特表 2025-502894 生体内でのアデノシン放出を調節する装置、方法およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-28

(54)【発明の名称】生体内でのアデノシン放出を調節する装置、方法およびその使用

(51)【国際特許分類】

   A61M 21/02 20060101AFI20250121BHJP

   A61M 21/00 20060101ALI20250121BHJP

   A61N 5/06 20060101ALI20250121BHJP

【ＦＩ】

A61M21/02 B

A61M21/00 Z

A61N5/06 Z

A61M21/02 C

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024562218

(86)(22)【出願日】2023-01-09

(85)【翻訳文提出日】2024-07-09

(86)【国際出願番号】 CN2023071395

(87)【国際公開番号】W WO2023131332

(87)【国際公開日】2023-07-13

(31)【優先権主張番号】202210021891.3

(32)【優先日】2022-01-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524260225

【氏名又は名称】温州▲甌▼帆▲遠▼影科技有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】▲陳▼江帆

(72)【発明者】

【氏名】徐陶

(72)【発明者】

【氏名】周旭▲チャオ▼

(72)【発明者】

【氏名】何▲艶▼

(72)【発明者】

【氏名】郭▲衛▼

(72)【発明者】

【氏名】蔡▲暁▼▲紅▼

(72)【発明者】

【氏名】姚志模

(72)【発明者】

【氏名】李智慧

(72)【発明者】

【氏名】▲張▼懿

(72)【発明者】

【氏名】▲劉▼芸▲韜▼

(72)【発明者】

【氏名】▲ユ▼晨▲芸▼

(72)【発明者】

【氏名】瞿佳

【テーマコード（参考）】

4C082

【Ｆターム（参考）】

4C082PA02

4C082PC10

4C082PE02

4C082PE10

4C082PJ03

4C082PJ11

(57)【要約】

本発明は、生体内でのアデノシンの放出を調節する装置、方法及び使用に関する。前記装置は、特定の周波数の刺激を発生させるための刺激発生器を含む。本発明の装置を生体に適用することにより、生体の脳内のアデノシン濃度を効率的に高め、それにより睡眠障害の改善に対する効果的な方策を提供する。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１～１００Ｈｚの音声を発生させるため、及び／又は、１～１００Ｈｚのフラッシュ及び／又は全画面の視覚刺激を発生させるための刺激発生器を含む、生体内でのアデノシンの放出を調節する装置。

【請求項2】

前記刺激発生器は、視覚刺激発生器及び／又は音声刺激発生器を含み、
任意選択で、前記視覚発生器は２０～８０Ｈｚの視覚刺激を発し、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、２０Ｈｚ、２５Ｈｚ、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ、６０Ｈｚ、６５Ｈｚ、７０Ｈｚ、７５Ｈｚ、８０Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は３０～６０Ｈｚを含み、任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ、６０Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は３５～４５Ｈｚを含み、任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ及び４５Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は４０Ｈｚであり、
任意選択で、前記視覚刺激の白色光の照度は２０００ｌｕｘ以上であり、
任意選択で、前記視覚刺激の前記単色光の波長は４８０～５３０ｎｍであり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は２０％～８０％であり、好ましくは３０％～７０％、或いは４０％～７０％、或いは４５～５５％であり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％及び８０％の中から選択される１種又は２種以上であり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は５０％である、請求項１に記載の装置。

【請求項3】

前記視覚刺激発生器は、ランプ及び／又は表示画面を含み、
任意選択で、前記ランプは、ＣＣＦＬランプ、ＬＥＤランプ及び／又はＯＬＥＤランプを含み、
任意選択で、前記表示画面は、ＣＣＦＬ表示画面、ＬＥＤ表示画面及び／又はＯＬＥＤ表示画面を含む、請求項２に記載の装置。

【請求項4】

前記ランプは白色光及び／又は単色光を発し、
任意選択で、前記単色光は、紫外光、青色光、緑色光、赤色光及び近赤外線のうちの１種又は２種以上を含み、好ましくは、青色光及び／又は緑色光であり、
任意選択で、前記紫外光の中心波長は３１５～４００ｎｍ、或いは３２０～３９５ｎｍ、或いは３２５～３９０ｎｍ、或いは３３０～３８５ｎｍであり、好ましくは３８０ｎｍであり、
任意選択で、前記青色光の中心波長は４５０～４９０ｎｍ、或いは４５５～４８８ｎｍ、或いは４６０～４８５ｎｍであり、好ましくは４８０ｎｍであり、
任意選択で、前記緑色光の中心波長は５００～５６０ｎｍ、或いは５０５ｎｍ～５５５ｎｍ、或いは５１０ｎｍ～５５０ｎｍ、或いは５１５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５２０ｎｍ～５４０ｎｍ、或いは５２５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５３０ｎｍ～５３５ｎｍであり、好ましくは５３０ｎｍであり、
任意選択で、前記赤色光の中心波長は６００～６８０ｎｍ、或いは５９５～６７５ｎｍ、或いは５９０～６７０ｎｍ、或いは５８５～６６５ｎｍ、或いは５８０～６５０ｎｍであり、 好ましくは６５０ｎｍであり、
任意選択で、前記近赤外線の中心波長は７８０～１１００ｎｍ、或いは７９０～１０９０ｎｍ、或いは８００～１０８０ｎｍ、或いは８１０～１０７０ｎｍ、或いは８２０～１０６０ｎｍ、或いは８３０～１０５０ｎｍ、或いは８４０～１０４０ｎｍ、或いは８５０～１０３０ｎｍであり、好ましくは８５０ｎｍであり、
任意選択で、前記白色光の照度は２～６０００ｌｕｘであり、前記単色光の照度は２～５００ｌｕｘであり、
任意選択で、前記ランプが発する白色光の照度は５００～３０００ｌｕｘであり、
任意選択で、前記ランプが発する白色光の照度は、５００ｌｕｘ、１０００ｌｕｘ、２０００ｌｕｘ、及び３０００ｌｕｘのうちの１種又は２種以上を含む、請求項３に記載の装置。

【請求項5】

前記表示画面は回折格子画像を表示し、任意選択で、前記回折格子画像のコントラストは１０％～１００％であり、
任意選択で、前記格子画像は、運動回折格子画像、点滅回折格子画像、点滅ラスター画像及び反転回折格子画像のうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記運動回折格子のコントラストは１０％～１００％であり、任意選択で、前記運動回折格子の向きは０～１８０°であり、任意選択で、前記運動回折格子画像の空間周波数は０．０５～３０ｃｙｃｌｅ／ｄｅｇであり、例えば０．０５～１０ｃｙｃｌｅ／ｄｅｇであり、任意選択で、前記運動回折格子画像の運動速度は１～１０Ｈｚであり、
任意選択で、前記反転回折格子のコントラストは１０～１００％であり、任意選択で、前記反転回折格子の反転周波数は２０～６０Ｈｚ又は３０～５０Ｈｚであり、好ましくは４０Ｈｚであり、任意選択で、前記反転回折格子の空間周波数は０．１～３０ｃｐｄ又は０．１ｃｐｄであり、任意選択で、前記反転回折格子のコントラストは、１０％～１００％、７０～９０％であり、好ましくは８０％であり、任意選択で、前記反転回折格子の平均輝度は１００～５００ｃｄ／ｍ^２、或いは１４０～１８０ｃｄ／ｍ^２、或いは１５０～１７０ｃｄ／ｍ^２、或いは１６０ｃｄ／ｍ^２であり、
任意選択で、前記点滅ラスター画像のコントラストは１０～１００％であり、任意選択で、 前記点滅ラスター画像の周波数は１～１００Ｈｚであり、任意選択で、前記点滅ラスター画像のラスターサイズは０．５～１０ｄｅｇである、請求項３又は４に記載の装置。

【請求項6】

携帯電話、タブレット、又は携帯型ウェアラブル装置を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の装置。

【請求項7】

前記携帯型ウェアラブル装置は、眼鏡、アイマスク、フェイスマスク、帽子、ヘッドバンド、ヘルメット、ブレスレット又は時計から選択され、任意選択で、前記眼鏡はＶＲ眼鏡を含む、請求項６に記載の装置。

【請求項8】

前記携帯型ウェアラブル装置はフレームを含み、任意選択で、前記携帯型ウェアラブル装置は鏡脚又はヘッドバンドを更に含み、
任意選択で、前記フレームに囲まれたレンズの縁の位置にランプが設置され、任意選択で、前記ランプは、ＣＣＦＬランプ、ＬＥＤランプ及び／又はＯＬＥＤランプを含み、
任意選択で、前記フレームに囲まれたレンズの中心に表示画面が設置され、任意選択で、前記表示画面は、ＣＣＦＬ表示画面、ＬＥＤ表示画面及び／又はＯＬＥＤ表示画面を含む、請求項７に記載の装置。

【請求項9】

前記ランプは、単色光ランプと白色光ランプを含み、
任意選択で、前記単色光ランプの照度は２～５００ｌｕｘであり、任意選択で、前記白色光ランプの照度は２～６０００ｌｕｘであり、
任意選択で、前記ランプは、青色光ランプ、緑色光ランプ、赤色光ランプ及び白色光ランプを含む、請求項８に記載の装置。

【請求項10】

前記表示画面は回折格子画像を表示し、前記回折格子画像は、垂直運動回折格子、水平運動回折格子及び／又は点滅ラスターを含み、
任意選択で、前記垂直運動回折格子のパラメータは０°向き、任意選択で、前記垂直運動回折格子の空間周波数は０．２ｃｐｄであり、任意選択で、前記垂直運動回折格子の時間周波数は１Ｈｚであり、任意選択で、前記垂直運動回折格子のコントラストは５０％であり、
任意選択で、前記水平運動回折格子のパラメータは９０°向き、任意選択で、前記水平運動回折格子の空間周波数は０．２ｃｐｄであり、任意選択で、前記水平運動回折格子の時間周波数は１Ｈｚであり、任意選択で、前記水平運動回折格子のコントラストは５０％である、 請求項８又は９に記載の装置。

【請求項11】

生体内でのアデノシンの放出を促進するために使用されることを含み、
任意選択で、前記使用は、生物体内のアデノシンの濃度を高めるために使用されることを含み、
任意選択で、前記使用は、ニューロン細胞外アデノシンの濃度を高めるために使用されることを含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の装置の使用。

【請求項12】

神経系疾患、心血管疾患及び／又は眼科疾患を治療するために使用されることを含み、
任意選択で、前記神経系疾患は、パーキンソン病、うつ病、不安、認知症、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害、多動症、子供の自閉症及び／又は注意欠如を含み、
任意選択で、前記心血管疾患は、冠状動脈性心臓疾患及び／又は不整脈を含み、
任意選択で、前記眼科疾患は、近視、斜視及び弱視、並びに老人性網膜症を含む、請求項１１に記載の使用。

【請求項13】

睡眠障害を改善するために使用されることを含み、任意選択で、２０～８０Ｈｚの視覚刺激によって睡眠障害を改善し、任意選択で、３０～６０Ｈｚの視覚刺激によって睡眠障害を改善し、任意選択で、３５～４５Ｈｚの視覚刺激によって睡眠障害を改善し、任意選択で、４０Ｈｚの視覚刺激によって睡眠障害を改善する、請求項１１に記載の使用。

【請求項14】

請求項１～１０のいずれか１項に記載の装置を用いて被験者に１～１００Ｈｚの刺激を送達し、前記送達は非侵襲的であり、任意選択で、前記刺激は視覚刺激及び／又は音声刺激を含むステップ、を包含する生体内でのアデノシンの放出を調節する方法。

【請求項15】

前記視覚刺激の周波数は１～１００Ｈｚであり、任意選択で、前記視覚刺激の周波数は２０～８０Ｈｚであり、前記視覚刺激の周波数は、２０Ｈｚ、２５Ｈｚ、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ、６０Ｈｚ、６５Ｈｚ、７０Ｈｚ、７５Ｈｚ及び８０Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は３０～６０Ｈｚであり、任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ及び６０Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は４０Ｈｚであり、
任意選択で、前記視覚刺激の白色光の照度は２０００ｌｕｘ以上であり、
任意選択で、前記視覚刺激の単色光の波長は４８０～５３０ｎｍであり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は２０％～８０％であり、好ましくは３０％～７０％、或いは４０％～７０％、或いは４５～５５％であり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％及び８０％の中から選択される１種又は２種以上であり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は５０％である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記視覚刺激がフラッシュ刺激及び／又は画像刺激を含み、
任意選択で、前記フラッシュは白色光及び／又は単色光を含み、
任意選択で、前記画像は回折格子画像を含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記単色光は、紫外光、青色光、緑色光、赤色光、及び近赤外線のうちの１種又は２種以上を含み、好ましくは、青色光及び／又は緑色光であり、
任意選択で、前記紫外光の中心波長は３１５～４００ｎｍであり、前記青色光の中心波長は４５０～４９０ｎｍであり、前記緑色光の中心波長は５００ｎｍ～５６０ｎｍであり、前記赤色光の中心波長は６００～６８０ｎｍであり、前記近赤外線の中心波長は７８０～１１００ｎｍであり、
任意選択で、前記紫外光の中心波長は、３２０～３９５ｎｍ、或いは３２５～３９０ｎｍ、或いは３３０～３８５ｎｍであり、
任意選択で、前記青色光の中心波長は、４５５～４８８ｎｍ、又は４６０～４８５ｎｍであり、
任意選択で、前記緑色光の中心波長は、５０５ｎｍ～５５５ｎｍ、或いは５１０ｎｍ～５５０ｎｍ、或いは５１５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５２０ｎｍ～５４０ｎｍ、或いは５２５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５３０ｎｍ～５３５ｎｍであり、
任意選択で、前記赤色光の中心波長は、５９５～６７５ｎｍ、或いは５９０～６７０ｎｍ、或いは５８５～６６５ｎｍ、或いは５８０～６５０ｎｍであり、
任意選択で、前記近赤外線の中心波長は、７９０～１０９０ｎｍ、或いは８００～１０８０ｎｍ、或いは８１０～１０７０ｎｍ、或いは８２０～１０６０ｎｍ、或いは８３０～１０５０ｎｍ、或いは８４０～１０４０ｎｍ、或いは８５０～１０３０ｎｍであり、任意選択で、前記紫外光の中心波長は３８０ｎｍであり、前記青色光の中心波長は４８０ｎｍであり、前記緑色光の中心波長は５３０ｎｍであり、前記赤色光の中心波長は６５０ｎｍであり、前記近赤外線の中心波長は８５０ｎｍであり、
任意選択で、前記白色光の照度は２～６０００ｌｕｘであり、前記単色光の照度は２～５００ｌｕｘであり、
任意選択で、前記ランプが発する光の白色光の照度は５００～３０００ｌｕｘであり、任意選択で、前記ランプが発する光の白色光の照度は、５００ｌｕｘ、１０００ｌｕｘ、２０００ｌｕｘ及び３０００ｌｕｘのうちの１種又は２種以上を含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記ラスター画像のコントラストが１０％～１００％であり、
任意選択で、前記ラスター画像は、運動回折格子画像、点滅回折格子画像、点滅ラスター画像及び反転回折格子画像のうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、運動回折格子のコントラストは１０％～１００％であり、任意選択で、前記運動回折格子の向きは０～１８０°であり、任意選択で、前記運動回折格子画像の空間周波数は０．０５～３０ｃｙｃｌｅ／ｄｅｇｒｅｅであり、任意選択で、前記運動回折格子画像の運動速度は１～１０Ｈｚであり、
任意選択で、前記反転回折格子のコントラストは１０％～１００％であり、任意選択で、前記反転回折格子の周波数は２０～６０Ｈｚ又は３０～５０Ｈｚであり、好ましくは４０Ｈｚであり、任意選択で、前記反転回折格子の空間周波数は０．１～３０ｃｐｄ又は０．１ｃｐｄであり、任意選択で、前記反転回折格子のコントラストは、１０％～１００％、７０～９０％であり、好ましくは８０％であり、任意選択で、前記反転回折格子の平均輝度は、１００～５００ｃｄ／ｍ^２、或いは１４０～１８０ｃｄ／ｍ^２、或いは１５０～１７０ｃｄ／ｍ^２、或いは１６０ｃｄ／ｍ^２であり、
任意選択で、前記点滅ラスター画像のコントラストは、１０％～１００％であり、任意選択で、前記点滅ラスター画像の周波数は１～１００Ｈｚであり、任意選択で、前記点滅ラスター画像のラスターサイズは０．５～１０ｄｅｇｒｅｅである、請求項１６又は１７に記載の方法。

