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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-01-28
(54)【発明の名称】高分子粒子およびその製造方法と応用
(51)【国際特許分類】
B01J 13/14 20060101AFI20250121BHJP
【ＦＩ】
B01J13/14
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024541072
(86)(22)【出願日】2022-05-26
(85)【翻訳文提出日】2024-07-08
(86)【国際出願番号】 CN2022095272
(87)【国際公開番号】W WO2023142322
(87)【国際公開日】2023-08-03
(31)【優先権主張番号】202210098560.X
(32)【優先日】2022-01-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＳＰＡＮ
(71)【出願人】
【識別番号】519245895
【氏名又は名称】江蘇集萃智能液晶科技有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100104226
【弁理士】
【氏名又は名称】須原 誠
(72)【発明者】
【氏名】シュェ ジゥヂー
(72)【発明者】
【氏名】ワン ルイ
(72)【発明者】
【氏名】ヤン ミン
【テーマコード（参考）】
4G005
【Ｆターム（参考）】
4G005AA02
4G005AB01
4G005AB06
4G005AB25
4G005BA01
4G005BB06
4G005BB08
4G005DB01W
4G005DB02Y
4G005DB05Y
4G005DB12Y
4G005DB13Y
4G005DB17Y
4G005EA03
4G005EA06
4G005EA09
(57)【要約】
本出願は、高分子粒子およびその製造方法および応用に関するものである。高分子粒子は、剛性ナノ粒子を含み、少なくとも部分的に架橋性高分子材料によって架橋されており、少なくとも１種類の剛性ナノ粒子が溶液中で非球対称形状を有し、高分子粒子内で少なくとも局所的に基本的に秩序配列構造を形成している。本出願に開示された高分子粒子は、クロマトグラフィー分離の固定相として使用される際に優れた機械的性能と優れた生物適合性を示し、同時に分離効果を効率的に向上させる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも部分的に架橋性高分子材料によって架橋された多孔性の高分子粒子であって、前記高分子粒子は、少なくとも１種の剛性ナノ粒子を含み、前記剛性ナノ粒子の少なくとも１種は、溶液中で非球対称形状を有し、前記剛性ナノ粒子が、高分子粒子中で少なくとも部分的に基本的に秩序配列された構造を形成していることを特徴とする多孔性の高分子粒子。
【請求項2】
前記剛性ナノ粒子が生物高分子であることを特徴とする請求項１に記載の高分子粒子。
【請求項3】
前記高分子粒子は、少なくとも部分的に基本的に秩序配列された剛性ナノ粒子を含む１つ以上の領域を内部に有し、前記複数の領域間の分子の配列は、無関連、関連、または部分的に関連していることを特徴とする請求項１に記載の高分子粒子。
【請求項4】
前記非球対称形状の剛性ナノ粒子は、特性方向が分子の長軸方向である棒状、帯状、板状、針状、または線状の形状を有することを特徴とする請求項１に記載の高分子粒子。
【請求項5】
前記非球対称形状の剛性ナノ粒子は、特性方向が平面方向に垂直で円盤状の形状を有することを特徴とする請求項１に記載の高分子粒子。
【請求項6】
前記高分子粒子は、内部全体が秩序配列されていることを特徴とする請求項２から５のいずれかに記載の高分子粒子。
【請求項7】
前記特性方向は、基本的に粒子の半径方向に沿って分布、粒子の双極軸方向に沿って分布、及び内部で複数の同心円状に分布のいずれかであることを特徴とする請求項６に記載の高分子粒子。
【請求項8】
基本的に秩序配列された局所領域では、特性方向は基本的に平行、扇形、または螺旋状に並んでいる請求項２から５のいずれかに記載の高分子粒子。
【請求項9】
前記生物高分子は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、及び脂質から選択されたものであることを特徴とする請求項２に記載の高分子粒子。
【請求項10】
非球対称形状を有する生物高分子がキラリティを有する場合もあれば、持たない場合もあることを特徴とする請求項９に記載の高分子粒子。
【請求項11】
キラリティを有する生物高分子は、左巻きのキラリティを持つ生物高分子と右巻きのキラリティを持つ生物高分子を含むことを特徴とする請求項１０に記載の高分子粒子。
【請求項12】
非球対称形状を有する生物高分子は、セルロースナノクリスタルまたはセルロースナノファイバーであることを特徴とする請求項９に記載の高分子粒子。
【請求項13】
前記セルロースナノクリスタルの長さは２０～１０００ｎｍであり、幅は２～１００ｎｍであることを特徴とする請求項１２に記載の高分子粒子。
【請求項14】
前記セルロースナノクリスタルの長径比は２：１～２００：１であることを特徴とする請求項１１に記載の高分子粒子。
【請求項15】
前記高分子粒子は、溶液中で明確な非球対称形状ではない多糖化合物を含み、前記多糖化合物は、前記剛性ナノ粒子と共重合して前記高分子粒子を形成することを特徴とする請求項１に記載の高分子粒子。
【請求項16】
前記多糖化合物は、寒天、アガロース、デンプン、キチン、及びアルギン酸から選択された少なくとも一つであることを特徴とする請求項１５に記載の高分子粒子。
【請求項17】
前記剛性ナノ粒子と前記多糖化合物の質量比が１：１０～５０：１であることを特徴とする請求項１５に記載の高分子粒子。
【請求項18】
前記剛性ナノ粒子と前記多糖化合物を水中に溶かした後、得られる分散液の固体含量が２～９０％であることを特徴とする請求項１５～１７のいずれかに記載の高分子粒子。
【請求項19】
前記剛性ナノ粒子と前記多糖化合物の体積比が、高分子粒子全体の１～１０％であることを特徴とする請求項１５～１７のいずれかに記載の高分子粒子。
【請求項20】
架橋剤をさらに含み、前記架橋剤の量は、前記生物高分子と多糖化合物の総質量の１０％～１００％であることを特徴とする請求項１５～１７のいずれかに記載の高分子粒子。
【請求項21】
前記架橋剤は、エポキシ化合物、ジアシルクロリド化合物、ハロゲン化合物から選択された１種または複数であることを特徴とする請求項２０に記載の高分子粒子。
【請求項22】
前記エポキシ化合物は、グリセリンエーテル型の小分子有機物であることを特徴とする請求項２１に記載の高分子粒子。
【請求項23】
前記高分子粒子の粒径範囲は、１～５００μｍであることを特徴とする請求項１に記載の高分子粒子。
【請求項24】
前記高分子粒子は、少なくとも部分的に剛性ナノ粒子によって架橋され形成され、前記高分子粒子の内部には孔構造が存在し、前記少なくとも１種の前記剛性ナノ粒子は、溶液中で非球対称形状を有し、前記孔の少なくとも一部は、少なくとも局部的に基本的に秩序配列された構造を有し、前記孔の配列方向は、請求項１の生物高分子の配列方向と基本的に一致していることを特徴とする多孔構造を有する高分子粒子。
【請求項25】
前記剛性ナノ粒子が生物高分子であることを特徴とする請求項２４に記載の高分子粒子。
【請求項26】
前記孔の直径は１～１０００ｎｍであることを特徴とする請求項２４に記載の高分子粒子。
【請求項27】
少なくとも局所領域では、孔の少なくとも局所的なセグメントと隣接する孔の少なくとも局所的なセグメントの両方の方向及び位置の配置が一定の規則性を有することを特徴とする請求項２４に記載の高分子粒子。
【請求項28】
少なくとも局所領域では、少なくとも局所的なセグメントの孔は、基本的に平行、扇形、または螺旋状に並んでいることを特徴とする請求項２７に記載の高分子粒子。
【請求項29】
（１）剛性ナノ粒子を水中に分散させ、分散相溶液を形成する工程、（２）前記分散相溶液を乳化剤を含む連続相中に分散させ、剛性ナノ粒子を含む乳滴を形成する工程、
（３）架橋剤を添加し、前記乳滴内の生物高分子を架橋し、高分子粒子を形成する工程、を含むことを特徴とする高分子粒子を製造する方法。
【請求項30】
前記剛性ナノ粒子が生物高分子であることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
工程（１）は、多糖類化合物を添加することを含むことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項32】
前記乳化剤は、連続相中の質量濃度が２％～２０％であることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項33】
前記乳化剤は、ＳＰＡＮ類界面活性剤、トゥイーン乳化剤、セチルポリエチレングリコールおよびリシノール酸ポリグリセリル、のいずれか１種または複数であることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記連続相は、ヘプタン、ヘキサデカン、液体パラフィン、または大豆油から選択される１種または複数であることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項35】
工程（３）は、アルカリ性条件下で行われることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項36】
前記高分子粒子は、クロマトグラフィーの固定相として使用されることを特徴とする請求項１～２８のいずれかに記載の高分子粒子。
【請求項37】
工程（１）では、分散相溶液を形成した後、乳化操作を行わずに、直接架橋剤を添加して原位重合を行い、得られた生成物を全体カラム固定相として使用することを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０２２年１月２７日に出願され、出願番号はＣＮ２０２２１００９８５６０．Ｘで、発明の名称は「高分子粒子およびその製造方法と応用」の発明特許出願の優先権を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本出願は、多孔構造を有する高分子粒子に関し、具体的には、内部が少なくとも局所的には組成分子または組成分子と孔道の両方が基本的に秩序配列された構造である高分子粒子およびその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【0003】
