本発明による医薬組成物を用いた処置の持続時間には、好ましくは、1日から50週間、より好ましくは1日から30週間、更に一層好ましくは1日から15週間、より一層好ましくは1日から10週間が含まれる。特定の実施形態では、処置の持続時間は、約1週間である。或いは、処置は、疾患が持続する限り続くことがある。

【0120】

本発明による化合物又は本発明による医薬組成物の、投与される量は、当業者により周知の標準的手順により判定されなければならない。患者の生理学的データ(例えば年齢、大きさ及び体重)及び投与の経路は、治療有効量が患者に投与されるように、考慮して適切な投与量を決定しなければならない。好ましい実施形態では、本発明による化合物又は本発明による医薬組成物の各投与に対する全体の化合物用量には、0.00001から1g、好ましくは0.01から10mgが含まれる。医薬組成物の形態、本発明による化合物又は本発明による医薬組成物の投与経路及び投与の用量は、疾患のタイプ及び重症度、及び患者に、詳細にはその年齢、体重、性別及び一般的身体状態に従って、当業者により調整され得る。

【0121】

抗腫瘍薬
ある実施形態では、本発明の化合物は、別の抗腫瘍薬又は抗新生物剤と組み合わせて使用され得る。追加の抗腫瘍薬は、トポイソメラーゼI又はIIの阻害剤、抗有糸分裂剤、DNAアルキル化剤、DNAの架橋を引き起こす作用剤、代謝拮抗剤、標的化剤、例えばキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤及び抗EGFR剤、並びに/又は癌細胞に対する細胞毒性を媒介する、若しくはその重要な生物学的機能の1つを調節するように設計された治療抗体からなる抗腫瘍剤の非網羅的リストにおいて選択され得る。

【0122】

抗有糸分裂剤は、パクリタキセル、ドセタキセル及び類似体、例えばラロタキセル(XRP9881とも呼ばれる、Sanofi-Aventis社)、XRP6258(Sanofi-Aventis社)、BMS-184476(Bristol-Meyer-Squibb社)、BMS-188797(Bristol-Meyer-Squibb社)、BMS-275183(Bristol-Meyer-Squibb社)、オルタタキセル(IDN 5109、BAY 59-8862又はSB-T-101131とも呼ばれる、Bristol-Meyer-Squibb社)、RPR 109881A(Bristol-Meyer-Squibb社)、RPR 116258(Bristol-Meyer-Squibb社)、NBT-287(TAPESTRY社)、PG-パクリタキセル(CT-2103、PPX、パクリタキセルポリグルメックス、パクリタキセルポリグルタメート又はXyotax(商標)とも呼ばれる)、ABRAXANE(登録商標)(Nab-パクリタキセルとも呼ばれる、ABRAXIS BIOSCIENCE社)、テセタキセル(DJ-927とも呼ばれる)、IDN 5390(INDENA社)、タクサオプレキシン(ドコサヘキサエン(docosahexanoic)酸-パクリタキセルとも呼ばれる、PROTARGA社)、DHA-パクリタキセル(Taxoprexin(登録商標)とも呼ばれる)及びMAC-321(WYETH社)を含むが、それらに限定されない。好ましくは、抗有糸分裂剤は、ドセタキセル、パクリタキセルであり、より好ましくは、ドセタキセルである。

【0123】

トポイソメラーゼI及び/又はIIの阻害剤は、エトポシド、トポテカン、カンプトテシン、イリノテカン、アムサクリン、イントプリシン(intoplicin)、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン及びミトキサントロンを含むが、それらに限定されない。トポイソメラーゼI及びIIの阻害剤は、イントプリシンを含むが、それらに限定されない。

【0124】

追加の抗腫瘍剤は、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、金属塩及びトリアゼンを含むが、それらに限定されないアルキル化剤であり得る。その非網羅的な例は、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、フォテムスチン、オキサリプラチン、チオテパ、ストレプトゾシン、ダカルバジン及びテモゾロミドを含む。好ましい実施形態では、DNAアルキル化剤は、好ましくは、シスプラチン、カルボプラチン、テモゾロミド、フォテムスチン又はダカルバジンである。

【0125】

代謝拮抗剤は、核酸合成に対して応答する酵素をブロックする、又は不正確な遺伝暗号を生成するDNA中に組み込まれるようになり、アポトーシスを引き起こす。その非網羅的な例は、葉酸代謝拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤、より詳細にはメトトレキサート、フロキシウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン及びカペシタビンを含むが、それらに限定されない。好ましい実施形態では、そのような作用剤は、ゲムシタビンである。

【0126】

追加の抗腫瘍剤は、標的化剤、詳細にはキナーゼ阻害剤でもあり得る。キナーゼは、細胞内チロシン又はセリン/トレオニンキナーゼ、受容体チロシン又はセリン/トレオニンキナーゼからなる群から選択され得る。キナーゼは、EGFRファミリー、ALK、B-Raf、MEK及びmTORのうちから選択され得る。例えば、作用剤は、VEGFR及びPDGFRキナーゼに対する阻害活性に基づく血管形成を阻害する能力を有し得る。詳細には、標的化剤は、既に承認された複数のキナーゼ阻害薬:Bcr-Abl及びc-Kitを阻害するGleevec(登録商標)、並びにいずれもEGFRを阻害するIressa(登録商標)及びTarceva(登録商標)、Rafを阻害するソラフェニブ(Nexavar(登録商標)、BAY 43-9006)、Bcr-Ablも阻害するダサチニブ(BMS-354825)及びニロチニブ(AMN-107、Tasigna(登録商標))、EGFRも阻害するラパチニブ、mTOR経路を標的化するテムシロリムス(Torisel(登録商標)、CCI-779)、VEGFRを含むいくつかの標的を阻害するスニチニブ(Student(登録商標)、SU11248)と、キナーゼ受容体を不活性化する特異的抗体:Herceptin(登録商標)及びAvastin(登録商標)のうちから選択され得る。抗EGFR剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ペリチニブ、ロシレチニブ、イコチニブ、AZD3759、AZ5104(CAS No. 1421373-98-9)、ポジオチニブ、WZ4002のうちから選択され得、好ましくは、エルロチニブ又はセツキシマブである。ALK阻害剤は、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブ、TSR-011、CEP-37440及びエンサルチニブのうちから選択され得る。B-Raf阻害剤は、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、レゴラフェニブ及びPLX4720のうちから選択され得る。MEK阻害剤は、コビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、PD-325901、CI-1040、PD035901、U0126、TAK-733のうちから選択され得る。

【0127】

追加の薬物は、チェックポイント阻害剤、例えばPD-1、PD-L1、CTLA-4等を標的化する抗体でもあり得る。

【0128】

De Novo経路阻害剤
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、De Novoヌクレオチド生合成経路の阻害剤と組み合わせて使用され得る。De Novo(最初からの)経路では、ヌクレオチド塩基は、より単純な化合物から組み立てられる。ピリミジン塩基の骨格が最初に組み立てられ、次いでリボースに付着する。対照的に、プリン塩基の骨格は、リボースに基づく構造上に直接的に一つ一つ合成される。De novo経路は、ピリミジン及びプリンヌクレオチドをアミノ酸、二酸化炭素、葉酸誘導体及びホスホリボシルピロリン酸(PRPP)から合成する。

【0129】

本明細書で使用される「De Novoヌクレオチド生合成経路阻害剤」、「De Novoヌクレオチド生合成経路の阻害剤」又は単に「De Novo経路阻害剤」又は「De Novo経路の阻害剤」という用語は、De Novoヌクレオチド生合成経路のタンパク質成分、De Novoヌクレオチド生合成経路のタンパク質成分のmRNA、又はDe novoヌクレオチド生合成経路の成分の活性のレベルを、対照と比較して(例えば、De Novo経路阻害剤なしのレベルの比較)低下させることが可能である任意の作用剤(例えば、化合物、抗体、タンパク質又は核酸)を指す。好ましくは、De Novo経路阻害剤は、化合物(例えば分子)である。De Novo経路阻害剤は、dCTP及び/又はdATP及び/又はdGTP、及びdTTPの生成のレベルを対照と比較して(例えば、De Novo経路阻害剤なし)低下させることができる。De Novo経路阻害剤の非限定的な例は、以下に列挙されている。
- メトトレキサート、((2S)-2-[(4-{[(2,4-ジアミノプテリジン-6-イル)メチル](メチル)アミノ}ベンゾイル)アミノ]ペンタン二酸)(CAS番号59-05-2)、
- メルカプトプリン(MP)(3,7-ジヒドロプリン-6-チオン)(CAS番号50-44-2)、
- 5-フルオロウラシル(5-FU)(CAS番号51-21-8、
- ミコフェノール酸(MPA)(CAS番号24280-93-1)、
- ミゾリビン(1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]-5-ヒドロキシイミダゾール-4-カルボキサミド)(CAS番号50924-49-7)、
- テリフルノミド((Z)-2-シアノ-3-ヒドロキシ-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ-2-エンアミド)(CAS番号163451-81-8)、
- ブレキナル(6-フルオロ-2-(2'-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-4-キノリンカルボン酸)(CAS番号96187-53-0)、
- ビドフルジムス(Vidofludimus)(2-[[2-フルオロ-4-(3-メトキシフェニル)フェニル]カルバモイル]シクロペンテン-1-カルボン酸)(CAS番号717824-30-1)、
- BAY 2402234((S)-N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-(4-エチル-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロ-2-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)ベンズアミド)(CAS番号2225819-06-5)、及び
- レフルノミド(5-メチル-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-イソオキサゾール-4-カルボキサミド)(CAS番号:75706-12-6)。

【0130】

より好ましい実施形態では、De Novo経路の阻害剤は、リボヌクレオチド還元酵素(RNR)阻害剤である。本明細書で使用される「リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤」又は「リボヌクレオチド還元酵素阻害剤」という用語は、RNRタンパク質、RNR mRNA又はRNR活性のレベルを対照と比較して(例えば、RNR阻害剤なしのレベルの比較)低下させることが可能である作用剤(例えば、化合物、抗体、タンパク質又は核酸)を指す。好ましくは、RNR阻害剤は、化合物(例えば分子)である。RNR阻害剤は、RNRの活性のレベルを低下させ得る。RNR阻害剤は、RNR阻害剤がRNRに結合する場合、RNRの活性のレベルを低下させ得る。RNR阻害剤の非限定的な例は、以下に列挙されている。
- ヒドロキシ尿素としても公知のヒドロキシカルバミド(CAS番号127-07-1)、
- モテキサフィンガドリニウム(CAS番号:156436-89-4)、
- フルダラビン((2R,3S,4S,5R)-2-(6-アミノ-2-フルオロプリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-3,4-ジオール)(CAS番号21679-14-1)、
- クラドリビン(5-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)オキソラン-3-オール)(CAS番号4291-63-8)、
- ゲムシタビン(4-アミノ-1-(2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-β-D-エリスロペントフラノシル)ピリミジン-2(1H)-on)(CAS番号95058-81-4)、
- テザシタビン(4-アミノ-1-[(2R,3E,4S,5R)-3-(フルオロメチリデン)-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]ピリミジン-2(1H)-オン)(CAS番号130306-02-4)、
- DMDC(デオキシ-2'-メチリデンシチジン)(CAS番号119804-96-5)、
- シタラビン(シトシンアラビノシド)(CAS番号(CAR Number)147-94-4)、
- トリアピン(3-アミノピリジン-2-カルバルデヒドチオセミカルバゾン)(CAS番号236392-56-6)、
- Dp44mT(2-(ジ-2-ピリジニルメチレン)-N,N-ジメチル-ヒドラジンカルボチオアミド)(CAS番号152095-12-0)、
- DpT(ジ(2-ピリジル)ケトンチオセミカルバゾン)(CAS番号6839-91-4)、
- DpC(ジ-2-ピリジルケトン4-シクロヘキシル-4-メチル-3-チオセミカルバゾンヒドロクロリド)(CAS番号1382469-40-0)、
- Dp2mT(ジ-2-ピリジルケトン-2-メチル-3-チオセミカルバゾン)(CAS番号741250-22-6)、
- ガリウムマルトレート(トリス(3-ヒドロキシ-2-メチル-4H-ピラン-4-オン)ガリウム)(CAS番号108560-70-9)、
- 硝酸ガリウム(CAS番号13494-90-1)、
- クロファラビン(5-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)オキソラン-3-オール)(CAS番号123318-82-1)、
- ジドックス(3,4-ジヒドロキシベンゾヒドロキサム酸)(CAS番号69839-83-4)、
- トリミドックス(3,4,5-トリヒドロキシベンズアミドキシム)(CAS番号95933-74-7)、
- COH29(N-(4-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキシベンズアミド)(CAS番号1190932-38-7)、
- DFOA(デスフェリオキサミン)(CAS番号70-51-9)、
- PIH(ピリドキサールイソニコチノイルヒドラゾン)(CAS番号737-86-0)、及び
- デオキシチミジンとしても公知のチミジン(dT)、デオキシリボシルチミン(1-[(2R,4S,5R)-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン)(CAS番号50-89-5)。

【0131】

より一層好ましい実施形態では、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤は、チミジンである。

【0132】

本発明の更なる態様及び利点は、以下の実験セクションで開示されている。

【実施例】

【0133】

(実施例A)
化学
一般的方法。市販の試薬及び溶媒を、更なる追加の精製なしで使用した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカがプレコーティングされたアルミニウムシート(60 F254nm、Merck社)で行い、短波UV光を使用して視覚化した。反応のモニタリング及び化合物の純度は、254nmでのDAD、カラムAgilent社Poroshell 120 EC-C18 2.7μm(4.6×50mm)、移動相(A:0.1% FA H₂O、B:0.1% FA MeCN)、方法(A)流量0.3 mL/分、時間/%B 0/10、4/90、7/90、9/10、10/10;方法(B)流量0.5mL/分、時間/%B 0/10、4/90、7/90、9/10、13/10);移動相(A:0.1% TFA H₂O、B:0.1%TFA MeCN)、方法(C)流量1mL/分、時間/%B 0/10、5/100、8/100;カラムThermo Scientific社Hypersil Gold 12μm(4.6×250mm)、移動相(A:0.1% TFA H₂O、B:0.1% TFA MeCN)、方法(D)流量2mL/分、時間/%B 0/10、6/100、11/100を用いた分析用Agilent社Infinity高速液体クロマトグラフィーを使用することにより記録した。カラムクロマトグラフィーは、Revelerisフラッシュシリカカートリッジ又はC18 40μMカートリッジを使用したReveleris精製システムで行った。石油は、蒸留範囲40～65℃の分画を指す。¹H及び¹³C NMRスペクトルは、Bruker社AC 400、AC300又はAC250分光計を使用することにより記録した。化学シフト(δ)はppmで、またカップリング値(J)はヘルツで報告されている。ピークの略語は、br:ブロード、s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、quint:五重線、sext:六重線、sept:七重線及びm:多重線である。記録されたスペクトルは、提案された構造と一致する。低分解能マススペクトルは、Agilent社SQ G6120B質量分析計をポジティブ及びネガティブエレクトロスプレーモードで用いて得た。

【0134】

本発明の化合物を調製するための一般的方法は、スキーム1～7により例証される。

【0135】

【化6】

【0136】

試薬及び条件:i)Boc₂O、DMAP;ii)トリブチル(1-エトキシビニル)スズ、Pd(PPh₃)₂Cl₂、CsF、CuBr;iii)NBS;iv)KSCN、AcCl;v)K₂CO₃、EtOH;vi)K₂CO₃、EtOH;vii)任意選択でNaH、R₄Br;viii)Zn、AcOH又はSnCl_2.2H₂O、EtOH;ix)HATU、DIPEA;x)TFA。

【0137】

N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-アリール)ベンズアミド誘導体を、市販の4-アミノ-2-クロロピリミジン及び適切なニトロアニリン(スキーム1)から、収束的合成により調製した。4-アミノ-2-クロロピリミジンは、Boc₂Oを使用して保護して、対応するビス-カルバメートを得た。トリブチル(1-エトキシビニル)スズとのStilleクロスカップリング反応により、エノールエーテルを得、これを次いで、N-ブロモスクシンイミドを使用して、対応するα-ブロモケトンに変化させた。適切なニトロアニリンからスタートして、アセチルイソチオシアネートとの縮合、続いて鹸化により、対応するチオ尿素を得た。α-ブロモケトンを、Hantzschチアゾール合成において、チオ尿素と使用し、対応するチアゾールを生じさせた。任意選択で、(C₁～C₆)アルキル基としてのR₄を導入してから、ニトロ基を還元し、続いて適切なカルボン酸とペプチドカップリングし、期待されるアミドを得ることができる。最終的に、TFAでの脱保護により、対応するN-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-アリール)ベンズアミドが生じる。

【0138】

N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-アリール)ベンズアミド誘導体の合成の一般的手順。ジクロロメタン-トリフルオロ酢酸の混合物(3:1、4mL)中の、N-(3-((4-(4-(ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-アリール)ベンズアミド誘導体(0.1mmol)の溶液を室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し(distillated off)、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応するN-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-アリール)ベンズアミドを得た。

【0139】

N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドdCKi-1(78%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.61 (brs, 2H), 2.53 (brs, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 168.4, 167.5, 165.5, 161.2, 155.8, 151.1, 142.9, 140.7, 138.8, 135.4, 131.9, 130.6, 128.7, 125.5, 117.0, 113.9, 112.7, 104.6, 63.3, 55.7, 53.5, 45.9, 17.6; LCMS C₂₇H₃₀FN₈OS方法 (D) R_t = 3.579分, ESI+ m/z = 515.2 (M+H).

【0140】

N-(1-(4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドOR0289(66%)、白色固体として。Rf=0.40(DCM-MeOH-NH₄OH、85:13.5:1.5);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.57 (s, 8H), 2.34 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.69 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 170.78, 168.40, 165.47, 161.24, 155.30, 151.56, 146.10, 142.94, 139.56, 138.08, 135.09, 132.21, 130.50, 128.78, 121.77, 121.45, 112.18, 104.50, 63.08, 55.57, 53.20, 52.20, 45.63, 34.87, 29.52, 27.58; LC方法 (C) R_t = 2.822分.

【0141】

N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドOR0105(86%)、白色固体として。Rf=0.18(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1)。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.57 (brs, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC方法 (C) R_t = 3.967分.

【0142】

N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-カルボキサミドOR0125(81%)、薄橙色粉末として。Rf=0.23(DCM-MeOH-NH₄OH、80:20:0.2);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.33 (s, 2H), 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.82-2.46 (m, 8H), 2.33 (s, 6H); LC方法 (D) R_t = 3.967分.

【0143】

N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミドOR0146(49%)、橙色結晶として。Rf=0.55(DCM-MeOH-NH₄OH、80:18:2)。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.59 (s, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 168.39, 167.34, 165.46, 160.96, 155.39, 150.83, 145.51, 140.60, 138.79, 134.16, 131.85, 129.92, 128.86, 125.26, 116.90, 113.78, 112.99, 104.63, 60.58, 55.45, 53.28, 45.69, 33.83, 17.63; LC方法 (D) R_t = 3.592分.

【0144】

N-(3-((4-(4-アミノ-5-フルオロピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドOR0239(57%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.62 (brs, 2H), 2.52 (brs, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); LC方法 (D) R_t = 3.548分

【0145】

N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアミドOR0155。(77%)、白色固体として。Rf=0.20(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 168.32, 167.53, 165.52, 161.13, 155.60, 152.54, 142.42, 140.58, 138.80, 135.63, 131.92, 130.83, 128.81, 125.52, 117.08, 113.97, 112.80, 104.67, 64.30, 45.19, 17.59; LC方法 (D) R_t = 3.703分.

【0146】

N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)ベンズアミドOR0156(10%、2ステップかけて)、白色固体として。Rf=0.18(DCM-MeOH-NH₄OH、80:20:2)。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.49 (s, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).

【0147】

N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミドOR0241(83%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.17 (s, 1H), 9.37 (brs, 1H), 8.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.79 (brs, 2H), 6.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.42 (brs, 4H), 2.33 (brs, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC方法 (D) R_t = 3.725分.

【0148】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((3-ベンズアミドアリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体の合成の一般的手順。乾燥ジメチルホルムアミド(dimethyformamide)(6mL)中のジ-tert-ブチル(2-(2-((3-アミノアリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体(0.37mmol)及び適切な酸(0.56mmol)の溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(170mg、0.44mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(330μL、1.85mmol)を一度に連続して添加した。生じた混合物を室温にて終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc(100mL)で希釈し、水(20mL)及び飽和Na₂CO₃水溶液(20mL)で連続して2回洗浄した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応するジ-tert-ブチル(2-(2-((3-ベンズアミドアリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートを得た。

【0149】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((2-メチル-5-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートdCKi-1-1(38%)、白色粉末として。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 6.68 (d, J = 5.7, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (brs, 1H), 7.84 (d, J = 8.0, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.6, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.51 (brs, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3-H), 1.55 (s, 18H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 165.7, 165.5, 159.9, 158.6, 150.3, 149.7, 142.8, 138.9, 137.4, 133.8 , 131.6, 129.5, 127.2, 124.2, 115.3, 112.5, 110.9, 110.6, 84.4, 77.4, 62.6, 52.2, 53.0, 46.0, 28.0, 17.6; LCMS C₃₇H₄₆N₈O₅S方法 (D) R_t = 4.908分, ESI+ m/z = 715.3(M+H).

【0150】

ジ-tert-ブチル(2-(2-(8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0289-1(45%)、白色フォーム状固体として。Rf=0.30(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.05 (brs, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.95 - 2.82 (brs, 4H), 2.69 - 2.50 (brs, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.54 (s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.20, 168.46, 161.55, 160.25, 159.48, 151.57, 151.18, 146.12, 142.77, 139.61, 138.22, 135.24, 132.29, 130.45, 128.82, 121.86, 121.46, 113.68, 113.03, 85.64, 62.68, 55.31, 52.29, 52.19, 44.76, 34.89, 29.57, 28.07, 27.62; LC方法 (C) R_t = 4.143分.

【0151】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0105-1(55%)、白色粉末として、更なる精製なしで次のステップで使用した。

【0152】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((2-メチル-5-(2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-カルボキシアミド)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0125-1(26%)、橙色粉末として。Rf=0.42(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.38 (s, 2H), 8.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.09 (brs, 8H), 2.31 (s, 6H), 1.53 (s, 18H).

【0153】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((2-メチル-5-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0146-1(28%)、白色フォーム状固体として。Rf=0.36(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.09 (brs, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.85 (brs, 4H), , 2.80 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.53 (s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 168.40, 168.16, 161.12, 160.25, 159.55, 151.40, 150.24, 145.04, 140.44, 138.76, 134.14, 131.98, 130.06, 128.93, 125.90, 117.41, 114.48, 114.29, 113.00, 85.75, 59.58, 54.71, 51.67, 44.15, 33.59, 28.09, 17.64; LC方法 (D) R_t = 4.960分.

【0154】

ジ-tert-ブチル(5-フルオロ-2-(2-((2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0239-1(31%)、薄褐色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.48 (brs, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.45 (s, 18H).

【0155】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((2-メチル-5-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキシアミド)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0241-1(31%)、黄色粉末として。Rf=0.53(DCM-MeOH-NH₄OH、95:5:0.5);¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (brs, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.39 (brs, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.67 (brs, 8H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.56 (s, 18H).

【0156】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((5-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0155-1。
アルゴン下で、0℃にて、テトラヒドロフラン-ジメチルホルムアミドの混合物(4:1、5mL)中のジ-tert-ブチル(2-(2-((5-アミノ-2-メチルフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートdCKi-1-2(195mg、0.391mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(400μL、2.30mmol)、テトラヒドロフラン(4mL)中の4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンゾイルクロリドヒドロクロリド(108mg、0.463mmol)の新たに調製した懸濁液を連続して添加した。添加後、生じた混合物を室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を飽和Na₂CO₃水溶液(20mL)に溶解し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、勾配(DCM-MeOH-NH₄OH、90:10:1)により精製して、4-((ジメチルアミノ)メチル)-N-(3-((4-(4-(ジ-tertブトキシカルボニルアミノ)ピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)ベンズアミドOR0155-1(75mg、29%)を白色固体として得た。Rf=0.10(DCM-MeOH-NH₄OH、95:5:1)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ9.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.53-7.34 (m, 5H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.52 (s, 18H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 166.19, 165.81, 159.74, 158.44, 158.32, 150.21, 149.51, 138.81, 137.52, 134.84, 131.38, 130.06, 127.88, 124.86, 116.21, 114.15, 112.39, 111.95, 110.69, 84.44, 62.65, 44.26, 27.90, 17.52; LC方法 (D) R_t = 5.229分.

