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特表2025-503116ＰＡＲＰ１阻害薬及びその使用

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-30

(54)【発明の名称】ＰＡＲＰ１阻害薬及びその使用

(51)【国際特許分類】

C07D 401/12 20060101AFI20250123BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20250123BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20250123BHJP

A61K 31/498 20060101ALI20250123BHJP

C07D 401/14 20060101ALI20250123BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12 CSP

A61P35/00

A61P35/02

A61K31/498

C07D401/14

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024543514

(86)(22)【出願日】2023-01-26

(85)【翻訳文提出日】2024-07-23

(86)【国際出願番号】 US2023011613

(87)【国際公開番号】W WO2023146960

(87)【国際公開日】2023-08-03

(31)【優先権主張番号】63/304,345

(32)【優先日】2022-01-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/381,456

(32)【優先日】2022-10-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523372341

【氏名又は名称】シンセラ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本健策

(72)【発明者】

【氏名】ホフマン，ロバートエル．

(72)【発明者】

【氏名】ヴァ，ポリノジンジョ

(72)【発明者】

【氏名】ピンチマン，ジョセフロバート

(72)【発明者】

【氏名】トルゾス，リニー

(72)【発明者】

【氏名】ドン，チン

(72)【発明者】

【氏名】カルドー，スティーブンダブリュー．

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC51

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA12

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

(57)【要約】

ＰＡＲＰ１阻害剤及びこの阻害剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。対象の化合物及び組成物は、がんの治療に有用である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体であって、

【化51】

【請求項2】

Ｒ^２が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項3】

Ｒ^３が水素である、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項4】

Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロアルキルを形成する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項5】

各Ｒ^４が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項6】

ｎが０～２である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項7】

式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体であって、

【化52】

【化53】

は、単結合又は二重結合であり、
各Ｒ^４は、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、又はＣ_２～Ｃ_６アルキニルであり、
又は、同一炭素上の２個のＲ^４が一緒になって、オキソを形成するか、
又は、同一炭素若しくは異なる炭素上の２個のＲ^４が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、各々が、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
但し、
ＸがＮであり、かつ

【化54】

が単結合である場合、ｎは１～４であり、
又は
ＸがＣ若しくはＣＨであり、かつ

【化55】

が単結合若しくは二重結合である場合、ｎは０～４であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
Ｒ^６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（アリール）、又はＣ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、１個以上のＲで独立して任意選択で置換されており、
各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（アリール）、又はＣ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、１個以上のＲで独立して任意選択で置換されており、
又は、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のＲで任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒは、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
又は同一原子上の２個のＲが一緒になって、オキソを形成する、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項8】

Ｒ^２が、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項9】

Ｒ^３が、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項７若しくは８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項10】

Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロアルキルを形成する、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項11】

ＸがＮであり、

【化56】

が単結合であり、ｎが１又は２である、請求項７～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項12】

ＸがＣＨであり、

【化57】

が単結合であり、ｎが０～２である、請求項７～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項13】

ＸがＣであり、

【化58】

が二重結合であり、ｎが０～２である、請求項７～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項14】

各Ｒ^４が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項７～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項15】

同一炭素若しくは異なる炭素上の２個のＲ^４が一緒になって、シクロアルキルを形成する、請求項７～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項16】

Ｒ^１が、１個以上のＲで任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルである、請求項７～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項17】

Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項７～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項18】

Ｒ^１が、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロアルキルである、請求項７～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項19】

Ｒ^５が、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、請求項７～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項20】

Ｒ^６が、水素又はハロゲンである、請求項７～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項21】

Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルが、１個以上のＲで任意選択で置換されている、請求項７～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項22】

式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体であって、

【化59】

【請求項23】

Ｒ^１が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルである、請求項２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項24】

Ｒ^２が、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項２２若しくは２３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項25】

Ｒ^３が、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項26】

Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロアルキルを形成する、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項27】

各Ｒ^４が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項28】

同一炭素若しくは異なる炭素上の２個のＲ^４が一緒になって、シクロアルキルを形成する、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項29】

ｎが０～２である、請求項２２～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項30】

Ｒ^５が、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、請求項２２～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項31】

Ｒ^６が、水素又はハロゲンである、請求項２２～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項32】

Ｒ^７が、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロアルキルである、請求項２２～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項33】

Ｒ^７が、シクロアルキルである、請求項２２～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項34】

Ｒ^７が、１個以上のＲで置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項２２～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項35】

式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体であって、

【化60】

【請求項36】

Ｒ^１が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルである、請求項３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項37】

Ｒ^２が、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項３５若しくは３６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項38】

Ｒ^３が、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項39】

Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロアルキルを形成する、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項40】

各Ｒ^４が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項３５～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項41】

同一炭素若しくは異なる炭素上の２個のＲ^４が一緒になって、シクロアルキルを形成する、請求項３５～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項42】

ｎが０～２である、請求項３５～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項43】

Ｒ^６が、水素又はハロゲンである、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項44】

ＹがＮである、請求項３５～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項45】

ＹがＣＲ^８である、請求項３５～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項46】

Ｒ^８が、水素又はハロゲンである、請求項３５～４３若しくは４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項47】

Ｒ^９が、水素又はハロゲンである、請求項３５～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項48】

Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルが、１個以上のＲで任意選択で置換されている、請求項３５～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項49】

Ｒ^７がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項３５～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項50】

Ｒ^７が、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロアルキルである、請求項３５～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項51】

本明細書に開示される化合物から選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項52】

請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。

【請求項53】

がんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、方法。

【請求項54】

前記がんが、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、胃腸がん、又は肺がんである、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２突然変異を含むがんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、方法。

【請求項56】

相同修復欠損をもたらす遺伝子の突然変異を含むがんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、方法。

【請求項57】

前記相同修復欠損をもたらす遺伝子の突然変異が、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＣＤＫ１２、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＬ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、若しくはＲＡＤ５４Ｌ、又はこれらの任意の組み合わせを含む、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記がんが、膀胱がん、脳及びＣＮＳがん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、白血病、肺がん、黒色腫、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、甲状腺がん、又は子宮がんである、請求項５３～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記がんが、転移性がんである、請求項５３～５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記がんが脳に転移している、請求項５３～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

脳にあるがんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、方法。

【請求項62】

脳がんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０２２年１月２８日に出願された米国特許仮出願第６３／３０４，３４５号、及び２０２２年１０月２８日に出願された米国特許仮出願第６３／３８１，４５６号の利益を主張するものであり、それらは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（poly(ADP-ribose)polymerase、ＰＡＲＰ）又はポリ（ＡＤＰ－リボース）シンターゼ（poly(ADP-ribose)synthase、ＰＡＲＳ）は、ＤＮＡ修復の促進、ＲＮＡ転写の制御、細胞死の媒介、及び免疫応答の調節において重要な役割を担う。これらの作用により、ＰＡＲＰ阻害剤は広範囲な疾患の標的となる。ＰＡＲＰ阻害薬は、疾患の多数のモデルにおいて、特に、虚血再灌流障害、炎症性疾患、変性疾患、細胞毒性化合物の有害作用からの保護、及び細胞毒性がん治療の増強のモデルにおいて有効性を実証している。ＰＡＲＰはまた、レトロウイルス感染においても指摘されており、したがって、阻害剤は、抗レトロウイルス療法に使用できる可能性がある。ＰＡＲＰ阻害剤は、心筋梗塞、脳卒中、他の神経外傷、臓器移植、並びに眼、腎臓、腸及び骨格筋の再灌流のモデルにおける虚血再灌流障害を予防するのに有効である。阻害剤は、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、ＭＳ及びアレルギー性脳炎などのＣＮＳ炎症、敗血症、敗血症性ショック、出血性ショック、肺線維症、並びにブドウ膜炎などの炎症性疾患において有効である。ＰＡＲＰ阻害剤はまた、糖尿病（及び、合併症）及びパーキンソン病を含む変性疾患のいくつかのモデルにおいて有用性を示している。ＰＡＲＰ阻害剤は、アセトアミノフェン過剰投与後の肝臓毒性、ドキソルビシン及び白金系抗腫瘍薬からの心臓並びに腎臓毒性、並びに硫黄マスタードに続発する皮膚損傷を寛解させることができる。様々ながんモデルにおいて、ＰＡＲＰ阻害剤は、がん細胞の細胞死を増加させ、腫瘍増殖を制限し、転移を減少させ、腫瘍を有する動物の生存を延長することによって、放射線及び化学療法を増強することが示されている。

【0003】

ＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２は、ＤＮＡ損傷修復におけるそれらの役割について最も広く研究されているＰＡＲＰである。ＰＡＲＰ１は、ＤＮＡ損傷切断によって活性化され、標的タンパク質へのポリ（ＡＤＰ－リボース）（poly(ADP-ribose）、ＰＡＲ）鎖の付加を触媒するように機能する。ＰＡＲ化（PARylation）として知られるこの翻訳後修飾は、ＤＮＡ損傷への更なるＤＮＡ修復因子の動員を媒介する。

【0004】

この動員の役割の完了に続いて、ＰＡＲＰの自己ＰＡＲ化により、結合したＰＡＲＰがＤＮＡから遊離し、他のＤＮＡ修復タンパク質へのアクセスを可能にし、修復を完了させる。したがって、損傷部位へのＰＡＲＰの結合、その触媒活性、及びＤＮＡからのその最終的な遊離は全て、がん細胞が化学療法薬及び放射線療法によって引き起こされるＤＮＡ損傷に応答するための重要な工程である。

【0005】

ＰＡＲＰファミリー酵素の阻害は、相補的ＤＮＡ修復経路を不活性化することによってがん細胞を選択的に死滅させる戦略として利用されている。多くの前臨床及び臨床研究により、相同組換え（homologous recombination、ＨＲ）による二本鎖ＤＮＡ切断（double-strand DNA break、ＤＳＢ）修復に関与する重要な腫瘍抑制タンパク質であるＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２の有害な変化を有する腫瘍細胞が、ＤＮＡ修復酵素のＰＡＲＰファミリーの小分子阻害剤に対して選択的に感受性であることが実証されている。そのような腫瘍は、相同組換え修復（homologous recombination repair、ＨＲＲ）経路が欠損しており、生存をＰＡＲＰ酵素の機能に依存している。ＰＡＲＰ阻害剤療法は主にＳＲＣＡ変異がんを標的としているが、ＰＡＲＰ阻害剤は非ＳＲＣＡ変異腫瘍、すなわち相同組換え欠損（homologous recombination deficiency、ＨＲＤ）を示す腫瘍を対象に臨床試験が行われている。

【0006】

ＰＡＲＰ１に対する選択性が改善されたＰＡＲＰ阻害剤は、他の臨床ＰＡＲＰ１／２阻害剤と比較して効果が改善され、かつ毒性が低減され得ると考えられる。また、ＰＡＲＰ１を選択的に強く阻害すると、ＤＮＡにＰＡＲＰ１が捕捉され、Ｓ期の複製フォークの崩壊によってＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）が生じると考えられる。また、ＰＡＲＰ１－ＤＮＡ捕捉は、ＨＲＤを有する腫瘍細胞を選択的に死滅させるための有効な機構であると考えられる。したがって、有効かつ安全なＰＡＲＰ阻害剤に対する満たされていない医学的需要が存在する。特に、ＰＡＲＰ１に対する選択性を有するＰＡＲＰ阻害剤。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が本明細書で開示され、