マイクロスフェアは、ナノメートルからマイクロメートルの直径を持ち、形状が基本的に球状である無機または有機高分子材料または高分子複合材料を指し、その形態は、固体、中空多孔質などさまざまです。マイクロスフェア材料の応用は生活に密接に関連しており、塗料、化粧品、精密電子製品などの分野に関わる。また、分離クロマトグラフィーメディアなどの高付加価値製品にも広く利用されている。一般的なマイクロスフェアには、シリカ無機マイクロスフェア、生物高分子基質マイクロスフェア、ポリマー基質マイクロスフェアなどがある。マイクロスフェア、特にアガロース生物高分子マトリックスミクロスフェアは、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィーカラムで最も広く使用されており、低分子、生理活性物質など、消耗品や充填剤、高分子クロマトグラフィー担体などの分離と精製に使用されている。
【0004】
その広範な生物医薬品分離での使用と大きな成功により、アガロース基質のマイクロスフェアを含む生物高分子マイクロスフェアに関する関連特許文献は非常に多い。最初の関連文献には、Hjerten, S. Biochim. Biophys. Acta 1964, 79:393-398; および Bengtsson et al., S. Biochim. Biophys. Acta 1964. 79:399 が含まれる。最初のアガロースマイクロスフェア関連特許には、U.S. Pat. No. 4,647,536が含まれるが、クロマトグラフィーカラム用の多糖マイクロスフェアは、学術および特許文献で以前から見られる。研究によれば、親和クロマトグラフィーやイオン交換クロマトグラフィーなどの技術において、媒体の孔構造はタンパク質にアクセスできる表面積と密接に関連し、負荷量や分解能などのタンパク質分離効果を決定する。したがって、多糖ゲル球はクロマトグラフィーカラムの媒体として使用される際、その内部孔径構造、サイズおよび分布、球のサイズおよび分布、形状、および機械的性能などが分離効果や分離速度に大きな影響を与える。しかし、現在知られている機械攪拌、均質乳化、および膜乳化法によって製造された多糖ゲルボールは、内部孔径構造を制御することができない。また、通常の柔軟性を考慮すると、現在の多糖ゲルマイクロスフェアは比較的柔らかく、耐えられる圧力が限られています。その結果、対応するクロマトグラフィーカラムは低速生物タンパク質分離応用に制限されている。さらに、最も一般的に使用されているアガロースマイクロスフェアの原料は、海藻から多段階の抽出工程を経て得られるものであり、大規模な産業化生産には適していない比較的高コストな原料である。
【0005】
一方、分離対象となる生理活性物質の中には、温度、せん断力、溶液環境の変化に対する耐性が弱く、構造変化により活性を失いやすいものがあるため、活性物質のクロマトグラフィー条件は比較的厳しいものとなる。通常、優れた機械的特性と化学的安定性、およびより効率的な分離効率が必要である。そうでないと、分離された物質の変性と劣化につながる。
【0006】
そのため、クロマトグラフィー分離における分離純度と効率を向上させ、生物蛋白質の分離コストを低減するためには、内部構造と孔の分布が制御可能であり、原料コストが低く、一定の強度を持つ多孔性高分子粒子が提供される必要がある。
【発明の概要】
【0007】
本出願の目的は、内部が少なくとも局部的に基本的に秩序配列された構造を持つ高分子粒子を提供し、そのために材料の合成と製造方法の組み合わせを用いて上記の要求を満たすことにある。
【0008】
上記の目的を達成するために、本出願では多孔性の高分子粒子を提供する。この高分子粒子は、少なくとも部分的に架橋性高分子材料に、剛性ナノ粒子を含むもので架橋によって形成され、少なくとも１種の剛性ナノ粒子が溶液中で非球対称形状を有し、この剛性ナノ粒子が高分子粒子の少なくとも一部に基本的に秩序配列された構造を形成している。同時に、架橋によって形成された内部の孔も、少なくとも一部が同様の秩序配列構造を基本的に継承し、少なくとも局部的に基本的に秩序配列された構造を形成する。
【0009】
以下では、例を示し、システム、ツール、および方法と組み合わせて、本発明の実施例とその目的を説明する。これらの例は示唆的で説明的であり、制限的ではない。異なる実施例では、上記の１つ以上の市場ニーズが本発明によって満たされており、他の改善点に対応しているものもある。
【0010】
本出願の主な目的は、多孔性の高分子粒子を提供することである。この高分子粒子は、少なくとも部分的に架橋性高分子材料によって、剛性ナノ粒子を含むもので構成され、上記の剛性ナノ粒子が高分子粒子中で少なくとも部分的に基本的に秩序配列された構造を形成する。
【0011】
また、本出願の別の目的は、多孔性の高分子粒子を提供することである。この高分子粒子は、剛性ナノ粒子によって架橋された孔構造を持ち、少なくとも部分的に基本的に秩序配列された構造を有する。
【0012】
さらに、本出願の別の目的は、多孔性の高分子粒子を提供することである。この高分子粒子は、秩序配列を提供するための剛性ナノ粒子に加えて、耐圧性と構造サポートを提供する多糖化合物も含まれる。
【0013】
さらに、本出願の別の目的は、本出願で提供される高分子粒子の基本的な構造を得るための高分子粒子の製造方法を提供することである。
【0014】
上記の目的に基づいて、本出願では、多孔性の高分子粒子を提供する。この高分子粒子は、少なくとも部分的に架橋性高分子材料によって、剛性ナノ粒子を含むもので構成され、上記の剛性ナノ粒子の少なくとも１つが溶液中で非球対称形状を有し、この剛性ナノ粒子が、高分子粒子中において少なくとも局所的には基本的に秩序配列された構造を形成している。
【0015】
本出願のさらなる改良として、前述の剛性ナノ粒子が生物高分子であることが挙げられる。
【0016】
本出願のさらなる改良として、高分子粒子の内部には、少なくとも一つの剛性ナノ粒子が基本的に秩序配列された領域が存在し、これらの領域間の分子配列は、無関連、関連、または部分的に関連している場合がある。
【0017】
本出願のさらなる改良として、非球対称の剛性ナノ粒子の形状は、特性方向（characteristic direction）が分子の長軸方向である棒状、帯状、片状、針状、または線状のものとすることが挙げられる。
【0018】
本出願のさらなる改良として、非球対称形状の剛性ナノ粒子は、特性方向が平面方向に垂直で円盤状のものとすることが挙げられる。
【0019】
本出願のさらなる改良として、高分子粒子の内部が全体的に秩序配列されていることが挙げられる。
【0020】
本出願のさらなる改良として、特性方向は、基本的に粒子の半径方向に沿って分布、粒子の双極軸方向に沿って分布、及び内部で複数の同心円状に分布のいずれかであることがある。
【0021】
本出願のさらなる改良として、基本的に秩序配列された局所領域では、特性方向が基本的に平行、扇形、または螺旋状になることがある。
【0022】
本出願のさらなる改良として、生物高分子は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、及び脂質から選択されたものである。
【0023】
本出願のさらなる改良として、非球対称形状を持つ生物高分子は、キラリティを有する場合としない場合がある。
【0024】
本出願のさらなる改良として、キラリティを持つ生物高分子には、左巻きのキラリティを持つ生物高分子と右巻きのキラリティを持つ生物高分子が含まれる。
【0025】
本出願のさらなる改良として、非球対称形状を持つ生物高分子として、自然界に豊富でコストが低いセルロースナノクリスタルまたはセルロースナノファイバーが挙げられる。
【0026】
本出願のさらなる改良として、セルロースナノクリスタルの長さは２０～１０００ｎｍであり、幅は２～１００ｎｍである。
【0027】
本出願のさらなる改良として、溶液中のセルロースナノクリスタルの長径比は２：１～２００：１である。
【0028】
本出願のさらなる改良として、高分子粒子には、明確な非球対称形状ではない多糖類化合物が含まれることがある。これらの多糖類化合物は、剛性ナノ粒子と共重合して高分子粒子を形成する。
【0029】
本出願のさらなる改良として、多糖類化合物は、寒天、アガロース、デキストラン、デンプン、キチン、およびアルギン酸から選択された少なくとも一つである。
【0030】
本出願のさらなる改良として、剛性ナノ粒子と多糖類化合物の質量比は１：１０～５０：１である。
【0031】
本出願のさらなる改良として、剛性ナノ粒子と多糖類化合物を水中に溶解させた後の分散液の固形含有量は２％～９０％である。
【0032】
本出願のさらなる改良として、剛性ナノ粒子と多糖類化合物の体積比は、高分子粒子全体の１％～１０％である。
【0033】
本出願のさらなる改良として、高分子粒子には架橋剤が含まれることがあり、この架橋剤の量は生物高分子と多糖類化合物の総質量の１０％～１００％である。
【0034】
本出願のさらなる改良として、架橋剤は、エポキシ化合物、ジアシルクロリド化合物、ハロゲン化合物のいずれかを選択することがある。
【0035】
本出願のさらなる改良として、エポキシ化合物は、グリセリンエーテル型の小分子有機物から選択されることがある。
【0036】
本出願のさらなる改良として、高分子粒子の粒径範囲は１～５００マイクロメートルである。
【0037】
一方、本出願では、少なくとも部分的に架橋性高分子材料によって形成される多孔性の高分子粒子が開示されている。この高分子粒子は、少なくとも一つの剛性ナノ粒子によって架橋されており、内部に孔構造を有する。そして、少なくとも一種の剛性ナノ粒子が溶液中で非球対称形状を有し、孔構造が少なくとも局所的に基本的に秩序配列された構造を有し、孔構造の配列方向が生物高分子の配列方向と基本的に一致している。
【0038】
本出願のさらなる改良として、剛性ナノ粒子が生物高分子であることが挙げられる。
【0039】
本出願のさらなる改良として、孔径は１～１０００ｎｍである。
【0040】