【請求項19】

生体内におけるアデノシン濃度の変化を分析することを含む薬物又は医療機器の治療効果の評価方法。

【請求項20】

前記薬物又は医療機器が神経系疾患の治療、心血管疾患の治療及び／又は睡眠障害の改善のために使用され、
任意選択で、前記神経系疾患は、パーキンソン病、うつ病、不安、認知症、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害、多動症、子供の自閉症及び／又は注意欠如を含み、
任意選択で、前記心血管疾患は、冠状動脈性心臓疾患及び／又は不整脈を含む、請求項１９に記載の評価方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アデノシン調節の分野に関し、特に、生体内でのアデノシンの放出を調節する装置、方法及び使用に関する。

【背景技術】

【0002】

アデノシン（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ）およびその誘導体は自然界に広く存在し、さまざまな生物学的行動の調節に不可欠な役割を果たしている。ＭｃＣｈａｒｔｙのチームは、１９９７年に、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」誌で、細胞外アデノシン濃度が生体の睡眠・覚醒状態の違いによって変化し、アデノシン濃度が蓄積すると睡眠のプレッシャーが高まり、不眠症につながることを初めて報告した。しかし、今まで、アデノシン受容体が全身の組織や臓器に多く発現しており、副作用が大きく、特異性が低く、アゴニストの脱感作・耐性があるため、アデノシン系抗不眠症薬の開発は実質的に進んでいない。

【0003】

２０２１年の中国睡眠研究学会の調査報告から明らかなように、現在、中国の総人口ののうち約４割の成人が異なる程度の睡眠障害を患っている。慢性的、深刻な不眠症は患者の仕事の効率や心身の健康を著しく損ない、睡眠障害が原因で引き起こされる様々な事故や事件による損失は毎年数千億元に達する。また、慢性不眠症は多くの神経精神疾患の重要な誘因でもある。中国経済の急速な発展に伴い、睡眠障害の発生はより一般的かつ低年齢化している。

【0004】

現在の臨床における不眠症の治療は主に薬物治療であるが、薬物使用の持続性、薬物依存性と末梢副反応などの重要な問題がある。薬物治療以外にも、不眠症の治療には認知行動療法や強光治療による物理治療もある。認知行動療法には限界があり、効果が出るのに時間がかかり、強光治療は効果が低い。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明が解決しようとする技術的課題は、生体内でのアデノシン濃度を高め、あるいは睡眠障害を精確に改善するための安全で効果的な方策がまだ存在していないことである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、上記技術的課題を解決するために、フラッシュ刺激が脳内アデノシン濃度を効率的に高め、ひいては睡眠障害の改善に有効な方策を提供することを見出した。

【0007】

具体的には、本発明は以下の技術案が提案される。
本発明の１つの態様において、１～１００Ｈｚの音声を発生させるための刺激発生器、及び／又は、１～１００Ｈｚのフラッシュ及び／又は全画面の視覚刺激を発生させるための刺激発生器を含む、生体内でのアデノシンの放出を調節するための装置が提供される。

【0008】

前記刺激発生器は、フラッシュなどの視覚刺激発生器及び／又は音声刺激発生器を含む、本発明に記載の装置。

【0009】

任意選択で、前記視覚発生器は２０～８０Ｈｚの視覚刺激を発する。

【0010】

任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、２０Ｈｚ、２５Ｈｚ、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ、６０Ｈｚ、６５Ｈｚ、７０Ｈｚ、７５Ｈｚ、８０Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含む。

【0011】

任意選択で、前記視覚刺激の周波数は３０～６０Ｈｚを含む。

【0012】

任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ、６０Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含む。

【0013】

任意選択で、前記視覚刺激の周波数は３５～４５Ｈｚを含む。

【0014】

任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ及び４５Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含む。

【0015】

任意選択で、前記視覚刺激の周波数は４０Ｈｚである。

【0016】

任意選択で、前記視覚刺激の白色光の照度は２０００ｌｕｘ以上である。

【0017】

任意選択で、前記視覚刺激の前記単色光の波長は４８０～５３０ｎｍである。

【0018】

任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は２０％～８０％であり、好ましくは３０％～７０％、或いは４０％～７０％、或いは４５～５５％である。

【0019】

任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％及び８０％の中から選択される１種又は２種以上である。

【0020】

任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は５０％である。

【0021】

前記視覚刺激発生器は、ランプ及び／又は表示画面を含む、本発明に記載の装置。

【0022】

任意選択で、前記ランプは、ＣＣＦＬランプ、ＬＥＤランプ及び／又はＯＬＥＤランプを含む。

【0023】

任意選択で、前記表示画面は、ＣＣＦＬ表示画面、ＬＥＤ表示画面及び／又はＯＬＥＤ表示画面を含む。

【0024】

任意選択で、前記ランプは白色光及び／又は単色光を発する。

【0025】

任意選択で、前記単色光は、紫外光、青色光、緑色光、赤色光及び近赤外線のうちの１種又は２種以上を含み、好ましくは、青色光及び／又は緑色光である。

【0026】

任意選択で、前記紫外光の中心波長は３１５～４００ｎｍであり、例えば３２０～３９５ｎｍ、或いは３２５～３９０ｎｍ、或いは３３０～３８５ｎｍであり、好ましくは３８０ｎｍである。

【0027】

任意選択で、前記青色光の中心波長は４５０～４９０ｎｍであり、例えば４５５～４８８ｎｍ、或いは４６０～４８５ｎｍであり、好ましくは４８０ｎｍである。

【0028】

任意選択で、前記緑色光の中心波長は５００～５６０ｎｍであり、例えば、５０５ｎｍ～５５５ｎｍ、或いは５１０ｎｍ～５５０ｎｍ、或いは５１５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５２０ｎｍ～５４０ｎｍ、或いは５２５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５３０ｎｍ～５３５ｎｍであり、好ましくは５３０ｎｍである。

【0029】

任意選択で、前記赤色光の中心波長は６００～６８０ｎｍであり、例えば、５９５～６７５ｎｍ、或いは５９０～６７０ｎｍ、或いは５８５～６６５ｎｍ、或いは５８０～６５０ｎｍであり、好ましくは６５０ｎｍである。

【0030】

任意選択で、前記近赤外線の中心波長は７８０～１１００ｎｍであり、例えば７９０～１０９０ｎｍ、或いは８００～１０８０ｎｍ、或いは８１０～１０７０ｎｍ、或いは８２０～１０６０ｎｍ、或いは８３０～１０５０ｎｍ、或いは８４０～１０４０ｎｍ、或いは８５０～１０３０ｎｍであり、好ましくは８５０ｎｍである。

【0031】

任意選択で、前記白色光の照度は２～６０００ｌｕｘである。

【0032】

任意選択で、前記単色光の照度は２～５００ｌｕｘである。

【0033】

任意選択で、前記ランプが発する白色光の照度は５００～３０００ｌｕｘである。

【0034】

任意選択で、前記ランプが発する白色光の照度は、５００ｌｕｘ、１０００ｌｕｘ、２０００ｌｕｘ、及び３０００ｌｕｘのうちの１種又は２種以上を含む。

【0035】

任意選択で、前記表示画面は回折格子画像を表示する。

【0036】

任意選択で、前記回折格子画像のコントラストは１０％～１００％である。

【0037】

任意選択で、前記格子画像は、運動回折格子画像、点滅回折格子画像、点滅ラスター画像及び反転回折格子画像のうちの１種又は２種以上を含む。

【0038】

任意選択で、前記運動回折格子のコントラストは１０％～１００％である。

【0039】

任意選択で、前記運動回折格子の向きは０～１８０°である。

【0040】

任意選択で、前記運動回折格子画像の空間周波数は、０．０５～３０cycle／ｄｅｇであり、例えば、０．０５～１０ｃｙｃｌｅ／ｄｅｇである。

【0041】

任意選択で、前記運動回折格子画像の運動速度は１～１０Ｈｚである。

【0042】

任意選択で、前記反転回折格子のコントラストは１０～１００％である。

【0043】

任意選択で、前記反転回折格子の反転周波数は、２０～６０Ｈｚ、又は３０～５０Ｈｚであり、好ましくは４０Ｈｚである。

【0044】

任意選択で、前記反転回折格子の空間周波数は０．１～３０ｃｐｄ、又は０．１ｃｐｄである。

【0045】

任意選択で、前記反転回折格子のコントラストは、１０％～１００％、７０～９０％であり、好ましくは８０％である。

【0046】

任意選択で、前記反転回折格子の平均輝度は１００～５００ｃｄ／ｍ^２、或いは１４０～１８０ｃｄ／ｍ^２、或いは１５０～１７０ｃｄ／ｍ^２、或いは１６０ｃｄ／ｍ^２である。

【0047】

任意選択で、前記点滅ラスター画像のコントラストは１０～１００％である。

【0048】

任意選択で、前記点滅ラスター画像の周波数は１～１００Ｈｚである。

【0049】

任意選択で、前記点滅ラスター画像のラスターサイズは０．５～１０ｄｅｇである。

【0050】

携帯電話、タブレット、または携帯型ウェアラブル装置を含む、本発明に記載の装置。

【0051】

任意選択で、前記携帯型ウェアラブル装置は、眼鏡、アイマスク、フェイスマスク、帽子、ヘッドバンド、ヘルメット、ブレスレット、又は時計から選択され、任意選択で、前記眼鏡はＶＲ眼鏡を含む。

【0052】

前記携帯型ウェアラブル装置はフレームを含み、任意選択で、前記携帯型ウェアラブル装置は鏡脚又はヘッドバンドを更に含む、本明細書に記載の装置。

【0053】

任意選択で、前記フレームに囲まれたレンズの縁の位置にランプが設置され、任意選択で、前記ランプは、ＣＣＦＬランプ、ＬＥＤランプ及び／又はＯＬＥＤランプを含む。

【0054】

任意選択で、前記フレームに囲まれたレンズの中心に表示画面が設置され、任意選択で、前記表示画面は、ＣＣＦＬ表示画面、ＬＥＤ表示画面及び／又はＯＬＥＤ表示画面を含む。

【0055】

前記ランプは、単色光ランプと白色光ランプとを含む、本発明に記載の装置。

【0056】

任意選択で、前記単色光ランプの照度は２～５００ｌｕｘである。

【0057】

任意選択で、前記白色光ランプの照度は２～６０００ｌｕｘである。

【0058】

任意選択で、前記ランプは、青色光ランプ、緑色光ランプ、赤色光ランプ及び白色光ランプを含む。

【0059】

前記表示画面は回折格子画像を表示し、前記回折格子画像は、垂直運動回折格子、水平運動回折格子及び／又は点滅ラスターを含む、本発明に記載の装置。

【0060】

任意選択で、前記垂直運動回折格子のパラメータは０°向き、任意選択で、前記垂直運動回折格子の空間周波数は０．２ｃｐｄであり、任意選択で、前記垂直運動回折格子の時間周波数は１Ｈｚであり、任意選択で、前記垂直運動回折格子のコントラストは５０％である。

【0061】

任意選択で、前記水平運動回折格子のパラメータは９０°向き、任意選択で、前記水平運動回折格子の空間周波数は０．２ｃｐｄであり、任意選択で、前記水平運動回折格子の時間周波数は１Ｈｚであり、任意選択で、前記水平運動回折格子のコントラストは５０％である。

【0062】

本発明の別の態様において、生体内でのアデノシンの放出を促進するために使用されることを含む、上記のいずれかの装置の使用がさらに提供される。

【0063】

任意選択で、前記使用は、生物体内のアデノシンの濃度を高めるために使用されることを含む。

【0064】

任意選択で、前記使用は、ニューロンの細胞外アデノシン濃度を高めるために使用されることを含む。

【0065】

任意選択で、前記使用は、神経系疾患、心血管疾患及び／又は眼科疾患を治療するために使用されることを含む。

【0066】

任意選択で、前記神経系疾患は、パーキンソン病、うつ病、不安、認知症、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害、多動症、子供の自閉症及び／又は注意欠如を含む。

【0067】

任意選択で、前記心血管疾患は、冠状動脈性心臓疾患及び／又は不整脈を含む。

【0068】

任意選択で、前記眼科疾患は、近視、斜視及び弱視、並びに老人性網膜症を含む。

【0069】

任意選択で、前記使用は、睡眠障害を改善するために使用されることを含む。任意選択で、２０～８０Ｈｚの視覚刺激によって睡眠障害を改善する。任意選択で、３０～６０Ｈｚの視覚刺激によって睡眠障害を改善する。任意選択で、３５～４５Ｈｚの視覚刺激によって睡眠障害を改善する。任意選択で、４０Ｈｚの視覚刺激によって睡眠障害を改善する。

【0070】

本発明の別の態様において、以下のステップを含む、生体内でのアデノシンの放出を調節する方法も提供される：
本発明の前記のいずれかの装置を用いて被験者に１～１００Ｈｚの刺激を送達し、前記送達は非侵襲的である。任意選択で、前記刺激は、視覚刺激及び／又は音声刺激を含む。

【0071】

任意選択で、前記視覚刺激の周波数は１～１００Ｈｚであり、任意選択で、前記視覚刺激の周波数は２０～８０Ｈｚである。

【0072】

任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、２０Ｈｚ、２５Ｈｚ、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ、６０Ｈｚ、６５Ｈｚ、７０Ｈｚ、７５Ｈｚ及び８０Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含む。

【0073】

任意選択で、前記視覚刺激の周波数は３０～６０Ｈｚを含む。

【0074】

任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ及び６０Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含む。

【0075】

任意選択で、前記視覚刺激の周波数は３５～４５Ｈｚを含む。

【0076】

任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ及び４５Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含む。

【0077】

任意選択で、前記視覚刺激の周波数は４０Ｈｚである。

【0078】

任意選択で、前記視覚刺激の白色光の照度は２０００ｌｕｘ以上である。

【0079】

任意選択で、前記視覚刺激の単色光の波長は４８０～５３０ｎｍである。

【0080】

任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は２０％～８０％であり、好ましくは３０％～７０％、或いは４０％～７０％、或いは４５～５５％である。

【0081】

任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％及び８０％の中から選択される１種又は２種以上である。

【0082】

任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は５０％である。

【0083】

前記視覚刺激がフラッシュ刺激及び／又は画像刺激を含む、本発明に記載の方法。

【0084】

任意選択で、前記フラッシュは白色光及び／又は単色光を含む。

【0085】

任意選択で、前記画像は回折格子画像を含む。

【0086】

前記単色光は、紫外光、青色光、緑色光、赤色光、及び近赤外線のうちの１種又は２種以上を含み、好ましくは、青色光及び／又は緑色光である、本発明に記載の方法。

【0087】

任意選択で、前記紫外光の中心波長は３１５～４００ｎｍであり、任意選択で、前記青色光の中心波長は４５０～４９０ｎｍであり、任意選択で、前記緑色光の中心波長は５００ｎｍ～５６０ｎｍであり、任意選択で、前記赤色光の中心波長は６００～６８０ｎｍであり、任意選択で、前記近赤外線の中心波長は７８０～１１００ｎｍである。