【0157】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((3-アミノアリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体の合成の一般的手順。テトラヒドロフラン-エタノールの混合物(10:1、22mL)中のジ-tert-ブチル(2-(2-((3-ニトロアリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体(0.5mmol)の溶液に、塩化スズ(II)二水和物(1.14g、5.06mmol)を添加した。反応混合物を、TLC又はLCMSモニタリングにより指し示されるように反応が完了するまで、室温にて終夜撹拌した。反応を飽和Na₂CO₃水溶液(20mL)でクエンチし、更に15分撹拌した。EtOAc(70mL)での希釈及びショートセライトパッドを通した濾過後、水性層をEtOAc(70mL)で2回抽出した。合わせた有機層を、Na₂SO₄で脱水し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応するジ-tert-ブチル(2-(2-((3-アミノアリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートを得た。

【0158】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((5-アミノ-2-メチルフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートdCKi-1-2(77%)、橙色フォーム状固体として。Rf=0.40(DCM-MeOH、95:5);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.55 (s, 18H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 166.6, 158.6, 150.3, 149.9, 145.8, 139.2, 132.0, 119.3, 111.8, 111.7, 111.0, 107.1, 84.4, 77.4, 28.0, 17.1; LCMS C₂₄H₃₀N₆O₄S方法 (D) R_t = 5.154分, ESI+ m/z = 499.2 (M+H).

【0159】

ジ-tert-ブチル(2-(2-(8-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0289-2(71%)、黄色フォーム状固体として。Rf=0.20(DCM-MeOH、95:5);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 3.97 (brs, 2H), 3.45 (brs, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.53 (s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 169.99, 160.40, 158.51, 158.39, 150.45, 150.32, 145.79, 145.53, 131.66, 130.85, 115.07, 114.64, 112.63, 110.45, 84.25, 51.01, 33.46, 28.48, 27.92, 26.77; LC方法 (C) R_t = 4.122分.

【0160】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((5-アミノ-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0105-2(78%)、黄色フォーム状固体として。Rf=0.30(DCM-MeOH、95:5);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.96 (brs, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.54 (s, 18H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H); LC方法 (D) R_t = 5.050分.

【0161】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((5-アミノ-2-メチルフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)カルバメートOR0239-2(70%)、黄色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.62 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0, 1H), 6.45 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.67 (brs, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.45 (s, 18H); LC方法 (D) R_t = 5.101分.

【0162】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((5-ニトロ-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0105-3。
アルゴン下で、0℃にて、テトラヒドロフラン-ジメチルホルムアミド(5:2、14mL)の混合物中のジ-tert-ブチル(2-(2-((2-メチル-5-ニトロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートdCKi-1-3(400mg、0.757mmol)の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、38mg、0.95mmol)を添加した。添加後、反応混合物を30分の間0℃にて撹拌し、室温に温め、この温度にて更に30分撹拌した。次いで、臭化プロピル(90μL、0.99mmol)を0℃にて添加し、生じた懸濁液を60℃に3日間加熱した。反応を0℃にてメタノール(10ml)で慎重にクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、勾配シクロヘキサン-EtOAc(95:5から85:15)により精製して、ジ-tert-ブチル(2-(2-((5-ニトロ-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0105-3(142mg、33%)を白色固体として得た。Rf=0.67(PE-EtOAc、1:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.54 (s, 18H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₇H₃₄N₆O₆S方法 (B) R_t = 8.987分, ESI+ m/z = 571.3 (M+H).

【0163】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((3-ニトロアリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体の合成の一般的手順。エタノール(40mL)中の適切なジ-tert-ブチル(2-(2-ブロモアセチル)-ピリミジン-4-イル)カルバメート(1.3mmol)及び1-(3-ニトロアリール)チオ尿素(1.22mmol)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(258mg、1.87mmol)を添加した。生じた混合物を以下に指し示されている温度にて、またその時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応するジ-tert-ブチル(2-(2-((3-ニトロアリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートを得た。

【0164】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((2-メチル-5-ニトロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートdCKi-1-3(96%)、暗橙色フォーム状固体として。Rf=0.10(PE-EtOAc、1:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.56 (s, 18H); LCMS C₂₄H₂₈N₆O₆S,方法 (B) R_t = 8.197分, ESI+ m/z = 529.2 (M+H).

【0165】

ジ-tert-ブチル(2-(2-(8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0289-3(50%)、黄色フォーム状固体として。Rf=0.20(DCM-MeOH、98:2);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.06 (brs, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.75 (brs, 2H), 1.54 (s, 18H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 168.86, 159.95, 158.57, 158.35, 150.25, 148.70, 147.50, 145.45, 131.81, 123.56, 123.51, 122.87, 113.21, 110.52, 84.37, 51.08, 34.24, 28.24, 27.92, 25.42; LCMS C₂₇H₃₂N₆O₆S,方法 (B) R_t = 8.694分, ESI+ m/z = 569.3 (M+H).

【0166】

ジ-tert-ブチル(5-フルオロ-2-(2-((2-メチル-5-ニトロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0239-3(83%)、深橙色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.67 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.46 (s, 18H); LCMS C₂₄H₂₇FN₆O₆S,方法 (A) R_t = 7.871分, ESI- m/z = 545.2 (M-H).

【0167】

1-(3-ニトロアリール)チオ尿素誘導体の合成の一般的手順。メタノール(10mL)中の適切なN-((3-ニトロアリール)カルバモチオイル)アセトアミド(2mmol)及び炭酸カリウム(1.53g、11.1mmol)の懸濁液を、出発材料の完全な消費がTLC又はLCMSによりモニタリングされたら、室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水(30mL)上に注ぎ、次いでDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応する1-(3-ニトロアリール)チオ尿素を得た。

【0168】

1-(2-メチル-5-ニトロフェニル)チオ尿素dCKi-1-4(90%)、淡黄色固体として。Rf=0.20(PE-EtOAc、1:1);¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.41 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H); LCMS C₈H₉N₃O₂S方法 (D) R_t = 4.675分, ESI+ m/z = 212.1 (M+H).

【0169】

N-8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-カルボチオアミドOR0289-4(79%)、白色固体として。Rf=0.31(DCM-MeOH、98:2);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.20-8.12 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (brs, 2H), 5.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.09 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.41 (m, 1H); LCMS C₁₁H₁₃N₃O₂S方法 (B) R_t = 5.782分, ESI+ m/z = 252.1 (M+H).

【0170】

N-((3-ニトロアリール)カルバモチオイル)アセトアミド誘導体の合成の一般的手順。アルゴン下で、アセトン(30mL)中のチオシアン酸カリウム(982mg、10mmol)の懸濁液に、塩化アセチル(0.60mL、7.95mmol)を滴下添加した。生じた溶液を3時間還流させた。室温に冷却後、アセトン(20mL)中の適切な3-ニトロアニリン(7.68mmol)の溶液を滴下添加した。混合物を、出発材料の完全な消費がTLC又はLCMSによりモニタリングされたら、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水(100mL)上に注ぎ、1時間撹拌した。生じた沈殿物を濾取して、対応するN-((3-ニトロアリール)カルバモチオイル)アセトアミドを得た。

【0171】

N-((2-メチル-5-ニトロフェニル)カルバモチオイル)アセトアミドdCKi-1-5(99%)、暗色橙色粉末として。Rf=(PE-EtOAc、85:15);¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ12.37 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); LCMS C₁₀H₁₁N₃O₃S方法 (B) R_t = 6.036分, ESI+ m/z = 254.1 (M+H).

【0172】

N-(8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-カルボノチオイル)アセトアミドOR0289-5(93%)、薄褐色固体として。LCMS C₁₃H₁₅N₃O₃S、方法(B)R_t=6.061分、ESI+m/z=294.1(M+H)。

【0173】

8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピンOR0289-6
-5℃にて、撹拌下で、濃硫酸(30mL)に、固体分画、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン(2.94g、20mmol)及び硝酸カリウム(2.02g、20mmol)の混合物を30分かけて添加した。添加後、反応混合物を氷(100g)上に注ぎ、次いでNa₂CO₃をpH=8～9まで添加し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、DCM-PE(8:2)により精製して、8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピンOR0289-6(2.70g、71%)を橙色油状物として得、これをMeOH-Et₂O-PEの混合物から、橙色板状物として結晶化した。Rf=0.35(DCM-PE、8:2);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H); LCMS C₁₀H₁₂N₂O₂方法 (B) R_t = 6.522分, ESI+ m/z = 193.1 (M+H).

【0174】

ジ-tert-ブチル(2-(2-ブロモアセチル)-ピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体の合成の一般的手順。テトラヒドロフラン-水の混合物(3:1、8mL)中の、適切なジ-tert-ブチル(2-(1-エトキシビニル)ピリミジン-4-イル)カルバメート(4mmol)の撹拌した溶液に、N-ブロモスクシンイミド(844mg、4.74mmol)を一度に添加した。生じた溶液を室温にて3時間撹拌した、出発材料が完全に消費されたら。反応混合物を、減圧下で加熱せずに(T≦30℃)濃縮した。粗生成物をEt₂Oから結晶化して、対応するジ-tert-ブチル(2-(2-ブロモアセチル)-ピリミジン-4-イル)カルバメートを得た。

【0175】

ジ-tert-ブチル(2-(2-ブロモアセチル)-ピリミジン-4-イル)カルバメートdCKi-1-6(95%)、白色結晶として。Rf=0.35(PE-EtOAc、8:2);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.78 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.57 (s, 18H); LCMS C₁₆H₂₂BrN₃O₅方法(B) R_t = 7.009分, ESI+ m/z = 418.2 (M+H).

【0176】

白色結晶としてのジ-tert-ブチル(2-(2-ブロモアセチル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)カルバメートOR0239-4(定量的)を、更なる精製をせずに次のステップで使用した。LCMS C₁₆H₂₁BrFN₃O₅、方法(A)R_t=7.256分、ESI+m/z=234.1(M-(Boc)₂)。

【0177】

ジ-tert-ブチル(2-(1-エトキシビニル)ピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体の合成の一般的手順。アルゴン下で、乾燥1,4-ジオキサン又はトルエン(50mL)中の適切なジ-tert-ブチル(2-クロロピリミジン-4-イル)カルバメート(5.0mmol)の溶液に、連続してトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(2.52g、7.0mmol)及びフッ化セシウム(1.51g、10.0mmol)を添加した。生じた混合物を、アルゴン充填下で数回徹底的に脱気してから、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(351mg、0.5mmol、10mol%)を添加した。生じた混合物を、出発材料が完全に消費されるまで温めた。室温に冷却した後で、生じた混合物を、ショートセライトパッドを通して濾過し、EtOAc(50mL)ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応するジ-tert-ブチル(2-(1-エトキシビニル)ピリミジン-4-イル)カルバメートを得た。

【0178】

ジ-tert-ブチル(2-(1-エトキシビニル)ピリミジン-4-イル)カルバメートdCKi-1-7。アルゴン下で、乾燥1,4-ジオキサン(450mL)中のジ-tert-ブチル(2-クロロピリミジン-4-イル)カルバメートdCKi-1-8(25.5g、77.4mmol)の溶液に、連続してトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(38.4g、106.2mmol)及びフッ化セシウム(23.3g、153.0mmol)を添加した。生じた混合物を、アルゴン充填下で数回徹底的に脱気してから、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(5.5g、7.75mmol、10mol%)を添加した。生じた混合物を90℃にて終夜撹拌し、次いで室温に冷却してから、セライトパッドを通して濾過し、EtOAc(800mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、PE-EtOAc(8:2)により精製して、ジ-tert-ブチル(2-(1-エトキシビニル)ピリミジン-4-イル)カルバメートdCKi-1-7(20.7g、73%)を黄色結晶として得た。Rf=0.35(PE-EtOAc、8:2);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.66 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.55 (s, 18H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS C₁₈H₂₇N₃O₅方法(A) R_t = 7.608分, ESI+ m/z = 366.3 (M+H).

【0179】

ジ-tert-ブチル(2-(1-エトキシビニル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)カルバメートOR0239-5。乾燥トルエン(10mL)中のジ-tert-ブチル(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)カルバメートOR0239-6(400mg、1.15mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(550μL、1.61mmol)、臭化銅(I)(25mg、0.17mmol)及びフッ化セシウム(350mg、2.3mmol)の撹拌溶液をアルゴン充填下で15分脱気した。PdCl₂(PPh₃)₂(41mg、0.06mmol)及びトリフェニルホスフィン(45mg、0.17mmol)を連続して添加した。アルゴンを更に5分間全体にバブリングさせ、混合物は、完全な変換をTLCによりモニタリングしたら、4時間の間還流させた。生じた混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、DCMですすいだ。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー、DCM-EtOAcにより精製して、ジ-tert-ブチル(2-(1-エトキシビニル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)カルバメートOR0239-5(401mg、91%)を、無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 18H); LCMS C₁₈H₂₆FN₃O₅方法(A) R_t = 7.568分, ESI+ m/z = 384.2 (M+H).

【0180】

ジ-tert-ブチル(2-クロロピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体の合成の一般的手順。テトラヒドロフラン(50mL)中の適切な2-クロロ-4-アミノピリミジン(1.95g、15mmol)の撹拌した溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(8.0g、37mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(124mg、1mmol)を添加した。生じた溶液を、反応が完了したら、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を、DCM(50mL)で希釈し、H₂O(2×10mL)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、減圧下で濃縮して、対応するジ-tert-ブチル(2-クロロピリミジン-4-イル)カルバメートを得た。

【0181】

ジ-tert-ブチル(2-クロロピリミジン-4-イル)カルバメートdCKi-1-8(定量的)、白色固体として。Rf=0.70(PE-EtOAc、85:15)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.56 (s, 18H); LCMS C₁₄H₂₀ClN₃O₄方法 (B) R_t = 7.407分, ESI+ m/z = 330.2 (M+H).

【0182】

ジ-tert-ブチル(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)カルバメートOR0239-6(28%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.50 (s, 1H), 1.46 (s, 18H); LCMS C₁₄H₁₉ClFN₃O₄方法 (A) R_t = 7.759分, ESI+ m/z = 192.1 (M-(Boc)₂+HCO₂H).

【0183】

【化7】

【0184】

試薬及び条件:i)Boc₂O、DMAP;ii)トリブチル(1-エトキシビニル)スズ、Pd(PPh₃)₂Cl₂、CsF、CuBr;iii)NBS;iv)(PinB)₂、PdCl₂(dppf)、KOAc;v)ArB(OH)₂、PdCl₂(dppf)、Na₂CO₃;vi)H₂、Pd/C、THF-EtOH;vii)任意選択でRCHO、NaBH(OAc)₃、AcOH;viii)KSCN、AcCl又は1N HCl_aq.又はPhCONCS;ix)K₂CO₃、MeOH;x)K₂CO₃、EtOH;xi)TFA。

【0185】

N-([1,1'-ビアリール]-3-イル)-4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-アミン誘導体を市販の4-アミノ-2-クロロピリミジン及び適切なブロモ-3-ニトロベンゼン(スキーム2)から、収束的合成により8段階で調製した。4-アミノ-2-クロロピリミジンは、Boc₂Oを使用して保護して、対応するビス-カルバメートを得た。トリブチル(1-エトキシビニル)スズとのStilleクロスカップリング反応により、エノールエーテルを得、これを次いで、N-ブロモスクシンイミドを使用して、対応するα-ブロモケトンに変化させた。適切なブロモ-3-ニトロベンゼンからスタートして、対応するアリールボロネートとのSuzukiクロスカップリング反応により、重要なビアリールスキャフォールドの導入が可能となった。任意選択の(C₁～C₆)アルキル化後のニトロ基の水素化、続いてチオシアン酸カリウムとの縮合により、対応するチオ尿素を得た。以前に記載されている通り、α-ブロモケトンを、Hantzschチアゾール合成において、チオ尿素と使用し、対応するチアゾールを生じさせた。最終的に、TFAでの脱保護により、期待されるN-([1,1'-ビアリール]-3-イル)-4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-アミンが生じる。

【0186】

N-([1,1'-ビアリール]-3-イル)-4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-アミンの合成の一般的手順。N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-アリール)ベンズアミド誘導体について以前に記載されている通り。

【0187】

4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チアゾール-2-アミンOR0274(57%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.98 (brs, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.50 (brs, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 166.65, 163.11, 160.54, 156.49, 150.57, 140.32, 139.31, 139.17, 137.56, 131.73, 129.81, 128.70, 126.88, 123.25, 118.96, 110.94, 103.41, 62.75, 55.20, 53.11, 46.07, 17.69. LC方法 (D) R_t = 3.558分.

【0188】

4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チアゾール-2-アミンOR0325(45%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (brs, 1H), 7.29-7.27 (m, 4H), 6.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.85 (dd, J = 9.9, 6.4 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 9.9, 6.4 Hz, 1H), 2.52 (brs, 8H).2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 166.66, 163.10, 160.53, 156.48, 150.57, 140.34, 139.73, 139.16, 138.35, 131.71, 129.32, 128.62, 127.05, 123.19, 118.92, 110.92, 103.40, 60.47, 55.19, 53.20, 46.11, 33.31, 17.67; LC方法 (D) R_t = 3.602分.

【0189】

3'-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オールOR0320(58%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 169.65, 165.60, 160.77, 158.24, 154.87, 150.72, 141.44, 140.88, 133.12, 132.59, 130.83, 128.88, 124.35, 122.07, 116.64, 112.10, 104.58, 17.61; LC方法 (D) R_t = 4.369分.

【0190】

3'-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オールOR0321(53%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.12-6.96 (m, 3H), 6.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.03 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); LC方法 (D) R_t = 4.389分.

【0191】

4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チアゾール-2-アミンOR0331(46%)、薄黄色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 4H), 6.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.05 (brs, 2H), 2.66 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.47 (brs, 8H), 2.39 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.81 (五重線, J = 7.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 166.67, 163.10, 160.55, 156.51, 150.56, 141.65, 140.45, 139.12, 138.04, 131.71, 129.02, 128.51, 126.97, 123.20, 118.89, 110.97, 103.40, 58.08, 55.26, 53.29, 46.16, 33.47, 28.71, 17.68; LCMS C₂₈H₃₃N₇S方法 (B) R_t = 3.881分, ESI+ m/z = 500.1 (M+H).

【0192】

4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0345(42%)、無色固体として;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 4H), 7.39-7.38 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 6.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.3 (brs, 2H), 4.01 (brs, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.87-2.51 (m, 2H), 2.52 (brs, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.66 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.27, 163.14, 160.88, 156.41, 151.19, 143.27, 140.74, 139.81, 137.84, 136.17, 132.49, 129.33, 127.97, 126.96, 111.21, 103.18, 60.39, 55.13, 53.61, 53.11, 46.05, 33.25, 21.27, 17.45, 11.40; LCMS C₃₀H₃₇N₇S方法 (B) R_t = 4.152分, ESI+ m/z = 528.3 (M+H).

【0193】

4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0598(70%)、淡黄色固体として。Rf=0.40(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.02 (brs, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 3.11-2.55 (m, 8H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.89 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (六重線, J = 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.41, 163.09, 160.94, 156.53, 151.17, 143.29, 141.14, 140.78, 137.78, 136.24, 132.54, 129.04, 128.02, 127.00, 111.31, 103.19, 57.48, 54.33, 53.53, 52.03, 45.29, 33.18, 28.07, 21.32, 17.47, 11.44; LCMS C₃₁H₃₉N₇S方法 (B) R_t = 4.253分, ESI+ m/z = 542.3 (M+H).

【0194】

2-(2-(8-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-アミンOR0402(87%)、淡黄色固体として。Rf=0.18(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.03 (brs, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.55 (brs, 8H), 2.30 (s, 3H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.75-7.73 (m, 2H). ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 170.97, 165.49, 161.54, 155.76, 151.89, 146.59, 142.09, 141.04, 140.70, 139.12, 132.64, 130.35, 127.88, 127.59, 127.25, 111.86, 104.49, 61.16, 55.53, 53.55, 52.04, 45.89, 35.03, 33.63, 29.59, 27.58; LCMS C₃₀H₃₅N₇S方法 (B) R_t = 4.064分, ESI+ m/z = 526.3 (M+H).

【0195】

4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0596(63%)、白色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.02 (brs, 2H), 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.63 (brs, 4H), 2.48 (brs, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.67 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.39, 163.09, 160.98, 158.62, 156.58, 151.19, 143.28, 140.59, 135.71, 132.73, 132.49, 128.02, 127.70, 126.75, 115.12, 111.27, 103.16, 66.17, 57.28, 55.16, 53.73, 53.56, 46.16, 21.31, 17.44, 11.44; LCMS C₃₀H₃₇N₇S方法 (B) R_t = 4.304分, ESI+ m/z = 544.2 (M+H).

【0196】

4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0597(49%)、白色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.03 (brs, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.67 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.41, 166.40, 163.07, 161.00, 157.69, 156.63, 151.19, 143.30, 140.40, 135.97, 133.65, 132.55, 128.22, 127.81, 126.83, 115.16, 111.31, 103.16, 67.85, 55.27, 54.74, 53.51, 46.15, 45.39, 42.18, 21.33, 17.45, 11.45; LCMS C₃₀H₃₅N₇O₂S方法 (B) R_t = 4.296分, ESI+ m/z = 558.2 (M+H).

【0197】

4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-イル)フェニル)-N-プロピルチアゾール-2-アミンOR0599(10%)、黄色固体として。Rf=0.40(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.74 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.04 (brs, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (brs, 4H), 2.48 (brs, 4H), 2.29 (s, 6H), 1.66 (六重線, J = 7.2 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.20, 163.08, 160.97, 159.62, 156.65, 151.28, 147.57, 143.60, 137.68, 137.31, 134.70, 133.15, 132.92, 128.14, 127.01, 123.28, 111.35, 103.20, 58.43, 55.24, 53.54, 53.16, 46.15, 35.53, 21.36, 17.56, 11.44; LCMS C₂₉H₃₆N₈S方法 (B) R_t = 3.950分, ESI+ m/z = 529.4 (M+H).

【0198】

ジ-tert-ブチル(2-(2-([1,1'-ビアリール]-3-イルアミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体の合成の一般的手順。ジ-tert-ブチル(2-(2-((3-ニトロアリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体について以前に記載されている通り。

【0199】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0274-1(37%)、薄褐色粉末として。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.50 (brs, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.56 (s, 18H).

【0200】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0325-1(46%)、薄褐色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 4H), 7.33-7.26 (m, 4H), 2.85 (dd, J = 9.9, 6.4 Hz, 2H), 2.65 (dd, J = 9.9, 6.4 Hz, 1H), 2.53 (brs, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.56 (s, 18H); LC方法 (C) R_t = 3.933分.

【0201】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((4'-ヒドロキシ-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0320-1(48%)、薄褐色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.56 (s, 18H); LC方法 (A) R_t = 8.406分.

【0202】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((4'-ヒドロキシ-3'-メトキシ-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0321-1(52%)、薄褐色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28-7.26 (m 2H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.65 (brs, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.56 (s, 18H); LCMS C₃₁H₃₅N₅O₆S方法 (A) R_t = 8.452分, ESI+ m/z = 606.3 (M+H).

【0203】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0331-1(58%)、黄色粉末として。LCMS C₃₈H₄₉N₇O₄S、方法(B)R_t=5.470分、ESI+m/z=700.4(M+H)。

【0204】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0345-1(47%)、黄色粉末として。Rf=0.42(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.73 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 4H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H), 5.3 (brs, 2H), 3.99 (brs, 2H), 2.86-2.50 (m, 12H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.69 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.56 (s, 18H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₄₀H₅₃N₇O₄S方法 (B) R_t = 5.040分, ESI+ m/z = 728.4 (M+H).

【0205】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0598-1(85%)、薄褐色粉末として。Rf=0.42(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.73 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.03 (brs, 2H), 2.94 (s, 8H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.68 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.54 (s, 18H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.50, 160.50, 158.62, 158.55, 150.61, 150.37, 143.29, 140.75, 137.98, 136.32, 132.62, 129.04, 128.10, 127.23, 127.10, 112.49, 110.62, 84.24, 57.02, 55.86, 53.56, 53.36, 51.06, 32.95, 28.00, 27.96, 21.32, 17.46, 11.48; LCMS C₄₁H₅₅N₇O₄S方法 (B) R_t = 5.956分, ESI+ m/z = 742.4 (M+H).