本出願のさらなる改良として、少なくとも一部の局所領域では、孔の少なくとも局所的なセグメントと隣接する孔の少なくとも局所的なセグメントの両方の方向と位置の配置が一定の規則性を有する。
【0041】
本出願のさらなる改良として、少なくとも一部の局所領域では、少なくとも局所的なセグメントの孔は、基本的に平行、扇形、または螺旋状に並んでいる。
【0042】
一方、本出願では、上記の高分子粒子の製造方法が開示されている。この方法は、次の工程を含む。
（１）剛性ナノ粒子を水中に分散させ、分散相溶液を形成する工程。
（２）乳化剤を含む連続相中に分散相溶液を分散させ、剛性ナノ粒子を含む乳滴を形成する工程。
（３）架橋剤を添加し、乳滴内の生物高分子を架橋させ、高分子粒子を形成する工程。
（１）剛性ナノ粒子を水中に分散させ、分散相溶液を形成する工程。
（２）乳化剤を含む連続相中に分散相溶液を分散させ、剛性ナノ粒子を含む乳滴を形成する工程。
（３）架橋剤を添加し、乳滴内の生物高分子を架橋させ、高分子粒子を形成する工程。
【0043】
本出願のさらなる改良として、剛性ナノ粒子が生物高分子であることが挙げられる。
【0044】
本出願のさらなる改良として、工程（１）には多糖類化合物を加えることも含まれる。
【0045】
本出願のさらなる改良として、乳化剤の連続相中の質量濃度が２％～２０％であることが挙げられる。
【0046】
本出願のさらなる改良として、乳化剤にはＳＰＡＮ型界面活性剤、トゥイーン型乳化剤、シアロールエチレングリコール、およびポリグリセリンリン酸エステルのいずれか、または複数を含むことが挙げられる。
【0047】
本出願のさらなる改良として、連続相は、ヘキサン、ヘキサデカン、液体パラフィン、大豆油のいずれか、または複数から選択されることが挙げられる。
【0048】
本出願のさらなる改良として、工程（３）はアルカリ性条件下で行われることが挙げられる。
【0049】
また、本出願は、上記の多孔構造の高分子粒子を固定相として用いるクロマトグラフィー分離の応用を開示している。
【0050】
さらに、本出願は、上記の高分子粒子の別の応用シナリオを開示している。具体的には、工程（１）で分散相溶液を形成した後、乳化操作を行わずに直接架橋剤を添加し、得られた生成物を全体的なカラム固定相として用いることができる。
【発明の効果】
【0051】
本出願で開示される高分子粒子は、剛性ナノ粒子が、その内部に少なくとも局所的に基本的に秩序配列された孔構造を形成しているため、クロマトグラフィー分離の固定相として使用される場合、分離効率を向上させることができる。また、剛性ナノ粒子を用いて作られた高分子粒子は、液晶配向性を有し、少なくとも局所領域で均一な径方向の配列が形成されるため、粒子表面の負荷が均一化し、変形が少なくなり、優れた機械的特性と生物親和性を有する。さらに、本出願で開示される多孔質高分子微球は、自然界の最も豊富で環境に優しく、かつ最も成熟した抽出技術を持つナノファイバークリスタル材料から原料を得ており、クロマトグラフィー消耗材のコストを大幅に削減できる。
【図面の簡単な説明】
【0052】
【図2】図２は、３つの画像で構成されており、（ａ）は生物高分子の棒状構造の模式図と構造式の例を示している。（ｂ）は生物高分子の弓形（バナナ形）構造の模式図と構造式の例を示している。（ｃ）は生物高分子の円盤状構造の模式図と構造式の例を示している。
【図3】図３は、８つの画像で構成されており、（ａ）、（ｃ）、（ｅ）、（ｇ）は、ＣＮＣ分散液の濃度がそれぞれ３％未満、３．５％－４％、４％、および５％のときのＣＮＣナノロッドの配置模式を示している。（ｂ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｈ）は、ＣＮＣ分散液の濃度がそれぞれ３％未満、３．５％－４％、４％、および５％のときの直交偏光顕微鏡画像である。
【図7】図７は、４つの画像で構成されており、（ａ）は本願公開の高分子粒子の断面図である。（ｂ）は、図７（ａ）のＢ部分の拡大図である。（ｃ）は、図７（ａ）のＣ部分の拡大図である。（ｄ）は、一部の実施例の高分子粒子の走査電子顕微鏡画像である。
【図8】図８は、４つの画像で構成されており、（ａ）は高分子粒子の放射状構造の模式図である。（ｂ）は、高分子粒子の双極構造の模式図である。（ｃ）は、高分子粒子の環状構造の模式図である。（ｄ）は、放射状構造の高分子粒子の直交偏光顕微鏡画像である。
【発明を実施するための形態】
【0053】
本出願の目的、技術解決策、および利点をより明確にするために、以下では具体的な実施形態および添付図に基づいて、本出願の技術解決策を明確かつ完全に説明する。明らかに、記載された実施形態は、本出願の一部の実施形態に過ぎず、すべての実施形態ではなく、本発明の範囲を制限するために使用されない。本出願の実施形態に基づいて、技術者が創造的な労働を行わずに得られたすべての他の実施形態は、本出願が保護する範囲に含まれる。
【0054】
クロマトグラフィー柱に適用される多孔質マイクロスフィアの一つの製造方法は、多糖分子（例：アガロース）を水中に分散し、適切な乳化技術により、油相中に浮遊する多糖を含む微小な水性液滴を形成することである。図１を参照すると、乳化液が冷却されると、多糖化合物１０１の単一鎖が二重螺旋構造を形成し、分子束間に孔道１０２が形成され、最終的に架橋剤１０３の作用によりマイクロスフィア１００が形成される。多糖分子が水中で無秩序に配置されているため、これによって形成されるゲルスフィアの内部孔道の配置も無秩序である。また、多糖分子の固有の柔軟性を考慮すると、通常、これらの架橋されたスフィアは比較的柔軟である。
自然界では、多くの生物高分子は、単独または水中で分散されたときに剛性があり非球対称形状を示す。例えば、図２に示すように、これには（ａ）の棒状形状、すなわちタバコモザイクウイルス（ＴＭＶ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、ナノクリスタルセルロース（ＣＮＣ、図２（ａ）右側に示すような模式図および構造式）、（ｂ）の弓形（バナナ状）形状、すなわちＰ５２Ｃ分子（図２（ｂ）右側の模式図および構造式）、および（ｃ）の盤状形状、すなわち２，３，６，７，１０，１１－六（１，４，７－トリオキソオクタン－フェニレン［９，１０］アントラセン７）（ＴＰ６ＥＯ２Ｍ、図２（ｃ）右側の模式図および構造式）などが含まれる。タバコモザイクウイルスは、液晶物理学で広く研究されている剛性の棒状の生物ナノ粒子である。リオトロピック液晶理論によれば、このような剛性ナノ粒子が溶媒中に分散されると、剛性ナノ粒子の濃度および特性に応じて、剛性ナノ粒子が溶媒中で無秩序に配列することがある。あるいは、剛性ナノ粒子の濃度の増加とともに、ネマチック相（タバコモザイクウイルスナノ材料など）、スメクチック相、コレステリック相、カラムナー相液晶などを含む特定のリオトロピック液晶の秩序的な分子配列が形成される。秩序的に配置された液晶材料は通常、光の複屈折特性を示し、そのため、非球対称な生物高分子を含む微滴または溶媒は、偏光顕微鏡下で明確に観察され、液晶の典型的な構造を示している（図３参照）。
自然界では、多くの生物高分子は、単独または水中で分散されたときに剛性があり非球対称形状を示す。例えば、図２に示すように、これには（ａ）の棒状形状、すなわちタバコモザイクウイルス（ＴＭＶ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、ナノクリスタルセルロース（ＣＮＣ、図２（ａ）右側に示すような模式図および構造式）、（ｂ）の弓形（バナナ状）形状、すなわちＰ５２Ｃ分子（図２（ｂ）右側の模式図および構造式）、および（ｃ）の盤状形状、すなわち２，３，６，７，１０，１１－六（１，４，７－トリオキソオクタン－フェニレン［９，１０］アントラセン７）（ＴＰ６ＥＯ２Ｍ、図２（ｃ）右側の模式図および構造式）などが含まれる。タバコモザイクウイルスは、液晶物理学で広く研究されている剛性の棒状の生物ナノ粒子である。リオトロピック液晶理論によれば、このような剛性ナノ粒子が溶媒中に分散されると、剛性ナノ粒子の濃度および特性に応じて、剛性ナノ粒子が溶媒中で無秩序に配列することがある。あるいは、剛性ナノ粒子の濃度の増加とともに、ネマチック相（タバコモザイクウイルスナノ材料など）、スメクチック相、コレステリック相、カラムナー相液晶などを含む特定のリオトロピック液晶の秩序的な分子配列が形成される。秩序的に配置された液晶材料は通常、光の複屈折特性を示し、そのため、非球対称な生物高分子を含む微滴または溶媒は、偏光顕微鏡下で明確に観察され、液晶の典型的な構造を示している（図３参照）。
【0055】
具体的には、本発明の精神に基づいて、球対称性を持たない剛性ナノ粒子を利用することで、分子配列が秩序的であり、孔道が制御可能であり、機械特性が優れた多孔性高分子マイクロスフィアを製造することができる。
【0056】
図４に示すように、本発明の精神に基づいて、非球面対称性を有する適切な量の硬質ナノ粒子が、溶媒４０１中に単独で、または適切な量の非晶質モノマーまたはオリゴマー１０１と一緒に均一に分散され、図４（ａ）に示すように、部分的または全体的に秩序配列されたリオトロピック液晶溶液４００を形成する。このリオトロピック液晶溶液４００は、膜乳化（図４（ｂ）に示す）またはリオトロピック液晶溶液と相溶しない溶剤４０２および乳化剤４０３を添加し、機械的撹拌によってエモルション化される（図４（ｃ））など、適切な乳化方法によって形成され、溶剤４０２中に浮遊するリオトロピック液晶液滴４０５を含むエモルジョンが形成される。モノマーまたはオリゴマーおよび可重合官能基を有する剛性ナノ粒子を重合してポリマーネットワーク構造を形成し、図４（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）に示す剛性ナノ粒子を含み、少なくとも局部的には剛性ナノ粒子が秩序配列された高分子マイクロスフィア、すなわち高分子粒子４１０が形成される。剛性ナノ粒子は、周囲のポリマーに物理的に埋め込まれてマイクロスフィアに固定される場合があり（図５（ｂ）参照）、または直接架橋反応に参加し、化学的にポリマーの一部として結合する場合がある（図５（ａ）参照）。
【0057】
本発明の精神に基づくと、剛性ナノ粒子が生物高分子の場合、少なくとも局所的には分子が秩序配列され、さらに孔道が秩序配列された多孔性生物高分子ポリマーマイクロスフィアを製造することができる。
