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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-01-30
(54)【発明の名称】硫黄含有イソインドリン系誘導体の結晶
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20250123BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250123BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20250123BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20250123BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20250123BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20250123BHJP
A61P 33/00 20060101ALI20250123BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20250123BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20250123BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20250123BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20250123BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20250123BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20250123BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20250123BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14
A61P35/00
A61P25/04
A61P27/02
A61P17/00
A61P11/00
A61P33/00
A61P37/04
A61P25/00
A61P9/10 101
A61P31/00
A61P7/00
A61P35/02
A61K31/4545
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024543229
(86)(22)【出願日】2023-01-19
(85)【翻訳文提出日】2024-07-19
(86)【国際出願番号】 CN2023073077
(87)【国際公開番号】W WO2023138647
(87)【国際公開日】2023-07-27
(31)【優先権主張番号】202210060175.6
(32)【優先日】2022-01-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519352757
【氏名又は名称】江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】ＮＯ．７ ＫＵＮＬＵＮＳＨＡＮ ＲＯＡＤ， ＥＣＯＮＯＭＩＣ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＺＯＮＥ， ＬＩＡＮＹＵＮＧＡＮＧ， ＪＩＡＮＧＳＵ ２２２０４７， ＣＨＩＮＡ
(71)【出願人】
【識別番号】516174208
【氏名又は名称】上海恒瑞医薬有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】ＮＯ． ２７９ ＷＥＮＪＩＮＧ ＲＯＡＤ， ＭＩＮＨＡＮＧ ＤＩＳＴＲＩＣＴ， ＳＨＡＮＧＨＡＩ ２００２４５， ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】110001818
【氏名又は名称】弁理士法人Ｒ＆Ｃ
(72)【発明者】
【氏名】▲張▼ 宝磊
(72)【発明者】
【氏名】奚 倬▲勲▼
(72)【発明者】
【氏名】▲馮▼ 君
(72)【発明者】
【氏名】▲賀▼ 峰
(72)【発明者】
【氏名】▲楊▼ 俊然
(72)【発明者】
【氏名】杜 振▲興▼
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC22
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA08
4C086ZA33
4C086ZA45
4C086ZA51
4C086ZA59
4C086ZA89
4C086ZB09
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZB32
4C086ZB37
(57)【要約】
本開示は、硫黄含有イソインドリン系誘導体の結晶に関する。具体的には、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の結晶及びその製造方法に関する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶。【化1】
【請求項2】
式（Ｉ）で表される化合物のＢ型結晶。【化2】
【請求項3】
式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶。【化3】
【請求項4】
式（Ｉ）で表される化合物のＤ型結晶。【化4】
【請求項5】
式（Ｉ）で表される化合物のＥ型結晶。【化5】
【請求項6】
式（Ｉ）で表される化合物のＦ型結晶。【化6】
【請求項7】
式（Ｉ）で表される化合物のＧ型結晶。【化7】
【請求項8】
式（Ｉ）で表される化合物のＨ型結晶。【化8】
【請求項9】
式（Ｉ）で表される化合物のＩ型結晶。【化9】
【請求項10】
式（Ｉ）で表される化合物のＪ型結晶。【化10】
【請求項11】
式（Ｉ）で表される化合物のＫ型結晶。【化11】
【請求項12】
式（Ｉ）で表される化合物のＬ型結晶。【化12】
【請求項13】
式（Ｉ）で表される化合物のＭ型結晶。【化13】
【請求項14】
式（Ｉ）で表される化合物のＮ型結晶。【化14】
【請求項15】
式（Ｉ）で表される化合物のＯ型結晶。【化15】
【請求項16】
式（Ｉ）で表される化合物のＰ型結晶。【化16】
【請求項17】
式（Ｉ）で表される化合物のＱ型結晶。【化17】
【請求項18】
式（Ｉ）で表される化合物のＵ型結晶。【化18】
【請求項19】
式（Ｉ）で表される化合物のＸ型結晶。【化19】
【請求項20】
式（Ｉ）で表される化合物のＹ型結晶。【化20】
【請求項21】
式（Ｉ）で表される化合物のＶ型結晶。【化21】
【請求項22】
式（Ｉ）で表される化合物のＲ型結晶。【化22】
【請求項23】
式（Ｉ）で表される化合物のＳ型結晶。【化23】
【請求項24】
式（Ｉ）で表される化合物のＴ型結晶。【化24】
【請求項25】
前記２θ角の誤差範囲が±０．２０である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項26】
請求項１～２５のいずれか一項に記載の結晶から製造される医薬組成物。
【請求項27】
請求項１～２５のいずれか一項に記載の結晶と任意選択の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項28】
請求項１～２５のいずれか一項に記載の結晶と薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを混合するステップを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項29】
ＣＲＢＮタンパク質に関連する疾患を治療及び／又は予防するための医薬の製造における、請求項１～２５のいずれか一項に記載の結晶、或いは請求項２６又は２７に記載の組成物、或いは請求項２８に記載の方法によって製造された組成物の使用。
【請求項30】
癌、血管新生関連障害、疼痛、黄斑変性又は関連症候群、皮膚疾患、肺疾患、アスベスト関連疾患、寄生虫疾患、免疫不全疾患、ＣＮＳ疾患、ＣＮＳ損傷、アテローム性動脈硬化症又は関連症状、睡眠障害又は関連症状、感染症、ヘモグロビン症又は関連症状、又はＴＮＦα関連疾患を治療及び／又は予防するための医薬の製造における、請求項１～２５のいずれか一項に記載の結晶、又は請求項２６又は２７に記載の組成物、又は請求項２８に記載の方法によって製造された組成物の使用であって、好ましくは、癌又はＣＮＳ損傷を治療及び／又は予防するための医薬の製造における使用。
【請求項31】
前記癌は、白血病、骨髄腫、リンパ腫、黒色腫、皮膚癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、上咽頭癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、胆嚢癌、胆管癌、絨毛上皮腫、膵臓癌、真性赤血球増加症、小児腫瘍、子宮頸癌、卵巣癌、乳癌、膀胱癌、尿路上皮癌、尿管癌、前立腺癌、精上皮腫、精巣腫瘍、頭頸部腫瘍、頭頸部扁平上皮癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、肉腫、骨腫、神経芽腫、神経内分泌癌、脳腫瘍、ＣＮＳ癌、星状細胞腫及び神経膠腫から選択され、好ましくは、前記肝臓癌は、肝細胞癌であり、前記結腸直腸癌は、結腸癌又は直腸癌であり、前記肉腫は骨肉腫又は軟部組織肉腫であり、前記神経膠腫は、膠芽腫である、請求項３０に記載の使用。
【請求項32】
前記骨髄腫は、多発性骨髄腫（ＭＭ）及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）であり、好ましくは、前記多発性骨髄腫は再発性、難治性又は抵抗性である、請求項３０に記載の使用。
【請求項33】
前記多発性骨髄腫は、レナリドミドとポマリドミドに対して難治性又は抵抗性である、請求項３２に記載の使用。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は出願日が２０２２年１月１９日である中国特許出願２０２２１００６０１７５．６の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
【0002】
（技術分野）
本発明は、硫黄含有イソインドリン系誘導体の結晶及びその製造方法に関し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物の結晶及びその製造方法を提供する。
本発明は、硫黄含有イソインドリン系誘導体の結晶及びその製造方法に関し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物の結晶及びその製造方法を提供する。
【背景技術】
【0003】
多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ、ＭＭ）は、高カルシウム血症、腎臓障害、貧血及び骨疾患などを主な症状とする悪性腫瘍である。ＭＭは非ホジキンリンパ腫に次いで２番目に多い血液悪性腫瘍であり、現在の治療法は主に薬物療法と自家幹細胞移植である。
【0004】
現在、臨床で広く使用されている医薬は、ドミド（Ｄｏｍｉｄｅ）系の免疫調節剤、プロテアソーム阻害剤、ホルモン及びモノクローナル抗体などの主に４つのカテゴリーがある。臨床研究段階の医薬には、二重抗体、ＡＤＣ、ＣＡＲ－Ｔなどが含まれる。これらの医薬は作用機序が異なり、臨床現場では２剤、３剤、場合によっては４剤を組み合わせて使用することで、より良い結果が得られる場合があり、通常、免疫調節剤、プロテアソーム阻害剤、ホルモンを組み合わせて使用し、場合によっては抗体も加える。その中で、レナリドマイドは最も一般的に使用される免疫調節剤であり、一次治療、幹細胞移植後の維持治療、再発後の二次及び三次治療に使用される。前記医薬は２０１８／２０１９年の売上高が９７億ドルに達した。更に、ＭＭ市場全体も大きく、急速に成長しており、これは、ＭＭの診断と治療の継続的な改善及び改良とそれに伴う患者の生存期間の延長、投与期間の延長によるものである。ＭＭ市場は２０２２年に３３０億米ドルに達すると予想されており、その中でレナリドマイドに代表される免疫調節剤が依然として最大の割合を占めている。
【0005】
ＭＭの治療における免疫調節剤（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ、ＩＭｉＤ）の主な作用機序は、ＩＭｉＤ薬剤がＣｅｒｅｂｌｏｎ（ＣＲＢＮ）タンパク質に結合した後、ＣＲＢＮのＥ３リガーゼ活性を活性化し、次に転写因子Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）及びＡｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）と選択的に結合することによりＩｋａｒｏｓ及びＡｉｏｌｏｓの急速なユビキチン化と分解が引き起こされる。Ｉｋａｒｏｓ／Ａｉｏｌｏｓのダウンレギュレーションはｃ－Ｍｙｃのダウンレギュレーションに繋がり、続いてＩＲＦ４のダウンレギュレーションに繋がり、最終的には骨髄腫細胞の増殖とアポトーシスの阻害に繋がる。更に、ＩＫＺＦ３はＴ／ＮＫ細胞におけるＩＬ２及びＴＮＦサイトカインの転写を阻害することもでき、ＩＫＺＦ３が分解された後、この阻害が緩和されてこれらのサイトカインの放出が促進され、免疫調節の役割を果たすことができる。臨床試験では、ＩＭｉＤ薬の臨床上の利点がＣＲＢＮ発現量にも関連していることも示されている。レナリドマイド感受性細胞株（ＯＰＭ２及びＫＭＳ１８）でＣＲＢＮをノックダウンした後、細胞増殖を阻害するレナリドミドの活性の消失と耐性の発現が確認され、ＣＲＢＮノックダウンのレベルが薬剤耐性の程度に関係していることが判明され、細胞の増殖実験では、細胞内のＣＲＢＮの発現レベル（Ｕ２６６－ＣＲＢＮ６０及びＵ２６６－ＣＲＢＮ７５）を低下させると、細胞増殖を阻害するレナリドミド及びポマリドミドの活性が低下する。
【0006】
現在販売が承認されているＩＭｉＤ薬にはサリドミド、レナリドミド、ポマリドミドがあり、これらはいずれもＣｅｌｇｅｎｅ（現在はＢＭＳ社に合併）社製である。３つの化合物のＣＲＢＮへの結合能力は順次強化されるため、臨床用量は順次減少する。３つの化合物の主な適応症はＭＭであるが、サリドミドとレナリドミドには他の適応症もあり、特にレナリドミドは骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療に使用できる。副作用の点では、レナリドミドとポマリドミドは似ており、有意な骨髄阻害効果があり、その副作用は標的関連毒性であり、サリドミドは鎮静、便秘、神経系の副作用などの他の副作用がある。
【0007】
すべてのＩＭｉＤのアジピミド部分は、ＣＲＢＮの３つのトリプトファン残基（「サリドミド結合ポケット」と称される）によって定義される疎水性ポケットに結合する。対照的に、フタルイミド／イソインドロン環は溶媒にさらされてＣＲＢＮの分子表面を変化させ、それによって基質認識を調節する。ＩＭｉＤが異なるとＣＲＢＮ分子の表面に有意な修飾が生じ、基質認識の好みも異なる。従って、ＩＭｉＤｓの修飾は他の転写因子の分解を引き起こし、不必要な毒性副作用を引き起こす可能性がある。ＩＭｉＤのこの作用機序は分子糊（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇｌｕｅ）とも呼ばれ、２つのタンパク質基質に対するこの小分子の結合効果を鮮やかに表している。
【0008】
現在の多発性骨髄腫の生存期間中央値は５年以上であるため、生存期間が延長すると、ほとんどの患者はレナリドミド及びポマリドミドなどの現在市販されている薬物に対する耐性の割合が高くなり、これらの薬物の治療効果は著しく低下する。従って、我々は、そのような化合物の毒性副作用を最小限に抑えながら、薬剤耐性の問題を克服するために、より優れた活性を備えた薬剤分子を開発することを構想している。
【0009】
Ｃｅｒｅｂｌｏｎレギュレーターに関して開示された特許出願には、ＷＯ２００８１１５５１６Ａ２、ＷＯ２０１１１００３８０Ａ１、ＷＯ２０１９２２６７７０Ａ１、ＷＯ２０１９０１４１００Ａ１及びＷＯ２０２００６４００２Ａ１などが含まれている。
【0010】
本出願人の特許出願ＷＯ２０２２０１７３６５は、化学名が（Ｓ）－４－（４－（（５－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）チオ）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルである、式（Ｉ）で表される化合物を提供し、前記化合物は優れたＣｅｒｅｂｌｏｎ調節効果を有する。
【化1】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【特許文献1】国際公開第２００８１１５５１６号
【特許文献2】国際公開第２０１１１００３８０号
【特許文献3】国際公開第２０１９２２６７７０号
【特許文献4】国際公開第２０１９０１４１００号
【特許文献5】国際公開第２０２００６４００２号
【特許文献6】国際公開第２０２２０１７３６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
一般に、薬物の活性成分及びその塩の結晶構造は、その薬物自体の物理的及び化学的安定性に影響を与えるだけではなく、その後の医薬製造の容易さ及び製造コストにも影響し、結晶化条件及び保管条件の違いにより、化合物及びその塩の結晶構造が変化する可能性があり、場合によっては他の結晶が形成されることがある。従って、安定性、医薬の製造の容易さ及び製造コスト等の観点から総合的に考慮して、式（Ｉ）で表される化合物の結晶について詳細に検討する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【0013】
（発明の概要）
本開示は、化学名が（Ｓ）－４－（４－（（５－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）チオ）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルである、式（Ｉ）で表される化合物の結晶及びその製造方法を提供する。
本開示は、化学名が（Ｓ）－４－（４－（（５－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）チオ）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルである、式（Ｉ）で表される化合物の結晶及びその製造方法を提供する。
【化2】
【0014】
本開示は、粉末Ｘ線回折パターンの回折角２θが２～４８°の範囲に有意な特徴的なピークを有さない、式（Ｉ）で表される化合物の非晶質形態を提供する。
【0015】
本開示は更に、方法１：ａ）式（Ｉ）で表される化合物をプロピレングリコールメチルエーテル、ｎ－ヘプタン又は石油エーテルと混合し、ｂ）スラリー化させて結晶化する方法 を含む、式（Ｉ）で表される化合物の非晶質形態を製造する方法を提供する。
【0016】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物の非晶質形態を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥するステップを更に含む。
【0017】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．７６５、８．０６１、９．９２５、１６．６３２、１７．９００、１９．４６９及び２１．１１５において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶は、５．７６５、７．４６５、８．０６１、９．９２５、１２．８９０、１５．０８５、１６．６３２、１７．９００、１９．４６９及び２１．１１５において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶は、５．７６５、７．４６５、８．０６１、９．９２５、１１．６７４、１２．８９０、１４．２７０、１５．０８５、１６．６３２、１７．９００、１８．７１５、１９．４６９及び２１．１１５において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図２に示される通りである。
【0018】
本開示は更に、方法１：ａ）式（Ｉ）で表される化合物をテトラヒドロフランと混合し、透明に溶解させ、ｂ）ｎ－ヘプタンを加えて結晶化する方法、
或いは、方法２：式（Ｉ）で表される化合物をジクロロメタンと混合し、透明に溶解させ、ｂ）酢酸エチルを加えて結晶化する方法、
或いは方法３：式（Ｉ）で表される化合物を水、酢酸イソプロピル、アセトン、酢酸エチル／エタノール又は酢酸エチル／ｎ－ヘプタンと混合し、ｂ）スラリー化させて結晶化する方法、
などを含む、式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶を製造する方法を提供する。
或いは、方法２：式（Ｉ）で表される化合物をジクロロメタンと混合し、透明に溶解させ、ｂ）酢酸エチルを加えて結晶化する方法、
或いは方法３：式（Ｉ）で表される化合物を水、酢酸イソプロピル、アセトン、酢酸エチル／エタノール又は酢酸エチル／ｎ－ヘプタンと混合し、ｂ）スラリー化させて結晶化する方法、
などを含む、式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶を製造する方法を提供する。
【0019】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0020】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、４．９７７、６．７８８、１０．０４７、１４．１４３、１５．６８４、１８．５４７及び２０．８４０において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＢ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＢ型結晶は、４．９７７、６．７８８、１０．０４７、１４．１４３、１５．６８４、１８．５４７、２０．８４０、２４．０９６及び２５．５０５において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図３に示される通りである。
【0021】
本開示は更に、ａ）式（Ｉ）で表される化合物を酢酸エチル又はアセトニトリル／メタノールと混合し、ｂ）スラリー化させて結晶化し、３０℃で乾燥させる方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＢ型結晶を製造する方法を提供する。
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＢ型結晶を製造する方法を提供する。
【0022】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＢ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0023】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．６５３、７．９７４、９．９８９、１６．１４３、１７．８６０、１８．９９２及び２０．９７２において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶は、５．６５３、７．９７４、９．９８９、１１．５０５、１２．７９８、１４．２６５、１６．１４３、１７．８６０、１８．９９２及び２０．９７２において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶は、３．５３３、５．６５３、７．９７４、８．７９０、９．９８９、１１．５０５、１２．７９８、１４．２６５、１５．２７７、１６．１４３、１７．８６０、１８．９９２及び２０．９７２において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図４に示される通りである。
【0024】
本開示は更に、方法１：ａ）式Ｉで表される化合物をエタノール、イソプロパノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、水／エタノール、水／イソプロパノール、水／メタノール（１：１）、シクロヘキサン、イソプロピルエーテルと混合し、ｂ）スラリー化させて結晶化する方法、
或いは、方法２：式（Ｉ）で表される化合物をジクロロメタン、水／アセトン、テトラヒドロフラン／エタノールと混合し、攪拌して透明に溶解させ、ｂ）揮発させて結晶化する方法
などを含む、式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶を製造する方法を提供する。
或いは、方法２：式（Ｉ）で表される化合物をジクロロメタン、水／アセトン、テトラヒドロフラン／エタノールと混合し、攪拌して透明に溶解させ、ｂ）揮発させて結晶化する方法
などを含む、式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶を製造する方法を提供する。
【0025】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0026】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．８３１、９．８４５、１３．４５３、１８．２２５、２０．１１７、２０．８９１及び２３．００６において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＤ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＤ型結晶は、６．８３１、９．８４５、１０．９２７、１３．４５３、１６．０９６、１８．２２５、２０．１１７、２０．８９１、２３．００６及び２６．１３２において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＤ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される通りである。