【0088】

任意選択で、前記紫外光の中心波長は３２０～３９５ｎｍ、或いは３２５～３９０ｎｍ、或いは３３０～３８５ｎｍである。

【0089】

任意選択で、前記青色光の中心波長は、４５５～４８８ｎｍ、又は４６０～４８５ｎｍである。

【0090】

任意選択で、前記緑色光の中心波長は、５０５ｎｍ～５５５ｎｍ、或いは５１０ｎｍ～５５０ｎｍ、或いは５１５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５２０ｎｍ～５４０ｎｍ、或いは５２５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５３０ｎｍ～５３５ｎｍである。

【0091】

任意選択で、前記赤色光の中心波長は、５９５～６７５ｎｍ、或いは５９０～６７０ｎｍ、或いは５８５～６６５ｎｍ、或いは５８０～６５０ｎｍである。

【0092】

任意選択で、前記近赤外線の中心波長は、７９０～１０９０ｎｍ、或いは８００～１０８０ｎｍ、或いは８１０～１０７０ｎｍ、或いは８２０～１０６０ｎｍ、或いは８３０～１０５０ｎｍ、或いは８４０～１０４０ｎｍ、或いは８５０～１０３０ｎｍである。

【0093】

任意選択で、前記紫外光の中心波長は３８０ｎｍであり、前記青色光の中心波長は４８０ｎｍであり、前記緑色光の中心波長は５３０ｎｍであり、前記赤色光の中心波長は６５０ｎｍであり、前記近赤外線の中心波長は８５０ｎｍである。

【0094】

任意選択で、前記白色光の照度は２～６０００ｌｕｘである。

【0095】

任意選択で、前記単色光の照度は２～５００ｌｕｘである。

【0096】

任意選択で、前記ランプが発する光の白色光の照度は、５００～３０００ｌｕｘであり、任意選択で、前記ランプが発する光の白色光の照度は、５００ｌｕｘ、１０００ｌｕｘ、２０００ｌｕｘ及び３０００ｌｕｘのうちの１種又は２種以上を含む。

【0097】

前記ラスター画像のコントラストが１０％～１００％である、本発明に記載の方法。

【0098】

任意選択で、前記ラスター画像は、運動回折格子画像、点滅回折格子画像、点滅ラスター画像、及び反転回折格子画像のうちの１種又は２種以上を含む。

【0099】

任意選択で、運動回折格子のコントラストは１０％～１００％である。

【0100】

任意選択で、前記運動回折格子の向きは０～１８０°である。

【0101】

任意選択で、前記運動回折格子画像の空間周波数は０．０５～３０ ｃｙｃｌｅ／ｄｅｇｒｅｅである。

【0102】

任意選択で、前記運動回折格子画像の運動速度は１～１０Ｈｚである。

【0103】

任意選択で、前記反転回折格子のコントラストは１０％～１００％である。

【0104】

任意選択で、前記反転回折格子の周波数は、２０～６０Ｈｚ又は３０～５０Ｈｚであり、好ましくは４０Ｈｚである。

【0105】

任意選択で、前記反転回折格子の空間周波数は、０．１～３０ｃｐｄ、又は０．１ｃｐｄである。

【0106】

任意選択で、前記反転回折格子のコントラストは、１０％～１００％、７０～９０％であり、好ましくは８０％である。

【0107】

任意選択で、前記反転回折格子の平均輝度は、１００～５００ｃｄ／ｍ^２、或いは１４０～１８０ｃｄ／ｍ^２、或いは１５０～１７０ｃｄ／ｍ^２、或いは１６０ｃｄ／ｍ^２である。

【0108】

任意選択で、前記点滅ラスター画像のコントラストは１０％～１００％である。

【0109】

任意選択で、前記点滅ラスター画像の周波数は１～１００Ｈｚである。

【0110】

任意選択で、前記点滅ラスター画像の格子サイズは０．５～１０ｄｅｇｒｅｅである。

【0111】

本発明の別の態様は、生物体内におけるアデノシン濃度の変化を分析することを含む、薬物又は医療機器の治療効果を評価する方法を提供する。

【0112】

前記薬物又は医療機器が神経系疾患の治療、心血管疾患の治療及び／又は睡眠障害の改善のために使用される、本発明に記載の評価方法。

【0113】

任意選択で、前記神経系疾患は、パーキンソン病、うつ病、不安、認知症、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害、多動症、子供の自閉症及び／又は注意欠如を含む。

【0114】

任意選択で、前記心血管疾患は、冠状動脈性心臓疾患及び／又は不整脈を含む。

【0115】

任意選択で、ニューロンの細胞外アデノシン濃度の変化を分析することを含む、本発明に記載の評価方法。

【0116】

本発明の有益な効果は以下のことを含む。
（１）本発明は、非侵襲的で副作用が少なく、耐性に優れ、有効性が高いという潜在的な利点を有する、アデノシンの放出を調節する新規な策略を提供すること、
（２）本発明は、アデノシンによる睡眠促進が脳の神経中枢への作用範囲が比較的小さく、効果が穏やかで、相対的に安全性が高く、かつ中枢性副作用の概率が低い、睡眠障害を改善する新規な策略を提供すること、及び
（３）本発明は、被験者がいつでもどこでも使用するのに便利な携帯型ウェアラブル装置を提供すること。

【図面の簡単な説明】

【0117】

【図1】実施例１において超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）で分析した、視覚野における一次視覚野（ｖｉｓｕａｌ ｐｒｉｍｅｒ ｃｏｒｔｅｘ，Ｖ１）中のアデノシンの総濃度に対する４０Ｈｚフラッシュ照明の促進効果を示す。

【図2】実施例１においてＶ１領域からのアデノシン放出に対する異なる周波数のフラッシュ刺激の影響を示す。Ａは、フラッシュ刺激後の視覚野Ｖ１領域におけるアデノシンシグナルを検出する実験の模式図であり、Ｂは、４０Ｈｚのフラッシュが視覚野Ｖ１領域におけるγ振動を効果的に誘発できることを示し、Ｃは、光遺伝学的活性化（４０Ｈｚ）による視覚野Ｖ１領域（Ｐａｒｖａｌｂｕｍｉｎ、ＰＶ）における陽性ニューロンは、アデノシンの放出を効果的に増加させることを示し、Ｄは、異なる周波数（２０Ｈｚ、４０Ｈｚ、８０Ｈｚ）のフラッシュ刺激下における、視覚野Ｖ１領域の時間－アデノシン放出量に対応する曲線図である（ｎ＝３～５／群）。

【図3】実施例２おいて一次視覚野（Ｖ１）の脳領域における神経調節物質であるセロトニン及びアセチルコリンの濃度に対するフラッシュ刺激の影響を示す。

【図4】実施例３において４０Ｈｚフラッシュによるアデノシン放出の増加が脳領域特異性があることを示す図である。Ａは、４０Ｈｚフラッシュで３０分刺激した後の前脳基底部（ＢＦ）、視覚野Ｖ１領域、側座核（Ｎｕｃｌｅｕｓ ａｃｃｕｍｂｅｎｓ， ＮＡｃ）、腹側被蓋核（Ｖｅｎｔｒａｌ ｔｅｇｍｅｎｔａｌｎｕｃｌｅｕｓ，ＶＴＡ）、上丘（Ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｃｏｌｌｉｃｕｌｕｓ，ＳＣ）、内側前頭前皮質（Ｍｅｄｉａｌ ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｅｘ，ｍＰＦＣ）、海馬（Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，ＨＰＣ）、背内側線条体（Ｄｏｒｓｏｍｅｄｉａｌ ｓｔｒｉａｔｕｍ， ＤＭＳ）を含む８つの脳領域の、時間－アデノシン濃度変化曲線図である。

【図5】実施例４において実施例4において異なる視覚刺激モードによる視覚野の細胞外アデノシン特異性の増加を示す。Ａは、４０Ｈｚの異なる波長でのフラッシュ刺激が視覚野Ｖ１領域におけるアデノシン放出に対する時間－濃度対応曲線であり、Ｂは、点滅光レーキ（反転回折格子）による視覚刺激は、視覚野Ｖ１領域におけるアデノシン放出を有意に増加させる（各群Ａ～Ｃについてｎ＝３～５）ことを示し、Ｃは、異なる運動回折格子視覚刺激モードでの視覚野Ｖ１領域におけるアデノシン放出の時間－濃度対応曲線図であり、円形のグラフの例は、垂直直交抑制運動回折格子刺激モードにおいて、視覚野Ｖ１領域におけるアデノシン放出が刺激に伴って急速に増加することを示し、四角形グラフの例は、全画面９０°方位角運動回折格子刺激モードにおいて、視覚野Ｖ１領域におけるアデノシン放出がゆっくりと増加することを示し、Ｒａｎｄｏｍは、全画面ランダム方位角運動回折格子刺激モードにおいて、アデノシン放出が増加しないことを示す（陰影部分は視覚刺激時間、各群ｎ＝３）。

【図6】実施例５において異なるデューティ比の４０Ｈｚストロボフラッシュが視覚野の細胞外アデノシンに対する影響を示す。

【図7】実施例６において異なる光照度の４０Ｈｚストロボフラッシュが視覚野の細胞外アデノシンに対する影響を示す。

【図8】実施例６において異なる光波長の４０Ｈｚストロボフラッシュが視覚野の細胞外アデノシンに対する影響を示す。

【図9】実施例７において４０Ｈｚがアデノシンシグナルを介してマウスの夜間運動活性を有意に低下させることを示す。Ａ～Ｃは、通常の白色光、２０Ｈｚ、４０Ｈｚ及び８０Ｈｚで３０分フラッシュした後の夜間におけるマウスの時間－運動量対応曲線図であり、Ｄ～Ｆは、通常の白色光、２０Ｈｚ、４０Ｈｚ及び８０Ｈｚで３０分フラッシュした後の夜間の最初の７時間におけるマウス運動量の統計分析図であり、Ｇは、平衡型ヌクレオチド輸送体（ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ＥＮＴ）阻害剤ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ（ｄｉｐｙｒ，１５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により、ＣＤ７３－ＫＯマウスの４０Ｈｚフラッシュによる運動抑制効果をブロックし、Ｈは、アデノシンＡ１受容体活性拮抗剤ＤＰＣＰＸ（６ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により、４０Ｈｚフラッシュによる運動抑制効果をブロックした（ｎ＝８／群、＊ｐ＜０．０５，＊＊ｐ＜０．０１ ｖｓ 通常の白色光群）。

【図10】実施例８において４０Ｈｚフラッシュがマウスの夜間睡眠量を有意に増加させたことを示す。Ａ～Ｂは、昼間の最後の３０分間に光処理を受けた後の夜間におけるマウスの脳波及び筋電図スペクトルの模式図であり、Ｃは、４０Ｈｚフラッシュがマウスの夜間睡眠量を有意に増加させたことを示す時間－睡眠量対応曲線であり、Ｄは、光処理を受けた後の夜間段階の最初の３時間における睡眠量の統計図であり、Ｅは、光処理を受けた後のマウスの夜間睡眠エネルギースペクトル密度の分布で、４０Ｈｚフラッシュはマウスの睡眠量を増加させ、スペクトルエネルギー密度には影響を与えなかったことを示し（ｎ＝７、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｖｓ通常の白色光群）、Ｆ～Ｇは、２０Ｈｚ及び８０Ｈｚのフラッシュ処理は、マウスの睡眠量を有意に増加させなかったことを示す。

【図11】実施例８において視覚野へのアデノシン注射がマウスの総睡眠を濃度依存的に増加させることを示す。

【図12】実施例９において耐性スコアの分布図を示す。

【図13】実施例１０において４０Ｈｚのフラッシュが慢性不眠症患者の睡眠潜時、総睡眠時間、睡眠開始後の覚醒時間などを含む多数の睡眠パラメータに対する改善を示す。

【図14】実施例１１において足底電撃した後、アストロサイト反応性が対照側（ＡＡＶ２／９－ＧｆａＡＢＣ１Ｄ－ｍＣｈｅｒｒｙ）と比較して４０％有意に減少したことを示し、ＡＡＶ２／９－ＧｆａＡＢＣ１Ｄ－ｍＣｈｅｒｒｙ－ｈＰＭＣＡ２ｗ／ｂウイルスは確実にアストロサイトの活性を低下させることができることを示す。

【図15】実施例１１において４０Ｈｚフラッシュ刺激がアストロサイトの細胞外アデノシン濃度に対する影響を示す。

【図16】実施例１１において４０Ｈｚのフラッシュ刺激がニューロン細胞外アデノシン濃度に対する影響を示す。

【図17】実施例１２において携帯型視覚刺激装置の模式図を示す。

【図18】運動回折格子刺激モードの模式図であり、回折格子は黒と白の交互のストライプであり、図中の矢印の方向に移動する。

【図19】反転回折格子画像変化の模式図であり：回折格子の局所的な明暗（点線を例にとり）が４０Ｈｚの周波数で交互に切り替わり、画面のリフレッシュレートは１２０Ｈｚである。

【図20】点滅回折格子の模式図。

【発明を実施するための形態】

【0118】

上述したように、本発明の目的は、生体内でのアデノシン濃度を高め、あるいは睡眠障害を精確に改善するための安全で効果的な方策がまだ存在していないという技術的問題を解決するために、生体内でのアデノシンの放出を調節する装置を提供することを目的とするものである。

【0119】

以下、本発明の技術案を明確かつ完全に説明する。明らかに、本発明における具体的な実施形態に基づいて、当業者が創造的な労働をすることなく得られる他の全ての実施形態は、本発明の保護範囲に属する。

【0120】

なお、本明細書で使用される用語は、本発明による例示的な実施形態を限定することを意図するものではなく、特定の実施形態を説明するためにのみ使用される。

【0121】

冷陰極蛍光ランプ（Ｃｏｌｄ Ｃａｔｈｏｄｅ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｌａｍｐ．ＣＣＦＬ）は、高出力、高輝度という利点を有し、モニターや照明の領域で広く使用されている。

【0122】

発光ダイオード（Ｌｉｇｈｔ Ｅｍｉｔｔｉｎｇ Ｄｉｏｄｅ、ＬＥＤ）は、一般的に使用されている発光素子である。

【0123】

有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）は、電流型有機発光素子に属する。

【0124】

本発明は、１～１００Ｈｚの音声を発生させるため、及び／又は、１～１００Ｈｚのフラッシュ刺激及び／又は全画面の視覚刺激を発生させるための刺激発生器を含む、生体内でのアデノシンの放出を調節する装置を提供する。前記刺激発生器は、例えば、フラッシュ刺激（ストロボフラッシュ又は回折格子装置によって放出され得る）発生器、視覚刺激発生器及び／又は音声刺激発生器を含んでもよい。任意選択で、前記視覚刺激発生器は、２０～８０Ｈｚの視覚刺激を放出し、例えば、３０～６０Ｈｚの視覚刺激を放出してもよく、例えば、３５～４５Ｈｚの視覚刺激を放出してもよく、例えば、２０Ｈｚ、２５Ｈｚ、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ、６０Ｈｚ、６５Ｈｚ、７０Ｈｚ、７５Ｈｚ及び８０Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含む視覚刺激を放出してもよい。任意選択で、前記視覚刺激の周波数は４０Ｈｚである。任意選択で、前記視覚刺激の白色光の照度は２０００ｌｕｘ以上であり、任意選択で、前記視覚刺激の単色光の波長は４８０～５３０ｎｍであり、任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は２０％～８０％であり、好ましくは３０％～７０％、或いは４０％～７０％、或いは４５～５５％である。任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％の中から選択される１種又は２種以上であり、任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は５０％である。