【0206】

ジ-tert-ブチル(2-(2-(8-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0402-1(60%)、薄褐色粉末として。Rf=0.42(DCM-MeOH-NH4OH、90:9:1);LCMS C₄₀H₅₁N₇O₄S、方法(B)R_t=5.603分、ESI+m/z=726.3(M+H)。

【0207】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0596-1(94%)、無色油状物として。Rf=0.42(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);LCMS C₄₀H₅₃N₇O₅S、方法(B)R_t=5.949分、ESI+m/z=744.4(M+H)。

【0208】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0597-1(82%)、薄褐色固体として。Rf=0.42(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);LCMS C₄₀H₅₃N₇O₅S、方法(B)R_t=5.889分、ESI+m/z=758.2(M+H)。

【0209】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0599-1(67%)、薄褐色粉末として。Rf=0.42(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);LCMS C₃₉H₅₂N₈O₄S、方法(B)R_t=5.489分、ESI+m/z=729.6(M+H)。

【0210】

1-([1,1'-ビアリール]-3-イル)チオ尿素誘導体の合成の一般的手順。方法(A):1-(3-ニトロアリール)チオ尿素誘導体について以前に記載されている通り。方法(B):1N塩酸水溶液(7mL)中の適切な[1,1'-ビアリール]-3-アミン(0.70mmol)の溶液に、チオシアン酸カリウム(312mg、3.2mmol)を添加した。生じた溶液を連続して90℃にて48時間撹拌し、室温に冷却し、次いで飽和NaHCO₃水溶液をpH=8まで添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、対応する1-([1,1'-ビアリール]-3-イル)チオ尿素を得た。

【0211】

1-(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チオ尿素OR0274-2(方法A、39%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.54 (brs, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

【0212】

1-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チオ尿素OR0325-2(方法A、77%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59-7.46 (m, 4H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.56 (brs, 8H), 2.31 (s, 6H); LC方法 (D) R_t = 3.256分.

【0213】

1-(4'-ヒドロキシ-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チオ尿素OR0320-2(方法A、86%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46-7.42 (m, 3H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H); LCMS C₁₄H₁₄N₂OS方法 (A) R_t = 5.366分, ESI- m/z = 257.4 (M-H).

【0214】

1-(4'-ヒドロキシ-3'-メトキシ-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チオ尿素OR0321-2(方法A、74%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); LCMS C₁₅H₁₆N₂O₂S方法 (A) R_t = 5.448分, ESI+ m/z = 289.1 (M+H).

【0215】

1-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チオ尿素OR0331-2(方法B、73%)淡黄色固体として。LCMS C₂₂H₃₀N₄S、方法(B)R_t=7.139分、ESI+m/z=383.3(M+H)。

【0216】

1-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-プロピルチオ尿素OR0345-2(方法B、定量的)、黄色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.47 (brs, 2H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.51 (brs, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.87-1.78 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₄H₃₄N₄S方法 (C) R_t = 3.455分, ESI+ m/z = 411.3 (M+H).

【0217】

1-(4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-プロピルチオ尿素OR0598-2(方法A、90%)、淡黄色固体として。Rf=0.36(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.51 (brs, 2H), 4.51-4.41 (m, 1H), 3.72-3.61 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.56 (brs, 8H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.87 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H), 1.86-1.62 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₅H₃₆N₄S方法 (B) R_t = 4.417分, ESI+ m/z = 425.3 (M+H).

【0218】

8-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-カルボチオアミドOR0402-2(方法A、92%)、後処理も精製もせずに次のステップで使用した。LCMS C₂₄H₃₂N₄S、方法(B)R_t=3.405分、ESI+m/z=409.3(M+H)。

【0219】

1-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-プロピルチオ尿素OR0596-2(方法A、61%)、白色固体として。Rf=0.36(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.49 (brs, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.68-3.61 (m, 1H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 (brs, 4H), 2.49 (brs, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₄H₃₄N₄OS方法 (B) R_t = 4.535分, ESI+ m/z = 427.3 (M+H).

【0220】

1-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-プロピルチオ尿素OR0597-2(方法A、47%)、白色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.50 (brs, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.67-3.56 (m, 4H), 2.44-2.36 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₄H₃₂N₄O₂S方法 (B) R_t = 4.498分, ESI+ m/z = 441.3 (M+H).

【0221】

1-(2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-イル)フェニル)-1-プロピルチオ尿素OR0599-2(方法A、81%)、白色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.53 (brs, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.59 (brs, 4H), 2.48 (brs, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.82-1.63 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₃H₃₃N₅S方法 (B) R_t = 3.891分, ESI+ m/z = 412.3 (M+H).

【0222】

N-([1,1'-ビアリール]-3-イルカルバモチオイル)アセトアミド誘導体の合成の一般的手順。N-((3-ニトロアリール)カルバモチオイル)アセトアミド誘導体について以前に記載されている通り。

【0223】

N-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)カルバモチオイル)アセトアミドOR0274-3(方法A、67%)、薄褐色固体として、更なる精製をせずに次のステップで使用した。

【0224】

N-((4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)カルバモチオイル)アセトアミドOR0325-3(方法A、83%)、薄褐色固体として、更なる精製なしで次のステップで使用した。

【0225】

N-((4'-ヒドロキシ-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)カルバモチオイル)アセトアミドOR0320-3(72%)、白色固体として。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); LCMS C₁₆H₁₆N₂O₂S方法 (A) R_t = 6.114分, ESI+ m/z = 301.0 (M+H).

【0226】

N-((4'-ヒドロキシ-3'-メトキシ-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)カルバモチオイル)アセトアミドOR0321-3(方法A、88%)、薄褐色固体として。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); LCMS C₁₇H₁₈N₂O₃S方法 (A) R_t = 6.215分, ESI+ m/z = 331.1 (M+H).

【0227】

N-([1,1'-ビアリール]-3-イルカルバモチオイル)ベンズアミド誘導体の合成の一般的手順。アルゴン下で、0℃にて、乾燥アセトン(25mL)中の適切な[1,1'-ビアリール]-3-N-アルキルアミン(1.0mmol)の溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル(1.1mmol)を滴下添加した。生じた溶液を0℃にて更に1時間撹拌し、次いで室温に温めた。終夜撹拌した後で、TLC及びLCMSによりモニタリングされる出発材料が完全に消費されたら、溶媒を減圧下で留去した。対応するN-([1,1'-ビアリール]-3-イルカルバモチオイル)ベンズアミドの粗残渣を、更なる精製なしで次のステップで使用した。

【0228】

N-((4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)カルバモチオイル)ベンズアミドOR0598-3(定量的)、淡黄色固体として。Rf=0.40(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57-7.20 (m, 12H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.58 (brs, 8H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.91-1.71 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₃₂H₄₀N₄OS方法 (B) R_t = 4.647分, ESI+ m/z = 529.3 (M+H).

【0229】

N-(8-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-カルボノチオイル)ベンズアミドOR0402-3(96%)、淡黄色固体として、更なる精製なしで次のステップで使用した;LCMS C₃₁H₃₆N₄OS、方法(B)R_t=3.787分、ESI+m/z=513.3(M+H)。

【0230】

N-((4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)カルバモチオイル)ベンズアミドOR0596-3(99%)、淡黄色固体として。Rf=0.36(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);LCMS C₃₁H₃₈N₄O₂S、方法(B)R_t=4.982分、ESI+m/z=531.3(M+H)。

【0231】

N-((4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)カルバモチオイル)ベンズアミドOR0597-3(定量的)、白色固体として。Rf=0.42(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);LCMS C₃₁H₃₆N₄O₃S、方法(B)R_t=4.907分、ESI+m/z=545.3(M+H)。

【0232】

N-((2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)カルバモチオイル)ベンズアミドOR0599-3(定量的)を、白色固体として、更なる精製なしで次のステップで使用した。Rf=0.40(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);LCMS C₃₀H₃₇N₅OS、方法(B)R_t=4.461分、ESI+m/z=516.3(M+H)。

【0233】

[1,1'-ビアリール]-3-N-アルキルアミン誘導体の合成の一般的手順。無水テトラヒドロフラン(8mL)中の適切な[1,1'-ビアリール]-3-アミン(1.0mmol)及びアルデヒド(1.5mmol)の撹拌した溶液に、氷酢酸(1.5mmol)を滴下添加した。2時間撹拌した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.7mmol)を少しずつ添加した。生じた懸濁液を、TLC及びLCMSによりモニタリングされる出発材料が完全に消費されたら、室温にて撹拌した。反応をNa₂CO₃の飽和水溶液(20mL)で注意してクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応する[1,1'-ビアリール]-3-N-アルキルアミンを得た。

【0234】

4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-N-プロピル-[1,1'-ビフェニル]-3-アミンOR0345-3(71%)、黄色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.51 (brs, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.73 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₃H₃₃N₃方法 (B) R_t = 4.429分, ESI+ m/z = 352.3 (M+H).

【0235】

4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-N-プロピル-[1,1'-ビフェニル]-3-アミンOR0598-4(64%)、黄色フォームとして。Rf=0.38(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.52 (brs, 1H), 3.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.49 (brs, 8H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.86 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H), 1.72 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 146.57, 140.76, 140.30, 139.76, 130.32, 128.62, 127.06, 120.70, 115.46, 108.44, 58.01, 55.10, 53.09, 46.00, 45.81, 33.37, 28.61, 22.79, 17.15, 11.75; LCMS C₂₄H₃₅N₃方法 (B) R_t = 4.475分, ESI+ m/z = 366.3 (M+H).

【0236】

4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-N-プロピル-[1,1'-ビフェニル]-3-アミンOR0596-4(63%)、淡黄色固体として。Rf=0.36(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.52 (brs, 1H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.64 (brs, 4H), 2.50 (brs, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.72 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₃H₃₃N₃O方法 (B) R_t = 4.536分, ESI+ m/z = 368.3 (M+H).

【0237】

2-((4'-メチル-3'-(プロピルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オンOR0597-4(82%)、無色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.71-3.59 (m, 4H), 3.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46-2.35 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.72 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₃H₃₁N₃O₂方法 (B) R_t = 4.433分, ESI+ m/z = 382.3 (M+H).

【0238】

2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-イル)-N-プロピルアニリンOR0599-4(71%)、無色油状物として。Rf=0.38(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.58 (brs, 1H), 3.18-3.17 (m, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.61 (brs, 4H), 2.49 (brs, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.73 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₂H₃₂N₄方法 (B) R_t = 3.941分, ESI+ m/z = 353.3 (M+H).

【0239】

[1,1'-ビアリール]-3-アミン誘導体の合成の一般的手順。水素雰囲気下で、テトラヒドロフラン-エタノール(1:1、20mL)中の適切な3-ニトロ-1,1'-ビアリール(1mmol)及び10%パラジウム炭素(10% w/w)の混合物の溶液を、TLCモニタリングにより指し示されるように反応が完了するまで、室温にて撹拌した。反応混合物を、ショートセライトパッドを通して濾過し、EtOHですすいだ。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応する[1,1'-ビアリール]-3-アミンを得た。

【0240】

4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミンOR0274-4(52%)、黄色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.67 (brs, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.49 (s, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).

【0241】

4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミンOR0325-4(95%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.67 (brs, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.51 (brs, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); LC方法 (C) R_t = 2.077分.

【0242】

3'-アミノ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オールOR0320-4(定量的)、黄色油状物として、更なる精製なしで。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H); LCMS C₁₃H₁₃NO方法 (A) R_t = 5.325分, ESI+ m/z = 200.2 (M+H).

【0243】

3'-アミノ-3-メトキシ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オールOR0321-4(81%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.10-7.04 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.67 (brs, 2H), 2.20 (s, 3H); LCMS C₁₄H₁₅NO₂方法 (A) R_t = 5.721分, ESI+ m/z = 230.2 (M+H).

【0244】

4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミンOR0598-5(86%)、黄色フォームとして。Rf=0.35(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.66 (brs, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.48 (brs, 8H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.85 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H); LCMS C₂₁H₂₉N₃方法 (B) R_t = 3.659分, ESI+ m/z = 324.3 (M+H).

【0245】

4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミンOR0596-5(定量的)、黄色油状物として。LCMS C₂₀H₂₇N₃O、方法(B)R_t=3.669分、ESI+m/z=326.3(M+H)。

【0246】

2-((3'-アミノ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オンOR0597-5(定量的)、ピンク色固体として。LCMS C₂₀H₂₅N₃O₂、方法(B)R_t=3.586分、ESI+m/z=340.4(M+H)。

【0247】

2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-イル)アニリンOR0599-5(76%)、白色固体として、これを、更なる精製なしで次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.72 (brs, 2H), 3.04-3.02 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.64 (brs, 4H), 2.53 (brs, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); LCMS C₁₉H₂₆N₄方法 (B) R_t = 1.680分, ESI+ m/z = 311.2 (M+H).

【0248】

8-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピンOR0402-4。
1,4-ジオキサン-水(5:1、30mL)中の1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェネチル)ピペラジンOR0402-5(330mg、1.0mmol)、8-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピンヒドロクロリド(262mg、1.0mmol)、PdCl₂(dppf)(109mg、0.149mmol)及びK₂CO₃(839mg、6.07mmol)の混合物の懸濁液を、アルゴン充填下で数回徹底的に脱気した。反応混合物を80℃にて1.5時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をEtOAc-DCM(1:1、250mL)で粉砕し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、勾配DCM-MeOH-NH₄OH(100:0:0から90:9:1)により精製して、8-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピンOR0402-4(215mg、61%)を黄色フォームとして得た。Rf=0.27(DCM-MeOH-NH₄OH、95:5:0.5);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.88 (brs, 1H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.60 (brs, 8H), 2.35 (s, 3H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H).). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 150.79, 139.67, 139.09, 139.05, 132.76, 131.38, 129.11, 127.11, 119.56, 118.02, 60.44, 55.10, 53.03, 49.06, 46.01, 35.85, 33.27, 32.10, 27.10; LCMS C₂₃H₃₁N₃方法 (B) R_t = 2.662分, ESI+ m/z = 350.3 (M+H).

【0249】

3-ニトロ-1,1'-ビアリール誘導体の合成の一般的手順。アルゴン下で、1,4-ジオキサン-水の脱気した混合物(5:1、12mL)中の適切なハロゲン化アリール(1.0mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(264mg、1.03mmol)、PdCl₂(dppf)(36mg、0.05mmol)及びNa₂CO₃(212mg、2mmol)の懸濁液を、出発材料が完全に消費されたら3時間還流させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応する3-ニトロ-1,1'-ビアリールを得た。

【0250】

1-メチル-4-(4'-メチル-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピペラジンOR0274-5(74%)、暗色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (brs, 8H), 2.30 (s, 3H); LC方法 (A) R_t = 6.840分.

【0251】

1-メチル-4-(2'(4'-メチル-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピペラジンOR0325-5(89%)、暗色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.51 (s, 8H), 2.31 (s, 3H); LCMS C₂₀H₂₅N₃O₂方法 (B) R_t = 4.532分, ESI+ m/z = 340.2 (M+H).

【0252】

4'-メチル-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-オールOR0320-5(73%)、黄色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H),), 7.67 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 2.62 (s, 3H); LCMS C₁₃H₁₁NO₃方法 (A) R_t = 6.516分, ESI+ m/z = 230.1 (M+H).

【0253】

3-メトキシ-4'-メチル-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-オールOR0321-5(69%)、黄色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); LCMS C₁₄H₁₃NO₄方法 (A) R_t = 6.637分, ESI+ m/z = 260.1 (M+H).

【0254】

1-メチル-4-(3'(4'-メチル-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)プロピル)ピペラジンOR0598-6(73%)、黄色フォームとして。Rf=0.42(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (brs, 8H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.85 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H); LCMS C₂₁H₂₇N₃O₂方法 (B) R_t = 4.576分, ESI+ m/z = 354.2 (M+H).

【0255】

1-メチル-4-(2-((4'-メチル-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)エチル)ピペラジンOR0596-6(72%)黄色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.60 (brs, 4H), 2.50 (brs, 4H), 2.30 (s, 3H); LCMS C₂₀H₂₅N₃O₃方法 (B) R_t = 4.655分, ESI+ m/z = 356.3 (M+H).

【0256】

2-((4'-メチル-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オンOR0597-6(72%)、黄色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.68-3.58 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.44-2.37 (m, 4H), 2.30 (s, 3H); LCMS C₂₀H₂₃N₃O₄方法 (B) R_t = 4.555分, ESI+ m/z = 370.4 (M+H).

【0257】

1-メチル-4-(2-(5-(4-メチル-3-ニトロフェニル)ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジンOR0599-6(79%)、白色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (brs, 4H), 2.48 (brs, 4H), 2.29 (s, 3H); LCMS C₁₉H₂₄N₄O₂方法 (B) R_t = 3.942分, ESI+ m/z = 341.2 (M+H).

【0258】

1-(アリールアルキル)-4-メチルピペラジン誘導体の合成の一般的手順。アルゴン下で、アセトニトリル(30mL)中の適切なアリールアルキルメタンスルホネート(10mmol)の溶液に、炭酸カリウム(4.13g、30mmol)及びN-メチル-ピペラジン(1.40mL、15mmol)を連続して添加した。反応混合物を、完全な変換がTLCによりモニタリングされるまで、60℃にて加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、次いでH₂O(100mL)中に注ぎ、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応する1-(アリールアルキル)-4-メチルピペラジンを得た。

【0259】

1-(4-ブロモフェネチル)-4-メチルピペラジンOR0325-6(68%)、無色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.53 (brs, 8H), 2.32 (s, 3H). LC方法 (D) R_t = 5.648分.

【0260】

1-(3-(4-ブロモフェニル)プロピル)-4-メチルピペラジンOR0598-7(98%)を、更なる精製なしで次のステップで使用した。Rf=0.40(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.44 (brs, 8H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.78 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H); LCMS C₁₄H₂₁BrN₂方法 (B) R_t = 1.174分, ESI+ m/z = 297.1 (M+H).

【0261】

1-(2-(5-ブロモピリジン-2-イル)エチル)-4-メチルピペラジンOR0599-7(81%)を、更なる精製なしで次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.54 (brs, 4H), 2.43 (brs, 4H), 2.27 (s, 3H); LCMS C₁₂H₁₈BrN₃方法 (B) R_t = 1.921分, ESI+ m/z = 284.0 (M+H).

【0262】

1-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-4-メチルピペラジンOR0596-7(88%)、無色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.60 (brs, 4H), 2.47 (brs, 4H), 2.28 (s, 3H); LCMS C₁₃H₁₉BrN₂O方法 (B) R_t = 4.004分, ESI+ m/z = 299.1 (M+H).

【0263】

1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェネチル)ピペラジンOR0402-5(65%)、白色固体として。Rf=0.40(EP/EA、5:5);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.61 (brs, 8H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (s, 12H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 143.63, 135.09, 128.27, 83.82, 60.11, 55.00, 52.81, 45.89, 33.78, 24.98; LCMS C₁₉H₃₁BN₂O₂方法 (B) R_t = 3.392分, ESI+ m/z = 331.3 (M+H).

【0264】

2-(4-ブロモフェノキシ)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オンOR0597-7。
ジ-tert-ブチル(2-(2-((3-ベンズアミドアリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体の合成について以前に記載されているペプチドカップリング手順による、(88%)黄色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 4H), 2.28 (s, 3H); LCMS C₁₃H₁₇BrN₂O₂方法 (B) R_t = 3.939分, ESI+ m/z = 313.1 (M+H).

【0265】

1-(アリールアルキル)メタンスルホネート誘導体の合成の一般的手順。アルゴン下で、-5℃にて、乾燥ジクロロメタン(30mL)中の適切な市販のアルコール(10mmol)及びトリエチルアミン(2.8mL、20mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.15mL、14.9mmol)を滴下添加した。添加後、反応混合物を、完全な変換がTLCによりモニタリングされるまで、-5℃にて45分撹拌し、次いで飽和NaHCO₃水溶液(50mL)中に注ぎ、DCM(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。溶媒を留去して、対応するアリールアルキルメタンスルホネートを得、更なる精製なしで次のステップで使用した。

【0266】

4-ブロモフェネチルメタンスルホネートOR0325-7(定量的)、白色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H); LCMS C₉H₁₁BrO₃S方法 (B) R_t = 6.025分, ESI+ m/z = 301.0 (M+Na).

【0267】

3-(4-ブロモフェニル)プロピルメタンスルホネートOR0598-8(95%)、白色固体として。Rf=0.55(DCM)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H); LC方法 (B) R_t = 5.642分.

【0268】

2-(4-ブロモフェノキシ)エチルメタンスルホネートOR0596-8(定量的)、無色油状物として。LC、方法(B)R_t=6.010分。

【0269】

2-(5-ブロモピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネートOR0599-8(定量的)を、無色油状物として、更なる精製なしで次のステップで使用した。LCMS C₈H₁₀BrNO₃S、方法(B)R_t=5.280分、ESI+m/z=280.0(M+H)。

【0270】

4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェネチルメタンスルホネートOR0402-6(91%)、白色固体として、更なる精製なしで次のステップで使用した。Rf=0.30(PE/EtOAc、1:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.34 (s, 12H); LCMS C₁₅H₂₃BO₅S方法 (B) R_t = 5.498分, ESI+ m/z = 327.2 (M+H).

【0271】

【化8】

【0272】

試薬及び条件:i)Boc₂O、DMAP;ii)トリブチル(1-エトキシビニル)スズ、Pd(PPh₃)₂Cl₂、CsF、CuBr;iii)NBS;iv)4-CHOAr-≡、PdCl₂(PPh₃)₂、CuI、PPh₃、TEA;v)アミン、NaBH(OAc)₃、AcOH;vi)SnCl₂.H₂O、THF-EtOH;vii)KSCN、AcCl;viii)K₂CO₃、MeOH;ix)K₂CO₃、EtOH;ix)TFA。

【0273】

4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(3-(アリールエチニル)アリール)チアゾール-2-アミン誘導体を、市販の4-アミノ-2-クロロピリミジン及び適切なブロモ-3-ニトロベンゼン(スキーム3)から、収束的合成により調製した。4-アミノ-2-クロロピリミジンは、Boc₂Oを使用して保護して、対応するビス-カルバメートを得た。トリブチル(1-エトキシビニル)スズとのStilleクロスカップリング反応により、エノールエーテルを得、これを次いで、N-ブロモスクシンイミドを使用して、対応するα-ブロモケトンに変化させた。適切なブロモ-3-ニトロベンゼンからスタートして、適切な4-エチニルベンズアルデヒドとのSonogashiraクロスカップリング反応により、重要な1,2-ジアリールエテン(1,2-diarylethyne)スキャフォールドを導入することが可能となった。還元的アミノ化により、対応するベンジルアミンを得た一方、ニトロ基の還元、続いてアセチルイソチオシアネートとの縮合及び鹸化により、対応するチオ尿素を得た。チオ尿素を次いで、Hantzschチアゾール合成において、α-ブロモケトンと使用し、対応するチアゾールを生じさせた。最終的に、TFAでの脱保護により、期待される4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(3-(アリールエチニル)アリール)チアゾール-2-アミンが生じる。

【0274】

4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(3-(アリールエチニル)アリール)チアゾール-2-アミン誘導体の合成の一般的手順。N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-アリール)ベンズアミド誘導体について以前に記載されている通り。

【0275】

4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(5-((4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)エチニル)-2-メチルフェニル)チアゾール-2-アミンOR0237(30%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 166.21, 163.10, 160.53, 156.60, 150.57, 139.37, 138.76, 131.71, 131.45, 130.23, 129.24, 128.02, 123.03, 122.49, 121.96, 111.40, 103.46, 89.63, 88.85, 64.23, 45.49, 18.11; LC方法 (D) R_t = 4.030分.

【0276】

4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)エチニル)フェニル)チアゾール-2-アミンOR0153(45%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz), 6.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.47 (brs, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 166.37, 163.13, 160.55, 156.55, 150.59, 138.84, 131.65, 131.45, 130.48, 129.24, 128.10, 123.30, 122.45, 121.91, 114.19, 111.32, 103.50, 89.60, 88.81, 62.82, 55.17, 53.10, 46.05, 18.08; LC方法 (D) R_t = 3.865分.

【0277】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((3-(アリールエチニル)アリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体の合成の一般的手順。ジ-tert-ブチル(2-(2-((3-ニトロアリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体について以前に記載されている通り。

【0278】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((5-((4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)エチニル)-2-メチルフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0237-1(60%)、薄褐色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.56 (s, 18H).