【化1】

【0008】

また、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が本明細書で開示され、

【化2】

【化3】

【化4】

が単結合である場合、ｎは１～４であり、
又は
ＸがＣ若しくはＣＨであり、かつ

【化5】

が単結合若しくは二重結合である場合、ｎは０～４であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
Ｒ^６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（アリール）、又はＣ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、１個以上のＲで独立して任意選択で置換されており、
各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（アリール）、又はＣ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、１個以上のＲで独立して任意選択で置換されており、
又は、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のＲで任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒは、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
又は同一原子上の２個のＲが一緒になって、オキソを形成する。

【0009】

また、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が本明細書で開示され、

【化6】

【0010】

また、式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が本明細書で開示され、

【化7】

【0011】

本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物も本明細書に開示される。

【0012】

ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２突然変異を含むがんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法もまた本明細書に開示され、当該方法は、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む。相同修復欠損をもたらす遺伝子の突然変異を含むがんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法もまた本明細書に開示され、当該方法は、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、相同修復欠損をもたらす遺伝子の突然変異は、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＣＤＫ１２、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＬ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、若しくはＲＡＤ５４Ｌ、又はこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、がんは、膀胱がん、脳及びＣＮＳがん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、白血病、肺がん、黒色腫、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、甲状腺がん、又は子宮がんである。いくつかの実施形態では、がんは転移性がんである。いくつかの実施形態では、がんは脳に転移している。

【0013】

脳にあるがんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法もまた本明細書に開示され、当該方法は、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む。

【0014】

脳がんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法もまた本明細書に開示され、当該方法は、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む。

【0015】

参照による組み込み
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示した場合と同程度に、参照により本明細書中に組み込まれる。

【発明を実施するための形態】

【0016】

定義
以下の説明では、様々な実施形態の完全な理解を提供するために、特定の具体的な詳細が記載される。しかしながら、当業者は、本発明がこれらの詳細なしで実施され得ることを理解するであろう。他の例では、実施形態の説明を不必要に不明瞭にすることを避けるために、周知の構造は詳細に示されていないか、又は説明されていない。文脈により別段に要求されない限り、以下の本明細書及び特許請求の範囲全体を通して、「含む（comprise）」という単語及びその変形、例えば「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」は、オープンかつ包括的な意味で、すなわち「含むが、限定されない」として解釈されるべきである。更に、本明細書で提供される見出しは、便宜上のものにすぎず、特許請求される発明の範囲又は意味を解釈するものではない。
本明細書全体を通して「いくつかの実施形態」又は「実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、又は特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通して様々な箇所における「一実施形態では」又は「実施形態では」という語句の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すものではない。更に、特定の特徴、構造、又は特性は、１つ以上の実施形態では任意の好適な様式で組み合わされ得る。また、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その（the）」は、その内容が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。また、「又は」という用語は、その内容が明らかにそうでないことを指示しない限り、「及び／又は」を含む意味で一般に使用されることに留意されたい。

【0017】

以下の用語は、本明細書中で使用される場合、別段の指示がない限り、以下の意味を有する。

【0018】

「オキソ」は、＝Ｏを指す。

【0019】

「カルボキシル」は、－ＣＯＯＨを指す。

【0020】

「シアノ」は、－ＣＮを指す。

【0021】

「アルキル」は、１個～約１０個の炭素原子、より好ましくは１個～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素モノラジカルを指す。例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－アミル及びヘキシル、並びにより長いアルキル基、例えばヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に現れる場合はいつでも、「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」又は「Ｃ_１～_６アルキル」などの数値範囲は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も包含する。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１～_１０アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１～_６アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１～_５アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１～_４アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１～_３アルキルである。本明細書で特に別段の記載がない限り、アルキル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、又は－ＮＯ_２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルは、ハロゲンで任意選択で置換されている。

【0022】

「アルケニル」は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、２～約１０個の炭素原子、より好ましくは２～約６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素モノラジカルを指す。この基は、二重結合に関してシス又はトランス配座のいずれかであり得、両方の異性体を含むと理解されるべきである。例としては、エテニル（－ＣＨ＝ＣＨ_２）、１－プロペニル（－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル［－Ｃ（ＣＨ_３＝ＣＨ_２］、ブテニル、１，３－ブタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に現れる場合はいつでも、「Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル」又は「Ｃ_２～_６アルケニル」などの数値範囲は、アルケニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の出現も包含する。本明細書で特に別段の記載がない限り、アルケニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アルケニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、又は－ＮＯ_２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニルは、ハロゲンで任意選択で置換されている。

【0023】

「アルキニル」は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有し、２個～約１０個の炭素原子、より好ましくは２個～約６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素モノラジカルを指す。例としては、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、１，３－ブタジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に現れる場合はいつでも、「Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル」又は「Ｃ_２～_６アルキニル」などの数値範囲は、アルキニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキニル」という用語の出現も包含する。本明細書で特に別段の記載がない限り、アルキニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、又は－ＮＯ_２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキニルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキニルは、ハロゲンで任意選択で置換されている。

【0024】

「アルキレン」は、直鎖又は分岐状二価の炭化水素鎖を指す。本明細書で特に別段の記載がない限り、アルキレン基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、又は－ＮＯ_２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキレンは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキレンは、ハロゲンで任意選択で置換されている。

【0025】

「アルコキシ」は、式－ＯＲ_ａのラジカルを指し、Ｒ_ａは、定義されたようにアルキルラジカルである。本明細書で特に別段の記載がない限り、アルコキシ基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、又は－ＮＯ_２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ハロゲンで任意選択で置換されている。

【0026】

「アリール」は、６個～３０個の炭素原子及び少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってもよく、縮合環系（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環と縮合している場合、アリールは芳香族環原子を介して結合している）又は架橋環系を含んでもよい。いくつかの実施形態では、アリールは、６員～１０員アリールである。いくつかの実施形態では、アリールは、６員アリール（フェニル）である。アリールラジカルとしては、アントリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンの炭化水素環系から誘導されるアリールラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において特に別段の記載がない限り、アリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、又は－ＮＯ_２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲンで任意選択で置換されている。

【0027】

「シクロアルキル」は、縮合環系（アリール環又はヘテロアリール環と縮合している場合、シクロアルキルは非芳香族環原子を介して結合している）又は架橋環系を含み得る、部分的若しくは完全に飽和した単環式又は多環式炭素環式環を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、完全に飽和している。代表的なシクロアルキルとしては、３個～１５個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_１５シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_１５シクロアルケニル）、３個～１０個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_１０シクロアルケニル）、３個～８個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_８シクロアルケニル）、３個～６個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルケニル）、３個～５個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルケニル）、又は３個～４個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_４シクロアルケニル）を有するシクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３員～１０員シクロアルキル又は３員～１０員シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３員～６員シクロアルキル又は３員～６員シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、５員～６員シクロアルキル又は５員～６員シクロアルケニルである。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス－デカリン、トランス－デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、及びビシクロ［３．３．２］デカン、及び７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。部分飽和シクロアルキルとしては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルが挙げられる。本明細書において特に別段の記載がない限り、シクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、又は－ＮＯ_２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、ハロゲンで任意選択で置換されている。

【0028】

「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロ又はクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロである。

【0029】

「ハロアルキル」は、上で定義された１個以上のハロラジカルによって置換されている、上で定義されたアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどである。

【0030】

「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシルによって置換されている、上で定義されたアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１個のヒドロキシルで置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、又は３個のヒドロキシルで置換されている。ヒドロキシアルキルとしては、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、又はヒドロキシペンチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチルである。

【0031】

「アミノアルキル」は、１個以上のアミンによって置換されている、上で定義されたアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１個のアミンで置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、又は３個のアミンで置換される。アミノアルキルとしては、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、又はアミノペンチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アミノアルキルは、アミノメチルである。

【0032】

「ジュウテロアルキル」は、１個以上の重水素によって置換されている、上で定義したアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１個の重水素で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、又は３個の重水素で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、３、４、５、又は６個の重水素で置換される。ジュウテロアルキルとしては、例えば、ＣＤ_３、ＣＨ_２Ｄ、ＣＨＤ_２、ＣＨ_２ＣＤ_３、ＣＤ_２ＣＤ_３、ＣＨＤＣＤ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｄ、又はＣＨ_２ＣＨＤ_２が挙げられる。いくつかの実施形態では、ジュウテロアルキルは、ＣＤ_３である。

【0033】

「ヘテロアルキル」は、アルキルの１個以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、リン、又はこれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合している。一態様では、ヘテロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキルであり、ヘテロアルキルは、１個～６個の炭素原子及び炭素以外の１個以上の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、リン、又はこれらの組み合わせから構成され、ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子において分子の残りの部分に結合している。そのようなヘテロアルキルの例は、例えば、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、又は－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。本明細書において特に別段の記載がない限り、ヘテロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、又は－ＮＯ_２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、ハロゲンで任意選択で置換されている。

【0034】

「ヘテロシクロアルキル」は、２個～２３個の炭素原子と、窒素、酸素、リン及び硫黄からなる群から選択される１個～８個のヘテロ原子とを含む、３員～２４員の部分的又は完全に飽和した環ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、完全に飽和している。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素及び酸素からなる群から選択される１個～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１個～３個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１個又は２個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１個の窒素及び１個の酸素を含む。本明細書において特に別段の記載がない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってもよく、縮合環系（アリール環又はヘテロアリール環と縮合している場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香族環原子を介して結合している）又は架橋環系を含んでもよく、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素又は硫黄原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は、任意選択で、四級化されていてよい。代表的なヘテロシクロアルキルとしては、２個～１５個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_１５ヘテロシクロアルキル又はＣ_２～Ｃ_１５ヘテロシクロアルケニル）、２個～１０個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル又はＣ_２～Ｃ_１０ヘテロシクロアルケニル）、２個～８個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_８ヘテロシクロアルキル又はＣ_２～Ｃ_８ヘテロシクロアルケニル）、２個～７個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_７ヘテロシクロアルキル又はＣ_２～Ｃ_７ヘテロシクロアルケニル）、２個～６個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_６ヘテロシクロアルキル又はＣ_２～Ｃ_６ヘテロシクロアルケニル）、２個～５個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_５ヘテロシクロアルキル又はＣ_２～Ｃ_５ヘテロシクロアルケニル）、又は２個～４個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_４ヘテロシクロアルキル又はＣ_２～Ｃ_４ヘテロシクロアルケニル）を有するヘテロシクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル、及び２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルという用語はまた、これらに限定されないが単糖、二糖及びオリゴ糖を含む、炭水化物の全ての環形態を含む。別段の記載がない限り、ヘテロシクロアルキルは、環内に２個～１０個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数（ヘテロ原子を含む）と同じではないことが理解される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３員～８員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３員～７員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３員～６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、４員～６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、５員～６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３員～８員ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３員～７員ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３員～６員ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、４員～６員ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、５員～６員ヘテロシクロアルケニルである。本明細書において特に別段の記載がない限り、ヘテロシクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、下に記載するように任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、又は－ＮＯ_２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲンで任意選択で置換されている。

【0035】

「ヘテロアリール」は、１～１３個の炭素原子、窒素、酸素、リン、及び硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子、並びに少なくとも１個の芳香環を含む５～１４員環系ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、窒素及び酸素からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１～３個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１個又は２個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１個の窒素を含む。ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってもよく、縮合環系（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環と縮合している場合、ヘテロアリールは芳香族環原子を介して結合している）又は架橋環系を含んでもよく、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素又は硫黄原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は、任意選択で、四級化されていてよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員ヘテロアリールである。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル（benzindolyl）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において特に別段の記載がない限り、ヘテロアリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、又は－ＮＯ_２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲンで任意選択で置換されている。

