特表 2025-503459 疾患の治療のための噴霧乾燥された吸入可能なバイオ治療剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-02-04

(54)【発明の名称】疾患の治療のための噴霧乾燥された吸入可能なバイオ治療剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 35/74 20150101AFI20250128BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20250128BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250128BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20250128BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20250128BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20250128BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20250128BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20250128BHJP

   A61P 31/22 20060101ALI20250128BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20250128BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20250128BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250128BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20250128BHJP

   A61K 31/56 20060101ALI20250128BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20250128BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20250128BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20250128BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20250128BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20250128BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20250128BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20250128BHJP

   C12N 1/20 20060101ALI20250128BHJP

   A61M 11/00 20060101ALI20250128BHJP

   A61K 35/744 20150101ALI20250128BHJP

   A61K 35/745 20150101ALI20250128BHJP

   A61K 35/747 20150101ALI20250128BHJP

【ＦＩ】

A61K35/74 C

A61P11/00

A61P35/00

A61P11/06

A61P9/12

A61P31/20

A61P31/14

A61P31/16

A61P31/22

A61P31/04

A61P31/10

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/56

A61K9/72

A61K9/14

A61K9/12

A61K47/18

A61K47/26

A61K47/10

A61K47/32

C12N1/20 E

A61M11/00 A

A61M11/00 D

A61K35/744

A61K35/745

A61K35/747

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024536393

(86)(22)【出願日】2022-12-15

(85)【翻訳文提出日】2024-08-16

(86)【国際出願番号】 US2022052936

(87)【国際公開番号】W WO2023114356

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】63/290,289

(32)【優先日】2021-12-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．プルロニック

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】524228904

【氏名又は名称】アルヴィアラス バイオ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000659

【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】オコナー，アンドリュー

【テーマコード（参考）】

4B065

4C076

4C084

4C086

4C087

【Ｆターム（参考）】

4B065AA21X

4B065AA30X

4B065AA50X

4B065AA53X

4B065AC20

4B065BD01

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4C087NA13

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4C087ZA59

4C087ZB26

4C087ZB33

4C087ZB35

4C087ZC75

(57)【要約】

本明細書に記載の技術は、吸入による投与のために製剤化される、細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を対象とする。また、そのような噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の単位剤形、そのような薬学的組成物を含む装置、そのような薬学的組成物を生成する方法、及びとりわけ、そのような噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を使用して気管支肺疾患などの疾患を治療する方法も本明細書に記載される。
【選択図】図１２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物であって、前記マトリックス組成物が、吸入による投与のために製剤化される、バイオ治療マトリックス組成物。

【請求項2】

前記細菌調製物が、生存細菌又は非生存細菌を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記生存細菌が、対象の肺において活発に代謝及び／又は増殖することができる、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

前記非生存細菌が、熱死滅される、請求項２に記載の組成物。

【請求項5】

前記細菌が、グラム陰性である、請求項２に記載の組成物。

【請求項6】

前記細菌が、グラム陽性である、請求項２に記載の組成物。

【請求項7】

前記細菌が、胞子形成性である、請求項２に記載の組成物。

【請求項8】

前記細菌が、胞子形態である、請求項２に記載の組成物。

【請求項9】

前記細菌が、好気性である、請求項２に記載の組成物。

【請求項10】

前記細菌が、嫌気性である、請求項２に記載の組成物。

【請求項11】

前記細菌が、少なくとも１つの免疫調節因子を生成する、請求項２に記載の組成物。

【請求項12】

前記細菌が、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌｉｇｉｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ、Ｐｅｄｉｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、及びＭｏｒａｘｅｌｌａからなる群から選択される属に属する、請求項２に記載の組成物。

【請求項13】

前記細菌が、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、又はＬａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍである、請求項２に記載の組成物。

【請求項14】

前記細菌が、非病原性である、請求項２に記載の組成物。

【請求項15】

前記細菌が、少なくとも１０^１コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）、少なくとも１０^２ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^３ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^４ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^５ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^６ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^７ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^８ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^９ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^１０ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^１１ＣＦＵ／ｇ、又は少なくとも１０^１２ＣＦＵ／ｇの濃度で存在する、請求項２に記載の組成物。

【請求項16】

前記細菌が、少なくとも１０^６コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する、請求項２に記載の組成物。

【請求項17】

前記細菌が、少なくとも１０^８コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する、請求項２に記載の組成物。

【請求項18】

前記細菌が、少なくとも１つの抗生物質に耐性である、請求項２に記載の組成物。

【請求項19】

前記組成物が、乾燥重量で少なくとも０．５％の細菌調製物を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項20】

前記細菌調製物が、細菌抽出物又は細菌代謝産物調製物を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項21】

前記細菌抽出物又は細菌代謝産物調製物が、細菌エクソソーム、細菌細胞壁、ペプチドグリカン、タイコ酸、リポタイコ酸、細菌Ｓ層、菌体外多糖、多糖、乳酸ポリマー、乳酸誘導体、乳酸中間体、過酸化水素、バクテリオシン、サリバリシン、ロイテリン、及び細菌増殖上清からなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。

【請求項22】

少なくとも１つの賦形剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項23】

少なくとも２つの賦形剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項24】

前記賦形剤が、Ｄｅ Ｍａｎ，Ｒｏｇｏｓａ ａｎｄ Ｓｈａｒｐｅ（ＭＲＳ）増殖培地、ゼラチン、ホエイ単離物、スイートホエイ、還元脱脂粉乳、マルトデキストリン、グルコオリゴ糖、ラクトオリゴ糖、フルクトオリゴ糖、イヌリン、カゼイン酸ナトリウム、ヤギミルク、牛乳、プロリン、カルニチン、アセチルカルニチン、プロピオニルカルニチン、グルタミン酸塩、グリシンベタイン、グリコーゲン、トレハロース、マンノース、キシロース、マンニトール、ソルビトール、マルトース、デキストロース、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、ロイシン、トリロイシン、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、及びカルシウム塩からなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。

【請求項25】

前記賦形剤が、ロイシン及び／又はトレハロースである、請求項２２に記載の組成物。

【請求項26】

前記組成物が、乾燥重量で少なくとも０．５％の賦形剤を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項27】

少なくとも１つの安定剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項28】

前記安定剤が、界面活性剤を含む、請求項２７に記載の組成物。

【請求項29】

前記安定剤が、ポリソルベート、ポロキサマー、又はポリビニルアルコールである、請求項２７に記載の組成物。

【請求項30】

前記安定剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、又はポリソルベート８０である、請求項２７に記載の組成物。

【請求項31】

前記安定剤が、ポリソルベート８０である、請求項２７に記載の組成物。

【請求項32】

前記安定剤が、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３５、ポロキサマー２３８、ポロキサマー３３３、ポロキサマー３３４、ポロキサマー３３５、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０３、又はポロキサマー４０７である、請求項２７に記載の組成物。

【請求項33】

前記組成物が、乾燥重量で少なくとも０．２５％の安定剤を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項34】

前記組成物が、少なくとも１つの賦形剤及び少なくとも１つの安定剤を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項35】

前記組成物が、少なくとも１つの追加の治療剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項36】

前記少なくとも１つの追加の治療剤が、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、血管拡張剤、及び気管支拡張剤からなる群から選択される、請求項３５に記載の組成物。

【請求項37】

前記少なくとも１つの追加の治療剤が、マイクロカプセル化、共製剤化、又は分解可能なリンカーによる前記組成物への共有結合を使用して、前記組成物に組み込まれる、請求項３６に記載の組成物。

【請求項38】

前記マトリックス組成物が、複数の乾燥粒子を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項39】

前記乾燥粒子が、少なくとも０．５μｍのＤｖ５０を有する、請求項３８に記載の組成物。

【請求項40】

前記乾燥粒子が、少なくとも１．５μｍ～最大７．５μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する、請求項３８に記載の組成物。

【請求項41】

前記乾燥粒子が、２．０未満の分散性を有する、請求項３８に記載の組成物。

【請求項42】

前記乾燥粒子が、少なくとも０．５～１．０の分散性を有する、請求項３８に記載の組成物。

【請求項43】

前記乾燥粒子が、標的組織に対して前記細菌調製物の少なくとも２５．０質量％～最大１２５質量％の送達用量を有する、請求項３８に記載の組成物。

【請求項44】

前記乾燥粒子が、標的組織に対して前記細菌調製物の少なくとも６０質量％の送達用量を有する、請求項３８に記載の組成物。

【請求項45】

前記標的組織が、標的気管支肺組織である、請求項４４に記載の組成物。

【請求項46】

前記標的気管支肺組織が、肺、気管、気管支、細気管支、及び／又は肺胞である、請求項４５に記載の組成物。

【請求項47】

前記標的組織が、心血管系又はリンパ系を介して送達される肺からの遠位組織部位である、請求項４５に記載の組成物。

【請求項48】

前記乾燥粒子が、少なくとも０．１ｇ／ｃｍ^３～０．８ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する、請求項３８に記載の組成物。

【請求項49】

前記乾燥粒子が、少なくとも０．５ｇ／ｃｍ^３のかさ密度を有する、請求項３８に記載の組成物。

【請求項50】

前記乾燥粒子が、少なくとも０．１ｇ／ｃｍ^３～１．０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する、請求項３８に記載の組成物。

【請求項51】

前記乾燥粒子が、少なくとも０．６ｇ／ｃｍ^３のタップ密度を有する、請求項３８に記載の組成物。

【請求項52】

前記乾燥粒子が、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒによる少なくとも１．０重量％～７．０重量％の水の水分含有量を有する、請求項３８に記載の組成物。

【請求項53】

前記乾燥粒子が、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒによる少なくとも２．５重量％の水の水分含有量を有する、請求項３８に記載の組成物。

【請求項54】

前記組成物が、気管、気管支、細気管支、及び／又は肺胞への送達のために製剤化される、請求項１に記載の組成物。

【請求項55】

前記組成物が、肺への送達のために製剤化される、請求項１に記載の組成物。

【請求項56】

前記組成物が、カプセルとして製剤化される、請求項１に記載の組成物。

【請求項57】

前記カプセルが、少なくとも１０ｍｇの前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含有する、請求項５６に記載の組成物。

【請求項58】

前記組成物が、吸入器による送達のために製剤化される、請求項１に記載の組成物。

【請求項59】

前記組成物が、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、又はソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）による送達のために製剤化される、請求項１に記載の組成物。

【請求項60】

吸入器と組み合わせた、請求項１に記載の組成物。

【請求項61】

気管支肺送達のための吸入装置であって、
ａ）吸入器と、
ｂ）細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含有する容器と、を含む、吸入装置。

【請求項62】

前記吸入器が、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、又はソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）である、請求項６１に記載の装置。

【請求項63】

前記吸入器が、
ａ）開口部を含むマウスピースと、
ｂ）前記容器中の前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物をエアロゾル化又は分散させるための手段と、を含む、請求項６１に記載の装置。

【請求項64】

細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を調製する方法であって、
ａ）前記細菌調製物を含む液体原料を調製することと、
ｂ）前記液体原料の液滴を噴霧ノズルを通して乾燥チャンバに導入することと、
ｃ）前記液体原料液滴を前記乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスに曝露して、乾燥粒子を生成することと、
ｄ）サイクロンチャンバ内で所定の範囲の直径の乾燥粒子を単離することであって、単離された前記乾燥粒子が、前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む、単離することと、を含む、方法。

【請求項65】

細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を調製する方法であって、
ａ）前記細菌調製物を含む液体原料を得ることと、
ｂ）前記液体原料の液滴を噴霧ノズルを通して乾燥チャンバに導入することと、
ｃ）前記液体原料液滴を前記乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスに曝露して、乾燥粒子を生成することと、
ｄ）サイクロンチャンバ内で所定の範囲の直径の乾燥粒子を単離することであって、単離された前記乾燥粒子が、前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む、単離することと、を含む、方法。

【請求項66】

前記液体原料を調製するステップが、固体原料を水溶液に溶解することを含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項67】

固体原料が、
ａ）少なくとも３．５重量％の細菌調製物、
ｂ）少なくとも５重量％の賦形剤、及び／又は
ｃ）少なくとも０．２５重量％の安定剤を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項68】

固体原料が、
ａ）少なくとも３．５重量％の細菌調製物、
ｂ）少なくとも５重量％の第１の賦形剤、
ｃ）少なくとも５重量％の第２の賦形剤、及び／又は
ｄ）少なくとも０．２５重量％の安定剤を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項69】

固体原料が、少なくとも１重量％～最大５重量％の細菌調製物を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項70】

固体原料が、少なくとも４５重量％～最大９５重量％の賦形剤を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項71】

固体原料が、少なくとも５重量％～６０重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも５重量％～６０重量％の第２の賦形剤を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項72】

固体原料が、少なくとも０．２５重量％～最大１０重量％の安定剤を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項73】

前記液体原料が、水溶液に溶解された少なくとも１ｇ／Ｌの固体原料を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項74】

前記液体原料が、水溶液に溶解された少なくとも２５ｇ／Ｌの固体原料を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項75】

前記液体原料が、水溶液に溶解された少なくとも０．１％～最大１０％の固体原料を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項76】

前記液体原料が、水溶液に溶解された少なくとも１％の固体原料を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項77】

１Ｌの前記液体原料が、
ａ）少なくとも１．０５０ｇの細菌調製物、
ｂ）少なくとも１．５ｇの賦形剤、
ｃ）少なくとも０．０７５ｇの安定剤、及び／又は
ｄ）少なくとも９７０ｇの水溶液を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項78】

１Ｌの前記液体原料が、
ａ）少なくとも１．０５０ｇの細菌調製物、
ｂ）少なくとも０．７５ｇの第１の賦形剤、
ｃ）少なくとも０．７５ｇの第２の賦形剤、
ｄ）少なくとも０．０７５ｇの安定剤、及び／又は
ｅ）少なくとも９７０ｇの水溶液を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項79】

１Ｌの前記液体原料が、
ａ）少なくとも１．０５０ｇの細菌調製物、
ｂ）少なくとも０．５ｇの第１の賦形剤、
ｃ）少なくとも０．５ｇの第２の賦形剤、
ｄ）少なくとも０．５ｇの第３の賦形剤、
ｅ）少なくとも０．０７５ｇの安定剤、及び／又は
ｆ）少なくとも９７０ｇの水溶液を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項80】

１Ｌの前記液体原料が、少なくとも７５０ｇ～最大９９９ｇの水溶液を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項81】

前記液体原料が、
ａ）少なくとも０．１０５％の細菌調製物、
ｂ）少なくとも０．１５％の賦形剤、
ｃ）少なくとも０．００７５％の安定剤、及び／又は
ｄ）少なくとも９７％の水溶液を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項82】

前記液体原料が、
ａ）少なくとも０．１０５重量％の細菌調製物、
ｂ）少なくとも０．０７５重量％の第１の賦形剤、
ｃ）少なくとも０．０７５重量％の第２の賦形剤、
ｄ）少なくとも０．００７５重量％の安定剤、及び／又は
ｅ）少なくとも９７重量％の水溶液を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項83】

前記液体原料が、
ａ）少なくとも０．１０５重量％の細菌調製物、
ｂ）少なくとも０．０５重量％の第１の賦形剤、
ｃ）少なくとも０．０５重量％の第２の賦形剤、
ｄ）少なくとも０．０５重量％の第３の賦形剤、
ｅ）少なくとも０．００７５重量％の安定剤、及び／又は
ｆ）少なくとも９７重量％の水溶液を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項84】

前記液体原料が、少なくとも０．０１重量％～最大１０重量％の細菌調製物を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項85】

前記液体原料が、少なくとも１．０重量％～最大２０重量％の賦形剤を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項86】

前記液体原料が、少なくとも０．１重量％～最大１９．８重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも０．１重量％～最大１９．８重量％の第２の賦形剤を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項87】

前記液体原料が、少なくとも０．１重量％～最大１９．８重量％の第１の賦形剤、少なくとも０．１重量％～最大１９．８重量％の第２の賦形剤、及び少なくとも０．１重量％～最大１９．８重量％の第３の賦形剤を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項88】

前記液体原料が、少なくとも０．０１重量％～最大１．０重量％の安定剤を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項89】

前記液体原料が、少なくとも７５重量％～最大９９．９重量％の水溶液を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項90】

前記細菌調製物が、生存細菌又は非生存細菌を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項91】

前記細菌が、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌｉｇｉｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ、Ｐｅｄｉｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、及びＭｏｒａｘｅｌｌａからなる群から選択される属に属する、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

前記細菌が、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、又はＬａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍである、請求項９０に記載の方法。

【請求項93】

前記細菌が、非病原性である、請求項９０に記載の方法。

【請求項94】

前記細菌が、少なくとも１０^１コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）、少なくとも１０^２ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^３ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^４ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^５ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^６ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^７ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^８ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^９ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^１０ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^１１ＣＦＵ／ｇ、又は少なくとも１０^１２ＣＦＵ／ｇの濃度で存在する、請求項９０に記載の方法。

【請求項95】

前記細菌が、少なくとも１０^６コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する、請求項９０に記載の方法。

【請求項96】

前記細菌が、少なくとも１０^８コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する、請求項９０に記載の方法。

【請求項97】

賦形剤が、Ｄｅ Ｍａｎ，Ｒｏｇｏｓａ ａｎｄ Ｓｈａｒｐｅ（ＭＲＳ）増殖培地、ゼラチン、ホエイ単離物、スイートホエイ、還元脱脂粉乳、マルトデキストリン、グルコオリゴ糖、ラクトオリゴ糖、フルクトオリゴ糖、イヌリン、カゼイン酸ナトリウム、ヤギミルク、牛乳、プロリン、カルニチン、アセチルカルニチン、プロピオニルカルニチン、グルタミン酸塩、グリシンベタイン、グリコーゲン、トレハロース、マンノース、キシロース、マンニトール、ソルビトール、マルトース、デキストロース、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、ロイシン、トリロイシン、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、及びカルシウム塩からなる群から選択される、請求項９０に記載の方法。

【請求項98】

賦形剤が、ロイシン及び／又はトレハロースである、請求項６４に記載の方法。

【請求項99】

安定剤が、ポリソルベート、ポロキサマー、又はポリビニルアルコールである、請求項６４に記載の方法。

【請求項100】

安定剤が、ポリソルベート８０である、請求項６４に記載の方法。

【請求項101】

水溶液が、水である、請求項６４に記載の方法。

【請求項102】

前記液体原料が、少なくとも１つの追加の治療剤を更に含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項103】

前記少なくとも１つの追加の治療剤が、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、血管拡張剤、及び気管支拡張剤からなる群から選択される、請求項１０２に記載の方法。

【請求項104】

前記乾燥チャンバへの前記噴霧ノズルが、少なくとも１．２ｕｍの直径を有する、請求項６４に記載の方法。

【請求項105】

前記乾燥チャンバへの前記噴霧ノズルによって生成された液体原料の前記液滴が、少なくとも１．５ｕｍの直径を有する、請求項６４に記載の方法。

【請求項106】

液体原料の前記液滴が、少なくとも０．５ｇ／分の前記乾燥チャンバを通る流量を有する、請求項６４に記載の方法。

【請求項107】

液体原料の前記液滴が、少なくとも１５ｇ／分の前記乾燥チャンバを通る流量を有する、請求項６４に記載の方法。

【請求項108】

液体原料の前記液滴が、最大１０００ｇ／分の前記乾燥チャンバを通る流量を有する、請求項６４に記載の方法。

【請求項109】

前記加熱加圧ガスが、前記乾燥チャンバに導入される前に加熱される、請求項６４に記載の方法。

【請求項110】

前記加熱加圧ガスが、少なくとも１００℃の温度で前記乾燥チャンバに導入される、請求項６４に記載の方法。

【請求項111】

前記加熱加圧ガスが、最大１９５℃の温度で前記乾燥チャンバに導入される、請求項６４に記載の方法。

【請求項112】

前記加熱加圧ガスが、少なくとも４０℃の温度で前記乾燥チャンバから排出される、請求項６４に記載の方法。

【請求項113】

前記加熱加圧ガスが、少なくとも４８℃の温度で前記乾燥チャンバから排出される、請求項６４に記載の方法。

【請求項114】

前記加熱加圧ガスが、最大８５℃の温度で前記乾燥チャンバから排出される、請求項６４に記載の方法。

【請求項115】

前記加熱加圧ガスが、前記乾燥チャンバに導入される前に加圧される、請求項６４に記載の方法。

【請求項116】

前記乾燥チャンバ内の前記加熱加圧ガスが、１平方インチゲージ当たり少なくとも１０ポンド（ｐｓｉｇ）の噴霧ガス圧力を有する、請求項６４に記載の方法。

【請求項117】

前記乾燥チャンバ内の前記加熱加圧ガスが、１平方インチゲージ当たり少なくとも２０ポンド（ｐｓｉｇ）の噴霧ガス圧力を有する、請求項６４に記載の方法。

【請求項118】

前記乾燥チャンバ内の前記加熱加圧ガスが、１平方インチゲージ当たり最大１５０ポンド（ｐｓｉｇ）の噴霧ガス圧力を有する、請求項６４に記載の方法。

【請求項119】

前記加熱加圧ガスが、少なくとも５ｋｇ／時の前記乾燥チャンバを通る流量を有する、請求項６４に記載の方法。

【請求項120】

前記加熱加圧ガスが、少なくとも１８ｋｇ／時の前記乾燥チャンバを通る流量を有する、請求項６４に記載の方法。

【請求項121】

前記加熱加圧ガスが、最大１５０ｋｇ／時の前記乾燥チャンバを通る流量を有する、請求項６４に記載の方法。

【請求項122】

前記加熱加圧ガスが、前記サイクロンチャンバを通して排出される、請求項６４に記載の方法。

【請求項123】

前記液体原料液滴を前記乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスに曝露するステップが、最大８時間かかる、請求項６４に記載の方法。

【請求項124】

前記サイクロンチャンバ内で単離された前記乾燥粒子が、少なくとも１．５μｍ～最大７．５μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する、請求項６４に記載の方法。

【請求項125】

前記サイクロンチャンバ内で単離された前記乾燥粒子が、少なくとも４．０μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する、請求項６４に記載の方法。

【請求項126】

前記サイクロンチャンバ内の所定の範囲の直径の乾燥粒子を単離するステップが、連続的に行われる、請求項６４に記載の方法。

【請求項127】

前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、前記乾燥粒子を単離するステップの後に少なくとも５％の細菌生存率を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項128】

細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を対象に送達する方法であって、
ａ）気管支肺送達のための吸入装置であって、
ｉ）吸入器、及び
ｉｉ）細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含有する容器を含む吸入装置を得ることと、
ｂ）前記吸入器を活性化して、前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物のエアロゾル化又は分散を引き起こすことと、
ｄ）エアロゾル化又は分散された前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を吸入することと、を含む、方法。

【請求項129】

細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を対象に送達する方法であって、
ａ）気管支肺送達のための吸入装置であって、
ｉ）吸入器、及び
ｉｉ）請求項１に記載の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含有する容器を含む吸入装置を得ることと、
ｄ）前記吸入器を活性化して、前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物のエアロゾル化又は分散を引き起こすことと、
ｅ）エアロゾル化又は分散された前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を吸入することと、を含む、方法。

【請求項130】

細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を対象に送達する方法であって、
ａ）請求項６１に記載の吸入装置を得ることと、
ｃ）前記吸入器を活性化して、前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物のエアロゾル化又は分散を引き起こすことと、
ｄ）エアロゾル化又は分散された前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を吸入することと、を含む、方法。

【請求項131】

前記吸入器が、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、又はソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）である、請求項１２８に記載の方法。

【請求項132】

前記吸入器が、
ａ）開口部を含むマウスピースと、
ｂ）前記容器中の前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物をエアロゾル化又は分散させるための手段と、を含む、請求項１２８に記載の方法。

【請求項133】

前記吸入器が、少なくとも１５Ｌ／分の吸入流量を有する、請求項１２８に記載の方法。

【請求項134】

前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の少なくとも２５質量％～最大１００質量％が、標的気管支肺組織に送達される、請求項１２８に記載の方法。

【請求項135】

前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の少なくとも６０．０質量％が、標的気管支肺組織に送達される、請求項１２８に記載の方法。

【請求項136】

標的気管支肺組織が、肺、気管、気管支、細気管支、及び／又は肺胞である、請求項１２８に記載の方法。

【請求項137】

前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、心血管系又はリンパ系を介して気管支肺組織から遠位組織部位に送達される、請求項１２８に記載の方法。

【請求項138】

治療を必要とする対象を治療する方法であって、細菌調製物を含む有効用量の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を吸入によって投与することを含む、方法。

【請求項139】

治療を必要とする対象を治療する方法であって、有効用量の請求項１に記載の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を吸入によって投与することを含む、方法。

【請求項140】

前記対象が、慢性気管支肺疾患と診断されているか、又はそれを発症するリスクがある、請求項１３８に記載の方法。

【請求項141】

前記慢性気管支肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺がん、喘息、気管支拡張症、肺気腫、嚢胞性線維症（ＣＦ）、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）、急性呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺高血圧症（ＰＡＨ）、珪肺症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、及び胸水（ＰＥ）からなる群から選択される、請求項１３８に記載の方法。

【請求項142】

肺がんが、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）又は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１３８に記載の方法。

【請求項143】

前記対象が、感染性肺疾患と診断されているか、又はそれに罹患するリスクがある、請求項１３８に記載の方法。

【請求項144】

感染性気管支肺疾患が、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、パルボウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、水痘ウイルス、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、及びＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ種から選択される感染因子によって引き起こされるか、又はそれらに関連する、請求項１３８に記載の方法。

【請求項145】

前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、慢性又は感染性の気管支肺疾患の標準治療と併せて投与される、請求項１３８に記載の方法。

【請求項146】

前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、吸入器を使用して投与される、請求項１３８に記載の方法。

【請求項147】

前記吸入器が、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、又はソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）である、請求項１３８に記載の方法。

【請求項148】

前記有効用量の前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、単位用量当たり少なくとも１０^４ＣＦＵの細菌である、請求項１３８に記載の方法。

【請求項149】

前記有効用量の前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、単位用量当たり少なくとも１０^４ＣＦＵの生存細菌である、請求項１３８に記載の方法。

【請求項150】

前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、標的組織における好中球性炎症を低減する、請求項１３８に記載の方法。

【請求項151】

前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、標的組織における乳酸濃度を少なくとも２５％増加させる、請求項１３８に記載の方法。

【請求項152】

少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項１３８に記載の方法。

【請求項153】

前記少なくとも１つの追加の治療剤が、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、血管拡張剤、及び気管支拡張剤からなる群から選択される、請求項１５２に記載の方法。

【請求項154】

前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、前記細菌調製物と、前記少なくとも１つの追加の治療剤と、を含む、請求項１５２に記載の方法。

【請求項155】

前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、前記少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与される、請求項１５２に記載の方法。

【請求項156】

同時投与が、併用送達装置を使用して投与することを含む、請求項１５２に記載の方法。

【請求項157】

細菌調製物を含む少なくとも１ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む、単位剤形。

【請求項158】

少なくとも１ｍｇの請求項１に記載の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む、単位剤形。

【請求項159】

少なくとも１ｍｇの請求項６４に記載の方法によって調製された前記噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む、単位剤形。

【請求項160】

単位用量当たり少なくとも１０^４ＣＦＵの細菌を含む少なくとも１ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む、単位剤形。

【請求項161】

投薬量が、少なくとも３０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物である、請求項１５７に記載の単位剤形。

【請求項162】

投薬量が、単位用量当たり少なくとも１０^４ＣＦＵの細菌を含む、請求項１５７に記載の単位剤形。

【請求項163】

投薬量が、単位用量当たり少なくとも１０^４ＣＦＵの生存細菌を含む、請求項１５７に記載の単位剤形。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１２月１６日に出願された米国仮出願第６３／２９０，２８９号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、その内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本明細書に記載の技術は、疾患の治療のための噴霧乾燥された吸入可能なバイオ治療剤に関する。

【背景技術】

【0003】

吸入薬物送達は、肺に直接送達される治療剤が、他の投与経路と比較して改善された臨床有効性を有することが示されているという点で、他の投与経路よりも有利である。例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ（１９９５）Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，４５（４０１）：６８３：６８７を参照されたい（その内容は、その全体が参照により組み込まれる）。この臨床有効性の改善により、多くの薬物は、有効性のための薬物負荷要件の低減を達成するために患者によって吸入されるように製剤化されており、より低い全身曝露及び副作用の低減がもたらされる。

【0004】

非経口投与（例えば、ＸＯＬＡＩＲ－オマリズマブ）、静脈内送達（例えば、ＣＩＮＱＡＩＲ－レスリズマブ）、経口カプセル（例えば、ＤＡＬＩＲＥＳＰ－ロフルミラスト）、定量噴霧式吸入器（例えば、ベントリン－アルブテロール）、液体ネブライザー（例えば、ＸＯＰＥＮＥＸ－レバルブテロール）、及び乾燥粉末吸入器（例えば、ＳＰＩＲＩＶＡ－チオトロピウム）を含む、慢性気管支肺障害などの適応症を治療するために使用することができる薬物を投与する多くの経路がある。摂取を介して全身投与されるいくつかの薬物（ＣＯＰＤのためのロフルミラストなど）は、全身曝露及び胃腸相互作用に起因する副作用のリスクが高い。例えば、Ｇａｒｎｏｃｋ－Ｊｏｎｅｓ，Ｄｒｕｇｓ ７５，１６４５－１６５６（２０１５）を参照されたい（その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。注射による使用のために処方される薬物は、典型的には、診断が困難となり得る喘息又は乾癬の特定の表現型に対して承認され、他の慢性呼吸器疾患は含まれない。

【0005】

噴霧された治療剤は、典型的には、薬物溶液の小さな容器内で患者に与えられる。次いで、その容器は、噴霧装置に挿入され、これは通常、持続的な吸入期間にわたって、患者が吸入するための薬剤溶液のミストを生成する。この投与経路は、力強く吸入することができない患者（小児、乳児、高齢者）の投与に有用である。しかし、噴霧溶液中に製剤化された薬物は、新薬開発を困難にする可能性のある安定性の課題を有する。

【0006】

ネブライザーシステムで使用するための製剤薬物の安定性の問題の一部を回避するために、加圧吸入器は、治療剤の吸入に使用するために開発されている。これらの定量噴霧式吸入器は、喘息及びＣＯＰＤに罹患している患者における気管支拡張剤及びコルチコステロイドの送達に一般的に使用される。もともと、これらの加圧吸入器は、薬剤溶液及びクロロフルオロカーボンを含む容器を加圧することによって機能した。時間が経つにつれて、ＣＦＣを吸入することが中枢神経系に影響を及ぼすことが判明したため、より最近のＭＤＩは、ヒドロフルオロアルカンを利用して、キャニスターを加圧し、治療剤を送達している。例えば、Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，１２：６，９４７－９６２を参照されたい（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0007】

