特表 2025-503139 固形腫瘍の治療のためのユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-30

(54)【発明の名称】固形腫瘍の治療のためのユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20250123BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20250123BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250123BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20250123BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250123BHJP

   C12N 9/99 20060101ALN20250123BHJP

   C12N 9/50 20060101ALN20250123BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

C07D487/04 143

A61P35/00

A61P35/04

A61P43/00 111

C12N9/99 ZNA

C12N9/50

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024543875

(86)(22)【出願日】2023-01-24

(85)【翻訳文提出日】2024-09-24

(86)【国際出願番号】 US2023061184

(87)【国際公開番号】W WO2023147311

(87)【国際公開日】2023-08-03

(31)【優先権主張番号】63/302,891

(32)【優先日】2022-01-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/375,601

(32)【優先日】2022-09-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/384,554

(32)【優先日】2022-11-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520352311

【氏名又は名称】ケーエスキュー セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】ワイリー，アンドリュー アリステア

(72)【発明者】

【氏名】カゾウ，アン ルイーズ

(72)【発明者】

【氏名】リュウ，ハンラン

(72)【発明者】

【氏名】オラハースキー，アンドリュー ジェイムズ

(72)【発明者】

【氏名】センデロヴィッチュ，エイドリアン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB06

4C086GA14

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC20

(57)【要約】

本開示は、癌の治療に用いるためのＵＳＰ１阻害剤および癌を治療するために該阻害剤を用いる方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒト患者における固形腫瘍の治療方法であって、該患者に、ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（化合物Ｉ）を約７５ｍｇ～約２２５０ｍｇ、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を化合物Ｉ約７５ｍｇ～約２２５０ｍｇに相当する量投与することを含む、方法。

【請求項2】

ヒト患者における固形腫瘍の治療方法であって、該患者に、ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（化合物Ｉ）を約１０００ｍｇ～約２２５０ｍｇ、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を化合物Ｉ約１０００ｍｇ～約２２５０ｍｇに相当する量投与することを含む、方法。

【請求項3】

該ＵＳＰ１阻害剤が約１０００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１０００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１０５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１０５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１１００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１１００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１１５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１１５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１２００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１２００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１２５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１２５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１３００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１３００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１３５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１３５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１４００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１４００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１４５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１４５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１５００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１５００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１５５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１５５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１６００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１６００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１６５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１６５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１７００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１７００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１７５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１７５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１８００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１８００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１８５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１８５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１９００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１９００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１９５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１９５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約２０００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２０００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約２０５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２０５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約２１００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２１００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約２１５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２１５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約２２００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２２００ｍｇに相当する量が投与されるか；または、該ＵＳＰ１阻害剤が約２２５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２２５０ｍｇに相当する量投与される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

ヒト患者における固形腫瘍の治療方法であって、該患者に、ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（化合物Ｉ）を約７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を化合物Ｉ約７５ｍｇ～約１０００ｍｇに相当する量投与することを含む、方法。

【請求項5】

該ＵＳＰ１阻害剤が約７５ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約７５ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約１５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約２００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約２５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約３００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約３００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約３５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約３５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約４００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約４００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約４５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約４５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約５００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約５００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約５５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約５５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約６００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約６００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約６５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約６５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約７００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約７００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約７５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約７５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約８００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約８００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約８５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約８５０ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約９００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約９００ｍｇに相当する量投与されるか；該ＵＳＰ１阻害剤が約９５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約９５０ｍｇに相当する量投与されるか；または該ＵＳＰ１阻害剤が約１０００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１０００ｍｇに相当する量投与される、請求項１または４に記載の方法。

【請求項6】

ＵＳＰ１阻害剤、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が約１日１回投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

ＵＳＰ１阻害剤、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が、１日かけて分割用量として投与され、該投与が２つの用量に分割されていてもよく、この２つの用量が、同じであってもよいか、またはこの２つの用量が異なっていてもよい、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

ＵＳＰ１阻害剤、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が、経口投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

癌が卵巣癌である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

卵巣癌が漿液性卵巣癌である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

癌が乳癌である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

患者が、以前に白金ベースの化学療法を受けたことがある、請求項９～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

癌が白金感受性である、請求項９～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

癌が白金抵抗性である、請求項９～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

乳癌がヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）ネガティブである、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、請求項１１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

癌がＢＲＣＡ１に変異を有する、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

癌がＢＲＣＡ２に変異を有する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

乳癌が生殖細胞系乳癌感受性遺伝子変異（ｇＢＲＣＡｍ）乳癌である、請求項１１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

乳癌が転移性である、請求項１１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

患者が、以前に転移性疾患に対する少なくとも１つの全身化学療法による治療を受けたことがある、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

癌が、ＤＮＡ損傷修復経路欠損癌、相同組換え欠損癌、ｐ５３をコードする遺伝子に変異を有する癌細胞を含む癌、およびｐ５３をコードする遺伝子に機能喪失変異を有する癌細胞を含む癌からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

癌が、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、膀胱癌、骨肉腫、卵巣癌、皮膚癌、および乳癌からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

癌が、ＲＡＤ１８タンパク質および／またはＲＡＤ１８ｍＲＮＡのレベルが上昇した癌細胞を含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

癌が、ＲＡＤ５１タンパク質および／またはＲＡＤ５１ｍＲＮＡのレベルが上昇した癌細胞を含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

ＲＡＤ５１のレベル上昇が、ＲＡＤ５１タンパク質フォーカスレベルの上昇である、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

癌から得られた試料中の細胞周期Ｓ／Ｇ２期にある細胞の少なくとも１０％がＲＡＤ５１陽性である、請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

癌が再発したものである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

患者が、以前にＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）による治療を受けたことがある、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

癌がＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性癌である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

化合物Ｉが、薬学的に許容される酸との共結晶として投与される、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

薬学的に許容される酸がゲンチジン酸である、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

ＵＳＰ１阻害剤、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が、少なくとも３回、少なくとも４回、または少なくとも５回投与される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

ＵＳＰ１阻害剤、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が、少なくとも１０日、少なくとも１５日、少なくとも２０日、少なくとも２５日、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１年、少なくとも１８か月、または少なくとも２年投与される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法で用いるためのＵＳＰ１阻害剤６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（化合物Ｉ）またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０２２年１月２５日に出願した米国仮出願第６３／３０２,８９１号、２０２２年９月１４日に出願した米国仮出願第６３／３７５,６０１号、および２０２２年１１月２１日に出願した米国仮出願第６３／３８４,５５４号の優先権を主張する（各々、出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）。

【0002】

電子的に提出された配列表への言及
電子的に提出された配列表（名称：4195_029PC03_Seqlisting_ST26；サイズ：３,００２バイト；作成日：２０２３年１月２０日）の内容は、出典明示によりその全体を本明細書の記載とする。

【0003】

発明の分野
本開示は、固形腫瘍を治療するためにユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤を使用する方法、および固形腫瘍を治療するためのＵＳＰ１阻害剤の使用に関しており、ここで、該ＵＳＰ１阻害剤は治療有効量で提供される。本明細書では、治療的に有効な投与計画が提供される。

【背景技術】

【0004】

６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンのような置換ピラゾロピリミジンは、ＵＳＰ１の阻害剤であり、ＵＳＰ１は、癌治療の標的として同定されている。６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン阻害剤は、低ｎＭ効力でＵＳＰ１を阻害することができ、他の脱ユビキチナーゼファミリーメンバーよりもＵＳＰ１に選択的である。さらにまた、このＵＳＰ１阻害剤は、細胞株の特定のサブセットにおいて選択的に活性であり、広範な細胞毒性を示さない。しかしながら、用量制限有害作用を回避しながらも、ヒトで効果的な反応を引き出すことができるＵＳＰ１阻害剤の特定の投与計画を同定する重要な必要性がある。

【0005】

簡単な概要
本明細書では、固形腫瘍の治療のためのＵＳＰ１阻害剤の投与のための投与計画が提供される。例えば、本明細書では、ヒト患者における固形腫瘍の治療方法であって、該患者に、ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（化合物Ｉ）を約７５ｍｇ～約２５００ｍｇ、または該化合物Ｉの塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該化合物Ｉ約７５ｍｇ～約２５００ｍｇに相当する量投与することを含む、方法が提供される。また、本明細書では、ヒト患者における固形腫瘍の治療方法であって、該患者に、ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（化合物Ｉ）を約７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、または該化合物Ｉの塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該化合物Ｉ約７５ｍｇ～約１０００ｍｇに相当する量投与することを含む、方法が提供される。また、本明細書では、ヒト患者における固形腫瘍の治療方法であって、該患者に、ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤化合物Ｉを約１０００ｍｇ～約２５００ｍｇ、または該化合物Ｉの塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該化合物Ｉ約１０００ｍｇ～約２５００ｍｇに相当する量投与することを含む、方法が提供される。

【0006】

いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約７５ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約７５ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約２００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約２５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約３００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約３００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約３５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約３５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約４００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約４００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約４５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約４５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約５００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約５００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約５５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約５５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約６００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約６００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約６５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約６５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約７００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約７００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約７５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約７５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約８００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約８００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約８５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約８５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約９００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約９００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約９５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約９５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１０００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１０００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１０５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１０５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１１００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１１００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１１５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１１５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１１２０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１２００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１２５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１２５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１３００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１３００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１３５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１３５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１４００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１４００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１４５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１４５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１５００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１５００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１５５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１５５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１６００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１６００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１６５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１６５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１７００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１７００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１７５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１７５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１８００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１８００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１８５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１８５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１９００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１９００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約１９５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１９５０ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約２０００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２０００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約２１００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２１００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約２２００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２２００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約２３００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２３００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約２４００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２４００ｍｇに相当する量投与される。いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約２５００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２５００ｍｇに相当する量投与される。

【0007】

いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤が約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２５００ｍｇ、もしくはこの段落に記載されているいずれかの数値と数値の間の範囲、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２５００ｍｇ、もしくはこの段落に記載されているいずれかの数値と数値の間の範囲に相当する量投与される。

【0008】

いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶は約１日１回投与される。上記の段落に記載されているいくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤は、１日かけて分割用量として投与される。例えば、いくつかの態様では、該ＵＳＰ１阻害剤は、は、１日２回投与される（例えば、投与量が１０００ｍｇまたはそれに相当する量である場合、該ＵＳＰ１阻害剤は、同じ日に第１投与量５００ｍｇおよび第２投与量５００ｍｇで投与され、この場合、第１投与量と第２投与量は同時ではない）。第１投与量と第２投与量は同じ量であっても異なる量であってもよい。

【0009】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶は、経口投与される。

【0010】

いくつかの態様では、癌は卵巣癌である。いくつかの態様では、卵巣癌は漿液性卵巣癌である。

【0011】

いくつかの態様では、癌は乳癌である。いくつかの態様では、患者は、以前に白金ベースの化学療法を受けたことがある。いくつかの態様では、癌は、白金感受性である。いくつかの態様では、癌は、白金抵抗性である。いくつかの態様では、乳癌は、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）ネガティブである。いくつかの態様では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。

【0012】

いくつかの態様では、癌はＢＲＣＡ１に変異を有する。いくつかの態様では、癌はＢＲＣＡ２に変異を有する。

【0013】

いくつかの態様では、乳癌は、生殖細胞系乳癌感受性遺伝子変異（ｇＢＲＣＡｍ）乳癌である。いくつかの態様では、乳癌は転移性である。

【0014】

いくつかの態様では、患者は、以前に転移性疾患に対する少なくとも１つの全身化学療法による治療を受けたことがある。いくつかの態様では、癌は、ＤＮＡ損傷修復経路欠損癌（DNA damage repair pathway deficient cancer）、相同組換え欠損癌（homologous-recombination deficient cancer）、ｐ５３をコードする遺伝子に変異を有する癌細胞を含む癌、およびｐ５３をコードする遺伝子に機能喪失変異を有する癌細胞を含む癌からなる群から選択される。いくつかの態様では、癌は、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、膀胱癌、骨肉腫、卵巣癌、皮膚癌および乳癌からなる群から選択される。

【0015】

いくつかの態様では、癌は、ＲＡＤ１８タンパク質および／またはＲＡＤ１８ｍＲＮＡのレベルが上昇した癌細胞を含む。いくつかの態様では、癌は、ＲＡＤ５１タンパク質および／またはＲＡＤ５１ｍＲＮＡのレベルが上昇した癌細胞を含む。いくつかの態様では、ＲＡＤ５１のレベル上昇は、ＲＡＤ５１タンパク質フォーカスレベルの上昇である。いくつかの態様では、癌から得られた試料中の細胞周期Ｓ／Ｇ２期にある細胞の少なくとも１０％は、ＲＡＤ５１ポジティブである。

【0016】

いくつかの態様では、癌は、再発したものである。いくつかの態様では、患者は、以前にＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）による治療を受けたことがある。いくつかの態様では、癌は、ＰＡＲＰ阻害剤耐性（resistant）または抵抗性（refractory）癌である。

