特表 2025-503390 乳がんサブタイプにおける相同組換え欠損を評価するための方法及び材料

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-02-04

(54)【発明の名称】乳がんサブタイプにおける相同組換え欠損を評価するための方法及び材料

(51)【国際特許分類】

   C12Q 1/6869 20180101AFI20250128BHJP

   C12Q 1/06 20060101ALI20250128BHJP

   C12Q 1/6874 20180101ALI20250128BHJP

   A61K 33/24 20190101ALI20250128BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250128BHJP

【ＦＩ】

C12Q1/6869 Z

C12Q1/06

C12Q1/6874 Z

A61K33/24

A61P35/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024533857

(86)(22)【出願日】2022-12-06

(85)【翻訳文提出日】2024-06-05

(86)【国際出願番号】 US2022052040

(87)【国際公開番号】W WO2023107509

(87)【国際公開日】2023-06-15

(31)【優先権主張番号】63/287,374

(32)【優先日】2021-12-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ

２．ＷＣＤＭＡ

(71)【出願人】

【識別番号】522411223

【氏名又は名称】ミリアド ジェネティクス，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】グチン，アレクサンダー

(72)【発明者】

【氏名】ティムズ，カーステン

(72)【発明者】

【氏名】ランチベリー，ジェリー

【テーマコード（参考）】

4B063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4B063QA01

4B063QA18

4B063QA19

4B063QQ08

4B063QQ42

4B063QR08

4B063QR55

4B063QR62

4B063QS25

4B063QS34

4B063QX02

4C086AA01

4C086AA02

4C086HA12

4C086HA28

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZB26

(57)【要約】

本明細書では、相同組換え欠損（ＨＲＤ）又はＨＲＤシグネチャの存在について試料（例えば、がん細胞）を評価することに関与する方法及び材料が提供される。例えば、細胞（例えば、がん細胞）がＨＲＤシグネチャを含むかどうかを決定するための方法及び材料が提供される。相同性指向性修復（ＨＤＲ）の欠損を有する細胞（例えば、がん細胞）を特定するための材料及び方法、並びに特定のがん治療レジメンに応答する可能性が高いがん患者を特定するための材料及び方法もまた提供される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者のエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がん（ＢＣ）細胞の相同組換え（ＨＲ）欠損状態を決定するための方法であって：
（１）前記患者の前記ＥＲ＋ＢＣ細胞を含む試料において、少なくとも１対のヒト染色体におけるヘテロ接合性の喪失（ＬＯＨ）、テロメア対立遺伝子不均衡（ＴＡＩ）、及び大規模な状態遷移（ＬＳＴ）領域の組み合わせた数を決定すること、
（２）ＬＯＨ、ＴＡＩ、及びＬＳＴ領域の前記組み合わせた数が２０超である場合、前記ＥＲ＋ＢＣがん細胞をＨＲ欠損の可能性が高いと特定すること、を含む、方法。

【請求項2】

インジケータＬＯＨ領域が、１．５メガ塩基の長さよりも長いが、前記ＬＯＨ領域が位置するそれぞれの染色体の全長よりも短い、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記インジケータＬＯＨ領域が、少なくとも１０メガ塩基の長さである、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記インジケータＬＯＨ領域が、少なくとも１５メガ塩基の長さである、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

インジケータＴＡＩ領域が、（ｉ）サブテロメアのうちの１つまで延び、（ｉｉ）セントロメアを横断せず、かつ（ｉｉｉ）１．５メガ塩基の長さよりも長い対立遺伝子不均衡を有する領域である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記インジケータＴＡＩ領域が、少なくとも１０メガ塩基の長さである、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

インジケータＬＳＴ領域が、３メガ塩基の長さよりも短い領域をフィルタリングした後、少なくとも１０メガ塩基の長さの２つの領域の間にある染色体の前記長さに沿った体細胞コピー数ブレークポイントを含む領域である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記がん細胞は、前記組み合わせた数が２２以上である場合、ＨＲ欠損と特定される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記がん細胞は、前記組み合わせた数が２４以上である場合、ＨＲ欠損と特定される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記少なくとも１対のヒト染色体が、常染色体である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記ヒト染色体が、常染色体であり、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記組み合わせた数が、少なくとも１０対の前記常染色体において決定される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記ヒト染色体が、常染色体であり、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記数が、少なくとも１５対の常染色体において決定される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

各常染色体対における少なくとも１５０個の多型ゲノム遺伝子座をアッセイすることを更に含む、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

少なくとも２０個のヒト染色体における少なくとも５，０００個の多型ゲノム遺伝子座をアッセイすることを更に含み、前記染色体が、常染色体である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記組み合わせた数から導出された試験値を計算することと、前記試験値が参照値を超える場合、前記がん細胞をＨＲ欠損と特定することと、を更に含み、前記参照値が、２４以上の参照数から導出される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記試験値が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域の前記数の算術平均であり、前記参照値が、８以上である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記試験値が、前記試料におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記数の前記算術平均を以下のとおりに計算することによって導出される、請求項１５又は１６に記載の方法：
試験値＝（インジケータＬＯＨ領域の数）＋（インジケータＴＡＩ領域の数）＋（インジケータＬＳＴ領域の数）÷３。

【請求項18】

前記がん細胞をＨＲ欠損の可能性が高いと特定することに基づいて、前記患者を、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、又はＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンに応答する可能性が高いと特定することを更に含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン（ｏｘａｌａｐｌａｔｉｎ）、若しくはピコプラチンであるか、前記アントラサイクリンが、エピルビンシン（ｅｐｉｒｕｂｉｎｃｉｎ ）若しくはドキソルビシンであるか、前記トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、トポテカン、若しくはイリノテカンであるか、又は前記ＰＡＲＰ阻害剤が、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブ（ｖｅｌａｐｉｒｉｂ）である、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記治療レジメンを施すか、推奨するか、又は処方することを更に含む、請求項１８又は１９に記載の方法。

【請求項21】

前記乳がん細胞が、ＢＲＡＣ１／２欠損である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記組み合わせた数が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記数からなる、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がん（ＢＣ）細胞におけるＨＲ欠損シグネチャの存在について患者を評価する方法であって、前記方法が：
（１）前記患者の前記ＥＲ＋ＢＣ細胞を含む試料において、前記がん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の組み合わせた数を決定することと、
（２）インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記組み合わせた数が２０超である場合、前記ＥＲ＋ＢＣ細胞を、（ａ）前記ＨＲ欠損シグネチャを含むと特定するか、又はインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記組み合わせた数が２０以下である場合、前記ＥＲ＋ＢＣがん細胞を、（ｂ）前記ＨＲ欠損シグネチャを含まないと特定することと、を含む、方法。

【請求項24】

前記インジケータＬＯＨ領域が、１．５メガ塩基の長さよりも長いが、前記ＬＯＨ領域が位置するそれぞれの染色体の全長よりも短い、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記インジケータＬＯＨ領域が、少なくとも１０メガ塩基の長さである、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記インジケータＬＯＨ領域が、少なくとも１５メガ塩基の長さである、請求項２４に記載の方法。

【請求項27】

前記インジケータＴＡＩ領域が、（ｉ）サブテロメアのうちの１つまで延び、（ｉｉ）セントロメアを横断せず、かつ（ｉｉｉ）１．５メガ塩基の長さよりも長い対立遺伝子不均衡を有する領域である、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記インジケータＴＡＩ領域が、少なくとも１０メガ塩基の長さである、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記インジケータＬＳＴ領域が、３メガ塩基の長さよりも短い領域をフィルタリングした後、少なくとも１０メガ塩基の長さの２つの領域の間にある染色体の前記長さに沿った体細胞コピー数ブレークポイントを含む領域である、請求項２３～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記少なくとも１対のヒト染色体が、常染色体である、請求項２３～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記ヒト染色体が、常染色体であり、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記数が、少なくとも１０対の前記常染色体において決定される、請求項２３～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記ヒト染色体が、常染色体であり、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記数が、少なくとも１５対の常染色体において決定される、請求項２３～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

各常染色体対における少なくとも１５０個の多型ゲノム遺伝子座をアッセイすることを更に含む、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

少なくとも２０個のヒト染色体における少なくとも５，０００個の多型ゲノム遺伝子座をアッセイすることを更に含み、前記染色体が、常染色体である、請求項２３～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記がん細胞は、前記組み合わせた数が２２以上である場合、ＨＲ欠損と特定される、請求項２３～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記がん細胞は、前記組み合わせた数が２４以上である場合、ＨＲ欠損と特定される、請求項２３～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記組み合わせた数から導出された試験値を計算することと、前記試験値が参照値を超える場合、前記がん細胞をＨＲ欠損と特定することと、を更に含み、前記参照値が、２４以上である参照数から導出される、請求項２３～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記試験値が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域の前記数の算術平均であり、前記参照値が、８以上である参照値である、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記試験値が、前記試料におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記数の前記算術平均を以下のとおりに計算することによって導出される、請求項３７又は３８に記載の方法：
試験値＝（インジケータＬＯＨ領域の数）＋（インジケータＴＡＩ領域の数）＋（インジケータＬＳＴ領域の数）÷３。

【請求項40】

前記がん細胞を、前記ＨＲ欠損シグネチャを含むと特定することに基づいて、前記患者を、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、又はＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンに応答する可能性が高いと特定することを更に含む、請求項２３～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、若しくはピコプラチンであるか、前記アントラサイクリンが、エピルビンシン若しくはドキソルビシンであるか、前記トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンであるか、又は前記ＰＡＲＰ阻害剤が、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブである、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記がん細胞を、前記ＨＲ欠損シグネチャを含まないと特定することに基づいて、前記患者を、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、又はＰＡＲＰ阻害剤を含まないがん治療レジメンに応答する可能性が高いと特定することを更に含む、請求項２３～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記がん細胞を、前記ＨＲ欠損シグネチャを含まないと特定することに基づいて、前記患者を、１つ以上のタキサン剤、成長因子若しくは成長因子受容体阻害剤、又は抗代謝剤を含む治療レジメンに応答する可能性が高いと特定することを更に含む、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記タキサン剤が、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、パクリタキセル、アブラキサンであるか、前記成長因子若しくは成長因子受容体阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブであるか、又は前記抗代謝剤が、５－フロウロウラシル（５－ｆｌｏｕｒｏｕｒａｃｉｌ）若しくはメトトトレキサートである、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記治療レジメンを施すか、推奨するか、又は処方することを更に含む、請求項４０～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記がん細胞が、ＢＲＡＣＡ１又はＢＲＣＡ２欠損である、請求項２３～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記組み合わせた数が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記数からなる、請求項２３～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

患者のエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がん（ＢＣ）細胞の相同組換え（ＨＲ）欠損状態を決定するための方法であって、
（１）前記患者の前記ＥＲ＋ＢＣがん細胞を含む試料において、前記がん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の組み合わせた数を決定することと、
（２）インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域の前記組み合わせた数を参照数と比較することであって、前記参照数が、２０超である、比較することと、
（３）前記組み合わせた数が参照数よりも大きい場合、前記ＥＲ＋ＢＣ細胞を、（ａ）ＨＲ欠損の可能性が高いと特定するか、又は前記組み合わせた数が前記参照数以下である場合、前記がん細胞を、（ｂ）ＨＲ欠損ではない可能性が高いと特定することと、を含む、方法。

【請求項49】

前記インジケータＬＯＨ領域が、１．５メガ塩基の長さよりも長いが、前記ＬＯＨ領域が位置するそれぞれの染色体の全長よりも短い、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記インジケータＬＯＨ領域が、少なくとも１０メガ塩基の長さである、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記インジケータＬＯＨ領域が、少なくとも１５メガ塩基の長さである、請求項４９に記載の方法。

【請求項52】

前記インジケータＴＡＩ領域が、（ｉ）サブテロメアのうちの１つまで延び、（ｉｉ）セントロメアを横断せず、かつ（ｉｉｉ）１．５メガ塩基の長さよりも長い対立遺伝子不均衡を有する領域である、請求項４８～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記インジケータＴＡＩ領域が、少なくとも１０メガ塩基の長さである、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記ンジケータＬＳＴ領域が、３メガ塩基の長さよりも短い領域をフィルタリングした後、少なくとも１０メガ塩基の長さの２つの領域の間にある染色体の前記長さに沿った体細胞コピー数ブレークポイントを含む領域である、請求項４８～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記少なくとも１対のヒト染色体が、常染色体である、請求項４８～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記ヒト染色体が、常染色体であり、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記数が、少なくとも１０対の前記常染色体において決定される、請求項４８～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記ヒト染色体が、常染色体であり、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記数が、少なくとも１５対の常染色体において決定される、請求項４８～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

各常染色体対における少なくとも１５０個の多型ゲノム遺伝子座をアッセイすることを更に含む、請求項５５～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

少なくとも２０個のヒト染色体における少なくとも５，０００個の多型ゲノム遺伝子座をアッセイすることを更に含み、前記染色体が、常染色体である、請求項４８～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記参照数が、２１以上である、請求項４８～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

前記参照数が、２４以上である、請求項４８～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記組み合わせた数から導出された試験値を計算することと、前記試験値が参照値を超える場合、前記がん細胞をＨＲ欠損と特定することと、を更に含み、前記参照値が、前記参照数２４以上から導出される、請求項４８～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記試験値が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域の前記数の算術平均であり、前記参照値が、８以上である、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

前記試験値が、前記試料におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記数の前記算術平均を以下のとおりに計算することによって導出される、請求項６２又は６３に記載の方法：
試験値＝（インジケータＬＯＨ領域の数）＋（インジケータＴＡＩ領域の数）＋（インジケータＬＳＴ領域の数）÷３。

【請求項65】

前記がん細胞をＨＲ欠損である可能性が高いと特定することに基づいて、前記患者を、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、又はＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンに応答する可能性が高いと特定することを更に含む、請求項４８～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、若しくはピコプラチンであるか、前記アントラサイクリンが、エピルビンシン若しくはドキソルビシンであるか、前記トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンであるか、又は前記ＰＡＲＰ阻害剤が、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブである、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

前記がん細胞をＨＲ欠損でない可能性が高いと特定することに基づいて、前記患者を、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、又はＰＡＲＰ阻害剤を含まないがん治療レジメンに応答する可能性が高いと特定することを更に含む、請求項４８～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

前記がん細胞をＨＲ欠損でない可能性が高いと特定することに基づいて、前記患者を、１つ以上のタキサン剤、成長因子若しくは成長因子受容体阻害剤、又は抗代謝物質を含む治療レジメンに応答する可能性が高いと特定することを更に含む、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記タキサン剤が、ドキセタキセル、パクリタキセル、アブラキサンであるか、前記成長因子若しくは成長因子受容体阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブであるか、又は前記抗代謝剤が、５－フロウロウラシル（５－ｆｌｏｕｒｏｕｒａｃｉｌ）若しくはメトトトレキサートである、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

前記治療レジメンを施すか、推奨するか、又は処方することを更に含む、請求項６５～６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記がん細胞が、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２欠損である、請求項４８～７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記組み合わせた数が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記数からなる、請求項４８～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記患者を治療することを更に含む、請求項１～７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

患者の三重陰性乳がん（ＴＮＢＣ）細胞の相同組換え（ＨＲ）欠損状態を決定するための方法であって：
（１）前記患者の前記ＴＮＢＣ細胞を含む試料において、少なくとも１対のヒト染色体におけるヘテロ接合性の喪失（ＬＯＨ）、テロメア対立遺伝子不均衡（ＴＡＩ）、及び大規模な状態遷移（ＬＳＴ）領域の組み合わせた数を決定すること、
（２）ＬＯＨ、ＴＡＩ、及びＬＳＴ領域の前記組み合わせた数が３２超である場合、ＥＲ＋ＢＣがん細胞をＨＲ欠損の可能性が高いと特定すること、を含む、方法。

【請求項75】

インジケータＬＯＨ領域が、１．５メガ塩基の長さよりも長いが、前記ＬＯＨ領域が位置するそれぞれの染色体の全長よりも短い、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記インジケータＬＯＨ領域が、少なくとも１０メガ塩基の長さである、請求項７５に記載の方法。

【請求項77】

前記インジケータＬＯＨ領域が、少なくとも１５メガ塩基の長さである、請求項７５に記載の方法。

【請求項78】

インジケータＴＡＩ領域が、（ｉ）サブテロメアのうちの１つまで延び、（ｉｉ）セントロメアを横断せず、かつ（ｉｉｉ）１．５メガ塩基の長さよりも長い対立遺伝子不均衡を有する領域である、請求項７４～７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

前記インジケータＴＡＩ領域が、少なくとも１０メガ塩基の長さである、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

インジケータＬＳＴ領域が、３メガ塩基の長さよりも短い領域をフィルタリングした後、少なくとも１０メガ塩基の長さの２つの領域の間にある染色体の前記長さに沿った体細胞コピー数ブレークポイントを含む領域である、請求項７４～７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

前記がん細胞は、前記組み合わせた数が３８以上である場合、ＨＲ欠損と特定される、請求項７４～８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

前記がん細胞は、前記組み合わせた数が４２以上である場合、ＨＲ欠損と特定される、請求項７４～８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

前記少なくとも１対のヒト染色体が、常染色体である、請求項７４～８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記ヒト染色体が、常染色体であり、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記組み合わせた数が、少なくとも１０対の前記常染色体において決定される、請求項７４～８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項85】

前記ヒト染色体が、常染色体であり、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記数が、少なくとも１５対の常染色体において決定される、請求項７４～８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

各常染色体対における少なくとも１５０個の多型ゲノム遺伝子座をアッセイすることを更に含む、請求項８３～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

少なくとも２０個のヒト染色体における少なくとも５，０００個の多型ゲノム遺伝子座をアッセイすることを更に含み、前記染色体が、常染色体である、請求項７４～８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記組み合わせた数から導出された試験値を計算することと、前記試験値が参照値を超える場合、前記がん細胞をＨＲ欠損と特定することと、を更に含み、前記参照値が、３３以上の参照数から導出される、請求項７４～８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

前記試験値が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域の前記数の算術平均であり、前記参照値が、８以上である、請求項８８に記載の方法。

【請求項90】

前記試験値が、前記試料におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記数の前記算術平均を以下のとおりに計算することによって導出される、請求項８８又は８９に記載の方法：
試験値＝（インジケータＬＯＨ領域の数）＋（インジケータＴＡＩ領域の数）＋（インジケータＬＳＴ領域の数）÷３。

【請求項91】

前記がん細胞をＨＲ欠損の可能性が高いと特定することに基づいて、前記患者を、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、又はＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンに応答する可能性が高いと特定することを更に含む、請求項７４～９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

前記ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、若しくはピコプラチンであるか、前記アントラサイクリンが、エピルビンシン若しくはドキソルビシンであるか、前記トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンであるか、又は前記ＰＡＲＰ阻害剤が、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブである、請求項９１に記載の方法。

【請求項93】

前記治療レジメンを施すか、推奨するか、又は処方することを更に含む、請求項９１又は９２に記載の方法。

【請求項94】

前記乳がん細胞が、ＢＲＡＣ１／２欠損である、請求項７４～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

前記組み合わせた数が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の前記数からなる、請求項７４～９４のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１２月８日に出願された米国仮特許出願第６３／２８７，３７４号の米国特許法第１１９条（ｅ）の下の利益を主張し、その内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

がんは深刻な公衆衛生上の問題であり、２００９年だけでアメリカ合衆国で５６２，３４０人ががんで死亡している。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ＆ Ｆｉｇｕｒｅｓ ２００９（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙウェブサイトで入手可能）。がん治療における主な課題のうちの１つは、患者自身のがんの関連する臨床的に有用な特性を発見し、これらの特性に基づいて、患者のがんに最適な治療計画を施すことである。個別化医療のこの分野では進歩が見られるが、患者のがんを特徴付けるためのより良い分子診断ツールに対する著しい必要性が依然として存在する。

【発明の概要】

【0003】

本明細書は、特定の染色体異常（「ＣＡ」）の検出に基づく相同組換え欠損（ＨＲＤ）（例えば、ＨＲＤシグネチャ）についての試料（例えば、がん細胞又はそれに由来する核酸）の評価に関与する方法及び材料に関する。例えば、本明細書は、細胞（例えば、がん細胞）がＨＲＤを有する（例えば、ＨＲＤシグネチャを示す）かどうかを決定するためにＣＡ領域を検出するための方法及び材料を提供する。本明細書はまた、ＨＲＤの存在、不在、又は重症度に基づいて特定のがん治療レジメンに応答する可能性が高いがん患者を特定するための材料及び方法を提供する。本明細書全体を通して、別途示されない限り、ＨＲＤ及び相同性依存修復（ＨＤＲ）欠損は、同義的に使用される。

【0004】

概して、本発明の一態様は、がん細胞又はそれに由来するＤＮＡ（例えば、ゲノムＤＮＡ）におけるＨＲＤを評価するための方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）試料又はそれに由来するＤＮＡにおいて、試料若しくはそれに由来するＤＮＡの少なくとも１対のヒト染色体（例えば、ヒトＸ／Ｙ性染色体対以外の任意の対のヒト染色体）におけるＣＡ領域（本明細書で定義される）を検出することと、（ｂ）当該ＣＡ領域の数、サイズ（例えば、長さ）、及び／若しくは特性を決定することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。いくつかの実施形態では、ＣＡ領域は、ゲノム全体を代表するいくつかの染色体対において分析される（例えば、ＣＡ領域の数及びサイズがゲノムにわたるＣＡ領域の数及びサイズを表すと予想されるような十分な染色体が分析される）。

【0005】

本発明の様々な態様は、試料におけるＨＲＤを評価（例えば、検出）するために、２種類以上のＣＡ領域の組み合わせた分析を使用することを含む。そのような方法において有用な３種類のＣＡ領域には、（１）ヘテロ接合性の喪失を示す染色体領域（本明細書で定義される「ＬＯＨ領域」）、（２）テロメア対立遺伝子不均衡を示す染色体領域（本明細書で定義される「ＴＡＩ領域」）、及び（３）大規模な遷移を示す染色体領域（本明細書で定義される「ＬＳＴ領域」）が含まれる。ある特定のサイズ、染色体位置、又は特性のＣＡ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＣＡ領域」）は、本明細書に記載の本発明の様々な態様において特に有用であり得る。

【0006】

したがって、一態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する）方法であって、（１）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＯＨ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＯＨ領域」）の総数を決定することと、（２）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＴＡＩ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＴＡＩ領域」）の総数を決定することと、（３）（１）及び（２）で行われた決定に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤを評価することと、を含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する）方法であって、（１）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＯＨ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＯＨ領域」）の総数を決定することと、（２）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＳＴ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＳＴ領域」）の総数を決定することと、（３）（１）及び（２）で行われた決定に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤを評価することと、を含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する）方法であって、（１）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＴＡＩ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＴＡＩ領域」）の総数を決定することと、（２）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＳＴ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＳＴ領域」）の総数を決定することと、（３）（１）及び（２）で行われた決定に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤを評価することと、を含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する）方法であって、（１）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＯＨ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＯＨ領域」）の総数を決定することと、（２）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＴＡＩ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＴＡＩ領域」）の総数を決定することと、（３）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＳＴ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＳＴ領域」）の総数を決定することと、（４）（１）、（２）、及び（３）で行われた決定に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する）ことと、を含む、方法を提供する。

【0007】

一態様では、本発明は、患者試料におけるＨＲＤの存在又は不在を診断する方法であって、方法が、（１）１つ以上の患者試料を分析して（例えば、アッセイして）、試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＯＨ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＯＨ領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ことと、（２）１つ以上の患者試料を分析して（例えば、アッセイして）、試料におけるある特定のサイズ又は特性のＴＡＩ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＴＡＩ領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ことと、（３）（ａ）（１）からの数及び／若しくは（２）からの数がいくつかの参照を超える場合、患者試料におけるＨＲＤの存在を診断するか、又は（３）（ｂ）（１）からの数若しくは（２）からの数のいずれもいくつかの参照を超えない場合、患者試料におけるＨＲＤの不在を診断することのいずれかと、を含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、患者試料におけるＨＲＤの存在又は不在を診断する方法であって、方法が、（１）１つ以上の患者試料を分析して（例えば、アッセイして）、試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＯＨ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＯＨ領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ことと、（２）１つ以上の患者試料を分析して（例えば、アッセイして）、試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＳＴ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＳＴ領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ことと、（３）（ａ）（１）からの数及び／若しくは（２）からの数がいくつかの参照を超える場合、患者試料におけるＨＲＤの存在を診断するか、又は（３）（ｂ）（１）からの数若しくは（２）からの数のいずれもいくつかの参照を超えない場合、患者試料におけるＨＲＤの不在を診断することのいずれかと、を含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、患者試料におけるＨＲＤの存在又は不在を診断する方法であって、方法が、（１）１つ以上の患者試料を分析して（例えば、アッセイして）、試料におけるある特定のサイズ又は特性のＴＡＩ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＴＡＩ領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ことと、（２）１つ以上の患者試料を分析して（例えば、アッセイして）、試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＳＴ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＳＴ領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ことと、（３）（ａ）（１）からの数及び／若しくは（２）からの数がいくつかの参照を超える場合、患者試料におけるＨＲＤの存在を診断するか、又は（３）（ｂ）（１）からの数若しくは（２）からの数のいずれもいくつかの参照を超えない場合、患者試料におけるＨＲＤの不在を診断することのいずれかと、を含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、患者試料におけるＨＲＤの存在又は不在を診断する方法であって、方法が、（１）１つ以上の患者試料を分析して（例えば、アッセイして）、試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＯＨ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＯＨ領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ことと、（２）１つ以上の患者試料を分析して（例えば、アッセイして）、試料におけるある特定のサイズ又は特性のＴＡＩ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＴＡＩ領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ことと、（３）１つ以上の患者試料を分析して（例えば、アッセイして）、試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＳＴ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＳＴ領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ことと、（３）（ａ）（１）からの数、（２）からの数、及び／若しくは（３）からの数がいくつかの参照を超える場合、患者試料におけるＨＲＤの存在を診断するか、又は（３）（ｂ）（１）、（２）、若しくは（３）からの数のいずれもいくつかの参照を超えない場合、患者試料におけるＨＲＤの不在を診断することのいずれかと、を含む、方法を提供する。

【0008】

本発明の様々な態様は、試料におけるＨＲＤを評価（例えば、検出）するために、３種類のＣＡ領域の平均（例えば、算術平均）を使用することを含む。そのような方法において有用な３種類のＣＡ領域には、（１）ヘテロ接合性の喪失を示す染色体領域（本明細書で定義される「ＬＯＨ領域」）、（２）テロメア対立遺伝子不均衡を示す染色体領域（本明細書で定義される「ＴＡＩ領域」）、及び（３）大規模な遷移を示す染色体領域（本明細書で定義される「ＬＳＴ領域」）が含まれる。ある特定のサイズ又は特性のＣＡ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＣＡ領域」）は、本明細書に記載の本発明の様々な態様において特に有用であり得る。したがって、一態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する）方法であって、（１）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＯＨ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＯＨ領域」）の総数を決定することと、（２）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＴＡＩ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＴＡＩ領域」）の総数を決定することと、（３）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＳＴ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＳＴ領域」）の総数を決定することと、（４）（１）、（２）、及び（３）で行われた決定の平均（例えば、算術平均）を計算することと、（５）（４）で行われた計算された平均（例えば、算術平均）に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤを評価することと、を含む、方法を提供する。

【0009】

いくつかの実施形態では、ＨＲＤを評価する（例えば、検出する）ことは、検出されたＣＡ領域から導出された、又は計算された（例えば、それを表すか、又はそれに対応する）スコア（本明細書で定義される「ＣＡ領域スコア」）に基づく。スコアは、本明細書でより詳細に記載される。いくつかの実施形態では、試料のＣＡ領域スコアがいくつかの閾値（例えば、参照又はインデックスＣＡ領域スコア）を超える場合、ＨＲＤが検出され、任意選択で、試料のＣＡ領域スコアがいくつかの閾値（例えば、参照又は指標ＣＡ領域スコア、いくつかの実施形態では、陽性検出について同じ閾値であり得る）を超えない場合、ＨＲＤは検出されない。当業者は、スコアが本開示内で反対方向で考案され得ることを容易に理解するであろう（例えば、ＨＲＤは、ＣＡ領域スコアが特定の閾値を下回っている場合に検出され、スコアが特定の閾値を上回っている場合に検出されない）。

【0010】

いくつかの実施形態では、ＣＡ領域スコアは、（１）検出されたＬＯＨ領域（本明細書で定義される「ＬＯＨ領域スコア」）、（２）検出されたＴＡＩ領域（本明細書で定義される「ＴＡＩ領域スコア」）、及び／又は（３）検出されたＬＳＴ領域（本明細書で定義される「ＬＳＴ領域スコア」）のうちの２つ以上から導出又は計算される（例えば、それを表すか、又はそれに対応する）スコアの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＬＯＨ領域スコア及びＴＡＩ領域スコアを、以下のように組み合わせて、ＣＡ領域スコアを得る。
ＣＡ領域スコア＝Ａ＊（ＬＯＨ領域スコア）＋Ｂ＊（ＴＡＩ領域スコア）

【0011】

いくつかの実施形態では、ＬＯＨ領域スコア及びＴＡＩ領域スコアを、以下のように組み合わせて、ＣＡ領域スコアを得る。
ＣＡ領域スコア＝０．３２＊（ＬＯＨ領域スコア）＋０．６８＊（ＴＡＩ領域スコア）

【0012】

いくつかの実施形態では、ＬＯＨ領域スコア及びＬＳＴ領域スコアを、以下のように組み合わせて、ＣＡ領域スコアを得る。
ＣＡ領域スコア＝Ａ＊（ＬＯＨ領域スコア）＋Ｂ＊（ＬＳＴ領域スコア）

【0013】

いくつかの実施形態では、ＴＡＩ領域スコア及びＬＳＴ領域スコアを、以下のように組み合わせて、ＣＡ領域スコアを得る。
ＣＡ領域スコア＝Ａ＊（ＴＡＩ領域スコア）＋Ｂ＊（ＬＳＴ領域スコア）

【0014】

いくつかの実施形態では、ＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアを、以下のように組み合わせて、ＣＡ領域スコアを得る。
ＣＡ領域スコア＝Ａ＊（ＬＯＨ領域スコア）＋Ｂ＊（ＴＡＩ領域スコア）＋Ｃ＊（ＬＳＴ領域スコア）

【0015】

いくつかの実施形態では、ＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアを、以下のように組み合わせて、ＣＡ領域スコアを得る。
ＣＡ領域スコア＝０．２１＊（ＬＯＨ領域スコア）＋０．６７＊（ＴＡＩ領域スコア）＋０．１２＊（ＬＳＴ領域スコア）

【0016】

いくつかの実施形態では、ＣＡ領域スコアは、ＣＡ領域スコアを得るために、（１）検出されたＬＯＨ領域（本明細書で定義される「ＬＯＨ領域スコア」）、（２）検出されたＴＡＩ領域（本明細書で定義される「ＴＡＩ領域スコア」）、及び／又は（３）検出されたＬＳＴ領域（本明細書で定義される「ＬＳＴ領域スコア」）の平均（例えば、算術平均）から導出又は計算される（例えば、それを表すか、又はそれに対応する）スコアの組み合わせである。
ＣＡ領域スコア＝Ａ＊（ＬＯＨ領域スコア）＋Ｂ＊（ＴＡＩ領域スコア）＋Ｃ＊（ＬＳＴ領域スコア）
３

【0017】

別の態様では、本発明は、試料におけるＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２遺伝子の状態を予測する方法を提供する。そのような方法は、上記の方法に類似しており、ＣＡ領域、ＬＯＨ領域、ＴＡＩ領域、ＬＳＴ領域、又はこれらを組み込むスコアの決定が、試料におけるＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２欠損を評価（例えば、検出）するために使用されるという点で異なる。別の態様では、本発明は、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、及び／又はＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンへのがん患者の応答を予測する方法を提供する。そのような方法は、上記の方法に類似しており、ＣＡ領域、ＬＯＨ領域、ＴＡＩ領域、ＬＳＴ領域、又はこれらを組み込むスコアの決定が、がん患者ががん治療レジメンに応答するであろう可能性を予測するために使用されるという点で異なる。いくつかの実施形態では、患者は、治療未経験の患者である。別の態様では、本発明は、がんを治療する方法を提供する。そのような方法は、上記の方法に類似しており、特定の治療レジメンが、ＣＡ領域、ＬＯＨ領域、ＴＡＩ領域、ＬＳＴ領域、又はこれらを組み込むスコアの決定に少なくとも部分的に基づいて施される（推奨される、処方されるなど）という点で異なる。別の態様では、本発明は、本明細書に記載のＨＲＤ（例えば、ＨＲＤシグネチャ）を有すると決定されたがん細胞を有する（又は有していた）と特定された患者におけるがんを治療するのに有用な医薬品の製造における、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びＰＡＲＰ阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物の使用を特徴とする。別の態様では、本明細書は、ＨＤＲ経路からの遺伝子内の変異の存在について試料を評価するための方法を特徴とする。そのような方法は、上記の方法に類似しており、ＣＡ領域、ＬＯＨ領域、ＴＡＩ領域、ＬＳＴ領域、又はこれらを組み込むスコアの決定が、ＨＤＲ経路からの遺伝子内の変異の存在を検出する（又は検出しない）ために使用されるという点で異なる。

【0018】

別の態様では、本発明は、患者を評価するための方法を提供する。方法は、（ａ）患者が、参照数を超えるＣＡ領域（又は、例えば、参照ＣＡ領域スコアを超えるＣＡ領域スコア）を有するがん細胞を有する（又は有していた）かどうかを決定することと、（ｂ）（１）患者が、参照数を超えるＣＡ領域（若しくは、例えば、参照ＣＡ領域スコアを超えるＣＡ領域スコア）を有するがん細胞を有する（若しくは有していた）と決定された場合、患者を、ＨＲＤを有するがん細胞を有すると診断するか、又は（ｂ）（２）患者が、参照数を超えるＣＡ領域を有するがん細胞を有しない（若しくは有したことがない）（例えば、患者が参照ＣＡ領域スコアを超えるＣＡ領域スコアを有するがん細胞を有しない（若しくは有したことがない））と決定された場合、患者を、ＨＲＤを有するがん細胞を有しないと診断することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。

【0019】

別の態様では、本発明は、がん患者から得られた試料における少なくともある染色体対（又はそれに由来するＤＮＡ）におけるＣＡ領域の総数又は組み合わせた長さを決定するため、及び（ａ）試料におけるＨＲＤ若しくはＨＲＤの可能性（例えば、ＨＲＤシグネチャ）、（ｂ）試料におけるＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２遺伝子の欠損（若しくは欠損の可能性）、又は（ｃ）がん患者がＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、若しくはＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンに応答するであろう可能性の増加を検出するために、有用な診断キットの製造における、ヒトゲノムＤＮＡの複数の多型領域にハイブリダイゼーションすることができる複数のオリゴヌクレオチドの使用を特徴とする。

【0020】

別の態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤ（例えば、ＨＲＤシグネチャ）を検出するためのシステムを特徴とする。本システムは、（ａ）試料における少なくとも１対のヒト染色体のゲノムＤＮＡ（又はそれに由来するＤＮＡ）についての複数のシグナルを産生するように構成された試料分析器と、（ｂ）複数のシグナルに基づいて、少なくとも１対のヒト染色体におけるＣＡ領域の数又は組み合わせた長さを計算するようにプログラムされたコンピュータサブシステムと、を備えるか、又はそれらから本質的になる。コンピュータサブシステムは、ＣＡ領域の数又は組み合わせた長さを参照数と比較して、（ａ）試料におけるＨＲＤ又はＨＲＤの可能性（例えば、ＨＲＤシグネチャ）、（ｂ）試料におけるＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２遺伝子の欠損（若しくは欠損の可能性）、又は（ｃ）がん患者が、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、若しくはＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンに応答するであろう可能性の増加を検出するようにプログラムされ得る。本システムは、（ａ）、（ｂ）、又は（ｃ）を表示するように構成された出力モジュールを備え得る。本システムは、がん治療レジメンの使用のための推奨を表示するように構成された出力モジュールを備え得る。

【0021】

別の態様では、本発明は、コンピュータ上で実行するとき、ヒトＸ及びＹ性染色体以外のヒト染色体のうちの１つ以上に沿った任意のＣＡ領域（ＣＡ領域は、任意選択でインジケータＣＡ領域である）の存在又は不在を検出するため、並びに１つ以上の染色体対におけるＣＡ領域の総数又は組み合わせた長さを決定するため、の命令を提供する、コンピュータ可読媒体に具現化されたコンピュータプログラム製品を提供する。本コンピュータプログラム製品は、他の命令を含み得る。

【0022】

別の態様では、本発明は、診断キットを提供する。キットは、ヒトゲノムＤＮＡ（又はそれに由来するＤＮＡ）の複数の多型領域にハイブリダイゼーションすることができる少なくとも５００個のオリゴヌクレオチドと、本明細書に提供されるコンピュータプログラム製品と、を含むか、又はそれらから本質的になる。コンピュータプログラム製品は、コンピュータ上で実行するとき、ヒトＸ及びＹ性染色体以外のヒト染色体のうちの１つ以上に沿った任意のＣＡ領域（ＣＡ領域は、任意選択でインジケータＣＡ領域である）の存在又は不在を検出するため、並びに１つ以上の染色体対におけるＣＡ領域の総数又は組み合わせた長さを決定するため、の命令を提供する、コンピュータ可読媒体に具現化され得る。本コンピュータプログラム製品は、他の命令を含み得る。

