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▶ タラ ブランズ ユーロップ ソシエダッド リミターダ ウニペルソナルの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-01-24
(54)【発明の名称】化粧用化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 207/452 20060101AFI20250117BHJP
A61K 8/49 20060101ALI20250117BHJP
A61Q 5/04 20060101ALI20250117BHJP
A61K 31/4015 20060101ALI20250117BHJP
A61Q 5/12 20060101ALI20250117BHJP
A61P 17/16 20060101ALI20250117BHJP
【ＦＩ】
C07D207/452 CSP
A61K8/49
A61Q5/04
A61K31/4015
A61Q5/12
A61P17/16
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024542252
(86)(22)【出願日】2023-01-17
(85)【翻訳文提出日】2024-09-09
(86)【国際出願番号】 EP2023050990
(87)【国際公開番号】W WO2023135329
(87)【国際公開日】2023-07-20
(31)【優先権主張番号】22382019.2
(32)【優先日】2022-01-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524265585
【氏名又は名称】タラ ブランズ ユーロップ ソシエダッド リミターダ ウニペルソナル
(74)【代理人】
【識別番号】110001896
【氏名又は名称】弁理士法人朝日奈特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】アルハマ、ナワフ
【テーマコード（参考）】
4C083
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C083AC851
4C083AC852
4C083BB53
4C083CC33
4C083CC34
4C083EE25
4C083EE28
4C083EE29
4C086BC08
4C086GA07
4C086MA01
4C086NA14
4C086ZA92
(57)【要約】
本明細書には、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が開示され、式中、ＹはＣ3-11シクロアルキルであり、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-14アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、Ｃ＝Ｏ、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルである。さらに、式Ｉの化合物を含む化粧用製剤、ならびにヘアケア製品としてのそのような化合物または製剤の使用が開示される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩。【化1】
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-14アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ－によって置換されており、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルである。）
【請求項2】
Ｙが、Ｃ4-11架橋ビシクロアルキルなどのＣ3-11ビシクロアルキルである、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
式ＩＩを有する請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。【化2】
ＬはＣＨ2であり、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-13アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されており、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルである。）
【請求項4】
Ｙが、Ｃ4-11架橋ビシクロアルキルなどのＣ3-11ビシクロアルキルである、請求項３記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
式ＩＩＩを有する請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。【化3】
ＸはＯ、ＮＨ、およびＮＲから選択され、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルであり、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-12アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは分枝鎖または直鎖のＣ1-6アルキルである。）
【請求項6】
式ＩＶを有する請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。【化4】
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-11アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは分枝鎖または直鎖のＣ1-6アルキルである。）
【請求項7】
式Ｖを有する請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。【化5】
ＹはＣ5-11架橋ビシクロアルキルであり、
Ｇは－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－であり、
ｎは１～４、好ましくは２または３であり、そして
ｍは０～８、好ましくは０～３である。）
【請求項8】
Ｙがビシクロ［１．１．１］ペンタンであり、ｎが２または３であり、そしてｍが０、１、２または３であるか；またはＹがビシクロ［２．２．２］オクタンであり、ｎが３であり、そしてｍが０である、
請求項７記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項9】
Ｙが、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンから、好ましくはビシクロ［１．１．１］ペンタンおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項10】
請求項１～９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む化粧用製剤。
【請求項11】
界面活性剤、油成分、乳化剤、真珠光沢ワックス、稠度向上剤、増粘剤、過脂肪剤、安定剤、ポリマー、シリコーン化合物、脂肪、ワックス、レシチン、リン脂質、紫外線保護剤、保湿剤、生物起源剤、抗酸化剤、消臭剤、制汗剤、フケ防止剤、皮膜形成剤、膨張剤、防虫剤、セルフタンニング剤、チロシン阻害剤（脱色剤）、ヒドロトロープ、可溶化剤、防腐剤、香油および染料、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの化粧用添加剤をさらに含む、請求項１０記載の化粧用製剤。
【請求項12】
担体、好ましくは、水、Ｃ（２－６）－アルコール、Ｃ（１－１０）ポリオール、および油成分から選択される担体をさらに含む、請求項１０または１１に記載の化粧用製剤。
【請求項13】
化粧用製剤、好ましくはヘアケア製品の製造のための請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項14】
毛髪などのケラチン物質の処理のための方法であって、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０～１２のいずれか１項に記載の化粧用製剤を前記ケラチン物質に適用する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、化合物および化粧用製剤、ならびにそれらのヘアケア製品としての使用に関する。さらに、毛髪などのケラチン物質の処理のための方法が開示されている。
【背景技術】
【0002】
人間の毛髪は、高度に組織化されているが、構造が複雑である。人間の毛髪は、皮膚に埋め込まれた毛包および皮膚から伸びる毛幹で構成されている。毛髪は、典型的に、２層または３層で構成されている。最も外側の層は角質であり、中間の層は皮質であり、場合によっては、密集した細胞および／または中空空間で作られている中央の髄質領域が存在する。人間の毛髪の大部分は、マクロフィブリルと呼ばれる線維構造で構成されており、その各々は、マトリックスタンパク質によって一緒に保持されたミクロフィブリルからなる。人間の毛髪は、６５～９５重量％のタンパク質からなり、その大部分は、特にアミノ酸システインが豊富である線維状の螺旋状タンパク質であるケラチンであり、そのチオール基はジスルフィド架橋を形成し得、毛髪構造全体に剛性および耐性を加えている。
【0003】
毛髪に対しては、ブリーチ、染色、ストレート、パーマなどの、さまざまなトリートメントが存在し、その過程で、望ましい変化をもたらすために必要とされる化学物質によって毛髪が過剰に処理されたり、傷んだりし得る。たとえば、いくつかの既知の縮毛矯正プロセスは、アルカリ性ストレートナによる処理からなる。高いｐＨ（９．０～１４．０）により毛髪が膨張し、これにより、アルカリ剤が毛髪線維に浸透することが可能になり、そこでケラチンと反応し、ケラチンに存在するジスルフィド架橋の破壊および再配置を引き起こし、毛髪を伸縮させることが可能になる。化学的に引き起こされたダメージに加えて、頻繁なおよび／または高い熱または環境への露出などの物理的な処理によって毛質が変化し得、さらに多くの場合、永久的なダメージにつながり得る。
【発明の概要】
【0004】
これらのヘアトリートメントプロセス中に発生するそのようなあらゆるダメージを回避する、最小限に抑える、軽減または修復する、特にジスルフィド架橋を回復させて、毛質、強度、および質感を取り戻し、改善することが非常に望ましい。
【0005】
本開示の目的は、毛髪修復の最新技術を進歩させることである。本開示のさらなる目的は、好ましくはチオール部分を架橋することができる、ヘアケア製品としての使用のための化合物および製剤を提供することである。架橋されるチオール部分は、たとえば、物理的または化学的なヘアトリートメントの結果としてジスルフィド架橋の切断によって形成され得る。本発明のさらなる目的は、毛髪中の本発明のリンカーを使用してジスルフィド架橋の回復を強化することである。
【0006】
出願人は、チオール部分を架橋する、したがってジスルフィド架橋を模倣することができるチオール反応性架橋剤を開発した。架橋されるチオール部分は、たとえば、物理的または化学的なヘアトリートメントの結果として、ジスルフィド架橋の事前の切断によって結果としてもたらされ得る。チオール部分を架橋することによって、本明細書に開示されるチオール反応性架橋剤は、ジスルフィド架橋の回復を効果的に可能にする。
【0007】
本明細書に開示されるチオール反応性架橋剤は、少なくとも１つのＣ3-11シクロアルキル基を含むフラグメントによって連結されている少なくとも２つの求電子剤を含む。求電子剤は、とりわけ、マレイミド、ジチオピリジル、α－ハロカルボニルから選択され得る。Ｃ3-11シクロアルキルは、たとえば、Ｃ3-11架橋ビシクロアルキルなどのＣ3-11ビシクロアルキルであり得る。驚くべきことに、求電子剤を連結するフラグメントの一部として少なくとも１つのＣ3-11シクロアルキル基を含むことによって、チオール反応性架橋剤で処理した毛髪のボリュームおよび滑らかさが強化されることがわかった。さらに、少なくとも１つのＣ3-11シクロアルキル基は、求電子剤を連結するフラグメントの一部でありながら、チオール反応性架橋剤を両親媒性にする、明確に定義された疎水性を持つ。加えて、Ｃ3-11シクロアルキル基は、非侵襲性であり、環境に優しいため、安全性の強化および毒性の低減に貢献する。
【0008】
本開示は、第１の態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関し、
式中、
ＹはＣ3-11シクロアルキルであり、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-14アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、Ｃ＝Ｏ、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルである。
【化1】
ＹはＣ3-11シクロアルキルであり、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-14アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、Ｃ＝Ｏ、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルである。
【0009】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関し、
式中、
ＹはＣ3-11シクロアルキルであり、
ＬはＣＨ2およびＣ＝Ｏから選択され、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-13アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルである。
【化2】
ＹはＣ3-11シクロアルキルであり、
ＬはＣＨ2およびＣ＝Ｏから選択され、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-13アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルである。
【0010】
式ＩまたはＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ4-11架橋ビシクロアルキルなどのＣ3-11ビシクロアルキルである。
【0011】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容可能な塩に関し、
ＹはＣ4-11ビシクロアルキルであり、
ＸはＯ、ＮＨ、およびＮＲから選択され、ここでＲは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルであり、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-12アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは分枝鎖または直鎖のＣ1-6アルキルである。
【化3】
ＸはＯ、ＮＨ、およびＮＲから選択され、ここでＲは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルであり、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-12アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは分枝鎖または直鎖のＣ1-6アルキルである。
【0012】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関し、
式中、
ＹはＣ5-11架橋ビシクロアルキルであり、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-11アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは分枝鎖または直鎖のＣ1-6アルキルである。
【化4】
ＹはＣ5-11架橋ビシクロアルキルであり、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-11アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは分枝鎖または直鎖のＣ1-6アルキルである。
【0013】
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｖの化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関し、
式中、
ＹはＣ5-11架橋ビシクロアルキルであり、
Ｇは－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－であり、
ｎは１～４、好ましくは２または３であり、
ｍは０～８、好ましくは０～３である。
【化5】
ＹはＣ5-11架橋ビシクロアルキルであり、
Ｇは－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－であり、
ｎは１～４、好ましくは２または３であり、
ｍは０～８、好ましくは０～３である。
【0014】
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２または３である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｍは０、１、２、または３である。
【0015】
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙはビシクロ［１．１．１］ペンタンであり、ｎは２または３であり、ｍは０、１、２または３である。
【0016】
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙはビシクロ［２．２．２］オクタンであり、ｎは３であり、ｍは０である。
【0017】
式Ｉ～Ｖのいずれか１つの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンから、好ましくは、ビシクロ［１．１．１］ペンタンおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される。
【0018】
第２の態様では、本開示は、本明細書に記載される実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物を含む化粧用製剤に関する。
【0019】
化粧用製剤のいくつかの実施形態では、化粧用製剤は、界面活性剤、油成分、乳化剤、真珠光沢ワックス、稠度向上剤、増粘剤、過脂肪剤、安定剤、ポリマー、シリコーン化合物、脂肪、ワックス、レシチン、リン脂質、紫外線保護剤、保湿剤、生物起源剤（ｂｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、抗酸化剤、消臭剤、制汗剤、フケ防止剤、皮膜形成剤、膨張剤、防虫剤、セルフタンニング剤、チロシン阻害剤（脱色剤）、ヒドロトロープ、可溶化剤、防腐剤、香油および染料、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの化粧用添加剤をさらに含む。
【0020】
化粧用製剤のいくつかの実施形態では、化粧用製剤は、担体、好ましくは、水、Ｃ（２－６）アルコール、Ｃ（１－１０）ポリオール、および油成分から選択される担体をさらに含む。
【0021】
第３の態様では、本開示は、ヘアケア製品としての使用のための、本明細書に記載される実施形態のいずれかによる組成物または化粧用製剤に関する。
【0022】
第４の態様では、本開示は、化粧用製剤、好ましくはヘアケア製品の製造のための、本明細書に記載される実施形態のいずれかによる化合物の使用に関する。
【0023】
第５の態様では、本開示は、毛髪などのケラチン物質の処理のための方法に関し、当該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかによる化合物または化粧用製剤をケラチン物質に適用する工程を含む。当該方法は、特に、毛髪などのケラチン物質の化粧処理に関する。
【0024】
本明細書に開示される化合物および化粧用製剤は、化粧用途に、特に健康な毛髪の保護または損傷した毛髪の改善に適している。
【発明を実施するための形態】
【0025】
本開示の詳細な説明
本開示に関連して、ジスルフィド架橋の回復は、２つのチオール部分が一緒に連結されるプロセスを指す（「ジスルフィド架橋」という用語は、２つのチオール部分が、本発明の化合物を使用して連結されており、－Ｓ－Ｓ－結合で直接連結されていないことを指すことが理解される）。チオール部分は、たとえば、ケラチンタンパク質の一部であり得る。チオール部分を一緒に連結するプロセスには、各チオールと架橋剤中の求電子部分との反応が伴い得る。本明細書に開示されるチオール反応性架橋剤は、典型的に、２つのチオール部分と反応して、２つのチオール部分を一緒に連結する架橋ユニットを形成する。
本開示に関連して、ジスルフィド架橋の回復は、２つのチオール部分が一緒に連結されるプロセスを指す（「ジスルフィド架橋」という用語は、２つのチオール部分が、本発明の化合物を使用して連結されており、－Ｓ－Ｓ－結合で直接連結されていないことを指すことが理解される）。チオール部分は、たとえば、ケラチンタンパク質の一部であり得る。チオール部分を一緒に連結するプロセスには、各チオールと架橋剤中の求電子部分との反応が伴い得る。本明細書に開示されるチオール反応性架橋剤は、典型的に、２つのチオール部分と反応して、２つのチオール部分を一緒に連結する架橋ユニットを形成する。
【0026】
別段の指定がない限り、以下の一般的な定義は、説明に従った本開示のすべての化合物に適用される。
【0027】
本明細書で使用される「本開示の化合物」という用語は、式Ｉ～Ｖによって表される化合物（その塩および立体異性体を含む）および本明細書に開示される具体的な例のいずれかを指す。
【0028】
「互いに独立して」とは、あるグループが任意の化合物内で複数回出現する場合に、各出現におけるその定義が任意の他の出現から独立していることを意味していると理解される。
【0029】
さらに、結合を横断する破線もしくは波線、または－Ｃ1-4アルキルなどの連結のない実線は、残基の連結の位置（すなわち、部分式）を表すことが理解される。
【0030】
さらに、略語「Ｃ」および「Ｎ」は、典型的にはラジカル、ニトレン、またはカルベンを結果としてもたらさない、すべての可能な飽和度を表すことが理解され、すなわち、Ｎは、－ＮＨ－、－Ｎ＝、および
を含み、Ｃは、－ＣＨ2－、＝ＣＨ－、および
を含む。また、任意の適切な位置に置換基ＲXを有する芳香族環または複素芳香族環中の原子としての「Ｃ」は、＝ＣＨ－の他に＝ＣＲX－も含む。加えて、任意の適切な位置に置換基ＲXを有さない芳香族環または複素芳香族環中の原子としての「Ｃ」は、＝ＣＨ－、および場合によっては、
を含む。原子価の一般的な規則に従わなければならないことが当業者に理解され、知られている。
【0031】
環系に関する「飽和」という用語は、二重結合または三重結合を有さない環を指す。環系に関する「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含むが、芳香族系を含まない環を指す。
【0032】
いかなる式においても、直鎖または分枝アルキル鎖、たとえば直鎖または分枝鎖のＣ2-25アルキルの１つを超えるＣＨ2基が、ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置換されるときにはいつでも、直接隣接するヘテロ原子、たとえば－Ｏ－Ｏ－または－ＮＨ－ＮＨ－が回避されるように、２つまたはそれ以上のＣＨ2基が置換されることが理解される。特に、２つまたはそれ以上のＣＨ2基は、アルキル鎖が過酸化物基を含有しないように置換されるものとする。直接隣接するヘテロ原子、たとえば－Ｏ－Ｏ－または－ＮＨ－ＮＨ－が回避されるように選択される、ＧまたはＺなどの、本明細書で定義される一般的な基の選択についても同様である。
【0033】
「Ｃ3-11シクロアルキル」という用語は、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１個の炭素原子を含有する飽和または部分的に不飽和のアルキル環系を指し、単環式、縮合二環式、架橋二環式、またはスピロ二環式を含む。いくつかの実施形態では、「Ｃ3-11シクロアルキル」という用語は、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１個の炭素原子を含有する飽和アルキル環系を指し、単環式、縮合二環式、架橋二環式、またはスピロ二環式を含む。
【0034】
「Ｃ3-11シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの単環式化合物、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンなどの二環式化合物、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、ビシクロ［４．４．０］デカンなどの縮合二環式化合物、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカンなどのスピロ環が挙げられる。
【0035】
いくつかの実施形態では、Ｃ3-11シクロアルキルはＣ4-11ビシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ3-11シクロアルキルはＣ5-11架橋ビシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ3-11シクロアルキルはＣ4-11縮合ビシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ3-11シクロアルキルはＣ5-11スピロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ3-11シクロアルキルは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンから、好ましくは、ビシクロ［１．１．１］ペンタンおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される。