【0058】
具体的には、適切なアスペクト比とサイズ分布を持つセルロースナノクリスタル（ＣＮＣ）は、特定の溶媒（水）中で一定の剛性を有し、リオトロピック液晶相を形成する生物高分子である。この発明の精神に基づき、生物高分子がセルロースナノクリスタル（ＣＮＣ）であり、その濃度が臨界値に達した場合、ＣＮＣ分子は自己組織化し、秩序配列を形成し、液晶相が現れる可能性がある。図３（ａ）、（ｂ）に示すように、特定のアスペクト比を持つＣＮＣナノ材料に対して、ＣＮＣ分散液の濃度が３％未満の場合、ＣＮＣは分散液内で不規則に配置され、この状態では液晶状態にはならない。対応する溶媒は、起偏器Ｐと検偏器Ａの方向が互いに垂直である光学顕微鏡下でも複屈折特性を示さず、画像は均一な暗い状態になる。図３（ｃ）、（ｄ）に示すように、ＣＮＣ分散液の濃度が３．５％から４％の間の場合、分散が不十分であるか、局所的な濃度の変動が発生するため、波状の秩序配列が発生する可能性がある。図３（ｅ）、（ｆ）に示すように、ＣＮＣ分散液の濃度が臨界濃度４％を超えると、生物高分子は液晶相の状態で規則正しい配列を形成し、秩序配列構造が形成される。図３（ｇ）、（ｈ）に示すように、ＣＮＣ生物高分子はキラリティ（chirality）を有しているため、ＣＮＣ分散液の濃度が約５％の場合、生物高分子のキラリティが明確に表れ、螺旋構造を持つコレステリック相分子配列が形成される。一方、ＣＮＣ分散液の濃度が６％を超えると、生物高分子の配列はさらに秩序的となる。ＣＮＣナノ材料のアスペクト比と均一性が変化すると、それに応じて臨界濃度も変化する。同時に、セルロースナノクリスタル（ＣＮＣ）生物高分子はキラリティを持ち、形成される分子の秩序配列構造は、図６に示されるように、コレステリック相などの螺旋構造を持つ液晶分子配列を形成する。
【0059】
図７は、多孔構造を有する高分子粒子を具備する一種の公開申請に基づくものである。具体的には、図７（ａ）は、高分子粒子の直径方向に沿った一部の内部横断図を示しており、生物高分子は架橋反応後も少なくとも部分的に秩序配列を維持する可能性があり、また、分子配列の影響を受けて形成された孔は局部的に規則的に並べられる可能性がある（図７（ｂ）参照）。図７（ａ）に示された生物高分子溶液は、局所的に秩序状態で乳化して乳滴を形成する。乳滴内の生物高分子２０１も図７（ａ）に示された部分的に秩序配列に向かう傾向がある。乳液が冷却されると、生物高分子２０１は配列を保持し、さらに架橋反応して高分子粒子が形成されると、その内部構造は少なくとも部分的に以前の秩序配列構造を保持し、同時に図７（ｂ）に示されているように、生物高分子の配列間に生じる孔７０１も基本的に同じ秩序配列構造を継承し、高分子粒子の孔は少なくとも局所的に基本的に秩序配列構造が形成される。「基本的に秩序」を有するとは、少なくとも局所領域で、孔の少なくとも局所的なセグメントと隣接する孔の少なくとも局所的なセグメントの両方の方向及び位置の配置が一定の規則性を持つことを指す。具体的には、少なくとも局所領域で、孔の少なくとも局所的なセグメントと隣接する孔の少なくとも局所的なセグメントが、基本的に平行、扇形、またはらせん状に配置される。図７（ｄ）に示されるように、孔の直径は１～１０００ｎｍが優先的な実施例として選択される。
【0060】
本発明の精神に基づいて、生物高分子が乳滴内で形成される基本的に秩序配列構造は、１つ以上の領域を含むことがある。さらに、複数の領域の分子配列は、無関係、関連、または部分的に関連する場合がある。また、上記の基本的に秩序配列構造は、全体的に秩序立っているか、部分的に秩序立っている。全体的に秩序立っている場合、基本的に秩序局所領域では、生物高分子の特性方向は、粒子の半径方向に基本的に沿って分布したり、粒子の双極軸方向に基本的に沿って分布したり、粒子の内部で複数の同心円状に分布することがある。部分的に秩序立っている場合、基本的に秩序局所領域では、生物高分子の特性方向は、基本的に平行、扇形、またはらせん状に並べられることがある。
【0061】
全体的な秩序を有する範囲内で、これらの基本的な秩序配列構造が、いくつかの特別な構造を形成する可能性がある。例えば、図８（ａ）に示されているような放射状の構造（特性方向は半径方向に整然と並んでいる）が内部に形成され、規則的に中心に向かって配列された孔８０１が形成され得る。また、図８（ｂ）に示されているような双極子型の構造（特性方向が双極子軸方向に沿って秩序配列する）が形成され、内部には双極子軸方向に秩序配列された孔８０２が形成され得る。さらに、図８（ｃ）に示されているような環状の構造（特性方向が複数の同心円配列を形成する）が形成され、内部には同心円状に秩序配列された孔８０３が形成され得る。ただし、本出願はこれに限定されず、他の秩序付けられた構造も可能である。同時に、これらの特別な構造は、生物高分子が通常持つ光学的な複屈折特性により、偏光顕微鏡の下で特別な光学現象を形成する。例えば、図８（ａ）に示されているように、乳滴内で生物高分子の特性方向が半径方向に秩序配列するため、形成される高分子粒子の内部構造や孔も半径方向に秩序配列するため、放射状の構造が生じる。この構造は、直交偏光顕微鏡の下でマルタ十字の光学異方性を示すことができる（図８（ｄ）参照）。
【0062】
部分的に秩序が整っている範囲では、図７（ａ）に示されているように、高分子粒子の内部には、図７（ｂ）に示されているＢ部分と図７（ｃ）に示されているＣ部分とが含まれている。Ｂ部分は生物高分子の特性方向が基本的に秩序立った局所領域であり、Ｃ部分は特性方向が無秩序に配列された領域である。高分子粒子の内部では、秩序立った孔７０１と無秩序な孔７０２が同時に形成される。この時、高分子粒子には特定の構造が存在しないかもしれないが、その特性方向が依然として小規模な範囲で規則的に配列されているため、直交した偏光顕微鏡下で着色が見られる。
【0063】
本発明によって提示された製造方法を使用することで、少なくとも部分的に秩序配列された生物高分子の液滴を異なるサイズで得ることができ、これらは架橋され、少なくとも局所的に分子および孔道が秩序配列された高分子粒子となる。優先的な実施例として、高分子粒子の平均粒径は通常、水性溶媒中で１～５００マイクロメートルであり、さらに好ましい範囲は５～１５０マイクロメートルである。高分子粒子の粒径が小さすぎると反圧が高くなり、粒径が大きすぎると分離効果が低下する。
【0064】
本発明の精神に基づき、高分子粒子４１０は、少なくとも部分的に架橋性高分子材料に含まれる生物分子２０１の架橋によって形成される。少なくとも一種の生物分子は、溶液中で非球対称形状を持っている。例えば、図２（ａ）に示されているような、生物分子２０１は、分子の長軸方向を特徴とする棒状の形状をしている。また、図２（ｂ）に示されているような、生物分子２０３は、分子の長軸方向を特徴とする弓状（バナナ状）の形状をしている場合もある。図２（ｃ）に示されているような、生物分子２０５は、特性方向２０６が平面方向に垂直で円盤状の形状をしていることもある。また、板状、針状、線状など、他の非球対称形状を採用することもできるが、本出願はこれに限定されない。
【0065】
非球対称形状を有する又は有さない生物分子は、ポリペプチド（例えばインスリン、成長ホルモン）、タンパク質（例えばクロロフィル、コラーゲンなど）、核酸（例えばＤＮＡ）、多糖（例えばセルロース、キチンなど）、脂質（例えばグリセリン脂肪酸エステル、リン脂質、グリコ脂質、ステロイドなど）から少なくとも一つ選択される。これらの生物分子は生物体内で広く存在し、溶液中では一般的に棒状または平らな形状をしている。優先的な実施例として、図６に示すように、非球形対称性を有する生物高分子は、キラル特性を有してもよく、有さなくてもよい。さらに、キラル特性を有する生物高分子には、左巻き生物高分子および右巻き生物高分子が含まれる。これらが形成する液晶相は、コレステリン相のらせん構造の液晶分子配列を形成する。図６の矢印で示された走査型電子顕微鏡画像の対応する部分に示されているように、高分子粒子の破損部分は、らせん状の帯状の内部構造を示している。この出願の具体的な実施例は、セルロースナノクリスタル（ＣＮＣ）であり、その構造式は以下の通りである。
【化1】
【0066】
生物高分子が形成する棒状の構造は、長径比が大きく、液晶相を形成しやすくなる。さらなる優先的な実施例として、セルロースナノクリスタルの長さは２０～１０００ｎｍであり、幅は２～１００ｎｍであり、長径比は１：５～１：２００となる。
【0067】
図７（ｂ）に示されているように、高分子粒子には、非球対称形状を持たない多糖化合物１０１もさらに含まれることがある。これらの多糖化合物は、生物高分子と共重合して高分子粒子を形成する。これらの多糖化合物は、寒天、アガロース、デンプン、キチン、アルギン酸、およびフコースから少なくとも一つ選択される場合がある。本出願の具体的な実施例では、多糖化合物は寒天であり、その構造式は以下の通りである。
【化2】
【0068】
多糖化合物は乳化前には流動性のあるゲル状の分散液であり、乳化されて乳滴となり、冷却、硬化、老化などのプロセスを経て、図７（ｂ）に示されているように、多糖化合物１０１は単鎖から二重らせん構造を形成し、束縛状態になり、最終的に安定な固体粒子となる。これらの多糖化合物は溶液中で自己配列しないことがあるが、生物高分子との相互作用、包括的な水素結合を含む、さまざまな相互作用により、生物高分子の配列に従って秩序性を持つようになり、最終的には秩序配列を形成する。同時に、特定の濃度では生物高分子が部分的に秩序的になり、液晶相を形成する場合もあり、多糖化合物は大きな分子の配列をテンプレートとして使用して配置される。これらの多糖化合物と生物高分子は、架橋剤の補助を受けてさらに共重合し、安定した粒子構造を形成し、形成された高分子粒子の秩序構造を損なうことなく、高分子粒子の耐圧性をさらに向上させることができる。同時に、高分子粒子の製造過程では、多糖化合物（例：寒天）が乳化された乳滴を冷却して固化し、後続の架橋重合に構造的な支持を提供することで、製造プロセスを簡素化できる。
【0069】
本発明の精神に基づき、本出願は、ポリマー粒子を調製する方法も提供する。その具体的なプロセスを以下に説明する。
【0070】