【0027】
本開示は更に、方法１：ａ）式（Ｉ）で表される化合物をアセトニトリルと混合し、ｂ）スラリー化させて結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＤ型結晶を製造する方法を提供する。
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＤ型結晶を製造する方法を提供する。
【0028】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＤ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0029】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．８６４、７．５７３、８．０８７、１０．００３、１６．４４４、１９．３４９及び２０．５５３において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＥ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＥ型結晶は、５．８６４、７．５７３、８．０８７、１０．００３、１２．４７１、１５．１６５、１６．４４４、１７．４３２、１９．３４９及び２０．５５３において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＥ型結晶は、５．８６４、７．５７３、８．０８７、１０．００３、１１．７０１、１２．４７１、１５．１６５、１６．４４４、１７．４３２、１９．３４９、２０．５５３、２１．０６７及び２１．７０９において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＥ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図６に示される通りである。
【0030】
本開示は更に、方法１：ａ）式（Ｉ）で表される化合物を２－ブタノン又は１０％の水／メタノールと混合し、ｂ）スラリー化させて結晶化する方法、
或いは、方法２：式（Ｉ）で表される化合物をＤＣＭと混合し、透明に溶解させ、ｂ）ｎ－ヘプタンを加えて結晶化する方法
などを含む、式（Ｉ）で表される化合物のＥ型結晶を製造する方法を提供する。
或いは、方法２：式（Ｉ）で表される化合物をＤＣＭと混合し、透明に溶解させ、ｂ）ｎ－ヘプタンを加えて結晶化する方法
などを含む、式（Ｉ）で表される化合物のＥ型結晶を製造する方法を提供する。
【0031】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＥ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0032】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．０６２、７．８２０、１０．０７７、１４．２３１、１６．６７２、１８．５８６及び２０．４３５において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＦ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＦ型結晶は、５．０６２、７．８２０、１０．０７７、１４．２３１、１５．１９２、１６．６７２、１８．５８６、２０．４３５、２１．８６８及び２５．４４２において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＦ型結晶は、５．０６２、７．８２０、１０．０７７、１４．２３１、１５．１９２、１６．６７２、１８．５８６、２０．４３５、２１．８６８、２４．１９３、２５．４４２、２６．３０３及び２８．６２９において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＦ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図７に示される通りである。
【0033】
本開示は更に、方法１：ａ）式（Ｉ）で表される化合物を溶媒ＩＩと混合し、ここで、溶媒ＩＩはｐ－キシレン、メタノール、２－メチルテトラヒドロフラン、ｏ－キシレン又はトルエンから選択され、ｂ）スラリー化させて結晶化する方法、
或いは、方法２：式（Ｉ）で表される化合物をジクロロメタン又はテトラヒドロフランと混合し、透明に溶解させ、ｂ）酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又はメチルイソブチルケトンを加えて結晶化する方法、
或いは、方法３：式（Ｉ）で表される化合物を１，４－ジオキサンと混合し、透明に溶解させ、ｂ）揮発させて結晶化する方法
などを含む、式（Ｉ）で表される化合物のＦ型結晶を製造する方法を提供する。
或いは、方法２：式（Ｉ）で表される化合物をジクロロメタン又はテトラヒドロフランと混合し、透明に溶解させ、ｂ）酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又はメチルイソブチルケトンを加えて結晶化する方法、
或いは、方法３：式（Ｉ）で表される化合物を１，４－ジオキサンと混合し、透明に溶解させ、ｂ）揮発させて結晶化する方法
などを含む、式（Ｉ）で表される化合物のＦ型結晶を製造する方法を提供する。
【0034】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＦ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0035】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．９９９、７．９７２、９．９５１、１１．３８８、１７．８１２、２０．９７５及び２５．８１９において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＧ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＧ型結晶は、５．９９９、７．３９６、７．９７２、８．６３７、９．９５１、１１．３８８、１５．２９１、１７．８１２、２０．９７５及び２５．８１９において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＧ型結晶は、５．９９９、７．３９６、７．９７２、８．６３７、９．９５１、１１．３８８、１２．７６３、１５．２９１、１７．８１２、２０．９７５、２３．４０８、２５．８１９及び２７．４００において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＧ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図８に示される通りである。
【0036】
本開示は更に、方法１：式（Ｉ）で表される化合物をクロロホルムと混合し、透明に溶解させ、ｂ）揮発させて結晶化する方法、
或いは、方法２：式（Ｉ）で表される化合物を１，２－ジクロロエタンと混合し、ｂ）スラリー化させて結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＧ型結晶を製造する方法を提供する。
或いは、方法２：式（Ｉ）で表される化合物を１，２－ジクロロエタンと混合し、ｂ）スラリー化させて結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＧ型結晶を製造する方法を提供する。
【0037】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＧ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0038】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．７５８、７．５３３、９．９０１、１４．２６７、１６．４２０、１８．１０３及び２６．３５６において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＨ型結晶を提供し、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＨ型結晶は、５．７５８、７．５３３、９．９０１、１４．２６７、１６．４２０、１８．１０３、１８．９１７、２０．４８９、２４．０４９及び２６．３５６において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＨ型結晶は、５．７５８、７．５３３、９．９０１、１４．２６７、１６．４２０、１８．１０３、１８．９１７、２０．４８９、２４．０４９及び２６．３５６において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＨ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図９に示される通りである。
【0039】
本開示は更に、方法１：式（Ｉ）で表される化合物をｎ－オクタン又はｎ－ヘキサンと混合し、ｂ）スラリー化させて結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＨ型結晶を製造する方法を提供する。
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＨ型結晶を製造する方法を提供する。
【0040】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＨ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0041】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．２９４、６．８２６、７．５６４、１０．７３９、１３．６９９、１６．８１２及び２０．７０９において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＩ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図１０に示される通りである。
【0042】
本開示は更に、方法１：式（Ｉ）で表される化合物をテトラヒドロフランと混合し、透明に溶解させ、ｂ）揮発させて結晶化する方法、
或いは、方法２：式（Ｉ）で表される化合物をテトラヒドロフランと混合し、透明に溶解させ、ｂ）水を加えて結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＩ型結晶を製造する方法を提供する。
或いは、方法２：式（Ｉ）で表される化合物をテトラヒドロフランと混合し、透明に溶解させ、ｂ）水を加えて結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＩ型結晶を製造する方法を提供する。
【0043】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＩ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0044】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．０４１、１０．０６８、１６．４２４、２０．５４４、２１．１９０、２４．０７７及び２５．４３３において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＪ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＪ型結晶は、５．０４１、８．２１２、１０．０６８、１４．１０１、１５．１６７、１６．４２４、２０．５４４、２１．１９０、２４．０７７及び２５．４３３において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＪ型結晶は、５．０４１、８．２１２、１０．０６８、１４．１０１、１５．１６７、１６．４２４、２０．５４４、２１．１９０、２２．０３６、２２．６７９、２４．０７７、２５．４３３及び２６．４５４において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＪ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図１１に示される通りである。
【0045】
本開示は更に、ａ）式（Ｉ）で表される化合物をジメチルスルホキシドと混合し、透明に溶解させ、ｂ）水、酢酸イソプロピル又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えて結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＪ型結晶を製造する方法を提供する。
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＪ型結晶を製造する方法を提供する。
【0046】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＪ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0047】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．１５６、７．６９９、１０．３３９、１４．３３４、１６．２０３、１８．３２７及び２３．４１８において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＫ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＫ型結晶は、５．１５６、７．６９９、１０．３３９、１４．３３４、１６．２０３、１８．３２７、２３．４１８、２５．３４８、２５．９１９及び２６．４４６において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＫ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図１２に示される通りである。
【0048】
本開示は更に、ａ）式（Ｉ）で表される化合物をＮ－メチルピロリドンと混合し、透明に溶解させ、ｂ）揮発させて結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＫ型結晶を製造する方法を提供する。
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＫ型結晶を製造する方法を提供する。
【0049】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＫ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0050】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、４．９３２、５．３６０、９．８３１、１４．８４４、１８．２４４、２０．１０４及び２４．９１４において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＬ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＬ型結晶は、４．９３２、５．３６０、９．８３１、１０．７５３、１４．８４４、１６．３６９、１８．２４４、２０．１０４、２３．１２９、２４．９１４において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＬ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図１３に示される通りである。
【0051】
本開示は更に、ａ）式（Ｉ）で表される化合物をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドと混合し、透明に溶解させ、ｂ）揮発させて結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＬ型結晶を製造する方法を提供する。
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＬ型結晶を製造する方法を提供する。
【0052】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＬ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0053】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、１４．９５９、１６．３２２、１８．４１０、２０．７４８、２２．０６７、２３．６７０及び２６．８６３において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＭ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＭ型結晶は、１４．９５９、１６．３２２、１８．４１０、２０．７４８、２２．０６７、２３．６７０、２４．８３９、２５．８７３、２６．８６３及び２７．８１１において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＭ型結晶は、１４．９５９、１６．３２２、１８．４１０、２０．７４８、２２．０６７、２３．６７０、２４．３２２、２４．８３９、２５．８７３、２６．８６３及び２７．８１１において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＭ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図１４に示される通りである。
【0054】
本開示は更に、ａ）式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶、Ｅ型結晶、Ｈ型結晶又はＩ型結晶を２２５℃まで加熱する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＭ型結晶を製造する方法を提供する。
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＭ型結晶を製造する方法を提供する。
【0055】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＭ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0056】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．０２８、９．９４２、１０．９００、１５．４２８、１８．４１０、２０．２７４及び２５．２５２において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＮ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＮ型結晶は、５．０２８、７．６７１、９．９４２、１０．９００、１５．４２８、１６．５６０、１８．４１０、２０．２７４、２４．０３６及び２５．２５２において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＮ型結晶は、５．０２８、７．６７１、９．９４２、１０．９００、１２．６７７、１５．４２８、１６．５６０、１８．４１０、２０．２７４、２４．０３６、２５．２５２及び２６．３８５において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＮ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図１５に示される通りである。
【0057】
本開示は更に、ａ）式（Ｉ）で表される化合物を酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１：１）と混合し、加熱して透明に溶解させ、ｂ）冷却させて結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＮ型結晶を製造する方法を提供する。
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＮ型結晶を製造する方法を提供する。
【0058】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＮ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0059】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、１１．７９６、１７．４２３、１８．０８１、１９．１３６、２１．７０７、２２．１６５及び２５．７１９において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＯ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＯ型結晶は、７．８４３、１１．７９６、１７．４２３、１８．０８１、１９．１３６、２１．７０７、２２．１６５、２４．４１２、２５．７１９及び２８．５２１において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＯ型結晶は、７．８４３、１１．７９６、１５．４５５、１７．４２３、１８．０８１、１９．１３６、２１．０５５、２１．７０７、２２．１６５、２４．４１２、２５．７１９、２７．５３８及び２８．５２１において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＯ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図１６に示される通りである。
【0060】
本開示は更に、ａ）式（Ｉ）で表される化合物をアセトニトリル、ベンゼンスルホン酸と混合し、加熱し、ｂ）冷却させて結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＯ型結晶を製造する方法を提供する。
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＯ型結晶を製造する方法を提供する。
【0061】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＯ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0062】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．３５９、７．４９１、１０．７８６、１４．２４９、１６．５２７、１７．７２９及び２０．７９８において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＰ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＰ型結晶は、５．３５９、７．４９１、９．９０５、１０．７８６、１３．１９２、１４．２４９、１６．５２７、１７．７２９、１８．８６２及び２０．７９８において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＰ型結晶は、５．３５９、７．４９１、９．９０５、１０．７８６、１３．１９２、１４．２４９、１６．５２７、１７．７２９、１８．８６２、２０．７９８、２３．７９９及び２６．５５５において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＰ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図１７に示される通りである。
【0063】
本開示は更に、ａ）式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶を１，４－ジオキサンと混合し、ｂ）スラリー化させて結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＰ型結晶を製造する方法を提供する。
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＰ型結晶を製造する方法を提供する。
【0064】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＰ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0065】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．０３８、１０．１５２、１５．８５０、１６．５７４、１８．８９２、２０．７６０及び２１．８３５において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＱ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＱ型結晶は、５．０３８、１０．１５２、１１．１７５、１５．８５０、１６．５７４、１８．８９２、２０．７６０、２１．８３５、２３．９０５及び２５．７８４において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＱ型結晶は、５．０３８、７．６８２、１０．１５２、１１．１７５、１４．２１８、１５．８５０、１６．５７４、１８．８９２、２０．７６０、２１．８３５、２３．９０５、２５．７８４及び２６．４１８において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＱ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図１８に示される通りである。