乾燥粉末吸入器は、最近、過去１０年間で、ネブライザー又はＭＤＩでは製剤化が困難であろう薬物（臭化チオトロピウム及びイトラコナゾールなどの薬物）を送達するために使用されている。これらの治療剤は、破損しやすい容器（セルロースベースのカプセル又はサシェなど）内の乾燥した、エアロゾル化可能な粉末の形態をとる。患者は、医薬品容器を壊し、乾燥粉末吸入器自体に取り付けられたマウスピースを介して壊れた筐体を通して乾燥粉末を吸入する。例示的な乾燥粉末吸入器装置は、ＰＬＡＳＴＩＡＰＥ ＲＳ０１吸入器である－それは一般に利用可能であり、送達開発研究のための優れた候補である。この吸入器において、医薬品カプセルは、吸入器の基部のチャンバ内に位置する。ユーザは、吸入器のいずれかの側にある２つの「トリガ」を押してカプセルを壊す。次いで、ユーザは、吸入器を水平に回し、マウスピースを通して吸入すると、カプセルが急速に回転する間にカプセルの粉末内容物が空になり、ユーザに投与される粉末の量が増加する。多くの吸入乾燥粉末処理は、投薬レジメンに対応するチャンバ（例えば、ＳＰＲＩＶＩＡ ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ又はＢＲＥＯ ＥＬＬＩＰＴＡ）に粉末が事前に充填されたカスタム吸入器を利用する。

【0008】

この送達経路は、他の投与経路よりも多くの利点をもたし、これには、肺に送達される粒子画分がより予測可能であること、薬物安定性が改善されていること、疎水性活性成分を使用できること、及び化学推進剤が不在であること、が含まれる。乾燥粉末吸入器の使用には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、及び肺感染症を治療するための療法が含まれる。これらの肺疾患に加えて、追加の適応症は、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、気管支拡張症、慢性咳、又は感染性呼吸器疾患などの治療剤の乾燥粉末送達から利益を得ることができる。更に、パーキンソン病及び片頭痛などの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、骨粗鬆症、及び肺高血圧症を含む慢性呼吸器疾患以外の疾患プロファイルも、肺への投与から利益を得ることができる。例えば、Ｎｏｙｍｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｔｈｅｒ Ｄｅｌｉｖ ２（９）：１１２５－１１４０、Ａｂｄｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ ２６（１）：６８９－６９９、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．（２０２１）Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ ３３８：４８６－５０４、Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｒｅｓｐｉｒ Ｃａｒｅ ６０（６）：７９４－８０２；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ８０２－７９５、Ｈｏｓａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ６０３：１３８－１４４（２０２２）を参照されたい（これらの各々の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0009】

肺におけるディスバイオシスは、慢性好中球性炎症を引き起こす可能性がある。気道上皮への損傷後、コラーゲンは、マトリックスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ－９）によって曝露及び切断される。ＭＭＰ－９及びプロリルエンドペプチダーゼ（ＰＥ）は、コラーゲン断片を切断して、プロリルグリシルプロリン（ＰＧＰ）ペプチドＰＧＰをそのアセチル化形態（Ａｃ－ＰＧＰ）で遊離させる。Ａｃ－ＰＧＰは、ＣＸＣケモカイン受容体２（ＣＸＣＲ２）上の受容体に結合することによって好中球性炎症を誘発する。生きている細菌とその抽出物及び代謝産物との両方が、Ａｃ－ＰＧＰ産生につながる経路を調節することができる。多くの慢性及び感染性の気管支肺障害は、身体の炎症応答からの症状によって特徴付けられる。ディスバイオシスは、喘息、嚢胞性線維症、気管支肺異形成症、及び慢性閉塞性肺疾患を含む慢性炎症性肺疾患の寄与因子であることが示されている。例えば、Ｇａｇｇａｒ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８０（８）：５６６２－５６６９、Ｍａｌｉｋ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７８（２）：１０１３－１０２０、Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １７３（１）：１４４－１５３、Ｗｅａｔｈｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １２（３）：３１７－３２３．、Ｈｉｌｔｙ ｅｔ ａｌ．（２０１０）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ５（１）：ｅ８５７８、Ｍａｒｒｉ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １３１（２）：３４６－３５２ ｅ３４１－３４３、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０９（１５）：５８０９－５８１４、Ｃｏｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｓｃｉ Ｒｅｐ ５：１０２４１、Ｌａｌ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ６（１）：３１０２３、Ｂｏｗｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ １１（１）：５８８６、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ５２（８）：２８１３－２８２３を参照されたい（これらの各々の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0010】

したがって、慢性炎症性肺疾患に対して容易に投与可能な治療剤を開発する必要がある。

【発明の概要】

【0011】

本開示は、微生物叢及び／又はその抽出物若しくは代謝産物を含むバイオ治療剤が、吸入による投与のために製剤化され得るという予期しない発見を記載する。したがって、本明細書に記載の技術は、吸入による投与のために製剤化される、細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を対象とする。また、そのような噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の単位剤形、そのような薬学的組成物を含む装置、そのような薬学的組成物を生成する方法、及びとりわけ、そのような噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を使用して気管支肺疾患などの疾患を治療する方法も本明細書に記載される。

【0012】

一態様では、細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が本明細書に記載され、マトリックス組成物が、吸入による投与のために製剤化される。

【0013】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌調製物は、生存細菌又は非生存細菌を含む。

【0014】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、生存細菌は、対象の肺で活発に代謝及び／又は増殖することができる。

【0015】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、非生存細菌は、熱死滅される。

【0016】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、グラム陰性である。

【0017】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、グラム陽性である。

【0018】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、胞子形成性である。

【0019】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、胞子形態である。

【0020】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、好気性である。

【0021】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、嫌気性である。

【0022】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも１つの免疫調節因子を生成する。

【0023】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌｉｇｉｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ、Ｐｅｄｉｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、及びＭｏｒａｘｅｌｌａからなる群から選択される属に属する。

【0024】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、又はＬａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍである。

【0025】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、非病原性である。

【0026】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも１０^１コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）、少なくとも１０^２ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^３ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^４ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^５ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^６ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^７ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^８ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^９ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^１０ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^１１ＣＦＵ／ｇ、又は少なくとも１０^１２ＣＦＵ／ｇの濃度で存在する。

【0027】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも１０^６コロニー形成単位／ｇ（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する。

【0028】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも１０^８コロニー形成単位／ｇ（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する。

【0029】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも１つの抗生物質に耐性である。

【0030】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも０．５重量％の細菌調製物を含む。

【0031】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌調製物は、細菌抽出物又は細菌代謝産物調製物を含む。

【0032】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌抽出物又は細菌代謝産物調製物は、細菌エクソソーム、細菌細胞壁、ペプチドグリカン、タイコ酸、リポタイコ酸、細菌Ｓ層、菌体外多糖、多糖、乳酸ポリマー、乳酸誘導体、乳酸中間体、過酸化水素、バクテリオシン、サリバリシン、ロイテリン、及び細菌増殖上清からなる群から選択される。

【0033】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの賦形剤を更に含む。

【0034】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの賦形剤を更に含む。

【0035】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、賦形剤は、Ｄｅ Ｍａｎ，Ｒｏｇｏｓａ ａｎｄ Ｓｈａｒｐｅ（ＭＲＳ）増殖培地、ゼラチン、ホエイ単離物、スイートホエイ、還元脱脂粉乳、マルトデキストリン、グルコオリゴ糖、ラクトオリゴ糖、フルクトオリゴ糖、イヌリン、カゼイン酸ナトリウム、ヤギミルク、牛乳、プロリン、カルニチン、アセチルカルニチン、プロピオニルカルニチン、グルタミン酸塩、グリシンベタイン、グリコーゲン、トレハロース、マンノース、キシロース、マンニトール、ソルビトール、マルトース、デキストロース、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、ロイシン、トリロイシン、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、及びカルシウム塩からなる群から選択される。

【0036】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、賦形剤は、ロイシン及び／又はトレハロースである。

【0037】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも０．５重量％の賦形剤を含む。

【0038】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの安定剤を更に含む。

【0039】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、安定剤は、界面活性剤を含む。

【0040】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、安定剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、又はポリビニルアルコールである。

【0041】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、安定剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、又はポリソルベート８０である。

【0042】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、安定剤は、ポリソルベート８０である。

【0043】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、安定剤は、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３５、ポロキサマー２３８、ポロキサマー３３３、ポロキサマー３３４、ポロキサマー３３５、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０３、又はポロキサマー４０７である。

【0044】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、乾燥重量で少なくとも０．２５％の安定剤を含む。

【0045】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの賦形剤及び少なくとも１つの安定剤を含む。

【0046】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの追加の治療剤を更に含む。

【0047】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、血管拡張剤、及び気管支拡張剤からなる群から選択される。

【0048】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、分解可能なリンカーを有する組成物へのマイクロカプセル化、共製剤化、又は共有結合を使用して、組成物に組み込まれる。

【0049】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、複数の乾燥粒子を含む。

【0050】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも０．５μｍのＤｖ５０を有する。

【0051】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも１．５μｍ～最大７．５μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。

【0052】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、乾燥粒子は、２．０未満の分散性を有する。

【0053】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも０．５～１．０の分散性を有する。

【0054】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、乾燥粒子は、標的組織に対して細菌調製物の少なくとも２５．０質量％～最大１２５質量％の送達用量を有する。

【0055】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、乾燥粒子は、標的組織に対して細菌調製物の少なくとも６０質量％の送達用量を有する。

【0056】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、標的組織は、標的気管支肺組織である。

【0057】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、標的気管支肺組織は、肺、気管、気管支、細気管支、及び／又は肺胞である。

【0058】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、標的組織は、心血管系又はリンパ系を介して送達される肺からの遠位組織部位である。

【0059】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも０．１ｇ／ｃｍ^３～０．８ｇ／ｃｍ^３のかさ密度を有する。

【0060】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも０．５ｇ／ｃｍ^３のかさ密度を有する。

【0061】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも０．１ｇ／ｃｍ^３～１．０ｇ／ｃｍ^３のタップ密度を有する。

【0062】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも０．６ｇ／ｃｍ^３のタップ密度を有する。

【0063】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、乾燥粒子は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒによれば、少なくとも１．０重量％～７．０重量％の水（％ ｗａｔｅｒ ｂｙ ｗｅｉｇｈｔ）の水分含有量を有する。

【0064】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、乾燥粒子は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒによれば、少なくとも２．５重量％の水の水分含有量を有する。

【0065】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、気管、気管支、細気管支、及び／又は肺胞への送達のために製剤化される。

【0066】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、肺への送達のために製剤化される。

【0067】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、カプセルとして製剤化される。

【0068】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、カプセルは、少なくとも１０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含有する。

【0069】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、吸入器による送達のために製剤化される。

【0070】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、又はソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）による送達のために製剤化される。

【0071】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、吸入器と組み合わせられる。

【0072】

一態様では、気管支肺送達のための吸入装置が本明細書に記載され、吸入装置が、（ａ）吸入器と、（ｂ）細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む容器と、を含む。

【0073】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、吸入器は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、又はソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）である。

【0074】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、吸入器は、（ａ）開口部を含むマウスピースと、（ｂ）容器内で噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物をエアロゾル化又は分散させるための手段と、を含む。

【0075】

一態様では、細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を調製する方法が本明細書に記載され、本方法は、（ａ）細菌調製物を含む液体原料を調製することと、（ｂ）液体原料の液滴を噴霧ノズルを介して乾燥チャンバに導入することと、（ｃ）液体原料液滴を乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスに曝露して乾燥粒子を生成することと、（ｄ）サイクロンチャンバ内で所定の範囲の直径の乾燥粒子を単離することであって、単離された乾燥粒子が、細菌調製物を含む、単離することと、を含む。

【0076】

一態様では、細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を調製する方法が本明細書に記載され、本方法は、（ａ）細菌調製物を含む液体原料を得ることと、（ｂ）液体原料の液滴を噴霧ノズルを介して乾燥チャンバに導入することと、（ｃ）液体原料液滴を乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスに曝露して乾燥粒子を生成することと、（ｄ）サイクロンチャンバ内で所定の範囲の直径の乾燥粒子を単離することであって、単離された乾燥粒子が、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む、単離することと、を含む。

【0077】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料を調製するステップは、固体原料を水溶液に溶解することを含む。

【0078】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、固体原料は、（ａ）少なくとも３．５重量％の細菌調製物、（ｂ）少なくとも５重量％の賦形剤、及び／又は（ｃ）少なくとも０．２５重量％の安定剤を含む。

【0079】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、固体原料は、（ａ）少なくとも３．５重量％の細菌調製物、（ｂ）少なくとも５重量％の第１の賦形剤、（ｃ）少なくとも５重量％の第２の賦形剤、及び／又は（ｄ）少なくとも０．２５重量％の安定剤を含む。

【0080】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも１重量％～最大５重量％の細菌調製物を含む。

【0081】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも４５重量％～最大９５重量％の賦形剤を含む。

【0082】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも５重量％～６０重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも５重量％～６０重量％の第２の賦形剤を含む。

【0083】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも０．２５重量％～最大１０重量％の安定剤を含む。

【0084】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料は、水溶液に溶解された少なくとも１ｇ／Ｌの固体原料を含む。

【0085】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料は、水溶液に溶解された少なくとも２５ｇ／Ｌの固体原料を含む。

【0086】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料は、水溶液に溶解された少なくとも０．１％～最大１０％の固体原料を含む。

【0087】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料は、水溶液に溶解された少なくとも１％の固体原料を含む。

【0088】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、（ａ）少なくとも１．０５０ｇの細菌調製物、（ｂ）少なくとも１．５ｇの賦形剤、（ｂ）少なくとも０．０７５ｇの安定剤、及び／又は（ｃ）少なくとも９７０ｇの水溶液を含む。

【0089】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、（ａ）少なくとも１．０５０ｇの細菌調製物、（ｂ）少なくとも０．７５ｇの第１の賦形剤、（ｃ）少なくとも０．７５ｇの第２の賦形剤、（ｄ）少なくとも０．０７５ｇの安定剤、及び／又は（ｅ）少なくとも９７０ｇの水溶液を含む。

【0090】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、（ａ）少なくとも１．０５０ｇの細菌調製物、（ｂ）少なくとも０．５ｇの第１の賦形剤、（ｃ）少なくとも０．５ｇの第２の賦形剤、（ｄ）少なくとも０．５ｇの第３の賦形剤、（ｅ）少なくとも０．０７５ｇの安定剤、及び／又は（ｆ）少なくとも９７０ｇの水溶液を含む。

【0091】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも７５０ｇ～最大９９９ｇの水溶液を含む。

【0092】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料は、（ａ）少なくとも０．１０５％の細菌調製物、（ｂ）少なくとも０．１５％の賦形剤、（ｃ）少なくとも０．００７５％の安定剤、及び／又は（ｄ）少なくとも９７％の水溶液を含む。

【0093】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料は、（ａ）少なくとも０．１０５重量％の細菌調製物、（ｂ）少なくとも０．０７５重量％の第１の賦形剤、（ｃ）少なくとも０．０７５重量％の第２の賦形剤、（ｄ）少なくとも０．００７５重量％の安定剤、及び／又は（ｅ）少なくとも９７重量％の水溶液を含む。

【0094】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料は、（ａ）少なくとも０．１０５重量％の細菌調製物、（ｂ）少なくとも０．０５重量％の第１の賦形剤、（ｃ）少なくとも０．０５重量％の第２の賦形剤、（ｄ）少なくとも０．０５重量％の第３の賦形剤、（ｅ）少なくとも０．００７５重量％の安定剤、及び／又は（ｆ）少なくとも９７重量％の水溶液を含む。

【0095】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．０１重量％～最大１０重量％の細菌調製物を含む。

【0096】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも１．０重量％～最大２０重量％の賦形剤を含む。

【0097】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．１重量％～最大１９．８重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも０．１重量％～最大１９．８重量％の第２の賦形剤を含む。

【0098】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．１重量％～最大１９．８重量％の第１の賦形剤、少なくとも０．１重量％～最大１９．８重量％の第２の賦形剤、及び少なくとも０．１重量％～最大１９．８重量％の第３の賦形剤を含む。

【0099】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．０１重量％～最大１．０重量％の安定剤を含む。

【0100】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも７５重量％～最大９９．９重量％の水溶液を含む。

【0101】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌調製物は、生存細菌又は非生存細菌を含む。

【0102】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌｉｇｉｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ、Ｐｅｄｉｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、及びＭｏｒａｘｅｌｌａからなる群から選択される属に属する。

【0103】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、又はＬａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍである。

【0104】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、非病原性である。

【0105】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも１０^１コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）、少なくとも１０^２ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^３ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^４ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^５ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^６ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^７ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^８ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^９ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^１０ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０^１１ＣＦＵ／ｇ、又は少なくとも１０^１２ＣＦＵ／ｇの濃度で存在する。

【0106】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも１０^６コロニー形成単位／ｇ（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する。

【0107】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも１０^８コロニー形成単位／ｇ（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する。

【0108】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、賦形剤は、Ｄｅ Ｍａｎ，Ｒｏｇｏｓａ ａｎｄ Ｓｈａｒｐｅ（ＭＲＳ）増殖培地、ゼラチン、ホエイ単離物、スイートホエイ、還元脱脂粉乳、マルトデキストリン、グルコオリゴ糖、ラクトオリゴ糖、フルクトオリゴ糖、イヌリン、カゼイン酸ナトリウム、ヤギミルク、牛乳、プロリン、カルニチン、アセチルカルニチン、プロピオニルカルニチン、グルタミン酸塩、グリシンベタイン、グリコーゲン、トレハロース、マンノース、キシロース、マンニトール、ソルビトール、マルトース、デキストロース、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、ロイシン、トリロイシン、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、及びカルシウム塩からなる群から選択される。

【0109】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、賦形剤は、ロイシン及び／又はトレハロースである。

【0110】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、安定剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、又はポリビニルアルコールである。

【0111】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、安定剤は、ポリソルベート８０である。

【0112】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、水溶液は、水である。

【0113】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも１つの追加の治療剤を更に含む。

【0114】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、血管拡張剤、及び気管支拡張剤からなる群から選択される。

【0115】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、乾燥チャンバへの噴霧ノズルは、少なくとも１．２ｕｍの直径を有する。

【0116】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、乾燥チャンバへの噴霧ノズルによって生成された液体原料の液滴は、少なくとも１．５ｕｍの直径を有する。

【0117】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料の液滴は、少なくとも０．５ｇ／分の乾燥チャンバを通る流量を有する。

【0118】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料の液滴は、少なくとも１５ｇ／分の乾燥チャンバを通る流量を有する。

【0119】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料の液滴は、最大１０００ｇ／分の乾燥チャンバを通る流量を有する。

【0120】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、乾燥チャンバに導入される前に加熱される。

【0121】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも１００℃の温度で乾燥チャンバに導入される。

【0122】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、最大１９５℃の温度で乾燥チャンバに導入される。

【0123】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも４０℃の温度で乾燥チャンバから排出される。

【0124】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも４８℃の温度で乾燥チャンバから排出される。

【0125】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、最大８５℃の温度で乾燥チャンバから排出される。

【0126】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、乾燥チャンバに導入される前に加圧される。

【0127】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスは、１平方インチゲージ当たり少なくとも１０ポンド（ｐｓｉｇ）の噴霧ガス圧力を有する。

【0128】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスは、１平方インチゲージ当たり少なくとも２０ポンド（ｐｓｉｇ）の噴霧ガス圧力を有する。

【0129】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスは、１平方インチゲージ当たり最大１５０ポンド（ｐｓｉｇ）の噴霧ガス圧力を有する。

【0130】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも５ｋｇ／時の乾燥チャンバを通る流量を有する。

【0131】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも１８ｋｇ／時の乾燥チャンバを通る流量を有する。

【0132】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、最大１５０ｋｇ／時の乾燥チャンバを通る流量を有する。

【0133】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、サイクロンチャンバを通して排出される。

【0134】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、液体原料液滴を乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスに曝露するステップは、最大８時間かかる。

【0135】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、サイクロンチャンバ内で単離された乾燥粒子は、少なくとも１．５μｍ～最大７．５μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。

【0136】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、サイクロンチャンバ内で単離された乾燥粒子は、少なくとも４．０μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。

【0137】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、サイクロンチャンバ内の所定の範囲の直径の乾燥粒子を単離するステップは、連続的に行われる。

【0138】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、乾燥粒子を単離するステップの後に少なくとも５％の細菌生存率を含む。

【0139】

一態様では、細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を対象に送達する方法が本明細書に記載され、本方法は、（ａ）気管支肺送達のための吸入装置であって、（ｉ）吸入器、及び（ｉｉ）細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含有する容器を含む吸入装置を得ることと、（ｂ）吸入器を活性化して、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物のエアロゾル化又は分散を引き起こすことと、（ｃ）エアロゾル化又は分散された噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を吸入することと、を含む。

【0140】

一態様では、細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を対象に送達する方法が本明細書に記載され、本方法は、（ａ）気管支肺送達のための吸入装置であって、（ｉ）吸入器、及び（ｉｉ）本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含有する容器を含む吸入装置を得ることと、（ｂ）吸入器を活性化して、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物のエアロゾル化又は分散を引き起こすことと、（ｃ）エアロゾル化又は分散された噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を吸入することと、を含む。

【0141】

一態様では、細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を対象に送達する方法が本明細書に記載され、本方法は、（ａ）本明細書に記載される吸入装置を得ることと、（ｂ）吸入器を活性化して、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物のエアロゾル化又は分散を引き起こすことと、（ｃ）エアロゾル化又は分散された噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を吸入することと、を含む。

【0142】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、吸入器は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、又はソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）である。

【0143】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、吸入器は、（ａ）開口部を含むマウスピースと、（ｂ）容器内で噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物をエアロゾル化又は分散させるための手段と、を含む。

【0144】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、吸入器は、少なくとも１５Ｌ／分の吸入流量を有する。

【0145】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の少なくとも２５質量％～最大１００．０質量％が、標的気管支肺組織に送達される。

【0146】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の少なくとも６０．０質量％が、標的気管支肺組織に送達される。

【0147】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、標的気管支肺組織は、肺、気管、気管支、細気管支、及び／又は肺胞である。

【0148】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、心血管系又はリンパ系を介して気管支肺組織から遠位組織部位に送達される。

【0149】

一態様では、治療を必要とする対象を治療する方法が本明細書に記載され、本方法は、細菌調製物を含む有効用量の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を吸入によって投与することを含む。

【0150】

一態様では、治療を必要とする対象を治療する方法が本明細書に記載され、本方法は、有効用量の本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を吸入によって投与することを含む。

【0151】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、慢性気管支肺疾患と診断されているか、又はそれを発症するリスクがある。

【0152】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺がん、喘息、気管支拡張症、肺気腫、嚢胞性線維症（ＣＦ）、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）、急性呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺高血圧症（ＰＡＨ）、珪肺症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、及び胸水（ＰＥ）からなる群から選択される。

【0153】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）又は小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。

【0154】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、感染性肺疾患と診断されているか、又はそれに罹患するリスクがある。

【0155】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、感染性気管支肺疾患は、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、パルボウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、水痘ウイルス、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、及びＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ種から選択される感染因子によって引き起こされるか、又はそれらに関連する。

【0156】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、慢性若しくは感染性の気管支肺疾患の標準治療と併せて投与される。

【0157】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、吸入器を使用して投与される。

【0158】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、吸入器は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、又はソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）である。

【0159】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、有効用量の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも１０^４ＣＦＵである。

【0160】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、有効用量の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも１０^４ＣＦＵの生存細菌である。

【0161】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、標的組織における好中球性炎症を低減する。

【0162】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、標的組織における乳酸濃度を少なくとも２５％増加させる。

【0163】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本方法は、少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを更に含む。

【0164】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、血管拡張剤、及び気管支拡張剤からなる群から選択される。

【0165】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、細菌調製物と、少なくとも１つの追加の治療剤と、を含む。

【0166】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与される。

【0167】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、同時投与は、併用送達装置を使用して投与することを含む。

【0168】

一態様では、細菌調製物を含む少なくとも１ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。

【0169】

一態様では、少なくとも１ｍｇの本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。

【0170】

一態様では、本明細書に記載される方法によって調製された少なくとも１ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。

【0171】

一態様では、単位用量当たり少なくとも１０^４ＣＦＵの細菌を含む少なくとも１ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。

【0172】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、投薬量は、少なくとも３０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物である。

【0173】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、投薬量は、単位用量当たり少なくとも１０^４ＣＦＵの細菌を含む。

【0174】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、投薬量は、単位用量当たり少なくとも１０^４ＣＦＵの生存細菌を含む。

【図面の簡単な説明】

【0175】

【図1】本明細書に更に記載される、例示的な噴霧乾燥機及び関連する方法の概略図である。

【図2】例示的な乾燥粉末吸入器の画像である。

【図3】２４時間にわたってインビトロでのそれらの増殖及び生存率についての３つの細菌株ＡＢ１０１、ＡＢ１０２、及びＡＢ１０３のアッセイを示す棒グラフである。バーの左右の順序は、グラフ凡例の上から下への順序に対応している。

【図4A】健康なマウスに生細菌株ＡＢ１０１、１０２、及び１０３の１：１：１の比でのブレンド又は陰性対照を気管内接種した試験を示す一連の棒グラフ及び表である。図４Ａは、接種後０時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、及び７２時間でのマウスの肺組織における細菌負荷を示す棒グラフである。図４Ｂは、図４Ａからの細菌負荷を示す表である。図４Ｃは、示された時点でのマウスの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中の乳酸出力を示す棒グラフである。

【図4B】健康なマウスに生細菌株ＡＢ１０１、１０２、及び１０３の１：１：１の比でのブレンド又は陰性対照を気管内接種した試験を示す一連の棒グラフ及び表である。図４Ａは、接種後０時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、及び７２時間でのマウスの肺組織における細菌負荷を示す棒グラフである。図４Ｂは、図４Ａからの細菌負荷を示す表である。図４Ｃは、示された時点でのマウスの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中の乳酸出力を示す棒グラフである。

【図4C】健康なマウスに生細菌株ＡＢ１０１、１０２、及び１０３の１：１：１の比でのブレンド又は陰性対照を気管内接種した試験を示す一連の棒グラフ及び表である。図４Ａは、接種後０時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、及び７２時間でのマウスの肺組織における細菌負荷を示す棒グラフである。図４Ｂは、図４Ａからの細菌負荷を示す表である。図４Ｃは、示された時点でのマウスの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中の乳酸出力を示す棒グラフである。

【図5A】細菌生存率についての細菌を含む噴霧乾燥粉末の試験を示す一連の表である。Ｆ４溶液は、注射用水中に０．０５％のポリソルベート８０を含有し、Ｆ６培地は、５：５５のＭＲＳ：Ｆ４を含有した。液体原料溶液は、乾燥前の溶液であった。図５Ａは、各バッチの噴霧乾燥条件を示す表である。図５Ｂは、各バッチの噴霧乾燥粉末中の細菌の生存率を示す表である。本明細書で使用される場合、「ＡＰＩ」は、活性薬学的成分を表す。

【図5B】細菌生存率についての細菌を含む噴霧乾燥粉末の試験を示す一連の表である。Ｆ４溶液は、注射用水中に０．０５％のポリソルベート８０を含有し、Ｆ６培地は、５：５５のＭＲＳ：Ｆ４を含有した。液体原料溶液は、乾燥前の溶液であった。図５Ａは、各バッチの噴霧乾燥条件を示す表である。図５Ｂは、各バッチの噴霧乾燥粉末中の細菌の生存率を示す表である。本明細書で使用される場合、「ＡＰＩ」は、活性薬学的成分を表す。

【図6】噴霧乾燥された生きているバイオ治療生成物ＡＢ１０００（ＡＢ１０００は、賦形剤を含むＡＢ１０１、ＡＢ１０２、及びＡＢ１０３株の噴霧乾燥製剤を含む；例えば、表１２を参照されたい）の２つの例示的な製剤の粒子特性の表である。

【図7】国際標準化機構（ＩＳＯ）７８８９列挙基準によって測定された、各バッチの噴霧乾燥粉末中のＡＢ１０００の２つの噴霧乾燥製剤の生存率を示す表である。ＩＳＯ７８８９は、３７℃でのコロニー計数技術によるヨーグルト中の特徴的な微生物の列挙のための方法を指定する。

【図8】５１の抗生物質に対する生細菌株ＡＢ１０１、ＡＢ１０２、及びＡＢ１０３の耐性及び感受性プロファイルを示す表である。

【図9】バイオ治療剤ＡＢ１０００の代表的な薬物粉末を投与された、リポ多糖（ＬＰＳ）の有無でブタ膵臓エラスターゼ（ＰＰＥ）に曝露されたマウスを試験するための群の割り当てを示す表である。この試験スキームは、本明細書において「ＰＰＥモデルマウス」と称される。

【図10A】ＰＰＥモデルにおけるマウス群の肺構造の変化を示す一連の画像及び棒グラフである。図１０Ａは、図９に示されるマウス群からの肺構造の変化を示す一連の組織像である。図１０Ｂは、図１０Ａからのマウス肺組織の放射状肺胞数（ＲＡＣ）及び平均肺胞径（ＭＬＩ）を示す一連の棒グラフである。

【図10B】ＰＰＥモデルにおけるマウス群の肺構造の変化を示す一連の画像及び棒グラフである。図１０Ａは、図９に示されるマウス群からの肺構造の変化を示す一連の組織像である。図１０Ｂは、図１０Ａからのマウス肺組織の放射状肺胞数（ＲＡＣ）及び平均肺胞径（ＭＬＩ）を示す一連の棒グラフである。

【図11】ＰＰＥモデルマウスにおける、ｃｍ Ｈ_２Ｏ／ｍＬ／ｓで測定される肺抵抗を使用した肺機能検査の棒グラフである。

【図12】ＰＰＥモデルマウスの肺組織におけるＭＭＰ－９のｍＲＮＡ転写レベルを示す棒グラフである。

【図13A】ＰＰＥモデルマウスの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中の炎症マーカーのタンパク質レベルの変化を示す一連の棒グラフである。図１３Ａは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ及びＰＰＥ＋ＬＰＳマウスの両方におけるＭＭＰ－９タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｂは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスのＢＡＬ中の好中球エラスターゼ（ＮＥ）タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｃは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｄは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ及びＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるインターロイキン８（ＩＬ－８）の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｅは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ及びＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおける免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）の有意な増加を示す棒グラフである。

【図13B】ＰＰＥモデルマウスの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中の炎症マーカーのタンパク質レベルの変化を示す一連の棒グラフである。図１３Ａは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ及びＰＰＥ＋ＬＰＳマウスの両方におけるＭＭＰ－９タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｂは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスのＢＡＬ中の好中球エラスターゼ（ＮＥ）タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｃは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｄは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ及びＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるインターロイキン８（ＩＬ－８）の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｅは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ及びＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおける免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）の有意な増加を示す棒グラフである。

【図13C】ＰＰＥモデルマウスの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中の炎症マーカーのタンパク質レベルの変化を示す一連の棒グラフである。図１３Ａは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ及びＰＰＥ＋ＬＰＳマウスの両方におけるＭＭＰ－９タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｂは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスのＢＡＬ中の好中球エラスターゼ（ＮＥ）タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｃは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｄは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ及びＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるインターロイキン８（ＩＬ－８）の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｅは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ及びＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおける免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）の有意な増加を示す棒グラフである。

【図13D】ＰＰＥモデルマウスの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中の炎症マーカーのタンパク質レベルの変化を示す一連の棒グラフである。図１３Ａは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ及びＰＰＥ＋ＬＰＳマウスの両方におけるＭＭＰ－９タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｂは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスのＢＡＬ中の好中球エラスターゼ（ＮＥ）タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｃは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｄは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ及びＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるインターロイキン８（ＩＬ－８）の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｅは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ及びＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおける免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）の有意な増加を示す棒グラフである。