【0023】

先の段落に記載の本発明の態様のうちのいずれか１つ以上のいくつかの実施形態では、以下のうちのいずれか１つ以上が適切に適用され得る。ＣＡ領域は、少なくとも２、５、１０、又は２１対のヒト染色体において決定され得る。がん細胞は、卵巣がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞、又は食道がん細胞であり得る。参照は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、又は２０個以上であり得る。少なくとも１対のヒト染色体は、ヒト染色体１７を除外し得る。ＤＮＡ損傷剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン（ｏｘａｌａｐｌａｔｉｎ）、若しくはピコプラチンであり得るか、アントラサイクリンは、エピルビンシン（ｅｐｉｒｕｂｉｎｃｉｎ）若しくはドキソルビシンであり得るか、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンポテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、トポテカン、若しくはイリノテカンであり得るか、又はＰＡＲＰ阻害剤は、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブ（ｖｅｌａｐｉｒｉｂ）であり得る。患者は、治療未経験の患者であり得る。

【0024】

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関連する当業者によって通常理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料を使用して本発明を実施することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が、優先される。加えて、材料、方法、及び実施例は、単に例解的であり、限定することを意図するものではない。

【0025】

本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明及び添付の図面に示される。材料、方法、及び実施例は、単に例解的であり、限定することを意図するものではない。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、明細書及び図面、並びに特許請求の範囲から明らかであろう。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】ＳＮＰアレイ（上）及び高スループット配列決定（下）を使用して決定される、染色体に沿った乳がん患者由来の新鮮な凍結試料由来の乳がん細胞の対立遺伝子量（ａｌｌｅｌｅ ｄｏｓａｇｅ）をプロットするグラフを示す。

【図2】ＳＮＰアレイ（上）及び高スループット配列決定（下）を使用して決定される、染色体に沿った乳がん患者由来のＦＦＰＥ試料由来の乳がん細胞の対立遺伝子量をプロットするグラフを示す。

【図3】ＨＲＤシグネチャについて細胞（例えば、がん細胞）のゲノムを評価するための例示的なプロセスのフローチャートである。

【図4】本明細書に記載の技術を実装するために使用され得るコンピュータデバイス及びモバイルコンピュータデバイスの例の図である。

【図5A】乳がんＩＨＣサブタイプにわたるＬＯＨ領域スコアを示す。上部の３つのパネルは、ＢＲＣＡ１／２欠損の試料である。下部パネルは、ＢＲＣＡ１／２無傷の試料である。

【図5B】乳がんＩＨＣサブタイプにわたるＴＡＩ領域スコアを示す。上部の３つのパネルは、ＢＲＣＡ１／２欠損の試料である。下部パネルは、ＢＲＣＡ１／２無傷の試料である。

【図6】ＬＯＨ領域スコアとＴＡＩ領域スコアとの間の相関を示す。相関係数＝０．６９。Ｘ軸：ＬＯＨスコア、Ｙ軸：ＴＡＩスコア、赤色のドット：無傷の試料、青色のドット（重ねた「Ｘ」を伴う）：ＢＲＣＡ１／２欠損の試料。ドット下の面積は、ＬＯＨスコア及びＴＡＩスコアの組み合わせを有する試料の数に比例する。ｐ＝１０^－３９。

【図7A】本明細書の実施例２で分析された患者のＬＯＨ領域スコアを示す。上部の３つのパネルは、ＢＲＣＡ１／２欠損の試料である。下部パネルは、ＢＲＣＡ１／２無傷の試料である。

【図7B】本明細書の実施例２で分析された患者のＴＡＩ領域スコアを示す。上部の３つのパネルは、ＢＲＣＡ１／２欠損の試料である。下部パネルは、ＢＲＣＡ１／２無傷の試料である。

【図7C】本明細書の実施例２で分析された患者のＬＳＴ領域スコアを示す。上部の３つのパネルは、ＢＲＣＡ１／２欠損の試料である。下部パネルは、ＢＲＣＡ１／２無傷の試料である。

【図7D】本明細書の実施例２で分析された患者のＬＯＨ対ＴＡＩを示す。Ｘ軸：ＬＯＨスコア、Ｙ軸：ＴＡＩスコア、赤色のドット：無傷の試料、青色のドット（重ねた「Ｘ」を伴う）：ＢＲＣＡ１／２欠損の試料。ドット下の面積は、ＬＯＨスコア及びＴＡＩスコアの組み合わせを有する試料の数に比例する。

【図7E】本明細書の実施例２で分析された患者のＬＯＨ対ＬＳＴを示す。Ｘ軸：ＬＯＨスコア、Ｙ軸：ＬＳＴスコア、赤色のドット：無傷の試料、青色のドット（重ねた「Ｘ」を伴う）：ＢＲＣＡ１／２欠損の試料。ドット下の面積は、ＬＯＨスコア及びＬＳＴスコアの組み合わせを有する試料の数に比例する。

【図7F】本明細書の実施例２で分析された患者のＴＡＩ対ＬＳＴを示す。Ｘ軸：ＴＡＩスコア、Ｙ軸：ＬＳＴスコア、赤色のドット：無傷の試料、青色のドット（重ねた「Ｘ」を伴う）：ＢＲＣＡ１／２欠損の試料。ドット下の面積は、ＴＡＩスコア及びＬＳＴスコアの組み合わせを有する試料の数に比例する。

【図8】体細胞ＢＲＣＡ変異、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異、低ＢＲＣＡ１発現、又は無傷のＢＲＣＡ（ＢＲＣＡ正常）を有する卵巣がん細胞試料について、１５Ｍｂより長く、かつ染色体全体よりも短いＬＯＨ領域の数をプロットするグラフである。円のサイズは、そのような数のＬＯＨ領域を有する試料の数に比例する。

【図9A】参加希望者全員の乳房コホートにおけるＢＲＣＡ１／２欠損（変異又はメチル化）の試料（上部パネル）及び無傷の試料（下部パネル）におけるＨＲＤ－ＬＯＨスコアを例解する。

【図9B】参加希望者全員の乳房コホートにおけるＢＲＣＡ１／２欠損（変異又はメチル化）の試料（上部パネル）及び無傷の試料（下部パネル）におけるＨＲＤ－ＴＡＩスコアを例解する。

【図9C】参加希望者全員の乳房コホートにおけるＢＲＣＡ１／２欠損（変異又はメチル化）の試料（上部パネル）及び無傷の試料（下部パネル）におけるＨＲＤ－ＬＳＴスコアを例解する。

【図10】組み合わせたシスプラチン－１及びシスプラチン－２コホートにおける、Ｍｉｌｌｅｒ－Ｐａｙｎｅスコア（水平軸）によって階層化された平均（例えば、算術平均）のＨＲＤ組み合わせされたスコア（Ｙ軸）を例解する。

【図11】ＨＲ欠損の３つの異なる尺度のスピアマン相関を例解する。対角線の上のパネルは、相関関係を示す。対角線パネルは、密度プロットを示す。

【図12】ＨＲＤ組み合わせされたスコアとの臨床変数の関連性を例解する。

【図13】ＢＲＣＡ１／２欠損との臨床変数の関連を例解する。上部のパネル、及び下部左のパネルは、グレード、ステージ、及び乳がんのタイプの各カテゴリ内のＢＲＣＡ１／２欠損患者の割合を示している。各バーの幅は、各カテゴリの患者の数に比例する。下部右のパネルは、年齢に応じたＢＲＣＡ１／２欠損の条件付き密度推定を示す。

【図14】４２以上の参照スコアを有する高ＨＲＤの決定を例解する。

【図15】シスプラチンコホートにおけるＨＲＤスコアの分布を示すヒストグラムを例解する。左側の４つの列は低いＨＲＤを表し、右側の５つの列は、４２超の参照スコアを有し、高いＨＲＤを表している。

【図16】ｐＣＲ、ＲＣＢ－Ｉ、ＲＣＢ－ＩＩ、及びＲＣＢ－ＩＩＩの応答クラス内のＨＲＤスコアの分布を例解する。ボックスは、中央値に水平線を有するスコアの四分位範囲（ＩＱＲ）を表す。４２での点線は、低スコアと高スコアとの間のＨＲＤ閾値を表す。

【図17】定量的ＨＲＤスコアの応答曲線を例解する。曲線は、一般化されたロジスティック回帰によってモデル化されている。影付きのボックスは、ＨＲ欠損の試料対非欠損の試料における応答の確率を示す。

【図18】個々のＨＲＤ構成要素（ＬＯＨ、ＴＡＩ、及びＬＳＴ）のＨＲＤスコアを例解する。

【図19】ある特定の例示的な実施形態による、ＢＲＣＡ１欠損の試料の分布の比較を示すグラフである。

【図20】ある特定の例示的な実施形態による、ＥＲ＋ＢＣ閾値を示すグラフである。

【図21A】図２１Ａ～Ｂは、ある特定の例示的な実施形態による、ＴＮＢＣ及びＥＲ＋ＢＣに適用される閾値を示すグラフである。

【図21B】図２１Ａの続きである。

【図22】Ａ～Ｂは、がんのタイプ及びＢＲＣＡ状態によるゲノム不安定性スコア（ＧＩＳ）の分布を示す。（Ａ）卵巣がん、ＴＮＢＣ、及びＥＲ＋乳がんにおけるＢＲＣＡ欠損腫瘍及びＢＲＣＡｗｔ腫瘍についてのＧＩＳの分布。（Ｂ）卵巣がん、ＴＮＢＣ、及びＥＲ＋乳がんについての正規分布に適合させたＢＲＣＡ欠損腫瘍についてのＧＩＳの分布。

【図23】Ａ～Ｂは、三重陰性乳がん（ＴＮＢＣ）の病理学的完全応答（ｐＣＲ）状態によるゲノム不安定性スコア（ＧＩＳ）の分布を示す。（Ａ）完全な臨床検証コホート、及び（Ｂ）ＢＲＣＡｗｔ臨床検証コホートのＧＩＳの分布。試料は、ｐＣＲが達成されたかどうかに基づいて階層化される（「ｐＣＲ」対「ｐＣＲなし」）。

【図24】三重陰性乳がん（ＴＮＢＣ）のゲノム不安定性スコア（ＧＩＳ）による病理学的完全応答（ｐＣＲ）の確率を示す。完全な臨床検証コホート（Ｎ＝２１１、実線）及びＢＲＣＡｗｔ臨床検証コホート（Ｎ＝１７１、破線）に適合させた３パラメータロジスティック回帰モデルからのＧＩＳの範囲に対するｐＣＲの可能性。垂直の灰色の破線は、３３以上及び４２以上の潜在的閾値を表す。

【発明を実施するための形態】

【0027】

概して、本発明の一態様は、がん細胞又はそれに由来するＤＮＡ（例えば、ゲノムＤＮＡ）におけるＨＲＤを評価するための方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）試料又はそれに由来するＤＮＡにおいて、少なくとも１対のヒト染色体又はそれに由来するＤＮＡにおけるＣＡ領域を検出することと、（ｂ）当該ＣＡ領域の数、サイズ（例えば、長さ）、及び／又は特性を決定することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。

【0028】

本明細書で使用される場合、「染色体異常」又は「ＣＡ」は、細胞の染色体ＤＮＡにおける体細胞変化を意味し、それは、３つの重複するカテゴリ：ＬＯＨ、ＴＡＩ、又はＬＳＴのうちの少なくとも１つに分類される。ヒトゲノム内の多型遺伝子座（例えば、一塩基多型（ＳＮＰ））は、個体が、典型的には、生物学的父親から１つのコピー及び生物学的母親から１つのコピーを受け取るため、個体の生殖細胞系列内で概してヘテロ接合性である。しかしながら、体細胞的に、このヘテロ接合性は、（変異を介して）ホモ接合性に変化する可能性がある。ヘテロ接合性からホモ接合性へのこの変化は、ヘテロ接合性の喪失（ＬＯＨ）と呼ばれる。ＬＯＨはいくつかの機序から生じる場合がある。例えば、いくつかの場合では、一方の染色体の遺伝子座は、体細胞において欠失される可能性がある。他方の染色体（雄の場合、他方の非性染色体）上に存在したままである遺伝子座は、罹患細胞のゲノム内に存在するその遺伝子座の（２つのコピーではなく）１つのコピーのみが存在するため、ＬＯＨ遺伝子座である。この種類のＬＯＨ事象は、コピー数の低減をもたらす。他の場合では、体細胞内の一方の染色体の遺伝子座（例えば、雄の場合、一方の非性染色体）は、他方の染色体からのその遺伝子座のコピーで置換される可能性があり、それによって置換された遺伝子座内に存在し得る任意のヘテロ接合性を排除する。そのような場合、各染色体上に存在したままの遺伝子座は、ＬＯＨ遺伝子座であり、コピーニュートラルＬＯＨ遺伝子座と称され得る。ＬＯＨ、及びＨＲＤの決定におけるその使用は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４０９５３号（ＷＯ／２０１１／１６００６３として公開されている）に詳細に記載されており、その全容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0029】

ＬＯＨを包含する染色体異常のより広範なクラスは、対立遺伝子不均衡である。対立遺伝子不均衡は、体細胞における特定の遺伝子座における相対コピー数（すなわち、コピー比）が生殖細胞系列と異なる場合に生じる。例えば、生殖細胞系列が、特定の遺伝子座に１コピーの対立遺伝子Ａ及び１コピーの対立遺伝子Ｂを有し、体細胞が、２コピーのＡ及び１コピーのＢを有する場合、体細胞のコピー割合（２：１）が、生殖細胞系列（１：１）と異なるため、遺伝子座に対立遺伝子不均衡が存在する。ＬＯＨは、体細胞が生殖細胞系列（１：１）とは異なるコピー比（１：０又は２：０）を有するため、対立遺伝子不均衡の例である。しかし、対立遺伝子不均衡は、より多くの種類の染色体異常、例えば、２：１の生殖細胞系列が１：１の体細胞になる、１：０の生殖細胞系列が１：１の体細胞になる、１：１の生殖細胞系列が２：１の体細胞になるなどを包含する。染色体のテロメアを包含する対立遺伝子不均衡の領域の分析は、本発明において特に有用である。したがって、「テロメア対立遺伝子不均衡領域」又は「ＴＡＩ領域」は、（ａ）サブテロメアのうちの１つまで延び、（ｂ）セントロメアを横断しない対立遺伝子不均衡を有する領域と定義される。ＴＡＩ、及びＨＲＤの決定におけるその使用は、米国特許出願第１３／８１８，４２５号（ＵＳ２０１３／０２８１３１２Ａ１として公開されている）及び同第１４／４６６，２０８号（ＵＳ２０１５／００３８３４０Ａ１として公開されている）に詳細に記載されており、それらの各々の全容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0030】

ＬＯＨ及びＴＡＩを包含する、更により広い染色体異常のクラスは、本明細書では大規模な遷移（「ＬＳＴ」）と称される。ＬＳＴは、いくつかの最大長（例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４メガ塩基以上）よりも短い領域をフィルタリングした後、少なくともいくつかの最小長（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０メガ塩基以上）の２つの領域間にある染色体の長さに沿った任意の体細胞コピー数遷移（すなわち、ブレークポイント）を指す。例えば、３メガ塩基よりも短い領域をフィルタリングした後、体細胞が、例えば、少なくとも１０メガ塩基について１：１のコピー数を有し、次いで、例えば、コピー数２：２を有する少なくとも１０メガ塩基の領域に対してブレークポイント遷移を有する場合、これは、ＬＳＴである。ＬＳＴ領域として、同じ現象を定義する対替的の方式は、ブレークポイント（すなわち、遷移）によって境界される少なくともいくつかの最小長（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０メガ塩基）にわたって安定したコピー数を有するゲノム領域であり、少なくともこの最小長の別の領域についてもコピー数が変化する領域である。例えば、３メガ塩基よりも短い領域をフィルタリングした後、体細胞が、一方の側で、例えば、コピー数２：２を有する少なくとも１０メガ塩基の領域に対するブレークポイント遷移によって境界され、他方の側で、例えば、コピー数１：２を有する少なくとも１０メガ塩基の領域に対するブレークポイント遷移によって境界される、１：１のコピー数を有する少なくとも１０メガ塩基の領域を有する場合、これは、２つのＬＳＴである。そのようなコピー数の変化は、対立遺伝子不均衡とはみなされないため（コピー比率１：１及び２：２は同じである、すなわち、コピー比率に変化はないため）、これは、対立遺伝子不均衡よりも広範であることに留意されたい。ＬＳＴ、及びＨＲＤの決定におけるその使用は、米国特許出願第１４／４０２，２５４号（ＵＳ２０１５／０１４０１２２Ａ１として公開されている）に詳細に記載されており、その全容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0031】

ＬＳＴスコアの異なるカットオフを、「ほぼ二倍体」及び「ほぼ四倍体」腫瘍に使用して、ＢＲＣＡ１／２無傷の試料と欠損の試料とを分離し得る。ＬＳＴスコアは、無傷の試料及び欠損の試料の両方内の倍数性とともに増加することがある。倍数性特異的カットオフを使用する代替として、いくつかの実施形態は、倍数性によってそれを調整する修正されたＬＳＴスコアを用いてもよい。ＬＳＴｍ＝ＬＳＴ－ｋＰ、式中、Ｐは、倍数性であり、ｋは、定数である。結果として欠損を有し、予測因子としてＬＳＴ及びＰを有する多変量ロジスティック回帰分析に基づいて、ｋ＝１５．５により、無傷の試料と欠損の試料との間の最良の分離を得る（ただし、当業者はｋの他の値を想定することができる）。

【0032】

染色体異常は、本明細書では「ＣＡ領域」と称される染色体異常領域を画定するために、多数の遺伝子座にわたって広がる可能性がある。そのようなＣＡ領域は、任意の長さ（例えば、約１．５Ｍｂ未満の長さから、最大染色体の全長に等しい長さ）であり得る。大きいＣＡ領域（「インジケータＣＡ領域」）の存在量は、細胞の相同性依存性修復（ＨＤＲ）機序の欠損を示す。ＣＡ領域の定義、したがってＣＡの各種類（例えば、ＬＯＨ、ＴＡＩ、ＬＳＴ）の「インジケータ」領域を構成するものは、ＣＡの特定の特性に依存する。例えば、「ＬＯＨ領域」は、ＬＯＨを示す連続した遺伝子座のうちの少なくともいくつかの最小数、又はＬＯＨを示す連続した遺伝子座を有するゲノムＤＮＡのうちのいくつかの最小のストレッチを意味する。一方、「ＴＡＩ領域」は、テロメアから染色体の残りの部分に延びる対立遺伝子不均衡を示す連続した遺伝子座のうちの少なくともいくつかの最小数（又は、対立遺伝子不均衡を示す連続した遺伝子座を有する、テロメアから染色体の残りの部分に延びるゲノムＤＮＡのうちのいくつかの最小のストレッチ）を意味する。ＬＳＴは、少なくともいくつかの最小サイズのゲノムＤＮＡの領域に関して既に定義されているため、「ＬＳＴ」及び「ＬＳＴ領域」は、ブレークポイントによって境界付けられた同じコピー番号又はそのコピー数から異なるコピー数への遷移を有する最小数の連続した遺伝子座（又はゲノムＤＮＡのいくつかの最小ストレッチ）を指すために本明細書で互換的に使用される。

【0033】

いくつかの実施形態では、ＣＡ領域（ＬＯＨ領域、ＴＡＩ領域、又はＬＳＴ領域のいずれか）は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００メガ塩基以上の長さである場合、インジケータＣＡ領域（インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域のいずれか）である。いくつかの実施形態では、インジケータＬＯＨ領域は、約１．５、５、１２、１３、１４、１５、１６、１７メガ塩基以上（好ましくは１４、１５、１６メガ塩基以上、より好ましくは１５メガ塩基以上）よりも長いが、ＬＯＨ領域が位置するそれぞれの染色体の全長よりも短い、ＬＯＨ領域である。代替的又は追加的に、そのようなインジケータＬＯＨ領域の合計の組み合わせた長さが決定され得る。いくつかの実施形態では、インジケータＴＡＩ領域は、（ａ）サブテロメアのうちの１つまで延び、（ｂ）セントロメアを横断せず、（ｃ）１．５、５、１２、１３、１４、１５、１６、１７メガ塩基以上（好ましくは１０、１１、１２メガ塩基以上、より好ましくは１１メガ塩基以上）よりも長い、対立遺伝子不均衡を有するＴＡＩ領域である。代替的又は追加的に、そのようなインジケータＴＡＩ領域の合計の組み合わせた長さが決定され得る。ＬＳＴの概念は、既にいくつかの最小サイズの領域を含むため（そのような最小サイズは、ＨＤＲ無傷の試料からＨＲＤを区別するその能力に基づいて決定される）、本明細書で使用されるインジケータＬＳＴ領域は、ＬＳＴ領域と同じである。更に、ＬＳＴ領域スコアは、上記のＬＳＴを示す領域の数又はＬＳＴブレークポイントの数のいずれかから導出され得る。いくつかの実施形態では、ＬＳＴブレークポイントを境界とする安定コピー数の領域の最小長は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１ １２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０メガ塩基（好ましくは８、９、１０、１１メガ塩基以上、より好ましくは１０メガ塩基）であり、フィルタリングされないままの最大領域は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４メガ塩基以下より少ない（好ましくは２、２．５、３、３．５、又は４メガ塩基以下、より好ましくは３メガ塩基未満）。

【0034】

本明細書で使用する場合、そのような試料が、（本明細書に記載の）インジケータＣＡ領域の数を有するか、（本明細書に記載の）ＣＡ領域スコアが、本明細書に記載の参照を超える場合、試料は、「ＨＲＤシグネチャ」を有し、そのような参照を超える数又はスコアは、相同組換え欠損を示す。

【0035】

したがって、本発明は、概して、試料におけるインジケータＣＡ領域を検出及び定量化して、試料における細胞（又は試料におけるＤＮＡが由来する細胞）がＨＲＤシグネチャを有するかどうかを決定することを含む。多くの場合、これは、インジケータＣＡ領域の数（又はそれから導出若しくは計算され、そのような数に対応する試験値又はスコア）を参照数又は指標数（又はスコア）と比較することを含む。

【0036】

本発明の様々な態様は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する、診断する）ために、２種類以上のＣＡ領域（２種類以上のインジケータＣＡ領域を含む）の組み合わせた分析を使用することを含む。したがって、一態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する、診断する）方法であって、（１）試料におけるインジケータＬＯＨ領域の総数（又は組み合わせた長さ）を決定することと、（２）試料におけるインジケータＴＡＩ領域の総数（又は組み合わせた長さ）を決定することと、（３）（１）及び（２）で行われた決定に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤの存在又は不在を決定すること（例えば、検出すること、診断すること）と、を含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する、診断する）方法であって、（１）試料におけるインジケータＬＯＨ領域の総数（又は組み合わせた長さ）を決定することと、（２）試料におけるインジケータＬＳＴ領域の総数（又は組み合わせた長さ）を決定することと、（３）（１）及び（２）で行われた決定に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤの存在又は不在を決定すること（例えば、検出すること、診断すること）と、を含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する、診断する）方法であって、（１）試料におけるインジケータＴＡＩ領域の総数（又は組み合わせた長さ）を決定することと、（２）試料におけるインジケータＬＳＴ領域の総数（又は組み合わせた長さ）を決定することと、（３）（１）及び（２）で行われた決定に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤの存在又は不在を決定すること（例えば、検出すること、診断すること）と、を含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する、診断する）方法であって、（１）試料におけるインジケータＬＯＨ領域の総数（又は組み合わせた長さ）を決定することと、（２）試料におけるインジケータＴＡＩ領域の総数を決定することと、（３）試料におけるインジケータＬＳＴ領域の総数（又は組み合わせた長さ）を決定することと、（４）（１）、（２）、及び（３）で行われた決定に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤの存在又は不在を決定すること（例えば、検出すること、診断すること）と、を含む、方法を提供する。

【0037】

本発明の様々な態様は、３つの異なるＣＡ領域の平均の組み合わせ分析を使用して、試料におけるＨＲＤを評価（例えば、検出、診断）することを含む。したがって、一態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する、診断する）方法であって、（１）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＯＨ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＯＨ領域」）の総数を決定することと、（２）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＴＡＩ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＴＡＩ領域」）の総数を決定することと、（３）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＳＴ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＳＴ領域」）の総数を決定することと、（４）（１）、（２）、及び（３）で行われた決定の平均（例えば、算術平均）を計算することと、（５）（４）で行われた計算された平均（例えば、算術平均）に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤを評価することと、を含む、方法を提供する。

【0038】

本明細書で使用される場合、「ＣＡ領域スコア」は、試料において検出されたインジケータＣＡ領域から導出又は計算された（例えば、それを表すか、又はそれに対応する）試験値又はスコア（例えば、試料において検出されたインジケータＣＡ領域の数から導出又は計算されたスコア又は試験値）を意味する。同様に、本明細書で使用される場合、「ＬＯＨ領域スコア」は、ＣＡ領域スコアのサブセットであり、試料において検出されたインジケータＬＯＨ領域から導出又は計算された（例えば、それを表すか、又はそれに対応する）試験値又はスコア（例えば、試料において検出されたインジケータＬＯＨ領域の数から導出又は計算されたスコア又は試験値）を意味し、ＴＡＩ領域スコア及びＬＳＴ領域スコアについても同様である。そのようなスコアは、いくつかの実施形態では、単に試料において検出されたインジケータＣＡ領域の数であり得る。いくつかの実施形態では、スコアはより複雑であり、検出された各インジケータＣＡ領域又はインジケータＣＡ領域のサブセットの長さを考慮に入れている。

【0039】

上で考察されたように、本発明は、概して、２種類以上のＣＡ領域スコア（そのような領域の数を含み得る）の分析を組み合わせることを含む。したがって、一態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する、診断する）方法であって、（１）試料のＬＯＨ領域スコアを決定することと、（２）試料のＴＡＩ領域スコアを決定することと、（３）（ａ）参照を超えるＬＯＨ領域スコア若しくは参照を超えるＴＡＩ領域スコアのいずれかに少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤを検出する（又は診断する）か、又は任意選択で、（３）（ｂ）参照を超えないＬＯＨ領域スコア及び参照を超えないＴＡＩ領域スコアの両方に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤの不在を検出する（又は診断する）ことと、を含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する、診断する）方法であって、（１）試料のＬＯＨ領域スコアを決定することと、（２）試料のＬＳＴ領域スコアを決定することと、（３）（ａ）参照を超えるＬＯＨ領域若しくは参照を超えるＬＳＴ領域スコアのいずれかに少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤを検出する（又は診断する）か、又は任意選択で、（３）（ｂ）参照を超えないＬＯＨ領域スコア及び参照を超えないＬＳＴ領域スコアの両方に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤの不在を検出する（又は診断する）ことと、を含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する、診断する）方法であって、（１）試料のＴＡＩ領域スコアを決定することと、（２）試料のＬＳＴ領域スコアを決定することと、（３）（ａ）参照を超えるＴＡＩ領域スコア若しくは参照を超えるＬＳＴ領域スコアのいずれかに少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤを検出する（又は診断する）か、又は任意選択で、（３）（ｂ）参照を超えないＴＡＩ領域スコア及び参照を超えないＬＳＴ領域スコアの両方に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤの不在を検出する（又は診断する）ことと、を含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する、診断する）方法であって、（１）試料のＬＯＨ領域スコアを決定することと、（２）試料のＴＡＩ領域スコアを決定することと、（３）試料のＬＳＴ領域スコアを決定することと、（４）（ａ）参照を超えるＬＯＨ領域スコア、参照を超えるＴＡＩ領域スコア、若しくは参照を超えるＬＳＴ領域スコアのいずれかに少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤを検出する（又は診断する）か、又は任意選択で、（４）（ｂ）参照を超えないＬＯＨ領域スコア、参照を超えないＴＡＩ領域スコア及び参照を超えないＬＳＴ領域スコアに少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤの不在を検出する（又は診断する）ことと、を含む、方法を提供する。

【0040】

いくつかの実施形態では、ＣＡ領域スコアは、（１）検出されたＬＯＨ領域（本明細書で定義される「ＬＯＨ領域スコア」）、（２）検出されたＴＡＩ領域（本明細書で定義される「ＴＡＩ領域スコア」）、及び／又は（３）検出されたＬＳＴ領域（本明細書で定義される「ＬＳＴ領域スコア」）のうちの２つ以上から導出又は計算される（例えば、それを表すか、又はそれに対応する）スコアの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＬＯＨ領域スコア及びＴＡＩ領域スコアを、以下のように組み合わせて、ＣＡ領域スコアを得る。
ＣＡ領域スコア＝Ａ＊（ＬＯＨ領域スコア）＋Ｂ＊（ＴＡＩ領域スコア）

【0041】

いくつかの実施形態では、ＬＯＨ領域スコア及びＴＡＩ領域スコアを、以下のように組み合わせて、ＣＡ領域スコアを得る。
ＣＡ領域スコア＝０．３２＊（ＬＯＨ領域スコア）＋０．６８＊（ＴＡＩ領域スコア）
又は
ＣＡ領域スコア＝０．３４＊（ＬＯＨ領域スコア）０．６６＊（ＴＡＩ領域スコア）

【0042】

いくつかの実施形態では、ＬＯＨ領域スコア及びＬＳＴ領域スコアを、以下のように組み合わせて、ＣＡ領域スコアを得る。
ＣＡ領域スコア＝Ａ＊（ＬＯＨ領域スコア）＋Ｂ＊（ＬＳＴ領域スコア）

【0043】

いくつかの実施形態では、以下のように、試料のＬＯＨ領域スコア及び試料のＬＳＴ領域スコアを組み合わせて、ＣＡ領域スコアを得る。
ＣＡ領域スコア＝０．８５＊（ＬＯＨ領域スコア）０．１５＊（ＬＳＴ領域スコア）

【0044】

いくつかの実施形態では、ＴＡＩ領域スコア及びＬＳＴ領域スコアを、以下のように組み合わせて、ＣＡ領域スコアを得る。
ＣＡ領域スコア＝Ａ＊（ＴＡＩ領域スコア）＋Ｂ＊（ＬＳＴ領域スコア）

【0045】

いくつかの実施形態では、ＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアを、以下のように組み合わせて、ＣＡ領域スコアを得る。
ＣＡ領域スコア＝Ａ＊（ＬＯＨ領域スコア）＋Ｂ＊（ＴＡＩ領域スコア）＋Ｃ＊（ＬＳＴ領域スコア）

【0046】

いくつかの実施形態では、ＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアを、以下のように組み合わせて、ＣＡ領域スコアを得る。
ＣＡ領域スコア＝０．２１＊（ＬＯＨ領域スコア）＋０．６７＊（ＴＡＩ領域スコア）＋０．１２＊（ＬＳＴ領域スコア）
又は
ＣＡ領域スコア＝［０．２４］＊（ＬＯＨ領域スコア）＋［０．６５］＊（ＴＡＩ領域スコア）＋［０．１１］＊（ＬＳＴ領域スコア）
又は
ＣＡ領域スコア＝［０．１１］＊（ＬＯＨ領域スコア）＋［０．２５］＊（ＴＡＩ領域スコア）＋［０．１２］＊（ＬＳＴ領域スコア）

【0047】

いくつかの実施形態では、ＣＡ領域スコアは、以下の式のうちの１つから計算されたＣＡ領域スコアをＣＡ領域スコアを得るために、（１）検出されたＬＯＨ領域（本明細書で定義される「ＬＯＨ領域スコア」）、（２）検出されたＴＡＩ領域（本明細書で定義される「ＴＡＩ領域スコア」）、及び／又は（３）検出されたＬＳＴ領域（本明細書で定義される「ＬＳＴ領域スコア」）の平均（例えば、算術平均）から導出又は計算される（例えば、それを表すか、又はそれに対応する）スコアの組み合わせである。

【数1】

【0048】

本明細書に具体的に例解されるいくつかを含むいくつかの実施形態では、これらの係数（すなわち、Ａ、Ｂ、若しくはＣ、又はそれらの任意の組み合わせ）のうちの１つ以上は１であり、いくつかの実施形態では、３つ全ての係数（すなわち、Ａ、Ｂ、及びＣ）は１である。したがって、いくつかの実施形態では、ＣＡ領域スコア＝（ＬＯＨ領域スコア）＋（ＴＡＩ領域スコア）＋（ＬＳＴ領域スコア）であり、ＬＯＨ領域スコアは、インジケータＬＯＨ領域の数（又はＬＯＨの全長）であり、ＴＡＩ領域スコアは、インジケータＴＡＩ領域の数（又はＴＡＩの全長）であり、ＬＳＴ領域スコアは、インジケータＬＳＴ領域の数（又はＬＳＴの全長）である。

【0049】

いくつかの場合では、式は、指定された係数の全てを有しない場合がある（したがって、対応する変数（複数可）を組み込まない）。例えば、前述の実施形態は、式（２）のＡが０．９５であり、式（２）のＢが０．６１である式（２）に適用され得る。Ｃ及びＤは、これらの係数及びそれらの対応する変数が式（２）に見出されないため、適用されない（ただし、臨床的変数は、式（２）に見出される臨床的スコアに組み込まれる）。いくつかの実施形態では、Ａは、０．９～１、０．９～０．９９、０．９～０．９５、０．８５～０．９５、０．８６～０．９４、０．８７～０．９３、０．８８～０．９２、０．８９～０．９１、０．８５～０．９、０．８～０．９５、０．８～０．９、０．８～０．８５、０．７５～０．９９、０．７５～０．９５、０．７５～０．９、０．７５～０．８５、又は０．７５～０．８である。いくつかの実施形態では、Ｂは、０．４０～１、０．４５～０．９９、０．４５～０．９５、０．５５～０．８、０．５５～０．７、０．５５～０．６５、０．５９～０．６３、又は０．６～０．６２である。いくつかの実施形態では、Ｃは、該当する場合、０．９～１、０．９～０．９９、０．９～０．９５、０．８５～０．９５、０．８６～０．９４、０．８７～０．９３、０．８８～０．９２、０．８９～０．９１、０．８５～０．９、０．８～０．９５、０．８～０．９、０．８～０．８５、０．７５～０．９９、０．７５～０．９５、０．７５～０．９、０．７５～０．８５、又は０．７５～０．８である。いくつかの実施形態では、Ｄは、該当する場合、０．９～１、０．９～０．９９、０．９～０．９５、０．８５～０．９５、０．８６～０．９４、０．８７～０．９３、０．８８～０．９２、０．８９～０．９１、０．８５～０．９、０．８～０．９５、０．８～０．９、０．８～０．８５、０．７５～０．９９、０．７５～０．９５、０．７５～０．９、０．７５～０．８５、又は０．７５～０．８である。

【0050】

いくつかの実施形態では、Ａは、０．１～０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．２～０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．３～０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．４～０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．５～０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．６～０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．７～０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．８～０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．９～１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１～１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１．５～２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は２～２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は２．５～３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は３～３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は３．５～４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は４～４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は４．５～５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は５～６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は６～７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は７～８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は８～９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は９～１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１０～１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１１～１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１２～１３、１４、１５、若しくは２０、又は１３～１４、１５、若しくは２０、又は１４～１５若しくは２０、又は１５～２０であり、Ｂは、０．１～０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．２～０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．３～０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．４～０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．５～０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．６～０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．７～０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．８～０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．９～１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１～１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１．５～２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は２～２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は２．５～３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は３～３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は３．５～４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は４～４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は４．５～５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は５～６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は６～７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は７～８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は８～９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は９～１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１０～１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１１～１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１２～１３、１４、１５、若しくは２０、又は１３～１４、１５、若しくは２０、又は１４～１５若しくは２０、又は１５～２０であり、Ｃは、該当する場合、０．１～０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．２～０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．３～０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．４～０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、
又は０．５～０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．６～０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．７～０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．８～０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．９～１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１～１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１．５～２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は２～２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は２．５～３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は３～３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は３．５～４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は４～４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は４．５～５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は５～６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は６～７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は７～８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は８～９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は９～１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１０～１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１１～１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１２～１３、１４、１５、若しくは２０、又は１３～１４、１５、若しくは２０、又は１４～１５若しくは２０、又は１５～２０であり、Ｄは、該当する場合、０．１～０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．２～０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．３～０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．４～０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．５～０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．６～０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．７～０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．８～０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は０．９～１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１～１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１．５～２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は２～２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は２．５～３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は３～３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は３．５～４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は４～４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は４．５～５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は５～６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は６～７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は７～８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は８～９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は９～１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１０～１１、１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１１～１２、１３、１４、１５、若しくは２０、又は１２～１３、１４、１５、若しくは２０、又は１３～１４、１５、若しくは２０、又は１４～１５若しくは２０、又は１５～２０である。いくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、及び／又はＣは、これらの値のうちのいずれかの四捨五入内である（例えば、Ａは、０．４５～０．５４などである）。