【0036】

「任意選択の」又は「任意選択で」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生しても発生しなくてもよいこと、及び当該事象又は状況が発生する場合と当該事象又は状況がない場合とをその説明が含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されたアルキル」は、上で定義された「アルキル」又は「置換アルキル」のいずれかを意味する。更に、任意選択で置換された基は、非置換（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_３）、完全置換（例えば、－ＣＦ_２ＣＦ_３）、一置換（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ）、又は完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換（例えば、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＣＦＨＣＨＦ_２など）されてもよい。当業者であれば、１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基は、立体的に非現実的及び／若しくは合成的に実現不可能である任意の置換又は置換パターン（例えば、置換アルキルが、任意選択で置換されたシクロアルキル基を含み、このシクロアルキル基が、任意選択で置換されたアルキル基を含むと定義されるように、無限に続き得る）を導入することを意図していないことを理解するであろう。したがって、記載される任意の置換基は、一般に、約１，０００ダルトン、より典型的には、約５００ダルトンまでの最大分子量を有すると理解されるべきである。

【0037】

任意選択の置換基に言及する場合の「１つ以上」という用語は、対象基が１個、２個、３個、４個、又はそれ以上の置換基で任意選択で置換されていることを意味する。いくつかの実施形態では、対象基は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、対象基は、１個、２個、又は３個の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、対象基は、１個又は２個の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、対象基は、１個の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、対象基は、２個の置換基で任意選択で置換されている。

【0038】

「有効量」又は「治療有効量」とは、単回用量又は一連の用量の一部として哺乳動物対象に投与される化合物の量であって、所望の治療効果をもたらすのに有効な量を指す。

【0039】

個体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）又は細胞の「治療」は、個体又は細胞の自然経過を変化させる試みにおいて使用される任意のタイプの介入である。いくつかの実施形態では、治療は、病的事象の開始又は病原体との接触に続く医薬組成物の投与を含み、状態の安定化（例えば、状態が悪化しない）又は状態の緩和を含む。

【0040】

「相乗作用」又は「相乗作用を示す」とは、同じ用量での各成分単独の効果の相加よりも大きい組み合わせの効果を指す。

【0041】

本明細書で使用される場合、「ＰＡＲＰに関連する疾患又は障害」、あるいは「ＰＡＲＰ媒介性疾患又は障害」は、ＰＡＲＰ又はその変異体が役割を果たすことが公知であるか又は推測される、任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。

【0042】

本明細書で使用される場合、「ＰＡＲＰ１に関連する疾患又は障害」、あるいは「ＰＡＲＰ１媒介性疾患又は障害」は、ＰＡＲＰ１又はその変異体が役割を果たすことが公知であるか又は推測される、任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。
化合物

【0043】

がんの治療に有用な化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が本明細書に記載される。

【0044】

式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が本明細書で開示され、

【化8】

【0045】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、又はシクロアルキルであり、アルキル、アルキニル、及びシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルであり、アルキル及びシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個以上のＲで任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個以上のＲで置換されたシクロプロピルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はシクロプロピルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個以上のＲで任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、メチル又はエチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はメチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はエチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はジフルオロメチルである。

【0046】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２はメチルである。

【0047】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３はメチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は水素である。

【0048】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、各々が、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロアルキルを形成する。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロプロピルを形成する。

【0049】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^４はメチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、同一炭素又は異なる炭素上の２個のＲ^４が一緒になって、シクロアルキルを形成する。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、同一炭素又は異なる炭素上の２個のＲ^４が一緒になって、シクロプロピルを形成する。

【0050】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、０又は１である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、０～２である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。

【0051】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、水素又はハロゲンである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５はハロゲンである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素である。

【0052】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素又はハロゲンである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は水素である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６はハロゲンである。

【0053】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルであり、アルキル及びシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はメチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、シクロプロピル又はシクロブチルであり、各々が、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロプロピルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はシクロプロピルである。

【0054】

式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が本明細書で開示され、

【化9】

【化10】

【化11】

が単結合である場合、ｎは１～４であり、
又は
ＸがＣ若しくはＣＨであり、かつ

【化12】

が単結合若しくは二重結合である場合、ｎは０～４であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
Ｒ^６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（アリール）、又はＣ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、１個以上のＲで独立して任意選択で置換されており、
各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（アリール）、又はＣ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、１個以上のＲで独立して任意選択で置換されており、
又は、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のＲで任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒは、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
又は同一原子上の２個のＲが一緒になって、オキソを形成する。

【0055】

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、又はシクロアルキルであり、アルキル、アルキニル、及びシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルであり、アルキル及びシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個以上のＲで任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個以上のＲで置換されたシクロプロピルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はシクロプロピルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個以上のＲで任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、メチル又はエチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はメチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はエチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はジフルオロメチルである。

【0056】

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。

【0057】

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２はメチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３はメチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は水素である。

【0058】

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、各々が、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロアルキルを形成する。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロプロピルを形成する。

【0059】

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、

【化13】

は単結合であり、ｎは１～４である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、

【化14】

は単結合であり、ｎは１又は２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、

【化15】

は単結合であり、ｎは１である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、

【化16】

は単結合であり、ｎは２である。

【0060】

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ又はＣであり、

【化17】

は、単結合又は二重結合であり、ｎは０～４である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ又はＣであり、

【化18】

は、単結合又は二重結合であり、ｎは０～２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ又はＣであり、

【化19】

は、単結合又は二重結合であり、ｎは０又は１である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ又はＣであり、

【化20】

は、単結合又は二重結合であり、ｎは１又は２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ又はＣであり、

【化21】

は、単結合又は二重結合であり、ｎは０である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ又はＣであり、

【化22】

は、単結合又は二重結合であり、ｎは１である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ又はＣであり、

【化23】

は、単結合又は二重結合であり、ｎは２である。

【0061】

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、

【化24】

は単結合であり、ｎは０～４である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、

【化25】

は単結合であり、ｎは０～２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、

【化26】

は単結合であり、ｎは０又は１である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、

【化27】

は単結合であり、ｎは１又は２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、

【化28】

は単結合であり、ｎは０である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、

【化29】

は単結合であり、ｎは１である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、

【化30】

は単結合であり、ｎは２である。

【0062】

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣであり、

【化31】

は二重結合であり、ｎは０～４である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣであり、

【化32】

は二重結合であり、ｎは０～２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣであり、

【化33】

は二重結合であり、ｎは０又は１である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣであり、

【化34】

は二重結合であり、ｎは１又は２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣであり、

【化35】

は二重結合であり、ｎは０である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣであり、

【化36】

は二重結合であり、ｎは１である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣであり、

【化37】

は二重結合であり、ｎは２である。

【0063】

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^４はメチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、同一炭素又は異なる炭素上の２個のＲ^４が一緒になって、シクロアルキルを形成する。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、同一炭素又は異なる炭素上の２個のＲ^４が一緒になって、シクロプロピルを形成する。

【0064】

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、水素又はハロゲンである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５はハロゲンである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素である。

【0065】

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素又はハロゲンである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６はハロゲンである。

【0066】

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルであり、アルキル及びシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はメチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、シクロプロピル又はシクロブチルであり、各々が、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロプロピルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はシクロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はシクロプロピルである。

【0067】

式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が本明細書で開示され、

【化38】

【0068】

式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルであり、アルキル及びアルキニルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、又はＲ^１は、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個以上のＲで任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである。又はＲ^１は、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、メチル又はエチルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はメチルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はエチルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はシクロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はシクロプロピルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はジフルオロメチルである。

【0069】

式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。

【0070】

式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２はメチルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３はメチルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は水素である。

【0071】

式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、各々が、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロアルキルを形成する。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロプロピルを形成する。

【0072】

式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^４はメチルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、同一炭素又は異なる炭素上の２個のＲ^４が一緒になって、シクロアルキルを形成する。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、同一炭素又は異なる炭素上の２個のＲ^４が一緒になって、シクロプロピルを形成する。

【0073】

式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０又は１である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０～２である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。

【0074】

式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、水素又はハロゲンである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５はハロゲンである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素である。

【0075】

式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素又はハロゲンである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６はハロゲンである。

【0076】

式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、シクロプロピル又はシクロブチルであり、各々が、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロプロピルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はシクロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、シクロプロピル又はシクロブチルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はシクロプロピルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、１個以上のＲで置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである。

【0077】

式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が本明細書で開示され、

【化39】

【0078】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、又はシクロアルキルであり、アルキル、アルキニル、及びシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルであり、アルキル及びシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個以上のＲで任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個以上のＲで置換されたシクロプロピルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はシクロプロピルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個以上のＲで任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、メチル又はエチルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はメチルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はエチルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はジフルオロメチルである。

【0079】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。

【0080】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２はメチルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３はメチルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素である。

【0081】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、各々が、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロアルキルを形成する。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロプロピルを形成する。

【0082】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^４はメチルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、同一炭素又は異なる炭素上の２個のＲ^４が一緒になって、シクロアルキルを形成する。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、同一炭素又は異なる炭素上の２個のＲ^４が一緒になって、シクロプロピルを形成する。

【0083】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０又は１である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０～２である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。

【0084】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素又はハロゲンである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６はハロゲンである。

【0085】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＮである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＣＲ^８である。

【0086】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、水素又はハロゲンである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、水素である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８はハロゲンである。

【0087】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^９は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^９は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^９は、水素又はハロゲンである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^９は、水素である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^９はハロゲンである。

【0088】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルであり、アルキル及びシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はメチルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、シクロプロピル又はシクロブチルであり、各々が、１個以上のＲで任意選択で置換されている。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロプロピルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はシクロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はシクロプロピルである。

【0089】

本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（アリール）、又はＣ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１個以上のＲで独立して任意選択で置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、各アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで独立して任意選択で置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（アリール）、又はＣ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロアリール）である。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。

【0090】

本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（アリール）、又はＣ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１個以上のＲで独立して任意選択で置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、各アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで独立して任意選択で置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（アリール）、又はＣ_１～Ｃ_６アルキレン（ヘテロアリール）である。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、水素、又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは水素である。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。

【0091】

本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のＲで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。

【0092】

本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル、若しくはＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキルであり、又は同一原子上の２個のＲが一緒になって、オキソを形成する。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各は、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、若しくはＣ_１～Ｃ_６ジュウテロアルキルであり、又は同一原子上の２個のＲが一緒になって、オキソを形成する。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、若しくはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、又は同一原子上の２個のＲが一緒になって、オキソを形成する。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、ハロゲン又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、ハロゲンである。

【0093】

様々な変数について上述した基の任意の組み合わせが、本明細書で企図される。本明細書を通して、それらの基及び置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために当業者によって選ばれる。

【0094】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体は、表１に記載の化合物から選択される。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【0095】

絶対標識（ａｂｓ）をキラル中心に付加して、それが明確に描かれた立体異性体の純粋な試料であることを示す。

【0096】

ＯＲ標識（ｏｒ）は純物質を示すが、立体化学的中心の絶対配置は不明である。単離された純粋な構造を有するキラル分離後、同じ数値を有する複数のＯＲ標識（ＯＲは純度を示す）は、試料が一対の純粋なエナンチオマーのうちの１つであることを示す（しかし、立体化学的中心の絶対配置は不明である）。