【図13E】ＰＰＥモデルマウスの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中の炎症マーカーのタンパク質レベルの変化を示す一連の棒グラフである。図１３Ａは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ及びＰＰＥ＋ＬＰＳマウスの両方におけるＭＭＰ－９タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｂは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスのＢＡＬ中の好中球エラスターゼ（ＮＥ）タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｃは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｄは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ及びＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるインターロイキン８（ＩＬ－８）の有意な減少を示す棒グラフである。図１３Ｅは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ及びＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおける免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）の有意な増加を示す棒グラフである。

【図14A】ＰＰＥモデルマウスの血清中の炎症マーカーのタンパク質レベルの変化を示す一連の棒グラフである。図１４Ａは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥマウスにおけるＭＭＰ－９タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｂは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるＭＭＰ－９タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｃは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥマウスにおけるＮＥタンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｄは、ＡＢ１０００で処置したＮＥタンパク質ＰＰＥ＋ＬＰＳマウスの有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｅは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の有意な減少を示す棒グラフである。

【図14B】ＰＰＥモデルマウスの血清中の炎症マーカーのタンパク質レベルの変化を示す一連の棒グラフである。図１４Ａは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥマウスにおけるＭＭＰ－９タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｂは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるＭＭＰ－９タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｃは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥマウスにおけるＮＥタンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｄは、ＡＢ１０００で処置したＮＥタンパク質ＰＰＥ＋ＬＰＳマウスの有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｅは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の有意な減少を示す棒グラフである。

【図14C】ＰＰＥモデルマウスの血清中の炎症マーカーのタンパク質レベルの変化を示す一連の棒グラフである。図１４Ａは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥマウスにおけるＭＭＰ－９タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｂは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるＭＭＰ－９タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｃは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥマウスにおけるＮＥタンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｄは、ＡＢ１０００で処置したＮＥタンパク質ＰＰＥ＋ＬＰＳマウスの有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｅは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の有意な減少を示す棒グラフである。

【図14D】ＰＰＥモデルマウスの血清中の炎症マーカーのタンパク質レベルの変化を示す一連の棒グラフである。図１４Ａは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥマウスにおけるＭＭＰ－９タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｂは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるＭＭＰ－９タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｃは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥマウスにおけるＮＥタンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｄは、ＡＢ１０００で処置したＮＥタンパク質ＰＰＥ＋ＬＰＳマウスの有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｅは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の有意な減少を示す棒グラフである。

【図14E】ＰＰＥモデルマウスの血清中の炎症マーカーのタンパク質レベルの変化を示す一連の棒グラフである。図１４Ａは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥマウスにおけるＭＭＰ－９タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｂは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるＭＭＰ－９タンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｃは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥマウスにおけるＮＥタンパク質の有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｄは、ＡＢ１０００で処置したＮＥタンパク質ＰＰＥ＋ＬＰＳマウスの有意な減少を示す棒グラフである。図１４Ｅは、ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳマウスにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の有意な減少を示す棒グラフである。

【図15A】ＰＰＥ及びＬＰＳに曝露されたマウス、並びにＡＢ１０００又は吸入ステロイドであるフロ酸フルチカゾンで処置したマウスにおける肺組織構造の変化を示す一連の画像及び棒グラフである。図１５Ａは、曝露群及び治療群にわたる肺組織構造の変化を示す一連の組織学的画像である。図１５Ｂは、ＡＢ１０００による処置時の組織構造の改善を示す平均肺胞径（ＭＬＩ）の棒グラフである。

【図15B】ＰＰＥ及びＬＰＳに曝露されたマウス、並びにＡＢ１０００又は吸入ステロイドであるフロ酸フルチカゾンで処置したマウスにおける肺組織構造の変化を示す一連の画像及び棒グラフである。図１５Ａは、曝露群及び治療群にわたる肺組織構造の変化を示す一連の組織学的画像である。図１５Ｂは、ＡＢ１０００による処置時の組織構造の改善を示す平均肺胞径（ＭＬＩ）の棒グラフである。

【図16】ＰＰＥ及びＬＰＳに曝露されたマウスの肺組織におけるＭＭＰ－９発現の減少において、ＡＢ１０００及びフロ酸フルチカゾンが同等に機能したことを示す棒グラフである。

【図17A】ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳに曝露されたマウスの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の、抗炎症性サイトカインのＥｘｏｄｕｓ２（図１７Ａ）、マクロファージ炎症性タンパク質－３ｂ（ＭＩＰ－３ｂ）（図１７Ｂ）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）（図１７Ｃ）、単球走化性タンパク質５（ＭＣＰ－５）（図１７Ｄ）、胸腺及び活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）（図１７Ｅ）、ＭＩＰ－３ａ（図１７Ｆ）、ＩＬ－１６（図１７Ｇ）、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子１（ＴＩＭＰ１）（図１７Ｈ）、及びマクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）（図１７Ｉ）のタンパク質レベルの有意な増加を示す一連の棒グラフである。

【図17B】ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳに曝露されたマウスの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の、抗炎症性サイトカインのＥｘｏｄｕｓ２（図１７Ａ）、マクロファージ炎症性タンパク質－３ｂ（ＭＩＰ－３ｂ）（図１７Ｂ）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）（図１７Ｃ）、単球走化性タンパク質５（ＭＣＰ－５）（図１７Ｄ）、胸腺及び活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）（図１７Ｅ）、ＭＩＰ－３ａ（図１７Ｆ）、ＩＬ－１６（図１７Ｇ）、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子１（ＴＩＭＰ１）（図１７Ｈ）、及びマクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）（図１７Ｉ）のタンパク質レベルの有意な増加を示す一連の棒グラフである。

【図17C】ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳに曝露されたマウスの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の、抗炎症性サイトカインのＥｘｏｄｕｓ２（図１７Ａ）、マクロファージ炎症性タンパク質－３ｂ（ＭＩＰ－３ｂ）（図１７Ｂ）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）（図１７Ｃ）、単球走化性タンパク質５（ＭＣＰ－５）（図１７Ｄ）、胸腺及び活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）（図１７Ｅ）、ＭＩＰ－３ａ（図１７Ｆ）、ＩＬ－１６（図１７Ｇ）、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子１（ＴＩＭＰ１）（図１７Ｈ）、及びマクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）（図１７Ｉ）のタンパク質レベルの有意な増加を示す一連の棒グラフである。

【図17D】ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳに曝露されたマウスの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の、抗炎症性サイトカインのＥｘｏｄｕｓ２（図１７Ａ）、マクロファージ炎症性タンパク質－３ｂ（ＭＩＰ－３ｂ）（図１７Ｂ）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）（図１７Ｃ）、単球走化性タンパク質５（ＭＣＰ－５）（図１７Ｄ）、胸腺及び活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）（図１７Ｅ）、ＭＩＰ－３ａ（図１７Ｆ）、ＩＬ－１６（図１７Ｇ）、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子１（ＴＩＭＰ１）（図１７Ｈ）、及びマクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）（図１７Ｉ）のタンパク質レベルの有意な増加を示す一連の棒グラフである。

【図17E】ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳに曝露されたマウスの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の、抗炎症性サイトカインのＥｘｏｄｕｓ２（図１７Ａ）、マクロファージ炎症性タンパク質－３ｂ（ＭＩＰ－３ｂ）（図１７Ｂ）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）（図１７Ｃ）、単球走化性タンパク質５（ＭＣＰ－５）（図１７Ｄ）、胸腺及び活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）（図１７Ｅ）、ＭＩＰ－３ａ（図１７Ｆ）、ＩＬ－１６（図１７Ｇ）、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子１（ＴＩＭＰ１）（図１７Ｈ）、及びマクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）（図１７Ｉ）のタンパク質レベルの有意な増加を示す一連の棒グラフである。

【図17F】ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳに曝露されたマウスの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の、抗炎症性サイトカインのＥｘｏｄｕｓ２（図１７Ａ）、マクロファージ炎症性タンパク質－３ｂ（ＭＩＰ－３ｂ）（図１７Ｂ）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）（図１７Ｃ）、単球走化性タンパク質５（ＭＣＰ－５）（図１７Ｄ）、胸腺及び活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）（図１７Ｅ）、ＭＩＰ－３ａ（図１７Ｆ）、ＩＬ－１６（図１７Ｇ）、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子１（ＴＩＭＰ１）（図１７Ｈ）、及びマクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）（図１７Ｉ）のタンパク質レベルの有意な増加を示す一連の棒グラフである。

【図17G】ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳに曝露されたマウスの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の、抗炎症性サイトカインのＥｘｏｄｕｓ２（図１７Ａ）、マクロファージ炎症性タンパク質－３ｂ（ＭＩＰ－３ｂ）（図１７Ｂ）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）（図１７Ｃ）、単球走化性タンパク質５（ＭＣＰ－５）（図１７Ｄ）、胸腺及び活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）（図１７Ｅ）、ＭＩＰ－３ａ（図１７Ｆ）、ＩＬ－１６（図１７Ｇ）、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子１（ＴＩＭＰ１）（図１７Ｈ）、及びマクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）（図１７Ｉ）のタンパク質レベルの有意な増加を示す一連の棒グラフである。

【図17H】ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳに曝露されたマウスの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の、抗炎症性サイトカインのＥｘｏｄｕｓ２（図１７Ａ）、マクロファージ炎症性タンパク質－３ｂ（ＭＩＰ－３ｂ）（図１７Ｂ）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）（図１７Ｃ）、単球走化性タンパク質５（ＭＣＰ－５）（図１７Ｄ）、胸腺及び活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）（図１７Ｅ）、ＭＩＰ－３ａ（図１７Ｆ）、ＩＬ－１６（図１７Ｇ）、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子１（ＴＩＭＰ１）（図１７Ｈ）、及びマクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）（図１７Ｉ）のタンパク質レベルの有意な増加を示す一連の棒グラフである。

【図17I】ＡＢ１０００で処置したＰＰＥ＋ＬＰＳに曝露されたマウスの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の、抗炎症性サイトカインのＥｘｏｄｕｓ２（図１７Ａ）、マクロファージ炎症性タンパク質－３ｂ（ＭＩＰ－３ｂ）（図１７Ｂ）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）（図１７Ｃ）、単球走化性タンパク質５（ＭＣＰ－５）（図１７Ｄ）、胸腺及び活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）（図１７Ｅ）、ＭＩＰ－３ａ（図１７Ｆ）、ＩＬ－１６（図１７Ｇ）、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子１（ＴＩＭＰ１）（図１７Ｈ）、及びマクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）（図１７Ｉ）のタンパク質レベルの有意な増加を示す一連の棒グラフである。

【図18】タバコの煙又は対照空気に曝露され、ＡＢ１０００又は対照生理食塩水処置で処置されたマウスの肺組織におけるＭＭＰ－９の発現の有意な減少、血清中のＭＭＰ－９タンパク質の有意な減少、及びＢＡＬ中のＩｇＡタンパク質の有意な増加を示す一連のドットプロットである。

【図19A】細菌投与（例えば、ＡＢ１０１、ＡＢ１０２、及び／又はＡＢ１０３）が、線維形成マーカー及び線維症マーカーの発現を減少させたことを示す一連の棒グラフである。図１９Ａは、ラクトブレンドで処理したＬＬ２９特発性肺線維症（ＩＰＦ）線維芽細胞におけるインビトロでの線維形成のマーカー（平滑筋アルファ－アクチン（αＳＭＡ））及び線維症の発症（コラーゲンＩ型アルファ１（ＣＯＬ１Ａ１）、ＣＯＬ１Ａ２、フィブロネクチン）のマーカーの発現の有意な減少を示す一連の棒グラフである。「ラクトブレンド」とは、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ細菌株ＡＢ１０１、ＡＢ１０２、及びＡＢ１０３のブレンドを指し、本明細書では、「ＡＢブレンド」とも互換的に称される（例えば、表１２を参照されたい）。図１９Ｂは、株のブレンド（ＡＢ１０１、ＡＢ１０２、ＡＢ１０３）が、線維化マーカーの減少において個々の株よりも良好に機能したことを示す一連の棒グラフである。

【図19B】細菌投与（例えば、ＡＢ１０１、ＡＢ１０２、及び／又はＡＢ１０３）が、線維形成マーカー及び線維症マーカーの発現を減少させたことを示す一連の棒グラフである。図１９Ａは、ラクトブレンドで処理したＬＬ２９特発性肺線維症（ＩＰＦ）線維芽細胞におけるインビトロでの線維形成のマーカー（平滑筋アルファ－アクチン（αＳＭＡ））及び線維症の発症（コラーゲンＩ型アルファ１（ＣＯＬ１Ａ１）、ＣＯＬ１Ａ２、フィブロネクチン）のマーカーの発現の有意な減少を示す一連の棒グラフである。「ラクトブレンド」とは、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ細菌株ＡＢ１０１、ＡＢ１０２、及びＡＢ１０３のブレンドを指し、本明細書では、「ＡＢブレンド」とも互換的に称される（例えば、表１２を参照されたい）。図１９Ｂは、株のブレンド（ＡＢ１０１、ＡＢ１０２、ＡＢ１０３）が、線維化マーカーの減少において個々の株よりも良好に機能したことを示す一連の棒グラフである。

【図20A】ラクトブレンドが、ブレオマイシンに曝露されたヒト気管支上皮細胞における上皮から間葉系への移行を遅延させたことを示す一連の画像及び棒グラフである。図２０Ａは、細胞のスクラッチから１７時間後の創傷治癒率を測定する一連の画像である。図２０Ｂは、図２０Ａからの測定された創傷治癒率を示す棒グラフである。

【図20B】ラクトブレンドが、ブレオマイシンに曝露されたヒト気管支上皮細胞における上皮から間葉系への移行を遅延させたことを示す一連の画像及び棒グラフである。図２０Ａは、細胞のスクラッチから１７時間後の創傷治癒率を測定する一連の画像である。図２０Ｂは、図２０Ａからの測定された創傷治癒率を示す棒グラフである。

【図21】ブレオマイシンに曝露されたＴＨＰ１単球（ヒト白血病単球細胞株）において、ラクトブレンドが、線維化促進性マーカー（形質転換増殖因子ベータ－１（ＴＧＦベータ－１））、炎症帯で見出されたタンパク質１（ＦＩＺＺ１；レジスチン様分子アルファとも称される）、及び上方調節された抗線維化マーカー（ＩＬ－６、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ））を減少させたことを示す一連の棒グラフである。

【図22】ラクトブレンドが、インフルエンザＡ（ＩＡＶ）感染マウスにおけるＢＡＬ中のＩＡＶウイルスヘマグルチニン（ＨＡ）タンパク質及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を減少させたこと示す一連の棒グラフである。

【図23】ラクトブレンド（「Ｌａｃｔｏ」）が、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）のダブルヒット高酸素症（ＨＯ）＋Ｅ．ｃｏｌｉマウスモデルにおける好中球性炎症のマーカーを減少させたことを示す一連の棒グラフである。測定された好中球性炎症マーカーには、以下が含まれる：肺組織におけるＭＭＰ－９ ｍＲＮＡ、並びにＢＡＬ中の以下のタンパク質：ＭＭＰ－９、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、ＮＥ、ＣＲＰ、及びＩＬ－６。

【図24】生細菌株ＡＢ１０１、ＡＢ１０２、及びＡＢ１０３のブレンドの抗生物質に対する耐性を示す表である（図８も参照されたい）。

【発明を実施するための形態】

【0176】

本開示は、微生物叢及び／又はその抽出物若しくは代謝産物を含むバイオ治療剤が、吸入による投与のために製剤化され得るという予期しない発見を記載する。したがって、本明細書に記載の技術は、吸入による投与のために製剤化される、細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を対象とする。また、そのような噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の単位剤形、そのような薬学的組成物を含む装置、そのような薬学的組成物を生成する方法、及びとりわけ、そのような噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を使用して気管支肺疾患などの疾患を治療する方法も本明細書に記載される。

【0177】

慢性疾患患者の肺にある用量の共生細菌を提供することにより、これが細菌による患者の肺の直接コロニー形成（例えば、生きているバイオ治療剤）を意味するか、又は細菌抽出物及び／又は代謝産物の投与（例えば、バイオ治療剤）を意味するかにかかわらず、患者に大きな利益をもたらすことができる。ディスバイオシスは、共生（有益）細菌と病原性（有害）細菌との不均衡があるときに生じる。健康上の利点を得るために共生細菌を投与してディスバイオシスに対処するための基礎は、糞便移植（ＦＭＴ）の実施によって十分に確立されている。データはまた、活性細菌抽出物及び代謝産物が全身的に抗炎症効果を生み出すことができることを示している。例えば、Ｊａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５２（７）：１１２８－１１３９、Ｗｅｉｎｇａｒｄｅｎ ａｎｄ Ｖａｕｇｈｎ ＢＰ（２０１７）Ｇｕｔ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ ８（３）：２３８－２５２、Ａｒｐａｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０４（７４８０）：４５１－４５５、Ｉｒａｐｏｒｄａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ ２２０（１０）：１１６１－１１６９、Ｖｉｎｏｌｏ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ ３（１０）：８５８－８７６を参照されたい（これらの各々の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0178】

細菌調製物を含む治療剤のための調製及び送達形態
バイオ治療剤を肺に直接送達するには、噴霧送達、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、又はソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）などの吸入投与技術が必要である。特に、バイオ治療剤の投与は、安定性の懸念のために困難である。水分の存在により、粉末状の生バイオ治療剤の保管及び使用が困難になる。典型的には、生きている生物の生成中（通常は発酵による）、生成の「仕上げ」ステップは、寿命を最大化するために冷たい状態にある間に粉末状の生物から水分を除去するための凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｙｉｎｇ）又は凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）を含む。吸入を介して細菌又は細菌生成物を送達するためのネブライザーの使用を検討することができるが、ネブライザーが液体（すなわち、水を含む）形態の薬物調製物を使用する場合、典型的なネブライザーがエアロゾル化のための液滴を生成するために小さなメッシュを使用する必要があるという事実と同様に、安定性が問題になる。多くの生バイオ治療剤、特に細菌は、このメッシュを確実に通過するには大きすぎるサイズを有し、細菌又は細菌生成物を送達するためのネブライザーの使用には更なる課題が生じる。

【0179】

定量噴霧式吸入器では、多くの相互作用が作用している－すなわち、投与される薬物内容物は、推進剤とともに高圧下で保管される。この場合の安定性は、生きている生物だけでなく、慎重に抽出され穏やかな処理を必要とする特定の遺伝子及びタンパク質を含有する敏感なバイオ治療剤についても懸念される。推進剤及び高圧は、一般に、細菌の生存率を維持するのに役立たないが、ＭＤＩを使用して、非生存細菌（例えば、熱死滅細菌）、細菌抽出物、及び／又は細菌生成物を送達することができる。

【0180】

これらの課題を回避するために、ＤＰＩを通して吸入可能な乾燥粉末の送達を使用することができる。しかし、治療剤は、ＤＰＩで良好に使用される吸入可能な乾燥粉末として製剤化する必要がある。この粉末は、安定性の目的のために特定の水分含有量（通常非常に低く、１～５％）、並びに粉末を適切かつ確実に送達することを確実にするための特定の空気動力学的特性を有する必要がある。本明細書で更に詳述するように、噴霧乾燥として知られているプロセスは、ＤＰＩで使用するためにこのタイプの乾燥粉末を「操作」するために使用することができる。

【0181】

噴霧乾燥
噴霧乾燥は、複数の原料を溶解し、液滴に噴霧し、乾燥チャンバ内で急速に乾燥させて、調整された粒子特性を有するカスタムの乾燥したエアロゾル化可能な粉末を生成する技術である。噴霧乾燥は、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症（ＣＦ）、喘息、並びに糖尿病及び片頭痛などの非呼吸器障害を治療するために、吸入乾燥粉末の生成に使用することができる。

【0182】

噴霧乾燥には、乾燥粒子中にいくつかの定義された濃度（例えば、溶媒重量に対する溶媒重量のパーセント比、％ｗ／ｗ）で存在するように意図された溶解した固体成分を含有する原料の生成が含まれる。次いで、原料は、指定された圧力でノズルを通して供給され、液滴を生成する。その液滴は、乾燥チャンバを通して流れる加熱ガスによって乾燥され、急速に乾燥粒子を生成する。次いで、その粒子は、サイクロンの底部で収集される。サイクロンは、縮小された範囲の粒子直径を捕捉するように設計された装置であり、残りの「廃棄物」粒子は、プロセスの最後に収集される。これらのサイクロンで捕捉された粒子は、疾患の治療又は予防のために吸入されるように意図又は設計された医薬品バルク粉末を表す。例示的な噴霧乾燥プロセスの概略図については、例えば、図１を参照されたい。

【0183】

効果的な噴霧乾燥粉末の生成には、単に活性薬学的成分自体よりも多くの構成成分を含めることができる。粉末には、活性成分、１つ以上の賦形剤、残留溶媒、及び／又は乳化安定剤が含まれ得る。これらの成分は、噴霧乾燥の開始前に乾燥される原料に溶解又は懸濁される。次いで、均質な溶液又は懸濁液を乾燥させて、吸入可能な乾燥粉末自体を生成する。

【0184】

含まれる賦形剤は、噴霧乾燥粉末にいくつかの利点を提供するために使用される。すなわち、それらは、特定の熱力学的及び物理的特性を提供するために含まれる。賦形剤は、溶解特性のために、しばしば噴霧乾燥粒子自体の形状に関与している。原料溶媒中では、賦形剤の溶解度は、噴霧された液滴がどのくらい速く固体粒子を形成するか、及び乾燥中に固体分子がどのくらい速く液滴の中心に向かって移動するかを決定する。粒子が乾燥すると、粉末の化学的及び熱力学的特性及びそれらの安定性は、最終粉末の溶解度に影響を与え、すなわち、最終粉末の多型（又はその欠如）によって、時間の経過とともに、温度及び湿度の曝露を超えて影響を及ぼす。賦形剤を適切に選択すると、安定した結晶性、高い粒子密度、一貫した形状、及び高い分散性を示す乾燥粉末が得られる。多くの場合、この効果を最適化するために、ロイシンなどのアミノ酸を塩又は糖と組み合わされる。

【0185】

界面活性剤安定剤は、多くの場合、疎水性又は不溶性粒子で製剤を噴霧乾燥するときに使用される。いくつかの実施形態では、製剤は、懸濁液を噴霧乾燥するときに安定剤を含み、その結果、懸濁液が均一に乳化及び分散され、一貫した液滴を噴霧するための均一な懸濁液が得られる。最終的な乾燥粉末への影響を最小化するために、多くの場合、これらの界面活性剤が低い割合で含まれる。様々な純度のポリソルベートが頻繁に使用されるが、プルロニックＦ６８などの立体界面活性剤とともに、他の有機酸の組み合わせが可能である。

【0186】

これらの噴霧乾燥粉末は、患者が粒子を深く吸入し、気道内の標的深度に沈着することを可能にする、いくつかの形態の乾燥粉末送達装置にカプセル化及び使用することができる。これらの噴霧乾燥粉末は、破砕可能なカプセル又はサシェに充填され、送達装置の内部での使用時に破砕され得る。囲いが壊れると、患者は吸入器のマウスピースを通して深く吸入し、粉末が患者の喉、食道、及び肺に沈着され得る。吸入用の乾燥粉末の目的は、肺気道の適切な部分に予測可能で安全な用量の薬物が沈着するように、特定の空気動力学的サイズ及び密度の粉末を生成することである。吸入乾燥粉末送達装置の非限定的な例については、例えば、図２を参照されたい。

【0187】

炎症を特徴とする慢性気管支肺障害の治療のために、患者が、噴霧乾燥粉末の吸入を介して、肺にバイオ治療剤（例えば、生きている、生きていない抽出物、又は重合した代謝産物）を直接投与することができる薬物送達機構が本明細書に記載される。この粉末は、以下の表１Ａ～１Ｃ又は表１０Ａ～１０Ｂに例示されるように、薬物送達マトリックス中の成分の全て又は一部を含有する。

【表1A】

【表1B】

【表1C】

【表10A】

【表10B】

【0188】

噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物
慢性疾患の治療のために成分のマトリックスを肺に直接送達する吸入バイオ治療医薬品が本明細書に記載される。一態様では、細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が本明細書に記載され、マトリックス組成物が、吸入による投与のために製剤化される。本明細書で使用される場合、「噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物」という用語は、本明細書に記載される噴霧乾燥プロセスを使用して生成され得るバイオ治療剤のマトリックスを含む組成物を指す。本開示は、以下の成分のうちの１つ以上のマトリックスを含有する、（乾燥結晶性固体形態、乾燥非晶質固体形態、又は混合物のいずれかの）この吸入バイオ治療医薬品の実施形態を包含する：（ａ）細菌調製物、（ｂ）少なくとも１つの賦形剤、及び／又は（ｃ）少なくとも１つの安定剤。

【0189】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、（ａ）細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、（ｂ）少なくとも１つの賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、（ｃ）少なくとも１つの安定剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、（ａ）細菌調製物、及び（ｂ）少なくとも１つの賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、（ａ）細菌調製物、及び（ｃ）少なくとも１つの安定剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、（ｂ）少なくとも１つの賦形剤、及び（ｃ）少なくとも１つの安定剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、（ａ）細菌調製物、（ｂ）少なくとも１つの賦形剤、及び（ｃ）少なくとも１つの安定剤を含む。

【0190】

細菌調製物
本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも１つの細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上の細菌調製物を含む。本明細書で使用される場合、「細菌調製物」という用語は、生きている細菌（すなわち、「生きているバイオ治療剤」）、及び／又は生きていない細菌若しくはその構成成分（すなわち、「生きていないバイオ治療剤」）を含む調製物を指す。

【0191】

いくつかの実施形態では、細菌調製物は、生存細菌又は非生存細菌を含む。いくつかの実施形態では、細菌調製物は、生存細菌を含む。いくつかの実施形態では、生存細菌は、対象の肺で活発に代謝及び／又は増殖することができる。いくつかの実施形態では、細菌調製物（例えば、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物中、例えば、噴霧乾燥後）は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％の生存率を有する細菌を含む（例えば、図７を参照されたい）。いくつかの実施形態では、細菌調製物は、非生存細菌を含む。いくつかの実施形態では、非生存細菌は、熱死滅される。いくつかの実施形態では、非生存細菌は、紫外線、エタノール、又は漂白剤で死滅される。いくつかの実施形態では、非生存細菌は、抗生物質で死滅される。

【0192】

いくつかの実施形態では、細菌は、好気性である。いくつかの実施形態では、細菌は、嫌気性である。いくつかの実施形態では、細菌は、好気性菌である。いくつかの実施形態では、細菌は、偏性好気性菌である。いくつかの実施形態では、細菌は、嫌気性菌である。いくつかの実施形態では、細菌は、偏性嫌気性菌である。いくつかの実施形態では、細菌は、通性嫌気性菌である。いくつかの実施形態では、細菌は、耐気性嫌気性菌である。いくつかの実施形態では、細菌は、カプノファイルである。いくつかの実施形態では、細菌は、微好気性である。

【0193】

いくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも１つの免疫調節因子を生成する。本明細書で使用される場合、「免疫調節因子」という用語は、免疫系の機能に影響を与え、例えば、免疫機能を増加又は減少させる物質を指す。細菌又はその構成成分は、細菌又はその構成成分に対する抗体を生成する適応免疫応答を上昇又は誘発することができることを理解されたく、これは、技術的には免疫系の機能に影響を与えるが、本明細書で使用される「免疫調節因子」に包含される免疫調節は、抗体を産生する適応応答を包含しない。むしろ、本明細書に記載の細菌によって生成される「免疫調節因子」は、概して、炎症応答（又はその抑制）、サイトカイン又はケモカイン生成（又はその抑制）などを含むが、これらに限定されない自然免疫機能を調節する。

【0194】

いくつかの実施形態では、細菌性免疫調節因子は、免疫機能を増加させる。免疫機能を増加させる細菌性免疫調節因子の非限定的な例としては、細菌毒素（例えば、コレラ毒素、百日咳毒素など）、フラジェリン、又はリポ多糖（ＬＰＳ）が挙げられる。免疫機能を増加させるそのような細菌性免疫調節因子は、免疫不全、感染、若しくはがん、又は増加した免疫応答のための任意の他の必要性を伴う適応症に使用され得る。いくつかの実施形態では、細菌性免疫調節因子は、免疫機能を低下させる。免疫機能を低下させる細菌性免疫調節因子の非限定的な例としては、炎症性サイトカインの発現を抑制することができるリポペプチド（例えば、アンホマイシン、ポリミキシン、テイコプラニン、若しくはバシトラシン）又はダプトマイシンが挙げられる。免疫機能を低下させるそのような細菌性免疫調節因子は、自己免疫、サイトカインストーム、又は低下した免疫応答の任意の他の必要性を伴う適応症に使用され得る。

【0195】

いくつかの実施形態では、細菌は、グラム陰性である。いくつかの実施形態では、細菌は、グラム陽性である。いくつかの実施形態では、細菌は、抗酸性である。いくつかの実施形態では、細菌は、胞子形成性である。いくつかの実施形態では、細菌は、胞子形態である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、表１１に列挙されている少なくとも１つ（例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、又はそれ以上）の細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、３つの細菌調製物を含む。

【表11】

【0196】

いくつかの実施形態では、細菌は、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌｉｇｉｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ、Ｐｅｄｉｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、及びＭｏｒａｘｅｌｌａからなる群から選択される属に属する。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属に属する。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ属に属する。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属に属する。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ属に属する。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌｉｇｉｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属に属する。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ属に属する。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ属に属する。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｐｅｄｉｃｏｃｃｕｓ属に属する。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属に属する。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ属に属する。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属に属する。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属に属する。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属に属する。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属に属する。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属に属する。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ属に属する。

【0197】

いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、又はＬａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍである。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ（以前はＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓと称される）である。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓである。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ（以前はＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍと称される）である。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓである。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ及びＬａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍである。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ及びＬａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍである。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、及びＬａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍである。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＧＧ株である。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＡＴＣＣ ＢＡＡ－７９３（商標）である。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＡＴＣＣ ４３５６（商標）である。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＡＴＣＣ ５３１０３（商標）である。いくつかの実施形態では、細菌は、乳酸菌（ＬＡＢ）であり、すなわち、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｌｅｓ目に属し、炭水化物発酵の主要な代謝最終生成物としての乳酸を生成する。

【0198】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列決定は、細菌に対して行われるか、又は細菌から得られる。１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列決定は、「１６ＳリボソームＲＮＡ配列決定」、「１６Ｓ ｒＤＮＡ配列決定」又は「１６ｓ ｒＲＮＡ配列決定」とも称され得る。１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子の配列決定は、細菌の異なる種間で高度に保存されているが、真核生物種には存在しないため、遺伝子研究に使用することができる。高度に保存された領域に加えて、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子はまた、種によって異なる９つの超可変領域（Ｖ１～Ｖ９）を含む。１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列決定は、典型的には、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子の保存領域に結合する複数のユニバーサルプライマーを使用することと、細菌１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子領域（超可変領域を含む）をＰＣＲ増幅することと、例えば、本明細書に記載される次世代配列決定技術を用いて、増幅された１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子を配列決定することとを含む（例えば、米国特許第５，６５４，４１８号、同第６，３４４，３１６号、及び同第８，８８９，３５８号、並びに米国特許出願第２０１３／０１５７２６５号及び同第２０１８／０１９５１１１号も参照されたい（これらは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる））。