【0051】

したがって、一態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する、診断する）方法であって、（１）試料のＬＯＨ領域スコアを決定することと、（２）試料のＴＡＩ領域スコアを決定することと、（３）（ａ）参照を超えるＬＯＨ領域スコア及びＴＡＩ領域スコアの組み合わせ（例えば、組み合わせたＣＡ領域スコア）に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤを検出する（又は診断する）か、又は任意選択で、（３）（ｂ）参照を超えないＬＯＨ領域スコア及びＴＡＩ領域スコアの組み合わせ（例えば、組み合わせたＣＡ領域スコア）に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤの不在を検出する（又は診断する）ことと、を含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する、診断する）方法であって、（１）試料のＬＯＨ領域スコアを決定することと、（２）試料のＬＳＴ領域スコアを決定することと、（３）（ａ）参照を超えるＬＯＨ領域スコア及びＬＳＴ領域スコアの組み合わせ（例えば、組み合わせたＣＡ領域スコア）に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤを検出する（又は診断する）か、又は任意選択で、（３）（ｂ）参照を超えないＬＯＨ領域スコア及びＬＳＴ領域スコアの組み合わせ（例えば、組み合わせたＣＡ領域スコア）に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤの不在を検出する（又は診断する）ことと、を含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する、診断する）方法であって、（１）試料のＴＡＩ領域スコアを決定することと、（２）試料のＬＳＴ領域スコアを決定することと、（３）（ａ）参照を超えるＴＡＩ領域スコア及びＬＳＴ領域スコアの組み合わせ（例えば、組み合わせたＣＡ領域スコア）に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤを検出する（又は診断する）か、又は任意選択で、（３）（ｂ）参照を超えないＴＡＩ領域スコア及びＬＳＴ領域スコアの組み合わせ（例えば、組み合わせたＣＡ領域スコア）に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤの不在を検出する（又は診断する）ことと、を含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する、診断する）方法であって、（１）試料のＬＯＨ領域スコアを決定することと、（２）試料のＴＡＩ領域スコアを決定することと、（３）試料のＬＳＴ領域スコアを決定することと、（４）（ａ）参照を超えるＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアの組み合わせ（例えば、組み合わせたＣＡ領域スコア）に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤを検出する（又は診断する）か、又は任意選択で、（４）（ｂ）参照を超えないＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコア（例えば、組み合わせたＣＡ領域スコア）に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤの不在を検出する（又は診断する）ことと、を含む、方法を提供する。

【0052】

したがって、本発明の別の態様は、試料におけるＨＲＤを評価する（例えば、検出する、診断する）方法であって、（１）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＯＨ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＯＨ領域」）の総数を決定することと、（２）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＴＡＩ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＴＡＩ領域」）の総数を決定することと、（３）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＳＴ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＳＴ領域」）の総数を決定することと、（４）（１）、（２）、及び（３）で行われた決定の平均（例えば、算術平均）を計算することと、（５）（４）で行われた計算された平均（例えば、算術平均）に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるＨＲＤを評価することと、を含む、方法を提供する。

【0053】

いくつかの実施形態では、ＣＡ領域スコア（例えば、インジケータＣＡ領域の数）について上で考察された参照（又は指標）は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０以上、好ましくは５、好ましくは８、より好ましくは９又は１０、最も好ましくは１０であり得る。インジケータＣＡ領域の全ての（例えば、組み合わせた）長さについての参照は、約７５、９０、１０５、１２０、１３０、１３５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５ ３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００メガ塩基以上、好ましくは約７５メガ塩基以上、好ましくは約９０又は１０５メガ塩基以上、より好ましくは約１２０又は１３０メガ塩基以上、より好ましくは約１３５メガ塩基以上、最も好ましくは約１５０メガ塩基以上であり得る。いくつかの実施形態では、組み合わせたＣＡ領域スコア（例えば、インジケータＬＯＨ領域、インジケータ、ＴＡＩ領域、及び／又はインジケータＬＳＴ領域の組み合わせた数）について上で考察された参照は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０以上、好ましくは５、好ましくは１０、好ましくは１５、好ましくは２０、好ましくは２５、好ましくは３０、好ましくは３５、好ましくは４０～４４、最も好ましくは、４２以上である。インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及び／又はインジケータＬＳＴ領域の全ての（例えば、組み合わせた）長さについての参照は、約７５、９０、１０５、１２０、１３０、１３５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５ ３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００メガ塩基以上、好ましくは約７５メガ塩基以上、好ましくは約９０又は１０５メガ塩基以上、より好ましくは約１２０又は１３０メガ塩基以上、より好ましくは約１３５メガ塩基以上、最も好ましくは約１５０メガ塩基以上であり得る。

【0054】

いくつかの実施形態では、本発明は、試料におけるＨＲＤシグネチャを検出するための方法を提供する。したがって、本発明の別の態様は、試料におけるＨＲＤシグネチャを検出する方法であって、（１）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＯＨ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＯＨ領域」）の総数を決定することと、（２）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＴＡＩ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＴＡＩ領域」）の総数を決定することと、（３）試料におけるある特定のサイズ又は特性のＬＳＴ領域（例えば、本明細書で定義される「インジケータＬＳＴ領域」）の総数を決定することと、（４）（１）、（２）、及び（３）で行われた決定を組み合わせること（例えば、組み合わせたＣＡ領域スコアを計算又は導出すること）と、（５）組み合わせたＣＡ領域スコアがＨＲＤシグネチャを有する参照値よりも大きい試料を特徴付けることと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、参照値は、４２である。したがって、いくつかの実施形態では、試料は、参照値が４２である場合、ＨＲＤシグネチャを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態では、組み合わせたＣＡ領域スコア（例えば、インジケータＬＯＨ領域、インジケータ、ＴＡＩ領域、及び／又はインジケータＬＳＴ領域の組み合わせた数）について上で考察された参照は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０以上、好ましくは５、好ましくは１０、好ましくは１５、好ましくは２０、好ましくは２５、好ましくは３０、好ましくは３５、好ましくは４０～４４、最も好ましくは、４２以上である。

【0055】

いくつかの実施形態では、試料におけるインジケータＣＡ領域の数（又は組み合わせた長さ、ＣＡ領域スコア、又は組み合わせたＣＡ領域スコア）は、それが参照よりも少なくとも２-、３-、４-、５-、６-、７-、８-、９-、又は１０倍大きい場合、参照よりも「大きい」とみなされ、一方で、いくつかの実施形態では、それが参照よりも少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０標準偏差大きい場合、「大きい」とみなされる。逆に、いくつかの実施形態では、試料におけるインジケータＣＡ領域の数（又は組み合わせた長さ、ＣＡ領域スコア、又は組み合わせたＣＡ領域スコア）は、それが参照よりも２-、３-、４-、５-、６-、７-、８-、９-、又は１０倍以下で大きい場合、参照よりも「大きくない」とみなされ、一方で、いくつかの実施形態では、それが参照よりも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０標準偏差以下で大きい場合、「大きくない」とみなされる。

【0056】

いくつかの実施形態では、参照数（又は長さ、値、若しくはスコア）は、関連する参照集団から導出される。そのような参照集団は、（ａ）試験されている患者と同じがんを有する患者、（ｂ）同じがんサブタイプを有する患者、（ｃ）同様の遺伝子的又は他の臨床的若しくは分子的特徴を有するがんを有する患者、（ｄ）特定の治療に応答した患者、（ｅ）特定の治療に応答しなかった患者、（ｆ）見かけ上健康である（例えば、いかなるがんも有しないか、又は少なくとも試験された患者のがんを有しない）患者などを含み得る。参照数（又は長さ、値、若しくはスコア）は、（ａ）全体として参照集団に見出される数（又は長さ、値、若しくはスコア）を表すか、（ｂ）全体として又は特定の亜集団として参照集団に見出される数（又は長さ、値、若しくはスコア）の平均（ａｖｅｒａｇｅ）（平均（ｍｅａｎ）、中央値など）を表すか、（ｃ）（ｉ）それらのそれぞれの数（又は長さ、値、若しくはスコア）又は（ｉｉ）それらが有することが見出された臨床的特徴（例えば、応答の強さ、予後（がん特異的死亡までの時間を含む）など）によってランク付けされた、参照集団の三分位、四分位、五分位などに見出される数（又は長さ、値、若しくはスコア）（例えば平均（ｍｅａｎ）又は中央値などの平均（ａｖｅｒａｇｅ））を表すか、あるいは（ｄ）特定の治療（例えば、プラチムン、ＰＡＲＰ阻害剤など）に対する応答を予測するためのＨＲＤを検出するための高い感度を有するように選択され得る。

【0057】

いくつかの実施形態では、参照又は指標は、試料からの試験値又はスコアが上回った場合、ＨＲＤが参照と同じであることを示し、試料からの試験値又はスコアが上回らなかった場合、ＨＲＤ（又は機能的ＨＤＲ）の不在を示す。いくつかの実施形態では、それらは異なる。

【0058】

別の態様では、本発明は、試料におけるＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２遺伝子の状態を予測する方法を提供する。そのような方法は、上記の方法に類似しており、ＣＡ領域、ＬＯＨ領域、ＴＡＩ領域、ＬＳＴ領域、又はこれらを組み込むスコアの決定が、試料におけるＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２欠損を評価（例えば、検出）するために使用されるという点で異なる。

【0059】

別の態様では、本発明は、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、及び／又はＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンへのがん患者の応答を予測する方法を提供する。そのような方法は、上記の方法に類似しており、高いＨＲＤスコア（例えば、ＨＲＤシグネチャ又は高い組み合わせたＣＡ領域スコア）を含む、ＣＡ領域、ＬＯＨ領域、ＴＡＩ領域、ＬＳＴ領域、又はこれらを組み込むスコアの決定が、がん患者ががん治療レジメンに応答するであろう可能性を予測するために使用されるという点で異なる。

【0060】

いくつかの実施形態では、患者は、治療未経験の患者である。別の態様では、本発明は、がんを治療する方法を提供する。そのような方法は、上記の方法に類似しており、特定の治療レジメンが、ＣＡ領域、ＬＯＨ領域、ＴＡＩ領域、ＬＳＴ領域、又はこれらを組み込むスコアの決定に少なくとも部分的に基づいて施される（推奨される、処方されるなど）という点で異なる。

【0061】

別の態様では、本発明は、本明細書に記載の高いレベルのＨＲＤ（例えば、ＨＲＤシグネチャ）を有すると決定されたがん細胞を有する（又は有していた）と特定された患者におけるがんを治療するのに有用な医薬品の製造における、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びＰＡＲＰ阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物の使用を特徴とする。

【0062】

別の態様では、本明細書は、ＨＤＲ経路からの遺伝子内の変異の存在について試料を評価するための方法を特徴とする。そのような方法は、上記の方法に類似しており、ＣＡ領域、ＬＯＨ領域、ＴＡＩ領域、ＬＳＴ領域、又はこれらを組み込むスコアの決定が、ＨＤＲ経路からの遺伝子内の変異の存在を検出する（又は検出しない）ために使用されるという点で異なる。

【0063】

別の態様では、本明細書は、ＨＲＤシグネチャの存在について患者のがん細胞を評価するための方法を特徴とする。本方法は、（ａ）がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在を検出することと、（ｂ）患者を、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を有すると特定することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、ＨＤＲ欠損状態の存在について患者のがん細胞を評価するための方法を特徴とする。本方法は、（ａ）がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在を検出することと、（ｂ）患者を、ＨＤＲ欠損状態を有するがん細胞を有すると特定することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、ＨＲＤシグネチャを有することについて患者のがん細胞を評価するための方法を特徴とする。本方法は、（ａ）がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在を検出することと、（ｂ）患者を、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を有すると特定することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、ＨＤＲ経路からの遺伝子内の遺伝子変異の存在について患者のがん細胞を評価するための方法を特徴とする。本方法は、（ａ）がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在を検出することと、（ｂ）患者を、遺伝子変異を有するがん細胞を有すると特定することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。

【0064】

別の態様では、本明細書は、患者ががん治療レジメンに応答する可能性が高いかどうかを決定する方法であって、放射線を施すか、又はＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びＰＡＲＰ阻害剤からなる群から選択される薬物を投与することを含む、方法を特徴とする。本方法は、（ａ）がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在を検出することと、（ｂ）患者を、がん治療レジメンに応答する可能性が高いと特定することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、患者を評価するための方法を特徴とする。本方法は、（ａ）患者が、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を含むことを決定することであって、がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在は、がん細胞がＨＲＤシグネチャを有することを示す、決定することと、（ｂ）患者を、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を有すると診断することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、患者を評価するための方法を特徴とする。本方法は、（ａ）患者が、ＨＤＲ欠損状態を有するがん細胞を含むことを決定することであって、がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在は、がん細胞がＨＤＲ欠損状態を有することを示す、決定することと、（ｂ）患者を、ＨＤＲ欠損状態を有するがん細胞を有すると診断することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、患者を評価するための方法を特徴とする。本方法は、（ａ）患者が、ＨＤＲ欠損状態を有するがん細胞を含むことを決定することであって、がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在は、がん細胞が高いＨＤＲを有することを示す、決定することと、（ｂ）患者を、ＨＤＲ欠損状態を有するがん細胞を有すると診断することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、患者を評価するための方法を特徴とする。本方法は、（ａ）患者が、ＨＤＲ経路からの遺伝子内に遺伝子変異を有するがん細胞を含むことを決定することであって、がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在は、がん細胞が遺伝子変異を有することを示す、決定することと、（ｂ）患者を、遺伝子変異を有するがん細胞を有すると診断することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、がん治療レジメンに応答する可能性について患者を評価するための方法であって、放射線を施すか、又はＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びＰＡＲＰ阻害剤からなる群から選択される薬物を投与することを含む、方法を特徴とする。本方法は、（ａ）患者が、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を含むことを決定することであって、がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在は、がん細胞がＨＲＤシグネチャを有することを示す、決定することと、（ｂ）ＨＲＤシグネチャの存在に少なくとも部分的に基づいて、患者を、がん治療レジメンに応答する可能性が高いと診断することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、がん治療レジメンに応答する可能性について患者を評価するための方法であって、放射線を施すか、又はＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びＰＡＲＰ阻害剤からなる群から選択される薬物を投与することを含む、方法を特徴とする。本方法は、（ａ）患者が、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を含むことを決定することであって、がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるのインジケータＣＡ領域の存在は、がん細胞がＨＲＤシグネチャを有することを示す、決定することと、（ｂ）ＨＲＤシグネチャの存在に少なくとも部分的に基づいて、患者を、がん治療レジメンに応答する可能性が高いと診断することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。

【0065】

別の態様では、本明細書は、患者のがん細胞の診断分析を実施するための方法を特徴とする。本方法は、（ａ）がん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在を検出することと、（ｂ）患者を、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を有すると特定又は分類することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、患者のがん細胞の診断分析を実施するための方法を特徴とする。本方法は、（ａ）がん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在を検出することと、（ｂ）患者を、ＨＤＲ欠損状態を有するがん細胞を有すると特定又は分類することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、患者のがん細胞の診断分析を実施するための方法を特徴とする。本方法は、（ａ）がん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在を検出することと、（ｂ）患者を、ＨＤＲ欠損状態を有するがん細胞を有すると特定又は分類することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、患者のがん細胞の診断分析を実施するための方法を特徴とする。本方法は、（ａ）より長いがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在を検出することと、（ｂ）患者を、ＨＤＲ経路からの遺伝子内の遺伝子変異を有するがん細胞を有すると特定又は分類することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、がん患者ががん治療レジメンに応答する可能性が高いかどうかを決定するために患者のがん細胞の診断分析を実施するための方法であって、放射線を施すか、又はＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びＰＡＲＰ阻害剤からなる群から選択される薬物を投与することを含む、方法を特徴とする。本方法は、（ａ）がん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在を検出することと、（ｂ）患者を、がん治療レジメンに応答する可能性が高いと特定又は分類することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。

【0066】

別の態様では、本明細書は、患者を、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を有すると診断するための方法を特徴とする。本方法は、（ａ）患者が、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を含むことを決定することであって、がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在は、がん細胞がＨＲＤシグネチャを有することを示す、決定することと、（ｂ）患者を、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を有すると診断することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、患者を、ＨＤＲ欠損状態を有するがん細胞を有すると診断するための方法を特徴とする。本方法は、（ａ）患者が、ＨＤＲ欠損状態を有するがん細胞を含むことを決定することであって、がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在は、がん細胞がＨＤＲ欠損状態を有することを示す、決定することと、（ｂ）患者を、ＨＤＲ欠損状態を有するがん細胞を有すると診断することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、患者を、ＨＤＲ欠損状態を有するがん細胞を有すると診断するための方法を特徴とする。本方法は、（ａ）患者が、ＨＤＲ欠損状態を有するがん細胞を含むことを決定することであって、がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在は、がん細胞がＨＤＲ欠損状態を有することを示す、決定することと、（ｂ）患者を、ＨＤＲ欠損状態を有するがん細胞を有すると診断することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、患者を、ＨＤＲ経路からの遺伝子内に遺伝子変異を有するがん細胞を有すると診断するための方法を特徴とする。本方法は、（ａ）患者が、遺伝子変異を有するがん細胞を含むことを決定することであって、がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在は、がん細胞が遺伝子変異を有することを示す、決定することと、（ｂ）患者を、遺伝子変異を有するがん細胞を有すると診断することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、がん治療レジメンの候補であると患者を診断するための方法であって、放射線を施すか、又はＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びＰＡＲＰ阻害剤からなる群から選択される薬物を投与することを含む、方法を特徴とする。本方法は、（ａ）患者が、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を含むことを決定することであって、がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在は、がん細胞がＨＲＤシグネチャを有することを示す、決定することと、（ｂ）ＨＲＤシグネチャの存在に少なくとも部分的に基づいて、患者を、がん治療レジメンに応答する可能性が高いと診断することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。別の態様では、本明細書は、がん治療レジメンの候補であると患者を診断するための方法であって、放射線を施すか、又はＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びＰＡＲＰ阻害剤からなる群から選択される薬物を投与することを含む、方法を特徴とする。本方法は、（ａ）患者が、高いＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を含むことを決定することであって、がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在は、がん細胞がＨＲＤシグネチャを有することを示す、決定することと、（ｂ）ＨＲＤシグネチャの存在に少なくとも部分的に基づいて、患者を、がん治療レジメンに応答する可能性が高いと診断することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。

【0067】

別の態様では、本発明は、患者を評価するための方法を提供する。方法は、（ａ）患者が、参照数を超えるインジケータＣＡ領域（又は、例えば、参照ＣＡ領域スコアを超えるＣＡ領域スコア）を有するがん細胞を有する（又は有していた）かどうかを決定することと、（ｂ）（１）患者が、参照数を超えるＣＡ領域（若しくは、例えば、参照ＣＡ領域スコアを超えるＣＡ領域スコア）を有するがん細胞を有する（若しくは有していた）と決定された場合、患者を、ＨＲＤを有するがん細胞を有すると診断するか、又は（ｂ）（２）患者が、参照数を超えるＣＡ領域を有するがん細胞を有しない（若しくは有したことがない）（例えば、患者が参照ＣＡ領域スコアを超えるＣＡ領域スコアを有するがん細胞を有しない（若しくは有したことがない））と決定された場合、患者を、ＨＲＤを有するがん細胞を有しないと診断することと、を含むか、又はそれらから本質的になる。

【0068】

別の態様では、本発明は、がん患者から得られた試料における少なくともある染色体対（又はそれに由来するＤＮＡ）におけるＣＡ領域の総数又は組み合わせた長さを決定するため、及び（ａ）試料におけるＨＲＤ、高いＨＲＤ、若しくはＨＲＤの可能性（各々、例えば、ＨＲＤシグネチャ）、（ｂ）試料におけるＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２遺伝子の欠損（若しくは欠損の可能性）、又は（ｃ）がん患者がＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、若しくはＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンに応答するであろう可能性の増加を検出するために、有用な診断キットの製造における、ヒトゲノムＤＮＡの複数の多型領域にハイブリダイゼーションすることができる複数のオリゴヌクレオチドの使用を特徴とする。

【0069】

別の態様では、本発明は、試料におけるＨＲＤ（例えば、ＨＲＤシグネチャ）を検出するためのシステムを特徴とする。本システムは、（ａ）試料における少なくとも１対のヒト染色体のゲノムＤＮＡ（又はそれに由来するＤＮＡ）についての複数のシグナルを産生するように構成された試料分析器と、（ｂ）複数のシグナルに基づいて、少なくとも１対のヒト染色体におけるＣＡ領域の数又は組み合わせた長さを計算するようにプログラムされたコンピュータサブシステムと、を備えるか、又はそれらから本質的になる。コンピュータサブシステムは、ＣＡ領域の数又は組み合わせた長さを参照数と比較して、（ａ）試料におけるＨＲＤ、高いＨＲＤ、又はＨＲＤの可能性（各々、例えば、ＨＲＤシグネチャ）、（ｂ）試料におけるＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２遺伝子の欠損（若しくは欠損の可能性）、又は（ｃ）がん患者が、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、若しくはＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンに応答するであろう可能性の増加を検出するようにプログラムされ得る。本システムは、（ａ）、（ｂ）、又は（ｃ）を表示するように構成された出力モジュールを備え得る。本システムは、がん治療レジメンの使用のための推奨を表示するように構成された出力モジュールを備え得る。

【0070】

別の態様では、本発明は、コンピュータ上で実行するとき、ヒトＸ及びＹ性染色体以外のヒト染色体のうちの１つ以上に沿った任意のＣＡ領域（ＣＡ領域は、任意選択でインジケータＣＡ領域である）の存在又は不在を検出するため、並びに１つ以上の染色体対におけるＣＡ領域の総数又は組み合わせた長さを決定するため、の命令を提供する、コンピュータ可読媒体に具現化されたコンピュータプログラム製品を提供する。本コンピュータプログラム製品は、他の命令を含み得る。

【0071】

別の態様では、本発明は、診断キットを提供する。キットは、ヒトゲノムＤＮＡ（又はそれに由来するＤＮＡ）の複数の多型領域にハイブリダイゼーションすることができる少なくとも５００個のオリゴヌクレオチドと、本明細書に提供されるコンピュータプログラム製品と、を含むか、又はそれらから本質的になる。コンピュータプログラム製品は、コンピュータ上で実行するとき、ヒトＸ及びＹ性染色体以外のヒト染色体のうちの１つ以上に沿った任意のＣＡ領域（ＣＡ領域は、任意選択でインジケータＣＡ領域である）の存在又は不在を検出するため、並びに１つ以上の染色体対におけるＣＡ領域の総数又は組み合わせた長さを決定するため、の命令を提供する、コンピュータ可読媒体に具現化され得る。本コンピュータプログラム製品は、他の命令を含み得る。

【0072】

先の段落に記載の本発明の態様のうちのいずれか１つ以上のいくつかの実施形態では、以下のうちのいずれか１つ以上が適切に適用され得る。ＣＡ領域は、少なくとも２、５、１０、又は２１対のヒト染色体において決定され得る。がん細胞は、卵巣がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞、又は食道がん細胞であり得る。参照は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、又は２０個以上であり得る。少なくとも１対のヒト染色体は、ヒト染色体１７を除外し得る。ＤＮＡ損傷剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、若しくはピコプラチンであり得るか、アントラサイクリンは、エピルビンシン若しくはドキソルビシンであり得るか、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンであり得るか、又はＰＡＲＰ阻害剤は、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブであり得る。患者は、治療未経験の患者であり得る。

【0073】

本明細書に記載のように、試料（例えば、がん細胞試料又は１つ以上のがん細胞由来のＤＮＡを含有する試料）は、評価される細胞のゲノムが、（ａ）参照を超えるＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、若しくはＬＳＴ領域スコアのうちのいずれか、又は（ｂ）参照を超える組み合わせたＣＡ領域スコアを含有する場合、「ＨＲＤシグネチャ」（又は代替的に「ＨＤＲ欠損シグネチャ」と称される）を有すると特定され得る。逆に、試料（例えば、がん細胞試料又は１つ以上のがん細胞由来のＤＮＡを含有する試料）は、評価される細胞のゲノムが、（ａ）各々参照を超えないＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコア、又は（ｂ）参照を超えない組み合わせたＣＡ領域スコアを含有する場合、「ＨＲＤシグネチャ」（又は代替的に「ＨＤＲ欠損シグネチャ」と称される）を欠いていると特定され得る。

【0074】

ＨＲＤシグネチャを有すると特定された細胞（例えば、がん細胞）は、ＨＤＲ欠損を有する可能性の増加を有する、及び／又はＨＤＲ経路における１つ以上の遺伝子において欠損状態を有する可能性の増加を有すると分類され得る。例えば、ＨＲＤシグネチャを有すると特定されたがん細胞は、ＨＤＲ欠損状態を有する可能性の増加を有すると分類され得る。いくつかの場合では、ＨＲＤシグネチャを有すると特定されたがん細胞は、ＨＤＲ経路における１つ以上の遺伝子についての欠損状態を有する可能性の増加を有すると分類され得る。本明細書で使用される場合、遺伝子の欠損状態は、遺伝子又はその産物の配列、構造、発現、及び／又は活性が正常と比較して欠損していることを意味する。例としては、ｍＲＮＡ又はタンパク質の発現が低い、又は無い、有害な変異、過剰メチル化、活性の減衰（例えば、酵素活性、別の生体分子に結合する能力）などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、経路（例えば、ＨＤＲ経路）の欠損状態は、その経路の少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＢＲＣＡ１）が欠損していることを意味する。非常に有害な変異の例としては、フレームシフト変異、ストップコドン変異、及びＲＮＡスプライシングの変化につながる変異が挙げられる。ＨＤＲ経路における遺伝子の欠損状態は、がん細胞における相同性指向性修復における欠損又は低減した活性をもたらし得る。ＨＤＲ経路における遺伝子の例は、表１に記載の遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない。

【表1】

【0075】

本明細書に記載のように、ＣＡ遺伝子座（並びにＣＡ領域のサイズ及び数）を特定することは、第一に、様々なゲノム遺伝子座（例えば、ＳＮＰ遺伝子座、大規模な配列決定における個々の塩基）で試料の遺伝子型を決定することと、第二に、その遺伝子座がＬＯＨ、ＴＡＩ、又はＬＳＴのうちのいずれかを示すかを決定することと、を含み得る。細胞のゲノム内の目的の遺伝子座で遺伝子型を決定するために、任意の適切な技法を使用し得る。例えば、一塩基多型（ＳＮＰ）アレイ（例えば、ヒトゲノム全体のＳＮＰアレイ）、目的の遺伝子座の標的化された配列決定（例えば、ＳＮＰ遺伝子座及びそれらの周囲配列の配列決定）、更には大規模な配列決定（例えば、全エクソーム、トランスクリプトーム、又はゲノムの配列決定）を使用して、ホモ接合性又はヘテロ接合性である遺伝子座を特定し得る。典型的には、染色体の長さにわたる遺伝子座のホモ接合性又はヘテロ接合性の性質の分析を実施して、ＣＡ領域の長さを決定し得る。例えば、染色体に沿って離間している（例えば、約２５ｋｂ～約１００ｋｂ離間している）ＳＮＰ位置のストレッチを、ＳＮＰアレイの結果を使用して評価して、染色体に沿ったホモ接合性の領域（例えば、ＬＯＨ）の存在だけでなく、その領域の長さも決定し得る。ＳＮＰアレイからの結果を使用して、染色体に沿って対立遺伝子量をプロットするグラフを生成し得る。ＳＮＰｉの対立遺伝子投与量ｄ_ｉは、２つの対立遺伝子（Ａ_ｉ及びＢ_ｉ）の調整されたシグナル強度から計算され得る：ｄ_ｉ＝Ａ_ｉ／（Ａ_ｉ＋Ｂ_ｉ）。そのようなグラフの例は、図１及び２に示されており、新鮮な凍結試料とＦＦＰＥ試料との間、及びＳＮＰマイクロアレイとＳＮＰ配列決定分析との間の違いを示している。本発明で有用な核酸アレイの多数の変形が、当該技術分野で既知である。これらには、以下の様々な実施例で使用されたアレイが含まれる（例えば、実施例３のＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ５００Ｋ ＧｅｎｅＣｈｉｐアレイ、実施例４のＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＯｎｃｏＳｃａｎ（商標）ＦＦＰＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ ２．０サービス（旧ＭＩＰ ＣＮサービス））。

【0076】

試料の遺伝子型が複数の遺伝子座（例えば、ＳＮＰ）について決定されると、一般的な技術を使用して、遺伝子座及びＬＯＨ、ＴＡＩ及びＬＳＴの領域を特定し得る（国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４０９５３号（ＷＯ／２０１１／１６００６３として公開されている）、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８４２７号（ＷＯ／２０１２／０２７２２４として公開されている）、Ｐｏｐｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌｏｉｄｙ ａｎｄ ｌａｒｇｅ－ｓｃａｌｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｌｙ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｗｉｔｈ ＢＲＣＡ１／２ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳ．（２０１２）７２：５４５４－５４６２に記載されるものを含む）。いくつかの実施形態では、染色体の不均衡又は大規模な遷移のいずれかを決定することは、これらが体細胞異常であるか生殖細胞系列異常であるかを決定することを含む。これを決定する１つの方式は、体細胞遺伝子型を生殖細胞系列と比較することである。例えば、複数の遺伝子座（例えば、ＳＮＰ）の遺伝子型は、生殖細胞系列（例えば、血液）試料及び体細胞（例えば、腫瘍）試料の両方で決定され得る。各試料の遺伝子型を（典型的には計算上で）比較して、生殖系列細胞のゲノムがヘテロ接合であり、体細胞のゲノムがホモ接合である場所を決定し得る。そのような遺伝子座は、ＬＯＨ遺伝子座であり、そのような遺伝子座の領域は、ＬＯＨ領域である。

【0077】

また計算技術を使用して、異常が生殖細胞系列であるか体細胞であるかを決定し得る。そのような技術は、生殖細胞系列試料が分析及び比較に利用可能ではない場合に特に有用である。例えば、他に記載されているようなアルゴリズムを使用して、ＳＮＰアレイからの情報を使用してＬＯＨ領域を検出し得る（Ｎａｎｎｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００５）６５：６０７１－６０７９（２００５））。典型的には、これらのアルゴリズムは、良性組織による腫瘍試料の汚染を明示的に考慮に入れない。Ａｂｋｅｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２６０９８号、Ｇｏｒａｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ（２００９）４（６）：ｅ６０５７を参照されたい。この汚染は、多くの場合、ＬＯＨ領域の検出を困難にするのに十分な高い。汚染にもかかわらず、ＬＯＨ、ＴＡＩ、及びＬＳＴを特定するための本発明による改善された分析方法は、以下に記載のようにコンピュータソフトウェア製品に具現化されたものを含む。

【0078】

以下は、一例である。２つの対立遺伝子、Ａ及びＢのシグナルの観察された比率が２対１である場合、２つの可能性がある。第１の可能性は、がん細胞が、正常細胞による５０％の汚染を伴う試料において対立遺伝子Ｂの欠失を有するＬＯＨを有することである。第２の可能性は、ＬＯＨは存在しないが、対立遺伝子Ａが正常細胞との汚染のない試料において複製されることである。アルゴリズムは、遺伝子型（例えば、ＳＮＰ遺伝子型）データに基づいてＬＯＨ領域を再構築するために、本明細書に記載のコンピュータプログラムとして実装され得る。アルゴリズムの１つのポイントは、まず、各遺伝子座（例えば、ＳＮＰ）で対立遺伝子特異的コピー数（ＡＳＣＮ）を再構築することである。ＡＳＣＮは、父系対立遺伝子及び母系対立遺伝子の両方のコピー数である。次いで、ＬＯＨ領域は、ＡＳＣＮ（父系又は母系）のうちの１つがゼロであるＳＮＰのストレッチとして決定される。アルゴリズムは、尤度関数を最大化することに基づくことができ、各遺伝子座（例えば、ＳＮＰ）で（ＡＳＣＮではなく）総コピー数を再構築するように設計された前述のアルゴリズムに概念的に類似し得る。Ａｂｋｅｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２６０９８号を参照されたい。尤度関数は、全ての遺伝子座のＡＳＣＮ、良性組織による汚染レベル、全ゲノムにわたって平均化された総コピー数、及び試料特有のノイズレベルにわたって最大化され得る。アルゴリズムの入力データは、（１）各遺伝子座の対立遺伝子の両方についての試料特異的な正規化されたシグナル強度、及び（２）既知のＡＳＣＮプロファイルを有する多数の試料の分析に基づいて定義されたパラメータのアッセイ特異的（異なるＳＮＰアレイ及び配列ベースのアプローチに特異的）なセットを含むか、又はそれらからなることができる。

【0079】

いくつかの場合では、核酸配列決定技術を遺伝子座を遺伝子型決定するのに使用し得る。例えば、細胞試料（例えば、がん細胞試料）由来のゲノムＤＮＡを抽出し、断片化し得る。ＱＩＡａｍｐ（商標）ＤＮＡ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ（商標））、ＭａｇＮＡ（商標）Ｐｕｒｅ ＤＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ（商標））、及びＧｅｎＥｌｕｔｅ（商標）Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ Ｍｉｎｉｐｒｅｐ Ｋｉｔ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（商標））などの市販のキットを含むが、これらに限定されない、任意の適切な方法を使用して、ゲノム核酸を抽出及び断片化し得る。抽出され、断片化されると、遺伝子座で試料の遺伝子型を決定するために、標的化された配列決定又は標的化されていない配列決定のいずれかが行われ得る。例えば、全ゲノム、全トランスクリプトーム、又は全エクソームの配列決定を行い、数百万又は更に数十億の塩基対の遺伝子型を決定し得る（すなわち、塩基対は、評価される「遺伝子座」であり得る）。

【0080】

いくつかの場合では、既知の多型遺伝子座（例えば、ＳＮＰ及び周囲の配列）の標的化された配列決定は、マイクロアレイ分析の代替として行われ得る。例えば、ゲノムＤＮＡを、この目的のために設計されたキット（例えば、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔ（商標）、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＴｒｕＳｅｑ Ｃａｐｔｕｒｅ（商標）、及びＮｉｍｂｌｅｇｅｎ ＳｅｑＣａｐ ＥＺ Ｃｈｏｉｃｅ（商標））を使用して、分析される遺伝子座（例えば、ＳＮＰ位置）を含有するそれらの断片に対して富化し得る。例えば、分析される遺伝子座を含有するゲノムＤＮＡを、ビオチン化された捕捉ＲＮＡ断片にハイブリダイゼーションして、ビオチン化されたＲＮＡ／ゲノムＤＮＡ複合体を形成し得る。代替的には、ＤＮＡ捕捉プローブを利用して、ビオチン化されたＤＮＡ／ゲノムＤＮＡハイブリッドの形成をもたらし得る。ストレプトアビジンでコーティングされた磁気ビーズ及び磁力を使用して、ビオチン化されたＲＮＡ／ゲノムＤＮＡ複合体内に存在しないそれらのゲノムＤＮＡ断片からビオチン化されたＲＮＡ／ゲノムＤＮＡ複合体を分離し得る。得られたビオチン化されたＲＮＡ／ゲノムＤＮＡ複合体を処理して、捕捉されたＲＮＡを磁気ビーズから除去することができ、それによって、分析される遺伝子座を含有する無傷のゲノムＤＮＡ断片を残すことができる。分析される遺伝子座を含有するこれらの無傷のゲノムＤＮＡ断片は、例えば、ＰＣＲ技術を使用して増幅され得る。増幅されたゲノムＤＮＡ断片は、高スループット配列決定技術又はＩｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ（商標）、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＭｉＳｅｑ（商標）、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＳｏＬＩＤ（商標）若しくはＩｏｎ Ｔｏｒｒｅｎｔ（商標）、又はＲｏｃｈｅ ４５４（商標）などの次世代配列決定技術を使用して配列決定され得る。

【0081】

ゲノムＤＮＡ断片からの配列決定結果を使用して、本明細書に記載のマイクロアレイ分析に類似した、ＣＡを示すか、又は示さない遺伝子座を特定し得る。いくつかの場合では、染色体の長さにわたる遺伝子座の遺伝子型の分析を実施して、ＣＡ領域の長さを決定し得る。例えば、染色体に沿って離間している（例えば、約２５ｋｂ～約１００ｋｂ離間している）ＳＮＰ位置のストレッチを、配列決定及び使用された配列決定結果によって評価して、ＣＡ領域の存在だけでなく、そのＣＡ領域の長さも決定し得る。得られた配列決定結果を使用して、染色体に沿って対立遺伝子量をプロットするグラフを生成し得る。ＳＮＰｉの対立遺伝子投与量ｄ_ｉは、２つの対立遺伝子（Ａ_ｉ及びＢ_ｉ）についての捕捉されたプローブの調整された数から計算され得る：ｄ_ｉ＝Ａ_ｉ／（Ａ_ｉ＋Ｂ_ｉ）。そのようなグラフの例は、図１及び２に示される。異常が生殖細胞系列であるか体細胞であるかの決定は、本明細書に記載のように実施され得る。