【0097】

ＡＮＤ標識（ａｎｄ）は、両方の異性体が、示された立体化学的中心に存在することを示す。ＡＮＤ標識に異なる数値を割り当てることは、それらが互いに独立していることを意味する。同じ値を有するＡＮＤ標識の使用は、２つの立体中心が互いに相対的であり、協調して変化し得るのみであることを示す。

【0098】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体は、

【化40】

【化41】

から選択される。

【0099】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体は、

【化42】

から選択される。

【0100】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体は、

【化43】

【化44】

から選択される。

【0101】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体は、

【化45】

から選択される。

【0102】

本明細書に開示される化合物の更なる形態
異性体／立体異性体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、及びｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、並びにこれらの対応する混合物を含む。いくつかの状況では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は、Ｒ配置又はＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにこれらの対応する混合物を含む。本明細書で提供される化合物及び方法の更なる実施形態では、単一の調製工程、組み合わせ、又は相互変換から得られるエナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオ異性体を分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離性複合体が好ましい。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違点を利用することによって分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の差に基づく分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態では、次いで、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤と共に回収される。

【0103】

標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体で標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識化合物を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、同位体標識化合物を含み、これは、本明細書に列挙されるものと同一であるが、１つ以上の原子が通常天然で見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除く。本明細書に開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^ｌ５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌが挙げられる。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する、本明細書に記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は立体異性体は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち^３Ｈ及び炭素－１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さ及び検出能のために特に好ましい。更に、重同位体、例えば重水素、すなわち、^２Ｈなどによる置換により、代謝安定性がより高くなる、例えば、インビボ半減期が長くなるか、又は必要な投与量が少なくなることから特定の治療上の利点が得られる。

【0104】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、これらに限定されないが、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用を含む、他の手段によって標識される。

【0105】

薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、その薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。

【0106】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性基又は塩基性基を有し、したがって、いくつかの無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書に開示される化合物、又はその溶媒和物若しくは立体異性体の最終的な単離及び精製の間にｉｎｓｉｔｕで調製されるか、又は遊離形態の精製された化合物を適切な酸又は塩基と別個に反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって調製される。

【0107】

薬学的に許容される塩の例としては、本明細書中に記載される化合物と、ミネラル、有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩が挙げられ、このような塩としては、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン－１，４－ジオ酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、１－ナフタレンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモアート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸、ウンデカン酸塩、及びキシレンスルホン酸塩が挙げられる。

【0108】

更に、本明細書に記載される化合物は、遊離塩基形態の本化合物と、薬学的に許容される無機酸又は有機酸とを反応させることによって形成される薬学的に許容される塩として調製され得、これらの酸としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸など；及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本明細書に開示される化合物、その溶媒和物、又は立体異性体、及びこれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において使用される。

【0109】

いくつかの実施形態では、遊離酸基を含む本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、又は薬学的に許容される有機一級、二級、三級、若しくは四級アミンと反応する。代表的な塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなどのアルカリ又はアルカリ土類塩、並びにアルミニウム塩などが挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４などが挙げられる。

【0110】

塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。本明細書に記載される化合物はまた、それらが含有する任意の塩基性窒素含有基の四級化を含むことが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、水溶性又は油溶性又は分散性の生成物は、このような四級化によって得られる。

【0111】

溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明は更に、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を提供する。

【0112】

溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒を用いる結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水である場合には水和物が形成され、又は溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に好都合に調製又は形成することができる。例えば、本明細書に記載される化合物の水和物は、これらに限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを含む有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって好都合に調製することができる。更に、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態、及び溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的に関して、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。

【0113】

互変異性体
いくつかの状況では、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式の範囲内の全ての可能な互変異性体を含む。互変異性体は、単結合と隣接する二重結合の切り替えを伴う、水素原子の移動によって相互変換可能な化合物である。互変異性化が可能な結合配置では、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の全ての互変異性形態が、企図される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含むいくつかの因子に依存する。

【0114】

治療方法
ＰＡＲＰの阻害が有益である疾患の治療方法が本明細書に開示され、当該方法は、本明細書に開示される化合物を投与することを含む。また、ＰＡＲＰ１の阻害が有益である疾患の治療方法が本明細書に開示され、当該方法は、本明細書に開示される化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、胃がん及び結腸直腸がんなどの胃腸がん、又は肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、又は前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、白血病、結腸がん、神経膠芽腫、リンパ腫、黒色腫、又は子宮頸がんである。いくつかの実施形態では、がんは、膀胱がん、脳及びＣＮＳがん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、白血病、肺がん、黒色腫、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、甲状腺がん、又は子宮がんである。

【0115】

いくつかの実施形態では、がんは転移性がんである。いくつかの実施形態では、がんは脳に転移している。

【0116】

いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２突然変異を含む。

【0117】

いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２突然変異を含むがんは、膀胱がん、脳及びＣＮＳがん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、白血病、肺がん、黒色腫、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、甲状腺がん、又は子宮がんである。

【0118】

いくつかの実施形態では、がんは、相同組換え（ＦＩＲ）依存性ＤＮＡＤＳＢ修復活性が欠損しているがんである。ＦＩＲ依存性ＤＮＡＤＳＢ修復経路は、相同機構を介してＤＮＡ中の二本鎖切断（ＤＳＢ）を修復し、連続的なＤＮＡヘリックスを再形成する。ＦＩＲ依存性ＤＮＡＤＳＢ修復経路の成分としては、ＡＴＭ（ＮＭ＿００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ＿００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ＿００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ＿００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ＿００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ＿００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ＿００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ＿００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ＿００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ＿００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ＿０１２４１５）、ＢＲＣＡ１（ＮＭ＿００７２９５）、ＢＲＣＡ２（ＮＭ＿００００５９）、ＲＡＤ５０（ＮＭ＿００５７３２）、ＭＲＥ１１Ａ（ＮＭ＿００５５９０）、及びＮＢＳ１（ＮＭ＿００２４８５）が挙げられるが、これらに限定されない。ＦＩＲ依存性ＤＮＡＤＳＢ修復経路に関与する他のタンパク質には、ＥＭＳＹなどの調節因子が含まれる。いくつかの実施形態では、ＦＩＲ依存性ＤＮＡＤＳＢ修復が欠損しているがんは、正常細胞と比較して、その経路を介してＤＮＡＤＳＢを修復する能力が低減又は消失した１つ以上のがん細胞を含む、すなわち、ＦＩＲ依存性ＤＮＡＤＳＢ修復経路の活性は、１つ以上のがん細胞において低減又は消失し得る。

【0119】

いくつかの実施形態では、ＦＩＲ依存性ＤＮＡＤＳＢ修復経路の１つ以上の成分の活性は、ＦＩＲ依存性ＤＮＡＤＳＢ修復が欠損しているがんを有する個体の１つ以上のがん細胞において消失している。

【0120】

いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２欠損表現型を有する、すなわち、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２活性は、がん細胞において低減又は消失している。この表現型を有するがん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２が欠損してもよく、すなわち、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２の発現及び／又は活性は、例えば、コード核酸における突然変異又は多型によって、又は調節因子をコードする遺伝子、例えば、ＢＲＣＡ２調節因子をコードするＥＭＳＹ遺伝子における増幅、突然変異又は多型によって、がん細胞において低減又は消失してもよい。ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２は、その野生型対立遺伝子がヘテロ接合性キャリアの腫瘍において頻繁に失われる、公知の腫瘍抑制因子である。ＢＲＣＡ２結合因子をコードするＥＭＳＹ遺伝子の増幅もまた、乳がん及び卵巣がんに関連することが知られている。ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２における突然変異の保因者はまた、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、胃腸がん、及び肺がんを含む特定のがんのリスクが高い。

【0121】

相同修復欠損をもたらす遺伝子の突然変異を含むがんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法もまた本明細書に開示され、当該方法は、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、相同修復欠損をもたらす遺伝子の突然変異は、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＣＤＫ１２、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＬ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、若しくはＲＡＤ５４Ｌ、又はこれらの任意の組み合わせを含む。

【0122】

脳にあるがんを治療する方法もまた本明細書に開示され、当該方法は、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む。

【0123】

いくつかの実施形態では、脳にあるがんは、脳に転移した原発性末梢腫瘍から生じる。いくつかの実施形態では、脳にあるがんは、原発性脳組織から生じる。

【0124】

脳がんを治療する方法もまた本明細書に開示され、当該方法は、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む。

【0125】

いくつかの実施形態では、脳がんは、脳内で始まり、そこに留まる傾向がある原発性脳腫瘍である。

【0126】

いくつかの実施形態では、脳がんは、二次性脳腫瘍である。これらのがんは、体内のどこか他の場所で始まり、脳に移動する。肺がん、乳がん、腎臓がん、結腸がん、及び皮膚がんは、脳に広がる最も一般的ながんである。

【0127】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体は、血液脳関門（ＢＢＢ）を突破することができる。いくつかの実施形態では、ＢＢＢを突破する化合物の比率は＞０．１であり、１は完全なＢＢＢ突破であり、０は突破なしである。いくつかの実施形態では、ＢＢＢを突破する化合物の比率は＞０．２である。いくつかの実施形態では、ＢＢＢを突破する化合物の比率は＞０．３である。いくつかの実施形態では、ＢＢＢを突破する化合物の比率は、ラットｋｐ，ｕｕアッセイを使用して測定される。いくつかの実施形態では、化合物は、ラットｋｐ，ｕｕアッセイで決定されるとき、＞０．３（すなわち、０．３～１）の比率を有する。

【0128】

投与
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、予防的及び／又は治療上の処置のために投与される。特定の治療用途において、組成物は、疾患又は状態に既に罹患している患者に、疾患又は状態の症状のうちの少なくとも１つを治癒又は少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患又は状態の重症度及び経過、薬歴、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する応答、並びに治療する医師の判断に依存する。治療有効量は、これらに限定されないが、用量漸増及び／又は用量範囲臨床試験を含む方法によって、任意選択で決定される。

【0129】

予防的用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害若しくは状態に罹患しやすい、又はそうでなければその危険性がある患者に投与される。そのような量は、「予防的有効量又は用量」と定義される。この使用において、正確な量はまた、患者の健康状態、体重などに依存する。患者に使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、薬歴、患者の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療する医師の判断に依存する。一態様では、予防的治療は、治療されている疾患のうちの少なくとも１つの症状又はリスク因子を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳動物に、疾患又は状態の症状の再発を予防するために、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。

【0130】

患者の状態が改善しない特定の実施形態では、医師の判断で、化合物の投与は、患者の疾患若しくは状態の症状を改善するか、又はさもなければ制御若しくは制限するために、長期的に、すなわち、患者の生存期間全体を含む長期間にわたって投与される。

【0131】

患者の状態が改善する特定の実施形態では、投与されている薬物の用量は、一時的に低減されるか、又は特定の期間の間一時的に停止される（すなわち、「休薬期間」）。具体的な実施形態では、休薬期間の長さは、２日～１年であり、例えば、単なる例示ではあるが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、又は２８日超を含む。休薬期間中の用量減少は、単なる例示ではあるが、１０％～１００％であり、例えば、単なる例示ではあるが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％を含む。

【0132】

患者の状態が改善されたら、必要に応じて維持用量を投与する。その後、具体的な実施形態では、投与量若しくは投与頻度、又はその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害又は状態が保持されるレベルまで低減される。しかし、特定の実施形態では、患者は、症状の任意の再発時に、長期的に、断続的又は毎日の治療を必要とする。