【0199】

いくつかの実施形態では、細菌は、表１２に列挙されている種から選択される１６Ｓ ｒＲＮＡ配列、遺伝子配列、又はゲノム配列を含む種から選択される。いくつかの実施形態では、細菌は、表１２に列挙されている種からの１６Ｓ ｒＲＮＡ配列、遺伝子配列、又はゲノム配列と少なくとも９０％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列、遺伝子配列、又はゲノム配列を含む種から選択される）。いくつかの実施形態では、細菌は、表１２に列挙されている種の１６Ｓ ｒＲＮＡ配列、遺伝子配列、又はゲノム配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又はそれ以上同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列、遺伝子配列、又はゲノム配列を含む種から選択される。表１２に列挙されている例示的な細菌株の更なる詳細については、例えば、米国特許第１１，１４１，４４３Ｂ２号を参照されたい（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【表12】

【0200】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、本明細書に記載される少なくとも２つの細菌種又は株の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、若しくは少なくとも２０、又はそれ以上の本明細書に記載される細菌種若しくは菌株の組み合わせを含む。本明細書では、そのような組み合わせが相乗的又は相加的効果を有し得ることが企図される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、２０以下の細菌種又は株を含む。いくつかの実施形態では、１９以下、１８以下、１７以下、１６以下、１５以下、１４以下、１３以下、１２以下、１１以下、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、２以下、又は１つのみの細菌種若しくは株を含む。

【0201】

いくつかの実施形態では、細菌は、非病原性である。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、非病原性であるように操作される。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、例えば、標的気管支肺組織で生体分子を生成するように遺伝子改変される。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、病原性遺伝子を含む／含まない。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも１つの病原性遺伝子を不活性化するように操作される。

【0202】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、病原体を含まない。本明細書で使用される場合、「病原体」又は「病原性」という用語は、生物において疾患を引き起こす又は引き起こし得る任意の感染性微生物を指す。一実施形態では、病原体は、細菌、菌真菌、古細菌（例えば、メタン生成菌、好塩菌、好熱菌、及び好冷菌）、原生生物（例えば、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ）、ウイルス、プリオン（例えば、ＰｒＰｒｅｓ及びＰｒＰＳｃ）、微小植物（例えば、Ｓｈｅｗａｎｅｌｌａ ａｌｇａｅ、Ｓｈｅｗａｎｅｌｌａ ｐｕｔｒｅｆａｃｉｅｎｓ、及びＳｈｅｗａｎｅｌｌａ ｘｉａｍｅｎｅｎｓｉｓ）、並びに／又は微小動物／寄生虫（例えば、プランクトン、プラナリア、蠕虫、住血吸虫、及びトリパノソーマ）を含む。いくつかの実施形態では、病原性ウイルスには、ＲＮＡウイルス（例えば、フラビウイルス、ピコルナウイルス、ラブドウイルス、フィロウイルス、レトロウイルス（レンチウイルスを含む）、又はＤＮＡウイルス（例えば、アデノウイルス、ポックスウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、ヘパドナウイルス、又は他のウイルスが含まれるが、これらに限定されない。

【0203】

病原性細菌の非限定的な例としては、スピロヘータ（例えば、Ｂｏｒｒｅｌｉａ）、放線菌（例えば、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）、マイコプラズマ、リケッチア、グラム陰性好気性桿菌、グラム陰性好気性球菌、グラム陰性通性嫌気性桿菌（例えば、Ｅｒｗｉｎｉａ及びＹｅｒｓｉｎｉａ）、グラム陰性球菌、グラム陰性球桿菌、グラム陽性球菌（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、内生胞子形成桿菌、並びに内生胞子形成球菌が挙げられる。細菌病原体の更なる非限定的な例としては、特定の種のＢａｃｉｌｌｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｎｉｓｓｅｒｉａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｖｉｂｒｉｏ、及びＳａｌｍｏｎｅｌｌａ、並びにこれらの病原性細菌の薬物耐性株及び多剤耐性株及び高毒性株が挙げられる。既知の食物媒介性細菌病原体の非限定的な例としては、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ種、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、及びＬｉｓｔｅｒｉａの特定の種が挙げられる。いくつかの実施形態では、細菌病原体の非限定的な例としては、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｕｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ群Ａ及びＢ、ＭＲＳＡ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ、Ｎｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｅｇｅｎｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅ．ｃｏｌｉの高毒性病原性株、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ種、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ種、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、並びにこれらの病原性細菌の薬物及び多剤耐性株及び高毒性株が挙げられる。いくつかの実施形態では、既知の食物媒介性細菌病原体の非限定的な例としては、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、非チフス性Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ種、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、非チフス性、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ種、Ｅ．ｃｏｌｉ（ＳＴＥＣ）０１５７、及びＬｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓが挙げられる。

【0204】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、（例えば、上記のように、又は当該技術分野で既知のように）ヒト病原体を実質的に含まない。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、ヒトにおける感染及び／又は疾患を引き起こし得る非ヒト哺乳動物病原体を実質的に含まない。

【0205】

いくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも１０１コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）、少なくとも１０２ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０３ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０４ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０５ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０６ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０７ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０８ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０９ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０１０ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０１１ＣＦＵ／ｇ、又は少なくとも１０１２ＣＦＵ／ｇの濃度で存在する。細菌が生存不可能である実施形態では、濃度は、細菌を死滅させる前の細菌のコロニー形成単位を指す。細菌調製物が細菌の生きていない構成成分を含む実施形態では、濃度は、細菌から生きていない構成成分を単離する前の細菌のコロニー形成単位を指す。いくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも３５０×１０６コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも３５０×１０９コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも１０６コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも１０８コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも１０９コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する。

【0206】

生存細菌を含むものなどのいくつかの実施形態では、細菌は、各々、少なくとも１つの抗生物質に耐性である。いくつかの実施形態では、細菌は、集合的に、少なくとも２つの抗生物質に耐性である。いくつかの実施形態では、アンサンブルモデルは、（各々、単独で又は集合的に）少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、最後に４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、最後に１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、又はそれ以上の抗生物質に耐性である。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗生物質は、アミカシン、アズトレオナム、セフェピム、セフォキシチン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、メトロニダゾール、トリム／スルファ、トリメトプリム、バンコマイシン、広域スペクトルβ－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）プラゾマイシン、ホスホマイシン、セフタジジム、又はオフロキサシンから選択される。

【0207】

生存細菌を含むものなどのいくつかの実施形態では、細菌は、各々、少なくとも１つの抗生物質に感受性である。いくつかの実施形態では、細菌は、集合的に、少なくとも２つの抗生物質に感受性である。いくつかの実施形態では、アンサンブルモデルは、（各々、単独で又は集合的に）少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、最後に４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、最後に１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、又はそれ以上の抗生物質に感受性である。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗生物質は、アミカシン、アズトレオナム、セフェピム、セフォキシチン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、メトロニダゾール、トリム／スルファ、トリメトプリム、バンコマイシン、広域スペクトルβ－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）プラゾマイシン、ホスホマイシン、セフタジジム、又はオフロキサシンから選択される（例えば、図８、図２４を参照されたい）。

【0208】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、乾燥重量で少なくとも０．５％の細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、乾燥重量で少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．３％、少なくとも０．４％、少なくとも０．５％、少なくとも０．６％、少なくとも０．７％、少なくとも０．８％、少なくとも０．９％、少なくとも１．０％、少なくとも２．０％、少なくとも３．０％、少なくとも４．０％、少なくとも５．０％、少なくとも６．０％、少なくとも７．０％、少なくとも８．０％、少なくとも９．０％、少なくとも１０．０％、又はそれ以上の細菌調製物を含む。

【0209】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも５ｍｇの細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．２ｍｇ、少なくとも０．３ｍｇ、少なくとも０．４ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも０．６ｍｇ、少なくとも０．７ｍｇ、少なくとも０．８ｍｇ、少なくとも０．９ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも２．０ｍｇ、少なくとも３．０ｍｇ、少なくとも４．０ｍｇ、少なくとも５．０ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、又はそれ以上の細菌調製物を含む。

【0210】

いくつかの実施形態では、細菌調製物は、細菌抽出物又は細菌代謝産物調製物を含む。いくつかの実施形態では、細菌抽出物又は細菌代謝産物調製物は、細菌エクソソーム、細菌細胞壁、ペプチドグリカン、タイコ酸、リポタイコ酸、細菌Ｓ層、菌体外多糖、多糖、乳酸ポリマー、乳酸誘導体、乳酸中間体、過酸化水素、バクテリオシン、サリバリシン、ロイテリン、及び細菌増殖上清からなる群から選択される。

【0211】

いくつかの実施形態では、細菌調製物は、細菌エクソソームを含む。エクソソームは、細菌細胞からの細胞質、ペリプラズム、又は膜貫通構成成分を含む、膜結合細胞外小胞（ＥＶ）である。

【0212】

いくつかの実施形態では、細菌調製物は、細菌細胞壁を含む。いくつかの実施形態では、細菌調製物は、細菌細胞壁の構成成分を含む。細菌の細胞壁は、ペプチドグリカン（ムレインとも呼ばれる）で作られ、これは、Ｄ－アミノ酸を含有する珍しいペプチドによって架橋された多糖鎖から作られる。いくつかの実施形態では、細菌調製物は、ペプチドグリカンを含む。ペプチドグリカンは、糖及びアミノ酸からなるポリマーであり、これは、細胞壁を形成するほとんどの細菌の形質膜の外側にメッシュ様のペプチドグリカン層を形成する。糖構成成分は、β－（１，４）結合Ｎ－アセチルグルコサミン（ＮＡＧ）及びＮ－アセチルムラミン酸（ＮＡＭ）の交互の残基からなる。Ｎ－アセチルムラミン酸には、３～５個のアミノ酸のペプチド鎖が結合している。

【0213】

いくつかの実施形態では、細菌調製物は、タイコ酸を含む。タイコ酸は、ホスホジエステル結合を介して連結されたグリセロールリン酸又はリビトールリン酸と炭水化物との細菌性コポリマーである。タイコ酸は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、及びＬｉｓｔｅｒｉａ属の種などのほとんどのグラム陽性細菌の細胞壁内に見出され、ペプチドグリカン層の表面に伸長し得る。これらは、ペプチドグリカン層のＮ－アセチルムラミン酸単位間のテトラペプチド架橋において、Ｎ－アセチルムラミン酸又は末端Ｄ－アラニンに共有結合し得るか、又は脂質アンカーで細胞質膜にアンカーされ得る。脂質膜にアンカーされているタイコ酸は、リポタイコ酸（ＬＴＡ）と称され、一方、ペプチドグリカンに共有結合されているタイコ酸は、細胞壁タイコ酸（ＷＴＡ）と称される。いくつかの実施形態では、細菌調製物は、リポタイコ酸を含む。

【0214】

いくつかの実施形態では、細菌調製物は、細菌Ｓ層を含む。Ｓ層は、細菌及び古細菌の表面に頻繁に見出される二次元（２Ｄ）タンパク質アレイである。Ｓ層は、Ｓ層タンパク質（ＳＬＰ）として知られている１つ以上の（糖）タンパク質を含み、これは、細胞の表面に規則的な間隔のアレイを形成する。Ｓ層は、通常、単一のタンパク質で構成される。

【0215】

いくつかの実施形態では、細菌調製物は、菌体外多糖を含む。菌体外多糖（ＥＰＳ）は、微生物においてしっかりと結合したカプセル又はゆるく結合したスライム層として排泄される細胞外巨大分子である。ＥＳＰ細胞外高分子物質は、微生物によって環境に分泌される高分子量の天然ポリマーである。ＥＰＳは、バイオフィルムの機能的及び構造的完全性を確立する。菌体外多糖は、一般に、単糖及びいくつかの非炭水化物置換基（例えば、酢酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、及びリン酸塩）からなる。

【0216】

いくつかの実施形態では、細菌調製物は、多糖、すなわち、細菌から単離された多糖を含む。細菌性多糖は、莢膜多糖（ＣＰＳ）、菌体外多糖（ＥＰＳ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、タイコ酸（ＴＡ）、及びペプチドグリカンを含み得る。

【0217】

いくつかの実施形態では、細菌調製物は、乳酸生成化合物を含む。いくつかの実施形態では、乳酸生成化合物は、（ｉ）乳酸、（ｉｉ）乳酸を生成することができる非高分子化合物、又は（ｉｉｉ）乳酸を生成することができる高分子化合物から選択される。いくつかの実施形態では、非高分子乳酸生成化合物は、乳酸の無機塩、乳酸のエステル、又はラクチドである。いくつかの実施形態では、高分子乳酸生成化合物は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）である。いくつかの実施形態では、ポリ乳酸は、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）（ＰＤＬＬＡ）、又はポリ（Ｄ－ラクチド）（ＰＤＬＡ）である。いくつかの実施形態では、ポリ乳酸は、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）（ＰＤＬＬＡ）である。いくつかの実施形態では、細菌調製物は、乳酸ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、細菌調製物は、乳酸誘導体を含む。いくつかの実施形態では、細菌調製物は、乳酸中間体を含む。

【0218】

いくつかの実施形態では、細菌調製物は、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を含む。過酸化水素は、静菌剤として機能し得る。

【0219】

いくつかの実施形態では、細菌調製物は、バクテリオシンを含む。バクテリオシンは、タンパク質性又はペプチド性毒素であり、細菌によって生成され、類似する又は密接に関連する細菌株（複数可）の増殖を阻害する。バクテリオシンの非限定的な例としては、コリシン、コリシン様バクテリオシン、ミクロシン、テイロシン、クラスＩバクテリオシン、クラスＩＩバクテリオシン、クラスＩＩＩバクテリオシン、又はクラスＩＶバクテリオシンが挙げられる。

【0220】

いくつかの実施形態では、細菌調製物は、サリバリシンを含む。サリバリシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓによって生成されることが最初に示された分子内環構造（すなわち、ランチバイオティックス）を含む遺伝子コードされたペプチドである。サリバリシンの非限定的な例としては、サリバリシンＡ、サリバリシンＢ、サリバリシンＣ、サリバリシンＤ、又はサリバリシンＥが挙げられる。

【0221】

いくつかの実施形態では、細菌調製物は、ロイテリンを含む。ロイテリン（３－ヒドロキシプロピオンアルデヒド）は、式ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯを有する有機化合物である。ロイテリンという名前は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉに由来し、この化合物は、広域スペクトル抗生物質（バクテリオシン）として、グリセロールから生合成で生成される。

【0222】

いくつかの実施形態では、細菌調製物は、細菌増殖上清を含み、これは、細菌培養上清とも称され得る。細菌上清は、液体培地で細菌を増殖させ、次いで、特定の時点で液体培地、任意のデブリ、又は浮遊細胞を除去することによって調製することができる（培地を遠心分離し、得られた液体を除去することによって除去され得る）。細菌上清は、細菌から分泌されたポリペプチド又はペプチドなどの物質を含み得る。

【0223】

細菌調製物は、当該技術分野で既知の方法によって調製され得る。例えば、生きた細菌は、その特定の細菌種の増殖に適した液体増殖培地で細菌分離株を増殖させることによって調製され得る。非生存細菌は、熱死滅若しくはＵＲ光又はアルコールなどの化学物質による処理などにより細菌を死滅させることによって調製され得る。細菌の構成成分は、過剰発現、形質転換、溶媒抽出、溶解、ビーズ粉砕、遠心分離、解離、浸出、還流抽出、Ｓｏｘｈｌｅｔ抽出、加圧液体抽出、超臨界流体抽出、超音波支援抽出、マイクロ波支援抽出、パルス電界抽出、酵素支援抽出、クロマトグラフィー、親和性カラム、免疫化学など、又はそれらの任意の組み合わせなどの方法によって調製され得る。

【0224】

いくつかの実施形態では、組成物は、プレバイオティクス（アミノ酸（例えば、アルギニン、グルタル酸、及びオルニチン）、ビオチン、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、ヘミセルロース（例えば、アラビノキシラン、キシラン、キシログルカン、及びグルコマンナン）、イヌリン、キチン、ラクトロース、マンナンオリゴ糖、オリゴフルクトース濃縮イヌリン、ガム（例えば、グアーガム、アラビアガム、及びカラゲナン）、オリゴフルクトース、オリゴデキストロース、タガトース、難消化性マルトデキストリン（例えば、難消化性デンプン）、トランスガラクトオリゴ糖、ペクチン（例えば、キシロガラクツロナン、シトラスペクチン、アップルペクチン、及びラムノガラクツロナンＩ）、食物繊維（例えば、ダイズ繊維、サトウダイコン繊維、エンドウ繊維、コーンブラン、及びカラスムギ繊維）、キシロオリゴ糖、ポリアミン（例えば、限定されないが、スペルミジン及びプトレシンなど）を更に含むが、これらに限定されない。

【0225】

いくつかの実施形態では、細菌調製物は、少なくとも１つの細菌種（又はその抽出物若しくは代謝産物）と、以下のうちの少なくとも１つ：充填剤／結合剤、凍結保護剤、アスコルビン酸、及び／又はオリゴ糖（例えば、表１Ｃを参照されたい）と、を含む。充填剤又は結合剤の非限定的な例としては、ＧＬＵＣＩＤＥＸ（例えば、トウモロコシマルトデキストリンＩＩ）が挙げられる。凍結保護剤の非限定的な例としては、トレハロース又はグルタミン酸ナトリウムが挙げられる。オリゴ糖の非限定的な例としては、ベータシクロデキストリン又はスクロースが挙げられる。

【0226】

いくつかの実施形態では、細菌調製物（例えば、表１Ｃを参照されたい）は、本明細書に記載の固体原料及び／又は液体原料を調製するために使用する前に凍結乾燥される。そのような実施形態では、細菌は、凍結乾燥され、次いで、本明細書に記載の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の調製中に噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、細菌調製物は、本明細書に記載の固体原料及び／又は液体原料を調製するために使用する前に噴霧乾燥される。そのような実施形態では、細菌は、本明細書に記載の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の調製中に２回噴霧乾燥される。

【0227】

いくつかの実施形態では、細菌調製物は、本明細書に記載の固体原料及び／又は液体原料に直接添加される新鮮な噴霧乾燥されていない細菌を含む。そのような実施形態では、細菌は、本明細書に記載の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の調製中に一度噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、細菌は、本明細書に記載の固体減量及び／又は液体原料を調製するために使用する前に発酵される。

【0228】

細菌調製物を調製するための例示的手順は、（ａ）細菌接種体を（例えば、作業用細胞バンクから）液体増殖培地に播種することと、（ｂ）液体増殖培地で細菌を発酵させることと、（ｃ）液体増殖培地から細菌を回収（例えば、遠心分離）することと、（ｄ）回収された細菌を凍結乾燥することと、を含む。細菌調製物を調製するためのこの凍結乾燥プロセスは、本明細書に記載の賦形剤（複数可）のうちの少なくとも１つ及び／又は安定剤（複数可）のうちの少なくとも１つを含むことができ、追加量の少なくとも１つの賦形剤（複数可）及び／又は少なくとも１つの安定剤（複数可）を添加して、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を調製することができる（例えば、表１Ａ～１Ｃを参照されたい）。

【0229】

薬学的に許容される賦形剤、安定剤、及び添加剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の技術は、本明細書に記載される細菌調製物と、任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤、安定剤、及び／又は添加剤と、を含む、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物に関する。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の活性成分は、本明細書に記載される細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の活性成分は、本明細書に記載される細菌調製物から本質的になる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の活性成分は、本明細書に記載される細菌調製物からなる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤、安定剤、及び／又は添加剤は、生理食塩水、緩衝水溶液、溶媒、及び／又は分散媒体を含む。このような賦形剤、安定剤、及び／又は添加剤の使用は、当業者に周知である。薬学的に許容される賦形剤、安定剤、及び／又は添加剤として機能することができる材料のいくつかの非限定的な例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース、（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、（３）セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、及び酢酸セルロース、（４）粉末トラガント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルク、（８）賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤ワックス、（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油、（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質不含水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝溶液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート、及び／又はポリ酸無水物、（２２）増量剤、例えば、ポリペプチド及びアミノ酸、（２３）血清構成成分、例えば、血清アルブミン、ＨＤＬ、及びＬＤＬ、（２４）Ｃ２－Ｃ１２アルコール、例えば、エタノール、並びに（２５）薬学的製剤に用いられる他の非毒性無毒適合性物質が挙げられる。湿潤剤、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤、及び抗酸化剤も、製剤中に存在し得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤、安定剤、及び／又は添加剤は、活性剤（例えば、本明細書に記載される細菌調製物）の分解を阻害する。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容される安定剤を含む。

【0230】

賦形剤
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも１つの賦形剤。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上の賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、活性物質（例えば、本明細書に記載される細菌調製物）のビヒクル、希釈剤、又は媒体として機能する不活性物質を指す。賦形剤は、（例えば、呼吸器投与のために製剤化された）噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の加工性を容易にし、長期的な安定性を付加するために組成物の物理的構造を維持することができる。賦形剤は、（例えば、バイオ治療剤の）安定性を提供し、生存率を保護し、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物のエアロゾル特性を向上させることができる。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２つの賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、３つの賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、又はそれ以上の賦形剤を含む。

【0231】

典型的には、賦形剤は、最終粉末に分散性を付加すること、及び高粘度の結晶性又は非晶質粒子のガラス安定化という２つの目的のために医薬品を噴霧乾燥するときに使用される。例えば、Ｖｅｈｒｉｎｇ（２００８）Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ２５（５）：９９９－１０２２を参照されたい（その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。アミノ酸（例えば、ロイシン及びトリロイシン）は、最終粉末に分散性を付加する効果のために使用することができる。分散性粉末は、容易に凝集しない傾向があり、バルクでより流動性であり、カプセル化を容易にする傾向がある。

【0232】

噴霧乾燥は、エネルギー的に好ましくない状態で粒子を生成するので、ガラス安定化に使用される賦形剤は、インビボで一貫したバイオアベイラビリティをもたらす安定した結晶性又は共結晶性など、長期的な安定性の利点及び信頼性の高い固体化学的特徴を提供するのに役立つ。これらの賦形剤の有効性は、通常、乾燥粒子のガラス転移温度を測定することによって評価され、これは、物理的安定性を確保するために、保管温度（例えば、－１８℃の冷凍、４℃の冷蔵、又は２０～２２℃の室温）をはるかに上回って最良に維持される。いくつかの実施形態では、最小Ｔｇ（ガラス転移温度）は、３５℃である。いくつかの実施形態では、Ｔｇ（ガラス転移温度）は、少なくとも３０℃、少なくとも３５℃、少なくとも４０℃、少なくとも４５℃、又は少なくとも５０℃である。

【0233】

いくつかの実施形態では、賦形剤は、Ｄｅ Ｍａｎ，Ｒｏｇｏｓａ ａｎｄ Ｓｈａｒｐｅ（ＭＲＳ）増殖培地、ゼラチン、ホエイ単離物、スイートホエイ、還元脱脂粉乳、マルトデキストリン、グルコオリゴ糖、ラクトオリゴ糖、フルクトオリゴ糖、イヌリン、カゼイン酸ナトリウム、ヤギミルク、牛乳、プロリン、カルニチン、アセチルカルニチン、プロピオニルカルニチン、グルタミン酸塩、グリシンベタイン、グリコーゲン、トレハロース、マンノース、キシロース、マンニトール、ソルビトール、マルトース、デキストロース、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、ロイシン、トリロイシン、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、及びカルシウム塩からなる群から選択される。

【0234】

いくつかの実施形態では、賦形剤は、表２から選択される。いくつかの実施形態では、賦形剤は、表２に列挙されている賦形剤の任意の組み合わせ、例えば、表２からの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、又は少なくとも３９の賦形剤の組み合わせから選択される。

【表2】

【0235】

いくつかの実施形態では、賦形剤は、ロイシン、トレハロース、及び／又はクエン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ロイシン及び／又はトレハロースである。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ロイシン及び／又はクエン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、賦形剤は、トレハロース及び／又はクエン酸ナトリウムである。

【0236】

いくつかの実施形態では、賦形剤は、ロイシンである。いくつかの実施形態では、賦形剤は、Ｌ－ロイシンである（例えば、以下の式Ｉを参照されたい）。いくつかの実施形態では、賦形剤は、Ｄ－ロイシンである。いくつかの実施形態では、賦形剤は、Ｌ－ロイシン及びＤ－ロイシンのラセミ混合物である。使用される場合、ここでは「ラセミ混合物」は、化合物の５０：５０の比率の両方のエナンチオマーが存在する溶液を指す。ロイシン（記号Ｌｅｕ又はＬ）は、ヒトにとって必須アミノ酸である。いくつかの実施形態では、賦形剤は、３つのロイシン残基（例えば、以下の式ＩＩを参照されたい）で構成されるトリペプチドであるトリロイシン（Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕとも称される）である。いくつかの実施形態では、トリロイシンは、賦形剤としてロイシンの代わりに使用される。いくつかの実施形態では、賦形剤は、トレハロースである（例えば、以下の式ＩＩＩを参照されたい）。トレハロースは、２つのグルコース分子からなる糖である。トレハロースは、マイコース又はトレマロースとしても知られている。トレハロースは、高い保水力がある。一部の細菌、真菌、植物、無脊椎動物は、トレハロースをエネルギー源として、また凍結や水不足を生き残るために合成する。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ロイシン及びトレハロースである。いくつかの実施形態では、第１の賦形剤はロイシンであり、第２の賦形剤はトレハロースである。いくつかの実施形態では、第２の賦形剤はロイシンであり、第１の賦形剤はトレハロースである。いくつかの実施形態では、賦形剤は、クエン酸ナトリウム（Ｎａ３Ｃ６Ｈ５Ｏ７、例えば、以下の式ＩＶを参照されたい）である。いくつかの実施形態では、第１の賦形剤及び第２の賦形剤は、ロイシン及びトレハロースであり、第３の賦形剤は、クエン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、３つの賦形剤は、ロイシン、トレハロース、及びクエン酸ナトリウムであり、安定剤は、ポリソルベート８０である。

【化1】

【化2】

【化3】

【化4】

【0237】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも０．５重量％の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも０．０１重量％、少なくとも０．０２重量％、少なくとも０．０３重量％、少なくとも０．０４重量％、少なくとも０．０５重量％、少なくとも０．０６重量％、少なくとも０．０７重量％、少なくとも０．０８重量％、少なくとも０．０９重量％、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．３重量％、少なくとも０．４重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．６重量％、少なくとも０．７重量％、少なくとも０．８重量％、少なくとも０．９重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも２．０重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも４．０重量％、少なくとも５．０重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、若しくは少なくとも３０重量％、又はそれ以上の賦形剤を含む。

【0238】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも０．５重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも０．５重量％の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも０．０１重量％、少なくとも０．０２重量％、少なくとも０．０３重量％、少なくとも０．０４重量％、少なくとも０．０５重量％、少なくとも０．０６重量％、少なくとも０．０７重量％、少なくとも０．０８重量％、少なくとも０．０９重量％、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．３重量％、少なくとも０．４重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．６重量％、少なくとも０．７重量％、少なくとも０．８重量％、少なくとも０．９重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも２．０重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも４．０重量％、若しくは少なくとも５．０重量％、又はそれ以上の第１の賦形剤、及び少なくとも０．０１重量％、少なくとも０．０２重量％、少なくとも０．０３重量％、少なくとも０．０４重量％、少なくとも０．０５重量％、少なくとも０．０６重量％、少なくとも０．０７重量％、少なくとも０．０８重量％、少なくとも０．０９重量％、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．３重量％、少なくとも０．４重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．６重量％、少なくとも０．７重量％、少なくとも０．８重量％、少なくとも０．９重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも２．０重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも４．０重量％、若しくは少なくとも５．０重量％、又はそれ以上の第２の賦形剤を含む。

【0239】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも０．０１重量％、少なくとも０．０２重量％、少なくとも０．０３重量％、少なくとも０．０４重量％、少なくとも０．０５重量％、少なくとも０．０６重量％、少なくとも０．０７重量％、少なくとも０．０８重量％、少なくとも０．０９重量％、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．３重量％、少なくとも０．４重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．６重量％、少なくとも０．７重量％、少なくとも０．８重量％、少なくとも０．９重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも２．０重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも４．０重量％、若しくは少なくとも５．０重量％、又はそれ以上の第１の賦形剤、及び少なくとも０．５重量％の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも０．５重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも０．０１重量％、少なくとも０．０２重量％、少なくとも０．０３重量％、少なくとも０．０４重量％、少なくとも０．０５重量％、少なくとも０．０６重量％、少なくとも０．０７重量％、少なくとも０．０８重量％、少なくとも０．０９重量％、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．３重量％、少なくとも０．４重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．６重量％、少なくとも０．７重量％、少なくとも０．８重量％、少なくとも０．９重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも２．０重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも４．０重量％、若しくは少なくとも５．０重量％、又はそれ以上の第２の賦形剤を含む。

【0240】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも５ｍｇの賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．２ｍｇ、少なくとも０．３ｍｇ、少なくとも０．４ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも０．６ｍｇ、少なくとも０．７ｍｇ、少なくとも０．８ｍｇ、少なくとも０．９ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも２．０ｍｇ、少なくとも３．０ｍｇ、少なくとも４．０ｍｇ、少なくとも５．０ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、又はそれ以上の賦形剤を含む。

【0241】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも５ｍｇの第１の賦形剤、及び少なくとも５ｍｇの第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．２ｍｇ、少なくとも０．３ｍｇ、少なくとも０．４ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも０．６ｍｇ、少なくとも０．７ｍｇ、少なくとも０．８ｍｇ、少なくとも０．９ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも２．０ｍｇ、少なくとも３．０ｍｇ、少なくとも４．０ｍｇ、少なくとも５．０ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、又はそれ以上の第１の賦形剤、及び少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．２ｍｇ、少なくとも０．３ｍｇ、少なくとも０．４ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも０．６ｍｇ、少なくとも０．７ｍｇ、少なくとも０．８ｍｇ、少なくとも０．９ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも２．０ｍｇ、少なくとも３．０ｍｇ、少なくとも４．０ｍｇ、少なくとも５．０ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、又はそれ以上の第２の賦形剤を含む。

【0242】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．２ｍｇ、少なくとも０．３ｍｇ、少なくとも０．４ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも０．６ｍｇ、少なくとも０．７ｍｇ、少なくとも０．８ｍｇ、少なくとも０．９ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも２．０ｍｇ、少なくとも３．０ｍｇ、少なくとも４．０ｍｇ、少なくとも５．０ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、又はそれ以上の第１の賦形剤、及び少なくとも５ｍｇの第２の賦形剤を含む。

【0243】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも５ｍｇの第１の賦形剤、及び少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．２ｍｇ、少なくとも０．３ｍｇ、少なくとも０．４ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも０．６ｍｇ、少なくとも０．７ｍｇ、少なくとも０．８ｍｇ、少なくとも０．９ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも２．０ｍｇ、少なくとも３．０ｍｇ、少なくとも４．０ｍｇ、少なくとも５．０ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、又はそれ以上の第２の賦形剤を含む。

【0244】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも５ｍｇの第１の賦形剤、少なくとも５ｍｇの第２の賦形剤、及び少なくとも１ｍｇの第３の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも５ｍｇの第１の賦形剤、少なくとも５ｍｇの第２の賦形剤、及び少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．２ｍｇ、少なくとも０．３ｍｇ、少なくとも０．４ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも０．６ｍｇ、少なくとも０．７ｍｇ、少なくとも０．８ｍｇ、少なくとも０．９ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも２．０ｍｇ、少なくとも３．０ｍｇ、少なくとも４．０ｍｇ、少なくとも５．０ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、又はそれ以上の第３の賦形剤を含む。