【0066】
本開示は更に、方法１：ａ）式（Ｉ）で表される化合物を酢酸エチルと混合し、ｂ）スラリー化させて結晶化し、固体を７０℃又は１３０℃で乾燥させる方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＱ型結晶を製造する方法を提供する。
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＱ型結晶を製造する方法を提供する。
【0067】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＱ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0068】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、１４．１５５、１５．７４５、１７．３１４、１７．９９７、１８．８３８、２０．５１２及び２１．４１５において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＵ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＵ型結晶は、１４．１５５、１５．７４５、１６．５６４、１７．３１４、１７．９９７、１８．８３８、２０．５１２、２１．４１５、２３．５５７及び２６．３１３において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＵ型結晶は、７．６５７、１４．１５５、１５．７４５、１６．５６４、１７．３１４、１７．９９７、１８．８３８、２０．５１２、２１．４１５、２３．５５７、２５．７１１、２６．３１３及び２８．０２９において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＵ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図１９に示される通りである。
【0069】
本開示は更に、方法１：ａ）式（Ｉ）で表される化合物のＱ型結晶を水と混合し、ｂ）スラリー化させて結晶化する方法、
或いは、方法２：式（Ｉ）で表される化合物をＤＭＳＯと混合し、加熱して溶解させ、ｂ）水を加えて結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＵ型結晶を製造する方法を提供する。
或いは、方法２：式（Ｉ）で表される化合物をＤＭＳＯと混合し、加熱して溶解させ、ｂ）水を加えて結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＵ型結晶を製造する方法を提供する。
【0070】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＵ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0071】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．８６４、９．８７３、１０．９６３、１３．８０１、１６．０８９、１８．００６及び２０．９２９において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＸ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＸ型結晶は、６．８６４、９．８７３、１０．９６３、１３．８０１、１６．０８９、１８．００６、２０．９２９及び２６．２０３において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＸ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図２０に示される通りである。
【0072】
本開示は更に、方法１：ａ）式（Ｉ）で表される化合物のＤ型結晶をイソプロピルエーテル又はｎ－ヘプタンと混合し、ｂ）スラリー化させて結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＸ型結晶を製造する方法を提供する。
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＸ型結晶を製造する方法を提供する。
【0073】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＸ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0074】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．６７６、７．６６６、１４．２６０、１６．５６２、１８．０２０、２１．８０２及び２６．４２５において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＹ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＹ型結晶は、５．６７６、７．６６６、９．９８５、１２．６３４、１４．２６０、１６．５６２、１８．０２０、２１．８０２、２６．４２５及び２６．９７４において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＹ型結晶は、５．６７６、７．６６６、９．９８５、１２．６３４、１４．２６０、１６．５６２、１８．０２０、２１．８０２、２４．０５１、２５．８４６、２６．４２５及び２６．９７４において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＹ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図２１に示される通りである。
【0075】
本開示は更に、ａ）式（Ｉ）で表される化合物のＱ型結晶をイソプロピルエーテル又はｎ－ヘプタンと混合し、ｂ）スラリー化させて結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＹ型結晶を製造する方法を提供する。
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＹ型結晶を製造する方法を提供する。
【0076】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＹ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0077】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．６４９、６．１５４、６．７２０、１１．６５１、１８．７５７、１９．８１３及び２３．９４８において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＶ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＶ型結晶は、５．６４９、６．１５４、６．７２０、９．７７８、１１．６５１、１７．５７０、１８．７５７、１９．８１３、２３．９４８及び２６．９９５において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＶ型結晶は、５．６４９、６．１５４、６．７２０、９．７７８、１１．６５１、１３．５７６、１７．５７０、１８．７５７、１９．８１３、２１．９０５、２３．９４８、２５．８２５及び２６．９９５において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＶ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図２２に示される通りである。
【0078】
本開示は更に、方法１：ａ）式（Ｉ）で表される化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと混合し、透明に溶解させ、ｂ）アセトン又はアセトニトリルを加えて結晶化する方法、
或いは、方法２：式Ｉで表される化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと混合し、ｂ）冷却させて結晶化するか又は撹拌して結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＶ型結晶を製造する方法を提供する。
或いは、方法２：式Ｉで表される化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと混合し、ｂ）冷却させて結晶化するか又は撹拌して結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＶ型結晶を製造する方法を提供する。
【0079】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＶ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0080】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．５３４、７．６１１、１０．０３３、１５．７８２、１７．１０１、１９．０１７及び２０．５６７において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＲ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＲ型結晶は、５．５３４、７．６１１、１０．０３３、１１．８５７、１２．７３７、１５．７８２、１７．１０１、１９．０１７、２０．５６７及び２３．６９２において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＲ型結晶は、５．５３４、７．６１１、１０．０３３、１１．１４８、１１．８５７、１２．７３７、１４．１７９、１５．７８２、１７．１０１、１９．０１７、２０．５６７、２１．８７１及び２３．６９２において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＲ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図２３に示される通りである。
【0081】
本開示は更に、ａ）式（Ｉ）で表される化合物をテトラヒドロフランと混合し、溶解させ、ｂ）濃縮して結晶化する方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＲ型結晶を製造する方法を提供する。
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＲ型結晶を製造する方法を提供する。
【0082】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＲ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0083】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．５７６、９．０８２、１０．９２１、１３．５９２、１９．９６５、２１．４０３及び２４．２０７において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＳ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＳ型結晶は、６．５７６、９．０８２、１０．９２１、１３．５９２、１６．８０５、１９．９６５、２１．４０３、２４．２０７、２５．６６２及び２７．４５７において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＳ型結晶は、６．５７６、７．８９０、９．０８２、１０．９２１、１３．５９２、１５．０４３、１６．８０５、１９．９６５、２１．４０３、２４．２０７、２５．６６２、２６．５３７及び２７．４５７において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＳ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図２４に示される通りである。
【0084】
本開示は更に、方法１：ａ）式（Ｉ）で表される化合物をＤＭＦと混合し、加熱して溶解させ、冷却して析出させ、ｂ）濾過し、ケーキとアセトニトリルを混合し、スラリー化させ、ｃ）濾過し、ケーキと水を混合し、スラリー化させ、ｄ）濾過し、乾燥させ、次に、アセトニトリルでスラリー化させて結晶化し、乾燥させる方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＳ型結晶を製造する方法を提供する。
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＳ型結晶を製造する方法を提供する。
【0085】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＳ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0086】
本開示は、回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．９１５、９．１７７、９．９８４、１１．０１２、１３．５９５、１６．１５６及び２０．１３８において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＴ型結晶を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＴ型結晶は、６．９１５、９．１７７、９．９８４、１１．０１２、１３．５９５、１５．１７４、１６．１５６、２０．１３８、２４．２６１及び２６．３９１において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物のＴ型結晶は、６．９１５、９．１７７、９．９８４、１１．０１２、１３．５９５、１５．１７４、１６．１５６、１８．５０９、２０．１３８、２２．９５４、２４．２６１、２６．３９１及び２７．５１４において特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、回折角の２θ角で表される、式（Ｉ）で表される化合物のＴ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図２５に示される通りである。
【0087】
本開示は更に、方法１：ａ）式（Ｉ）で表される化合物をＤＭＦと混合し、加熱して溶解させ、冷却して結晶化し、ｂ）濾過し、ケーキと水を混合して撹拌し、ｃ）濾過し、ケーキを更に水と混合して撹拌し、ｄ）濾過し、乾燥させ、次に、アセトニトリルで混合し、撹拌して結晶化し、乾燥させる方法、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＴ型結晶を製造する方法を提供する。
を含む、式（Ｉ）で表される化合物のＴ型結晶を製造する方法を提供する。
【0088】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の溶媒の体積（μｌ）は、式（Ｉ）で表される化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態では、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。いくつかの実施形態において、本開示に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＴ型結晶を製造する方法は、濾過、洗浄又は乾燥などのステップを更に含む。
【0089】
本開示は更に、前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶から製造される医薬組成物を提供する。
【0090】
本開示は更に、前記結晶と任意選択の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【0091】
本開示は更に、前記結晶と薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを混合するステップを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【0092】
本開示は更に、ＣＲＢＮタンパク質に関連する疾患を治療及び／又は予防するための医薬の製造における、前記結晶、又は前記組成物、又は前記方法によって製造された組成物の使用を提供する。
【0093】
本開示は更に、癌、血管新生関連障害、疼痛、黄斑変性又は関連症候群、皮膚疾患、肺疾患、アスベスト関連疾患、寄生虫疾患、免疫不全疾患、ＣＮＳ疾患、ＣＮＳ損傷、アテローム性動脈硬化症又は関連症状、睡眠障害又は関連症状、感染症、ヘモグロビン症又は関連症状、又はＴＮＦα関連疾患を治療及び／又は予防するための医薬の製造における、前記結晶、又は前記組成物、又は前記方法によって製造された組成物の使用を提供し、好ましくは、癌又はＣＮＳ損傷を治療及び／又は予防するための医薬の製造における使用である。
【0094】
いくつかの実施形態において、前記癌は、白血病、骨髄腫、リンパ腫、黒色腫、皮膚癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、上咽頭癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、胆嚢癌、胆管癌、絨毛上皮腫、膵臓癌、真性赤血球増加症、小児腫瘍、子宮頸癌、卵巣癌、乳癌、膀胱癌、尿路上皮癌、尿管癌、前立腺癌、精上皮腫、精巣腫瘍、頭頸部腫瘍、頭頸部扁平上皮癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、肉腫、骨腫、神経芽腫、神経内分泌癌、脳腫瘍、ＣＮＳ癌、星状細胞腫及び神経膠腫から選択され、好ましくは、前記肝臓癌は、肝細胞癌であり、前記結腸直腸癌は、結腸癌又は直腸癌であり、前記肉腫は骨肉腫又は軟部組織肉腫であり、前記神経膠腫は、膠芽腫である。
【0095】
いくつかの実施形態において、前記骨髄腫は、多発性骨髄腫（ＭＭ）及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）であり、好ましくは、前記多発性骨髄腫は再発性、難治性又は抵抗性である。
【0096】
いくつかの実施形態において、前記多発性骨髄腫は、レナリドミドとポマリドミドに対して難治性又は抵抗性である。
【0097】
本開示に記載の「２θ又は２θ角」とは回折角を指し、θはブラッグ角であり、単位は°又は度であり、各特徴的なピーク２θの誤差範囲は±０．２０（小数点第１位を超える数値は四捨五入する場合を含む）であり、具体的には、－０．２０、－０．１９、－０．１８、－０．１７、－０．１６、－０．１５、－０．１４、－０．１３、－０．１２、－０．１１、－０．１０、－０．０９、－０．０８、－０．０７、－０．０６、－０．０５、－０．０４、－０．０３、－０．０２、－０．０１、０．００、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０であってもよい。
【0098】
２０１５年版第ＩＶ部「中国薬局方」の「９１０３医薬の吸湿性ガイドライン」によりと、吸湿特性の説明と吸湿重量増加は、下記のように定義される。
潮解：十分な水分を吸収して液体を形成する；
吸湿性が非常にある：吸湿の重量増加が１５％以上である；
吸湿性がある：吸湿の重量増加が１５％未満、２％以上である；
吸湿性がややある：吸湿の重量増加が２％未満、０．２％以上である；
吸湿性がないか、ほとんどない：吸湿の重量増加が０．２％未満である。
潮解：十分な水分を吸収して液体を形成する；
吸湿性が非常にある：吸湿の重量増加が１５％以上である；
吸湿性がある：吸湿の重量増加が１５％未満、２％以上である；
吸湿性がややある：吸湿の重量増加が２％未満、０．２％以上である；
吸湿性がないか、ほとんどない：吸湿の重量増加が０．２％未満である。
【0099】
本開示に記載の「示差走査熱量分析又はＤＳＣ」とは、熱効果に関連するすべての物理的及び化学的変化を特徴付け、試料の相変化情報を得るために、試料の昇温又は恒温のプロセスで試料と参照物質との間の温度差、熱流差を測定することを指す。
【0100】
本開示に記載の乾燥温度は、一般に２５℃～１５０℃であり、好ましくは、４０℃～８０℃であり、常圧乾燥させてもよく、減圧乾燥させてもよい。
【0101】
「医薬組成物」は、１つ又は複数の本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩とその他の化学成分の混合物、並びに薬学的に許容される担体及び賦形剤のようなその他の成分を含む混合物を指す。「医薬組成物」の目的は、生物体への投与を促進し、有効成分の吸収を促進し、それにより生物活性を発揮することである。
【0102】
本開示に記載の結晶は、式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物を含むが、これらに限定されなく、前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２－ブタノン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ｎ－ヘプタン、１，４－ジオキサン、ニトロメタン、プロピレングリコールメチルエーテル、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ｐ－キシレン、シクロヘキサン、ジクロロエタン、ｎ－ヘキサン、石油エーテル、ｎ－オクタン、ｏ－キシレン、トルエン、イソプロピルエーテルを含むが、これらに限定されない。
【0103】
本開示に記載の「溶媒和物」は、式（Ｉ）で表される化合物を溶媒と組み合わせることによって形成される複合体を含むが、これらに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【0104】
【図1】式（Ｉ）で表される化合物の非晶質のＸＲＰＤパターンである。
【図2】式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図3】式（Ｉ）で表される化合物のＢ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図4】式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図5】式（Ｉ）で表される化合物のＤ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図6】式（Ｉ）で表される化合物のＥ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図7】式（Ｉ）で表される化合物のＦ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図8】式（Ｉ）で表される化合物のＧ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図9】式（Ｉ）で表される化合物のＨ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図10】式（Ｉ）で表される化合物のＩ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図11】式（Ｉ）で表される化合物のＪ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図12】式（Ｉ）で表される化合物のＫ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図13】式（Ｉ）で表される化合物のＬ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図14】式（Ｉ）で表される化合物のＭ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図15】式（Ｉ）で表される化合物のＮ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図16】式（Ｉ）で表される化合物のＯ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図17】式（Ｉ）で表される化合物のＰ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図18】式（Ｉ）で表される化合物のＱ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図19】式（Ｉ）で表される化合物のＵ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図20】式（Ｉ）で表される化合物のＸ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図21】式（Ｉ）で表される化合物のＹ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図22】式（Ｉ）で表される化合物のＶ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図23】式（Ｉ）で表される化合物のＲ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図24】式（Ｉ）で表される化合物のＳ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図25】式（Ｉ）で表される化合物のＴ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図26】ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスの体内におけるＮＣＩ－Ｈ９２９移植腫瘍に対する実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０の有効性データである。