【0082】

いくつかの場合では、選択プロセスを使用して、遺伝子座を遺伝子型決定するように構成されたアッセイ（例えば、ＳＮＰアレイに基づくアッセイ及び配列決定に基づくアッセイ）を使用して評価される遺伝子座（例えば、ＳＮＰ遺伝子座）を選択し得る。例えば、任意のヒトＳＮＰ位置は、ＳＮＰアレイに基づくアッセイ又は遺伝子座を遺伝子型決定するように構成された配列決定に基づくアッセイに含めるために選択され得る。いくつかの場合では、ヒトゲノム内に存在する０．５、１．０、１．５、２．０、２５百万以上のＳＮＰ位置を評価して、（ａ）Ｙ染色体上に存在せず、（ｂ）ミトコンドリアＳＮＰではなく、（ｃ）コーカサス人において少なくとも約５パーセントのマイナー対立遺伝子頻度を有し、（ｄ）コーカサス人以外の３つの人種（例えば、中国人、日本人、及びヨルバ人）において少なくとも約１パーセントのマイナー対立遺伝子頻度を有し、かつ／又は（ｅ）４つの人種のうちのいずれにおいてもハーディーワインバーグ平衡からの有意な偏差を有しない、これらのＳＮＰを特定し得る。いくつかの場合では、基準（ａ）～（ｅ）を満たす１００，０００、１５０，０００、又は２００，０００個超のヒトＳＮＰが選択され得る。基準（ａ）～（ｅ）を満たすヒトＳＮＰのうち、ＳＮＰの群（例えば、上位１１０，０００個のＳＮＰ）は、ＳＮＰがコーカサス人において高い程度の対立遺伝子頻度を有し、ヒトゲノムをいくらか均等に間隔を置いた方法でカバーし（例えば、約２５ｋｂ～約５００ｋｂごとに少なくとも１つのＳＮＰ）、かつ４つの人種のうちのいずれにおいても、別の選択されたＳＮＰと連鎖不均衡にないように選択され得る。いくつかの場合では、約４０，０００、５０，０００、６０，０００、７０，０００、８０，０００、９０，０００、１００，０００、１１０，０００、１２０，０００、１３０，０００個以上のＳＮＰを、これらの基準の各々を満たすとして選択され得、ヒトゲノムにわたってＣＡ領域を特定するように構成されたアッセイに含まれ得る。例えば、約７０，０００～約９０，０００（例えば、約８０，０００）のＳＮＰが、ＳＮＰアレイに基づくアッセイでの分析のために選択され得、約４５，０００～約５５，０００（例えば、約５４，０００）のＳＮＰが、配列決定に基づくアッセイでの分析のために選択され得る。

【0083】

本明細書に記載のように、任意の適切な種類の試料が評価され得る。例えば、がん細胞を含有する試料を評価して、がん細胞のゲノムが、ＨＲＤシグネチャを含むか、ＨＲＤシグネチャを欠くか、インジケータＣＡ領域の数の増加を有するか、又はＣＡ領域スコアの増加を有するかを決定し得る。本明細書に記載のように評価され得るがん細胞を含有する試料の例としては、腫瘍生検試料（例えば、乳房腫瘍生検試料）、がん細胞を含有するホルマリン固定パラフィン包埋組織試料、コア針生検、細針吸引物、及び腫瘍から流出したがん細胞（例えば、血液、尿、又は他の体液）を含有する試料が挙げられるが、これらに限定されない。ホルマリン固定パラフィン包埋組織試料の場合、試料は、上記のもの（例えば、ＱｕｉｃｋＥｘｔｒａｃｔ（商標）ＦＦＰＥ ＤＮＡ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ（商標））及びＱＩＡａｍｐ（商標）ＤＮＡ ＦＦＰＥ Ｔｉｓｓｕｅ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ（商標）））を含むがこれらに限定されないＦＦＰＥ組織用に最適化されたゲノムＤＮＡ抽出キットを使用するＤＮＡ抽出によって調製され得る。

【0084】

いくつかの場合では、評価されるがん細胞試料内の非がん細胞の数を最小にするために、組織試料に対してレーザー解剖技術が実施され得る。いくつかの場合では、抗体に基づく精製方法を使用して、がん細胞を富化し、及び／又は非がん細胞を枯渇させ得る。がん細胞富化に使用され得る抗体の例には、抗ＥｐＣＡＭ、抗ＴＲＯＰ－２、抗ｃ－Ｍｅｔ、抗葉酸結合タンパク質、抗Ｎ－カドヘリン、抗ＣＤ３１８、抗アンチメセンサイマル（ａｎｔｉ－ａｎｔｉｍｅｓｅｎｃｙｍａｌ）幹細胞抗原、抗Ｈｅｒ２、抗ＭＵＣ１、抗ＥＧＦＲ、抗サイトケラチン（例えば、サイトケラチン７、サイトケラチン２０など）、抗カベオリン－１、抗ＰＳＡ、抗ＣＡ１２５、及び抗界面活性剤タンパク質抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0085】

任意のタイプのがん細胞が、本明細書に記載の方法及び材料を使用して評価され得る。例えば、乳がん細胞、卵巣がん細胞、肝がん細胞、食道がん細胞、肺がん細胞、頭頸部がん細胞、前立腺がん細胞、結腸、直腸、又は結腸直腸がん細胞、及び膵臓がん細胞を評価して、がん細胞のゲノムが、ＨＲＤシグネチャを含有するか、ＨＲＤシグネチャを欠くか、インジケータＣＡ領域の数の増加を有するか、又はＣＡ領域スコアの増加を有するかを決定し得る。いくつかの実施形態では、がん細胞は、卵巣がん、乳がん、肺がん、又は食道がんの原発性又は転移性がん細胞である。

【0086】

ＨＲＤシグネチャの存在又は不在についてがん細胞のゲノムを評価する場合、１対以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３対）の染色体が評価され得る。いくつかの場合では、がん細胞のゲノムは、１対以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３対）の染色体を使用して、ＨＲＤシグネチャの存在又は不在について評価される。

【0087】

いくつかの場合では、この分析から特定の染色体を除外することが有益である場合がある。例えば、女性の場合、評価される対は、Ｘ性染色体の対を含むことができるが、男性の場合、任意の常染色体の対（すなわち、Ｘ及びＹ性染色体の対以外の任意の対）が評価され得る。別の例として、いくつかの場合では、染色体番号１７の対を分析から除外する場合がある。ある特定の染色体は、ある特定のがんにおいて異常に高いレベルのＣＡを有することが決定されており、したがって、これらのがんを有する患者由来の本明細書に記載の試料を分析する場合、そのような染色体を除外することが有益であり得る。いくつかの場合では、試料は、卵巣がんを有する患者由来であり、除外される染色体は、染色体１７である。

【0088】

したがって、所定の数の染色体を分析して、インジケータＣＡ領域の数（又はＣＡ領域スコア又は組み合わせたＣＡ領域スコア）、好ましくは、９メガ塩基超、１０メガ塩基、１２メガ塩基、１４メガ塩基、より好ましくは１５メガ塩基超の長さのＣＡ領域の数を決定し得る。代替的に、又は加えて、全ての特定されたインジケータＣＡ領域のサイズを合計して、インジケータＣＡ領域の全長を取得し得る。

【0089】

本明細書に記載のように、ＨＲＤシグネチャ状態を有すると特定されたがん細胞（又はそれに由来する試料）を有する患者は、そのようなＨＲＤシグネチャに少なくとも部分的に基づいて、特定のがん治療レジメンに応答する可能性が高いとして分類され得る。例えば、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を有する患者は、そのようなＨＲＤシグネチャに少なくとも部分的に基づいて、ＤＮＡ損傷剤、合成致死剤（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤）、放射線、又はそれらの組み合わせの使用を含むがん治療レジメンに応答する可能性が高いとして分類され得る。いくつかの実施形態では、患者は、治療未経験の患者である。ＤＮＡ損傷剤の例としては、白金系化学療法薬（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、及びピコプラチン）、アントラサイクリン（例えば、エピルビシン及びドキソルビシン）、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、カンポテシン、トポテカン、及びイリノテカン）、マイトマイシンＣなどのＤＮＡ架橋剤、及びトリアゼン化合物（例えば、ダカルバジン及びテモゾロミド）が挙げられるが、これらに限定されない。合成致死治療アプローチは、典型的には、特定の腫瘍細胞の生存に特に重要である生物学的経路の少なくとも１つの重要な構成要素を阻害する薬剤を投与することを含む。例えば、腫瘍細胞が（例えば、本発明に従って決定される）欠損相同修復経路を有する場合、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤（又は白金薬、二本鎖切断修復阻害剤など）は、生存に重要な２つの経路が遮断される（一方は生物学的に、例えば、ＢＲＣＡ１変異によって、他方は合成的に、例えば、経路薬の投与によって）ため、そのような腫瘍に対して特に強力であり得る。がん治療に対する合成致死アプローチは、例えば、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ，ＥＭＢＯ ＭＯＬ．ＭＥＤ．（２００９）１：２９７－２９９において記載されている。合成致死剤の例には、相同修復欠損腫瘍細胞におけるＰＡＲＰ阻害剤又は二本鎖切断修復阻害剤、ＰＴＥＮ欠損腫瘍細胞におけるＰＡＲＰ阻害剤、ＭＳＨ２欠損腫瘍細胞におけるメトトレキサートなどが挙げられるが、これらに限定されない。ＰＡＲＰ阻害剤の例には、オラパリブ、イニパリブ、及びベリパリブが挙げられるが、これらに限定されない。二本鎖切断修復阻害剤の例には、ＫＵ５５９３３（ＡＴＭ阻害剤）及びＮＵ７４４１（ＤＮＡ－ＰＫｃｓ阻害剤）が挙げられるが、これらに限定されない。特定のがん治療レジメンに応答する可能性が高いという分類の基礎となるＨＲＤシグネチャの存在に加えて使用され得る情報の例としては、以前の治療結果、生殖細胞系列又は体細胞ＤＮＡ変異、遺伝子又はタンパク質発現プロファイリング（例えば、ＥＲ／ＰＲ／ＨＥＲ２状態、ＰＳＡレベル）、腫瘍組織学（例えば、腺がん、扁平上皮がん、漿液性乳頭状がん、粘液性がん、浸潤性乳管がん、上皮内乳管がん（非浸潤性）など）、疾患ステージ、腫瘍又はがんグレード（例えば、良好、中等度、又は低分化（例えば、グリーソン、改変ブルームリチャードソン）など）、以前の治療経過の数などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0090】

特定のがん治療レジメン（例えば、ＤＮＡ損傷剤、ＰＡＲＰ阻害剤、放射線、又はそれらの組み合わせの使用を含むがん治療レジメン）に応答する可能性が高いと分類されると、がん患者は、そのようながん治療レジメンで治療され得る。いくつかの実施形態では、患者は、治療未経験の患者である。したがって、本発明は、患者を治療する方法であって、本明細書に記載のＨＲＤシグネチャを検出することと、ＤＮＡ損傷剤、ＰＡＲＰ阻害剤、放射線、又はそれらの組み合わせの使用を含む治療レジメンを施すこと（又は推奨若しくは処方する）と、を含む、方法を提供する。問題のがんを治療するための任意の適切な方法は、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を有すると特定されたがん患者を治療するために使用され得る。例えば、白金系化学療法薬又は白金系化学療法薬の組み合わせが、他の場所に記載のがんを治療するために使用され得る（例えば、米国特許第３，８９２，７９０号、同第３，９０４，６６３号、同第７，７５９，５１０号、同第７，７５９，４８８号、及び同第７，７５４，６８４号を参照されたい。いくつかの場合では、アントラサイクリン又はアントラサイクリンの組み合わせが、他の場所に記載のがんを治療するために使用され得る（例えば、米国特許第３，５９０，０２８号、同第４，１３８，４８０号、同第４，９５０，７３８号、同第６，０８７，３４０号、同第７，８６８，０４０号、及び同第７，４８５，７０７号を参照されたい）。いくつかの場合では、トポイソメラーゼＩ阻害剤又はトポイソメラーゼＩ阻害剤の組み合わせが、他の場所に記載のがんを治療するために使用され得る（例えば、米国特許第５，６３３，０１６号及び同第６，４０３，５６３号を参照されたい）。いくつかの場合では、ＰＡＲＰ阻害剤又はＰＡＲＰ阻害剤の組み合わせが、他の場所に記載のがんを治療するために使用され得る（例えば、米国特許第５，１７７，０７５号、同第７，９１５，２８０号、及び同第７，３５１，７０１号を参照されたい）。いくつかの場合では、放射線が、他の場所に記載のがんを治療するために使用され得る（例えば、米国特許第５，２９５，９４４号を参照されたい）。いくつかの場合では、放射線治療の有無にかかわらず、異なる薬剤を含む組み合わせ（例えば、白金系化学療法薬、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及び／又はＰＡＲＰ阻害剤のうちのいずれかを含む組み合わせ）が、がんを治療するために使用され得る。いくつかの場合では、併用処置は、上記の薬剤又は処置（例えば、ＤＮＡ損傷剤、ＰＡＲＰ阻害剤、放射線、又はそれらの併用）のうちのいずれかを、別の薬剤又は処置（例えば、タキサン薬剤（例えば、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、パクリタキセル、アブラキサン）、成長因子若しくは成長因子受容体阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ）、及び／又は抗代謝物質（例えば、５－フロウロウラシル（５－ｆｌｏｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、メトトレキサート）と併用してもよい。

【0091】

いくつかの場合では、ＨＲＤシグネチャを欠くがん細胞を有すると特定された患者は、ＨＲＤシグネチャを欠く試料に少なくとも部分的に基づいて、ＤＮＡ損傷剤、ＰＡＲＰ阻害剤、放射線、又はそれらの組み合わせを含む治療レジメンに応答する可能性が低いとして分類され得る。次いで、そのような患者は、タキサン剤（例えば、ドキセタキセル、パクリタキセル、アブラキサン）、成長因子若しくは成長因子受容体阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツマブ）、及び／又は抗代謝剤（例えば、５－フロウロウラシル、メトトレキサート）などのＨＤＲに関連しない１つ以上のがん治療薬剤の使用を含むがん治療レジメンに応答する可能性が高いと分類され得る。いくつかの実施形態では、患者は、治療未経験の患者である。特定のがん治療レジメン（例えば、ＨＤＲに関連しないがん治療剤の使用を含むがん治療レジメン）に応答する可能性が高いと分類されると、がん患者は、そのようながん治療レジメンで治療され得る。したがって、本発明は、患者を治療する方法であって、本明細書に記載のＨＲＤシグネチャの不在を検出することと、ＤＮＡ損傷剤、ＰＡＲＰ阻害剤、放射線、又はそれらの組み合わせの使用を含まない治療レジメンを施すこと（又は推奨若しくは処方する）と、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療レジメンは、タキサン剤（例えば、ドキセタキセル、パクリタキセル、アブラキサン）、成長因子若しくは成長因子受容体阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ）、及び／又は代謝拮抗剤（例えば、５－フロウロウラシル、メトトレキサート）のうちの１つ以上を含む。治療されるがんのための任意の適切な方法は、ＨＲＤシグネチャを欠くがん細胞を有すると特定されたがん患者を治療するために使用され得る。特定のがん治療レジメンに応答する可能性が高いという分類の基礎となるＨＲＤシグネチャの不在に加えて使用され得る情報の例としては、以前の治療結果、生殖細胞系列又は体細胞ＤＮＡ変異、遺伝子又はタンパク質発現プロファイリング（例えば、ＥＲ／ＰＲ／ＨＥＲ２状態、ＰＳＡレベル）、腫瘍組織学（例えば、腺がん、扁平上皮がん、漿液性乳頭状がん、粘液性がん、浸潤性乳管がん、上皮内乳管がん（非浸潤性）など）、疾患ステージ、腫瘍又はがんグレード（例えば、良好、中等度、又は低分化（例えば、グリーソン、改変ブルームリチャードソン）など）、以前の治療経過の数などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0092】

特定の期間（例えば、１～６ヶ月）、治療すると、患者を評価して、治療レジメンが効果を有するか否かを決定し得る。有益な効果が検出された場合、患者は、同じ又は同様のがん治療レジメンを継続し得る。有益な効果が最小限であるか、又は全く検出されない場合、したがって、がん治療レジメンの調整が行われ得る。例えば、用量、投与頻度、又は治療期間を増加させ得る。いくつかの場合では、追加の抗がん剤を治療レジメンに追加することができるか、又は特定の抗がん剤を１つ以上の異なる抗がん剤で置き換えることができる。治療されている患者は、必要に応じて監視され続けることができ、必要に応じてがん治療レジメンに変更を加えることができる。

【0093】

可能性の高い治療応答を予測すること、又は望ましい治療レジメンを選択することに加えて、ＨＲＤシグネチャを使用して、患者の予後を決定し得る。したがって、一態様では、本明細書は、患者由来の試料におけるＨＲＤシグネチャの存在又は不在を検出することの少なくとも一部に基づいて、患者の予後を決定するための方法を特徴とする。本方法は、（ａ）患者由来の試料が、本明細書に記載のＨＲＤシグネチャ（例えば、参照よりも多いインジケータＣＡ領域、又は高いＣＡ領域スコア若しくは組み合わせたＣＡ領域スコアの存在）を有する（本明細書では高いＨＲＤを有すると称される場合がある）がん細胞を含むかどうか（又は試料がそのような細胞に由来するＤＮＡを含むかどうか）を決定することと、（ｂ）（１）ＨＲＤシグネチャの存在若しくは高いＨＲＤを有することに少なくとも部分的に基づいて、患者が比較的良好な予後を有すると決定するか、又は（ｂ）（２）ＨＲＤシグネチャの不在に少なくとも部分的に基づいて、患者が比較的不良な予後を有すると決定することと、を含むか、又は本質的に含む。予後には、患者の生存の可能性（例えば、無増悪生存、全生存）が含まれ得、比較的良好な予後には、いくつかの参照集団（例えば、この患者のがんのタイプ／サブタイプを有する平均的な患者、ＨＲＤシグネチャを有しない平均的な患者など）と比較して、生存の可能性の増加が含まれる。逆に、生存の観点から比較的不良な予後には、いくつかの参照集団（例えば、この患者のがんタイプ／サブタイプを有する平均的な患者、ＨＲＤシグネチャを有する平均的な患者など）と比較して、生存の可能性の減少が含まれる。

【0094】

本明細書に記載のように、本明細書は、ＨＲＤシグネチャを有する細胞（例えば、がん細胞）について患者を評価するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、１人以上の臨床医又は医療専門家は、患者由来の試料が、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を含むかどうか（又は試料が、そのような細胞に由来するＤＮＡを含むかどうか）を決定し得る。いくつかの場合では、１人以上の臨床医又は医療専門家は、患者由来のがん細胞試料を取得し、がん細胞試料のがん細胞のＤＮＡを評価して、本明細書に記載のＨＲＤシグネチャの存在又は不在を決定することによって、患者がＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を含有するかどうかを決定し得る。

【0095】

いくつかの場合では、１人以上の臨床医又は医療専門家は、患者からがん細胞試料を取得し、その試料を、本明細書に記載のＨＲＤシグネチャの存在又は不在についての表示を提供するために、がん細胞試料のがん細胞のＤＮＡを評価する能力を有する試験研究所に提供し得る。いくつかの実施形態では、患者は、治療未経験の患者である。そのような場合では、１人以上の臨床医又は医療専門家は、本明細書に記載のＨＲＤシグネチャの存在又は不在についての情報を試験研究所から直接的又は間接的に受信することによって、患者由来の試料が、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を含むかどうか（又は試料がそのような細胞に由来するＤＮＡを含むかどうか）を決定し得る。例えば、試験研究所は、本明細書に記載のＨＲＤシグネチャの存在又は不在について、がん細胞のＤＮＡを評価した後、臨床医又は医療専門家に、評価される特定の患者（又は患者試料）のＨＲＤシグネチャの存在又は不在についての表示を提供する書面、電子的、若しくは口頭の報告、又は医療記録を提供するか、又はそれらへのアクセスを提供し得る。そのような書面、電子的、若しくは口頭の報告、又は医療記録により、１人以上の臨床医又は医療専門家が、評価される特定の患者がＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を含有するかどうかを決定することが可能になり得る。

【0096】

臨床医若しくは医療専門家、又は臨床医若しくは医療専門家のグループが、評価される特定の患者がＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を含有すると決定すると、臨床医又は医療専門家（又は群）は、その患者を、ＨＲＤシグネチャの存在を含有するゲノムを有するがん細胞を有すると分類し得る。いくつかの実施形態では、患者は、治療未経験の患者である。いくつかの場合では、臨床医若しくは医療専門家又は臨床医若しくは医療専門家のグループは、ゲノムがＨＲＤシグネチャの存在を含むがん細胞を有すると決定された患者を、ＨＤＲが欠損した（又は欠損する可能性が高い）がん細胞を有すると診断し得る。そのような診断は、患者由来の試料がＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を含む（又は試料がそのような細胞に由来するＤＮＡを含むかどうか）という決定にのみ基づき得るか、又は患者由来の試料がＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を含む（又は試料がそのような細胞に由来するＤＮＡを含むかどうか）という決定に少なくとも部分的に基づき得る。例えば、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を有すると決定された患者は、ＨＲＤシグネチャの存在と、１つ以上の腫瘍抑制遺伝子（例えば、ＢＲＣＡ１／２、ＲＡＤ５１Ｃ）における欠損状態との組み合わせ、がんの家族の病歴、又は行動上のリスク因子（例えば、喫煙）の存在に基づいて、ＨＤＲが欠損する可能性が高いと診断され得る。

【0097】

いくつかの場合では、臨床医若しくは医療専門家、又は臨床医若しくは医療専門家のグループは、ゲノムがＨＲＤシグネチャの存在を含むがん細胞を有すると決定された患者を、ＨＤＲ経路における１つ以上の遺伝子における遺伝子変異を含有する可能性が高いがん細胞を有すると診断し得る。いくつかの実施形態では、患者は、治療未経験の患者である。そのような診断は、評価される特定の患者が、ＨＲＤシグネチャを含有するゲノムを有するがん細胞を含有するという決定にのみ基づき得るか、又は評価される特定の患者が、ＨＲＤシグネチャを含有するゲノムを有するがん細胞を含有するという決定に少なくとも部分的に基づき得る。例えば、ゲノムがＨＲＤシグネチャの存在を含有するがん細胞を有すると決定された患者は、ＨＲＤシグネチャの存在及びがんの家族の病歴の組み合わせ、又は行動上のリスク因子（例えば、喫煙）の存在に基づいて、ＨＤＲ経路における１つ以上の遺伝子における遺伝子変異を含有する可能性が高いがん細胞を有すると診断され得る。

【0098】

いくつかの場合では、臨床医若しくは医療専門家又は臨床医若しくは医療専門家のグループは、ゲノムがＨＲＤシグネチャの存在を含むがん細胞を有すると決定された患者を、特定のがん治療レジメンに応答する可能性が高いがん細胞を有すると診断し得る。いくつかの実施形態では、患者は、治療未経験の患者である。そのような診断は、患者由来の試料がＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を含む（又は試料がそのような細胞に由来するＤＮＡを含むかどうか）という決定にのみ基づき得るか、又は患者由来の試料がＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を含む（又は試料がそのような細胞に由来するＤＮＡを含むかどうか）という決定に少なくとも部分的に基づき得る。例えば、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を有すると決定された患者は、ＨＲＤシグネチャの存在と、１つ以上の腫瘍抑制遺伝子（例えば、ＢＲＣＡ１／２、ＲＡＤ５１）における欠損状態との組み合わせ、がんの家族の病歴、又は行動上のリスク因子（例えば、喫煙）の存在に基づいて、特定のがん治療レジメンに応答する可能性が高いと診断され得る。本明細書に記載のように、ＨＲＤシグネチャを有するがん細胞を有すると決定された患者は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、若しくはピコプラチンなどの白金系化学療法薬、エピルビシン若しくはドキソルビシンなどのアントラサイクリン、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、放射線、それらの組み合わせ、又は前述のうちのいずれかと他の抗がん剤との組み合わせの使用を含むがん治療レジメンに応答する可能性が高いと診断され得る。いくつかの実施形態では、患者は、治療未経験の患者である。

【0099】

臨床医若しくは医療専門家、又は臨床医若しくは医療専門家のグループは、患者由来の試料がＨＲＤシグネチャを欠くゲノムを有するがん細胞を含むと（又は試料がそのような細胞に由来するＤＮＡを含むかどうか）決定すると、臨床医又は医療専門家（又は群）は、その患者を、ゲノムがＨＲＤシグネチャを欠くがん細胞を有すると分類し得る。いくつかの実施形態では、患者は、治療未経験の患者である。いくつかの場合では、臨床医若しくは医療専門家又は臨床医若しくは医療専門家のグループは、ＨＲＤシグネチャを欠くゲノムを含有するがん細胞を有すると決定された患者を、機能的ＨＤＲを有する可能性が高いがん細胞を有すると診断し得る。いくつかの場合では、臨床医若しくは医療専門家又は臨床医若しくは医療専門家のグループは、ＨＲＤシグネチャを欠くゲノムを含有するがん細胞を有すると決定された患者を、ＨＤＲ経路における１つ以上の遺伝子における遺伝子変異を含有しない可能性が高いがん細胞を有すると診断し得る。いくつかの場合では、臨床医又は医療専門家あるいは臨床医又は医療専門家のグループは、ＨＲＤシグネチャを欠くゲノムを含有するか、又は染色体全体をカバーするＣＡ領域の数の増加を含有するがん細胞を有すると決定された患者を、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、若しくはピコプラチンなどの白金系化学療法薬、エピルビンシン若しくはドキソルビシンなどのアントラサイクリン、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、又は放射線に応答する可能性が低く、かつ／あるいは１つ以上のタキサン剤、成長因子又は成長因子受容体阻害剤、抗代謝産物剤などのＨＤＲと関連しないがん治療剤の使用を含むがん治療レジメンに応答する可能性がより高い、がん細胞を有すると診断し得る。いくつかの実施形態では、患者は、治療未経験の患者である。

【0100】

本明細書に記載のように、本明細書はまた、がん患者の核酸試料（例えば、ゲノム核酸試料又はそれから増幅された核酸）の診断分析を実施して、患者由来の試料が、ＨＲＤシグネチャ及び／又は染色体全体をカバーするＣＡ領域の数の増加を含有するがん細胞を含むか（又は試料がそのような細胞に由来するＤＮＡを含むかどうか）を決定するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、治療未経験の患者である。例えば、１人以上の検査技師又は検査専門家は、患者のがん細胞のゲノム（又はそれに由来するＤＮＡ）におけるＨＲＤシグネチャの存在若しくは不在、又は患者のがん細胞のゲノムにおける染色体全体をカバーするＣＡ領域の数の増加の存在若しくは不在を検出し得る。いくつかの場合では、１人以上の検査技師又は検査専門家は、（ａ）患者から得られたがん細胞試料を受け取ること、患者から得られたがん細胞から得られたゲノム核酸試料を受け取ること、又は患者から得られたがん細胞から得られたそのようなゲノム核酸試料から富化及び／若しくは増幅された核酸を含有する試料を受け取ること、並びに（ｂ）受け取った材料を使用して分析（例えば、ＳＮＰアレイに基づくアッセイ又は配列決定に基づくアッセイ）を実施して、本明細書に記載の全染色体をカバーするＨＲＤシグネチャの存在若しくは不在、又ＣＡ領域の数の増加の存在若しくは不在を検出することによって、患者のがん細胞のゲノムにおける全染色体をカバーするＨＲＤシグネチャの存在若しくは不在、又はＣＡ領域の数の増加の存在若しくは不在を検出し得る。いくつかの場合では、１人以上の検査技師又は検査専門家は、分析される試料（例えば、患者から得られたがん細胞試料、患者から得られたがん細胞から得られたゲノム核酸試料、又は患者から得られたがん細胞から得られたそのようなゲノム核酸試料から富化及び／若しくは増幅された核酸を含有する試料）を、臨床医又は医療専門家から直接又は間接的に受け取ることができる。いくつかの実施形態では、患者は、治療未経験の患者である。

【0101】

検査技師若しくは検査専門家、又は検査技師若しくは検査専門家の群は、本明細書に記載のＨＲＤシグネチャの存在を検出すると、検査技師若しくは検査専門家（又は群）は、そのＨＲＤシグネチャ又は実施された診断分析の結果（又は結果若しくは結果の要約）を、対応する患者の名前、医療記録、記号／数値識別子、又はそれらの組み合わせに関連付けることができる。そのような特定は、ＨＲＤシグネチャの存在の検出にのみ基づき得るか、又はＨＲＤシグネチャの存在の検出に少なくとも部分的に基づき得る。例えば、検査技師又は検査専門家は、ＨＲＤシグネチャを有すると検出されたがん細胞を有する患者を、ＨＲＤシグネチャと試験研究室で実施された他の遺伝子的及び生化学試験の結果との組み合わせに基づいて、潜在的にＨＤＲが欠損しているがん細胞を有すると（又は本明細書に長さで記載される特定の治療に応答する可能性の増加を有すると）特定することができる。いくつかの実施形態では、患者は、治療未経験の患者である。

【0102】

前述の逆もまた当てはまる。すなわち、検査技師若しくは検査専門家、又は検査技師若しくは検査専門家の群は、ＨＲＤシグネチャの不在を検出すると、検査技師若しくは検査専門家（又はグループ）は、ＨＲＤシグネチャの不在又は実施された診断分析の結果（又は結果若しくは結果の要約）を、対応する患者の名前、医療記録、記号／数値識別子、又はそれらの組み合わせに関連付けることができる。いくつかの場合では、検査技師若しくは検査専門家、又は検査技師若しくは検査専門家のグループは、ＨＲＤシグネチャを欠くと検出されたがん細胞を有する患者を、ＨＲＤシグネチャの不在のみに基づくか、又はＨＲＤシグネチャの不在と試験研究室で実施された他の遺伝子的及び生化学試験の結果との組み合わせに基づくかのいずれかで、潜在的に無傷のＨＤＲを有するがん細胞を有すると（又は本明細書に長さで記載される特定の治療に応答する可能性の減少を有すると）特定することができる。いくつかの実施形態では、患者は、治療未経験の患者である。

【0103】

本発明による任意の分析の結果は、多くの場合、医師、遺伝子カウンセラー、及び／又は患者（又は研究者などの他の利害関係者）に、上記の当事者のうちのいずれかに伝達又は伝送され得る伝送可能な形態で伝達される。そのような形態は、変化し得、有形又は無形であり得る。結果は、説明的な記述、図、写真、チャート、画像、又はその他の視覚的形態で具現化され得る。例えば、遺伝子型又はＬＯＨ（又はＨＲＤ状態）情報を示すグラフ又は図を使用して、結果を説明することができる。記述及び視覚的形態は、紙などの有形の媒体、フロッピーディスク、コンパクトディスク、フラッシュメモリなどのコンピュータ可読媒体、又は無形の媒体、例えば、インターネット若しくはイントラネット上の電子メール若しくはウェブサイトの形態の電子媒体上に記録され得る。加えて、結果はまた、音声形式で記録され、電話、ファクシミリ、無線携帯電話、インターネット電話などを介して、任意の好適な媒体、例えば、アナログ又はデジタルケーブル線、光ファイバーケーブルなどを介して伝送され得る。

【0104】

このように、試験結果についての情報及びデータは、世界のどこでも生成され、異なる場所に伝送され得る。例解的な例として、アッセイが米国外で行われる場合、試験結果についての情報及びデータが生成され、上記の伝送可能な形態で投じられ、次いで、米国に輸入され得る。したがって、本発明はまた、少なくとも１つの患者試料についてのＨＲＤシグネチャについての伝送可能な形態の情報を生成するための方法を包含する。方法は、（１）本発明の方法によるＨＲＤシグネチャを決定するステップと、（２）決定ステップの結果を伝送可能な形式で具体化するステップと、を含む。伝送可能な形態は、そのような方法の生成物である。

【0105】

本明細書に記載の本発明のいくつかの実施形態は、本発明によるＨＲＤシグネチャの存在（例えば、参照よりも大きいインジケータＣＡ領域の総数、又はＣＡ領域スコア若しくは組み合わせたＣＡ領域スコア）を、特定の臨床特徴（例えば、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２遺伝子の欠損の可能性の増加、ＨＤＲ欠損の可能性の増加、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、及び／又はＰＡＲＰ阻害剤を含む治療レジメンへの応答の可能性の増加など）に相関させるステップ、及び任意選択で、ＨＲＤシグネチャの不在を１つ以上の他の臨床特徴に相関させるステップを含む。本明細書全体を通して、そのような実施形態が記載されている場合はいつでも、本発明の別の実施形態は、相関させるステップに加えて、又はその代わりに、以下のステップのうちの１つ又は両方を含み得る：（ａ）ＨＲＤシグネチャの存在若しくは不在に少なくとも部分的に基づいて、患者が臨床特徴を有すると結論付けること、又は（ｂ）ＨＲＤシグネチャの存在若しくは不在に少なくとも部分的に基づいて、患者が臨床的特徴を有することを伝達すること。

【0106】

これに限定されないが、例解として、本明細書に記載の一実施形態は、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、及び／又はＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンへのがん患者の応答を予測する方法であり、当該方法は、（１）試料において、（ａ）試料のＬＯＨ領域スコア、（ｂ）試料のＴＡＩ領域スコア、又は（ｃ）試料のＬＳＴ領域スコアのうちの２つ以上を決定することと、（２）（ａ）参照を超えるＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアのうちの２つ以上の組み合わせ（例えば、組み合わせたＣＡ領域スコア）を、治療レジメンに応答する可能性の増加に相関させるか、又は任意選択で、（２）（ｂ）参照を超えないＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアのうちの２つ以上の組み合わせ（例えば、組み合わせたＣＡ領域スコア）を、治療レジメンに応答する可能性の増加がないことに相関させるか、又は任意選択で、（２）（ｃ）ＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアの平均（例えば、算術平均）を相関させることと、を含む。先の段落によれば、この実施形態のこの説明は、２つの代替的な関連する実施形態の説明を含むと理解される。そのような一実施形態は、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、及び／又はＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンへのがん患者の応答を予測する方法を提供し、当該方法は、（１）試料において、（ａ）試料のＬＯＨ領域スコア、（ｂ）試料のＴＡＩ領域スコア、若しくは（ｃ）試料のＬＳＴ領域スコアのうちの２つ以上、又はＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアの平均（例えば、算術平均）を決定することと、（２）（ａ）参照を超えるＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアのうちの２つ以上の組み合わせ（例えば、組み合わせたＣＡ領域スコア）に少なくとも部分的に基づいて、当該患者が、当該がん治療レジメンに応答する可能性の増加を有することを結論付けるか、又は任意選択で、（２）（ｂ）参照を超えないＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアのうちの２つ以上の組み合わせ（例えば、組み合わせたＣＡ領域スコア）、若しくはＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアの平均（例えば、算術平均）に少なくとも部分的に基づいて、当該患者が、当該がん治療レジメンに応答する可能性の非増加を有することを結論付けることと、を含む。別のそのような実施形態は、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、及び／又はＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンへのがん患者の応答を予測する方法を提供し、当該方法は、（１）試料において、（ａ）試料のＬＯＨ領域スコア、（ｂ）試料のＴＡＩ領域スコア、若しくは（ｃ）試料のＬＳＴ領域スコアのうちの２つ以上、又はＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアの平均（例えば、算術平均）を決定することと、（２）（ａ）参照を超えるＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアのうちの２つ以上の組み合わせ（例えば、組み合わせたＣＡ領域スコア）、若しくはＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアの平均（例えば、算術平均）に少なくとも部分的に基づいて、当該患者が、当該がん治療レジメンに応答する可能性の増加を有することを伝達するか、又は任意選択で、（２）（ｂ）参照を超えないＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアのうちの２つ以上の組み合わせ（例えば、組み合わせたＣＡ領域スコア）、若しくはＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアの平均（例えば、算術平均）に少なくとも部分的に基づいて、当該患者が、当該がん治療レジメンに応答する可能性の非増加を有することを伝達することと、を含む。

【0107】

特定のアッセイ又は分析出力（例えば、参照数よりも大きいインジケータＣＡ領域の総数、ＨＲＤシグネチャの存在など）を、いくつかの臨床特徴（例えば、特定の治療への応答、がん特異的死亡など）のいくつかの可能性（例えば、増加、非増加、減少など）に相関させること、又は追加的若しくは代替的に、そのような特定のアッセイ若しくは分析出力に少なくとも部分的に基づいて、そのような臨床特徴を結論付けるか、若しくは伝達することを含む、本明細書に記載の各実施形態では、そのような相関させること、結論付けること、又は伝達することは、特定のアッセイ又は分析出力に少なくとも部分的に基づいて、臨床特徴が発生するリスク又は可能性を割り当てることを含み得る。いくつかの実施形態では、そのようなリスクは、事象又は結果が発生するパーセンテージ確率である。いくつかの実施形態では、患者は、リスク群（例えば、低リスク、中間リスク、高リスクなど）に割り当てられる。いくつかの実施形態では、「低リスク」は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％を下回る任意のパーセンテージ確率である。いくつかの実施形態では、「中間リスク」は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％を上回り、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、又は７５％を下回る任意のパーセンテージ確率である。いくつかの実施形態では、「高リスク」は、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％を上回る任意のパーセンテージ確率である。