【0017】

いくつかの態様では、化合物Ｉは、薬学的に許容される酸との共結晶として投与される。いくつかの態様では、薬学的に許容される酸は、ゲンチジン酸である。

【0018】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶は、少なくとも３回、少なくとも４回、または少なくとも５回、または少なくとも回、または少なくとも１５回、または少なくとも２０日、または少なくとも２５日、または少なくとも３０日、または少なくとも６０日、または少なくとも９０日、または少なくとも１２０日、または少なくとも１５０日、または少なくとも１８０日、または少なくとも２１０日、または少なくとも２４０日、または少なくとも２７０日、または少なくとも３００日、または少なくとも３３０日、または少なくとも３６０日、または少なくとも３６５日、またはそれ以上投与される。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶は、少なくとも３日、または少なくとも４日、または少なくとも５日、または少なくとも１０日、または少なくとも１５日、または少なくとも２０日、または少なくとも２５日、または少なくとも１か月、または少なくとも２か月、または少なくとも３か月、または少なくとも４か月、または少なくとも５か月、または少なくとも６か月、または少なくとも７か月、または少なくとも８か月、または少なくとも９か月、または少なくとも１０か月、または少なくとも１１か月、または少なくとも１年、または少なくとも１８か月、または少なくとも２年、またはそれ以上の期間投与される。

【0019】

本明細書では、本明細書で提供される方法において用いるためのＵＳＰ１阻害剤化合物Ｉ、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶もまた提供される。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】図１は、結晶形態Ａに対応する粉末Ｘ線回折パターン（「ＸＲＰＤ」）である（実施例１を参照）。

【0021】

【図2】図２は、結晶形態Ａに対応する示差走査熱量測定サーモグラム（「ＤＳＣ」）および熱重量分析サーモグラム（「ＴＧＡ」）である（実施例１を参照）。

【0022】

【図3】図３は、単結晶構造からの結晶形態Ａの非対称ユニットである（実施例１を参照）。

【0023】

【図4】図４は、結晶形態２に対応するＸＲＰＤパターンである（実施例２を参照）。

【0024】

【図5】図５は、結晶形態２に対応するＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムである（実施例２を参照）。

【0025】

【図6】図６は、単結晶構造からの結晶形態２の非対称ユニットである（実施例２を参照）。

【0026】

【図7】図７は、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける３００ｍｇ／ｋｇ投与後の結晶形態Ａの血漿中濃度対時間プロファイルである（実施例３を参照）。

【0027】

【図8】図８は、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける３００ｍｇ／ｋｇ投与後の結晶形態２の血漿中濃度対時間プロファイルである（実施例３を参照）。

【0028】

【図9】図９は、ＮＯＤ／ＳＣＩＤ雌性マウスにおける１００および３００ｍｇ／ｋｇＱＤ反復経口投与後の結晶形態２の脳内および血漿中濃度対時間プロファイルである（実施例４を参照）。

【0029】

【図10】図１０は、ＳＤ雄性および雌性ラットにおける１００ｍｇ／ｋｇ経口投与後の結晶形態２の脳内および血漿中濃度対時間プロファイルである（実施例５を参照）。

【0030】

【図11】図１１は、ＵＳＰ１阻害剤６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（化合物Ｉ）の投与のための投与量漸増スキームを提供する（実施例６を参照）。

【0031】

発明の詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書に記載された開示の理解を促進するために、以下に多くの用語を定義する。

【0032】

一般に、本明細書で使用される命名法、ならびに、本明細書に記載される有機化学、医薬化学および薬理学における実験手順は、当該技術分野でよく知られていて一般的に使用されるものである。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、一般に、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

【0033】

本願および特許請求の範囲を通して言及されているＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡの特徴付けデータは、実施例の項の冒頭で「装置条件」の小見出しの下に詳述されている装置および条件を使用して決定されている。

【0034】

本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の参照語を含む。用語「a」（または「an」）、ならびに用語「１つ以上」および「少なくとも１つ」は、本明細書において互換的に使用できる。特定の態様において、用語「a」または「an」は「単一」を意味する。他の態様では、用語「a」または「an」は、「２つ以上」または「複数」を含む。

【0035】

さらに、本明細書において使用される「および／または」は、２つの特定された特徴または構成要素の各々についての、他方の特徴または構成要素を有するかまたは有さない場合の、具体的な開示とみなされる。したがって、本明細書において「Ａおよび／またはＢ」のような表現で使用される用語「および／または」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことを意図している。同様に、「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」のような表現で使用される用語「および／または」は、以下の各態様を包含することを意図している：Ａ、ＢおよびＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）。

【0036】

本明細書で用いる「ＵＳＰ１」および「ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１」は、天然ポリペプチドまたはＵＳＰ１コードポリヌクレオチドを指す。用語「ＵＳＰ１」は、「完全長」未プロセシングＵＳＰ１ポリペプチド、ならびに細胞内でのプロセシング（例えば、シグナルペプチドの除去）により生じるＵＳＰ１の形態を包含する。この用語は、ＵＳＰ１の天然に存在する変異体、例えばスプライス変異体および対立遺伝子変異体によってコードされるものも包含する。本明細書に記載のＵＳＰ１ポリペプチドは、ヒト組織型または別の供給源からのような種々の供給源から単離され得るか、または、組換え法もしくは合成法によって調製され得る。ヒトＵＳＰ１配列は知られており、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｎｏ．０９４７８２として公的に入手可能な配列（アイソフォームを含む）を含む。本明細書で使用される場合、用語「ヒトＵＳＰ１タンパク質」とは、配列番号１：
MPGVIPSESNGLSRGSPSKKNRLSLKFFQKKETKRALDFTDSQENEEKASEYRASEIDQVVPAAQSSPINCEKRENLLPFVGLNNLGNTCYLNSILQVLYFCPGFKSGVKHLFNIISRKKEALKDEANQKDKGNCKEDSLASYELICSLQSLIISVEQLQASFLLNPEKYTDELATQPRRLLNTLRELNPMYEGYLQHDAQEVLQCILGNIQETCQLLKKEEVKNVAELPTKVEEIPHPKEEMNGINSIEMDSMRHSEDFKEKLPKGNGKRKSDTEFGNMKKKVKLSKEHQSLEENQRQTRSKRKATSDTLESPPKIIPKYISENESPRPSQKKSRVKINWLKSATKQPSILSKFCSLGKITTNQGVKGQSKENECDPEEDLGKCESDNTTNGCGLESPGNTVTPVNVNEVKPINKGEEQIGFELVEKLFQGQLVLRTRCLECESLTERREDFQDISVPVQEDELSKVEESSEISPEPKTEMKTLRWAISQFASVERIVGEDKYFCENCHHYTEAERSLLFDKMPEVITIHLKCFAASGLEFDCYGGGLSKINTPLLTPLKLSLEEWSTKPTNDSYGLFAVVMHSGITISSGHYTASVKVTDLNSLELDKGNFVVDQMCEIGKPEPLNEEEARGVVENYNDEEVSIRVGGNTQPSKVLNKKNVEAIGLLGGQKSKADYELYNKASNPDKVASTAFAENRNSETSDTTGTHESDRNKESSDQTGINISGFENKISYVVQSLKEYEGKWLLFDDSEVKVTEEKDFLNSLSPSTSPTSTPYLLFYKKL（配列番号１）
のアミノ酸配列を含むＵＳＰ１タンパク質を指す。

【0037】

ＵＳＰ１は、ＵＡＦ１との複合体の一部として作用する脱ユビキチン化酵素である。ＵＳＰ１の「脱ユビキチン化酵素活性」としては、ＵＳＰ１－ＵＡＦ１複合体の一部として脱ユビキチン化する能力が挙げられる。

【0038】

用語「減少（reduction）」または「減少させる（reduce）」または「阻害」または「阻害する」とは、表現型特性の低減（decrease）もしくは消滅（cessation）、または該特性の発生率、程度もしくは可能性の低減または消滅を指す。「減少させる」または「阻害する」とは、基準と比較して、活性、機能および／または量を低減、減少または停止させることである。いくつかの態様では、「減少させる」または「阻害する」とは、２０％以上の全体的な低減を引き起こす能力を意味する。いくつかの態様では、「減少させる」または「阻害する」とは、５０％以上の全体的な低減を引き起こす能力を意味する。いくつかの態様では、「減少させる」または「阻害する」とは、７５％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上の全体的な低減を引き起こす能力を意味する。いくつかの態様では、上記の量は、ある期間にわたって、同じ期間にわたる対照と比較して阻害されるかまたは減少する。

【0039】

用語「ＵＳＰ１阻害剤」または「ＵＳＰ１の阻害剤」とは、ＵＳＰ１タンパク質の１つ以上の活性または機能を阻害することができる化合物を指す。１つ以上のＵＳＰ１タンパク質の活性または機能がインビトロまたはインビボで阻害され得ると理解されるべきである。ＵＳＰ１の活性および機能の非限定的な例としては、脱ユビキチン化酵素活性およびＵＡＦ１との複合体の形成が挙げられる。例えば、国際公開第２０２０／１３２２６９号（出典明示により全体として本明細書の記載とする）を参照。

【0040】

用語「６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン」または「化合物Ｉ」とは、以下の構造：

【化1】

を有する化合物を指す。

【0041】

用語「対象体」とは、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスを含むがこれらに限定されない動物を指す。用語「対象体」および「患者」とは、本明細書では、例えばヒト対象体のような哺乳動物対象体に関して互換的に使用される。

【0042】

用語「治療する」、「治療すること」および「治療」とは、有益なまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチを含むことを意味する。本明細書で使用される場合、「治療」は、ヒトを含む哺乳動物における疾患に対する治療薬の投与または適用を包含する。本開示の目的上、有益なまたは所望の臨床結果としては、１つ以上の症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の広がり（例えば、転移）の防止または遅延、疾患の再発の防止または遅延、疾患の進行の遅延または緩徐化、疾患状態の寛解（amelioration）、疾患または疾患の進行の抑制、疾患またはその進行の抑制または緩徐化、その発症の阻止、および寛解（remission）（部分的であるか全体的であるかを問わない）のいずれか１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。また、「治療」には、増殖性疾患の病理学的結果の減少も包含される。本明細書で提供される方法は、治療のこれらの態様のいずれか１つ以上を企図する。上記と同様に、治療という用語は、障害のすべての態様を１００％取り除くことを要求しているわけではない。

【0043】

癌に関連して、用語「治療する」、「治療すること」および「治療」としては、癌細胞の増殖を阻害すること、癌細胞の複製を阻害すること、全体的な腫瘍負荷を減らすこと、および、腫瘍増殖、腫瘍進行または腫瘍転移の遅延、停止または緩徐化が挙げられるが挙げられるが、これらに限定されない。

【0044】

本明細書で使用される場合、用語「癌」および「腫瘍」とは、哺乳動物における、細胞集団が未制御の細胞増殖を特徴とする生理的状態を指すかまたは記載する。これらの用語は固形癌を包含する。癌の例としては、ＤＮＡ修復経路欠損癌（DNA repair pathway deficient cancers）および相同組換え欠損（ＨＲＤ）癌（homologous recombination deficiency (HRD) cancers）が挙げられるがこれらに限定されない。癌のさらなる例としては、卵巣癌、乳癌（トリプルネガティブ乳癌を含む）、肺癌（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む）、および骨肉腫が挙げられるがこれらに限定されない。癌は、野生型のＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２であり得る。癌はまた、ＢＲＣＡ１（体細胞系および／または生殖細胞系）変異体および／またはＢＲＣＡ２（体細胞系および／または生殖細胞系）変異体であり得る。癌は、さらに、ＰＡＲＰ阻害剤抵抗性もしくは耐性癌、またはＰＡＲＰ阻害剤抵抗性もしくは耐性のＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２変異癌であり得る。

【0045】

物質の「治療有効量」はまた、該物質の毒性作用または有害作用を治療的に有益な作用が上回る量でもある。治療有効量は、１回以上の投与で送達され得る。治療有効量とは、所望の治療効果を達成するのに必要な投与量および期間において有効な量を指す。

【0046】

用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、所望の生物学的作用部位への治療薬の送達を可能にするために使用できる方法を指す。本明細書に記載されている薬剤および方法で採用できる投与技術は、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon；およびRemington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Paに記載されている。

【0047】

用語「医薬製剤」および「医薬組成物」は、有効成分の生物学的活性が有効になるような形態のものであり、該製剤が投与される対象体にとって許容できないほど有毒な追加成分を含まない製剤を指す。このような製剤は無菌であり得る。

【0048】

用語「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」または「生理学的に許容される賦形剤」は、液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクルを指す。薬学的に許容される担体は、用いられる用量および濃度においてレシピエントに対して無毒性であり、製剤の他の成分と適合性がある。薬学的に許容される担体は、用いられる製剤に適したものである。いくつかの態様では、各成分は医薬製剤の他の成分と適合性があり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合っているという意味で、、「薬学的に許容される」。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005；およびHandbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004を参照（出典明示により本明細書の記載とする）。

【0049】

用語「有効成分」および「活性物質」は、状態、障害または疾患の１つ以上の症状の治療、予防または寛解のために単独でまたは１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて対象体に投与される化合物を指す。本明細書で使用される場合、「有効成分」および「活性物質」は、本明細書に記載の化合物の光学活性異性体であり得る。

【0050】

用語「薬物」、「治療薬」および「化学療法薬」は、状態、障害または疾患の１つ以上の症状の治療、予防または寛解のために対象体に投与される化合物またはその医薬組成物を指す。

【0051】

用語「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論的量または非化学量論的量の溶媒をさらに含む、本明細書で提供される化合物またはその塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。溶媒がエタノールを含む場合、化合物はエタノール溶媒和物であり得る。

