特表 2025-503015 アルドステロン合成酵素を周期的に抑制することによる高血圧症の治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-30

(54)【発明の名称】アルドステロン合成酵素を周期的に抑制することによる高血圧症の治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20250123BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20250123BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250123BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20250123BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P9/12

A61P43/00 111

A61K31/53

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024543009

(86)(22)【出願日】2023-01-19

(85)【翻訳文提出日】2024-09-17

(86)【国際出願番号】 IB2023050444

(87)【国際公開番号】W WO2023139506

(87)【国際公開日】2023-07-27

(31)【優先権主張番号】63/300,967

(32)【優先日】2022-01-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/400,301

(32)【優先日】2022-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523147200

【氏名又は名称】ミネラリス・セラピューティクス・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｍｉｎｅｒａｌｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．

(71)【出願人】

【識別番号】000002956

【氏名又は名称】田辺三菱製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】ロッドマン，デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】スリングズビー，ブライアン テイラー

(72)【発明者】

【氏名】コングレトン，ジョン

(72)【発明者】

【氏名】シミズ，ヒデトシ

(72)【発明者】

【氏名】オオタ，ヨシヤス

(72)【発明者】

【氏名】オリハシ，マドリ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

4C084NA14

4C084ZA42

4C084ZC20

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC64

4C086GA07

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA42

4C086ZC20

(57)【要約】

本発明は、高血圧対象における高血圧症を治療する方法であって、該対象にＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を２４時間の４０－６０％の期間でＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の５０％以上を阻害するのに十分な量で一日に付き１回または２回投与し、それによって高血圧対象における高血圧症を治療することを含む、方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

高血圧対象における高血圧症を治療する方法であって、該対象にＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を、それにより高血圧対象における高血圧症を治療するのに、２４時間の期間の４０～６０％にて、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性の５０％またはそれ以上を阻害するのに十分な量で一日に１回または２回投与することを含む、方法。

【請求項2】

ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素活性の５０％またはそれ以上が２４時間うち１０～１４時間の期間で阻害される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

高血圧対象における高血圧症を治療する方法であって、
ａ）対象の薬物投与前の血清中アルドステロンのレベルと比べて、対象の血清中アルドステロンレベルを、８時間よりも短くなく、１６時間よりも長くない期間にわたって、５０～９０％低下させるのに十分な量のＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回または２回対象に投与するか；または
ｂ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性の５０％またはそれ以上を、１時間と１６時間との間、好ましくは３時間と８時間との間にわたって阻害するのに十分な量のＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回対象に投与する
ことを含む、方法。

【請求項4】

ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が
ａ）対象の薬物投与前の血清中アルドステロンのレベルと比べて、対象の血清中アルドステロンレベルを８時間よりも短くなく、１６時間よりも長くない期間にわたって、６０～８０％低下させ；および／または
ｂ）用量を投与した後の１６時間と２４時間との期間の間に、対象の血清中アルドステロンを、対象の薬物投与前の血清中アルドステロンのレベルに、またはそれ以上のレベルに戻るようにする、
請求項３に記載の方法。

【請求項5】

高血圧対象が、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、あるいはそれらの２種またはそれ以上の組み合わせより選択される高血圧治療薬を服用しているか、または服用したことがあり、好ましくは高血圧対象が該高血圧治療薬の少なくとも２種を服用しているか、または服用したことがある、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

ａ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が、一日に１回、好ましくは午前中に対象に投与されるか；または
ｂ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が、一日に２回対象に投与される
請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

一定量のＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が、
（ａ）少なくとも１週間にわたって毎日投与されるか；
（ｂ）少なくとも２週間にわたって毎日投与されるか；
（ｃ）少なくとも４週間にわたって毎日投与されるか；または
（ｄ）少なくとも８週間にわたって毎日投与される
請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が
ａ）ＣＹＰ１１β１ベータ水酸化酵素活性の阻害と比べてＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素活性の阻害について選択的であり、好ましくはここでＣＹＰ１１β１ベータ水酸化酵素の阻害定数（Ｋｉ）をＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素のＫｉで割った値が１００よりも大きいか；
ｂ）対象の血清中および／または血漿中１１－デオキシコルチステロン（１１－ＤＯＣ）レベルが６００ピコモル／Ｌを超えるようになる量よりも少ない量で、好ましくは対象の血清中および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルが４００ピコモル／Ｌを超えるようになる量よりも少ない量で高血圧対象に投与されるか；
ｃ）対象において０.１ｎｇ／ｍＬよりも多い１１－ＤＯＣの蓄積を生じさせる量よりも少ない量で高血圧対象に投与されるか；
ｄ）対象の副腎皮質ホルモン合成の臨床的に有意義なアップレギュレーションを生じさせない量で高血圧対象に投与されるか；
ｅ）高血圧対象に
ｉ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中コルチゾールレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中コルチゾールレベルの臨床的に有意義な低下を生じさせないか；
ｉｉ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルの臨床的に有意義な増加を生じさせないか；および／または
ｉｉｉ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルの臨床的に有意義な増加を生じさせない
量で高血圧対象に投与されるか；および／または
ｆ）高血圧対象に
ｉ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中コルチゾールレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中コルチゾールレベルにて２０％よりも大きな低下を生じさせず、好ましくはＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中コルチゾールレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中コルチゾールレベルにて１０％よりも大きな低下を生じさせないか；
ｉｉ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルにて２０％よりも大きな増加を生じさせず、好ましくはＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルにて１０％よりも大きな増加を生じさせないか；および／または
ｉｉｉ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルにて２０％よりも大きな増加を生じさせず、好ましくはＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルにて１０％よりも大きな増加を生じさせない
量で高血圧対象に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が、式（Ａ）：

【化1】

で示される化合物またはその医薬的に許容される塩であり、好ましくは該化合物が式（Ａ）の化合物のＨＢｒ塩の形態である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

ａ）５ｍｇ～１００ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を１２時間空けて一日に２回経口投与するか；
ｂ）１０ｍｇ～５０ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を１２時間空けて一日に２回経口投与するか；
ｃ）５ｍｇ～１００ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与するか；または
ｄ）１０ｍｇ～５０ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与する
請求項９に記載の方法。

【請求項11】

ａ）１２.５ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を１２時間空けて一日に２回経口投与するか；
ｂ）２５ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を１２時間空けて一日に２回経口投与するか；
ｃ）１２.５ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与するか；
ｄ）５０ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与するか；または
ｅ）１００ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与する
請求項９に記載の方法。

【請求項12】

ａ）診察室で測定される対象の収縮期血圧が、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の診察室で測定される対象の収縮期血圧と比べて低下しており；および／または
ｂ）対象の２４時間自由行動下血圧が、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の自由行動下収縮期血圧と比べて低下している
請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

ａ）診察室で測定される対象の収縮期血圧が、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の診察室で測定される対象の収縮期血圧と比べて、少なくとも１０ｍｍＨｇ低下しており；および／または
ｂ）対象の自由行動下収縮期血圧が、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の自由行動下収縮期血圧と比べて、少なくとも１０ｍｍＨｇ低下している、
請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

ａ）診察室で測定される対象の拡張期血圧が、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前に診察室で測定される対象の拡張期血圧と比べて、低下しており；
ｂ）診察室で測定される対象の収縮期および拡張期血圧が、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前に診察室で測定される対象の収縮期および拡張期血圧と比べて、低下しており；
ｃ）対象の自由行動下収縮期および拡張期血圧が、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の自由行動下収縮期および拡張期血圧と比べて、低下しており；および／または
ｄ）対象の収縮期血圧が１３０ｍｍＨｇ未満に低下し、および／または対象の拡張期血圧が８０ｍｍＨｇ未満に低下する
請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

ａ）対象の自由行動下収縮期血圧、および対象の自由行動下拡張期血圧が、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の自由行動下収縮期血圧、および拡張期血圧と比べて、各々、少なくとも１０ｍｍＨｇ、および少なくとも５ｍｍＨｇ低下しており；
ｂ）診察室で測定される対象の収縮期血圧、および診察室で測定される対象の拡張期血圧が、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の診察室で測定される収縮期血圧、および拡張期血圧と比べて、各々、少なくとも１０ｍｍＨｇ、および少なくとも５ｍｍＨｇ低下しており；および／または
ｃ）対象の収縮期血圧が１３０ｍｍＨｇ未満に低下し、および／または対象の拡張期血圧が８０ｍｍＨｇ未満に低下する
請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

高血圧対象の睡眠中の平均収縮期血圧が
ａ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が投与される前の高血圧対象の睡眠中の平均収縮期血圧と比べて、低下しており；および／または
ｂ）高血圧対象の日中の平均収縮期血圧と比べて、低下しており；
好ましくは、ここで高血圧対象の睡眠中の平均収縮期血圧が
ｉ）高血圧対象の日中の平均収縮期血圧と比べて、少なくとも１０％、１０％～４０％、１０％～３０％、または１０％～２０％低下し；および／または
ｉｉ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が投与される前の高血圧対象の睡眠中の平均収縮期血圧と比べて、少なくとも８ｍｍＨｇ、少なくとも１０ｍｍＨｇ、８～５５ｍｍＨｇ、１０～４５ｍｍＨｇ、１０～４５ｍｍＨｇ、または１０～２５ｍｍＨｇ低下する
請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

ａ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素活性を阻害する持続時間が、高血圧対象におけるナトリウムの状態および体液枯渇を維持するのに十分であり；
ｂ）高血圧対象において高カリウム血症の持続的な状態または軽度の非アニオン性ギャップ代謝性アシドーシスを生成せず；
ｃ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が高血圧対象にて実質的に蓄積せず、好ましくはここで、高血圧対象にてＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の実質的な蓄積の欠如により、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が投与された後の２４～４８時間以内に、より好ましくは、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が投与された後の１６～２４時間以内に、高血圧対象のアルドステロンレベルが薬物投与前のベースラインに戻ることが可能であり；
ｄ）高血圧対象のカリウムレベルが、一般に、臨床的に正常な範囲に維持され、好ましくはここで、高血圧対象のカリウムレベルが、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の高血圧対象のカリウムレベルと比べて、若干高く、より好ましくここで、高血圧対象のカリウムレベルが０.３５ミリモル／Ｌ以下で高く、より好ましくはここで、高血圧対象のカリウムレベルが５.５ミリモル／Ｌのレベルよりも低く維持され、より好ましくは、高血圧対象のカリウムレベルが３.５ｍＥｑ／Ｌ～５.１ｍＥｑ／Ｌに維持され；および／または
ｅ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が高血圧対象に：
ｉ）対象におけるアルドステロン産生を抑制する量；
ｉｉ）対象における血清および／または血漿中カリウムレベルを増大させる量；および／または
ｉｉｉ）対象における血漿レニン活性（ＰＲＡ）を増加させる量；
好ましくはここで、
ｉｖ）対象における血清および／または血漿中アルドステロンＡＵＣ－２４が、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象におけるアルドステロンレベルと比べて、少なくとも２５％減少する量；
ｖ）対象における血清および／または血漿中カリウムレベルが、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象における血清および／または血漿中カリウムレベルと比べて、少なくとも０.２ミリモル／Ｌ増加する量；および／または
ｖｉ）対象におけるＰＲＡが、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象におけるＰＲＡと比べて、少なくとも５ｎｇ／ｍＬ／時間増大させる量
にて投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

高血圧対象のアルドステロンレベルが実質的に正常な概日リズムをフォローする、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

高血圧対象の
ａ）血漿レニン活性が
ｉ）４ｎｇ／ｍＬ／時間以下であり；
ｉｉ）３ｎｇ／ｍＬ／時間以下であり；
ｉｉｉ）２ｎｇ／ｍＬ／時間以下であり；
ｉｖ）１ｎｇ／ｍＬ／時間以下であり；および／または
ｖ）０.６ｎｇ／ｍＬ／時間以下であるか；
および／または
ｂ）血漿中アルドステロン濃度が
ｉ）免疫アッセイで測定すると６ｎｇ／ｄＬ以上であるか；および／または
ｉｉ）ＬＣ－ＭＳで測定して１ｎｇ／ｄＬ以上である
請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

高血圧対象における高血圧症を治療する方法であって、高血圧対象にＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の高血圧対象の自由行動下収縮期血圧と比べて、高血圧対象の自由行動下収縮期血圧を少なくとも１０ｍｍＨｇ低下させるのに十分な量で一日に１回または２回投与することを含む、方法。

【請求項21】

睡眠中の高血圧対象の収縮期血圧を降下させる方法であって、該対象に、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を、（ａ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が投与される前の高血圧対象の睡眠中の平均収縮期血圧と比べて、および／または（ｂ）高血圧対象の日中の平均収縮期血圧と比べて、高血圧対象の睡眠中の平均収縮期血圧を下げるのに十分な量にて一日に１回または２回投与することを含む、方法。

【請求項22】

高血圧対象の睡眠中の平均収縮期血圧が、
ａ）高血圧対象の日中の平均収縮期血圧と比べて、少なくとも１０％、１０％～４０％、１０％～３０％、または１０％～２０％降下し；
ｂ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が投与される前の高血圧対象の睡眠中の平均収縮期血圧と比べて、少なくとも８ｍｍＨｇ、少なくとも１０ｍｍＨｇ、少なくとも８～５５ｍｍＨｇ、１０～４５ｍｍＨｇ、または１０～２５ｍｍＨｇ降下する
請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

高血圧対象が、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、あるいはそれらの２種またはそれ以上の組み合わせより選択される高血圧治療薬を服用しているか、または服用したことがあり、好ましくは高血圧対象が該高血圧治療薬の少なくとも２種を服用しているか、または服用したことがある、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

ａ）５０％またはそれ以上のＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性が２４時間のうち４０～６０％の期間で阻害されるか；
ｂ）５０％またはそれ以上のＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性が２４時間のうち１０～１４時間の期間で阻害されるか；
ｃ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が、薬物を投与する前の対象の血清中アルドステロンレベルと比べて対象の血清中アルドステロンレベルを、８時間より短くなく、１６時間よりも長くない期間にわたって、５０～９０％減少させるか；
ｄ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が、薬物を投与する前の対象の血清中アルドステロンレベルと比べて対象の血清中アルドステロンレベルを、８時間より短くなく、１６時間よりも長くない期間にわたって、６０～８０％減少させるか；
ｅ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤により、対象の血清中アルドステロンを、用量を投与した後の１６時間～２４時間の間に薬物を投与する前の対象の血清中アルドステロンレベルに、またはそれ以上に戻すか；および／または
ｆ）５０％またはそれ以上のＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性が、２４時間のうちの１～１６時間、または好ましくは、３～８時間の期間にわたって阻害される、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

ａ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を、対象に一日に１回、好ましくは午前中に投与するか；または
ｂ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を対象に一日に２回投与する、
請求項２０～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が
（ａ）少なくとも１週間にわたって毎日投与されるか；
（ｂ）少なくとも２週間にわたって毎日投与されるか；
（ｃ）少なくとも４週間にわたって毎日投与されるか；または
（ｄ）少なくとも８週間にわたって毎日投与される、
請求項２０～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

ａ）高血圧対象の自由行動下収縮期血圧が、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を少なくとも８週間の期間にわたって投与する前の高血圧対象の自由行動下収縮期血圧と比べて、１０～５５ｍｍＨｇ、１０～５０ｍｍＨｇ、１０～４５ｍｍＨｇ、１０～４０ｍｍＨｇ、１０～３５ｍｍＨｇ、１０～３０ｍｍＨｇ、１０～２５ｍｍＨｇ、１０～２０ｍｍＨｇ、または１０～１５ｍｍＨｇ低下するか、および／または
ｂ）高血圧対象の自由行動下拡張期血圧が、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を少なくとも８週間の期間にわたって投与する前の高血圧対象の自由行動下拡張期血圧と比べて、５～２５ｍｍＨｇ、５～２０ｍｍＨｇ、または５～１５ｍｍＨｇ低下する、
請求項２０～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

ａ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素活性を阻害する持続時間が、高血圧対象におけるナトリウムの状態および体液枯渇を維持するのに十分であり；
ｂ）高血圧対象において高カリウム血症の持続的な状態または軽度の非アニオン性ギャップ代謝性アシドーシスを生成せず；
ｃ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が高血圧対象にて実質的に蓄積せず、好ましくはここで、高血圧対象にてＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の実質的な蓄積の欠如により、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が投与された後の２４～４８時間以内に、より好ましくは、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が投与された後の１６～２４時間以内に、高血圧対象のアルドステロンレベルが薬物投与前のベースラインに戻ることが可能であり；
ｄ）高血圧対象のカリウムレベルが、一般に、臨床的に正常な範囲に維持され、好ましくはここで、高血圧対象のカリウムレベルが、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の高血圧対象のカリウムレベルと比べて、若干高く、より好ましくここで、高血圧対象のカリウムレベルが０.３５ミリモル／Ｌ以下で高く、より好ましくはここで、高血圧対象のカリウムレベルが５.５ミリモル／Ｌのレベルよりも低く維持され、より好ましくは、高血圧対象のカリウムレベルが３.５ｍＥｑ／ｌ～５.１ｍＥｑ／ｌに維持され；および／または
ｅ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が高血圧対象に：
ｉ）対象におけるアルドステロン産生を抑制する量；
ｉｉ）対象における血清および／または血漿中カリウムレベルを増大させる量；および／または
ｉｉｉ）対象における血漿レニン活性（ＰＲＡ）を増加させる量；
好ましくはここで、
ｉｖ）対象における血清および／または血漿中アルドステロンＡＵＣ－２４が、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象におけるアルドステロンレベルと比べて、少なくとも２５％減少する量；
ｖ）対象における血清および／または血漿中カリウムレベルが、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象における血清および／または血漿中カリウムレベルと比べて、少なくとも０.２ミリモル／Ｌ増加する量；および／または
ｖｉ）対象におけるＰＲＡが、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象におけるＰＲＡと比べて、少なくとも５ｎｇ／ｍｌ／時間増大させる量
にて投与される、
請求項２０～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

高血圧対象のアルドステロンレベルが実質的に正常な概日リズムをフォローする、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が
ａ）ＣＹＰ１１β１ベータ水酸化酵素活性の阻害と比べてＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素活性の阻害について選択的であり、好ましくはここでＣＹＰ１１β１ベータ水酸化酵素の阻害定数（Ｋｉ）をＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素のＫｉで割った値が１００よりも大きいか；
ｂ）対象の血清中および／または血漿中１１－デオキシコルチステロン（１１－ＤＯＣ）レベルが６００ピコモル／Ｌを超えるようになる量よりも少ない量で、好ましくは対象の血清中および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルが４００ピコモル／Ｌを超えるようになる量よりも少ない量で高血圧対象に投与されるか；
ｃ）対象において０.１ｎｇ／ｍｌよりも多い１１－ＤＯＣの蓄積を生じさせる量よりも少ない量で高血圧対象に投与されるか；
ｄ）対象の副腎皮質ホルモン合成の臨床的に有意義なアップレギュレーションを生じさせない量で高血圧対象に投与されるか；
ｅ）高血圧対象に
ｉ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中コルチゾールレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中コルチゾールレベルの臨床的に有意義な低下を生じさせないか；
ｉｉ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルの臨床的に有意義な増加を生じさせないか；および／または
ｉｉｉ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルの臨床的に有意義な増加を生じさせない
量で高血圧対象に投与されるか；および／または
ｆ）高血圧対象に
ｉ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中コルチゾールレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中コルチゾールレベルにて２０％よりも大きな低下を生じさせず、好ましくはＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中コルチゾールレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中コルチゾールレベルにて１０％よりも大きな低下を生じさせないか；
ｉｉ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルにて２０％よりも大きな増加を生じさせず、好ましくはＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルにて１０％よりも大きな増加を生じさせないか；および／または
ｉｉｉ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルにて２０％よりも大きな増加を生じさせず、好ましくはＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清中および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルと比べて、対象の血清中および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルにて１０％よりも大きな増加を生じさせない
量で高血圧対象に投与される、請求項２０～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が、式（Ａ）：

【化2】

で示される化合物またはその医薬的に許容される塩であり、好ましくは該化合物が式（Ａ）の化合物のＨＢｒ塩の形態である、請求項２０～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