【0125】

視覚刺激を提供する発生器は、ランプ及び／又は表示画面を含み、任意選択で、前記ランプは、ＣＣＦＬランプ、ＬＥＤランプ及び／又はＯＬＥＤランプを含み、任意選択で、前記表示画面は、ＣＣＦＬ表示画面、ＬＥＤ表示画面及び／又はＯＬＥＤ表示画面を含む。

【0126】

本発明により提供される装置によれば、刺激発生器は、白色光及び／又は単色光を発することができ、任意選択で、前記単色光は、紫外光、青色光、緑色光、赤色光及び近赤外線のうちの１種又は２種以上を含み、任意選択で、前記紫外光の中心波長は、３１５～４００ｎｍ、或いは３２０～３９５ｎｍ、或いは３２５～３９０ｎｍ、或いは３３０～３８５ｎｍであり、好ましくは３８０ｎｍであり、前記青色光の中心波長は、４５０～４９０ｎｍ、或いは４５５～４８８ｎｍ、或いは４６０～４８５ｎｍであり、好ましくは４８０ｎｍであり、前記緑色光の中心波長は、５００～５６０ｎｍ、或いは５０５～５５５ｎｍ、或いは５１０～５５０ｎｍ、或いは５１５～５４５ｎｍ、或いは５２０～５４０ｎｍ、或いは５２５～５４５ｎｍ、或いは５３０～５３５ｎｍであり、好ましくは５３０ｎｍであり、前記赤色光の中心波長は、６００～６８０ｎｍ、或いは５９５～６７５ｎｍ、或いは５９０～６７０ｎｍ、或いは５８５～６６５ｎｍ、或いは５８０～６５０ｎｍであり、好ましくは６５０ｎｍであり、前記近赤外線の中心波長は、７８０～１１００ｎｍ、或いは７９０～１０９０ｎｍ、或いは８００～１０８０ｎｍ、或いは８１０～１０７０ｎｍ、或いは８２０～１０６０ｎｍ、或いは８３０～１０５０ｎｍ、或いは８４０～１０４０ｎｍ、或いは８５０～１０３０ｎｍ、好ましくは８５０ｎｍであり、任意選択で、前記白色光の照度は２～６０００ｌｕｘであり、前記単色光の照度は２～５００ｌｕｘであり、任意選択で、ランプが発する白色光の輝度は５００～３０００ｌｕｘであり、任意選択で、ランプが発する白色光の輝度は、５００ｌｕｘ、１０００ｌｕｘ、２０００ｌｕｘ及び３０００ｌｕｘのうちの１種又は２種以上である。

【0127】

異なる色の光及び異なる波長の光は、異なる刺激効果をもたらし、装置によって発せられる光の色、波長、周波数などのパラメータを調整することによって、異なる疾患を治療するために使用することができる。

【0128】

本発明により提供される装置によれば、刺激発生器は回折格子画像刺激を発することができ、
任意選択で、前記回折格子画像のコントラストは１０％～１００％であり、
任意選択で、前記回折格子画像は、運動回折格子画像、点滅回折格子画像、点滅ラスター画像、及び反転回折格子画像のうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記運動回折格子画像のコントラストは１０％～１００％であり、
任意選択で、前記運動格子の向きは０～１８０°であり、
任意選択で、前記運動格子画像の空間周波数は０．０５～３０ｃｙｃｌｅ／ｄｅｇであり、例えば、０．０５～１０ｃｙｃｌｅ／ｄｅｇであり、
任意選択で、前記運動格子画像の移動速度は１～１０Ｈｚである。

【0129】

任意選択で、前記運動回折格子は、垂直運動回折格子を含んでもよいし、或いは水平運動回折格子を含んでもよい。前記垂直運動回折格子のパラメータは、０°向き、空間周波数０．２ｃｐｄ、時間周波数１Ｈｚ、コントラスト５０％であり、前記水平運動回折格子のパラメータは、９０°向き、空間周波数０．２ｃｐｄ、時間周波数１Ｈｚ、コントラスト５０％である。任意選択で、前記点滅ラスター画像コントラストは１０％～１００％であり、任意選択で、前記点滅ラスター画像周波数は１～１００Ｈｚであり、任意選択で、前記点滅ラスター画像の格子サイズは０．５～１０ｄｅｇである。

【0130】

図１７～図１９に示すように、本発明は異なる回折格子を提供した。図１７は、本発明により提供される運動回折格子刺激モードの模式図であり、可変パラメータは、１００～５００カンデラ／平方メートル（ｃｄ／ｍ^２）、向き（０～１８０°）、空間周波数（０．２～３０ｃｙｃｌｅ／ｄｅｇｒｅｅ、すなわちｃｐｄ、単一回折格子の幅）、時間周波数（１～１０Ｈｚ、回折格子の運動速度）、コントラスト（１～１００％）、刺激範囲のサイズ（０～３０°又は全画面刺激）、直交刺激（中心受容野５°、周辺受容野１５°）を含む。

【0131】

図１８は、本発明により提供される反転回折格子刺激モードの模式図であり、可変パラメータは：１００～５００カンデラ／平方メートル（ｃｄ／ｍ^２）、向き（０～１８０°）、空間周波数（０．１～３０ｃｙｃｌｅ／ｄｅｇｒｅｅ、すなわちｃｐｄ、単一回折格子の幅）、点滅周波数（１～１００Ｈｚ）、コントラスト（１～１００％）、刺激範囲のサイズ（０～３０°又は全画面刺激）を含む。

【0132】

図１９は、本発明により提供される点滅ラスター刺激モードの模式図であり、表示画面は、チェッカーボードラスターモードで表れ、可変パラメータは、単一の黒／白格子の長さ及び幅（１°～５°）、コントラスト（１％～１００％）、点滅周波数（１～１００Ｈｚ）を含む。このうち、コントラストとは、画像の明暗領域における最も明るい白と最も暗い黒との間の異なる輝度レベルの測定であり、差の範囲が大きいほどコントラストが高く（例えば、コントラスト１００％）、差の範囲が小さいほどコントラストが低い（例えば、コントラスト１０％）ことを指す。コントラストが高いほど、私たちの目には認識しやすくなります。

【0133】

本発明は、携帯電話、タブレット、または携帯型ウェアラブル装置を含む、生体内でのアデノシンの放出を調節する装置を提供する。ここで、前記携帯型ウェアラブル装置は、例えば、眼鏡、アイマスク、フェイスマスク、帽子、ヘッドバンド、ヘルメット、ブレスレット、または時計であってよく、任意選択で、前記眼鏡はＶＲ眼鏡を含む。任意選択で、前記携帯型ウェアラブル装置はフレームを含み、任意選択で、前記携帯型ウェアラブル装置は鏡脚又はヘッドバンドをさらに含み、任意選択で、前記フレームに囲まれたレンズの縁の位置にランプが設置され、任意選択で、前記ランプはＣＣＦＬランプ、ＬＥＤランプ及び／又はＯＬＥＤランプを含み、任意選択で、前記フレームに囲まれたレンズの中心の位置に表示画面が設置され、任意選択で、前記表示画面はＣＣＦＬ表示画面、ＬＥＤ表示画面及び／又はＯＬＥＤ表示画面を含む。

【0134】

本発明により提供された装置は、生体内でのアデノシン放出を促進するために使用されることができ、例えば、生体内のアデノシン濃度を増加させるために使用され、特に、ニューロンの細胞外アデノシン濃度を増加させるために使用される。

【0135】

アデノシン及びその受容体は、神経系疾患及び心血管疾患における多くの疾患の治療に用いることができ、広く研究され、知られている。これらのうち、神経系疾患としては、パーキンソン病、うつ病、不安症、認知症、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害、多動症、子供の自閉症及び注意欠如などが含まれ、心血管系疾患としては、冠状動脈性心臓疾患及び不整脈などが含まれる。本発明に係る装置は、生体の脳内のアデノシン濃度を増加させることができるため、本発明に係る装置により、神経系疾患及び心血管疾患における多くの疾患の治療に同様に用いることができることが期待できる。

【0136】

本発明に係る装置は、神経系疾患、心血管疾患及び／又は眼科疾患の治療に使用することができ、任意選択で、前記神経系疾患には、パーキンソン病、うつ病、不安、認知症、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害、多動症、子供の自閉症及び／又は注意欠如が含まれ、任意選択で、前記心血管疾患には、冠状動脈性心臓疾患及び／又は不整脈が含まれ、任意選択で、前記眼科疾患には、近視、斜視及び弱視、老人性網膜症などが含まれる。本発明により提供される装置は、任意選択で、２０～８０Ｈｚの視覚刺激により、任意選択で、３０～６０Ｈｚの視覚刺激により、任意選択で３５～４５Ｈｚの視覚刺激により、任意選択で、４０Ｈｚの視覚刺激により、睡眠障害を改善するために使用することができる。

【0137】

本発明は、以下のステップを含む、生体内でのアデノシン放出を調節する方法を提供する。
本発明により提供される装置を用いて被験者に１～１００Ｈｚの刺激を送達し、前記送達は非侵襲的であり、任意選択で、前記刺激は視覚刺激及び／又は音声刺激を含む。任意選択で、前記視覚刺激の周波数は１～１００Ｈｚであり、任意選択で、前記視覚刺激の周波数は２０～８０Ｈｚであり、例えば３０～６０Ｈｚ、例えば３５～４５Ｈｚであり、前記視覚刺激の周波数は、２０Ｈｚ、２５Ｈｚ、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ、６０Ｈｚ、６５Ｈｚ、７０Ｈｚ、７５Ｈｚ及び８０Ｈｚの１種又は２種以上を含む。任意選択で、前記視覚刺激の周波数は４０Ｈｚである。任意選択で、前記視覚刺激の白色光の照度は２０００ｌｕｘ以上であり、任意選択で、前記視覚刺激の単色光の波長は４８０～５３０ｎｍであり、任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は１０％以上であり、任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は２０％～８０％、好ましくは３０％～７０％、或いは４０％～７０％、或いは４５％～５５％であり、任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％及び８０％の中から選択される１種又は２種以上であり、任意選択で、前記視覚刺激の前記デューティ比は５０％である。

【0138】

任意選択で、前記視覚刺激はフラッシュ刺激及び／又は画像刺激を含み、任意選択で、前記フラッシュは白色光及び／又は単色光を含み、任意選択で、前記画像は回折格子画像を含む、本発明の生体内でのアデノシン放出を調節する方法。任意選択で、前記単色光は、紫外光、青色光、緑色光、赤色光及び近赤外線のうちの１種又は２種以上を含み、任意選択で、前記紫外光の中心波長は３１５～４００ｎｍであり、任意選択で、前記紫外光の中心波長は３２０～３９５ｎｍ、或いは３２５～３９０ｎｍ、或いは３３０～３８５ｎｍであり、任意選択で、前記青色光の中心波長は４５０～４９０ｎｍであり、任意選択で、前記青色光の中心波長は４５５～４８８ｎｍ、又は４６０～４８５ｎｍであり、前記緑色光の中心波長は５００～５６０ｎｍであり、任意選択で、前記緑色光の中心波長は５０５ｎｍ～５５５ｎｍ、或いは５１０ｎｍ～５５０ｎｍ、或いは５１５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５２０ｎｍ～５４０ｎｍ、或いは５２５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５３０ｎｍ～５３５ｎｍであり、前記赤色光の中心波長は６００～６８０ｎｍであり、任意選択で、前記赤色光の中心波長は５９５～６７５ｎｍ、或いは５９０～６７０ｎｍ、或いは５８５～６６５ｎｍ、或いは５８０～６５０ｎｍであり、前記近赤外線の中心波長は７８０～１１００ｎｍであり、任意選択で、前記近赤外線の中心波長は７９０～１０９０ｎｍ、或いは８００～１０８０ｎｍ、或いは８１０～１０７０ｎｍ、或いは８２０～１０６０ｎｍ、或いは８３０～１０５０ｎｍ、或いは８４０～１０４０ｎｍ、或いは８５０～１０３０ｎｍである。任意選択で、前記紫外光の中心波長は３８０ｎｍであり、前記青色光の中心波長は４８０ｎｍであり、前記緑色光の中心波長は５３０ｎｍであり、前記赤色光の中心波長は６５０ｎｍであり、前記近赤外線の中心波長は８５０ｎｍであり、任意選択で、前記白色光の照度は２～６０００ｌｕｘであり、前記単色光の照度は２～５００ｌｕｘである。任意選択で、前記ランプが発する光の白色光の照度は、５００～３０００ｌｕｘであり、任意選択で、前記ランプが発する光の白色光の照度は、５００ｌｕｘ、１０００ｌｕｘ、２０００ｌｕｘ及び３０００ｌｕｘのうちの１種又は２種以上を含む。任意選択で、前記回折格子画像のコントラストは１０％～１００％であり、任意選択で、前記回折格子画像は、運動回折格子画像、点滅回折格子画像、点滅ラスター画像及び反転回折格子画像のうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記回折運動格子のコントラストは１０％～１００％であり、任意選択で、前記運動回折格子の向きは０～１８０°であり、任意選択で、前記運動回折格子画像の空間周波数は０．０５～３０ｃｙｃｌｅ／ｄｅｇｒｅｅであり、任意選択で、前記運動回折格子画像の移動速度は１～１０Ｈｚであり、
任意選択で、前記点滅ラスター画像コントラストは１０％～１００％であり、任意選択で、前記点滅ラスター画像周波数は１～１００Ｈｚであり、任意選択で、前記点滅ラスター画像格子サイズは０．５～１０ｄｅｇｒｅｅであり、任意選択で、本発明の生体内でのアデノシン放出を調節する方法は、ニューロンの細胞外アデノシン濃度を増加させることができる。

【0139】

本発明は、生体内（例えば、大脳視覚野（Ｖ１）、前脳基底部（ＢＦ）、上丘（ＳＣ）などの脳領域、及び／又はニューロンなどの細胞内外）におけるアデノシン濃度の変化を分析することを含む、薬物又は医療機器の治療効果を評価する方法を提供する。前記薬物または医療機器は、神経系疾患の治療のため、心血管疾患の治療のため、及び／または睡眠障害の改善のために使用され、任意選択で、前記神経系疾患は、パーキンソン病、うつ病、不安、認知症、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害、多動症、子供の自閉症及び／又は注意欠如を含み、任意選択で、前記心血管疾患は、冠状動脈性心臓疾患及び／又は心臓不整脈を含む。

【0140】

以下、本発明のアデノシン調節装置及び睡眠障害改善方策を具体的な実施例により説明する。

【0141】

実施例
実施例１：４０Ｈｚのフラッシュ刺激によるＶ１アデノシン濃度の周波数依存的増加

【0142】

１）超高速液体クロマトグラフィー分析により、４０Ｈｚのフラッシュ光照射がＶ１アデノシン総濃度を有意に増加させることが示された。
超高速液体クロマトグラフィーにより、マウスの視覚野領域におけるアデノシン総濃度（細胞外アデノシン９５％、細胞内アデノシン５％が含まれると文献により報告された）を調べた。アデノシン輸送体阻害剤であるジピリダモール（Ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ，Ｄｉｐｙｒ）６ｍｇ／ｋｇを０．５％メチルセルロースに溶解したものを光照射の３０分前に腹腔内注射し、対照群には０．５％メチルセルロースを投与した。注射３０分後、ブランク対照群とジピリダモール群に、照度３０００ｌｕｘ、デューティ比５０％、ストロボフラッシュ４０Ｈｚの光（以下、「４０Ｈｚのフラッシュ刺激」と記す）を３０分間光照射した。照射後すぐにサンプルを採取し、重量を測定して液体窒素で急速凍結した。サンプルを処理し、標準物質のパラメータを参照し、約２．０に鋭いピークを検出し、この時点での曲線下面積をサンプルのアデノシン濃度とし、最終的にサンプルの品質を修正してアデノシン濃度を得た。