【0279】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((2-メチル-5-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)エチニル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0153-1(44%)、薄褐色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.55 (brs, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.56 (s, 18H).

【0280】

1-(3-(アリールエチニル)アリール)チオ尿素誘導体の合成の一般的手順。1-(3-ニトロアリール)チオ尿素誘導体について以前に記載されている通り。

【0281】

1-(5-((4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)エチニル)-2-メチルフェニル)チオ尿素OR0237-2(72%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.53-7.47 (m, 3H), 7.40-7.30 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 6H).

【0282】

1-(2-メチル-5-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)エチニル)フェニル)チオ尿素OR0153-2(65%)、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.53-7.21 (m, 7H), 3.55 (s, 2H), 2.51 (brs, 8H), 2.28 (s, 6H).

【0283】

N-((3-(アリールエチニル)アリール)カルバモチオイル)アセトアミド誘導体の合成の一般的手順。N-((3-ニトロアリール)カルバモチオイル)アセトアミド誘導体について以前に記載されている通り。

【0284】

N-((5-((4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)エチニル)-2-メチルフェニル)カルバモチオイル)アセトアミドOR0237-3、薄褐色固体として、更なる精製をせずに次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.01 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).

【0285】

N-((2-メチル-5-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)エチニル)フェニル)カルバモチオイル)アセトアミドOR0153-3、薄褐色固体として、更なる精製をせずに次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.99 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.90 (brs, 8H), 2.66 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).

【0286】

3-(アリールエチニル)アニリン誘導体の合成の一般的手順。ジ-tert-ブチル(2-(2-((3-アミノアリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体について以前に記載されている通り。

【0287】

5-((4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)エチニル)-2-メチルアニリンOR0237-4、更なる精製をせずに次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.62 (brs, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.18 (s, 3H).

【0288】

2-メチル-5-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)エチニル)アニリンOR0153-4、更なる精製をせずに次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.62 (brs, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.46 (brs, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).

【0289】

(4-((3-ニトロアリール)エチニル)アリール)メタンアミン誘導体の合成の一般的手順。1,2-ジクロロエタン-テトラヒドロフラン(10:1、11mL)中の適切な4-((3-ニトロアリール)エチニル)ベンズアルデヒド(1mmol)及びアミン(3mmol)の混合物の溶液に数滴の酢酸を添加した。反応混合物を5分撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(424mg、2mmol)を少しずつ添加した。生じた懸濁液を、TLCによりモニタリングされる出発材料が完全に消費されたら、室温にて終夜撹拌した。反応を飽和NaHCO₃水溶液(10mL)でゆっくりクエンチし、DCM(3x10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応する(4-((3-ニトロアリール)エチニル)アリール)メタンアミンを得た。

【0290】

N,N-ジメチル-1-(4-((4-メチル-3-ニトロフェニル)エチニル)フェニル)メタンアミンOR0237-5(51%)、黄色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33-7.31 (m, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.25 (s, 6H).

【0291】

1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-ニトロフェニル)エチニル)ベンジル)ピペラジンOR0153-5(53%)、薄褐色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.49 (brs, 8H), 2.31 (s, 3H).

【0292】

4-((3-ニトロアリール)エチニル)ベンズアルデヒド誘導体の合成の一般的手順。ジメチルホルムアミド-トリエチルアミン(1:1、6mL)中の適切なブロモ-3-ニトロベンゼン(1mmol)及び4-エチニルベンズアルデヒド(1.4mmol)の混合物の溶液をアルゴン充填下で数回徹底的に脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(35mg、0.05mmol)、ヨウ化銅(10mg、0.05mmol)及びトリフェニルホスフィン(26mg、0.1mmol)を連続して添加した。反応混合物を、完全な変換がTLCによりモニタリングされるまで、70℃にて加熱した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応する4-((3-ニトロアリール)エチニル)ベンズアルデヒドを得た。

【0293】

4-((4-メチル-3-ニトロフェニル)エチニル)ベンズアルデヒドOR0153-6(定量的)、薄褐色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.03 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H); LC方法 (A) R_t = 7.467分.

【0294】

【化9】

【0295】

試薬及び条件:i)Boc₂O、DMAP;ii)トリブチル(1-エトキシビニル)スズ、Pd(PPh₃)₂Cl₂、CsF、CuBr;iii)NBS;iv)(4-ホルミルフェニル)ボロン酸、Cu(OAc)₂、TEA;v)1-メチルピペラジン、NaBH(OAc)₃、AcOH;又はiv～v)(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)メタノール、DIAD、PPh₃、THF;vi)SnCl₂.H₂O、THF-EtOH;vii)KSCN、AcCl;viii)K₂CO₃、MeOH;ix)K₂CO₃、EtOH;ix)TFA。

【0296】

4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェノキシ)フェニル)チアゾール-2-アミン及びベンジルオキシフェニル類似体を、市販の4-アミノ-2-クロロピリミジン及び4-メチル-3-ニトロフェノール(スキーム4)から、収束的合成により10段階で調製した。4-アミノ-2-クロロピリミジンは、Boc₂Oを使用して保護して、対応するビス-カルバメートを得た。トリブチル(1-エトキシビニル)スズとのStilleクロスカップリング反応により、エノールエーテルを得、これを次いで、N-ブロモスクシンイミドを使用して、対応するα-ブロモケトンに変化させた。4-メチル-3-ニトロフェノールからスタートして、(4-ホルミルフェニル)ボロン酸とのChan-Lamカップリング条件下でのO-アリール化により、ジフェニルエーテル部分の構築が可能となる一方、適切なアリールメタノールとのMistunobu反応により、対応するベンジルオキシフェニル誘導体を生じた。還元的アミノ化により対応するアミンを得る一方、ニトロ基の還元、続いてアセチルイソチオシアネートとの縮合及び鹸化により、対応するチオ尿素を得た。チオ尿素を次いで、Hantzschチアゾール合成において、α-ブロモケトンと使用し、対応するチアゾールを生じさせた。最終的に、TFAでの脱保護により、期待される4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェノキシ)フェニル)チアゾール-2-アミン及び4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)チアゾール-2-アミンがそれぞれ生じた。

【0297】

4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェノキシ)フェニル)チアゾール-2-アミンOR0143
N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-アリール)ベンズアミド誘導体(62%)について以前に記載されている通り、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.98 (brs, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.47 (brs, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 165.76, 163.07, 160.44, 156.67, 156.47, 156.14, 150.46, 139.61, 133.30, 132.05, 130.67, 123.45, 118.79, 114.33, 111.23, 110.01, 103.42, 62.45, 55.21, 53.07, 46.11, 17.32; LC方法 (C) R_t = 3.476分.

【0298】

4-(4-アミノピリミジン-2-イル)-N-(2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)チアゾール-2-アミンOR0232
N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-アリール)ベンズアミド誘導体(70%)について以前に記載されている通り、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.00 (brs, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.46 (brs, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 13C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 166.07, 163.09, 160.50, 158.10, 156.47, 150.47, 139.35, 138.16, 135.72, 131.82, 129.52, 127.55, 121.33, 111.08, 110.84, 106.67, 103.39, 70.19, 62.81, 55.20, 53.15, 46.10, 17.14.; LC方法 (C) R_t = 3.679分.

【0299】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェノキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0143-1
ジ-tert-ブチル(2-(2-((3-ニトロアリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体(48%)について以前に記載されている通り、薄褐色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.49 (brs, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.55 (s, 18H).

【0300】

ジ-tert-ブチル(2-(2-((2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメートOR0232-1
ジ-tert-ブチル(2-(2-((3-ニトロアリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体(76%)について以前に記載されている通り、薄褐色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.47 (brs, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.56 (s, 18H).

【0301】

1-(2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェノキシ)フェニル)チオ尿素OR0143-2
1-(3-ニトロアリール)チオ尿素誘導体(56%)について以前に記載されている通り、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.63 (brs, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.94 (brs, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.48 (brs, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).

【0302】

1-(2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)チオ尿素OR0232-2
1-(3-ニトロアリール)チオ尿素誘導体(70%)について以前に記載されている通り、白色粉末として。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.50 (brs, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).

【0303】

N-((2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェノキシ)フェニル)カルバモチオイル)アセトアミドOR0143-3
N-((3-ニトロアリール)カルバモチオイル)アセトアミド誘導体について以前に記載されている通り、更なる精製をせずに次のステップで使用した。

【0304】

N-((2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)カルバモチオイル)アセトアミドOR0232-3
N-((3-ニトロアリール)カルバモチオイル)アセトアミド誘導体について以前に記載されている通り、更なる精製をせずに次のステップで使用した。

【0305】

2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェノキシ)アニリンOR0143-4
ジ-tert-ブチル(2-(2-((3-アミノアリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメート(70%)について以前に記載されている通り、無色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.36 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.62 (brs, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.46 (brs, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

【0306】

2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)アニリンOR0232-4
ジ-tert-ブチル(2-(2-((3-アミノアリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体(77%)について以前に記載されている通り、無色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.35 (dd, J =8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.59 (brs, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.46 (brs, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).

【0307】

1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-ニトロフェノキシ)ベンジル)ピペラジンOR0143-5
(4-((3-ニトロアリール)エチニル)アリール)メタンアミン誘導体(84%)について以前に記載されている通り、無色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (brs, 8H), 2.30 (s, 3H).

【0308】

1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-ニトロフェノキシ)メチル)ベンジル)ピペラジンOR0232-5
アルゴン下で、0℃にて、テトラヒドロフラン(68mL)中の4-メチル-3-ニトロフェノール(230mg、1.5mmol)、(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)メタノール(300mg、1.36mmol)及びトリフェニルホスフィン(536mg、2.04mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(35mL)中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(430μL、2.04mmol)の溶液を滴下添加した。生じた混合物を室温に温め、終夜撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液DCM-MeOH-NH₄OH(99:1:0.1)により精製して、1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-ニトロフェノキシ)メチル)ベンジル)ピペラジンOR0232-5(368g、76%)を、無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (brs, 8H), 2.29 (s, 3H).

【0309】

4-(4-メチル-3-ニトロフェノキシ)ベンズアルデヒドOR0143-6
ジクロロメタン(65mL)中の4-メチル-3-ニトロフェノール(1g、6.5mmol)、(4-ホルミルフェニル)ボロン酸(1.96g、13.0mmol)及び酢酸銅(II)(1.19g、6.5mmol)の溶液に、活性化分子ふるいを入れ、トリエチルアミン(4.6mL、35mmol)を添加した。反応混合物を空気雰囲気下で、LCMSにより完全な変換がモニタリングされるまで、激しく撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4-(4-メチル-3-ニトロフェノキシ)ベンズアルデヒドOR0143-6(0.57g、34%)を薄黄色粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.96 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H); LCMS C₁₄H₁₁NO₄方法 (A) R_t = 6.953分, ESI+ m/z = 258.1 (M+H).

【0310】

【化10】

【0311】

試薬及び条件:i)メチル4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾエート、Me₃Al、トルエン-THF;(ii)Zn、AcOH、EtOAc;iii)AcCl、KSCN、アセトン;iv)K₂CO₃、MeOH;v)ブロモピルビン酸エチル、EtOH;vi)マロンイミドアミドジヒドロクロリド、MeONa、MeOH。

【0312】

市販の4-メチル-3-ニトロアニリン及びメチル4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾエートの縮合を、トリメチルアルミニウムの存在下で実行して、対応するアミドを定量的に得た。ニトロ基の還元後、アミンをアセチルイソチオシアネートに供し、次いで鹸化により、対応するチオ尿素を得た。ブロモピルビン酸エチルを、Hantzschチアゾール合成において、チオ尿素と使用し、対応するチアゾールを生じさせた。最終的に、マロンイミドアミドを用いたタンデム付加/環化により、期待されるN-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドdCKi-2を生じさせた。

【0313】

N-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドdCKi-2
メタノール(50mL)中のエチル2-((2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートdCKi-2-1(2.4g、4.8mmol)、マロンイミドアミドジヒドロクロリド(2.5g、14.4mmol)の懸濁液に、MeOH中のナトリウムメトキシド溶液25wt.%(14.9mL、65.2mmol)を添加した。反応混合物を70℃にて2時間加熱し、真空下で濃縮した。粗生成物をTHF(3×50mL)で粉砕し、合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、勾配DCM-MeOH-NH₄OH(100:0:0から90:9:1)により精製して、N-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドdCKi-2(940mg、37%)を薄褐色粉末として得た。Rf=0.10(DCM-MeOH-NH₄OH、92:7:1);¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.22 (brs, 1H), 9.37 (brs, 1H), 8.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (brs, 4H), 5.34 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.48-2.30 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 165.56, 165.27, 163.66, 159.29, 151.32, 142.01, 139.60, 137.78, 133.60, 130.66, 128.59, 127.59, 125.97, 116.39, 114.39, 109.48, 81.27, 61.45, 54.46, 52.23, 45.38, 17.41; LCMS C₂₇H₃₁N₉OS方法 (A) R_t = 6.085分, ESI+ m/z = 530.2 (M+H).

【0314】

エチル2-((2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートdCKi-2-1
エタノール(100mL)中のdCKi-2-2(4.0g、10.0mmol)の撹拌した溶液に、ブロモピルビン酸エチル(1.5mL、12.0mmol)を添加した。生じた混合物を3時間還流させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、勾配DCM-MeOH(100:0から80:20)により精製して、エチル2-((2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートdCKi-2-1(4.2g、85%)を薄褐色固体として得た。Rf=0.32(DCM-MeOH、9:1);¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.47-3.10 (m, 4H), 2.97-2.60 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (63 MHz, MeOD) δ 168.32, 168.21, 163.33, 163.33, 143.77, 142.36, 140.26, 138.70, 135.52, 132.06, 130.31, 128.87, 127.00, 119.17, 118.19, 115.40, 62.29, 62.19, 54.92, 51.12, 50.02, 49.68, 49.34, 49.00, 48.66, 48.32, 47.98, 43.74, 17.60, 14.58; LCMS C₂₆H₃₁N₅O₃S方法 (A) R_t = 6.325分, ESI+ m/z = 494.0 (M+H).

【0315】

N-[3-(カルバモチオイルアミノ)-4-メチル-フェニル]-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアミドdCKi-2-2
1-(3-ニトロアリール)チオ尿素誘導体(94%)の合成について以前に記載されている通り、薄褐色固体として、これを次のステップで更なる精製なしで直接使用した。Rf=0.04(DCM-MeOH 90:10);¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 10.17 (brs, 1H), 9.32 (brs, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.35 (brs, 8H), 2.14 (s, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, DMSO-d₆) δ 181.46, 165.27, 142.23, 137.59, 137.00, 133.61, 130.43, 129.65, 128.65, 127.58, 119.25, 118.54, 61.62, 54.72, 52.60, 45.76, 17.13; LCMS C₂₁H₂₇N₅OS方法 (A) R_t = 6.259分, ESI+ m/z = 398.0 (M+H).

【0316】

N-[3-(アセチルカルバモチオイルアミノ)-4-メチル-フェニル]-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアミドdCKi-2-3
N-((3-ニトロアリール)カルバモチオイル)アセトアミド誘導体(59%)の合成について以前に記載されている通り、薄褐色固体として、これを次のステップで更なる精製なしで直接使用した。Rf=0.12(DCM-MeOH 90:10);¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 12.13 (brs, 1H), 11.52 (brs, 1H), 10.27 (brs, 1H), 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.40 (brs, 4H), 3.10 (brs, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.17 (s, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, DMSO-d₆) δ 179.75, 172.77, 165.15, 140.92, 137.30, 136.65, 133.84, 130.30, 128.87, 128.63, 127.74, 119.11, 118.48, 60.39, 52.75, 49.41, 42.35, 23.79, 17.13; LCMS C₂₃H₂₉N₅O₂S方法 (A) R_t = 6.074分, ESI+ m/z = 440.0 (M+H).

【0317】

N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドdCKi-2-4
酢酸エチル及び酢酸(2:1、300mL)の混合物中のdCKi-2-5(9.3g、25.3mmol)の溶液に、亜鉛粉末(24.4g、25.3mmol)を慎重に添加した。生じた混合物を室温にて3時間撹拌し、次いでセライトパッドを通して濾過し、EtOAc(200mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を連続して水に溶解し、次いでNa₂CO₃をpH=9まで添加し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、溶媒を減圧下で留去して、N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドdCKi-2-4(8.5g、定量的)を薄褐色固体として得、更なる精製なしで次のステップで使用した。Rf=0.11(DCM-MeOH-NH₄OH 92:7:1);¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆, δ) 9.86 (brs, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.91-6.73 (m, 2H), 4.83 (brs, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.47-2.25 (brs, 8H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); LCMS C₂₀H₂₆N₄O方法 (A) R_t = 4.346分, ESI+ m/z = 339.0 (M+H).

【0318】

N-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドdCKi-2-5
アルゴン下で、0℃にて、トルエン-テトラヒドロフラン(3:1、320mL)中の4-メチル-3-ニトロアニリン(4.2g、27.6mmol)及びメチル4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾエート(6.3g、25.3mmol)の混合物の撹拌した溶液に、トルエン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液(40mL、80mmol)を滴下添加した。
生じた混合物を室温に温め、50℃に6時間加熱した。混合物を慎重に氷(200g)上に注ぎ、10%NaOH水溶液(150mL)を添加することによりクエンチした。30分撹拌した後で、水性相をDCM(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固して、N-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドdCKi-2-5(9.3g、定量的)を薄褐色固体として得、更なる精製なしで次のステップで使用した。Rf=0.27(DCM-MeOH-NH₄OH 92:7:1);¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (brs, 1H), 7.91 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.70-2.25 (m, 8H), 2.30 (s, 3H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 166.03, 149.07, 143.32, 137.06, 133.33, 132.91, 129.49, 129.33, 127.25, 124.93, 116.28, 62.56, 55.18, 53.22, 46.14, 20.13; LCMS C₂₀H₂₄N₄O₃方法 (A) R_t = 6.479分, ESI+ m/z = 369.0 (M+H).

【0319】

【化11】

【0320】

試薬及び条件:i)ArB(OR)₂、PdCl₂(dppf)、Na₂CO₃;ii)H₂、Pd/C、THF-EtOH;iii)RCHO、NaBH(OAc)₃、AcOH、THF;iv)PhCONCS、アセトン v)K₂CO₃、MeOH;vi)ブロモピルビン酸エチル、THF;vii)マロンイミドアミドジヒドロクロリド、MeONa、MeOH。

【0321】

N-([1,1'-ビアリール]-3-イル)-4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-アミン誘導体を7段階で調製した(スキーム6)。適切なブロモ-3-ニトロベンゼンからスタートしてアリールボロン酸誘導体とのSuzukiクロスカップリング反応により、重要なビフェニルスキャフォールドを導入することが可能となった。ニトロ基の還元、連続して続いてアルキル化、次いでイソチオシアン酸ベンゾイルとの縮合及び鹸化により、対応するチオ尿素を得た。ブロモピルビン酸エチルを、Hantzschチアゾール合成において、チオ尿素と使用し、対応するチアゾールを生じさせた。最終的に、マロンイミドアミドを用いたタンデム付加/環化により、期待される構造的に多様なN-([1,1'-ビアリール]-3-イル)-4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-アミンを生じさせた。

【0322】

【化12】

【0323】

試薬及び条件:i)RYCZ;ii)任意選択でK₂CO₃、MeOH;iii)ブロモピルビン酸エチル、THF;iv)R₃Br、Cs₂CO₃、DMF;v)マロンイミドアミドジヒドロクロリド、MeONa、MeOH;vi)適切なArB(OR)₂又はArX、PdCl₂(dppf)、Na₂CO₃;vii)(PinB)₂、PdCl₂(dppf)、KOAc。

【0324】

或いは、N-([1,1'-ビアリール]-3-イル)-4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-アミン誘導体及び類似体を、収束的アプローチにより、市販のアミノハロゲノベンゼン(スキーム7)から調製した。例えば、5-ブロモ-又は5-ヨード-2-メチルアニリンからスタートして、イソチオシアン酸ベンゾイルとの縮合及び鹸化により、対応するチオ尿素を得た。ブロモピルビン酸エチルを、Hantzschチアゾール合成において、チオ尿素と使用し、対応するチアゾールを生じさせた。チアゾール誘導体を次いで、アリールボロネート又はハロゲノアリール前駆体を経由したSuzukiクロスカップリング反応により、期待されるN-([1,1'-ビアリール]-3-イル)-4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-アミンに変化させた。

【0325】

2-[2-(ビアリール-3-イルアミノ)-チアゾール-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミン塩酸塩の合成の一般的手順。メタノール-ジクロロメタン(5:2、35mL)中の適切な2-[2-(ビアリール-3-イルアミノ)-チアゾール-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミン(1.5mmol)の混合物の溶液に、ジエチルエーテル中の1N塩化水素溶液(3.2mL、3.2mmol)を滴下添加した。生じた溶液を室温にて30分撹拌し、体積がほとんどなくなるまで減圧下で濃縮した。残渣をEt₂Oから激しく撹拌しながら結晶化して、期待される2-[2-(ビアリール-3-イルアミノ)-チアゾール-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミン塩酸塩を得た。

【0326】

2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-2'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミン塩酸塩OR0642(93%)、薄黄色粉末として。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.17 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.28 (brs, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.85 (brs, 1H), 3.61 (brs, 2H), 3.30 (brs, 2H), 2.93 (brs, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.72 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 172.73, 152.34, 146.43, 144.00, 143.15, 139.26, 138.98, 136.95, 135.12, 133.51, 132.38, 130.94, 130.62, 126.74, 126.04, 123.32, 115.99, 80.46, 54.70, 53.95, 44.53, 43.49, 22.09, 17.51, 11.75.

【0327】

2-[2-(ビアリール-3-イルアミノ)-チアゾール-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミン及び類似体の合成の一般的手順。方法(A):dCKi-2の合成について以前に記載されている通り、簡潔には、メタノール(8mL)中のエチル2-([1,1'-アリール]-3-イル-アミノ)チアゾール-4-カルボキシレート誘導体又は類似体(0.76mmol)、マロンイミドアミドジヒドロクロリド(225mg、1.28mmol)の懸濁液に、MeOH(1.56mL、6.80mmol)中のナトリウムメトキシド溶液25wt.%を添加した。反応混合物を70℃にて4時間加熱し、真空下で濃縮した。粗生成物をTHF(3×50mL)で粉砕し、合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応する2-[2-(ビアリール-3-イルアミノ)-チアゾール-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミン又は類似体を得た。方法(B):アルゴン下で、脱気した1,4-ジオキサン-水混合物(5:1、12mL)中の適切な2-(2-(5-ハロゲノフェニル)(アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミン(0.214mmol)、アリールボロネート又はアリールボロン酸(0.286mmol)、PdCl₂(dppf)(21mg、0.028mmol)及びK₂CO₃(103mg、0.745mmol)の懸濁液を、出発材料が完全に消費されたら、80℃にて1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応する2-[2-(ビアリール-3-イルアミノ)-チアゾール-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミンを得た。方法(C):適切なtert-ブチル(ビアリール-3-イル-[4-(4,6-ジアミノ-ピリミジン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-アミノアルキル)カルバメートから、N-(3-((4-(4-アミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-4-アリール)ベンズアミド誘導体の合成について以前に記載されている通り。

【0328】

2-(2-((4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0600(方法A、25%)、薄褐色固体として。Rf=0.25(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.71 (brs, 4H), 4.01 (brs, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.50 (brs, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.66 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.22, 163.93, 160.87, 151.29, 143.34, 140.77, 139.91, 137.91, 136.29, 132.50, 129.38, 128.02, 127.00, 126.96, 110.80, 83.01, 60.52, 55.27, 53.62, 53.30, 46.20, 33.35, 21.33, 17.49, 11.42; LCMS C₃₀H₃₈N₈S方法 (B) R_t = 4.243分, ESI+ m/z = 543.3 (M+H).

【0329】

2-(2-((4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0601(方法A、40%)、薄黄色固体として。Rf=0.25(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.82 (brs, 4H), 4.01 (brs, 2H), 2.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.51 (brs, 8H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.85 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H), 1.66 (六重線, J = 7.5 Hz, , 2H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.19, 163.80, 160.57, 151.07, 143.31, 141.64, 140.80, 137.61, 136.18, 132.48, 129.06, 127.93, 126.92, 110.87, 82.95, 57.95, 55.10, 53.67, 53.07, 46.02, 33.41, 28.61, 21.32, 17.49, 11.41. 1; LCMS C₃₁H₄₀N₈S方法 (B) R_t = 4.279分, ESI+ m/z = 557.3 (M+H).