【0245】

安定剤
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも１つの安定剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上の安定剤を含む。本明細書で使用される場合、「安定剤」という用語は、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の分解を防止又は低減する物質を指す。界面活性剤安定剤は、原料調製中の初期湿潤性、噴霧乾燥中の原料の乳化、及び治療剤の表面水分保護による乾燥粉末の固体状態の保護を提供することができる。

【0246】

安定剤の使用は、疎水性物質を濡らして、噴霧乾燥のための均質な懸濁液を生成するプロセスを補助する。例えば、任意の難溶性化合物を懸濁液にするために湿潤剤が必要な場合には、安定剤を含めることができる。これらの安定剤は、乳化剤として機能して、バルク噴霧乾燥粉末にわたって一貫性を高める。加えて、いくつかの安定剤（例えば、ポロキサマー）は、湿った粒子のサイズをナノスケールまで調整することも可能であり、原料溶液中の高分子を事前に分散させるために使用され得る。例えば、Ｄａ Ｓｉｌｖａ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｅｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ７：１３７を参照されたい（その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0247】

いくつかの実施形態では、安定剤は、界面活性剤を含む。界面活性剤は、それが溶解される液体の表面張力を低下させる傾向がある物質である。いくつかの実施形態では、安定剤は、マンニトール、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリソルベート、及びポロキサマーからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、安定剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、又はポリビニルアルコールである。

【0248】

いくつかの実施形態では、安定剤は、ポリソルベートを含む。ポリソルベートは、合成非イオン性界面活性剤及び乳化剤である。ポリソルベートは、ＭＯＮＴＡＮＯＸ、ＡＬＫＥＳＴ ＴＷ、ＴＷＥＥＮ、又はＰＳとも称される。いくつかの実施形態では、安定剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、又はポリソルベート８０である。「ポリソルベート」部分に続く数字は、分子のポリオキシエチレンソルビタン部分に関連する脂肪酸の種類に関連する。モノラウレートは２０（例えば、ポリソルベート２０）で示され、モノパルミテートは４０（例えば、ポリソルベート４０）で示され、モノステアレートは６０（例えば、ポリソルベート６０）で示され、モノオレエートは８０（例えば、ポリソルベート８０）で示される。

【0249】

いくつかの実施形態では、安定剤は、ポリソルベート８０である（例えば、以下の式Ｖを参照されたい）。ポリソルベート８０は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（「ポリオキシエチレン」部分の後の番号２０は、分子内に見出されるオキシエチレン－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）－基の総数を指す）、（ｘ）－ソルビタンモノ－９－オクタデセノエートポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）、ＭＯＮＴＡＮＯＸ８０、ＡＬＫＥＳＴ ＴＷ８０、ＴＷＥＥＮ８０、又はＰＳ８０とも称される。ポリソルベート８０は、ポリエトキシル化ソルビタン及びオレイン酸に由来する。この化合物中の親水性基は、エチレンオキシドの高分子であるポリオキシエチレン基としても知られるポリエーテルである。ポリソルベートの命名法では、ポリソルベートの後の数値表記は、親油性基、この場合はオレイン酸を指す。純水中のポリソルベート８０の臨界ミセル濃度は、０．０１２ｍＭとして報告される。

【化5】

【0250】

いくつかの実施形態では、安定剤は、ポロキサマーである。ポロキサマーは、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つの親水性鎖に隣接するポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央の疎水性鎖からなる非イオン性トリブロックコポリマーである。ポロキサマーは、プルロニック、ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ、又はＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣとも称される。ポリマーブロックの長さをカスタマイズすることができるため、わずかに異なる特性を有する多くの異なるポロキサマーが存在する。一般用語であるポロキサマーについては、これらのコポリマーは、一般的に、文字Ｐ（ポロキサマーのための）に続いて３つの数字で命名され、最初の２つの数字に１００を掛けると、ポリオキシプロピレンコアのおおよその分子量が得られ、最後の数字に１０を掛けると、ポリオキシエチレン含有量が得られる（例えば、Ｐ４０７＝ポリオキシプロピレン分子量が４０００ｇ／ｍｏ、ポリオキシエチレン含有量が７０％のポロキサマー）。プルロニック及びＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣの名称については、これらのコポリマーのコーディングは、室温（Ｌ＝液体、Ｐ＝ペースト、Ｆ＝フレーク（固体））でのその物理的形態を定義するための文字で始まり、２つ又は３つの数字が続く。数値表記の最初の数字（又は３つの数字のうちの２つの数字）に３００を乗じたものは、疎水性物質のおおよその分子量を示し、最後の数字に１０を乗じたものは、ポリオキシエチレン含有量（例えば、Ｌ６１は、１８００ｇ／モルのポリオキシプロピレン分子量及び１０％のポリオキシエチレン含有量を示す）を示す。与えられた例では、ポロキサマー１８１（Ｐ１８１）＝プルロニックＬ６１及びＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ ＰＥ／Ｌ６１。

【0251】

ポロキサマー溶液の１つの特徴は、それらの温度依存性自己組織化及び熱ゲル化挙動である。ポロキサマーの濃縮水溶液は、低温で液体であり、可逆的プロセスでより高い温度でゲルを形成する。これらのシステムで生じる遷移は、ポリマー組成物に依存する。両親媒性構造のため、ポロキサマーは界面活性剤特性を有する。とりわけ、ポロキサマーは、疎水性、油性物質の水溶性を増加させるため、又はそうでなければ、異なる疎水性を有する２つの物質の混和性を増加させるために使用され得る。例示的なポロキサマーの物理化学的特性については、例えば、表３を参照されたい。

【表3】

【0252】

いくつかの実施形態では、安定剤は、ポロキサマー１８４（すなわち、プルロニックＬ６４）、ポロキサマー１８５（すなわち、プルロニックＰ６５）、ポロキサマー１８８（すなわち、プルロニックＦ６８）、ポロキサマー２３４（すなわち、プルロニックＰ８４）、ポロキサマー２３５（すなわち、プルロニックＰ８５）、ポロキサマー２３８（すなわち、プルロニックＦ８８）、ポロキサマー３３３（すなわち、プルロニックＰ１０３）、ポロキサマー３３４（すなわち、プルロニックＰ１０４）、ポロキサマー３３５（すなわち、プルロニックＰ１０５）、ポロキサマー３３８（すなわち、プルロニックＦ１０８）、ポロキサマー４０３（すなわち、プルロニックＰ１２３）、又はポロキサマー４０７（すなわち、プルロニックＦ１２７）である。いくつかの実施形態では、安定剤は、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３５、ポロキサマー２３８、ポロキサマー３３３、ポロキサマー３３４、ポロキサマー３３５、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０３、又はポロキサマー４０７である。いくつかの実施形態では、安定剤は、プルロニックＬ６４、プルロニックＰ６５、プルロニックＰ８４、プルロニックＰ８５、プルロニックＦ８８、プルロニックＰ１０３、プルロニックＰ１０４、プルロニックＰ１０５、プルロニックＦ１０８、プルロニックＰ１２３、又はプルロニックＦ１２７である。

【0253】

いくつかの実施形態では、安定剤は、ポロキサマー１８８であり、プルロニックＦ６８又はポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（直鎖式：（Ｃ３Ｈ６Ｏ．Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｘとも称される。例えば、以下の式ＶＩを参照されたい）。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、ポロキサマー１８８（すなわち、プルロニックＦ６８）を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、ポリソルベート８０及びポロキサマー１８８（すなわち、プルロニックＦ６８）を含む。

【化6】

【0254】

いくつかの実施形態では、安定剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ、例えば、以下の式ＶＩＩを参照されたい）である。ＰＶＡは、理想化式［ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）］ｎを有する水溶性合成ポリマーである。ＰＶＡは、増粘剤及び乳化安定剤として使用することができる。ＰＶＡは、生体適合性、タンパク質接着性の低い傾向、及び低い毒性を示す。ＰＶＡは、酢酸塩の代わりにギ酸塩又はクロロ酢酸塩基を有するポリ酢酸ビニル、又は他のビニルエステル由来のポリマーの加水分解によって調製される。ポリビニルエステルの変換は、エタノールによる塩基触媒によるエステル交換によって行うことができる。

【化7】

【0255】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも０．０５重量％の安定剤を含む。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも０．２５重量％の安定剤を含む。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも０．５重量（例えば、乾燥重量）％の安定剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも０．０１重量％、少なくとも０．０２重量％、少なくとも０．０３重量％、少なくとも０．０４重量％、少なくとも０．０５重量％、少なくとも０．０６重量％、少なくとも０．０７重量％、少なくとも０．０８重量％、少なくとも０．０９重量％、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．３重量％、少なくとも０．４重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．６重量％、少なくとも０．７重量％、少なくとも０．８重量％、少なくとも０．９重量％、少なくとも１．０重量％、又はそれ以上の安定剤を含む。

【0256】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも１ｍｇの安定剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．２ｍｇ、少なくとも０．３ｍｇ、少なくとも０．４ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも０．６ｍｇ、少なくとも０．７ｍｇ、少なくとも０．８ｍｇ、少なくとも０．９ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも２．０ｍｇ、少なくとも３．０ｍｇ、少なくとも４．０ｍｇ、少なくとも５．０ｍｇ、又は少なくとも１０ｍｇの安定剤を含む。

【0257】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも１つの賦形剤及び少なくとも１つの安定剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、１つの賦形剤及び１つの安定剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも２つの賦形剤及び少なくとも１つの安定剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、２つの賦形剤及び１つの安定剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、賦形剤としてロイシン及びトレハロース、並びに安定剤としてポロキサマー１８８を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、賦形剤としてロイシン及びトレハロース、並びに安定剤としてポリソルベート８０を含む。

【0258】

添加剤
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも１つの添加剤を更に含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上の添加剤を含む。本明細書に記載されるように、いくつかの添加剤を高分子粒子に添加することができ、これらの添加剤は、分子レベルでの混合、乾燥ブレンド、粒子へのコーティング、又は同時投与によって組み込むことができる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、以下のうちの少なくとも１つを更に含む：（ａ）細孔形成剤、（ｂ）接着剤、及び／又は（ｃ）ｐＨ調節剤。

【0259】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、膜孔形成剤を更に含む。細孔形成剤は、（すなわち、粒子内に空隙又は「細孔」を形成することによって）粒子の密度を低下させることができ、より迅速な水の取り込み、分解、及び酸の生成を可能にする。いくつかの実施形態では、細孔形成剤は、ＮａＣｌ、スクロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなる群から選択される。

【0260】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、接着剤を更に含む。接着剤は、ポリマーの生体組織への生体接着を高めることができる。いくつかの実施形態では、接着剤は、糖、接着性高分子、及びアミン含有化合物からなる群から選択される。そのような接着性糖の非限定的な例としては、トレハロース、マンニトール、ラクトース、又はグルコースが挙げられる。

【0261】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、ｐＨ調節剤を更に含む。ｐＨ調節剤は、細菌調製物の分解を増加又は減少させることができる。いくつかの実施形態では、ｐＨ調節剤は、クエン酸ナトリウムなどの緩衝液である。いくつかの実施形態では、ｐＨ調節剤は、酸である。いくつかの実施形態では、ｐＨ調節剤は、塩基（例えば、ＮａＯＨ）であり、そのような塩基は、噴霧乾燥するための原料を吸入粉末のために生成するときに中和剤であり得る。

【0262】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、例えば、慢性又は感染性の気管支肺障害のための少なくとも１つの追加の治療剤を含む。一連の薬物クラスには、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、血管拡張剤、及び気管支拡張剤が含まれる。これらの薬物は、マイクロカプセル化、同時投与、又は分解可能なリンカーとの共有結合などの技術を使用して組み込むことができる。

【0263】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、抗炎症性を含む。いくつかの実施形態では、抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、グルココルチコイド、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）薬、シクロホスファミド、炎症収束性脂質メディエーター、ミコフェノレート、オピエート、及びバルビツレートからなる群から選択される。

【0264】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、抗菌剤、抗ウイルス剤、及び／又は抗真菌剤を含む。いくつかの実施形態では、抗菌剤は、アミノグリコシド、アンサマイシン、ベータ－ラクタム、ビス－ビグアニド、カルバセフェム、カルバペネム、カチオン性ポリペプチド、セファロスポリン、フルオロキノロン、グリコペプチド、鉄隔離グリコタンパク質、リノサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリジノン、ペニシリン、ポリペプチド、四級アンモニウム化合物、キノロン、銀化合物、スルホンアミド、及びテトラサイクリンからなる群から選択される。

【0265】

いくつかの例示的な特異的抗菌剤としては、広範囲ペニシリン、アモキシシリン（例えば、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリンインダニル、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン）、ペニシリン及びベータラクタマーゼ阻害剤（例えば、アモキシシリン－クラブラン酸、アンピシリン－スルバクタム、ベンジルペニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリンタゾバクタム、チカルシリンクラブラン酸、ナフシリン）、セファロスポリン（例えば、第一世代セファロスポリン、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン）、第二世代セファロスポリン（例えば、セファクロル、セファマンドール、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフメタゾール、セフロキシム、ロラカルベフ）、第三世代セファロスポリン（例えば、セフジニル、セフチブテン、セフォペラゾン、セフィキシム、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン）、第四世代セファロスポリン（例えば、セフェピム）、マクロライド及びリンコサミド（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、トロレアンドマイシン）、キノロン及びフルオロキノロン（例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、オキソリン酸、ゲミフロキサシン、ペルフロキサシン）、カルバペネム（例えば、イミペネム－シラスタチン、メロペネム）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン）、グリコペプチド（例えば、テイコプラニン、バンコマイシン）、テトラサイクリン（例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン）、スルホンアミド（例えば、マフェニド、スルファジアジン銀、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、スルファメチゾール）、リファンピン（例えば、リファブチン、リファンピン、リファペンチン）、オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド、ストレプトグラミン、キヌプリスチンダルホプリスチン）、バシトラシン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、イソニアジド、メテナミン、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ノボビオシン、ポリミキシン、スペクチノマイシン、トリメトプリム、コリスチン、サイクロセリン、カプレオマイシン、エチオナミド、ピラジンアミド、パラアミノサリチル酸、エリスロマイシンエチルコハク酸塩などが挙げられる。

【0266】

抗ウイルス剤の非限定的な例としては、アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプリゲン、アンプレナビル、抗レトロウイルス剤、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、シドホビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、ドルテグラビル、エコリエベル、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、融合阻害剤、イバシタビン、イドクスウリジン、イミキモド、イムノビル、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、インターフェロンＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩＩＩ型、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、メチサゾン、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、ニタゾキサニド、ノービア、ヌクレオシド類似体、オセルタミビル（タミフル）、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ピラミジン、ラルテグラビル、逆転写酵素阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、ソホスブビル、スタブジン、相乗作用増強剤（抗レトロウイルス剤）、テラプレビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル（Ｖａｌｔｒｅｘ）、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ピラミジン、ザルシタビン、ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ）、又はジドブジンが挙げられる。

【0267】

抗真菌剤（抗真菌剤とも呼ばれる）の非限定的な例としては、ポリエン抗真菌剤、アムホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、イミダゾール抗真菌剤、トリアゾール抗真菌剤、チアゾール抗真菌剤、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トリアゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンジン、アリルアミン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、エキノカンジン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、オーロン、安息香酸、シクロピロックス、フルシトシン、５－フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、トルナフテート、ウンデシレン酸、トリアセチン、クリスタルバイオレット、カステラーニペイント、オロトミド、ミルテフォシン、ヨウ化カリウム、コールタール、硫酸銅（ＩＩ）、二硫化セレン、チオ硫酸ナトリウム、ピロクトンオラミン、ヨードキノール、クリオキノール、アクリソルシン、ピリチオン亜鉛、及び硫黄が挙げられる。

【0268】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、少なくとも１つのバクテリオファージを含む。バクテリオファージの非限定的な例としては、Ｃａｕｄｏｖｉｒａｌｅ（例えば、Ｍｙｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｓｉｐｈｏｖｉｒｉｄａｅ、及びＰｏｄｉｖｉｒｉｄａｅ）、Ｌｉｇａｍｅｎｖｉｒａｌｅ（例えば、Ｌｉｐｏｔｈｒｉｘｖｉｒｉｄａｅ、Ｒｕｄｉｖｉｒｉｄａｅ、Ａｍｐｕｌｌａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｉｃａｕｄａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｌａｖａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｔｉｃｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｙｓｔｏｖｉｒｉｄａｅ、及びＦｕｓｅｌｌｏｖｉｒｉｄａｅ）、並びに他の科（例えば、Ｇｌｏｂｕｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｉｎｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｌｅｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｍｉｃｒｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｌａｓｍａｖｉｒｉｄａｅ、及びＴｅｃｈｔｉｖｉｒｉｄａｅ）が挙げられる。

【0269】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、血管拡張剤を含む。いくつかの実施形態では、血管拡張剤は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、及び一酸化窒素生成化合物からなる群から選択される。

【0270】

いくつかの実施形態では、血管拡張剤は、ベナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ）、カプトプリル（ＣＡＰＯＴＥＮ）、エナラプリル（ＶＡＳＯＴＥＣ、ＥＰＡＮＥＤ）、ホシノプリル（ＭＯＮＯＰＲＩＬ）、リシノプリル（ＰＲＩＮＩＶＩＬ、ＺＥＳＴＲＩＬ）、モエキシプリル（ＵＮＩＶＡＳＣ）、ペリンドプリル（ＡＣＥＯＮ）、キナプリル（ＡＣＣＵＰＲＩＬ）、ラミプリル（ＡＬＴＡＣＥ）、及びトランドラプリル（ＭＡＶＩＫ）からなる群から選択されるＡＣＥ阻害剤である。

【0271】

いくつかの実施形態では、血管拡張剤は、アジルサルタン（ＥＤＡＲＢＩ）、カンデサルタン（ＡＴＡＣＡＮＤ）、エプロサルタン（ＴＥＶＥＴＥＮ）、イルベサルタン（ＡＶＡＰＲＯ）、テルミサルタン（ＭＩＣＡＲＤＩＳ）、バルサルタン（ＤＩＯＶＡＮ）、ロサルタン（ＣＯＺＡＡＲ）、及びオルメサルタン（ＢＥＮＩＣＡＲ）からなる群から選択されるＡＲＢである。

【0272】

いくつかの実施形態では、血管拡張剤は、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ）、クレビジピン（ＣＬＥＶＩＰＲＥＸ）、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ）、フェロジピン（ＣＡＲＤＥＮＥ、ＣＡＲＤＥＮＥ ＳＲ）、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ）、及びベラパミル（ＣＡＬＡＮ）からなる群から選択されるＣＣＢである。

【0273】

いくつかの実施形態では、血管拡張剤は、ニトログリセリン（ＧＯＮＩＴＲＯ、ＮＩＴＲＯＢＩＤ、ＮＩＴＲＯＭＩＳＴ、ＮＩＴＲＯＬＩＮＧＵＡＬ、ＮＩＴＲＯＳＴＡＴ、ＮＩＴＲＯＢＩＤ）、イソソルビド一硝酸塩（ＩＳＭＯ、ＭＯＮＥＫＥＴ）、イソソルビド二硝酸塩（ＩＭＤＵＲ、ＩＳＯＲＤＩＬ）、ヒドラジン（ＡＰＲＥＳＯＬＩＮＥ）、ミノキシジル、フェノルドパム（ＣＡＲＬＯＰＡＭ）、及びニトロプルシド（ＮＩＰＲＩＤＥ、ＮＩＴＲＯＰＲＥＳＳ）からなる群から選択される窒素酸化物生成化合物である。

【0274】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、追加の治療剤として気管支拡張剤を更に含む。いくつかの実施形態では、気管支拡張剤は、短時間作用型ベータ－アドレナリン作動性気管支拡張剤（例えば、アルブテロール、レブアルブテロール、エピネフリン）、長時間作用型ベータ－アドレナリン作動性気管支拡張剤（例えば、サルメテロール、ホルモテロール）、抗コリン作動性気管支拡張剤（例えば、イプラトロピウム、チオトロピウム）、及びキサンチン誘導体（例えば、テオフィリン、アミノフィリン）からなる群から選択される。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、気管支拡張剤は、アルブテロールである。

【0275】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、マイクロカプセル化される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物全体内のより小さなカプセルにマイクロカプセル化される（すなわち、細菌調製物から物理的に分離される）。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、治療剤のための別個の粒子又はマイクロスフェアと、例えば、投与中に一緒に混合される細菌調製物と、を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、細菌調製物と一緒にマイクロカプセル化される。

【0276】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、生分解性、分解性、切断可能、又はそうでなければ可逆的なリンカーを用いて、細菌調製物の構成成分に共有結合される。切断可能なリンカーは、リンカーを切断して、リンカーが一緒に保持している２つの部分を遊離できることを意味する。いくつかの実施形態では、切断可能なリンカーは、ポリエチレングリコールである。切断可能なリンカーは、限定されないが、酵素、ｐＨ、酸化還元電位、又は分解性分子の存在などの切断剤に感受性であり得る。そのような切断剤の例としては、特定の基質に対して選択される又は基質特異性を有しない酸化還元剤、例えば、酸化酵素若しくは還元酵素又は還元剤（例えば、還元によって酸化切断可能な連結基を分解することができる細胞に存在するメルカプタン）、エステラーゼ、アミダーゼ、酸性環境を作り出すことができるエンドソーム若しくは薬剤（例えば、５以下のｐＨをもたらすもの）、一般的な酸、ペプチダーゼ（基質特異的であり得る）、プロテアーゼ、及びホスファターゼとして作用することによって酸切断可能な連結基を加水分解若しくは分解することができる酵素が挙げられる。

【0277】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、例えば、慢性気管支肺障害に対する少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、例えば、慢性気管支肺障害に対する少なくとも１つの追加の治療剤と同時に投与される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、例えば、慢性気管支肺障害に対する少なくとも１つの追加の治療剤の前に投与される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、例えば、慢性気管支肺障害に対する少なくとも１つの追加の治療剤の後に投与される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、例えば、慢性気管支肺障害のための少なくとも１つの追加の治療剤と交互に投与される。

【0278】

製剤
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、吸入による投与のために製剤化される。本明細書で使用される場合、「吸入による投与のために製剤化される」という用語は、組成物又は製剤が、活性成分を含有する小さい粒子又は液滴を吸入することによって、活性成分又は薬剤を気管支肺組織に送達するように設計又は適合されることを意味する。したがって、吸入による投与のために製剤化された薬学的組成物は、一般に、そのような粒子を（例えば、粉末として）含むか、又はそのような液滴を（例えば、ネブライザーを介して）容易に生成することができる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、気管、気管支、細気管支、及び／又は肺胞に送達するために製剤化される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、気管への送達のために製剤化される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、気管支への送達のために製剤化される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、細気管支への送達のために製剤化される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、肺胞への送達のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、肺への送達のために製剤化される。

【0279】

いくつかの実施形態では、組成物は、吸入による（例えば、吸入器を使用する）投与のためのカプセル又は錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、カプセルは、少なくとも１０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含有する。いくつかの実施形態では、カプセルは、少なくとも３０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含有する。いくつかの実施形態では、カプセルは、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、若しくは少なくとも１００ｍｇ、又はそれ以上の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む。

【0280】

いくつかの実施形態では、組成物は、吸入器による送達のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）による送達のために製剤化される。定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）は、通常、吸入を介して患者によって自己投与されるエアロゾル化された薬物の短いバーストの形態で、特定の量の薬物を肺に送達する装置である。いくつかの実施形態では、組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）による送達のために製剤化される。乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、乾燥粉末の形態で薬物を肺に送達する装置である。いくつかの実施形態では、組成物は、ソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）による送達のために製剤化される。ソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）は、ミストの形で薬物を肺に送達する装置である。

【0281】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、標的組織に送達可能な単位用量当たり少なくとも１０６ＣＦＵの細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、標的組織に送達可能な単位用量当たり少なくとも２００×１０６ＣＦＵの細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、標的組織に送達可能な単位用量当たり少なくとも１０１ＣＦＵ、少なくとも１０２ＣＦＵ、少なくとも１０３ＣＦＵ、少なくとも１０４ＣＦＵ、少なくとも１０５ＣＦＵ、少なくとも１０６ＣＦＵ、少なくとも１０７ＣＦＵ、少なくとも１０８ＣＦＵ、少なくとも１０９ＣＦＵ、少なくとも１０１０ＣＦＵ、少なくとも１０１１ＣＦＵ、又は少なくとも１０１２ＣＦＵの細菌調製物を含む。

【0282】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、標的組織に送達可能な単位用量当たり少なくとも５ｍｇの細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、標的組織に送達可能な単位用量当たり少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．２ｍｇ、少なくとも０．３ｍｇ、少なくとも０．４ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも０．６ｍｇ、少なくとも０．７ｍｇ、少なくとも０．８ｍｇ、少なくとも０．９ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも２．０ｍｇ、少なくとも３．０ｍｇ、少なくとも４．０ｍｇ、少なくとも５．０ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、又は少なくとも１００ｍｇの細菌調製物を含む。

【0283】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも１５ｍｇの細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．２ｍｇ、少なくとも０．３ｍｇ、少なくとも０．４ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも０．６ｍｇ、少なくとも０．７ｍｇ、少なくとも０．８ｍｇ、少なくとも０．９ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも２．０ｍｇ、少なくとも３．０ｍｇ、少なくとも４．０ｍｇ、少なくとも５．０ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、又は少なくとも１００ｍｇの細菌調製物を含む。

【0284】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、マイクロスフェアとして製剤化される。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、少なくとも１μｍ～最大１ｍｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、少なくとも１μｍ、少なくとも２μｍ、少なくとも３μｍ、少なくとも４μｍ、少なくとも５μｍ、少なくとも６μｍ、少なくとも７μｍ、少なくとも８μｍ、少なくとも９μｍ、少なくとも１０μｍ、少なくとも２０μｍ、少なくとも３０μｍ、少なくとも４０μｍ、少なくとも５０μｍ、少なくとも６０μｍ、少なくとも７０μｍ、少なくとも８０μｍ、少なくとも９０μｍ、少なくとも１００μｍ、少なくとも２００μｍ、少なくとも３００μｍ、少なくとも４００μｍ、少なくとも５００μｍ、少なくとも６００μｍ、少なくとも７００μｍ、少なくとも８００μｍ、少なくとも９００μｍ、又は少なくとも１ｍｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、最大１μｍ、最大２μｍ、最大３μｍ、最大４μｍ、最大５μｍ、最大６μｍ、最大７μｍ、最大８μｍ、最大９μｍ、最大１０μｍ、最大２０μｍ、最大３０μｍ、最大４０μｍ、最大５０μｍ、最大６０μｍ、最大７０μｍ、最大８０μｍ、最大９０μｍ、最大１００μｍ、最大２００μｍ、最大３００μｍ、最大４００μｍ、最大５００μｍ、最大６００μｍ、最大７００μｍ、最大８００μｍ、最大９００μｍ、又は最大１ｍｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。

【0285】

乾燥粒子
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、同じ種類及び／又は複数の種類の乾燥粒子を含む複数の乾燥粒子を含む（例えば、表４Ａ～４Ｂ又は表５Ａ～５Ｂで定義された例示的な粒子特性）。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、表４Ａ～４Ｂ又は表５Ａ～５Ｂに記載の物理的特性を有する粒子を含む乾燥粉末である。

【表4A】

【表4B】

【表5A】

【表5B】

【0286】

いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも０．５μｍのＤｖ５０を有する。いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも２．０μｍのＤｖ５０を有する。Ｄｖ５０は、５０％の粒子がそのサイズよりも小さいサイズである。Ｄｖ５０は、使用される技術によって測定される、実質的に中央値粒子直径である。いくつかの実施形態では、Ｄｖ５０は、レーザー回折技術を介して測定される。Ｄｖ５０は、エアロゾル化された粒子又は液体懸濁粒子に適用することができる。Ｄｖ５０は、本質的に純粋な体積測定であり、粒子のエアロゾル特性を考慮していない。Ｄｖ５０は、粉末の分散性を推定するための有用な尺度であり得る。分散性は、粉末が異なる圧力でどれほど容易にエアロゾル化するかを指す。完全に分散可能な粉末は、印加される圧力とは無関係に、一貫してエアロゾル化され得る。いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも０．５ｕｍ、少なくとも０．６ｕｍ、少なくとも０．７ｕｍ、少なくとも０．８ｕｍ、少なくとも０．９ｕｍ、１μｍ、少なくとも１．５μｍ、少なくとも２μｍ、少なくとも２．５μｍ、少なくとも３μｍ、少なくとも３．５μｍ、少なくとも４μｍ、少なくとも４．５μｍ、少なくとも５μｍ、少なくとも５．５μｍ、少なくとも６μｍ、少なくとも６．５μｍ、少なくとも７μｍ、少なくとも７．５μｍ、少なくとも８μｍ、少なくとも８．５μｍ、少なくとも９μｍ、少なくとも９．５μｍ、又は少なくとも１０μｍのＤｖ５０を有する。

【0287】

いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも１．５μｍ～最大７．５μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも３．５μｍ～最大７．５μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも２．０μｍ～最大７．５μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも２．５μｍ～最大７．５μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも１．０μｍ～最大１０μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。本明細書で使用される場合、「ＭＭＡＤ」という用語は、所与のエアロゾル中のある量の５０％がＭＭＡＤよりも小さい粒子に関連付けられ、その量の５０％がＭＭＡＤよりも大きい粒子に関連付けられる空気動力学径の値を指す。いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも４．０μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも４．２μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも１μｍ、少なくとも１．５μｍ、少なくとも２μｍ、少なくとも２．５μｍ、少なくとも３μｍ、少なくとも３．５μｍ、少なくとも４μｍ、少なくとも４．５μｍ、少なくとも５μｍ、少なくとも５．５μｍ、少なくとも６μｍ、少なくとも６．５μｍ、少なくとも７μｍ、少なくとも７．５μｍ、少なくとも８μｍ、少なくとも８．５μｍ少なくとも９μｍ、少なくとも９．５μｍ、又は少なくとも１０μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、最大１μｍ、最大１．５μｍ、最大２μｍ、最大２．５μｍ、最大３μｍ、最大３．５μｍ、最大４μｍ、最大４．５μｍ、最大５μｍ、最大５．５μｍ、最大６μｍ、最大６．５μｍ、最大７μｍ、最大７．５μｍ、最大８μｍ、最大８．５μｍ、最大９μｍ、最大９．５μｍ、又は最大１０μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。

【0288】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の乾燥粒子は、９４％の＜５．０μｍの微粒子画分（ＦＰＦ）を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の乾燥粒子は、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又はそれ以上の＜５．０μｍの微粒子画分を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の乾燥粒子は、７３％の＜３．３μｍの微粒子画分を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の乾燥粒子は、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又はそれ以上の＜３．３μｍの微粒子画分を有する。