【0133】

そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態及びその重症度、治療を必要とする対象又は宿主のアイデンティティ（例えば、体重、性別）などの要因に応じて変化するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される状態、及び治療される対象又は宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って決定される。

【0134】

しかしながら、一般に、成人の治療に用いられる用量は、典型的には、１日あたり０．０１ｍｇ～５０００ｍｇの範囲である。一態様では、成人の治療に用いられる用量は、１日あたり約１ｍｇ～約１０００ｍｇである。一実施形態では、所望の用量は、単回用量で、又は同時に若しくは適切な間隔で投与される分割用量で、例えば、１日あたり２回、３回、４回若しくはそれ以上の分割用量として、好都合に提示される。

【0135】

一実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、体重あたり約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の活性物質の１日投与量又は量は、個々の治療レジメンに関する変数の数に基づいて、本明細書に示される範囲よりも低いか又は高い。様々な実施形態では、１日投与量及び単位投与量は、これらに限定されないが、使用される化合物の活性、治療される疾患又は状態、投与様式、個々の対象の要件、治療される疾患又は状態の重症度、及び医師の判断を含む、いくつかの変数に応じて変更される。

【0136】

このような治療レジメンの毒性及び治療効果は、これらに限定されないが、ＬＤ_１０及びＥＤ_９０の決定を含む、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、ＬＤ_５０とＥＤ_５０との間の比率として表される。特定の実施形態では、細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な１日投与量範囲及び／又は治療上有効な単位投与量を製剤化する際に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１日投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ_５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態では、１日投与量範囲及び／又は単位投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。

【0137】

前述の態様のいずれかにおいて、更なる実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、（ａ）哺乳動物に全身投与される、及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口投与される、及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、及び／又は（ｄ）哺乳動物に注射によって投与される、及び／又は（ｅ）哺乳動物に局所投与される、及び／又は（ｆ）哺乳動物に非全身的又は局所的に投与される。

【0138】

前述の態様のいずれかにおいて、更なる実施形態は、有効量の化合物の単回投与を含み、（ｉ）化合物が、１日１回投与される、又は（ｉｉ）化合物が、哺乳動物に１日の期間にわたって複数回投与される、更なる実施形態を含む。

【0139】

前述の態様のいずれかにおいて、更なる実施形態は、有効量の化合物の複数回投与を含み、（ｉ）化合物は、単回用量として連続的又は断続的に投与される、（ｉｉ）複数回投与間の時間は、６時間毎である、（ｉｉｉ）化合物は、哺乳動物に８時間毎に投与される、（ｉｖ）化合物は、対象に１２時間毎に投与される、（ｖ）化合物は、対象に２４時間毎に投与される、更なる実施形態を含む。更なる又は代替的な実施形態では、本方法は、休薬期間を含み、化合物の投与は一時的に中断されるか、又は投与される化合物の用量は一時的に低減され、休薬期間の終わりに、化合物の投与は再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは、２日から１年まで変動する。

【0140】

投与経路
適切な投与経路としては、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、点眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、及び局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。更に、単なる例示であるが、非経口投与には、筋肉内、皮下、静脈、髄腔内注射、並びにくも膜下腔内、直接脳室内（intraventricular）、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内注射が含まれる。

【0141】

特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、全身的ではなく局所的な方法で、例えば、多くの場合、デポー調製物又は徐放性製剤で、臓器への化合物の直接的な注射を介して投与される。具体的な実施形態では、長時間作用型製剤は、埋め込み（implantation）（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与される。更に、他の実施形態では、薬物は、標的化された薬物送達系において、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。そのような実施形態では、リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。更に他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、速放性製剤の形態、徐放性製剤の形態、又は中間放出製剤の形態で提供される。更に他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、局所的に投与される。

【0142】

医薬組成物／製剤
本明細書に記載の化合物は、標準的な薬務に従って、本明細書に記載の化合物を必要とする対象に、単独で、又は薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、医薬組成物中で投与される。一実施形態では、本発明の化合物を動物に投与することができる。化合物は、経口的に、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与経路など、非経口的に投与することができる。

【0143】

別の態様では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な調製物に加工することを容易にする１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択された投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＮｉｎｅｔｅｅｎｔｈＥｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，ＪｏｈｎＥ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ１９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ，ＭａｒｃｅｌＤｅｃｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，ＳｅｖｅｎｔｈＥｄ．（ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出すことができ、このような開示については、参照により本明細書に組み込まれる。

【0144】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤（moistening agents）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤（wetting agents）、消泡剤、抗酸化剤、保存剤、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。

【0145】

本明細書に記載される医薬組成物は、これらに限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮投与経路を含む、適切な投与経路によって対象に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散物、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、自己乳化分散物、固溶体、リポソーム分散物、エアロゾル、固体経口剤形、粉末、即時放出製剤、制御放出製剤、急速溶融製剤、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、糖衣錠、発泡製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、多粒子（multiparticulate）製剤、並びに混合即時及び制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。

【0146】

本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む医薬組成物は、単なる例示であるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕（levigating）、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮プロセスなど、従来の方法で製造される。

【0147】

経口使用のための医薬組成物は、１つ以上の固体賦形剤を本明細書に記載される１つ以上の化合物と混合し、任意選択で得られた混合物を粉砕し、所望により錠剤又は糖衣錠コアを得るために、適切な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工することによって得られる。適切な賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）若しくはリン酸カルシウムなどの他のもの、が挙げられる。所望により、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩のような崩壊剤が添加される。いくつかの実施形態では、識別のために、又は活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料が錠剤又は糖衣錠コーティングに添加される。

【0148】

経口投与される医薬組成物には、ゼラチンで作られた押し込み式（push-fit）カプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた密封軟カプセルが含まれる。押し込み式カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに任意選択の安定剤の混合物中に活性成分を含有する。軟カプセルでは、活性化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール）に溶解又は懸濁される。いくつかの実施形態では、安定剤が添加される。

【0149】

非経口使用のための医薬組成物は、注入又は注射として製剤化される。いくつかの実施形態では、注射又は注入に適した医薬組成物は、本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む滅菌水溶液、又は分散液、又は滅菌粉末を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体担体を含む。いくつかの実施形態は、液体担体は、例えば、水、生理食塩水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びこれらの任意の組み合わせを含む、溶媒又は液体分散媒である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を更に含む。

【0150】

組み合わせ
追加の治療薬と組み合わせて、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を使用して、がんを治療する方法が、本明細書に開示される。

【0151】

いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗がん剤である。

【0152】

いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、本明細書に開示される化合物と同時に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬及び本明細書に開示される化合物は、連続して投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、本明細書に開示される化合物よりも少ない頻度で投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、本明細書に開示される化合物よりも頻繁に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、本明細書に開示される化合物の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、本明細書に開示される化合物の投与後に投与される。

【実施例】

【0153】

実施例１

【化46】

工程１：５－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－６－フルオロピリジン－２－カルボン酸の調製：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（１．７０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下にて５０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。混合物を、室温まで放冷した。混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３～４に酸性化した。得られた混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－６－フルオロピリジン－２－カルボン酸（１．５０ｇ、粗製）を得た。粗生成物を更に精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２６．１．

【0154】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（シクロプロピルカルバモイル）－２－フルオロピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシラートの調製：
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の５－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－６－フルオロピリジン－２－カルボン酸（１．５０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２．９８ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ、５．００当量）、アミノシクロプロパン（１．３２ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＴ_３Ｐ（１４．６７ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ、５．００当量、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３０分間で１０％～５０％の勾配）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（シクロプロピルカルバモイル）－２－フルオロピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（１．３２ｇ、７２．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６５．２０；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．６９－０．６２（ｍ，４Ｈ）．

【0155】

工程３：Ｎ－シクロプロピル－６－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミドＨＣｌ塩の調製：
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（シクロプロピルカルバモイル）－２－フルオロピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（１．３０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ（気体）の混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ－シクロプロピル－６－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミドのＨＣｌ塩（１．２０ｇ、粗製）を得た。粗生成物を更に精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６５．１０．

【0156】

工程３：Ｎ－シクロプロピル－６－フルオロ－５－｛４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ピリジン－２－カルボキサミドの調製：
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－６－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（２５０ｍｇ、推定収率１００％、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（６１２ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ、５．００当量）及び７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（５１３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量、純度５０％）、ＫＩ（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。反応をＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０：１）（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲル；移動相：水中のＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、１０分間で２０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）により精製し、次いでＭｅＣＮ（３ｍＬ）を用いたトリチュレーションにより更に精製した。沈殿した固体を、濾過によって収集し、ＭｅＣＮ（２×１ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－シクロプロピル－６－フルオロ－５－｛４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ピリジン－２－カルボキサミド（５７．６ｍｇ、１３．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５５．２５；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．４６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），０．７０－０．６２（ｍ，４Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－７２．４６；－１３５．５０．

【0157】

以下の実施例は、実施例１に示したものと同様の手順を用いて作製した。

【表8-1】

【表8-2】

実施例２

【化47】

【0158】

工程１：ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，６Ｓ）－５－［２－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル］－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボキシラートの調製：
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－カルボキシラート（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，６Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（１．０２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２４７．２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．７８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ及び^１ＨＮＭＲによって監視した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（１０：１、３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３０分間で２０～６０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，６Ｓ）－５－［２－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル］－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（７００ｍｇ、４５．８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１４－３．０１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１１－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．５０－０．４０（ｍ，１Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－７１．５８．

【0159】

工程２：ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，６Ｓ）－５－［２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル］－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボキシラートの調製：
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，６Ｓ）－５－［２－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル］－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（７００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下にて室温で１０分間、ＣＨ_３ＮＨ_２（５ｍＬ、水中２５～３０重量％）で処理した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，６Ｓ）－５－［２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル］－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（６９０ｍｇ、９８．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５１．２．

【0160】

工程３：ｒｅｌ－５－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド、ＨＣｌ（塩）の調製：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，６Ｓ）－５－［２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル］－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（６５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下にて室温で、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（気体）（３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）で処理した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）を用いたトリチュレーションにより精製した。得られた混合物を濾過し、次いで濾過ケーキをＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、ｒｅｌ－５－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド、ＨＣｌ塩（５００ｍｇ、粗製）を得、更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５１．２．

【0161】

工程４：ｒｅｌ－６－フルオロ－５－［（１Ｒ，６Ｓ）－５－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミドの調製：
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のｒｅｌ－５－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（１２９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、ＫＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＤＩＥＡ（１５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を濾過し、次いで濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２：Ｈ_２Ｏ（１０：１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（８０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％のＮＨ_４ＨＣＯ_３及び０．１％のＮＨ_４ＯＨ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－－－－分取；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１１分間で１２％のＢ～３９％のＢ、３９％のＢ；波長：２５４／２２０ｎｍ；）により精製して、ｒｅｌ－６－フルオロ－５－［（１Ｒ，６Ｓ）－５－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド（８．６ｍｇ、７．９％、２つの工程で）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４１．０５；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，４Ｈ），０．６９－０．５６（ｍ，２Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－７３．６５，－１３５．６０．