ａ）５ｍｇ～１００ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を１２時間空けて一日に２回経口投与するか；
ｂ）１０ｍｇ～５０ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を１２時間空けて一日に２回経口投与するか；
ｃ）５ｍｇ～１００ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与するか；または
ｄ）１０ｍｇ～５０ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与する
請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

ａ）１２.５ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を１２時間空けて一日に２回経口投与するか；
ｂ）２５ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を１２時間空けて一日に２回経口投与するか；
ｃ）１２.５ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与するか；
ｄ）５０ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与するか；または
ｅ）１００ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与する
請求項３１に記載の方法。

【請求項34】

高血圧対象の
ａ）血漿レニン活性が
ｉ）４ｎｇ／ｍＬ／時間以下であり；
ｉｉ）３ｎｇ／ｍＬ／時間以下であり；
ｉｉｉ）２ｎｇ／ｍＬ／時間以下であり；
ｉｖ）１ｎｇ／ｍＬ／時間以下であり；および／または
ｖ）０.６ｎｇ／ｍＬ／時間以下であるか；
および／または
ｂ）血漿中アルドステロン濃度が
ｉ）免疫アッセイで測定すると６ｎｇ／ｄＬ以上であるか；および／または
ｉｉ）ＬＣ－ＭＳで測定して１ｎｇ／ｄＬ以上である
請求項２０～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

高血圧対象が二次性高血圧症、好ましくは原発性アルドステロン症を有する、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

高血圧対象が原発性アルドステロン症を有さず、好ましくは高血圧対象が原発性高血圧症を有する、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２０２２年８月２３日付け出願の米国仮特許出願第６３／４００,３０１号、および２０２２年１月１９日付け出願の米国仮特許出願第６３／３００,９６７号の優先権を主張するものであり、その各出願の内容は出典明示によって本明細書に組み込まれるものとする。

【0002】

本願では、括弧内で言及されるものを含め、様々な刊行物が引用されている。本願にて言及されるすべての刊行物の開示は、本発明が関与する技術、および本発明を利用し得る技術における特徴についてさらなる説明を提供するために、そのすべてが出典明示により本願に組み込まれる。

【0003】

発明の分野
本発明は、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素）を阻害することによる、高血圧症の治療方法に関する。

【背景技術】

【0004】

アルドステロンは、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素）によって副腎皮質の球状帯で産生される、ヒトでの主要な電解質コルチコイドである。アルドステロンは、主に電解質と体液とのホメオスタシスのレギュレータとして作用する、レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の重要な構成要素である。

【0005】

スピロノラクトンおよびエプレレノンなどの電解質コルチコイド受容体遮断剤（電解質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ＭＲＡ）は、アルドステロンが電解質コルチコイド受容体と結合することを防止する。数種の臨床研究によって高血圧症の治療にてその有効性が証明された。アルドステロンがＲＡＡＳで果たす役割を考慮した場合、アルドステロン合成酵素の阻害は、高血圧症を治療するための電解質コルチコイド受容体－遮断剤に取って代わる可能性のあることを示す。しかしながら、従来の研究は、アルドステロンの作用のいくつかが、電解質コルチコイド受容体／古典的なステロイド受容体の複合モジュレーションの刺激とは独立して起こる可能性のあることを示唆する（Grossmann, C. & Gekle, M.、2009；Good, D. W.、2007；Mihailidou, A. S. & Funder, J. W.、2005）。加えて、電解質コルチコイド受容体は、グルココルチコイドのコルチゾールとコルチコステロンに対して同様のアフィニティを有するのに対して、アルドステロンに対しては選択的ではない。

【0006】

さらには、血漿中アルドステロン（ＰＡ）レベルは概日リズムをフォローしており、ＰＡは、典型的には、朝にて起床した際にピークに到達し、その後は一日を通して徐々に低下する（Williams, G. H. 1972）。一日を通してＰＡの異なるレベルが高血圧対象の血圧にどの程度の影響を及ぼすかは不明であり、一日の一部でアルドステロンの合成を阻害することが高血圧対象の血圧を効果的に降下させ得るかどうかも不明である。高血圧症を効果的に治療するために、アルドステロン合成酵素を適切な量で、かつ適切な時に阻害する方法が必要である。

【発明の概要】

【0007】

本発明は、高血圧対象における高血圧症を治療する方法であって、該対象にＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を、それにより高血圧対象における高血圧症を治療するのに、２４時間のうち４０～６０％の期間にて、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性の５０％またはそれ以上を阻害するのに十分な量で一日に１回または２回投与することを含む、方法を提供する。

【0008】

本発明は、高血圧対象における高血圧症を治療する方法であって、該対象にＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を、８時間よりも短くなく、１６時間よりも長くない期間にわたって、該対象の薬物投与前の血清中アルドステロンレベルと比べて該対象の血清中アルドステロンレベルを５０～９０％まで下げるのに十分な量で一日に１回または２回投与することを含む、方法を提供する。

【0009】

本発明は、高血圧対象における高血圧症を治療する方法であって、該対象にＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を、１時間と１６時間との間に、好ましくは３時間と８時間との間にＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性を５０％またはそれ以上で阻害するのに十分な量で一日に１回投与することを含む、方法を提供する。

【0010】

本発明はまた、高血圧対象における高血圧症を治療する方法であって、該高血圧対象にＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を、該高血圧対象の外来収縮期血圧をＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前の高血圧対象の外来収縮期血圧と比べて少なくとも１０ｍｍＨｇ降下させるのに十分な量にて、一日に１回または２回で少なくとも８週間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

【0011】

本発明はまた、睡眠中の高血圧対象の収縮期血圧を低下させる方法であって、該対象にＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を、睡眠時の高血圧対象の収縮期血圧を低下させるのに十分な量で一日に１回または２回投与することを含む、方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】ＳＡＤ研究からのＰＫＰＤモデリングに基づき、種々の用量の化合物Ａ・ＨＢｒでＩＣ５０より上にある推定時間を示す。

【0013】

【図2】４週目の収縮期血圧のベースラインからの平均変化量を示す。

【0014】

【図3】１００ｍｇＱＤおよび２５ｍｇＢＩＤのコホートでの個々の収縮期血圧のベースラインからの変化量を示す。中央値は各コホートの左および右側にある黒色の横棒で示される。

【0015】

【図4】４週目の収縮期血圧のベースラインからの変化量を箱ひげ図で示す。

【0016】

【図5】プラセボ、２５ｍｇＢＩＤおよび１００ｍｇＱＤのコホートでの血清中カリウムの中央値を経時的に比較して示す。

【0017】

【図6】プラセボおよび１００ｍｇＱＤのコホートでの血清中Ｋ^＋値の利用可能なすべてのデータのグラフを示す。

【0018】

【図7】１００ｍｇのコホートでの自動診察室測定血圧（ＡＯＢＰ）、血清中Ｋ＋、および推算糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）の個々の応答を示す。中央値は各コホートの左および右側にある黒色の横棒で示される。

【0019】

【図8】投与群による単回投与用量漸増試験の薬物動態プロファイル（平均値±ＳＥ）を示す。ＳＥ＝標準偏差

【0020】

【図9】投与群および日数による反復投与用量漸増試験の薬物動態プロファイル（平均値±ＳＥ、時間は最終用量に対して相対的である）を示す。ＳＥ＝標準偏差

【0021】

【図10】投与群による単回投与用量漸増試験に関するアルドステロンの時間プロファイルを示す。－１日目は、正常な概日リズムを反映する、投与前日である。１日目は投与当日であり、その日は血漿中アルドステロンの抑制（平均値±ＳＥ）を示す。ＳＥ＝標準偏差

【0022】

【図11】投与群による反復投与用量漸増試験に関するアルドステロンの時間プロファイルを示す。－１日目は投薬開始の前日であり、正常な概日リズムを反映する。７日目は投薬の最終日であり、その日は血漿中アルドステロンの抑制（平均値±ＳＥ）を示す。ＳＥ＝標準偏差

【0023】

【図12】７日目の投与群による反復投与用量漸増試験での、アルドステロンのベースラインからのパーセント変化、時間プロファイルを示す（平均値±ＳＥ）。ＳＥ＝標準偏差

【0024】

【図13】投与群による単回投与用量漸増試験での、アルドステロンのベースラインからのパーセント変化、時間プロファイルを示す。

【0025】

【図14】パート１の単回用量漸増試験でのアルドステロンの抑制と回復の個々の薬物動態および時間経過を示す。

【0026】

【図15】パート１の単回用量漸増試験での化合物Ａのアルドステロンおよびコルチゾールに対する効果；パート１の単回用量漸増試験でのアルドステロンＡＵＣ_０－２４；ＡＵＣ_０－２４：０～２４時間の曲線下面積；ＡＵＣ_０－７２：０～７２時間の曲線下面積を示す。

【0027】

【図16】パート１の単回用量漸増試験での化合物Ａのアルドステロンおよびコルチゾールに対する効果；パート１の単回用量漸増試験でのコルチゾールＡＵＣ_０－７２；ＡＵＣ_０－２４：０～２４時間の曲線下面積；ＡＵＣ_０－７２：０～７２時間の曲線下面積を示す。

【0028】

【図17】パート２の反復用量漸増試験での化合物Ａの血漿レニン活性に対する効果を示す。

【0029】

【図18】パート２の反復用量漸増試験での化合物Ａの１１－ＤＯＣに対する効果を示す。

【0030】

【図19】化合物Ａの腎ナトリウムおよびカリウム処理に対する効果、尿中Ｎａ^＋およびｌｏｇ_１０（Ｎａ^＋／Ｋ^＋）割合を示す。

【0031】

【図20】化合物Ａの腎ナトリウムおよびカリウム処理に対する効果、血清中Ｋ^＋を示す。

【0032】

【図21】化合物Ａ・ＨＢｒの研究概要を示す。ＡＢＰＭ＝自由行動下血圧測定；ＢＰ＝血圧；ＢＩＤ＝一日２回；ＥＯＴ＝治療終了；ＦＵ＝追跡；ＰＲＡ＝血漿レニン活性；ＱＤ＝一日１回；^ａ＝スクリーニング結果を利用できる場合には、包含／除外の評価を行った。対象がスクリーニング結果に基づいて適格でない場合には、該対象は続けて診察（visit）４に進めなかった。スクリーニング結果が利用できない場合には、対象は診察４に進んだ。スクリーニング結果が診察４で入手できなかった場合には、対象は最終的な適格性を決定するために診察５に進むべきである。スクリーニング結果に基づいて適格であれば、診察５でＡＢＰＭ評価を開始する。^ｂ＝ＡＢＰＭ操作は無作為化（研究日１）の約２４時間前にホームで開始された。別法として、ＡＢＰＭ操作を開始するために、サイトは研究日０（診察５）に診察室を訪ねることを選択することが許可された。ＡＢＰＭ操作のためのトレーニングは、診察室を訪ねる際に、または電話を介するかのいずれかで行われた。

【0033】

【図22】８週目の収縮期血圧のＡＯＢＰ変化量を示すウォーターフォール（Waterfall）プロットを表す。図面は、プラセボ、５０ｍｇ ＱＤおよび１００ｍｇ ＱＤ群の最大の解析対象集団（ＦＡＳ）および安全性解析集団、および１００ｍｇ群のプロトコル遵守（（Per Protocol）ＰＰ）の解析のウォーターフォールプロットを示す。また、各群についてモデル化された平均値およびプロトコル遵守の観察された平均値も示される。

【0034】

【図23】８週目の収縮期血圧のＡＯＢＰ変化量を示すウォーターフォールプロットを表す。図面は、８週目に測定を行ったすべての対象による１２.５ｍｇ ＱＤ、１２.５ｍｇ ＢＩＤ、および２５ｍｇ ＢＩＤのＦＡＳ解析のウォーターフォールプロットを示す。また、各群についてモデル化された平均値およびプロトコル遵守の観察された平均値も示す。

【0035】

【図24】収縮期血圧のベースラインからの平均変化量を示す棒グラフを表す。図面は、完全な解析対象集団（ＦＡＳ、化合物Ａ・ＨＢｒを少なくとも１回投与されている評価可能なすべての対象）およびプロトコル遵守（ＰＰ、８週目の診察で研究薬の＞７５％を受けている対象のみ）の両方を含む、最終解析を提供する。パート２のデータは最終の診察である５－６週目の中間アベレージを示す。

【0036】

【図25】ＱＤ投与レジメンで８週目のベースラインからの自動診察室血圧の観測された平均値の変化であって、化合物Ａ・ＨＢｒとの用量応答を示すグラフを表す。ＢＩＤプロトコル遵守のコホートをグラフの右端に示す。

【0037】

【図26】５０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２.５ｍｇ ＢＩＤ、および２５ｍｇ ＢＩＤのプールされたコホート、応答が最も低い四分位値のプールされたコホート、応答が最も高い四分位値のプールされたコホート、およびプラセボについて８週目の収縮期血圧のベースラインからの変化量を示すグラフを表す。

【0038】

【図27】パート１および２の両方からプールされたプラセボおよび１００ｍｇ ＱＤ群から由来の収縮期血圧の変化を示す、ウォーターフォールプロットを表す。すべての対象が無作為に選択され、平均して最終診察から５－６週目で、最小でも２週目である、中間スナップショットからのパート２のデータを示す。

【0039】

【図28】異なる用量コホートにおける推算糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）の変化量を示すグラフを表す。

【0040】

【図29】２４時間自由行動下血圧測定を一例として示すグラフを表す。該グラフは化合物Ａ・ＨＢｒを１００ｍｇ ＱＤで投与された対象の２４時間自由行動下血圧（収縮期血圧）をベースラインに対して示しており、平均した２４時間血圧の低下および正常な夜間降下パターンの回復を示す。

【0041】

【図30】ＡＢＰＭの最大の解析対象集団を用いて測定された、８週目の収縮期血圧のベースラインと比較した変化量を示すグラフを表す。

【図31】８週目の平均した２４時間、および平均した夜間のベースラインと比較したＡＢＰＭ変化量を示すウォーターフォールプロットを表す。１００ｍｇ ＱＤ用量レベルは優れた２４時間の血圧低下をもたらす。１００ｍｇ ＱＤ用量レベルでの夜間の血圧低下は２５ｍｇ ＢＩＤよりも優れているようである。

【発明を実施するための形態】

【0042】

高血圧症の治療方法
本発明は、高血圧対象における高血圧症を治療する方法であって、該対象にＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を、それにより高血圧対象における高血圧症を治療するのに２４時間のうち４０～６０％の期間にて、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性を５０％またはそれ以上阻害するのに十分な量で一日に１回または２回投与することを含む、方法を提供する。

【0043】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素活性の５０％またはそれ以上が２４時間うち１０～１４時間の期間で阻害される。

【0044】

本発明は、高血圧対象における高血圧症を治療する方法であって、該対象にＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を、８時間よりも短くなく、１６時間よりも長くない期間にわたって、該対象の薬物投与前の血清中アルドステロンレベルと比べて該対象の血清中アルドステロンレベルを５０～９０％まで下げるのに十分な量で一日に１回または２回投与することを含む、方法を提供する。

【0045】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、８時間よりも短くなく、１６時間よりも長くない期間にわたって、対象の血清中アルドステロンの薬物投与前レベルと比べて、その対象の血清中アルドステロンレベルを６０～８０％まで低下させる。

【0046】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、用量を投与した後の１６時間と２４時間との期間にわたって血清中アルドステロンを対象の薬物投与前のレベルまたはそれ以上に回復させる。

【0047】

本発明は、高血圧対象における高血圧症を治療する方法であって、該対象にＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を、１時間と１６時間との間で、好ましくは３時間と８時間との間でＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性を５０％またはそれ以上にて阻害するのに十分な量で一日に付き１回投与することを含む、方法を提供する。

【0048】

本発明は、高血圧の対象における高血圧症の治療方法であって、該対象に
（ａ）１時間と１６時間との間で、好ましくは３時間と８時間との間でＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性の５０％またはそれ以上を阻害する；
（ｂ）１時間と１３時間との間で、好ましくは２時間と６時間との間でＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性の６０％またはそれ以上を阻害する；
（ｃ）１時間と９時間との間で、好ましくは２時間と５時間との間でＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性の７０％またはそれ以上を阻害する；
（ｄ）１時間と６時間との間で、好ましくは１時間と３時間との間でＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性の８０％またはそれ以上を阻害する；および／または
（ｅ）０時間と３時間との間で、好ましくは０時間と１時間との間でＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性の９０％またはそれ以上を阻害する
のに十分な量にてＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回投与し、それによって高血圧対象における高血圧症を治療することを含む、方法を提供する。

【0049】

本発明は、高血圧の対象における高血圧症の治療方法であって、該対象に
（ａ）１時間と２０時間との間で、好ましくは４時間と１１時間との間でＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性の５０％またはそれ以上を阻害する
（ｂ）１時間と１７時間との間で、好ましくは３時間と９時間との間でＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性の６０％またはそれ以上を阻害する；
（ｃ）１時間と１５時間との間で、好ましくは２.５時間と７時間との間でＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性の７０％またはそれ以上を阻害する；
（ｄ）１時間と１０時間との間で、好ましくは２時間と５時間との間でＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性の８０％またはそれ以上を阻害する；および／または
（ｅ）１時間と５時間との間で、好ましくは０.５時間と２.５時間との間でＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性の９０％またはそれ以上を阻害する；
のに十分な量にてＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回投与し、それによって高血圧対象における高血圧症を治療することを含む、方法を提供する。

【0050】

本発明の実施態様において、高血圧対象は、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬またはそれらの２種またはそれ以上の組み合わせより選択される高血圧治療薬を服用しているか、または服用したことがある。

【0051】

本発明の実施態様において、高血圧対象は該高血圧治療薬の少なくとも２種を服用しているか、または服用したことがある。

【0052】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は該対象に一日に１回投与される。

【0053】

本発明の実施態様において、一定量のＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が午前中に投与される。

【0054】

本発明の実施態様において、一定量のＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が午前中に一日に１回投与される。

【0055】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が一日に２回対象に投与される。

【0056】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は：
（ａ）少なくとも１週間にわたって毎日投与されるか；
（ｂ）少なくとも２週間にわたって毎日投与されるか；
（ｃ）少なくとも４週間にわたって毎日投与されるか；または
（ｄ）少なくとも８週間にわたって毎日投与される。

【0057】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、ＣＹＰ１１β１ベータ水酸化酵素活性の阻害と比べて、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素活性の阻害に対して選択的であり、ＣＹＰ１１β１ベータ水酸化酵素の阻害定数（Ｋｉ）をＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素のＫｉで割った値が１００よりも大きいことが好ましい。

【0058】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、対象の血清および／または血漿中１１－デオキシコルチステロン（１１－ＤＯＣ）レベルが６００ピコモル／Ｌを超える原因となる量よりも少ない量で、好ましくは対象の血清および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルが４００ピコモル／Ｌを超える原因となる量よりも少ない量で高血圧対象に投与される。

【0059】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、対象において１１－ＤＯＣを０.１ｎｇ／ｍｌを超えて蓄積させる量よりも少ない量にて高血圧対象に投与される。

【0060】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、対象の副腎皮質ホルモン合成の臨床的に有意義なアップレギュレーションを惹起しない量で高血圧対象に投与される。

【0061】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、
（ａ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清および／または血漿中コルチゾールレベルと比べて、対象の血清および／または血漿中コルチゾールレベルの臨床的に有意義な低下を惹起せず；
（ｂ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルと比べて、対象の血清および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルの臨床的に有意義な上昇を惹起しない
量で高血圧対象に投与される。

【0062】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルと比べて、対象の血清および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルで臨床的に有意義な増加は惹起されない。

【0063】

実施態様にて、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、
（ａ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清および／または血漿中コルチゾールレベルと比べて、対象の血清および／または血漿中コルチゾールレベルにて２０％より大きな減少を惹起させない、好ましくはＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清および／または血漿中コルチゾールレベルと比べて、対象の血清および／または血漿中コルチゾールレベルにて１０％より大きな減少を惹起させない量にて；
（ｂ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルと比べて、対象の血清および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルにて２０％より大きな増加を惹起させない、好ましくはＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルと比べて、対象の血清および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルにて１０％より大きな増加を惹起させない量にて；および／または
（ｃ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルと比べて、対象の血清および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルにて２０％より大きな増加を惹起させない、好ましくはＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルと比べて、対象の血清および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルにて１０％より大きな増加を惹起させない量にて、
高血圧対象に投与される。