【0052】

用語「多形体」は、本明細書で使用される場合、特定の結晶パッキング配置（crystal packing arrangement）にある、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物の結晶形態を指す。すべての多形体は同じ元素組成を持つ。用語「結晶性」とは、本明細書で使用される場合、構造単位の整然とした配列からなる固体状態の形態を指す。同じ化合物またはその塩、共結晶、水和物もしくは溶媒和物の異なる結晶形は、固体状態における分子の異なるパッキングから生じ、その結果、結晶対称性および／または単位胞パラメータが異なる。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに溶解性を有する。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)を参照（出典明示により本明細書の記載とする）。

【0053】

結晶形態は、最も一般的には、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。反射光のＸＲＰＤパターン（ピーク、典型的には°２θで表される）は、一般的には、特定の結晶形態のフィンガープリントと考えられている。ＸＲＰＤピークの相対強度は、特に試料調製技術、結晶サイズ分布、フィルター、試料マウント手順、および使用する特定の装置によって、大きく異なり得る。いくつかの態様では、装置の種類または設定によっては、新たなピークが観察され得るか、または既存のピークが消失し得る。いくつかの態様では、ＸＲＰＤパターン中の特定のピークは、装置の種類または設定、装置の感度、測定条件、および／または、結晶形態の純度に応じて、一重項、二重項、三重項、四重項、または多重項として現れることがある。いくつかの態様では、ＸＲＰＤの特定のピークは、対称的な形状で、または、非対称的な形状、例えばショルダーを有する形状で現れ得る。これらのバリエーションを理解する当業者は、ＸＲＰＤ、およびその他の既知の物理化学的技術を使って、特定の結晶形態の特徴または特性を識別または確認することができる。

【0054】

化合物に適用される用語「非晶質」は、物質が分子レベルでの長距離秩序を欠いている状態を指し、温度に依存して固体または液体の物理的特性を示し得る。典型的には、このような物質は、特徴的なＸ線回折パターンを示さず、固体の性質を示しながら、より正式には液体として記載される。加熱すると、固体から液体への変化が起こり、これは典型的には２次的な状態変化（「ガラス転移」）によって特徴付けられる。

【0055】

化合物に適用される用語「無水物」は、化合物が結晶格子内に構造水を含まない固体状態を指す。

【0056】

用語「約」は、本明細書で使用される場合、記載された数値±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９～１１を意味する。当業者によって理解されるように、本明細書における値またはパラメータの「約」への言及は、その値またはパラメータそれ自体に向けられた態様を含む（そして記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載には、「Ｘ」の記載も含まれる。

【0057】

文脈上他に必要とされない限り、用語「を含む（comprise）」、「を含む（comprises）および「を含んでいる（comprising）」は、それらが排他的ではなく包括的に解釈されるべきであり、出願人が、以下の特許請求の範囲を含む本特許を解釈する際にこれらの用語の各々をそのように解釈することを意図しているという根拠および明確な理解に基づいて使用される。

【0058】

ＩＩ．ＵＳＰ１阻害剤により癌を治療する方法
本明細書では、癌、例えば固形腫瘍を、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）で治療する方法が提供される。

【0059】

いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約７５ｍｇ～約１０００ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約７５ｍｇ～約１００ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約７５ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約７５ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１００ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１００ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１５０ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１５０ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約２００ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２００ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約２５０ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２５０ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約３００ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約３００ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約３５０ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約３５０ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約４００ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約４５０ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約４５０ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約４００ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約５００ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５００ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約５５０ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５５０ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約６００ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約６００ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約６５０ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約６５０ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約７００ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約７００ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約７５０ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約７５０ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約８００ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約８００ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約８５０ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約８５０ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約９００ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約９００ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約９５０ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約９５０ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１０００ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１０００ｍｇに相当する量投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１０５０ｍｇ、または約１１００ｍｇ、または約１１５０ｍｇ、または約１２００ｍｇ、または約１２５０ｍｇ、または約１３００ｍｇ、または約１３５０ｍｇ、または約１４００ｍｇ、または約１４５０ｍｇ、または約１５００ｍｇ、または約１５５０ｍｇ、または約１６００ｍｇ、または約１６５０ｍｇ、または約１７００ｍｇ、または約１７５０ｍｇ、または約１８００ｍｇ、または約１８５０ｍｇ、または約１９００ｍｇ、または約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇ、または約２１００ｍｇ、または約２２００ｍｇ、または約２３００ｍｇ、または約２４００ｍｇ、または約２５００ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１０５０ｍｇ、または約１１００ｍｇ、または約１１５０ｍｇ、または約１２００ｍｇ、または約１２５０ｍｇ、または約１３００ｍｇ、または約１３５０ｍｇ、または約１４００ｍｇ、または約１４５０ｍｇ、または約１５００ｍｇ、または約１５５０ｍｇ、または約１６００ｍｇ、または約１６５０ｍｇ、または約１７００ｍｇ、または約１７５０ｍｇ、または約１８００ｍｇ、または約１８５０ｍｇ、または約１９００ｍｇ、または約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇ、または約２１００ｍｇ、または約２２００ｍｇ、または約２３００ｍｇ、または約２４００ｍｇ、または約２５００ｍｇに相当する量投与することを含む。

【0060】

いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約８００ｍｇ投与すること、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約８００ｍｇｍに相当する量投与することを含む。

【0061】

いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約７５ｍｇ～約１０００ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約７５ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約１００ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約１５０ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約２００ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約２５０ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約３００ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約３５０ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約４００ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約５００ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約５５０ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約６００ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約６５０ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約７００ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約７５０ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約８００ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約８５０ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約９００ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約９５０ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約１０００ｍｇ投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約１０５０ｍｇ、または約１１００ｍｇ、または約１１５０ｍｇ、または約１２００ｍｇ、または約１２５０ｍｇ、または約１３００ｍｇ、または約１３５０ｍｇ、または約１４００ｍｇ、または約１４５０ｍｇ、または約１５００ｍｇ、または約１５５０ｍｇ、または約１６００ｍｇ、または約１６５０ｍｇ、または約１７００ｍｇ、または約１７５０ｍｇ、または約１８００ｍｇ、または約１８５０ｍｇ、または約１９００ｍｇ、または約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇ、または約２１００ｍｇ、または約２２００ｍｇ、または約２３００ｍｇ、または約２４００ｍｇ、または約２５００ｍｇ投与することを含む。

【0062】

いくつかの態様では、該方法は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約８００ｍｇ投与することを含む。

【0063】

いくつかの態様では、投与は経口投与である。該方法は、ＵＳＰ１阻害剤を約１日１回投与することを含み得る。上記の段落に記載されているいくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、１日かけて分割用量として投与される。例えば、いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、１日２回投与される（例えば、投与量が１０００ｍｇまたはそれに相当する量である場合、該ＵＳＰ１阻害剤は、同じ日に第１投与量５００ｍｇおよび第２投与量５００ｍｇで投与され、この場合、第１投与量と第２投与量は同時ではない）。第１投与量と第２投与量は同じ量であっても異なる量であってもよい。

【0064】

該方法は、ＵＳＰ１阻害剤を少なくとも２回（例えば、２日間連続して）投与することを含み得る。該方法は、ＵＳＰ１阻害剤少なくとも３回（例えば、３日間連続して）投与することを含み得る。該方法は、ＵＳＰ１阻害剤を少なくとも４回（例えば、４日間連続して）投与することを含み得る。該方法は、ＵＳＰ１阻害剤を少なくとも５回（例えば、５日間連続して）投与することを含み得る。該方法は、ＵＳＰ１阻害剤を約１０回（例えば、約１０日間連続して）投与することを含み得る。該方法は、ＵＳＰ１阻害剤を約１５回（例えば、約１５日間連続して）投与することを含み得る。該方法は、ＵＳＰ１阻害剤を約２０回（例えば、約２０日間連続して）投与することを含み得る。該方法は、ＵＳＰ１阻害剤を約２５回（例えば、約２５日間連続して）投与することを含み得る。該方法は、ＵＳＰ１阻害剤を約２８回（例えば、約２８日間連続して）投与することを含み得る。

【0065】

該方法は、ＵＳＰ１阻害剤を少なくとも１か月、または少なくとも２か月、または少なくとも３か月、または少なくとも４か月、または少なくとも５か月、または少なくとも６か月、または少なくとも７か月、または少なくとも８か月、または少なくとも９か月、または少なくとも１０か月、または少なくとも１１か月、または少なくとも１年、または少なくとも１８か月、または少なくとも２年、またはそれ以上の期間投与することを含み得る。

【0066】

該方法は、ＵＳＰ１阻害剤を約２１日に１回（約３週間に１回）投与することを含み得る。該方法は、ＵＳＰ１阻害剤を少なくとも２回（例えば、約２１日間離れて）投与することを含み得る。該方法は、ＵＳＰ１阻害剤を少なくとも３回（例えば、約２１日間離れて）投与することを含み得る。該方法は、ＵＳＰ１阻害剤を少なくとも４回（例えば、約２１日間離れて）投与することを含み得る。該方法は、ＵＳＰ１阻害剤を少なくとも５回（例えば、約２１日間離れて）投与することを含み得る。

【0067】

本明細書では、また、固形腫瘍の治療のための医薬におけるＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）の使用が提供される。いくつかの態様では、該医薬は経口投与用に製剤化される。

【0068】

いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約７５ｍｇ～約１０００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約７５ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約７５ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約２００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約２５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約３００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約３００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約３５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約３５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約４００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約４００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約４５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約４５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約５００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約５５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約６００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約６００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約６５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約６５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約７００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約７００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約７５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約７５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約８００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約８００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約８５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約８５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約９００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約９００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約９５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約９５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１０００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１０００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１０５０ｍｇ、または約１１００ｍｇ、または約１１５０ｍｇ、または約１２００ｍｇ、または約１２５０ｍｇ、または約１３００ｍｇ、または約１３５０ｍｇ、または約１４００ｍｇ、または約１４５０ｍｇ、または約１５００ｍｇ、または約１５５０ｍｇ、または約１６００ｍｇ、または約１６５０ｍｇ、または約１７００ｍｇ、または約１７５０ｍｇ、または約１８００ｍｇ、または約１８５０ｍｇ、または約１９００ｍｇ、または約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇ、または約２１００ｍｇ、または約２２００ｍｇ、または約２３００ｍｇ、または約２４００ｍｇ、または約２５００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１０５０ｍｇ、または約１１００ｍｇ、または約１１５０ｍｇ、または約１２００ｍｇ、または約１２５０ｍｇ、または約１３００ｍｇ、または約１３５０ｍｇ、または約１４００ｍｇ、または約１４５０ｍｇ、または約１５００ｍｇ、または約１５５０ｍｇ、または約１６００ｍｇ、または約１６５０ｍｇ、または約１７００ｍｇ、または約１７５０ｍｇ、または約１８００ｍｇ、または約１８５０ｍｇ、または約１９００ｍｇ、または約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇ、または約２１００ｍｇ、または約２２００ｍｇ、または約２３００ｍｇ、または約２４００ｍｇ、または約２５００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約８００ｍｇに相当する量含む。

【0069】

いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約７５ｍｇ～約１０００ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約７５ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約１００ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約１５０ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約２００ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約２５０ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約３００ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約３５０ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約４００ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約４５０ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約５００ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約５５０ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約６００ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約６５０ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約７００ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約７５０ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約８００ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約８５０ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約９００ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約９５０ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約１０００ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約１０５０ｍｇ、または約１１００ｍｇ、または約１１５０ｍｇ、または約１２００ｍｇ、または約１２５０ｍｇ、または約１３００ｍｇ、または約１３５０ｍｇ、または約１４００ｍｇ、または約１４５０ｍｇ、または約１５００ｍｇ、または約１５５０ｍｇ、または約１６００ｍｇ、または約１６５０ｍｇ、または約１７００ｍｇ、または約１７５０ｍｇ、または約１８００ｍｇ、または約１８５０ｍｇ、または約１９００ｍｇ、または約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇ、または約２１００ｍｇ、または約２２００ｍｇ、または約２３００ｍｇ、または約２４００ｍｇ、または約２５００ｍｇ含む。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）を約５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約８００ｍｇ含む。

【0070】

いくつかの態様では、このような医薬は、約１日１回の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも２回（例えば、２日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも３回（例えば、３日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも４回（例えば、４日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも５回（例えば、５日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも５回（例えば、５日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、約２８回（例えば、約２８日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも３回、少なくとも４回、または少なくとも５回、または少なくとも回、または少なくとも１５回、または少なくとも２０日、または少なくとも２５日、または少なくとも３０日、または少なくとも６０日、または少なくとも９０日、または少なくとも１２０日、または少なくとも１５０日、または少なくとも１８０日、または少なくとも２１０日、または少なくとも２４０日、または少なくとも２７０日、または少なくとも３００日、または少なくとも３３０日、または少なくとも３６０日、または少なくとも３６５日、またはそれ以上の期間の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも３日、または少なくとも４日、または少なくとも５日、または少なくとも１０日、または少なくとも１５日、または少なくとも２０日、または少なくとも２５日、または少なくとも１か月、または少なくとも２か月、または少なくとも３か月、または少なくとも４か月、または少なくとも５か月、または少なくとも６か月、または少なくとも７か月、または少なくとも８か月、または少なくとも９か月、または少なくとも１０か月、または少なくとも１１か月、または少なくとも１年、または少なくとも１８か月、または少なくとも２年、またはそれ以上の期間の投与のためのものである。