【図27】ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスの体重に対する実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０の影響である。
【発明を実施するための形態】
【0105】
以下、実施例又は実験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本開示の実施例又は実験例は、本開示の技術的解決策を説明するためにのみ使用され、本開示の本質及び範囲を限定するものではない。
【0106】
本開示の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の条件に従うか、或いは原料又は製品の製造業者によって推奨される条件に従う。特定の供給源が示されていない試薬は、市場で購入される通常の試薬である。
【0107】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は１０－６（ｐｐｍ）の単位で示される。ＮＭＲの測定はＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置を使用し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
【0108】
ＭＳの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／１２９０ ＤＡＤ－６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ液体クロマトグラフィー質量分析計（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＭＳモデル：６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ）、ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＱＤ／ＳＱＤ（メーカー：ｗａｔｅｒｓ、ＭＳモデル：ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ Ｑｄａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ／ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、ＴＨＥＲＭＯ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００－Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ（メーカー：ＴＨＥＲＭＯ、ＭＳモデル：ＴＨＥＲＭＯ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ）を使用する。
【0109】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＶＷＤ及びＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ ｅ２６９５－２４８９高圧液体クロマトグラフを使用する。
【0110】
キラルＨＰＬＣ分析測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＤＡＤ高速液体クロマトグラフを使用する。
【0111】
分取高速液体クロマトグラフィーはＷａｔｅｒｓ ２７６７、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ及びＧｉｌｓｏｎ－２８１分取クロマトグラフを使用する。
【0112】
分取キラルクロマトグラフィーはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ分取クロマトグラフを使用する。
【0113】
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈフラッシュクロマトグラフはＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）を使用する。
【0114】
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍの仕様のシリカゲルプレートを使用し、製品の薄層クロマトグラフィー分離・精製は０．４ｍｍ～０．５ｍｍの仕様を使用する。
【0115】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは、一般的に煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
【0116】
平均キナーゼ阻害率及びＩＣ５０値は、ＮｏｖｏＳｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ社、ドイツ）を使用して測定する。
【0117】
本開示の既知の出発物質は、当技術分野で既知の方法によって合成することができ、又はＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｄａｒｕｉ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．などの企業から購入することができる。
実施例で特に明記しない限り、反応はいずれもアルゴンガス雰囲気下又は窒素ガス雰囲気下実行されることができる。
実施例で特に明記しない限り、反応はいずれもアルゴンガス雰囲気下又は窒素ガス雰囲気下実行されることができる。
【0118】
アルゴンガス雰囲気又は窒素ガス雰囲気とは、反応瓶を容積約１Ｌのアルゴンガス又は窒素ガスのバルーンに接続することを指す。
【0119】
水素ガス雰囲気とは、反応瓶を容積約１Ｌの水素ガスのバルーンに接続することを指す。
【0120】
加圧水素化反応は、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ水素化装置及びＱｉｎｇｌａｎ ＱＬ－５００水素発生装置又はＨＣ２－ＳＳ水素化装置を使用する。
【0121】
水素化反応は通常、真空にし、水素ガスを充填し、３回繰り返す。
【0122】
マイクロ波反応は、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０マイクロ波反応器を使用する。
【0123】
実施例で特に明記しない限り、溶液とは水溶液を指す。
【0124】
実施例で特に明記しない限り、反応温度は室温であり、２０℃～３０℃である。
【0125】
実施例における反応プロセスのモニタリングは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用し、反応に使用される展開剤、化合物の精製に使用されるカラムクロマトグラフィーの溶離液系及び薄層クロマトグラフィーの展開剤系は、Ａ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、Ｂ：ジクロロメタン／メタノール系を含み、溶媒の体積比は化合物の極性によって調節され、少量のトリエチルアミンや酢酸などの塩基性又は酸性の試薬を加えて調節されてもよい。
【0126】
本開示の実験で使用される機器の測定条件：
【0127】
１、示差走査熱量計（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）
計器モデル：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ３＋ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ
パージガス：窒素ガス；窒素ガスパージ速度：５０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０．０℃／ｍｉｎ
温度範囲：２５～３５０℃
計器モデル：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ３＋ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ
パージガス：窒素ガス；窒素ガスパージ速度：５０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０．０℃／ｍｉｎ
温度範囲：２５～３５０℃
【0128】
２、粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ、ＸＲＰＤ）
計器モデル：ＢＲＵＫＥＲ Ｄ８ ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ線粉末回折装置
放射線：単色Ｃｕ－Ｋα線（λ＝１．５４１８Å）
走査モード：θ／２θ、走査範囲（２θ範囲）：３～５０°
電圧：４０ｋＶ、電流：４０ｍＡ
計器モデル：ＢＲＵＫＥＲ Ｄ８ ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ線粉末回折装置
放射線：単色Ｃｕ－Ｋα線（λ＝１．５４１８Å）
走査モード：θ／２θ、走査範囲（２θ範囲）：３～５０°
電圧：４０ｋＶ、電流：４０ｍＡ
【0129】
３、熱重量分析（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ、ＴＧＡ）
計器モデル：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ２
パージガス：窒素ガス；窒素ガスパージ速度：５０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０．０℃／ｍｉｎ
温度範囲：２５～３５０℃
計器モデル：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ２
パージガス：窒素ガス；窒素ガスパージ速度：５０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０．０℃／ｍｉｎ
温度範囲：２５～３５０℃
【0130】
実施例１：式（Ｉ）で表される化合物の製造
（Ｓ）－４－（４－（（５－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）チオ）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物１）
（Ｓ）－４－（４－（（５－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）チオ）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物１）
【化3】
【0131】
【化4】
【0132】
ステップ１
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）チオ）ピペリジン－１－カルボキシラート１ｂ
化合物１－１ａ（７００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－３－カルボキシアルデヒド１ａ（４４３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加えた。反応溶液を加熱して８０℃に昇温させ、１時間反応させた。反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、次に、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を溶離系Ｂを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物１ｂ（１．０ｇ、収率：９６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２６７．１ ［Ｍ－５５］。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）チオ）ピペリジン－１－カルボキシラート１ｂ
化合物１－１ａ（７００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－３－カルボキシアルデヒド１ａ（４４３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加えた。反応溶液を加熱して８０℃に昇温させ、１時間反応させた。反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、次に、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を溶離系Ｂを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物１ｂ（１．０ｇ、収率：９６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２６７．１ ［Ｍ－５５］。
【0133】
ステップ２
６－（ピペリジン－４－イルチオ）ニコチンアルデヒドトリフルオロ酢酸塩１ｃ
化合物１ｂ（９５０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくりと加え、１時間反応させた。反応溶液を濃縮し、乾燥させて標題化合物１ｃを得、粗生成物は精製せずに直接に次のステップの反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２２３．１ ［Ｍ＋１］。
６－（ピペリジン－４－イルチオ）ニコチンアルデヒドトリフルオロ酢酸塩１ｃ
化合物１ｂ（９５０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくりと加え、１時間反応させた。反応溶液を濃縮し、乾燥させて標題化合物１ｃを得、粗生成物は精製せずに直接に次のステップの反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２２３．１ ［Ｍ＋１］。
【0134】
ステップ３
３－フルオロ－４－（４－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）チオ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル１ｄ
化合物１ｃ（７６０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロベンゾニトリル（８１７ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に加え、反応溶液を８０℃に加熱し、一晩反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物１ｄ（８５０ｍｇ、収率：８４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３４２．１ ［Ｍ＋１］。
３－フルオロ－４－（４－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）チオ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル１ｄ
化合物１ｃ（７６０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロベンゾニトリル（８１７ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に加え、反応溶液を８０℃に加熱し、一晩反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物１ｄ（８５０ｍｇ、収率：８４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３４２．１ ［Ｍ＋１］。
【0135】
ステップ４
３－フルオロ－４－（４－（（５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）チオ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル１ｅ
氷浴下で、化合物１ｄ（６００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に加え、水素化ホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１時間反応させた。反応溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、次に、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を溶離系Ｂを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物１ｅ（５８０ｍｇ、収率：９６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３４４．１ ［Ｍ＋１］。
３－フルオロ－４－（４－（（５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）チオ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル１ｅ
氷浴下で、化合物１ｄ（６００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に加え、水素化ホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１時間反応させた。反応溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、次に、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を溶離系Ｂを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物１ｅ（５８０ｍｇ、収率：９６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３４４．１ ［Ｍ＋１］。
【0136】
ステップ５
４－（４－（（５－（ブロモメチル）ピリジン－２－イル）チオ）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル１ｆ
化合物１ｅ（２００ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に加え、トリフェニルホスフィン（１９９ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（２５１ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を順次に加え、２時間反応させた。反応溶液を濃縮し、残留物を溶離系Ｂを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物１ｆ（１９０ｍｇ、収率：８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４０６．０ ［Ｍ＋１］；４０８．０ ［Ｍ＋３］。
４－（４－（（５－（ブロモメチル）ピリジン－２－イル）チオ）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル１ｆ
化合物１ｅ（２００ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に加え、トリフェニルホスフィン（１９９ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（２５１ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を順次に加え、２時間反応させた。反応溶液を濃縮し、残留物を溶離系Ｂを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物１ｆ（１９０ｍｇ、収率：８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４０６．０ ［Ｍ＋１］；４０８．０ ［Ｍ＋３］。
【0137】
ステップ６
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－（（６－（（１－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）チオ）ピリジン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸１ｇ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸１－３ａ（８２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、通常の方法「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０２０， ６３ （１３）， ６６４８－６６７６」を使用して製造した）、無水炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、化合物１ｆ（９５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応させた。反応溶液を氷水（１０ｍＬ）にそそぎ、次に、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を溶離系Ｂを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物１ｇ（１４５ｍｇ、収率：９４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６６０．２ ［Ｍ＋１］。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－（（６－（（１－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）チオ）ピリジン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸１ｇ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸１－３ａ（８２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、通常の方法「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０２０， ６３ （１３）， ６６４８－６６７６」を使用して製造した）、無水炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、化合物１ｆ（９５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応させた。反応溶液を氷水（１０ｍＬ）にそそぎ、次に、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を溶離系Ｂを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物１ｇ（１４５ｍｇ、収率：９４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６６０．２ ［Ｍ＋１］。
【0138】
ステップ７
（Ｓ）－４－（４－（（５－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）チオ）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル１
化合物１ｇ（６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に加え、室温でベンゼンスルホン酸（１６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間反応させた。反応溶液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１、溶出系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液及びアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：６０％～８０％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により標題化合物１（４２ｍｇ、収率：７８％）を得た。
粉末Ｘ線回折装置を用いて検出したところ、標題化合物１は非晶質であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５８６．４ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｔ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， １Ｈ）， ４．０７－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