【0036】
「Ｃ3-11シクロアルキル」基は２つの連結点を有する。連結点とは、その基が連結されている別の原子と共有結合を形成する原子のことである。２つの連結点は、同じまたは異なる原子に配置され得る。
【0037】
「Ｃ1-14アルキル」、「Ｃ1-12アルキル」、「Ｃ1-11アルキル」、および「Ｃ1-6アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を有する完全に飽和した分枝または非分枝の炭化水素部分を指す。Ｃ1-14アルキルの代表的な例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシルなどが挙げられる。Ｃ1-6アルキルの代表的な例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、またはネオヘキシルが挙げられる。Ｃ1-14アルキル、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-11アルキル、およびＣ1-6アルキルの１つまたは複数の隣接または非隣接のＣＨ2基は、独立して、－Ｏ（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、および－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルである。
【0038】
本出願全体にわたって与えられる定義に基づいて、当業者は、どの組み合わせが合成的に実現可能かつ現実的であるかを認識し、たとえば、典型的に、いくつかのヘテロ原子が互いに直接連結されることにつながる基の組み合わせ、たとえば－Ｏ－Ｏ－は熟慮されないが、イソチアゾール中の－Ｓ－Ｎ＝などの合成的に実現可能な組み合わせは熟慮される。
【0039】
第１の態様では、本開示は、以下の式Ｉの化合物に関し、
式中、
ＹはＣ3-11シクロアルキルであり、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-14アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、および－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、Ｃ＝Ｏ、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルである。
【化6】
ＹはＣ3-11シクロアルキルであり、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-14アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、および－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、Ｃ＝Ｏ、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルである。
【0040】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＣ4-11ビシクロアルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＣ5-11架橋ビシクロアルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＣ4-11縮合ビシクロアルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＣ5-11スピロシクロアルキルである。
【0041】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンから、好ましくは、ビシクロ［１．１．１］ペンタンおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される。
【0042】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-14アルキルである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-14アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換され、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルである。
【0043】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-14アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、Ｏ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、Ｃ＝Ｏ、および－Ｏ－によって置換されていてもよい。
【0044】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、および－Ｏ－によって置換されていてもよい。
【0045】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-8アルキルであり、ここで、最大５個までのＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、および－Ｏ－によって置換されていてもよい。
【0046】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の式ＩＩの化合物であり、
式中、
ＹはＣ3-11シクロアルキルであり、
ＬはＣＨ2およびＣ＝Ｏから選択され、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-13アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルである。
【化7】
ＹはＣ3-11シクロアルキルであり、
ＬはＣＨ2およびＣ＝Ｏから選択され、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-13アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルである。
【0047】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-13アルキルである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-13アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換され、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルである。
【0048】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＬはＣＨ2である。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＬはＣ＝Ｏである。
【0049】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＣ4-11ビシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＣ5-11架橋ビシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＣ4-11縮合ビシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＣ5-11スピロシクロアルキルである。
【0050】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンから、好ましくは、ビシクロ［１．１．１］ペンタンおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される。
【0051】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＬはＣＨ2であり、ＹはＣ4-11ビシクロアルキルであり、好ましくはＣ5-11架橋ビシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、ＹはＣ4-11ビシクロアルキルであり、好ましくはＣ5-11架橋ビシクロアルキルである。
【0052】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＬはＣＨ2であり、Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンから、好ましくは、ビシクロ［１．１．１］ペンタンおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンから、好ましくは、ビシクロ［１．１．１］ペンタンおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される。
【0053】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-13アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、および－Ｏ－によって置換されていてもよい。
【0054】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-10アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、および－Ｏ－によって置換されていてもよい。
【0055】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-8アルキルであり、ここで、最大５個までのＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、および－Ｏ－によって置換されていてもよい。
【0056】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の式ＩＩＩの化合物であり、
式中、
ＹはＣ4-11ビシクロアルキルであり、
ＸはＯ、ＮＨ、およびＮＲから選択され、ここでＲは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルであり、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-12アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは分枝鎖または直鎖のＣ1-6アルキルである。
【化8】
ＹはＣ4-11ビシクロアルキルであり、
ＸはＯ、ＮＨ、およびＮＲから選択され、ここでＲは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルであり、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-12アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは分枝鎖または直鎖のＣ1-6アルキルである。
【0057】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-12アルキルである。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-12アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換され、ここで、Ｒは分枝鎖または直鎖のＣ1-6アルキルである。
【0058】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＯである。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮＨである。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮＲであり、ここで、Ｒは分枝鎖または直鎖のＣ1-6アルキルである。
【0059】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＣ5-11架橋ビシクロアルキルである。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＣ4-11縮合ビシクロアルキルである。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＣ5-11スピロシクロアルキルである。
【0060】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンから、好ましくは、ビシクロ［１．１．１］ペンタンおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される。
【0061】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＣ5-11架橋ビシクロアルキルである。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＣ4-11縮合ビシクロアルキルである。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＣ5-11スピロシクロアルキルである。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＯであり、Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンから、好ましくは、ビシクロ［１．１．１］ペンタンおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される。
【0062】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮＨであり、ＹはＣ5-11架橋ビシクロアルキルである。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮＨであり、ＹはＣ4-11縮合ビシクロアルキルである。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮＨであり、ＹはＣ5-11スピロシクロアルキルである。式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮＨであり、Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンから、好ましくは、ビシクロ［１．１．１］ペンタンおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される。
【0063】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-12アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、および－Ｏ－によって置換されていてもよい。
【0064】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ１－１０アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－によって置換されていてもよい。
【0065】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-8アルキルであり、ここで、最大５個までのＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－によって置換されていてもよい。
【0066】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の式ＩＶの化合物であり、
式中、
ＹはＣ5-11架橋ビシクロアルキルであり、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-11アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは分枝鎖または直鎖のＣ1-6アルキルである。
【化9】
ＹはＣ5-11架橋ビシクロアルキルであり、
Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-11アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、－Ｏ－、－ＮＨ－、および－ＮＲ－によって置換されていてもよく、ここで、Ｒは分枝鎖または直鎖のＣ1-6アルキルである。
【0067】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンから、好ましくは、ビシクロ［１．１．１］ペンタンおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される。
【0068】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-11アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－、および－Ｏ－によって置換されていてもよい。
【0069】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-9アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－によって置換されていてもよい。
【0070】
式ＩＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-7アルキルであり、ここで、最大５個までのＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－によって置換されていてもよい。
【0071】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンから選択され、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-9アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－によって置換されていてもよい。
【0072】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙはビシクロ［１．１．１］ペンタンであり、Ｚは直鎖または分枝鎖のＣ1-9アルキルであり、ここで、１つまたは複数のＣＨ2基は、独立して、－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－によって置換されていてもよい。
【0073】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の式Ｖの化合物であり、
式中、
ＹはＣ5-11架橋ビシクロアルキルであり、
Ｇは－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－であり、
ｎは１～４、好ましくは２または３であり、
ｍは０～８、好ましくは０～３である。
【化10】
ＹはＣ5-11架橋ビシクロアルキルであり、
Ｇは－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－であり、
ｎは１～４、好ましくは２または３であり、
ｍは０～８、好ましくは０～３である。
【0074】
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンから、好ましくは、ビシクロ［１．１．１］ペンタンおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される。
【0075】
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは－（ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2）－である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）－である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは－（Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ2）－である。
【0076】
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。
【0077】
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｍは０である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｍは１である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｍは２である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｍは３である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｍは４である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｍは５である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｍは６である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｍは７である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｍは８である。
【0078】
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２であり、ｍは０である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２であり、ｍは１である。式Ｖの化合物５のいくつかの実施形態では、ｎは２であり、ｍは２である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２であり、ｍは３である。
【0079】
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３であり、ｍは０である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３であり、ｍは１である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３であり、ｍは２である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３であり、ｍは３である。
【0080】
さらに具体的な実施形態では、本開示は、表１に開示された具体的な例に関する。
【0081】
【表1】
【0082】
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ～Ｖのいずれかの化合物の（Ｓ）エナンチオマーに関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ～Ｖのいずれかの化合物の（Ｒ）エナンチオマーに関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ～Ｖのいずれかの化合物のラセミ化合物に関する。
【0083】
本開示の化合物は、分子内に１つまたは複数の不斉中心を含有し得る。立体化学の指定がない化合物は、純粋な形態または実質的に純粋な形態のすべての光学異性体（たとえば、ジアステレオマー、エナンチオマーなど）、およびそれらの混合物（たとえば、ラセミ混合物、または１つのエナンチオマーが豊富な混合物）を含むことが理解されるべきである。このような光学活性形態を（たとえば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離、および他の方法によって）どのように調製するかは周知技術である。
【0084】
化合物は、同位体標識化合物、たとえば、水素、炭素、窒素、酸素のさまざまな同位体を含む化合物であり得る。開示された化合物は、互変異性体および混合物として存在し得、個別の互変異性体が熟慮される。加えて、一部の化合物は多形性を示し得る。
【0085】
本開示の化合物は、遊離形態ならびにその薬学的に許容可能な塩および立体異性体を含む。薬学的に許容可能な塩は、すべての典型的な薬学的に許容可能な塩を含む。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法（たとえば、Berge et al,“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. ScL, 1977:66:1-19を参照）によって塩基性または酸性部分を含有する本開示の化合物から合成することができる。さらに、本開示の化合物はまた、凍結乾燥された化合物および遊離形態の多形体を含む。
【0086】