【0071】

いくつかの態様では、このような医薬は、約２１日に１回（約３週間に１回）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも２回（例えば、約２１日間離れて）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも３回（例えば、約２１日間離れて）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも４回（例えば、約２１日間離れて）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも５回（例えば、約２１日間離れて）の投与のためのものである。

【0072】

いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約７５ｍｇ～約１０００ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約７５ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１００ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１５０ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約２００ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約２５０ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約３００ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約３５０ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約４００ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約４５０ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約５００ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約５５０ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約６００ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約６５０ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約７００ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約７５０ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約８００ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約８５０ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約９００ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約９５０ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１０００ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１０５０ｍｇ、または約１１００ｍｇ、または約１１５０ｍｇ、または約１２００ｍｇ、または約１２５０ｍｇ、または約１３００ｍｇ、または約１３５０ｍｇ、または約１４００ｍｇ、または約１４５０ｍｇ、または約１５００ｍｇ、または約１５５０ｍｇ、または約１６００ｍｇ、または約１６５０ｍｇ、または約１７００ｍｇ、または約１７５０ｍｇ、または約１８００ｍｇ、または約１８５０ｍｇ、または約１９００ｍｇ、または約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇ、または約２１００ｍｇ、または約２２００ｍｇ、または約２３００ｍｇ、または約２４００ｍｇ、または約２５００ｍｇの投与のために製剤化される。いくつかの態様では、このような医薬は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約８００ｍｇの投与のために製剤化される。

【0073】

いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約７５ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約７５ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約２００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約２５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約３００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約３００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約３５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約３５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約４００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約４００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約４５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約４５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約５００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約５５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約６００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約６００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約６５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約６５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約７００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約７００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約７５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約７５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約８００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約８００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約８５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約８５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約９００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約９００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約９５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約９５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１０００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１０００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１０５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１０５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１１００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１１００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１１５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１１５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１２００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１２００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１２５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１２５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１３００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１３００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１３５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１３５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１４００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１４００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１４５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１４５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１５００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１５００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１５５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１５５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１６００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１６００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１６５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１６５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１７００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１７００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１７５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１７５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１８００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１８００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１８５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１８５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１９００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１９００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約１９５０ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１９５０ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約２０００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２０００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約２１００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２１００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約２２００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２２００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約２３００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２３００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約２４００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２４００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、ＵＳＰ１阻害剤を約２５００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２５００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、該ＵＳＰ１阻害剤を約５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５０ｍｇ～約２５００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、該ＵＳＰ１阻害剤を約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５０ｍｇ～約２００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、該ＵＳＰ１阻害剤を約５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５０ｍｇ～約１５００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、該ＵＳＰ１阻害剤を約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５０ｍｇ～約１０００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、該ＵＳＰ１阻害剤を約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１００ｍｇ～約１０００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。いくつかの態様では、医薬は、該ＵＳＰ１阻害剤を約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、または、該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２００ｍｇ～約８００ｍｇに相当する量投与するために製剤化される。上記の段落におけるいくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は化合物Ｉである。上記の段落に記載されているいくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、１日かけて分割用量として投与される。例えば、いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、１日２回投与される（例えば、投与量が１０００ｍｇまたはそれに相当する量である場合、該ＵＳＰ１阻害剤は、同じ日に第１投与量５００ｍｇおよび第２投与量５００ｍ
ｇで投与され、この場合、第１投与量と第２投与量は同時ではない）。第１投与量と第２投与量は同じ量であっても異なる量であってもよい。

【0074】

いくつかの態様では、このような医薬は、約１日１回の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも２回（例えば、２日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも３回（例えば、３日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも４回（例えば、４日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも５回（例えば、５日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも５回（例えば、５日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも１０回（例えば、約１０日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも１５回（例えば、約１５日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも２０回（例えば、約２０日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも２５回（例えば、約２５日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、約２８回（例えば、約２８日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも３日、または少なくとも４日、または少なくとも５日、または少なくとも１０日、または少なくとも１５日、または少なくとも２０日、または少なくとも２５日、または少なくとも１か月、または少なくとも２か月、または少なくとも３か月、または少なくとも４か月、または少なくとも５か月、または少なくとも６か月、または少なくとも７か月、または少なくとも８か月、または少なくとも９か月、または少なくとも１０か月、または少なくとも１１か月、または少なくとも１年、または少なくとも１８か月、または少なくとも２年、またはそれ以上の期間の投与のためのものである。

【0075】

いくつかの態様では、このような医薬は、約２１日に１回（約３週間に１回）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも２回（例えば、約２１日間離れて）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも３回（例えば、約２１日間離れて）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも４回（例えば、約２１日間離れて）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも５回（例えば、約２１日間離れて）の投与のためのものである。

【0076】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）で治療される癌は、固形腫瘍である。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤で治療される癌は、ｐ５３をコードする遺伝子に変異を有する癌細胞を含む癌である。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤で治療される癌は、ｐ５３をコードする遺伝子に機能喪失変異を有する癌細胞を含む癌である。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤で治療される癌は、ＢＲＣＡ１をコードする遺伝子に変異（体細胞系および／または生殖細胞系変異）を有する癌細胞を含む癌である。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤で治療される癌は、ＢＲＣＡ２をコードする遺伝子に変異（体細胞系および／または生殖細胞系変異）を有する癌細胞を含む癌である。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤で治療される癌は、ＡＴＭをコードする遺伝子に機能喪失変異を有する癌細胞を含む癌である。

【0077】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤で治療される癌は、肺癌（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を包含する）、結腸癌、膀胱癌、骨肉腫、卵巣癌、皮膚癌、および乳癌から選択される。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤で治療される癌は、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、骨肉腫、卵巣癌、および乳癌から選択される。いくつかの態様では、癌は、卵巣癌または乳癌である。いくつかの態様では、癌は、卵巣癌である。いくつかの態様では、卵巣癌は、漿液性卵巣癌である。いくつかの態様では、卵巣癌は、以前に白金ベースの化学療法で治療されたことがある。いくつかの態様では、卵巣癌は、白金抵抗性である。いくつかの態様では、卵巣癌は、白金感受性である。いくつかの態様では、癌は、乳癌である。いくつかの態様では、癌は、トリプルネガティブ乳癌である。いくつかの態様では、乳癌は、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）ネガティブである。いくつかの態様では、乳癌は、生殖細胞系乳癌感受性遺伝子変異（ｇＢＲＣＡｍ）乳癌である。本明細書で使用される場合、ｇＢＲＣＡｍ乳癌とは、有害であると予測されるかまたは有害であると疑われる（有害であること／機能喪失を導くことが知られているかまたは予測されている）ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における実証された変異を有する乳癌を指す。いくつかの態様では、乳癌は、転移性乳癌である。

【0078】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤で治療される癌は、骨肉腫および軟骨肉腫を含む骨癌；神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫および髄膜腫を含む脳癌；ラブドイドおよび肉腫を含む軟部組織癌；腎癌；膀胱癌；黒色腫を含む皮膚癌；および非小細胞肺癌を含む肺癌；結腸癌、子宮癌；神経系癌；頭頚部癌；膵癌；および子宮頚癌からなる群から選択される。

【0079】

いくつかの態様では、癌は、再発癌である。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤で治療される癌は、以前にＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）で治療されたことがある。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤で治療される癌は、以前に転移性疾患に対する少なくとも１つの全身化学療法で治療されたことがある。

【0080】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤で治療される癌は、ＲＡＤ１８のレベルが上昇した癌細胞を含む。いくつかの態様では、ＲＡＤ１８のレベル上昇は、ＲＡＤ１８タンパク質レベルの上昇である。いくつかの態様では、ＲＡＤ１８のレベル上昇は、ＲＡＤ１８ｍＲＮＡレベルの上昇である。いくつかの態様では、ＲＡＤ１８（例えば、ＲＡＤ１８タンパク質および／またはＲＡＤ１８ｍＲＮＡ）のレベル上昇は、投与前に（例えば、対象体から得られた癌試料において）検出されている。すなわち、いくつかの態様では、対象体の癌は、ＵＳＰ１阻害剤による治療を開始する前に、ＲＡＤ１８タンパク質またはｍＲＮＡについて試験されている。

【0081】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤で治療される癌は、ＲＡＤ５１のレベルが上昇した癌細胞を含む癌である。ＲＡＤ５１のレベル上昇は、ＲＡＤ５１タンパク質レベルの上昇、ＲＡＤ５１タンパク質フォーカスレベルの上昇、および／またはＲＡＤ５１ｍＲＮＡレベルの上昇であり得る。いくつかの態様では、ＲＡＤ５１のレベルが上昇した癌細胞を含む癌とは、癌から得られた試料中の細胞周期Ｓ／Ｇ２期にある細胞（例えば、ジェミニン陽性細胞）の少なくとも１０％がＲＡＤ５１陽性である（例えば、５以上のＲＡＤ５１核内フォーカスを含有する）癌を指す。

【0082】

ＲＡＤ５１のレベルが上昇した癌は、相同組換え欠損癌であり得る。ＲＡＤ５１のレベルが上昇した癌は、ＢＲＣＡ１変異癌、ＢＲＣＡ２変異癌、またはＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２変異癌であり得る。ＲＡＤ５１のレベルが上昇した癌は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２遺伝子に有害であるかまたは有害であると疑われる変異を有する癌、および／または、例えばｍｙＣｈｏｉｃｅ（登録商標） ＣＤｘ（Ｍｙｒｉａｄ（登録商標））を用いて決定されるような陽性のゲノム不安定性スコアを有する癌であり得る。

【0083】

ＲＡＤ５１のレベルが上昇した細胞を有する癌は、本明細書において、「高ＲＡＤ５１癌」と称することがある。

【0084】

ＲＡＤ５１タンパク質レベルは、例えば、免疫蛍光法、ウエスタンブロット、蛍光標識細胞分取（fluorescence-activated cell sorting）（ＦＡＣＳ）、および／または免疫組織化学を用いて、検出され得る。ＲＡＤ５１ｍＲＮＡレベルは、例えば、定量的逆転写酵素（ＲＴ）－ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いて、検出され得る。ＲＡＤ５１タンパク質および／またはｍＲＮＡのレベル上昇は、癌がＵＳＰ１阻害剤に感受性があることを示している。

【0085】

ＲＡＤ５１およびＲＡＤ５１タンパク質フォーカスを検出する方法は、例えば、Castroviejo-Bermejo, Marta, et al., EMBO Molecular Medicine 10(12):e9172 (2018)において提供されている（出典明示によりその全体を本明細書の記載とする）。ＲＡＤ５１は、例えば免疫蛍光法を用いて、検出され得る。例えば直径０.４２～１.１５μｍの、ＲＡＤ５１フォーカスは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料において、５以上のＲＡＤ５１核内フォーカスを有する細胞周期Ｓ／Ｇ２期の細胞（例えば、ジェミニン陽性細胞）のパーセンテージをスコア化することにより定量化され得る。いくつかの態様では、ＲＡＤ５１のレベルが上昇した細胞を含む癌は、細胞周期Ｓ／Ｇ２期にある細胞（例えば、ジェミニン陽性細胞）の少なくとも１０％がＲＡＤ５１陽性である癌である。

【0086】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、相同組換え欠損癌である癌を治療するために使用される。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ｐ５３をコードする遺伝子に変異を有する癌細胞を含む癌を治療するために使用される。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ｐ５３をコードする遺伝子に機能喪失変異を有する癌細胞を含む癌を治療するために使用される。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、相同組換え経路に欠損が無い癌を治療するために使用される。

【0087】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ＢＲＣＡ１（体細胞系または生殖細胞系）変異癌である癌を治療するために使用される。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ＢＲＣＡ２（体細胞系または生殖細胞系）変異癌である癌を治療するために使用される。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ＢＲＣＡ１（体細胞系または生殖細胞系）変異癌およびＢＲＣＡ２（体細胞系または生殖細胞系）変異癌である癌を治療するために使用される。いくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１変異癌またはＢＲＣＡ２変異癌ではない。いくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１欠損癌である。いくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ２欠損癌である。いくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１欠損癌およびＢＲＣＡ２欠損癌である。

【0088】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ＡＴＭ変異癌である癌を治療するために使用される。いくつかの態様では、癌は、ＡＴＭ変異癌ではない。いくつかの態様では、癌は、ＡＴＭ欠損癌である。

【0089】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性癌である癌を治療するために使用される。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性ＢＲＣＡ１欠損癌である癌を治療するために使用される。

【0090】

いくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２変異癌であり、該癌は、ＲＡＤ１８のレベルが上昇した細胞を含んでおり、例えば、ＲＡＤ１８のレベル上昇は、ＥＳ２細胞におけるＲＡＤ１８タンパク質および／またはｍＲＮＡレベルと少なくとも同程度に高いか、または、ＲＡＤ１８のレベル上昇は、ＨＥＰ３Ｂ２１７細胞におけるＲＡＤ１８タンパク質および／またはｍＲＮＡレベルよりも高い。いくつかの態様では、トリプルネガティブ乳癌は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２変異癌である。