【0064】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、米国特許第１０,０２９,９９３号（その内容が出典明示によって本明細書の一部とされる）にて記載される化合物である。実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、米国特許第１０,３２９,２６３号（その内容が出典明示によって本明細書の一部とされる）にて記載される化合物である。実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は１,２,４－トリアジン化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0065】

実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、式（Ａ）：

【化1】

で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0066】

実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は式（Ａ）の化合物の医薬的に許容される塩である。

【0067】

実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は式（Ａ）の化合物の一臭化水素酸塩、すなわち化合物Ａ・ＨＢｒである。

【0068】

実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は式（Ａ）の化合物の遊離塩基の形態である。

【0069】

実施態様において：
（ａ）５ｍｇ～１００ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を１２時間空けて一日に２回経口投与するか；
（ｂ）１０ｍｇ～５０ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を１２時間空けて一日に２回経口投与するか；
（ｃ）５ｍｇ～１００ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与するか；または
（ｄ）１０ｍｇ～５０ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与する。

【0070】

実施態様において：
（ａ）１２.５ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を１２時間空けて一日に２回経口投与するか；
（ｂ）２５ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を１２時間空けて一日に２回経口投与するか；
（ｃ）１２.５ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与するか；
（ｄ）５０ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与するか； または
（ｅ）１００ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与する。

【0071】

実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、式（Ｉ）：

【化2】

［式中：
１）ＸおよびＹは次の（ｉ）ないし（ｉｉｉ）のいずれかを表し：
（ｉ）ＸはＮであり、ＹはＣＨまたはＣ－Ｒ^Ｙであるか、
（ｉｉ）ＸはＣＨであり、ＹはＮであるか、または
（ｉｉｉ）ＸはＣＨであって、ＹはＣＨであり；
２）Ｒ^Ｙはアルキル基を表し；
３）Ｒ^Ａは、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、あるいは一部にて水素添加されてもよく、かつ置換されてもよい６～１０員の単環式または二環式のヘテロアリール基であり；
４）Ｒ^１は水素原子またはアルキル基を表し；
５）Ｒ^２は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい脂肪族ヘテロ環基、あるいは一部にて水素添加されてもよく、かつ置換されてもよいヘテロアリール基を表し；および
６）Ｒ^３は水素原子またはアルキル基を表す］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0072】

本発明の実施態様において：
（ａ）診察室で測定される対象の収縮期血圧は、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前に診察室で測定される対象の収縮期血圧と比べて、低下しており；および／または
（ｂ）対象の２４時間自由行動下収縮期血圧は、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前の対象の自由行動下収縮期血圧と比べて、低下している。

【0073】

本発明の実施態様において：
（ａ）診察室で測定される対象の収縮期血圧は、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前に診察室で測定される対象の収縮期血圧と比べて、少なくとも１０ｍｍＨｇは低下しており；および／または
（ｂ）対象の自由行動下収縮期血圧は、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前の対象の自由行動下収縮期血圧と比べて、少なくとも１０ｍｍＨｇは低下している。

【0074】

本発明の実施態様において：
（ａ）診察室で測定される対象の拡張期血圧が、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前に診察室で測定される対象の拡張期血圧と比べて、低下しており；
（ｂ）診察室で測定される対象の収縮期および拡張期血圧が、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前に診察室で測定される対象の収縮期および拡張期血圧と比べて、低下しており；
（ｃ）対象の自由行動下収縮期および拡張期血圧が、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前の対象の自由行動下収縮期および拡張期血圧と比べて、低下しており；および／または
（ｄ）対象の収縮期血圧が１３０ｍｍＨｇより下に低下し、および／または対象の拡張期血圧が８０ｍｍＨｇより下に低下している。

【0075】

本発明の実施態様において：
（ａ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前の、対象の自由行動下収縮期および拡張期血圧と比べて、各々、対象の自由行動下収縮期血圧が少なくとも１０ｍｍＨｇ低下し、対象の自由行動下拡張期血圧が少なくとも５ｍｍＨｇ低下しており；
（ｂ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前の、診察室で測定される対象の収縮期および拡張期血圧と比べて、各々、診察室で測定される対象の収縮期血圧が少なくとも１０ｍｍＨｇ低下し、診察室で測定される対象の拡張期血圧が少なくとも５ｍｍＨｇ低下しており；および／または
（ｃ）対象の収縮期血圧が１３０ｍｍＨｇより下に低下し、および／または対象の拡張期血圧が８０ｍｍＨｇより下に低下している。

【0076】

本発明の実施態様において、高血圧対象の睡眠中の収縮期血圧は低い。

【0077】

本発明の実施態様において、高血圧対象の睡眠中の収縮期平均血圧が、
（ａ）高血圧対象の日中の収縮期平均血圧と比べて、少なくとも１０％、１０％～４０％、１０％～３０％、または１０％～２０％低下し；
（ｂ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を受ける前の睡眠中のその収縮期平均血圧と比べて、少なくとも８ｍｍＨｇ、少なくとも１０ｍｍＨｇ、８～５５ｍｍＨｇ、１０～４５ｍｍＨｇ、または１０～２５ｍｍＨｇ低下している。

【0078】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素活性を阻害する持続時間は、高血圧対象におけるナトリウムの状態および体液枯渇を維持するのに十分である。

【0079】

本発明の実施態様において、方法は高血圧対象において持続的な高血圧血症または軽度の非アニオン性ギャップ代謝性アシドーシス状態を生じさせない。

【0080】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は高血圧対象にて実質的には蓄積せず、好ましくは、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の高血圧対象における実質的な蓄積の欠如により、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与した２４－４８時間以内に、より好ましくはＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与した１６－２４時間以内に、高血圧対象のアルドステロンレベルが薬物投与前のベースラインに戻ることを可能とする。

【0081】

本発明の実施態様において、高血圧対象のカリウムレベルは、一般に、臨床的に正常な範囲に維持され、好ましくは、その高血圧対象のカリウムレベルが、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前の高血圧対象のカリウムレベルと比べて、緩やかに上昇していることであり、より好ましくは高血圧対象のカリウムレベルが０.３５ミリモル／Ｌ以下で上昇していることであり、より好ましくは高血圧対象のカリウムレベルが５.５ミリモル／Ｌのレベルよりも低く維持されていることであり、より好ましくは高血圧対象のカリウムレベルが３.５ｍＥｑ／ｌ～５.１ｍＥｑ／ｌに維持されることである。

【0082】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、
（ａ）対象においてアルドステロン産生を抑制する量；
（ｂ）対象において血清および／または血漿中カリウムレベルを上げる量；および／または
（ｃ）対象において血漿レニン活性（ＰＲＡ）を増大させる量
で高血圧対象に投与される。

【0083】

本発明の実施態様において、
（ａ）血清および／または血漿中アルドステロンＡＵＣ－２４が、対象において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象でのアルドステロンレベルと比べて、少なくとも２５％低下しており；
（ｂ）対象における血清および／または血漿中カリウムレベルが、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象での血清および／または血漿中カリウムレベルと比べて、少なくとも０.２ミリモル／Ｌ増加しており；および／または
（ｃ）対象におけるＰＲＡが、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前の対象におけるＰＲＡと比べて、少なくとも５ｎｇ／ｍｌ／時間増加している。

【0084】

本発明の実施態様において、高血圧対象のアルドステロンレベルは実質的に正常な概日リズムをフォローする。

【0085】

本発明の実施態様において、高血圧対象は血漿レニン活性が１ｎｇ／ｍＬ／時間以下である。

【0086】

本発明の実施態様において、高血圧対象は血漿レニン活性が０.６ｎｇ／ｍＬ／時間以下である。

【0087】

本発明の実施態様において、高血圧対象は血漿レニン活性が４ｎｇ／ｍＬ／時間以下である。

【0088】

本発明の実施態様において、高血圧対象は血漿レニン活性が３ｎｇ／ｍＬ／時間以下である。

【0089】

本発明の実施態様において、高血圧対象は血漿レニン活性が２ｎｇ／ｍＬ／時間以下である。

【0090】

本発明の実施態様において、高血圧対象は、イムノアッセイで測定した場合に、血漿中アルドステロン濃度が６ｎｇ／ｄＬ以上である。

【0091】

本発明の実施態様において、高血圧対象は、ＬＣ－ＭＳで測定した場合に、血漿中アルドステロン濃度が１ｎｇ／ｄＬ以上である。

【0092】

本発明の好ましい実施態様において、高血圧対象は血漿レニン活性が１ｎｇ／ｍＬ／時間以下であり、イムノアッセイで測定した場合に、血漿中アルドステロン濃度が６ｎｇ／ｄＬ以上である。本発明の好ましい実施態様において、高血圧対象は血漿レニン活性が１ｎｇ／ｍＬ／時間以下であり、血漿中アルドステロン濃度が、ＬＣ－ＭＳで測定した場合に、１ｎｇ／ｄＬ以上である。さらに好ましい実施態様において、この高血圧対象は、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、あるいはその２種またはそれ以上の組み合わせから選択される高血圧用治療薬を服用しているか、または服用したことがある。

【0093】

本発明はまた、高血圧対象における高血圧症を治療する方法であって、高血圧対象に、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を、高血圧対象の自由行動下収縮期血圧をＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前の高血圧対象の自由行動下収縮期血圧と比べて、少なくとも１０ｍｍＨｇ低下させるのに十分な量で一日に１回または２回投与することを含む、方法を提供する。

【0094】

実施態様において、該方法は、高血圧対象の自由行動下収縮期血圧を、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を少なくとも８週間の期間にわたって投与する前の高血圧対象の自由行動下収縮期血圧と比べて、少なくとも１０ｍｍＨｇ低下させる。

【0095】

本発明はまた、高血圧対象の睡眠中の収縮期血圧を低下させる方法であって、該対象にＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を、高血圧対象の睡眠中の収縮期血圧を低下させるのに十分な量で該対象に一日に１回または２回投与することを含む、方法を提供する。

【0096】

本発明の実施態様において、高血圧対象の睡眠中の収縮期平均血圧は、
（ａ）高血圧対象の日中の収縮期平均血圧と比べて、少なくとも１０％、１０％～４０％、１０％～３０％、または１０％～２０％低下し；
（ｂ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を受ける前の睡眠中のその収縮期平均血圧と比べて、少なくとも８ｍｍＨｇ、少なくとも１０ｍｍＨｇ、８～５５ｍｍＨｇ、１０～４５ｍｍＨｇ、または１０～２５ｍｍＨｇ低下する。

【0097】

本発明の実施態様において、高血圧対象は、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、あるいはその２種またはそれ以上の組み合わせから選択される高血圧用治療薬を服用しているか、または服用したことがある。本発明の実施態様において、高血圧対象は、少なくとも２つの該高血圧用治療薬を服用しているか、または服用したことがある。

【0098】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素活性の５０％またはそれ以上が２４時間のうち４０～６０％の期間にわたって阻害される。

【0099】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素活性の５０％またはそれ以上が２４時間のうち１０～１４時間の期間にわたって阻害される。

【0100】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、対象の薬物投与前の血清中アルドステロンのレベルと比べて、対象の血清中アルドステロンのレベルを８時間よりも短くなく、１６時間よりも長くない期間にわたって、５０～９０％低下させる。

【0101】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、対象の血清中アルドステロンレベルを、薬物投与前の対象の血清中アルドステロンレベルと比べて、８時間よりも短くなく、１６時間よりも長くない期間にわたって、６０～８０％低下させる。

【0102】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、用量を投与した１６時間と２４時間との期間内に、対象の血清中アルドステロンを薬物投与前の対象の血清中アルドステロンレベルまたはそれ以上に戻すことを可能とする。

【0103】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素活性の５０％またはそれ以上が、２４時間のうち１時間と１６時間との間の期間にわたって、または好ましくは３時間と８時間との間の期間にわたって阻害される。

【0104】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は対象に一日に１回投与される。本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は午前中に投与される。本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は対象に一日に１回または２回投与される。

【0105】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、
（ａ）少なくとも１週間にわたって毎日投与されるか；
（ｂ）少なくとも２週間にわたって毎日投与されるか；
（ｃ）少なくとも４週間にわたって毎日投与されるか；または
（ｄ）少なくとも８週間にわたって毎日投与される。

【0106】

本発明の実施態様において、高血圧対象の自由行動下収縮期血圧は、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を少なくとも８週間の期間にわたって投与する前の高血圧対象の自由行動下収縮期血圧と比べて、１０～５５ｍｍＨｇ、１０～５０ｍｍＨｇ、１０～４５ｍｍＨｇ、１０～４０ｍｍＨｇ、１０～３５ｍｍＨｇ、１０～３０ｍｍＨｇ、１０～２５ｍｍＨｇ、１０～２０ｍｍＨｇ、または１０～１５ｍｍＨｇ低下する。本発明の実施態様において、高血圧対象の自由行動下拡張期血圧は、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を少なくとも８週間の期間にわたって投与する前の高血圧対象の自由行動下拡張期血圧と比べて、５～２５ｍｍＨｇ、５～２０ｍｍＨｇ、または５～１５ｍｍＨｇ低下する。

【0107】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素活性を阻害する持続期間は高血圧対象においてナトリウムの状態および体液枯渇を維持するのに十分である。

【0108】

本発明の実施態様において、該方法は、高血圧対象にて高カリウム血症または軽度の非アニオン性ギャップ代謝性アシドーシスの持続的状態を生じさせない。

【0109】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、実質的には高血圧対象では蓄積せず、好ましいことに、ここでＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の高血圧対象での実質的な蓄積の欠如により、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与した２４－４８時間以内に、より好ましくはＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与した１６－２４時間以内に、高血圧対象のアルドステロンレベルが薬物投与前のベースラインに戻ることが可能となる。

【0110】

本発明の実施態様において、高血圧対象のカリウムレベルは、一般に、臨床的な正常な範囲に維持されており、好ましくは、高血圧対象のカリウムレベルが、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前の高血圧対象のカリウムレベルと比べて、緩やかに上昇しており、より好ましくは、高血圧対象のカリウムレベルが、０.３５ミリモル／Ｌ以下で上昇しており、より好ましくは、高血圧対象のカリウムレベルが、５.５ミリモル／Ｌのレベルより低く維持されており、より好ましくは、高血圧対象のカリウムレベルが、３.５ｍＥｑ／ｌ～５.１ｍＥｑ／ｌに維持される。

【0111】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、
（ａ）対象でのアルドステロン産生を抑制する量；
（ｂ）対象での血清および／または血漿中カリウムレベルを上昇させる量；および／または
（ｃ）対象での血漿レニン活性（ＰＲＡ）を増大させる量
で高血圧対象に投与される。

【0112】

本発明の実施態様において：
（ａ）血清および／または血漿中アルドステロンＡＵＣ－２４が、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前の対象におけるアルドステロンレベルと比べて、該対象にて少なくとも２５％減少しており；
（ｂ）対象における血清および／または血漿中カリウムレベルが、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前の対象における血清および／または血漿中カリウムレベルと比べて、該対象にて少なくとも０.２ミリモル／Ｌ増加しており；および／または
（ｃ）対象におけるＰＲＡが、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前の対象におけるＰＲＡと比べて、少なくとも５ｎｇ／ｍＬ／時間増加している。

【0113】

本発明の実施態様において、高血圧対象のアルドステロンレベルは、実質的に正常な概日リズムをフォローする。

【0114】

本発明の実施態様において、該ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、ＣＹＰ１１β１ベータ水酸化酵素活性の阻害と比べて、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素活性の阻害について選択的であり、好ましくはＣＹＰ１１β１ベータ水酸化酵素の阻害定数（Ｋｉ）をＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素のＫｉで割った値が１００よりも大きいことである。

【0115】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、対象の血清および／または血漿中１１－デオキシコルチステロン（１１－ＤＯＣ）レベルが６００ピコモル／Ｌを超える原因となる量よりも少ない量で、好ましくは対象の血清および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルが４００ピコモル／Ｌを超える原因となる量よりも少ない量で高血圧対象に投与される。

【0116】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、対象において０.１ｎｇ／ｍｌより上の１１－ＤＯＣの蓄積の原因となる量よりも少ない量で高血圧対象に投与される。

【0117】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、対象の副腎皮質ホルモン合成の臨床的に有意義なアップレギュレーションを生じさせない量で高血圧対象に投与される。

【0118】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、
（ａ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前の対象の血清および／または血漿中コルチゾールレベルと比べて、対象の血清および／または血漿中コルチゾールレベルの臨床的に有意義な低下を生じさせない量で；
（ｂ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前の対象の血清および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルと比べて、対象の血清および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルの臨床的に有意義な増加を生じさせない量で；および／または
（ｃ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与前の対象の血清および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルと比べて、臨床的に有意義な増加を生じさせない量にて
高血圧対象に投与される。

【0119】

本発明の実施態様において、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、
（ａ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清および／または血漿中コルチゾールレベルと比べて、対象の血清および／または血漿中コルチゾールレベルにて２０％より大きな減少を生じさせない、好ましくはＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清および／または血漿中コルチゾールレベルと比べて、対象の血清および／または血漿中コルチゾールレベルにて１０％より大きな減少を生じさせない量にて；
（ｂ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルと比べて、対象の血清および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルにて２０％より大きな増加を生じさせない、好ましくはＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルと比べて、対象の血清および／または血漿中１１－ＤＯＣレベルにて１０％より大きな増加を生じさせない量にて；および／または
（ｃ）ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルと比べて、対象の血清および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルにて２０％より大きな増加を生じさせない、好ましくはＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の対象の血清および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルと比べて、対象の血清および／または血漿中１１－デオキシコルチゾールレベルにて１０％より大きな増加を生じさせない量にて、
高血圧対象に投与される。

【0120】

実施態様において、該ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、式（Ａ）：

【化3】

で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0121】

実施態様において、該化合物は式（Ａ）の化合物の医薬的に許容される塩の形態である。

【0122】

実施態様において：
（ａ）５ｍｇ～１００ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を１２時間空けて一日に２回経口投与するか；
（ｂ）１０ｍｇ～５０ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を１２時間空けて一日に２回経口投与するか；
（ｃ）５ｍｇ～１００ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与するか；または
（ｄ）１０ｍｇ～５０ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与する。

【0123】

実施態様において：
（ａ）１２.５ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を１２時間空けて一日に２回経口投与するか；
（ｂ）２５ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を１２時間空けて一日に２回経口投与するか；
（ｃ）１２.５ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与するか；
（ｄ）５０ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与するか； または
（ｅ）１００ｍｇのＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を一日に１回経口投与する。

【0124】

本発明の実施態様において、高血圧対象の血漿レニン活性は１ｎｇ／ｍＬ／時間以下である。

【0125】

本発明の実施態様において、高血圧対象の血漿レニン活性は０.６ｎｇ／ｍＬ／時間以下である。

【0126】

本発明の実施態様において、高血圧対象の血漿レニン活性は４ｎｇ／ｍＬ／時間以下である。

【0127】

本発明の実施態様において、高血圧対象の血漿レニン活性は３ｎｇ／ｍＬ／時間以下である。

【0128】

本発明の実施態様において、高血圧対象の血漿レニン活性は２ｎｇ／ｍＬ／時間以下である。

【0129】

本発明の実施態様において、高血圧対象は、イムノアッセイで測定した場合に、血漿中アルドステロン濃度が６ｎｇ／ｄＬ以上である。

【0130】

本発明の実施態様において、高血圧対象は、ＬＣ－ＭＳで測定した場合に、血漿中アルドステロン濃度が１ｎｇ／ｄＬ以上である。

【0131】

本発明の実施態様において、高血圧対象は二次性高血圧症を、好ましくは原発性アルドステロン症を有する。本発明の別の実施態様において、高血圧対象は原発性アルドステロン症ではなく、好ましくは該高血圧対象は原発性高血圧症を有する。

【0132】

本発明の好ましい実施態様において、高血圧対象は血漿レニン活性が１ｎｇ／ｍＬ／時間以下であり、イムノアッセイで測定した場合に、血漿中アルドステロン濃度が６ｎｇ／ｄＬ以上である。本発明の好ましい実施態様において、高血圧対象は血漿レニン活性が１ｎｇ／ｍＬ／時間以下であり、血漿中アルドステロン濃度が、ＬＣ－ＭＳで測定した場合に、１ｎｇ／ｄＬ以上である。さらに好ましい実施態様において、この高血圧対象は、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、あるいはその２種またはそれ以上の組み合わせから選択される高血圧用治療薬を服用しているか、または服用したことがある。