【0143】

結果は図１に示すように、フラッシュ刺激した後にアデノシン濃度が有意に上昇し（ｐ＝０．０２４５、ｎ＝７）、ジピリダモールが細胞内外の総アデノシン濃度を効果的に抑制することができ、且つジピリダモールによる細胞内外の総アデノシン濃度の抑制は、４０Ｈｚで３０分間フラッシュ照射した後に効果的に逆転されたことが分かった（ｐ＝０．０４３１、ｎ＝７）。このことは、４０Ｈｚのフラッシュ光を３０分間照射すると、Ｖ１領域のアデノシン濃度を有意に上昇させることができ、ジピリダモール投与群でもアデノシン濃度を有意に上昇させることができることを示した。

【0144】

２）周波数依存性
この実験では、高特異性と高時間分解能を有する新規の遺伝的にコードされたアデノシンプローブを用いて、異なる周波数における異なる脳領域でのアデノシン動態変化を研究した。この新規アデノシンプローブの動作原理は、細胞アデノシンＧタンパク質カップリング受容体が活性化されると、緑色蛍光タンパク質の蛍光強度によって、細胞外アデノシン濃度の変化を測定することである。図２Ａに示すように、アデノシンプローブ（ＡＡＶ２／９－ｈｓｙｎ－ＧＲＡＢＡｄｏ１．０、武漢枢密脳科学技術有限公司，ＰＴ－１３４８）とアデノシンプローブ対照群変異体（ＡＡＶ２／９ｈｓｙｎ－ＧＲＡＢＡｄｏ－ｍｕｔ、武漢枢密脳科学技術有限公司、ＰＴ－１３４８）ウイルス対照脳をマウスの一次視覚野（Ｖ１）の脳領域に定位注射した（前開３．６μｍ、傍開±２．４μｍ、深さ－０．６μｍ）。マウスをケージに戻して3週間飼育した後、２０Ｈｚ、４０Ｈｚ、８０Ｈｚ（１２．５ｍｓ点灯、１２．５ｍｓ消灯、すなわちデューティ比５０％、３，０００ｌｕｘ、６０ワット）のフラッシュ環境に３０分間曝露し、フラッシュに曝露した前後のアデノシン濃度の変化を比較した。

【0145】

結果は図２に示すとおりである。図２Ｂに示すように、４０ＨｚのフラッシュはＶ１領域のγ振動を効果的に誘発した。図２Ｃに示すように、４０Ｈｚのフラッシュ刺激光照射後、アデノシン濃度の変化が有意に上昇した。図２Ｄは、異なる周波数（２０Ｈｚ、４０Ｈｚ、８０Ｈｚ）のフラッシュ刺激下におけるＶ１領域の時間－アデノシン放出量対応曲線図（ｎ＝３～５／群）である。マウスは、８０Ｈｚのフラッシュ刺激下でアデノシンシグナルのわずかな増加を示したが、２０Ｈｚではアデノシン濃度に変化が見られなかった。その結果、４０Ｈｚのフラッシュが周波数依存的にＶ１領域の細胞からのアデノシンの放出を活性されたことが明らかであった。以上より、細胞外アデノシンの放出は特定の光周波数に関連している可能性があり、これは、睡眠障害や認知障害などを改善するための視覚刺激を探求する上で、重要な神経化学的根拠となるであろう。

【0146】

実施例２：フラッシュ刺激は一次視覚野（Ｖ１）の脳領域におけるアデノシンを特異的に変化させ、神経調節物質であるセロトニンとアセチルコリンを変化させないこと

【0147】

神経伝達物質と神経調節物質は、効果的な情報伝達と統合を行うための、ニューロン間の情報伝達における重要な媒介分子である。４０Ｈｚフラッシュ刺激が一次視覚野（Ｖ１）の脳領域におけるアデノシンを特異的に変化させるかどうかを検証するために、遺伝的にコードされた蛍光プローブと光ファイバー記録システムを組み合わせて、４０Ｈｚのフラッシュ刺激下におけるセロトニン（５－ＨＴ）とアセチルコリン（ＡＣｈ）の動的変化をそれぞれ調べた。

【0148】

ＡＡＶ９－ｈｓｙｎ－ＧＲＡＢ_{５－ＨＴ３．５}とＡＡＶ９－ｈｓｙｎ－ＧＲＡＢ_{５ＨＴ２．１－ｍｕｔ}、ＡＡＶ９－ｈｓｙｎ－ＧＲＡＢ_{ＡＣｈ３．０}とＡＡＶ９－ｈＳｙｎ－ＧＲＡＢ_{ＡＣｈ３．０－ｍｕｔ}をそれぞれマウスの視覚野の左側と右側に注射し（図３Ａ～Ｂ）、ウイルスを２週間発現させた後、４０Ｈｚのフラッシュ介入を行い、セロトニンとアセチルコリンの濃度変化をリアルタイムで記録した。実験結果を図３Ｃ～Ｄに示すように、４０Ｈｚのフラッシュで刺激した後、視覚野（Ｖ１）における５－ＨＴとＡｃｈに有意な変化は見られなかった。

【0149】

実施例３：４０Ｈｚフラッシュの刺激は、Ｖ１、ＢＦ、ｍＰＦＣ、ＳＣなどの脳領域のアデノシン放出レベルを効果的に増加させることができ、この現象には脳領域特異性があること

【0150】

本実験では、新規の遺伝的にコードされたアデノシンプローブを用いて、視覚野（Ｖ１）、前脳基底部（ＢＦ）、側座核（ＮＡｃ）、中脳腹側被蓋野（ＶＴＡ）、上丘（ＳＣ）、前頭前皮質（ｍＰＦＣ）、海馬（ＨＰＣ）、背側内側被蓋線条体（ＤＭＳ）などの脳領域におけるアデノシン放出レベルを検出した。図４に示すように、４０Ｈｚのフラッシュ刺激を３０分間与えた後、アデノシンシグナルを記録したところ、Ｖ１、ＳＣ、ＢＦ、ｍＰＦＣ、ＨＰＣなどの脳領域におけるアデノシン放出レベルが有意に上昇していたのに対し、ＡＡＶ２／９－ｈｓｙｎ－Ｍｕｔウイルス（武漢枢密脳科学技術有限公司、ＰＴ－１３４８）を注射した対照群ではアデノシンシグナルの上昇は検出されなかった。アデノシンが上昇した脳領域では、Ｖ１領域やＳＣ脳領域などの視覚情報符号化に関連する脳領域におけるアデノシンシグナルが最も強く、睡眠覚醒に関連するＢＦ脳領域におけるアデノシンシグナルも有意に上昇し、ｍＰＦＣやＨＰＣなどの認知に関連する脳領域におけるアデノシンシグナルはわずかに上昇した。これらの結果は、この４０Ｈｚの非侵襲的フラッシュ刺激モードが、睡眠関連脳領域のアデノシンレベルを増強し、睡眠を調節するために使用されることが明らかであった。

【0151】

実施例４：異なる視覚刺激モードによるＶ１アデノシン放出レベルの増加

【0152】

１）４０Ｈｚのフラッシュ刺激
図５Ａに示すように、異なる波長の４０Ｈｚのフラッシュ刺激条件下におけるＶ１領域のアデノシン放出レベルの差について、波長４８０ｎｍの青色光と波長５３０ｎｍの緑色光のみがＶ１領域のアデノシン濃度を有意に増加させることができ、他の波長（３８０ｎｍ、６５０ｎｍ、８５０ｎｍなど）のフラッシュ刺激はＶ１領域のアデノシン濃度を増加させなかった。

【0153】

２）運動回折格子の影響
図５Ｃに示すように、水平運動回折格子刺激が使用され（図１８の左側、矢印は運動方向を示す）、刺激パラメータは：マウスが実験中ずっと刺激を見ることができるように、回折格子は高コントラスト（８０％）で全画面に表示された（画面の平均輝度は１６０ｃｄ／ｍ２）。水平運動回折格子は、空間周波数が０．２ｃｐｄで、時間周波数が１～１０Ｈｚ（すなわち、回折格子の運動速度）であった。同時に、中心部に５°程度で水平運動回折格子、外周部に１５°で垂直運動回折格子（中心－外周垂直運動回折格子、図１８）を組み合わせた刺激下で、マウスのＶ１領域におけるアデノシン濃度の変化を検出した。

【0154】

その結果、２種の運動回折格子はＶ１アデノシンを有意に増加させたが、その増加量は水平運動回折格子の方が中心－外周垂直運動回折格子よりも小さかった（図５Ｃ、ΔＦ／Ｆ値は水平運動回折格子で５％、中心－外周垂直運動回折格子で８％）。これは、広範囲の回折格子刺激が細胞外アデノシンの産生に重要な影響を及ぼすことが明らかであった。

【0155】

３）垂直反転回折格子の影響
図５Ｂに示すように、光強度を一定に保ちながら、４０Ｈｚの周波数の垂直反転回折格子刺激を使用した。刺激パラメータは、垂直正弦波反転回折格子の空間周波数が０．１ｃｐｄで、反転周波数が４０Ｈｚで回折格子（すなわち、黒色回折格子と白色回折格子が交互に点滅、図１９）であり、且つ特定の時間周期において（画面の輝度非線形性を除去するためにγ補正された）、平均光強度は変化しなかった。回折格子は高コントラスト（８０％）で全画面（平均画面輝度１６０ｃｄ／ｍ^２）で表示され、マウスが実験中ずっと刺激を見ることができるようにした。

【0156】

その結果、垂直反転回折格子はＶ１アデノシンを有意に増加させることができたが、その程度は４０Ｈｚのフラッシュ刺激よりも低かった（図５Ｂ、ΔＦ／Ｆ値は反転ラスターでは５％であったのに対し、４０Ｈｚのフラッシュ刺激では１５～２０％であった）。これは、光強度が細胞外アデノシンの産生に重要な影響を及ぼすことが明らかであった。

【0157】

実施例５．異なるデューティ比の４０Ｈｚのフラッシュ刺激が視覚野の細胞外アデノシンに及ぼす影響

【0158】

白色フラッシュ刺激の照度（総エネルギー）が細胞外アデノシン濃度に及ぼす影響を考えると、異なるデューティ比（１％、１０％、５０％）によるストロボフラッシュ４０Ｈｚ（同じ照度３０００ｌｕｘ）が生じる総エネルギーが異なる。そこで、異なるデューティ比（１％、１０％、５０％）の条件下で、ストロボフラッシュ４０Ｈｚ（同じ照度３０００ｌｕｘ）刺激を３０分間行い、Ｖ１領域のアデノシンレベルに及ぼす作用を検出した。

【0159】

その結果を図６に示した。Ｖ１アデノシンレベルの増加レベルのピークΔＦ／Ｆは、デューティ比１％及び１０％の条件ではそれぞれ５及び１０であり、デューティ比５０％の刺激（ピークΔＦ／Ｆは２５）に比べて低かったことから、デューティ比５０％の白色フラッシュ刺激は、Ｖ１アデノシンレベルを有意に増加させることが示された。したがって、同じ照度（３０００ｌｕｘ）において、周波数４０Ｈｚのフラッシュ刺激は、デューティ比（１％、１０％、５０％）依存的（特異的）に細胞外アデノシン濃度を増加させ、デューティ比５０％での４０ＨｚストロボフラッシュがＶ１アデノシン濃度の増加において最も顕著であった。

【0160】

実施例６：光照度と光波長の異なる４０Ｈｚストロボフラッシュが視覚野の細胞外アデノシンに及ぼす影響

【0161】

（１）光照度の影響
異なる光照度（５０Ｌｕｘ、５００Ｌｕｘ、１０００Ｌｕｘ、２０００Ｌｕｘと３０００Ｌｕｘ）の４０Ｈｚ白色フラッシュ刺激を用いて、異なる光照度が視覚野のアデノシン生成に与える影響を研究した。図７に示すように、光照度の低い４０Ｈｚ点滅（５００Ｌｕｘ）により誘導されたアデノシンレベルが低く、光照度の高い４０Ｈｚ白色フラッシュ刺激（３０００Ｌｕｘ）により増加したアデノシンレベルのΔＦ／Ｆのピークは２０であり、光照度が２０００Ｌｕｘ以上の４０Ｈｚフラッシュ刺激はすべて、Ｖ１領域のアデノシン濃度を有意に増加させることがわかった。以上のことから、異なる光照度と垂直ラスターからの白色光がＶ１領域のアデノシンを増加させるという発見は、光照射強度が脳の一次視覚野の細胞外アデノシン濃度を生成する重要な因子であることが明らかであった。

【0162】

（２）光の波長の影響
図８に示すように、光照度が５００Ｌｕｘである４０Ｈｚの単色フラッシュ刺激下では、波長４８０ｎｍの青色光と波長５３０ｎｍの緑色光がＶ１領域のアデノシン濃度を有意に増加させることができたが、他の波長（３８０ｎｍ、６５０ｎｍ、８５０ｎｍなど）のフラッシュ刺激ではＶ１領域のアデノシン濃度を増加させなかった。注目すべきことに、この単一波長によるＶ１アデノシン濃度の増加の動力学は基本的に類似していた（１０分から増減し、３０分で最大濃度に達し、２～３時間持続した）。

【0163】

実施例７：４０Ｈｚフラッシュ刺激によるマウスの夜間運動活性の抑制

【0164】

前期の作業基礎では、４０Ｈｚのフラッシュ刺激がＢＦ領域のアデノシン濃度を有意に上昇させることができ、ＢＦは睡眠と覚醒の調節に重要な役割を果たしていることがわかったので、４０Ｈｚのフラッシュが睡眠リズムを調節できると推測した。まず、野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、昼間の最後の３０分間（１９：３０～２０：００）に異なる周波数のフラッシュを照射し、夜間の運動活性をマウスの睡眠覚醒状態を間接的に反映するものとしてモニターした。図９に示すように、４０Ｈｚのフラッシュ刺激３０分後、マウスの運動活性は最大８時間抑制されたが、２０Ｈｚと８０Ｈｚのフラッシュ刺激はいずれもマウスの運動活性に有意な影響を与えなかったことから、フラッシュ刺激は周波数特異的にマウスの夜間の運動活性を抑制することが明らかであった。４０Ｈｚのフラッシュ刺激によって産生されるアデノシン源をさらに明らかにするために、まずＣＤ７３－ＫＯマウスを用いて４０Ｈｚの光照射実験を行った。その結果、４０Ｈｚのフラッシュ刺激は依然としてＣＤ７３－ＫＯマウスの夜間運動活性を有意に低下させたことから、これは、細胞外ＡＴＰ代謝経路がアデノシンの主な源ではないことが明らかであった。次に、ヌクレオチド輸送体阻害剤であるジピリダモール（Ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ，Ｄｉｐｙｒ）１５ｍｇ／ｋｇをＣＤ７３－ＫＯマウスに腹腔内注射したところ、４０Ｈｚフラッシュによる運動抑制効果は完全に消失したこと見出したから、これは細胞内アデノシンがヌクレオチド輸送体を介して細胞外に輸送されることがこの表現型における４０Ｈｚのラッシュ刺激によるアデノシンの放出の主要なメカニズムであることが示唆された。同様に、アデノシンＡ１受容体活性拮抗剤である１，３－ジプロピル－８－シクロペンチルキサンチン（８－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ－１，３－ｄｉｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｐｕｒｉｎｅ－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ｄｉｏｎｅ， ＤＰＣＰＸ）６ｍｇ／ｋｇをＣＤ７３－ＫＯマウスに腹腔内注射したところ、ＤＰＣＰＸも４０Ｈｚフラッシュ刺激による運動抑制効果を阻害することができることが見出した。