たとえば、塩基性化合物のための従来の薬学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来の塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩を含む。酸性化合物のための従来の薬学的に許容可能な塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基由来の塩を含む。薬学的に許容可能な有機塩基由来の塩は、一級、二級および三級のアミン、自然起源の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【0087】
本開示の化合物は、固体状態、すなわち結晶形態（たとえば、多形、すなわち、同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置が異なる、異なる結晶構造）または（随意に溶媒和物としての）非結晶形態または液体形態で存在し得る。それは、固体状態では、それらの混合物として存在し得る。結晶性溶媒和物では、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる。溶媒和物の形成には、限定されないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくはエチルアセテートなどの非水溶媒、または水などの水性溶媒（「水和物」とも呼ばれる）が含まれる。たとえば、反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形が産生され得る。
【0088】
さらなる態様では、本開示はまた、本開示の式Ｉ～Ｖの化合物の調製の方法を提供する。
【0089】
さらに別の態様では、本発明はさらに、有効な量の本発明の化合物の１つまたは複数またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤（希釈剤とも呼ばれる）を含む化粧用製剤を提供する。賦形剤は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で許容可能である。本明細書で使用される「有効な量」という用語は、毛髪修復の所望の効果を生み出すのに有効である本開示の化合物（それ自体のまたは化粧用製剤の形態）の量を指す。
【0090】
典型的には、化粧用製剤のｐＨは、２０℃で３．５～６であり、特に４～５である。ｐＨは、たとえば、乳酸、クエン酸などを用いて調整され得る。
【0091】
典型的には、本明細書に開示される化合物の濃度は、２重量％～４重量％など、化粧用製剤の０．０１重量％～５重量％となる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の濃度は、化粧用製剤１リットルあたり５０～１３０ｍｍｏｌ、特に１リットルあたり８０～１００ｍｍｏｌである。
【0092】
いくつかの実施形態では、化粧用製剤は可溶化剤を含む。可溶化剤の濃度は、たとえば、化粧用製剤の５重量％～２０重量％、特に１０重量％～２０重量％、たとえば１５重量％～２０重量％であり得る。
【0093】
いくつかの実施形態では、化粧用製剤は、化粧用製剤の０．１重量％～１．７重量％、特に０．７重量％～１．１重量％、たとえば０．９重量％の濃度でフェノキシエタノールを含む。
【0094】
いくつかの実施形態では、化粧用製剤は、化粧用製剤の０．０１重量％～０．２重量％、特に０．０８重量％～０．１２重量％、たとえば０．１重量％の濃度でエチルヘキシルグリセリンを含む。
【0095】
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な担体」という語句は、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（manufacturing aid）（たとえば、潤滑剤、タルク、マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸）などの薬学的に許容可能な材料、組成物、もしくはビヒクル、または対象化合物を１つの臓器もしくは身体の部分から別の臓器もしくは身体の部分に運ぶまたは搬送することに関与する溶媒封入材料を意味している。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、処置対象者に有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として働くことができる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖類、（２）コーンスターチおよびポテトスターチなどの澱粉類、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびセルロースアセテートなどのセルロースおよびその誘導体、（４）トラガカント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油などの油類、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール類、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート、および／またはポリ酸無水物、および（２２）化粧用製剤に利用される他の非毒性の相溶性物質が挙げられる。
【0096】
このような組成物は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの、化粧用製剤で慣用されるさらなる成分、たとえば、湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料、芳香剤、防腐剤および抗酸化剤、ｐＨ調整剤、増量剤、およびさらなる活性剤を含有し得る。薬学的に許容可能な抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【0097】
このような組成物は、当該技術分野で既知の任意の方法によって、たとえば、有効成分を１つまたは複数の担体および／または賦形剤と会合させることによって調製され得る。担体および／または賦形剤の異なる組成物および例は、当業者に周知であり、たとえば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Pharmaceutical Press, 2013; Rowe, Sheskey, Quinn: Handbook of Pharmaceutical Excipients. Pharmaceutical Press, 2009に詳細に記載されている。化粧用製剤の調製に使用され得る賦形剤は、緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agents）、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤、および選択する投与に適した組成物または製剤を提供するための他の既知の添加物を含み得る。
【0098】
本開示の化粧用製剤は任意の適切な形態であり得る。いくつかの実施形態では、このような適切な形態は、限定されないが、液体、たとえば、ローション、ミルク、ムース、スプレー、ジェル、クリーム、軟膏、ペーストなどの、低粘度から中粘度の液体を含む。上に列挙したような適切な賦形剤は、製剤（たとえば、ローション、ジェル、軟膏、またはクリーム）の使用の形態に応じて皮膚用製剤に含められるか、またはそこから除外される。
【0099】
本開示の化合物の液体形態は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含む。有効成分に加えて、液体形態は、たとえば、水または他の溶媒や、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなどの、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、ならびにそれらの混合物を含有し得る。懸濁液の形態では、化合物は、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、寒天、およびトラガカントなどの懸濁剤、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
【0100】
スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液の形態では、化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体と、および必要とされ得る防腐剤、緩衝液、または噴霧剤と混合され得る。このような軟膏、ペースト、クリーム、およびジェルは、本開示の化合物に加えて、動植物油脂、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛などの賦形剤、またはそれらの混合物を含有し得る。
【0101】
粉末およびスプレーの形態では、本開示の化合物は、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの、一般的な噴霧剤を追加で含有することができる。
【0102】
いくつかの実施形態では、化粧用製剤はヘアケア製品であり、これらは、シャンプー、コンディショナー、ヘアマスク、ヘアリンス、ヘアスプレー、ヘアフォーム、ヘアムース、ヘアジェル、ヘアトニックなどの形態の製品を含む。
【0103】
熟考されるすべての組成物および製剤は、製造および保管の条件下で安定していなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならないことが理解される。
【0104】
本開示の化粧用製剤中の本開示の化合物の量は、人に対して有害となることなく、特定の人、組成物、および投与方法に対して所望の美容反応を達成するのに有効である本開示の化合物の量を得るために調整され得る。選択される量は、使用される本開示の特定の化合物の性質、投与経路、投与時間、処置期間、特定の化合物と組み合わせて使用される他の化合物および／または材料、処置対象者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態、および過去の病歴を含むさまざまな因子、ならびに医療分野で周知の同様の因子に依存する。
【0105】
典型的には、本開示の化合物の適切な量は、所望の効果を生み出すのに有効な最小量の化合物の量となる。このような有効な投与量は、概して、上記の因子に依存する。シャンプーの形態では、１回の処置あたりに適用される化粧用製剤の量は、たとえば、１ｇ～１０ｇであり得る。コンディショナーおよび／またはヘアマスクの形態では、１回の処置あたりに適用される化粧用製剤の量は、たとえば１ｇ～１０ｇであり得る。リーブオンコンディショナー（leave-on conditioner）またはリーブオンマスク（leave-on mask）の形態では、１回の処置あたりに適用される化粧用製剤の量は、たとえば、０．１ｇ～７ｇであり得る。
【0106】
本明細書に開示され、請求される化合物、組成物、製剤、および／または方法はすべて、本開示に照らして過度の実験を行うことなく作製および実行することができる。本開示の範囲から逸脱することなく本開示に変形例が適用され得ることは当業者に明らかになる。本明細書に提供される実施例は、説明を意図しており、網羅的なものではなく、したがって、例示された実施例は、いかなる方法でも本開示を制限するものとして見なされるべきではない。
【実施例】
【0107】
材料：
Ｎ－Ｆｍｏｃ－システイン（以下、Ｃ１）またはＮ－Ｃｂｚ－システイン（以下、Ｃ２）を、文献で知られている方法によって、それらのシステイン対応物の還元により得た。Adv. Syn. Catal., 2020, 362, 5093-5104. DOI: 10.1002/adsc.202000716。「ＯＬＡＰＬＥＸ（登録商標）ＮO０ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｂｏｎｄ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｈａｉｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」は、活性剤、水、フェノキシエタノール、および安息香酸ナトリウムを含む市販製品である。活性剤は、以下で「Ｏｌａｐｌｅｘ活性剤」または「参照化合物＃２」と表記される。
Ｎ－Ｆｍｏｃ－システイン（以下、Ｃ１）またはＮ－Ｃｂｚ－システイン（以下、Ｃ２）を、文献で知られている方法によって、それらのシステイン対応物の還元により得た。Adv. Syn. Catal., 2020, 362, 5093-5104. DOI: 10.1002/adsc.202000716。「ＯＬＡＰＬＥＸ（登録商標）ＮO０ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｂｏｎｄ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｈａｉｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」は、活性剤、水、フェノキシエタノール、および安息香酸ナトリウムを含む市販製品である。活性剤は、以下で「Ｏｌａｐｌｅｘ活性剤」または「参照化合物＃２」と表記される。
【0108】
実施例１：参照化合物の合成
【0109】
【化11】
【0110】
（ａ）参照化合物＃１
酢酸（２００ｍＬ）中の無水マレイン酸（２５．０ｇ、５．００Ｅｑ、２６０ｍｏｌ）の溶液に、３，３’－（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（プロパン－１－アミン）（１２．０ｇ、１．００Ｅｑ、５２．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流させた。溶液を室温まで冷却した。その後、トルエン（５０ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下でおよそ１００ｍＬまで濃縮した。これを、シリカプラグ（～３ｃｍ）で濾過し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの１／１の混合物で洗浄した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ、勾配０～８０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色がかった油として参照化合物＃１（３．４ｇ、１７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．９９（ｓ、４Ｈ）、３．５０－３．４０（ｍ、１２Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）、［Ｍ＋Ｈ］+＝３８１。
酢酸（２００ｍＬ）中の無水マレイン酸（２５．０ｇ、５．００Ｅｑ、２６０ｍｏｌ）の溶液に、３，３’－（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（プロパン－１－アミン）（１２．０ｇ、１．００Ｅｑ、５２．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流させた。溶液を室温まで冷却した。その後、トルエン（５０ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下でおよそ１００ｍＬまで濃縮した。これを、シリカプラグ（～３ｃｍ）で濾過し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの１／１の混合物で洗浄した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ、勾配０～８０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色がかった油として参照化合物＃１（３．４ｇ、１７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．９９（ｓ、４Ｈ）、３．５０－３．４０（ｍ、１２Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）、［Ｍ＋Ｈ］+＝３８１。
【0111】
（ｂ）参照化合物＃２＝Ｏｌａｐｌｅｘ活性剤
実施例８で試験基質＃２として使用した活性剤「Ｏｌａｐｌｅｘ活性剤」は、以下の構造を有する：
実施例８で試験基質＃２として使用した活性剤「Ｏｌａｐｌｅｘ活性剤」は、以下の構造を有する：
【0112】
【化12】
【0113】
実施例２：化合物１（ＳＰＣ－ＴＢ－０００１）の合成
スキーム方法１－Ａ
スキーム方法１－Ａ
【0114】
【化13】
【0115】
（ａ）ビス－アルコール（ｉｉ）
窒素下における無水ＴＨＦ（５５１ｍＬ）中の０℃でのジメチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジカルボキシレート（２５．３８ｇ、１．００Ｅｑ、１３７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の２Ｍ溶液（１５１．６ｍＬ、２．２０Ｅｑ、３０３．１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。添加中はフラスコ内の温度を１０℃未満に維持した。結果として得た溶液を室温で１６時間撹拌した。完了後、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを実施することによって、溶液をクエンチした。粗物質（１９．０８ｇ、定量、収量）を、無色の油として分離し、これは、しばらくした後、固化した。これを精製なしでそのまま使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．３９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）
窒素下における無水ＴＨＦ（５５１ｍＬ）中の０℃でのジメチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジカルボキシレート（２５．３８ｇ、１．００Ｅｑ、１３７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の２Ｍ溶液（１５１．６ｍＬ、２．２０Ｅｑ、３０３．１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。添加中はフラスコ内の温度を１０℃未満に維持した。結果として得た溶液を室温で１６時間撹拌した。完了後、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを実施することによって、溶液をクエンチした。粗物質（１９．０８ｇ、定量、収量）を、無色の油として分離し、これは、しばらくした後、固化した。これを精製なしでそのまま使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．３９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）
【0116】
（ｂ）ビス－シアノ中間体（ｉｉｉ）
トルエン（４０．０ｍＬ）中のビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルジメタノール（６．６０ｇ、１．００Ｅｑ、５１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％のテトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（４０．０ｍＬ、１．２０Ｅｑ、６１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、アクリロニトリル（７．９０ｍＬ、４．００Ｅｑ、２１０ｍｍｏｌ）を滴下で加え、二相混合物を室温で４時間激しく撹拌した。その後、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ、勾配０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、無色の油として標題化合物（９．２ｇ、７６％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．５７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、４Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝２３５
トルエン（４０．０ｍＬ）中のビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルジメタノール（６．６０ｇ、１．００Ｅｑ、５１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％のテトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（４０．０ｍＬ、１．２０Ｅｑ、６１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、アクリロニトリル（７．９０ｍＬ、４．００Ｅｑ、２１０ｍｍｏｌ）を滴下で加え、二相混合物を室温で４時間激しく撹拌した。その後、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ、勾配０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、無色の油として標題化合物（９．２ｇ、７６％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．５７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、４Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝２３５
【0117】
（ｃ）ビス－Ｂｏｃ－保護アミン－中間体（ｉｖ）
０℃でのＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の３，３’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジプロパンニトリル（４１３ｍｇ、１．００Ｅｑ、１．７６ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）－ヘキサアコ錯体（５４５ｍｇ、１．３０Ｅｑ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（５３３ｍｇ、８．００Ｅｑ、１４．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。黒色の反応混合物を３０分間撹拌し、その後、Ｂｏｃ－無水物（１．１５ｇ、３．００Ｅｑ、５．２９ｍｍｏｌ）を加えて、室温まで１４時間温めた。反応を塩水（１ｍＬ）でクエンチし、メタノールを減圧下で除去し、残留物を再びジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中に取り込んだ。混合物を、セライトプラグ（２ｃｍ）で濾過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質（５５０ｍｇ、７０％）を黄色の油として得て、精製なしでそのまま使用した。注記：製品にＢｏｃ－無水物が含まれていた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．７２（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、４Ｈ）、２．９６（ｔｄ、Ｊ＝７．０、５．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）、１．３７（ｍ、２１Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４３
０℃でのＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の３，３’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジプロパンニトリル（４１３ｍｇ、１．００Ｅｑ、１．７６ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）－ヘキサアコ錯体（５４５ｍｇ、１．３０Ｅｑ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（５３３ｍｇ、８．００Ｅｑ、１４．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。黒色の反応混合物を３０分間撹拌し、その後、Ｂｏｃ－無水物（１．１５ｇ、３．００Ｅｑ、５．２９ｍｍｏｌ）を加えて、室温まで１４時間温めた。反応を塩水（１ｍＬ）でクエンチし、メタノールを減圧下で除去し、残留物を再びジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中に取り込んだ。混合物を、セライトプラグ（２ｃｍ）で濾過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質（５５０ｍｇ、７０％）を黄色の油として得て、精製なしでそのまま使用した。注記：製品にＢｏｃ－無水物が含まれていた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．７２（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、４Ｈ）、２．９６（ｔｄ、Ｊ＝７．０、５．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）、１．３７（ｍ、２１Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４３
【0118】
（ｄ）ビス－アミン塩酸塩－中間体（ｖ）