【0133】

あるいはまた、高血圧対象が、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬から選択される高血圧用治療薬を服用していない実施態様において、一の実施態様では、高血圧対象は血漿レニン活性が０.６ｎｇ／ｍＬ／時間以下であり、血漿中アルドステロン濃度がイムノアッセイで測定した場合に６ｎｇ／ｄＬ以上であるか、またはＬＣ－ＭＳで測定した場合に１ｎｇ／ｄＬ以上である。

【0134】

組成物
本発明はまた、本明細書に記載の方法のうちのいずれか１つ方法で使用するための医薬組成物を提供する。

【0135】

定義
特記されない限り、本明細書にて使用されるすべての技術的および／または科学的用語は、本発明の属する分野の当業者によって共通して理解されるのと同じ意義を有する。本明細書に記載の方法および材料と同様または均等の方法および材料も本発明の実施態様を実施または試験するのに用いることができるが、例示的な方法および／または材料を下記にて説明する。矛盾が生じた場合には、定義を含む、本願の特許明細書が優先されるであろう。加えて、材料、方法、および実施例は例示に過ぎず、必ずしも限定するものではない。

【0136】

特記されない限り、説明において、本発明の実施態様の特徴の条件または関係特性を修飾する「実質的に」および「約」などの形容詞は、その条件または特性が、その意図される用途に対して実施態様の操作に許容され得る範囲内に定義されることを意味すると理解される。実施態様において、「約」とは、当該分野にて一般的に許容される測定手段を用いて標準偏差の範囲内にあることを意味する。実施態様において、「約」は特定の値の±１０％に及ぶ範囲を意味する。実施態様において、「約」は特定の値を包含する。特記されない限り、明細書および特許請求の範囲に記載の「または」なる語は、排他的な「または」よりもむしろ包括的な「または」であると考えられ、その結合する項目のうちの少なくとも１つ、およびそれらの任意の組み合わせを示す。

【0137】

上記にて、および本明細書のいずれの箇所でも使用される「ａ」および「ａｎ」なる語は、「１または複数」の列挙されたコンポーネントをいう。単数形の使用は、特記されない限り、複数形を包含することは当業者に明らかであろう。従って、「ａ」、「ａｎ」および「少なくとも１つ」なる語は、本願において互換的に使用される。

【0138】

本発明の教示をより良く理解し、その教示の範囲を何ら限定するものではないとの目的を達成するため、特記されない限り、本明細書および特許請求の範囲にて使用される量、百分率または割合を表す、すべての数、および他の数値は、あらゆる場合において、「約」なる語によって修飾されると理解すべきである。従って、反対の指示がない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、取得したいとする所望の特性に応じて変化し得る概数である。少なくとも、各数値パラメータは、報告された有効桁数を考慮し、通常の丸め技法を適用することで解釈されるべきである。

【0139】

本願の明細書および特許請求の範囲において、「含む」、「包含する」および「有する」なる動詞ならびにその活用語は、動詞の目的語が、必ずしも、動詞の主語のコンパートメント、要素または部分の完全なリスティングであるとは限らないことを示すのに使用される。本明細書で使用される他の用語は、当該分野におけるその周知の意味によって定められるものとする。

【0140】

「高血圧」は、高い血圧とも称され、血圧が正常値よりも高い。２０１７年に、米国心臓病学会と米国心臓協会は高血圧症を管理するための指針を公表し、高血圧症を収縮期血圧が１３０ｍｍＨｇ、拡張期血圧が８０ｍｍＨｇ以上の血圧であると定義した。段階１の高血圧症は、収縮期血圧が１３０～１３９ｍｍＨｇ、拡張期血圧が８０～８９ｍｍＨｇの血圧として定義され、その一方で段階２の高血圧症は、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇより高い、拡張期血圧が９０ｍｍＨｇより高い血圧として定義される。本明細書にて使用される場合、「高血圧症」は、反対の指示がない限り、段階１と２の両方の高血圧症を包含する。１の実施態様において、高血圧対象は段階１の高血圧症である。もう一つ別の実施態様において、高血圧対象は段階２の高血圧症である。高血圧症には、多因子性であり、１つの明確な原因を有しない高血圧（原発性高血圧症）、および直接的原因を有する高血圧（二次性高血圧症）が含まれる。本明細書にて使用される場合、「高血圧症」は、反対の指示がない限り、原発性および二次性の両方の高血圧症を包含する。実施態様において、高血圧対象は原発性高血圧症を有する。他の実施態様において、高血圧対象は二次性高血圧症を有する。原発性アルドステロン症（高アルドステロン症）は、二次性高血圧症の最も一般的な形態であり、副腎がアルドステロンを多く産生し過ぎる場合に起こる症状である。高血圧対象が二次性高血圧症を有する場合の実施態様において、該対象は原発性アルドステロン症を有する。

【0141】

「ＣＹＰ１１β２」、「Ｃｙｐ１１Ｂ２」、または「ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素」は、ヒトにてＣＹＰ１１Ｂ２遺伝子によってコードされる、チトクロームＰ４５０酵素であり、１１－デオキシコルチコステロン（すなわち、アルドステロン前駆体）からアルドステロンに至る一連の反応を触媒する。かくして、これは当該分野にて「アルドステロン合成酵素」と称されている。Ｃｙｐ１１Ｂ２は、主に、副腎皮質球状層において発現しており、血漿中アルドステロンのレベルは副腎に存在するＣｙｐ１１Ｂ２の酵素活性によって調節される。アルドステロンは、心血管、腎臓、脂肪、および脳などの他の組織にて発現する。

【0142】

「ＣＹＰ１１β１」、「Ｃｙｐ１１Ｂ１」、または「ＣＹＰ１１β１ベータ水酸化酵素」は、ヒトにてＣＹＰ１１Ｂ１遺伝子によってコードされる、チトクロームＰ４５０酵素であり、副腎皮質ステロイドの生合成に関与する。当該分野にて「ステロイド１１β－水酸化酵素」と称される。

【0143】

「阻害剤」とは、化合物の非存在下で、または不活性であることが知られている化合物などの対照と比較した場合に、活性を減少させる化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）をいう。阻害剤は、低分子阻害剤、抗体阻害剤、タンパク質阻害剤、生体分子阻害剤、天然リガンド等であり得る。「阻害剤」は、例えば、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容される塩の形態であってもよい。

【0144】

本明細書にて使用される「化合物Ａ」は、式（Ａ）：

【化4】

で示される二置換の１,２,４－トリアジン化合物、すなわち、３－［４－［［トランス－４－（アセトアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１,２,４－トリアジンをいう。

【0145】

「化合物Ａ・ＨＢｒ」は化合物Ａの臭化水素酸（ＨＢｒ）塩をいう。「化合物Ａ・ＨＢｒ」および本発明の「化合物」の重量および／または強度は、ＨＢｒ塩の遊離塩基（すなわち、化合物Ａ）の重量をいい、ＨＢｒ塩の重量ではない。

【0146】

化合物Ａおよびその医薬的に許容される塩は、例えば、米国特許第１０,０２９,９９３号および欧州公開第３５４９９３５号（これらの開示はその全体が出典明示によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法によって製造され得る。

【0147】

本明細書にて使用されるように（かつ当該分野にて十分に理解されるように）「治療する」または「治療」はまた、臨床結果を含め、対象の状態において有益な結果または所望の結果を得るためのいずれの解決方法をも広く包含する。有益なまたは所望の臨床結果には、部分的であるか、全体的であるかどうか、検出可能であるか、検出可能でないかどうかのいずれかで、限定されないが、１または複数の徴候または症状の緩和または改善、疾患の範囲の縮小、病態の安定化（すなわち、悪化ではない）、疾患の伝染または拡張の防止、疾患の進行の遅延または減速、病態の改善または緩和、疾患の再発の減少、および寛解が含まれ得る。言い換えれば、本明細書にて使用される「治療」には、疾患のいずれの治癒、改善または防止が含まれる。治療では、疾患の発生を防止し；疾患の拡張を阻害し；疾患の徴候を緩和し；疾患の根本原因を完全または部分的に取り除き；疾患の期間を短縮し；またはこれらの事項の組み合わせを行ってもよい。

【0148】

本明細書にて使用されるように「治療する」および「治療」には、予防的治療が含まれる。治療方法は治療的に効果的な量の活性剤を対象に投与することを含む。投与工程は単回投与であってもよく、または一連の投与を包含してもよい。治療期間の長さは、症状の重篤度、患者の年齢、活性剤の濃度、治療にて使用される組成物の活性、またはその組み合わせなどの種々の因子に依存する。治療または予防に使用される剤の効果的な投与量は、特定の治療または予防レジメンの過程で増減し得ることも理解されよう。投与量の変化は、当該分野にて公知の標準的な診断アッセイによって、もたらされてもよく、明らかとなってもよい。実施態様において、慢性投与が必要な可能性がある。例えば、組成物は対象に該患者を治療するのに十分な量かつ十分な期間で投与される。実施態様において、治療することまたは治療は、予防的治療ではない。

【0149】

「利尿剤」とは、尿の生成を増大させ、それによって体内から排泄される水および塩の量を増大させる高血圧治療薬をいう。利尿剤は、炭酸脱水酵素阻害剤、ループ利尿剤、カリウム保持性利尿剤、チアジド利尿剤、または当該分野にて公知のいずれか他の利尿剤であり得る。例示的な炭酸脱水酵素阻害剤には、アセタゾールアミド、ブリンゾールアミド、ドルゾラミド、ジクロルフェナミド、エトキシゾラミド（ethoxaolamide）、ゾニサミド（zoniamide）、インジスラム、およびメタゾラミドが含まれる。例示的なループ利尿剤には、ブマテニド、エタクリン酸、トルセミド、およびフロセミドが含まれる。例示的なカリウム保持性利尿剤には、エペレレノン、トリアムテレン、スピロノラクトン、およびアミロライドが含まれる。例示的なチアジド利尿剤には、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、メトラゾン、メチクロチアジド、クロロチアジド、メチルクロチアジド、メトラゾン、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、およびヒドロフルメチアジドが含まれる。他の利尿剤としてパマブロムおよびマンニトールが挙げられる。

【0150】

「アンジオテンシン変換酵素阻害剤」または「ＡＣＥ阻害剤」とは、アンジオテンシンＩがアンジオテンシンＩＩに変換されるのを遮断し、それによって血管を拡張して血圧を下げる、高血圧治療薬をいう。例示的なＡＣＥ阻害剤には、ベナゼプリル、ゾフェノプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、およびラミプリルが挙げられる。

【0151】

「アンジオテンシン受容体遮断剤」または「アンジオテンシンＩＩ阻害剤」とは、受容体がアンジオテンシンＩＩと結合するのを遮断し、それによって血管を拡張し、血圧を下げる、高血圧治療薬をいう。例示的なアンジオテンシン受容体遮断剤には、エプロサルタン、オルメサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、およびアジルサルタンメドキソミルが挙げられる。

【0152】

「カルシウムチャネル遮断剤」とは、カルシウムチャネルを介してカルシウムが心臓および動脈の細胞に入るのを遮断し、それによって血圧を下げることのできる、高血圧治療薬をいう。カルシウムチャネル遮断剤は、ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬、フェニルアルキルアミン系カルシウムチャネル遮断薬、ベンゾチアゼピン系カルシウムチャネル遮断薬、非選択性カルシウムチャネル遮断薬、または当該分野にて公知の他の任意のカルシウムチャネル遮断薬であり得る。ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬には、アモルジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジン、クレビジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびプラニジピンが含まれる。フェニルアルキルアミン系カルシウムチャネル遮断薬には、フェンジリン、ガリパミル、およびバラパミルが含まれる。ベンゾチアゼピン系はジルチアゼムを包含する。非選択性カルシウムチャネル遮断薬は、ミベフラジル、ベプリジル、フルナリジン、フルスピリレン、およびフェンジリンを包含する。他のカルシウムチャネル遮断薬は、ガバペンチン、プレガバリン、およびジコノチドを包含する。

【0153】

アルドステロンレベルの「正常な概日リズム」は日周パターンをフォローし、底は深夜にあり、ピークは早朝の覚醒前にある。１の実施態様において、高血圧対象のアルドステロンレベルは実質的に正常な概日リズムをフォローする。かかる実施態様の一例において、本発明のＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤は、起床後の午前中にて一日に１回投与されると、起床時間中のアルドステロンの異常に高い産生を抑制する。夕方には、アルドステロン産生の抑制が弱まり始め、血清中アルドステロンの正常な増加は、通常の状況下と同様に、夜明けまでに正常に戻る。健常な対象と原発性アルドステロン症の対象とのアルドステロンの概日リズムが、Kem, David C.ら、「Circadian rhythm of plasma aldosterone concentration in patients with primary aldosteronism」 The Journal of clinical investigation 52. 9 （1973） : 2272-2277（その内容は、具体的には、出典明示によって本明細書に組み込まれる）に記載される。

【0154】

本発明は、高血圧対象の「睡眠中の」収縮期血圧を下げる方法を提供する。この文脈において、「睡眠中」は、高血圧対象の正常な睡眠／覚醒のサイクルでの睡眠期間をいう。言い換えれば、「睡眠中」とは、高血圧対象の一日の約１５ないし１７時間の覚醒と覚醒の間に発生する、対象の約７ないし９時間（典型的には夜間）の睡眠をいい、対象の正常な睡眠／覚醒のサイクルの睡眠相の範囲外で発生し得る短時間のいずれの睡眠（すなわち、昼寝）も言わない。高血圧でない個体の血圧は、典型的には、睡眠中に下がり、覚醒中と比べて、睡眠中の血圧値は約１０％～１５％低い。対照的に、高血圧対象は睡眠中に血圧のより小さな降下を経験するか、または血圧が全く降下しないことを経験するかもしれない。かくして、本発明の方法は、高血圧対象にとって、正常な非高血圧対象が睡眠中に経験する、血圧の降下を回復させる助けとなる。

【0155】

対象の血清中アルドステロンの「薬物投与前のレベル」とは、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を用いて治療されていない場合の、１日の同じ時間での、対象の血清中アルドステロンレベルをいう。上記されるように、アルドステロンレベルは、底が深夜にあり、ピークが早朝の覚醒前にある、日周パターンをフォローする。従って、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤の投与が、その「薬物投与前のレベル」に対して相対的な割合で、対象の血清中アルドステロンのレベルを低下させるところの実施態様において、血清中アルドステロンの減少は、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与していない場合の、１日の同じ時間での、同じ対象の血清中アルドステロンのレベルと比べて測定される。例えば、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与した時の午前１１時の対象の血清中アルドステロンのレベルが、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤を投与する前の午前１１時の同じ対象の血清中アルドステロンのレベルに対して相対的に測定される。

【0156】

概要
上記した実施態様では、本明細書に開示される各実施態様は、他に開示される実施態様の各々に適用可能であることが企図される。

【0157】

本明細書にて使用される場合、見出しはすべて単に整理のためであり、いかなる方法でもその開示を限定しようとするものではない。個々のセクションの内容はすべてのセクションに等しく適用され得る。本明細書に開示の種々のセクションの組み合わせはすべて本発明の範囲内にある。

【0158】

本発明のさらなる目的、利点、および新規な特徴は、限定することを意図としない、以下のの実施例を検討することで当該分野の当業者に明らかとなるであろう。加えて、本明細書において上記で画定され、以下の特許請求の範囲のセクションにて請求される本発明の種々の実施態様および態様には、各々、以下の実施例において実験的な支持が見出される。

【0159】

明確とするために別個の実施態様の文脈で記載される、本発明の特定の特徴はまた、単一の実施態様において組み合わせて提供され得ることが理解される。反対に、簡潔にするために単一の実施態様の文脈にて記載される、本発明の種々の特徴はまた、別個に、またはいずれか適切なサブコンビネーションにて、あるいは本発明の任意の他に記載の実施態様において適切であるとして提供されてもよい。種々の実施態様の文脈において記載される特定の特徴は、実施態様がそれらの因子なしでは動作しない場合を除き、それらの実施態様の本質的な特徴であるとはみなされない。

【0160】

本発明のより完全な理解を促進するために実施例を下記に示す。以下の実施例は本発明を製造し、実施するための例示としてのモードを示す。しかしながら、本発明の範囲は、説明することだけを目的とする、これらの実施例に開示される特定の実施態様に限定されるものではない。

【0161】

実施例
実施例１
１１６人の患者を無作為に分類し、８７人に化合物Ａ・ＨＢｒを投与する、無作為化した二重盲検のプラセボを対照とする研究を行った。

【0162】

単回投与用量漸増（ＳＡＤ）研究を、以下の試験される投与量：
（ａ）５ｍｇ
（ｂ）１０ｍｇ
（ｃ）２０ｍｇ
（ｄ）５０ｍｇ
（ｅ）１００ｍｇ
（ｆ）２００ｍｇ
（ｇ）４００ｍｇ
（ｈ）８００ｍｇ
を用いて行った。

【0163】

化合物Ａ・ＨＢｒによるＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素を阻害するＩＣ５０および各投与量でＩＣ５０より上にある時間を、ＳＡＤ研究から由来のデータをＰＫＰＤモデリングに付すことで推定した。フェーズ２の概念実証研究にて提案される用量についてＩＣ５０よりも上にある時間の推定値および２４時間のうちＩＣ５０よりも上にある期間の割合を外挿し、下記の表および図１に示す。

【表1】

【0164】

ＩＣ５０よりも上にある時間は、ＳＡＤ研究にてアルドステロン抑制の持続時間と密接に相関付けられた。

【0165】

反復投与用量漸増（ＭＡＤ）研究では、４０ｍｇ、１２０ｍｇ、および３６０ｍｇのＱＤ投与で薬物の蓄積はほとんど観察されなかった。

【0166】

実施例２
研究デザイン
化合物Ａ・ＨＢｒの安全性および有効性に関する二重盲検の無作為化されたプラセボを対照とする試験を高血圧症の対象に対して行った。

【0167】

高血圧対象を次の６つの実験群：
（ａ）プラセボ群：研究薬物の大きさ、色相、および形状に合わせたプラセボ錠を毎日午前中に１回経口投与する群；
（ｂ）１２.５ｍｇ ＢＩＤ：１２.５ｍｇの化合物Ａ・ＨＢｒを含有する１個の錠剤を毎日１２時間空けて朝夕に各１回経口投与する群；
（ｃ）２５ｍｇ ＢＩＤ：２５ｍｇの化合物Ａ・ＨＢｒを含有する１個の錠剤を毎日１２時間空けて朝夕に各１回経口投与する群；
（ｄ）１２.５ｍｇ ＱＤ：１２.５ｍｇの化合物Ａ・ＨＢｒを含有する１個の錠剤を毎日午前中に１回経口投与する群；
（ｅ）５０ｍｇ ＱＤ：２５ｍｇの化合物Ａ・ＨＢｒを含有する２個の錠剤を毎日午前中に１回経口投与する群；および
（ｆ）１００ｍｇ ＱＤ：１００ｍｇの化合物Ａ・ＨＢｒを含有する１個の錠剤を毎日午前中に１回経口投与する群
の１つに無作為に割り当てた。

【0168】

包含基準
研究の対象は、次の包含基準：
（ａ）１８歳以上の男性、および妊娠しておらず、授乳していない女性の対象であること；
（ｂ）書面によるインフォームド・コンセントの医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律（Health Insurance Portability and Accountability Act）の承認、およびこの研究に必要な地域の患者のプライバシーに関する文書が得られていること；
（ｃ）自動診察室血圧（ＡＯＢＰ）でＳＢＰ＞１３０ｍｍＨｇであること；
（ｄ）２種類以上の薬物による降圧治療の病歴のあること；
（ｅ）ＰＲＡ＜１.０ｎｇ／ｍＬであること；
（ｆ）血清中アルドステロン＞１ｎｇ／ｄＬであること；および
（ｇ）朝の血清中コルチゾールが正常範囲にあること；ベースラインの血清中コルチゾールが＜１８ｍｃｇ／ｄＬである場合、その時にはベースラインの時点でベースラインコルトロシン（Cortrosyn）刺激試験を実施する
を満たした。