図９に示すように、本発明の実施形態は、ポリマー粒子を調製する方法９００を含むことができる。この方法は、生物高分子および多糖類化合物を分散させて分散液９０１を形成することを含んでもよい。具体的には、生物高分子と多糖化合物を水中に分散させ、分散相溶液を形成する。特定の生物高分子、その長径比やサイズ分布など、そして水中での濃度など、具体的な生物高分子の特性を制御することで、その生物高分子が溶媒中で秩序状態または無秩序状態になるように調整することができる。優先的な実施例では、得られた生物高分子と多糖化合物の混合物の分散液の固体含量は２％～９０％であり、生物高分子と多糖化合物の体積と高分子粒子の総体積に占める割合は１％～１０％である。さらに、多糖化合物と生物高分子の質量比を調整することで、製造された高分子粒子の機械特性、特にその耐圧性を調節することができる。優先的な実施例では、生物高分子と多糖化合物の質量比は１：１０～５０：１である。さらに優先的な実施例では、生物高分子と多糖化合物の質量比は１：１～１５：１である。
【0071】
次に、方法９００には、分散液を乳化して乳滴９０２を形成する手法も含まれている。乳化の方法にはさまざまなものがあり、膜乳化法もその一つである。膜乳化法とは、乳化プロセス中に、分散相が微孔膜の孔を通って直接連続相に入り、乳化液滴が孔の末端で形成されて滴毎に押し出される方法を指す。一般的な別の乳化プロセスは、生物高分子と多糖化合物が共に分散された分散相溶液を含む連続相に乳化剤が含まれ、生物高分子を含む乳滴が形成される方法である。乳化剤としては、ソルビタンエステル（ＳＰＡＮ）系界面活性剤、例えば、ソルビタンモノパルミチン酸エステル（ＳＰＡＮ４０）、モノステアリン酸ソルビタンエステル（ＳＰＡＮ６０）、トリステアリン酸ソルビタンエステル（ＳＰＡＮ６５）、モノオレイン酸ソルビタンエステル（ＳＰＡＮ８０）、トリオレイン酸ソルビタンエステル（ＳＰＡＮ８５）などがある。また、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、またはＴｗｅｅｎ８５などのＴｗｅｅｎ乳化剤、またはセチルポリエチレングリコール、リシノール酸ポリグリセロール（ＰＧＰＲ）などを使用することもできる。連続相は、水相と相溶しないが乳化剤を溶解する油性物質であり、直鎖アルカン（例えば、ノルマルヘキサン、ノルマルヘキサデカンなど）、液体パラフィン、動物性または植物性油脂（例えば、大豆油など）が含まれる。乳化剤は均一な乳滴分散液を形成するのに役立ち、同時に生物高分子が乳滴内で秩序配列されるのを支援し、温度と乾燥時間を制御することで異なる配向効果の乳滴を製造し、それによって相応の配向効果の粒子を製造することができる。図１０（ａ）および（ｂ）では、粒子内部のナノロッドの大部分が無秩序に配置され、一部の領域が秩序立っており、偏光顕微鏡下ではわずかな領域で明るい状態が見られ、画像全体が不均一な暗い状態になっている。図１０（ｃ）および（ｄ）では、粒子内部のナノロッドの一部の領域が無秩序に配置され、一部の領域が秩序配列立っており、偏光顕微鏡下で複屈折特性がわずかに現れ始めている。図１０（ｅ）および（ｆ）では、粒子内部のナノロッドが複数の同心円に配置されており、他の秩序配列方法でも構わない。偏光顕微鏡下では典型的な放射状光学異方性（マルタ十字）が見られる。優先的な実施例として、連続相中の乳化剤の質量濃度は２％～２０％が好ましい。分散相と連続相の比率は１：１～１：１５が好ましい。分散方法は、攪拌法、超音波法、振とう法などの一般的な乳化分散方法を採用することができる。
【0072】
最後に、方法９００には、上記の乳滴９０３を架橋する工程も含まれており、具体的なプロセスは、ステップ９０２で形成された乳滴に架橋剤を添加し、乳滴内の生物高分子を架橋して高分子粒子を形成するものである。架橋剤としては、エポキシ化合物、ジアシルクロリド、またはハロゲン化合物が選択できる。本出願の特定の実施形態では、エポキシ化合物はグリセリルエーテル小分子有機化合物である。
【0073】
架橋剤がエポキシ化合物の場合、架橋プロセスは次のようになる。
【化3】
【0074】
架橋剤がハロゲン化合物の場合、架橋の過程は以下のようになる。
【化4】
【0075】
生物高分子の表面には多くのヒドロキシ基が存在しているため、架橋剤の補助を受けて、さらに架橋重合を行い、安定した高分子粒子を形成する。同時に、架橋の際には、乳化過程で形成された孔構造を強化する。生物高分子は架橋前に秩序配列しているため、最終的に形成される孔構造も同様の秩序配列を持つ傾向があり、秩序配列とした内部構造と孔構造が形成される。優先的な実施例として、架橋はアルカリ性条件下で行われるため、架橋剤がより効果的に作用することが期待される。
【0076】
上述の高分子粒子は多孔質構造を有し、生化学的分離、特にクロマトグラフィー分離の固定相として応用できる。クロマトグラフィー分離法は通常、カラム操作を採用し、具体的には高分子粒子をクロマトグラフィーカラムに詰め、異なる成分を含む移動相がクロマトグラフィーカラムを通じて流し、分離および精製する分子のサイズの違いに基づく、分離したい分子と固定相との相互作用の違いなどの特性によって、物質の分離を達成する。高分子粒子は生物高分子から作られているため、生物との親和性が非常に高く、さまざまな生物化合物の分離に特に適している。また、高分子粒子は秩序的な内部構造と孔構造を持つため、分離される分子が固定相内部に入る経路が規則的であり、それによって分離効率が大幅に向上する。
【0077】
さらに、本出願の目的をさらに達成するために、本出願では上記の高分子粒子の別の応用例も提供されており、具体的には、分散相溶液が形成された後に乳化操作を行わずに、直接的に架橋剤を添加して原位で重合を行い、得られた生成物を一体式カラム固定相として利用する方法が示されている。
【0078】
次に、具体的な実施例を基に、高分子粒子の構造、光学特性、および製造方法について詳細に説明する。本発明において特に指定されていない限り、記載された割合はすべて質量比である。
【0079】
実施例１
０．６ｇのセルロースナノクリスタルと０．０６ｇのアガロースを１４．３４ｇの水に分散し、９０℃で攪拌し、懸濁液を形成する。上記の懸濁液を、ＳＰＡＮ８０（質量百分比濃度：１０％）を含む１５０ｇ液体パラフィンに加え、８０℃で２分間攪拌して乳化させ、その後冷却して温度を下げ、固化した乳滴を含む分散液を形成する。上記の懸濁液を１５０ｇの液状パラフィン（質量パーセント濃度：１０％のＳＰＡＮ８０を含む）に８０℃で２分間攪拌乳化し、冷却し、乳化された液滴を含む分散液を形成する。図１１（ａ）では、セルロースナノクリスタルとアガロース分子が乳滴内で複数の同心円に配置されていることを示しており、図１１（ｂ）ではこれらの乳滴が偏光顕微鏡下でマルタ十字を示している。洗浄し、乳化剤と液状パラフィンを除去し、得られたゲルを計量し、５００μｌの架橋剤であるクモウ酸グリセリンエーテルの水溶液（１０ｍｌ）を加え、１２時間攪拌反応させる。上記の反応液に、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウムと５ｗｔ％の硼水素ナトリウムを含む５００μｌの水溶液を加え、８時間攪拌反応させる。５００μｌのエポキシクロプロパンと、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウムと５ｗｔ％の硼水素ナトリウムを含む５００μｌの水溶液を混合し、反応液に加え、さらに１２時間攪拌反応させる。得られた高分子粒子を中性の溶液ｐＨにまで洗浄し、その光学特性は図１２に示されている。偏光顕微鏡下では、これらの高分子粒子は放射状の光学異方性（マルタ十字）を示し、放射状の内部構造と孔構造を持っていることを示している。
０．６ｇのセルロースナノクリスタルと０．０６ｇのアガロースを１４．３４ｇの水に分散し、９０℃で攪拌し、懸濁液を形成する。上記の懸濁液を、ＳＰＡＮ８０（質量百分比濃度：１０％）を含む１５０ｇ液体パラフィンに加え、８０℃で２分間攪拌して乳化させ、その後冷却して温度を下げ、固化した乳滴を含む分散液を形成する。上記の懸濁液を１５０ｇの液状パラフィン（質量パーセント濃度：１０％のＳＰＡＮ８０を含む）に８０℃で２分間攪拌乳化し、冷却し、乳化された液滴を含む分散液を形成する。図１１（ａ）では、セルロースナノクリスタルとアガロース分子が乳滴内で複数の同心円に配置されていることを示しており、図１１（ｂ）ではこれらの乳滴が偏光顕微鏡下でマルタ十字を示している。洗浄し、乳化剤と液状パラフィンを除去し、得られたゲルを計量し、５００μｌの架橋剤であるクモウ酸グリセリンエーテルの水溶液（１０ｍｌ）を加え、１２時間攪拌反応させる。上記の反応液に、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウムと５ｗｔ％の硼水素ナトリウムを含む５００μｌの水溶液を加え、８時間攪拌反応させる。５００μｌのエポキシクロプロパンと、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウムと５ｗｔ％の硼水素ナトリウムを含む５００μｌの水溶液を混合し、反応液に加え、さらに１２時間攪拌反応させる。得られた高分子粒子を中性の溶液ｐＨにまで洗浄し、その光学特性は図１２に示されている。偏光顕微鏡下では、これらの高分子粒子は放射状の光学異方性（マルタ十字）を示し、放射状の内部構造と孔構造を持っていることを示している。
【0080】
実施例２
０．４ｇのセルロースナノクリスタルと０．２ｇのアガロースを９．４ｇの水に分散し、９０℃で攪拌して懸濁液を形成する。上記の懸濁液を、ＳＰＡＮ８０（質量百分比濃度：１０％）を含む液体パラフィン１００ｇに加え、８０℃で２分間攪拌して乳化させ、その後冷却して温度を下げ、固化した乳滴を含む分散液を形成する。洗浄し、乳化剤と液体パラフィンを除去し、得られたゲルを計量し、５００μｌの架橋剤である１，４－ブタンジオールジグリシドールの水溶液（１０ｍｌ）を加え、１２時間攪拌反応させる。上記の反応液に、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウムと５ｗｔ％の硼水素ナトリウムを含む５００μｌの水溶液を加え、８時間攪拌反応させる。５００μｌのエポキシクロプロパンと、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウムと５ｗｔ％の硼水素ナトリウムを含む５００μｌの水溶液を混合し、反応液に加え、さらに１２時間攪拌反応させる。得られた高分子粒子を中性の溶液ｐＨにまで洗浄し、その光学特性は図１３に示されている。直交偏光顕微鏡下では、これらの高分子粒子は放射状の光学異方性（マルタ十字）を示し、放射状の内部構造と孔構造を持っていることを示している。