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（プロパン－３．１－ジイル））ジカルバメート（５５０ｍｇ、１．００Ｅｑ、１．２４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４－Ｍ ＨＣｌ溶液（３．１ｍＬ、１０．０Ｅｑ、１．２．４ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で粉砕した。標題化合物を、白色固体（４０１ｍｇ、定量、収量）として得て、精製なしでそのまま使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０２（ｓ、４Ｈ）、７．５１－７．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．３６（ｓ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝２４３
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（プロパン－３．１－ジイル））ジカルバメート（５５０ｍｇ、１．００Ｅｑ、１．２４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４－Ｍ ＨＣｌ溶液（３．１ｍＬ、１０．０Ｅｑ、１．２．４ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で粉砕した。標題化合物を、白色固体（４０１ｍｇ、定量、収量）として得て、精製なしでそのまま使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０２（ｓ、４Ｈ）、７．５１－７．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．３６（ｓ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝２４３
【0119】
（ｅ）ビス－酸－中間体（ｖｉ）
３，３’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（プロパン－１－アミン）二塩酸塩（３５０ｍｇ、１．００Ｅｑ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５１ｍＬ、３．３０Ｅｑ、３．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃に冷却する。その後、無水マレイン酸（３５９ｍｇ、３．３０Ｅｑ、３．６６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温まで１６時間温める。その後、水を加え、混合物を、２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２まで酸性化する。水相を酢酸エチル（６×）で抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。粗物質を、無色の油（３６０ｍｇ、７４％）として得て、精製なしでそのまま使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０６（ｓ、２Ｈ）、６．４５－６．３３（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．３５（ｓ、４Ｈ）、３．２２（ｔｄ、Ｊ＝７．０、５．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．６９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）、［Ｍ＋Ｈ］+＝４３９、［Ｍ－Ｈ］-＝４３７
３，３’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（プロパン－１－アミン）二塩酸塩（３５０ｍｇ、１．００Ｅｑ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５１ｍＬ、３．３０Ｅｑ、３．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃に冷却する。その後、無水マレイン酸（３５９ｍｇ、３．３０Ｅｑ、３．６６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温まで１６時間温める。その後、水を加え、混合物を、２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２まで酸性化する。水相を酢酸エチル（６×）で抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。粗物質を、無色の油（３６０ｍｇ、７４％）として得て、精製なしでそのまま使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０６（ｓ、２Ｈ）、６．４５－６．３３（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．３５（ｓ、４Ｈ）、３．２２（ｔｄ、Ｊ＝７．０、５．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．６９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）、［Ｍ＋Ｈ］+＝４３９、［Ｍ－Ｈ］-＝４３７
【0120】
（ｆ）ＳＰＣ－ＴＢ－０００１
アセトン（５．５ｍＬ）中の（２Ｚ，２’Ｚ）－４，４’－（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（プロパン－３，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（４－オキソブタ－２－エン酸）（３６０ｍｇ、１．００Ｅｑ、８２１μｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（５４．０ｍｇ、０．８０Ｅｑ、６５７μｍｏｌ）を加えた。混合物を通常の雰囲気下で１６時間還流させた。その後、反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、濃い茶色の油を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ、勾配０～６０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色がかった油として目的の生成物を得て、これを固化させた（３７ｍｇ、１１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．００（ｓ、４Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、４Ｈ）、１．７４ －１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝４０３
アセトン（５．５ｍＬ）中の（２Ｚ，２’Ｚ）－４，４’－（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（プロパン－３，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（４－オキソブタ－２－エン酸）（３６０ｍｇ、１．００Ｅｑ、８２１μｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（５４．０ｍｇ、０．８０Ｅｑ、６５７μｍｏｌ）を加えた。混合物を通常の雰囲気下で１６時間還流させた。その後、反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、濃い茶色の油を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ、勾配０～６０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色がかった油として目的の生成物を得て、これを固化させた（３７ｍｇ、１１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．００（ｓ、４Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、４Ｈ）、１．７４ －１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝４０３
【0121】
（ｇ）ビス－アミン－中間体（ｖｉｉ）
３，３’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジプロパンニトリルを、スキーム方法１の工程（ａ）および（ｂ）に従って調製した。ＴＨＦ（３９３ｍＬ）中の３，３’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジプロパンニトリル（１０．３ｇ、１．００Ｅｑ、４４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下における℃でのＴＨＦ中の１－Ｍ ＢＨ3・ＴＨＦ溶液（２２０ｍＬ、５．００Ｅｑ、２２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を、０℃で１時間および還流下で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１．２６ｍＬ）を滴下で加えた後、３７％－ＨＣｌ（１．５．８ｍＬ、１．００Ｅｑ、４４．０ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。その後、反応混合物を室温まで温めた。溶媒を減圧下（２００ｍｂａｒ、４０℃）で除去した。残留物を、２Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を精製なしで直接得た（１１．５ｇ、定量）。
ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝２４３
３，３’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジプロパンニトリルを、スキーム方法１の工程（ａ）および（ｂ）に従って調製した。ＴＨＦ（３９３ｍＬ）中の３，３’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジプロパンニトリル（１０．３ｇ、１．００Ｅｑ、４４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下における℃でのＴＨＦ中の１－Ｍ ＢＨ3・ＴＨＦ溶液（２２０ｍＬ、５．００Ｅｑ、２２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を、０℃で１時間および還流下で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１．２６ｍＬ）を滴下で加えた後、３７％－ＨＣｌ（１．５．８ｍＬ、１．００Ｅｑ、４４．０ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。その後、反応混合物を室温まで温めた。溶媒を減圧下（２００ｍｂａｒ、４０℃）で除去した。残留物を、２Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を精製なしで直接得た（１１．５ｇ、定量）。
ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝２４３
【0122】
（ｈ）ＳＰＣ－ＴＢ－０００１
３，３’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（プロパン－１－アミン）（８４０ｍｇ、１．００Ｅｑ、３．４７ｍｍｏｌ）を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２６．７ｍＬ）中に懸濁した。混合物を０℃まで冷却し、その後、メチル２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（ｖ－２）（１．０８ｇ、２．００Ｅｑ、６．９３ｍｍｏｌ）を加える。黄色の懸濁液を０℃で２時間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１×）で洗浄し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ、１００％までのＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体として標題化合物（２９４ｍｇ、２１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．００（ｓ、４Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、４Ｈ）、１．７４－１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）。ＮＭＲは方法１のスペクトルと一致した。ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝４０３
３，３’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（プロパン－１－アミン）（８４０ｍｇ、１．００Ｅｑ、３．４７ｍｍｏｌ）を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２６．７ｍＬ）中に懸濁した。混合物を０℃まで冷却し、その後、メチル２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（ｖ－２）（１．０８ｇ、２．００Ｅｑ、６．９３ｍｍｏｌ）を加える。黄色の懸濁液を０℃で２時間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１×）で洗浄し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ、１００％までのＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体として標題化合物（２９４ｍｇ、２１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．００（ｓ、４Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、４Ｈ）、１．７４－１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）。ＮＭＲは方法１のスペクトルと一致した。ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝４０３
【0123】
実施例３：化合物２（ＳＰＣ－ＴＢ－０００２）の合成
スキーム方法２
スキーム方法２
【0124】
【化14】
【0125】
（ａ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルジメタノールの合成（ｉｉ）
窒素下における無水ＴＨＦ（５５１ｍｌ）中の０℃でのジメチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジカルボキシレート（２５．３８ｇ、１ｅｑ．、１３７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の２Ｍ溶液（１５１．６ｍＬ、２．２ｅｑ．、３０３．１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。添加中はフラスコ内の温度を１０℃未満に維持する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを実施して、透明な油として目的の生成物であるビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルジメタノール（１９．０８ｇ、１４８．９ｍｍｏｌ、定量）を得て、これを放置した状態で固化させた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．３９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ（６０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。ＲＦ生成物０．２。ＫＭＮＯ4染色。
窒素下における無水ＴＨＦ（５５１ｍｌ）中の０℃でのジメチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジカルボキシレート（２５．３８ｇ、１ｅｑ．、１３７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の２Ｍ溶液（１５１．６ｍＬ、２．２ｅｑ．、３０３．１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。添加中はフラスコ内の温度を１０℃未満に維持する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを実施して、透明な油として目的の生成物であるビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルジメタノール（１９．０８ｇ、１４８．９ｍｍｏｌ、定量）を得て、これを放置した状態で固化させた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．３９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ（６０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。ＲＦ生成物０．２。ＫＭＮＯ4染色。
【0126】
（ｂ）ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジアセテートの合成（ｉｉｉ）
２：１の比率での５０％のＮａＯＨ水溶液（２４ｍＬ）およびトルエン（１２ｍＬ）中のビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルジメタノール（５００ｍｇ、１ｅｑ．、３．９０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（７１７ｍｇ、０．５７ｅｑ．、２．２２ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（６．０９ｇ、４．６４ｍＬ、８ｅｑ．、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。反応完了後、水およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その後、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０％～４０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）にかけて、白色固体として目的の生成物であるジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジアセテート（９００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、６４．７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．９６（ｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、４Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、１８Ｈ）。ＴＬＣ（２０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。ＲＦ生成物０．５。ＣＡＭ／ｐ－アニスアルデヒド染色。ＴＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２４４（２つのｔ－Ｂｕ基を除く）。
２：１の比率での５０％のＮａＯＨ水溶液（２４ｍＬ）およびトルエン（１２ｍＬ）中のビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルジメタノール（５００ｍｇ、１ｅｑ．、３．９０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（７１７ｍｇ、０．５７ｅｑ．、２．２２ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（６．０９ｇ、４．６４ｍＬ、８ｅｑ．、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。反応完了後、水およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その後、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０％～４０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）にかけて、白色固体として目的の生成物であるジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジアセテート（９００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、６４．７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．９６（ｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、４Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、１８Ｈ）。ＴＬＣ（２０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。ＲＦ生成物０．５。ＣＡＭ／ｐ－アニスアルデヒド染色。ＴＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２４４（２つのｔ－Ｂｕ基を除く）。
【0127】
（ｃ）２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）の合成（ｉｖ）
窒素下における無水ＴＨＦ（１２．１ｍＬ）中の０℃でのジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１、３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジアセテート（８６０ｍｇ、１ｅｑ．、２．４１ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の２Ｍ溶液（２０１ｍｇ、２．６５ｍＬ、２．００モル、２．２ｅｑ．、５．３１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを実施して、透明な油として目的の生成物である２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（４２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、８０．５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．５４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｔｄｄ、Ｊ＝６．１、５．２、１．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．４０－３．３６（ｍ、８Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。ＲＦ生成物０．１。ＣＡＭ／ｐ－アニスアルデヒド染色。ＵＶ活性はなかった。
窒素下における無水ＴＨＦ（１２．１ｍＬ）中の０℃でのジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１、３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジアセテート（８６０ｍｇ、１ｅｑ．、２．４１ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の２Ｍ溶液（２０１ｍｇ、２．６５ｍＬ、２．００モル、２．２ｅｑ．、５．３１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを実施して、透明な油として目的の生成物である２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（４２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、８０．５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．５４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｔｄｄ、Ｊ＝６．１、５．２、１．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．４０－３．３６（ｍ、８Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。ＲＦ生成物０．１。ＣＡＭ／ｐ－アニスアルデヒド染色。ＵＶ活性はなかった。
【0128】
（ｄ）１，１’－（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン）－（ＳＰＣ－ＴＢ－０００２）の合成