【0169】

除外基準
包含基準を満たした対象も、以下の除外基準：
（ａ）上皮性ナトリウムチャネル阻害剤または電解質コルチコイド受容体アンタゴニストを併用していること；
（ｂ）低カリウム血症の対象であること；
（ｃ）高カリウム血症の対象であること；
（ｄ）血清中コルチゾールが＜３ｍｃｇ／ｄＬの対象であること；
（ｅ）血清中ナトリウムが＜１３５ｍＥｑ／Ｌの対象であること；
（ｆ）推算糸球体ろ過量が＜６０ｍＬ／分／１.７３ｍ^２の対象であること；
（ｇ）１型または制御されていない（ヘモグロビンＡ１ｃが＞９％である）２型糖尿病の対象であること；
（ｈ）ボディマス指数が＞４０ｋｇ／ｍ^２の対象であること；
（ｉ）不安定狭心症の対象であること；
（ｊ）ＳＢＰが＞１７５ｍｍＨｇまたはＤＢＰが＞１００ｍｍＨｇの対象であること；
（ｋ）座位から立位となることでＳＢＰで＞２０ｍｍＨｇまたはＤＢＰで＞１０ｍｍＨｇの減少のある対象であること；
（ｌ）治験責任医師の見解において、抗高血圧治療に対する不遵守が疑われる対象であること；
（ｍ）治験責任医師の見解において、重大な何らかの内科的疾患または徴候のある対象であること；
（ｎ）治験責任医師の見解において、急性または慢性の何らかの内科的または精神科的症状のある対象であること；
（ｏ）以下のいずれかの薬剤：
（ｉ）局所コルチコイド；
（ｉｉ）交感神経刺激性鬱血除去剤；
（ｉｉｉ）テオフィリン；
（ｉｖ）ホスホジエステラーゼ５型阻害剤；
（ｖ）ＮＳＡＩＤ；
（ｖｉ）筋肉内ステロイド；
（ｖｉｉ）エストロゲン；
（ｖｉｉｉ）サイトクロム；
（ｉｘ）強力ＣＹＰ３ＡおよびＣＹＰ３Ａ４誘導剤；
による治療を受けている対象であること；
（ｐ）化合物Ａ・ＨＢｒまたはいずれかの賦形剤に対して既知の過敏症のある対象であること；および
（ｑ）夜勤ワーカーである対象であること
に基づき除外された。

【0170】

結果
４週目の収縮期血圧のベースラインからの変化
治療した４週目に、化合物Ａ・ＨＢｒを一日に１回投与することによって、５０ｍｇＱＤで活性が認められ、１００ｍｇＱＤでその活性がさらに増加する、投与量－応答が実証された。プラセボは小さな有意ではない減少を示した。２５ｍｇＢＩＤの一日に２回投与することで１００ｍｇＱＤと同様に効果的であった。図２を参照のこと。

【0171】

４週目の収縮期血圧のベースラインからのコホート内での変化に関する集計表を下記に示す：

【表2】

【0172】

１００ｍｇのＱＤおよび２５ｍｇのＢＩＤコホートにおけるベースラインからの個々の収縮期血圧の変化を図３に示す。これらのコホートは応答率が高く、有益性の大きさが一貫していた。

【0173】

図４は４週目のベースラインからの収縮期血圧の変化の箱ひげ図を提供する。１００ｍｇのＱＤおよび２５ｍｇのＢＩＤの両方の用量レベルは、プラセボ群にて認められる収縮期血圧の低下よりも有意に大きな低下をもたらした。正式なコホート間の比較は、混合効果モデル（mixed-effects model）を用いて研究の終わりに行われるであろう。下記の表に結果を要約する：

【表3】

【0174】

血清中Ｋ^＋に対する効果
１００ｍｇ ＱＤコホートにおいて、血清中カリウム（Ｋ^＋）の中央値にて０.２ミリモル／Ｌの中央値の増加が観察された。図５を参照のこと。１００ｍｇ ＱＤコホートでは、Ｋ^＋の上昇と関連付けられる用量保留または用量減少のあった対象はいなかった。試験を通して、血清中Ｋ^＋値が上昇した大部分は単発的な事象であった。プラセボおよび１００ｍｇ ＱＤコホートにおける血清中Ｋ^＋値に関して利用可能なすべてのデータを示すグラフを図６にて提供する。

【0175】

１００ｍｇコホートにおける個々の応答
図７は、１００ｍｇコホートにおける自動診察室測定血圧（ＡＯＢＰ）、血清中Ｋ^＋、および推算糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）でのすべての個々の応答を示す。

【0176】

ＢＰの低下は、血清中Ｋ^＋における標的とする緩やかな上昇、およびｅＧＦＲの減少と関連付けられた。血清中Ｋ^＋とｅＧＦＲの両方の変化はモニター観察でき、化合物Ａ・ＨＢｒが保持されるか、用量が調節されるか、中止された場合には、可逆的であった。

【0177】

考察
実施例２に記載される二重盲検の無作為化されたプラセボを対照とする試験では、化合物Ａ・ＨＢｒを１００ｍｇ用量で一日に１回投与すること、２５ｍｇ用量で一日に２回投与することが、試験したあらゆる投与レジメンの中で収縮期血圧に対して最も大きな効果を有することを実証する。図２を参照のこと。実施例１にて要約されるＳＡＤ研究からのデータをＰＫＰＤモデリングに付すことに基づいて、これらの投与レジメンは、平均して、２４時間の期間に付き約１２.５ないし１３.５時間のＩＣ_５０（ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の阻害）より上にある時間を提供することが決定された。

【0178】

特定の理論に限定されるとするものではないが、本発明者らは、２４時間のうち４０～６０％の期間で、すなわち、１日に付き約１０～１４時間にわたって、５０％またはそれ以上のＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素活性を阻害する方法は、高血圧対象における高血圧症を安全に、かつ効果的に治療するのに使用され得ると仮定する。実施例２に記載された結果は、この量のＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素活性の阻害が、血清中カリウムの有害な増加、または治療の中止を必要とする他の有害な反応を引き起こすることなく、高血圧対象にて収縮期血圧を降下させ得ることを実証する。

【0179】

さらには、１００ｍｇ ＱＤ投与レジメンが高血圧対象の血圧を降下させるのに有効であることは有益である。実施例２の１００ｍｇ ＱＤコホートでは、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤が午前中に一日に１回にて投与された。ＩＣ５０より上にある時間は平均して約１３.５時間であり（実施例１を参照のこと）、１００ｍｇ ＱＤの投与レジメンの結果は、１日の約半分にわたるＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の阻害が高血圧対象の血圧を降下させるのに効果的であることを実証する。加えて、２５ｍｇ ＢＩＤの投与レジメンの結果から、約１２時間にわたってアルドステロンを産生するためにＩＣ５０を超えてＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤に暴露するのが、血圧の降下が一日に１回または一日に２回の投与によって達成されるかどうかに関係なく、それを達成するのに効果的であることが確認された。

【0180】

かくして、本明細書に記載の研究は、ＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤をＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素の活性の５０％またはそれ以上を２４時間のうち４０～６０％の期間にわたって阻害する量で一日に１回または２回投与することにより、血圧が高血圧対象において効果的に降下され得ることを実証する。

【0181】

実施例３
方法
インビトロ研究
ｈＣＹＰ１１Ｂ２およびｈＣＹＰ１１Ｂ１阻害のアッセイ
化合物ＡのヒトＣＹＰ１１Ｂ１（ｈＣＹＰ１１Ｂ１）およびヒトＣＹＰ１１Ｂ２（ｈＣＹＰ１１Ｂ２）酵素活性に対する阻害効果を、ｈＣＹＰ１１Ｂ１については１１－デオキシコルチゾールからコルチゾールへの、ｈＣＹＰ１１Ｂ２については１１－ＤＯＣからアルドステロンへの酵素変換率を測定することによって評価した。ｈＣＹＰ１１Ｂ１およびｈＣＹＰ１１Ｂ２の両方の強力な阻害剤である、オシロドロスタット（Osilodrostat）を陽性対照として用いた。ｈＣＹＰ１１Ｂ２に対する化合物Ａ（遊離塩基）およびオシロドロスタットの阻害定数は、ｈＣＹＰ１１Ｂ２を酵素供給源として安定して発現するＶ７９細胞のミトコンドリア画分を用いて、基質１１－ＤＯＣからのアルドステロン生成速度（ｐｇ／μｇタンパク質／時間）に基づいて算出した。同様に、化合物ＡおよびオシロドロスタットのｈＣＹＰ１１Ｂ１に対する阻害定数は、ｈＣＹＰ１１Ｂ１を酵素供給源として安定して発現するＶ７９細胞のミトコンドリア画分を用いて、基質１１－デオキシコルチゾールからのコルチゾール生成速度（ピコモル／ｍｇタンパク質／時間）に基づいて算出した。

【0182】

パン（pan）－受容体スクリーニング
化合物Ａを、１０マイクロモル／Ｌの濃度で、受容体結合研究および酵素阻害研究において４６個の標的に対してスクリーニングし、化合物Ａがいずれの標的外の酵素または受容体と相互作用するかどうかを測定した。

【0183】

ｈＥＲＧ電流に対する効果
化合物Ａのヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（human ether-a-go-go-related gene、ｈＥＲＧ）電流に対する効果を、ｈＥＲＧチャネルを安定して発現するヒト胚性腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞にて、全細胞パッチクランプ法を用いて評価した。細胞を化合物Ａと１、３、１０、および３０マイクロモル／Ｌの濃度で、陽性対照（Ｅ－４０３１）と０.１マイクロモル／Ｌの濃度で、またはビヒクル（０.３ｖ／ｖ％ジメチルスルホキシド）と１０分間にわたって処理した。

【0184】

副腎ステロイド生成に対する阻害効果
複数の濃度の化合物Ａおよびアミノグルテチミド（陽性対照）をヒト副腎皮質ＮＣＩ－Ｈ２９５Ｒ細胞培養にて評価した。化合物Ａの副腎ステロイド生成に対する効果は、３日間にわたってインキュベートした後に培地中に１２種のステロイドホルモンを測定することで決定された。次のステロイド：プレグネノロン、１１－デオキシコルチゾール、１７α－ヒドロキシプレグネノロン、１１－ＤＯＣ、デヒドロエピアンドロステロン、コルチコステロン、プロゲルテロン、コルチゾール、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、アンドロステロン、アンドロステンジオン、およびテストステロンを測定した。

【0185】

インビボ動物研究
すべての研究（ＡＣＴＨ処理のカニクイザル実験、およびハロタン麻酔イヌにおける心血管系の研究を除く）は、the Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care（AAALAC）Internationalによって認定された委託研究機関で行われた。最も完全で正確な研究は、ＡＡＡＬＡＣによって認定された委託研究試験所で優良試験所基準（Good Laboratory Practices、ＧＬＰ）の規制に従って行われた。

【0186】

ハロタン麻酔に付したイヌでの心血管系
化合物Ａの心血管系に対する作用をハロタン麻酔に付したイヌを用いて評価した。０、０.３、１、および３ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ａを、遊離塩基として、注入を開始する間に３０分間の間隔を置いて累積的に１０分間に０.１ｍＬ／ｋｇ／分の速度で同じ３匹の雄イヌに昇順にて静脈内に注入した。心拍数、収縮期、拡張期、および平均血圧、心拍出量、全末梢血管抵抗、左心室拡張末期圧、左心室圧の最大立ち上がり速度、ならびに心電図パラメータ（ＰＲ間隔、ＱＲＳ時間、ＱＴ間隔、およびＱＴｃＶ）を評価した。

【0187】

テレメーター装着のサルでの心血管系
化合物Ａの心血管系に対する作用をテレメーター装着の意識のあるサルを用いて評価した。０、１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇの単回用量の化合物Ａを、遊離塩基として、ラテン方格（Latin-square）デザインにて、投与の間に７日間の間隔を設けて４匹の雄ザルに経口投与した。血圧、心拍数、および心電図パラメータ（ＰＲ間隔、ＱＲＳ時間、ＱＴ間隔、およびＱＴｃＢ）を各投与から２４時間後まで評価した。

【0188】

ナトリウム欠乏カニクイザル実験
二次性高アルドステロン症のナトリウム欠乏カニクイザルで実験を行い、化合物Ａの血漿中アルドステロン濃度（ＰＡＣ）に対する効果を評価した。この実験では、低ナトリウムの食餌と、５ｍｇ／ｋｇのフルセミドの３用量とを用いた。各２匹の動物を、ビヒクル群と、５つの化合物Ａ（遊離塩基）の群（０.３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ）とからなる６群に割り当てた。すべての動物が各群に割り当てられるように、６回のクロスオーバーを行った。高アルドステロン症は３週間に１回誘発された。ＰＡＣをラジオイムノアッセイによって決定し、化合物Ａを投与した後の２４時間にわたって測定した。

【0189】

ＡＣＴＨ処理のカニクイザル実験
副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）処理のカニクイザル実験を行い、化合物Ａの血漿中コルチゾール濃度（ＰＣＣ）に対する効果を評価した。ＰＡＣを低下させるのに必要とされる量（経口、０.３ｍｇ／ｋｇ）よりも１００倍多い用量の化合物Ａを遊離塩基として投与し、その直後にＡＣＴＨ（皮下、５０μｇ／ｋｇ）を投与した。ＰＡＣもその動物にて評価した。ＰＡＣおよびＰＣＣをラジオイムノアッセイによって決定し、化合物Ａを投与した後の２４時間にわたって測定した。

【0190】

毒性研究
化合物Ａの毒性プロファイルは、スプレーグドーリーラットおよびカニクイザルでの１３週間に及ぶ反復経口投与研究、標準的な集団の遺伝毒性研究、ラットおよびウサギでの予備的胚－胎児発生研究、ならびにインビトロおよびインビボでの光毒性研究を含む、数種の毒性研究にて評価された。ラットおよびサルは、これらの動物がヒトの代謝と同様の代謝を有するであろうことを示す薬理学的データおよび代謝データに基づき、一般的毒性研究に選択された。研究はＧＬＰレギュレーションに従って行われた。

【0191】

１３週間の毒性研究での用量は、スプレーグドーリーラットにおいて０、５０、１５０、４５０（雌）、および６００（雄）ｍｇ／ｋｇ／日であった。カニクイザル（雌および雄）では、用量は０、１０、３０、および１００ｍｇ／ｋｇ／日であった。ヘマトキシリンおよびエオシン染色切片（公称の厚さは約５μｍである）を、毒性研究のすべての動物のホルマリン固定したパラフィン包埋臓器／組織から製造した。

【0192】

臨床研究
４部構成の、第１相にて無作為化された、二重盲検の、プラセボを対照とするファースト・イン・ヒューマン研究を行い、健常な参加者での化合物Ａ・ＨＢｒの単回投与用量漸増試験（ＳＡＤ；パート１）および反復投与用量漸増試験（ＭＡＤ；パート２）の安全性、忍容性、ＰＫおよびＰＤを測定した。また、該研究は、化合物Ａ・ＨＢｒの単回投与のＰＫに対して性別の効果（パート３）および加齢関連の効果（パート４）があるかどうかも評価した。この研究は、地元の独立倫理委員会；オランダ、アッセンのＢＥＢＯ財団；およびオランダ、ハーグのヒト対象を含む研究に関する中央委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言の規定に従って実施された。任意のプロトコル関連の操作を行う前に各研究の参加者から書面によるインフォームド・コンセントを得た。

【0193】

パート１では、化合物Ａ・ＨＢｒまたはプラセボを、１８歳から５５歳まで（両端を含む）の、各コホートにて８人の参加者からなる８つのコホートにて６４人の健康な白人男性に投与した。各コホートにて、６人の参加者は単回用量の化合物Ａ・ＨＢｒを受けるのに無作為に割り当てられ、２人の参加者は適合するプラセボを受けるように無作為に割り当てられた。すべてのコホートは２人の見張り参加者を含み、そのうちの１人は化合物Ａ・ＨＢｒを受け、１人は適合するプラセボを受けた。残りの６人の参加者は、そのうちの５人が化合物Ａ・ＨＢｒを、１人がプラセボを受け、見張り参加者の２４時間以上後に投与された。コホートの用量は５、１０、２０、５０、１００、２００、４００、および８００ｍｇであった。コホートに付き昇順にて用量を投与し、連続投与レベルの間隔は最低でも１０日間であった。参加者は空腹状態で単回用量の化合物Ａ・ＨＢｒまたはプラセボを受けた。

【0194】

パート２では、化合物Ａ・ＨＢｒまたはプラセボを、１９歳から５４歳まで（両端を含む）の、各コホートにて１２人の参加者からなる３つのコホートにて、３６人の健康な白人男性に投与した。各コホートにおいて、９人の参加者は反復用量の化合物Ａ・ＨＢｒを受けるのに無作為に割り当てられ、３人の参加者は適合するプラセボを受けるように無作為に割り当てられた。参加者は１日目～７日目まで摂食状態にて毎日投与を受けた。コホートに付き昇順にて用量を投与した。次の用量レベルへの進行および用量の選択は、パート１から、ならびにパート２での先行する用量コホートから入手可能なデータ（先行する用量コホートにおける最低で１０人の参加者［化合物Ａ・ＨＢｒ ｎ＞７］からの安全性、忍容性、およびＰＤのデータ［最終投与した後の４８時間までのデータ］、および入手可能なＰＫデータ［最終投与した後の２４時間までのデータ］）に基づいた。パート２に関する化合物Ａ・ＨＢｒの最終用量レベルは４０、１２０、および３６０ｍｇであった。ＡＣＴＨ攻撃試験を２日目と６日目に行い、アルドステロン合成に対する化合物Ａ・ＨＢｒの選択性を評価した。アルドステロンと１１－デオキシコルチゾールの血漿中濃度、およびコルチゾールと１１－ＤＯＣの血清中濃度を、２日目と６日目のＡＣＴＨの投与前に、およびＡＣＴＨ投与した３０分および６０分後に測定した。

【0195】

本研究のパート３では、化合物Ａ・ＨＢｒの安全性、忍容性、およびＰＫに対する性別に関連した効果を評価した。２０歳～３５歳（両端を含む）の８人の健康な白人女性の１コホートにおいて、６人の参加者が１００ｍｇの単回用量の化合物Ａ・ＨＢｒを受けるように無作為に割り当てられ、２人の参加者が適合するプラセボを受けるように無作為に割り当てられた。化合物Ａ・ＨＢｒまたはプラセボは空腹状態で投与された。結果をパート１と同じ用量のコホートの結果と比較した。

【0196】

本研究のパート４では、化合物Ａ・ＨＢｒの安全性、忍容性、およびＰＫに対する加齢に関連した効果を評価した。６８歳～８０歳の８人の健康な白人男性の１のコホートにおいて、６人の参加者が１００ｍｇの単回用量の化合物Ａ・ＨＢｒを受けるように無作為に割り当てられ、２人の参加者が適合するプラセボを受けるように無作為に割り当てられた。化合物Ａ・ＨＢｒまたはプラセボは空腹状態で投与された。結果をパート１と同じ用量のコホートの結果と比較した。

【0197】

統計学的、薬物動態学的、および薬力学的解析
安全性測定（有害事象［ＡＥ］、実験室での安全性、バイタルサイン、心電図、身体検査）を要約および／または列挙した。

【0198】

薬物動態学
血漿中ＰＫパラメータを、ウィン・ノンリン（Win Nonlin（登録商標））（バージョン６.３）を用いる非コンパートメント解析に付して誘導した。用量比例性は、パート１（ＳＡＤ）についてはＡＵＣ_０－∞、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}、およびＣ_ｍａｘを用い、パート２（ＭＡＤ）についてはＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}、ＡＵＣ_０－∞、ＡＵＣ_０－τ、およびＣ_ｍａｘを用いるパワーモデルを使用して評価した。パラメータの対数変換後に、線形モデル（ｌｎ（Ｙ）＝α＋βｘｌｎ（Ｘ）、ここでＹは薬物動態学的パラメータであり、Ｘは投与量である）を用いてパワーモデルに適合させた。傾き（β）の９５％信頼限界（ＣＩ）が１の数値を含む場合、用量比例性があると結論付けられた。