０．４ｇのセルロースナノクリスタルと０．２ｇのアガロースを９．４ｇの水に分散し、９０℃で攪拌して懸濁液を形成する。上記の懸濁液を、ＳＰＡＮ８０（質量百分比濃度：１０％）を含む液体パラフィン１００ｇに加え、８０℃で２分間攪拌して乳化させ、その後冷却して温度を下げ、固化した乳滴を含む分散液を形成する。洗浄し、乳化剤と液体パラフィンを除去し、得られたゲルを計量し、５００μｌの架橋剤である１，４－ブタンジオールジグリシドールの水溶液（１０ｍｌ）を加え、１２時間攪拌反応させる。上記の反応液に、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウムと５ｗｔ％の硼水素ナトリウムを含む５００μｌの水溶液を加え、８時間攪拌反応させる。５００μｌのエポキシクロプロパンと、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウムと５ｗｔ％の硼水素ナトリウムを含む５００μｌの水溶液を混合し、反応液に加え、さらに１２時間攪拌反応させる。得られた高分子粒子を中性の溶液ｐＨにまで洗浄し、その光学特性は図１３に示されている。直交偏光顕微鏡下では、これらの高分子粒子は放射状の光学異方性（マルタ十字）を示し、放射状の内部構造と孔構造を持っていることを示している。
【0081】
実施例３
０．６ｇのセルロースナノクリスタルと０．９ｇのアガロースを１３．５ｇの水に分散し、８０℃で攪拌して懸濁液を形成する。上記の懸濁液を、ＳＰＡＮ８０（質量百分比濃度：１０％）を含む液体パラフィン１５０ｇに加え、８０℃で２分間攪拌して乳化させ、その後冷却して温度を下げ、固化した乳滴を含む分散液を形成する。洗浄し、乳化剤と液体パラフィンを除去し、得られたゲルを計量し、８００μｌの架橋剤である１，４－ブタンジオールジグリシドールの水溶液（１５ｍｌ）を加え、１２時間攪拌反応させる。上記の反応液に、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウムと５ｗｔ％の硼水素ナトリウムを含む８００μｌの水溶液を加え、８時間攪拌反応させる。８００μｌのエポキシクロプロパンと、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウムと５ｗｔ％の硼水素ナトリウムを含む８００μｌの水溶液を混合し、反応液に加え、さらに１２時間攪拌反応させる。得られた高分子粒子を中性の溶液ｐＨにまで洗浄する。直交偏光顕微鏡下では、これらの高分子粒子は放射状の光学異方性（マルタ十字）を示し、放射状の内部構造と孔構造を持っていることを示している。
０．６ｇのセルロースナノクリスタルと０．９ｇのアガロースを１３．５ｇの水に分散し、８０℃で攪拌して懸濁液を形成する。上記の懸濁液を、ＳＰＡＮ８０（質量百分比濃度：１０％）を含む液体パラフィン１５０ｇに加え、８０℃で２分間攪拌して乳化させ、その後冷却して温度を下げ、固化した乳滴を含む分散液を形成する。洗浄し、乳化剤と液体パラフィンを除去し、得られたゲルを計量し、８００μｌの架橋剤である１，４－ブタンジオールジグリシドールの水溶液（１５ｍｌ）を加え、１２時間攪拌反応させる。上記の反応液に、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウムと５ｗｔ％の硼水素ナトリウムを含む８００μｌの水溶液を加え、８時間攪拌反応させる。８００μｌのエポキシクロプロパンと、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウムと５ｗｔ％の硼水素ナトリウムを含む８００μｌの水溶液を混合し、反応液に加え、さらに１２時間攪拌反応させる。得られた高分子粒子を中性の溶液ｐＨにまで洗浄する。直交偏光顕微鏡下では、これらの高分子粒子は放射状の光学異方性（マルタ十字）を示し、放射状の内部構造と孔構造を持っていることを示している。
【0082】
実施例４
０．４ｇのセルロースナノクリスタルを９．６ｇの水に分散し、常温で攪拌して懸濁液を形成する。１ｇの懸濁液を取り、その中に２％のＰＧＰＲ（質量百分比濃度：２％）を含む大豆油１０ｇを加え、３時間攪拌して乳化させ、乳滴を含む分散液を形成する。４００μｌの架橋剤である１，４－ブタンジオールジグリシドールを９００μｌの水に分散し、ゆっくりと上記の分散液に加え、室温で１２時間攪拌反応させる。４００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を上記の反応液に加え、１２時間攪拌反応させる。さらに、４００ｍｌのエポキシクロプロパンと、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウムと５ｗｔ％の硼水素ナトリウムを含む４００μｌの水溶液を加え、１２時間攪拌反応を行う。得られた高分子粒子を中性の溶液ｐＨにまで洗浄する。直交偏光顕微鏡下では、これらの高分子粒子は放射状の光学異方性（マルタ十字）を示し、放射状の内部構造と孔構造を持っていることを示している。
０．４ｇのセルロースナノクリスタルを９．６ｇの水に分散し、常温で攪拌して懸濁液を形成する。１ｇの懸濁液を取り、その中に２％のＰＧＰＲ（質量百分比濃度：２％）を含む大豆油１０ｇを加え、３時間攪拌して乳化させ、乳滴を含む分散液を形成する。４００μｌの架橋剤である１，４－ブタンジオールジグリシドールを９００μｌの水に分散し、ゆっくりと上記の分散液に加え、室温で１２時間攪拌反応させる。４００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を上記の反応液に加え、１２時間攪拌反応させる。さらに、４００ｍｌのエポキシクロプロパンと、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウムと５ｗｔ％の硼水素ナトリウムを含む４００μｌの水溶液を加え、１２時間攪拌反応を行う。得られた高分子粒子を中性の溶液ｐＨにまで洗浄する。直交偏光顕微鏡下では、これらの高分子粒子は放射状の光学異方性（マルタ十字）を示し、放射状の内部構造と孔構造を持っていることを示している。
【0083】
実施例５
０．４ｇのセルロースナノクリスタルを９．６ｇの水に分散し、常温で攪拌して懸濁液を形成する。１ｇの懸濁液を取り、その中にＰＧＰＲ（質量百分比濃度：１５％）を含む大豆油１０ｇを加え、３時間攪拌して乳化させ、乳滴を含む分散液を形成する。１００μｌの架橋剤である１，４－ブタンジオールジグリシドールを９００μｌの水に分散し、ゆっくりと上記の分散液に加え、室温で１２時間攪拌反応させる。１００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を上記の反応液に加え、１２時間攪拌反応させる。さらに、１００ｍｌのエポキシクロプロパンを加え、１２時間攪拌反応を行う。得られた高分子粒子を中性の溶液ｐＨにまで洗浄する。直交偏光顕微鏡下では、これらの高分子粒子は放射状の光学異方性（マルタ十字）を示し、放射状の内部構造と孔構造を持っていることを示している。
０．４ｇのセルロースナノクリスタルを９．６ｇの水に分散し、常温で攪拌して懸濁液を形成する。１ｇの懸濁液を取り、その中にＰＧＰＲ（質量百分比濃度：１５％）を含む大豆油１０ｇを加え、３時間攪拌して乳化させ、乳滴を含む分散液を形成する。１００μｌの架橋剤である１，４－ブタンジオールジグリシドールを９００μｌの水に分散し、ゆっくりと上記の分散液に加え、室温で１２時間攪拌反応させる。１００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を上記の反応液に加え、１２時間攪拌反応させる。さらに、１００ｍｌのエポキシクロプロパンを加え、１２時間攪拌反応を行う。得られた高分子粒子を中性の溶液ｐＨにまで洗浄する。直交偏光顕微鏡下では、これらの高分子粒子は放射状の光学異方性（マルタ十字）を示し、放射状の内部構造と孔構造を持っていることを示している。
【0084】
実施例６
０．４ｇのセルロースナノクリスタルと０．２ｇのアガロースを９．４ｇの水に分散し、９０℃で攪拌して懸濁液を形成する。上記の懸濁液を、Ｔｗｅｅｎ８０（質量百分比濃度：１０％）を含む液体パラフィン１００ｇに加え、８０℃で２分間攪拌して乳化させ、その後冷却して温度を下げ、固化した乳滴を含む分散液を形成する。洗浄し、乳化剤と液体パラフィンを除去し、得られたゲルを秤量した後、架橋剤１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル５００μｌに溶解したジオキサン溶液１０ｍｌを加え、２時間攪拌反応させる。５００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を上記の反応液に加え、８時間攪拌反応させる。さらに、５００μｌのエポキシプロパンと５００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を混合し、反応液に加え、１２時間攪拌反応を行う。得られた高分子粒子を中性の溶液ｐＨにまで洗浄する。その光学特性は図１４に示されている。直交偏光顕微鏡下では、これらの高分子粒子は局所的な明るさを示し、その内部構造と孔構造が部分的に秩序的であることを示している。これは、Ｔｗｅｅｎ８０が乳化剤として使用される場合、セルロースナノクリスタルの構造変化能力が比較的弱く、乳滴が放射状の光学異方性（マルタの黒十字）を示すだけでは十分ではなく、局所的な複屈折現象のみを引き起こす可能性がある。
０．４ｇのセルロースナノクリスタルと０．２ｇのアガロースを９．４ｇの水に分散し、９０℃で攪拌して懸濁液を形成する。上記の懸濁液を、Ｔｗｅｅｎ８０（質量百分比濃度：１０％）を含む液体パラフィン１００ｇに加え、８０℃で２分間攪拌して乳化させ、その後冷却して温度を下げ、固化した乳滴を含む分散液を形成する。洗浄し、乳化剤と液体パラフィンを除去し、得られたゲルを秤量した後、架橋剤１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル５００μｌに溶解したジオキサン溶液１０ｍｌを加え、２時間攪拌反応させる。５００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を上記の反応液に加え、８時間攪拌反応させる。さらに、５００μｌのエポキシプロパンと５００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を混合し、反応液に加え、１２時間攪拌反応を行う。得られた高分子粒子を中性の溶液ｐＨにまで洗浄する。その光学特性は図１４に示されている。直交偏光顕微鏡下では、これらの高分子粒子は局所的な明るさを示し、その内部構造と孔構造が部分的に秩序的であることを示している。これは、Ｔｗｅｅｎ８０が乳化剤として使用される場合、セルロースナノクリスタルの構造変化能力が比較的弱く、乳滴が放射状の光学異方性（マルタの黒十字）を示すだけでは十分ではなく、局所的な複屈折現象のみを引き起こす可能性がある。