窒素下で０℃に冷却した、無水ＴＨＦ（２．８９ｍＬ）中のトリフェニルホスフィンを有するマイクロ波バイアルチューブにおける溶液（２７３ｍｇ、２．２５ｅｑ．、１．０４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＡＤ（２１０ｍｇ、２０２μＬ、２．２５ｅｑ．、１．０４ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくり滴下で加えた。黄色の反応混合物を０℃で５分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（２．８９ｍＬ）中の２，２’（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（１００ｍｇ、１ｅｑ．、４６２μｍｏｌ）を加え、再び０℃で５分間撹拌した。最後に、マレイミド（１０８ｍｇ、２．４０ｅｑ．、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、結果として得た反応混合物を、５分後に室温まで温め、周囲温度で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（０％～８０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）にかけて、白色固体として目的の生成物である１，１’－（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン）（８０．０ｍｇ、２１４μｍｏｌ、４６．２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．０３（ｓ、４Ｈ）、３．６１－３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．５１－３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ（８０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。ＲＦ生成物０．７５。ＫＭＮＯ4染色。わずかにＵＶ活性であった。ＴＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７５。
窒素下で０℃に冷却した、無水ＴＨＦ（２．８９ｍＬ）中のトリフェニルホスフィンを有するマイクロ波バイアルチューブにおける溶液（２７３ｍｇ、２．２５ｅｑ．、１．０４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＡＤ（２１０ｍｇ、２０２μＬ、２．２５ｅｑ．、１．０４ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくり滴下で加えた。黄色の反応混合物を０℃で５分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（２．８９ｍＬ）中の２，２’（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（１００ｍｇ、１ｅｑ．、４６２μｍｏｌ）を加え、再び０℃で５分間撹拌した。最後に、マレイミド（１０８ｍｇ、２．４０ｅｑ．、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、結果として得た反応混合物を、５分後に室温まで温め、周囲温度で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（０％～８０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）にかけて、白色固体として目的の生成物である１，１’－（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン）（８０．０ｍｇ、２１４μｍｏｌ、４６．２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．０３（ｓ、４Ｈ）、３．６１－３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．５１－３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ（８０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。ＲＦ生成物０．７５。ＫＭＮＯ4染色。わずかにＵＶ活性であった。ＴＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７５。
【0129】
（ｅ）２、２’－（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（イソインドリン－１，３－ジオン）の合成（ｖ）
窒素下で０℃に冷却した、無水ＴＨＦ（１．６５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィンを有するマイクロ波バイアルチューブにおける溶液（２２５ｍｇ、３．２５ｅｑ．、８５７μｍｏｌ）に、ＤＩＡＤ（１７３ｍｇ、１６７μＬ、３．２５ｅｑ．、８５７μｍｏｌ）を５分かけてゆっくり滴下で加えた。黄色の反応混合物を０℃で５分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１．６５ｍＬ）中の２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（５７．０ｍｇ、１ｅｑ．、２６４μｍｏｌ）を加え、再び０℃で５分間撹拌した。最後に、イソインドリン－１，３－ジオン（１３２ｍｇ、３．４０ｅｑ、８９６μｍｏｌ）を加え、結果として得た反応混合物を、５分後に室温まで温め、周囲温度で４８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（０％～４０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）にかけて、透明な油として目的の生成物である２，２’－（（（ビシクロ［１．１，１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（イソインドリン－１，３－ジオン）（１０８ｍｇ、２２８μｍｏｌ、８６．４％）を得て、これを放置した状態で白色固体に固化させた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８９－７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．７６－７．６６（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．４０（ｓ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ（３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。ＲＦ生成物０．２５。ＣＡＭ染色。ＵＶ活性があった。ＴＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝４７５。
窒素下で０℃に冷却した、無水ＴＨＦ（１．６５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィンを有するマイクロ波バイアルチューブにおける溶液（２２５ｍｇ、３．２５ｅｑ．、８５７μｍｏｌ）に、ＤＩＡＤ（１７３ｍｇ、１６７μＬ、３．２５ｅｑ．、８５７μｍｏｌ）を５分かけてゆっくり滴下で加えた。黄色の反応混合物を０℃で５分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１．６５ｍＬ）中の２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（５７．０ｍｇ、１ｅｑ．、２６４μｍｏｌ）を加え、再び０℃で５分間撹拌した。最後に、イソインドリン－１，３－ジオン（１３２ｍｇ、３．４０ｅｑ、８９６μｍｏｌ）を加え、結果として得た反応混合物を、５分後に室温まで温め、周囲温度で４８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（０％～４０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）にかけて、透明な油として目的の生成物である２，２’－（（（ビシクロ［１．１，１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（イソインドリン－１，３－ジオン）（１０８ｍｇ、２２８μｍｏｌ、８６．４％）を得て、これを放置した状態で白色固体に固化させた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８９－７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．７６－７．６６（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．４０（ｓ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ（３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。ＲＦ生成物０．２５。ＣＡＭ染色。ＵＶ活性があった。ＴＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝４７５。
【0130】
（ｆ）２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－アミン）の合成（ｖｉ）
エタノール（７．５９ｍＬ）中の２，２’－（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（イソインドリン－１，３－ジオン）の溶液（１０８ｍｇ、１ｅｑ．、２２８μｍｏｌ）に、ヒドラジン水和物（４５．６ｍｇ、４４．３μＬ、４ｅｑ．、９１０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。注記：白色沈殿物が１時間後に析出する。反応完了後、白色固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して、白色固体として目的の生成物である２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－アミン）（９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、定量）を得る。粗生成物を、さらなる精製なしで次の工程で使用する。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．３６（ｓ、４Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．５９（ｓ、４Ｈ）。アミンプロトンを観察しない。ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。ＲＦ生成物ベースライン。ニンヒドリン染色。ＵＶ活性はない。
エタノール（７．５９ｍＬ）中の２，２’－（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（イソインドリン－１，３－ジオン）の溶液（１０８ｍｇ、１ｅｑ．、２２８μｍｏｌ）に、ヒドラジン水和物（４５．６ｍｇ、４４．３μＬ、４ｅｑ．、９１０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。注記：白色沈殿物が１時間後に析出する。反応完了後、白色固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して、白色固体として目的の生成物である２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－アミン）（９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、定量）を得る。粗生成物を、さらなる精製なしで次の工程で使用する。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．３６（ｓ、４Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．５９（ｓ、４Ｈ）。アミンプロトンを観察しない。ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。ＲＦ生成物ベースライン。ニンヒドリン染色。ＵＶ活性はない。
【0131】
（ｇ）１，１’－（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン）（ＳＰＣ－ＴＢ－０００２）の合成
酢酸（２．４６ｍＬ）中の２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－アミン）（９５．０ｍｇ、１ｅｑ．、４４３μｍｏｌ）の溶液に、フラン－２，５－ジオン（２１．７ｍｇ、５ｅｑ．、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、撹拌しながら４時間１２５℃で還流させた。反応完了後、酢酸をトルエンと共に蒸発させたか、または濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０％～８０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）にかけて、白色固体として１，１’－（（（ビシクロ［１．１，１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン）（２９ｍｇ、７７μｍｏｌ、１７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．０３（ｓ、４Ｈ）、３．５９－３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝５．９、４．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ（８０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。ＲＦ生成物０．７５。ＫＭＮＯ4染色。わずかにＵＶ活性であった。ＴＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７５。
酢酸（２．４６ｍＬ）中の２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－アミン）（９５．０ｍｇ、１ｅｑ．、４４３μｍｏｌ）の溶液に、フラン－２，５－ジオン（２１．７ｍｇ、５ｅｑ．、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、撹拌しながら４時間１２５℃で還流させた。反応完了後、酢酸をトルエンと共に蒸発させたか、または濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０％～８０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）にかけて、白色固体として１，１’－（（（ビシクロ［１．１，１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン）（２９ｍｇ、７７μｍｏｌ、１７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．０３（ｓ、４Ｈ）、３．５９－３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝５．９、４．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ（８０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。ＲＦ生成物０．７５。ＫＭＮＯ4染色。わずかにＵＶ活性であった。ＴＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７５。
【0132】
実施例４：化合物３（ＳＰＣ－ＴＢ－０００３）の合成
【0133】
【化15】
【0134】
（ａ）ビス－アルコール中間体（ｉｉ）
ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＡｌＨ4の溶液（５５ｍＬ、２．５０Ｅｑ、０．１１ｍｏｌ）を、窒素下で０℃に冷却した。その後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジメチルビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジカルボキシレート（１０ｇ、１．００Ｅｑ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて滴下で加えた。添加中はフラスコ内の温度を１０℃未満に維持した。添加完了後、溶液を３０分間０℃で撹拌した。その後、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを実施することによって反応をクエンチした。粗物質を無色の油として分離し、これを、一晩で固化させ（７．４ｇ、９８％）、精製なしでそのまま使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．２４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）。
ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＡｌＨ4の溶液（５５ｍＬ、２．５０Ｅｑ、０．１１ｍｏｌ）を、窒素下で０℃に冷却した。その後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジメチルビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジカルボキシレート（１０ｇ、１．００Ｅｑ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて滴下で加えた。添加中はフラスコ内の温度を１０℃未満に維持した。添加完了後、溶液を３０分間０℃で撹拌した。その後、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを実施することによって反応をクエンチした。粗物質を無色の油として分離し、これを、一晩で固化させ（７．４ｇ、９８％）、精製なしでそのまま使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．２４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）。
【0135】
（ｂ）ビス－シアノ中間体（ｉｉｉ）
０．５－Ｍ ＮａＯＨ（６ｍＬ）および１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイルジメタノールの溶液（１．０ｇ、１．００Ｅｑ、６．００ｍｍｏｌ）に、アクリロニトリル（１．４０ｍＬ、６．００Ｅｑ、３６．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、２２時間室温で撹拌し、２時間５０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を混合物に加え、相を分離した。有機相を、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ、勾配０～４０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、無色の油として目的の生成物を得て、これを固化させた（５６０ｍｇ、３０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．６０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、１２Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２７７
０．５－Ｍ ＮａＯＨ（６ｍＬ）および１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイルジメタノールの溶液（１．０ｇ、１．００Ｅｑ、６．００ｍｍｏｌ）に、アクリロニトリル（１．４０ｍＬ、６．００Ｅｑ、３６．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、２２時間室温で撹拌し、２時間５０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を混合物に加え、相を分離した。有機相を、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ、勾配０～４０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、無色の油として目的の生成物を得て、これを固化させた（５６０ｍｇ、３０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．６０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、１２Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２７７
【0136】
（ｃ）ビス－Ｂｏｃ－保護アミン中間体（ｉｖ）
０℃でのＭｅＯＨ（４０．５ｍＬ）中の３，３’－（（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジプロパンニトリル（５６０ｍｇ、１．００Ｅｑ、２．０３ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）－六水和物（６２６ｍｇ、１．３Ｅｑ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（６１３ｍｇ、８．００Ｅｑ、１６．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。黒色の混合物を２時間０℃で撹拌し、その後、Ｂｏｃ無水物（１．３３ｇ、３．００Ｅｑ、６．０８ｍｍｏｌ）を加え、一晩２２時間かけて室温まで温めた。反応を０℃で塩水（５ｍＬ）を用いてクエンチし、メタノールを減圧下で除去した。塩水（５００ｍＬ）を加え、水相をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、黄色がかった油として粗物質（９５４ｍｇ、９７％）を得て、これをさらなる精製なしで使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．６９（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｍ、８Ｈ）、１．５７（ｔ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｍ、３４Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝４８５、［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＝３８５
０℃でのＭｅＯＨ（４０．５ｍＬ）中の３，３’－（（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジプロパンニトリル（５６０ｍｇ、１．００Ｅｑ、２．０３ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）－六水和物（６２６ｍｇ、１．３Ｅｑ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（６１３ｍｇ、８．００Ｅｑ、１６．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。黒色の混合物を２時間０℃で撹拌し、その後、Ｂｏｃ無水物（１．３３ｇ、３．００Ｅｑ、６．０８ｍｍｏｌ）を加え、一晩２２時間かけて室温まで温めた。反応を０℃で塩水（５ｍＬ）を用いてクエンチし、メタノールを減圧下で除去した。塩水（５００ｍＬ）を加え、水相をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、黄色がかった油として粗物質（９５４ｍｇ、９７％）を得て、これをさらなる精製なしで使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．６９（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｍ、８Ｈ）、１．５７（ｔ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｍ、３４Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝４８５、［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＝３８５
【0137】
（ｄ）ビス－アミン－塩酸塩前駆体（ｖ）