（Ｓ）－４－（４－（（５－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）チオ）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル１
化合物１ｇ（６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に加え、室温でベンゼンスルホン酸（１６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間反応させた。反応溶液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１、溶出系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液及びアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：６０％～８０％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により標題化合物１（４２ｍｇ、収率：７８％）を得た。
粉末Ｘ線回折装置を用いて検出したところ、標題化合物１は非晶質であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５８６．４ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｔ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， １Ｈ）， ４．０７－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
【0139】
生物学的評価
【0140】
試験例１ ＮＣＩ－Ｈ９２９増殖実験の生物学的評価
以下の方法を使用して、ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞の増殖に対する本開示の化合物の阻害活性を測定した。実験方法を簡単に説明すると下記に示される通りである。
以下の方法を使用して、ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞の増殖に対する本開示の化合物の阻害活性を測定した。実験方法を簡単に説明すると下記に示される通りである。
【0141】
ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－９０６８）を完全培地、即ち、１０％のウシ胎児血清（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５－０７６－ＣＶ）及び０．０５ｍＭの２－メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ、Ｍ３１４８）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３０８０９．０１）で培養した。実験の初日、完全培地を用いてＮＣＩ－Ｈ９２９細胞を６０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、ウェルあたり１００μＬの細胞懸濁液を加え、同時に、各ウェルに完全培地で製造した勾配希釈した試験化合物を１０μＬ加え、化合物をまず１０ｍＭの開始濃度でＤＭＳＯに溶解させ、５倍濃度で勾配連続希釈し、合計９個濃度であり、ブランク対照は１００％のＤＭＳＯであった。更にＤＭＳＯに溶解させた化合物５μＬを９５μＬの完全培地に加え、即ち、化合物を完全培地で２０倍に希釈した。最後に、１０μＬ／ウェルの完全培地に希釈した化合物を細胞懸濁液に加え、即ち化合物の最終濃度は、５０μＭから開始して５倍勾配希釈によって得られる９個濃度点であり、０．５％のＤＭＳＯを含むブランク対照を設定し、細胞インキュベーター内で３７℃、５％ ＣＯ２で５日間培養した。６日目に９６ウェル細胞培養プレートを取り出し、各ウェルに５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞活性検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７３）を加え、室温で１０分間放置した後、マルチモードマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＥｎＶｉｓｉｏｎ２０１５）を使用して発光シグナル値を読み取り、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、化合物の阻害活性のＩＣ５０値を計算し、結果は表Ｉに示された通りである。
【0142】
【表I】
【0143】
結論：本開示の化合物１は、ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞の増殖に対して良好な阻害する活性を有する。
【0144】
試験例２ 薬効試験
【0145】
１、実験目的
ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスにおけるヒト多発性骨髄腫細胞ＮＣＩ－Ｈ９２９移植腫瘍の増殖阻害に対する実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０の効果を評価することである。
ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスにおけるヒト多発性骨髄腫細胞ＮＣＩ－Ｈ９２９移植腫瘍の増殖阻害に対する実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０の効果を評価することである。
【0146】
２、実験医薬
【0147】
実施例１の化合物；
対照例ＣＣ－９２４８０（ＷＯ２０１９０１４１００Ａ１の化合物２を参照、それに開示された方法に従って合成した）
対照例ＣＣ－９２４８０（ＷＯ２０１９０１４１００Ａ１の化合物２を参照、それに開示された方法に従って合成した）
【化5】
【0148】
実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０を５％のＤＭＳＯ＋２０％のＰＥＧ４００＋７０％（１０％のＴＰＧＳ）＋５％（１％のＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶ）で製造した。
【0149】
３、実験方法及び実験材料
【0150】
３．１、実験動物と飼育条件
ＣＢ－１７ ＳＣＩＤメスマウス３０匹、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．（認証番号：２０１７００１１００６０４９，ＳＣＸＫ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）２０１７－００１１）から購入し、購入時の体重は約１９ｇであり、５匹／ケージで飼育し、１２／１２時間明暗サイクルで調節し、２３±１℃の温度で恒温させ、湿度：５０～６０％、自由に摂食・飲水させた。
ＣＢ－１７ ＳＣＩＤメスマウス３０匹、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．（認証番号：２０１７００１１００６０４９，ＳＣＸＫ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）２０１７－００１１）から購入し、購入時の体重は約１９ｇであり、５匹／ケージで飼育し、１２／１２時間明暗サイクルで調節し、２３±１℃の温度で恒温させ、湿度：５０～６０％、自由に摂食・飲水させた。
【0151】
３．２、動物の群分け：
ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスは適応的に飼育した後、群分けは下記に示される通りである。
ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスは適応的に飼育した後、群分けは下記に示される通りである。
【0152】
【0153】
３．３、実験方法：
対数増殖期のＮＣＩ－Ｈ９２９細胞５×１０６細胞／マウス／１００μＬ（５０μＬのＭａｔｒｉｇｅｌを含む）を３０匹のメスＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスの右肋骨に皮下接種し、１０日後、担癌マウスの腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達した時、マウスを腫瘍体積及び体重に従って、各群に７匹ずつにして、溶媒対照群、ＣＣ－９２４８０－１ｍｐｋ、実施例１の化合物－１ｍｐｋの３つの群に無作為に分けた。群分けの当日をＤａｙ０（Ｄ０）とし、１日１回の胃内投与を開始し、合計１１日間投与した（表２）。週２回、ノギスで担癌マウスの腫瘍体積を測定し、天秤で体重を測定し、データを記録した。腫瘍体積が２０００ｍｍ３に達するか、又はほとんどの腫瘍が破裂するか、体重が２０％減少する場合、担癌動物を安楽死させて実験のエンドポイントとした。
対数増殖期のＮＣＩ－Ｈ９２９細胞５×１０６細胞／マウス／１００μＬ（５０μＬのＭａｔｒｉｇｅｌを含む）を３０匹のメスＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスの右肋骨に皮下接種し、１０日後、担癌マウスの腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達した時、マウスを腫瘍体積及び体重に従って、各群に７匹ずつにして、溶媒対照群、ＣＣ－９２４８０－１ｍｐｋ、実施例１の化合物－１ｍｐｋの３つの群に無作為に分けた。群分けの当日をＤａｙ０（Ｄ０）とし、１日１回の胃内投与を開始し、合計１１日間投与した（表２）。週２回、ノギスで担癌マウスの腫瘍体積を測定し、天秤で体重を測定し、データを記録した。腫瘍体積が２０００ｍｍ３に達するか、又はほとんどの腫瘍が破裂するか、体重が２０％減少する場合、担癌動物を安楽死させて実験のエンドポイントとした。
【0154】
３．４、データ統計
すべてのデータはＥｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを使用してプロットし、統計分析を実行した。
すべてのデータはＥｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを使用してプロットし、統計分析を実行した。
【0155】
腫瘍体積（Ｖ）の計算式は、Ｖ＝１／２×ａ×ｂ２であり、
ここで、ａ、ｂはそれぞれ腫瘍の長径、幅を表した。
ここで、ａ、ｂはそれぞれ腫瘍の長径、幅を表した。
【0156】
相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ－Ｔ０）／（Ｃ－Ｃ０）■１００（％）、
ここで：Ｔ、Ｃは実験終了時の治療群と対照群の腫瘍体積であり、Ｔ０、Ｃ０は、実験開始時の腫瘍体積である。
ここで：Ｔ、Ｃは実験終了時の治療群と対照群の腫瘍体積であり、Ｔ０、Ｃ０は、実験開始時の腫瘍体積である。
【0157】
腫瘍抑制率ＴＧＩ（％）＝１－Ｔ／Ｃ（％）、ＴＧＩ（％）が１００％を超えた後、具体的な値は表示されず、＞１００％でのみ表示される。
【0158】
腫瘍退縮（％）＝［（Ｔ０－Ｔ）／Ｔ０］×１００（％）。
【0159】
４、結果
ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスの体内におけるＮＣＩ－Ｈ９２９移植腫瘍に対する実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０の有効性データは、下記の表ＩＩと図２６に示される通りである。
ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスの体内におけるＮＣＩ－Ｈ９２９移植腫瘍に対する実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０の有効性データは、下記の表ＩＩと図２６に示される通りである。
【0160】
ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスの体重に対する実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０の影響は図２７に示される通りである。
【0161】
【表II】
【0162】
５、結論
実施例１の化合物を腫瘍細胞移植の１０日後に１日１回投与したところ、投与１１日後に腫瘍体積が有意に減少した。計算された腫瘍阻害率は＞１００％であり、腫瘍退縮率は８８％であり、実験終了時の同じ用量のＣＣ－９２４８０と比較して統計的な差があり（ｐ＜０．０５）、投与によるマウスの体重への影響はなかった。同じ条件下で、対照例ＣＣ－９２４８０の腫瘍退縮率は３４％であった。
実施例１の化合物を腫瘍細胞移植の１０日後に１日１回投与したところ、投与１１日後に腫瘍体積が有意に減少した。計算された腫瘍阻害率は＞１００％であり、腫瘍退縮率は８８％であり、実験終了時の同じ用量のＣＣ－９２４８０と比較して統計的な差があり（ｐ＜０．０５）、投与によるマウスの体重への影響はなかった。同じ条件下で、対照例ＣＣ－９２４８０の腫瘍退縮率は３４％であった。
【0163】
試験例３ 薬物動態評価
【0164】
１、概要
試験動物としてマウスを使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて、実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０を胃内投与した後の異なる時点でのマウスの血漿中の薬物濃度を測定した。マウスにおける本開示の化合物の薬物動態挙動を研究し、その薬物動態特性を評価した。
試験動物としてマウスを使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて、実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０を胃内投与した後の異なる時点でのマウスの血漿中の薬物濃度を測定した。マウスにおける本開示の化合物の薬物動態挙動を研究し、その薬物動態特性を評価した。
【0165】
２、試験プロトコル
【0166】
２．１ 試験医薬
実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０。
実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０。
【0167】
２．２ 試験動物
１８匹のマウス（メス）をＷｅｉｔｏｎｇ Ｌｉｈｕａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から購入し、動物生産許可番号：ＳＣＸＫ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）２０１７－０００５である。
１８匹のマウス（メス）をＷｅｉｔｏｎｇ Ｌｉｈｕａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から購入し、動物生産許可番号：ＳＣＸＫ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）２０１７－０００５である。
【0168】
２．３ 医薬の製造
実施例１の化合物を秤量し、５％体積のＤＭＳＯ及び５％Ｔｗｅｅｎ８０（ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＴＩＴＡＮＣＨＥＭ ＣＯ．ＬＴＤ）を加えて溶解させ、次に、９０％の生理食塩水を加えて０．１ｍｇ／ｍＬの透明溶液を製造した。
実施例１の化合物を秤量し、５％体積のＤＭＳＯ及び５％Ｔｗｅｅｎ８０（ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＴＩＴＡＮＣＨＥＭ ＣＯ．ＬＴＤ）を加えて溶解させ、次に、９０％の生理食塩水を加えて０．１ｍｇ／ｍＬの透明溶液を製造した。
【0169】
対照例ＣＣ－９２４８０を秤量し、５％体積のＤＭＳＯ及び５％Ｔｗｅｅｎ８０（ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＴＩＴＡＮＣＨＥＭ ＣＯ．ＬＴＤ）を加えて溶解させ、次に、９０％の生理食塩水を加えて０．１ｍｇ／ｍＬの透明溶液を製造した。
【0170】
２．４ 投与
９匹のマウスに、実施例１の化合物を２ｍｇ／ｋｇの投与量及び０．２ｍＬ／１０ｇの投与体積で胃内投与した。
９匹のマウスに、実施例１の化合物を２ｍｇ／ｋｇの投与量及び０．２ｍＬ／１０ｇの投与体積で胃内投与した。
【0171】
９匹のマウスに、化合物対照例ＣＣ－９２４８０を２ｍｇ／ｋｇの投与量及び０．２ｍＬ／１０ｇの投与体積で胃内投与した。
【0172】
３、操作
実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０をマウスに胃内投与し、投与前及び投与後０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１１．０、２４．０時間に０．２ｍＬの血液を採取し（各時点で３匹の動物）、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに入れ、１００００ｒｐｍで１分間（４℃）遠心分離し、１時間以内に血漿を分離し、試験のために－２０℃で保存した。採血から遠心分離までの過程は氷浴の条件下で操作した。
実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０をマウスに胃内投与し、投与前及び投与後０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１１．０、２４．０時間に０．２ｍＬの血液を採取し（各時点で３匹の動物）、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに入れ、１００００ｒｐｍで１分間（４℃）遠心分離し、１時間以内に血漿を分離し、試験のために－２０℃で保存した。採血から遠心分離までの過程は氷浴の条件下で操作した。
【0173】
異なる濃度の薬物投与後のマウス血漿における試験化合物の含有量を測定した：薬物投与後の各時点でマウス血漿２５μＬを採取し、５０μＬ（１００ｎｇ／ｍＬ）の内部標準溶液カンプトテシン（中国生物製品管理研究所）及び１７５μＬのアセトニトリルを加え、５分間ボルテックスし、１０分間遠心分離（３７００ｒｐｍ／分）し、血漿試料として１μＬの上清を取り、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ４０００トリプル四重極タンデム質量分析計、アメリカＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社；Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－３０ＡＤ超高速液体クロマトグラフィーシステム、日本Ｓｈｉｍａｄｚｕ社）分析を実行した。
【0174】
４、薬物動態パラメータ結果
本開示の化合物の薬物動態パラメータは下記の表ＩＩＩに示される通りである。
本開示の化合物の薬物動態パラメータは下記の表ＩＩＩに示される通りである。
【0175】
【表III】
【0176】
結論：本開示の化合物は、良好な薬物動態吸収を有し、薬物動態学的利点を有する。
【0177】
試験例４ 本開示の化合物の血漿安定性の評価
【0178】
１、概要
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０をサルの凍結保存血漿中で３７℃でそれぞれ０、１５、３０、６０、１２０、１８０、２４０分間培養した後、実施例１の化合物及びＣＣ－９２４８０の安定性を定量測定した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０をサルの凍結保存血漿中で３７℃でそれぞれ０、１５、３０、６０、１２０、１８０、２４０分間培養した後、実施例１の化合物及びＣＣ－９２４８０の安定性を定量測定した。
【0179】
２．試験プロトコル
【0180】
２．１ 試験医薬
実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０。
実施例１の化合物及び対照例ＣＣ－９２４８０。
【0181】
２．２ 試験血漿
サルの血漿はＳｈａｎｇｈａｉ Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ Ｉｎｃから購入した。
サルの血漿はＳｈａｎｇｈａｉ Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ Ｉｎｃから購入した。
【0182】
２．３ 化合物溶液の製造
所定量の実施例１の化合物を秤量し、ＤＭＳＯを加えて３０ｍＭのストック溶液を製造し、所定体積のストック溶液を取り、ＤＭＳＯで濃度が１６００μＭの溶液Ｉに希釈し、更に所定体積の１６００μＭの溶液Ｉを取り、５０％のメタノールで濃度が１６μＭの作業溶液ＩＩに希釈した。上記の方法を使用して、ＣＣ－９２４８０の３０ｍＭストック溶液、１６００μＭの溶液Ｉ’及び１６μＭの作業溶液ＩＩ´を製造した。
所定量の実施例１の化合物を秤量し、ＤＭＳＯを加えて３０ｍＭのストック溶液を製造し、所定体積のストック溶液を取り、ＤＭＳＯで濃度が１６００μＭの溶液Ｉに希釈し、更に所定体積の１６００μＭの溶液Ｉを取り、５０％のメタノールで濃度が１６μＭの作業溶液ＩＩに希釈した。上記の方法を使用して、ＣＣ－９２４８０の３０ｍＭストック溶液、１６００μＭの溶液Ｉ’及び１６μＭの作業溶液ＩＩ´を製造した。
【0183】
２．４ 試料の培養
１６μＭの実施例１の化合物及び５μＬの対照例ＣＣ－９２４８０の作業溶液を取り、化合物の最終濃度が１μＭになるまで、それぞれ７５μＬの血漿に加えた。試料を３７℃の水浴中で０、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０分間培養した。培養完了後２４０μＬの内部標準を含むアセトニトリルを加え、次に、シェーカー上で８００ｒｐｍで１０分間振盪し、遠心分離機で、３７００ｒｐｍ、４℃で２０分間遠心分離し、上清をＬＣ－ＭＳで分析し、注入体積は２μＬであった。
１６μＭの実施例１の化合物及び５μＬの対照例ＣＣ－９２４８０の作業溶液を取り、化合物の最終濃度が１μＭになるまで、それぞれ７５μＬの血漿に加えた。試料を３７℃の水浴中で０、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０分間培養した。培養完了後２４０μＬの内部標準を含むアセトニトリルを加え、次に、シェーカー上で８００ｒｐｍで１０分間振盪し、遠心分離機で、３７００ｒｐｍ、４℃で２０分間遠心分離し、上清をＬＣ－ＭＳで分析し、注入体積は２μＬであった。
【0184】
３、結果
サル血漿における本開示の化合物の変換は下記の表ＩＶに示される通りである。
サル血漿における本開示の化合物の変換は下記の表ＩＶに示される通りである。
【表IV】
【0185】
結論：本開示の化合物は、サル血漿中で安定性の利点を有している。
【0186】
実施例２：式（Ｉ）で表される非晶質化合物の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をプロピレングリコールメチルエーテル（１．０ｍｌ）に加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を乾燥させ、生成物を得た。粉末Ｘ線回折装置を用いて検出したところ、当該生成物は非晶質であり、ＸＲＰＤパターンは図１に示された通りである。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をプロピレングリコールメチルエーテル（１．０ｍｌ）に加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を乾燥させ、生成物を得た。粉末Ｘ線回折装置を用いて検出したところ、当該生成物は非晶質であり、ＸＲＰＤパターンは図１に示された通りである。
【0187】
実施例３：式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（７．３ｇ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に加え、メタノール（３０ｍＬ）を加えて溶解させ、水（３００ｍＬ）を加え、スピン乾燥させて大部分のジクロロメタンを除去し、大量の固体が析出し、濾過し、固体を得た後一晩乾燥させた。固体にジクロロメタン（５００ｍＬ）を加え、溶解させ、吸引濾過し、濾液（５００ｍＬ）を得、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、スピン乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折装置を用いて検出したところ、当該生成物はＡ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図２に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１５５．２６℃、１８３．１９℃及び２４４．７４℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２２０℃で重量減少が９．４８％であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物（７．３ｇ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に加え、メタノール（３０ｍＬ）を加えて溶解させ、水（３００ｍＬ）を加え、スピン乾燥させて大部分のジクロロメタンを除去し、大量の固体が析出し、濾過し、固体を得た後一晩乾燥させた。固体にジクロロメタン（５００ｍＬ）を加え、溶解させ、吸引濾過し、濾液（５００ｍＬ）を得、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、スピン乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折装置を用いて検出したところ、当該生成物はＡ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図２に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１５５．２６℃、１８３．１９℃及び２４４．７４℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２２０℃で重量減少が９．４８％であることを示している。