【0199】

ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}、ＡＵＣ_０－∞、およびＣ_ｍａｘは、性別および年齢のいずれか関連の効果（各々、パート３および４）を探るために使用された。線形モデルを使用し、性別または年齢を固定された効果として用いて対数変換したＡＵＣおよびＣ_ｍａｘを解析した。最小二乗平均（ＬＳＭ）の差および対応する９０％ＣＩを逆変換し、女性と男性との、および＞６５歳と＜６５歳との参加者の幾何平均割合およびそのＣＩの推定値を得た。９０％ＣＩが１を含まない場合には、結果は統計的に有意であると判定された。

【0200】

薬力学
アルドステロン、１１－デオキシコルチゾール、およびＡＣＴＨの血漿中濃度；レニン活性；レニン濃度；ならびにコルチゾールおよび１１－ＤＯＣの血清中濃度を、研究のあらゆるパートで測定した。アルドステロン、コルチゾール、ナトリウム、およびカリウムの排泄量、ならびに尿中ｌｏｇ_１０（１０ｘＮａ^＋／Ｋ^＋）割合を収集のインターバル毎に列挙した。

【0201】

ＰＤパラメータは、WinNonlin（登録商標）Professional（バージョン６.３）を用い、非コンパートメント解析によって誘導化された。可能な限り、血漿中アルドステロンおよび血清中コルチゾールについてのＡＵＣ_０－２４を測定した。

【0202】

血漿中アルドステロンおよび血清中コルチゾールにおける、２４時間でのベースライン（１日目、投与前）からの対数変換した変化、および１日目で２２時間でのベースラインからの対数変換した変化（ベースラインは－１日目、２２時間）を、投与群（各化合物Ａ・ＨＢｒ用量およびプールされたプラセボ）を固定効果として、対応する１日目の投与前を共変量とする線形モデルを用いて解析した。プラセボと比較した各化合物Ａ・ＨＢｒの用量との間のＬＳＭの差異を９０％ＣＩを有するモデルから得、ついで逆変換（指数化）して調整された幾何平均および９０％ＣＩの比率の推定値を得た。血漿中アルドステロンおよび血清中コルチゾールの投与した０～２４時間後のベースラインからの対数変換の変化（時間一致）を、反復測定して、投与群（活性化合物Ａ・ＨＢｒの各用量およびプールされたプラセボ）を固定された効果として用い、－１日目の対応する時間一致の値を共変量の非構造共分散として用いる線形混合モデルを使用して解析した。１日目の投与前の時点が－１日目の２４時間の時点として用いられた。プラセボと比較した化合物Ａ・ＨＢｒの各用量の間のＬＳＭの差異を９０％ＣＩと一緒にモデルから得、次に逆変換して調整された幾何平均と９０％ＣＩの割合の推定値を得た。算定されたＡＵＣパラメータを線形モデルを用いて解析した。目的とする対数変換したパラメータは投与群（化合物Ａ・ＨＢｒの各用量およびプールされたプラセボ）の固定効果として、かつ－１日目の対数変換されたＡＵＣ_０－２４を共変量として従属的に可変性であった。プラセボと比較した各化合物Ａ・ＨＢｒの用量との間のＬＳＭの差異および９０％ＣＩを算出し、ついで逆変換して調整された幾何平均および９０％ＣＩの比率の推定値を得た。

【0203】

解析方法
固相抽出、および質量分析検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィーを用いてヒト血漿（二カリウム エチレンジアミン四酢酸［Ｋ２－ＥＤＴＡ］）およびヒト尿中の化合物Ａを測定する解析方法によって、臨床試験を開始する前に、０.１０００ｎｇ／ｍＬ（定量下限）ないし１００.０ｎｇ／ｍＬの濃度範囲にわたって有効性のあることが立証された。タンデム式質量分析検出器を備えた超高性能液体クロマトグラフィーを用いてヒトエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）血漿サンプル中の１１－ＤＯＣを測定するための定量分析方法によって、０.０４００ｎｇ／ｍＬ（定量下限）ないし３２.２ｎｇ／ｍＬの濃度範囲にわたって有効性のあることが立証された。他のすべての解析には、検証済みの定量的測定方法を用いた。

【0204】

結果
インビトロでのｈＣＹＰ１１Ｂ２およびｈＣＹＰ１１Ｂ１阻害
化合物Ａの薬学的プロファイルを評価することで、化合物ＡがｈＣＹＰ１１Ｂ２およびｈＣＹＰ１１Ｂ１を、各々、１.２７ナノモル／Ｌおよび４７５ナノモル／Ｌの阻害定数の値で阻害することが実証された。比較して、対照となる化合物のオシロドロスタットはｈＣＹＰ１１Ｂ２およびｈＣＹＰ１１Ｂ１を、各々、０.１５１ナノモル／Ｌおよび０.５４６ナノモル／Ｌの阻害定数の値で阻害した。化合物Ａはオシロドロスタットと比べてｈＣＹＰ１１Ｂ２に対して非常に高い選択性を示した（表２）。これらの結果は、化合物ＡがＣＹＰ１１Ｂ２をＣＹＰ１１Ｂ１と比べて３７４倍の高い選択性で阻害することを示す。
表２：ｈＣＹＰ１１Ｂ２およびｈＣＹＰ１１Ｂ１阻害

【表4】

【0205】

前臨床薬理学スクリーニング
化合物Ａは、１０マイクロモル／Ｌの濃度で、４６種の一次分子標的受容体または酵素のいずれの活性も実質的には阻害しなかった。化合物Ａのこれらの標的外のいずれかの受容体または酵素に対する半最大阻害濃度（ＩＣ５０）は＞１０マイクロモル／Ｌであり、このことは標的外の薬理作用のリスクが低いことを示した。

【0206】

化合物Ａは、３０マイクロモル／ＬでｈＥＲＧ電流を２７％阻害し、これはｈＥＲＧＩＣ５０が＞３０マイクロモル／Ｌであることを示した。ハロタン麻酔のイヌにおいて、非ＧＬＰ条件下で化合物Ａを遊離塩基として３ｍｇ／ｋｇまで静脈内注入した後であっても心血管系に対して何ら作用は認められなかった。テレメーターを装着したサルでは、１００ｍｇ／ｋｇまでの化合物Ａを遊離塩基として単回経口投与した後であっても、血圧、心拍数、または心電図を含む心血管パラメータについて何の影響もなかった。サルでの１３週間の毒性研究において、１００ｍｇ／ｋｇ／日までの用量で心電図の値に対して化合物Ａ関連の作用は認められなかった。これらの研究は、化合物Ａでの心血管に対する有害作用のリスク、特に心臓電気生理学に対するリスクが低レベルであることを示す。

【0207】

副腎ステロイド生成に対する阻害作用
ヒト副腎皮質ＮＣＩ－Ｈ２９５Ｒ細胞培養において、化合物Ａの副腎ステロイド生成に対する効果を、３日間にわたってインキュベートした後に１２種のステロイドホルモンを測定することで決定した。副腎ステロイド生成に対する効果は、アルドステロン生成に対して最も広い範囲に及んだ。濃度が＞０.１１マイクロモル／Ｌである化合物Ａは、アルドステロン分泌にて５０％の減少をもたらし；同様の減少（＞５０％）がまた、濃度が＞１マイクロモル／Ｌでコルチコステロンにて観察された。最大濃度（３マイクロモル／Ｌ）でプレグネノロン、プロゲステロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、１１－ＤＯＣ、コルチコステロン、およびコルチゾールの減少は、＞５０％の減少に至らなかった。副腎ステロイド生成に対するすべての作用はメカニズムに基づくものであり、非特異的な阻害作用は観察されなかった。

【0208】

１３週間の毒性研究における副腎組織病理学
ラットを用いた１３週間の長期にわたる連日投与の毒性研究において、＞１５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量での組織病理学的知見には、副腎の束状帯細胞の空砲化、および球状帯細胞の肥大が含まれ、化合物Ａの予想される薬理作用と一致した。副作用の観察されないレベル（ＮＯＡＥＬ）は５０ｍｇ／ｋｇ／日であった。

【0209】

サルを用いた１３週間の長期にわたる連日投与の毒性研究において、アルドステロン前駆体およびアルドステロンに対する用量関連作用が認められ、コルチゾールに対する作用はなかった。副腎皮質の球状帯細胞の肥大と、ＰＡＣの減少とが、すべての用量レベルで観察された。副腎皮質の糸球体肥大は化合物Ａで処理したすべての群で認められ、４週間の回復期間の経過後、１００ｍｇ／ｋｇ／日で１匹の動物にて最小限で観察された。球状層において最小限の細胞死が化合物Ａ処理（１００ｍｇ／ｋｇ／日）の動物にて、３０ｍｇ／ｋｇ／日にて１匹の雌で観察されたが、４週間の回復期間の後では観察されなかった。ＮＯＡＥＬは雄動物で３０ｍｇ／ｋｇ／日であり、雌動物で１０ｍｇ／ｋｇ／日であった。

【0210】

動物研究における薬理作用
化合物Ａの単回経口投与は、ナトリウム欠乏のサル実験にてＰＡＣを有意に減少させた。しかしながら、化合物Ａの単回経口投与は、ＰＡＣ産生を阻害する用量よりも１００倍多い用量でＡＣＴＨローディングしたサルにおいてＰＣＣに影響を及ぼさなかった。これらの結果は化合物ＡがＣＹＰ１１Ｂ１よりも１００倍高い選択性でＣＹＰ１１Ｂ２を阻害することを示す。

【0211】

臨床研究
合計で２４５人の参加者がスクリーニングされ、そのうちの１１６人が無作為に割り当てられた。パート１、パート３、およびパート４に無作為に割り当てられたすべての参加者はプロトコルにあるように研究を完了した。パート２のコホート３にある１人の参加者は、洞性頻脈のＡＥにより２日目に中止となり、１日目に３６０ｍｇの化合物Ａ・ＨＢｒを単回用量で受けたに過ぎなかった。

【0212】

安全性および忍容性
研究の間に重篤なＡＥは発生しなかった。ＴＥＡＥの全体としての発生率は、化合物Ａ・ＨＢｒで処理した参加者（８７人中４１人［４７％］）とプラセボで処理した参加者（２９人中１８人［６２％］）との間で同等であった。全コホートを通じて、（軽度の）眩暈は、化合物Ａ・ＨＢｒ処理の参加者では９人（１０.３％）であるのに対して、プラセボ参加者では１人（３.４％）であると報告された。化合物Ａ・ＨＢｒの単回投与または反復投与レベルを通してＴＥＡＥの頻度において他の傾向は何ら同定されなかった。

【0213】

薬物動態
化合物Ａ・ＨＢｒの５～８００ｍｇの用量範囲において、ＡＵＣの傾きの９５％ＣＩは一体化を包含し、それは、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}およびＡＵＣ_０－∞の観点から、全身暴露での用量比例性増加を示す。対照的に、Ｃ_ｍａｘの傾きの推定値（９５％ＣＩ）は１.１０４（１.０４３－１.１６４）であり、Ｃ_ｍａｘの用量比例性増加よりもわずかに大きい増加が５～８００ｍｇの範囲で観察された（図８；表３）。Ｔ_ｍａｘの中央値は１と１.５時間の間にあり、ｔ_１／２の平均値は７.９２と１０.５４時間の間にあった。

【0214】

４０～３６０ｍｇの範囲にある用量の化合物Ａ・ＨＢｒを一日に１回、７日間にわたって経口投与した後、ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘの観点からの全身暴露は、１日目と７日目に試験された複数回の用量の範囲にわたって、用量比例方式よりもわずかに増加するようであった（図９；表４）。１日目のＡＵＣおよびＣ_ｍａｘについて、傾きの推定値は１.１３６～１.１４６（９５％ＣＩ、１.０１１－１.２８１）の範囲にあり、７日目のＡＵＣ_０－τについて、傾きの推定値は１.１４７（９５％ＣＩ、１.０６０－１.２３４）であった。定常状態は約５日目までに達成され、極めてわずかな化合物Ａ・ＨＢｒの蓄積が１日目と比べて複数の投与の後に観察され、蓄積値の平均割合は用量範囲の全体を通して１.１５ないし１.１９の範囲にあった。単回用量の投与と同様に、７日目のｔ_１／２は約１０時間であった。化合物Ａ・ＨＢｒを１００ｍｇの用量で単回投与した後、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣの観点からの暴露は、男性参加者よりも女性参加者において、各々、２５％および１９％高かったが、その差異は９０％ＣＩに基づき統計学的に有意ではなかった。Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣは、＞６５歳の男性では、＜６５歳の男性よりも、各々、約１４％および１２％低かった。化合物Ａ・ＨＢｒのＰＫに対する性別および年齢に関連した効果は９０％ＣＩに基づき統計学的に有意ではなかった。

【表5】

【表6】

【0215】

薬理学
あらゆる単回用量レベルの化合物Ａ・ＨＢｒは、投与した４時間および８時間後のベースラインとの比較でＰＡＣにて明らかな減少を示した（図１０）。最も低い用量レベル（化合物Ａ・ＨＢｒ ５－５０ｍｇ）では、ＰＡＣは投与した後の２４時間以内にベースライン付近の値に戻った。最も高い用量レベル（化合物Ａ・ＨＢｒ １００－８００ｍｇ）では、ＰＡＣの減少は投与してから２４時間後まで持続した。投与した後の２４時間で、化合物Ａ・ＨＢｒの単回投与は、プラセボと比べて、１００および２００ｍｇの用量でＰＡＣを約－４０％まで減少させ、４００および８００ｍｇの用量で約－７０％まで減少させた。１００ないし８００ｍｇの用量の化合物Ａ・ＨＢｒでＰＡＣの減少は統計学的に有意であった。ＰＡＣは投与した４時間および８時間後に最大の減少を示した（プールされたプラセボに対して４００ｍｇの用量で、各々、幾何平均割合［９０％ＣＩ］：０.２０［０.１５－０.２６］および０.１５［０.１１－０.２１］）。１０～８００ｍｇの範囲にある化合物Ａ・ＨＢｒの単回投与は、特に、用量依存的方法にて、プラセボに対して－３６％～－７７％の範囲にある統計学的に有意な減少をもってＰＡＣのＡＵＣ_０－２４を低下させた（表５および表６）。化合物Ａ・ＨＢｒの１００ｍｇの単回投与および化合物Ａ・ＨＢｒの１２０ｍｇの反復投与は１６時間までにベースラインのアルドステロンレベルへの回復を可能とした（図１０～図１２）。

【0216】

パート３および４において、１００ｍｇの化合物Ａ・ＨＢｒを単回投与した２４時間後のＰＡＣおよび血清中コルチゾール濃度のベースラインからの変化量は、男性および女性の参加者において、ならびに＜６５歳および＞６５歳の参加者において同様であった。

【0217】

アルドステロンのＳＡＤでのベースラインからのパーセント変化についてのタイムプロファイルによって、２０ｍｇ以下の用量でベースラインに戻ることが証明された（図１３）。ＳＡＤ群での個々のＰＫと、アルドステロン抑制および回復の時間経過との関係は明確なＰＫ－ＰＤ関係を実証した（図１４）。化合物Ａ・ＨＢｒのアルドステロンに対する抑制作用は用量と関連付けられ、ＳＡＤにおいてコルチゾールに対する用量関連の作用は示されなかった（図１５および図１６）。

【0218】

化合物Ａ・ＨＢｒの、血漿レニン活性および１１－ＤＯＣのＭＡＤからの増加に対する作用、ならびに化合物Ａ・ＨＢｒの、研究のＳＡＤおよびＭＡＤ部分からの腎ナトリウムおよびカリウム処理に対する作用は、尿中ナトリウムおよび尿中Ｎａ＋／Ｋ＋割合の増加を示し、血漿中Ｋ＋の増加に対して適度な作用を示す（図１７、図１８、図１９、および図２０）。アルドステロンのＡＵＣを表５および表６に示す。

【0219】

一日に１回の投与を７回した後の２４時間以内に、プラセボと比べてＰＡＣのＡＵＣ_０－２４にて９０％ＣＩに基づき約－５０％の統計学的に有意な減少が３６０ｍｇの用量の化合物Ａ・ＨＢｒで観察された。試験したすべての用量レベルで、ＰＡＣは、７日目の投与した２時間と１２時間の間に、明らかな用量依存的方法にて減少した。特に、より低い複数の用量レベル（４０および１２０ｍｇ）では、ＰＡＣの減少は、化合物Ａ・ＨＢｒを単回投与した後に観察されるよりも顕著ではなかった。プラセボと比べて、ＰＡＣは、３６０ｍｇの用量だけで、２日目ないし５日目にて２４時間で減少し、６日目および７日目では変化は観察されなかった。７日目の最終投与から２４時間経過した後から、プラセボと比べて７０％ないし１６０％の範囲にあるＰＡＣの明らかなリバウンドが、化合物Ａ・ＨＢｒの複数のすべての用量レベルで観察された。これらの増加は少なくとも１０日目まで、最終投与した後の３日間は持続された。化合物Ａ・ＨＢｒを反復投与する間の血清中コルチゾール濃度および血漿中１１－デオキシコルチゾール濃度については、ベースラインからの関連する変化は観察されなかった。

【0220】

いずれの複数回の用量レベルでも、化合物Ａ・ＨＢｒは、プラセボと比べて、６日目にＡＣＴＨ刺激のアルドステロン応答を完全に鈍化させたが、コルチゾール応答には何ら効果がなかった。３６０ｍｇの化合物Ａ・ＨＢｒで、６日目のＡＣＴＨ刺激は、プラセボと比べて、１１－ＤＯＣおよび１１－デオキシコルチゾール濃度において上昇傾向を示した。これらの結果から、化合物Ａが、健康なボランティアにて血清中コルチゾール濃度に影響を及ぼすことなく、ＰＡＣを減少させるＣＹＰ１１Ｂ２の強力で高い選択性のある阻害剤であることが確認される。

【0221】

さらには、化合物Ａを一日に１回投与すると、プラセボと比べて、すべての用量レベルで血清中１１－ＤＯＣ、血漿レニン活性、およびカリウム濃度を増加させるようであった。これらの効果は投与を停止するとすぐに消失した。また、尿中ｌｏｇ_１０（１０ｘＮａ^＋／Ｋ^＋）比率は、すべての複数回用量レベルで、１日目にて最初のうちは増加したが、その比率は７日目の投与期間の終わりの次のサンプリング時点でベースラインのレベルに戻った。７日目から９日目にかけて、尿中ｌｏｇ_１０（１０ｘＮａ^＋／Ｋ^＋）比率の明らかな減少が観察され、ナトリウム／カリウムの割合にも同様に、リバウンド作用を示唆するものである。

【表7】

【表8】

【0222】

考察
レニン－アンジオテンシン－アンドロステン系（ＲＡＡＳ）は、血管内容量、血圧、および血清中カリウム濃度を制御するのに中心的役割を果たす。Yin, L.ら（2012）；Nehme, A.ら（2019）を参照のこと。通常、短いおよび長い負のフィードバックループがＲＡＡＳ系において恒常性を維持する。Chong, C.ら（2017）を参照のこと。低血管内容量は腎プロレニン発現を増加させ、アンジオテンシノーゲンのアンジオテンシン－１（Ａｎｇ－１）へのレニン介在性変換、Ａｎｇ－１のアンジオテンシン－２（Ａｎｇ－２）へのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）変換、およびＡｎｇ－２の副腎皮質での１型アンジオテンシン受容体との結合の増加をもたらし、アルドステロンの産生を刺激する。Laragh, J.H. & Sealey J.E.（2011）；Nehme, A.ら（2019）を参照のこと。次に増加したアルドステロンはミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）と結合し、最終的に遠位ネフロンにおいてナトリウム再吸収を増大させる。Yin, L.ら（2012）；Atlas, S.A.（2007）；Brown, J.M.ら（2020）を参照のこと。このナトリウム再吸収は、血管内容量を増大させ、かくしてプロレニン産生を減らし、長い負のフィードバックループを閉じて恒常性を確保する。Yin, L.ら（2012）を参照のこと。副腎における短いフィードバックループは、副腎で増加したアルドステロンがＭＲと局所的に結合し、アルドステロンのさらなる産生を調節するように、補完的な役割を果たす。Chong, C.ら（2017）を参照のこと。