【0108】

本明細書で使用される場合、特定の情報を「伝達すること」とは、そのような情報を別の人に知らせる、又はそのような情報をモノ（例えば、コンピュータ）に伝送することを意味する。本発明のいくつかの方法では、患者の予後又は特定の治療への応答の可能性が伝達される。いくつかの実施形態では、そのような予後又は応答予測に到達するために使用される情報（例えば、本発明によるＨＲＤシグネチャなど）が、伝達される。この伝達は、聴覚的（例えば、口頭）、視覚的（例えば、書面）、電子的（例えば、一方のコンピュータシステムから別のコンピュータシステムに伝送されたデータ）などであり得る。いくつかの実施形態では、がんの分類（例えば、予後、応答の可能性、適切な治療など）を伝達することは、がんの分類を伝達する報告を生成することを含む。いくつかの実施形態では、報告は、紙報告、聴覚報告、又は電子記録である。いくつかの実施形態では、報告は、コンピューティングデバイス（例えば、ハンドヘルドデバイス、デスクトップコンピュータ、スマートデバイス、ウェブサイトなど）に表示及び／又は記憶される。いくつかの実施形態では、がんの分類は、医師に伝達される（例えば、分類を伝達する報告が医師に提供される）。いくつかの実施形態では、がんの分類は、患者に伝達される（例えば、分類を伝達する報告が患者に提供される）。がんの分類を伝達することはまた、分類を具現化する情報（例えば、データ）をサーバコンピュータに伝送し、仲介者又はエンドユーザがそのような情報にアクセスすることを可能にすることによって（例えば、サーバから表示された情報を見ることによって、サーバから仲介者又はエンドユーザのデバイスに伝送された１つ以上のファイルの形態で情報をダウンロードすることによってなど）達成され得る。

【0109】

本発明の実施形態が、いくつかの事実（例えば、患者の予後又は特定の治療レジメンへの患者の応答の可能性）を結論付けることを含む場合はいつでも、これは、いくつかの実施形態では、典型的には、本発明によるＣＡ領域についての情報を適用するアルゴリズムを実施した後に、そのような事実を結論付けるコンピュータプログラムを含み得る。

【0110】

ＣＡ領域の数（例えば、インジケータＣＡ領域）、又はそのようなＣＡ領域の合計の組み合わせた長さ、又は組み合わせたＣＡＲ領域スコアの平均（例えば、算術平均）を含む、本明細書に記載の各実施形態では、本発明は、そのような数又は長さから導出された、組み込まれた、及び／又は少なくともある程度反映された試験値又はスコア（例えば、ＣＡ領域スコア、ＬＯＨ領域スコアなど）を含む関連する実施形態を包含する。換言すれば、ベアＣＡ領域の数又は長さは、本発明の様々な方法、システムなどにおいて使用される必要はなく、そのような数又は長さから導出された試験値又はスコアが使用されてもよい。例えば、本発明の一実施形態は、患者におけるがんを治療する方法であって、（１）当該患者からの試料において、（ａ）インジケータＬＯＨ領域の数、（ｂ）インジケータＴＡＩ領域の数、若しくは（ｃ）インジケータＬＳＴ領域の数のうちの２つ以上、又はその平均（例えば、算術平均）を決定することと、（２）インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及び／又はインジケータＬＳＴ領域の当該数から導出された１つ以上の試験値を提供することと、（３）当該試験値（複数可）を１つ以上の参照値（例えば、参照集団におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及び／又はインジケータＬＳＴ領域の数から導出された参照値（例えば、平均、中央値、三分位、四分位、五分位など））と比較することと、（４）（ａ）試験値のうちの１つ以上が少なくとも１つの当該参照値よりも大きい（例えば、少なくとも２-、３-、４-、５-、６-、７-、８-、９-、又は１０倍大きい、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０標準偏差大きい）ことを明らかにする当該比較するステップに少なくとも部分的に基づいて、当該患者に抗がん剤を投与するか、又は化学療法及び／合成致死剤を含む治療レジメンを推奨若しくは処方若しくは開始するか、あるいは任意選択で、（４）（ｂ）試験値のうちの１つ以上が少なくとも１つの当該参照値よりも大きくない（例えば、２-、３-、４-、５-、６-、７-、８-、９-、又は１０倍以下大きい、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０標準偏差以下大きい）ことを明らかにする当該比較するステップに少なくとも部分的に基づいて、化学療法及び／合成致死剤を含まない治療レジメンを推奨若しくは処方若しくは開始することと、を含む方法を提供する。本発明は、必要な変更を加え、試験値又はスコアが患者の予後、特定の治療レジメンへの患者の応答の可能性、患者の、又は患者の試料のＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１Ｃ又はＨＤＲ欠損を有する可能性などを決定するために使用される対応する実施形態を包含する。

【0111】

図８は、コンピューティングシステム（又はコンピュータ実行可能命令を含有するコンピュータプログラム（例えば、ソフトウェア））が、本明細書に記載の遺伝子型データからＬＯＨ遺伝子座又は領域を特定することができる例示的なプロセスを示す。このプロセスは、当業者に明らかであろうように、ＴＡＩ及びＬＳＴを決定する際に使用するように適合され得る。２つの対立遺伝子、Ａ及びＢのシグナルの観察された比率が２対１である場合、２つの可能性がある。第１の可能性は、がん細胞が、正常細胞による５０％の汚染を伴う試料において対立遺伝子Ｂの欠失を有するＬＯＨを有することである。第２の可能性は、ＬＯＨは存在しないが、対立遺伝子Ａが正常細胞との汚染のない試料において複製されることである。プロセスは、ボックス１５００で始まり、以下のデータがコンピューティングシステムによって収集される：（１）各遺伝子座の両方の対立遺伝子についての試料特異的に正規化されたシグナル強度、及び（２）既知のＡＳＣＮプロファイルを有する多数の試料の分析に基づいて定義されたアッセイ特異的な（異なるＳＮＰアレイ及び配列に基づくアプローチに特異的な）パラメータのセット。本明細書に記載のように、ＳＮＰアレイに基づくアッセイ又は配列決定に基づくアッセイなどの任意の適切なアッセイを使用して、染色体に沿った遺伝子座をホモ接合性又はヘテロ接合性について評価し得る。いくつかの場合では、シグナル検出器及びコンピュータを含むシステムを使用して、複数の遺伝子座のホモ接合性又はヘテロ接合性の性質に関するデータ（例えば、蛍光シグナル又は配列決定結果）（例えば、各遺伝子座の両方の対立遺伝子についての試料特的に正規化されたシグナル強度）を収集し得る。ボックス１５１０で、対立遺伝子特異的コピー数（ＡＳＣＮ）は、各遺伝子座（例えば、各ＳＮＰ）で再構築される。ＡＳＣＮは、父系対立遺伝子及び母系対立遺伝子の両方のコピー数である。ボックス１５３０で、ホモ接合遺伝子座又はホモ接合遺伝子座の領域が、ＬＯＨによるものであるかどうかを決定するために尤度関数が使用される。これは、各遺伝子座（例えば、ＳＮＰ）で（ＡＳＣＮではなく）総コピー数を再構築するように設計された前述のアルゴリズムに概念的に類似し得る。Ａｂｋｅｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２６０９８号を参照されたい。尤度関数は、全ての遺伝子座のＡＳＣＮ、良性組織による汚染レベル、全ゲノムにわたって平均化された総コピー数、及び試料特有のノイズレベルにわたって最大化され得る。ボックス１５４０で、ＬＯＨ領域は、ＡＳＣＮ（父系又は母系）のうちの１つがゼロであるＳＮＰのストレッチとして決定される。いくつかの実施形態では、コンピュータプロセスは、患者が治療未経験であるかどうかを照会又は決定するステップを更に含む。

【0112】

図３は、コンピューティングシステムがＬＯＨシグネチャの存在又は不在を決定することができる例示的なプロセスを示し、当業者に明らかであろうように、どのようにこのプロセスがＴＡＩ及びＬＳＴに適用され得るかを例解するために含まれる。このプロセスは、ボックス３００で開始し、染色体に沿った複数の遺伝子座のホモ接合性又はヘテロ接合性の性質に関するデータが、コンピューティングシステムによって収集される。本明細書に記載のように、ＳＮＰアレイに基づくアッセイ又は配列決定に基づくアッセイなどの任意の適切なアッセイを使用して、染色体に沿った遺伝子座をホモ接合性又はヘテロ接合性について評価し得る。いくつかの場合では、シグナル検出器及びコンピュータを含むシステムを使用して、複数の遺伝子座のホモ接合性又はヘテロ接合性の性質に関するデータ（例えば、蛍光シグナル又は配列決定結果）を収集し得る。ボックス３１０で、染色体に沿って存在する任意のＬＯＨ領域の長さを決定するために、複数の遺伝子座のホモ接合性又はヘテロ接合性の性質及び各遺伝子座の位置又は空間関係に関するデータがコンピューティングシステムによって評価される。ボックス３２０で、検出されたＬＯＨ領域の数及び各検出されたＬＯＨ領域の長さに関するデータは、コンピューティングシステムによって評価され、（ａ）予め設定された数のＭｂ（例えば、１５Ｍｂ）以上、かつ（ｂ）そのＬＯＨ領域を含有する染色体の全長未満の長さを有するＬＯＨ領域の数を決定する。代替的には、コンピューティングシステムは、上記の合計、又は組み合わせたＬＯＨ長さを決定し得る。ボックス３３０で、コンピューティングシステムは、ＨＲＤシグネチャの存在又は不在の表示を提供する出力を形式化する。形式化されると、コンピューティングシステムは、出力をユーザ（例えば、検査技師、臨床医、又は医療専門家）に提供し得る。本明細書に記載のように、ＨＲＤシグネチャの存在又は不在を使用して、患者の可能性の高いＨＤＲ状態についての表示、ＨＤＲ経路の遺伝子における遺伝子変異の可能性のある存在若しくは不在についての表示、及び／又は可能性のあるがん治療レジメンについての表示を提供し得る。

【0113】

図４は、本明細書に記載の技術とともに使用され得る、コンピュータデバイス１４００及びモバイルコンピュータデバイス１４５０の例の図である。コンピューティングデバイス１４００は、ラップトップ、デスクトップ、ワークステーション、パーソナルデジタルアシスタント、サーバ、ブレードサーバ、メインフレーム、及び他の適切なコンピュータなどの様々な形態のデジタルコンピュータを表すことが意図されている。コンピューティングデバイス１４５０は、パーソナルデジタルアシスタント、携帯電話、スマートフォン、及び他の同様のコンピューティングデバイスなどの様々な形態のモバイルデバイスを表すことが意図されている。ここに示される構成要素、それらの接続及び関係、並びにそれらの機能は、例示的なものに過ぎず、本文書に説明及び／又は特許請求される発明の実装形態を限定することを意味するものではない。

【0114】

コンピューティングデバイス１４００は、プロセッサ１４０２、メモリ１４０４、記憶デバイス１４０６、メモリ１４０４及び高速拡張ポート１４１０に接続された高速インターフェース１４０８、並びに低速バス１４１４及び記憶デバイス１４０６に接続された低速インターフェース１４１５を備える。構成要素１４０２、１４０４、１４０６、１４０８、１４１０、及び１４１５の各々は、様々なバスを使用して相互接続され、共通のマザーボード上に、又は必要に応じて他の方法で取り付けられ得る。プロセッサ１４０２は、高速インターフェース１４０８に結合されたディスプレイ１４１６などの外部入力／出力デバイス上にＧＵＩのためのグラフィカル情報を表示するために、メモリ１４０４内又は記憶デバイス１４０６上に記憶された命令を含む、コンピューティングデバイス１４００内で実行するための命令を処理し得る。他の実装形態では、必要に応じて、複数のメモリ及びメモリの種類とともに、複数のプロセッサ及び／又は複数のバスが使用され得る。また、複数のコンピューティングデバイス１４００は、必要な動作の一部を提供する各デバイス（例えば、サーババンク、ブレードサーバの群、又はマルチプロセッサシステム）と接続され得る。

【0115】

メモリ１４０４は、コンピューティングデバイス１４００内に情報を記憶する。一実装形態では、メモリ１４０４は、揮発性メモリユニット（複数可）である。別の実装形態では、メモリ１４０４は、不揮発性メモリユニット（複数可）である。メモリ１４０４はまた、磁気ディスク又は光ディスクなどの別の形態のコンピュータ可読媒体であり得る。

【0116】

記憶デバイス１４０６は、コンピューティングデバイス１４００に大容量記憶を提供することができる。一実装形態では、記憶デバイス１４０６は、フロッピーディスクデバイス、ハードディスクデバイス、光ディスクデバイス、又はテープデバイス、フラッシュメモリ若しくは他の同様のソリッドステートメモリデバイス、又は記憶エリアネットワーク若しくは他の構成内のデバイスを含むデバイスのアレイなどのコンピュータ可読媒体であり得るか、又はそれを含有し得る。コンピュータプログラム製品は、情報キャリアに有形に具体化することができる。コンピュータプログラム製品はまた、実行されると、上記のものなどの１つ以上の方法を実施する命令を含有し得る。情報キャリアは、メモリ１４０４、記憶デバイス１４０６、プロセッサ１４０２上のメモリ、又は伝搬シグナルなどのコンピュータ可読媒体又は機械可読媒体である。

【0117】

高速コントローラ１４０８は、コンピューティングデバイス１４００のための帯域幅集約型動作を管理し、一方、低速コントローラ１４１５は、低帯域幅集約型動作を管理する。そのような機能の割り当ては、単に例示的なものである。一実装形態では、高速コントローラ１４０８は、メモリ１４０４、ディスプレイ１４１６（例えば、グラフィックスプロセッサ又はアクセラレータを介して）、及び様々な拡張カード（図示せず）を受け入れ得る高速拡張ポート１４１０に結合される。実装形態では、低速コントローラ１４１５は、記憶デバイス１４０６及び低速拡張ポート１４１４に結合されている。様々な通信ポート（例えば、ＵＳＢ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、イーサネット、無線イーサネット）を含み得る低速拡張ポートは、例えば、ネットワークアダプタを介して、キーボード、ポインティングデバイス、スキャナ、光学式リーダー、蛍光シグナル検出器、又はスイッチ若しくはルータなどのネットワーキングデバイスなどの１つ以上の入力／出力デバイスに結合され得る。

【0118】

コンピューティングデバイス１４００は、図に示されるように、いくつかの異なる形態で実装され得る。例えば、標準サーバ１４２０として、又はそのようなサーバの群内で複数回、実装され得る。それはまた、ラックサーバシステム１４２４の一部として実装され得る。加えて、それは、ラップトップコンピュータ１４２２などのパーソナルコンピュータに実装され得る。代替的には、コンピューティングデバイス１４００からの構成要素は、デバイス１４５０などのモバイルデバイス（図示せず）内の他の構成要素と組み合わされ得る。そのようなデバイスの各々は、コンピューティングデバイス１４００、１４５０のうちの１つ以上を含有し得、システム全体は、互いに通信する複数のコンピューティングデバイス１４００、１４５０で構成され得る。

【0119】

コンピューティングデバイス１４５０は、他の構成要素の中でもとりわけ、プロセッサ１４５２、メモリ１４６４、ディスプレイ１４５４などの入力／出力デバイス、通信インターフェース１４６６、及びトランシーバ１４６８を含む。デバイス１４５０はまた、追加の記憶を提供するために、マイクロドライブ又は他のデバイスなどの記憶デバイスが提供され得る。構成要素１４５０、１４５２、１４６４、１４５４、１４６６、及び１４６８の各々は、様々なバスを使用して相互接続され、いくつかの構成要素は、共通のマザーボード上に、又は必要に応じて他の方法で取り付けられ得る。

【0120】

プロセッサ１４５２は、メモリ１４６４に記憶された命令を含む、コンピューティングデバイス１４５０内の命令を実行し得る。プロセッサは、別個及び複数のアナログプロセッサ及びデジタルプロセッサを含むチップのチップセットとして実装され得る。プロセッサは、例えば、ユーザインターフェースの制御、デバイス１４５０によって実行されるアプリケーション、及びデバイス１４５０による無線通信など、デバイス１４５０の他の構成要素の調整を提供し得る。

【0121】

プロセッサ１４５２は、制御インターフェース１４５８、及びディスプレイ１４５４に結合されたディスプレイインターフェース１４５６を介してユーザと通信し得る。ディスプレイ１４５４は、例えば、ＴＦＴ ＬＣＤ（薄膜トランジスタ液晶ディスプレイ）又はＯＬＥＤ（有機発光ダイオード）ディスプレイ、又は他の適切なディスプレイ技術であり得る。ディスプレイインターフェース１４５６は、ディスプレイ１４５４を駆動して、グラフィック及び他の情報をユーザに提示するための適切な回路を備え得る。制御インターフェース１４５８は、ユーザからコマンドを受信し、それらをプロセッサ１４５２に送信するために変換し得る。加えて、外部インターフェース１４６２が、他のデバイスとのデバイス１４５０の近距離通信を可能にするような、プロセッサ１４５２との通信で提供され得る。外部インターフェース１４６２は、例えば、いくつかの実装形態では有線通信のために、又は他の実装形態では無線通信のために提供し得、複数のインターフェースもまた使用され得る。

【0122】

メモリ１４６４は、リモートデバイス１４５０内に情報を記憶する。メモリ１４６４は、コンピュータ可読媒体、揮発性メモリユニット、又は不揮発性メモリユニットのうちの１つ以上として実装され得る。拡張メモリ１４７４はまた、例えば、ＳＩＭＭ（シングルインラインメモリモジュール）カードインターフェースを含み得る拡張インターフェース１４７２を介して、デバイス１４５０に提供され、かつそれに接続され得る。そのような拡張メモリ１４７４は、デバイス１４５０に追加の記憶空間を提供し得るか、又はデバイス１４５０にアプリケーション又は他の情報もまた記憶し得る。例えば、拡張メモリ１４７４は、本明細書に記載のプロセスを実行又は補完する命令を含み得、セキュア情報を含み得る。したがって、例えば、拡張メモリ１４７４は、デバイス１４５０のためのセキュリティモジュールとして提供され得、デバイス１４５０のセキュア使用を可能にする命令でプログラムされ得る。加えて、ハッキング不可能な方法でＳＩＭＭカード上に特定する情報を配置するなどの追加の情報とともに、ＳＩＭＭカードを介してセキュアアプリケーションが提供され得る。

【0123】

メモリは、例えば、以下で考察されるように、フラッシュメモリ及び／又はＮＶＲＡＭメモリを含み得る。一実装形態では、コンピュータプログラム製品は、情報キャリアに有形に具体化される。コンピュータプログラム製品は、実行されると、本明細書に記載のものなどの１つ以上の方法を実施する命令を含む。情報キャリアは、メモリ１４６４、拡張メモリ１４７４、プロセッサ１４５２上のメモリ、又は例えばトランシーバ１４６８若しくは外部インターフェース１４６２を介して受信され得る伝搬シグナルなどのコンピュータ可読媒体又は機械可読媒体である。

【0124】

デバイス１４５０は、通信インターフェース１４６６を介して無線通信し得、それは、必要に応じて、デジタルシグナル処理回路を含み得る。通信インターフェース１４６６は、とりわけ、ＧＳＭ音声通話、ＳＭＳ、ＥＭＳ、又はＭＭＳメッセージング、ＣＤＭＡ、ＴＤＭＡ、ＰＤＣ、ＷＣＤＭＡ、ＣＤＭＡ２０００、又はＧＰＲＳなどの様々なモード又はプロトコル下での通信を提供し得る。そのような通信は、例えば、無線周波数トランシーバ１４６８を介して発生し得る。加えて、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、ＷｉＦｉ、又は他のそのようなトランシーバ（図示せず）を使用するなど、狭域通信が発生し得る。加えて、ＧＰＳ（全地球測位システム）受信機モジュール１４７０は、追加のナビゲーション関連無線データ及び位置関連無線データをデバイス１４５０に提供し得、これは、デバイス１４５０上で実行されるアプリケーションによって必要に応じて使用され得る。

【0125】

デバイス１４５０はまた、オーディオコーデック１４６０を使用して可聴的に通信し得、それは、ユーザから話された情報を受信し、それを使用可能なデジタル情報に変換し得る。オーディオコーデック１４６０は、同様に、スピーカを介してなど、例えば、デバイス１４５０のハンドセット内で、ユーザのために可聴音を生成し得る。そのような音は、音声電話通話からの音を含み得、記録された音（例えば、音声メッセージ、音楽ファイルなど）を含み得、また、デバイス１４５０上で動作するアプリケーションによって生成された音を含み得る。

【0126】

コンピューティングデバイス１４５０は、図に示されるように、いくつかの異なる形態で実装され得る。例えば、携帯電話１４８０として実装され得る。また、スマートフォン１４８２、パーソナルデジタルアシスタント、又は他の同様のモバイルデバイスの一部として実装され得る。

【0127】

本明細書に記載のシステム及び技術の様々な実装は、デジタル電子回路、集積回路、特別に設計されたＡＳＩＣ（用途特異的集積回路）、コンピュータハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、及び／又はそれらの組み合わせで実現され得る。これらの様々な実装形態は、記憶システム、少なくとも１つの入力デバイス、及び少なくとも１つの出力デバイスからデータ及び命令を受信し、それらにデータ及び命令を伝送するように結合された、特殊又は汎用目的であり得る少なくとも１つのプログラム可能プロセッサを含むプログラム可能システム上で実行可能及び／又は解釈可能である１つ以上のコンピュータプログラムにおける実装を含み得る。

【0128】

これらのコンピュータプログラム（プログラム、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーション又はコードとしても知られる）は、プログラム可能プロセッサのための機械命令を含み、高レベルの手続き型及び／又はオブジェクト指向プログラミング言語、及び／又はアセンブリ／機械言語で実装することができる。本明細書で使用される場合、「機械可読媒体」及び「コンピュータ可読媒体」という用語は、機械命令を機械可読シグナルとして受信する機械可読媒体を含む、プログラム可能プロセッサに機械命令及び／又はデータを提供するために使用される任意のコンピュータプログラム製品、装置及び／又はデバイス（例えば、磁気ディスク、光ディスク、メモリ、及びプログラム可能ロジックデバイス（ＰＬＤ））を指す。「機械可読シグナル」という用語は、機械命令及び／又はデータをプログラム可能なプロセッサに提供するために使用される任意のシグナルを指す。

【0129】

ユーザとの対話を提供するために、本明細書に記載のシステム及び技術は、ユーザに情報を表示するためのディスプレイデバイス（例えば、ＣＲＴ（ブラウン管）又はＬＣＤ（液晶ディスプレイ）モニタ）、及びユーザがコンピュータに入力を提供することができるキーボード及びポインティングデバイス（例えば、マウス又はトラックボール）を有するコンピュータ上に実装され得る。他の種類のデバイスは、ユーザとの対話を提供するためにも使用され得、例えば、ユーザに提供されるフィードバックは、任意の形態の感覚フィードバック（例えば、視覚フィードバック、聴覚フィードバック、又は触覚フィードバック）であり得、ユーザからの入力は、音響、速度、又は触覚入力を含む任意の形態で受信され得る。

【0130】

本明細書に記載のシステム及び技術は、バックエンド構成要素（例えば、データサーバ）を含むか、ミドルウェア構成要素（例えば、アプリケーションサーバ）を含むか、又はフロントエンド構成要素（例えば、ユーザが本明細書に記載のシステム及び技術の実装形態と対話可能なグラフィカルユーザインターフェース又はＷｅｂブラウザを有するクライアントコンピュータ）、若しくはそのようなバックエンド、ミドルウェア、若しくはフロントエンド構成要素の任意の組み合わせを含む、コンピューティングシステムに実装され得る。システムの構成要素は、デジタルデータ通信の任意の形態又は媒体（例えば、通信ネットワーク）によって相互接続することができる。通信ネットワークの例としては、ローカルエリアネットワーク（「ＬＡＮ」）及びワイドエリアネットワーク（「ＷＡＮ」）、及びインターネットが挙げられる。

【0131】

コンピューティングシステムは、クライアント及びサーバを含み得る。クライアント及びサーバは、概して、互いに遠隔にあり、典型的には、通信ネットワークを通して対話する。クライアント及びサーバの関係は、それぞれのコンピュータ上で動作し、互いにクライアント－サーバ関係を有するコンピュータプログラムによって生じる。

【0132】

いくつかの場合では、本明細書に提供されるコンピューティングシステムは、１つ以上の試料分析器を含むように構成され得る。試料分析器は、がん細胞の少なくとも１対のヒト染色体のゲノムＤＮＡについての複数のシグナルを生成するように構成され得る。例えば、試料分析器は、染色体に沿った遺伝子座の遺伝子型を特定する様式で解釈されることができるシグナルを生成し得る。いくつかの場合では、試料分析器は、ＳＮＰアレイに基づくアッセイ又は配列決定に基づくアッセイの１つ以上のステップを実施するように構成され得、かつそのようなアッセイからシグナルを生成及び／又は捕捉するように構成され得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されるコンピューティングシステムは、コンピューティングデバイスを含むように構成され得る。そのような場合では、コンピューティングデバイスは、試料分析器からシグナルを受信するように構成され得る。コンピューティングデバイスは、本明細書に記載の方法又はステップのうちの１つ以上を実施するためのコンピュータ実行可能命令又はコンピュータ実行可能命令を含有するコンピュータプログラム（例えば、ソフトウェア）を含み得る。いくつかの場合では、そのようなコンピュータ実行可能命令は、試料分析器から、別のコンピューティングデバイスから、ＳＮＰアレイに基づくアッセイから、又は配列決定に基づくアッセイからのシグナルを分析するようにコンピューティングデバイスに命令し得る。そのようなシグナルの分析を実施して、ある特定の遺伝子座、ＣＡの領域、ＣＡ領域の数での遺伝子型、ホモ接合性、又は他の染色体異常を決定し得るか、ＣＡ領域のサイズを決定し得るか、特定のサイズ若しくはサイズの範囲を有するＣＡ領域の数を決定し得るか、試料がＨＲＤシグネチャに対して陽性であるかどうかを決定し得るか、少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＣＡ領域の数を決定し得るか、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２遺伝子における欠損の可能性を決定し得るか、ＨＤＲの欠損の可能性を決定し得るか、がん患者が特定のがん治療レジメン（例えば、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、ＰＡＲＰ阻害剤、又はそれらの組み合わせを含むレジメン）に応答する可能性を決定し得るか、又はこれらの項目の組み合わせを決定し得る。

【0133】

いくつかの場合では、本明細書に提供されるコンピューティングシステムは、ＨＤＲの欠損の可能性、がん患者が特定のがん治療レジメン（例えば、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、ＰＡＲＰ阻害剤、又はそれらの組み合わせを含むレジメン）に応答する可能性、又はこれらの項目の組み合わせを決定するための、ＣＡ領域の数、ＣＡ領域のサイズ、特定のサイズ若しくはサイズの範囲を有するＣＡ領域の数、試料がＨＲＤシグネチャに対して陽性であるかどうか、少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＣＡ領域の数、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２遺伝子における欠損の可能性についての指示を提供する出力を形式化するためのコンピュータ実行可能な命令又はコンピュータ実行可能な命令を含有するコンピュータプログラム（例えば、ソフトウェア）を含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されるコンピューティングシステムは、ＨＲＤシグネチャの存在若しくは不在又はインジケータＣＡ領域の数に少なくとも部分的に基づいて、特定の患者のための所望のがん治療レジメンを決定するためのコンピュータ実行可能な命令又はコンピュータ実行可能な命令を含有するコンピュータプログラム（例えば、ソフトウェア）を含み得る。

【0134】

いくつかの場合では、本明細書に提供されるコンピューティングシステムは、ＳＮＰアレイに基づくアッセイ又は配列決定に基づくアッセイが実施され得るように、試料（例えば、がん細胞）を処理するように構成された前処理デバイスを含み得る。前処理デバイスの例は、非がん細胞とは対照的にがん細胞の細胞集団を富化するように構成されたデバイス、細胞を溶解し、及び／又はゲノム核酸を抽出するように構成されたデバイス、並びに特定のゲノムＤＮＡ断片について試料を富化するように構成されたデバイスを含むが、これらに限定されない。

【0135】

本明細書はまた、本明細書に記載の試料（例えば、がん細胞）を評価するためのキットを提供する。例えば、本明細書は、ＨＲＤシグネチャの存在についてがん細胞を評価するか、又は少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＣＡ領域の数を決定するためのキットを提供する。本明細書に提供されるキットは、本明細書に記載の方法又はステップのうちの１つ以上を実施するためのコンピュータ実行可能命令（例えば、インジケータＣＡ領域の数を決定するためのコンピュータ実行可能命令）を含有するコンピュータプログラム製品と組み合わせて、ＳＮＰプローブ（例えば、本明細書に記載のＳＮＰアレイに基づくアッセイを実施するためのＳＮＰプローブのアレイ）又はプライマー（例えば、配列決定に基づくアッセイを介してＳＮＰ領域を配列決定するために設計されたプライマー）のいずれかを含み得る。いくつかの場合では、本明細書で提供されるキットは、ヒトゲノムＤＮＡの多型領域にハイブリダイゼーションすることができる少なくとも５００、１０００、１０，０００、２５，０００、又は５０，０００個のＳＮＰプローブを含み得る。いくつかの場合では、本明細書で提供されるキットは、ヒトゲノムＤＮＡの多型性領域を配列決定することができる少なくとも５００、１０００、１０，０００、２５，０００、又は５０，０００個のプライマーを含み得る。いくつかの場合では、本明細書で提供されるキットは、ＳＮＰアレイに基づくアッセイ又は配列決定に基づくアッセイを実施するための１つ以上の他の成分を含み得る。そのような他の成分の例としては、緩衝液、配列決定ヌクレオチド、酵素（例えば、ポリメラーゼ）などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書はまた、本明細書に記載の方法又はステップのうちの１つ以上を実施するためのキットの製造における、任意の適切な数の本明細書に提供される材料の使用を提供する。例えば、本明細書は、ＨＲＤシグネチャの存在についてがん細胞を評価するためのキットの製造における、ＳＮＰプローブの集合体（例えば、１０，０００～１００，０００個のＳＮＰプローブの集合体）及び本明細書に提供されるコンピュータプログラム製品の使用を提供する。別の例として、本明細書は、ＨＲＤシグネチャの存在についてがん細胞を評価するためのキットの製造における、プライマーの集合体（例えば、ＳＮＰ領域を配列決定するための１０，０００～１００，０００個のプライマーの集合体）及び本明細書に提供されるコンピュータプログラム製品の使用を提供する。

【0136】

特定の実施形態
以下は、本開示の特定の実施形態、すなわち、上記のより一般的な説明による方法及びシステムの例示的であるが非限定的な詳細である。

【0137】

いくつかの実施形態では、使用される試料は、凍結腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、試料は、三重陰性、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－、ＥＲ－／ＨＥＲ２＋、又はＥＲ＋／ＨＥＲ２＋から選択される特定の乳がんサブタイプ由来のものである。いくつかの実施形態では、方法、システムなどの実験室アッセイ部分は、試料をアッセイして、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２遺伝子（並びに表１の任意の他の遺伝子（複数可））を配列決定することを含む。いくつかの実施形態では、方法、システムなどの実験室アッセイ部分は、試料をアッセイして、完全なゲノムにわたって少なくとも１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００、６０，０００、７０，０００、８０，０００、９０，０００、１００，０００個以上の選択されたＳＮＰの対立遺伝子量（例えば、遺伝子型、コピー数など）を決定することを含む。いくつかの実施形態では、ＳＮＰ分析は、上で考察されたオリゴヌクレオチドマイクロアレイを使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ配列分析、ＳＮＰ分析、又はそれら両方は、後続のＰＣＲ富化技術（例えば、Ａｇｉｌｅｎｔ（商標）ＳｕｅｒｅＳｅｌｅｃｔ ＸＴ）とともに、プローブ捕捉（例えば、分析される各ＳＮＰに対するプローブ並びに／又はＢＲＣＡ１及び／若しくはＢＲＣＡ２のコード領域全体を捕捉するプローブ）を使用して実施される。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ配列分析、ＳＮＰ分析、又はそれら両方は、「次世代」配列決定プラットフォーム（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（商標）ＨｉＳｅｑ２５００）を使用して富化技術からの出力を処理することによって実施される。いくつかの実施形態では、試料は、大きい再配列を含み得るＢＲＣＡ１／２体細胞変異及び／又は生殖細胞系列変異について分析される。いくつかの実施形態では、試料は、（例えば、ｑＰＣＲアッセイ（例えば、ＳＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって）ＢＲＣＡ１プロモーターメチル化について分析される。いくつかの実施形態では、試料が１０％（又は５％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％）超のメチル化（例えば、メチル化されたＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２プロモーターＣｐＧの％）を有する場合、試料が高いメチル化を有する（又は「メチル化されている」）と決定される。いくつかの実施形態では、患者の一致した正常（非腫瘍）組織由来のＤＮＡは、例えば、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２変異が生殖細胞系列又は体細胞であるかどうかを決定するために分析され得る。

【0138】

いくつかの実施形態では、ＬＯＨ領域スコアは、１５Ｍｂ超の長さであるが、完全な染色体の長さよりも短いＬＯＨ領域の数を計数することによって計算され得る。いくつかの実施形態では、ＴＡＩ領域スコアは、サブテロメアのうちの１つまで延びるが、セントロメアを横断しない対立遺伝子不均衡を有する、１１Ｍｂ超の長さのテロメア領域の数を計数することによって計算され得る。いくつかの実施形態では、ＬＳＴ領域スコアは、３メガ塩基よりも短い領域をフィルタリングした後、安定したコピー数を有する１０メガ塩基よりも長い領域間のブレークポイントの数を計数することによって計算され得る。いくつかの実施形態では、ＬＳＴ領域スコアは、倍数性によって調整することによって修正され得る：ＬＳＴｍ＝ＬＳＴ－ｋＰ、式中、Ｐは倍数性であり、ｋは定数である（いくつかの実施形態では、ｋ＝１５．５）。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ１／２欠損は、罹患遺伝子におけるＬＯＨを伴う、ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２変異、又はＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２プロモーター領域のメチル化に起因する機能喪失と定義され得る。いくつかの実施形態では、治療に対する応答は、部分的完全寛解（「ｐＣＲ」）であり得、これは、いくつかの実施形態では、治療後のＭｉｌｌｅｒ－Ｐａｙｎｅ ５状態（例えば、ネオアジュバント）と定義され得る。

【0139】

いくつかの実施形態では、特許請求される方法は、少なくとも８＊１０^－１２、６＊１０^－６、０．０００９、０．０１、０．０３、２＊１０^－１６、３＊１０^－６、１０^－６、０．０００９、８＊１０^－１２、２＊１０^－１６、８＊１０^－８、６＊１０^－６、３＊１０^－６、又は０．０００２のｐ値でＢＲＣＡ欠損を予測する（例えば、各ＣＡ領域スコアは、事前定義され、任意選択で、複数のスコアは、これらのｐ値を得るような方式で組み合わせられる）。いくつかの実施形態では、ｐ値は、Ｋｏｌｍｏｇｏｒｏｖ－Ｓｍｉｒｎｏｖ検定に従って計算される。いくつかの実施形態では、診断時のＨＲＤスコア及び年齢は、数値（例えば、整数）変数としてコード化され得、乳がんステージ及びサブタイプは、分類変数としてコード化され得、グレードは、数値変数若しくは分類変数のいずれか、又はそれら両方として分析され得る。

【0140】

いくつかの実施形態では、ｐ値は、両側である。いくつかの実施形態では、ロジスティック回帰分析を使用して、ＨＲＤ組み合わせされたスコアを含む、本明細書に開示されるＨＲＤスコアに基づいて、ＢＲＣＡ１／２欠損を予測し得る）。いくつかの実施形態では、様々なＣＡ領域スコアは、以下の相関係数に従って（例えば、達成するために定義され）相関される：ＬＯＨ領域スコア及びＴＡＩ領域スコア＝０．６９（ｐ＝１０^－３９）、ＬＯＨとＬＳＴとの間＝０．５５（ｐ＝２＊１０^－１９）、及びＴＡＩとＬＳＴとの間＝０．３９（ｐ＝１０^－９）。

【0141】

いくつかの実施形態では、本方法は、ＬＯＨ領域スコア及びＴＡＩ領域スコアを以下のように組み合わせて、ＢＲＣＡ１／２欠損を検出し、かつ／又は治療応答（例えば、白金療法応答、例えば、シスプラチン）を予測する：組み合わせたＣＡ領域スコア＝０．３２＊ＬＯＨ領域スコア＋０．６８＊ＴＡＩ領域スコア。いくつかの実施形態では、本方法は、ＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアを以下のように組み合わせて、ＢＲＣＡ１／２欠損を検出し、かつ／又は治療応答（例えば、白金療法応答、例えば、シスプラチン）を予測する：組み合わせたＣＡ領域スコア＝０．２１＊ＬＯＨ領域スコア＋０．６７＊ＴＡＩ領域スコア＋０．１２＊ＬＳＴ領域スコア。いくつかの実施形態では、本方法は、ＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアを以下のように組み合わせて、ＢＲＣＡ１／２欠損を検出し、かつ／又は治療応答（例えば、白金療法応答、例えば、シスプラチン）を予測する：組み合わせたＣＡ領域スコア＝０．１１＊ＬＯＨ領域スコア０．２５＊ＴＡＩ領域スコア＋０．１２＊ＬＳＴ領域スコア。いくつかの実施形態では、本方法は、ＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアを以下のように組み合わせて、ＢＲＣＡ１／２欠損を検出し、かつ／又は治療応答（例えば、白金療法応答、例えば、シスプラチン）を予測する：組み合わせたＣＡ領域スコア＝ＬＯＨ領域スコア、ＴＡＩ領域スコア、及びＬＳＴ領域スコアの算術平均。