【0188】
【表1】
【0189】
実施例４：式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）を水（１ｍｌ）に加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折装置を用いて検出したところ、当該生成物はＡ型結晶であった。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）を水（１ｍｌ）に加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折装置を用いて検出したところ、当該生成物はＡ型結晶であった。
【0190】
実施例５：式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をアセトン（１ｍｌ）に加え、スラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折装置を用いて検出したところ、当該生成物はＡ型結晶であった。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をアセトン（１ｍｌ）に加え、スラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折装置を用いて検出したところ、当該生成物はＡ型結晶であった。
【0191】
実施例６：式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をＴＨＦ（３００ｕｌ）に加え、透明に溶解させた後ｎ－ヘプタン（４５０ｕｌ）を加え、固体を析出させ、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折装置を用いて検出したところ、当該生成物はＡ型結晶であった。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をＴＨＦ（３００ｕｌ）に加え、透明に溶解させた後ｎ－ヘプタン（４５０ｕｌ）を加え、固体を析出させ、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折装置を用いて検出したところ、当該生成物はＡ型結晶であった。
【0192】
実施例７：式（Ｉ）で表される化合物のＢ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１５０ｍｇ）を１．０ｍｌのアセトニトリル／メタノール（Ｖ／Ｖ＝１：１）に加え、スラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＢ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図３に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表２に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８２．７４℃及び２４５．３７℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２２５℃で重量減少が４．５７％であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物（１５０ｍｇ）を１．０ｍｌのアセトニトリル／メタノール（Ｖ／Ｖ＝１：１）に加え、スラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＢ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図３に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表２に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８２．７４℃及び２４５．３７℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２２５℃で重量減少が４．５７％であることを示している。
【0193】
【表2】
【0194】
実施例８：式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をエタノール（１．０ｍｌ）に加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＣ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図４に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表３に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１５３．４８℃、１８２．７６℃及び２４４．０５℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２１５℃で重量減少が３．００％であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をエタノール（１．０ｍｌ）に加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＣ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図４に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表３に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１５３．４８℃、１８２．７６℃及び２４４．０５℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２１５℃で重量減少が３．００％であることを示している。
【0195】
【表3】
【0196】
実施例９：式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）を１０％の水／アセトン（０．９ｍｌ）に加え、蒸発させて結晶化させ、生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＣ型結晶であった。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）を１０％の水／アセトン（０．９ｍｌ）に加え、蒸発させて結晶化させ、生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＣ型結晶であった。
【0197】
実施例１０：式（Ｉ）で表される化合物のＤ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をアセトニトリル（１．０ｍｌ）に加え、スラリー化させ、遠心分離し、固体を３０℃で真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＤ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図５に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表４に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１５６．１２℃及び２４５．３８℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２０５℃で重量減少が１．１７％であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をアセトニトリル（１．０ｍｌ）に加え、スラリー化させ、遠心分離し、固体を３０℃で真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＤ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図５に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表４に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１５６．１２℃及び２４５．３８℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２０５℃で重量減少が１．１７％であることを示している。
【0198】
【表4】
【0199】
実施例１１：式（Ｉ）で表される化合物のＥ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）を１０％の水／メタノール（１．０ｍｌ）に加え、スラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＥ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図６に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表５に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８２．７１℃及び２４５．００℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２３５℃で重量減少が０．６８％であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）を１０％の水／メタノール（１．０ｍｌ）に加え、スラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＥ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図６に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表５に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８２．７１℃及び２４５．００℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２３５℃で重量減少が０．６８％であることを示している。
【0200】
【表5】
【0201】
実施例１２：式（Ｉ）で表される化合物のＥ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をＤＣＭ（３００ｕｌ）に加え、透明に溶解させ、ｎ－ヘプタン（３００ｕｌ）を加え、固体を析出させ、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＥ型結晶であった。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をＤＣＭ（３００ｕｌ）に加え、透明に溶解させ、ｎ－ヘプタン（３００ｕｌ）を加え、固体を析出させ、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＥ型結晶であった。
【0202】
実施例１３：式（Ｉ）で表される化合物のＦ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をメタノール（１．０ｍｌ）に加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＦ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図７に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表６に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８１．２２℃及び２４５．０３℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２１０℃で重量減少が８．６３％であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をメタノール（１．０ｍｌ）に加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＦ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図７に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表６に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８１．２２℃及び２４５．０３℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２１０℃で重量減少が８．６３％であることを示している。
【0203】
【表6】
【0204】
実施例１４：式（Ｉ）で表される化合物のＦ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をジクロロメタン（０．３ｍｌ）に加え、透明に溶解させ、更に酢酸イソプロピル（０．９ｍｌ）を加え、固体を析出させ、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＦ型結晶であった。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をジクロロメタン（０．３ｍｌ）に加え、透明に溶解させ、更に酢酸イソプロピル（０．９ｍｌ）を加え、固体を析出させ、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＦ型結晶であった。
【0205】
実施例１５：式（Ｉ）で表される化合物のＦ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（９００μｌ）に加え、透明に溶解させ、蒸発させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＦ型結晶であった。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（９００μｌ）に加え、透明に溶解させ、蒸発させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＦ型結晶であった。
【0206】
実施例１６：式（Ｉ）で表される化合物のＧ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）を１，２－ジクロロエタン（１．０ｍｌ）に加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＧ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図８に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表７に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１６０．４３℃、１８２．１１℃及び２４４．４２℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２３５℃で重量減少が９．９７％であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）を１，２－ジクロロエタン（１．０ｍｌ）に加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＧ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図８に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表７に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１６０．４３℃、１８２．１１℃及び２４４．４２℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２３５℃で重量減少が９．９７％であることを示している。
【0207】
【表7】
【0208】
実施例１７：式（Ｉ）で表される化合物のＧ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をクロロホルム（５００μｌ）に加え、透明に溶解させ、蒸発させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＧ型結晶であった。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をクロロホルム（５００μｌ）に加え、透明に溶解させ、蒸発させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＧ型結晶であった。
【0209】
実施例１８：式（Ｉ）で表される化合物のＨ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（約１０ｍｇ）をｎ－ヘキサン（１．０ｍｌ）に加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＨ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図９に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表８に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８４．５３℃及び２４７．９０℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２１５℃で重量減少が４．１３％であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物（約１０ｍｇ）をｎ－ヘキサン（１．０ｍｌ）に加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＨ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図９に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表８に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８４．５３℃及び２４７．９０℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２１５℃で重量減少が４．１３％であることを示している。
【0210】
【表8】
【0211】
実施例１９：式（Ｉ）で表される化合物のＩ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．４ｍｌ）に加え、室温でゆっくりと蒸発させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＩ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１０に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表９に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８２．５８℃及び２４５．０４℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２２５℃で重量減少が５．４４％であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．４ｍｌ）に加え、室温でゆっくりと蒸発させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＩ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１０に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表９に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８２．５８℃及び２４５．０４℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２２５℃で重量減少が５．４４％であることを示している。
【0212】
【表9】
【0213】
実施例２０：式（Ｉ）で表される化合物のＩ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．３ｍｌ）に加えて透明に溶解させ、水（０．６ｍｌ）を加え、固体が析出し、遠心分離し、真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＩ型結晶であった。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．３ｍｌ）に加えて透明に溶解させ、水（０．６ｍｌ）を加え、固体が析出し、遠心分離し、真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＩ型結晶であった。
【0214】
実施例２１：式（Ｉ）で表される化合物のＪ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．２ｍｌ）に加えて透明に溶解させ、更に水（０．２ｍｌ）を加え、固体が析出し、遠心分離し、真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＪ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１１に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１０に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１５４．０９℃、１６５．４１℃及び２４７．３９℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、３０℃～２２０℃で重量減少が１０．４８％であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．２ｍｌ）に加えて透明に溶解させ、更に水（０．２ｍｌ）を加え、固体が析出し、遠心分離し、真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＪ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１１に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１０に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１５４．０９℃、１６５．４１℃及び２４７．３９℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、３０℃～２２０℃で重量減少が１０．４８％であることを示している。
【0215】
【表10】
【0216】
実施例２２：式（Ｉ）で表される化合物のＪ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．２ｍｌ）に加えて透明に溶解させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．４ｍｌ）を加え、固体が析出し、遠心分離し、真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＪ型結晶であった。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．２ｍｌ）に加えて透明に溶解させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．４ｍｌ）を加え、固体が析出し、遠心分離し、真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＪ型結晶であった。
【0217】
実施例２３：式（Ｉ）で表される化合物のＫ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をＮ－メチルピロリドン（５０μｌ）に加え、室温でゆっくりと蒸発させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＫ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１２に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１１に示される通りである。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をＮ－メチルピロリドン（５０μｌ）に加え、室温でゆっくりと蒸発させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＫ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１２に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１１に示される通りである。