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（プロパン－３，１－ジイル））ジカルバメート（９５０ｍｇ、１．００Ｅｑ、１．９６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌ（４－Ｍ）（４．９０ｍＬ、１０．０Ｅｑ、１９．６ｍｍｏｌ）に溶解し、１４時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル（１×５ｍＬ）で粉砕し、減圧下で乾燥させた。黄色がかった固体として粗生成物（７８０ｍｇ、定量的収量）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９０（ｓ、５Ｈ）、７．３９－７．０２（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９９（ｓ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、４Ｈ）、１．７９－１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（プロパン－３，１－ジイル））ジカルバメート（９５０ｍｇ、１．００Ｅｑ、１．９６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌ（４－Ｍ）（４．９０ｍＬ、１０．０Ｅｑ、１９．６ｍｍｏｌ）に溶解し、１４時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル（１×５ｍＬ）で粉砕し、減圧下で乾燥させた。黄色がかった固体として粗生成物（７８０ｍｇ、定量的収量）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９０（ｓ、５Ｈ）、７．３９－７．０２（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９９（ｓ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、４Ｈ）、１．７９－１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。
【0138】
（ｅ）ビス－酸－中間体（ｖｉ）
クロロホルム（２１ｍＬ）中の３，３’－（（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（プロパン－１－アミン）二塩酸塩（７３０ｍｇ、１．００Ｅｑ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５８４μＬ、２．０５Ｅｑ、４．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃に冷却する。その後、無水マレイン酸（４０１ｍｇ、２．００Ｅｑ、４．０９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２２時間室温まで温める。翌朝、水を加え、反応混合物をｐＨ＝２になるまで２－Ｍ ＨＣｌで酸性化する。水相を酢酸エチル（３×）で抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。無色の油として粗物質（７５５ｍｇ、７７％）を得て、これを精製なしでそのまま使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．１３（ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｓ、４Ｈ）、１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｍ、１６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）、［Ｍ＋Ｈ］+＝４８１、［Ｍ－Ｈ］-＝４７９
クロロホルム（２１ｍＬ）中の３，３’－（（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（プロパン－１－アミン）二塩酸塩（７３０ｍｇ、１．００Ｅｑ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５８４μＬ、２．０５Ｅｑ、４．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃に冷却する。その後、無水マレイン酸（４０１ｍｇ、２．００Ｅｑ、４．０９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２２時間室温まで温める。翌朝、水を加え、反応混合物をｐＨ＝２になるまで２－Ｍ ＨＣｌで酸性化する。水相を酢酸エチル（３×）で抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。無色の油として粗物質（７５５ｍｇ、７７％）を得て、これを精製なしでそのまま使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．１３（ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｓ、４Ｈ）、１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｍ、１６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）、［Ｍ＋Ｈ］+＝４８１、［Ｍ－Ｈ］-＝４７９
【0139】
（ｆ）ＳＰＣ－ＴＢ－０００３
アセトン（１０．５ｍＬ）中の（２Ｚ，２’Ｚ）－４，４’－（（（（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（プロパン－３，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（４－オキソブタ－２－エン酸）（７５５ｍｇ、１．００Ｅｑ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（８９０μＬ、６．００Ｅｑ、９．４３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１０３ｍｇ、０．８０Ｅｑ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間還流させた。それを、室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ、勾配０～６０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、無色の固体として標題化合物（６２ｍｇ、９％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．００（ｓ、４Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、４Ｈ）、１．７５－１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、１２Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５
アセトン（１０．５ｍＬ）中の（２Ｚ，２’Ｚ）－４，４’－（（（（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（プロパン－３，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（４－オキソブタ－２－エン酸）（７５５ｍｇ、１．００Ｅｑ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（８９０μＬ、６．００Ｅｑ、９．４３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１０３ｍｇ、０．８０Ｅｑ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間還流させた。それを、室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ、勾配０～６０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、無色の固体として標題化合物（６２ｍｇ、９％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．００（ｓ、４Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、４Ｈ）、１．７５－１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、１２Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５
【0140】
（ｇ）ビス－アミノ中間体（ｖｉｉ）
窒素下における０℃でのＴＨＦ（２４５ｍＬ）中の３，３’－（（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジプロパンニトリルの溶液（７．５９ｇ、１．００Ｅｑ、２７．５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の１Ｍ－ＢＨ3・ＴＨＦ錯体溶液（１．３７ｍＬ、５．００Ｅｑ、１．３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を、１時間０℃で撹拌し、その後、１時間還流させた。それを、再び０℃まで冷却した後、ＭｅＯＨ（７８．７ｍＬ）を加え、続いて、濃塩酸（９．８４ｍＬ）を加え、１時間室温まで温めた。溶媒を減圧下（３００ｍｂａｒ、４０℃）で除去し、残留物を、２Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油（８．３ｇ）を得た。粗製油（クリーンではない）を、さらなる精製なしで使用した。
窒素下における０℃でのＴＨＦ（２４５ｍＬ）中の３，３’－（（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジプロパンニトリルの溶液（７．５９ｇ、１．００Ｅｑ、２７．５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の１Ｍ－ＢＨ3・ＴＨＦ錯体溶液（１．３７ｍＬ、５．００Ｅｑ、１．３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を、１時間０℃で撹拌し、その後、１時間還流させた。それを、再び０℃まで冷却した後、ＭｅＯＨ（７８．７ｍＬ）を加え、続いて、濃塩酸（９．８４ｍＬ）を加え、１時間室温まで温めた。溶媒を減圧下（３００ｍｂａｒ、４０℃）で除去し、残留物を、２Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油（８．３ｇ）を得た。粗製油（クリーンではない）を、さらなる精製なしで使用した。
【0141】
（ｈ）ＳＰＣ－ＴＢ－０００３
３，３’－（（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（プロパン－１－アミン）（５００ｍｇ、１．００Ｅｑ、１．７６ｍｍｏｌ）を炭酸ナトリウム溶液（１３．５ｍＬ）中に懸濁した。混合物を０℃まで冷却し、その後、メチル２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（５４５ｍｇ、２．００Ｅｑ、３．５２ｍｍｏｌ）を加える。沈殿が生じ、撹拌を停止した。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を加えることで撹拌を促進した。室温で１４時間後（撹拌なし）、水を加え、水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ、１００％までのＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体として標題化合物（１７０ｍｇ、２２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．００（ｓ、４Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、４Ｈ）、１．７５－１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、１２Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５。
３，３’－（（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（プロパン－１－アミン）（５００ｍｇ、１．００Ｅｑ、１．７６ｍｍｏｌ）を炭酸ナトリウム溶液（１３．５ｍＬ）中に懸濁した。混合物を０℃まで冷却し、その後、メチル２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（５４５ｍｇ、２．００Ｅｑ、３．５２ｍｍｏｌ）を加える。沈殿が生じ、撹拌を停止した。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を加えることで撹拌を促進した。室温で１４時間後（撹拌なし）、水を加え、水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ、１００％までのＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体として標題化合物（１７０ｍｇ、２２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．００（ｓ、４Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、４Ｈ）、１．７５－１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、１２Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５。
【0142】
実施例５：化合物５（ＳＰＣ－ＴＢ－０００７）の合成
【0143】
【化16】
【0144】
（ａ）ジオール（ｉｉ）
窒素下における無水ＴＨＦ（５５１ｍｌ）中の０℃でのジメチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジカルボキシレート（２５．３８ｇ、１ｅｑ．、１３７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の２Ｍ溶液（１５１．６ｍＬ、２．２ｅｑ．、３０３．１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。添加中はフラスコ内の温度を１０℃未満に維持する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを実施して、透明な油として目的の生成物であるビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルジメタノール（１９．０８ｇ、１４８．９ｍｍｏｌ、定量）を得て、これを放置した状態で固化させた。
窒素下における無水ＴＨＦ（５５１ｍｌ）中の０℃でのジメチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジカルボキシレート（２５．３８ｇ、１ｅｑ．、１３７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の２Ｍ溶液（１５１．６ｍＬ、２．２ｅｑ．、３０３．１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。添加中はフラスコ内の温度を１０℃未満に維持する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを実施して、透明な油として目的の生成物であるビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルジメタノール（１９．０８ｇ、１４８．９ｍｍｏｌ、定量）を得て、これを放置した状態で固化させた。
【0145】
反応を機械的撹拌により５０ｇスケールでも実施して、３１．５ｇの目的の生成物（９１％の収量）を生成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．３９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．３９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）。
【0146】
（ｂ）ジエステル（ｉｉｉ）
トルエン（１．２ｍＬ）中のビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルジメタノール（５００ｍｇ、１ｅｑ．、３．９０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（７１．７ｍｇ、０．５７ｅｑ．、２．２２ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（６．０９ｇ、４．６４ｍＬ、８ｅｑ．、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３３ｗ％の水溶液、２４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌した（黄色に変色する）。反応完了後、相を分離し、トルエン層を回収した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。その後、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカ（シクロヘキサン中０％～４０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体としてジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジアセテート（９００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、６４．７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．９６（ｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、４Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、１８Ｈ）。
トルエン（１．２ｍＬ）中のビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルジメタノール（５００ｍｇ、１ｅｑ．、３．９０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（７１．７ｍｇ、０．５７ｅｑ．、２．２２ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（６．０９ｇ、４．６４ｍＬ、８ｅｑ．、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３３ｗ％の水溶液、２４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌した（黄色に変色する）。反応完了後、相を分離し、トルエン層を回収した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。その後、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカ（シクロヘキサン中０％～４０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体としてジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジアセテート（９００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、６４．７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．９６（ｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、４Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、１８Ｈ）。
【0147】
（ｃ）ジオール（ｉｖ）
窒素下における無水ＴＨＦ（１２．１ｍＬ）中の０℃でのジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１、３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジアセテート（８６０ｍｇ、１ｅｑ．、２．４１ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の２Ｍ溶液（２０１ｍｇ、２．６５ｍＬ、２．００モル、２．２ｅｑ．、５．３１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応完了後、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを実施して、透明な油として目的の生成物である２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（４２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、８０．５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．５４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｔｄｄ、Ｊ＝６．１、５．２、１．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．４０－３．３６（ｍ、８Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）。
窒素下における無水ＴＨＦ（１２．１ｍＬ）中の０℃でのジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１、３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ジアセテート（８６０ｍｇ、１ｅｑ．、２．４１ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の２Ｍ溶液（２０１ｍｇ、２．６５ｍＬ、２．００モル、２．２ｅｑ．、５．３１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応完了後、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを実施して、透明な油として目的の生成物である２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（４２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、８０．５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．５４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｔｄｄ、Ｊ＝６．１、５．２、１．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．４０－３．３６（ｍ、８Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）。
【0148】
（ｄ）ジエステル（ｖ）
トルエン（４８ｍＬ）中の２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（３．４０ｇ、１ｅｑ．、１．５．７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．８９ｇ、０．５７ｅｑ．、８．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３３ｗ％の水溶液、９７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。反応完了後（ＴＬＣ）、相を分離し、トルエン層を回収した。反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌した（黄色に変色する）。反応完了後、相を分離し、トルエン層を回収した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。その後、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０％～４０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）にかけて、透明の油として目的の生成物であるジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（（（ビシクロ［１．１，１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ジアセテート（４．９１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、７０．３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ４．０３（ｓ、４Ｈ）、３．７３－３．６１（ｍ、８Ｈ）、３．４８（ｓ、４Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、１．４８（ｓ、１８Ｈ）。