【0162】

以下の実施例は、実施例２に示したものと同様の手順を用いて作製した。

【表9】

実施例５

【化48】

【0163】

工程１：１’－ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル２－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－１’，６－ジカルボキシラートの調製：
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－カルボキシラート（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．３２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３１３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓＦ（１．９５ｇ、１３ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。反応をＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３０分間で２０％～２８％の勾配）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１’－ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル２－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－１’，６－ジカルボキシラート（１．３ｇ、９０．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３７．１５．

【0164】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシラートの調製：
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１’－ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル２－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－１’，６－ジカルボキシラート（１．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、メチルアミン水溶液（１０ｍＬ、３０重量％～４０重量％）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシラート（９５６ｍｇ、９５．９％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３６．１０．

【0165】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシラートの調製：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．３２当量）を窒素雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を濾過し、次いで濾過ケーキをＭｅＯＨ（５×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（２９０ｍｇ、９６．１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］^＋＝２８２．１０．

【0166】

工程４：６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－カルボキサミド塩酸塩の調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（気体）（１０．００ｍＬ、４０．０２ｍｍｏｌ、６７．４８当量、４Ｍ）を空気雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（１８０ｍｇ、粗製）を得た。粗生成物を更に精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］^＋＝２７９．１０．

【0167】

工程５：６－フルオロ－５－｛１－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミドの調製：
ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（１６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、推定収率１００％、１．００当量）及び７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（１５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫＩ（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（３７７ｍｇ、２．９２０ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（３０分間で０～１０％の勾配）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－フルオロ－５－｛１－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド（８７．０ｍｇ、３４．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２８．１０；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，４Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－７３．３３，－１３５．６２．

【0168】

以下の実施例は、実施例５に示したものと同様の手順を用いて作製した。

【表4】

実施例７

【化49】

【0169】

工程１：２－フルオロ－Ｎ－メチル－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボキサミド塩酸塩の調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（気体）（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ、２２．３６当量、４Ｍ）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２－フルオロ－Ｎ－メチル－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボキサミド塩酸塩（３００ｍｇ、粗製）を得た。粗生成物を更に精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］^＋＝２７７．０５．

【0170】

工程２：２－フルオロ－１’－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］－Ｎ－メチル－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：
ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の２－フルオロ－Ｎ－メチル－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボキサミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、推定収率１００％、１．００当量）及び７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（２０７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、ＫＩ（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＤＩＥＡ（４１２ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８ＥｘＲＳ、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で３８％のＢ～６８％のＢ、６８％のＢ；波長：２５４／２２０ｎｍ）により精製して、２－フルオロ－１’－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］－Ｎ－メチル－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボキサミド（７６．４ｍｇ、２８．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２６．１０；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．４６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．

【0171】

以下の実施例は、実施例７に示したものと同様の手順を用いて作製した。

【表5】

実施例１５及び１６

【化50】

【0172】

工程１：７－（１－エトキシエテニル）－３－エチル－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－３－エチル－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（１．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（１．６０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．２６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を更に精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６３．１．

【0173】

工程２：７－アセチル－３－エチル－８－フルオロキノキサリン－２（１Ｈ）－オンの調製：
上記の混合物に、濃ＨＣｌ（５ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を室温で滴下添加した。得られた混合物を、５０℃で更に１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、７－アセチル－３－エチル－８－フルオロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（８１０ｍｇ、８１．０％２つの工程）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３５．１．

【0174】

工程３：５－｛４－［１－（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）エチル］ピペラジン－１－イル｝－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミドの調製：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７－アセチル－３－エチル－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（２１１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、室温で１０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。上記の混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を、５０℃で更に４時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。上記の混合物に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を、撹拌された水（１０ｍＬ）に１０分間降り注がせ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（３０分間で０％～１０％の勾配））により精製して、５－｛４－［１－（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）エチル］ピペラジン－１－イル｝－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド（１２０ｍｇ、４２．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３９．１．

【0175】

工程４：ｒｅｌ－５－｛４－［（１Ｒ）－１－（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）エチル］ピペラジン－１－イル｝－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－５－｛４－［（１Ｒ）－１－（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）エチル］ピペラジン－１－イル｝－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミドの調製：
粗生成物（１２０ｍｇ）を、Ｐｒｅｐ－Ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ：ＤＣＭ＝１：１（１０ｍＭＮＨ_３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１３分間で５０％のＢ～５０％のＢ；波長：２２０／２９０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７；ＲＴ２（分）：１０．５；試料溶媒：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；注入量：１ｍＬ；ラン数：５）により精製して、ｒｅｌ－５－｛４－［（１Ｒ）－１－（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）エチル］ピペラジン－１－イル｝－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド（実施例１５、異性体１、３３．４ｍｇ、２７．８％、ｅｅ＝１００％）及びｒｅｌ－５－｛４－［（１Ｒ）－１－（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）エチル］ピペラジン－１－イル｝－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド（実施例１６、異性体２、３２．６ｍｇ、２７．２％、ｅｅ＝９９．７％）を得た。

【0176】

実施例１５：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３９．２０；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，５Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１３６．１５．

【0177】

実施例１６：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３９．２０；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，５Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１３６．１５．

【0178】

以下の実施例は、実施例１５及び実施例１６に示したものと同様の手順を用いて作製した。

【表6-1】

【表6-2】

【0179】

実施例Ａ：細胞増殖阻害アッセイ
細胞増殖を、ＤＬＤ－１ＢＲＣＡ２（－／－）及び親同質遺伝子対細胞株並びにＭＤＡ－ＭＢ－４３６（変異ＢＲＣＡ１）細胞株を使用して細胞生存率アッセイによって測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ、ＣＴＧ）ベースの細胞生存率アッセイは、代謝的に活性な細胞の存在を示すＡＴＰを定量化することによって、化合物効果による培養物中の生存細胞の数を決定するように設計されている。

【0180】

ＤＬＤ－１ＢＲＣＡ２（－／－）及び親同質遺伝子対を、１０％ウシ胎児血清（fetal bovine serum、ＦＢＳ）を補充したＲＰＭＩ１６４０中で培養し、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中で培養した。どちらも、３７℃にて５％のＣＯ_２で培養した。本発明の化合物を、Ｅｃｈｏアコースティック液体ハンドラーを使用して３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３７６４）に分配し、１０又は３０μＭの最高用量を有する１：３に連続希釈された最終濃度を形成した。細胞を、２００細胞／ウェル（ＤＬＤ－１ＢＲＣＡ２－／－）、又は５００細胞／ウェル（ＭＤＡ－ＭＢ－４３６）の密度でプレートに播種した。短時間回転させた後、細胞を、十分に加湿したインキュベーター中で５％ＣＯ_２にて３７℃で７日間、擾乱することなく培養した。細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ２．０アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ９２４３）によって測定し、増殖阻害率を計算し、最終化合物濃度に対してプロットし、データをＸｆｉｔに当てはめてＩＣ_５０値を生成した。

【0181】

実施例Ｂ：生化学的（ＦＰ）アッセイ
蛍光偏光（fluorescent polarization、ＦＰ）に基づくアッセイは、均質なフォーマット、ロバストな性能のために、及び他のアッセイにおいて見られる干渉がないことから、創薬において広く利用されている。化合物は、国際公開第２０１４／０６４１４９号及び同第２０２１／０１３７３５（Ａ１）号において実施されたアッセイにおいて例示されているように、市販の蛍光標識ＰＡＲＰ１／２阻害剤（ＰＡＲＰｉ－ＦＬ、ＴｏｃｒｉｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃６４６１）の置換を測定するアッセイを使用して特徴付けた。アッセイは以下の方法を利用して行った。

【0182】

化合物をＤＭＳＯに溶解させ、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラーを利用して、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ－３８４Ｆプレート中で所望の濃度範囲で連続希釈を行った。１００％ＤＭＳＯを、高（タンパク質あり）及び低（タンパク質なし）対照試料に使用した。２０ｎＬの化合物又はＤＭＳＯ単独を個々のアッセイプレートウェルに添加した。

【0183】

ＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２タンパク質を発現させ、精製し、５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１５０ｍＭＮａＣｌを含有するアッセイ緩衝液中で２０ｎＭの最終濃度に希釈した。次いで、ＰＡＲＰｉ－ＦＬを最終濃度３ｎＭで添加した。

【0184】

アッセイプレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で４時間インキュベートした。

【0185】

蛍光偏光を、以下の設定を使用したＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して読み取った。
励起フィルター－ＦＩＴＣＦＰ４８０－Ｅｘスロット３
エミッションフィルター－ＦＩＴＣＦＰＰ－ｐｏｌ５３５－Ｅｍスロット４
第２のエミッションフィルター－ＦＩＴＣＦＰＳ－ｐｏｌ５３５－Ｅｍスロット３
ミラーモジュール－ＦＩＴＣＦＰデュアルＥｎｈ－スロット１

【0186】

阻害率を、以下の式に従って、対照試料（ｍＰ値）よりも大きい置換マハラノビス距離のパーセンテージを使用して計算した。

【表7】

【数1】

【0187】

ＸＬＦｉｔ（式２０１）を使用して、各化合物について報告されたＩＣ５０を計算する。

【0188】

実施例Ａ及び実施例Ｂからのデータを表２に示す。

【表3】

【0189】

実施例Ｃ：インビトロヒトトランスポーター排出
ＭＤＲ１又はＢＣＲＰのいずれかを発現するＭａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫＩＩ）細胞を、ＣｏｒｎｉｎｇＨＴＳＴｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）９６ウェルポリカーボネートパーミアブル（０．４μｍ孔）サポート上に５４５，０００細胞／ｃｍ２の密度で播種した。細胞を、アッセイの前に４～８日間インキュベートし、単層完全性を、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定することによって評価した。試験化合物及び参照化合物を、輸送緩衝液（ＨＢＳＳＨＥＰＥＳｐＨ７．４）で、それぞれ１０μＭ及び１μＭの濃度に希釈した。最終有機溶媒濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった。試験化合物及び参照化合物の二方向（頂端－側底及び側底－頂端）フラックスを、相対湿度９５％の３７℃及び５％ＣＯ_２で、２時間のインキュベーションにわたって測定した。インキュベーションの終わりに、頂端側及び側底側から試料を採取し、次いで内標準物質を含有するアセトニトリルで沈殿させた。３２００×ｇで遠心分離した後、上清を水で１：１（ｖ／ｖ）に希釈し、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析に供した。アッセイ中の細胞単層の完全性は、最終濃度１００μＭでマーカーのルシファーイエローを使用することによって確認した。

【0190】

見かけの透過性（Ｐａｐｐ、×１０－６ｃｍ／ｓの単位）は、以下の式を用いて計算した。
Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）／（Ａ×Ｄ０）
式中、ｄＱ／ｄｔは薬物輸送速度（ｐｍｏｌ／ｓ）であり、Ａは膜の表面積（０．１４３ｃｍ^２）であり、Ｄ０は初期ドナー濃度（ｎＭ又はｐｍｏｌ／ｃｍ３）であった。
排出比＝Ｐａｐｐ（Ｂ→Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ→Ｂ）
式中、Ｐａｐｐ（Ｂ→Ａ）は側底から頂端への方向における見かけの透過性であり、Ｐａｐｐ（Ａ→Ｂ）は頂端から側底への方向における見かけの透過性である。