【0289】

微粒子画分（ＦＰＦ）は、乾燥粉末のカスケードインパクション試験から得られた値である。カスケードインパクション試験では、粉末は、徐々にサイズが小さくなる異なるステージにわたって実行される。各ステージで沈着した粉末の量は、粉末全体のサイズカットオフの割合を示す。そのような２つの方法は、ステージにわたって粉末を水平に流す次世代インパクション（ＮＧＩ）と、ステージにわたって粉末を垂直に流すＡｎｄｅｒｓｏｎカスケードインパクション（ＡＣＩ）である。典型的には、５．０μｍよりも小さい送達用量の割合（％）、及び３．３ｕｍよりも小さい送達用量の割合（％）の２つの値が提供される。典型的には、＜５．０μｍが中枢及び末梢気道に沈着し、典型的には、＜３．３μｍが末梢気道に沈着するとみなされるサイズのカットオフである。例えば、Ｂｉａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｖｏｌｕｍｅ ２２，Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ：７１（２０２１）（例えば、Ｂｉａｎｃｏの図４を参照されたい）、Ｄａｒｑｕｅｎｎｅ，Ｊ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄ Ｐｕｌｍ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２０１２、２５（３）：１４０－１４７、次世代インパクターの説明（ｓａｎｙｏ－ｓｉ．ｃｏｍ／ｗｐ－ｃｏｎｔｅｎｔ／ｕｐｌｏａｄｓ／ＮＧＩ．ｐｄｆで世界的に入手可能）を参照されたい（それらの各々の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0290】

いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、２．０未満の分散性を有する。いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも０．５～１．０の分散性を有する。本明細書で使用される場合、「分散性」という用語は、制御された分散プロセスの後に、サイズ及び濃度の点で、液体中で空間的に十分に分散した粒子の能力を指す。分散性には単位はない。分散性は、システムに粒子を送るために使用される異なる空気圧で同じ粉末について測定された粒子サイズの比率を表す。具体的には、分散性は、「低」圧力でシステムに送られる粉末のＤｖ５０を、「高」圧力でシステムに送られる粉末のＤｖ５０で割った測定値である。いくつかの実施形態では、乾燥粒子の分散性は、２ｋＰａの圧力で測定されたＤｖ５０を、４ｋＰａの圧力で測定されたＤｖ５０で割って測定される（そのような測定は、「本明細書では２／４ＫＰＡ」と称され得る）。分散性は、送達された（例えば、放出された）用量について測定され得る。Ｄｖ５０は、インパクション、レーザー回折（例えば、ＲＯＤＯＳ又はＭＡＳＴＥＲＳＩＺＥＲ）、又はその両方によって測定され得る。低圧システムは、レーザー回折を使用して測定した場合、より高いＤｖ５０を有し得る。バルク及び粒子密度は、分散性、並びに乾燥粒子の「粘着性」及び形状に影響を与え、その逆もまた同様である。分散性は非常に多くの他の属性を含むため、分散性は、粒子に印加された空気からの圧力が一定でなくても、粒子がどのように「うまく」空気中に浮遊するかを測定する優れた無次元の尺度である。いくつかの実施形態では、「最適な」粉末は、１又は１に近い分散性を有し、そのＤｖ５０が空気動力学システムにおける空気圧にわたって変化しないことを意味する。比率として、分散性の最小値はゼロであり、分散性は、１より小さいか又は１より大きい場合がある。

【0291】

いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも０．９の分散性を有する。いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも０．５０、少なくとも０．５５、少なくとも０．６０、少なくとも０．６５、少なくとも０．７０、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９１、少なくとも０．９２、少なくとも０．９３、少なくとも０．９４、少なくとも０．９５、少なくとも０．９６、少なくとも０．９７、少なくとも０．９８、少なくとも０．９９、少なくとも１．０、少なくとも１．１、少なくとも１．２、少なくとも１．３、少なくとも１．４、少なくとも１．５、少なくとも１．６、少なくとも１．７、少なくとも１．８、少なくとも１．９、又は２．０の分散性を有する。いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、０．５０～０．５５、０．５５～０．６０、０．６０～０．６５、０．６５～０．７０、０．７０～０．７５、０．７５～０．８０、０．８０～０．８５、０．８５～０．９０、０．９０～０．９１、０．９１～０．９２、０．９２～０．９３、０．９３～０．９４、０．９４～０．９５、０．９５～０．９６、０．９６～０．９７、０．９７～０．９８、０．９８～０．９９、０．９９～１．０、１．０～１．１、１．１～１．２、１．２～１．３、１．３～１．４、１．４～１．５、１．５～１．６、１．６～１．７、１．７～１．８、１．８～１．９、１．９～２．０、０．５～０．７５、０．７５～１．０、０．７５～１．２５、１．０～１．２５、１．２５～１．５、又は０．５～１．５の分散性を有する。

【0292】

いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、標的組織への組成物の少なくとも２５．０質量％～最大１２５質量％の送達用量を有する。いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、標的組織への組成物の少なくとも２５．０質量％～最大８０．０質量％の送達用量を有する。本明細書で使用される場合、「送達用量」という用語は、送達装置（例えば、吸入器）から排出され、かつ／又は標的組織に送達される組成物若しくはその活性成分（例えば、細菌調製物）の割合を指す。いくつかの実施形態では、送達装置における予想される用量（例えば、１．０ｍｇ）が、送達装置における実際の用量（例えば、１．２５ｍｇ、例えば、過剰充填による）よりも少ない場合、及び予想される用量（例えば、＞１．０ｍｇ、例えば、＞１００％）よりも大きいが、実際の用量（例えば、１．２５ｍｇ、例えば、＜１２５％）が標的組織に送達される場合、送達用量は１００％よりも大きい場合がある。送達用量に影響を与える要因は、最終的に分散性、粉末密度、吸湿性、及び静電荷に関連する（例えば、これらの要因のいくつかは、他の要因よりも分散性に影響を与える）。非限定的な例として、高密度粒子は、予測不可能に飛散するか、大きすぎる可能性がある低密度粒子よりもエアロゾル化して飛散し得る。別の非限定的な例として、吸入器（例えば、ＤＰＩ）が作動したときに、吸湿性が高すぎるために粉末の「流動性」又は粘着性をより低下させる賦形剤は、カプセルから出る粉末をより少なくする可能性がある。本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含有するカプセルからの粉末の全てが、標的組織（例えば、肺胞）に到達することができるわけではないことが予想される。組成物の特定の部分は、カプセル内に留まるか、装置内に留まるか、又は舌又は食道に当たるため、送達されない可能性がある。いくつかの実施形態では、送達用量は、装置及びカプセルから出る、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の量を指す。

【0293】

送達用量は、送達システムを逃れて標的領域（複数可）に到達する粉末の質量％として測定され得る。放出用量は、実際のシステムで送達装置から逃れるものの優れた測定値である。その放出用量の含有量の均一性を測定して、投与装置から放出されるものが一貫していることを確実にすることができる。いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、標的組織に対して細菌調製物の少なくとも６０質量％の送達用量を有する。いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、送達装置（例えば、吸入器）から排出される及び／又は標的組織に送達される細菌調製物の少なくとも２５質量％、少なくとも３０質量％、少なくとも３５質量％、少なくとも４０質量％、少なくとも４５質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも５５質量％、少なくとも６０質量％、少なくとも６５質量％、少なくとも７０質量％、少なくとも７５質量％、少なくとも８０質量％の送達用量を有する。

【0294】

いくつかの実施形態では、粒子は、少なくとも０．１ｇ／ｃｍ３～０．８ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、少なくとも０．２ｇ／ｃｍ３～０．８ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。本明細書で使用される場合、「かさ密度」は、材料の多くの粒子の質量を、それらが占有する総体積で割ったものとして定義され、総体積には、粒子体積、粒子間ボイド体積、及び内部細孔体積が含まれる。いくつかの実施形態では、粒子は、少なくとも０．５ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、少なくとも０．１ｇ／ｃｍ３、少なくとも０．２ｇ／ｃｍ３、少なくとも０．３ｇ／ｃｍ３、少なくとも０．４ｇ／ｃｍ３、少なくとも０．５ｇ／ｃｍ３、少なくとも０．６ｇ／ｃｍ３、少なくとも０．７ｇ／ｃｍ３、又は少なくとも０．８ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。

【0295】

いくつかの実施形態では、粒子は、少なくとも０．１ｇ／ｃｍ３～１．０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、少なくとも０．２ｇ／ｃｍ３～１．０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、少なくとも０．３ｇ／ｃｍ３～１．０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、少なくとも０．１ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、少なくとも０．３ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。本明細書で使用される場合、「タップ密度」とは、特定の圧縮プロセス（例えば、乾燥粒子の粉末を含有する容器の振動を伴う）後の粉末のかさ密度を指す。いくつかの実施形態では、粒子は、少なくとも０．６ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、少なくとも０．１ｇ／ｃｍ３、少なくとも０．２ｇ／ｃｍ３、少なくとも０．３ｇ／ｃｍ３、少なくとも０．４ｇ／ｃｍ３、少なくとも０．５ｇ／ｃｍ３、少なくとも０．６ｇ／ｃｍ３、少なくとも０．７ｇ／ｃｍ３、少なくとも０．８ｇ／ｃｍ３、少なくとも０．９ｇ／ｃｍ３、又は少なくとも１．０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。

【0296】

いくつかの実施形態では、粒子は、少なくとも１．０重量％～７．０重量％の水の水分含有量を有する。本明細書で使用される場合、「水分含有量」は、割合（％）として測定される、生成物中に存在する水の量を指す。水分は、重量、密度、粘度、伝導性などを含む、物質の物理的特性に影響を与える可能性がある。水分含有量は、乾燥時の重量損失（乾燥時損失、ＬＯＤ）によって決定され得る。いくつかの実施形態では、水分含有量は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定を使用して測定される。Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒは、電量測定又は容量滴定を使用して、試料中の微量の水を決定する。Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定における水の定量化を担う素反応は、ヨウ素による二酸化硫黄の酸化である：Ｈ２Ｏ＋ＳＯ２＋Ｉ２→ＳＯ３＋２ＨＩ。この素反応は、ヨウ素と比較して正確に１モル当量の水を消費する。ヨウ素は、それが過剰に存在する（滴定のエンドポイントを示す）まで溶液に添加され、これは、電位差測定によって検出され得る。この反応は、生成された三酸化硫黄及びヨウ化水素酸を消費する塩基を含有するアルコール溶液中で実行される。エンドポイントは、最も一般的には、二電位差測定滴定法によって検出される。

【0297】

いくつかの実施形態では、粒子は、少なくとも１．０重量％の水の水分含有量を有する（例えば、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒによって測定した場合）。いくつかの実施形態では、粒子は、少なくとも２．５重量％の水の水分含有量を有する（例えば、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒによって測定した場合）。いくつかの実施形態では、粒子は、最大２．５重量％の水の水分含有量を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、少なくとも２．８重量％の水の水分含有量を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、最大２．８重量％の水の水分含有量を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、少なくとも１重量％、少なくとも１．５重量％、少なくとも２重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも３重量％、少なくとも３．５重量％、少なくとも４％、少なくとも４．５重量％、少なくとも５重量％、少なくとも５．５重量％、少なくとも６重量％、少なくとも６．５重量％、少なくとも７重量％の水の水分含有量を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、最大１重量％、最大１．５重量％、最大２重量％、最大２．５重量％、最大３重量％、最大３．５重量％、最大４重量％、最大４．５重量％、最大５重量％、最大５．５重量％、最大６重量％、最大６．５重量％、最大７重量％の水の水分含有量を有する。

【0298】

装置
一態様では、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、吸入器などの送達装置と組み合わせられる。一態様では、（ａ）吸入器と、（ｂ）本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含有する容器と、を含む、気管支肺送達のための吸入装置が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、吸入器は、（ａ）開口部を含むマウスピースと、（ｂ）容器内で薬学的組成物をエアロゾル化又は分散させるための手段と、を含む。いくつかの実施形態では、エアロゾル化又は分散のための手段は、推進剤、加圧空気、ばね、又は別の圧力の化学的若しくは機械的生成を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、吸入器は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）である。いくつかの実施形態では、吸入器は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）である。いくつかの実施形態では、吸入器は、ソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）である。

【0299】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、エアロゾル化組成物として投与される。エアロゾル化は、何らかの物理的物質（例えば、固体）を、空気中で運ばれるのに十分に小さくて軽い粒子の形態に変換するプロセス又は行為である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物はまた、乾燥粉末の形態で気道に直接投与され得る。乾燥粉末として使用するために、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、吸入器の使用によって投与され得る。吸入器は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、又はソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）として利用可能であり得る携帯式ハンドヘルド装置である。

【0300】

定量噴霧式吸入器又は「ＭＤＩ」は、液化推進剤に溶解された薬学的組成物又は液化推進剤に懸濁された微粒子化粒子などの生成物で充填された耐圧缶又は容器である。使用され得る推進剤には、クロロフルオロカーボン、炭化水素、又はヒドロフルオロアルカンが含まれる。特に好ましい推進剤は、Ｐ１３４ａ（テトラフルオロエタン）及びＰ２２７（ヘプタフルオロプロパン）であり、それらの各々は、単独で又は組み合わせて使用することができる。それらは、任意選択的に、１つ以上の他の推進剤、及び／又は１つ以上の界面活性剤、及び／又は１つ以上の他の賦形剤、例えば、エタノール、潤滑剤、抗酸化剤及び／又は安定化剤と組み合わせて使用される。定量噴霧式吸入器は、組成物の正しい投薬量を患者に送達することを可能にする。推進剤及び高圧は、一般に、細菌の生存率を維持するのに役立たないが、ＭＤＩは、非生存細菌（例えば、熱死滅細菌）、細菌抽出物、及び／又は細菌生成物を送達するために使用され得る。生存細菌を含む実施形態では、ＤＰＩは、ＭＤＩの代わりに使用され得る。

【0301】

乾燥粉末吸入器（すなわち、ＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ（ＡＳＴＲＡ ＡＢ））は、非常に小さい体積に圧縮された薬学的組成物の乾燥粉末粒子を生成するための加圧空気源とともに動作可能なシステムである。

【0302】

吸入療法のための乾燥粉末エアロゾルは、一般に、主に＜５μｍの範囲の平均直径で生成される。粒子の直径が３μｍを超えるにつれて、マクロファージによる貪食がますます少なくなる。しかしながら、粒子サイズを増加させることはまた、中咽頭又は鼻領域における過剰な沈着に起因して、気道及び腺房に入る粒子（標準的な質量密度を有する）の確率を最小化することが見出されている。

【0303】

好適な粉末組成物としては、例示として、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の粉末調製物が、ラクトース、又は気管支内投与に許容される他の不活性粉末と完全に混合される。粉末組成物は、エアロゾルディスペンサーを介して投与されるか、又は患者によってカプセルを穿刺し、吸入に好適な安定した流れで粉末を吹き出す装置に挿入され得る壊れやすいカプセルに封入され得る。組成物は、推進剤、界面活性剤、及び共溶媒を含んでもよく、好適な計量バルブによって閉じられる従来のエアロゾル容器に充填され得る。

【0304】

ソフトミスト吸入器（ＳＭＩ、例えば、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）Ｓｏｆｔ Ｍｉｓｔ（商標）吸入器）は、複数回用量の推進剤を含まない手持ちの液体吸入器である。ＳＭＩによって生成されるエアロゾルクラウドは、ほとんどの加圧定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）及び乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）よりも高い割合のマイクロスフェアを含み、エアロゾルスプレーは、ｐＭＤＩよりもゆっくりと長時間吸入器から排出される。これは、より高い肺への薬物沈着及びより低い中咽頭への沈着につながり、有効性を低下させることなく、送達された薬物のより低い公称用量を可能にする。いくつかの実施形態では、吸入器製剤は、推進剤を含まない。薬物は、ＳＭＩ薬物カートリッジ（例えば、溶液が使用されると収縮する二重壁のプラスチック製の折りたたみ式バッグを含むアルミニウムシリンダー）に溶液として保管される。ＳＭＩ溶液は、エタノール又は水、及び防腐剤（例えば、ベンザルコニウムクロリド又はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））を用いて製剤化され得る。各投与（例えば、パフ）における防腐剤の量は、ベンザルコニウムクロリドで約０．４４μｇ、又はＥＤＴＡで約２．２μｇであり得る。

【0305】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、鼻腔スプレー又はネブライザーを使用して投与される。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、鼻腔スプレーとして製剤化される。一態様では、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、ネブライザーと組み合わせられる。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、吸入器による送達のために製剤化される。

【0306】

鼻腔スプレーは、典型的には、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む生理食塩水を含み、これは、機械的スプレーノズルを使用して鼻腔にミストとしてスプレーされる。ネブライザーは、本明細書に記載される液体噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を肺に吸入される細かいミストに変換する、電気又はバッテリー駆動の機械である。本明細書に記載の吸入器又はネブライザーは、マウスピース又はフェイスマスクを更に含み得る。鼻スプレーは、典型的には、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を上気道に投与し、一方、吸入器又はネブライザーは、典型的には、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を下気道に投与する。

【0307】

本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、エアロゾルの形態で、又は噴霧によって、対象の気道に直接投与され得る。エアロゾルとして使用するために、溶液又は懸濁液中の本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、従来のアジュバントを用いて、好適な推進剤（例えば、プロパン、ブタン、又はイソブタンなどの炭化水素推進剤）とともに加圧エアロゾル容器に包装され得る。本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、ネブライザー又はアトマイザーなどの非加圧形態でも投与され得る。

【0308】

「噴霧」という用語は、液体を微細なスプレーに還元することを含むことが周知である。好ましくは、そのような噴霧によって、均一なサイズの小さな液滴が、制御された様式でより大きな液体の粒から生成される。したがって、噴霧は、今日知られており市販されている多くのネブライザーを使用することを含む、任意の好適な手段によって達成され得る。例えば、イリノイ州ナイルズのＩｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｐｌａｓｔｉｃ，Ｉｎｃ．から入手可能なＡＥＲＯＭＩＳＴ空気圧ネブライザー。活性成分が、ネブライザー（複数可）を介して一緒に又は個別にいずれかで投与されるように適合される場合、それらは、単位用量又は複数回用量装置のいずれかとして、好適なｐＨ又は張度調整の有無にかかわらず、噴霧された水性懸濁液又は溶液の形態であり得る。活性薬学的成分を含有する噴霧溶液は、乳児又は青年の肺、並びに肺容量のより弱い患者にとても好適である。噴霧された溶液は、安定性の課題に直面し、投与中のエアロゾル化を防ぐ可能性があるサイズ制限がある。

【0309】

周知のように、任意の好適なガスを使用して、噴霧中に圧力を加えることができる。好ましいガスは、これまでのところ、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物に対して化学的に不活性であるガスである。例示的なガス（窒素、アルゴン、又はヘリウムを含むが、これらに限定されない）を、非常に有利に使用することができる。

【0310】

気道に送達するためのエアロゾルは、当該技術分野で既知である。例えば、Ａｄｊｅｉ，Ａ．ａｎｄ Ｇａｒｒｅｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１：５６５－５６９（１９９０）、Ｚａｎｅｎ，Ｐ．ａｎｄ Ｌａｍｍ，Ｊ．－Ｗ．Ｊ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１１４：１１１－１１５（１９９５）、Ｇｏｎｄａ，Ｉ．“Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｆｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ，” ｉｎ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，６：２７３－３１３（１９９０）、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１４０：１３１７－１３２４（１９８９））を参照されたい。これはまた、ペプチド及びタンパク質の全身送達の可能性も秘めている（Ｐａｔｔｏｎ ａｎｄ Ｐｌａｔｚ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１７９－１９６（１９９２））、Ｔｉｍｓｉｎａ ｅｔ．ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１０１：１－１３（１９９５）、及びＴａｎｓｅｙ，Ｉ．Ｐ．，Ｓｐｒａｙ Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｍａｒｋｅｔ，４：２６－２９（１９９４）、Ｆｒｅｎｃｈ，Ｄ．Ｌ．，Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ Ｎｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．，Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉ．，２７：７６９－７８３（１９９６）、Ｖｉｓｓｅｒ，Ｊ．，Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ５８：１－１０（１９８９））、Ｒｕｄｔ，Ｓ．ａｎｄ Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，２２：２６３－２７２（１９９２）、Ｔａｂａｔａ，Ｙ，ａｎｄ Ｙ．Ｉｋａｄａ，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２２：８３７－８５８（１９８８）、Ｗａｌｌ，Ｄ．Ａ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２：１０ １－２０ １９９５）、Ｐａｔｔｏｎ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｌａｔｚ，Ｒ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，８：１７９－１９６（１９９２）、Ｂｒｙｏｎ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，５：１０７－１３２（１９９０）、Ｐａｔｔｏｎ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，２８：１５ ７９－８５（１９９４）、Ｄａｍｍｓ，Ｂ．ａｎｄ Ｂａｉｎｓ，Ｗ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（１９９６）、Ｎｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１２（９）、１３４３－１３４９（１９９５）、及びＫｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１３（１）：８０－８３（１９９６）（これらの各々の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0311】

噴霧乾燥方法
本明細書に記載されるのは、例えば、本明細書に記載される細菌調製物を含む、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を調製する方法である。一態様では、細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を調製する方法が本明細書に記載され、本方法は、（ａ）細菌調製物を含む液体原料を調製することと、（ｂ）液体原料の液滴を噴霧ノズルを介して乾燥チャンバに導入することと、（ｃ）液体原料液滴を乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスに曝露して乾燥粒子を生成することと、（ｄ）サイクロンチャンバ内で所定の範囲の直径の乾燥粒子を単離することであって、単離された乾燥粒子が、細菌調製物を含む、単離することと、を含む。

【0312】

一態様では、細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を調製する方法が本明細書に記載され、本方法は、（ａ）細菌調製物を含む液体原料を得ることと、（ｂ）液体原料の液滴を噴霧ノズルを介して乾燥チャンバに導入することと、（ｃ）液体原料液滴を乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスに曝露して乾燥粒子を生成することと、（ｄ）サイクロンチャンバ内で所定の範囲の直径の乾燥粒子を単離することであって、単離された乾燥粒子が、細菌調製物を含む、単離することと、を含む。いくつかの実施形態では、細菌調製物を含む噴霧乾燥された薬学的組成物を調製する方法は、表６又は表７Ａ～７Ｂに記載の条件のうちの少なくとも１つを使用して行われる。

【表6】

【表7A】

【表7B】

【0313】

上記の表６及び表７Ａ～７Ｂに示された処理条件は、スプレーユニットの動作サイズにわたる例示的な範囲を提供する。例えば、より高い値のガス圧力及び流量は、フルスケール（すなわち、大規模）の生成ユニットに近い条件を表し、下端の値は、ベンチトップ又はラボスケール（すなわち、小規模）の処理ユニットに近い条件を表す。

【0314】

乾燥ガスの流量は、ｋｇ／時又はＬ／分のいずれかで表され得る。ｋｇ／時の値は、以下の式を使用して、Ｌ／分値から計算することができる：質量（ｋｇ／時）＝［［空気の密度（ｇ／Ｌ）／体積（Ｌ／分）］＊（１ｋｇ／１０００ｇ）＊（６０分／１時）］、空気の密度は約１．２２５ｇ／Ｌである（例えば、温度、高度などによってわずかに変化し得る）。例えば、６００Ｌ／分は、４４．１ｋｇ／時に相当する。Ｌ／分の値は、以下の式を使用して、ｋｇ／時値から計算することができる：体積（Ｌ／分）＝［［質量（ｋｇ／時）／空気の密度（ｇ／Ｌ）］＊（１０００ｇ／１ｋｇ）＊（１時間／６０分）］。例えば、１８ｋｇ／時は、２４５Ｌ／分に相当する。

【0315】

原料流量は、ｇ／分又はｍＬ／分で表すことができ、そのような流量は、液体原料の密度（例えば、ｇ／ｍＬ）に応じて変換することができる。噴霧圧力は、ｐｓｉｇ、ｋＰａ、又は圧力の他の既知の単位（１ｐｓｉｇ＝６．８９４７５７２８ｋＰａ、３４５ｋＰａ＝約５０ｐｓｉｇ）で表すことができる。

【0316】

本明細書に記載の感度の高いバイオ治療剤を噴霧乾燥するために、標的処理条件は、３つの特徴について最適化される：（１）成分の生存率／活性／アッセイ、（２）粉末の流動性及び安定性、並びに（３）空気動力学的サイズ及び特性（噴霧乾燥粒子の例示的な特性については、例えば、表４及び表５を参照されたい）。

【0317】

成分の生存率を保護するために、粉末は、乾燥粉末が経験するであろう有効温度である可能な限り低い出口温度で噴霧乾燥される。乾燥中、蒸発冷却として知られている現象は、加熱された周囲と比較して、固体成分を比較的低温に保つ。粒子形成が完了すると、粒子は、室温と入口乾燥ガスの温度との間のある温度まで加熱される。この温度（噴霧乾燥チャンバの出口で測定される）を最小化する必要がある。反対方向に作用するのは、粉末の水分含有量であり、長期的な安定性及び物理的特性を改善するために最小化することもできる。しかしながら、同じ製剤のより高い出口温度は、典型的には、乾燥機粒子に起因する。これら２つのプロセス条件は、粒子の生存率を最大化し、水分含有量を最小化するように最適化することができる。更に、噴霧圧力を低下させることは、成分の生存率に有利であり、より高い圧力は、生きている生物及び感度の高い治療剤にストレスを与えるため、液滴を作製するために使用される噴霧圧力は、成分を保護するために合理的に可能な限り低く保つ必要がある。

【0318】

空気動力学的特性は、含まれる賦形剤、粒子密度、及び粒子サイズによって支配される。賦形剤は、分散性（例えば、ロイシンのようなアミノ酸などの賦形剤の添加によって）及び安定性（例えば、高いガラス転移温度、強く可溶性の糖、ポリオール、又はイオン塩の添加によって、例えば、本明細書に記載される安定剤の添加によって）を可能にするように選択することができる。分散性を高めるために薬剤を含めることはまた、流動性のようなバルク粉末特性を高め、カプセル充填プロセスをより効率的にする。

【0319】

噴霧乾燥中、粒子形成は２つの要因によって駆動される：（１）溶媒の蒸発率、及び（２）溶質の溶解度。Ｐｅｃｌｅｔ数（Ｐｅ）と呼ばれる無次元数は、これらの２つの現象のうちのどれが噴霧乾燥チャンバ内の液滴乾燥プロセスを支配するかの指標を提供する。式ＶＩＩＩ：

【数1】

【0320】

Ｐｅｃｌｅｔ数が高いと、粒子は非常に低密度で、大きく、中空で、脆くなる傾向がある。これは、液滴の蒸発が（ほとんどのシステムで）液滴中心への溶質の移動を支配し、溶質の「シェル」を残すためである。形態は球状になる傾向がある。Ｐｅｃｌｅｔ数が低いと、粒子が小さく高密度になる。溶質質量移動は、これらの固体がゆっくりと蒸発している液滴の中心に移動するにつれて、系を支配する。形態はしわくちゃになる傾向がある。

【0321】

多くの場合、高いプロセス温度は、より速い蒸発率をもたらす。プロセス温度が低いと、その逆になる傾向があり、その結果、高密度のしわくちゃな粒子が生じ、これが本発明者らの用途の目標形態となる。

【0322】

原料中の溶解した固体の量が少ないほど、溶質の拡散が速くなり、これはまた、小さく密でしわくちゃな粒子に寄与する。固体の量が多いと、溶質の拡散が起こり得る速度が制限されるが、より高い材料収率及び改善された処理に寄与する。

【0323】

原料の準備
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を調製する方法は、例えば、細菌調製物を含む液体原料を調製することを含む。いくつかの実施形態では、液体原料を調製するステップは、固体原料を溶液に溶解することを含む。いくつかの実施形態では、液体原料を調製するステップは、固体原料を水溶液に溶解することを含む。ラボスケールでの最適な処理条件で、吸入細菌調製物製剤の調製に使用するための固体原料の一例は、以下の表８に見出すことができる。

【表8A】

【表8B】

【0324】

いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも３．５重量％の細菌調製物、少なくとも９１．５重量％の賦形剤、及び少なくとも５重量％の安定剤を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも３．５重量％の細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも９１．５重量％の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも５重量％の安定剤を含む。

【0325】

いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも３．５重量％の細菌調製物、少なくとも４５．７５重量％の第１の賦形剤、少なくとも４５．７５重量％の第２の賦形剤、及び少なくとも５重量％の安定剤を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも４５．７５重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも４５．７５重量％の第２の賦形剤を含む。

【0326】

いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも３．５重量％の細菌調製物、少なくとも５重量％の賦形剤、及び少なくとも０．２５重量％の安定剤を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも２５重量％の細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも５０重量％の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも１重量％の安定剤を含む。

【0327】

いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも３．５重量％の細菌調製物、少なくとも５重量％の第１の賦形剤、少なくとも５重量％の第２の賦形剤、及び少なくとも０．２５重量％の安定剤を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも３０重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも３０重量％の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも３０重量％の第１の賦形剤、少なくとも３０重量％の第２の賦形剤、及び少なくとも２．５重量％の第３の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、３つの賦形剤は、ロイシン、トレハロース、及び／又はクエン酸ナトリウムである。

【0328】

いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも１重量％～最大５０重量％の細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも１重量％～最大５重量％の細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも１重量％、少なくとも１．５重量％、少なくとも２重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも３重量％、少なくとも３．５重量％、少なくとも４重量％、少なくとも４．５重量％、又は少なくとも５重量％の細菌調製物を含む。

【0329】

いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも４５重量％～最大９５重量％の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、又は少なくとも９５重量％の賦形剤を含む。

【0330】

いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも５重量％～６０重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも５重量％～６０重量％の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも３０重量％～６０重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも３０重量％～６０重量％の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、又は少なくとも６０重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、又は少なくとも６０重量％の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、又は少なくとも６０重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも３０重量％の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも３０重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、又は少なくとも６０重量％の第２の賦形剤を含む。

【0331】

いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも０．２５重量％～最大１０重量％の安定剤を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも０．５重量％～最大１０重量％の安定剤を含む。いくつかの実施形態では、固体原料は、少なくとも０．２５重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも１重量％、少なくとも１．５重量％、少なくとも２重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも３重量％、少なくとも３．５重量％、少なくとも４重量％、少なくとも４．５重量％、少なくとも５重量％、少なくとも５．５重量％、少なくとも６重量％、少なくとも６．５重量％、少なくとも７重量％、少なくとも８重量％、少なくとも９重量％、又は少なくとも１０重量％の安定剤を含む。

【0332】

例示的な液体原料の配合を、以下の表９Ａ～９Ｂに提供する。いくつかの実施形態では、この例示的な液体原料の配合は、３％ｗ／ｗの固体、又は３０ｇ／Ｌの１０００ｇの原料懸濁液である（すなわち、約１Ｌ、１ｍＬ当たり約１ｇと仮定。したがって、「１Ｌの液体原料」は、「１０００ｇの液体原料」と互換的に使用され得る）。このような例示的な液体原料は、例えば、同じ又は実質的に同じ比率の構成成分を使用して、フルスケールの生成ユニットにスケールアップすることができる。

【表9A】

【表9B】

【0333】

いくつかの実施形態では、液体原料は、水溶液に溶解された少なくとも１．０ｇ／Ｌの固体原料を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、水溶液に溶解された少なくとも１．０ｇ／Ｌ～最大１００ｇ／Ｌの固体原料を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、水溶液に溶解された少なくとも２５ｇ／Ｌの固体原料を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、水溶液に溶解された少なくとも３０ｇ／Ｌの固体原料を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、水溶液に溶解された少なくとも１ｇ／Ｌ、少なくとも２ｇ／Ｌ、少なくとも３ｇ／Ｌ、少なくとも４ｇ／Ｌ、少なくとも５ｇ／Ｌ、少なくとも６ｇ／Ｌ、少なくとも７ｇ／Ｌ、少なくとも８ｇ／Ｌ、少なくとも９ｇ／Ｌ、少なくとも１０ｇ／Ｌ、少なくとも２０ｇ／Ｌ、少なくとも３０ｇ／Ｌ、少なくとも４０ｇ／Ｌ、少なくとも５０ｇ／Ｌ、少なくとも６０ｇ／Ｌ、少なくとも７０ｇ／Ｌ、少なくとも８０ｇ／Ｌ、少なくとも９０ｇ／Ｌ、又は少なくとも１００ｇ／Ｌの固体原料を含む。