【0142】

いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ欠損状態及びＨＲＤ状態を組み合わせて、治療応答を予測すし得る。例えば、本開示は、ＤＮＡ損傷剤（例えば、白金剤、例えば、シスプラチン）、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、及び／又はＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンへの患者（例えば、三重陰性乳がん患者）の応答を予測する方法を含み得、本方法は、
患者試料由来のがん細胞において、当該がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＣＡ領域（例えば、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、インジケータＬＳＴ領域、又はそれらの任意の組み合わせ）の数を決定することと、
患者試料由来のがん細胞が、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２が欠損しているかどうか（例えば、有害な変異、高プロモーターメチル化）を決定することと、
試料において、（ａ）インジケータＣＡ領域の当該数が参照数よりも多いか、又は（ｂ）ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２欠損があるか、あるいは（ａ）及び（ｂ）の両方のいずれかである患者を、当該がん治療レジメンに応答する可能性の増加を有すると診断することと、を含む。

【0143】

追加の特定の実施形態
実施形態１．ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、又はＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンへの患者の応答を予測するインビトロ方法であって、
（１）がん細胞を含む試料において、当該がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域から選択される少なくとも２種類を含むインジケータＣＡ領域の数を決定することと、
（２）試料において、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域の当該数が参照数よりも多い患者を、当該がん治療レジメンに応答する可能性の増加を有すると診断することと、を含む、方法。

【0144】

実施形態２．当該少なくとも１対のヒト染色体が、ゲノム全体を表す、実施形態１の方法。

【0145】

実施形態３．当該インジケータＣＡ領域が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１対のヒト染色体において決定される、実施形態１又は実施形態２の方法。

【0146】

実施形態４．当該がん細胞が、卵巣がん細胞、乳がん細胞、又は食道がん細胞である、実施形態１～３のうちのいずれか１つの方法。

【0147】

実施形態５．インジケータＬＯＨ領域の参照数が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０以上であり、インジケータＴＡＩ領域の参照数が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０以上であり、インジケータＬＳＴ領域の参照数が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０ ４５、５０以上である、実施形態１～４のうちのいずれか１つの方法。

【0148】

実施形態６．当該インジケータＬＯＨ領域が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０メガ塩基以上の長さであるが、完全染色体又は完全染色体アームのいずれかより少ないＬＯＨ領域と定義され、当該インジケータＴＡＩ領域が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０メガ塩基以上の長さであるが、セントロメアを横断して延びていないＴＡＩ領域と定義され、当該インジケータＬＳＴ領域が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０メガ塩基以上の長さであるＬＳＴ領域と定義される、実施形態１～５のうちのいずれか１つの方法。

【0149】

実施形態７．当該ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、若しくはピコプラチンであるか、当該アントラサイクリンが、エピルビンシン若しくはドキソルビシンであるか、当該トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンであるか、又は当該ＰＡＲＰ阻害剤が、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブである、実施形態１～６のうちのいずれか１つの方法。

【0150】

実施形態８．当該がん治療レジメンに応答する可能性の増加を有すると診断された当該患者に、当該がん治療レジメンを施すことを更に含む、実施形態１～７のうちのいずれか１つの方法。

【0151】

実施形態９．白金剤を含むがん治療レジメンへの患者の応答を予測するためのインビトロ方法であって、
（１）がん細胞を含む試料において、当該がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域から選択される少なくとも２種類を含むインジケータＣＡ領域の数を決定することと、
（２）がん細胞を含む試料が、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２が欠損しているかどうかを決定することと、
（３）試料において、（ａ）インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、若しくはインジケータＬＳＴ領域の当該数が参照数よりも多いか、又は（ｂ）ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２欠損があるか、あるいは（ａ）及び（ｂ）の両方のいずれかである患者を、当該がん治療レジメンに応答する可能性の増加を有すると診断することと、を含む、方法。

【0152】

実施形態１０．当該少なくとも１対のヒト染色体が、ゲノム全体を表す、実施形態９の方法。

【0153】

実施形態１１．当該インジケータＣＡ領域が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１対のヒト染色体において決定される、実施形態９又は実施形態１０の方法。

【0154】

実施形態１２．当該がん細胞が、卵巣がん細胞、乳がん細胞、又は食道がん細胞である、実施形態９～１１のうちのいずれか１つの方法。

【0155】

実施形態１３．インジケータＬＯＨ領域の参照数が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０以上であり、インジケータＴＡＩ領域の参照数が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０以上であり、インジケータＬＳＴ領域の参照数が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０ ４５、５０以上である、実施形態９～１２のうちのいずれか１つの方法。

【0156】

実施形態１４．当該インジケータＬＯＨ領域が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０メガ塩基以上の長さであるが、完全染色体又は完全染色体アームのいずれかより少ないＬＯＨ領域と定義され、当該インジケータＴＡＩ領域が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０メガ塩基以上の長さであるが、セントロメアを横断して延びていないＴＡＩ領域と定義され、当該インジケータＬＳＴ領域が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０メガ塩基以上の長さであるＬＳＴ領域と定義される、実施形態９～１３のうちのいずれか１つの方法。

【0157】

実施形態１５．当該ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、若しくはピコプラチンであるか、当該アントラサイクリンが、エピルビンシン若しくはドキソルビシンであるか、当該トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンであるか、又は当該ＰＡＲＰ阻害剤が、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブである、実施形態９～１４のうちのいずれか１つの方法。

【0158】

実施形態１６．有害な変異、ヘテロ接合性の喪失、又は高いメチル化が、当該試料中のＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のいずれかにおいて検出される場合、当該試料が、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２が欠損する、実施形態９～１５のうちのいずれか１つの方法。

【0159】

実施形態１７．分析されたＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２プロモーターＣｐＧの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％以上においてメチル化が検出された場合、高いメチル化が検出される、実施形態１６の方法。

【0160】

実施形態１８．ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、又はＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンへの患者の応答を予測するインビトロ方法であって、
（１）がん細胞を含む試料において、当該がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域から選択される少なくとも２種類を含むインジケータＣＡ領域の数を決定することと、
（２）当該インジケータＣＡ領域の数から導出された試験値を提供することと、
（３）当該試験値を、参照集団における当該インジケータＣＡ領域の数に由来する１つ以上の参照値と比較することと、
（４）試料において、当該試験値が当該１つ以上の参照値よりも大きい患者を、当該がん治療レジメンに応答する可能性の増加を有すると診断することと、を含む、方法。

【0161】

実施形態１９．当該少なくとも１対のヒト染色体が、ゲノム全体を表す、実施形態１８の方法。

【0162】

実施形態２０．当該インジケータＣＡ領域が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１対のヒト染色体において決定される、実施形態１８又は実施形態１９の方法。

【0163】

実施形態２１．当該がん細胞が、卵巣がん細胞、乳がん細胞、又は食道がん細胞である、実施形態１８～２０のうちのいずれか１つの方法。

【0164】

実施形態２２．インジケータＬＯＨ領域の参照数が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０以上であり、インジケータＴＡＩ領域の参照数が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０以上であり、インジケータＬＳＴ領域の参照数が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０ ４５、５０以上である、実施形態１８～２１のうちのいずれか１つの方法。

【0165】

実施形態２３．当該インジケータＬＯＨ領域が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０メガ塩基以上の長さであるが、完全染色体又は完全染色体アームのいずれかより少ないＬＯＨ領域と定義され、当該インジケータＴＡＩ領域が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０メガ塩基以上の長さであるが、セントロメアを横断して延びていないＴＡＩ領域と定義され、当該インジケータＬＳＴ領域が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０メガ塩基以上の長さであるＬＳＴ領域と定義される、実施形態１８～２２のうちのいずれか１つの方法。

【0166】

実施形態２４．当該ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、若しくはピコプラチンであるか、当該アントラサイクリンが、エピルビンシン若しくはドキソルビシンであるか、当該トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンであるか、又は当該ＰＡＲＰ阻害剤が、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブである、実施形態１８～２３のうちのいずれか１つの方法。

【0167】

実施形態２５．試料において当該試験値が、当該１つ以上の参照数よりも大きくない患者を、当該がん治療レジメンに応答する可能性の増加を有しないと診断することと、（５）（ａ）当該がん治療レジメンに応答する可能性の増加を有すると診断された当該患者において、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、若しくはＰＡＲＰ阻害剤を含む治療レジメンを推奨するか、処方するか、開始するか、若しくは継続すること、又は（５）（ｂ）当該がん治療レジメンに応答する可能性の増加を有しないと診断された当該患者において、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、又はＰＡＲＰ阻害剤を含まない治療レジメンを推奨するか、処方するか、開始するか、若しくは継続することのいずれかと、を更に含む、実施形態１８～２４のうちのいずれか１つの方法。

【0168】

実施形態２６．当該試験値が、当該試料におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の数の算術平均を以下のとおりに計算することによって導出され：
試験値＝（インジケータＬＯＨ領域の数）＋（インジケータＴＡＩ領域の数）＋（インジケータＬＳＴ領域の数）
３
当該１つ以上の参照値が、当該参照集団由来の試料におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の数の算術平均を以下のように計算することによって導出された、実施形態１８～２５のうちのいずれか１つの方法：
試験値＝（インジケータＬＯＨ領域の数）＋（インジケータＴＡＩ領域の数）＋（インジケータＬＳＴ領域の数）
３

【0169】

実施形態２７．試料において、当該試験値が、当該１つ以上の参照数よりも少なくとも２-、３-、４-、５-、６-、７-、８-、９-、若しくは１０倍大きいか、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０標準偏差大きいか、又は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％大きい患者を、当該がん治療レジメンに応答する可能性の増加を有すると診断することを含む、実施形態１８～２６のうちのいずれか１つの方法。

【0170】

実施形態２８．がん患者を治療する方法であって、
（１）がん細胞を含む試料において、当該がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域を含むインジケータＣＡ領域の数を決定することと、
（２）当該インジケータＣＡ領域の数から導出された試験値を提供することと、
（３）当該試験値を、参照集団における当該インジケータＣＡ領域の数に由来する１つ以上の参照値と比較することと、
（４）（ａ）試料において試験値が少なくとも１つの当該参照値より大きい患者において、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、若しくはＰＡＲＰ阻害剤を含む治療レジメンを推奨するか、処方するか、開始するか、若しくは継続すること、又は
（４）（ｂ）試料において試験値が少なくとも１つの当該参照値よりも大きくない患者において、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、又はＰＡＲＰ阻害剤を含む治療レジメンを推奨するか、処方するか、開始するか、若しくは継続することのいずれかと、を含む方法。

【0171】

実施形態２９．当該少なくとも１対のヒト染色体が、ゲノム全体を表す、実施形態２８の方法。

【0172】

実施形態３０．当該インジケータＣＡ領域が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１対のヒト染色体において決定される、実施形態２８又は実施形態２９の方法。

【0173】

実施形態３１．当該がん細胞が、卵巣がん細胞、乳がん細胞、又は食道がん細胞である、実施形態２８～３０のうちのいずれか１つの方法。

【0174】

実施形態３２．インジケータＬＯＨ領域の参照数が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０以上であり、インジケータＴＡＩ領域の参照数が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０以上であり、インジケータＬＳＴ領域の参照数が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０ ４５、５０以上である、実施形態２８～３１のうちのいずれか１つの方法。

【0175】

実施形態３３．当該インジケータＬＯＨ領域が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０メガ塩基以上の長さであるが、完全染色体又は完全染色体アームのいずれかより少ないＬＯＨ領域と定義され、当該インジケータＴＡＩ領域が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０メガ塩基以上の長さであるが、セントロメアを横断して延びていないＴＡＩ領域と定義され、当該インジケータＬＳＴ領域が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０メガ塩基以上の長さであるＬＳＴ領域と定義される、実施形態２８～３２のうちのいずれか１つの方法。

【0176】

実施形態３４．当該ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、若しくはピコプラチンであるか、当該アントラサイクリンが、エピルビンシン若しくはドキソルビシンであるか、当該トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンであるか、又は当該ＰＡＲＰ阻害剤が、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブである、実施形態２８～３３のうちのいずれか１つの方法。

【0177】

実施形態３５．当該試験値が、当該試料におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の数の算術平均を以下のとおりに計算することによって導出され：
試験値＝（インジケータＬＯＨ領域の数）＋（インジケータＴＡＩ領域の数）＋（インジケータＬＳＴ領域の数）
３
当該１つ以上の参照値が、当該参照集団由来の試料におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の数の算術平均を以下のように計算することによって導出された、実施形態２８～３４のうちのいずれか１つの方法：
試験値＝（インジケータＬＯＨ領域の数）＋（インジケータＴＡＩ領域の数）＋（インジケータＬＳＴ領域の数）
３

【0178】

実施形態３６．試料において、当該試験値が、当該１つ以上の参照数よりも少なくとも２-、３-、４-、５-、６-、７-、８-、９-、若しくは１０倍大きいか、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０標準偏差大きいか、又は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％大きい患者を、当該がん治療レジメンに応答する可能性の増加を有すると診断することを含む、実施形態２８～３５のうちのいずれか１つの方法。

【0179】

実施形態３７．がん細胞又はそのゲノムＤＮＡにおけるＨＲＤを評価するための方法であって、当該方法が、
（ａ）がん細胞又はそれに由来するゲノムＤＮＡにおいて、当該がん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＣＡ領域を検出することであって、当該少なくとも１対のヒト染色体が、ヒトＸ／Ｙ性染色体対ではない、検出することと、
（ｂ）当該少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＣＡ領域の総数を決定することと、を含む、方法。

【0180】

実施形態３８．がん細胞におけるＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２遺伝子の状態を予測する方法であって、
がん細胞において、当該がん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＣＡ領域の総数を決定することと、
がん細胞において、当該総数が参照数よりも大きい患者を、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２遺伝子の欠損の可能性の増加を有すると診断することと、を含む、方法。

【0181】

実施形態３９．がん細胞におけるＨＤＲの状態を予測する方法であって、
がん細胞において、当該がん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＣＡ領域の総数を決定することと、
がん細胞において、当該総数が参照数よりも大きい患者を、ＨＤＲの欠損の可能性の増加を有すると診断することと、を含む、方法。

【0182】

実施形態４０．ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、及び／又はＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンへのがん患者の応答を予測する方法であって、当該方法が、
当該がん患者由来のがん細胞において、当該がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＣＡ領域の数を決定することと、
がん細胞において、当該総数が参照数よりも大きい患者を、当該がん治療レジメンに応答する可能性の増加を有すると診断することと、を含む、方法。

【0183】

実施形態４１．治療レジメンへのがん患者の応答を予測する方法であって、
当該がん患者由来のがん細胞において、当該がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＣＡ領域の総数を決定することと、
がん細胞において、当該総数が参照数よりも大きい患者を、パクリタキセル又はドセタキセルを含む治療レジメンに応答しない可能性の増加を有すると診断することと、を含む、方法。

【0184】

実施形態４２．がんを治療する方法であって、
（ａ）がん患者由来のがん細胞又はそれから得られたゲノムＤＮＡにおいて、がん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＣＡ領域の総数を決定することと、
（ｂ）当該がん患者に、当該インジケータＣＡ領域の総数が参照数よりも多い場合、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びＰＡＲＰ阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物を含むがん治療レジメンを施すことと、を含む、方法。

【0185】

実施形態４３．合計５つ以上のインジケータＣＡ領域を有すると決定されたがん細胞を有すると特定された患者におけるがんを治療するのに有用な医薬品の製造のための、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びＰＡＲＰ阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物の使用。

【0186】

実施形態４４．がん患者のがん細胞のＬＯＨ状態を決定するためのシステムであって、
（ａ）当該がん細胞の少なくとも１対のヒト染色体のゲノムＤＮＡについての複数のシグナルを生成するように構成された試料分析器と、
（ｂ）当該複数のシグナルに基づいて、当該少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＣＡ領域の数を計算するようにプログラムされたコンピュータサブシステムと、を備える、システム。

【0187】

実施形態４５．当該コンピュータサブシステムが、インジケータＣＡ領域の当該数を参照数と比較して
（ａ）当該がん細胞におけるＢＲＣＡ１及び／若しくはＢＲＣＡ２遺伝子の欠損の可能性、
（ｂ）当該がん細胞におけるＨＤＲの欠損の可能性、又は
（ｃ）当該がん患者が、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、若しくはＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンに応答する可能性を決定するようにプログラムされている、実施形態８のシステム。

【0188】

実施形態４６．コンピュータ上で実行する場合、
ヒト染色体のうちの１つ以上に沿った任意のインジケータＣＡ領域の存在又は不在を検出することと、
当該１つ以上の染色体対における当該インジケータＣＡ領域の総数を決定することと、を含むステップを実施する、コンピュータ可読媒体に具現化されたコンピュータプログラム製品。

【0189】

実施形態４７．診断キットであって、
ヒトゲノムＤＮＡの複数の多型領域にハイブリダイゼーションすることができる少なくとも５００個のオリゴヌクレオチドと、
実施形態１０のコンピュータプログラム製品と、を含む、診断キット。

【0190】

実施形態４８．ヒトゲノムＤＮＡの複数の多型領域にハイブリダイゼーションすることができる複数のオリゴヌクレオチドの使用であって、がん患者から得られたヒトがん細胞の少なくとも染色体対におけるインジケータＣＡ領域の総数を決定するのに有用な診断キットの製造、及び
（ａ）当該がん細胞におけるＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２遺伝子の欠損の可能性の増加、
（ｂ）当該がん細胞におけるＨＤＲの欠損の可能性の増加、又は
（ｃ）当該がん患者が、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、若しくはＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンに応答する可能性の増加を検出するための、使用。

【0191】

実施形態４９．当該インジケータＣＡ領域が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域であり、任意選択で、少なくとも２、５、１０、又は２１対のヒト染色体において決定される、実施形態３７～４２のうちのいずれか１つの方法。

【0192】

５０．当該がん細胞が、卵巣がん細胞、乳がん細胞、又は食道がん細胞である、実施形態３６～４２のうちのいずれか１つの方法。

【0193】

実施形態５１．インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域の総数が、９、１５、２０以上である、実施形態３６～４２のうちのいずれか１つの方法。

【0194】

実施形態５２．インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域が、約６、１２、又は１５メガ塩基以上の長さを有すると定義される、実施形態３６～４２のうちのいずれか１つの方法。

【0195】

実施形態５３．当該参照数が、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３以上である、実施形態３６～４２のうちのいずれか１つの方法。

【0196】

実施形態５４．当該インジケータＣＡ領域が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域であり、任意選択で、少なくとも２、５、１０、又は２１対のヒト染色体において決定される、実施形態４３又は４８の使用。

【0197】

実施形態５５．当該がん細胞が、卵巣がん細胞、乳がん細胞、又は食道がん細胞である、実施形態４３又は４８の使用。

【0198】

実施形態５６．インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域の総数が、９、１５、２０以上である、実施形態４３又は４８の使用。

【0199】

実施形態５７．インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域が、約６、１２、又は１５メガ塩基以上の長さを有すると定義される、実施形態４３又は４８の使用。

【0200】

実施形態５８．当該インジケータＣＡ領域が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域であり、任意選択で、少なくとも２、５、１０、又は２１対のヒト染色体において決定される、実施形態４４又は４５のシステム。

【0201】

実施形態５９．当該がん細胞が、卵巣がん細胞、乳がん細胞、又は食道がん細胞である、実施形態４４又は４５のシステム。

【0202】

実施形態６０．インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域の総数が、９、１５、２０以上である、実施形態４４又は４５のシステム。

【0203】

実施形態６１．インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域が、約６、１２、又は１５メガ塩基以上の長さを有すると定義される、実施形態４４又は４５のシステム。

【0204】

実施形態６２．当該インジケータＣＡ領域が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域であり、任意選択で、少なくとも２、５、１０、又は２１対のヒト染色体において決定される、実施形態４６のコンピュータプログラム製品。

【0205】

実施形態６３．当該がん細胞が、卵巣がん細胞、乳がん細胞、又は食道がん細胞である、実施形態４６のコンピュータプログラム製品。

【0206】

実施形態６４．インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域の総数が、９、１５、２０以上である、実施形態４６のコンピュータプログラム製品。

【0207】

実施形態６５．インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域が、約６、１２、又は１５メガ塩基以上の長さを有すると定義される、実施形態４６のコンピュータプログラム製品。

【0208】

実施形態６６．当該少なくとも１対のヒト染色体が、ヒト染色体１７ではない、実施形態３６～４２のうちのいずれか１つの方法。

【0209】

実施形態６７．当該インジケータＣＡ領域が、ヒト染色体１７にない、実施形態４３又は４８の使用。

【0210】

実施形態６８．当該インジケータＣＡ領域が、ヒト染色体１７にない、実施形態４４又は４５のシステム。

【0211】

実施形態６９．当該インジケータＣＡ領域が、ヒト染色体１７にない、実施形態４６のコンピュータプログラム製品。

【0212】

実施形態７０．当該ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、若しくはピコプラチンであるか、当該アントラサイクリンが、エピルビンシン若しくはドキソルビシンであるか、当該トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンであるか、又は当該ＰＡＲＰ阻害剤が、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブである、実施形態４０又は４２の方法。

【0213】

実施形態７１．当該ＤＮＡ損傷剤が、白金系化学療法薬であるか、当該アントラサイクリンが、エピルビンシン若しくはドキソルビシンであるか、当該トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンであるか、又は当該ＰＡＲＰ阻害剤が、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブである、実施形態４８の使用。

【0214】

実施形態７２．当該ＤＮＡ損傷剤が、白金系化学療法薬であるか、当該アントラサイクリンが、エピルビンシン若しくはドキソルビシンであるか、当該トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンであるか、又は当該ＰＡＲＰ阻害剤が、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブである、実施形態４５のシステム。

【0215】

実施形態７３．当該ＤＮＡ損傷剤が、白金系化学療法薬であるか、当該アントラサイクリンが、エピルビンシン若しくはドキソルビシンであるか、当該トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンであるか、又は当該ＰＡＲＰ阻害剤が、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブである、実施形態４６のコンピュータプログラム製品。

【0216】

実施形態７４．方法であって、
（ａ）がん細胞又はそれに由来するゲノムＤＮＡにおいて、がん細胞の代表的な数の対のヒト染色体におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域から選択される少なくとも２種類を含むインジケータＣＡ領域を検出することと、
（ｂ）当該インジケータＣＡ領域の数及びサイズを決定することと、を含む、方法。

【0217】

実施形態７５．当該代表的な数の対のヒト染色体が、ゲノム全体を表す、実施形態７４の方法。

【0218】

実施形態７６．特定のサイズのインジケータＣＡ領域の数の増加を、ＨＤＲの欠損の可能性の増加と相関させることを更に含む、実施形態７４の方法。

【0219】

実施形態７７．当該特定のサイズが、約１．５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、又は１００メガ塩基より長く、インジケータＣＡ領域を含有する染色体全体の長さよりも短い、実施形態７６の方法。

【0220】

実施形態７８．当該特定のサイズの６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個以上のインジケータＣＡ領域が、ＨＤＲの欠損の可能性の増加に相関する、実施形態７６又は７７のいずれかの方法。

【0221】

実施形態７９．がん患者の予後を決定する方法であって、
（ａ）がん細胞を含む試料が、ＨＲＤシグネチャを有するかどうかを決定することであって、がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域から選択される少なくとも２種類を含む、参照数を超えるインジケータＣＡ領域の存在は、がん細胞が、ＨＲＤシグネチャを有することを示す、決定することと、
（ｂ）（１）試料においてＨＲＤシグネチャが検出された患者を、比較的良好な予後を有すると診断するか、又は
（ｂ）（２）試料においてＨＲＤシグネチャが検出されなかった患者を、比較的不良な予後を有すると診断することと、を含む方法

【0222】

実施形態８０．患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体における参照数を超えるインジケータＣＡ領域を有する患者における、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、食道がん、肺がん、頭頸部がん、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、及び膵臓がんからなる群から選択される疾患がんの治療における使用のための、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びＰＡＲＰ阻害剤からなる群から選択される治療剤を含む、組成物。

【0223】

実施形態８１．当該インジケータＣＡ領域が、少なくとも２、５、１０、又は２１対のヒト染色体において決定される、実施形態８０の組成物。

【0224】

実施形態８２．当該インジケータＣＡ領域の総数が、９、１５、２０以上である、実施形態８０の組成物。

【0225】

実施形態８３．当該第１の長さが、約６、１２、又は１５メガ塩基以上である、実施形態８０の組成物。

【0226】

実施形態８４．当該参照数が、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３以上である、実施形態８０の組成物。

【0227】

実施形態８５．患者においてがんを治療する方法であって、
当該がん患者由来の試料において、がん細胞がＨＲＤシグネチャを有することを示すがん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域又はインジケータＬＳＴ領域から選択される少なくとも２種類を含むインジケータＣＡ領域の数を決定することと、
当該インジケータＣＡ領域の数から導出された試験値を提供することと、
当該試験値を、参照集団における当該インジケータＣＡ領域の数から導出された１つ以上の参照値（例えば、平均、中央値、三分位、四分位、五分位など）と比較することと、
試験値が少なくとも１つの当該参照値よりも大きい（例えば、少なくとも２-、３-、４-、５-、６-、７-、８-、９-、又は１０倍大きい、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０標準偏差大きい）ことを明らかにする当該比較するステップに少なくとも部分的に基づいて、当該患者に抗がん剤を投与するか、又は化学療法及び／若しくは合成致死剤を含む治療レジメンを推奨するか、処方するか、若しくは開始するか、あるいは、
試験値が少なくとも１つの当該参照値よりも大きくない（例えば、２-、３-、４-、５-、６-、７-、８-、９-、又は１０倍以下で大きい、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０標準偏差以下で大きい）ことを明らかにする当該比較するステップに少なくとも部分的に基づいて、化学療法及び／若しくは合成致死剤を含まない治療レジメンを推奨するか、処方するか、若しくは開始することと、を含む、方法。

【0228】

実施形態８６．当該インジケータＣＡ領域が、少なくとも２、５、１０、又は２１対のヒト染色体において決定される、実施形態８５の方法。

【0229】

実施形態８７．当該インジケータＣＡ領域の総数が、９、１５、２０以上である、実施形態８５の方法。

【0230】

実施形態８８．当該第１の長さが、約６、１２、又は１５メガ塩基以上である、実施形態８５の方法。

【0231】

実施形態８９．当該参照数が、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３以上である、実施形態８５の方法。

【0232】

実施形態９０．当該化学療法が、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、及びトポイソメラーゼＩ阻害剤からなる群から選択され、かつ／又は当該合成致死剤が、ＰＡＲＰ阻害剤薬物である、実施形態８５の方法。

【0233】

実施形態９１．当該ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、若しくはピコプラチンであり、当該アントラサイクリンが、エピルビンシン若しくはドキソルビシンであり、当該トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンであり、かつ／又は当該ＰＡＲＰ阻害剤が、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブである、実施形態８５の方法。

【0234】

実施形態９２．がん細胞又はそのゲノムＤＮＡにおけるＨＲＤを評価するための方法であって、当該方法が、
（ａ）がん細胞又はそれに由来するゲノムＤＮＡにおいて、当該がん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域又はインジケータＬＳＴ領域から選択される少なくとも２種類を含むインジケータＣＡ領域を検出することであって、当該少なくとも１対のヒト染色体が、ヒトＸ／Ｙ性染色体対ではない、検出することと、
（ｂ）当該少なくとも１対のヒト染色体において検出された各種類のインジケータＣＡ領域の数の平均を計算することによって、インジケータＣＡ領域の総数にわたる平均（例えば、算術平均）を決定すること（例えば、１６個のインジケータＬＯＨ領域及び１８個のインジケータＬＳＴ領域の場合、算術平均は、１７と計算される）と、を含む、方法。

【0235】

実施形態９３．がん細胞におけるＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２遺伝子の状態を予測する方法であって、
がん細胞において、当該がん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域から選択される少なくとも２種類を含む、各種類のインジケータＣＡ領域の総数にわたる平均（例えば、算術平均）を決定することと、
参照数よりも大きい総数にわたる当該平均（例えば、算術平均）を、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２遺伝子における欠損の可能性の増加と相関させることと、を含む、方法。

【0236】

実施形態９４．がん細胞におけるＨＤＲの状態を予測する方法であって、
がん細胞において、当該がん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域から選択される少なくとも２種類を含む、各種類のインジケータＣＡ領域の総数にわたる平均（例えば、算術平均）を決定することと、
参照数よりも大きい総数にわたる当該平均（例えば、算術平均）を、ＨＤＲにおける欠損の可能性の増加と相関させることと、を含む、方法。

【0237】

実施形態９５．ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、及び／又はＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンへのがん患者応答を予測する方法であって、当該方法が、
がん細胞を含む試料において、当該試料の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域から選択される少なくとも２種類を含むインジケータＣＡ領域の各種類の総数にわたる平均（例えば、算術平均）を決定すること（例えば、１６個のインジケータＬＯＨ領域及び１８個のインジケータＬＳＴ領域の場合、算術平均は、１７と決定される）と、
試料において、総数にわたる当該平均（例えば、算術平均）が、参照数よりも大きい患者を、当該がん治療レジメンに応答する可能性の増加を有すると診断することと、を含む、方法。

【0238】

実施形態９６．治療レジメンへのがん患者応答を予測する方法であって、
がん細胞を含む患者試料において、当該患者試料の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域から選択される少なくとも２種類を含む、インジケータＣＡ領域の総数にわたる平均（例えば、算術平均）を決定することと、
試料において、総数にわたる当該平均（例えば、算術平均）が、参照数よりも大きい患者を、パクリタキセル又はドセタキセルを含む治療レジメンに応答しない可能性の増加を有すると診断することと、を含む、方法。

【0239】

実施形態９７．がんを治療する方法であって、
（ａ）がん細胞又はそれから得られるゲノムＤＮＡを含む患者試料において、がん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域から選択される少なくとも２種類を含む、各種類のインジケータＣＡ領域の総数にわたる平均（例えば、算術平均）を決定することと、
（ｂ）試料において、インジケータＣＡ領域の当該総数が参照数よりも多い患者に、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びＰＡＲＰ阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物を含むがん治療レジメンを施すことと、を含む、方法。

【0240】

実施形態９８．当該ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、若しくはピコプラチンであるか、当該アントラサイクリンが、エピルビンシン若しくはドキソルビシンであるか、当該トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンであるか、又は当該ＰＡＲＰ阻害剤が、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブである、実施形態９５又は９７の方法。

【0241】

実施形態９９．患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域から選択される少なくとも２種類を含むインジケータＣＡ領域の種類にわたる参照数を超える平均（例えば、算術平均）を有する患者における、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、食道がん、肺がん、頭頸部がん、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、及び膵臓がんからなる群から選択される疾患がんの治療における使用のための、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びＰＡＲＰ阻害剤からなる群から選択される治療剤を含む、組成物。

【0242】

実施形態１００．患者においてがんを治療する方法であって、
当該患者由来の試料において、がん細胞がＨＲＤシグネチャを有することを示すがん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＣＡ領域の総数の平均（例えば、算術平均）を決定することと、
インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、又はインジケータＬＳＴ領域から選択される少なくとも２種類を含む当該インジケータＣＡ領域の各種類の数にわたる平均（例えば、算術平均）から導出された試験値を提供することと、
当該試験値を、参照集団におけるインジケータＣＡ領域の種類にわたる当該平均（例えば、算術平均）の数から導出された１つ以上の参照値（例えば、平均、中央値、三分位、四分位、五分位など）と比較することと、
試験値が少なくとも１つの当該参照値よりも大きい（例えば、少なくとも２-、３-、４-、５-、６-、７-、８-、９-、又は１０倍大きい、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０標準偏差大きい）ことを明らかにする当該比較するステップに少なくとも部分的に基づいて、当該患者に抗がん剤を投与するか、又は化学療法及び／若しくは合成致死剤を含む治療レジメンを推奨するか、処方するか、若しくは開始するか、あるいは、
試験値が少なくとも１つの当該参照値よりも大きくない（例えば、２-、３-、４-、５-、６-、７-、８-、９-、又は１０倍以下で大きい、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０標準偏差以下で大きい）ことを明らかにする当該比較するステップに少なくとも部分的に基づいて、化学療法及び／若しくは合成致死剤を含まない治療レジメンを推奨するか、処方するか、若しくは開始することと、を含む、方法。

【0243】

実施形態１０１．インジケータＣＡ領域の種類にわたる当該平均（例えば、算術平均）が、少なくとも２、５、１０、又は２１対のヒト染色体において決定される、実施形態１００の方法。

【0244】

実施形態１０２．当該化学療法が、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、及びトポイソメラーゼＩ阻害剤からなる群から選択され、かつ／又は当該合成致死剤が、ＰＡＲＰ阻害剤薬物である、実施形態１００の方法。

【0245】

実施形態１０３．当該ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、若しくはピコプラチンであり、当該アントラサイクリンが、エピルビンシン若しくはドキソルビシンであり、当該トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンであり、かつ／又は当該ＰＡＲＰ阻害剤が、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブである、実施形態１００の方法。

【0246】

実施形態１０４．当該インジケータＣＡ領域が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の組み合わせである、実施形態１の方法。

【0247】

実施形態１０５．当該参照数が、４２である、実施形態１０４の方法。

【0248】

実施形態１０６．当該インジケータＣＡ領域が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の組み合わせである、実施形態９の方法。

【0249】

実施形態１０７．当該参照数が、４２である、実施形態１０６の方法。

【0250】

実施形態１０８．当該インジケータＣＡ領域が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の組み合わせである、実施形態１８の方法。

【0251】

実施形態１０９．当該参照数が、４２である、実施形態１０８の方法。

【0252】

実施形態１１０．当該参照数が、４２である、実施形態２８の方法。

【0253】

実施形態１１１．当該インジケータＣＡ領域が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の組み合わせである、実施形態３７の方法。

【0254】

実施形態１１２．当該参照数が、４２である、実施形態１１１の方法。

【0255】

実施形態１１３．当該インジケータＣＡ領域が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の組み合わせである、実施形態３８の方法。

【0256】

実施形態１１４．当該参照数が、４２である、実施形態１１３の方法。

【0257】

実施形態１１５．当該インジケータＣＡ領域が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の組み合わせである、実施形態３９の方法。

【0258】

実施形態１１６．当該参照数が、４２である、実施形態１１５の方法。

【0259】

実施形態１１７．当該インジケータＣＡ領域が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の組み合わせである、実施形態４０の方法。

【0260】

実施形態１１８．当該参照数が、４２である、実施形態１１７の方法。

【0261】

実施形態１１９．当該インジケータＣＡ領域が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の組み合わせである、実施形態４１の方法。

【0262】

実施形態１２０．当該参照数が、４２である、実施形態１１９の方法。

【0263】

実施形態１２１．当該インジケータＣＡ領域が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の組み合わせである、実施形態４２の方法。

【0264】

実施形態１２２．当該参照数が、４２である、実施形態１２１の方法。

【0265】

実施形態１２３．当該インジケータＣＡ領域が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の組み合わせである、実施形態７９の方法。

【0266】

実施形態１２４．当該参照数が、４２である、実施形態１２３の方法。

【0267】

実施形態１２５．当該インジケータＣＡ領域が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の組み合わせである、実施形態８５の方法。

【0268】

実施形態１２６．当該参照数が、４２である、実施形態１２５の方法。

【0269】

実施形態１２７．ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、又はＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンへの患者の応答を予測するインビトロ方法であって、
（１）がん細胞を含む試料において、当該がん患者のがん細胞の少なくとも１対のヒト染色体におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域を含むインジケータＣＡ領域の数を決定することと、
（２）当該インジケータＣＡ領域を組み合わせて、以下のとおり試験値を提供することと、試験値＝（インジケータＬＯＨ領域の数）＋（インジケータＴＡＩ領域の数）＋（インジケータＬＳＴ領域の数）、
（３）当該試験値と比較するための参照値を提供することと、を含む、方法。

【0270】

実施形態１２８．当該参照値が、ＨＤＲ欠損患者の訓練コホートにおけるインジケータＣＡ領域スコアの５パーセンタイルを表す、実施形態１２７の方法。

【0271】

実施形態１２９．当該参照値が、４２である、実施形態１２７又は実施形態１２８の方法。

【0272】

実施形態１３０．当該試験値を当該基準値と比較することを更に含む、実施形態１２７～１２９のうちのいずれか１つの方法。

【0273】

実施形態１３１．試料において、当該試験値が当該参照値よりも大きい患者を、当該がん治療レジメンに応答する可能性の増加を有すると診断することを更に含む、実施形態１２７～１３０のうちのいずれか１つの方法。

【0274】

実施形態１３２．当該決定するステップが、当該試料をアッセイして、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、又は少なくとも２２個の常染色体対における少なくとも１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１，０００、１，５００、２，０００、２，５００、３，０００、３，５００、４，０００、４，５００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、４０，０００、４５，０００、５０，０００、６０，０００、７０，０００ ８０，０００、９０，０００、１００，０００、１２５，０００、１５０，０００、１７５，０００、２００，０００、２５０，０００、３００，０００、４００，０００、５００，０００、６００，０００、７００，０００、８００，０００、９００，０００、１，０００，０００個以上の多型ゲノム遺伝子座について、各対立遺伝子のコピー数を測定することを含む、実施形態１２７～１３１のうちのいずれか１つの方法。

【0275】

実施形態１３３．当該決定するステップが、少なくとも１０個の常染色体対における当該多型ゲノム遺伝子座をアッセイすることを含む、実施形態１３２の方法。

【0276】

実施形態１３４．２２個の常染色体対における当該多型ゲノム遺伝子座の実施形態１３３の方法。

【0277】

実施形態１３５．当該決定するステップが、当該試料をアッセイして、当該常染色体対における少なくとも５，０００個の多型ゲノム遺伝子座について各対立遺伝子のコピー数を測定することを含む、実施形態１３２～１３４のうちのいずれか１つの方法。