【0191】

実施例Ｄ：ラットＫｐ，ｕｕのインビボ測定
血漿中非結合画分（Ｐｕ）の測定

【0192】

平衡透析法を使用して、被験物質及び参照化合物の血漿タンパク質へのインビトロ結合を調べた。５μＭの被験物質を含有する血漿試料、又はブランク透析緩衝溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）を、ハイスループット平衡透析（ＨＴＤ）デバイスの透析ウェルの別々のチャンバーに添加した。透析プレートをシールし、約１００ｒｐｍで振盪している５％ＣＯ_２の３７℃のインキュベーター内に６時間置いた。全ての実験を２連で行った。ケトコナゾール（５μＭ）を参照化合物として使用した。インキュベーション後、シールを除去し、緩衝液チャンバー及び血漿チャンバーの両方から５０μＬの透析後試料を新鮮な９６ウェルプレートにピペットで移した。試料は、緩衝液試料へのブランク血漿の添加、又は血漿試料へのブランク緩衝液の添加のいずれかによってイクイマトリライズした（equimatrilyzed）。続いて、ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析の前に、内標準物質を含有する４００μＬ（４倍量）のアセトニトリルを全ての試料に添加して、タンパク質を沈殿させてから、被験物質の相対濃度を測定した。血漿中の非結合画分を、以下の式に従って、緩衝液及び血漿試料中の被験物質の濃度を使用して計算した。

【数2】

【0193】

脳ホモジネート中非結合画分（Ｂｕ）の測定

【0194】

平衡透析法を使用して、被験物質及び参照化合物の齧歯類脳ホモジネートへのインビトロ結合を調べた。ナイーブ動物から採取した脳を秤量し、４倍量のＰＢＳ（ｐＨ７．４）中でホモジナイズした。１μＭの被験物質を含有する脳ホモジネート試料、又はブランク透析緩衝溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）を、ハイスループット平衡透析（ＨＴＤ）デバイスの透析ウェルの別々のチャンバーに添加した。透析プレートをシールし、約１００ｒｐｍで振盪している５％ＣＯ_２の３７℃のインキュベーター内に６時間置いた。全ての実験を２連で行った。テルミサルタン（５μＭ）を参照化合物として使用した。インキュベーション後、シールを除去し、緩衝液チャンバー及び脳ホモジネートチャンバーの両方から５０μＬの透析後試料を新鮮な９６ウェルプレートにピペットで移した。試料は、緩衝液試料へのブランクホモジネートの添加、又はホモジネート試料へのブランク緩衝液の添加のいずれかによってイクイマトリライズした。続いて、ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析の前に、内標準物質を含有する４００μＬ（４倍量）のアセトニトリルを全ての試料に添加して、タンパク質を沈殿させてから、被験物質の相対濃度を測定した。希釈した脳ホモジネート中の非結合画分を、以下の式に従って、緩衝液及びホモジネート試料中の被験物質の濃度を使用して計算した。

【数3】

【0195】

希釈されていない脳における非結合パーセンテージに対する補正は、以下の式を用いて達成された。

【数4】

【0196】

ラットにおける脳対血漿の薬物分配係数（Ｋｐ）及び薬物非結合Ｋｐ（Ｋｐ，ｕｕ）の測定

【0197】

化合物を、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース４００ｃＰを含有する滅菌水中０．１ｍｇ／ｍＬ／化合物の濃度で、個別に又はカセット中に（混合物として）製剤化し、１０ｍＬ／ｋｇの用量体積で経口胃管栄養法によって雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに投与した。１匹の動物を、投与後０．５、１、２、４、８、及び２４時間の各時点で屠殺し、脳試料及び血液試料を採取した。血漿を、冷却遠心分離を介して血液から調製し、血漿試料を、生物分析まで－８０℃で凍結保存した。脳試料を生理食塩水ですすいで残留血液を除去し、紙ワイプで吸い取って乾燥させた。次いで、脳試料を秤量し、３倍量（ｖ／ｗ）の水でホモジナイズし、生体分析まで－８０℃で凍結保存した。

【0198】

生物分析の前に、血漿試料及び脳試料を、内標準物質を含有する４倍量のアセトニトリルで抽出し、１５分間遠心分離した。上清を２倍量の水で希釈し、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析のために注入した。血漿及び脳ホモジネート薬物濃度を、ブランクラット血漿又は脳ホモジネートを適切な濃度範囲にわたって薬物でスパイクすることによって生成された検量線に対して決定した。脳ホモジネート濃度を、ホモジナイゼーション緩衝液希釈係数について補正して、総脳薬物濃度を得た。

【0199】

脳対血漿分配係数（Ｋｐ）を各化合物について決定し、ＡＵＣｂｒａｉｎ：ＡＵＣｐｌａｓｍａとして計算した。但し、ｔ_ｌａｓｔは各マトリックスにおいて同一であった。一方のマトリックスについての薬物濃度対時間プロファイルが、他方のマトリックスよりも早い時点で定量化の下限を下回った場合、脳Ｋｐを、両方のマトリックス中の薬物濃度が定量化可能であった各時点で測定された総脳薬物濃度対総血漿薬物濃度の比の平均として計算した。

【0200】

次いで、Ｋｐ，ｕｕを、以下の式を使用してＫｐから計算した：Ｋｐ，ｕｕ＝Ｋｐ＊（脳ホモジネート中の非結合画分／血漿中の非結合画分）。

【0201】

実施例Ｃ及び実施例Ｄからのデータを表３に示す。

【表9】

【手続補正書】

【提出日】2024-07-23

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体であって、

【化51】

【請求項2】

Ｒ^２が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであるか、又は
Ｒ ^３が水素であるか、又は
Ｒ ^２及びＲ ^３が一緒になって、シクロアルキルを形成する、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項3】

各Ｒ^４が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであるか、又はｎが０～２である、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項4】

式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体であって、

【化52】

【化53】

【化54】

が単結合である場合、ｎは１～４であり、
又は
ＸがＣ若しくはＣＨであり、かつ

【化55】

【請求項5】

Ｒ^２が、水素若しくはＣ_１～Ｃ_６アルキルであるか、又は
Ｒ ^３が、水素若しくはＣ _１～Ｃ _６アルキルであるか、又は
Ｒ ^２及びＲ ^３が一緒になって、シクロアルキルを形成する、
請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項6】

ＸがＮであり、

【化56】

が単結合であり、ｎが１若しくは２であるか、又は
ＸがＣＨであり、

【化57】

が単結合であり、ｎが０～２であるか、又は
ＸがＣであり、

【化58】

が二重結合であり、ｎが０～２である、
請求項４～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項7】

各Ｒ^４が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであるか、又は
同一炭素若しくは異なる炭素上の２個のＲ ^４が一緒になって、シクロアルキルを形成する、請求項４～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項8】

Ｒ^１が、１個以上のＲで任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル若しくはシクロアルキルであるか、又は
Ｒ ^１がＣ _１～Ｃ _６アルキルであるか、又は
Ｒ ^１が、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロアルキルである、
請求項４～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項9】

Ｒ^５が、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、若しくはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであるか、又は
Ｒ ^６が、水素若しくはハロゲンである、
請求項４～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項10】

Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルが、１個以上のＲで任意選択で置換されている、請求項４～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項11】

式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体であって、

【化60】

【請求項12】

Ｒ^１が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項13】

Ｒ^２が、水素若しくはＣ_１～Ｃ_６アルキルであるか、又は
Ｒ ^３が、水素若しくはＣ _１～Ｃ _６アルキルであるか、又は
Ｒ ^２及びＲ ^３が一緒になって、シクロアルキルを形成する、
請求項１１若しくは１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項14】

各Ｒ^４が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであるか、又は
同一炭素若しくは異なる炭素上の２個のＲ ^４が一緒になって、シクロアルキルを形成するか、又は
ｎが０～２である、
請求項１１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項15】

Ｒ^６が、水素又はハロゲンである、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項16】

ＹがＮである、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項17】

ＹがＣＲ８であり、
任意選択でＲ ^８が、水素若しくはハロゲンである、
請求項１１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項18】

Ｒ^９が、水素若しくはハロゲンであるか、又は
Ｒ ^７が、Ｃ _１～Ｃ _６アルキルか、若しくはシクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルが、１個以上のＲで任意選択で置換されているか、又は
Ｒ ^７がＣ _１～Ｃ _６アルキルであるか、又は
Ｒ ^７が、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロアルキルである、
請求項１１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項19】

本明細書に開示される化合物から選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項20】

請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。

【請求項21】

がんの治療を必要とする対象においてそれを治療するための組成物であって、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を含み、
任意選択で前記がんが、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、胃腸がん、又は肺がんであり、
任意選択で前記がんが、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２突然変異を含み、
任意選択で前記がんが、膀胱がん、脳及びＣＮＳがん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、白血病、肺がん、黒色腫、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、甲状腺がん、又は子宮がんである、組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0015】

参照による組み込み
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示した場合と同程度に、参照により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体であって、

【化51】

【化52】

【化53】

は、単結合又は二重結合であり、
各Ｒ ^４は、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ^ａ、－ＮＲ ^ｃＲ ^ｄ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、又はＣ _２～Ｃ _６アルキニルであり、
又は、同一炭素上の２個のＲ ^４が一緒になって、オキソを形成するか、
又は、同一炭素若しくは異なる炭素上の２個のＲ ^４が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、各々が、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
但し、
ＸがＮであり、かつ

【化54】

が単結合である場合、ｎは１～４であり、
又は
ＸがＣ若しくはＣＨであり、かつ

【化55】

が単結合若しくは二重結合である場合、ｎは０～４であり、
Ｒ ^５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ^ａ、－ＮＲ ^ｃＲ ^ｄ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
Ｒ ^６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ^ａ、－ＮＲ ^ｃＲ ^ｄ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
Ｒ ^７は、水素、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
各Ｒ ^ａは、独立して、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（アリール）、又はＣ _１～Ｃ _６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、１個以上のＲで独立して任意選択で置換されており、
各Ｒ ^ｃ及びＲ ^ｄは、独立して、水素、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（アリール）、又はＣ _１～Ｃ _６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、１個以上のＲで独立して任意選択で置換されており、
又は、Ｒ ^ｃ及びＲ ^ｄが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のＲで任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒは、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣ _１～Ｃ _６アルキル、－ＮＨ _２、－ＮＨＣ _１～Ｃ _６アルキル、－Ｎ（Ｃ _１～Ｃ _６アルキル） _２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ _１～Ｃ _６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ _１～Ｃ _６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ _２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ _１～Ｃ _６アルキル） _２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、又はＣ _１～Ｃ _６ヘテロアルキルであり、
又は同一原子上の２個のＲが一緒になって、オキソを形成する、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目８)
Ｒ ^２が、水素又はＣ _１～Ｃ _６アルキルである、項目７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目９)
Ｒ ^３が、水素又はＣ _１～Ｃ _６アルキルである、項目７若しくは８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目１０)
Ｒ ^２及びＲ ^３が一緒になって、シクロアルキルを形成する、項目７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目１１)
ＸがＮであり、

【化56】

が単結合であり、ｎが１又は２である、項目７～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目１２)
ＸがＣＨであり、

【化57】

が単結合であり、ｎが０～２である、項目７～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目１３)
ＸがＣであり、

【化58】

が二重結合であり、ｎが０～２である、項目７～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目１４)
各Ｒ ^４が、独立して、Ｃ _１～Ｃ _６アルキルである、項目７～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目１５)
同一炭素若しくは異なる炭素上の２個のＲ ^４が一緒になって、シクロアルキルを形成する、項目７～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目１６)
Ｒ ^１が、１個以上のＲで任意選択で置換されたＣ _１～Ｃ _６アルキル又はシクロアルキルである、項目７～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目１７)
Ｒ ^１がＣ _１～Ｃ _６アルキルである、項目７～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目１８)
Ｒ ^１が、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロアルキルである、項目７～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目１９)
Ｒ ^５が、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、又はＣ _１～Ｃ _６ハロアルキルである、項目７～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目２０)
Ｒ ^６が、水素又はハロゲンである、項目７～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目２１)
Ｒ ^７が、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル又はシクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルが、１個以上のＲで任意選択で置換されている、項目７～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目２２)
式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体であって、