【0091】

いくつかの態様では、癌は、固形癌である。いくつかの態様では、癌は、ＤＮＡ損傷修復経路欠損癌である。いくつかの態様では、癌は、相同組換え欠損癌である。いくつかの態様では、癌は、ｐ５３をコードする遺伝子に変異を有する癌細胞を含む。いくつかの態様では、癌は、ｐ５３をコードする遺伝子に機能喪失変異を有する癌細胞を含む。いくつかの態様では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、および乳癌（トリプルネガティブ乳癌を含む）からなる群から選択される。いくつかの態様では、癌は、卵巣癌または乳癌（トリプルネガティブ乳癌を含む）である。いくつかの態様では、癌は、卵巣癌（漿液性卵巣癌を含む）である。いくつかの態様では、卵巣癌は、以前に白金ベースの化学療法で治療されたことがある。いくつかの態様では、卵巣癌は、白金抵抗性である。いくつかの態様では、癌は、乳癌（トリプルネガティブ乳癌を含む）である。いくつかの態様では、乳癌は、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）ネガティブである。いくつかの態様では、乳癌は、生殖細胞系乳癌感受性遺伝子変異（ｇＢＲＣＡｍ）乳癌である。いくつかの態様では、乳癌は、転移性乳癌である。

【0092】

ＩＩＩ．ＵＳＰ１阻害剤
ＵＳＰ１阻害剤は、例えば、国際公開第２０２０／１３２２６９号およびＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０５７０７２に開示されている（各々、出典明示によりその全体を本明細書の記載とする）。本明細書で提供されるいくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンまたは「化合物Ｉ」

【化2】

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶である。

【0093】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、固体状態形態の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶である。いくつかの態様では、該固体状態形態は、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態である。いくつかの態様では、該非晶質形態は、その水和物、無水物または溶媒和物である。いくつかの態様では、非晶質形態は、他の多形形態を実質的に含まない。

【0094】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、他の固体状態形態の式（Ｉ）の化合物と比較して、非晶質形態を大部分含む混合物を含む。いくつかの態様では、非晶質形態は、少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％の多形純度を有する。

【0095】

いくつかの態様では、固体状態形態は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態である。いくつかの態様では、該結晶形態は、その水和物、無水物または溶媒和物である。いくつかの態様では、該溶媒和物は、ジクロロメタン溶媒和物である。

【0096】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、１４.３±０.２、２１.５±０.２、および２１.８±０.２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ａの固体状態形態の式（Ｉ）の化合物である。

【0097】

以下のセクションは、同定された固体状態形態の式（Ｉ）の化合物およびこれらの固体状態形態の選択された特性について説明する。

【0098】

Ａ．結晶形態Ａ
いくつかの態様では、本明細書で提供される使用および方法のためのＵＳＰ１阻害剤は、結晶形態Ａの、式（Ｉ）の６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンである。

【0099】

いくつかの態様では、結晶形態Ａは、６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン水和物である。

【0100】

いくつかの態様では、結晶形態Ａの融点は、約１６５℃である。

【0101】

いくつかの態様では、結晶形態Ａは、ＣｕＫα照射によって測定したときに１４.３±０.２、２１.５±０.２、および２１.８±０.２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの態様では、結晶形態Ａは、ＣｕＫα照射によって測定したときに７.１±０.２、１４.３±０.２、２１.５±０.２、および２１.８±０.２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの態様では、結晶形態Ａは、ＣｕＫα照射によって測定したときに７.１±０.２、１４.３±０.２、１９.１±０.２、２１.５±０.２、および２１.８±０.２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの態様では、結晶形態Ａは、ＣｕＫα照射によって測定したときに７.１±０.２、１４.３±０.２、１５.２±０.２、１９.１±０.２、２１.５±０.２、および２１.８±０.２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0102】

いくつかの態様では、結晶形態Ａは、実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0103】

いくつかの態様では、結晶形態Ａは、下記の表１（ａおよびｂ）に挙げられている３個以上、４個以上、５個以上、または６個以上のＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。

【表1a】

【表1b】

【0104】

いくつかの態様では、結晶形態Ａは、ＤＳＣによって決定される約１６２℃～約１６８℃、または約１６３℃～約１６７℃、または約１６４℃～約１６６℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの態様では、結晶形態Ａは、ＤＳＣによって決定される約１６５℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。

【0105】

いくつかの態様では、結晶形態Ａは、実質的に図２に示されるＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。

【0106】

いくつかの態様では、結晶形態Ａは、室温～約１５０℃の間での約０.８８ｗｔ％～約０.９８ｗｔ％の損失によって特徴付けられる。いくつかの態様では、結晶形態Ａは、室温～約１５０℃の間での約０.９０ｗｔ％～約０.９６ｗｔ％の損失によって特徴付けられる。いくつかの態様では、結晶形態Ａは、室温～約１５０℃の間での約０.９３ｗｔ％の損失によって特徴付けられる。

【0107】

いくつかの態様では、結晶形態Ａは、実質的に図２に示されるＴＧＡプロファイルによって特徴付けられる。

【0108】

いくつかの態様では、結晶形態Ａは、下記のうち少なくとも２つによって特徴付けられる：ａ）図１に示されるＸＲＰＤパターン；ｂ）図２に示されるＤＳＣプロファイル；またはｃ）図２に示されるＴＧＡプロファイル。

【0109】

いくつかの態様では、結晶形態Ａは、単斜晶系であるとの指標をつける単位胞を有する。

【0110】

いくつかの態様では、結晶形態Ａは、ａ値が約１２.０５４Åであり、ｂ値が約８.７７５Åであり、ｃ値が約２４.８３７Åである単位胞を有する。いくつかの態様では、形態Ａは、体積が約２６０３.６８ųである単位胞を有する。

【0111】

いくつかの態様では、結晶形態Ａは、他の多形形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、結晶形態Ａは、多形純度が少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。いくつかの態様では、結晶形態Ａは、多形純度が少なくとも８０％である。

【0112】

別の態様では、本開示は、結晶形態Ａおよび第２の固体状態形態の式（Ｉ）の化合物を含む混合物に関する。いくつかの態様では、第２の固体状態形態の式（Ｉ）の化合物は、結晶形態２である。

【0113】

いくつかの態様では、本開示は、他の固体状態形態の式（Ｉ）の化合物と比較して、結晶形態Ａを大部分含む混合物に関する。

【0114】

Ｂ．結晶形態２
いくつかの態様では、本明細書で提供される使用および方法のためのＵＳＰ１阻害剤は、式（Ｉ）の６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンの薬学的に許容される塩である固体状態形態である。いくつかの態様では、薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンと薬学的に許容される酸との間で形成される。いくつかの態様では、薬学的に許容される酸は、ゲンチジン酸である。

【0115】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、非晶質形態の式（Ｉ）の６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンのゲンチジン酸塩である。いくつかの態様では、非晶質形態は、他の多形形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、非晶質形態は、多形純度が少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。

【0116】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、共結晶形態の式（Ｉ）の６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンのゲンチジン酸塩である。

【0117】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、式（Ｉ）の６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンと第２の薬学的に許容される化合物との、固体状態形態の薬学的に許容されるゲンチジン酸塩共結晶である。薬学的に許容される共結晶は、式（Ｉ）の６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンとゲンチジン酸との間で形成される。

【0118】

いくつかの態様では、ゲンチジン酸共結晶は、１６.６±０.２、１８.７±０.２、および２２.５±０.２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態２である。

【0119】

いくつかの態様では、結晶形態２は、無水物である。

【0120】

いくつかの態様では、結晶形態２の融点は、約１８４℃～約１９０℃である。いくつかの態様では、結晶形態２の融点は、約１８６℃～約１８８℃である。いくつかの態様では、結晶形態２の融点は、約１８７℃である。

【0121】

いくつかの態様では、結晶形態２は、ＣｕＫα照射によって測定したときに１６.６±０.２、１８.７±０.２、および２２.５±０.２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の態様では、結晶形態２は、ＣｕＫα照射によって測定したときに１６.６±０.２、１８.７±０.２、２２.３±０.２、および２２.５±０.２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの態様では、結晶形態２は、ＣｕＫα照射によって測定したときに１６.６±０.２、１８.７±０.２、２２.３±０.２、２２.５±０.２、および２６.０±０.２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの態様では、結晶形態２は、ＣｕＫα照射によって測定したときに１６.６±０.２、１８.７±０.２、２０.８±０.２、２２.３±０.２、２２.５±０.２、および２６.０±０.２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0122】

いくつかの態様では、結晶形態２は、は、実質的に図４に示されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの態様では、結晶形態２は、下記の表２（ａおよびｂ）に挙げられている３個以上、４個以上、５個以上、または６個以上のＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。

【表2a】

【表2b】

【0123】

いくつかの態様では、結晶形態２は、ＤＳＣによって決定される約１８１℃～約１９１℃、または約１８３℃～約１８９℃、または約１８５℃～約１８７℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの態様では、結晶形態２は、ＤＳＣによって決定される約１８６.０℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。

【0124】

いくつかの態様では、結晶形態２は、実質的に図５に示されるＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。

【0125】

いくつかの態様では、結晶形態２は、室温～約１７０℃の間での約２.５ｗｔ％～約３.５ｗｔ％の損失によって特徴付けられる。いくつかの態様では、結晶形態２は、室温～約１７０℃の間での約３.０ｗｔ％～約３.４ｗｔ％の損失によって特徴付けられる。いくつかの態様では、結晶形態２は、室温～約１７０℃の間での約３.１７ｗｔ％の損失によって特徴付けられる。

【0126】

いくつかの態様では、結晶形態２は、実質的に図５に示されるＴＧＡプロファイルによって特徴付けられる。

【0127】

いくつかの態様では、結晶形態２は、下記のうち少なくとも２つによって特徴付けられる：ａ）図４に示されるＸＲＰＤパターン；ｂ）図５に示されるＤＳＣプロファイル；またはｃ）図５に示されるＴＧＡプロファイル。

【0128】

いくつかの態様では、結晶形態２は、単斜晶系であるとの指標をつける単位胞を有する。

【0129】

いくつかの態様では、結晶形態２は、ａ値が約１１.１１３Åであり、ｂ値が約１２.３５６Åであり、ｃ値が約２４.０４８Åである単位胞を有する。いくつかの態様では、形態２は、体積が約３２２３.９３ųである単位胞を有する。

【0130】

結晶形態２の単位胞パラメータを表３に示す。

【表3】

【0131】

いくつかの態様では、結晶形態２は、他の多形形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、結晶形態２は、多形純度が少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。

【0132】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、結晶形態２および第２の固体状態形態の式（Ｉ）の化合物を含む混合物を含む。いくつかの態様では、第２の固体状態形態の式（Ｉ）の化合物は、結晶形態Ａである。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、他の固体状態形態の式（Ｉ）の化合物と比較して、結晶形態２を大部分含む混合物を含む。

【0133】

結晶形態２は、予想外の化学的および物理的特性を示し、遊離塩基形態と比較して有利なバイオアベイラビリティ特性を示す。特に、図６に示されるように、式（Ｉ）の６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンおよびゲンチジン酸は、それぞれ弱塩基と弱酸との間の相互作用であるにもかかわらず、有意な水素結合相互作用を示す。

【0134】

さらに、実施例３に示されるように、結晶形態２は、驚くべきことに、他の固体状態形態の式（Ｉ）の６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンと比較して高いマウス経口曝露レベルを示す。例えば、実施例１に示されるように、いくつかの態様では、結晶形態２（ゲンチジン酸共結晶）は、約３００ｍｇ／ｋｇで結晶形態Ａ（遊離塩基）よりも高い曝露レベルを示す。

【0135】

ＩＩＩ．医薬組成物およびキット
本明細書で提供されるように、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）は、該阻害剤が１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わされるすべての組成物を包含する医薬組成物中に存在し得る。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、意図する治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。

【0136】

いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約７５ｍｇ～約１０００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約７５ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約７５ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約２００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約２５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約３００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約３００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約３５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約３５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約４００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約４００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約４５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約４５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約５００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約５５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約６００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約６００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約６５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約６５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約７００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約７００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約７５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約７５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約８００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約８００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約８５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約８５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約９００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約９００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約９５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約９５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１０００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１０００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１０５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１０５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１１００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１１００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１１５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１１５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１２００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１２００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１２５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１２５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１３００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１３００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１３５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１３５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１４００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１４００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１４５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１４５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１５００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１５００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１５５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１５５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１６００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１６００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１６５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１６５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１７００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１７００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１７５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１７５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１８００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１８００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１８５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１８５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１９００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１９００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約１９５０ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１９５０ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約２０００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２０００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約２１００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２１００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約２２００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２２００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約２３００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２３００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約２４００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２４００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を約２５００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２５００ｍｇに相当する量含む。

【0137】

いくつかの態様では、医薬組成物は、該ＵＳＰ１阻害剤を約５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５０ｍｇ～約２５００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤を約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５０ｍｇ～約２００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤を約５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５０ｍｇ～約１５００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤を約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約５０ｍｇ～約１０００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤を約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約１００ｍｇ～約１０００ｍｇに相当する量含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤を約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を該ＵＳＰ１阻害剤約２００ｍｇ～約８００ｍｇに相当する量含む。上記の段落におけるいくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、化合物Ｉである。

【0138】

いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約７５ｍｇ～約１０００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約７５ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約２００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約２５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約３００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約３５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約４００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約４５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約５００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約５５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約６００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約６５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約７００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約７５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約８００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約８５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約９００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約９５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１０００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１０５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１１００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１１５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１２００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１２５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１３００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１３５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１４００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１４５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１５００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１５５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１６００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１６５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１７００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１７５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１８００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１８５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１９００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約１９５０ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約２０００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約２１００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約２２００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約２３００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約２４００ｍｇを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）約２５００ｍｇを含む。