【0330】

2-(2-((2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0602(方法A、34%)、白色粉末として。Rf=0.25(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.71 (brs, 4H), 4.01 (brs, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.60 (brs, 4H), 2.48 (brs, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.66 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.00, 163.92, 160.82, 159.60, 151.33, 147.56, 143.64, 137.64, 137.33, 134.71, 133.18, 132.87, 128.11, 126.94, 123.29, 110.86, 83.02, 58.44, 55.26, 53.65, 53.19, 46.17, 35.53, 21.36, 17.57, 11.41; LCMS C₂₉H₃₇N₉S方法 (B) R_t = 3.952分, ESI+ m/z = 544.3 (M+H).

【0331】

2-(2-(イソブチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0603(方法A、23%)、薄褐色粉末として。Rf=0.5(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.70 (brs, 4H), 3.84 (brs, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.56 (brs, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.69, 163.92, 160.89, 151.35, 144.07, 140.59, 139.89, 138.00, 135.94, 132.71, 129.39, 127.87, 127.03, 126.81, 111.00, 83.02, 60.53, 59.79, 55.27, 53.30, 46.19, 33.35, 27.43, 20.78, 17.73; LCMS C₃₁H₄₀N₈S方法 (B) R_t = 4.368分, ESI+ m/z = 557.2 (M+H).

【0332】

2-(2-((シクロプロピルメチル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0604(方法A、8%)、薄褐色粉末として。Rf=0.5(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.68 (brs, 4H), 3.96 (brs, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.53 (brs, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.17-1.05 (m, 1H), 0.44-0.37 (m, 2H), 0.19-0.11 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.25, 163.90, 160.90, 151.20, 143.55, 140.63, 139.80, 138.01, 136.48, 132.27, 129.37, 128.44, 126.97, 110.95, 83.01, 60.48, 56.51, 55.21, 53.19, 46.12, 33.32, 17.48, 9.88, 3.97; LCMS C₃₁H₃₈N₈S方法 (B) R_t = 4.235分, ESI+ m/z = 555.3 (M+H).

【0333】

2-(2-(イソペンチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0605(方法A、28%)、薄黄色固体として。Rf=0.5(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.85 (brs, 4H), 4.07 (brs, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.65 (brs, 8H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.50 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.26, 163.56, 143.30, 140.69, 139.52, 138.03, 136.34, 132.51, 129.38, 127.90, 127.05, 126.97, 111.15, 82.88, 60.12, 54.82, 52.55, 50.66, 45.67, 36.64, 33.12, 26.43, 22.83, 17.54; LCMS C₃₂H₄₀N₈S方法 (B) R_t = 4.452分, ESI+ m/z = 571.4 (M+H).

【0334】

2-(2-(ブチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0606(方法A、19%)、薄褐色固体として。Rf=0.5(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.82 (brs, 4H), 4.05 (brs, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.57 (brs, 8H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.60-1.58 (m, 2H), 1.38-1.35 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.28, 163.65, 150.79, 143.30, 140.73, 139.64, 137.99, 136.32, 132.52, 129.38, 127.98, 127.03, 126.98, 111.06, 82.91, 60.24, 52.78, 51.86, 45.84, 33.20, 30.17, 29.84, 20.34, 17.51, 14.12; LCMS C₃₁H₄₀N₈S方法 (B) R_t = 4.394分, ESI+ m/z = 557.3 (M+H).

【0335】

2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0607(方法B、76%)、薄褐色固体として。Rf=0.45(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.08-3.04 (m, 4H), 2.53-2.49 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.74 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.99, 165.62, 161.25, 152.08, 145.86, 145.04, 140.31, 139.04, 135.59, 134.14, 129.71, 129.44, 128.58, 128.51, 111.01, 82.96, 55.09, 54.87, 46.95, 45.75, 22.31, 17.61, 11.61; LCMS C₂₈H₃₄N₈O₂S₂方法 (B) R_t = 4.496分, ESI+ m/z = 579.3 (M+H).

【0336】

2-(2-(イソブチル(2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0608(方法A、9%)、薄黄色固体として。Rf=0.5(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.04 (brs, 4H), 4.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80 (brs, 2H), 2.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.80-2.60 (m, 8H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.42, 163.70, 163.30, 160.26, 151.03, 144.88, 144.16, 137.42, 137.33, 136.17, 132.96, 129.13, 127.42, 126.42, 111.36, 111.04, 82.90, 63.71, 59.87, 57.15, 55.06, 53.43, 46.02, 27.42, 20.67, 17.73; LCMS C₃₀H₃₉N₉OS方法 (B) R_t = 5.303分, ESI+ m/z = 574.3 (M+H).

【0337】

N-((1-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(イソブチル)アミノ)-4-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)メタンスルホンアミドOR0609(方法A、18%)、薄褐色粉末として。Rf=0.5(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.91 (brs, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 172.12, 165.62, 161.25, 152.19, 147.17, 145.86, 139.43, 137.65, 134.79, 122.65, 122.30, 121.25, 111.43, 83.02, 60.94, 40.62, 39.00, 28.74, 20.78, 17.85; LCMS C₂₂H₂₈N₁₀O₂S₂方法 (B) R_t = 4.585分, ESI+ m/z = 529.2 (M+H).

【0338】

2-(2-((2-アミノエチル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0610(方法C、74%)、淡黄色固体として。Rf=0.40(DCM-MeOH-NH₄OH、80:18:2);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49-7.47 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.71 (brs, 4H), 4.16 (brs, 1H), 3.80 (brs, 1H), 3.48-3.20 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.48 (brs, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.65, 163.08, 162.63, 162.29, 143.80, 141.26, 139.88, 137.34, 134.63, 132.79, 129.41, 127.59, 126.98, 118.35, 115.44, 82.75, 60.07, 58.49, 54.87, 52.69, 45.72, 40.62, 33.08, 18.56, 17.41; LCMS C₂₉H₃₇N₉S方法 (B) R_t = 3.649分, ESI+ m/z = 544.2 (M+H).

【0339】

tert-ブチル(2-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-bi-フェニル]-3-イル)アミノ)エチル)カルバメートOR0610-1(方法A、31%)、薄褐色固体として。Rf=0.33(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);LCMS C₃₄H₄₅N₉O₂S、方法(B)R_t=4.360分、ESI+m/z=644.4(M+H)。

【0340】

2-(2-((3-アミノプロピル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0611(方法C、50%)、淡黄色固体として。Rf=0.55(DCM-MeOH-NH₄OH、80:18:2);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.51 (brs, 4H), 5.29 (s, 1H), 4.15 (brs, 1H), 3.81 (brs, 1H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.63- 2.53 (m, 2H), 2.47 (brs, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.39, 164.09, 159.70, 150.42, 143.27, 141.36, 140.09, 137.45, 135.13, 132.80, 129.41, 127.47, 127.01, 110.34, 83.57, 60.45, 55.24, 53.56, 53.26, 50.17, 46.18, 33.31, 29.84, 17.44; LCMS C₃₀H₃₉N₉S方法 (B) R_t = 3.671分, ESI+ m/z = 558.3 (M+H).

【0341】

tert-ブチル(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)プロピル)カルバメートOR0611-1(方法A、39%)、薄褐色固体として。Rf=0.50(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);LCMS C₃₅H₄₇N₉O₂S、方法(B)R_t=4.450分、ESI+m/z=658.4(M+H)。

【0342】

2-[2-({2-メチル-5-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-プロピル-アミノ)-チアゾール-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミンOR0612(方法A、2%)、薄黄色固体として。Rf=0.5(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.26 (brs, 4H), 3.98 (brs, 2H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.66 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS C₂₈H₃₃N₉OS方法 (B) R_t = 4.071分, ESI+ m/z = 544.3 (M+H).

【0343】

2-(2-((5-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0613(方法B、67%)、薄褐色固体として。Rf=0.45(DCM-MeOH-NH₄OH、95:4.5:0.5);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 2H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.98 (brs, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.72 (六重線, J = 7.5 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 200.27, 193.20, 192.10, 188.30, 185.51, 179.17, 173.11, 165.67, 164.59, 162.29, 155.80, 155.25, 152.22, 139.76, 110.84, 83.11, 50.40, 45.71, 39.78; LCMS C₂₁H₂₃N₉S方法 (B) R_t = 4.620分, ESI+ m/z = 434.2 (M+H).

【0344】

2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0614(方法B、35%)、薄黄色固体として。Rf=0.22(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.13 (brs, 4H), 3.03-2.99 (m, 4H), 2.46-2.42 (m, 4H), 2.21 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 166.59, 163.71, 159.74, 150.31, 145.04, 139.70, 138.20, 133.70, 131.96, 130.67, 128.45, 127.45, 123.37, 119.60, 110.58, 83.12, 67.13, 58.30, 54.04, 46.02, 45.71, 18.47, 17.66; LCMS C₂₅H₂₈N₈O₂S₂方法 (B) R_t = 4.109分, ESI+ m/z = 537.2 (M+H).

【0345】

3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-スルホンアミドOR0615(方法B、36%)、薄褐色固体として。Rf=0.27(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.98 (brs, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.71 (六重線, J = 7.5 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 172.10, 165.00, 160.09, 150.99, 144.82, 144.72, 143.93, 140.59, 138.61, 134.05, 129.19, 128.50, 128.26, 127.88, 111.66, 82.69, 54.91, 22.25, 17.60, 11.63; LCMS C₂₃H₂₅N₇O₂S₂方法 (B) R_t = 4.933分, ESI+ m/z = 496.2 (M+H).

【0346】

N-(5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミドOR0616(方法A、19%)、薄黄色固体として。Rf=0.5(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.28 (brs, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.03 (brs, 4H), 5.34 (s, 1H), 3.89 (brs, 2H), 3.50-3.42 (m, 4H), 2.33-2.26 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.62 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₈H₃₄N₁₀OS方法 (B) R_t = 4.237分, ESI+ m/z = 559.3 (M+H).

【0347】

2-(2-((4-メチル-4'-(モルホリノスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0617(方法B、61%)、薄黄色固体として。Rf=0.50(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.02 (brs, 2H), 3.73-3.69 (m, 4H), 3.02-2.98 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.63 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 172.00, 165.60, 161.21, 152.04, 145.94, 145.04, 140.32, 139.04, 135.37, 134.13, 129.78, 129.46, 128.61, 128.55, 111.03, 82.95, 67.23, 54.90, 47.46, 22.31, 17.62, 11.61; LCMS C₂₇H₃₁N₇O₃S₂方法 (B) R_t = 5.538分, ESI+ m/z = 566.2 (M+H).

【0348】

3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-N,N,4'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-スルホンアミドOR0618(方法B、67%)、薄褐色固体として。Rf=0.55(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.02 (brs, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.74 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 172.00, 165.57, 161.16, 151.99, 145.63, 145.01, 140.38, 138.95, 135.44, 134.11, 132.26, 129.65, 129.41, 128.51, 111.05, 82.94, 54.88, 38.30, 22.30, 17.61, 11.61; LCMS C₂₅H₂₉N₇O₂S₂方法 (B) R_t = 5.395分, ESI+ m/z = 524.2 (M+H).

【0349】

2-(2-((4'-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0619(方法B、61%)、薄黄色固体として。Rf=0.50(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 1.73 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 172.18, 165.64, 161.34, 152.03, 144.75, 141.99, 140.42, 138.13, 137.33, 133.79, 131.38, 128.89, 128.18, 127.75, 110.91, 82.96, 64.53, 54.76, 45.22, 22.30, 17.50, 11.61; LCMS C₂₆H₃₁N₇S方法 (B) R_t = 4.385分, ESI+ m/z = 474.3 (M+H).

【0350】

2-(2-((2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0620(方法B、86%)、薄褐色固体として。Rf=0.50(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.10 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.01 (brs, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.74 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.98, 165.61, 161.25, 152.05, 149.00, 148.19, 145.12, 138.79, 138.49, 137.44, 136.37, 134.21, 129.17, 128.33, 125.57, 111.01, 82.96, 54.92, 22.30, 17.61, 11.60; LCMS C₂₂H₂₃N₇S方法 (B) R_t = 4.544分, ESI+ m/z = 418.2 (M+H).

【0351】

(5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)(モルホリノ)メタノンOR0621(方法B、71%)、薄黄色固体として。Rf=0.50(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.02 (brs, 2H), 3.79 (brs, 4H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.74 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.91, 169.24, 165.61, 161.24, 153.30, 152.08, 147.72, 145.20, 139.29, 138.03, 137.87, 136.88, 134.30, 129.36, 128.41, 124.96, 111.02, 82.97, 67.93, 54.94, 44.00, 22.30, 17.65, 11.60; LCMS C₂₇H₃₀N₈O₂S方法 (B) R_t = 4.835分, ESI+ m/z = 531.2 (M+H).

【0352】

メチル5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピコリネートOR0622(方法B、42%)、薄褐色固体として。Rf=0.50(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.95 (dd, J = 2.0, 0.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.02 (brs, 2H), 4.00 (s, 3H) 2.33 (s, 3H), 1.74 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).; ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.88, 166.44, 165.59, 161.19, 152.06, 148.65, 147.36, 145.28, 140.31, 139.80, 137.46, 136.88, 134.38, 129.52, 128.54, 126.61, 111.07, 82.96, 54.99, 53.24, 22.30, 17.69, 11.60; LCMS C₂₄H₂₅N₇O₂S方法 (B) R_t = 5.062分, ESI+ m/z = 476.3 (M+H).

【0353】

N-(5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミドOR0625(方法A、18%)、白色粉末として。Rf=0.5(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 4H), 5.48 (s, 1H), 3.97 (brs, 2H), 3.25-3.21 (m, 4H), 2.56-2.52 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.62 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₇H₃₄N₁₀O₂S₂方法 (B) R_t = 4.182分, ESI+ m/z = 595.3 (M+H).

【0354】

2-(2-((5-(1H-インドール-5-イル)-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0626(方法B、82%)、薄黄色固体として。Rf=0.50(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.00 (brs, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.75 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 172.44, 165.37, 160.86, 151.48, 144.48, 144.22, 137.37, 135.56, 133.49, 132.36, 130.07, 128.85, 128.40, 126.44, 121.60, 119.39, 112.58, 111.16, 102.85, 82.81, 58.32, 54.72, 22.30, 18.36, 17.40, 11.64; LCMS C₂₅H₂₅N₇S方法 (B) R_t = 5.452分, ESI+ m/z = 456.2 (M+H).

【0355】

2-(2-((2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0627(方法A、22%又は方法B、71%)、薄黄色粉末として。Rf=0.50(DCM-MeOH-NH₄OH、90:10:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.02 (brs, 2H), 3.35-3.30 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.74 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.84, 165.64, 161.29, 155.57, 152.17, 149.29, 145.31, 140.03, 139.92, 137.40, 137.14, 134.41, 129.64, 128.60, 124.55, 111.02, 82.99, 55.38, 55.00, 47.30, 45.87, 22.30, 17.70, 11.60; LCMS C₂₇H₃₃N₉O₂S₂方法 (B) R_t = 4.346分, ESI+ m/z = 580.3 (M+H).

【0356】

2-(2-((2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0629(方法A、31%)、白色粉末として。Rf=0.5(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.89 (brs, 4H), 4.47 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.98 (brs, 2H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 (brs, 4H), 2.51 (brs, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.65 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.95, 163.76, 163.31, 160.39, 151.04, 144.88, 143.52, 137.64, 137.33, 136.53, 132.76, 129.09, 127.63, 126.59, 111.33, 110.87, 82.92, 63.71, 57.15, 55.05, 53.72, 53.40, 46.01, 21.32, 17.50, 11.39; LCMS C₂₉H₃₇N₉OS方法 (B) R_t = 4.379分, ESI+ m/z = 560.3 (M+H).

【0357】

2-((5-(3-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オンOR0630(方法A、3%)、白色粉末として。Rf=0.5(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.47 (brs, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.97 (brs, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.65 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₉H₃₅N₉O₂S方法 (B) R_t = 4.361分, ESI+ m/z = 574.3 (M+H).

【0358】

2-(2-(メチル(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0631(方法B、67%)、薄黄色固体として。Rf=0.47(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.09-3.01 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.88, 165.64, 161.18, 152.13, 146.67, 145.82, 140.49, 138.39, 135.59, 134.02, 129.67, 128.56, 128.49, 128.31, 111.39, 82.98, 55.08, 46.95, 45.75, 40.15, 17.37; LCMS C₂₆H₃₀N₈O₂S₂方法 (B) R_t = 4.294分, ESI+ m/z = 551.2 (M+H).

【0359】

2-(2-(エチル(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジ-アミンOR0632(方法B、58%)、薄褐色固体として。Rf=0.36(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.13 (brs, 2H), 3.09-3.01 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.66, 165.65, 161.30, 152.12, 145.84, 144.65, 140.31, 139.18, 135.58, 134.06, 129.70, 129.56, 128.58, 128.55, 110.99, 82.98, 55.08, 47.75, 46.95, 45.75, 17.58, 13.55, LCMS C₂₇H₃₂N₈O₂S₂方法 (B) R_t = 4.418分, ESI+ m/z = 565.2 (M+H).

【0360】

2-(2-((5-フルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0633(方法A、11%)、薄褐色固体として。Rf=0.5(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.40 (brs, 4H), 4.01 (brs, 2H), 3.10-3.02 (m, 4H), 2.53-2.45 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.66 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -110.83; LCMS C₂₈H₃₃FN₈O₂S₂方法 (B) R_t = 4.384分, ESI+ m/z = 597.2 (M+H).

【0361】

2-(2-((3'-メトキシ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0635(方法A、36%)、薄褐色粉末として。Rf=0.5(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.10 (brs, 4H), 3.99 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.31-3.22 (m, 4H), 2.50-2.42 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.66 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.91, 163.31, 159.37, 157.46, 150.25, 146.51, 143.59, 139.34, 138.09, 132.85, 132.48, 128.36, 127.30, 125.02, 119.05, 111.33, 110.73, 82.80, 56.20, 54.84, 53.94, 46.02, 45.98, 21.34, 17.64, 11.42; LCMS C₂₉H₃₆FN₈O₃S₂方法 (B) R_t = 4.258分, ESI+ m/z = 609.3 (M+H).

【0362】

2-(2-(イソプロピル(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0636(方法B、29%)、薄褐色固体として。Rf=0.41(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.21 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H), 3.09-3.01 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.29-1.28 (m, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.77, 165.62, 161.37, 152.12, 145.82, 142.12, 140.70, 140.05, 135.57, 134.11, 130.95, 129.73, 128.86, 128.57, 110.77, 82.97, 55.07, 52.86, 46.94, 45.75, 21.46, 18.24; LCMS C₂₈H₃₄FN₈O₂S₂方法 (B) R_t = 4.311分, ESI+ m/z = 579.3 (M+H).

【0363】

2-(2-(イソブチル(4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0637(方法B、70%)、薄褐色固体として。Rf=0.45(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.92 (brs, 2H), 3.09-3.01 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 172.66, 165.63, 161.33, 152.13, 145.90, 145.49, 140.15, 138.81, 135.57, 134.36, 129.73, 129.26, 128.58, 128.41, 111.14, 83.00, 60.51, 55.08, 46.95, 45.75, 28.72, 20.82, 17.80; LCMS C₂₉H₃₆FN₈O₂S₂方法 (B) R_t = 4.369分, ESI+ m/z = 593.3 (M+H).

【0364】

2-(2-((4'-((4-エチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0638(方法A、36%)、白色固体として。Rf=0.5(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.09 (brs, 4H), 4.00 (brs, 2H), 3.10-3.02 (m, 4H), 2.57-2.49 (m, 4H), 2.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.67 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.91, 163.32, 159.40, 150.31, 144.63, 143.58, 139.05, 138.01, 133.88, 132.96, 128.63, 128.55, 127.56, 127.30, 111.30, 82.81, 53.83, 52.02, 51.91, 46.23, 21.35, 17.61, 12.03, 11.42; LCMS C₂₉H₃₆FN₈O₂S₂方法 (B) R_t = 4.316分, ESI+ m/z = 593.3 (M+H).

【0365】

2-(2-((4-メチル-4'-(ピペラジン-1-イルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0639(方法C、53%)、白色固体として。Rf=0.18(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.00 (brs, 4H), 4.01 (brs, 2H), 3.10-3.02 (m, 4H), 3.01-2.94 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.69 (六重線, J = 7.2 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 179.89, 170.95, 163.53, 159.84, 150.64, 144.57, 143.59, 139.00, 138.05, 134.28, 132.93, 128.59, 128.52, 127.57, 127.28, 111.18, 82.92, 53.89, 46.84, 45.32, 35.43, 21.34, 17.63, 11.43; LCMS C₂₇H₃₂N₈O₂S₂方法 (B) R_t = 4.272分, ESI+ m/z = 565.3 (M+H).

【0366】

tert-ブチル4-((3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)ピペラジン-1-カルボキシレートOR0639-1(方法A、30%)、薄褐色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.76 (brs, 4H), 5.66 (s, 1H), 4.04 (brs, 2H), 3.55-3.47 (m, 4H), 3.05-2.97 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.69 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₃₂H₄₀N₈O₄S₂方法 (B) R_t = 5.632分, ESI+ m/z = 665.3 (M+H).

【0367】

2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)オキサゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0640(方法A、34%)、薄褐色固体として。Rf=0.50(DCM-MeOH-NH₄OH、90:10:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 4H), 2.53-2.45 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.74 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 165.48, 162.13, 159.85, 146.19, 142.81, 141.16, 139.57, 138.48, 135.45, 134.97, 133.31, 129.64, 128.61, 128.57, 127.55, 82.92, 55.09, 54.80, 46.95, 45.75, 22.39, 17.74, 11.51; LCMS C₂₈H₃₄N₈O₃S方法 (B) R_t = 4.676分, ESI+ m/z = 564.3 (M+H).

【0368】

2-(2-((2'-クロロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0641(方法A、28%)、薄黄色固体として。Rf=0.50(DCM-MeOH-NH₄OH、90:10:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.99 (brs, 2H), 3.13-3.05 (m, 4H), 2.56-2.48 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.73 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.97, 165.58, 161.20, 152.02, 145.23, 144.10, 139.09, 138.78, 137.57, 134.54, 133.48, 133.36, 131.77, 130.59, 130.21, 127.71, 111.10, 82.96, 55.07, 54.72, 46.94, 45.76, 22.26, 17.64, 11.61; LCMS C₂₈H₃₃ClN₈O₂S₂方法 (B) R_t = 4.434分, ESI+ m/z = 613.2 (M+H).

【0369】

2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-2'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0642(方法A、31%又は方法B、56%)、薄黄色粉末として。Rf=0.27(DCM-MeOH-NH₄OH、95:5:0.5);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.00 (brs, 2H), 3.14-3.06 (m, 4H), 2.57-2.49 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.70 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.96, 165.63, 161.29, 152.08, 146.18, 143.87, 139.13, 137.11, 134.77, 133.23, 132.28, 131.14, 130.53, 130.22, 130.12, 126.56, 111.07, 82.98, 55.05, 54.64, 46.90, 45.75, 22.20, 17.60, 11.58; LCMS C₂₉H₃₃F₃N₈O₂S₂方法 (B) R_t = 4.470分, ESI+ m/z = 647.2 (M+H).

【0370】

2-(2-((2'-フルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0643(方法A、32%)、薄褐色粉末として。Rf=0.55(DCM-MeOH-NH₄OH、90:10:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81-7.75 (m, 1H), 7.68-7.52 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.00 (brs, 2H), 3.13-3.05 (m, 4H), 2.56-2.48 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.73 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.92, 165.63, 161.29, 159.37, 152.12, 144.59, 139.43, 137.77, 135.04, 133.97, 133.78, 132.79, 131.41, 130.35, 125.29, 117.08, 111.03, 82.98, 55.08, 54.81, 46.94, 45.76, 22.26, 17.67, 11.59; LCMS C₂₈H₃₃FN₈O₂S₂方法 (B) R_t = 4.322分, ESI+ m/z = 597.3 (M+H).