【0223】

容量および血圧の制御を維持するにおいてＲＡＡＳ系が重要であるため、経路の各工程が高血圧症を治療するための治療標的として探索されてきた。ヒトで最も早期に使用された治療剤が、スピロノラクトン、ＭＲのステロイド阻害剤であるが、その使用は副作用（特にはエストロゲン）によって妨げられてきた。Brown, J.M.ら（2020）；Williams、Ｂ.ら（2015）を参照のこと。最近になって、非ステロイド系ＭＲ阻害剤の改善もまた開発されている。複数のＡＣＥ阻害剤およびアンジオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）が２０世紀の後半から使用されている。Laragh, J.H. & Sealey J.E.（2011）； Atlas, S.A.（2007）を参照のこと。最近になって、レニン阻害剤が治療道具に加わり、経路の上流成分を広く標的とするようになった。Laragh, J.H. & Sealey J.E.（2011）； Atlas, S.A.（2007）を参照のこと。残念ながら、これらの解決方法には、各々、重大な限界があり、満たされていない医療ニーズは高いままである。Atlas, S.A.（2007）を参照のこと。

【0224】

かかる制限の１つが、特に慢性腎疾患（ＣＫＤ）における、ＭＲアンタゴニストに付随する高カリウム血症である。加えて、コルチゾールはＭＲに結合し、そのＭＲはコルチゾールを分解する酵素と共存する。ＣＫＤにおいて、この活性は低く、コルチゾールがＭＲを刺激する。ＣＫＤにおいてアルドステロンおよびコルチゾールの両方の作用を遮断すると、高カリウム血症がもたらされ得る。Pfizer（2020）を参照のこと。アルドステロン合成酵素阻害剤（ＡＳＩ）はコルチコステロイドのＭＲへの結合に干渉しないため、それらはＭＲの弱アゴニストとして機能し、腎機能の障害のある患者でも高カリウム血症が起こりにくくなる。血管平滑筋細胞の肥大、心血管線維症、および腎臓の間質性線維症などの劇症臓器リモデリングは、少なくとも部分的には、アルドステロンの非ＭＲ依存的効果を介してアルドステロンによって媒介される。

【0225】

アンジオテンシンＩＩの生成または作用を防止することでアルドステロンの分泌が防止されると期待されるが、これは普遍的には当てはまらない。左心室機能障害（ＲＥＳＯＬＶＤ）での試験にて、ＡＣＥ阻害剤およびＡＲＢを用いてのＲＡＡＳ抑制が長期に及ぶアルドステロン分泌を抑制しないことが示された。この現象は「アルドステロンエスケープ」として説明されている。治療抵抗性高血圧の根本原因として、古典的な高アルドステロン症および肥満関連の不適切なアルドステロン産生の認識が増えることでその状況をさらに複雑なものとしている。Brown, J.M.ら（2020）；Calhoun, D.A.ら（2002）；Calhoun, D.A.（2016）を参照のこと。全体として、治療抵抗性高血圧症の世界的有病率は１０.３％であると推定されるが、その割合は、ＣＫＤの患者、腎移植患者、および高齢者の間ではさらに高い（各々、２２.９％、５６.０％、および１２.３％）。Noubiap, J.J.ら（2018）。塩感受性高血圧は、肥満およびアフリカ系アメリカ人の血統と一般的には関連付けられるが、これらの関連性の作用機序はしっかりと確立されていない。Calhoun, D.A.ら（2002）；Calhoun, D.A.（2016）を参照のこと。これらの多様な個体は、一般には、古典的な高アルドステロン集団と同等であるとは考えられず、おそらくは、より適切には、アルドステロン産生を制御する正常なフィードバックループに干渉する、システム生物学における後天性異常を有すると考えられる。

【0226】

原発性アルドステロン症（ＰＡ）は、高血圧症および心血管疾患を引き起こす、制御不能なレニン非依存性のアルドステロン産生の症候群である。抵抗性高血圧症の患者の＞２０％で発症する可能性があり、二次性高血圧症の最も一般的な原因である。Brown, J.M.ら（2020）；Calhoun, D.A.（2016）；Parasiliti-Caprino, M.ら（2020）；Pfizer（2020）；Strauch, B.ら（2003）を参照のこと。ＰＡは、通常、副腎腺腫あるいは片側または両側の副腎過形成（ＢＡＨ）によって引き起こされるが；稀なケースで、副腎がん、または家族性高アルドステロン症の遺伝性症状によって引き起こされる可能性がある。片側の腺腫は外科的に治癒することができるが、ＭＲアンタゴニストは外科的に切除できない原因に対して選択される治療法である。原発性（または本態性）高血圧症と比較して、ＰＡはより多くの末端臓器障害を惹起し、心不全、卒中、非致死的心筋梗塞、および心房細動を含む、過度の心血管罹患率と関連付けられる。Byrd, J.B.（2015）；Monticone, S.ら（2017）を参照のこと。生化学的には、ＰＡはアルドステロン－レニン比率が高いことで定義され、フルドロコルチゾン抑制試験、カプトプリルチャレンジ試験、またはセイライン負荷試験で確認される。Calhoun, D.A.ら（2002）；Strauch, B.ら（2003）を参照のこと。

【0227】

抵抗性高血圧症を治療するための実行可能な解決方法としてのアルドステロン阻害を支持するエビデンスがＰＡＴＨＷＡＹ－２試験で提供された。Williams, B.ら（2015）を参照のこと。レニン産生についてアルドステロン介在の負のフィードバックを示す、血漿レニン活性の最も低い個体は、スピロノラクトンで治療した場合に、血圧の劇的な低下を示した。このことは、血漿レニンが正常ないし高い値の個体で見られる相対的に穏やかな血圧の降下とは対照的であり、α－またはβ－遮断剤では達成されなかった。Williams, B.ら（2015）を参照のこと。比較的に小規模な試験において、２５ないし５０ｍｇのスピロノラクトンを一日に１回投与することで許容可能な安全性プロファイルを実証した。しかしながら、ＭＲ遮断剤は、臨床的に有意義な約１０％の発生率、時には生命を脅かす高カリウム血症、特に随伴心不全またはＣＫＤのある個体、およびレニン・アンジオテンシン系経路遮断剤を含む、複雑な薬物レジメンで治療されている個体における高カリウム血症と関連付けられる。Kem, David C.ら、「Circadian rhythm of plasma aldosterone concentration in patients with primary aldosteronism.」 The Journal of clinical investigation 52.9（1973）：2272-2277を参照のこと。

【0228】

Kovesdy, C.P.（2017）；Young, W.F.（2007）も参照のこと。ＭＲ遮断剤はまた、副腎において短いフィードバック（パラクリン）ループに干渉する付加的な特性を有し、結果として、血管平滑筋細胞にて非ゲノム経路を介してシグナル伝達がなされ、心血管にて有害な影響を与える可能性のある、アルドステロン産生の実質的な増加がもたらされる。Yin, L.ら（2012）；Brown, J.M.ら（2020）を参照のこと。オシロドロスタットはこれまで中期臨床開発を完了している唯一のＡＳＩである。高アルドステロン症の個体において、オシロドロスタットは、コルチゾールと相対してアルドステロン合成に対する選択性が不十分であるために阻止されるが、血圧を若干降下させた。このため、主要なＭＲアゴニストとしてアルドステロンに取って代わる可能性のある、活性中間体の１１－デオキシコルチコステロン（１１－ＤＯＣ）の蓄積がもたらされ、こうして潜在的な有益性が減少した。Schumacher, C.D.ら（2013）を参照のこと。この知見に基づき、開発は中止され、最近まで、十分な選択性を有し、その他に好ましい薬物動態および安全性プロファイルのある他のＡＳＩは開発されてこなかった。しかしながら、この医療ニーズは持続して満たされていないため、高血圧症を治療し、関連する心血管合併症を軽減するためにＡＳＩを開発することへの関心は依然として高いままである。

【0229】

アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）は、１１－ＤＯＣをコルチコステロンに変換し、それを１１－ヒドロキシコルチコステロンに変換し、そしてそれをアルドステロンに変換する、連続する３回の工程で１１－ＤＯＣをアルドステロンに変換する、ミトコンドリアのチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）酵素である。Yin, L.ら（2012）を参照のこと。グルココルチコイドの生合成にて重要な酵素である、ＣＹＰ１１Ｂ１はＣＹＰ１１Ｂ２と高い相同性（＞９３％）を有する。ＣＹＰ１１Ｂ１よりもＣＹＰ１１Ｂ２に対して高い選択性のあることはＡＳＩを成功させるのに不可欠な特性である。Hartmann, R.ら（2003）を参照のこと。潜在的に重要なことは、１１－ＤＯＣの代謝およびクリアランスを可能とし、高カリウム血症を悪化させる可能性を減らすために、毎日、一定期間にわたって、不完全なアルドステロン合成酵素を阻害する可能性を含め、システムの恒常性の重要となる態様を回復させる能力である。ヒト使用に適するＣＹＰ１１Ｂ２の改善され、より選択的な阻害剤の開発は、困難であることが証明されており、最近では２種の薬物だけが臨床段階の試験に到達した。これらの薬物の１つが、この報告にて記載される化合物Ａであり、ＣＹＰ１１Ｂ２の高選択的阻害剤である、新たに合成され、経口投与される、非ペプチド性の低分子である。健康なヒトボランティアにおいて、化合物Ａは、広範囲に及ぶ用量にわたって、基礎または刺激コルチゾール産生を抑制することなく、腎尿管アルドステロンのシグナル伝達を阻害する、最適化された薬物動態学的（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）エビデンスを示した。これらの知見に基づき、化合物Ａは、高血圧症で、自律的アルドステロン過剰産生のエビデンスのある個体での新規な標的第ＩＩ相試験に移行した。化合物Ａの非制御の高血圧患者における安全性および有効性に関する試験（target-HTN）に付した。Clinical Trials.gov identifier：ＮＣＴ０５００１９４５を参照のこと。

【0230】

化合物Ａ
化合物ＡはｈＣＹＰ１１Ｂ２の強力な阻害剤であり、予想される臨床用量でｈＣＹＰ１１Ｂ１の阻害は最小限である（各々、１.２７ナノモル／Ｌ ｖｓ ４７５ナノモル／Ｌ）。化合物ＡのｈＣＹＰ１１Ｂ２ ｖｓ ｈＣＹＰ１１Ｂ１に関する約３７４倍の選択性は、対照となる化合物のオシロドロスタットで観察される３.６倍の選択性よりもずっと大きかった。動物研究において、遊離塩基の化合物Ａを単回経口投与に付すと、ナトリウム欠乏サル実験にてＰＡＣが有意に減少し、それに対してＡＣＴＨ負荷のサルではＰＣＣは影響を受けず、これにより化合物ＡはインビボにてＣＹＰ１１Ｂ２を非常に強力かつ選択的に阻害することが示された。毒性研究から得られた知見はその薬理活性に関連していると考えられた。

【0231】

化合物ＡのＳＡＤおよびＭＡＤ部分における投与は、健康な男性において、空腹状態下で８００ｍｇまでの単回用量で、かつ摂食状態下で３６０ｍｇまでの一日に１回の用量で十分な忍容性を示した。化合物Ａは、年齢が＞６５歳で健康な女性および男性でも十分な忍容性を示した。参加者の性別および年齢は化合物ＡのＰＫに有意な影響を与えなかった。

【0232】

プラセボと比べて、単回用量の化合物Ａを投与した後に、ＰＡＣ ＡＵＣ_０－２４において統計的に有意な減少は観察されなかった。減少は投与した後に２時間から少なくとも１２時間にわたって観察され、投与後の２４時間まで用量依存的に持続された。ＰＡＣ（ＡＵＣ_０－２４）は単回の１００ないし２００ｍｇの用量で４０％まで、単回の４００ないし８００ｍｇの用量で７０％まで減少した。アルドステロンの有意な減少とは対照的に、血清中コルチゾールレベルについては有意義な効果は試験したいずれの用量でも観察されなかった。化合物Ａの血清中コルチゾールレベルに対する効果の欠如はまた、研究のＭＡＤパート（パート２）でも、ベースラインで、およびＡＣＴＨ刺激に対する応答の両方で見られた。ＰＡＣの変化は男性および女性の参加者の間で、同様に＞６５歳ｖｓ ＜６５歳の男性の間でも同様であった。

【0233】

化合物Ａの腎ナトリウム排泄に対する効果を測定することで、アルドステロンの腎尿細管機能に対する効果が直接測定され、かくして血管内容量を減少させ、容量依存性全身性高血圧症を改善する可能性が提供される。研究のＳＡＤ部分にて、化合物Ａの用量が＞１０ｍｇでは、尿中ｌｏｇ_１０（１０ｘＮａ^＋／Ｋ^＋）比の増加をもたらし、観察されたアルドステロンの減少が、少なくともアルドステロン産生の初期の抑制の間、予想される機能的効果を有することを確認した。ＰＡＣを測定することでアルドステロン抑制の持続期間に対する用量依存的効果が実証された。研究のＭＡＤ部分にて、化合物Ａの用量が４０、１２０、および３６０ｍｇでは、最大ＰＡＣ抑制が約１２時間にわたって維持されることが示された。

【0234】

尿中電解質の測定で、試験したすべての用量でナトリウム利尿作用の速やかな開始のあったことが確認されたが、ナトリウム枯渇の持続時間および安定性はこの測定では対処されない。実際、アルドステロンの抑制が短すぎるならば、１日の後半に代償的なナトリウム貯留があって、それに伴ってカリウム利尿が起こり、血管内容量および血圧に対する持続的な効果がない可能性がある。しかしながら、血清中カリウムの測定、および程度は低いがナトリウムの測定は、この問題に対処するのに役立つ。化合物Ａの処理の開始から２日以内に、血清中カリウムは３種のすべての用量コホート（パート２）にて約０.５ミリモル／Ｌの上昇があり、残りの７日間の処理を通してずっと高いままであった。化合物Ａの処理を中止すると、血清中カリウムレベルは処理前のベースラインに向かって迅速に低下した。アルドステロン抑制の持続時間が腎尿管効果を維持するのに不十分であると、その場合、特に低用量のコホートにて、血清中カリウムの上昇（および血清中ナトリウムの緩やかな減少）が維持されなかったと予想されるであろう。このことは、アルドステロン産生を抑制する持続時間がナトリウムの状態および体液枯渇を維持するのに十分であったという、強力なＰＤエビデンスを提供する。

【0235】

アルドステロンの分泌には、起床前の時間帯にてＰＡＣを開始してスパイクに至り、つづいて日中で時間の経過と共に段階的に減少する、典型的な日内パターンがある。かくして、日中のアルドステロン産生の抑制は、睡眠中に抑制がないか、または不完全であったとしても、電解質および容量の恒常性を含め、下流の生物学的効果に有意かつ持続的な効果があると予想されるであろう。化合物Ａの１００ｍｇの単回投与、および化合物Ａの１２０ｍｇの反復投与は１６時間までにアルドステロンのレベルをベースラインに戻すことを可能とした（図１０～図１２）。アルドステロンの完全な抑制が、高カリウム血症および軽度の非アニオン性ギャップ代謝性アシドーシスの永続的状態をもたらし得るため、このことは重要である。Szylman, P.ら（1976）；Harris, A.N.ら（2018）を参照のこと。

【0236】

高カリウム血症は、ＭＲアンタゴニストであるスピロノラクトンが、複雑な一連の活性代謝産物を有し、そのいくつかの半減期が２４時間を超えており、問題であることが知られている。スピロノラクトンは、高カリウム血症のリスクが最大で１０％であり、非常に効果的な降圧剤であるにもかかわらず、比較的に稀にしか使用されない。実質的な蓄積を伴わない化合物Ａの一日に１回の投与は安全性の重要な決定要素であると予想される。高カリウム血症を発症した場合には、化合物Ａの投与を中止することで高カリウム血症を迅速に解消させることができるはずである。

【0237】

オシロドロスタットの制限因子の１つが１１－ＤＯＣの過剰蓄積であった。１１－ＤＯＣそれ自体がＭＲアゴニストであるため、その蓄積はアルドステロンの合成阻害の潜在的な利益に逆行し得る。研究のＭＡＤパートにおいて、化合物Ａは１１－ＤＯＣの血清中レベルを上昇させることが観察された。しかしながら、１日に４０ｍｇおよび１２０ｍｇのコホートで蓄積は相対的に有意ではなく、正常な範囲を超えることはなかった。対照的に、１日に３６０ｍｇの用量のコホートでは、問題となることが予想され得るレベルまで１１－ＤＯＣのずっと大きな劇的な上昇を示した。腎電解質制御に対する最大のＰＤ効果が、１日に４０ｍｇで最大に近い、相対的にフラットな用量応答であることを鑑みれば、１１－ＤＯＣの蓄積データは、高血圧症を治療するための用量選択は高用量レベルを避け、１日に１２０ｍｇまでの用量に焦点を当てるべきであると示唆する。

【0238】

総合的に、この一連の薬理研究の結果は、化合物ＡがｈＣＹＰ１１Ｂ２の選択的阻害剤であって、中枢神経系、呼吸器系、または心血管系でのいかなるＡＥとも関連していないことを示した。

【0239】

見解
ヒトでの使用に適するＣＹＰ１１Ｂ２の改善されたより選択的な阻害剤の開発は、チャレンジであることが証明された。新規で選択性の高いｈＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤である、化合物Ａの前臨床的および臨床的開発は、ヒト以外の霊長類および健康なヒト参加者において好ましい安全性プロファイルを実証した。健康なヒト参加者にて、化合物Ａは広範な用量範囲にわたって腎尿細管アルドステロンのシグナル伝達を阻害する最適化されたＰＫおよびＰＤエビデンスを示し、基礎または刺激コルチゾール産生を抑制しなかった。これらの知見に基づき、化合物Ａは、高血圧で、自律的なアルドステロン過剰産生のエビデンスのある個体での新規な標的化２相試験に移行した。Monticone, S.ら（2017）を参照のこと。

【0240】

病態生理学的な新規性および関連性
化合物Ａは、
（ａ）ＣＹＰ１１β１ベータ水酸化酵素よりもＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素に対して選択的であり；
（ｂ）臨床的に有意義なアルドステロンの減少をもたらし；
（ｃ）毎日の投与で約１６時間でベースラインのアルドステロンレベルへの戻りを可能とする、
新規なＣＹＰ１１β２ベータ水酸化酵素阻害剤である。

【0241】

古典的な高アルドステロン症の患者におけるＰＡＣの減少は、肥満関連の不適切なアルドステロン産生と同様に、治療抵抗性高血圧症に対処する際の重要な要素である。ＰＡＣの完全な抑制の主たるリスクは高カリウム血症であり、それは化合物Ａの連日投与のＰＫ／ＰＤプロファイルで回避される可能性がある。

【0242】

実施例４
無作為化した、二重盲検の、プラセボを対照とし、用量を一定範囲とした研究を複数のセンターで実施し、年齢が＞１８歳の男性および女性の対象において高血圧症を治療するために、経口投与した化合物Ａ・ＨＢｒの血圧に対する効果を評価した。

【0243】

研究の設計
研究は２つのパートから構成される。研究のパート１に登録されるためには、対象の血漿レニン活性（ＰＲＡ）の値が午前中の測定に基づいて＜１ｎｇ／ｍＬ／ｈでなければならない。ＰＲＡの値が午前中の測定で＞１ｎｇ／ｍＬ／ｈである場合、その時には対象は研究のパート２に参加する適格を有し得る。

【0244】

パート１では、年齢が＞１８歳の１６３人の参加した対象を、１２.５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、１２.５ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、またはプラセボの６群の均等な処理群（１：１：１：１：１：１）に無作為に割り当てた。中間臨床データを検討した後、２つの最低レベル（１２.５ｍｇ ＱＤおよび１２.５ｍｇ ＢＩＤ）は、血圧の一貫した有意義な減少がなかったため、今後の無作為化は停止されたが、その時点で無作為に割り当てられた患者は終了まで該研究に残った。かくして、中間臨床データを検討した後、対象は２５ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、またはプラセボの４群の均等な処理群（１：１：１：１）に無作為に割り当てられた。

【0245】

パート２では、３６人の年齢が＞１８歳の登録した対象を、化合物Ａ・ＨＢｒの処理群が約３０人の対象からなり、プラセボの処理群が約６人の対象からなるように、１００ｍｇ ＱＤの化合物Ａ・ＨＢｒまたはプラセボのいずれかに無作為に割り当てた（５：１）。