【0165】

実施例８：３０分間の４０Ｈｚフラッシュ刺激は、皮質の細胞外アデノシンシグナルを増強することにより、マウスの睡眠量を有意に増加させること

【0166】

（１）４０Ｈｚのフラッシュでの３０分間刺激によりマウスの睡眠量を有意に増加させることができること
４０Ｈｚのフラッシュによるマウスの睡眠調節作用を検証するため、睡眠ポリグラフ記録システムを用い、マウスの脳波と筋電図を記録することにより、異なる睡眠覚醒時相の特徴から、睡眠覚醒状況を正確に判定及び統計した。この実験では、自己対照法を用い、１日目に、昼間の最後の３０分間、マウスに通常の白色光を与え、その後、夜間の睡眠量を記録して分析した。２日目に、昼間の最後の３０分間、マウスに４０Ｈｚのフラッシュ光を与え、その後、夜間睡眠量を記録して分析した。図１０Ａ－Ｅに示すように、2日間の夜間マウスの睡眠量を比較することにより、４０Ｈｚのフラッシュの後に夜間マウスのＮＲＥＭ量を有意に増加させることができ、ＮＲＥＭ睡眠中の徐波活動に影響を与えないことを見出した。これらの結果から、４０Ｈｚのフラッシュは、生理的睡眠を促進できる非侵襲的な優れた睡眠促進手段であることが示唆された。

【0167】

（２）フラッシュ刺激はマウスの睡眠量を有意に増加させ、周波数特異性も有する
さらに、フラッシュの睡眠促進効果が周波数特異的であることを証明した。まず１日目に、日中通常の光照射を行ったマウスの暗期（１９：００ｐｍ～７：００ａｍ）全体の基礎脳波ＥＥＧ／筋電図ＥＭＧを記録し、次に、２日目、９日目、１６日目の光照射階段の最後の３０分間（７：００ａｍ～１９：００ｐｍの光照射階段における６：３０ｐｍ～７：００ｐｍ）に、３つの異なる周波数（２０Ｈｚ、４０Ｈｚ、８０Ｈｚ；３０００ｌｕｘ；デューティ比５０％）のフラッシュ刺激を３０分間マウスに曝露し、その後の暗期にＥＥＧ／ＥＭＧを記録した。

【0168】

各処理後の暗期における睡眠量を比較擦ることにより、４０Ｈｚのフラッシュを３０分間照射すると、マウスに強い睡眠促進作用が生じることが見出した。この有意な睡眠促進作用は、主に最初の２時間に生じた。重要なことは、２０Ｈｚと８０Ｈｚのフラッシュ治療では睡眠量が有意に増加しなかったから（図１０Ｆ～Ｇ）、フラッシュの睡眠促進作用は周波数特異的であることが実証された。

【0169】

（３）アデノシンを視覚野に注射することによって、濃度依存的にマウスの総睡眠時間を増加させること
視覚野部位におけるアデノシン濃度の上昇がマウスの睡眠量を増加させることを解明するために、マウスのＶ１皮質に局所的にアデノシンを注射した。投与カニューレはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの両側のＶ１脳領域に埋設され、手術から約１０日間回復した後、マウスを睡眠記録ケージに入れた。３日間慣らし後、１日目、４日目、７日目の暗期開始時に、それぞれ人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）、アデノシン１．５ｎｍｏｌ／側又はアデノシン４．５ｎｍｏｌ／側（投与順序はランダム、注射量は２μｌ／側）をＶ１視覚野に微量注射し、ＥＥＧ／ＥＭＧを記録した。

【0170】

異なる処置後のマウスの睡眠量を比較したところ、図１１に示すように、アデノシン４．５ｎｍｏｌ／側投与群では暗期における非急速眼球運動睡眠が３時間に達し、対照群と比較して有意に高いことが見出された。一方、アデノシン１．５ｎｍｏｌ／側投与群では対照群と比較して睡眠を促進する傾向が見られたが、有意差は認められなかった。これは、アデノシンを視覚野に局所投与した場合の睡眠促進作用は、投与量または濃度に依存することが明らかで、また、マウスの総睡眠量を増加させるには、視覚野の局所アデノシン濃度をある閾値まで上昇させる必要があることが実験から示された。

【0171】

以上の実験によりアデノシン産生と睡眠量に対する周波数特異的な影響から、４０Ｈｚのフラッシュ刺激が皮質の細胞外アデノシンシグナルを増強することによって睡眠を促進することが裏付けられた。

【0172】

実施例９：４０Ｈｚのフラッシュ刺激は健康な被験者に良好な耐性と安全性を有すること

【0173】

臨床試験における４０Ｈｚのフラッシュ刺激の使用を進めるため、まず１５人の健康なボランティアを募集し、健康な被験者に対する４０Ｈｚ携帯型フラッシュ装置の耐性と安全性を試験した。この試験では、前日の朝８時に朝食をとらずに血圧と心電図を測定し、また、血液サンプルを採取し、血液ルーチンと肝腎機能指標を化学検査した。翌朝７：３０に、４０Ｈｚ携帯型フラッシュ装置で３０分間フラッシュを与え、血圧と心電図を測定し、また、血液サンプルを採取し、血液ルーチンと肝腎機能指標を化学検査し、副作用アンケートを記入した。図１２に示すように、フラッシュを使用しない場合と比べると、４０Ｈｚのフラッシュ刺激では、目や鼻などの感覚系や脳の神経中枢に有意な有害反応は起こらなかったことから、４０Ｈｚのフラッシュ刺激並びに携帯型装置に対する耐性は良好であることが示された。血圧および血液検査では、関連指標に有意な異常変化は認められなかった。これらの結果から、４０Ｈｚのフラッシュと携帯型装置は、健康な被験者に良好な耐性と安全性を有することが示された。

【表1】

【表2】

【表3】

【0174】

実施例１０：４０Ｈｚのフラッシュ刺激は、慢性不眠症患者における睡眠潜時、総睡眠時間、入眠後の覚醒時間などを含むいくつかの睡眠パラメータを改善すること

【0175】

研究の目的：本研究は、慢性不眠症患者を募集し、慢性不眠症患者に対する４０Ｈｚのフラッシュ刺激の治療効果を評価した。

【0176】

研究プロトコール：本研究では、２０２２年２月から２０２２年１２月にかけて、温州医科大学第二附属病院から国際睡眠障害分類（ＩＣＳＤ３）の慢性不眠症の診断基準を満たす患者を募集し、睡眠ポリグラフモニタリング（ＰＳＧ）により患者の睡眠を記録した。本研究は自己対照設計で、１日目の夜にベースライン睡眠を記録し、２日目に４０Ｈｚのフラッシュ刺激（３０００ｌｕｘ、デューティ比５０％）を３０分間介入させ、その後再び睡眠を記録した。主要評価項目は、睡眠潜時の有意な短縮と睡眠効率の有意な上昇であった。副次的評価項目は、総睡眠時間の有意な延長、入眠後の覚醒時間及び覚醒回数の有意な減少であった。

【0177】

研究の結果：年齢９．４±３．１歳、ＢＭＩ１５．４０（１４．５０～１７．９０）ｋｇ／ｍ^２、女性１４人（５１．８５％）の計２７人の患者が本研究に組み入れられた。

【0178】

その結果、４０Ｈｚのフラッシュ刺激治療は、ベースライン期間と比べ、睡眠潜時（分）を有意に減少させた（１８．５（１０～２９．５）ｖｓ３２．５０（１５～４９．５）、ｐ＝０．０２３３）（図１３Ａ）。一方、４０Ｈｚは総睡眠時間（分）（５２８（５０２～５６０）ｖｓ４５９（４１１．５～４９７）、ｐ＝０．０００２）（図１３Ｂ）及び睡眠開始後の覚醒時間（分）を有意に延長させた（３５．５（２８～５１）ｖｓ５７．５（４０～１２８．５）、ｐ＝０．００１２）（図１３Ｃ）、そして睡眠効率（％）を有意に高めた（８９．３（８４．８～８２．５）ｖｓ．７９．６（７３．２－８７．５）、ｐ＝０．０００３）（図１３Ｄ）。急速眼球運動睡眠（ＲＥＭ）の睡眠潜時（分）を有意に減少させ（１３９．５（１０７～１８２．５）ｖｓ１９９（１５６．５～２３９．５），ｐ＝０．０００４）（図１３Ｆ）、ＲＥＭ睡眠の割合（％）を増加させた（２０．２（１７～２１．３）ｖｓ １７．４（１１～２０．３），ｐ＝０．００３８）（図１３Ｉ）。覚醒回数に対して、浅い睡眠及び深い睡眠時期が睡眠総時間に占める割合は、顕著な影響はなかった（すべてｐ＞０．０５）（図１３Ｅ，Ｇ，Ｈ）。

【0179】

研究の結論：この慢性不眠症患者の自己対照の臨床研究において、就寝３０分前の４０Ｈｚのフラッシュ刺激は、睡眠潜時を有意に短縮させ、総睡眠時間を有意に延長させ、入眠後の覚醒の持続時間と回数を有意に減少させた。したがって、就寝３０分前の４０Ｈｚのフラッシュ刺激は、慢性不眠症患者の入眠と睡眠維持を有意に改善させることができる。

【0180】

実施例１１：４０Ｈｚのフラッシュ刺激により誘発された細胞外アデノシン産生の主な細胞源の研究

【0181】

正常状態では、細胞外アデノシン産生はアストロサイトまたはニューロンに由来する可能性がある。まず、アストロサイトの細胞膜Ｃａ^２＋ポンプＰＭＣＡ２をウイルスでノックダウンし、４０Ｈｚのフラッシュ刺激によって促進されたアデノシン放出の主要な細胞源がアストロサイトであるかどうかを明らかにした。ｈＰＭＣＡ２ｗ／ｂは細胞膜Ｃａ^２＋ポンプＰＭＣＡのサブタイプで、構成的に細胞質Ｃａ^２＋を押し出すように機能し、アストロサイトへのＣａ^２＋シグナルを減少させ、その活性を低下させることができる（例えば図１４Ａ）。我々は、ＡＡＶ２／９－ＧｆａＡＢＣ１Ｄ－ｍＣｈｅｒｒｙ－ｈＰＭＣＡ２ｗ／ｂとＡＡＶ２／９－ＳｈｏｒｔＧＦＡＰ－Ｇｃａｍｐ６の１：１混合物をマウスのＶ１領域に注射し、ウイルスを２週間発現させた。その後、足底電撃（ｓｈｏｃｋ）による実験方法を用いて（図１４Ｂ）、ウイルスが媒介するアストロサイト細胞膜Ｃａ^２＋ポンプＰＭＣＡ２のノックダウンの実行可能性を検証した。実験の結果、足底電撃後、対照側（ＡＡＶ２／９－ＧｆａＡＢＣ１Ｄ－ｍＣｈｅｒｒｙ）に比べ、アストロサイトの反応性が４０％有意に減少したことが見出され、このウイルスが確かにアストロサイトの活性を低下させうることが示された（図１４Ｃ）。

【0182】

４０Ｈｚのフラッシュにおいてアストロサイトがアデノシンの放出を促進するかどうかを調べるため、ＡＡＶ２／９－ＧｆａＡＢＣ１Ｄ－ｍＣｈｅｒｒｙ－ｈＰＭＣＡ２ｗ／ｂウイルスを注射したマウスをＶ１領域に、ＡＡＶ２／９－ＧｆａＡＢＣ１Ｄ－ｍＣｈｅｒｒｙ－ｈＰＭＣＡ２ｗ／ｂとＡＡＶ２／９－ｈｓｙｎ－ＧＲＡＢＡｄｏ１．０（１：１混合、図１５Ａ）とを同時に注射し、ウイルスを２週間発現させた後、４０Ｈｚのフラッシュ刺激を行い、アデノシン濃度の変化をリアルタイムで記録した。実験の結果、４０Ｈｚのフラッシュ刺激後、マウスのＶ１領域におけるアストロサイト活性が低下したアデノシン濃度の増加および変化特徴は、実験群（細胞膜Ｃａ^２＋ポンピングＰＭＣＡ２ノックアウトマウス）と対照群（細胞膜Ｃａ^２＋ポンピングＰＭＣＡ２ノーマルマウス）でほぼ同じであった（図１５Ｂ～Ｃ）ことから、４０Ｈｚのフラッシュ刺激により増加した細胞外アデノシンは、主にアストロサイトに由来するものではないことが示された。

【0183】

ニューロンが４０Ｈｚフラッシュ刺激によって誘導される細胞外アデノシンレベルの主な細胞源であることを解明する、Ｖ１領域のニューロンをカスパーゼ－３で特異的に損傷させ、４０Ｈｚのフラッシュ刺激時のアデノシン濃度の変化を測定した。ＡＡＶ２／９－ｈｓｙｎ－ＧＲＡＢＡｄｏ１．０とｒＡＡＶ－ｈＳｙｎ－ｔａＣａｓｐ３－Ｔ２Ａ－ＴＥＶｐを１：１で混合し、マウスのＶ１領域に注射し、ウイルスを２週間発現させた後、蛍光染色によりＶ１領域におけるニューロン数の有意な減少が観察された。その後、４０Ｈｚのフラッシュ刺激を行い、アデノシン濃度の変化をリアルタイムで記録した。その結果、対照群マウス（Ｖ１領域の神経細胞が正常）では４０Ｈｚのフラッシュ刺激において細胞外アデノシンの有意な増加が認められたが、Ｖ１領域のニューロンを欠損させたマウスでは４０Ｈｚのフラッシュ刺激介入において細胞外アデノシンの増加は認められなかった（図１６Ａ－Ｂ）。このことから、Ｖ１領域のニューロンは、４０Ｈｚのフラッシュ刺激下で細胞外アデノシンの濃度を増加させる上で重要な調節的役割を果たすことが証明された。

【0184】

実施例１２．アデノシン放出調節メガネ

【0185】

図１７に示すように、主な装置部材には、マイクロＬＥＤ表示画面、ハウジング、フレキシブル回路基板、インナーカバー、左右の側頭部クリップが含まれる。装置は、全体的にメガネ形状で、主に次の２つの機能を実現する。（Ａ）異なる波長のＬＥＤランプ一組をメガネのハウジング、とインナーカバーの間に固定的に挟み込み、フレキシブル回路基板を使用して表示画面の周囲をフレームの縁に沿って分布し、異なる波長、周波数、光強度、時間などの様々なフラッシュ刺激の組み合わせを自由に調整できる。（Ｂ）メガネのレンズ位置を覆うようにマイクロＬＥＤ表示画面を配置し、視覚刺激－アデノシン濃度－睡眠変化スクリーニングに基づく最適な視覚刺激画像を表示するために用いる。この２つのモードは、市販されているフラッシュの強度と頻度が固定された視覚刺激装置よりも優れており、単純なフラッシュ刺激によって引き起こされる不快感を大幅に軽減し、視覚刺激画像による睡眠障害の治療における新たな方向性を初めて開拓した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【手続補正書】

【提出日】2024-08-08

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１～１００Ｈｚの音声を発生させるため、及び／又は、１～１００Ｈｚのフラッシュ及び／又は全画面の視覚刺激を発生させるための刺激発生器を含む、生体内でのアデノシンの放出を調節する装置。

【請求項2】

前記刺激発生器は、視覚刺激発生器及び／又は音声刺激発生器を含み、
任意選択で、前記視覚発生器は２０～８０Ｈｚの視覚刺激を発し、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、２０Ｈｚ、２５Ｈｚ、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ、６０Ｈｚ、６５Ｈｚ、７０Ｈｚ、７５Ｈｚ、８０Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は３０～６０Ｈｚを含み、任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ、６０Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は３５～４５Ｈｚを含み、任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ及び４５Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は４０Ｈｚであり、
任意選択で、前記視覚刺激の白色光の照度は２０００ｌｕｘ以上であり、
任意選択で、前記視覚刺激の前記単色光の波長は４８０～５３０ｎｍであり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は２０％～８０％であり、好ましくは３０％～７０％、或いは４０％～７０％、或いは４５～５５％であり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％及び８０％の中から選択される１種又は２種以上であり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は５０％である、請求項１に記載の装置。