トルエン（４８ｍＬ）中の２，２’－（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（３．４０ｇ、１ｅｑ．、１．５．７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．８９ｇ、０．５７ｅｑ．、８．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３３ｗ％の水溶液、９７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。反応完了後（ＴＬＣ）、相を分離し、トルエン層を回収した。反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌した（黄色に変色する）。反応完了後、相を分離し、トルエン層を回収した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。その後、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０％～４０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）にかけて、透明の油として目的の生成物であるジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（（（ビシクロ［１．１，１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ジアセテート（４．９１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、７０．３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ４．０３（ｓ、４Ｈ）、３．７３－３．６１（ｍ、８Ｈ）、３．４８（ｓ、４Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、１．４８（ｓ、１８Ｈ）。
【0149】
（ｅ）ジオール（ｖｉ）
窒素下における無水ＴＨＦ（７３．６ｍＬ）中の０℃でのジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（（（ビシクロ［１．１，１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ジアセテート（４．９１ｇ、１ｅｑ．、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の１Ｍ溶液（１．０５ｇ、２７．６ｍＬ、１．００モル、２．５Ｅｑ、２７．６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応完了後、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを実施して、透明の油として目的の生成物２，２’－（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（３．３ｇ、１１ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．５５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４－３．３５（ｍ、２０Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）。
窒素下における無水ＴＨＦ（７３．６ｍＬ）中の０℃でのジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（（（ビシクロ［１．１，１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ジアセテート（４．９１ｇ、１ｅｑ．、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の１Ｍ溶液（１．０５ｇ、２７．６ｍＬ、１．００モル、２．５Ｅｑ、２７．６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応完了後、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを実施して、透明の油として目的の生成物２，２’－（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（３．３ｇ、１１ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．５５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４－３．３５（ｍ、２０Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）。
【0150】
（ｆ）ジ－メシレート（ｖｉｉ）
２，２’－（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（２００ｍｇ、１Ｅｑ、６５７μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．２９ｍＬ）中に溶解した後、ＴＥＡ（３３２ｍｇ、４５８μＬ、５．００Ｅｑ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。冷却後、メタンスルホニルクロリド（３０１ｍｇ、２０３μＬ、４．００Ｅｑ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１５分間０℃に維持した後に、室温まで温めた。２時間後、反応が完了したと判断し、ＤＣＭで希釈し、水でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、透明の油として（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル）ジメタンスルホネート（収量を定量的と推定した）を得て、これをさらなる精製なしで直接次の工程に取り込んだ。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ４．４２－４．３４（ｍ、４Ｈ）、３．８０－３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．６８－３．５７（ｍ、８Ｈ）、３．４５（ｓ、４Ｈ）、３．０７（ｓ、６Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）。
２，２’－（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（２００ｍｇ、１Ｅｑ、６５７μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．２９ｍＬ）中に溶解した後、ＴＥＡ（３３２ｍｇ、４５８μＬ、５．００Ｅｑ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。冷却後、メタンスルホニルクロリド（３０１ｍｇ、２０３μＬ、４．００Ｅｑ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１５分間０℃に維持した後に、室温まで温めた。２時間後、反応が完了したと判断し、ＤＣＭで希釈し、水でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、透明の油として（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル）ジメタンスルホネート（収量を定量的と推定した）を得て、これをさらなる精製なしで直接次の工程に取り込んだ。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ４．４２－４．３４（ｍ、４Ｈ）、３．８０－３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．６８－３．５７（ｍ、８Ｈ）、３．４５（ｓ、４Ｈ）、３．０７（ｓ、６Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）。
【0151】
（ｇ）置換生成物（ｖｉｉｉ）
（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル）ジメタンスルホネート（４５４ｍｇ、１Ｅｑ、０．９８６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解した後、ＫＩ（３２．７ｍｇ、０．２Ｅｑ、１９７μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（５４５ｍｇ、４Ｅｑ、３．９４ｍｍｏｌ）、および３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（エキソ異性体のみを生成するためにプロトコルから逸脱することなくＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０１２，３１，６１６５．に従って調整した）（４８９ｍｇ、３Ｅｑ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間７０℃に加熱した。反応は、ＬＣ－ＭＳで１：１のモノ置換およびジ置換の混合物を示し、追加の当量の３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオンおよびＫ2ＣＯ3を加えた。６時間後、反応物を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を１：１のＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏの混合物に取り込み、水溶液をＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ（シクロヘキサン中８０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、２，２’－（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン）（２４８ｍｇ、４１４μｍｏｌ、４２．０％）および無色の油を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．５５（ｔ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、４Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．５２－３．４２（ｍ、１６Ｈ）、３．３５（ｓ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）。
（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル）ジメタンスルホネート（４５４ｍｇ、１Ｅｑ、０．９８６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解した後、ＫＩ（３２．７ｍｇ、０．２Ｅｑ、１９７μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（５４５ｍｇ、４Ｅｑ、３．９４ｍｍｏｌ）、および３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（エキソ異性体のみを生成するためにプロトコルから逸脱することなくＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０１２，３１，６１６５．に従って調整した）（４８９ｍｇ、３Ｅｑ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間７０℃に加熱した。反応は、ＬＣ－ＭＳで１：１のモノ置換およびジ置換の混合物を示し、追加の当量の３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオンおよびＫ2ＣＯ3を加えた。６時間後、反応物を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を１：１のＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏの混合物に取り込み、水溶液をＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカ（シクロヘキサン中８０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、２，２’－（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン）（２４８ｍｇ、４１４μｍｏｌ、４２．０％）および無色の油を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．５５（ｔ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、４Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．５２－３．４２（ｍ、１６Ｈ）、３．３５（ｓ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）。
【0152】
（ｈ）置換生成物（ｖｉｉｉ）
トリフェニルホスフィン（１９４ｍｇ、２．２５Ｅｑ、７３９μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０５ｍＬ）中に溶解した後、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１４９ｍｇ、１４４μＬ、２．２５Ｅｑ、７３９μｍｏｌ）を２～３分かけてゆっくりと加えた。黄色の反応混合物を０℃で５分間撹拌した。その後、２，２’－（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（１００ｍｇ、１Ｅｑ、３２９μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０５ｍＬ）中の溶液として１分かけて加え、０℃で５分間撹拌した。最後に、３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（１３０ｍｇ、２．４０Ｅｑ、７８８μｍｏｌ）を固体として反応混合物に加えた。結果として得た懸濁液を５分間０℃で放置し、その間にマレイミドの大部分が溶解した。その後、冷却浴を除去し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を、真空濃縮し、シリカ（シクロヘキサン中の８０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中の０～２０％のＭｅＯＨ）で精製して、油として２，２’－（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン）（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、６３％、＋４ｗ％のＰＰｈ3Ｏ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．５５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、４Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．５５－３．４１（ｍ、１６Ｈ）、３．３５（ｓ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）。
トリフェニルホスフィン（１９４ｍｇ、２．２５Ｅｑ、７３９μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０５ｍＬ）中に溶解した後、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１４９ｍｇ、１４４μＬ、２．２５Ｅｑ、７３９μｍｏｌ）を２～３分かけてゆっくりと加えた。黄色の反応混合物を０℃で５分間撹拌した。その後、２，２’－（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（１００ｍｇ、１Ｅｑ、３２９μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０５ｍＬ）中の溶液として１分かけて加え、０℃で５分間撹拌した。最後に、３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（１３０ｍｇ、２．４０Ｅｑ、７８８μｍｏｌ）を固体として反応混合物に加えた。結果として得た懸濁液を５分間０℃で放置し、その間にマレイミドの大部分が溶解した。その後、冷却浴を除去し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を、真空濃縮し、シリカ（シクロヘキサン中の８０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中の０～２０％のＭｅＯＨ）で精製して、油として２，２’－（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン）（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、６３％、＋４ｗ％のＰＰｈ3Ｏ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．５５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、４Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．５５－３．４１（ｍ、１６Ｈ）、３．３５（ｓ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）。
【0153】
（ｋ）ＳＰＣ－ＴＢ－０００７
２，２’－（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン）（２４８ｍｇ、１Ｅｑ、４１４μｍｏｌ）を、トルエン（１８ｍＬ）中に溶解し、一晩加熱還流した（浴温を１２０℃に設定し、還流冷却器を大気に開放した）。ＴＬＣはＳＭの完全な消費を示し、反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ（シクロヘキサン中５０～８０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、無色の油として１，１’－（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン）（８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４６％）を生成して、これを放置した状態で固化させた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．０２（ｓ、４Ｈ）、３．６０－３．４０（ｍ、１６Ｈ）、３．３３（ｓ、４Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４６３．４。
２，２’－（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン）（２４８ｍｇ、１Ｅｑ、４１４μｍｏｌ）を、トルエン（１８ｍＬ）中に溶解し、一晩加熱還流した（浴温を１２０℃に設定し、還流冷却器を大気に開放した）。ＴＬＣはＳＭの完全な消費を示し、反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ（シクロヘキサン中５０～８０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、無色の油として１，１’－（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン）（８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４６％）を生成して、これを放置した状態で固化させた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．０２（ｓ、４Ｈ）、３．６０－３．４０（ｍ、１６Ｈ）、３．３３（ｓ、４Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４６３．４。
【0154】
（ｋ）ｖｉ）からのＳＰＣ－ＴＢ－０００７
ＰＰｈ3（２．９０ｇ、２．２５Ｅｑ、１１．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０．８ｍＬ）中に溶解した後、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．２４ｇ、２．１６ｍＬ、２．２５Ｅｑ、１１．０９ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくりと加えた。黄色の反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、２，２’－（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（１．５０ｇ、１Ｅｑ、４．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０．８ｍＬ）中の溶液として滴下で加え、０℃でさらに５分間撹拌した。この時間の後、保護したマレイミド（エンド／エキソ混合物）（１．９５ｇ、２．４０Ｅｑ、１１．８３ｍｍｏｌ）を固体として反応混合物に加えた。結果として得た懸濁液を５分間０℃で放置し、その間にマレイミドの大部分が溶解した。その後、冷却浴を除去し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗残留物を、エタノール（１４．９３ｍＬ）中に溶解し、３０℃に温めて、透明な溶液を得た。ＥｔＯＨ（１４．９３ｍＬ）中の３０℃のＺｎＣｌ2の溶液（２．８５ｇ、２Ｅｑ、２０．９ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら加え、（撹拌しながら）室温で一晩放置して、白色沈殿物を形成した。沈殿物を、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。減圧下で濃縮した後、粗製の茶色の油をシリカ（シクロヘキサン中の８０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、エンド－エンド、エンド－エキソ、エキソ－エキソの混合物と、脱保護生成物（２．６４ｇ、生成物の正確な分布は未判定）を得た。
ＰＰｈ3（２．９０ｇ、２．２５Ｅｑ、１１．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０．８ｍＬ）中に溶解した後、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．２４ｇ、２．１６ｍＬ、２．２５Ｅｑ、１１．０９ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくりと加えた。黄色の反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、２，２’－（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（１．５０ｇ、１Ｅｑ、４．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０．８ｍＬ）中の溶液として滴下で加え、０℃でさらに５分間撹拌した。この時間の後、保護したマレイミド（エンド／エキソ混合物）（１．９５ｇ、２．４０Ｅｑ、１１．８３ｍｍｏｌ）を固体として反応混合物に加えた。結果として得た懸濁液を５分間０℃で放置し、その間にマレイミドの大部分が溶解した。その後、冷却浴を除去し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗残留物を、エタノール（１４．９３ｍＬ）中に溶解し、３０℃に温めて、透明な溶液を得た。ＥｔＯＨ（１４．９３ｍＬ）中の３０℃のＺｎＣｌ2の溶液（２．８５ｇ、２Ｅｑ、２０．９ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら加え、（撹拌しながら）室温で一晩放置して、白色沈殿物を形成した。沈殿物を、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。減圧下で濃縮した後、粗製の茶色の油をシリカ（シクロヘキサン中の８０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、エンド－エンド、エンド－エキソ、エキソ－エキソの混合物と、脱保護生成物（２．６４ｇ、生成物の正確な分布は未判定）を得た。
【0155】
黄色の油を、トルエン（１．９３ｍＬ）中に溶解し、一晩加熱還流した（浴温を１２０℃に設定し、還流冷却器を大気開放した）。反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ（シクロヘキサン中５０～８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、透明の油として１，１’－（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン）（１．０８６ｇ、２．３４８ｍｍｏｌ、４７．６５％）を生成して、これを放置した状態で固化させた。
【0156】
実施例６：化合物６（ＳＰＣ－ＴＢ－００１３）の合成
【0157】
【化17】
【0158】
（ａ）ジエステル（ｉｉ）