【0218】
【表11】
【0219】
実施例２４：式（Ｉ）で表される化合物のＬ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２００μｌ）に加えて透明に溶解させ、室温でゆっくりと蒸発させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＬ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１３に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１２に示される通りである。
式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２００μｌ）に加えて透明に溶解させ、室温でゆっくりと蒸発させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＬ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１３に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１２に示される通りである。
【0220】
【表12】
【0221】
実施例２５：式（Ｉ）で表される化合物のＭ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶（１０ｍｇ）を２２５℃に加熱して生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＭ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１４に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１３に示される通りである。
式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶（１０ｍｇ）を２２５℃に加熱して生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＭ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１４に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１３に示される通りである。
【0222】
【表13】
【0223】
実施例２６：式（Ｉ）で表される化合物のＮ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（８０ｍｇ）を４．０ｍＬの酢酸エチルとテトラヒドロフラン（Ｖ／Ｖ＝１：１）の混合溶媒に加え、加熱して透明に溶解させ、再結晶化させ、濾過し、得られた固体を乾燥させ、生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＮ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１５に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１４に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８５．４９℃及び１８８．８２℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、３０℃～２２５℃で重量減少が４．８６％であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物（８０ｍｇ）を４．０ｍＬの酢酸エチルとテトラヒドロフラン（Ｖ／Ｖ＝１：１）の混合溶媒に加え、加熱して透明に溶解させ、再結晶化させ、濾過し、得られた固体を乾燥させ、生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＮ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１５に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１４に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８５．４９℃及び１８８．８２℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、３０℃～２２５℃で重量減少が４．８６％であることを示している。
【0224】
【表14】
【0225】
実施例２７：式（Ｉ）で表される化合物のＯ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（６０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に加え、室温でベンゼンスルホン酸（１６ｍｇ）を加え、８０℃で８時間反応させた。反応溶液から固体が析出した後、濾過し、固体を４５℃で真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＯ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１６に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１５に示される通りである。
式（Ｉ）で表される化合物（６０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に加え、室温でベンゼンスルホン酸（１６ｍｇ）を加え、８０℃で８時間反応させた。反応溶液から固体が析出した後、濾過し、固体を４５℃で真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＯ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１６に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１５に示される通りである。
【0226】
【表15】
【0227】
実施例２８：式（Ｉ）で表される化合物のＰ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶（４０ｍｇ）をジオキサン（２．０ｍＬ）に加え、室温でスラリー化させ、濾過し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＰ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１７に示された通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１２７．４９℃、１８０．１０℃、２４９．２３℃であることを示し；ＴＧＡパターンは、４０℃～２３０℃で重量減少が８．７９％であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶（４０ｍｇ）をジオキサン（２．０ｍＬ）に加え、室温でスラリー化させ、濾過し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＰ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１７に示された通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１２７．４９℃、１８０．１０℃、２４９．２３℃であることを示し；ＴＧＡパターンは、４０℃～２３０℃で重量減少が８．７９％であることを示している。
【0228】
【表16】
【0229】
実施例２７：式（Ｉ）で表される化合物のＱ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（１５０ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に加え、室温でスラリー化させ、濾過し、固体を１３０℃で真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＱ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１８に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１７に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８８．５８℃及び２４９．６１℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２２５℃で重量減少が０．５４％であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物（１５０ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に加え、室温でスラリー化させ、濾過し、固体を１３０℃で真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＱ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１８に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１７に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８８．５８℃及び２４９．６１℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、２５℃～２２５℃で重量減少が０．５４％であることを示している。
【0230】
【表17】
【0231】
実施例２９：式（Ｉ）で表される化合物のＵ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（５０ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）に加え、５０℃に加熱して透明に溶解させ、水（１．２ｍｌ）を加え、結晶化させ、遠心分離し、固体に更に水（２ｍｌ）を加え、撹拌して洗浄し、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＵ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１９に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１８に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８３．２８℃及び２４８．２２℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、４０℃～２１５℃で重量減少が０．６２％であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物（５０ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）に加え、５０℃に加熱して透明に溶解させ、水（１．２ｍｌ）を加え、結晶化させ、遠心分離し、固体に更に水（２ｍｌ）を加え、撹拌して洗浄し、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＵ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図１９に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１８に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８３．２８℃及び２４８．２２℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、４０℃～２１５℃で重量減少が０．６２％であることを示している。
【0232】
【表18】
【0233】
実施例３０：式（Ｉ）で表される化合物のＵ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物のＱ型結晶（１０ｍｇ）を水（１．０ｍｌ）に加え、室温で１日間スラリー化させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＵ型結晶であった。
式（Ｉ）で表される化合物のＱ型結晶（１０ｍｇ）を水（１．０ｍｌ）に加え、室温で１日間スラリー化させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＵ型結晶であった。
【0234】
実施例３１：式（Ｉ）で表される化合物のＸ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物のＤ型結晶（１０ｍｇ）をｎ－ヘプタン（１．０ｍｌ）に加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＸ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図２０に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１９に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１５８．８１℃、１８４．１４℃及び２４９．０４℃であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物のＤ型結晶（１０ｍｇ）をｎ－ヘプタン（１．０ｍｌ）に加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＸ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図２０に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表１９に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１５８．８１℃、１８４．１４℃及び２４９．０４℃であることを示している。
【0235】
【表19】
【0236】
実施例３２：式（Ｉ）で表される化合物のＹ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物のＱ型結晶（１０ｍｇ）をｎ－ヘプタン（１．０ｍｌ）に加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＹ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図２１に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表２０に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８４．９７℃及び２４８．７２℃であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物のＱ型結晶（１０ｍｇ）をｎ－ヘプタン（１．０ｍｌ）に加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、固体を真空乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＹ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図２１に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表２０に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１８４．９７℃及び２４８．７２℃であることを示している。
【0237】
【表20】
【0238】
実施例３３：式（Ｉ）で表される化合物のＶ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）に加え、次に、反応系にアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、２０～３０℃で撹拌し、吸引濾過し、ケーキを乾燥させた後生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＶ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図２２に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表２１に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１４７．７８℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、３０℃～２１０℃で重量減少が１０．７３％であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）に加え、次に、反応系にアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、２０～３０℃で撹拌し、吸引濾過し、ケーキを乾燥させた後生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＶ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図２２に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表２１に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１４７．７８℃であることを示している。ＴＧＡパターンは、３０℃～２１０℃で重量減少が１０．７３％であることを示している。
【0239】
【表21】
【0240】
実施例３４：式（Ｉ）で表される化合物のＶ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に加え、６０℃に昇温させて溶解させ、自然に２０～３０℃に冷却させ、２０～３０℃で撹拌し、吸引濾過し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）でケーキを濯ぎ、ケーキを４５℃で２６時間減圧して乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＶ型結晶であった。
式（Ｉ）で表される化合物（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に加え、６０℃に昇温させて溶解させ、自然に２０～３０℃に冷却させ、２０～３０℃で撹拌し、吸引濾過し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）でケーキを濯ぎ、ケーキを４５℃で２６時間減圧して乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＶ型結晶であった。
【0241】
実施例３５：式（Ｉ）で表される化合物のＲ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（８ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に加え、撹拌して溶解させ、蒸留物がなくなるまで減圧濃縮して生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＲ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図２３に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表２２に示される通りである。
式（Ｉ）で表される化合物（８ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に加え、撹拌して溶解させ、蒸留物がなくなるまで減圧濃縮して生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＲ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図２３に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表２２に示される通りである。
【0242】
【表22】
【0243】
実施例３６：式（Ｉ）で表される化合物のＳ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの中で昇温させて溶解させ、次に、冷却させて析出させ、それをアセトニトリルでスラリー化させた後濾過し、ケーキを水で１回スラリー化させ、濾過し、６０℃で試料を乾燥させ、１Ｌのアセトニトリルを加え、２０～３０℃で撹拌し、濾過し、乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＳ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図２４に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表２３に示される通りである。
式（Ｉ）で表される化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの中で昇温させて溶解させ、次に、冷却させて析出させ、それをアセトニトリルでスラリー化させた後濾過し、ケーキを水で１回スラリー化させ、濾過し、６０℃で試料を乾燥させ、１Ｌのアセトニトリルを加え、２０～３０℃で撹拌し、濾過し、乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＳ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図２４に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表２３に示される通りである。
【0244】
【表23】
【0245】
実施例３７：式（Ｉ）で表される化合物のＴ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物（７０．９ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に加え、７０～８０℃に昇温させて溶解させ、次に、２０～３０℃に冷却させ、析出させて撹拌し、濾過し、ケーキを水（１２００ｍＬ）に加えて撹拌し、濾過し、ケーキを更に水（１２００ｍＬ）に加えて撹拌し、濾過し、ケーキを４０～４５℃で乾燥させた。乾燥させた後の試料（４５．０ｇ）をアセトニトリル（４５０ｍＬ）に加え、２０～３０℃で２９時間磁気撹拌し、吸引濾過し、１７時間減圧乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＴ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図２５に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表２４に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１６４．７８℃及び２４７．６６℃であることを示している。
式（Ｉ）で表される化合物（７０．９ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に加え、７０～８０℃に昇温させて溶解させ、次に、２０～３０℃に冷却させ、析出させて撹拌し、濾過し、ケーキを水（１２００ｍＬ）に加えて撹拌し、濾過し、ケーキを更に水（１２００ｍＬ）に加えて撹拌し、濾過し、ケーキを４０～４５℃で乾燥させた。乾燥させた後の試料（４５．０ｇ）をアセトニトリル（４５０ｍＬ）に加え、２０～３０℃で２９時間磁気撹拌し、吸引濾過し、１７時間減圧乾燥させて生成物を得た。粉末Ｘ線回折を用いて検出したところ、当該生成物はＴ型結晶として定義され、ＸＲＰＤパターンは図２５に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表２４に示される通りである。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークのピーク値が１６４．７８℃及び２４７．６６℃であることを示している。
【0246】
【表24】
【0247】
実施例３８：式（Ｉ）で表される化合物のＤ、Ｅ、Ｑ及びＵ型結晶の吸湿性研究（２０２１年１０月１５日、Ｎａｎｊｉｎｇ）
Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｄｖａｎｔａｇｅ ２を使用し、２５℃で、湿度は５０％から開始し、考察の湿度範囲は０％～９５％であり、ステップは１０％であり、判定基準は各勾配の質量変化ｄＭ／ｄＴは０．００２％未満であり、ＴＭＡＸ ３６０ｍｉｎ、２回サイクルであった。
Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｄｖａｎｔａｇｅ ２を使用し、２５℃で、湿度は５０％から開始し、考察の湿度範囲は０％～９５％であり、ステップは１０％であり、判定基準は各勾配の質量変化ｄＭ／ｄＴは０．００２％未満であり、ＴＭＡＸ ３６０ｍｉｎ、２回サイクルであった。
【0248】
【表25】
各結晶を開口で広げて置き、それぞれ光照射（４５００Ｌｕｘ）、高温（４０℃、６０℃）、高湿度（ＲＨ７５％、ＲＨ９２．５％）の条件下における試料の安定性を考察し、サンプリング期間は３０日間であった。
【0249】
【表26】
【0250】
結論：影響因子に関する実験では、式（Ｉ）で表される化合物のＤ、Ｅ、Ｑ及びＵ型結晶が７５％及び９２．５％の高湿度条件下で良好な物理的及び化学的安定性を有し、６０℃、光照条件下では純度がわずかに低下し、結晶が変換しなかったことを示す。