【0278】

実施形態１３６．当該決定するステップが、当該試料をアッセイして、当該常染色体対における少なくとも１０，０００個の多型ゲノム遺伝子座について各対立遺伝子のコピー数を測定することを含む、実施形態１３５の方法。

【0279】

実施形態１３７．当該決定するステップが、当該試料をアッセイして、当該常染色体対における少なくとも５０，０００個の多型ゲノム遺伝子座について各対立遺伝子のコピー数を測定することを含む、実施形態１３６の方法。

【0280】

実施形態１３８．患者の三重陰性乳がん（ＴＮＢＣ）細胞の相同組換え（ＨＲ）欠損状態を決定するための方法であって、（１）患者のＴＮＢＣ細胞を含む試料において、少なくとも１対のヒト染色体におけるヘテロ接合性の喪失（ＬＯＨ）、テロメア対立遺伝子不均衡（ＴＡＩ）、及び大規模な状態遷移（ＬＳＴ）領域の組み合わせた数を決定すること、（２）ＬＯＨ、ＴＡＩ、及びＬＳＴ領域の組み合わせた数が３２超である場合、ＥＲ＋ＢＣがん細胞をＨＲ欠損の可能性が高いと特定することを含む方法。

【0281】

実施形態１３９．インジケータＬＯＨ領域が、１．５メガ塩基の長さよりも長いが、ＬＯＨ領域が位置するそれぞれの染色体の全長よりも短い、実施形態１３８の方法。

【0282】

実施形態１４０．インジケータＬＯＨ領域が、少なくとも１０メガ塩基の長さである、実施形態１３９の方法。

【0283】

実施形態１４１．インジケータＬＯＨ領域が、少なくとも１５メガ塩基の長さである、実施形態１３９の方法。

【0284】

実施形態１４２．インジケータＴＡＩ領域が、（ｉ）サブテロメアのうちの１つまで延び、（ｉｉ）セントロメアを横断せず、かつ（ｉｉｉ）１．５メガ塩基の長さよりも長い対立遺伝子不均衡を有する領域である、実施形態１３８～１４１のうちのいずれか１つの方法。

【0285】

実施形態１４３．インジケータＴＡＩ領域が、少なくとも１０メガ塩基の長さである、実施形態１４２のうちのいずれか１つの方法。

【0286】

実施形態１４４．インジケータＬＳＴ領域が、３メガ塩基の長さよりも短い領域をフィルタリングした後、少なくとも１０メガ塩基の長さの２つの領域の間にある染色体の長さに沿った体細胞コピー数ブレークポイントを含む領域である、実施形態１３８～１４３のうちのいずれか１つの方法。

【0287】

実施形態１４５．がん細胞は、組み合わせた数が３８以上である場合、ＨＲ欠損と特定される、実施形態１３８～１４４のうちのいずれか１つの方法。

【0288】

実施形態１４６．がん細胞は、組み合わせた数が４２以上である場合、ＨＲ欠損と特定される、実施形態１３８～１４４のうちのいずれか１つの方法。

【0289】

実施形態１４７．少なくとも１対のヒト染色体が、常染色体である、実施形態１３８～１４６のうちのいずれか１つの方法。

【0290】

実施形態１４８．ヒト染色体が、常染色体であり、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の組み合わせた数が、少なくとも１０対の常染色体において決定される、実施形態１３８～１４６のうちのいずれか１つの方法。

【0291】

実施形態１４９．ヒト染色体が、常染色体であり、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の数が、少なくとも１５対の常染色体において決定される、実施形態１３８～１４６のうちのいずれか１つの方法。

【0292】

実施形態１５０．各常染色体対における少なくとも１５０個の多型ゲノム遺伝子座をアッセイすることを更に含む、実施形態１４７～１４９のうちのいずれか１つの方法。

【0293】

実施形態１５１．少なくとも２０個のヒト染色体における少なくとも５，０００個の多型ゲノム遺伝子座をアッセイすることを更に含み、染色体が、常染色体である、実施形態１３８～１４６のうちのいずれか１つの方法。

【0294】

実施形態１５２．インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の組み合わせた数から導出された試験値を計算することと、試験値が参照値を超える場合、がん細胞をＨＲ欠損と特定することと、を更に含み、参照値が、３３以上の参照数から導出される、実施形態１３８～１５１のうちのいずれか１つの方法。

【0295】

実施形態１５３．試験値が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域の数の算術平均であり、参照値が、８以上である、実施形態１５２の方法。

【0296】

実施形態１５４．試験値が、試料におけるインジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の数の算術平均を以下のとおりに計算することによって導出される、実施形態１５２又は１５３の方法：
試験値＝（インジケータＬＯＨ領域の数）＋（インジケータＴＡＩ領域の数）＋（インジケータＬＳＴ領域の数）÷３。

【0297】

実施形態１５５．がん細胞をＨＲ欠損の可能性が高いと特定することに基づいて、患者を、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、又はＰＡＲＰ阻害剤を含むがん治療レジメンに応答する可能性が高いと特定することを更に含む、実施形態１３８～１５４のうちのいずれか１つの方法。

【0298】

実施形態１５６．ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、若しくはピコプラチンであるか、アントラサイクリンが、エピルビンシン若しくはドキソルビシンであるか、トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポテシン、トポテカン、若しくはイリノテカンであるか、又はＰＡＲＰ阻害剤が、イニパリブ、オラパリブ、若しくはベラピリブである、実施形態１５５の方法。

【0299】

実施形態１５７．治療レジメンを施すか、推奨するか、又は処方することを更に含む、実施形態１５５又は１５６の方法。

【0300】

実施形態１５８．乳がん細胞が、ＢＲＡＣ１／２欠損である、実施形態１３８～１５７のうちのいずれか１つの方法。

【0301】

実施形態１５９．組み合わせた数が、インジケータＬＯＨ領域、インジケータＴＡＩ領域、及びインジケータＬＳＴ領域の数からなる、実施形態１３８～１５８のうちのいずれか１つの方法。

【0302】

本発明は、以下の実施例で更に説明され、これらの実施例は、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定しない。

【実施例】

【0303】

実施例１－乳がんサブタイプにわたるＬＯＨ及びＴＡＩ領域スコア並びにＢＲＣＡ１／２欠損との関連
全ゲノム腫瘍ＬＯＨプロファイルに基づくＬＯＨシグネチャは、卵巣がんにおけるＢＲＣＡ１／２及び他のＨＤＲ経路遺伝子の欠陥と高度に相関するように開発されており（Ａｂｋｅｖｉｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ Ｐｒｅｄｉｃｔ Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｒｅｐａｉｒ Ｄｅｆｅｃｔｓ，ＢＲ．Ｊ．ＣＡＮＣＥＲ（２０１２））、これは、乳がんにおけるＤＮＡ損傷剤（例えば、白金系ネオアジュバント）療法に対する応答を予測する（Ｔｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ（ＨＲＤ）ｓｃｏｒｅ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｎｄ ＢＲＣＡ１／２ ｍｕｔａｔｉｏｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（ＢＣ），ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳ．（２０１２））。ＴＡＩスコアに基づく第２のスコアはまた、ＢＲＣＡ１／２欠損との強い相関を示し、三重陰性乳がんにおけるプラチナ治療に対する応答を予測する（Ｂｉｒｋｂａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｌｏｍｅｒｉｃ ａｌｌｅｌｉｃ ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｉｎｄｉｃａｔｅｓ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＤＮＡ－ｄａｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ，ＣＡＮＣＥＲ ＤＩＳＣＯＶ．（２０１２））。この研究は、ＥＲ／ＰＲ／ＨＥＲ２状態によって定義される、乳がんサブタイプにわたるＢＲＣＡ１／２欠陥の頻度及びＬＯＨ又はＴＡＩ領域スコアの上昇を調べた。

【0304】

凍結腫瘍を３つの商業的組織バイオバンクから購入した。４つの乳がんサブタイプ（三重陰性、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－、ＥＲ－／ＨＥＲ２＋、ＥＲ＋／ＨＥＲ２＋）の各々から、約５０個の無作為に確認された腫瘍を分析のために選択した。ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、及び全ゲノムにわたる５０，０００個の選択されたＳＮＰを標的とする、標的化されたカスタムハイブリダイゼーションパネルを開発した。このパネルを、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ２５００での配列決定と組み合わせて使用して、大きい再配列を含むＢＲＣＡ１／２体細胞及び生殖細胞系列の変異並びにＳＮＰ対立遺伝子量について腫瘍を分析した。ＢＲＣＡ１プロモーターメチル化を、ｑＰＣＲアッセイ（ＳＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって決定した。利用可能な場合、正常組織由来のＤＮＡを使用して、有害な変異が生殖細胞系列であるか体細胞であるかを決定した。

【0305】

ＳＮＰデータを、各ＳＮＰ位置で最も可能性の高い対立遺伝子特異的コピー数を決定するアルゴリズムを使用して分析した。ＬＯＨ領域スコアを、１５Ｍｂ超の長さであるが、完全な染色体の長さよりも短いＬＯＨ領域の数を計数することによって計算した。ＴＡＩ領域スコアは、１１Ｍｂ超の長さであるが、セントロメアを横断しない対立遺伝子不均衡を有するテロメア領域の数を計数することによって計算された。低品質のＳＮＰデータ及び／又は正常ＤＮＡによる高い汚染を有する試料を除外した。２１３個の試料のうち１９１個は、堅牢なスコアを得た。

【表2】

【表3】

【表4】

【0306】

図５は、乳がんＩＨＣサブタイプにわたるＬＯＨ及びＴＡＩ領域スコアを示している。 ５Ａ： ＬＯＨスコア、５Ｂ：ＴＡＩスコア。青色のバー：ＢＲＣＡ１／２欠損の試料。赤色のバー：ＢＲＣＡ１／２無傷の試料。図６は、ＬＯＨ領域スコアとＴＡＩ領域スコアとの間の相関関係を示している（相関係数＝０．６９）。Ｘ軸：ＬＯＨスコア、Ｙ軸：ＴＡＩスコア、赤色のドット：無傷の試料、青色のドット： ＢＲＣＡ１／２欠損の試料。ドット下の面積は、ＬＯＨスコア及びＴＡＩスコアの組み合わせを有する試料の数に比例する（ｐ＝１０^－３９）。

【0307】

ロジスティック回帰分析を使用して、ＬＯＨ及びＴＡＩスコアに基づいてＢＲＣＡ１／２欠損を予測した。両方のスコアは、多変量分析において有意であった（ＬＯＨのカイ二乗は、１０．８であり、ＴＡＩについては、４４．７であり、ｐ＝０．００１及び２．３＊１０^－１１）。ＢＲＣＡ１／２欠損の試料と無傷の試料とを区別するための最良のモデルは、０．３２＊ＬＯＨ領域スコア＋０．６８＊ＴＡＩ領域スコア（ｐ＝９＊１０^－１８）である。

【0308】

結論：ＬＯＨ及びＴＡＩ領域スコアの上昇は、各々、乳がんの全てのサブタイプにおけるＢＲＣＡ１／２欠損と高度に関連しており、ＬＯＨ及びＴＡＩ領域スコアは、非常に有意に相関しており、組み合わせたＣＡ領域スコア（すなわち、ＬＯＨ及びＴＡＩを組み合わせたもの）は、このデータセットにおけるＢＲＣＡ１／２欠損と最適な相関を示す。ＬＯＨ－ＨＲＤ及びＴＡＩ－ＨＲＤスコアの組み合わせは、本開示に基づいて、三重陰性乳がんにおけるＤＮＡ損傷剤及び他の薬剤（例えば、プラチナ療法）への応答を予測し、プラチナの使用を他の乳がんサブタイプに拡大することを可能にすることができる。

【0309】

実施例２－乳がんサブタイプにわたるＬＯＨ、ＴＡＩ、及びＬＳＴ領域スコア並びにＢＲＣＡ１／２欠損との関連
ＳＮＰ対立遺伝子の頻度比を得て、実施例１に記載のように、ＬＯＨ、ＴＡＩ及びＬＳＴ領域スコアを計算するために使用した。ＬＳＴスコアは、３メガ塩基よりも短い領域をフィルタリングした後、安定したコピー数を有する１０メガ塩基よりも長い領域間のブレークポイントの数と定義された。ＬＳＴスコアが、無傷の試料及び欠損の試料の両方内の倍数性とともに増加したことを観察した。したがって、この実施例２では倍数特異的カットオフを使用する代わりに、倍数によって調整することによってＬＳＴ領域スコアを修正した。ＬＳＴｍ＝ＬＳＴ－ｋＰ、式中、Ｐは、倍数性であり、ｋは、定数である。結果として欠損、及び予測因子としてＬＳＴ及びＰを用いた多変量ロジスティック回帰分析に基づいて、ｋ＝１５．５。

【0310】

２１４個の試料のうち１９１個は、使用されたＱＣ基準に合格したスコアを与えた。これらの試料のうち３８個は、ＢＲＣＡ１／２欠損であった。ＬＯＨ領域スコアのＫｏｌｍｏｇｏｒｏｖ－Ｓｍｉｒｎｏｖ検定による対応するｐ値は、８＊１０^－１２であり、ＴＡＩ領域スコアは、２＊１０^－１６であり、ＬＳＴ領域スコアは、８＊１０^－８である。５３／１９１試料は、ＢＲＣＡ１／２欠損であった２２個を含む三重陰性乳がんであった。対応するｐ値は、ＬＯＨ、ＴＡＩ、及びＬＳＴ領域スコアについてそれぞれ、６＊１０^－６、３＊１０^－６、及び０．０００２ であった。各個々の乳がんサブタイプに対して同じ分析を実施する場合、スコアのうちの少なくとも１つを有する全てのサブタイプについて有意なｐ値も見られる（表５）。スコアの分布は、図７Ａ～７ＣにＢＲＣＡ１／２欠損対ＢＲＣＡ１／２無傷の試料について示される。

【0311】

次いで、スコアを分析して、それらが相関しているかどうかを決定した（図２Ｄ～２Ｆ）。ＬＯＨ領域スコアとＴＡＩ領域スコアとの間の相関係数は、０．６９（ｐ＝１０^－３９）であり、ＬＯＨとＬＳＴとの間は、０．５５（ｐ＝２＊１０^－１９）であり、ＴＡＩとＬＳＴとの間は、０．３９（ｐ＝１０^－９）であった。

【0312】

ロジスティック回帰分析を使用して、ＬＯＨ、ＴＡＩ、及びＬＳＴ領域スコアに基づいてＢＲＣＡ１／２欠損を予測した。３つのスコアは全て、多変量分析において有意であった（ＬＯＨについてのカイ二乗は、５．１（ｐ＝０．０２）であり、ＴＡＩについては、４４．７（ｐ＝２＊１０^－１１）であり、ＬＳＴについては、５．４（ｐ＝０．０２）である）。このデータセットにおけるＢＲＣＡ１／２欠損の試料と無傷の試料との区別のための最良モデルは、０．２１＊ＬＯＨ＋０．６７＊ＴＡＩ＋０．１２＊ＬＳＴ（ｐ＝１０^－１８）であった。この実施例２は、実施例１からの結論（すなわち、ＬＯＨ及びＴＡＩ領域スコアを組み合わせたモデル）を、ＬＯＨ、ＴＡＩ、及びＬＳＴ領域スコアを組み合わせたモデルに拡張する。

【0313】

多くの試料について利用可能であった他の臨床データには、ステージ、グレード、及び診断年齢が含まれていた。ステージ情報は、６４／１９１個の試料について利用可能であった。ステージとＬＯＨ領域スコア（０．０７）及びＴＡＩ領域スコア（０．１）との間の相関係数は有意ではなかった。グレード情報は、１６４／１９１個の試料について利用可能であった。グレードとＬＯＨ領域スコア（０．３３）及びＴＡＩ領域スコア（０．２３）との間の相関係数は有意である（それぞれｐ＝２＊１０^－５及び０．００４）。診断の年齢は、１８４／１９１個の試料について知られていた。年齢とＬＯＨ領域スコア（－０．１３）との間の相関係数は有意ではなかった。年齢とＴＡＩ領域スコアとの間の相関係数（－０．２５）は有意であった（ｐ＝０．０００９）。

【表5】

【0314】

実施例３－乳がんサブタイプにわたるＬＯＨ、ＴＡＩ、及びＬＳＴ領域スコアの算術平均値、並びにＢＲＣＡ１／２欠損との関連性
以下の研究は、本明細書に記載のＨＲＤスコアが、三重陰性乳がん（ＴＮＢＣ）におけるＢＲＣＡ１／２欠損及びＨＲ欠損を標的とする薬剤の有効性をどのように予測することができるかを示す。乳がんサブタイプにわたるＢＲＣＡ１／２欠損の割合を調査するために、乳房腫瘍試料を、ＢＲＣＡ１／２変異及びプロモーターメチル化についてアッセイした。実施例２に記載の３つのＨＲＤスコアを試料について決定し、次いで、ＬＯＨ／ＴＡＩ／ＬＳＴスコアの算術平均を使用して、ＢＲＣＡ１／２欠損との関連を調べた。シスプラチンで処置されたネオアジュバントＴＮＢＣコホートの分析を、３つ全てのＨＲＤスコアと応答との間の関係に対して更に調べた。

【0315】

浸潤性乳房腫瘍試料及び一致した正常組織を、３つの商業的供給業者から得た。試料は、ＥＲ、ＰＲ、及びＨＥＲ２のＩＨＣ分析によって定義される、乳がんの全てのサブタイプのほぼ等しい数を与えるように選択された。ＢＲＣＡ１プロモーターメチル化分析を、ｑＰＣＲによって実施した。ＢＲＣＡ１／２変異スクリーニング及びゲノムワイドＳＮＰプロファイルを、カスタムＡｇｉｌｅｎｔ ＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔ ＸＴキャプチャを使用して生成し、続いてＩｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ２５００で配列決定した。これらのデータを使用して、ＨＲＤ－ＬＯＨ、ＨＲＤ－ＴＡＩ、及びＨＲＤ－ＬＳＴスコアを計算した。

【0316】

ＳＮＰマイクロアレイデータ及び臨床データは、シスプラチン－１及びシスプラチン－２試験コホートの公開リポジトリからダウンロードした。ＢＲＣＡ１／２変異データは、これらのコホートのうちの１つについて利用可能ではなかった。３つのＨＲＤスコア全てを、公的に利用可能なデータを使用して計算し、シスプラチンに対する応答との関連について分析した。２つのコホートを組み合わせて、パワーを改善した。

【0317】

ＨＲＤスコアを計算するために、ＳＮＰデータを、各ＳＮＰ位置で最も可能性の高い対立遺伝子特異的コピー数を決定するアルゴリズムを使用して分析した。ＬＯＨ－ＬＯＨを、１５Ｍｂ超の長さであるが、完全な染色体の長さよりも短いＬＯＨ領域の数を計数することによって計算した。ＨＲＤ－ＴＡＩスコアを、サブテロメアの１つまで延びるが、セントロメアを横断しない対立遺伝子不均衡を有する、１１Ｍｂ超の長さの領域の数を計数することによって計算した。ＨＲＤ－ＬＳＴスコアは、３Ｍｂよりも短い領域をフィルタリングした後、１０Ｍｂよりも長い領域間のブレークポイントの数であった。

【0318】

組み合わせたスコアは、ＬＯＨ／ＴＡＩ／ＬＳＴスコアの算術平均であった。全てのｐ値は、従属変数としてＢＲＣＡ欠損又はシスプラチンに対する応答を有するロジスティック回帰モデルからであった。

【0319】

表６は、４つの乳がんサブタイプにわたるＢＲＣＡ１／２変異及びＢＲＣＡ１プロモーターメチル化頻度を示す。ＢＲＣＡ１／２バリアント分析は、試料の１００％で成功したが、大規模な再配列分析は、ＱＣ基準に合格したデータを生成する１９８／２１４個の試料では、堅牢性が低かった。有害な変異は、２４／２１４人の個体において観察された（１つは、ＢＲＣＡ１において体細胞変異を有し、ＢＲＣＡ２において生殖細胞系列変異を有した）。一致した正常ＤＮＡは、２３／２４個の変異体に対して利用可能であり、特定された変異が生殖細胞系列であるか体細胞であるかを決定するために使用された。ＢＲＣＡ１プロモーターメチル化分析は、試料の１００％で成功した。図９は、ＢＲＣＡ１／２欠損の試料におけるＨＲＤスコアを例解する。

【表6】

【0320】

表７は、参加希望者全員の乳房コホートにおける３つのＨＲＤスコアとＢＲＣＡ１／２欠損との間の関連を示す。組み合わせたスコアは、３つのＨＲＤスコアの算術平均であった。

【表7】

【0321】

表８は、ネオアジュバント設定においてシスプラチンで処置されたＴＮＢＣにおけるＨＲＤスコアとｐＣＲ（Ｍｉｌｌｅｒ－Ｐａｙｎｅ ５）との間の関連を示す。データは、シスプラチン－１（Ｓｉｌｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｉｎ ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ． Ｊ．ＣＬＩＮ． ＯＮＣＯＬ．２８：１１４５－５３（２０１０））及びシスプラチン－２（（Ｂｉｒｋｂａｋ ｅｔ ａｌ．，（２０１２））試験からの試料から入手可能であり、ｐＣＲは、ネオアジュバント処置後のＭｉｌｌｅｒ－Ｐａｙｎｅ ５状態を有する患者と定義された。ＨＲＤ組み合わせされたとは、３つのＨＲＤスコアの算術平均であった。

【表8】

【0322】

結論：ＢＲＣＡ１／２欠損及びＨＲＤスコアの上昇は、全ての乳房サブタイプにおいて観察され、ＨＲＤスコアは、ＢＲＣＡ１／２欠損を検出した。３つのＨＲＤスコアは全て、ＴＮＢＣにおけるシスプラチン処置に対する応答を予測／検出した。３つのＨＲＤスコアの平均（算術平均）は、参加希望者全員の乳房コホートにおいてＢＲＣＡ１／２状態を検出し、第２の独立したＴＮＢＣコホートにおいてシスプラチン応答を検出した。ＨＲＤ組み合わせされた算術平均は、個々のＨＲＤスコアよりもＢＲＣＡ１／２欠損又は治療応答のより強い予測因子／検出因子であった。

【0323】

実施例４－ＢＲＣＡ１／２状態の多変量分析及び相同組換え欠損のＤＮＡに基づくアッセイ
先の実施例は、相同組換え欠損（ＨＲＤ）を測定するＤＮＡに基づくスコアを記載し、これは、各スコアが、３つの異なるＨＲＤスコアの算術平均と定義されるＨＲＤ組み合わせされたスコアと同様に、ＢＲＣＡ１／２欠損と有意に関連することを示す。本実施例は、（１）３つのスコアの各々とＨＲＤ組み合わせされたスコアとの間の関連、（２）臨床変数とＨＲＤ組み合わせされたスコアとの関連、及び（３）臨床変数とＢＲＣＡ１／２欠損を有するＨＲＤ組み合わせされたスコアとの関連を調べることによって、先の実施例の結果を拡張する。

【0324】

方法：本実施例４における分析は、先の実施例に記載と同じ１９７人の患者の試料を含む。簡潔の述べると、２１５個の乳房腫瘍試料を、３つの商業的供給業者から新鮮な凍結試料として購入した。試料は、ＥＲ、ＰＲ、及びＨＥＲ２のＩＨＣ分析に従って、乳がんサブタイプのほぼ等しい表現を与えるように選択された。１９８個の試料は、Ｋｏｌｍｏｇｏｒｏｖ－Ｓｍｉｒｎｏｖ品質指標に従って信頼性の高いＨＲＤスコアを生成した。異常な乳がんサブタイプ（ＥＲ／ＰＲ＋ＨＥＲ２－）により、ＨＲＤスコアを合格した１人の患者を分析から除外した。患者の腫瘍及び臨床的特徴は、表９に詳細に記載される。

【0325】

患者の臨床データは、９１個の変数について提供されたが、ほとんどの変数についてのデータは、分析に含めるにはまばらすぎた。乳がんサブタイプ（ＴＮＢＣ、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－、ＥＲ－／ＨＥＲ２＋、ＥＲ＋／ＨＥＲ２＋）は、全ての患者で利用可能であった。考慮された他の変数は、診断時の年齢（１９６／１９７人の患者について提供された）、ステージ（１９１／１９７人の患者について提供された）、及びグレード（１９０／１９７人の患者について提供された）であった。

【表9-1】

【表9-2】

【0326】

ＢＲＣＡ１／２変異スクリーニング及びゲノムワイドＳＮＰプロファイルを、カスタムＡｇｉｌｅｎｔ ＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔ ＸＴキャプチャを使用して生成し、続いてＩｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ２５００で配列決定した。ＢＲＣＡ－１プロモーター領域のメチル化を、ｑＰＣＲによって決定した。１０％超のメチル化を有する試料を、メチル化として分類した。

【0327】

ＨＲＤスコアは、本実施例４で考察される「ＨＲＤ組み合わせされたスコア」において組み合わせた３つのＨＲＤスコアである、ヘテロ接合性（ＬＯＨ）プロファイル（ＨＲＤ－ＬＯＨ）、テロメア対立遺伝子不均衡（ＨＲＤ－ＴＡＩ）、及び大規模な状態遷移（ＨＲＤ－ＬＳＴ）の全ゲノム腫瘍喪失から計算された。

【0328】

ＢＲＣＡ１／２欠損は、罹患遺伝子におけるヘテロ接合性の喪失（ＬＯＨ）を伴う、ＢＲＣＡ－１若しくはＢＲＣＡ－２変異、又はＢＲＣＡ－１プロモーター領域のメチル化に起因する機能の喪失と定義された。

【0329】

全ての統計分析は、Ｒバージョン３．０．２を使用して実行された。全ての報告されたｐ値は、両側である。用いられた統計ツールには、スピアマンランクサム相関、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ一元配置分散分析、及びロジスティック回帰が含まれた。

【0330】

ロジスティック回帰モデリングでは、診断時のＨＲＤスコア及び年齢を、数値変数としてコード化した。乳がんステージ及びサブタイプをカテゴリ変数としてコード化した。グレードは、数値変数及び分類変数の両方として分析されたが、別途記載のない限り、分類であった。グレード３とグレード２とを比較した場合と同様に、グレード２とグレード１を比較した場合、ＢＲＣＡ１／２欠損のオッズの増加が同じでない限り、数値としてのグレードのコード化は適切ではない。

【0331】

単変量ロジスティック回帰モデルについて報告されたＰ値は、部分尤度比に基づいている。多変量ｐ値は、完全モデル（全ての関連する予測因子を含む）対低減モデル（評価される予測因子を除く全ての予測因子、及び評価される予測因子を含む任意の相互作用項を含む）からの偏差の変化の部分尤度比に基づいている。ＨＲＤスコアのオッズ比は、四分位範囲ごとに報告される。

【0332】

結果：ＨＲＤ－ＬＯＨ、ＨＲＤ－ＴＡＩ、及びＨＲＤ－ＬＳＴスコアの対相関をグラフで調べ（図１）、スピアマンランクサム相関で定量化した。ＨＲＤスコア分布において右の歪み及び外れ値が観察されたため、スピアマンランクサム相関は、より一般的に使用されるピアソン積率相関よりも好まれた。スコアの全てのペアワイズ比較は、ゼロとは有意に異なる正の相関を示した（ｐ＜１０^－１６）。

【0333】

ＨＲＤ－ＬＯＨ、ＨＲＤ－ＴＡＩ、及びＨＲＤ－ＬＳＴスコアの各々によって捕捉された独立したＢＲＣＡ１／２欠損情報の程度は、ＢＲＣＡ１／２欠損状態の予測因子として含まれる３つのスコア全てを用いて、多変量ロジスティック回帰モデルを調べることによって測定された（表１０）。ＨＲＤ－ＴＡＩスコアは、ＨＲＤ－ＬＳＴスコア（ｐ＝０．０００１４）と同様に、他の２つのスコアによって提供されるものとは独立して有意なＢＲＣＡ１／２欠損情報を捕捉した（ｐ＝０．０００１６）。５％有意水準では、ＨＲＤ－ＬＯＨスコアは、有意な独立したＢＲＣＡ１／２欠損情報を追加しなかった（ｐ＝０．０６９）。

【表10】

【0334】

表１０は、ＢＲＣＡ１／２欠損の予測因子として、ＨＲＤ－ＬＯＨ、ＨＲＤ－ＴＡＩ、及びＨＲＤ－ＬＳＴを用いた３項多変量ロジスティック回帰モデルによる結果を例解する。

【0335】

ＨＲＤ組み合わせされたスコアがその３つの構成要素のＢＲＣＡ１／２欠損情報を適切に捕捉したかどうかを評価するために、３つの二変量ロジスティック回帰モデルを試験した。各モデルには、ＨＲＤ組み合わせされたスコア、及びＨＲＤ－ＬＯＨ、ＨＲＤ－ＴＡＩ、又はＨＲＤ－ＬＳＴスコアのうちの１つが含まれた。構成要素スコアのいずれも、５％の有意水準でＨＲＤ組み合わせされたスコアに有意に追加しなかった（ＨＲＤ－ＬＯＨ ｐ＝０．８９、ＨＲＤ－ＴＡＩ ｐ＝０．０９０、ＨＲＤ－ＬＳＴ ｐ＝０．２８）。これは、ＨＲＤ組み合わせされたスコアが、ＨＲＤ－ＬＯＨ、ＨＲＤ ＴＡＩ、及びＨＲＤ－ＬＳＴスコアのＢＲＣＡ１／２欠損情報を適切に捕捉することを示唆している。

【0336】

ＨＲＤ組み合わせされたスコアを、最終的に、この患者セットにおけるＢＲＣＡ１／２欠損を予測するように最適化されたモデルに基づく組み合わせたスコアと比較した。ＨＲＤ組み合わせされたスコアは、ＨＲＤ－ＬＯＨ、ＨＲＤ－ＴＡＩ、及びＨＲＤ－ＬＳＴスコアの各々に等しく重み付けされるが、モデルに基づくスコアは、ＨＲＤ－ＴＡＩスコアを、ＨＲＤ－ＬＯＨ又はＨＲＤ－ＬＳＴスコアの重みの約２倍に割り当てる。モデルに基づくスコアの式は、以下によって与えられる
ＨＲＤ－モデル＝０．１１×（ＨＲＤ－ＬＯＨ）＋０．２５×（ＨＲＤ－ＴＡＩ）＋０．１２×（ＨＲＤ－ＬＳＴ）。

【0337】

単変量分析の結果（表１１）は、ＨＲＤモデルスコアがＨＲＤ組み合わせされたスコアよりも約１桁優れていることを示す（ＨＲＤモデル ｐ＝２．５×１０^－２５、ＨＲＤの組み合わせ ｐ＝１．１×１０^－２４）。

【表11】

【0338】

表１１は、単変量ロジスティック回帰からの結果を示す。ＨＲＤスコアのオッズ比は、スコアのＩＱＲごとに報告される。年齢のオッズ比は毎年報告される。グレード（数値）のオッズ比は、単位ごとである。

【0339】

二変量ロジスティック回帰モデルでは、ＨＲＤモデルスコアは、ＨＲＤ組み合わせされたスコアに有意な独立したＢＲＣＡ１／２欠損情報を追加しなかった（ｐ＝０．０８９）。これは、ＨＲＤ組み合わせされたスコアが、ＨＲＤ－ＬＯＨ、ＨＲＤ－ＴＡＩ、及びＨＲＤ－ＬＳＴスコアのＢＲＣＡ１／２欠損情報を適切に捕捉することを更に示唆する。

【0340】

臨床変数とＨＲＤ組み合わせされたスコアとの関連性を図１２に示す。ＨＲＤ組み合わせされたスコアは、腫瘍グレードと有意に相関した（スピアマン相関０．２３、ｐ＝０．００１７）。乳がんステージと診断時の年齢との相関は、５％レベルでゼロから有意に差はなかった。Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ一元配置分散分析検定によれば、平均のＨＲＤの組み合わせたスコアは、乳がんサブタイプ間で有意に異なる（ｐ＝１．６×１０^－５）。

【0341】

多変量ロジスティック回帰モデルにおける相互作用の項の有意性を調べることによって、臨床亜集団間のＨＲＤ組み合わせされたスコアの不均一性を試験した。各臨床変数について、全ての臨床変数を含むモデルにＨＲＤ組み合わせされたスコアとＨＲＤ組み合わせされたスコアとの相互作用の項を追加した。相互作用の項は、５％有意水準で有意性に達しなかった。したがって、ＨＲＤ組み合わせされたスコアによって付与されるＢＲＣＡ１／２欠損の確率が臨床亜集団間で異なることを示唆する証拠はない。

【0342】

ＨＲＤ－ＬＯＨ、ＨＲＤ－ＴＡＩ、及びＨＲＤ－ＬＳＴスコアの各々についての類似の試験は、ＨＲＤ－ＴＡＩスコアと年齢（ｐ＝０．００７２）及びグレード（ｐ＝０．０１５）との有意な相互作用、並びにＨＲＤ－ＬＳＴスコアと乳がんサブタイプとの有意な相互作用（ｐ＝０．０２１）を示した。多重比較のために調整したところ、ＨＲＤ－ＴＡＩスコアと年齢との相互作用のみが５％レベルで有意性を維持した（ｐ＝０．０２９）。この相互作用の有意性は、ＨＲＤ－ＴＡＩスコアの単位増加当たりのＢＲＣＡ１／２欠損の確率の増加が、年齢が増加するにつれて減少することを示唆している。

【0343】

臨床変数とＢＲＣＡ１／２欠損との関連を図１３に表示する。臨床変数及びＨＲＤ組み合わせされたスコアを、単変量（表１１）及び多変量（表１２）ロジスティック回帰モデルで評価した。ＨＲＤスコアのオッズ比は、ＩＱＲごとに報告される。診断時の年齢のオッズ比は、毎年報告される。

【表12】

【0344】

表１２は、多変量ロジスティック回帰の結果を示す。ＨＲＤスコアのオッズ比は、スコアのＩＱＲごとに報告される。年齢のオッズ比は毎年報告される。

【0345】

単変量分析では、ＨＲＤスコアの各々（ＨＲＤ－ＬＯＨ、ＨＲＤ－ＴＡＩ、ＨＲＤ－ＬＳＴ、ＨＲＤ組み合わせ、及びＨＲＤ－モデル）は、ＢＲＣＡ１／２欠損と有意に関連した。スコアが高いほど、欠損の可能性が高いことを示した。診断時の年齢の増加は、ＢＲＣＡ１／２欠損のリスクの減少と有意に関連した（ｐ＝０．００７１）。乳がんサブタイプ、及び腫瘍グレード（カテゴリ及び数値の両方）の単変量結果もまた、統計的に有意であった。がんステージは、ＢＲＣＡ１／２ステータスと関連していなかった。

【0346】

多変量分析では、ＨＲＤ組み合わせされたスコア、及び利用可能な全ての臨床変数に基づくモデルを調べた。ＨＲＤ組み合わせされたスコアは、臨床変数によって捕捉されなかった有意なＢＲＣＡ１／２欠損情報を捕捉した（ｐ＝１．２×１０^－１６）。利用可能な臨床変数のうち、診断時の年齢のみが多変量設定において有意性を維持した（ｐ＝０．０２７）。グレードは、分類変数としてコード化され、統計学的に有意ではなかった（ｐ＝０．４０）。グレードはまた、数値変数としてコード化された場合にもまた有意ではなかった（ｐ＝０．２８）。ＨＲＤ組み合わせされたスコアの二次効果及び三次効果を、全ての臨床変数を含む多変量モデルで試験したが、統計学的に有意ではなかった。

【0347】

考察本実施例４では、ＩＨＣサブタイプ化によって定義される４つのサブタイプの乳がんにわたってＢＲＣＡ１／２欠損の頻度は、約９～約１６％の範囲であった。一致した腫瘍及び正常ＤＮＡ試料の配列決定は、観察された変異の約７５％が生殖細胞系列起源であったことを示唆する。乳がんにおける第２の対立遺伝子の喪失のための主な方法は、ＬＯＨを介するが、しかしながら、腫瘍の約２４％は、第２の対立遺伝子において後続の体細胞有害変異を担持した。加えて、明らかに散発的な乳房腫瘍が、ＢＲＣＡ２体細胞有害変異を有する１人の個体に見られた。

【0348】

３つのＨＲＤスコアは全て、サブタイプにかかわらずＢＲＣＡ１／２欠損と強い相関を示し、スコアの上昇の頻度は、全ての乳房腫瘍サブタイプのかなりの割合が相同組換えＤＮＡ修復経路に欠陥を有することを示唆している。これらの知見は、特に、上記の実施例３の知見と組み合わせた場合、ＤＮＡ損傷修復を標的とする、又はそれを利用する薬剤（例えば、白金剤）が、乳がんの全てのサブタイプからの腫瘍のサブセット（本開示によって検出される相同組換え欠損を有するもの）にわたって有効であることが証明され得ることを示す。

【0349】

臨床環境での、単独で、又は組み合わせてのこれらのＨＲＤスコアの実装は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（「ＦＦＰＥ」）されたコア針生検と互換性のあるアッセイを使用するのが最善である。この種類の試料からは、非常に少ない量及び低品質のＤＮＡが得られる。これらのＦＦＰＥ処理試料から抽出されたＤＮＡは、多くの場合、ＳＮＰマイクロアレイ分析において良好に実施されない。