【0371】

2-(2-((2'-フルオロ-6'-メトキシ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0644(方法A、24%)、薄黄色固体として。Rf=0.55(DCM-MeOH-NH₄OH、90:10:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 5.53 (s, 1H), 3.99 (brs, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.15-3.07 (m, 4H), 2.57-2.49 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.72 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 172.13, 165.61, 162.39, 161.30, 159.88, 152.01, 143.84, 138.53, 137.89, 133.05, 132.91, 131.87, 130.92, 123.26, 111.03, 108.99, 107.48, 82.96, 57.18, 55.11, 54.57, 46.98, 45.77, 22.18, 17.62, 11.61; LCMS C₂₉H₃₅FN₈O₃S₂方法 (B) R_t = 4.388分, ESI+ m/z = 627.3 (M+H).

【0372】

2-(2-((2'-メトキシ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0645(方法A、28%)、薄褐色固体として。Rf=0.68(DCM-MeOH-NH₄OH、90:10:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.02 (brs, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.12-3.04 (m, 4H), 2.56-2.50 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.73 (六重線, J = 7.6 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 172.16, 165.50, 161.08, 158.24, 151.83, 143.86, 137.99, 137.83, 136.89, 135.50, 133.12, 132.12, 131.97, 130.75, 121.54, 111.54, 111.08, 82.90, 56.59, 55.11, 54.63, 46.98, 45.76, 22.21, 17.57, 11.63; LCMS C₂₉H₃₆FN₈O₃S₂方法 (B) R_t = 4.359分, ESI+ m/z = 609.3 (M+H).

【0373】

2-(2-((4-メチル-4'-(ピペリジン-4-イルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0646(方法A、28%)、薄黄色固体として。Rf=0.20(DCM-MeOH-NH₄OH、90:10:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.72 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.95, 165.63, 161.27, 152.11, 146.75, 145.05, 140.20, 139.23, 136.81, 134.17, 130.94, 129.54, 128.66, 128.59, 111.00, 82.99, 62.42, 54.89, 45.52, 26.62, 22.30, 17.63, 11.61; LCMS C₂₈H₃₃N₇O₂S₂方法 (B) R_t = 4.266分, ESI+ m/z = 564.2 (M+H).

【0374】

2-(2-((2',6'-ジフルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0647(方法A、27%)、薄黄色固体として。Rf=0.70(DCM-MeOH-NH₄OH、90:10:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.99 (brs, 2H), 3.16-3.08 (m, 4H), 2.57-2.49 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.72 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.90, 165.62, 162.49, 161.27, 159.90, 152.09, 144.38, 139.94, 138.60, 133.52, 132.70, 131.55, 128.50, 112.64, 111.10, 82.98, 55.07, 54.73, 46.92, 45.77, 22.21, 17.72, 11.58; LCMS C₂₈H₃₂N₈O₂S₂方法 (B) R_t = 4.396分, ESI+ m/z = 615.2 (M+H).

【0375】

2-(2-((4'-((4-アミノピペリジン-1-イル)スルホニル)-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0648(方法C、90%)、薄黄色固体として。Rf=0.18(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1)。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.99 (brs, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.71 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.46-1.34 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.92, 165.62, 161.29, 152.14, 145.55, 144.99, 140.27, 138.95, 136.32, 134.13, 129.50, 129.38, 128.54, 128.48, 111.01, 83.03, 54.86, 48.72, 46.43, 34.80, 22.29, 17.64, 11.63; LCMS C₂₈H₃₄N₈O₂S₂方法 (B) R_t = 4.317分, ESI+ m/z = 579.3 (M+H).

【0376】

tert-ブチル(1-((3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)カルバメートOR0648-1(方法A、20%)、薄褐色固体として。Rf=0.20(DCM-MeOH-NH₄OH、95:5:0.5);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.70 (brs, 4H), 5.65 (s, 1H), 4.42 (brs, 1H), 4.05 (brs, 2H), 3.73 (brs, 1H), 3.40 (brs, 1H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.71 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₃₃H₄₂N₈O₄S₂方法 (B) R_t = 5.495分, ESI+ m/z = 679.3 (M+H).

【0377】

2-(4-((3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)酢酸OR0649(方法A、20%)、白色固体として。Rf=0.20(DCM-MeOH-NH₄OH、80:18:2);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.74 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 174.37, 172.57, 162.36, 154.84, 146.30, 145.71, 144.52, 140.49, 138.81, 135.64, 134.31, 129.76, 129.26, 128.85, 128.64, 114.62, 81.17, 61.32, 54.98, 53.18, 46.41, 22.21, 17.56, 11.73; LCMS C₂₉H₃₄N₈O₄S₂方法 (B) R_t = 4.505分, ESI+ m/z = 623.3 (M+H).

【0378】

2-(2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-3'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0650(方法A、40%)、薄褐色固体として。Rf=0.20(DCM-MeOH-NH₄OH、95:5:0.5);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.27-3.19 (m, 4H), 2.53-2.45 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.73 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.84, 165.58, 161.18, 152.07, 148.09, 147.72, 145.17, 139.95, 138.92, 134.35, 133.68, 130.03, 129.48, 128.48, 126.65, 122.98, 120.66, 111.09, 82.97, 55.37, 54.97, 46.59, 45.86, 22.29, 17.70, 11.60; LCMS C₂₉H₃₃F₃N₈O₃S₂方法 (B) R_t = 4.530分, ESI+ m/z = 663.2 (M+H).

【0379】

N-(2-アミノエチル)-3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-スルホンアミドOR0651(方法C、100%)、薄黄色固体として。Rf=0.22(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.22 (brs, 1H), 3.84 (brs, 1H), 3.18-3.12 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.75 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 172.81, 152.43, 145.44, 144.32, 144.07, 140.64, 139.90, 138.72, 134.38, 129.13, 129.01, 128.94, 128.69, 115.92, 80.43, 54.92, 41.39, 40.67, 22.17, 17.50, 11.74. 1; LCMS C₂₆H₃₄F₃N₈O₂S₂方法 (B) R_t = 4.102分, ESI+ m/z = 539.3 (M+H).

【0380】

tert-ブチル(2-((3'-((4-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル])-4-スルホンアミド)エチル)カルバメートOR0651-1(方法A、29%)、白色粉末として。Rf=0.6(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.77 (brs, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.12 (brs, 4H), 5.08 (brs, 1H), 3.93 (brs, 2H), 3.25-3.21 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.62 (六重線, 7.3 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.92, 163.17, 156.74, 144.15, 143.47, 143.21, 139.00, 138.82, 137.80, 132.86, 128.31, 127.80, 127.63, 127.58, 127.25, 111.41, 82.86, 80.00, 54.02, 43.88, 40.48, 28.49, 21.28, 17.63, 11.41; LCMS C₃₀H₃₈N₈O₄S₂方法 (B) R_t = 4.890分, ESI+ m/z = 639.3 (M+H).

【0381】

2-(2-((2-メチル-5-(4-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0652(方法B、31%)、薄黄色粉末として。Rf=0.23(DCM-MeOH、90:10);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.51 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.95 (brs, 4H), 5.69 (s, 1H), 4.04 (brs, 2H), 3.40-3.36 (m, 4H), 2.54-2.50 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.67 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.90, 161.56, 158.18, 154.50, 150.25, 147.16, 142.97, 140.78, 139.57, 137.91, 136.05, 132.93, 130.55, 129.41, 124.70, 112.64, 82.10, 54.50, 53.80, 46.57, 45.93, 21.40, 20.43, 17.62, 11.50; LCMS C₂₈H₃₅N₉O₂S₂方法 (B) R_t = 4.434分, ESI+ m/z = 594.2 (M+H).

【0382】

2-(2-((2-メチル-5-(2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0653(方法B、48%)、薄黄色粉末として。Rf=0.23(DCM-MeOH、90:10);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.20 (brs, 4H), 3.99 (brs, 2H), 3.42-3.34 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.59-2.51 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.65 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.87, 163.09, 157.39, 154.07, 149.83, 143.05, 139.16, 138.69, 138.00, 137.84, 132.69, 130.21, 129.04, 120.72, 111.51, 82.70, 54.55, 53.65, 46.76, 46.00, 23.78, 21.37, 17.60, 11.43; LCMS C₂₈H₃₅N₉O₂S₂方法 (B) R_t = 4.306分, ESI+ m/z = 594.5 (M+H).

【0383】

2-(2-((5-(6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0654(方法A、25%)、薄黄色粉末として。Rf=0.23(DCM-MeOH、90:10);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.10 (brs, 4H), 4.00 (s, 5H), 2.28 (s, 3H), 1.61 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.18, 164.02, 163.30, 149.81, 142.43, 138.91, 138.60, 137.51, 135.57, 132.00, 131.09, 129.79, 127.29, 124.11, 121.38, 111.49, 107.99, 82.75, 54.18, 53.46, 21.23, 17.54, 11.41; LCMS C₂₄H₂₄F₃N₇OS方法 (B) R_t = 5.882分, ESI+ m/z = 516.2 (M+H).

【0384】

2-(2-((5-(6-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0655(方法A、95%)、薄黄色粉末として。Rf=0.66(DCM-MeOH-NH₄OH、80:18:2);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.01 (brs, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.70 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 172.71, 163.90, 154.10, 145.52, 143.34, 142.64, 138.86, 138.58, 135.95, 133.42, 132.26, 131.93, 124.99, 122.25, 119.06, 118.28, 115.05, 80.92, 54.68, 22.08, 17.47, 11.70.; LCMS C₂₃H₂₂F₃N₇OS方法 (B) R_t = 4.323分, ESI+ m/z = 502.2 (M+H).

【0385】

2-(2-((2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0656(方法B、59%)、薄黄色粉末として。Rf=0.23(DCM-MeOH、90:10);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.84 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.00 (brs, 2H), 3.42-3.36 (m, 4H), 2.56-2.50 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.71 (六重線, J = 7.5 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.98, 164.96, 159.93, 157.81, 154.42, 150.90, 144.11,140.02, 138.84, 135.45, 133.60, 131.68, 130.57, 125.14, 122.41, 120.14, 111.89, 82.60, 55.42, 54.75, 47.34, 45.89, 22.18, 17.66, 11.59; LCMS C₂₈H₃₂F₃N₉O₂S₂方法 (B) R_t = 4.511分, ESI+ m/z = 648.2 (M+H).

【0386】

2-(2-((2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0657(方法B、55%)、薄黄色粉末として。Rf=0.23(DCM-MeOH、90:10);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.28 (brs, 4H), 3.99 (brs, 2H), 3.50-3.44 (m, 4H), 2.54-2.48 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.62 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.83, 162.95, 155.47, 145.45, 145.11, 142.77, 142.57, 139.06, 138.86, 135.16, 132.47, 130.07, 128.75, 124.96, 122.57, 119.82, 111.78, 82.65, 54.56, 53.73, 46.79, 46.03, 21.25, 17.68, 11.42; LCMS C₂₈H₃₂F₃N₉O₂S₂方法 (B) R_t = 4.601分, ESI+ m/z = 648.2 (M+H).

【0387】

2-(2-((2-メチル-5-(6-(ピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0658(方法C、65%)、薄黄色粉末として。Rf=0.18(DCM-MeOH、90:10);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.00 (brs, 4H), 3.97 (brs, 2H), 3.46-3.40 (m, 4H), 3.00-2.94 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.62 (六重線, J = 7.5 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.81, 163.41, 159.60, 155.57, 150.36, 145.40, 142.82, 142.61, 139.07, 138.90, 135.14, 132.45, 130.08, 128.70, 124.98, 121.22, 111.48, 82.82, 53.74, 47.70, 45.70, 21.21, 17.69, 11.38; LCMS C₂₇H₃₀F₃N₉O₂S₂方法 (B) R_t = 4.308分, ESI+ m/z = 634.2 (M+H).

【0388】

2-(2-((5-ハロゲノ-2-メチルフェニル)(アルキル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンの合成の一般的手順。2-[2-(ビアリール-3-イルアミノ)-チアゾール-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミン誘導体の合成、方法(A)について以前に記載されている通り。

【0389】

2-(2-((5-ヨード-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0607-1(40%)、薄黄色固体として。Rf=0.30(DCM-MeOH-NH₄OH、95:5:0.5);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.60 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.08 (brs, 4H), 3.97-3.89 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.60 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.59, 163.34, 159.47, 150.29, 144.20, 138.28, 137.65, 137.58, 133.74, 111.53, 90.93, 82.85, 53.91, 21.22, 17.54, 11.37; LCMS C₁₇H₁₉N₆S方法 (B) R_t = 5.226分, ESI+ m/z = 467.0 (M+H).

【0390】

2-(2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0614-1(23%)、薄褐色固体として。Rf=0.15(DCM-MeOH-NH₄OH、95:5:0.5);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 2.27 (s, 3H); LCMS C₁₄H₁₃BrN₆S方法 (B) R_t = 4.752分, ESI+ m/z = 337.0 (M+H).

【0391】

2-(2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0652-1(36%)、薄黄色固体として。Rf=0.35(DCM-MeOH-NH₄OH、95:5:0.5);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.01 (brs, 4H), 3.95-3.87 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.60 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₁₇H₁₉BrN₆S方法 (B) R_t = 5.340分, ESI+ m/z = 419.0 (M+H).

【0392】

2-(2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0631-1(50%)、薄褐色固体として。Rf=0.60(DCM-MeOH-NH₄OH、90:10:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); LCMS C₁₅H₁₅BrN₆S方法 (B) R_t = 5.129分, ESI+ m/z = 391.0 (M+H).

【0393】

2-(2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(エチル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0632-1(40%)、薄褐色固体として。Rf=0.45(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.20, 165.46, 160.93, 151.84, 145.16, 138.02, 134.70, 133.57, 132.92, 120.94, 111.38, 82.94, 47.83, 17.37, 13.40; LCMS C₁₆H₁₇BrN₆S方法 (B) R_t = 5.205分, ESI+ m/z = 405.0 (M+H).

【0394】

2-(2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(イソプロピル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0636-1(35%)、薄黄色固体として。Rf=0.45(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.53 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.13 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.34, 165.39, 160.85, 151.69, 142.68, 139.55, 134.95, 134.74, 133.26, 120.67, 111.20, 82.85, 53.00, 21.21, 17.96; LCMS C₁₇H₁₉BrN₆S方法 (B) R_t = 5.252分, ESI+ m/z = 419.0 (M+H).

【0395】

2-(2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(イソブチル)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミンOR0637-1(40%)、薄褐色固体として。Rf=0.45(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51-7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.84 (brs, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 172.24, 165.59, 161.19, 152.04, 146.07, 137.69, 135.00, 133.30, 132.76, 120.84, 111.40, 82.98, 60.56, 28.64, 20.71, 17.59; LCMS C₁₈H₂₁BrN₆S方法 (B) R_t = 5.382分, ESI+ m/z = 433.0 (M+H).

【0396】

エチル2-([1,1'-ビアリール]-3-イルアミノ)チアゾール-4-カルボキシレート誘導体の合成の一般的手順。方法(A):dCKi-2-1について以前に記載されている通り、エタノール(100mL)中の適切な1-([1,1'-ビアリール]-3-イル)チオ尿素(10.0mmol)の撹拌した溶液に、ブロモピルビン酸エチル(1.5mL、12.0mmol)を添加した。生じた混合物を3時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待されるエチル2-([1,1'-ビアリール]-3-イルアミノ)チアゾール-4-カルボキシレート誘導体を得た。方法(B):アルゴン下で、1,4-ジオキサン-水の脱気した混合物(5:1、12mL)中の適切なハロゲン化アリール(1mmol)、エチル2-((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレート又は類似体(1.1mmol)、PdCl₂(dppf)(36mg、0.05mmol)及びNa₂CO₃(212mg、2mmol)の懸濁液を、出発材料が完全に消費されたら、2時間還流させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応するエチル2-([1,1'-ビアリール]-3-イルアミノ)チアゾール-4-カルボキシレート誘導体又は類似体を得た。方法(C):アルゴン下で、1,4-ジオキサン(12mL)中の4-ハロゲノアリールスルホニルクロリド(1.0mmol)の溶液に、連続して適切なアミン(1.15mmol)及びK₂CO₃(3.0mmol)を添加した。反応混合物を、LCMSによりモニタリングされる出発材料が完全に消費されるまで、室温にて撹拌した。生じた懸濁液に、連続してエチル2-((2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0625-2(1.10mmol)、PdCl₂(dppf)(0.15mmol)及び水(2mL)を添加した。反応混合物を、アルゴン充填下で数回徹底的に脱気し、次いで80℃にて2時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をDCM(3×50mL)で粉砕した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待されるエチル2-([1,1'-ビアリール]-3-イルアミノ)チアゾール-4-カルボキシレートを得た。

【0397】

エチル2-((4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0600-1(方法A、86%)、黄色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (brs, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.50 (brs, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.69 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₉H₃₈N₄O₂S方法 (B) R_t = 5.102分, ESI+ m/z = 507.3 (M+H).

【0398】

2-((4-メチル-4'-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0601-1(方法A、93%)、ベージュ色フォームとして。Rf=0.35(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (brs, 2H), 2.73 (brs, 8H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.90 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.69 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.89, 162.09, 143.97, 143.18, 141.20, 140.96, 137.65, 135.87, 132.68, 129.06, 127.83, 127.24, 126.97, 116.75, 61.11, 57.47, 54.30, 53.68, 51.98, 45.31, 33.16, 28.02, 21.20, 17.37, 14.48, 11.43; LCMS C₃₀H₄₀N₄O₂S方法 (B) R_t = 5.158分, ESI+ m/z = 521.4 (M+H).

【0399】

エチル2-((2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0602-1(方法A、47%)、薄褐色油状物として。LCMS C₂₈H₃₇N₅O₂S、方法(B)R_t=4.730分、ESI+m/z=508.2(M+H)。

【0400】

エチル2-(イソブチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0603-1(方法A、57%)、薄褐色固体として。LCMS C₃₀H₄₀N₄O₂S、方法(B)R_t=5.363分、ESI+m/z=521.2(M+H)。

【0401】

エチル2-((シクロプロピルメチル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0604-1(方法A、100%)、黄色固体として。LCMS C₃₀H₃₈N₄O₂S、方法(B)R_t=5.138分、ESI+m/z=519.3(M+H)。

【0402】

エチル2-(イソペンチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0605-1(方法A、31%)、薄黄色固体として。Rf=0.45(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);LCMS C₃₁H₄₂N₄O₂S、方法(B)R_t=5.460分、ESI+m/z=535.3(M+H)。

【0403】

エチル2-(ブチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0606-1(方法A、89%)、薄黄色固体として、更なる精製をせずに次のステップで使用した。Rf=0.45(DCM-MeOH、90:10);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (brs, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.58 (brs, 8H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.63 (五重線, J = 7.8 Hz, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.89, 162.11, 143.97, 143.20, 140.95, 139.72, 137.86, 135.94, 132.70, 129.40, 127.87, 127.26, 127.01, 116.75, 61.12, 60.21, 54.93, 52.71, 51.88, 45.79, 33.18, 30.06, 20.26, 17.40, 14.49, 14.04; LCMS C₃₀H₄₀N₄O₂S方法 (B) R_t = 5.117分, ESI+ m/z = 521.3 (M+H).

【0404】

エチル2-(イソブチル(2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0608-1(方法A、100%)、薄褐色固体として。LCMS C₂₉H₃₉N₅O₃S、方法(B)R_t=5.274分、ESI+m/z=538.2(M+H)。

【0405】

エチル2-(イソブチル(2-メチル-5-(4-(メチルスルホンアミドメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0609-1(方法A、38%)、黄色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.22 (brs, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (brs, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS C₂₁H₂₈N₆O₄S₂方法 (B) R_t = 6.189分, ESI+ m/z = 493.2 (M+H).

【0406】

エチル2-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0610-2(方法A、399mg、74%)、薄黄色固体として。Rf=0.47(DCM-MeOH、90:10);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.56 (brs, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.58 (brs, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS C₃₃H₄₅N₅O₄S方法 (B) R_t = 5.147分, ESI+ m/z = 608.3 (M+H).

【0407】

エチル2-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0611-2(方法A、67%)、淡黄色固体として。Rf=0.55(DCM-MeOH、90:10);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.25 (brs, 1H), 4.39 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.29 (brs, 1H), 3.70 (brs, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.71-2.63 (m,2H), 2.62 (brs, 8H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.27, 161.95, 156.50, 143.61, 143.10, 141.30, 139.72, 137.70, 135.42, 132.93, 129.39, 127.90, 127.58, 127.05, 116.80, 78.90, 61.14, 60.08, 54.79, 52.51, 49.56, 45.64, 37.64, 33.10, 28.95, 28.65, 17.31, 14.61; LCMS C₃₄H₄₇N₅O₄S方法 (B) R_t = 5.401分, ESI+ m/z = 622.4 (M+H).

【0408】

エチル2-((2-メチル-5-(6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0612-1(方法A、62%)、薄黄色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (brs, 4H), 3.81 (brs, 2H), 2.68 (brs, 2H), 2.60 (brs, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.70 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₇H₃₃N₅O₃S方法 (B) R_t = 5.007分, ESI+ m/z = 508.2 (M+H).

【0409】

エチル2-((2-メチル-5-(6-(4-メチルピペラジン-1-カルボキシアミド)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0616-1(方法A、45%)、黄色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (brs, 2H), 3.75 (brs, 4H), 2.73 (brs, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.69 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₇H₃₄N₆O₃S方法 (B) R_t = 5.089分, ESI+ m/z = 523.3 (M+H).

【0410】

エチル2-((2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン)-1-スルホンアミド)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0625-1(方法B、41%)、白色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (brs, 2H), 3.53 (brs, 4H), 2.91 (brs, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.69 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₆H₃₄N₆O₄S₂方法 (B) R_t = 5.084分, ESI+ m/z = 559.3 (M+H).

【0411】

エチル2-((2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0627-1(方法B、68%)、薄褐色固体として。Rf=0.50(DCM-MeOH、95:5);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (brs, 2H), 3.46 (brs, 4H), 2.63 (brs, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.70 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.37, 161.98, 154.68, 148.45, 144.14, 143.85, 138.78, 138.61, 136.00, 135.83, 133.53, 128.51, 127.59, 123.26, 116.90, 61.21, 54.34, 53.90, 46.13, 24.99, 21.27, 17.63, 14.49, 11.43; LCMS C₂₆H₃₃N₅O₄S₂方法 (B) R_t = 5.281分, ESI+ m/z = 544.2 (M+H).

【0412】

エチル2-((2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0629-1(方法B、84%)、黄色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (brs, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.71 (brs, 4H), 2.62 (brs, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.69 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₈H₃₇N₅O₃S方法 (B) R_t = 5.247分, ESI+ m/z = 524.3 (M+H).

【0413】

エチル2-((2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0630-1(方法B、71%)、薄褐色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (brs, 2H), 3.74 (brs, 2H), 3.63 (brs, 2H), , 2.62-2.50 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.69 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₈H₃₅N₅O₄S方法 (B) R_t = 5.234分, ESI+ m/z = 538.3 (M+H).

【0414】

エチル2-((5-フルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0633-1(方法A、86%)、黄色油状物として。LCMS C₂₇H₃₃FN₄O₄S₂、方法(B)R_t=5.584分、ESI+m/z=561.2(M+H)。

【0415】

エチル2-((3'-メトキシ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0635-1(方法B、82%)、薄褐色固体として。Rf=0.50(DCM-MeOH、95:5);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (brs, 2H), 3.44 (brs, 4H), 2.70 (brs, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.69 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₈H₃₆FN₄O₅S₂方法 (B) R_t = 5.258分, ESI+ m/z = 574.3 (M+H).

【0416】

エチル2-((4'-((4-エチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0638-1(方法B、82%)、無色油状物として。LCMS C₂₈H₃₆N₄O₄S₂、方法(B)R_t=5.183分、ESI+m/z=557.4(M+H)。

【0417】

エチル2-((4'-((4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0639-2(方法B、56%)、白色固体として。LCMS C₃₁H₄₀N₄O₆S₂、方法(B)R_t=7.658分。

【0418】

エチル2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)オキサゾール-4-カルボキシレートOR0640-1(方法B、78%)、薄褐色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.18 (brs, 4H), 2.66 (brs, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.70 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 182.08, 162.14, 160.86, 151.89, 145.03, 140.97, 139.05, 138.45, 138.17, 137.34, 134.13, 133.42, 132.38, 128.48, 127.77, 127.61, 126.81, 61.07, 53.95, 53.70, 45.40, 25.00, 21.20, 17.68, 14.49, 11.30; LCMS C₂₇H₃₄N₄O₅S方法 (B) R_t = 5.157分, ESI+ m/z = 527.3 (M+H).