【請求項3】

前記視覚刺激発生器は、ランプ及び／又は表示画面を含み、
任意選択で、前記ランプは、ＣＣＦＬランプ、ＬＥＤランプ及び／又はＯＬＥＤランプを含み、
任意選択で、前記表示画面は、ＣＣＦＬ表示画面、ＬＥＤ表示画面及び／又はＯＬＥＤ表示画面を含む、請求項２に記載の装置。

【請求項4】

前記ランプは白色光及び／又は単色光を発し、
任意選択で、前記単色光は、紫外光、青色光、緑色光、赤色光及び近赤外線のうちの１種又は２種以上を含み、好ましくは、青色光及び／又は緑色光であり、
任意選択で、前記紫外光の中心波長は３１５～４００ｎｍ、或いは３２０～３９５ｎｍ、或いは３２５～３９０ｎｍ、或いは３３０～３８５ｎｍであり、好ましくは３８０ｎｍであり、
任意選択で、前記青色光の中心波長は４５０～４９０ｎｍ、或いは４５５～４８８ｎｍ、或いは４６０～４８５ｎｍであり、好ましくは４８０ｎｍであり、
任意選択で、前記緑色光の中心波長は５００～５６０ｎｍ、或いは５０５ｎｍ～５５５ｎｍ、或いは５１０ｎｍ～５５０ｎｍ、或いは５１５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５２０ｎｍ～５４０ｎｍ、或いは５２５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５３０ｎｍ～５３５ｎｍであり、好ましくは５３０ｎｍであり、
任意選択で、前記赤色光の中心波長は６００～６８０ｎｍ、或いは５９５～６７５ｎｍ、或いは５９０～６７０ｎｍ、或いは５８５～６６５ｎｍ、或いは５８０～６５０ｎｍであり、好ましくは６５０ｎｍであり、
任意選択で、前記近赤外線の中心波長は７８０～１１００ｎｍ、或いは７９０～１０９０ｎｍ、或いは８００～１０８０ｎｍ、或いは８１０～１０７０ｎｍ、或いは８２０～１０６０ｎｍ、或いは８３０～１０５０ｎｍ、或いは８４０～１０４０ｎｍ、或いは８５０～１０３０ｎｍであり、好ましくは８５０ｎｍであり、
任意選択で、前記白色光の照度は２～６０００ｌｕｘであり、前記単色光の照度は２～５００ｌｕｘであり、
任意選択で、前記ランプが発する白色光の照度は５００～３０００ｌｕｘであり、
任意選択で、前記ランプが発する白色光の照度は、５００ｌｕｘ、１０００ｌｕｘ、２０００ｌｕｘ、及び３０００ｌｕｘのうちの１種又は２種以上を含む、請求項３に記載の装置。

【請求項5】

前記表示画面は回折格子画像を表示し、任意選択で、前記回折格子画像のコントラストは１０％～１００％であり、
任意選択で、前記格子画像は、運動回折格子画像、点滅回折格子画像、点滅ラスター画像及び反転回折格子画像のうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記運動回折格子のコントラストは１０％～１００％であり、任意選択で、前記運動回折格子の向きは０～１８０°であり、任意選択で、前記運動回折格子画像の空間周波数は０．０５～３０ｃｙｃｌｅ／ｄｅｇであり、例えば０．０５～１０ｃｙｃｌｅ／ｄｅｇであり、任意選択で、前記運動回折格子画像の運動速度は１～１０Ｈｚであり、
任意選択で、前記反転回折格子のコントラストは１０～１００％であり、任意選択で、前記反転回折格子の反転周波数は２０～６０Ｈｚ又は３０～５０Ｈｚであり、好ましくは４０Ｈｚであり、任意選択で、前記反転回折格子の空間周波数は０．１～３０ｃｐｄ又は０．１ｃｐｄであり、任意選択で、前記反転回折格子のコントラストは、１０％～１００％、７０～９０％であり、好ましくは８０％であり、任意選択で、前記反転回折格子の平均輝度は１００～５００ｃｄ／ｍ^２、或いは１４０～１８０ｃｄ／ｍ^２、或いは１５０～１７０ｃｄ／ｍ^２、或いは１６０ｃｄ／ｍ^２であり、
任意選択で、前記点滅ラスター画像のコントラストは１０～１００％であり、任意選択で、 前記点滅ラスター画像の周波数は１～１００Ｈｚであり、任意選択で、前記点滅ラスター画像のラスターサイズは０．５～１０ｄｅｇである、請求項３に記載の装置。

【請求項6】

携帯電話、タブレット、又は携帯型ウェアラブル装置を含む、請求項１に記載の装置。

【請求項7】

前記携帯型ウェアラブル装置は、眼鏡、アイマスク、フェイスマスク、帽子、ヘッドバンド、ヘルメット、ブレスレット又は時計から選択され、任意選択で、前記眼鏡はＶＲ眼鏡を含む、請求項６に記載の装置。

【請求項8】

前記携帯型ウェアラブル装置はフレームを含み、任意選択で、前記携帯型ウェアラブル装置は鏡脚又はヘッドバンドを更に含み、
任意選択で、前記フレームに囲まれたレンズの縁の位置にランプが設置され、任意選択で、前記ランプは、ＣＣＦＬランプ、ＬＥＤランプ及び／又はＯＬＥＤランプを含み、
任意選択で、前記フレームに囲まれたレンズの中心に表示画面が設置され、任意選択で、前記表示画面は、ＣＣＦＬ表示画面、ＬＥＤ表示画面及び／又はＯＬＥＤ表示画面を含む、請求項７に記載の装置。

【請求項9】

前記ランプは、単色光ランプと白色光ランプを含み、
任意選択で、前記単色光ランプの照度は２～５００ｌｕｘであり、任意選択で、前記白色光ランプの照度は２～６０００ｌｕｘであり、
任意選択で、前記ランプは、青色光ランプ、緑色光ランプ、赤色光ランプ及び白色光ランプを含む、請求項８に記載の装置。

【請求項10】

前記表示画面は回折格子画像を表示し、前記回折格子画像は、垂直運動回折格子、水平運動回折格子及び／又は点滅ラスターを含み、
任意選択で、前記垂直運動回折格子のパラメータは０°向き、任意選択で、前記垂直運動回折格子の空間周波数は０．２ｃｐｄであり、任意選択で、前記垂直運動回折格子の時間周波数は１Ｈｚであり、任意選択で、前記垂直運動回折格子のコントラストは５０％であり、
任意選択で、前記水平運動回折格子のパラメータは９０°向き、任意選択で、前記水平運動回折格子の空間周波数は０．２ｃｐｄであり、任意選択で、前記水平運動回折格子の時間周波数は１Ｈｚであり、任意選択で、前記水平運動回折格子のコントラストは５０％である、 請求項８に記載の装置。

【請求項11】

生体内でのアデノシンの放出を促進するために使用されることを含み、
任意選択で、前記使用は、生物体内のアデノシンの濃度を高めるために使用されることを含み、
任意選択で、前記使用は、ニューロン細胞外アデノシンの濃度を高めるために使用されることを含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の装置の非医療的使用。

【請求項12】

生体内でのアデノシンの放出を促進するために使用するための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の装置であって、
任意選択で、前記使用は、生物体内のアデノシンの濃度を高めるために使用されることを含み、
任意選択で、前記使用は、ニューロン細胞外アデノシンの濃度を高めるために使用されることを含む、装置。

【請求項13】

神経系疾患、心血管疾患及び／又は眼科疾患を治療するために使用するための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の装置であって、
任意選択で、前記神経系疾患は、パーキンソン病、うつ病、不安、認知症、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害、多動症、子供の自閉症及び／又は注意欠如を含み、
任意選択で、前記心血管疾患は、冠状動脈性心臓疾患及び／又は不整脈を含み、
任意選択で、前記眼科疾患は、近視、斜視及び弱視、並びに老人性網膜症を含む、装置。

【請求項14】

神経系疾患、心血管疾患及び／又は眼科疾患を治療するために使用するための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の装置であって
睡眠障害を改善するために使用されることを含み、任意選択で、２０～８０Ｈｚの視覚刺激によって睡眠障害を改善し、任意選択で、３０～６０Ｈｚの視覚刺激によって睡眠障害を改善し、任意選択で、３５～４５Ｈｚの視覚刺激によって睡眠障害を改善し、任意選択で、４０Ｈｚの視覚刺激によって睡眠障害を改善する、装置。

【請求項15】

請求項１～１０のいずれか１項に記載の装置を用いて被験者に１～１００Ｈｚの刺激を送達し、前記送達は非侵襲的であり、任意選択で、前記刺激は視覚刺激及び／又は音声刺激を含むステップ、を包含する生体内でのアデノシンの放出を調節する非医療的方法。

【請求項16】

前記視覚刺激の周波数は１～１００Ｈｚであり、任意選択で、前記視覚刺激の周波数は２０～８０Ｈｚであり、前記視覚刺激の周波数は、２０Ｈｚ、２５Ｈｚ、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ、６０Ｈｚ、６５Ｈｚ、７０Ｈｚ、７５Ｈｚ及び８０Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は３０～６０Ｈｚであり、任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ及び６０Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は４０Ｈｚであり、
任意選択で、前記視覚刺激の白色光の照度は２０００ｌｕｘ以上であり、
任意選択で、前記視覚刺激の単色光の波長は４８０～５３０ｎｍであり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は２０％～８０％であり、好ましくは３０％～７０％、或いは４０％～７０％、或いは４５～５５％であり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％及び８０％の中から選択される１種又は２種以上であり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は５０％である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記視覚刺激がフラッシュ刺激及び／又は画像刺激を含み、
任意選択で、前記フラッシュは白色光及び／又は単色光を含み、
任意選択で、前記画像は回折格子画像を含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記単色光は、紫外光、青色光、緑色光、赤色光、及び近赤外線のうちの１種又は２種以上を含み、好ましくは、青色光及び／又は緑色光であり、
任意選択で、前記紫外光の中心波長は３１５～４００ｎｍであり、前記青色光の中心波長は４５０～４９０ｎｍであり、前記緑色光の中心波長は５００ｎｍ～５６０ｎｍであり、前記赤色光の中心波長は６００～６８０ｎｍであり、前記近赤外線の中心波長は７８０～１１００ｎｍであり、
任意選択で、前記紫外光の中心波長は、３２０～３９５ｎｍ、或いは３２５～３９０ｎｍ、或いは３３０～３８５ｎｍであり、
任意選択で、前記青色光の中心波長は、４５５～４８８ｎｍ、又は４６０～４８５ｎｍであり、
任意選択で、前記緑色光の中心波長は、５０５ｎｍ～５５５ｎｍ、或いは５１０ｎｍ～５５０ｎｍ、或いは５１５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５２０ｎｍ～５４０ｎｍ、或いは５２５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５３０ｎｍ～５３５ｎｍであり、
任意選択で、前記赤色光の中心波長は、５９５～６７５ｎｍ、或いは５９０～６７０ｎｍ、或いは５８５～６６５ｎｍ、或いは５８０～６５０ｎｍであり、
任意選択で、前記近赤外線の中心波長は、７９０～１０９０ｎｍ、或いは８００～１０８０ｎｍ、或いは８１０～１０７０ｎｍ、或いは８２０～１０６０ｎｍ、或いは８３０～１０５０ｎｍ、或いは８４０～１０４０ｎｍ、或いは８５０～１０３０ｎｍであり、任意選択で、前記紫外光の中心波長は３８０ｎｍであり、前記青色光の中心波長は４８０ｎｍであり、前記緑色光の中心波長は５３０ｎｍであり、前記赤色光の中心波長は６５０ｎｍであり、前記近赤外線の中心波長は８５０ｎｍであり、
任意選択で、前記白色光の照度は２～６０００ｌｕｘであり、前記単色光の照度は２～５００ｌｕｘであり、
任意選択で、前記ランプが発する光の白色光の照度は５００～３０００ｌｕｘであり、任意選択で、前記ランプが発する光の白色光の照度は、５００ｌｕｘ、１０００ｌｕｘ、２０００ｌｕｘ及び３０００ｌｕｘのうちの１種又は２種以上を含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記ラスター画像のコントラストが１０％～１００％であり、
任意選択で、前記ラスター画像は、運動回折格子画像、点滅回折格子画像、点滅ラスター画像及び反転回折格子画像のうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、運動回折格子のコントラストは１０％～１００％であり、任意選択で、前記運動回折格子の向きは０～１８０°であり、任意選択で、前記運動回折格子画像の空間周波数は０．０５～３０ｃｙｃｌｅ／ｄｅｇｒｅｅであり、任意選択で、前記運動回折格子画像の運動速度は１～１０Ｈｚであり、
任意選択で、前記反転回折格子のコントラストは１０％～１００％であり、任意選択で、前記反転回折格子の周波数は２０～６０Ｈｚ又は３０～５０Ｈｚであり、好ましくは４０Ｈｚであり、任意選択で、前記反転回折格子の空間周波数は０．１～３０ｃｐｄ又は０．１ｃｐｄであり、任意選択で、前記反転回折格子のコントラストは、１０％～１００％、７０～９０％であり、好ましくは８０％であり、任意選択で、前記反転回折格子の平均輝度は、１００～５００ｃｄ／ｍ^２、或いは１４０～１８０ｃｄ／ｍ^２、或いは１５０～１７０ｃｄ／ｍ^２、或いは１６０ｃｄ／ｍ^２であり、
任意選択で、前記点滅ラスター画像のコントラストは、１０％～１００％であり、任意選択で、前記点滅ラスター画像の周波数は１～１００Ｈｚであり、任意選択で、前記点滅ラスター画像のラスターサイズは０．５～１０ｄｅｇｒｅｅである、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

生体内におけるアデノシン濃度の変化を分析することを含む薬物又は医療機器の治療効果の評価方法。

【請求項21】

前記薬物又は医療機器が神経系疾患の治療、心血管疾患の治療及び／又は睡眠障害の改善のために使用され、
任意選択で、前記神経系疾患は、パーキンソン病、うつ病、不安、認知症、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害、多動症、子供の自閉症及び／又は注意欠如を含み、
任意選択で、前記心血管疾患は、冠状動脈性心臓疾患及び／又は不整脈を含む、請求項２０に記載の評価方法。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１８５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0185】