【0139】

いくつかの態様では、このような医薬は、約１日１回の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも２回（例えば、２日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも３回（例えば、３日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも４回（例えば、４日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも５回（例えば、５日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも５回（例えば、５日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも１０回（例えば、約１０日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも１５回（例えば、約１５日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも２０回（例えば、約２０日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも２５回（例えば、約２５日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、約２８回（例えば、約２８日間連続して）の投与のためのものである。いくつかの態様では、このような医薬は、少なくとも３日、または少なくとも４日、または少なくとも５日、または少なくとも１０日、または少なくとも１５日、または少なくとも２０日、または少なくとも２５日、または少なくとも１か月、または少なくとも２か月、または少なくとも３か月、または少なくとも４か月、または少なくとも５か月、または少なくとも６か月、または少なくとも７か月、または少なくとも８か月、または少なくとも９か月、または少なくとも１０か月、または少なくとも１１か月、または少なくとも１年、または少なくとも１８か月、または少なくとも２年、またはそれ以上の期間の投与のためのものである。

【0140】

いくつかの態様では、医薬組成物は、約２１日に１回（約３週間に１回）の投与のためのものである。いくつかの態様では、医薬組成物は、少なくとも２回（例えば、約２１日間離れて）の投与のためのものである。いくつかの態様では、医薬組成物は、少なくとも３回（例えば、約２１日間離れて）の投与のためのものである。いくつかの態様では、医薬組成物は、少なくとも４回（例えば、約２１日間離れて）の投与のためのものである。いくつかの態様では、医薬組成物は、少なくとも５回（例えば、約２１日間離れて）の投与のためのものである。

【0141】

ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）は、いかなる他の成分も存在しない原料化学物質の形態で対象体に投与できるが、該ＵＳＰ１阻害剤は、該阻害剤を適切な薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物の一部としても投与され得る（例えば、Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003)；Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004)；Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)を参照）。このような担体は、薬学的に許容される賦形剤および補助剤から選択され得る。用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容されるビヒクル」は、標準的な医薬担体、溶媒、界面活性剤またはビヒクルのいずれかを包含する。標準的な医薬担体およびそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995に記載されている。

【0142】

いくつかの態様では、本開示は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの態様では、医薬組成物は、結晶形態２の、式（Ｉ）の化合物のゲンチジン酸共結晶を含む。

【0143】

本開示の医薬組成物は、例えばカプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、経口的に許容される剤形で経口投与され得る。いくつかの態様では、カプセルは、ゼラチンカプセルである。

【0144】

経口投与については、公知の担体を医薬組成物に含めることができる。例えば、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを、デンプン（好ましくはトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、メチルセルロース、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤とともに用いることができ、ポリビニルピロリドン、シュークロース、ゼラチンおよびアカシアのような造粒結合剤とともに錠剤に含めることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤も、打錠の目的でしばしば有用である。同様のタイプの固形組成物は、ゼラチンカプセルの充填剤として用いることもできる。この関連で好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望まれる場合、有効成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの様々な組み合わせのような希釈剤とともに、様々な甘味剤または香味剤、着色料または染料、および所望により乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わせることができる。。

【0145】

インビボ投与に用いる医薬組成物は無菌であり得る。これは、例えば無菌濾過膜を用いた、濾過によって容易に達成される。

【0146】

本開示の範囲内の薬学的組成物には、ＵＳＰ１阻害剤が１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わされているすべての組成物が含まれる。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、その意図する治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。

【0147】

本開示の医薬組成物は、本開示の化合物の有益な効果を経験し得る患者に投与され得る。そのような患者の中で最も重要なのは哺乳動物、例えば、ヒトおよび伴侶動物であるが、本開示はそのように限定することを意図したものではない。いくつかの態様では、患者はヒトである。いくつかの態様では、本開示の医薬組成物は、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性癌を有する患者に投与され得る。いくつかの態様では、本開示の医薬組成物は、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性ＢＲＣＡ１欠損癌を有する患者に投与され得る。

【0148】

いくつかの態様では、本開示は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）、または本開示の方法を実施するための使用を容易にするように包装されたそれを含む医薬組成物を含むキットを提供する。いくつかの態様では、キットは、密封されたボトルまたは容器（vessel）などの容器（container）に包装されたＵＳＰ１阻害剤を含み、本開示の方法を実施するためのＵＳＰ１阻害剤またはその医薬組成物の使用を記載するラベルが容器に貼付されるか、キットに含まれている。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は単位剤形に包装されている。キットはさらに、意図された投与経路に従ってＵＳＰ１阻害剤またはその医薬組成物を投与するのに適したデバイスを含み得る。いくつかの態様では、本開示は、ＵＳＰ１阻害剤またはその医薬組成物、および癌を有する患者に該阻害剤または組成物を投与するための説明書を含むキットを提供する。

【0149】

いくつかの態様では、本開示は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、癌（例えば、固形腫瘍）の治療に用いるための医薬組成物を提供する。

【0150】

いくつかの態様では、本開示は、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、癌（例えば、固形腫瘍）の治療のための医薬の製造のための医薬組成物を提供する。

【0151】

Ｖ．ＵＳＰ１阻害剤の調製方法
本明細書で提供される使用および方法に用いるためのＵＳＰ１阻害剤は、いかなる方法でも調製され得る。ＵＳＰ１阻害剤の合成方法は、例えば、国際公開第２０２０／１３２２６９号およびＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０５７０７２において提供されている（各々、出典明示によりその全体を本明細書の記載とする）。

【0152】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ａ）適切な量の式（Ｉ）の化合物を適切な量の適切な溶媒系に添加して懸濁液を得ること；ｂ）懸濁液を撹拌すること；およびｃ）工程ｂ）からの固体生成物を回収することを含む方法によって調製される。いくつかの態様では、工程ａ）の間に適切な薬学的に許容される酸が添加される。いくつかの態様では、適切な溶媒系は、アセトニトリル、アセトン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、メタノール、メチルエチルケトン、４－メチル－２－ペンタノン、メチルtert－ブチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、水、およびこれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの態様では、適切な溶媒系は、酢酸エチル、ｎ－ヘプタン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。

【0153】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ａ）適切な量の式（Ｉ）の化合物を適切な量の適切な溶媒に溶解して溶液とすること；ｂ）適切な量の適切な抗溶媒（anti-solvent）を添加すること；ｃ）固体状態形態の式（Ｉ）の化合物の種結晶を加えること；ｄ）得られた懸濁液を撹拌すること；およびｅ）工程ｄ）から生成した固体生成物を回収することを含む方法によって調製される。いくつかの態様では、この方法は、さらに、工程ａ）の間に適切な薬学的に許容される酸を添加することを含む。いくつかの態様では、この方法は、さらに、工程ｃ）の後であって工程ｄ）の前に、適切な抗溶媒を添加することを含む。いくつかの態様では、適切な溶媒および抗溶媒は、アセトニトリル、アセトン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、メタノール、メチルエチルケトン、４－メチル－２－ペンタノン、メチルtert－ブチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、水、およびこれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの態様では、適切な溶媒および抗溶媒は、酢酸エチル、ｎ－ヘプタン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの態様では、適切な溶媒は、酢酸エチルである。いくつかの態様では、適切な抗溶媒は、ｎ－ヘプタンである。

【0154】

いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物は、ほぼ室温～約１００℃、またはほぼ室温～約７５℃、またはほぼ室温～約５０℃、またはほぼ室温～約４０℃の温度で、適切な溶媒系に添加される。いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物は、ほぼ室温で適切な溶媒系に添加される。

【0155】

いくつかの態様では、結晶形態２の、式（Ｉ）の化合物のゲンチジン酸共結晶であるＵＳＰ１阻害剤は、ａ）適切な量の化合物Ｉおよびゲンチジン酸を、室温で適切な量の適切な溶媒系に添加して懸濁液を得ること；ｂ）工程ａ）からの懸濁液を撹拌すること；およびｃ）工程ｂ）からの固体生成物を回収することを含む方法によって調製される。いくつかの態様では、適切な溶媒系は、酢酸エチル、ｎ－ヘプタン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。

【0156】

いくつかの態様では、結晶形態２の、式（Ｉ）の化合物のゲンチジン酸共結晶であるＵＳＰ１阻害剤は、ａ）適切な量の化合物Ｉおよびゲンチジン酸を、室温で適切な量の適切な溶媒に溶解して溶液とすること；ｂ）適切な量の適切な抗溶媒を添加すること；ｃ）結晶形態２の、式（Ｉ）の化合物Ｉのゲンチジン酸共結晶の種結晶を添加すること；ｄ）得られた懸濁液を撹拌すること；およびｅ）工程ｄ）から生成した固体生成物を回収することを含む方法によって調製される。いくつかの態様では、この方法は、さらに、工程ｃ）の後であって工程ｄ）の前に、適切な抗溶媒を添加することを含む。いくつかの態様では、適切な溶媒は、酢酸エチルである。いくつかの態様では、適切な抗溶媒は、ｎ－ヘプタンである。

【0157】

いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、本明細書に開示されている方法によって調製された、結晶形態２の、式（Ｉ）の化合物Ｉのゲンチジン酸共結晶である。

【実施例】

【0158】

Ａ．略語および頭字語

【表4】

【0159】

Ｂ．実験方法
装置条件
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｘ’Ｐｅｒｔ ３粉末Ｘ線回折装置でＣｕ－ｋα照射を用いて測定した。各試料は、ゼロバックグラウンドのシリコンホルダーの中央に広げられた。管電圧およびアンペア数をそれぞれ４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。３°から４０°２θまで、４６.７秒／工程での２シータ（２θ）連続スキャンを使用した。ＸＲＰＤ分析条件を下記の表４に示す。

【表5】

【0160】

熱重量分析（ＴＧＡ）データは、TA InstrumentsのＴＡ Ｑ５０００およびＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５００ ＴＧＡを用いて収集した。ＴＧＡ分析条件を下記の表５に示す。

【表6】

【0161】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、TA InstrumentsのＴＡ Ｑ２０００ ＤＳＣを用いて収集した。ＤＳＣ分析条件を下記の表６に示す。

【表7】

【0162】

偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像はＺＥＩＳＳ Ｓｃｏｐｅ Ａ１顕微鏡で撮影した。

【0163】

実施例１： 結晶形態Ａの調製および特徴付け
Ａ．式（Ｉ）の化合物の調製
６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンを、国際公開第２０２０／１３２２６９号に開示された手順に従って調製した（出典明示によりその全体を本明細書の記載とする）。

【0164】

６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（１当量）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中氷冷溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）（１.２当量）を少しずつ添加し、反応混合物を同温度で１０分間撹拌した。得られた反応混合物に２－ヨードプロパン（１.２０当量）を添加し、撹拌を室温で１６時間続けた。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）でモニターした。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗化合物を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製して、式（Ｉ）の６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンを得た。次いで、精製した化合物を、当業者に公知の方法を用いて、ヘプタンおよび酢酸エチルで再結晶した。

【0165】

Ｂ．特徴付け
上記のようにして得られた式（Ｉ）の６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンを、上記の条件を用いて、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびＤＳＣ分析に供した。得られたＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイルおよびＴＧＡプロファイルはそれぞれ図１～２に示されており、ＸＲＰＤピークは上記の表１に示されている。

【0166】

図１に示されるＸＲＰＤパターン、および表１（ａおよびｂ）に示されるＸＲＰＤピーク、ならびに結晶構造およびＤＳＣプロファイルおよびＴＧＡプロファイルに基づいて、上記のようにして得られた式（Ｉ）の６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンは、結晶性水和物であると決定され、結晶形態Ａと命名された。

【0167】

Ｃ．結晶構造決定
結晶形Ａ約２.９ｍｇを、ＤＣＭ／ｎ－ヘプタン（１：４，ｖ／ｖ）溶媒混合物０.５ｍＬを入れた３ｍＬガラスバイアルに添加した。次いで、混合物を超音波洗浄機で振盪して溶解を促進した。得られた懸濁液を濾過し、得られた透明溶液を清浄な４ｍＬシェルバイアル（４４.６ｍｍ×１４.６５ｍｍ）に移した。シェルバイアルを、ピンホールが１つあるＰＥプラグで密閉した。次いで、シェルバイアルをドラフトに入れ、室温でゆっくりと蒸発させた。１日かけてゆっくり蒸発させた後、ブロック状の結晶が観察された。

【0168】

ブロック状の結晶試料から、回折品質の良い適切な単結晶を選び、Ｐａｒａｔｏｎｅ－Ｎ（油性凍結保護剤）で包んだ。結晶をマイラーループ（mylar loop）にランダムな向きで取り付け、１２０Ｋの窒素気流に浸した。予備検査およびデータ収集を、Ｒｉｇａｋｕ ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｒ（ＣｕＫα照射、λ＝１.５４１８４Å）回折計で行い、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１.１７１.４０.１９ａ、Ｒｉｇａｋｕ、２０１８）ソフトウェアパッケージで解析した。３.５６３°＜θ＜７５.６６８°の範囲の４９２６０個の反射の設定角度を用いて、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１.１７１.４０.１９ａ、Ｒｉｇａｋｕ、２０１８）ソフトウェアによって、データ収集のためのセルパラメータおよび配向行列を検索および精緻した（ＴベクターＤｉｒａｘアルゴリズム）。１２０Ｋで最小回折角（θ）３.５９１°および最大回折角（θ）７６.０１１°までデータを収集した。最終的な点群の完全性は１００％である。データの平均Ｉ／σは６９.７であり、最高分解能は０.７９Åで切り捨てられる。