【0419】

エチル2-((2'-クロロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0641-1(方法B、73%)、薄褐色固体として。Rf=0.50(DCM-MeOH、95:5);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.13-3.11 (m, 4H), 2.55-2.54 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.68 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.64, 162.03, 144.03, 143.81, 142.63, 137.88, 137.41, 135.82, 133.75, 132.47, 131.86, 130.68, 129.53, 129.39, 126.31, 116.90, 61.15, 54.02, 53.66, 45.93, 45.67, 21.18, 17.56, 14.48, 11.43; LCMS C₂₇H₃₃ClN₄O₄S₂方法 (B) R_t = 5.248分, ESI+ m/z = 577.2 (M+H).

【0420】

エチル2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-2'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0642-1(方法B、75%)、薄褐色固体として。Rf=0.65(DCM-MeOH、95:5);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.16-3.13 (m, 4H), 2.59-2.56 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.66 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.66, 162.04, 144.82, 144.01, 142.40, 137.96, 137.71, 135.41, 133.15, 132.28, 130.68, 129.99, 129.67, 129.01, 125.89, 116.98, 61.16, 53.97, 53.61, 45.82, 45.62, 21.13, 17.54, 14.48, 11.42; LCMS C₂₈H₃₃F₃N₄O₄S₂方法 (B) R_t = 5.454分, ESI+ m/z = 611.3 (M+H).

【0421】

エチル2-((2'-フルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0643-1(方法B、62%)、薄褐色固体として。Rf=0.50(DCM-MeOH、95:5);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.61-7.60 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.23-3.20 (m, 4H), 2.69-2.67 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.70 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.61, 162.05, 148.86, 144.08, 143.16, 138.30, 136.18, 133.69, 132.82, 131.46, 130.32, 129.31, 123.89, 116.92, 116.25, 115.99, 61.18, 53.90, 53.78, 53.57, 45.35, 21.20, 17.62, 14.50, 11.44; LCMS C₂₇H₃₃FN₄O₄S₂方法 (B) R_t = 5.220分, ESI+ m/z = 561.2 (M+H).

【0422】

エチル2-((2',6'-ジフルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0644-1(方法B、64%)、薄黄色固体として。Rf=0.28(DCM-MeOH、98:2);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41- 7.32 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (brs, 2H), 3.16-3.13 (m, 4H), 2.56-2.54 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.68 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.61, 162.04, 161.10, 158.57, 144.01, 142.90, 138.76, 136.73, 132.58, 131.60, 130.51, 127.08, 117.00, 111.60, 61.16, 54.00, 53.67, 45.68, 44.61, 21.12, 17.64, 14.47, 11.40; LCMS C₂₇H₃₂F₂N₄O₄S₂方法 (B) R_t = 5.283分, ESI+ m/z = 579.2 (M+H).

【0423】

エチル2-((2'-メトキシ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0645-1(方法B、55%)、薄褐色固体として。Rf=0.35(DCM-MeOH、95:5);LCMS C₂₈H₃₆N₄O₅S₂、方法(B)R_t=5.291分、ESI+m/z=573.2(M+H)。

【0424】

エチル2-((4-メチル-4'-(ピペリジン-4-イルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0646-1(方法B、70%)、薄褐色固体として。Rf=0.25(DCM-MeOH、95:5);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (brs, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.12 -3.02 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.56, 162.03, 145.57, 144.10, 143.58, 139.02, 138.09, 135.40, 133.19, 129.96, 128.48, 127.74, 127.67, 116.84, 61.34, 61.21, 53.88, 44.70, 25.33, 21.25, 17.57, 14.49, 11.45; LCMS C₂₇H₃₃N₃O₄S₂方法 (B) R_t = 5.135分, ESI+ m/z = 528.2 (M+H).

【0425】

エチル2-((4'-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0648-2(方法B、88%)、無色油状物として。Rf=0.50(DCM-MeOH、98:2);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.41 (brs, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (brs, 2H), 3.73 (brs, 1H), 3.39 (brs, 1H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.71 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₃₂H₄₂N₄O₆S₂方法 (B) R_t = 7.522分, ESI+ m/z = 643.2 (M+H).

【0426】

2-(4-((3'-((4-(エトキシカルボニル)チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ)-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)酢酸OR0649-1(方法B、42%)、白色固体として。Rf=0.11(DCM-MeOH、95:5);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (brs, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.21 (brs, 4H), 3.03 (brs, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.74 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 172.17, 163.30, 145.93, 144.85, 144.66, 140.42, 138.85, 135.45, 134.29, 129.78, 129.26, 128.78, 128.72, 118.30, 62.13, 59.86, 55.21, 53.01, 45.86, 22.14, 17.52, 14.60, 11.55; LCMS C₂₈H₃₄N₄O₆S₂方法 (B) R_t = 5.694分, ESI+ m/z = 588.3 (M+H).

【0427】

エチル2-((4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-3'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0650-1(方法B、82%)、白色固体として。Rf=0.36(DCM-MeOH、95:5);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (brs, 2H), 3.28 (brs, 4H), 2.50 (brs, 4H), 1.68 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.41, 161.96, 146.72, 146.54, 144.11, 143.67, 138.66, 137.98, 133.32, 132.53, 128.87, 128.33, 127.50, 124.95, 121.64, 119.17, 116.87, 61.17, 54.49, 53.89, 45.86, 45.67, 21.23, 17.58, 14.46, 11.40; LCMS C₂₈H₃₃F₃N₄O₅S₂方法 (B) R_t = 5.512分, ESI+ m/z = 627.2 (M+H).

【0428】

エチル2-((4'-(N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0651-2(方法B、66%)、無色油状物として。Rf=0.33(DCM-MeOH、95:5);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.40 (brs, 1H), 4.91 (brs, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (brs, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.70 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.61, 161.99, 156.74, 144.22, 143.98, 143.48, 139.28, 138.92, 137.72, 133.12, 128.32, 127.84, 127.65, 127.62, 116.82, 80.11, 61.22, 53.91, 43.97, 40.45, 28.46, 21.25, 17.53, 14.49, 11.44; LCMS C₂₉H₃₈N₄O₆S₂方法 (B) R_t = 7.124分, ESI+ m/z = 603.3 (M+H).

【0429】

1-([1,1'-ビアリール]-3-イル)チオ尿素誘導体の合成の一般的手順。1-(3-ニトロアリール)チオ尿素誘導体について以前に上で記載されている通り。

【0430】

1-イソブチル-1-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チオ尿素OR0603-2(95%)、白色固体として。LCMS C₂₅H₃₆N₄S、方法(B)R_t=4.591分、ESI+m/z=425.3(M+H)。

【0431】

1-(シクロプロピルメチル)-1-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チオ尿素OR0604-2(70%)、白色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.52 (brs, 2H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.50 (brs, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.20-1.14 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 2H), 0.22-0.16 (m, 2H); LCMS C₂₅H₃₄N₄S方法 (B) R_t = 4.413分, ESI+ m/z = 423.2 (M+H).

【0432】

1-イソペンチル-1-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チオ尿素OR0605-2(92%)、薄黄色固体として、更なる精製なしで次のステップで使用した。Rf=0.18(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);LCMS C₂₆H₃₈N₄S、方法(B)R_t=4.820分、ESI+m/z=439.3(M+H)。

【0433】

1-ブチル-1-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チオ尿素OR0606-2(63%)、薄黄色固体として。Rf=0.12(DCM-MeOH、95:5);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.51 (brs, 2H), 4.50-4.47 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.69 (brs, 8H), 2.66-2.64 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 1H), 1.36-1.35 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 181.86, 140.93, 140.19, 140.04, 137.31, 134.50, 132.64, 129.51, 127.59, 126.98, 126.25, 60.11, 54.85, 54.82, 52.63, 45.72, 33.13, 29.66, 20.14, 17.15, 13.97; LCMS C₂₅H₃₆N₄S方法 (B) R_t = 4.593分, ESI+ m/z = 425.3 (M+H).

【0434】

1-イソブチル-1-(2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)チオ尿素OR0608-2(90%)、白色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.49 (brs, 2H), 4.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.39-3.31 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.81 (brs, 8H), 2.48 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.99-1.98 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS C₂₄H₃₅N₅OS方法 (B) R_t = 4.530分, ESI+ m/z = 442.3 (M+H).

【0435】

N-((1-(3-(1-イソブチルチオウレイド)-4-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)メタンスルホンアミドOR0609-2(95%)、白色固体として。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 7.82-7.52 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 3.60 (brs, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 1H), 0.96-0.86 (m, 6H); LCMS C₁₆H₂₄N₆O₂S₂方法 (B) R_t = 5.127分, ESI+ m/z = 397.2 (M+H).

【0436】

tert-ブチル(2-(1-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チオウレイド)エチル)カルバメートOR0610-3(98%)、淡黄色固体として、更なる精製をせずに次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.46 (brs, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.63 (brs, 8H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); LCMS C₂₈H₄₁N₅O₂S方法 (B) R_t = 4.513分, ESI+ m/z = 512.3 (M+H).

【0437】

tert-ブチル(3-(1-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チオウレイド)プロピル)カルバメートOR0611-3(90%)、淡黄色固体として、更なる精製をせずに次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.56 (brs, 2H), 5.38 (brs, 1H), 4.74- 4.66 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.35-3.13 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.52 (brs, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.94-1.71 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); LCMS C₂₉H₄₃N₅O₂S方法 (B) R_t = 4.607分, ESI+ m/z = 526.3 (M+H).

【0438】

1-(2-メチル-5-(6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-1-プロピルチオ尿素OR0612-2(82%)、黄色固体として。LCMS C₂₂H₂₉N₅OS、方法(B)R_t=4.215分、ESI+m/z=412.2(M+H)。

【0439】

4-メチル-N-(5-(4-メチル-3-(1-プロピルチオウレイド)フェニル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミドOR0616-2(88%)、黄色固体として。LCMS C₂₂H₃₀N₆OS、方法(B)R_t=4.309分、ESI+m/z=427.3(M+H)。

【0440】

1-(5-フルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-プロピルチオ尿素OR0633-2(97%)、黄色固体として。LCMS C₂₂H₂₉FN₄O₂S₂、方法(B)R_t=4.870分、ESI+m/z=465.2(M+H)。

【0441】

N-([1,1'-ビアリール]-3-イルカルバモチオイル)ベンズアミド誘導体の合成の一般的手順。以前に上で記載されている通り。

【0442】

N-((4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)カルバモチオイル)ベンズアミドOR0600-3(定量的)、淡黄色固体として、更なる精製なしで次のステップで使用した。LCMS C₃₁H₃₈N₄OS、方法(B)R_t=4.868分、ESI+m/z=515.3(M+H)。

【0443】

N-(イソブチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)カルバモチオイル)ベンズアミドOR0603-3(定量的)、白色固体として。LCMS C₃₂H₄₀N₄OS、方法(B)R_t=5.080分、ESI+m/z=529.6(M+H)。

【0444】

N-((シクロプロピルメチル)(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)カルバモチオイル)ベンズアミドOR0604-3(定量的)、白色固体として。LCMS C₃₂H₃₈N₄OS、方法(B)R_t=4.915分、ESI+m/z=527.3(M+H)。

【0445】

N-(イソペンチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)カルバモチオイル)ベンズアミドOR0605-3(96%)、薄黄色固体として、更なる精製なしで次のステップで使用した。Rf=0.40(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);LCMS C₃₃H₄₂N₄OS、方法(B)R_t=5.154分、ESI+m/z=543.3(M+H)。

【0446】

N-(ブチル(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)カルバモチオイル)ベンズアミドOR0606-3(96%)、薄黄色固体として、更なる精製なしで次のステップで使用した。Rf=0.40(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);LCMS C₃₂H₄₀N₄OS、方法(B)R_t=5.059分、ESI+m/z=529.3(M+H)。

【0447】

N-(イソブチル(2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモチオイル)ベンズアミドOR0608-3(定量的)白色固体として。LCMS C₃₁H₃₉N₅O₂S、方法(B)R_t=5.074分、ESI+m/z=546.3(M+H)。

【0448】

N-(イソブチル(2-メチル-5-(4-(メチルスルホンアミドメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)カルバモチオイル)ベンズアミドOR0609-3(定量的)、白色固体として。LCMS C₂₃H₂₈N₆O₃S₂、方法(B)R_t=5.882分、ESI+m/z=501.2(M+H)。

【0449】

tert-ブチル(2-(3-ベンゾイル-1-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チオウレイド)エチル)カルバメートOR0610-4(96%)、淡黄色固体として、更なる精製なしで次のステップで使用した。LCMS C₃₅H₄₅N₅O₃S、方法(B)R_t=4.938分、ESI+m/z=616.3(M+H)。

【0450】

tert-ブチル(3-(3-ベンゾイル-1-(4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チオウレイド)プロピル)カルバメートOR0611-4(98%)、薄黄色固体として、更なる精製なしで次のステップで使用した。LCMS C₃₆H₄₇N₅O₃S、方法(B)R_t=4.936分、ESI+m/z=630.3(M+H)。

【0451】

N-((2-メチル-5-(6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)(プロピル)カルバモチオイル)ベンズアミドOR0612-3(定量的)、ベージュ色固体として。LCMS C₂₉H₃₃N₅O₂S、方法(B)R_t=4.773分、ESI+m/z=516.3(M+H)。

【0452】

N-(5-(3-(3-ベンゾイル-1-プロピルチオウレイド)-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミドOR0616-3(定量的)、黄色固体として。LCMS C₂₉H₃₄N₆O₂S、方法(B)R_t=4.875分、ESI+m/z=531.3(M+H)。

【0453】

N-((5-フルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(プロピル)カルバモチオイル)ベンズアミドOR0633-3(定量的)、黄色固体として。LCMS C₂₉H₃₃FN₄O₃S₂、方法(B)R_t=5.434分、ESI+m/z=569.2(M+H)。

【0454】

[1,1'-ビアリール]-3-N-アルキルアミン誘導体の合成の一般的手順。以前に上で記載されている通り。

【0455】

N-イソブチル-4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミンOR0603-4(75%)、白色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.60 (brs, 1H), 3.04 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.53 (brs, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LCMS C₂₄H₃₅N₃方法 (B) R_t = 4.324分, ESI+ m/z = 366.4 (M+H).

【0456】

N-(シクロプロピルメチル)-4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミンOR0604-4(71%)、無色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.51 (brs, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.20-1.14 (m, 1H), 0.61-0.55(m, 2H), 0.30-0.24 (m, 2H); LCMS C₂₄H₃₃N₃方法 (B) R_t = 4.392分, ESI+ m/z = 364.3 (M+H).

【0457】

N-イソペンチル-4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミンOR0605-4(68%)、薄黄色油状物として。Rf=0.45(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);LCMS C₂₅H₃₇N₃、方法(B)R_t=4.966分、ESI+m/z=380.6(M+H)。

【0458】

N-ブチル-4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミンOR0606-4(63%)、無色油状物として、更なる精製なしで次のステップで使用した。Rf=0.45(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);LCMS C₂₄H₃₅N₃、方法(B)R_t=4.590分、ESI+m/z=366.3(M+H)。

【0459】

N-イソブチル-2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)アニリンOR0608-4(44%)、無色油状物として。LCMS C₂₃H₃₄N₄O、方法(B)R_t=4.859分、ESI+m/z=383.3(M+H)。

【0460】

N-((1-(3-(イソブチルアミノ)-4-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)メタンスルホンアミドOR0609-4(68%)、白色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 5.44 (brs, 1H), 4.55 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS C₁₅H₂₃N₅O₂S方法 (B) R_t = 5.794分, ESI+ m/z = 338.2 (M+H).

【0461】

tert-ブチル(2-((4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)エチル)カルバメートOR0610-5(35%)、無色油状物として。Rf=0.65(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.75 d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.88 (brs, 1H), 4.18 (brs, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.57 (brs, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 156.90, 146.39, 140.17, 139.99, 138.80, 130.42, 128.94, 127.16, 121.22, 115.69, 107.98, 79.68, 60.35, 54.96, 52.87, 45.86, 45.20, 40.01, 33.14, 28.39, 17.20; LCMS C₂₇H₄₀N₄O₂方法 (B) R_t = 4.851分, ESI+ m/z = 453.4 (M+H).

【0462】

tert-ブチル(3-((4-メチル-4'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)プロピル)カルバメートOR0611-5(46%)、無色油状物として。Rf=0.65(DCM-MeOH-NH₄OH、90:9:1);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.70 (brs, 1H), 3.32-3.24 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.61 (brs, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.84 (五重線, J = 6.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H); LCMS C₂₈H₄₂N₄O₂方法 (B) R_t = 4.818分, ESI+ m/z = 467.4 (M+H).

【0463】

(5-(4-メチル-3-(プロピルアミノ)フェニル)ピリジン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンOR0612-4(95%)、ベージュ色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.89 (brs, 2H), 3.76 (brs, 2H), 3.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 (brs, 2H), 2.51 (brs, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.73 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₁H₂₈N₄O方法 (B) R_t = 4.358分, ESI+ m/z = 353.3 (M+H).

【0464】

4-メチル-N-(5-(4-メチル-3-(プロピルアミノ)フェニル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミドOR0616-4(90%)、ベージュ色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (brs, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.65-3.59 (m, 4H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57-2.53 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.72 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₁H₂₉N₅O方法 (B) R_t = 4.217分, ESI+ m/z = 368.3 (M+H).

【0465】

5-フルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-N-プロピル-[1,1'-ビフェニル]-3-アミンOR0633-4(55%)、黄色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.19 (brs, 4H), 2.65 (brs, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.72 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₁H₂₈FN₃O₂S方法 (B) R_t = 5.345分, ESI+ m/z = 406.2 (M+H).

【0466】

[1,1'-ビアリール]-3-アミン誘導体の合成の一般的手順。方法(A):水-エタノールの混合物(1:1、20mL)中の適切な3-ニトロ-1,1'-ビアリール(1mmol)、鉄粉(280mg、5mmol)及び塩化アンモニウム(539mg、10mmol)の懸濁液を、TLCモニタリングにより指し示されるように反応が完了するまで還流させた。反応混合物を、ショートセライトパッドを通して濾過し、EtOHですすいだ。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応する[1,1'-ビアリール]-3-アミンを得た。方法(B):市販の3-アミノ-4-メチルフェニルボロン酸及び適切なハロゲン化アリールからスタートする3-ニトロ-1,1'-ビアリール誘導体について既に記載されている通り。

【0467】

2-メチル-5-(6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)アニリンOR0608-5(方法B、85%)、無色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (brs, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.69 (brs, 4H), 2.58 (brs, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); LCMS C₁₉H₂₆N₄O方法 (B) R_t = 3.514分, ESI+ m/z = 327.2 (M+H).

【0468】

N-((1-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)メタンスルホンアミドOR0609-5(方法A、97%)、淡黄色固体として。LCMS C₁₁H₁₅N₅O₂S、方法(B)R_t=4.179分、ESI+m/z=282.2(M+H)。

【0469】

(5-(3-アミノ-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンOR0612-5(方法B、90%)、ベージュ色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.75 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.87 (brs, 2H), 3.76 (brs, 2H), 3.72 (brs, 2H), 2.56 (brs, 2H), 2.47 (brs, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); LCMS C₁₈H₂₂N₄O方法 (B) R_t = 2.725分, ESI+ m/z = 311.2 (M+H).

【0470】

N-(5-(3-アミノ-4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミドOR0616-5(方法B、70%)、橙色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (brs, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 4H), 2.53-2.47 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); LCMS C₁₈H₂₃N₅O方法 (B) R_t = 2.298分, ESI+ m/z = 326.1 (M+H).

【0471】

5-フルオロ-4-メチル-4'-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミンOR0633-5(方法A、定量的)、黄色油状物として。LCMS C₁₈H₂₂FN₃O₂S、方法(B)R_t=4.657分、ESI+m/z=364.1(M+H)。

【0472】

1-(2-((5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)エチル)-4-メチルピペラジンOR0608-6ⁱ
市販の5-ブロモ-2-フルオロピリジン及び2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オールから(62%)、無色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.63 (brs, 4H), 2.52 (brs, 4H), 2.31 (s, 3H); LCMS C₁₂H₁₈BrN₃O方法 (B) R_t = 3.571分, ESI+ m/z = 300.0 (M+H).

【0473】

N-((1-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)メタンスルホンアミドOR0609-6
tert-ブタノール-H₂Oの混合物(1:1、30mL)中のN-(プロパ-2-イン-1-イル)メタンスルホンアミド(620mg、4.66mmol)、CuSO₄五水和物(30mg、0.12mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(118mg、0.60mmol)の混合物に、4-アジド-1-メチル-2-ニトロベンゼンⁱⁱ(817mg、4.59mmol)を添加した。懸濁液を、LCMSによりモニタリングされる出発材料が消費されるまで、室温にて48時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を10%NH₄OH水溶液(20mL)に溶解し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、勾配DCM-EtOAc(100:0から65:35)により精製して、N-((1-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)メタンスルホンアミドOR0609-6(1.24g、87%)をベージュ色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); LCMS C₁₁H₁₃N₅O₄S方法 (B) R_t = 5.027分, ESI+ m/z = 312.1 (M+H).

【0474】

N-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミドOR0616-6
4-ニトロフェニル(5-ブロモピリジン-2-イル)カルバメートOR0616-7から(79%)、黄色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 2.54-2.47 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).

【0475】

4-ニトロフェニル(5-ブロモピリジン-2-イル)カルバメートOR0616-7ⁱⁱⁱ
市販の5-ブロモピリジン-2-アミン及び4-ニトロフェニルクロロホルメートから(43%)、白色粉末として。LCMS C₁₂H₈BrN₃O₄、方法(B)R_t=6.490分、ESI+m/z=338.0(M+H)。

【0476】

1-((3'-フルオロ-4'-メチル-5'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)-4-メチルピペラジンOR0633-6
3-ニトロ-1,1'-ビアリール誘導体について以前に記載されている通り、市販の5-ブロモ-1-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)スルホニル)ピペラジンから(定量的)、黄色油状物として。LCMS C₁₈H₂₀FN₃O₄S、方法(B)R_t=5.007分、ESI+m/z=394.2(M+H)。

【0477】

4,4,5,5-テトラメチル-2-アリール-1,3,2-ジオキサボロランの合成の一般的手順。方法(A);アルゴン下で、脱気した1,4-ジオキサン(50mL)中の適切なハロゲン化アリール(5.6mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.63g、14.3mmol)、酢酸カリウム(2.80g、28.6mmol)、PdCl₂(dppf)(697mg、0.9mmol)の懸濁液を、出発材料が完全に消費されたら、2時間還流させた。生じた混合物を連続して室温に冷却し、ショートセライトパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応する4,4,5,5-テトラメチル-2-アリール-1,3,2-ジオキサボロランを得た。方法(B);アルゴン下で、-78℃にて、テトラヒドロフラン(5mL)中の適切なハロゲン化アリール(1.0mmol)の溶液に、連続して2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.37mL、1.8mmol)、次いでn-BuLi(ヘキサン中2.5M、0.47mL、1.18mmol)を5分にわたって添加した。添加後、生じた混合物を-78℃にて30分撹拌し、次いで水(5mL)でクエンチした。水性層を連続してDCM(3×5mL)で洗浄し、2M HCl水溶液でpH=7まで酸性化し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、期待される4,4,5,5-テトラメチル-2-アリール-1,3,2-ジオキサボロランを得た。

【0478】

エチル2-((2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0625-2(方法A、定量的)、白色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02-3.75 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.67 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 12H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₂₂H₃₁BN₂O₄S方法 (B) R_t = 6.109分, ESI+ m/z = 349.2 (ArB(OH)₂+H).

【0479】

1-メチル-4-((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)スルホニル)ピペラジンOR0627-2(方法B、43%)、白色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.50 (brs, 4H), 2.71 (brs, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.36 (s, 12H); LCMS C₁₆H₂₆BN₃O₄S方法 (B) R_t = 1.149分, ESI+ m/z = 286.1 (ArB(OH)₂+H).

【0480】

1-メチル-4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペラジンOR0642-2(方法A、83%)、白色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 3.17 (brs, 4H), 2.63 (brs, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.38 (s, 12H); LCMS C₁₈H₂₆BF₃N₂O₄S方法 (B) R_t = 4.951分, ESI+ m/z = 435.2 (M+H).