【0251】
実施例４０：式（Ｉ）で表される化合物のＤ、Ｅ、Ｑ及びＵ型結晶の長期／加速安定性
式（Ｉ）で表される化合物のＤ、Ｅ、Ｑ及びＵ型結晶をそれぞれ２５℃、６０％のＲＨ及び４０℃、７５％のＲＨの条件に置き、その安定性を考察した。
式（Ｉ）で表される化合物のＤ、Ｅ、Ｑ及びＵ型結晶をそれぞれ２５℃、６０％のＲＨ及び４０℃、７５％のＲＨの条件に置き、その安定性を考察した。
【0252】
【表27】
【0253】
【表28】
【0254】
【表29】
【0255】
【表30】
【0256】
結論：遊離状態のＤ、Ｅ、Ｑ及びＵ型結晶は、６ヶ月間の長期加速安定性条件に配置した場合、良好な物理的及び化学的安定性を示した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【手続補正書】
【提出日】2024-07-30
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表される化合物のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｕ、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｒ、Ｓ又はＴ型結晶。【化1】
（１）前記Ａ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．７６５、８．０６１、９．９２５、１６．６３２、１７．９００、１９．４６９及び２１．１１５において特徴的なピークを有し、
（２）前記Ｂ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、４．９７７、６．７８８、１０．０４７、１４．１４３、１５．６８４、１８．５４７及び２０．８４０において特徴的なピークを有し、
（３）前記Ｃ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．６５３、７．９７４、９．９８９、１６．１４３、１７．８６０、１８．９９２及び２０．９７２において特徴的なピークを有し、
（４）前記Ｄ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．８３１、９．８４５、１３．４５３、１８．２２５、２０．１１７、２０．８９１及び２３．００６において特徴的なピークを有し、
（５）前記Ｅ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．８６４、７．５７３、８．０８７、１０．００３、１６．４４４、１９．３４９及び２０．５５３において特徴的なピークを有し、
（６）前記Ｆ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．０６２、７．８２０、１０．０７７、１４．２３１、１６．６７２、１８．５８６及び２０．４３５において特徴的なピークを有し、
（７）前記Ｇ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．９９９、７．９７２、９．９５１、１１．３８８、１７．８１２、２０．９７５及び２５．８１９において特徴的なピークを有し、
（８）前記Ｈ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．７５８、７．５３３、９．９０１、１４．２６７、１６．４２０、１８．１０３及び２６．３５６において特徴的なピークを有し、
（９）前記Ｉ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．２９４、６．８２６、７．５６４、１０．７３９、１３．６９９、１６．８１２及び２０．７０９において特徴的なピークを有し、
（１０）前記Ｊ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．０４１、１０．０６８、１６．４２４、２０．５４４、２１．１９０、２４．０７７及び２５．４３３において特徴的なピークを有し、
（１１）前記Ｋ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．１５６、７．６９９、１０．３３９、１４．３３４、１６．２０３、１８．３２７及び２３．４１８において特徴的なピークを有し、
（１２）前記Ｌ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、４．９３２、５．３６０、９．８３１、１４．８４４、１８．２４４、２０．１０４及び２４．９１４において特徴的なピークを有し、
（１３）前記Ｍ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、１４．９５９、１６．３２２、１８．４１０、２０．７４８、２２．０６７、２３．６７０及び２６．８６３において特徴的なピークを有し、
（１４）前記Ｎ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．０２８、９．９４２、１０．９００、１５．４２８、１８．４１０、２０．２７４及び２５．２５２において特徴的なピークを有し、
（１５）前記Ｏ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、１１．７９６、１７．４２３、１８．０８１、１９．１３６、２１．７０７、２２．１６５及び２５．７１９において特徴的なピークを有し、
（１６）前記Ｐ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．３５９、７．４９１、１０．７８６、１４．２４９、１６．５２７、１７．７２９及び２０．７９８において特徴的なピークを有し、
（１７）前記Ｑ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．０３８、１０．１５２、１５．８５０、１６．５７４、１８．８９２、２０．７６０及び２１．８３５において特徴的なピークを有し、
（１８）前記Ｕ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、１４．１５５、１５．７４５、１７．３１４、１７．９９７、１８．８３８、２０．５１２及び２１．４１５において特徴的なピークを有し、
（１９）前記Ｘ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．８６４、９．８７３、１０．９６３、１３．８０１、１６．０８９、１８．００６及び２０．９２９において特徴的なピークを有し、
（２０）前記Ｙ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．６７６、７．６６６、１４．２６０、１６．５６２、１８．０２０、２１．８０２及び２６．４２５において特徴的なピークを有し、
（２１）前記Ｖ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．６４９、６．１５４、６．７２０、１１．６５１、１８．７５７、１９．８１３及び２３．９４８において特徴的なピークを有し、
（２２）前記Ｒ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．５３４、７．６１１、１０．０３３、１５．７８２、１７．１０１、１９．０１７及び２０．５６７において特徴的なピークを有し、
（２３）前記Ｓ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．５７６、９．０８２、１０．９２１、１３．５９２、１９．９６５、２１．４０３及び２４．２０７において特徴的なピークを有し、
（２４）前記Ｔ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．９１５、９．１７７、９．９８４、１１．０１２、１３．５９５、１６．１５６及び２０．１３８において特徴的なピークを有する。）
【請求項2】
（１）前記Ａ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．７６５、７．４６５、８．０６１、９．９２５、１２．８９０、１５．０８５、１６．６３２、１７．９００、１９．４６９及び２１．１１５において特徴的なピークを有し、
（２）前記Ｂ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、４．９７７、６．７８８、１０．０４７、１４．１４３、１５．６８４、１８．５４７、２０．８４０、２４．０９６及び２５．５０５において特徴的なピークを有し、
（３）前記Ｃ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．６５３、７．９７４、９．９８９、１１．５０５、１２．７９８、１４．２６５、１６．１４３、１７．８６０、１８．９９２及び２０．９７２において特徴的なピークを有し、
（４）前記Ｄ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、、６．８３１、９．８４５、１０．９２７、１３．４５３、１６．０９６、１８．２２５、２０．１１７、２０．８９１、２３．００６及び２６．１３２において特徴的なピークを有し、
（５）前記Ｅ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．８６４、７．５７３、８．０８７、１０．００３、１２．４７１、１５．１６５、１６．４４４、１７．４３２、１９．３４９及び２０．５５３において特徴的なピークを有し、
（６）前記Ｆ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．０６２、７．８２０、１０．０７７、１４．２３１、１５．１９２、１６．６７２、１８．５８６、２０．４３５、２１．８６８及び２５．４４２において特徴的なピークを有し、
（７）前記Ｇ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．９９９、７．３９６、７．９７２、８．６３７、９．９５１、１１．３８８、１５．２９１、１７．８１２、２０．９７５及び２５．８１９において特徴的なピークを有し、
（８）前記Ｈ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、、５．７５８、７．５３３、９．９０１、１４．２６７、１６．４２０、１８．１０３、１８．９１７、２０．４８９、２４．０４９及び２６．３５６において特徴的なピークを有し、
（９）前記Ｊ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．０４１、８．２１２、１０．０６８、１４．１０１、１５．１６７、１６．４２４、２０．５４４、２１．１９０、２４．０７７及び２５．４３３において特徴的なピークを有し、
（１０）前記Ｋ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．１５６、７．６９９、１０．３３９、１４．３３４、１６．２０３、１８．３２７、２３．４１８、２５．３４８、２５．９１９及び２６．４４６において特徴的なピークを有し、
（１１）前記Ｌ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、４．９３２、５．３６０、９．８３１、１０．７５３、１４．８４４、１６．３６９、１８．２４４、２０．１０４、２３．１２９、２４．９１４において特徴的なピークを有し、
（１２）前記Ｍ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、１４．９５９、１６．３２２、１８．４１０、２０．７４８、２２．０６７、２３．６７０、２４．８３９、２５．８７３、２６．８６３及び２７．８１１において特徴的なピークを有し
（１３）前記Ｎ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．０２８、７．６７１、９．９４２、１０．９００、１５．４２８、１６．５６０、１８．４１０、２０．２７４、２４．０３６及び２５．２５２において特徴的なピークを有し、
（１４）前記Ｏ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、７．８４３、１１．７９６、１７．４２３、１８．０８１、１９．１３６、２１．７０７、２２．１６５、２４．４１２、２５．７１９及び２８．５２１において特徴的なピークを有し、
（１５）前記Ｐ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．３５９、７．４９１、９．９０５、１０．７８６、１３．１９２、１４．２４９、１６．５２７、１７．７２９、１８．８６２及び２０．７９８において特徴的なピークを有し、
（１６）前記Ｑ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．０３８、１０．１５２、１１．１７５、１５．８５０、１６．５７４、１８．８９２、２０．７６０、２１．８３５、２３．９０５及び２５．７８４において特徴的なピークを有し、
（１７）前記Ｕ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、１４．１５５、１５．７４５、１６．５６４、１７．３１４、１７．９９７、１８．８３８、２０．５１２、２１．４１５、２３．５５７及び２６．３１３において特徴的なピークを有し、
（１８）前記Ｘ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．８６４、９．８７３、１０．９６３、１３．８０１、１６．０８９、１８．００６、２０．９２９及び２６．２０３において特徴的なピークを有し、
（１９）前記Ｙ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．６７６、７．６６６、９．９８５、１２．６３４、１４．２６０、１６．５６２、１８．０２０、２１．８０２、２６．４２５及び２６．９７４において特徴的なピークを有し、
（２０）前記Ｖ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．６４９、６．１５４、６．７２０、９．７７８、１１．６５１、１７．５７０、１８．７５７、１９．８１３、２３．９４８及び２６．９９５において特徴的なピークを有し、
（２１）前記Ｒ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．５３４、７．６１１、１０．０３３、１１．８５７、１２．７３７、１５．７８２、１７．１０１、１９．０１７、２０．５６７及び２３．６９２において特徴的なピークを有し、
（２２）前記Ｓ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．５７６、９．０８２、１０．９２１、１３．５９２、１６．８０５、１９．９６５、２１．４０３、２４．２０７、２５．６６２及び２７．４５７において特徴的なピークを有し、
（２３）前記Ｔ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．９１５、９．１７７、９．９８４、１１．０１２、１３．５９５、１５．１７４、１６．１５６、２０．１３８、２４．２６１及び２６．３９１において特徴的なピークを有する、
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｕ、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｒ、Ｓ又はＴ型結晶。
【請求項3】
（１）前記Ａ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．７６５、７．４６５、８．０６１、９．９２５、１１．６７４、１２．８９０、１４．２７０、１５．０８５、１６．６３２、１７．９００、１８．７１５、１９．４６９及び２１．１１５において特徴的なピークを有し、
（２）前記Ｃ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、３．５３３、５．６５３、７．９７４、８．７９０、９．９８９、１１．５０５、１２．７９８、１４．２６５、１５．２７７、１６．１４３、１７．８６０、１８．９９２及び２０．９７２において特徴的なピークを有し、
（３）前記Ｅ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．８６４、７．５７３、８．０８７、１０．００３、１１．７０１、１２．４７１、１５．１６５、１６．４４４、１７．４３２、１９．３４９、２０．５５３、２１．０６７及び２１．７０９において特徴的なピークを有し、
（４）前記Ｆ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．０６２、７．８２０、１０．０７７、１４．２３１、１５．１９２、１６．６７２、１８．５８６、２０．４３５、２１．８６８、２４．１９３、２５．４４２、２６．３０３及び２８．６２９において特徴的なピークを有し、
（５）前記Ｇ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．９９９、７．３９６、７．９７２、８．６３７、９．９５１、１１．３８８、１２．７６３、１５．２９１、１７．８１２、２０．９７５、２３．４０８、２５．８１９及び２７．４００において特徴的なピークを有し、
（６）前記Ｈ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．７５８、７．５３３、９．９０１、１４．２６７、１６．４２０、１８．１０３、１８．９１７、２０．４８９、２１．５６３、２４．０４９及び２６．３５６において特徴的なピークを有し、
（７）前記Ｊ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．０４１、８．２１２、１０．０６８、１４．１０１、１５．１６７、１６．４２４、２０．５４４、２１．１９０、２２．０３６、２２．６７９、２４．０７７、２５．４３３及び２６．４５４において特徴的なピークを有し、
（８）前記Ｍ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、１４．９５９、１６．３２２、１８．４１０、２０．７４８、２２．０６７、２３．６７０、２４．３２２、２４．８３９、２５．８７３、２６．８６３及び２７．８１１において特徴的なピークを有し、
（９）前記Ｎ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．０２８、７．６７１、９．９４２、１０．９００、１２．６７７、１５．４２８、１６．５６０、１８．４１０、２０．２７４、２４．０３６、２５．２５２及び２６．３８５において特徴的なピークを有し、
（１０）前記Ｏ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、７．８４３、１１．７９６、１５．４５５、１７．４２３、１８．０８１、１９．１３６、２１．０５５、２１．７０７、２２．１６５、２４．４１２、２５．７１９、２７．５３８及び２８．５２１において特徴的なピークを有し、
（１１）前記Ｐ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．３５９、７．４９１、９．９０５、１０．７８６、１３．１９２、１４．２４９、１６．５２７、１７．７２９、１８．８６２、２０．７９８、２３．７９９及び２６．５５５において特徴的なピークを有し、
（１２）前記Ｑ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．０３８、７．６８２、１０．１５２、１１．１７５、１４．２１８、１５．８５０、１６．５７４、１８．８９２、２０．７６０、２１．８３５、２３．９０５、２５．７８４及び２６．４１８において特徴的なピークを有し、
（１３）前記Ｕ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、７．６５７、１４．１５５、１５．７４５、１６．５６４、１７．３１４、１７．９９７、１８．８３８、２０．５１２、２１．４１５、２３．５５７、２５．７１１、２６．３１３及び２８．０２９において特徴的なピークを有し、
（１４）前記Ｙ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．６７６、７．６６６、９．９８５、１２．６３４、１４．２６０、１６．５６２、１８．０２０、２１．８０２、２４．０５１、２５．８４６、２６．４２５及び２６．９７４において特徴的なピークを有し、
（１５）前記Ｖ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．６４９、６．１５４、６．７２０、９．７７８、１１．６５１、１３．５７６、１７．５７０、１８．７５７、１９．８１３、２１．９０５、２３．９４８、２５．８２５及び２６．９９５において特徴的なピークを有し、
（１６）前記Ｒ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．５３４、７．６１１、１０．０３３、１１．１４８、１１．８５７、１２．７３７、１４．１７９、１５．７８２、１７．１０１、１９．０１７、２０．５６７、２１．８７１及び２３．６９２において特徴的なピークを有し、
（１７）前記Ｓ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．５７６、７．８９０、９．０８２、１０．９２１、１３．５９２、１５．０４３、１６．８０５、１９．９６５、２１．４０３、２４．２０７、２５．６６２、２６．５３７及び２７．４５７において特徴的なピークを有し、
（１８）前記Ｔ型結晶の回折角の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．９１５、９．１７７、９．９８４、１１．０１２、１３．５９５、１５．１７４、１６．１５６、１８．５０９、２０．１３８、２２．９５４、２４．２６１、２６．３９１及び２７．５１４において特徴的なピークを有する、
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｕ、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｒ、Ｓ又はＴ型結晶。
【請求項4】
前記２θ角の誤差範囲が±０．２０である、請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項5】
請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶から製造される医薬組成物。
【請求項6】
請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶を含む医薬組成物。
【請求項7】
薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶と薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを混合するステップを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項9】
ＣＲＢＮタンパク質に関連する疾患を治療及び／又は予防するための医薬の製造における、請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶の使用。
【請求項10】
癌、血管新生関連障害、疼痛、黄斑変性又は関連症候群、皮膚疾患、肺疾患、アスベスト関連疾患、寄生虫疾患、免疫不全疾患、ＣＮＳ疾患、ＣＮＳ損傷、アテローム性動脈硬化症又は関連症状、睡眠障害又は関連症状、感染症、ヘモグロビン症又は関連症状、又はＴＮＦα関連疾患を治療及び／又は予防するための医薬の製造における、請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶の使用。
【請求項11】
癌又はＣＮＳ損傷を治療及び／又は予防するための医薬の製造における請求項１０に記載の使用。
【請求項12】
前記癌は、白血病、骨髄腫、リンパ腫、黒色腫、皮膚癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、上咽頭癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、胆嚢癌、胆管癌、絨毛上皮腫、膵臓癌、真性赤血球増加症、小児腫瘍、子宮頸癌、卵巣癌、乳癌、膀胱癌、尿路上皮癌、尿管癌、前立腺癌、精上皮腫、精巣腫瘍、頭頸部腫瘍、頭頸部扁平上皮癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、肉腫、骨腫、神経芽腫、神経内分泌癌、脳腫瘍、ＣＮＳ癌、星状細胞腫及び神経膠腫から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項13】
前記肝臓癌は、肝細胞癌であり、前記結腸直腸癌は、結腸癌又は直腸癌であり、前記肉腫は骨肉腫又は軟部組織肉腫であり、前記神経膠腫は、膠芽腫である、請求項１２に記載の使用。
【請求項14】
前記骨髄腫は、多発性骨髄腫（ＭＭ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１２に記載の使用。
【請求項15】
前記多発性骨髄腫は再発性、難治性又は抵抗性である、請求項１４に記載の使用。
【請求項16】
前記多発性骨髄腫は、レナリドミドとポマリドミドに対して難治性又は抵抗性である、請求項１４に記載の使用。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0156】
相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ－Ｔ０）／（Ｃ－Ｃ０）×１００（％）、
ここで：Ｔ、Ｃは実験終了時の治療群と対照群の腫瘍体積であり、Ｔ０、Ｃ０は、実験開始時の腫瘍体積である。
ここで：Ｔ、Ｃは実験終了時の治療群と対照群の腫瘍体積であり、Ｔ０、Ｃ０は、実験開始時の腫瘍体積である。
【国際調査報告】