【0350】

液体ハイブリダイゼーションに基づく標的富化技術は、次世代配列決定のためのライブラリの生成のために開発されてきた。これらの方法論は、ゲノムの複雑さの低減後に目的の領域の標的化された配列決定を可能にし、配列決定コストの低減をもたらす。予備試験は、利用可能なアッセイがＦＦＰＥＤＮＡに由来するＤＮＡと適合することを示した。本実施例４では、ゲノムわたって分布する約５４，０００個のＳＮＰを標的とする捕捉パネルの開発を報告する。このパネルが提供する配列決定情報からの対立遺伝子計数は、コピー数及びＬＯＨ再構築、並びに３つ全てのＨＲＤスコアの計算に使用され得る。加えて、この実施例４のように、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２捕捉プローブをパネルに含めてもよく、これにより、同じアッセイにおいてこれらの遺伝子における有害なバリアントについて高品質の変異スクリーニングが可能になる。

【0351】

３つのスコアは全て互いに有意に相関しており、それら全てが同じコアゲノム現象を測定することを示唆している。しかしながら、ロジスティック回帰分析は、スコアを組み合わせることができ、このデータセットにおけるＢＲＣＡ１／２欠損とのより強い関連性をもたらすことを示す。

【0352】

相同組換えＤＮＡ修復における欠陥を有する腫瘍を特定することができる堅牢なスコアと、ホルマリン固定パラフィン包埋臨床病理学的標本と互換性のあるアッセイとの組み合わせは、二本鎖ＤＮＡ損傷修復を標的とする薬剤に応答する高い可能性を有する患者の診断的特定及び分類を容易にする。加えて、そのような薬剤は、本開示に従ってＨＲＤが検出される乳がんの全てのサブタイプにわたって有用であり得る。

【0353】

実施例５－高いＨＲＤ閾値（例えば、ＨＲＤシグネチャの一実施例）
本実施例は、高いＨＲＤの決定を示している。閾値参照値は、治療応答又は転帰に非特異的であった乳房及び卵巣腫瘍におけるＨＲＤを検出するための高い感度を有するように選択された。ＬＯＨ、ＴＡＩ、及びＬＳＴ領域の総数が決定された。ＨＲＤスコアを計算するために、ＳＮＰデータを、各ＳＮＰ位置で最も可能性の高い対立遺伝子特異的コピー数を決定するアルゴリズムを使用して分析した。ＬＯＨ－ＬＯＨを、１５Ｍｂ超の長さであるが、完全な染色体の長さよりも短いＬＯＨ領域の数を計数することによって計算した。ＨＲＤ－ＴＡＩスコアを、サブテロメアの１つまで延びるが、セントロメアを横断しない対立遺伝子不均衡を有する、１１Ｍｂ超の長さの領域の数を計数することによって計算した。ＨＲＤ－ＬＳＴスコアは、３Ｍｂよりも短い領域をフィルタリングした後、１０Ｍｂよりも長い領域間のブレークポイントの数であった。組み合わせたスコア（ＨＲＤスコア）は、ＬＯＨ／ＴＡＩ／ＬＳＴスコアの合計であった。

【0354】

訓練セットは、４つの異なるコホート（４９７個の乳房及び５６１個の卵巣の症例）から組み立てられた。ＢＲＣＡ欠損試料におけるＨＲＤスコアの分布は、概してＨＲＤ試料におけるスコアの分布を表すため、セットは、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２の機能的コピーを欠いていた７８個の乳房腫瘍及び１９０個の卵巣腫瘍から構成された。閾値は、訓練セットにおけるＨＲＤスコアの５パーセンタイルに設定され、ＨＲ欠損を検出するための＞９５％の感度を与える。高いＨＲＤ（又はＨＲＤシグネチャ）は、４２以上の参照スコアを有すると定義された（図１４）。

【0355】

実施例６－ＨＲＤは、三重陰性乳がんにおけるシスプラチン応答を予測する
この実施例は、本明細書に記載のＨＲＤスコアが、三重陰性乳がん（ＴＮＢＣ）試料におけるＨＲ欠損を標的とする薬剤の有効性をどのように予測することができるかを示す。シスプラチンで処置されたネオアジュバントＴＮＢＣコホートの分析を、３つのＨＲＤスコア全てと応答との間の関係に対して調べた。全てのｐ値は、従属変数としてシスプラチンに対する応答を有するロジスティック回帰モデルからであった。

【0356】

シスプラチンコホートから受け取った７０個の試料（７０人の個々の患者）のうちの６２個について、ＨＲ欠損状態を決定した（８個は、分析には不十分な腫瘍であった）。これらのうち、３１個（５０％）がＨＲ欠損、２２個（３５％）が非ＨＲ欠損、９個（１５％）が未決定であった。図１５は、コホートにおけるＨＲＤスコアの分布を示すヒストグラムを提供する。４２以上のスコアは、高いＨＲＤを有するとみなされた（実施例５も参照のこと）。図１５に例解された二峰性は、ＨＲＤスコアが腫瘍におけるＨＲ欠損状態と非欠損状態とを効果的に区別したことを例解する。長期生存に関連する病理学的完全応答（ｐＣＲ）は、０の残留がん負荷（ＲＢＣ）と定義され、１１／５９個（１９％）の試料で観察された。病理学的応答（ＰＲ）は、０又は１のＲＢＣと定義され、２２／５９個（３７％）の試料で観察された。これらの全応答率は、単剤療法の期待と相関した。

【0357】

統計分析は、一次、二次、及びＢＲＣＡ野生型サブセット分析を含む、事前に定義された統計分析計画（ＳＡＰ）に従った。

【0358】

一次分析は、ＨＲ欠損状態を使用して、５０個の試料における応答を予測した。表１３に示されるように、ＨＲ欠損試料は、ＰＲ及びｐＣＲの両方の応答のより良い予測因子を提供した。例えば、病理学的応答を有する非欠損試料の９．５％とは対照的に、ＨＲ欠損試料の５２％が、病理学的応答を有した。同様に、病理学的完全応答を有する非欠損試料の０％とは対照的に、ＨＲ欠損試料の２８％が、病理学的完全応答を有した。

【表13】

【0359】

二次分析は、実施例５に記載される定量的ＨＲＤスコアを使用して、４８個の試料における応答を予測した。表１４に示されるように、ＨＲＤスコアは、ＰＲ又はｐＣＲのいずれかと定義される、非応答者よりも応答者由来の試料において、有意に高かった。

【表14】

【0360】

ＢＲＣＡ変異状態によって定義される二次分析の応答の各クラス内のＨＲＤスコアの分布を図１６に例解し、４２での点線は、低スコアと高スコアとの間のＨＲＤ閾値を表す。二次分析のための定量的ＨＲＤスコアの各値に関連付けられたＰＲの応答曲線又は確率を図１７に例解する。図１７に示される曲線は、４つのパラメータ、すなわち、形状、スケール、及び曲線の下限及び上限を推定する、一般化されたロジスティック回帰によってモデル化された。影付きのボックスは、ＨＲ欠損の試料対非欠損の試料における応答の確率を示す。表１５は、二次分析において、ＨＲ状態が病理学的応答と有意に関連したままであったことを示す。

【表15】

【0361】

個々のＨＲＤ成分スコア対病理学的応答を表１６に示し、図１８に例解する。表１６は、各構成要素スコア（すなわち、ＬＯＨ、ＴＡＩ、及びＬＳＴ）が応答を予測し、それらの合計（すなわち、ＨＲＤスコア）が、個々の構成要素のうちのいずれかと同等又はより有意であったことを示す（ＨＲＤ ｐ値＝３．１×１０－４）。図１８は、構成要素スコア間の強いペアワイズ相関を例解する。

【表16】

【0362】

二次分析において更に試験したのは、ＢＲＣＡ１／２変異状態と応答との関連であった。表１７は、ＢＲＣＡ変異状態が応答と関連していることを確認したが、しかしながら、このコホート（ｎ＝５１）において、関連性は有意ではなく、ＢＲＣＡ変異状態は、ＨＲ欠損ほど予測的ではなかった。

【表17】

【0363】

３８個のＢＲＣＡ野生型試料におけるＨＲ欠損状態を使用したサブセット分析を更に実施して、ＨＲ欠損がＢＲＣＡ１／２変異を有しない試料において予測されることを示した。表１８に示されるように、ＨＲ欠損試料は、ＢＲＣＡ野生型試料におけるＰＲ及びｐＣＲの両方の応答のより良い予測因子を提供した。例えば、病理学的応答を有する非欠損試料の１０．５％とは対照的に、ＨＲ欠損試料の５２．６％が、病理学的応答を有した。同様に、病理学的完全応答を有する非欠損試料の０％とは対照的に、ＨＲ欠損試料の２６．３％が、病理学的完全応答を有した。

【表18】

【0364】

３８個のＢＲＣＡ野生型試料における定量的ＨＲＤスコアを使用して、サブセット分析を更に実施した。表１９に示されるように、高いＨＲＤ（スコア４２以上）を有する試料は、ＢＲＣＡ野生型試料におけるＰＲ及びｐＣＲの両方の応答のより良い予測因子を提供した。

【表19】

【0365】

結論として、本実施例は、３つのＨＲＤスコア全ての合計が、ＴＮＢＣにおけるシスプラチン処置に対する応答を有意に予測したことを示す。

【0366】

実施例７－エストロゲン受容体陽性乳がんにおけるＨＲＤ決定
本明細書に記載のように、乳がん（ＢＣ）及び卵巣がん（ＯＣ）腫瘍組織におけるヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）、テロメア対立遺伝子不均衡（ＴＡＩ）、及び大規模な状態遷移（ＬＳＴ）領域の総数を使用して、腫瘍が相同組換え（ＨＲ）が欠損している可能性が高いかどうかを決定し得る。相同ＨＲ欠損腫瘍を有する患者は、ＤＮＡ損傷剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、放射線、及び／又はＰＡＲＰ阻害剤などの欠損ＨＲ経路を標的とする薬剤での治療から利益を得ることができるため、この決定は重要である。逆に、腫瘍がＨＲ欠損ではないと特定された患者は、タキサン剤又はホルモン療法などのＨＲ経路を標的としない薬剤での治療から利益を得ることができる。

【0367】

卵巣がんを有する患者の場合、ＨＲ欠損を特定するための組み合わせたＬＯＨ－ＴＡＩ－ＬＳＴ領域のＦＤＡが承認した閾値は、４２であり、これは、ＢＲＣＡ欠損腫瘍の５パーセンタイルを反映する（実施例５を参照されたい）。同様に、ＯＣには、組み合わせたＬＯＨ－ＴＡＩ－ＬＳＴ領域のより低い閾値が使用され得る。図１６に示されるように、例えば、完全応答群（ｐＣＲ）又は有益なＲＣＢ－Ｉ群の患者は、ａ以上の低い１パーセンタイル閾値（すなわち、３２を超える）を有するＨＲＤスコアを有し、これは、プラチナ系治療後の転帰の改善と有意に関連する（実施例６及び図１６、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１８；１６（７）：１１０３－１１及びＣａｎｃｅｒｓ．２０２１；１３（５）：９４６も参照されたい）。

【0368】

この閾値は、異なるがん間、更には異なるがんサブタイプ間で変化し得るため、異なる腫瘍タイプのための組み合わせたＬＯＨ－ＴＡＩ－ＬＳＴ領域の最適な閾値を決定する能力は重要である。三重陰性乳がん（ＴＮＢＣ）及びエストロゲン受容体陽性乳がん（ＥＲ＋ＢＣ）は、ＨＲＤ状態に基づいて転帰を評価するほとんどの乳がん臨床試験の主な焦点である。本実施例では、比較対象としてＯＣについて３３以上の探索的閾値を使用して、エストロゲン受容体陽性乳がん（ＥＲ＋ＢＣ）サブタイプの別個の閾値を特定する。

【0369】

簡潔に述べると、ＢＲＣＡ欠損腫瘍における組み合わせたＬＯＨ－ＴＡＩ－ＬＳＴ領域（又は、本実施例で言及される「ゲノム不安定性スコア」若しくは「ＧＩＳ」）は、５つのコホート、すなわち、Ａｂｋｅｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２０１２；１０７（１０）：１７７６－８２）、ＴＣＧＡ（Ｎａｔｕｒｅ．２０１２；４９０（７４１８）：６１－７０）、Ｔｉｍｍｓ ｅｔ ａｌ．（Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４；１６（１４５）：１－９）、ＴＢＣＲＣ００８（Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１５；５６（１）：３１－７）、及びＯｌｙｍｐｉＡＤ試験（ＮＥＪＭ．２０１７；３７７（１７）：１７００）にわたって、ＯＣ、ＴＮＢＣ、又はＥＲ＋ＢＣの様々なステージで新たに診断された患者について決定された（表２０）。すなわち、ＧＩＳは、次世代配列決定に基づくアッセイを介して特定されたＬＯＨ、ＴＡＩ、及びＬＳＴの組み合わせとして決定された。ＢＲＣＡ欠損は、罹患遺伝子におけるＬＯＨを伴う、ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２における病原性バリアント、又はＢＲＣＡ１プロモーター領域のメチル化に起因する機能喪失によって定義された。異なるがんタイプ及びサブタイプにおけるＧＩＳ分布を、Ｋｏｌｍｏｇｏｒｏｖ－Ｓｍｉｒｎｏｖ検定を使用して比較した。正規分布は、ＢＲＣＡ欠損ＥＲ＋ＢＣ腫瘍におけるＧＩＳに適合した。適合分布の１パーセンタイルを閾値として選択した。

【0370】

表２０を参照して、全てのコホートにおいて、ＢＲＣＡ１／２欠損は、罹患遺伝子におけるＬＯＨを伴う、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２変異に起因する機能喪失と定義された。Ａｂｋｅｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．、ＴＣＧＡ、及びＴｉｍｍｓ ｅｔ ａｌにおいて、欠損はまた、ＢＲＣＡ１のＬＯＨによるＢＲＣＡ１プロモーター領域のメチル化によっても引き起こされる場合がある。合計５６１個のＯＣ腫瘍（１９０個のＢＲＣＡ欠損）、１１８個のＴＮＢＣ腫瘍（４６個のＢＲＣＡ欠損）、及び４０６個のＥＲ＋ＢＣ腫瘍（７６個のＢＲＣＡ欠損）が、５つのコホートにわたって含まれた（表２０）。

【表20】

【0371】

ＢＲＣＡ欠損腫瘍についてスコア分布を評価した場合、ＥＲ＋ＢＣ内のＧＩＳ分布は、ＯＣ（ｐ＝９．６×１０^－５）及びＴＮＢＣ（ｐ＝２．１×１０^－４）とは有意に異なる（図１９）。ＢＲＣＡ欠損ＥＲ＋ＢＣ腫瘍における正規分布適合の１パーセンタイルは、２４の閾値をもたらす（図２０）。２４以上の閾値を使用して、例えば、ＥＲ＋ＢＣ腫瘍の４５．１％（１８３／４０６個、７５／７６個のＢＲＣＡ欠損、１０８／３３０個のＢＲＣＡ無傷）がＧＩＳ陽性であった（図２１Ａ）。対照的に、ＴＮＢＣのＧＩＳ分布は、ＯＣのＧＩＳ分布と有意差はなかった（ｐ＝０．７２）（図２１Ｂ）。３３以上の探索閾値を使用して、ＴＮＢＣ腫瘍の６４．４％（７６／１１８個、４６／４６個のＢＲＣＡ欠損、３０／７２個のＢＲＣＡ無傷）がＧＩＳ陽性であった（図２１Ｂ）。

【0372】

ＯＣと比較した場合、ＢＲＣＡ欠損腫瘍におけるＧＩＳの分布は、ＥＲ＋ＢＣについて異なっていたが、ＴＮＢＣについてはそうでなかった。これは、異なるＧＩＳ閾値が乳がんサブタイプに適切であり、ＯＣに対して開発されたＧＩＳ閾値がＥＲ＋ＢＣと区別可能であることを示す。これらの所見はまた、ＯＣ及びＴＮＢＣが類似したがん発生機序を共有することが知られているという事実と一致する（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ Ｓｃｉ．２０１６；１７（５）：７５９）。これらのデータは、ＴＮＢＣの１パーセンタイル（すなわち、３３以上の組み合わせたＬＯＨ、ＴＡＩ、又はＬＳＴ領域の閾値）が、ＴＮＢＣ腫瘍におけるＨＲＤを特定するのに有用であることを更に検証する。同様に、これらのデータは、ＥＲ＋ＢＣ腫瘍の１パーセンタイル（すなわち、組み合わせたＬＯＨ、ＴＡＩ、又はＬＳＴ領域のうちの２４以上の閾値）が、ＥＲ＋ＢＣ腫瘍におけるＨＲＤを特定するのに有用であることを示す。

【0373】

実施例８：乳がんにおける相同組換え欠損の特定：ゲノム不安定性スコアの分布は、乳がんサブタイプ間で異なる
本開示は更に、卵巣がんのカットオフが主要な乳がんサブタイプにも適切であり得るかどうかを評価した。これを評価するために、ＢＲＣＡ欠損エストロゲン受容体陽性乳がん（ＥＲ＋ＢＣ）及び三重陰性乳がん（ＴＮＢＣ）のゲノム不安定性スコア（ＧＩＳ）分布を、ＢＲＣＡ欠損卵巣がんのＧＩＳ分布と比較した。ＴＮＢＣについては、閾値を設定し、臨床転帰を使用して検証した。

【0374】

方法：簡潔に述べると、１０個の試験コホートからの卵巣がん及び乳がん（ＥＲ＋ＢＣ及びＴＮＢＣ）腫瘍を配列決定してＢＲＣＡ１／２変異を特定し、ＧＩＳを計算した。ＴＮＢＣ試料のサブセットにおいて、白金療法に対する病理学的完全応答（ｐＣＲ）を評価した。

【0375】

腫瘍試料：完全なコホートは、１０個の個々の研究コホートからの卵巣がん腫瘍及び乳がん腫瘍（ＴＮＢＣ及びＥＲ＋）から構成された（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ ｅｔ ａｌ．、Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ－Ｂｒｅａｓｔ、Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ－Ｏｖａｒｉａｎ、ＮＣＴ０１３７２５７９、ＮＣＴ００１４８６９４／ＮＣＴ００５８０３３３、ＰｒＥＣＯＧ ０１０５、Ｔｉｍｍｓ ｅｔ ａｌ．、ＴＢＣＲＣ００８、ＴＢＣＲＣ０３０、及びＯｌｙｍｐｉＡＤ試験）。含まれる全ての試料は、既知のＧＩＳを有し、施設内審査委員会によって承認されたプロトコルの下で得られた。ＭｙＣｈｏｉｃｅ ＣＤｘ（Ｍｙｒｉａｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）試験を全ての試料で実施して、体細胞ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２の状態及びＧＩＳを決定した。

【0376】

ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２配列決定：ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２の遺伝子変異検出、並びに一塩基多型（ＳＮＰ）全ゲノム分析を、前述のように、カスタムハイブリダイゼーション捕捉方法を使用して実施した。ＢＲＣＡ変異状態は、ヘテロ接合性にかかわらず、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２における有害変異、又は有害性の疑いのある変異と定義された。ＢＲＣＡ野生型（ＢＲＣＡｗｔ）は、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２における有害変異のない、又は有害な変異の疑いのない試料を指す。ＢＲＣＡ欠損は、罹患遺伝子におけるヘテロ接合性の喪失を伴う、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２における生殖細胞系列又は体細胞の有害性又は有害性の疑いのあるバリアントに起因する、又は同じＢＲＣＡ遺伝子の複数の有害性又は有害性の疑いのある変異によって生じる機能の喪失と定義された。無傷のＢＲＣＡは、ＢＲＣＡ変異状態にかかわらず、ＢＲＣＡ欠損ではない試料を指す。

【0377】

ゲノム不安定性スコア：ＧＩＳは、本明細書に記載のＬＯＨ、ＴＡＩ、及びＬＳＴの測定値を組み合わせるアルゴリズムを使用して計算された。二元ＧＩＳ状態は、ＧＩＳスコアが３３以上又は４２以上の閾値を上回るか下回るかにどうかに基づいて決定した。

【0378】

病理学的完全応答：術前化学療法に対する病理学的完全応答（ｐＣＲ）は、５つのコホート（ＮＣＴ０１３７２５７９、ＮＣＴ００１４８６９４／ＮＣＴ００５８０３３３、ＰｒＥＣＯＧ ０１０５、ＴＢＣＲＣ００８、及びＴＢＣＲＣ０３０）からのＴＮＢＣ試料について利用可能であった。ｐＣＲ状態は、ＥＲ＋試料について利用可能ではなかった。いくつかの研究では、残留がん負荷（ＲＣＢ）が使用され、ｐＣＲ状態は利用可能ではなかった。白金療法による処置後の残留がん負荷（ＲＣＢ）に関するデータを有する患者を、ｐＣＲ（ＲＣＢ－０）を有する患者及び不完全応答（ＲＣＢ－Ｉ／ＩＩ／ＩＩＩ）を有する患者に二分した。手術前にクロスオーバー治療を受けておらず、進行又は毒性のために治療を終了しなかったＲＣＢ－０の患者は、ｐＣＲを達成したと考えられた。

【0379】

統計：全てのｐ値は、α＝０．０５レベルで有意とみなされた。試料のサブセットにおけるＧＩＳ分布を、Ｋｏｌｍｏｇｏｒｏｖ－Ｓｍｉｒｎｏｖ検定を使用して比較した。二項ロジスティック回帰を使用して、ＴＮＢＣ腫瘍におけるｐＣＲ状態を予測するための二元ＧＩＳ状態（すなわち、閾値を上回るか、又は下回るスコア）の能力を測定した。９５％のプロファイル尤度信頼区間（ＣＩ）及び部分尤度比検定ｐ値を有するオッズ比（ＯＲ）が報告された。感度、特異度、陽性予測値（ＰＰＶ）、及び陰性予測値（ＮＰＶ）を、二元ＧＩＳ状態及び二元ｐＣＲ状態を比較することによって計算し、閾値を上回るｐＣＲ事象を真陽性とみなした。各ＧＩＳ値のｐＣＲの確率を推定するために、上限、スロープ、及びミッドポイントに最適化され単変量３パラメータロジスティック回帰モデルを使用した。

【0380】

結果
卵巣がん腫瘍
２つのコホート（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ ｅｔ ａｌ．及びＴｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ－ Ｏｖａｒｉａｎ）からの合計５６０個の卵巣がん腫瘍が含まれ、そのうちの２０．１％が、ＢＲＣＡ欠損であることが知られていた（Ｎ＝１１５／５６０、表２１）。ＢＲＣＡ欠損試料のうち、６７．８％（Ｎ＝７８／１１５）が、ＢＲＣＡ１において病原性変異を有し、３１．３％（Ｎ＝３６／１１５）が、ＢＲＣＡ２において病原性変異を有し、０．９％（Ｎ＝１／１１５）が、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２の両方において病原性変異を有した。ＢＲＣＡ欠損腫瘍及びＢＲＣＡ無傷の腫瘍のＧＩＳ分布を図２２Ａに示す。この分析では、ＢＲＣＡ欠損卵巣がん試料のＧＩＳ分布を比較対象として使用して、ＢＲＣＡ欠損ＥＲ＋乳がん及びＴＮＢＣ試料におけるＧＩＳ分布を評価した。

【表21】

【0381】

ＥＲ＋乳がん腫瘍
合計８０５個のＥＲ＋乳がん腫瘍が、５つのコホート（Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ－Ｂｒｅａｓｔ、ＰｒＥＣＯＧ ０１０５、Ｔｉｍｍｓ ｅｔ ａｌ．（Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１４；１６（６）：１－９）、ＴＢＣＲＣ００８、及びＯｌｙｍｐｉＡＤ試験）から含まれた。これらのうち、５７９個は、ＥＲ＋ＨＥＲ２－であり、１７４個は、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋であり、５２個は、ＨＥＲ２状態が不明のＥＲ＋であった。全てのＥＲ＋乳がん腫瘍を組み合わせることが適切であるかどうかを決定するために、ＥＲ＋ＨＥＲ２－（Ｎ＝６０）及びＥＲ＋ＨＥＲ２＋（Ｎ＝１０）についてのＢＲＣＡ欠損腫瘍のＧＩＳ分布を比較した。ＥＲ＋ＨＥＲ２－及びＥＲ＋ＨＥＲ２＋ＢＲＣＡ欠損腫瘍のＧＩＳ分布間に有意差は観測されなかった（ｐ＝０．８８）。

【0382】

ＥＲ＋乳がん腫瘍のうち、８．８％（７１／８０５）が、ＢＲＣＡ欠損であり、そのうち４０．８％（Ｎ＝２９／７１）が、ＢＲＣＡ１において病原性変異を有し、５９．２％（Ｎ＝４２／７１）が、ＢＲＣＡ２において病原性変異を有した。ＢＲＣＡ欠損腫瘍及びＢＲＣＡ無傷の腫瘍のＧＩＳ分布を図２２Ａに示す。ＢＲＣＡ欠損ＥＲ＋乳がん腫瘍及び卵巣がん腫瘍についてのＧＩＳ分布間に有意差が観察され（ｐ＝０．０２７、図２２Ｂ）、ＥＲ＋乳がん腫瘍について別個の閾値が確立されるべきであることを示した。白金又は他のＤＮＡ損傷剤で治療されたＥＲ＋乳房腫瘍の臨床転帰が利用可能である場合、潜在的なＧＩＳ閾値は、将来の研究において確立されるであろう。

【0383】

ＴＮＢＣ腫瘍
合計４４３個のＴＮＢＣ腫瘍が、７つのコホート（Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ－Ｂｒｅａｓｔ、ＮＣＴ０１３７２５７９、ＮＣＴ００１４８６９４／ＮＣＴ００５８０３３３、ＰｒＥＣＯＧ ０１０５、Ｔｉｍｍｓ ｅｔ ａｌ．（Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１４；１６（６）：１－９）、ＴＢＣＲＣ００８、及びＴＢＣＲＣ０３０）から含まれた。５６個（１２．６％）のＢＲＣＡ欠損ＴＮＢＣ腫瘍のうち、４７個（８３．９％）が、ＢＲＣＡ１において病原性変異を有し、８個（１４．３％）が、ＢＲＣＡ２において病原性変異を有し、１個（１．８％）が、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２の両方において病原性変異を有した。ＢＲＣＡ欠損腫瘍及びＢＲＣＡ無傷の腫瘍のＧＩＳ分布を図２２Ａに示す。ＢＲＣＡ欠損試料のＧＩＳ分布を比較する場合、ＴＮＢＣ腫瘍は、ＥＲ＋乳がん腫瘍とは有意に異なった（ｐ＝０．００２、図２２Ｂ）が、卵巣がん腫瘍とは有意に異ならなかった（ｐ＝０．４９、図２２Ｂ）。これは、卵巣がん腫瘍に使用されるのと同じ閾値が、ＴＮＢＣ腫瘍にも適切であり得ることを示す。

【0384】

ＴＮＢＣにおける閾値の臨床的検証
ＧＩＳ閾値４２以上及び３３以上は、以前に卵巣がんの患者で検証されている。卵巣試料及びＴＮＢＣ試料におけるＧＩＳ分布は類似していたため、この研究では、卵巣がんに使用された閾値をＴＮＢＣ試料に適用した。ＴＮＢＣ臨床検証コホート（以下の術前試験：ＮＣＴ０１３７２５７９、ＮＣＴ００１４８６９４／ＮＣＴ００５８０３３３、ＰｒＥＣＯＧ ０１０５、ＴＢＣＲＣ００８、及びＴＢＣＲＣ０３０）は、２１１個の白金処理試料（ｐＣＲを有するＮ＝５５）を含み、そのうち１７１個は、ＢＲＣＡ野生型（ＢＲＣＡｗｔ）腫瘍（ｐＣＲを有するＮ＝３９）であった。全てのＴＮＢＣ臨床検証試料（完全な臨床検証コホート）及びＢＲＣＡｗｔ試料のサブセット（ＢＲＣＡｗｔ臨床検証コホート）についてのＧＩＳ分布を、図２３Ａ～２３Ｂにおいて、二元ｐＣＲ状態（すなわち、ｐＣＲ対ｐＣＲなし）によって要約する。

【0385】

単変量ロジスティック回帰モデルを使用して、完全な臨床検証コホート及びＢＲＣＡｗｔ臨床検証コホートの両方において、二元ｐＣＲ状態を独立して予測する３３以上及び４２以上のＧＩＳ閾値の能力を評価した。完全な臨床検証コホート及びＢＲＣＡｗｔ臨床検証コホートの両方において、３３以上及び４２以上のＧＩＳ閾値は、ｐＣＲの有意で独立した予測因子であった。ＧＩＳ閾値４２以上と比較して、閾値３３以上は、完全な臨床検証コホート（ＧＩＳ３３以上：ＯＲ １１．１、９５％ＣＩ ３．９～４７．１、ｐ＝２．２×１０－７、ＧＩＳ４２以上：ＯＲ ８．２、９５％ＣＩ ３．５～２２．３、ｐ＝５．６×１０－８）及びＢＲＣＡｗｔ臨床検証コホート（ＧＩＳ３３以上：ＯＲ ９．４、９５％ＣＩ ３．２～４０．４、ｐ＝５．６×１０－６、ＧＩＳ４２以上：ＯＲ ７．０、９５％ＣＩ ２．９～１９．６、ｐ＝３．０×１０－６）の両方においてよりも大きい効果サイズをもたらした。

【0386】

二元変数としてＧＩＳ閾値（４２以上及び３３以上）の両方を含む二変量ロジスティック回帰モデルを使用して、ｐＣＲを予測する閾値の能力を評価した。完全な臨床検証コホートでは、４２以上のＧＩＳ閾値は有意であった（ＯＲ ３．６、９５％ＣＩ １．１～１５．８、ｐ＝０．０３）が、ＧＩＳ３３以上の状態は有意ではなかった（ＯＲ ３．６、９５％ＣＩ ０．６～２１．０、ｐ＝０．１５）。ＢＲＣＡｗｔ臨床検証コホートに適合した同じモデルでは、ＧＩＳ閾値のいずれも有意ではなかった（ＧＩＳ３３以上：ＯＲ ３．６、９５％ＣＩ ０．６～２１．３、ｐ＝０．１５、ＧＩＳ４２以上： ＯＲ ３．０、９５％ＣＩ ０．９～１３．７、ｐ＝０．０７）。

【0387】

所定の閾値の感度、特異度、ＰＰＶ、及びＮＰＶは、３３以上及び４２以上のＧＩＳ閾値について表２２に報告されている。

【表22】

【0388】

ｐＣＲ事象を有する試料の高い割合は、完全な臨床検証コホート（９４．５％、Ｎ＝５２／５５）及びＢＲＣＡｗｔ臨床検証コホート（９２．３％、Ｎ＝３６／３９）の両方でＧＩＳ３３以上を有した。閾値によって捕捉されたｐＣＲ事象の割合は、４２以上のより高いＧＩＳ閾値で減少した（完全な臨床検証コホート：８９．１％、Ｎ＝４９／５５、ＢＲＣＡｗｔ臨床検証コホート：８４．６％、Ｎ＝３３／３９）。ｐＣＲ事象を有する全ての試料のうち、完全な臨床検証コホートでは５．５％、ＢＲＣＡｗｔサブセットでは７．７％が、３３～４２の間のＧＩＳを有した。

【0389】

３３以上の閾値と４２以上の閾値との間の有用性の差は、二元ｐＣＲ状態を予測する連続ＧＩＳを用いた３パラメータロジスティック回帰によって計算されるｐＣＲの確率の差によっても特徴付けられ得る（図２４）。完全な臨床検証コホート及びＢＲＣＡｗｔ臨床検証コホートの両方において、３３～４２の間のＧＩＳを有する患者は、ｐＣＲの中程度の確率を有し、３３以上のＧＩＳ閾値は、中程度～高確率の応答を有する患者から応答の低い確率を有する患者を分離した。その逆は、ＧＩＳ閾値が４２以上の場合に当てはまり、応答の可能性が最も高い患者のみを特定する。

【0390】

本研究では、ＢＲＣＡ欠損腫瘍のＧＩＳ分布は、２つの異なる主要な乳がんサブタイプについて評価された。ＥＲ＋乳がんのＢＲＣＡ欠損腫瘍のＧＩＳ分布は、卵巣がんの分布とは有意に異なり、卵巣がんに使用されるＧＩＳ閾値が、ＥＲ＋乳がんには適切でない可能性があることを示している。本研究におけるＢＲＣＡ欠損ＴＮＢＣ腫瘍のＧＩＳ分布は、卵巣がんと統計的に有意な差はなく、臨床検証分析は、ＧＩＳ３３以上及び４２以上の閾値が、ＴＮＢＣ試料のサブセットにおける白金系治療ｐＣＲを予測する能力を示した。まとめると、これらの知見は、異なるがん系統及び異なるがんサブタイプについて個々の閾値を決定することの重要性を強調する。

【0391】

ＢＲＣＡ欠損卵巣がん腫瘍と比較して、ＧＩＳ分布は、ＢＲＣＡ欠損ＥＲ＋乳房腫瘍では有意に異なっていたが、ＴＮＢＣ腫瘍では異なっていなかった。ＢＲＣＡ１変異型腫瘍とＢＲＣＡ２変異型腫瘍との間の基礎となる生物学的性質、したがってＧＩＳの違いは、ＴＮＢＣ及びＥＲ＋乳がんについてのＧＩＳ分布間で観察された差異を少なくとも部分的に説明し得る。

【0392】

それぞれ、ＢＲＣＡ欠損腫瘍の１及び５パーセンタイルに設定された３３以上及び４２以上のＧＩＳ閾値は、卵巣がんにおいて以前に検証されている。したがって、両方の閾値をＴＮＢＣ臨床検証コホートにおいて評価した。独立した分析で評価された場合、３３以上及び４２以上のＧＩＳ閾値の両方が、白金療法に対するｐＣＲを有意に予測することが見出されたが、４２以上と比較して、３３以上のＧＩＳ閾値についてよりも大きい効果サイズが観察された（ＯＲ １１．１対８．２）。完全な臨床検証コホートにおいて、２つの閾値間の関係を評価した（すなわち、一方の閾値が他方に有意な情報を追加したかどうかを評価した）二変量モデルにおいて、４２以上のＧＩＳ閾値は有意であったが、３３以上のＧＩＳは有意ではなかった。ＢＲＣＡｗｔ臨床検証コホートでは、ＧＩＳ閾値のいずれも有意ではないことがわかった。完全な臨床検証コホートにおける分析は、４２以上の閾値が３３以上の閾値に有意な予測情報を追加することを示したが、ＢＲＣＡｗｔ分析におけるヌル所見は、２つのＧＩＳ閾値がｐＣＲに対して同様の予測値を有することを示唆した。これらの一貫性のない所見の臨床的意義は不明であった。したがって、２つの閾値の臨床的妥当性を評価するために追加の基準を評価した。

【0393】

完全な臨床検証コホート及びＢＲＣＡｗｔ臨床検証コホートの両方で、４２以上のＧＩＳ閾値は、３３以上の閾値よりも低い感度を有したが、より高い特異度を有した。ＤＮＡ損傷剤（例えば、白金、ＰＡＲＰ阻害剤）の恩恵を受ける患者を特定するためにＧＩＳ閾値を選択する場合、感度及び特異度の適切なバランスを考慮することが重要である。より高い特異度を有する４２以上のＧＩＳ閾値は、より少ない偽陽性をもたらす（すなわち、ＨＲＤ陽性と分類される治療から利益を得ない患者がより少ない）が、より低い感度をもたらし、したがって、より少ない真陽性をもたらす（すなわち、ＨＲＤ陽性と分類される治療から利益を得る患者がより少ない）。プラチナ療法に対してｐＣＲを達成した患者のうち、完全な臨床検証コホートの患者の５．５％、及びＢＲＣＡｗｔコホートの患者の７．７％は、４２以上の閾値を使用して治療の適格性があると特定されなかった。臨床環境では、代替治療の選択肢が不足している場合、適格な患者の特定を最大化するために、３３以上のより低い閾値を利用することが有益であり得る。ＤＮＡ損傷剤による処置を追求する決定は、次いで、多くの臨床要因に依存し得る個々の基準で考慮され得る。

【0394】

臨床試験のＧＩＳ閾値を選択する場合、感度及び特異度のバランスも考慮する必要がある。これは、研究の適格性基準がＧＩＳ分布に影響を及ぼす可能性がある場合に特に関連する。例えば、ＨＲ欠損腫瘍（例えば、ＢＲＣＡ１／２変異腫瘍、高悪性度及び／又は漿液性サブタイプ、白金感受性腫瘍）を有する患者に対して富化する登録基準を有する臨床試験は、ＢＲＣＡ変異腫瘍を有する患者がより高いＧＩＳを有するため、より高いＧＩＳに向かって分布をシフトさせる。より高いＧＩＳ閾値は、高い特異度単独（すなわち、ＨＲＤ陽性と分類される治療から利益を得る患者が少ない）に基づいて適切であると思われ得る。しかしながら、特異度又は感度を優先することが適切であり得るかどうかは、研究集団、又は他の臨床的要因（例えば、第一選択治療、転移性疾患）に依存し得る。

【0395】

本発明は、その詳細な説明と併せて説明されているが、上述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例解することを意図するものであり、限定するものではないことが理解される。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図7D】

【図7E】

【図7F】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21A】

【図21B】

【図22】

【図23】

【図24】

【国際調査報告】