【0481】

(4-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-3-イル)ボロン酸OR0652-2(方法B)、水性層をpH=3まで酸性化した。水性層をDCM(3×50mL)で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、(4-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-3-イル)ボロン酸OR0652-2(40%)を白色固体として得た。LCMS C₁₁H₁₈BN₃O₄S、方法(B)R_t=1.542分、ESI+m/z=300.2(M+H)。

【0482】

1-(4-ハロゲノ-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-ピペラジン誘導体の合成の一般的手順。アルゴン下で、0℃にて、ジクロロメタン(6mL)中の適切な4-ハロゲノベンゼンスルホニルクロリド(1.0mmol)の溶液に、1-メチル-ピペラジン(125μL、1.12mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて30分撹拌し、室温に温めた。2時間撹拌した後で、混合物をDCM(15mL)で希釈し、次いで飽和Na₂CO₃水溶液(5mL)を添加し、水性層をDCM(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、溶媒を減圧下で留去して、対応する1-(4-ハロゲノ-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-ピペラジンを得、更なる精製なしで次のステップで使用した。

【0483】

1-((5-ブロモピリジン-2-イル)スルホニル)-4-メチルピペラジンOR0627-3(定量的)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.38-3.30 (m, 4H), 2.52-2.44 (m, 4H), 2.29 (s, 3H); LCMS C₁₀H₁₄BrN₃O₂S方法 (B) R_t = 3.703分, ESI+ m/z = 320.0 (M+H).

【0484】

1-((4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-メチルピペラジンOR0642-3(99%)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 3.12-3.04 (m, 4H), 2.56-2.48 (m, 4H), 2.29 (s, 3H); LCMS C₁₀H₁₄BrN₃O₂S方法 (B) R_t = 4.419分, ESI+ m/z = 387.0 (M+H).

【0485】

1-((5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)スルホニル)-4-メチルピペラジンOR0652-3(63%)、白色固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.69 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.41-3.32 (m, 4H), 2.56-2.50 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); LCMS C₁₁H₁₆BrN₃O₂S方法 (B) R_t = 4.075分, ESI+ m/z = 334.0 (M+H).

【0486】

N-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミドOR0625-4
Borgheseらにより記載されている改変した手順^ivを使用して、アセトニトリル(27mL)中のN-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-3-スルホンアミドOR0625-5(1.73g、5.37mmol)、1-メチルピペラジン(600μL、5.37mmol)及びトリエチルアミン(2.25mL、16.13mmol)の混合物を4日間還流させた。LCMSによりモニタリングされる出発材料が完全に消費されたら、溶媒を減圧下で留去し、次いで飽和NaHCO₃水溶液をpH=8まで添加し、次いで水性層をDCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、勾配DCM-MeOH-NH₄OH(100:0:0から90:9:1)により精製して、N-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミドOR0625-4(311mg、17%)を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.39-3.32 (m, 4H), 2.55-2.48 (m, 4H), 2.33 (s, 3H); LCMS C₁₀H₁₅BrN₄O₂S方法 (B) R_t = 3.567分, ESI+ m/z = 335.0 (M+H).

【0487】

N-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-3-スルホンアミドOR0625-5
Borgheseらにより記載されている改変した手順^ivを使用して、アルゴン下で、0℃にて、乾燥ジクロロメタン(20mL)中のクロロスルホニルイソシアネート(503μL、5.78mmol)の溶液に、2-クロロエタン-1-オール(390μL、5.78mmol)を滴下添加した。0℃にて1時間撹拌した後で、トリエチルアミン(2.5mL、17.30mmol)を添加し、続いて乾燥ジクロロメタン(15mL)中の5-ブロモピリジン-2-アミン(1.0g、5.78mmol)の溶液を滴下添加した。生じた混合物を0℃にて更に1時間撹拌し、次いで室温に温め、終夜撹拌した。反応を、0.25N HCl水溶液を添加することによりクエンチし、DCM(2×40mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na₂SO₄で脱水した。溶媒を減圧下で留去し、粗残渣をシクロヘキサンで粉砕し、N-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-3-スルホンアミドOR0625-5(1.73g、93%)を白色固体として得た。LCMS C₈H₈BrN₃O₄S、方法(B)R_t=4.761分、ESI+m/z=322.0(M+H)。

【0488】

2-((5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オンOR0630-2
ペプチドカップリングにより、市販の2-((5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)酢酸から、ジ-tert-ブチル(2-(2-((3-ベンズアミドアリール)アミノ)チアゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)カルバメート誘導体について記載されているものと同一の手順を使用して。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.67 (brs, 2H), 3.53 (brs, 2H), 2.48 (brs, 2H), 2.45 (brs, 2H), 2.34 (s, 3H); LCMS C₁₂H₁₆BrN₃O₂方法 (B) R_t = 3.649分, ESI+ m/z = 314.0 (M+H).

【0489】

エチル2-((5-ハロゲノ-2-メチルフェニル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレート誘導体及び類似体の合成の一般的手順。方法(A):エチル2-([1,1'-ビアリール]-3-イルアミノ)チアゾール-4-カルボキシレート誘導体の合成、方法(A)について以前に記載されている通り。方法(B):ジメチルホルムアミド(1L)中のエチル2-((5-ハロゲノ-2-メチルフェニル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレート又は類似体(0.16mol)及び炭酸セシウム(73g、0.22mol)の懸濁液に、適切なハロゲン化アルキル(20mL、0.22mol)を添加した。反応混合物を、出発材料が完全に消費されるまで、r.tにて72時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水(300mL)上に注ぎ、Et₂O(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応するエチル2-((5-ハロゲノ-2-メチルフェニル)(アルキル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレート又は類似体を得た。

【0490】

エチル2-((5-ヨード-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0607-2(方法A、73%)、淡黄色固体として。Rf=0.20(DCM-PE、80:20);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (brs, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.64 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.27, 161.88, 144.08, 143.88, 138.22, 137.96, 137.26, 133.88, 116.96, 91.05, 61.20, 53.96, 21.11, 17.42, 14.47, 11.37; LCMS C₁₆H₁₉IN₂O₂S方法 (B) R_t = 8.676分, ESI+ m/z = 431.0 (M+H).

【0491】

エチル2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0625-3(方法B、54%)、薄褐色固体として。Rf=0.31(DCM);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.44 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (brs, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.64 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.27, 161.90, 143.95, 143.90, 136.50, 133.63, 132.39, 132.06, 120.22, 117.00, 61.22, 53.95, 21.13, 17.34, 14.47, 11.37; LCMS C₁₆H₁₉BrN₂O₂S方法 (B) R_t = 7.376分, ESI+ m/z = 383.0 (M+H).

【0492】

エチル2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0631-2(方法B、37%)、薄褐色固体として。Rf=0.29(DCM);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.17, 161.80, 145.38, 143.87, 135.77, 133.61, 132.13, 131.39, 120.39, 117.47, 61.34, 40.01, 27.04, 17.17, 14.48; LCMS C₁₄H₁₅BrN₂O₂S方法 (B) R_t = 7.212分, ESI+ m/z = 355.0 (M+H).

【0493】

エチル2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(エチル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0632-2(方法B、41%)、薄褐色固体として。Rf=0.29(DCM);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.44 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (brs, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.00, 161.96, 144.01, 143.57, 136.65, 133.57, 132.52, 132.09, 120.23, 117.05, 61.21, 46.91, 17.33, 14.49, 13.12; LCMS C₁₅H₁₇BrN₂O₂S方法 (B) R_t = 7.570分, ESI+ m/z = 369.0 (M+H).

【0494】

エチル2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(イソプロピル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0636-2(方法B、67%)、薄黄色固体として。Rf=0.34(DCM);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.07 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25-1.23 (m, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 169.99, 161.99, 143.95, 141.33, 138.00, 133.75, 133.56, 132.32, 119.97, 116.64, 61.14, 52.25, 20.76, 17.83, 14.49; LCMS C₁₆H₁₉BrN₂O₂S方法 (B) R_t = 7.818分, ESI+ m/z = 383.0 (M+H).

【0495】

エチル2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(イソブチル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR637-2(方法B、60%)、薄黄色固体として。Rf=0.34(DCM);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (brs, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.81, 161.85, 144.52, 143.86, 136.21, 133.84, 132.28, 131.96, 120.14, 117.00, 61.16, 59.87, 27.50, 20.51, 17.50, 14.46; LCMS C₁₇H₂₁BrN₂O₂S方法 (B) R_t = 7.806分, ESI+ m/z = 397.0 (M+H).

【0496】

エチル2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ)オキサゾール-4-カルボキシレートOR0640-2(方法B、60%)、黄色油状物として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.66 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₁₆H₁₉BrN₂O₃方法 (B) R_t = 7.253分, ESI+ m/z = 367.0 (M+H).

【0497】

エチル2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシレートOR0614-2(方法A、定量的)、黄色固体として、更なる精製なしで次のステップで使用した。Rf=0.50(PE-EtOAc、70:30);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 166.65, 161.45, 143.18, 139.75, 132.67, 129.64, 128.43, 124.36, 120.19, 117.02, 61.46, 17.59, 14.45; LCMS C₁₃H₁₃BrN₂O₂S方法 (B) R_t = 6.664分, ESI+ m/z = 341.0 (M+H).

【0498】

エチル2-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ)オキサゾール-4-カルボキシレートOR0640-3(方法A、21%)、白色固体として。LCMS C₁₃H₁₃BrN₂O₃、方法(B)R_t=6.396分、ESI+m/z=325.0(M+H)。

【0499】

1-(5-ハロゲノ-2-メチルフェニル)チオ尿素誘導体の合成の一般的手順。1-(3-ニトロアリール)チオ尿素の合成について以前に記載されている通り。

【0500】

1-(5-ヨード-2-メチルフェニル)-1-プロピルチオ尿素OR0607-3(98%)、黄色固体として、次のステップで更なる精製なしで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.51 (brs, 2H), 4.38-.30 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.80-1.55 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS C₁₁H₁₅IN₂S方法 (B) R_t = 6.324分, ESI+ m/z = 335.0 (M+H).

【0501】

1-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)チオ尿素OR0614-3(71%)、黄色固体として。Rf=0.18(PE-EtOAc、70:30);¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H); LCMS C₈H₉BrN₂S方法 (B) R_t = 4.773分, ESI+ m/z = 245.0 (M+H).

【0502】

1-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)尿素OR0640-4
氷酢酸(22mL)中の5-ブロモ-2-メチルアニリン(2.0g、10.75mmol)の溶液に、シアン酸カリウム(1.75g、21.5mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を、LCMSによりモニタリングされる出発材料が完全に消費されたら、r.tにて2時間撹拌した。生じた懸濁液を水(200mL)で希釈し、沈殿物を濾取し、1-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)尿素OR0640-4(2.46g、定量的)をベージュ色固体として得、更なる精製なしで次のステップで使用した。LCMS C₈H₉BrN₂O、方法(B)R_t=4.833分、ESI+m/z=229.0(M+H)。

【0503】

N-((5-ハロゲノ-2-メチルフェニル)カルバモチオイル)ベンズアミド誘導体の合成の一般的手順。N-([1,1'-ビアリール]-3-イルカルバモチオイル)ベンズアミドの合成について以前に記載されている通り。

【0504】

N-((5-ヨード-2-メチルフェニル)(プロピル)カルバモチオイル)ベンズアミドOR0607-4(定量的)、黄色固体として、更なる精製なしで次のステップで使用した。LCMS C₁₈H₁₉IN₂OS、方法(B)R_t=7.119分、ESI-m/z=437.0(M-H)。

【0505】

N-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)カルバモチオイル)ベンズアミドOR0614-4(定量的)、黄色固体として、更なる精製なしで次のステップで使用した。LCMS C₁₅H₁₃BrN₂OS、方法(B)R_t=7.166分、ESI+m/z=349.0(M+H)。

【0506】

5-ヨード-2-メチル-N-プロピルアニリンOR0607-5
[1,1'-ビアリール]-3-N-アルキルアミン(90%)の合成について以前に記載されているものと同一の手順を使用して、薄黄色固体として、更なる精製なしで次のステップで使用した。Rf=0.58(EP-DCM、70:30);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.95 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.51 (brs, 1H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.69 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 147.72, 131.56, 125.50, 121.30, 118.31, 92.36, 45.68, 22.70, 17.23, 11.77; LCMS C₁₀H₁₄IN方法 (B) R_t = 7.538分, ESI+ m/z = 276.1 (M+H).

【0507】

(参考文献)

【0508】

(実施例B)
生物学
材料&方法
タンパク質発現及び精製
dCKタンパク質は、より良好な質の結晶(C9S、C45S、C59S)及びグルタミン酸(S74E)へと変異するセリンを生成するように、セリンに変異する3種の溶媒曝露システインを含有していた。S74E変異は、酵素の開いた立体配座に有利なこのセリンのリン酸化条件を模倣し、これにより、化合物との結合親和性を評価するヌクレオシド結合に適格になる。BL21 pRIL大腸菌(Escherichia Coli)細胞を、dCK-プラスミドで形質転換した。細胞は、1mM IPTGを用いた誘導後100μg/mlアンピシリン及び34μg/mlクロラムフェニコールを含有するLB培地中で18℃にて20h成長させた。細胞は、EDTAを含まない抗プロテアーゼ錠剤(Roche社)1つを含有する50mMトリス、pH8、500mM NaCl、30mMイミダゾール及び10%グリセロール緩衝液中で再懸濁した。音波処理及び遠心分離(30,000×g)後、上澄みを、再懸濁緩衝液で予め平衡化した5ml HisTrap FF カラム(GE healthcare社)にロードした。タンパク質を次いで、500mMイミダゾールを含有する再懸濁緩衝液により溶出した。タンパク質溶出分画を混合し、濃縮した。タンパク質を、20mM HEPES、pH 7.5及び200mM NaCl中で、サイズ排除クロマトグラフィー(superdex 200 16/600、GE healthcare社)により更に精製してから、30mg/mlに濃縮し、-80℃にて保存した。

【0509】

親和性アッセイ
熱シフトアッセイ(TSA)実験は、384ウェルPCR白色プレート(Thermo Scientific社、AB-3384)において、20mM HEPES、pH7.5及び200mM NaClを含有するアッセイ緩衝液中において三連で行った。最終濃度を5μMのタンパク質、50μMの化合物(最終的に2%DMSO)に調整し、色素を、製造者により推奨されるように1:1000に希釈した(Protein Thermal Shift Dye、ThermoFisher Scientific社)。化合物単体又は化合物と色素を用いて対照実験を行って、化合物が自己蛍光を提示しないことを検証した。プレートを1000rpmで4℃にて2分間遠心分離した。熱溶融実験は、CFX-384 Connect RT-PCR(Bio-Rad社)を使用して実行した。プレートをまず25℃にて平衡化し、次いでプレートを25から95℃に0.5℃/分刻みで加熱した。生蛍光データを処理し、溶融温度(T_m)は、CFX Manager 3.1ソフトウェア(Bio-Rad社)を使用して計算した。ΔT_mは、化合物の存在下でのタンパク質と、タンパク質単体との間におけるT_mでの差を表す(いずれも2%DMSOで)。各実験は、少なくとも2回行い(技術的三連で)、データは、Table 1(表1)で平均±SDとして提示されている。

【0510】

細胞アッセイ
細胞アッセイをセットアップして、細胞モデルにおけるdCK活性を阻害する能力を評価した。T細胞急性リンパ芽球性白血病細胞株(CCRF-CEM)は、サルベージ経路、ひいてはdCK活性に対する依存性が高いため、それを用いてモデルを開発した。細胞アッセイを行って、細胞増殖の阻害を2つの条件下:i)分子単体の存在下で評価して、dCKと無関係に、細胞に対する非特異的効果(非特異的毒性)を判定し、また、ii)De Novo経路の阻害剤の存在下で評価して、分子がdCKを阻害する能力、及び腫瘍増殖を低下させる能力(dCKに対する活性)を判定した。実験について選択されたDe Novo経路の阻害剤は、細胞増殖をS期で停止させるリボヌクレオチド還元酵素の生理学的な阻害剤チミジン(dT)であった。dTからチミジンキナーゼを経由して生成されるdTTPは、R1サブユニットのアロステリック制御により、RNR阻害剤として作用する(図1)。ヌクレオシドであるデオキシシチジン(dC)を培地中に添加することにより、dCKにより媒介されるサルベージ経路のみを通過させることで細胞増殖のレスキューが可能となる。したがって、細胞増殖は、これらの条件下(+dT+dC)で、dCK依存性であり、細胞増殖の阻害に対するdCK阻害剤のIC₅₀を判定することが可能である。結果は、Table 1(表1)でDMSOを用いた対照に対する%細胞増殖として表現される。

【0511】

CCFR-CEM細胞を、100単位/mlペニシリン、100mg/mlストレプトマイシン及び10%熱不活性化ウシ胎仔血清を補充した、L-グルタミンを有するRPMI 1640中で37℃にて成長させた。実験を、以下の条件下:ウェル当たり14,000細胞、10%熱不活性化ウシ胎仔血清、200μMのdT、1μMのdC、及び、分子の活性に応じて40μMから10pMの範囲である各分子のある範囲の希釈物(最終的に0.2%DMSO)を補充したRPMI 1640培地で、96ウェルプレートにおいて実行した。細胞を、これらの異なる条件下で72時間インキュベートし、最終的に、10μl/ウェルのCellTiter-Blue試薬(Promega社)で37℃にて4時間インキュベートした。代謝活性細胞により形成される減少した色素の量を、マイクロプレートリーダー(CLARIOstar、BMG Labtech社)において、560nm(励起)及び590nm(発光)で測定されるその蛍光性により定量した。細胞がないブランクウェルは、バックグラウンド対照として使用した。各実験を少なくとも3回行い(技術的三連で)、データは、平均±SDとして提示されている。

【0512】

動物モデル
すべての実験は、動物の取扱いに関するフランスのガイドラインに従った標準的な方法を使用して行い、地域の倫理委員会の承認APAFIS#6743を受けた。NOD-SCID-IL2R共通γ鎖ノックアウトマウス(NSG)をCharles River Laboratories社から購入し、12時間明及び12時間暗のサイクルで病原体を含まない条件下で維持した。健常な6から9週齢雄マウスを、0日目に、0.1×10⁶ルシフェラーゼ形質導入-CCRF-CEM細胞を尾静脈に受けさせ、4群に無作為に割り付けて、腹腔内注入を3日目から受けさせた(ビヒクル(n=8)、dT(n=8)、OR0642(n=9)及びdT+OR0642(n=9))。処置は、5日(BID)及び2日(QD)のサイクルで19日間施した。投与される用量は、それぞれdT 1.5g/Kg、OR0642 40mg/Kg及びdT+OR0642 1.5g/Kg及び40mg/Kgであった。ビヒクルは、10% Kolliphor ELを補充した生理食塩水溶液(0.9%NaCl)であった。OR0642は、その塩酸塩形態で投与した。薬物投与プロトコールは、図4に詳述されている。生物発光分析は、エンドトキシンフリールシフェリン(30mg/kg、Promega社)の添加後に、PhotonIMAGER Optima(Biospace Lab社)を使用して1回/週行った。末梢血液を21日目に得て、フローサイトメトリーを使用してヒト芽細胞の分画を決定した。単核細胞をパシフィックブルー-結合抗hCD45(Biolegend社、304029)、APC eFluor780-結合抗mCD45(ThermoFisher Scientific社、47-0451-82)及びlive/dead Fixable Far Red死細胞染色キット(ThermoFisher Scientific社、L10120)で標識して、フローサイトメトリーを使用してヒト芽細胞の分画を決定した(Live Dead-/hCD45+/mCD45-細胞)。分析をLife Science Research FortessaフローサイトメーターとDIVAソフトウェア(BD Biosciences社)で行った。ALL細胞の数/末梢血液Lは、CountBrightビーズ(Invitrogen社、C36950)を使用することにより、記載されているプロトコールを使用して判定した。疾患の症状に関するマウスの毎日のモニタリング(被毛の乱れ、背中の丸まり、脱力及び運動性低下)により、窮迫の兆候が見られる注入済みの動物を屠殺する時間を決定した。Kaplan-Meier曲線、生物発光定量化及び統計的分析は、Prism(Graphpad Software社)を使用して生成した。生物発光データは、平均±SEMとして提示した。21日目における生物発光データの比較は、一元ANOVA Kruskal-Wallis検定及びDunn多重比較検定を使用して行った。hCD45集団の比較は、一元ANOVA Kruskal-Wallis検定及びDunn多重比較検定を使用して行った。生存期間中央値は、Log-Rank(Mantel-Cox)検定を使用して比較した。

【0513】

結果
親和性アッセイ及び細胞(in vitro)アッセイ
以下のTable 1(表1)は、+ΔTm(°)で表現される、熱シフトアッセイによる親和性アッセイ(すなわち結合アッセイ)、また、IC₅₀(nM)で表現される、細胞アッセイ(すなわち、200μM dT及び1μM dCの存在下における、T細胞急性リンパ芽球性白血病細胞株CCRF-CEMでのin vitro実験)について、本発明によるいくつかの化合物を用いて得られた結果を示す。

【0514】

【表1A】

【0515】

【表1B】

【0516】

【表1C】

【0517】

【表1D】

【0518】

【表1E】

【0519】

【表1F】

【0520】

【表1G】

【0521】

【表1H】

【0522】

【表1I】

【0523】

【表1J】

【0524】

【表1K】

【0525】

【表1L】

【0526】

【表1M】

【0527】

82種の化合物で得られた生化学的親和性アッセイ及び細胞アッセイによる実験の評価は、Table 1(表1)及び図2で要約されている。本発明の化合物のdCKに対する結合は、熱シフトアッセイを使用して評価した。これらの化合物への結合により生成されるdCK熱安定化は、+4.1から+22.4℃(ΔT_m)(Table 1(表1))の範囲である_。

【0528】

本発明者らは、dCK阻害剤をリボヌクレオチド還元酵素(RNR)阻害剤と組み合わせることによるDe Novo及びサルベージ経路の組合せ阻害が、細胞増殖の阻害を引き起こすことができるかどうかを検証する細胞アッセイを開発した。ヒト白血病細胞株CCRF-CEM(T-ALL)での結果から、新たな化合物は、dCの存在下にて、生理学的RNR阻害剤dTと組み合わせて、癌細胞の増殖を阻害することが可能であることが明らかになった。IC₅₀細胞増殖値は、37μMからおよそ2nMで、より正確には37μMから1.6nMで得た(Table 1(表1)、図2及び図3)。

【0529】

In vivoアッセイ
in vitroで観察された効力が、in vivoで相互に関連付けることができるかどうかを調査するために、化合物OR0642(塩酸(hydrochlorhydre)塩)を、全身性白血病in vivoマウスモデルにおいて試した。本発明者らは、ヒトCCRF-CEM T-ALL細胞株を発現するルシフェラーゼを静脈内に接種されたNOD-SCID-IL2Rγc null(NSG)マウスモデルにおける、ヌクレオチド生合成の代替経路であるDe Novo経路(DNP)及びサルベージ経路(SP)を同時標的化することのin vivoの効力、並びに耐容性を研究した。DNPは、RNRの生理学的な阻害剤dTで阻害され、SPは、新たに開発されたdCK阻害剤OR0642で阻害された。処置は、グラフト後3日目に開始し、5日(BID、2回/日)及び2日(QD、1回/日)のサイクルで19日間維持した(図4)。本発明者らは、併用療法の効力、また、別々に投与された場合は2つの成分も評価した。白血病の進展は、生物発光イメージングにより1週間に1回モニタリングした(図5)。21日目に、組合せ処置(dT+OR0642)でのマウスは、対照マウスよりも100分の1を超えて少ない生物発光シグナルを示し、個々の療法は、全身性白血病の負荷の著しい低下及び有望な治療効力を指し示した(図6)。更に、血液試料におけるhCD45集団を、21日目にフラックスサイトメトリーにより判定し、併用療法は、疾患の進展を著しく低下させた(図7)。予想された通り、2つの成分は別々に、in vivoで効果が乏しく;OR0642は、いかなる抗増殖効果も示さず、dTは、疾患の負荷をほとんど低下させなかった(図5)。その結果、マウスの大半はおよそ26日目に死亡した(図8)。重要なことには、併用療法(dT+OR0642)のみが、疾患の進展を劇的に低下させ(図5)、これらのマウスにおける生存期間の延長(48日)の後でさえ、21日目に処置を停止し(図8)、これら2種の治療剤と著しい生存優位性の間における強い相乗作用が指し示された。したがって、DNP及びSP生合成経路の両方を薬理学的に同時標的化することは、OR0642のおかげで、T-ALL白血病細胞に対してin vivoで高度に有効である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【国際調査報告】