【0334】

いくつかの実施形態では、液体原料は、水溶液に溶解された少なくとも０．１％～最大１０％の固体原料を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、水溶液に溶解された少なくとも１％の固体原料を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、水溶液に溶解された少なくとも３％の固体原料を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、水溶液に溶解された少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．３％、少なくとも０．４％、少なくとも０．５％、少なくとも０．６％、少なくとも０．７％、少なくとも０．８％、少なくとも０．９％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、若しくは少なくとも１０％、又はそれ以上の固体原料を含む。

【0335】

いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、（ａ）少なくとも１．０５０ｇの細菌調製物、（ｂ）少なくとも１．５ｇの賦形剤、（ｃ）少なくとも０．０７５ｇの安定剤、及び／又は（ｄ）少なくとも９７０ｇの水溶液を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、（ａ）少なくとも１．０５０ｇの細菌調製物、（ｂ）少なくとも０．７５ｇの第１の賦形剤、（ｃ）少なくとも０．７５ｇの第２の賦形剤、（ｄ）少なくとも０．０７５ｇの安定剤、及び／又は（ｅ）少なくとも９７０ｇの水溶液を含む。

【0336】

いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、（ａ）少なくとも１．０５０ｇの細菌調製物、（ｂ）少なくとも０．５ｇの第１の賦形剤、（ｃ）少なくとも０．５ｇの第２の賦形剤、（ｄ）少なくとも０．５ｇの第３の賦形剤、（ｅ）少なくとも０．０７５ｇの安定剤、及び／又は（ｆ）少なくとも９７０ｇの水溶液を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、（ａ）少なくとも１．０５０ｇの細菌調製物、（ｂ）少なくとも０．７５ｇの第１の賦形剤、（ｃ）少なくとも０．７５ｇの第２の賦形剤、（ｄ）少なくとも０．７５ｇの第３の賦形剤、（ｅ）少なくとも０．０７５ｇの安定剤、及び／又は（ｆ）少なくとも９７０ｇの水溶液を含む。

【0337】

いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、（ａ）少なくとも１．０５０ｇの細菌調製物、（ｂ）少なくとも２７．４５ｇの賦形剤、（ｃ）少なくとも１．５ｇの安定剤、及び／又は（ｄ）少なくとも９７０ｇの水溶液を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、（ａ）少なくとも１．０５０ｇの細菌調製物、（ｂ）少なくとも１３．７２５ｇの第１の賦形剤、（ｃ）少なくとも１３．７２５ｇの第２の賦形剤、（ｄ）少なくとも１．５ｇの安定剤、及び／又は（ｅ）少なくとも９７０ｇの水溶液を含む。

【0338】

いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも０．１ｇ～最大１５ｇの細菌調製物を含む（例えば、５０％のＡＰＩ負荷を考慮して）。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも０．１ｇ～最大１０ｇの細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも１ｇの細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも１．０５ｇの細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも２ｇの細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも０．１ｇ、少なくとも０．２ｇ、少なくとも０．３ｇ、少なくとも０．４ｇ、少なくとも０．５ｇ、少なくとも０．６ｇ、少なくとも０．７ｇ、少なくとも０．８ｇ、少なくとも０．９ｇ、少なくとも１ｇ、少なくとも２ｇ、少なくとも３ｇ、少なくとも４ｇ、少なくとも５ｇ、少なくとも６ｇ、少なくとも７ｇ、少なくとも８ｇ、少なくとも９ｇ、又は少なくとも１０ｇの細菌調製物を含む。

【0339】

いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも１０ｇ～最大５０ｇの賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも０．７５ｇの賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも２５ｇの賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも２０ｇの賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも２７．４５ｇの賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも１０ｇ、少なくとも１５ｇ、少なくとも２０ｇ、少なくとも２５ｇ、少なくとも３０ｇ、少なくとも３５ｇ、少なくとも４０ｇ、少なくとも４５ｇ、又は少なくとも５０ｇの賦形剤を含む。

【0340】

いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも０．７５ｇ～最大２５ｇの第１の賦形剤、及び少なくとも０．７５ｇ～最大２５ｇの第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも０．７５ｇ～最大２５ｇの第１の賦形剤、少なくとも０．７５ｇ～最大２５ｇの第２の賦形剤、及び少なくとも０．７５ｇ～最大２５ｇの第３の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも５ｇ～最大２５ｇの第１の賦形剤、及び少なくとも５ｇ～最大２５ｇの第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも５ｇ～最大２５ｇの第１の賦形剤、少なくとも５ｇ～最大２５ｇの第２の賦形剤、及び少なくとも５ｇ～最大２５ｇの第３の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも９．８４０ｇの第１の賦形剤、及び少なくとも１．４４０ｇの第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも１３．７２５ｇの第１の賦形剤、及び少なくとも１３．７２５ｇの第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも５ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも１５ｇ、少なくとも２０ｇ、又は少なくとも２５ｇの第１の賦形剤、及び少なくとも５ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも１５ｇ、少なくとも２０ｇ、又は少なくとも２５ｇの第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも５ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも１５ｇ、少なくとも２０ｇ、又は少なくとも２５ｇの第１の賦形剤、及び少なくとも５ｇの第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも５ｇの第１の賦形剤、及び少なくとも５ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも１５ｇ、少なくとも２０ｇ、又は少なくとも２５ｇの第２の賦形剤を含む。

【0341】

いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも０．０７５ｇ～最大１０ｇの安定剤を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも０．１ｇ～最大１０ｇの安定剤を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも０．０７５ｇの安定剤を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも１．５ｇの安定剤を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも０．０７５ｇ、少なくとも０．１ｇ、少なくとも０．２ｇ、少なくとも０．３ｇ、少なくとも０．４ｇ、少なくとも０．５ｇ、少なくとも０．６ｇ、少なくとも０．７ｇ、少なくとも０．８ｇ、少なくとも０．９ｇ、少なくとも１ｇ、少なくとも２ｇ、少なくとも３ｇ、少なくとも４ｇ、少なくとも５ｇ、少なくとも６ｇ、少なくとも７ｇ、少なくとも８ｇ、少なくとも９ｇ、又は少なくとも１０ｇの安定剤を含む。

【0342】

いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも７５０ｇ～最大９９９ｇの水溶液を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも９００ｇ～最大９９９ｇの水溶液を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも７５０ｇの水溶液を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも９７０ｇの水溶液を含む。いくつかの実施形態では、１Ｌの液体原料は、少なくとも９００ｇ、少なくとも９０５ｇ、少なくとも９１０ｇ、少なくとも９１５ｇ、少なくとも９２０ｇ、少なくとも９２５ｇ、少なくとも９３０ｇ、少なくとも９３５ｇ、少なくとも９４０ｇ、少なくとも９４５ｇ、少なくとも９５０ｇ、少なくとも９５５ｇ、少なくとも９６０ｇ、少なくとも９６５ｇ、少なくとも９７０ｇ、少なくとも９７５ｇ、少なくとも９８０ｇ、少なくとも９８５ｇ、少なくとも９９０ｇ、少なくとも９９５ｇ、又は少なくとも９９９ｇの水溶液を含む。

【0343】

いくつかの実施形態では、液体原料は、（ａ）少なくとも０．１０５％の細菌調製物、（ｂ）少なくとも０．１５％の賦形剤、（ｃ）少なくとも０．００７５％の安定剤、及び／又は（ｄ）少なくとも９７％の水溶液を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、（ａ）少なくとも０．１０５重量％の細菌調製物、（ｂ）少なくとも０．０７５重量％の第１の賦形剤、（ｃ）少なくとも０．０７５重量％の第２の賦形剤、（ｄ）少なくとも０．００７５重量％の安定剤、及び／又は（ｅ）少なくとも９７重量％の水溶液を含む。

【0344】

いくつかの実施形態では、液体原料は、（ａ）少なくとも０．１０５重量％の細菌調製物、（ｂ）少なくとも０．０５重量％の第１の賦形剤、（ｃ）少なくとも０．０５重量％の第２の賦形剤、（ｄ）少なくとも０．０５重量％の第３の賦形剤、（ｅ）少なくとも０．００７５重量％の安定剤、及び／又は（ｆ）少なくとも９７重量％の水溶液を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、（ａ）少なくとも０．１０５重量％の細菌調製物、（ｂ）少なくとも０．０７５重量％の第１の賦形剤、（ｃ）少なくとも０．０７５重量％の第２の賦形剤、（ｄ）少なくとも０．０７５重量％の第３の賦形剤、（ｅ）少なくとも０．００７５重量％の安定剤、及び／又は（ｆ）少なくとも９７重量％の水溶液を含む。

【0345】

いくつかの実施形態では、液体原料は、（ａ）少なくとも０．１０５％の細菌調製物、（ｂ）少なくとも２．７４５％の賦形剤、（ｃ）少なくとも０．１５％の安定剤、及び／又は（ｄ）少なくとも９７％の水溶液を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、（ａ）少なくとも０．１０５％重量％の細菌調製物、（ｂ）少なくとも１．３７２５重量％の第１の賦形剤、（ｃ）少なくとも１．３７２５重量％の第２の賦形剤、（ｄ）少なくとも０．１５重量％の安定剤、及び／又は（ｅ）少なくとも９７重量％の水溶液を含む。

【0346】

いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．０１重量％～最大１０％の細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．０１重量％～最大１．０％の細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．１０５重量％の細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．０１％、少なくとも０．０２％、少なくとも０．０３％、少なくとも０．０４％、少なくとも０．０５％、少なくとも０．０６％、少なくとも０．０７％、少なくとも０．０８％、少なくとも０．０９％、少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．３％、少なくとも０．４％、少なくとも０．５％、少なくとも０．６％、少なくとも０．７％、少なくとも０．８％、少なくとも０．９％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、少なくとも５重量％、少なくとも６重量％、少なくとも７重量％、少なくとも８重量％、少なくとも９重量％、又は少なくとも１０重量％の細菌調製物を含む。

【0347】

いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも１重量％～最大５重量％の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．１５重量％の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも１重量％、少なくとも１．５重量％、少なくとも２重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも３重量％、少なくとも３．５重量％、少なくとも４重量％、少なくとも４．５重量％、又は少なくとも５重量％の賦形剤を含む。

【0348】

いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．０７５重量％～最大２．５重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも０．０７５重量％～最大２．５重量％の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．０７５重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも０．０７５重量％の第２の賦形剤を含む。

【0349】

いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも１重量％～最大２０重量％の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも１重量％～最大５重量％の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも２．７４５重量％の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも１重量％、少なくとも１．５重量％、少なくとも２重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも３重量％、少なくとも３．５重量％、少なくとも４重量％、少なくとも４．５重量％、少なくとも５重量％の賦形剤、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、又は少なくとも２０重量％を含む。

【0350】

いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．１重量％～最大１９．８重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも０．１重量％～最大１９．８重量％の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．５重量％～最大２．５重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも０．５重量％～最大２．５重量％の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも１．３７２５重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも１．３７２５重量％の第２の賦形剤を含む。

【0351】

いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．０７５重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも１重量％、少なくとも１．５重量％、少なくとも２重量％、若しくは少なくとも２．５重量％、又はそれ以上の第１の賦形剤、及び少なくとも０．０７５重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも１重量％、少なくとも１．５重量％、少なくとも２重量％、若しくは少なくとも２．５重量％、又はそれ以上の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．５重量％、少なくとも１重量％、少なくとも１．５重量％、少なくとも２重量％、若しくは少なくとも２．５重量％、又はそれ以上の第１の賦形剤、及び少なくとも０．５重量％の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．５重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも０．５重量％、少なくとも１重量％、少なくとも１．５重量％、少なくとも２重量％、若しくは少なくとも２．５重量％、又はそれ以上の第２の賦形剤を含む。

【0352】

いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．００７５重量％～最大１．０％の安定剤を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．０１重量％～最大１．０％の安定剤を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．１５重量％の安定剤を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．００７５重量％の安定剤を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．０５重量％の安定剤を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．０４５重量％の安定剤を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも０．００７５重量％、少なくとも０．０１％、少なくとも０．０２％、少なくとも０．０３％、少なくとも０．０４％、少なくとも０．０５％、少なくとも０．０６％、少なくとも０．０７％、少なくとも０．０８％、少なくとも０．０９％、少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．３％、少なくとも０．４％、少なくとも０．５％、少なくとも０．６％、少なくとも０．７％、少なくとも０．８％、少なくとも０．９％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、少なくとも５重量％、少なくとも６重量％、少なくとも７重量％、少なくとも８重量％、少なくとも９重量％、若しくは少なくとも１０重量％、又はそれ以上の安定剤を含む。

【0353】

いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも７５重量％～最大９９．９重量％の水溶液を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも９０重量％～最大９９．９重量％の水溶液を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも９７重量％の水溶液を含む。いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９１重量％、少なくとも９２重量％、少なくとも９３重量％、少なくとも９４重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、９９．５重量％以上、９９．９重量％、又はそれ以上の水溶液を含む。

【0354】

いくつかの実施形態では、細菌調製物は、生存細菌又は非生存細菌を含む。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌｉｇｉｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ、Ｐｅｄｉｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、及びＭｏｒａｘｅｌｌａからなる群から選択される属に属する。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、又はＬａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍである。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓである。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓである。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍである。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓである。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ及びＬａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍである。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ及びＬａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍである。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、及びＬａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍである。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＧＧ株である。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＡＴＣＣ ＢＡＡ－７９３（商標）である。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＡＴＣＣ ４３５６（商標）である。いくつかの実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＡＴＣＣ ５３１０３（商標）である。いくつかの実施形態では、細菌は、乳酸菌（ＬＡＢ）であり、すなわち、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｌｅｓ目に属し、炭水化物発酵の主要な代謝最終生成物としての乳酸を生成する。

【0355】

いくつかの実施形態では、細菌は、非病原性である。いくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも１０１コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）、少なくとも１０２ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０３ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０４ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０５ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０６ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０７ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０８ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０９ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０１０ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０１１ＣＦＵ／ｇ、又は少なくとも１０１２ＣＦＵ／ｇの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも１０６コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、細菌は、少なくとも３５０×１０６コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する。

【0356】

いくつかの実施形態では、賦形剤は、Ｄｅ Ｍａｎ，Ｒｏｇｏｓａ ａｎｄ Ｓｈａｒｐｅ（ＭＲＳ）増殖培地、ゼラチン、ホエイ単離物、スイートホエイ、還元脱脂粉乳、マルトデキストリン、グルコオリゴ糖、ラクトオリゴ糖、フルクトオリゴ糖、イヌリン、カゼイン酸ナトリウム、ヤギミルク、牛乳、プロリン、カルニチン、アセチルカルニチン、プロピオニルカルニチン、グルタミン酸塩、グリシンベタイン、グリコーゲン、トレハロース、マンノース、キシロース、マンニトール、ソルビトール、マルトース、デキストロース、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、ロイシン、トリロイシン、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、及びカルシウム塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ロイシン及び／又はトレハロースである。

【0357】

いくつかの実施形態では、安定剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、又はポリビニルアルコールである。いくつかの実施形態では、安定剤は、ポリソルベート８０である。

【0358】

いくつかの実施形態では、水溶液は、水である。いくつかの実施形態では、水溶液は、水を含む。

【0359】

いくつかの実施形態では、液体原料は、少なくとも１つの追加の治療剤を更に含む。少なくとも１つの追加の治療剤の非限定的な例としては、本明細書に記載される抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、血管拡張剤、又は気管支拡張剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、細菌調製物及び少なくとも１つの追加の治療剤は、一緒に噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、細菌調製物及び少なくとも１つの追加の治療剤は、別々に噴霧乾燥される。

【0360】

噴霧
細菌調製物を含む組成物を噴霧乾燥する方法が本明細書に記載される。このような噴霧乾燥は、当該技術分野で既知の噴霧乾燥装置又は技術を使用して行うことができる。噴霧乾燥する方法は、当該技術分野で既知であり、限定されない。例えば、米国特許第７２５８８７３号、同第７３７８１１０号、同第８２７３３７４号、同第８２９３２７５号、同第９２３８００５号、同第９０４４４９７号、米国特許公開第２０１３／００２２７２８号、同第２０１４／００８６９６５号、同第２０１８／００２７８５５号を参照されたい（これらの各々の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0361】

一態様では、噴霧乾燥された薬学的組成物を調製する方法は、（ａ）本明細書に記載される液体原料の液滴を噴霧ノズルを介して乾燥チャンバに導入することと、（ｂ）液体原料液滴を乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスに曝露して乾燥粒子を生成することと、（ｃ）サイクロンチャンバ内で所定の範囲の直径の乾燥粒子を単離することであって、単離された乾燥粒子が、細菌調製物を含む、単離することと、を含む。

【0362】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥された薬学的組成物を調製する方法は、本明細書に記載される液体原料の液滴を、噴霧ノズルを介して乾燥チャンバに導入することを含む。いくつかの実施形態では、乾燥チャンバへの噴霧ノズルは、少なくとも１．２ｍｍの直径を有する。いくつかの市販のフルスケールノズルは、１．２ｍｍよりもはるかに大きいノズル直径を有し得るが、はるかに高い噴霧圧力（例えば、１５０ｐｓｉｇ超）でスプレーして、本明細書に記載の理想的な液滴サイズ及び乾燥粒子特性を再現することができる。いくつかの実施形態では、乾燥チャンバへの噴霧ノズルは、少なくとも０．５ｍｍ、少なくとも１ｍｍ、少なくとも１．５ｍｍ、少なくとも２ｍｍ、少なくとも２．５ｍｍ、少なくとも３ｍｍ、少なくとも３．５ｍｍ、少なくとも４ｍｍ、少なくとも４．５ｍｍ、又は少なくとも５ｍｍの直径を有する。

【0363】

いくつかの実施形態では、乾燥チャンバへの噴霧ノズルによって生成された液体原料の液滴は、少なくとも１．５ｕｍの直径を有する。いくつかの実施形態では、乾燥チャンバへの噴霧ノズルによって生成された液体原料の液滴は、少なくとも３．５ｕｍの直径を有する。いくつかの実施形態では、乾燥チャンバへの噴霧ノズルによって生成された液体原料の液滴は、少なくとも０．５ｕｍ、少なくとも１ｕｍ、少なくとも１．５ｕｍ、少なくとも２ｕｍ、少なくとも２．５ｕｍ、少なくとも３ｕｍ、少なくとも３．５ｕｍ、少なくとも４ｕｍ、少なくとも４．５ｕｍ、又は少なくとも５ｕｍの直径を有する。

【0364】

乾燥チャンバ
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥された薬学的組成物を調製する方法は、液体原料液滴を乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスに曝露して、乾燥粒子を生成することを含む。

【0365】

いくつかの実施形態では、液体原料の液滴は、少なくとも０．５ｇ／分の乾燥チャンバを通る流量を有する。いくつかの実施形態では、液体原料の液滴は、少なくとも５ｇ／分の乾燥チャンバを通る流量を有する。いくつかの実施形態では、液体原料の液滴は、少なくとも１５ｇ／分の乾燥チャンバを通る流量を有する。いくつかの実施形態では、液体原料の液滴は、最大１０００ｇ／分の乾燥チャンバを通る流量を有する。いくつかの実施形態では、液体原料の液滴は、少なくとも０．５ｇ／分、少なくとも１ｇ／分、少なくとも２ｇ／分、少なくとも３ｇ／分、少なくとも４ｇ／分、少なくとも５ｇ／分、少なくとも１０ｇ／分、少なくとも１５ｇ／分、少なくとも２０ｇ／分、少なくとも２５ｇ／分、少なくとも３０ｇ／分、少なくとも３５ｇ／分、少なくとも４０ｇ／分、少なくとも４５ｇ／分、少なくとも５０ｇ／分、少なくとも６０ｇ／分、少なくとも７０ｇ／分、少なくとも８０ｇ／分、少なくとも９０ｇ／分、少なくとも１００ｇ／分、少なくとも２００ｇ／分、少なくとも３００ｇ／分、少なくとも４００ｇ／分、少なくとも５００ｇ／分、少なくとも６００ｇ／分、少なくとも７００ｇ／分、少なくとも８００ｇ／分、少なくとも９００ｇ／分、又は少なくとも１０００ｇ／分の乾燥チャンバを通る流量を有する。

【0366】

いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、乾燥チャンバに導入される前に濾過される。いくつかの実施形態では、フィルターは、高効率微粒子空気（ＨＥＰＡ）フィルターである。いくつかの実施形態では、フィルターは、少なくとも０．３ｕｍの汚染物質を除去する。いくつかの実施形態では、フィルターは、少なくとも０．０１ｕｍ、少なくとも０．０２ｕｍ、少なくとも０．０３ｕｍ、少なくとも０．０４ｕｍ、少なくとも０．０５ｕｍ、少なくとも０．０６ｕｍ、少なくとも０．０７ｕｍ、少なくとも０．０８ｕｍ、少なくとも０．０９ｕｍ、少なくとも０．１ｕｍ、少なくとも０．２ｕｍ、少なくとも０．３ｕｍ、少なくとも０．４ｕｍ、少なくとも０．５ｕｍ、少なくとも０．６ｕｍ、少なくとも０．７ｕｍ、少なくとも０．８ｕｍ、少なくとも０．９ｕｍ、又は少なくとも１ｕｍの汚染物質を除去する。

【0367】

いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、乾燥チャンバに導入される前に加熱される。いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも１００℃の温度で乾燥チャンバに導入される。いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも１３５℃の温度で乾燥チャンバに導入される。いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、最大１９５℃の温度で乾燥チャンバに導入される。いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも１００℃、少なくとも１０５℃、少なくとも１１０℃、少なくとも１１５℃、少なくとも１２０℃、少なくとも１２５℃、少なくとも１３０℃、少なくとも１３５℃、少なくとも１４０℃、少なくとも１４５℃、少なくとも１５０℃、少なくとも１５５℃、少なくとも１６０℃、少なくとも１６５℃、少なくとも１７０℃、少なくとも１７５℃、少なくとも１８０℃、少なくとも１８５℃、少なくとも１９０℃、又は少なくとも１９５℃の温度で乾燥チャンバに導入される。

【0368】

いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも４０℃の温度で乾燥チャンバから排出される。いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも４８℃の温度で乾燥チャンバから排出される。いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも５０℃の温度で乾燥チャンバから排出される。いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、最大５０℃の温度で乾燥チャンバから排出される。いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも６０℃の温度で乾燥チャンバから排出される。いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、最大６０℃の温度で乾燥チャンバから排出される。いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、最大８５℃の温度で乾燥チャンバから排出される。いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも４０℃、少なくとも４５℃、少なくとも５０℃、少なくとも５５℃、少なくとも６０℃、少なくとも６５℃、少なくとも７０℃、少なくとも７５℃、少なくとも８０℃、又は少なくとも８５℃の温度で乾燥チャンバから排出される。

【0369】

いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、乾燥チャンバに導入される前に加圧される。いくつかの実施形態では、乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスは、１平方インチゲージ当たり少なくとも１０ポンド（ｐｓｉｇ）の噴霧ガス圧力を有する。いくつかの実施形態では、乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスは、１平方インチゲージ当たり少なくとも２０ポンド（ｐｓｉｇ）の噴霧ガス圧力を有する。いくつかの実施形態では、乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスは、１平方インチゲージ当たり少なくとも１５０ポンド（ｐｓｉｇ）の噴霧ガス圧力を有する。いくつかの実施形態では、乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスは、少なくとも１０ｐｓｉｇ、少なくとも２０ｐｓｉｇ、少なくとも３０ｐｓｉｇ、少なくとも４０ｐｓｉｇ、少なくとも５０ｐｓｉｇ、少なくとも６０ｐｓｉｇ、少なくとも７０ｐｓｉｇ、少なくとも８０ｐｓｉｇ、少なくとも９０ｐｓｉｇ、少なくとも１００ｐｓｉｇ、少なくとも１１０ｐｓｉｇ、少なくとも１２０ｐｓｉｇ、少なくとも１３０ｐｓｉｇ、少なくとも１４０ｐｓｉｇ、少なくとも１５０ｐｓｉｇの噴霧ガス圧力を有する。

【0370】

いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも５ｋｇ／時の乾燥チャンバを通る流量を有する。いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも１８ｋｇ／時の乾燥チャンバを通る流量を有する。いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも４４ｋｇ／時の乾燥チャンバを通る流量を有する。いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも１５０ｋｇ／時の乾燥チャンバを通る流量を有する。いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、少なくとも５ｋｇ／時、少なくとも６ｋｇ／時、少なくとも７ｋｇ／時、少なくとも８ｋｇ／時、少なくとも９ｋｇ／時、少なくとも１０ｋｇ／時、少なくとも１１ｋｇ／時、少なくとも１２ｋｇ／時、少なくとも１３ｋｇ／時、少なくとも１４ｋｇ／時、少なくとも１５ｋｇ／時、少なくとも１６ｋｇ／時、少なくとも１７ｋｇ／時、少なくとも１８ｋｇ／時、少なくとも１９ｋｇ／時、少なくとも２０ｋｇ／時、少なくとも３０ｋｇ／時、少なくとも４０ｋｇ／時、少なくとも５０ｋｇ／時、少なくとも６０ｋｇ／時、少なくとも７０ｋｇ／時、少なくとも８０ｋｇ／時、少なくとも９０ｋｇ／時、少なくとも１００ｋｇ／時、少なくとも１１０ｋｇ／時、少なくとも１２０ｋｇ／時、少なくとも１３０ｋｇ／時、少なくとも１４０ｋｇ／時、少なくとも１５０ｋｇ／時の乾燥チャンバを通る流量を有する。

【0371】

噴霧乾燥は、原料の安定性及び乾燥機を一定時間実行するための可用性に応じて、バッチで行うことができる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥バッチは、１日８時間持続するが、製造業者によってはより長くなってもよい。この後、機器を清掃し、「新しい」機器を使用して別の実行のための準備をする。このバッチ時間は、乾燥チャンバのサイズに依存し、これにより、（乾燥ガスの流量と温度が一致するように長くすることができると仮定して）噴霧乾燥され得るスケールが決定される。いくつかの実施形態では、液体原料液滴を乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスに曝露するステップは、最大８時間、例えば、バッチサイクル当たり８時間かかる。

【0372】

いくつかの実施形態では、液体原料液滴を乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスに曝露するステップは、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、又は少なくとも２４時間かかる。いくつかの実施形態では、液体原料液滴を乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスに曝露するステップは、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１８時間、又は最大２４時間かかる。

【0373】

グラム／分の粉末生成速度を確立するために、これは、２つの値：１）原料中の質量濃度、及び２）乾燥チャンバへの原料の質量流量によって、乾燥チャンバへの固体の流量から変換することができる。

【0374】

サイクロンチャンバ
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥された薬学的組成物を調製する方法は、サイクロンチャンバ内で所定の範囲の直径の乾燥粒子を単離することを含む。いくつかの実施形態では、加熱加圧ガスは、サイクロンチャンバを通して排出される。

【0375】

いくつかの実施形態では、サイクロンチャンバ内の所定の範囲の直径の乾燥粒子を単離するステップが連続的に行われる。サイクロンチャンバ及びサイクロンチャンバの底部の収集容器に沈降する粉末は、連続的に沈降する。単離には必ずしも一定の時間がかかるわけではない。

【0376】

いくつかの実施形態では、サイクロンチャンバ内で単離された乾燥粒子は、少なくとも１．５μｍ～最大７．５μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、サイクロンチャンバ内で単離された乾燥粒子は、少なくとも２．５μｍ～最大７．５μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、サイクロンチャンバ内で単離された乾燥粒子は、少なくとも１．０μｍ～最大１０．０μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、サイクロンチャンバ内で単離された乾燥粒子は、少なくとも２．３μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、サイクロンチャンバ内で単離された乾燥粒子は、約２．４μｍ～約２．５μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する（例えば、図６を参照されたい）。いくつかの実施形態では、サイクロンチャンバ内で単離された乾燥粒子は、少なくとも４．０μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、サイクロンチャンバ内で単離された乾燥粒子は、少なくとも４．２μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、サイクロンチャンバ内で単離された乾燥粒子は、少なくとも５．０μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、サイクロンチャンバ内で単離された乾燥粒子は、少なくとも１μｍ、少なくとも１．５μｍ、少なくとも２μｍ、少なくとも２．５μｍ、少なくとも３μｍ、少なくとも３．５μｍ、最後に４．０μｍ、少なくとも４．５μｍ、少なくとも５．０μｍ、少なくとも５．５μｍ、少なくとも６．０μｍ、少なくとも６．５μｍ、少なくとも７．０μｍ、少なくとも７．５μｍ、少なくとも８．５μｍ少なくとも９μｍ、少なくとも９．５μｍ、又は少なくとも１０μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、サイクロンチャンバ内で単離された乾燥粒子は、最大１μｍ、最大１．５μｍ、最大２μｍ、最大２．５μｍ、最大３μｍ、最大３．５μｍ、最後に４．０μｍ、最大４．５μｍ、最大５．０μｍ、最大５．５μｍ、最大６．０μｍ、最大６．５μｍ、最大７．０μｍ、最大７．５μｍ、最大８．５μｍ、最大９μｍ、最大９．５μｍ、又は最大１０μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する。

【0377】

生存細菌調製物を含むいくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、本明細書に記載される噴霧乾燥方法を使用して調製した後、少なくとも５％の細菌生存率を含む（例えば、図５Ｂを参照されたい）。いくつかの実施形態では、生存率は、乾燥粒子を単離するステップの後に決定される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物（又はその乾燥粒子）における生存率は、噴霧乾燥前の液体原料における生存細菌の数と比較される。実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、本明細書に記載される噴霧乾燥方法を使用して調製した後、少なくとも７．４％の細菌生存率を含む。実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、本明細書に記載される噴霧乾燥方法を使用して調製した後、少なくとも８．９％の細菌生存率を含む。実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、本明細書に記載される噴霧乾燥方法を使用して調製した後、少なくとも５％の細菌生存率を含む。実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、本明細書に記載される噴霧乾燥方法を使用して調製した後、少なくとも８．９％の細菌生存率を含む。

【0378】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、本明細書に記載される噴霧乾燥方法を使用して調製した後、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又はそれ以上の細菌生存率を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、本明細書に記載される噴霧乾燥方法を使用して調製した後、５％～１０％、１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、４５％～５０％、５０％～５５％、５５％～６０％、６０％～６５％、６５％～７０％、７０％～７５％、７５％～８０％、８０％～８５％、８５％～９０％、９０％～９５％、又は９５％～１００％の細菌生存率を含む。

【0379】

ＤＰＩを使用する投与を含むものなどの実施形態では、噴霧乾燥粒子は、それらを噴霧乾燥機のサイクロンチャンバから単離した後、カプセル化され得る（すなわち、カプセルにされ得る）。