トルエン（３０ｍＬ）中の２，２’－（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチル－５－イル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（３．０ｇ、１．０ｅｑ．、９．９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．８０ｇ、０．５７ｅｑ．、５．６０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１５．０ｇ、１２．０ｍＬ、８ｅｑ．、７９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３３ｗ％の水溶液、６１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。反応完了後（ＴＬＣ）、相を分離し、トルエン層を回収した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。その後、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（３０％～６０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）にかけて、黄色がかった油として目的の生成物であるジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ジアセテート（２．３５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、４５．０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）４．０２（ｓ、４Ｈ）、３．７０（ｍ、８Ｈ）、３．６２（ｍ、８Ｈ）、３．４７（ｓ、４Ｈ）、１．６７（ｓ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、１８Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４２０．７（２つのｔ－Ｂｕ基を除く）。
トルエン（３０ｍＬ）中の２，２’－（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチル－５－イル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（３．０ｇ、１．０ｅｑ．、９．９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．８０ｇ、０．５７ｅｑ．、５．６０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１５．０ｇ、１２．０ｍＬ、８ｅｑ．、７９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３３ｗ％の水溶液、６１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。反応完了後（ＴＬＣ）、相を分離し、トルエン層を回収した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。その後、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（３０％～６０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）にかけて、黄色がかった油として目的の生成物であるジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ジアセテート（２．３５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、４５．０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）４．０２（ｓ、４Ｈ）、３．７０（ｍ、８Ｈ）、３．６２（ｍ、８Ｈ）、３．４７（ｓ、４Ｈ）、１．６７（ｓ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、１８Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４２０．７（２つのｔ－Ｂｕ基を除く）。
【0159】
（ｂ）ジオール（ｉｉｉ）
窒素下における０℃での無水ＴＨＦ（４０．４ｍｌ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ジアセテート（２．１５ｇ、１ｅｑ．、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の溶液（４．４４ｍＬ、２．００モル、２．２Ｅｑ、８．８８ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を一晩１７時間温めた。反応完了後、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを実施して、透明の油として目的の生成物２，２’－（（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（１．４６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｍ、２０Ｈ）、３．４７（ｓ、４Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）。
窒素下における０℃での無水ＴＨＦ（４０．４ｍｌ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ジアセテート（２．１５ｇ、１ｅｑ．、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の溶液（４．４４ｍＬ、２．００モル、２．２Ｅｑ、８．８８ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を一晩１７時間温めた。反応完了後、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを実施して、透明の油として目的の生成物２，２’－（（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（１．４６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｍ、２０Ｈ）、３．４７（ｓ、４Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）。
【0160】
（ｃ）置換生成物（ｉｖ）
マイクロ波バイアルチューブにトリフェニルホスフィン（１．５０ｍｇ、２．２５Ｅｑ、５７３μｍｏｌ）を入れ、これにＴＨＦ（１．５９ｍｌ）を加えた。結果として得た透明溶液を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１１６ｍｇ、１１１μＬ、２．２５Ｅｑ、５７３μｍｏｌ）を２～３分かけてゆっくりと加えた。黄色の反応混合物を０℃で５分間撹拌した。その後、２，２’－（（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（１００ｍｇ、１Ｅｑ、２５５μｍｏｌ）を、１分かけて加え、５分間撹拌した。最後に、３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（１０１ｍｇ、２．４０Ｅｑ、６１１μｍｏｌ）を固体として反応混合物に加えた。結果として得た懸濁液を５分間０℃で放置し、その間にマレイミドの大部分が溶解した。その後、冷却浴を除去し、反応物を周囲温度で一晩（１８時間）撹拌した。その後、反応混合物を、真空下で濃縮し、シリカに通して、ＤＣＭ中の１５％のＭｅＯＨで溶出し、ＴＬＣによって一部の不純物を含む標題化合物を生成し、これをさらなる精製なしで次の工程に取り込んだ。
ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝５５１．１（フラン保護基を除く）。
マイクロ波バイアルチューブにトリフェニルホスフィン（１．５０ｍｇ、２．２５Ｅｑ、５７３μｍｏｌ）を入れ、これにＴＨＦ（１．５９ｍｌ）を加えた。結果として得た透明溶液を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１１６ｍｇ、１１１μＬ、２．２５Ｅｑ、５７３μｍｏｌ）を２～３分かけてゆっくりと加えた。黄色の反応混合物を０℃で５分間撹拌した。その後、２，２’－（（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（１００ｍｇ、１Ｅｑ、２５５μｍｏｌ）を、１分かけて加え、５分間撹拌した。最後に、３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（１０１ｍｇ、２．４０Ｅｑ、６１１μｍｏｌ）を固体として反応混合物に加えた。結果として得た懸濁液を５分間０℃で放置し、その間にマレイミドの大部分が溶解した。その後、冷却浴を除去し、反応物を周囲温度で一晩（１８時間）撹拌した。その後、反応混合物を、真空下で濃縮し、シリカに通して、ＤＣＭ中の１５％のＭｅＯＨで溶出し、ＴＬＣによって一部の不純物を含む標題化合物を生成し、これをさらなる精製なしで次の工程に取り込んだ。
ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝５５１．１（フラン保護基を除く）。
【0161】
（ｄ）ＳＰＣ－ＴＢ－００１３
２，２’－（（（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン）（１．７５ｍｇ、１．０ｅｑ．、２５５μｍｏｌ）を、トルエン（１１．１ｍＬ）中に懸濁し、１８時間一晩還流させた。出発物質の完全な消費後、反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中の６０～８０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、無色の油として標題化合物（８７ｍｇ、６２％、２工程にわたる収量）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：７．０２（ｓ、４Ｈ）、３．４６（ｍ、２４Ｈ）、３．３２（ｓ、４Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝５５１．１
２，２’－（（（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン）（１．７５ｍｇ、１．０ｅｑ．、２５５μｍｏｌ）を、トルエン（１１．１ｍＬ）中に懸濁し、１８時間一晩還流させた。出発物質の完全な消費後、反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中の６０～８０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、無色の油として標題化合物（８７ｍｇ、６２％、２工程にわたる収量）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：７．０２（ｓ、４Ｈ）、３．４６（ｍ、２４Ｈ）、３．３２（ｓ、４Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝５５１．１
【0162】
実施例７：化合物７（ＳＰＣ－ＴＢ－００１４）の合成
【0163】
【化18】
【0164】
（ａ）ジエステル（ｉｉ）
トルエン（１１．４ｍＬ）中の２，２’－（（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（１．４６ｇ、１．０ｅｑ．、３．７２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．６８ｇ、０．５７ｅｑ．、２．１２ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（５．８０ｇ、４．４３ｍＬ、８ｅｑ．、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＯＨ（３３ｗ％の水溶液、２２．９ｍＬ）を加えた。反応混合物を１７時間室温まで温めた。完了後（ＴＬＣ）、相を分離し、トルエン層を回収した。水層をＤＣＭで抽出した（３×、分離が困難で、時間がかかる）。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％～６０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製し、黄色の油として標題化合物ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１，１’－（ビシクロ［１．１，１］ペンタン－１，３－ジイル）ビス（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１，３－オエート）（１．３１ｇ、５６．７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：４．０１（ｓ、４Ｈ）、３．７１（ｍ、８Ｈ）、３．６６（ｍ、８Ｈ）、３．６２（ｍ、８Ｈ）、３．４７（ｓ、４Ｈ）、１．６７（ｓ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、１８Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５０８（２ｘのｔ－ブチルエステルを除く）
トルエン（１１．４ｍＬ）中の２，２’－（（（（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（１．４６ｇ、１．０ｅｑ．、３．７２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．６８ｇ、０．５７ｅｑ．、２．１２ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（５．８０ｇ、４．４３ｍＬ、８ｅｑ．、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＯＨ（３３ｗ％の水溶液、２２．９ｍＬ）を加えた。反応混合物を１７時間室温まで温めた。完了後（ＴＬＣ）、相を分離し、トルエン層を回収した。水層をＤＣＭで抽出した（３×、分離が困難で、時間がかかる）。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％～６０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製し、黄色の油として標題化合物ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１，１’－（ビシクロ［１．１，１］ペンタン－１，３－ジイル）ビス（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１，３－オエート）（１．３１ｇ、５６．７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：４．０１（ｓ、４Ｈ）、３．７１（ｍ、８Ｈ）、３．６６（ｍ、８Ｈ）、３．６２（ｍ、８Ｈ）、３．４７（ｓ、４Ｈ）、１．６７（ｓ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、１８Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５０８（２ｘのｔ－ブチルエステルを除く）
【0165】
（ｂ）ジオール（ｉｉｉ）
窒素下における０℃での無水ＴＨＦ（１５２ｍｇ、２１．１ｍＬ、０．１００モル、１Ｅｑ、２．１１ｍｍｏｌ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル１，１’－（ビシクロ［１．１，１］ペンタン－１，３－ジイル）ビス（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１，３－オエート）（１．３１ｇ、１Ｅｑ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨの２Ｍ溶液（１．７６ｍｇ、２．３２ｍＬ、２．２Ｅｑ、４．６４ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。温度を１０℃未満に保った。
窒素下における０℃での無水ＴＨＦ（１５２ｍｇ、２１．１ｍＬ、０．１００モル、１Ｅｑ、２．１１ｍｍｏｌ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル１，１’－（ビシクロ［１．１，１］ペンタン－１，３－ジイル）ビス（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１，３－オエート）（１．３１ｇ、１Ｅｑ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨの２Ｍ溶液（１．７６ｍｇ、２．３２ｍＬ、２．２Ｅｑ、４．６４ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。温度を１０℃未満に保った。
【0166】
結果として得た懸濁液を室温まで温めた。翌朝、反応混合物はこれ以上撹拌しなかった（撹拌するために半分に希釈した）。ＴＬＣは１８時間後のｓｍの完全な変換を示している。反応の完了後、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを実施した。標題化合物を無色の油（１．０３ｇ、定量、収量）として分離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：３．６６（ｍ、３２Ｈ）、３．４６（ｓ、４Ｈ）、１．６７（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８１．１。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：３．６６（ｍ、３２Ｈ）、３．４６（ｓ、４Ｈ）、１．６７（ｓ、６Ｈ）。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８１．１。
【0167】
（ｃ）ジ－メシレート（ｉｖ）
ＤＣＭ（１．０４ｍＬ）中の１，１’－（ビシクロ［１．１，１］ペンタン－１，３－ジイル）ビス（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１，３－オール）（１００ｍｇ、１．００Ｅｑ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１６μＬ、４．００Ｅｑ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（４８．３μＬ、３．００Ｅｑ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、２時間室温まで温めた。反応の完了後、それをＤＣＭで希釈し、水を加え、相を分離し、水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。１４６ｍｇ（１１０％）の粗物質を分離し、これを精製なしでそのまま使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．６７－３．６０（ｍ、３２Ｈ）、３．４７（ｓ、４Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）、１．６７（ｓ、６Ｈ）。
ＤＣＭ（１．０４ｍＬ）中の１，１’－（ビシクロ［１．１，１］ペンタン－１，３－ジイル）ビス（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１，３－オール）（１００ｍｇ、１．００Ｅｑ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１６μＬ、４．００Ｅｑ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（４８．３μＬ、３．００Ｅｑ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、２時間室温まで温めた。反応の完了後、それをＤＣＭで希釈し、水を加え、相を分離し、水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。１４６ｍｇ（１１０％）の粗物質を分離し、これを精製なしでそのまま使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．６７－３．６０（ｍ、３２Ｈ）、３．４７（ｓ、４Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）、１．６７（ｓ、６Ｈ）。
【0168】
（ｄ）置換生成物（ｖ）
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１，１３－ジイル）ジメタンスルホネート（１．４６ｍｇ、２２９μｍｏｌ、１．００Ｅｑ．）をＭｅＣＮ（４．５０ｍＬ）中に溶解した。ＫＩ（７．６１ｍｇ、４５．９μｍｏｌ、０．２０Ｅｑ．）、Ｋ2ＣＯ3（１．５８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、５．００Ｅｑ．）、および（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（１．１４ｍｇ、６８８μｍｏｌ、３．００Ｅｑ．）を加えた。混合物を４４時間７０℃で加熱した。それを、室温まで冷却後、濃縮し、再びＤＣＭ中に取り込み、濾過し（エーテルで洗浄）し、濃縮した。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝７７４（フラン保護中間体）。
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルビス（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１，１３－ジイル）ジメタンスルホネート（１．４６ｍｇ、２２９μｍｏｌ、１．００Ｅｑ．）をＭｅＣＮ（４．５０ｍＬ）中に溶解した。ＫＩ（７．６１ｍｇ、４５．９μｍｏｌ、０．２０Ｅｑ．）、Ｋ2ＣＯ3（１．５８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、５．００Ｅｑ．）、および（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（１．１４ｍｇ、６８８μｍｏｌ、３．００Ｅｑ．）を加えた。混合物を４４時間７０℃で加熱した。それを、室温まで冷却後、濃縮し、再びＤＣＭ中に取り込み、濾過し（エーテルで洗浄）し、濃縮した。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝７７４（フラン保護中間体）。
【0169】
（ｅ）ＳＰＣ－ＴＢ－００１４
前の工程からの濃縮した物質を、トルエン（５．００ｍＬ）中に懸濁し、５時間加熱還流した。ＴＬＣは生成物への部分的な変換を示している。反応混合物を、濃縮し、シリカゲルを介して濾過して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０～１０％のＭｅＯＨで溶出した。濾液を真空下で濃縮し、ＴＬＣ－ＭＳによって生成物の存在を確認する。混合物をそれ以上精製しなかった。
ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝６３９
前の工程からの濃縮した物質を、トルエン（５．００ｍＬ）中に懸濁し、５時間加熱還流した。ＴＬＣは生成物への部分的な変換を示している。反応混合物を、濃縮し、シリカゲルを介して濾過して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０～１０％のＭｅＯＨで溶出した。濾液を真空下で濃縮し、ＴＬＣ－ＭＳによって生成物の存在を確認する。混合物をそれ以上精製しなかった。
ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝６３９
【0170】
実施例８：チオール再結合
一般的な手順
試験する化合物（１ｅｑ．）を水性培地（０．０２～０．０５Ｍ）中に溶解し、４ｅｑ．のシステイン試薬（Ｎ－Ｆｍｏｃ－システイン（Ｃ１）またはＮ－Ｃｂｚ－システイン（Ｃ２））を加えた。２つの試験溶液を水性培地として使用し、試験溶液１は、乳化剤（たとえば、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ）の有無にかかわらずリン酸緩衝液（ｐＨ＝５．４）であり、試験溶液２は、乳化剤（たとえば、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ）の有無にかかわらず０．４９％（ｗ／ｗ）の安息香酸ナトリウムおよび０．３０％（ｗ／ｗ）のクエン酸を含む水溶液であった。
一般的な手順
試験する化合物（１ｅｑ．）を水性培地（０．０２～０．０５Ｍ）中に溶解し、４ｅｑ．のシステイン試薬（Ｎ－Ｆｍｏｃ－システイン（Ｃ１）またはＮ－Ｃｂｚ－システイン（Ｃ２））を加えた。２つの試験溶液を水性培地として使用し、試験溶液１は、乳化剤（たとえば、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ）の有無にかかわらずリン酸緩衝液（ｐＨ＝５．４）であり、試験溶液２は、乳化剤（たとえば、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ）の有無にかかわらず０．４９％（ｗ／ｗ）の安息香酸ナトリウムおよび０．３０％（ｗ／ｗ）のクエン酸を含む水溶液であった。
【0171】
リン酸緩衝液を作るために、クエン酸の０．１Ｍの溶液（クエン酸一水和物を使用）とＮａ2ＨＰＯ4の０．２Ｍ溶液（Ｎａ2ＨＰＯ4またはＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏを使用）の溶液を調製し、以下の比率：４４．２５ｍＬ／５５．７５ｍＬ＝ｍＬ ０．１Ｍのクエン酸／ｍＬ ０．２ＭのＮａ2ＨＰＯ4で混合して、ｐＨ＝５．４の緩衝溶液を得た。
【0172】
試験を、ＬＣ－ＭＳバイアルまたは小型ガラスバイアル内で小型磁気撹拌機で撹拌しながら３０℃の周囲温度で実施した（写真１を参照）。反応を通常の大気下で実施した。反応をＬＣ－ＭＳによってモニターした。反応スケールは試験化合物の４～１０ｍｇであった。生成物への変換を計算するために、以下のスキームに示されるようなシステイン試薬、モノマイケル付加生成物（モノ）、およびビスマイケル付加生成物（ビス）間の比率を比較した。
【0173】
すべての化合物は、参照化合物と比較して、システイン誘導体との反応性が同等であったかまたは改善されていたことを示している。
【0174】
【化19】
【0175】
【表2】
【0176】
【表3】
【0177】
【表4】
【0178】
【表5】
【国際調査報告】