【0085】
対比例１
０．６ｇのセルロースナノクリスタルと０．３ｇのアガロースを１４．１ｇの水に分散し、８０℃で攪拌して懸濁液を形成する。上記の懸濁液を、質量百分比濃度が１０％のＴｗｅｅｎ８０を含む液体パラフィン１５０ｇに加え、８０℃で２分間攪拌して乳化させ、その後冷却して温度を下げ、固化した乳滴を含む分散液を形成する。洗浄し、乳化剤と液体パラフィンを除去し、得られたゲルを計量し、４官能基架橋剤であるペンタエリスリトールグリシジルエーテルの１５ｍｌの溶液に８００μｌを加え、１２時間攪拌反応させる。８００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を上記の反応液に加え、８時間攪拌反応させる。さらに、８００μｌのエポキシプロパンと４００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を混合し、反応液に加え、１２時間攪拌反応を行う。得られた高分子粒子を温水で洗浄し、中性の溶液ｐＨにまで調整する。直交偏光顕微鏡下では、これらの高分子粒子は局所的な明るさを示し、その内部構造と細孔分布が部分的に規則正しい構造を持っていることを示している。偏光顕微鏡下では、これらの高分子粒子は領域ごとに明るさが異なり、その内部構造と孔構造が部分的に秩序的であることを示している。
０．６ｇのセルロースナノクリスタルと０．３ｇのアガロースを１４．１ｇの水に分散し、８０℃で攪拌して懸濁液を形成する。上記の懸濁液を、質量百分比濃度が１０％のＴｗｅｅｎ８０を含む液体パラフィン１５０ｇに加え、８０℃で２分間攪拌して乳化させ、その後冷却して温度を下げ、固化した乳滴を含む分散液を形成する。洗浄し、乳化剤と液体パラフィンを除去し、得られたゲルを計量し、４官能基架橋剤であるペンタエリスリトールグリシジルエーテルの１５ｍｌの溶液に８００μｌを加え、１２時間攪拌反応させる。８００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を上記の反応液に加え、８時間攪拌反応させる。さらに、８００μｌのエポキシプロパンと４００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を混合し、反応液に加え、１２時間攪拌反応を行う。得られた高分子粒子を温水で洗浄し、中性の溶液ｐＨにまで調整する。直交偏光顕微鏡下では、これらの高分子粒子は局所的な明るさを示し、その内部構造と細孔分布が部分的に規則正しい構造を持っていることを示している。偏光顕微鏡下では、これらの高分子粒子は領域ごとに明るさが異なり、その内部構造と孔構造が部分的に秩序的であることを示している。
【0086】
対比例２
０．６ｇのセルロースナノクリスタルと０．３ｇのアガロースを１４．１ｇの水に分散し、８０℃で攪拌して懸濁液を形成する。上記の懸濁液を、質量百分比濃度が１０％のＳＰＡＮ８０を含む液体パラフィン１５０ｇに加え、８０℃で２分間攪拌して乳化させ、その後冷却して温度を下げ、固化した乳滴を含む分散液を形成する。洗浄し、乳化剤と液体パラフィンを除去し、得られたゲルを計量し、二官能性架橋剤１，４－ブタンジオールジグリシドールの０．４ｇを含む１５ｍｌの水溶液に加え、１２時間攪拌反応させる。４００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を上記の反応液に加え、８時間攪拌反応させる。０．４ｇのエポキシプロパンと４００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を混合し、反応液に加え、１２時間攪拌反応を行う。得られた高分子粒子を温水で洗浄し、中性の溶液ｐＨにまで調整する。架橋剤の含有量が低いため、得られる粒子の架橋度が低く、耐圧性が比較的低い。
０．６ｇのセルロースナノクリスタルと０．３ｇのアガロースを１４．１ｇの水に分散し、８０℃で攪拌して懸濁液を形成する。上記の懸濁液を、質量百分比濃度が１０％のＳＰＡＮ８０を含む液体パラフィン１５０ｇに加え、８０℃で２分間攪拌して乳化させ、その後冷却して温度を下げ、固化した乳滴を含む分散液を形成する。洗浄し、乳化剤と液体パラフィンを除去し、得られたゲルを計量し、二官能性架橋剤１，４－ブタンジオールジグリシドールの０．４ｇを含む１５ｍｌの水溶液に加え、１２時間攪拌反応させる。４００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を上記の反応液に加え、８時間攪拌反応させる。０．４ｇのエポキシプロパンと４００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を混合し、反応液に加え、１２時間攪拌反応を行う。得られた高分子粒子を温水で洗浄し、中性の溶液ｐＨにまで調整する。架橋剤の含有量が低いため、得られる粒子の架橋度が低く、耐圧性が比較的低い。
【0087】
対比例３
０．６ｇのセルロースナノクリスタルと０．３ｇのアガロースを１４．１ｇの水に分散し、８０℃で攪拌して懸濁液を形成する。上記の懸濁液を、質量百分比濃度が１０％のＳＰＡＮ８０を含む液体パラフィン１５０ｇに加え、８０℃で２分間攪拌して乳化させ、その後冷却して温度を下げ、固化した乳滴を含む分散液を形成する。洗浄し、乳化剤と液体パラフィンを除去し、得られたゲルを計量し、９．６ｇの二官能性架橋剤１，４－ブタンジオールジグリシドールを含む１５ｍｌの水溶液に加え、１２時間攪拌反応させる。４００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を上記の反応液に加え、８時間攪拌反応させる。９．６ｇのエポキシプロパンと４００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を混合し、反応液に加え、１２時間攪拌反応を行う。得られた高分子粒子を温水で洗浄し、中性の溶液ｐＨにまで調整する。架橋剤の含有量が多すぎるため、製造された高分子粒子は付着および凝集しやすくなり、架橋剤と水の間に化学結合が形成され、粒子収率が低下する。
０．６ｇのセルロースナノクリスタルと０．３ｇのアガロースを１４．１ｇの水に分散し、８０℃で攪拌して懸濁液を形成する。上記の懸濁液を、質量百分比濃度が１０％のＳＰＡＮ８０を含む液体パラフィン１５０ｇに加え、８０℃で２分間攪拌して乳化させ、その後冷却して温度を下げ、固化した乳滴を含む分散液を形成する。洗浄し、乳化剤と液体パラフィンを除去し、得られたゲルを計量し、９．６ｇの二官能性架橋剤１，４－ブタンジオールジグリシドールを含む１５ｍｌの水溶液に加え、１２時間攪拌反応させる。４００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を上記の反応液に加え、８時間攪拌反応させる。９．６ｇのエポキシプロパンと４００μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を混合し、反応液に加え、１２時間攪拌反応を行う。得られた高分子粒子を温水で洗浄し、中性の溶液ｐＨにまで調整する。架橋剤の含有量が多すぎるため、製造された高分子粒子は付着および凝集しやすくなり、架橋剤と水の間に化学結合が形成され、粒子収率が低下する。
【0088】
対比例４
０．６ｇのセルロースナノクリスタルと０．３ｇのアガロースを１４．１ｇの水に分散し、６０℃で攪拌して懸濁液を形成する。上記の懸濁液を、質量百分比濃度が１０％のＳＰＡＮ８０を含む液体パラフィン１５０ｇに加え、６０℃で２分間攪拌して乳化させ、その後冷却して温度を下げ、固化した乳滴を含む分散液を形成する。洗浄し、乳化剤と液体パラフィンを除去し、得られたゲルを計量し、８００μｌの架橋剤二官能性架橋剤１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテルを溶解した１５ｍｌの水溶液を添加し、１２時間攪拌反応させる。４０μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を上記の反応液に加え、８時間攪拌反応させる。８００μｌのエポキシプロパンと４０μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を混合し、反応液に加え、１２時間攪拌反応を行う。得られた高分子粒子を温水で洗浄し、中性の溶液ｐＨにまで調整する。６０℃の条件下、セルロースナノクリスタルとアガロースの混合が不完全であり、液晶相が形成されず、架橋剤が粒子の孔内に良く浸透しないため、架橋反応は粒子の表面でのみ発生し、したがって架橋効果が低い。
０．６ｇのセルロースナノクリスタルと０．３ｇのアガロースを１４．１ｇの水に分散し、６０℃で攪拌して懸濁液を形成する。上記の懸濁液を、質量百分比濃度が１０％のＳＰＡＮ８０を含む液体パラフィン１５０ｇに加え、６０℃で２分間攪拌して乳化させ、その後冷却して温度を下げ、固化した乳滴を含む分散液を形成する。洗浄し、乳化剤と液体パラフィンを除去し、得られたゲルを計量し、８００μｌの架橋剤二官能性架橋剤１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテルを溶解した１５ｍｌの水溶液を添加し、１２時間攪拌反応させる。４０μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を上記の反応液に加え、８時間攪拌反応させる。８００μｌのエポキシプロパンと４０μｌの水酸化ナトリウム（４０ｗｔ％）と硼水素ナトリウム（５ｗｔ％）を含む水溶液を混合し、反応液に加え、１２時間攪拌反応を行う。得られた高分子粒子を温水で洗浄し、中性の溶液ｐＨにまで調整する。６０℃の条件下、セルロースナノクリスタルとアガロースの混合が不完全であり、液晶相が形成されず、架橋剤が粒子の孔内に良く浸透しないため、架橋反応は粒子の表面でのみ発生し、したがって架橋効果が低い。