【化59】

式中、
Ｒ ^１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ ^ａ、－ＳＲ ^ａ、－ＮＲ ^ｃＲ ^ｄ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
又は
Ｒ ^１は、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ ^２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
Ｒ ^３は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
又はＲ ^２及びＲ ^３が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、各々が、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
各Ｒ ^４は、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ^ａ、－ＮＲ ^ｃＲ ^ｄ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、又はＣ _２～Ｃ _６アルキニルであり、
又は、同一炭素上の２個のＲ ^４が一緒になって、オキソを形成するか、
又は、同一炭素若しくは異なる炭素上の２個のＲ ^４が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、各々が、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
ｎが、０～４であり、
Ｒ ^５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ^ａ、－ＮＲ ^ｃＲ ^ｄ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
Ｒ ^６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ^ａ、－ＮＲ ^ｃＲ ^ｄ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
Ｒ ^７は、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
又はＲ ^７は、１個以上のＲで置換されたＣ _１～Ｃ _６アルキルであり、
各Ｒ ^ａが、独立して、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（アリール）、若しくはＣ _１～Ｃ _６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、１個以上のＲで独立して任意選択で置換されており、
各Ｒ ^ｃ及びＲ ^ｄは、独立して、水素、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（アリール）、又はＣ _１～Ｃ _６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、１個以上のＲで独立して任意選択で置換されており、
又は、Ｒ ^ｃ及びＲ ^ｄが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のＲで任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒは、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣ _１～Ｃ _６アルキル、－ＮＨ _２、－ＮＨＣ _１～Ｃ _６アルキル、－Ｎ（Ｃ _１～Ｃ _６アルキル） _２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ _１～Ｃ _６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ _１～Ｃ _６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ _２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ _１～Ｃ _６アルキル） _２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、又はＣ _１～Ｃ _６ヘテロアルキルであり、
又は同一原子上の２個のＲが一緒になって、オキソを形成する、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目２３)
Ｒ ^１が、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル又はシクロアルキルである、項目２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目２４)
Ｒ ^２が、水素又はＣ _１～Ｃ _６アルキルである、項目２２若しくは２３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目２５)
Ｒ ^３が、水素又はＣ _１～Ｃ _６アルキルである、項目２２～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目２６)
Ｒ ^２及びＲ ^３が一緒になって、シクロアルキルを形成する、項目２２～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目２７)
各Ｒ ^４が、独立して、Ｃ _１～Ｃ _６アルキルである、項目２２～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目２８)
同一炭素若しくは異なる炭素上の２個のＲ ^４が一緒になって、シクロアルキルを形成する、項目２２～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目２９)
ｎが０～２である、項目２２～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目３０)
Ｒ ^５が、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、又はＣ _１～Ｃ _６ハロアルキルである、項目２２～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目３１)
Ｒ ^６が、水素又はハロゲンである、項目２２～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目３２)
Ｒ ^７が、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロアルキルである、項目２２～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目３３)
Ｒ ^７が、シクロアルキルである、項目２２～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目３４)
Ｒ ^７が、１個以上のＲで置換されたＣ _１～Ｃ _６アルキルである、項目２２～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目３５)
式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体であって、

【化60】

式中、
Ｒ ^１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ ^ａ、－ＳＲ ^ａ、－ＮＲ ^ｃＲ ^ｄ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
Ｒ ^２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
Ｒ ^３は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
又はＲ ^２及びＲ ^３が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、各々が、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
各Ｒ ^４は、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ^ａ、－ＮＲ ^ｃＲ ^ｄ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、又はＣ _２～Ｃ _６アルキニルであり、
又は、同一炭素上の２個のＲ ^４が一緒になって、オキソを形成するか、
又は、同一炭素若しくは異なる炭素上の２個のＲ ^４が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、各々が、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
ｎが、０～４であり、
Ｒ ^６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ^ａ、－ＮＲ ^ｃＲ ^ｄ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
Ｒ ^７は、水素、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ ^８であり、
Ｒ ^８は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ^ａ、－ＮＲ ^ｃＲ ^ｄ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
Ｒ ^９は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ^ａ、－ＮＲ ^ｃＲ ^ｄ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１個以上のＲで任意選択で置換されており、
各Ｒ ^ａは、独立して、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（アリール）、又はＣ _１～Ｃ _６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、１個以上のＲで独立して任意選択で置換されており、
各Ｒ ^ｃ及びＲ ^ｄは、独立して、水素、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヘテロアルキル、Ｃ _２～Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２～Ｃ _６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ _１～Ｃ _６アルキレン（アリール）、又はＣ _１～Ｃ _６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、１個以上のＲで独立して任意選択で置換されており、
又は、Ｒ ^ｃ及びＲ ^ｄが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のＲで任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒは、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣ _１～Ｃ _６アルキル、－ＮＨ _２、－ＮＨＣ _１～Ｃ _６アルキル、－Ｎ（Ｃ _１～Ｃ _６アルキル） _２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ _１～Ｃ _６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ _１～Ｃ _６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ _２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ _１～Ｃ _６アルキル） _２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ジュウテロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１～Ｃ _６アミノアルキル、又はＣ _１～Ｃ _６ヘテロアルキルであり、
又は同一原子上の２個のＲが一緒になって、オキソを形成する、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目３６)
Ｒ ^１が、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル又はシクロアルキルである、項目３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目３７)
Ｒ ^２が、水素又はＣ _１～Ｃ _６アルキルである、項目３５若しくは３６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目３８)
Ｒ ^３が、水素又はＣ _１～Ｃ _６アルキルである、項目３５～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目３９)
Ｒ ^２及びＲ ^３が一緒になって、シクロアルキルを形成する、項目３５～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目４０)
各Ｒ ^４が、独立して、Ｃ _１～Ｃ _６アルキルである、項目３５～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目４１)
同一炭素若しくは異なる炭素上の２個のＲ ^４が一緒になって、シクロアルキルを形成する、項目３５～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目４２)
ｎが０～２である、項目３５～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目４３)
Ｒ ^６が、水素又はハロゲンである、項目３５～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目４４)
ＹがＮである、項目３５～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目４５)
ＹがＣＲ ^８である、項目３５～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目４６)
Ｒ ^８が、水素又はハロゲンである、項目３５～４３若しくは４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目４７)
Ｒ ^９が、水素又はハロゲンである、項目３５～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目４８)
Ｒ ^７が、Ｃ _１～Ｃ _６アルキル又はシクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルが、１個以上のＲで任意選択で置換されている、項目３５～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目４９)
Ｒ ^７がＣ _１～Ｃ _６アルキルである、項目３５～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目５０)
Ｒ ^７が、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロアルキルである、項目３５～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目５１)
本明細書に開示される化合物から選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目５２)
項目１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
(項目５３)
がんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、項目１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、方法。
(項目５４)
前記がんが、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、胃腸がん、又は肺がんである、項目５３に記載の方法。
(項目５５)
ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２突然変異を含むがんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、項目１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、方法。
(項目５６)
相同修復欠損をもたらす遺伝子の突然変異を含むがんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、項目１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、方法。
(項目５７)
前記相同修復欠損をもたらす遺伝子の突然変異が、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＣＤＫ１２、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＬ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、若しくはＲＡＤ５４Ｌ、又はこれらの任意の組み合わせを含む、項目５６に記載の方法。
(項目５８)
前記がんが、膀胱がん、脳及びＣＮＳがん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、白血病、肺がん、黒色腫、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、甲状腺がん、又は子宮がんである、項目５３～５７のいずれか一項に記載の方法。
(項目５９)
前記がんが、転移性がんである、項目５３～５８のいずれか一項に記載の方法。
(項目６０)
前記がんが脳に転移している、項目５３～５９のいずれか一項に記載の方法。
(項目６１)
脳にあるがんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、項目１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、方法。
(項目６２)
脳がんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、項目１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、方法。

【手続補正書】

【提出日】2024-12-18

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体であって、

【化51】

【請求項2】

Ｒ^２が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであるか、又は
Ｒ^３が水素であるか、又は
Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロアルキルを形成する、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項3】

【請求項4】

式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体であって、

【化52】

【化53】

【化54】

が単結合である場合、ｎは１～４であり、
又は
ＸがＣ若しくはＣＨであり、かつ

【化55】

【請求項5】

Ｒ^２が、水素若しくはＣ_１～Ｃ_６アルキルであるか、又は
Ｒ^３が、水素若しくはＣ_１～Ｃ_６アルキルであるか、又は
Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロアルキルを形成する、
請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項6】

ＸがＮであり、

【化56】

が単結合であり、ｎが１若しくは２であるか、又は
ＸがＣＨであり、

【化57】

が単結合であり、ｎが０～２であるか、又は
ＸがＣであり、

【化58】

【請求項7】

各Ｒ^４が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであるか、又は
同一炭素若しくは異なる炭素上の２個のＲ^４が一緒になって、シクロアルキルを形成する、請求項４～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項8】

Ｒ^１が、１個以上のＲで任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル若しくはシクロアルキルであるか、又は
Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_６アルキルであるか、又は
Ｒ^１が、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロアルキルである、
請求項４～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項9】

Ｒ^５が、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、若しくはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであるか、又は
Ｒ^６が、水素若しくはハロゲンである、
請求項４～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項10】

Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はシクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルが、１個以上のＲで任意選択で置換されている、請求項４～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項11】

式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体であって、

【化60】

【請求項12】

【請求項13】

Ｒ^２が、水素若しくはＣ_１～Ｃ_６アルキルであるか、又は
Ｒ^３が、水素若しくはＣ_１～Ｃ_６アルキルであるか、又は
Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、シクロアルキルを形成する、
請求項１１若しくは１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項14】

各Ｒ^４が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであるか、又は
同一炭素若しくは異なる炭素上の２個のＲ^４が一緒になって、シクロアルキルを形成するか、又は
ｎが０～２である、
請求項１１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項15】

Ｒ^６が、水素又はハロゲンである、請求項１１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項16】

ＹがＮである、請求項１１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項17】

ＹがＣＲ^８であり、
任意選択でＲ^８が、水素若しくはハロゲンである、
請求項１１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項18】

Ｒ^９が、水素若しくはハロゲンであるか、又は
Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルか、若しくはシクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルが、１個以上のＲで任意選択で置換されているか、又は
Ｒ^７がＣ_１～Ｃ_６アルキルであるか、又は
Ｒ^７が、１個以上のＲで任意選択で置換されたシクロアルキルである、
請求項１１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項19】

本明細書に開示される化合物から選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。

【請求項20】

請求項１～２、４～５、１１～１２及び１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。

【請求項21】

がんの治療を必要とする対象においてそれを治療するための組成物であって、請求項１～２、４～５、１１～１２及び１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を含み、
任意選択で前記がんが、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、胃腸がん、又は肺がんであり、
任意選択で前記がんが、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２突然変異を含み、
任意選択で前記がんが、膀胱がん、脳及びＣＮＳがん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、白血病、肺がん、黒色腫、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、甲状腺がん、又は子宮がんである、組成物。

【国際調査報告】

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