【0169】

フレームは、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１.１７１.４０.１９ａ、Ｒｉｇａｋｕ、２０１８）で統合した。合計５７,３６４個の反射が収集され、そのうち５２９２個が固有のものであった。ローレンツ補正および偏光補正をデータに適用した。ＳＣＡＬＥ３ ＡＢＳＰＡＣＫに実装された球面ハーモニカを使用してＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１.１７１.４０.１９ａ、Ｒｉｇａｋｕ、２０１８）を用いて経験的吸収補正を行った。この材料の吸収係数μは、この波長（λ＝１.５４２Å）で０.８８３ｍｍ－１であり、最小透過率および最大透過率はそれぞれ０.９４４１４および１.００００である。平均化に対する一致率は、強度ベースで５.１９％であった。

【0170】

この構造は、Ｐ２_1/cの空間群において、ＳｈｅｌＸＴ構造解法プログラムでＩｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｈａｓｉｎｇを用いて解かれ、ＯＬＥＸ２に含まれるＦ²上の全行列最小二乗法を用いてＳｈｅｌＸＬ（Ｖｅｒｓｉｏｎ２０１８／３）精緻化パッケージで精緻化された。すべての非水素原子は異方的に精緻化された。水素原子は幾何学的に計算され、ライディングモデルを使って精緻化された。

【0171】

計算したＸＲＰＤパターンを、Ｍｅｒｃｕｒｙプログラムと、単結晶構造から得られた原子座標、空間群および単位胞パラメータを用いて、銅（「Ｃｕ」）照射に対して作成した。結晶構造図は、Ｏｌｅｘ２およびＤｉａｍｏｎｄによって作成した。原子熱変位楕円体図はＯＲＴＥＰ－ＩＩＩによって生成した。

【0172】

ブロック状結晶から適切な単結晶を分離し、単結晶Ｘ線回折データ収集用に選択した。単結晶の結晶系は単斜晶系であり、空間群はＰ２_1/cであった。結晶学的データおよび精緻化パラメータを表７に示す。

【表8】

【0173】

図３に示すように、単結晶構造の非対称ユニットは、式（Ｉ）の遊離塩基化合物１分子と非整数の水分子から構成されており、結晶形態Ａは水和物であることが示唆された。熱パラメータによると、非対称ユニット中の水分子の数は０.４２であると自由に精緻化された。

【0174】

実施例２： 結晶形態２の調製および特徴付け
Ａ．調製
方法Ａ： 結晶形態Ａ約４０ｍｇおよびゲンチジン酸１１.６ｍｇをＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン０.５ｍＬと合わせて懸濁液を得た。懸濁液を室温で２日間撹拌し、真空濾過で固形物質を単離し、室温で真空乾燥した。得られた固形物質は、より大きなスケールで結晶形態１を調製するための「種」として使用できる。

【0175】

方法Ｂ： 結晶形態Ａ約５００ｍｇおよびゲンチジン酸１１.６ｍｇをＥｔＯＡｃ ７ｍＬと合わせて溶液を得た。次いで、ｎ－ヘプタン５.０ｍＬを、方法Ａに従って調製したゲンチジン酸共結晶「種」１０.２ｍｇとともに滴下し、最後にｎ－ヘプタン８.０ｍＬを添加して懸濁液を得た。懸濁液を室温で２日間撹拌した。得られた固形物質を真空濾過で単離し、室温で真空乾燥させた。

【0176】

Ｂ．特徴付け
得られた固形物質を、上記の条件でＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびＤＳＣ分析に供した。得られたＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイルおよびＴＧＡプロファイルはそれぞれ図２および図３に示されており、ＸＲＰＤピークは上記の表１に示されている。

【0177】

図４に示されているＸＲＰＤパターンおよび表２に示されているＸＲＰＤピーク、ならびに結晶構造およびＤＳＣプロファイルおよびＴＧＡプロファイルに基づいて、得られた固体物質は、式（Ｉ）の６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンのゲンチジン酸共結晶の結晶性無水物であると決定され、結晶形態２と命名された。

【0178】

Ｃ．結晶構造決定
結晶形態２約３.０ｍｇをＴＨＦ／ｎ－ヘプタン（２：５，ｖ／ｖ）混合溶媒０.５ｍＬを入れた３ｍＬガラスバイアルに添加した。次いで、混合物を超音波洗浄機で振盪して溶解を促進した。得られた懸濁液を濾過し、得られた透明溶液を清浄な４ｍＬシェルバイアル（４４.６ｍｍ×１４.６５ｍｍ）に移した。シェルバイアルを、ピンホールが１つあるＰＥプラグで密閉した。次いで、シェルバイアルをドラフトに入れて室温でゆっくりと蒸発させた。６日間かけてゆっくり蒸発させた後、ブロック状の結晶が観察された。

【0179】

ブロック状の結晶試料から、回折品質の良い適切な単結晶を選び、Ｐａｒａｔｏｎｅ－Ｎ（油性凍結保護剤）で包んだ。結晶をマイラーループ（mylar loop）にランダムな向きで取り付け、１２０Ｋの窒素気流に浸した。予備検査およびデータ収集を、Ｒｉｇａｋｕ ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｒ（ＣｕＫα照射、λ＝１.５４１８４Å）回折計で行い、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１.１７１.４０.１９ａ、Ｒｉｇａｋｕ、２０１８）ソフトウェアパッケージで解析した。３.５３９°＜θ＜７５.９３６°の範囲の５００５３個の反射の設定角度を用いて、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１.１７１.４０.１９ａ、Ｒｉｇａｋｕ、２０１８）ソフトウェアによって、データ収集のためのセルパラメータおよび配向行列を検索および精緻した（ＴベクターＤｉｒａｘアルゴリズム）。１２０Ｋで最小回折角（θ）３.７６５°および最大回折角（θ）７６.０１８°までデータを収集した。最終的な点群の完全性は１００％である。データの平均Ｉ／σは７５.８であり、最高分解能は０.７９Åで切り捨てられる。

【0180】

フレームは、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１.１７１.４０.１９ａ、Ｒｉｇａｋｕ、２０１８）で統合した。合計５８８５０個の反射が収集され、そのうち６５６６個が固有のものであった。ローレンツ補正および偏光補正をデータに適用した。ＳＣＡＬＥ３ ＡＢＳＰＡＣＫに実装された球面ハーモニカを使用してＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１.１７１.４０.１９ａ、Ｒｉｇａｋｕ、２０１８）を用いて経験的吸収補正を行った。この材料の吸収係数μは、この波長（λ＝１.５４２Å）で０.９２７ｍｍ^-1であり、最小透過率および最大透過率はそれぞれ０.７５２１３および１.００００である。平均化に対する一致率は、強度ベースで３.９４％であった。

【0181】

この構造は、Ｐ２_1/cの空間群において、ＳｈｅｌＸＴ構造解法プログラムでＩｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｈａｓｉｎｇを用いて解かれ、ＯＬＥＸ２に含まれるＦ²上の全行列最小二乗法を用いてＳｈｅｌＸＬ（Ｖｅｒｓｉｏｎ２０１８／３）精緻化パッケージで精緻化された。すべての非水素原子は異方的に精緻化された。酸素原子（Ｏ２）と連結した水素原子（Ｈ２）は、Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｍａｐに基づいて自由に決定および精緻化された。他の水素原子は、幾何学的に計算され、ライディングモデルを使って精緻化された。

【0182】

計算したＸＲＰＤパターンを、Ｍｅｒｃｕｒｙプログラム、ならびに単結晶構造から得られた原子座標、空間群および単位胞パラメータを用いて、銅（「Ｃｕ」）照射に対して作成した。結晶構造図は、Ｏｌｅｘ２およびＤｉａｍｏｎｄによって作成した。熱楕円体図（thermal ellipsoids drawing）はＯＲＴＥＰ－ＩＩＩによって作成した。

【0183】

ブロック状結晶から適切な単結晶を分離および選択し、単結晶Ｘ線回折データ収集用に選択した。単結晶の結晶系は単斜晶系であると決定され、空間群はＰ２_1/cであると決定された。結晶学的データおよび精緻化パラメータを表８に示す。

【表9】

【0184】

図６に示すように、単結晶構造の非対称ユニットは、式（Ｉ）のニュートラル化合物１分子とゲンチジン酸ニュートラル１分子から構成されており、結晶形態２は実際に出発化合物とゲンチジン酸との共結晶であったことが示された。

【0185】

実施例３： マウス薬物動態試験
本明細書に開示されている結晶形態Ａの６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン、および、本明細書に開示されている結晶形態２の、６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンのゲンチジン酸共結晶を用いて、マウス薬物動態（ＰＫ）試験を行った。

【0186】

ＰＫ研究は、ＮＯＤ／ＳＣＩＤ雌性マウス（約６～８週、試験時体重２０～３０ｇ）において化合物投与量３００ｍｇ／ｋｇおよび投与体積１０ｍＬ／ｋｇを用いて行われた、単回経口曝露試験からなっていた。マウスは投与前に一夜絶食させた。投与後、動物は食餌と水に自由にアクセスした。

【0187】

投与前、ならびにＰＯ投与後０.２５時間、０.５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間、４８時間（結晶形態２のみ）、および７２時間（結晶フォーム２のみ）に、背側中足静脈（dorsal metatarsal vein）から連続的に採血した。各時点で血液約０.０３ｍＬを採取し、４℃にて４０００Ｇで５分間遠心分離して血漿を得た。次いで、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析前に、血漿試料を冷凍庫にて－７５±１５℃で貯蔵した。

【0188】

次いで、血漿試料中の各化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で分析した。ＰＫ計算にはＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ＰｈｏｅｎｉｘＴＭ、バージョン６.１）または他の類似のソフトウェアを使用した。可能な限り、血漿中濃度対時間データから以下のＰＫパラメータを算出した：Ｃ_max、Ｔ_max、Ｔ_1/2、ＡＵＣ_inf、ＡＵＣ_last。ＰＫデータは、平均値および標準偏差などの記述統計学を用いて記載した。

【0189】

結晶形態Ａの結果を下記の表９および図７に示す。

【表10】

【0190】

結晶形態２の結果を下記の表１０および図８に示す。

【表11】

【0191】

実施例４： マウスの脳および血漿中の結晶形態２の分布
６～８週齢、体重１８～２２ｇの雌性ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスをBeijing Anikeeper Biotech Co, Ltd.から購入した。試験開始前に少なくとも７日間、動物を環境に馴化させた。マウスに結晶形態２を１００ｍｇ／ｋｇまたは３００ｍｇ／ｋｇの用量で２８日間強制経口投与（oral gavage）により投与した。化合物を２７回投与した２４時間後、マウス３匹をＣＯ₂で安楽死させた。化合物を２８回投与した４時間後、マウス３匹をＣＯ₂で安楽死させた。各時点で全脳を採取した。さらに、各時点で血液約０.０３ｍＬを採取し、４℃にて４０００Ｇで５分間遠心分離して血漿を得た。次いで、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に、試料を、冷凍庫にて－７５±１５℃で貯蔵した。次いで、脳ホモジネート中の化合物濃度（ｎｇ／ｇ）および血漿中の化合物濃度（ｎｇ／ｍｌ）をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で分析した。ＰＫデータは、平均値および標準偏差などの記述統計学を用いて記載した。

【0192】

表１１および図９に示されるように、脳組織では測定可能な薬物レベルが観察された。繰り返し投与した後、脳内への明らかな蓄積は見られなかった。

【表12】

【0193】

実施例５． ラットの脳内および血漿中における結晶形態２の分布
雌雄のＳｐｒａｇｕｅ ＤａｗｌｅｙラットをBeijing Anikeeper Biotech Co, Ltd.から購入した。動物は試験開始前に環境に慣らした。ラットに結晶形態２を１００ｍｇ／ｋｇの単回用量で強制経口投与により投与した。ラットは投与前に一晩絶食させた。動物には投与の２時間後から餌にアクセスし、試験期間中は自由に水にアクセスした。各時点で頸静脈から血液約０.２ｍＬを採取し、４℃にて４０００Ｇで５分間遠心分離して血漿を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に試料を冷凍庫にて－７５±１５℃で貯蔵した。。血液灌流後に全脳を採取し、－７５±１５℃で貯蔵する前にドライアイス上で瞬間凍結した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に、全脳を計量し、組織重量（ｇ）と水体積（ｍｌ）の比が１：３になるように水でホモジナイズした。実際の濃度は、測定値に希釈係数をかけたものである。ＰＫデータは、平均値および標準偏差などの記述統計学を用いて記載した。

【0194】

表１２および図１０に示されるように、脳組織では測定可能な薬物レベルが観察された。また、血漿と脳組織の間でも同様の排出プロファイルが観察され、全身循環と脳組織の間で急速に平衡が保たれていることが示唆された。