【0089】
実施例１から３および対照例１、２、４で得られた粒子はすべて篩分けを経て、粒径が４０マイクロメートルから１５０マイクロメートルの高分子粒子を保持し、ガラスクロマトグラフィーカラムに充填するために均質化法で処理された。タンパク質クロマトグラフ装置を用いて、異なる流速を変えることで対応する圧力値を得て、圧力－流速曲線を描き、図１６に示した。この充填材の臨界耐圧値を調査するためである。曲線の前半部分から、流速が増加するにつれて、クロマトグラフィーカラム内の圧力が徐々に増加し、流速と圧力が線形関係にあることがわかる。ただし、折れ点に達すると、クロマトグラフィーカラム内の圧力がもはや流速と線形に増加しなくなり、急激な上昇を示すようになる。これは、クロマトグラフィーカラム内の高分子粒子の形状が壊れたか、またはカラムの先端のフィルターが詰まっていることを意味する。
【0090】
この説明書では、実施方法に基づいて説明しているが、各実施方法には単一の独立した技術方案が含まれるわけではない。このような説明の方法は単に明確さのためである。当業者はこの説明書を一体として考え、各実施方法の技術方案を適切に組み合わせることで、当業者が理解できる追加の実施方法を形成することができる。
【0091】
前述の一連の詳細な説明は、本発明の実施可能な実施形態に関する具体的な説明に過ぎない。これらは本発明の保護範囲を制限するために提供されるものではない。本発明の技術精神から逸脱しない、同等の実施形態や変更は、本発明の保護範囲に含まれるべきである。
【図1】
【図2(a)】
【図2(b)】
【図2(c)】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7(a)】
【図7(b)】
【図7(c)】
【図7(d)】
【図8(a)】
【図8(b)】
【図8(c)】
【図8(d)】
【図9】
【図10】
【図11(a)】
【図11(b)】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【手続補正書】
【提出日】2024-07-08
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも部分的に架橋性高分子材料によって架橋された多孔性の高分子粒子であって、前記高分子粒子は、少なくとも１種の剛性ナノ粒子を含み、前記剛性ナノ粒子の少なくとも１種は、溶液中で非球対称形状を有し、前記剛性ナノ粒子が、高分子粒子中で少+なくとも部分的に基本的に秩序配列された構造を形成していることを特徴とする多孔性の高分子粒子。
【請求項2】
前記剛性ナノ粒子が生物高分子であることを特徴とする請求項１に記載の高分子粒子。
【請求項3】
前記高分子粒子は、少なくとも部分的に基本的に秩序配列された剛性ナノ粒子を含む１つ以上の領域を内部に有し、前記複数の領域間の分子の配列は、無関連、関連、または部分的に関連していることを特徴とする請求項１に記載の高分子粒子。
【請求項4】
前記非球対称形状の剛性ナノ粒子は、特性方向が分子の長軸方向である棒状、帯状、板状、針状、または線状の形状を有することを特徴とする請求項１に記載の高分子粒子。
【請求項5】
前記非球対称形状の剛性ナノ粒子は、特性方向が平面方向に垂直で円盤状の形状を有することを特徴とする請求項１に記載の高分子粒子。
【請求項6】
前記高分子粒子は、内部全体が秩序配列されていることを特徴とする請求項５に記載の高分子粒子。
【請求項7】
前記特性方向は、基本的に粒子の半径方向に沿って分布、粒子の双極軸方向に沿って分布、及び内部で複数の同心円状に分布のいずれかであることを特徴とする請求項６に記載の高分子粒子。
【請求項8】
基本的に秩序配列された局所領域では、特性方向は基本的に平行、扇形、または螺旋状に並んでいる請求項５に記載の高分子粒子。
【請求項9】
前記生物高分子は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、及び脂質から選択されたものであることを特徴とする請求項２に記載の高分子粒子。
【請求項10】
非球対称形状を有する生物高分子がキラリティを有する場合もあれば、持たない場合もあることを特徴とする請求項９に記載の高分子粒子。
【請求項11】
キラリティを有する生物高分子は、左巻きのキラリティを持つ生物高分子と右巻きのキラリティを持つ生物高分子を含むことを特徴とする請求項１０に記載の高分子粒子。
【請求項12】
非球対称形状を有する生物高分子は、セルロースナノクリスタルまたはセルロースナノファイバーであることを特徴とする請求項９に記載の高分子粒子。
【請求項13】
前記セルロースナノクリスタルの長さは２０～１０００ｎｍであり、幅は２～１００ｎｍであることを特徴とする請求項１２に記載の高分子粒子。
【請求項14】
前記セルロースナノクリスタルの長径比は２：１～２００：１であることを特徴とする請求項１２に記載の高分子粒子。
【請求項15】
前記高分子粒子は、溶液中で明確な非球対称形状ではない多糖化合物を含み、前記多糖化合物は、前記剛性ナノ粒子と共重合して前記高分子粒子を形成することを特徴とする請求項１に記載の高分子粒子。
【請求項16】
前記多糖化合物は、寒天、アガロース、デンプン、キチン、及びアルギン酸から選択された少なくとも一つであることを特徴とする請求項１５に記載の高分子粒子。
【請求項17】
前記剛性ナノ粒子と前記多糖化合物の質量比が１：１０～５０：１であることを特徴とする請求項１５に記載の高分子粒子。
【請求項18】
前記剛性ナノ粒子と前記多糖化合物を水中に溶かした後、得られる分散液の固体含量が２～９０％であることを特徴とする請求項１５～１７のいずれかに記載の高分子粒子。
【請求項19】
前記剛性ナノ粒子と前記多糖化合物の体積比が、高分子粒子全体の１～１０％であることを特徴とする請求項１５～１７のいずれかに記載の高分子粒子。
【請求項20】
架橋剤をさらに含み、前記架橋剤の量は、前記生物高分子と多糖化合物の総質量の１０％～１００％であることを特徴とする請求項１５～１７のいずれかに記載の高分子粒子。
【請求項21】
前記架橋剤は、エポキシ化合物、ジアシルクロリド化合物、ハロゲン化合物から選択された１種または複数であることを特徴とする請求項２０に記載の高分子粒子。
【請求項22】
前記エポキシ化合物は、グリセリンエーテル型の小分子有機物であることを特徴とする請求項２１に記載の高分子粒子。
【請求項23】
前記高分子粒子の粒径範囲は、１～５００μｍであることを特徴とする請求項１に記載の高分子粒子。
【請求項24】
前記高分子粒子は、少なくとも部分的に剛性ナノ粒子によって架橋され形成され、前記高分子粒子の内部には孔構造が存在し、前記少なくとも１種の前記剛性ナノ粒子は、溶液中で非球対称形状を有し、前記孔の少なくとも一部は、少なくとも局部的に基本的に秩序配列された構造を有し、前記孔の配列方向は、請求項１の剛性ナノ粒子の配列方向と基本的に一致していることを特徴とする多孔構造を有する高分子粒子。
【請求項25】
前記剛性ナノ粒子が生物高分子であることを特徴とする請求項２４に記載の高分子粒子。
【請求項26】
前記孔の直径は１～１０００ｎｍであることを特徴とする請求項２４に記載の高分子粒子。
【請求項27】
少なくとも局所領域では、孔の少なくとも局所的なセグメントと隣接する孔の少なくとも局所的なセグメントの両方の方向及び位置の配置が一定の規則性を有することを特徴とする請求項２４に記載の高分子粒子。
【請求項28】
少なくとも局所領域では、少なくとも局所的なセグメントの孔は、基本的に平行、扇形、または螺旋状に並んでいることを特徴とする請求項２７に記載の高分子粒子。
【請求項29】
（１）剛性ナノ粒子を水中に分散させ、分散相溶液を形成する工程、（２）前記分散相溶液を乳化剤を含む連続相中に分散させ、剛性ナノ粒子を含む乳滴を形成する工程、
（３）架橋剤を添加し、前記乳滴内の生物高分子を架橋し、高分子粒子を形成する工程、を含むことを特徴とする高分子粒子を製造する方法。
【請求項30】
前記剛性ナノ粒子が生物高分子であることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
工程（１）は、多糖類化合物を添加することを含むことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項32】
前記乳化剤は、連続相中の質量濃度が２％～２０％であることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項33】
前記乳化剤は、ＳＰＡＮ類界面活性剤、トゥイーン乳化剤、セチルポリエチレングリコールおよびリシノール酸ポリグリセリル、のいずれか１種または複数であることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記連続相は、ヘプタン、ヘキサデカン、液体パラフィン、または大豆油から選択される１種または複数であることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項35】
工程（３）は、アルカリ性条件下で行われることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項36】
前記高分子粒子は、クロマトグラフィーの固定相として使用されることを特徴とする請求項１～１７、２３～２８のいずれかに記載の高分子粒子。
【請求項37】
工程（１）では、分散相溶液を形成した後、乳化操作を行わずに、直接架橋剤を添加して原位重合を行い、得られた生成物を全体カラム固定相として使用することを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0037】
一方、本出願では、少なくとも部分的に架橋性高分子材料によって形成される多孔性の高分子粒子が開示されている。この高分子粒子は、少なくとも一つの剛性ナノ粒子によって架橋されており、内部に孔構造を有する。そして、少なくとも一種の剛性ナノ粒子が溶液中で非球対称形状を有し、孔構造が少なくとも局所的に基本的に秩序配列された構造を有し、孔構造の配列方向が剛性ナノ粒子の配列方向と基本的に一致している。
【国際調査報告】