図１７に示すように、主な装置部材には、マイクロＬＥＤ表示画面、ハウジング、フレキシブル回路基板、インナーカバー、左右の側頭部クリップが含まれる。装置は、全体的にメガネ形状で、主に次の２つの機能を実現する。（Ａ）異なる波長のＬＥＤランプ一組をメガネのハウジング、とインナーカバーの間に固定的に挟み込み、フレキシブル回路基板を使用して表示画面の周囲をフレームの縁に沿って分布し、異なる波長、周波数、光強度、時間などの様々なフラッシュ刺激の組み合わせを自由に調整できる。（Ｂ）メガネのレンズ位置を覆うようにマイクロＬＥＤ表示画面を配置し、視覚刺激－アデノシン濃度－睡眠変化スクリーニングに基づく最適な視覚刺激画像を表示するために用いる。この２つのモードは、市販されているフラッシュの強度と頻度が固定された視覚刺激装置よりも優れており、単純なフラッシュ刺激によって引き起こされる不快感を大幅に軽減し、視覚刺激画像による睡眠障害の治療における新たな方向性を初めて開拓した。
＜付記＞
本発明は以下の態様を含む。
＜項１＞
１～１００Ｈｚの音声を発生させるため、及び／又は、１～１００Ｈｚのフラッシュ及び／又は全画面の視覚刺激を発生させるための刺激発生器を含む、生体内でのアデノシンの放出を調節する装置。
＜項２＞
前記刺激発生器は、視覚刺激発生器及び／又は音声刺激発生器を含み、
任意選択で、前記視覚発生器は２０～８０Ｈｚの視覚刺激を発し、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、２０Ｈｚ、２５Ｈｚ、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ、６０Ｈｚ、６５Ｈｚ、７０Ｈｚ、７５Ｈｚ、８０Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は３０～６０Ｈｚを含み、任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ、６０Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は３５～４５Ｈｚを含み、任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ及び４５Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は４０Ｈｚであり、
任意選択で、前記視覚刺激の白色光の照度は２０００ｌｕｘ以上であり、
任意選択で、前記視覚刺激の前記単色光の波長は４８０～５３０ｎｍであり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は２０％～８０％であり、好ましくは３０％～７０％、或いは４０％～７０％、或いは４５～５５％であり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％及び８０％の中から選択される１種又は２種以上であり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は５０％である、＜項１＞に記載の装置。
＜項３＞
前記視覚刺激発生器は、ランプ及び／又は表示画面を含み、
任意選択で、前記ランプは、ＣＣＦＬランプ、ＬＥＤランプ及び／又はＯＬＥＤランプを含み、
任意選択で、前記表示画面は、ＣＣＦＬ表示画面、ＬＥＤ表示画面及び／又はＯＬＥＤ表示画面を含む、＜項２＞に記載の装置。
＜項４＞
前記ランプは白色光及び／又は単色光を発し、
任意選択で、前記単色光は、紫外光、青色光、緑色光、赤色光及び近赤外線のうちの１種又は２種以上を含み、好ましくは、青色光及び／又は緑色光であり、
任意選択で、前記紫外光の中心波長は３１５～４００ｎｍ、或いは３２０～３９５ｎｍ、或いは３２５～３９０ｎｍ、或いは３３０～３８５ｎｍであり、好ましくは３８０ｎｍであり、
任意選択で、前記青色光の中心波長は４５０～４９０ｎｍ、或いは４５５～４８８ｎｍ、或いは４６０～４８５ｎｍであり、好ましくは４８０ｎｍであり、
任意選択で、前記緑色光の中心波長は５００～５６０ｎｍ、或いは５０５ｎｍ～５５５ｎｍ、或いは５１０ｎｍ～５５０ｎｍ、或いは５１５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５２０ｎｍ～５４０ｎｍ、或いは５２５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５３０ｎｍ～５３５ｎｍであり、好ましくは５３０ｎｍであり、
任意選択で、前記赤色光の中心波長は６００～６８０ｎｍ、或いは５９５～６７５ｎｍ、或いは５９０～６７０ｎｍ、或いは５８５～６６５ｎｍ、或いは５８０～６５０ｎｍであり、 好ましくは６５０ｎｍであり、
任意選択で、前記近赤外線の中心波長は７８０～１１００ｎｍ、或いは７９０～１０９０ｎｍ、或いは８００～１０８０ｎｍ、或いは８１０～１０７０ｎｍ、或いは８２０～１０６０ｎｍ、或いは８３０～１０５０ｎｍ、或いは８４０～１０４０ｎｍ、或いは８５０～１０３０ｎｍであり、好ましくは８５０ｎｍであり、
任意選択で、前記白色光の照度は２～６０００ｌｕｘであり、前記単色光の照度は２～５００ｌｕｘであり、
任意選択で、前記ランプが発する白色光の照度は５００～３０００ｌｕｘであり、
任意選択で、前記ランプが発する白色光の照度は、５００ｌｕｘ、１０００ｌｕｘ、２０００ｌｕｘ、及び３０００ｌｕｘのうちの１種又は２種以上を含む、＜項３＞に記載の装置。
＜項５＞
前記表示画面は回折格子画像を表示し、任意選択で、前記回折格子画像のコントラストは１０％～１００％であり、
任意選択で、前記格子画像は、運動回折格子画像、点滅回折格子画像、点滅ラスター画像及び反転回折格子画像のうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記運動回折格子のコントラストは１０％～１００％であり、任意選択で、前記運動回折格子の向きは０～１８０°であり、任意選択で、前記運動回折格子画像の空間周波数は０．０５～３０ｃｙｃｌｅ／ｄｅｇであり、例えば０．０５～１０ｃｙｃｌｅ／ｄｅｇであり、任意選択で、前記運動回折格子画像の運動速度は１～１０Ｈｚであり、
任意選択で、前記反転回折格子のコントラストは１０～１００％であり、任意選択で、前記反転回折格子の反転周波数は２０～６０Ｈｚ又は３０～５０Ｈｚであり、好ましくは４０Ｈｚであり、任意選択で、前記反転回折格子の空間周波数は０．１～３０ｃｐｄ又は０．１ｃｐｄであり、任意選択で、前記反転回折格子のコントラストは、１０％～１００％、７０～９０％であり、好ましくは８０％であり、任意選択で、前記反転回折格子の平均輝度は１００～５００ｃｄ／ｍ ^２ 、或いは１４０～１８０ｃｄ／ｍ ^２ 、或いは１５０～１７０ｃｄ／ｍ ^２ 、或いは１６０ｃｄ／ｍ ^２ であり、
任意選択で、前記点滅ラスター画像のコントラストは１０～１００％であり、任意選択で、 前記点滅ラスター画像の周波数は１～１００Ｈｚであり、任意選択で、前記点滅ラスター画像のラスターサイズは０．５～１０ｄｅｇである、＜項３＞又は＜項４＞に記載の装置。
＜項６＞
携帯電話、タブレット、又は携帯型ウェアラブル装置を含む、＜項１＞～＜項５＞のいずれか１項に記載の装置。
＜項７＞
前記携帯型ウェアラブル装置は、眼鏡、アイマスク、フェイスマスク、帽子、ヘッドバンド、ヘルメット、ブレスレット又は時計から選択され、任意選択で、前記眼鏡はＶＲ眼鏡を含む、＜項６＞に記載の装置。
＜項８＞
前記携帯型ウェアラブル装置はフレームを含み、任意選択で、前記携帯型ウェアラブル装置は鏡脚又はヘッドバンドを更に含み、
任意選択で、前記フレームに囲まれたレンズの縁の位置にランプが設置され、任意選択で、前記ランプは、ＣＣＦＬランプ、ＬＥＤランプ及び／又はＯＬＥＤランプを含み、
任意選択で、前記フレームに囲まれたレンズの中心に表示画面が設置され、任意選択で、前記表示画面は、ＣＣＦＬ表示画面、ＬＥＤ表示画面及び／又はＯＬＥＤ表示画面を含む、＜項７＞に記載の装置。
＜項９＞
前記ランプは、単色光ランプと白色光ランプを含み、
任意選択で、前記単色光ランプの照度は２～５００ｌｕｘであり、任意選択で、前記白色光ランプの照度は２～６０００ｌｕｘであり、
任意選択で、前記ランプは、青色光ランプ、緑色光ランプ、赤色光ランプ及び白色光ランプを含む、＜項８＞に記載の装置。
＜項１０＞
前記表示画面は回折格子画像を表示し、前記回折格子画像は、垂直運動回折格子、水平運動回折格子及び／又は点滅ラスターを含み、
任意選択で、前記垂直運動回折格子のパラメータは０°向き、任意選択で、前記垂直運動回折格子の空間周波数は０．２ｃｐｄであり、任意選択で、前記垂直運動回折格子の時間周波数は１Ｈｚであり、任意選択で、前記垂直運動回折格子のコントラストは５０％であり、
任意選択で、前記水平運動回折格子のパラメータは９０°向き、任意選択で、前記水平運動回折格子の空間周波数は０．２ｃｐｄであり、任意選択で、前記水平運動回折格子の時間周波数は１Ｈｚであり、任意選択で、前記水平運動回折格子のコントラストは５０％である、＜項８＞又は＜項９＞に記載の装置。
＜項１１＞
生体内でのアデノシンの放出を促進するために使用されることを含み、
任意選択で、前記使用は、生物体内のアデノシンの濃度を高めるために使用されることを含み、
任意選択で、前記使用は、ニューロン細胞外アデノシンの濃度を高めるために使用されることを含む、＜項１＞～＜項１０＞のいずれか１項に記載の装置の使用。
＜項１２＞
神経系疾患、心血管疾患及び／又は眼科疾患を治療するために使用されることを含み、
任意選択で、前記神経系疾患は、パーキンソン病、うつ病、不安、認知症、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害、多動症、子供の自閉症及び／又は注意欠如を含み、
任意選択で、前記心血管疾患は、冠状動脈性心臓疾患及び／又は不整脈を含み、
任意選択で、前記眼科疾患は、近視、斜視及び弱視、並びに老人性網膜症を含む、＜項１１＞に記載の使用。
＜項１３＞
睡眠障害を改善するために使用されることを含み、任意選択で、２０～８０Ｈｚの視覚刺激によって睡眠障害を改善し、任意選択で、３０～６０Ｈｚの視覚刺激によって睡眠障害を改善し、任意選択で、３５～４５Ｈｚの視覚刺激によって睡眠障害を改善し、任意選択で、４０Ｈｚの視覚刺激によって睡眠障害を改善する、＜項１１＞に記載の使用。
＜項１４＞
＜項１＞～＜項１０＞のいずれか１項に記載の装置を用いて被験者に１～１００Ｈｚの刺激を送達し、前記送達は非侵襲的であり、任意選択で、前記刺激は視覚刺激及び／又は音声刺激を含むステップ、を包含する生体内でのアデノシンの放出を調節する方法。
＜項１５＞
前記視覚刺激の周波数は１～１００Ｈｚであり、任意選択で、前記視覚刺激の周波数は２０～８０Ｈｚであり、前記視覚刺激の周波数は、２０Ｈｚ、２５Ｈｚ、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ、６０Ｈｚ、６５Ｈｚ、７０Ｈｚ、７５Ｈｚ及び８０Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は３０～６０Ｈｚであり、任意選択で、前記視覚刺激の周波数は、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ、５５Ｈｚ及び６０Ｈｚのうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、前記視覚刺激の周波数は４０Ｈｚであり、
任意選択で、前記視覚刺激の白色光の照度は２０００ｌｕｘ以上であり、
任意選択で、前記視覚刺激の単色光の波長は４８０～５３０ｎｍであり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は２０％～８０％であり、好ましくは３０％～７０％、或いは４０％～７０％、或いは４５～５５％であり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％及び８０％の中から選択される１種又は２種以上であり、
任意選択で、前記視覚刺激のデューティ比は５０％である、＜項１４＞に記載の方法。
＜項１６＞
前記視覚刺激がフラッシュ刺激及び／又は画像刺激を含み、
任意選択で、前記フラッシュは白色光及び／又は単色光を含み、
任意選択で、前記画像は回折格子画像を含む、＜項１５＞に記載の方法。
＜項１７＞
前記単色光は、紫外光、青色光、緑色光、赤色光、及び近赤外線のうちの１種又は２種以上を含み、好ましくは、青色光及び／又は緑色光であり、
任意選択で、前記紫外光の中心波長は３１５～４００ｎｍであり、前記青色光の中心波長は４５０～４９０ｎｍであり、前記緑色光の中心波長は５００ｎｍ～５６０ｎｍであり、前記赤色光の中心波長は６００～６８０ｎｍであり、前記近赤外線の中心波長は７８０～１１００ｎｍであり、
任意選択で、前記紫外光の中心波長は、３２０～３９５ｎｍ、或いは３２５～３９０ｎｍ、或いは３３０～３８５ｎｍであり、
任意選択で、前記青色光の中心波長は、４５５～４８８ｎｍ、又は４６０～４８５ｎｍであり、
任意選択で、前記緑色光の中心波長は、５０５ｎｍ～５５５ｎｍ、或いは５１０ｎｍ～５５０ｎｍ、或いは５１５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５２０ｎｍ～５４０ｎｍ、或いは５２５ｎｍ～５４５ｎｍ、或いは５３０ｎｍ～５３５ｎｍであり、
任意選択で、前記赤色光の中心波長は、５９５～６７５ｎｍ、或いは５９０～６７０ｎｍ、或いは５８５～６６５ｎｍ、或いは５８０～６５０ｎｍであり、
任意選択で、前記近赤外線の中心波長は、７９０～１０９０ｎｍ、或いは８００～１０８０ｎｍ、或いは８１０～１０７０ｎｍ、或いは８２０～１０６０ｎｍ、或いは８３０～１０５０ｎｍ、或いは８４０～１０４０ｎｍ、或いは８５０～１０３０ｎｍであり、任意選択で、前記紫外光の中心波長は３８０ｎｍであり、前記青色光の中心波長は４８０ｎｍであり、前記緑色光の中心波長は５３０ｎｍであり、前記赤色光の中心波長は６５０ｎｍであり、前記近赤外線の中心波長は８５０ｎｍであり、
任意選択で、前記白色光の照度は２～６０００ｌｕｘであり、前記単色光の照度は２～５００ｌｕｘであり、
任意選択で、前記ランプが発する光の白色光の照度は５００～３０００ｌｕｘであり、任意選択で、前記ランプが発する光の白色光の照度は、５００ｌｕｘ、１０００ｌｕｘ、２０００ｌｕｘ及び３０００ｌｕｘのうちの１種又は２種以上を含む、＜項１６＞に記載の方法。
＜項１８＞
前記ラスター画像のコントラストが１０％～１００％であり、
任意選択で、前記ラスター画像は、運動回折格子画像、点滅回折格子画像、点滅ラスター画像及び反転回折格子画像のうちの１種又は２種以上を含み、
任意選択で、運動回折格子のコントラストは１０％～１００％であり、任意選択で、前記運動回折格子の向きは０～１８０°であり、任意選択で、前記運動回折格子画像の空間周波数は０．０５～３０ｃｙｃｌｅ／ｄｅｇｒｅｅであり、任意選択で、前記運動回折格子画像の運動速度は１～１０Ｈｚであり、
任意選択で、前記反転回折格子のコントラストは１０％～１００％であり、任意選択で、前記反転回折格子の周波数は２０～６０Ｈｚ又は３０～５０Ｈｚであり、好ましくは４０Ｈｚであり、任意選択で、前記反転回折格子の空間周波数は０．１～３０ｃｐｄ又は０．１ｃｐｄであり、任意選択で、前記反転回折格子のコントラストは、１０％～１００％、７０～９０％であり、好ましくは８０％であり、任意選択で、前記反転回折格子の平均輝度は、１００～５００ｃｄ／ｍ ^２ 、或いは１４０～１８０ｃｄ／ｍ ^２ 、或いは１５０～１７０ｃｄ／ｍ ^２ 、或いは１６０ｃｄ／ｍ ^２ であり、
任意選択で、前記点滅ラスター画像のコントラストは、１０％～１００％であり、任意選択で、前記点滅ラスター画像の周波数は１～１００Ｈｚであり、任意選択で、前記点滅ラスター画像のラスターサイズは０．５～１０ｄｅｇｒｅｅである、＜項１６＞又は＜項１７＞に記載の方法。
＜項１９＞
生体内におけるアデノシン濃度の変化を分析することを含む薬物又は医療機器の治療効果の評価方法。
＜項２０＞
前記薬物又は医療機器が神経系疾患の治療、心血管疾患の治療及び／又は睡眠障害の改善のために使用され、
任意選択で、前記神経系疾患は、パーキンソン病、うつ病、不安、認知症、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害、多動症、子供の自閉症及び／又は注意欠如を含み、
任意選択で、前記心血管疾患は、冠状動脈性心臓疾患及び／又は不整脈を含む、＜項１９＞に記載の評価方法。

【国際調査報告】