【0246】

対象に、研究の１日目から開始して８週間に及ぶ指定された投与レジメンに従って、指定された研究用薬物（化合物Ａ・ＨＢｒまたはプラセボ）を経口投与した。パート１のすべての対象（投与群に関係なく）は、ＢＩＤ投与を受け、盲検の完全性を保持し；すべてのＱＤ投与群では、朝の投与として活性な薬物が投与される。対象は、研究の１、２、３、４、５、６、７および８週目の終わりに（±２日）研究施設に戻るか、または治験責任医師もしくは承認された在宅医療従事者と会って、プロトコルで規定された有効性および安全性を評価して操作し、有害事象（ＡＥ）を評価し、研究薬物の利用のコンプライアンスを確認した。対象にはまた、研究用薬物の最後の投与から約３日後に電話での診療および自宅での血圧（ＢＰ）チェックを行った。対象には、スクリーニング前の診察、スクリーニング／プラセボランインの開始の診察、プラセボランインの間の２回目の診察、ＡＢＰＭ操作を開始するための臨床診察、無作為化割り当ての診察、二重盲検治療の間の８回の週間診察、および最終的な有効性および安全性を評価するために最後に研究処理した４週間後に予定される研究終了の診察を含め、最大１４回の臨床診察を施した。

【0247】

研究設計の概略を図２１に図示する。

【0248】

自動診察室血圧（ＡＯＢＰ）操作
自動オシロメトリック血圧計の装置を用い、座位で約５分間の休憩に付した後、対象の収縮期および拡張期血圧を診察室で測定した。

【0249】

２４時間の自由行動下血圧測定（ＡＢＰＭ）の操作
自由行動下血圧測定は、典型的には、対象のベルトまたはウエストバンドに装着される小型記録装置に取り付けられる、対象の腕に装着される血圧計カフからなる、自由行動下血圧測定装置を用いて達成された。

【0250】

ＡＢＰＭ装置は２４時間装着される。その期間を通して、該装置は、対象の日常活動中、および対象の睡眠中、対象の血圧を定期的に記録する。このように、ＡＢＰＭは２４時間にわたって対象の血圧の完全な記録を提供する。

【0251】

２４時間のＡＢＰＭはベースラインと研究７週目にてクリニックで測定された。何らかの理由で、研究７週目の終わりにＡＢＰＭ操作が失敗したとみなされた場合、研究８週目にその操作を繰り返してもよく、従ってレスキュー薬の使用に拘わらず、補完は行われなかった。加えて、ＡＢＰＭはパート２の研究の４週目の終わりにも集められた。再検査が行われた場合、それはその診察の最初の試験結果に優先する。

【0252】

ＡＢＰＭ測定に基づく特定の派生変数には、ＳＢＰ、ＤＢＰ、および心拍数の２４時間平均、日中平均、夜間平均が含まれる。

【0253】

ＡＢＰＭに基づく２４時間の平均ＳＢＰ（およびＤＢＰ）でのベースラインから７週目までの変化量は、ＡＮＣＯＶＡを共変量として治療群の項およびベースラインの平均２４時間値を用いて解析されるであろう。

【0254】

夜間ディップは、
１００％ｘ（日中平均ＳＢＰ－夜間平均ＳＢＰ）／日中平均ＳＢＰ
として定義される。

【0255】

それはパーセンテージで表され、記述統計学を用いて処理群と診察別で要約される。加えて、ディッパーカテゴリー（Bloomfield & Park, 2015）の各々での夜間ディップを有する対象の数およびパーセンテージを処理群および診察別で表す。カテゴリーは：
（ａ）＜１０％
（ｂ）１０～２０％（両端を含む）
（ｃ）＞２０％
である。

【0256】

適格基準
包含基準
研究は次の包含基準を満たす対象を用いて行われた：
（ａ）年齢が＞１８歳の男性および妊娠しておらず、授乳していない女性であること；
（ｂ）自動診察室血圧 （ＡＯＢＰ）で収縮期血圧（ＳＢＰ）＞１３０ｍｍＨｇであること；
（ｃ）＞２種の薬物の降圧治療歴のあること；
（ｄ）血清中コルチゾールが＞１８ｍｃｇ／ｄＬであること

【0257】

除外基準
対象が以下の除外基準のいずれかに合致する場合は研究から除外された：
（ａ）上皮用ナトリウムチャネル阻害剤または電解質コルチコイド受容体アンタゴニストを併用していること；
（ｂ）低カリウム血症の対象であること；
（ｃ）高カリウム血症の対象であること；
（ｄ）血清中コルチゾールが＜３ｍｃｇ／ｄＬの対象であること；
（ｅ）血清中ナトリウムが＜１３５ｍＥｑ／Ｌの対象であること；
（ｆ）推算糸球体ろ過量が＜６０ｍＬ／分／１.７３ｍ^２の対象であること；
（ｇ）１型または制御されていない（ヘモグロビンＡ１ｃが＞９％である）２型糖尿病の対象であること；
（ｈ）ボディマス指数が＞４０ｋｇ／ｍ^２の対象であること；
（ｉ）不安定狭心症の対象であること；
（ｊ）スクリーニング前、スクリーニング／プラセボランインの開始、または無作為化割り当ての際の、パート１についてＳＢＰが＞１７５ｍｍＨｇであるか、または拡張期血圧（ＤＢＰ）が＞１００ｍｍＨｇであり、パート２についてＳＢＰが＞１６０ｍｍＨｇであるか、またはＤＢＰが＞１００ｍｍＨｇである対象であること；
（ｋ）スクリーニングにて座位から立位となることでＳＢＰが＞２０ｍｍＨｇまたはＤＢＰが＞１０ｍｍＨｇで減少する対象であること；
（ｌ）治験責任医師の見解において、抗高血圧治療に対する不履行が疑われる対象であること；
（ｍ）治験責任医師の見解において、重大ないずれかの内科的疾患または徴候のある対象であること；
（ｎ）治験責任医師の見解において、急性または慢性のいずれかの内科的または精神科的症状のある対象であること；
（ｏ）以下のいずれかの薬剤：
（ｉ）外用コルチコイド；
（ｉｉ）交感神経刺激性鬱血除去剤；
（ｉｉｉ）テオフィリン；
（ｉｖ）ホスホジエステラーゼ５型阻害剤；
（ｖ）ＮＳＡＩＤ；
（ｖｉ）筋肉内ステロイド；
（ｖｉｉ）エストロゲン；
（ｖｉｉｉ）サイトクロム；
（ｉｘ）強力ＣＹＰ３ＡおよびＣＹＰ３Ａ４誘導剤；
による治療を受けている対象であること；
（ｐ）化合物Ａ・ＨＢｒまたはいずれかの賦形剤に対して既知の過敏症のある対象であること；および
（ｑ）夜勤ワーカーである対象であること
に基づき除外された。

【0258】

アームおよび介入
研究は以下のアームおよび対応する介入を含んだ：

【表9】

【0259】

研究評価項目
主要評価項目
主要評価項目は、ベースラインから研究８週目の終了までの診察室で測定された（自動オシロメトリック血圧計の装置を用い、座位で約５分間休んだ後、５回の無人測定のうち最後の２回の平均値の）収縮期血圧（ＳＢＰ）の変化である。

【0260】

副次的評価項目
この研究の副次的評価項目は：
（ａ）ベースラインから研究７週目までの２４時間の自由行動下血圧測定（ＡＢＰＭ）パラメータ（収縮期および拡張期）の変化；
（ｂ）ベースラインから研究１、２、３、４、５、６、および７週目の終わりまでの診察室で測定したＳＢＰの変化；
（ｃ）ベースラインから研究１、２、３、４、５、６、７、および８週目の終わりまでの診察室で測定した拡張期血圧（ＤＢＰ）の変化；
（ｄ）研究の８週目の終わりまでに診察室で測定したＢＰが＜１３０／８０ｍｍＨｇを達成する対象の割合
である。

【0261】

薬力学的評価項目
この研究の薬力学的評価項目は：
（ａ）血漿中１１－デオキシコルチゾールおよびＰＲＡの、ベースラインから研究４週目の終わりまでの、および追跡終了（すなわち、パート１については研究１２週目の終わり、パートについては研究１０週目の終わり）までの変化；
（ｂ）血清中アルドステロン、コルチゾール、および１１－デオキシコルチコステロン濃度の、ベースラインから研究４週目の終わりまでの、および追跡終了までの変化
であった。

【0262】

薬物動態学的評価項目
この研究の動態学的評価項目は、血漿中濃度対時間の曲線下面積（ＡＵＣ）、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、および半減期（ｔ_１／２）を含む、ＰＫパラメータであり、無作為化（ベースライン）および研究１、４、および８週目について記述的に要約されるであろう。

【0263】

安全性評価項目
この実験の安全性評価項目は：
（ａ）自発的に報告されたすべての有害事象（ＡＥ）の発生率および重篤度；
（ｂ）バイタルサイン（立位ＳＢＰ、立位ＤＢＰ、体温、心拍数、および呼吸数）の変化；
（ｃ）心電図パラメータ（心拍数の間隔：ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、およびフリデリシア（Fridericia）式を用いて補正したＱＴ間隔を含む）の変化；
（ｄ）臨床検査室アセスメント（血液学、化学、凝固、および尿検査）の変化；
（ｅ）研究８週目（治療期間の終了）から追跡の終了（すなわち、パート１では研究１２週目の終了、およびパート２では研究１０週目の終了）までの診察室で測定したＳＢＰの変化
であった。

【0264】

解析方法
以下の解析集団をこの研究にて規定する：
最大の解析対象集団（ＦＡＳ）

【0265】

ＦＡＳは、少なくとも１回の無作為化された治験薬（ＭＬＳ－１０１またはプラセボ）の投与を受けたことがある、すべての無作為に選出された対象を包含する。ＦＡＳは有効性を解析するための主たる集団であろう。ＦＡＳで行われる解析では、特記されない限り、対象は無作為に選出される研究処理群に応じて解析されるであろう。

【0266】

プロトコル遵守集団（ＰＰＳ（Per-Protocol Set）またはＰＰ）
プロトコル遵守集団には、主要有効性評価のデータの妥当性に影響を及ぼし得る何らかの重大なプロトコル違反もなく、研究の８週目の来院を完了したＦＡＳのすべての対象が含まれる。ＰＰＳに基づく解析において、対象は無作為化の研究治療群に応じて解析されるであろう。対象をＰＰＳから排除する基準はすべて、研究のブラインドを外す前のデータをブラインド・レビューすることに基づいてなされるであろう。

【0267】

対象は、以下の基準：
（ａ）包含／除外基準に合致しないこと；
（ｂ）禁止薬剤を使用していること；レスキュー薬を用いる対象は、対象がその対象をＰＰＳから除外する他の基準に合致しない限り、ＰＰＳから除外されないであろう。
（ｃ）治験薬をもって遵守しないこと；
（ｄ）実験の８週目の診察の際に有効性評価の対象外であること
のいずれかに合致した場合にプロトコル遵守解析集団（Per-Protocol Analysis Set）から除外され得る。

【0268】

プロトコル遵守解析集団から除外するため代替基準も適用し、研究を実施している間に発生した予期せぬ事象に対応した。

【0269】

プロトコル遵守解析集団の解析は、補助を目的とし、主要評価項目（すなわち、「プロダクトエスティマンド（Estimand）」）に限定されるであろう。

【0270】

安全性解析集団（ＳＡＦ）
安全性解析集団には、少なくとも１回の治験薬（ＭＬＳ－１０１またはプラセボ）の投与を受けたことがある、すべての登録された対象が含まれる。安全性解析集団で行われる解析では、対象はその実際に受けた治療に従って解析されるであろう。

【0271】

ＰＫ／ＰＤ解析集団（ＰＫＰＤ）
ＰＫ／ＰＤ解析集団には、薬物動態学的および薬力学的測定値を解析するのに利用し得る十分なデータを有する、ＳＡＦのすべての対象が含まれる。ＰＫＰＤに基づく解析では、対象はその実際に受けた治療に従って解析されるであろう。

【0272】

ベースラインの定義
ベースラインとは、二重盲検治療期間の間で治験薬（ＩＭＰ）を最初に投与する前の目的とするパラメータの最新の利用可能な観察値として、定義される。

【0273】

スクリーニングおよびベースラインの診察時に再現性のある評価がなされる、ＡＯＢＰ測定値、ならびに他のいずれかの臨床的可変値または実験室可変値の場合、ベースラインは、二重盲検治療期間においてＩＭＰが最初に投与される前の、最後の２つの非欠測値の平均として定義される。

【0274】

ベースラインからの変化は、
ベースライン後の結果 － ベースラインの結果
で計算される。

【0275】

ベースラインからの％変化は、
（ベースラインからの変化／ベースラインの結果）ｘ１００％
で計算される。

【0276】

結果の要約
ＱＤ用量の範囲全体で用量応答関係があり、５０ｍｇと１００ｍｇの用量ではＡＯＢＰ測定の収縮期ＢＰが平均して－１１ないし－１３ｍｍＨｇ減少したことと関連付けられた（プロトコル遵守、プラセボ補正、パート１の１００ｍｇコホートの解析＝－１０.３ｍｍＨｇ、パート１とパート２（中間）を合わせた最大の解析対象集団＝－９.９ｍｍＨｇ、Ｎ＝５８活性）。

【0277】

一日に１回の投与は一日に２回の投与と同様に効果的であり、２つのＢＩＤコホートの結果は５０ｍｇおよび１００ｍｇのＱＤコホートの結果よりも優れてはいなかった。

【0278】

５０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２.５ｍｇ ＢＩＤおよび２５ｍｇ ＢＩＤコホート（Ｎ＝１０３）のプール解析にて、２５％の対象がＢＰｓｙｓ＞－２５ｍｍＨｇの変化を示し、４１％で変化が＞－１５ｍｍＨｇであった。

【0279】

自動診察室血圧（ＡＯＢＰ）を用いると、パート１での個体と、パート２から入手可能な結果との間で治療応答にほとんど違いはなく、このことはＰＲＡが応答の強力な決定因子ではないようであることを示唆した（血清中および尿中アルドステロンもまた何ら有益ではなかった）。

【0280】

２４時間自由行動下血圧測定は、１００ｍｇ ＱＤコホートにおいて収縮期ＢＰが一夜にて－１１.５±２.９ｍｍＨｇの低下を示し、夜間における「ＢＰ－ジッピング」の増加と関連付けられ、朝に投与した後の持続的な夜間の利益と一致する。

【0281】

プールした（パート１およびパート２）１００ｍｇのＱＤ安全性集団（ｎ＝６０）は、血清中コルチゾールに対して効果がなく、軽度または中等度の高カリウム血症のエピソードもほとんどなく、重度の高カリウム血症のエピソードは全くなく、良好な安全性および忍容性を示した。

【0282】

自動診察室血圧測定結果
最大の解析対象集団（ＦＡＳ）の安全性解析を、８週目の測定を終えたすべての対象を用いて行った。プロトコル遵守（ＰＰ）解析も、８週目の診察を通して治療を終えているすべての対象を用いて行われた。プラセボ、５０ｍｇ ＱＤおよび１００ｍｇ ＱＤ群のＦＡＳ解析、および１００ｍｇ群のＰＰ解析から由来の、８週目の収縮期血圧のＡＯＢＰ変化を示すウォーターフォールプロットを図２２で提供する。１２.５ｍｇ ＱＤ、１２.５ｍｇ ＢＩＤ、および２５ｍｇ ＢＩＤ群のＦＡＳ解析から由来の８週目の収縮期血圧のＡＯＢＰ変化を示すウォーターフォールプロットを図２３にて提供する。モデル化された平均値およびプロトコル遵守で観察された平均値も各群について示されている。

【0283】

収縮期血圧のベースラインからの変化量の平均値を図２４に示す。この図は、最大の解析対象集団（ＦＡＳ、化合物Ａ・ＨＢｒの少なくとも１回の投与を受けている評価可能なすべての対象）およびプロトコル遵守（ＰＰ、８週目の診察で＞７５％の治験薬を投与されている対象のみ）の両方を含む、最終の解析を提供する。パート２のデータは５～６週目の最終診察の中間平均値を示す。

【0284】

化合物Ａ・ＨＢｒの用量－応答を、ＱＤレジメンの中で収縮期ＡＯＢＰのベースラインからの変化を解析することに基づいて観察した。図２５は、ＱＤ投与レジメンの８週目に観察された自動診察室血圧のベースラインからの変化の平均値を示す。ＢＩＤのプロトコル遵守コホートはこのグラフの右端に図示されている。

【0285】

解析は、５０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２.５ｍｇ ＢＩＤ、および２５ｍｇ ＢＩＤコホートについて、８週目に収縮期血圧のベースラインからの変化をプールし、ついで収縮期血圧応答の程度に基づき四分位に分離して行われた。図２６は、プールされたコホート、最低応答四分位、最高応答四分位、およびプラセボについて８週目の収縮期血圧のベースラインからの変化を示すグラフである。２５％の対象は収縮期血圧にて＞－２３ｍｍＨｇの降下を達成し、平均して－３３.４＋１.５ｍｍｇＨｇの降下であった。４１％の対象は収縮期血圧にて＞１５ｍｍＨｇの降下を達成した。

【0286】

図２７は、パート１およびパート２の両方からプールされたプラセボおよび１００ｍｇ ＱＤ群からの収縮期血圧の変化を示す、ウォーターフォールプロットである。パート２のデータは、無作為化され、平均して最後の診察が５～６週目で、最低でも２週目である、すべての対象の中間のスナップショットから得た。

【0287】

血圧の変化に影響を及ぼす因子の解析
解析は高血圧対象の血圧の降下の程度に影響を及ぼす因子を同定するために行われた。それを以下の表に要約する。

【表10】

【0288】

値はすべて、入手可能なすべての情報を用い、モデル化された平均値の最小二乗解析を用いて決定された。＊＊：プラセボ応答の不均衡に起因する２種および３種以上の薬での治療歴の間の効果の差

【0289】

自由行動下血圧測定（ＡＢＰＭ）結果
２４時間自由行動下血圧測定の一例を示すグラフを図２９にて提供する。グラフは、化合物Ａ・ＨＢｒを１００ｍｇ ＱＤで投与されている一人の対象の２４時間の自由行動下血圧（収縮期）をベースラインに対して図示しており、平均２４時間血圧低下および正常な夜間ジッピングパターンの回復を示す。

【0290】

ベースラインに対して８週目の収縮期血圧の変化を示すグラフを、ＡＢＰＭの最大の解析対象集団を用いて測定されるように、図３０にて提供する。ベースラインに対して８週目の２４時間平均および夜間平均ＡＢＰＭの変化を示すウォーターフォールプロットを図３１にて提供する。１００ｍｇ ＱＤ用量レベルは優れた２４時間血圧低下を提供する。１００ｍｇ ＱＤ用量レベルからの一夜の血圧低下は２５ｍｇ ＢＩＤよりも優れているようである。

【0291】

以下の表にて要約して示されるように、すべての測定基準で最も一貫した利益は１００ｍｇ ＱＤコホートにて観察された。

【表11】

【0292】

夜間ディップは
１００％ｘ（２４時間自由行動下日中ＳＢＰ－２４時間自由行動下測定夜間ＳＢＰ）／２４時間自由行動下測定日中
として定義される。

【0293】

安全性
治験薬と関連付けられる重篤な有害事象（ＳＡＥ）は試験にて観察されなかった。薬物投与の中止または用量の減少を必要とする有害事象を、パート１での発生率をパート２での発生率に対して示しながら、下記の表１０にて提供する。

【表12】

【0294】

血清中カルシウム
群平均血清中カリウム（Ｋ＋）の変化量を下記の表にて示す。

【表13】

【0295】

１００ｍｇ ＱＤコホートにおいて、治療の間に正常な範囲を超えて血清中カリウムの増加が確認されるか、または複数回確認された個体の数を下記の表に示す。

【表14】

【0296】

＊：測定が治験薬の中止により反復測定で検証されなかった唯一の事件であった（プロトコル逸脱）

【0297】

推算糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）の変化
ｅＧＦＲにて用量依存的および可逆的な減少が観察された。この現象はＡＣＥ／ＡＲＢで、より最近では糸球体内圧の減少に起因するＳＧＬＴ２阻害で報告されており、高血圧性腎症の進行を抑制すると考えられる。異なる用量コホートにおける推算糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）の変化を示すグラフを図２８にて提供する。

【0298】

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【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【国際調査報告】