【表13】

【0195】

実施例６： 固形腫瘍の治療のためのＵＳＰ１阻害剤の第１相投与
進行固形腫瘍の患者において、６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（ゲンチジン酸塩共結晶の形態で提供される）の第１相用量漸増試験を行う。用量漸増のスキームを図１１に示す。開始用量は、１日１回（ＱＤ）、１００ｍｇを２８日サイクルである。用量は経口投与される。第１患者群（例えば患者３人）がこの開始用量で登録され、第１患者群のいずれも第１サイクル（２８日間）で用量制限毒性（ＤＬＴ；ＤＬＴは表１に記載されている）を経験しなかった場合、患者は次の高用量レベルに登録される。前の患者群の中でＤＬＴが１例でも認められた場合、さらに多くの患者（例えば、さらに３人の患者）を同じ用量レベルで治療する。これらの患者でＤＬＴが認められなければ、次いで、患者は次の最高用量レベルに登録される。６人の患者の中でＤＬＴが２例以上認められた場合、最大許容投与量（ＭＴＤ）を前回試験された用量レベル（the previous dose level tested）と定義される。患者３人のうち２人または３人がいずれかの用量レベルでＤＬＴを経験した場合、前のレベルがＭＴＤとなる。

【表14】

【0196】

一般的に以下の「初期基準」を満たす患者が第１相試験に組み入れられる：
・１８歳以上；
・平均余命が１２週間以上；
・治療前からグレード１以下の毒性またはベースライン毒性（脱毛を除く）まで回復した（米国国立癌研究所（ＮＣＩ）－有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）ｖ５.０による）；
・Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータスが０または１；
・ベースライン時の骨髄機能が十分であった；
・ベースライン時の臓器機能が十分であった；
・強度または中等度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤または誘導剤による治療の継続が必要ない。

【0197】

患者は一般的に以下の「追加基準」も満たしている：
・ＲＥＣＩＳＴ ｖ１.１による測定可能疾患または測定不能疾患；
・以下の基準のいずれかに該当する組織学的または細胞学的に確認された局所進行性（切除不能）または転移性固形腫瘍：（ａ）標準治療で再発または進行した、（ｂ）標準的有効治療が存在しない疾患を有する、または（ｃ）標準的有効治療の候補でない。

【0198】

以下の「除外基準」のいずれかに該当する患者は、通常、第１相試験には参加しない：
・以下のような抗癌剤治療歴がある。
ｏ試験治療の初回投与の２週間未満前の化学療法または低分子標的治療；
ｏ試験治療の初回投与から５半減期未満の抗体療法（または最後の治療から４週間のいずれか短いほう）；
ｏＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１治療が試験治療の初回投与から４週間未満である；
ｏ全身麻酔を必要とする侵襲的手術が、試験治療の初回投与から３０日未満に行われた；
ｏニトロソウレアまたはマイトマイシンＣによる化学療法を、試験治療の初回投与から４５日未満に受けた。
ｏ試験治療開始４週間未満前の放射線療法（ラジオ波焼灼術を含む）（注：以前の体幹部定位放射線療法または症状緩和目的の局所放射線療法（local palliative radiation）は、試験治療の初回投与の２週間未満前まで可能）；
・グレード２以上の毒性、ただし前治療（すなわち、化学療法、分子標的治療、放射線療法または手術）に関連した脱毛症を除く；
・ＱＴｃ解析のＦｒｅｄｅｒｉｃａ法を用いたＱＴ／ＱＴｃ間隔の延長（ＱＴｃ間隔＞４８０ミリ秒）；
・ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１もしくは２、または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、またはＢ型肝炎ウイルスもしくはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の活動性感染について血清陽性（注：ＨＣＶ抗体が陽性の患者でも、ＨＣＶリボ核酸＜［ＲＮＡ］が定量的ＨＣＶ ＲＮＡアッセイで検出されない場合は、メディカルモニター（Medical Monitor）と相談の上、適格となる場合がある）；
・妊娠中または授乳中の女性；
・試験参加または試験薬物投与に関連するリスクを増大させる可能性があるか、または試験結果の解釈に支障をきたす可能性がある、重篤、急性または慢性のその他の病状または検査値異常があり、患者が本試験に不適当と判断される場合；

【0199】

６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンが固形腫瘍の治療に有効であることを実証するために、客観的奏効率（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ ｖｅｒｓｉｏｎ １.１ （ＲＥＣＩＳＴ ｖ１.１） Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ評価に基づくＯＲＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、奏効期間（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１.１ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ評価に基づくＤＯＲ）、および奏効までの期間（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１.１ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ評価に基づくＴＴＲ）を評価する。

【0200】

実施例７： 固形腫瘍の治療のためのＵＳＰ１阻害剤の第２相投与
ＵＳＰ１阻害剤６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（ゲンチジン酸塩共結晶の形態で提供される）の第２相用量拡大試験を進行性固形腫瘍の患者において行う。この試験では、疾患進行、治験責任医師の決定、同意の撤回、またはその他のプロトコールで指定された試験治療の中止理由が生じるまで、ＵＳＰ１阻害剤を投与する。この試験では、患者内での用量漸増は行われない。ＵＳＰ１阻害剤はＭＴＤ（または、より低い用量）で試験される。

【0201】

実施例１に記載したように、「初期基準」を一般的に満たし、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って測定可能な病変を有する患者は、第２相試験に含めることができる。

【0202】

独立中央放射線会議（independent central radiologic review）（ＩＣＲＲ）によるＲＥＣＩＳＴ ｖ.１.１に基づくＯＲＲを評価して、６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンが固形腫瘍の治療に有効であることが実証される。さらに、ＰＦＳ、ＤＯＲ、臨床的有効率およびＴＴＲ（すべてＩＣＲＲによるＲＥＣＩＳＴ ｖ.１に基づく）を評価して、６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンが固形腫瘍の治療に有効であることが実証される。さらにまた、全生存期間（ＯＳ）を評価して、６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンが固形腫瘍の治療に有効であることを実証される。

【0203】

本発明の例示的な例
本発明の例示的な例を以下に示す。

【0204】

一例（Ｉ１）において、ヒト患者における固形腫瘍の治療方法は、該患者にユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（化合物Ｉ）を約１０００ｍｇ～約２２５０ｍｇ、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を化合物Ｉ約１０００ｍｇ～約２２５０ｍｇに相当する量投与することを含む。Ｉ１の一例（Ｉ２）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１０００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１０００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ３）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１０５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１０５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ４）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１１００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１１００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ５）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１１５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１１５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ６）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１２００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１２００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ７）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１２５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１２５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ８）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１３００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１３００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ９）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１３５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１３５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ１０）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１４００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１４００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ１１）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１４５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１４５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ１２）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１５００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１５００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ１３）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１５５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１５５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ１４）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１６００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１６００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ１５）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１６５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１６５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ１６）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１７００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１７００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ１７）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１７５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１７５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ１８）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１８００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１８００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ１９）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１８５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１８５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ２０）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１９００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１９００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ２１）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１９５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１９５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ２２）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約２０００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２０００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ２３）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約２０５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２０５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ２４）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約２１００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２１００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ２５）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約２１５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２１５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ２６）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約２２００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２２００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ１の一例（Ｉ２７）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約２２５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２２５０ｍｇに相当する量投与される。

【0205】

一例（Ｉ２８）において、ヒト患者における固形腫瘍の治療方法は、該患者にユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（化合物Ｉ）を約７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶を化合物Ｉ約７５ｍｇ～約１０００ｍｇに相当する量投与することを含む。Ｉ２８の一例（Ｉ２９）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約７５ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約７５ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ３０）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ３１）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ３２）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約２００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ３３）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約２５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約２５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ３４）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約３００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約３００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ３５）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約３５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約３５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ３６）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約４００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約４００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ３７）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約４５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約４５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ３８）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約５００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約５００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ３９）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約５５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約５５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ４０）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約６００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約６００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ４１）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約６５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約６５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ４２）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約７００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約７００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ４３）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約７５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約７５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ４４）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約８００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約８００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ４５）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約８５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約８５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ４６）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約９００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約９００ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ４７）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約９５０ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約９５０ｍｇに相当する量投与される。Ｉ２８の一例（Ｉ４８）において、該ＵＳＰ１阻害剤が約１０００ｍｇ、または該ＵＳＰ１阻害剤の塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が該ＵＳＰ１阻害剤約１０００ｍｇに相当する量投与される。

【0206】

Ｉ１～Ｉ４８のいずれか１つの一例（Ｉ４９）において、ＵＳＰ１阻害剤、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶が、約１日１回投与される。

【0207】

Ｉ１～Ｉ４８のいずれか１つの一例（Ｉ５０）において、ＵＳＰ１阻害剤、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶は１日かけて分割用量として投与され、ここで、この投与は、２つの用量に分割されていてもよく、この２つの用量は、同一であってもよく、またはこの２つの用量は、異なっていてもよい。

【0208】

Ｉ１～Ｉ５０のいずれか１つの一例（Ｉ５１）において、ＵＳＰ１阻害剤、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶は、経口投与される。

【0209】

Ｉ１～Ｉ５１のいずれか１つの一例（Ｉ５２）において、癌は、卵巣癌である。Ｉ１～Ｉ５２のいずれか１つの一例（Ｉ５３）において、卵巣癌は、漿液性卵巣癌である。Ｉ１～Ｉ５１のいずれか１つの一例（Ｉ５４）において、癌は、乳癌である。Ｉ５２～Ｉ５４のいずれか１つの一例（Ｉ５５）において、患者は、以前に白金ベースの化学療法を受けたことがある。Ｉ５２～Ｉ５４のいずれか１つの一例（Ｉ５６）において、癌は、白金感受性である。Ｉ５２～Ｉ５４のいずれか１つの一例（Ｉ５７）において、癌は、白金抵抗性である。Ｉ５４～Ｉ５７のいずれか１つの一例（Ｉ５８）において、乳癌は、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）ネガティブである。Ｉ５４～Ｉ５８のいずれか１つの一例（Ｉ５９）において、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。

【0210】

Ｉ１～Ｉ５９のいずれか１つの一例（Ｉ６０）において、癌はＢＲＣＡ１に変異を有する。Ｉ１～Ｉ６０のいずれか１つの一例（Ｉ６１）において、癌はＢＲＣＡ２に変異を有する。

【0211】

Ｉ５４～Ｉ６１のいずれか１つの一例（Ｉ６２）において、乳癌は、生殖細胞系乳癌感受性遺伝子変異（ｇＢＲＣＡｍ）乳癌である。Ｉ５４～Ｉ６２のいずれか１つの一例（Ｉ６３）において、乳癌は転移性である。

【0212】

Ｉ１～Ｉ６３のいずれか１つの一例（Ｉ６４）において、患者は、以前に転移性疾患に対する少なくとも１つの全身化学療法による治療を受けたことがある。

【0213】

Ｉ１～Ｉ５１のいずれか１つの一例（Ｉ６５）において、癌は、ＤＮＡ損傷修復経路欠損癌、相同組換え欠損癌、ｐ５３をコードする遺伝子に変異を有する癌細胞を含む癌、およびｐ５３をコードする遺伝子に機能喪失変異を有する癌細胞を含む癌からなる群から選択される。

【0214】

Ｉ１～Ｉ５１のいずれか１つの一例（Ｉ６６）において、癌は、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、膀胱癌、骨肉腫、卵巣癌、皮膚癌、および乳癌からなる群から選択される。

【0215】

Ｉ１～Ｉ６６のいずれか１つの一例（Ｉ６７）において、癌は、ＲＡＤ１８タンパク質および／またはＲＡＤ１８ｍＲＮＡのレベルが上昇した癌細胞を含む。Ｉ１～Ｉ６７のいずれか１つの一例（Ｉ６８）において、癌は、ＲＡＤ５１タンパク質および／またはＲＡＤ５１ｍＲＮＡのレベルが上昇した癌細胞を含む。Ｉ６８の一例（Ｉ６９）において、ＲＡＤ５１のレベル上昇は、ＲＡＤ５１タンパク質フォーカスレベルの上昇である。Ｉ６８の一例（Ｉ７０）において、癌から得られた試料中の細胞周期Ｓ／Ｇ２期にある細胞の少なくとも１０％はＲＡＤ５１陽性である。

【0216】

Ｉ１～Ｉ７０のいずれか１つの一例（Ｉ７１）において、癌は、再発したものである。

【0217】

Ｉ１～Ｉ７１のいずれか１つの一例（Ｉ７２）において、患者は、以前にＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）による治療を受けたことがある。Ｉ１～Ｉ７２のいずれか１つの一例（Ｉ７３）において、癌は、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性癌である。

【0218】

Ｉ１～Ｉ７３のいずれか１つの一例（Ｉ７４）において、化合物Ｉは、薬学的に許容される酸との共結晶として投与される。Ｉ７４の一例（Ｉ７５）において、薬学的に許容される酸は、ゲンチジン酸である。

【0219】

Ｉ１～Ｉ７５のいずれか１つの一例（Ｉ７６）において、ＵＳＰ１阻害剤、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶は、少なくとも３回、少なくとも４回、または少なくとも５回投与される。

【0220】

Ｉ１～Ｉ７５のいずれか１つの一例（Ｉ７７）において、ＵＳＰ１阻害剤、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶は、少なくとも１０日、少なくとも１５日、少なくとも２０日、少なくとも２５日、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１年、少なくとも１８か月、または少なくとも２年投与される。

【0221】

一例（Ｉ７８）において、ＵＳＰ１阻害剤６－(４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル)－１－(４－(１－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（化合物Ｉ）、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶は、Ｉ１～Ｉ７７のいずれか１つの方法で用いるためのものである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【配列表】

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【国際調査報告】