【0380】

投与
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、気管支肺疾患を有する対象、又は気管支肺疾患を有すると診断された対象の治療に関する。いくつかの実施形態では、対象は、慢性気管支肺疾患を有するか、又はそれを有すると診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、感染性気管支肺疾患を有するか、又はそれを有すると診断されている。慢性気管支肺疾患を有する対象は、慢性気管支肺疾患を診断する現在の方法を使用して、医師によって特定され得る。これらの状態を特徴付けて診断を助ける慢性気管支肺疾患の症状及び／又は合併症は、当該技術分野で周知であり、息切れ、特に、身体活動中の息切れ、喘鳴、胸部圧迫感、粘液（痰）を生成し得る慢性咳嗽、頻繁な呼吸器感染症、エネルギーの欠如、意図しない体重減少、及び／又は足首、足、若しくは脚の腫脹が含まれるが、これらに限定されない。例えば、慢性気管支肺疾患の診断に役立ち得る検査としては、肺（ｌｕｎｇ）（肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ））機能検査、胸部Ｘ線、肺ＣＴスキャン、動脈血液ガス分析、及び／又は臨床検査（例えば、特定の慢性気管支肺疾患に関連する遺伝子シグネチャの遺伝子検査）が挙げられるが、これらに限定されない。慢性気管支肺疾患の家族歴、又は慢性気管支肺疾患の危険因子への曝露（例えば、刺激性ガス又は粒子状物質への長期曝露、例えば、タバコの煙への曝露）はまた、対象が慢性気管支肺疾患を有する可能性が高いかどうかを判断すること、又は慢性気管支肺疾患の診断を行うことに役立つ可能性がある。

【0381】

感染性気管支肺疾患を有する対象は、感染性気管支肺疾患を診断する現在の方法を使用して医師によって特定され得る。これらの状態を特徴付けて診断に役立つ感染性気管支肺疾患の症状及び／又は合併症は、当該技術分野で周知であり、呼吸又は咳をする際の胸痛、精神的意識の混乱若しくは変化（例えば、６５歳以上の成人における）、痰が出る可能性がある咳、疲労、発熱、発汗及び寒気、通常よりも低い体温（例えば、６５歳以上の成人又は免疫系が弱い人における）、吐き気、嘔吐若しくは下痢、並びに／又は息切れが含まれるが、これらに限定されない。例えば、感染性気管支肺疾患の診断に役立ち得る検査としては、血液検査、血液培養、オキシメトリー、動脈血液ガス、気管支鏡検査、経気管粘液培養、肺生検、胸腔穿刺、及び／又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンが挙げられるが、これらに限定されない。感染性気管支肺疾患の家族歴、又は感染性気管支肺疾患の危険因子への曝露（例えば、刺激性ガス又は粒子状物質への長期曝露、タバコの煙への曝露、自己免疫、アレルギー、喘息、妊娠）はまた、対象が感染性気管支肺疾患を有する可能性が高いかどうかを判断すること、又は感染性気管支肺疾患の診断を行うことに役立つ可能性がある。

【0382】

いくつかの実施形態では、対象は、気管支肺疾患と診断されているか、又はそれを発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は、慢性気管支肺疾患と診断されているか、又はそれを発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺がん、喘息、気管支拡張症、肺気腫、嚢胞性線維症（ＣＦ）、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）、急性呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、胸水（ＰＥ）、肺高血圧症（例えば、肺動脈性高血圧症、ＰＡＨ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、及び珪肺症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、肺がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）又は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。

【0383】

いくつかの実施形態では、感染性気管支肺疾患は、以下から選択される感染因子によって引き起こされるか、又はそれに関連する：アデノウイルス、コロナウイルス（例えば、一般的な風邪ウイルス、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス１（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）ＣｏＶ）、インフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザ）、パラインフルエンザウイルス、パルボウイルスＢ１９（例えば、パルボウイルスＢ１９、第５病）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ライノウイルス（例えば、一般的な風邪）、エンテロウイルス（例えば、ＥＶ－Ｄ６８）、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、水痘ウイルス（例えば、水痘）、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ（例えば、ジフテリア）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（例えば、Ｂ型）、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ（例えば、レジオネラ病）、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ（例えば、百日咳）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（例えば、結核）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、例えば、肺炎）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、肺感染症、慢性再発性呼吸器感染症）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（例えば、市中感染性肺炎）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種（例えば、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ、アスペルギルス症）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種（例えば、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｔｔｉｉ、クリプトコッカス性肺炎）、並びにＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ種（例えば、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ、ニューモシスチス症）。例えば、感染性気管支肺疾患の非限定的な例については、Ｄａｓａｒａｊｕ ａｎｄ Ｌｉｕ，“Ｃｈａｐｔｅｒ ９３：Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ，”Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９６）を参照されたい。

【0384】

いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、肺がんである。いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、喘息である。いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、気管支拡張症である。いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、肺気腫である。いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、嚢胞性線維症（ＣＦ）である。いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）である。いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、急性呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）である。いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、間質性肺疾患（ＩＬＤ）である。いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、胸水（ＰＥ）である。いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、肺高血圧症（ＰＡＨ）である。いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、珪肺症である。いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、非嚢胞性線維症（ＣＦ）気管支拡張症である。

【0385】

一態様では、細菌調製物を含む噴霧乾燥された薬学的組成物を対象に送達する方法が本明細書に記載され、本方法は、（ａ）気管支肺送達のための吸入装置であって、（ｉ）吸入器、及び（ｉｉ）細菌調製物を含む噴霧乾燥された薬学的組成物を含有する容器を含む吸入装置を得ることと、（ｂ）吸入器を活性化して、噴霧乾燥された薬学的組成物のエアロゾル化又は分散を引き起こすことと、（ｃ）エアロゾル化又は分散された噴霧乾燥された薬学的組成物を吸入することと、を含む。

【0386】

一態様では、細菌調製物を含む噴霧乾燥された薬学的組成物を対象に送達する方法が本明細書に記載され、本方法は、（ａ）気管支肺送達のための吸入装置であって、（ｉ）吸入器、及び（ｉｉ）本明細書に記載の噴霧乾燥された薬学的組成物を含有する容器を含む吸入装置を得ることと、（ｂ）吸入器を活性化して、噴霧乾燥された薬学的組成物のエアロゾル化又は分散を引き起こすことと、（ｃ）エアロゾル化又は分散された噴霧乾燥された薬学的組成物を吸入することと、を含む。

【0387】

一態様では、細菌調製物を含む噴霧乾燥された薬学的組成物を対象に送達する方法が本明細書に記載され、本方法は、（ａ）本明細書に記載される吸入装置を得ることと、（ｂ）吸入器を活性化して、噴霧乾燥された薬学的組成物のエアロゾル化又は分散を引き起こすことと、（ｃ）エアロゾル化又は分散された噴霧乾燥された薬学的組成物を吸入することと、を含む。

【0388】

いくつかの実施形態では、吸入器は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）である。いくつかの実施形態では、吸入器は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）である。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、吸入器は、ソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）である。いくつかの実施形態では、吸入器は、（ａ）開口部を含むマウスピースと、（ｂ）容器内で噴霧乾燥された薬学的組成物をエアロゾル化又は分散させるための手段と、を含む。いくつかの実施形態では、吸入器は、少なくとも１５Ｌ／分の吸入流量を有する。いくつかの実施形態では、吸入器は、少なくとも１５Ｌ／分～最大６０Ｌ／分の吸入流量を有する。いくつかの実施形態では、吸入器は、少なくとも１５Ｌ／分～最大１２０Ｌ／分の吸入流量を有する。いくつかの実施形態では、吸入器は、少なくとも１５Ｌ／分、少なくとも２０Ｌ／分、少なくとも２５Ｌ／分、少なくとも３０Ｌ／分、少なくとも３５Ｌ／分、少なくとも４０Ｌ／分、少なくとも４５Ｌ／分、少なくとも５０Ｌ／分、少なくとも５５Ｌ／分、少なくとも６０Ｌ／分、少なくとも７０Ｌ／分、少なくとも８０Ｌ／分、少なくとも９０Ｌ／分、少なくとも１００Ｌ／分、少なくとも１１０Ｌ／分、又は最大１２０Ｌ／分の吸入流量を有する。

【0389】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥された薬学的組成物の少なくとも２５質量％～最大１２５．０質量％が、標的気管支肺組織に送達される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥された薬学的組成物の少なくとも２５質量％～最大８０．０質量％が、標的気管支肺組織に送達される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥された薬学的組成物の少なくとも２５質量％～最大１００．０質量％が、標的気管支肺組織に送達される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥された薬学的組成物の少なくとも６０．０質量％が、標的気管支肺組織に送達される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の少なくとも２５質量％、少なくとも３０質量％、少なくとも３５質量％、少なくとも４０質量％、少なくとも４５質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも５５質量％、少なくとも６０質量％、少なくとも６５質量％、少なくとも７０質量％、少なくとも７５質量％、少なくとも８０質量％、少なくとも９０質量％、少なくとも１００質量％が、少なくとも１１０質量％、少なくとも１２０質量％、又は少なくとも１２５質量％が、標的気管支肺組織に送達される。

【0390】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥された薬学的組成物の少なくとも２５質量％～最大１２５質量％が、吸入装置（例えば、吸入器）から排出される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥された薬学的組成物の少なくとも２５質量％～最大８０．０質量％が、吸入装置（例えば、吸入器）から排出される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥された薬学的組成物の少なくとも６０．０質量％が、吸入装置（例えば、吸入器）から排出される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥された薬学的組成物の少なくとも２５質量％、少なくとも３０質量％、少なくとも３５質量％、少なくとも４０質量％、少なくとも４５質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも５５質量％、少なくとも６０質量％、少なくとも６５質量％、少なくとも７０質量％、少なくとも７５質量％、少なくとも８０質量％、少なくとも９０質量％、少なくとも１００質量％が、少なくとも１１０質量％、少なくとも１２０質量％、又は少なくとも１２５質量％が、吸入装置（例えば、吸入器）から排出される。

【0391】

いくつかの実施形態では、標的気管支肺組織は、肺、気管、気管支、細気管支、又は肺胞である。いくつかの実施形態では、標的気管支肺組織は、肺である。いくつかの実施形態では、標的気管支肺組織は、気管である。いくつかの実施形態では、標的気管支肺組織は、気管支である。いくつかの実施形態では、標的気管支肺組織は、細気管支である。いくつかの実施形態では、標的気管支肺組織は、肺胞である。

【0392】

いくつかの実施形態では、乾燥粒子は、少なくとも０．５μｍ～最大１０μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有し、これは、粒子が到達することができる気管支肺領域に影響を与え得る。約０．５ｕｍ～約２．０ｕｍの粒子は、肺胞及び細気管支などの小気道に沈着し、これは治療上有用である。約２．０ｕｍ～約１０．０ｕｍの粒子は、気道の気管支領域に沈着し、これは治療上有用である。０．５ｕｍ未満の粒子は、本質的に呼息されるが、これは治療上有用ではない。約１０．０ｕｍ超の粒子は、インパクションのために中咽頭領域及び喉頭に保持され、これは治療上有用ではない。例えば、Ｔｈａｋｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｐｔｅｒ ２２：Ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｉｎ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｕｓｉｎｇ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，２０２０，ｐｐ．４７５－４９１を参照されたい（その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0393】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥された薬学的組成物は、気管支肺組織から、心血管系又はリンパ系を介して遠位組織部位（すなわち、非肺組織）に送達される。心血管系又はリンパ系に細菌調製物（例えば、生きた又は生きていない細菌バイオ治療剤）を有することは、特に低用量では、必ずしも対象に有害ではない。例えば、研究は、血液が微生物シグネチャを示すことを示す。例えば、Ｃａｓｔｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，９：１４８，２０１９を参照されたい（その内容は、その全体が参照により組み込まれる）。いくつかの実施形態では、遠位組織部位（すなわち、非肺組織）は、胃腸系、心血管系、リンパ系、筋骨格系、神経系、泌尿器系、生殖系、内分泌系、又は外皮系にある。いくつかの実施形態では、遠位組織部位（すなわち、非肺組織）は、結合組織、上皮組織、筋肉組織、又は神経組織である。

【0394】

本明細書に記載の組成物及び方法は、気管支肺疾患（例えば、慢性気管支肺疾患）を有するか、又はそれを有すると診断されている対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、慢性気管支肺疾患の症状を緩和するために、有効量の本明細書に記載の組成物、例えば、本明細書に記載の噴霧乾燥された薬学的組成物（例えば、細菌調製物を含む）を対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「慢性気管支肺疾患の症状を緩和すること」は、慢性気管支肺疾患に関連する任意の状態又は症状を改善することである。同等の未処置対照と比較して、そのような減少は、任意の標準的な技術によって測定した場合、少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上である。

【0395】

他の投与経路と比較して、吸入は、多くの独自の利点を提供する（例えば、Ｂｏｒｇｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．２０１８を参照されたく、この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。吸入は、細菌調製物を肺組織に直接送達し、高い肺濃度及び低い全身濃度をもたらし、最小限の全身性の副作用を伴う。細菌調製物を含有する吸入製剤は、乾燥粉末吸入製剤を生成するための噴霧乾燥、噴霧可能製剤を生成するための配合、又は定量噴霧式吸入器での配合及び加圧を含む、いくつかの処理経路を介して生成することができる。これらの投与経路の各々は、利益を提供する。乾燥粉末製剤は、特定のサイズ分布を有する操作された粒子で構成され、正常な吸入能力を有する患者において、より正確に調整された肺沈着、空気動力学的特性、長期的な安定性、及び比較的容易な投与を可能にする。活性薬学的成分を含有する噴霧溶液は、乳児又は青年の肺、並びに肺容量のより弱い患者にとても好適である。噴霧された溶液は、安定性の課題に直面し、投与中のエアロゾル化を防ぐ可能性があるサイズ制限がある。

【0396】

定量噴霧式吸入器は、気管支拡張剤及び吸入コルチコステロイドの市場で一般的であるが、典型的には、効果的に機能するために加圧容器及び化学推進剤を必要とする。これらの推進剤のいくつかは、未知の副作用を有し、薬物含有溶液に対する持続的な圧力は、特に、より感度の高いバイオ治療剤を用いて製剤化する場合、安定性の課題を有し得る。推進剤及び高圧は、一般に、細菌の生存率を維持するのに役立たないが、ＭＤＩを使用して、非生存細菌（例えば、熱死滅細菌）、細菌抽出物、及び／又は細菌生成物を送達することができる。

【0397】

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、疾患又は障害の少なくとも１つ以上の症状を緩和するために必要な、本明細書に記載される噴霧乾燥された薬学的組成物（例えば、細菌調製物を含む）の量を指し、所望の効果を提供するのに十分な量の薬理学的組成物に関する。したがって、「治療有効量」という用語は、典型的な対象に投与された場合、特定の気管支肺疾患に対する効果を提供するのに十分である、本明細書に記載される噴霧乾燥された薬学的組成物（例えば、細菌調製物を含む）の量を指す。様々な文脈において、本明細書で使用される有効量はまた、疾患の症状の発症を遅らせる、症状の疾患の経過を変化させる（例えば、限定されないが、疾患の症状の進行を遅らせる）、又は疾患の症状を回復させるのに十分な量を含むであろう。したがって、一般に、正確な「有効量」を指定することは現実的ではない。しかしながら、いかなる場合でも、適切な「有効量」は、日常的な実験のみを使用して、当業者によって決定され得る。

【0398】

いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載の噴霧乾燥された吸入可能なバイオ治療剤は、投与された細菌が体内のどこに移動及び／若しくは沈着するかを決定するための生体内分布及び／若しくは移行研究、細菌がどれくらい速く標的組織から除去されるか、及び細菌が標的組織に生着若しくは定着するかどうかに関する動態研究、並びに／又は細菌由来の副産物の結果としての（例えば、対象の）代謝出力の変化を評価するための研究を使用して決定することができる。有効な量、毒性、及び治療効果はまた、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）及びＥＤ５０（集団の５０％に対して治療的に有効な用量）を決定することを含む、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。投薬量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じて変動し得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指標であり、それは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。高い治療指数を示す組成物及び方法が好ましい。治療的に有効な用量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。また、用量は、細胞培養で決定されるＩＣ５０（すなわち、症状の半最大阻害を達成する、投与された細菌によって生成された代謝産物の濃度）を含む循環血漿中濃度範囲を達成するために、動物モデルで製剤化されてもよい。高性能液体クロマトグラフィーによって、血漿中のレベル（例えば、投与された細菌によって生成された代謝産物（複数可）のレベル）を測定することができる。任意の特定の投薬量の効果は、適切なバイオアッセイ、例えば、とりわけ、ｐＨ又はアポトーシスのアッセイによって監視することができる。投薬量は、医師によって決定され、必要に応じて、治療の観察された効果に合わせて調整することができる。

【0399】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書に記載の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物（例えば、細菌調製物を含む）は、単剤療法として投与され、例えば、慢性気管支肺疾患のための別の治療は、対象に投与されない。

【0400】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、例えば、併用療法の一部として、第２の薬剤及び／又は治療を対象に投与することを更に含み得る。第２の薬剤及び／又は治療の非限定的な例としては、以下からなる群から選択されるがん療法が挙げられ得る：放射線療法、手術、ゲムシタビン、シスプラチン、パクリタキセル、カルボプラチン、ボルテゾミブ、ＡＭＧ４７９、ボリノスタット、リツキシマブ、テモゾロミド、ラパマイシン、ＡＢＴ－７３７、ＰＩ－１０３、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドなどのアルキル化剤、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチルメラミン、アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）、カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ－１０６５（アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコディクチン、スポンジスタチン、ナイトロジェンマスタード、例えばクロランブシル、クロルナファジン、クロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソウレア、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１Ｉ及びカリケアマイシンオメガＩ１）などの抗生物質（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３－１８６（１９９４）を参照されたい）、ダイネミシン（ダイネミシンＡを含む）、クロドロン酸塩などのビスホスホネート、エスペラマイシン、並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤、フロリン酸などの葉酸補充剤、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジクオン、エルホルミチン、エリプチニウム酢酸塩、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、マイタンシン及びアンサマイトシンなどのマイタンシノイド、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン（特に、Ｔ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、アンギジン）、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）クレモフォール不含、アルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドキセタキセル（Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）、クロランブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）ゲムシタビン、６－チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンなどの白金類似体、ビンブラスチン、白金、エトポシド（ＶＰ－１６）、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロン酸塩、イリノテカン（カンプトサール、ＣＰＴ－１１）（５－ＦＵ及びロイコボリンを用いたイリノテカンの治療レジメンを含む）、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸などのレチノイド、カペシタビン、コンブレタスタチン、ロイコボリン（ＬＶ）、オキサリプラチン治療レジメン（ＦＯＬＦＯＸ）を含むオキサリプラチン、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、細胞増殖を減少させるＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、ＥＧＦＲ（例えば、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）））及びＶＥＧＦ－Ａの阻害剤、並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体。

【0401】

当業者は、使用する化学療法剤を容易に特定することができる（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｄｒｕｇ Ｍａｎｕａｌ ２０１４，Ｅｄｗａｒｄ Ｃｈｕ，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｔ．，ＤｅＶｉｔａ Ｊｒ．，Ｊｏｎｅｓ＆Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｌｅａｒｎｉｎｇ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ８５ ｉｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ：Ｅｒａ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｃｈｓ．２８－２９ ｉｎ Ａｂｅｌｏｆｆ’ｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１３ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、及びＦｉｓｃｈｅｒ Ｄ Ｓ（ｅｄ）：Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，４ｔｈ ｅｄ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏｓｂｙ－Ｙｅａｒ Ｂｏｏｋ，２００３を参照されたい）。更に、治療方法は、放射線の使用又は放射線療法を更に含み得る。更に、治療方法は、外科的治療の使用を更に含み得る。

【0402】

本明細書に記載の方法は、例えば、併用療法の一部として、第２の薬剤及び／又は治療を対象に投与することを更に含み得る。非限定的な例として、対象が本明細書に記載の方法に従って疼痛又は炎症について治療される場合、対象はまた、疼痛又は炎症に罹患している対象に有益であることが知られている第２の薬剤及び／又は治療を投与され得る。このような薬剤及び／又は治療の例としては、非ステロイド性抗炎症薬（アスピリン、イブプロフェン、又はナプロキセンなどのＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド（例えば、コルチゾール、プレドニゾロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、及びベクロメタゾン）を含むコルチコステロイド、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、抗ＴＮＦ薬、シクロホスファミド、炎症収束薬、ミコフェノール酸、又はオピエート（例えば、エンケファリン、及びダイノルフィン）、ステロイド、鎮痛剤、バルビツール酸塩、オキシコドン、モルヒネ、リドカインなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0403】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、慢性気管支肺障害に対する少なくとも１つの追加の治療的処置又は治療的介入と同時投与される。

【0404】

いくつかの実施形態では、慢性気管支肺障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）であり、少なくとも１つの追加の治療的処置又は治療的介入は、禁煙、気管支拡張剤、吸入ステロイド、経口ステロイド、ロフルミラスト（ＤＡＬＩＲＥＳＰ、ホスホジエステラーゼ－４阻害剤）、テオフィリン（ＥＬＩＸＯＰＨＹＬＬＩＮ、ＴＨＥＯ－２４、ＴＨＥＯＣＨＲＯＮ）、抗生物質、酸素療法、呼吸リハビリテーション（例えば、教育、呼吸訓練、栄養アドバイス、及び／又はカウンセリング）、在宅非侵襲的換気療法（例えば、バイレベル気道陽圧（ＢｉＰＡＰ））、及び／又は手術（例えば、肺容量減少術、肺嚢胞切除、又は肺移植）である。

【0405】

いくつかの実施形態では、慢性気管支肺障害は、肺がんであり、少なくとも１つの追加の治療的処置又は治療的介入は、手術（例えば、楔状切除、区域切除、肺葉切除、又は肺切除）、放射線療法、化学療法、体幹部定位放射線療法、遺伝子標的化薬物療法、又は免疫療法である。

【0406】

いくつかの実施形態では、慢性気管支肺障害は、喘息であり、少なくとも１つの追加の治療的処置又は治療的介入は、気管支拡張剤、吸入コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン（ＦＬＯＶＥＮＴ ＨＦＡ、ＦＬＯＶＥＮＴ ＤＩＳＫＵＳ、ＸＨＡＮＣＥ）、ブデソニド（ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ ＦＬＥＸＨＡＬＥＲ、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ ＲＥＳＰＵＬＥＳ、ＲＨＩＮＯＣＯＲＴ）、シクレソニド（ＡＬＶＥＳＣＯ）、ベクロメタゾン（ＱＶＡＲ ＲＥＤＩＨＡＬＥＲ）、モメタゾン（ＡＳＭＡＮＥＸ ＨＦＡ、ＡＳＭＡＮＥＸ ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ）、及びフロ酸フルチカゾン（ＡＲＮＵＩＴＹ ＥＬＬＩＰＴＡ）、ロイコトリエン修飾剤。（例えば、モンテルカスト（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ）、ザフィルルカスト（ＡＣＣＯＬＡＴＥ）及びジロートン（ＺＹＦＬＯ）、長時間作用性ベータアゴニスト及びコルチコステロイド（例えば、フルチカゾン－サルメテロール（ＡＤＶＡＩＲ ＨＦＡ、ＡＩＲＤＵＯ ＤＩＧＩＨＡＬＥＲ）、ブデソニド－ホルモテロール（ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ）、ホルモテロール－モメタゾン（ＤＵＬＥＲＡ）及びフロ酸フルチカゾン－ビランテロール（ＢＲＥＯ ＥＬＬＩＰＴＡ）、テオフィリン（ＥＬＩＸＯＰＨＹＬＬＩＮ、ＴＨＥＯ－２４、ＴＨＥＯＣＨＲＯＮ）、短時間作用性ベータアゴニスト（例えば、アルブテロール（ＰＲＯＡＩＲ ＨＦＡ、ＶＥＮＴＯＬＩＮ ＨＦＡ）及びレブアルブテロール（ＸＯＰＥＮＥＸ、ＸＯＰＥＮＥＸ ＨＦＡ）、抗コリン剤（例、イプラトロピウム（ＡＴＲＯＶＥＮＴ ＨＦＡ）及びチオトロピウム（ＳＰＩＲＩＶＡ、ＳＰＩＲＩＶＡ ＲＥＳＰＩＭＡＴ）、経口及び静脈内コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン（ＰＲＥＤＮＩＳＯＮＥ ＩＮＴＥＮＳＯＬ、ＲＡＹＯＳ）及びメチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ、ＤＥＰＯ－ＭＥＤＲＯＬ、ＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ））、アレルギー注射（例えば、免疫系反応を徐々に軽減するための特定のアレルゲンの注射）、アレルギー生物学的製剤（例えば、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ）、メポリズマブ（ＮＵＣＡＬＡ）、デュピルマブ（ＤＵＰＩＸＥＮＴ）、レスリズマブ（ＣＩＮＱＡＩＲ）又はベンラリズマブ（ＦＡＳＥＮＲＡ））、又は気管支サーモプラスティである。

【0407】

いくつかの実施形態では、慢性気管支肺障害は、気管支拡張症であり、少なくとも１つの追加の治療的処置又は治療的介入は、抗生物質、マクロライド、粘液希釈薬（例えば、グアイフェネシン（ＭＵＣＩＮＥＸ））、気道クリアランス装置（例えば、陽性呼気圧（ＰＥＰ）装置、パーカッシブベストなどのパーカッシブ、ウェアラブル装置）、又は胸部理学療法（例えば、胸部クラッピング）である。

【0408】

いくつかの実施形態では、慢性気管支肺障害は、肺気腫であり、少なくとも１つの追加の治療的処置又は治療的介入は、気管支拡張剤、吸入ステロイド、抗生物質、呼吸リハビリテーション（例えば、呼吸訓練）、栄養療法、酸素補充、禁煙、又は手術（例えば、肺容量減少術、肺移植）である。

【0409】

いくつかの実施形態では、慢性気管支肺障害は、嚢胞性線維症（ＣＦ）であり、少なくとも１つの追加の治療的処置又は治療的介入は、嚢胞性線維症膜貫通伝導調節因子（ＣＦＴＲ）調節因子（例えば、エレキサカフトル、イバカフトル、及びテザカフトルを含有する併用薬（ＴＲＩＫＡＦＴＡ）、テザカフトル及びイバカフトルを含有する併用薬（ＳＹＭＤＥＫＯ）、ルマカフトルとイバカフトルを含有する併用薬（ＯＲＫＡＭＢＩ）、イバカフトル（ＫＡＬＹＤＥＣＯ）、気道クリアランス装置（例えば、陽性呼気圧（ＰＥＰ）装置、パーカッシブベストなどのパーカッシブウェアラブル装置）、胸部理学療法（例えば、胸部クラッピング）、呼吸リハビリテーション（例えば、呼吸訓練）、鼻及び副鼻腔手術、酸素療法、非侵襲的換気、栄養管、腸管手術、肺移植、あるいは肝臓移植である。

【0410】

いくつかの実施形態では、慢性気管支肺障害は、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）であり、少なくとも１つの追加の治療的処置又は治療的介入は、気道感染症を予防又は軽減するための利尿剤（例えば、肺胞内及びその周囲の体液の量を減少させる）、気管支拡張剤、コルチコステロイド、心臓薬、又は呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）免疫である。

【0411】

いくつかの実施形態では、慢性気管支肺障害は、急性呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）であり、少なくとも１つの追加の治療的処置又は治療的介入は、酸素補充、機械的換気、静脈内輸液、禁煙、抗生物質、鎮痛剤、抗炎症剤、血液希釈剤、胃逆流薬（例えば、エソメプラゾール（ＮＥＸＩＵＭ））、又は鎮静剤である。

【0412】

いくつかの実施形態では、慢性気管支肺障害は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）であり、少なくとも１つの追加の治療的処置又は治療的介入は、抗線維化剤（例えば、ニンテダニブ（ＯＦＥＶ）又はピルフェニドン（ＥＳＢＲＩＥＴ））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ）、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）、又はミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ））、経口又はスプレー抗酸化剤（例えば、Ｎ－アセチルシステイン、ＮＡＣ（ＭＵＣＯＭＹＳＴ））、酸素療法、又は呼吸リハビリテーション（例えば、呼吸訓練）である。

【0413】

いくつかの実施形態では、慢性気管支肺障害は、間質性肺疾患（ＩＬＤ）であり、少なくとも１つの追加の治療的処置又は治療的介入は、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、免疫抑制剤、ピルフェニドン（ＥＳＢＲＩＥＴ）若しくはニンテダニブ（ＯＦＥＶ）などの特発性肺線維症の進行を遅らせる薬物、例えば、特発性肺線維症を有する人の大部分に影響を及ぼす胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の症状に対するランソプラゾール（ＰＲＥＶＡＣＩＤ ２４ＨＲ）、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ ＯＴＣ）、若しくはパントプラゾール（ＰＲＯＴＯＮＩＸ）などのＨ－２受容体拮抗剤若しくはプロトンポンプ阻害剤、酸素療法、呼吸リハビリテーション、及び／又は肺移植などの手術である。

【0414】

いくつかの実施形態では、慢性気管支肺障害は、胸水（ＰＥ）であり、少なくとも１つの追加の治療的処置又は治療的介入は、利尿剤、化学療法、放射線療法、治療的胸腔穿刺、胸腔ドレナージ、硬化剤（例えば、タルク、ドキシサイクリン、及びテトラサイクリン）、並びに／又はビデオ補助胸腔鏡手術（ＶＡＴＳ）若しくは開胸術などの手術である。

【0415】

いくつかの実施形態では、慢性気管支肺障害は、肺高血圧症（ＰＡＨ）であり、少なくとも１つの追加の治療的処置又は治療的介入は、血管拡張剤、リオシグアト（ＡＤＥＭＰＡＳ）などのグアニル酸シクラーゼ（ＧＳＣ）刺激薬、ボセンタン（ＴＲＡＣＬＥＥＲ）、マシテンタン（ＯＰＳＵＭＩＴ）、若しくはアンブリセンタン（ＬＥＴＡＩＲＩＳ）などのエンドセリン受容体拮抗薬、シルデナフィル（ＲＥＶＡＴＩＯ、ＶＩＡＧＲＡ）若しくはタダラフィル（ＡＤＣＩＲＣＡ、ＣＩＡＬＩＳ、ＡＬＹＱ）などのホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ）、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ、ＴＩＡＺＡＣ）、若しくはニフェジピン（ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ）などのカルシウムチャネル遮断薬、ワルファリン（ＪＡＮＴＯＶＥＮ）などの抗凝固薬、ジゴキシン（ＬＡＮＯＸＩＮ）、利尿剤、酸素療法、並びに／又は心房中隔裂開術、肺移植、若しくは心肺移植などの手術である。

【0416】

いくつかの実施形態では、慢性気管支肺障害は、珪肺症であり、少なくとも１つの追加の治療的処置又は治療的介入は、気管支拡張剤、禁煙、酸素補充、呼吸リハビリテーション、及び／又は肺移植などの手術である。

【0417】

いくつかの実施形態では、感染性気管支肺障害のための少なくとも１つの追加の治療的処置又は治療的介入は、抗ウイルス剤、抗生物質、又は抗真菌剤、例えば、上に列挙されている非限定的な例である。

【0418】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、例えば、併用療法の一部として、抗生物質を対象に投与することを更に含み得る。いくつかの実施形態では、抗生物質は、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の投与前、投与中、又は投与後に投与される。いくつかの実施形態では、抗生物質は、例えば、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の細菌が標的組織で増殖及び／又は定着できるようにするために、標的組織で自然に増殖する細菌を死滅させるか、又はその増殖を減少させるために投与される。いくつかの実施形態では、抗生物質は、例えば、十分な時間後又はそのような細菌の増殖後、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物由来の細菌を死滅させるか、又はその増殖を減少させるために投与される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物由来の細菌は、投与される抗生物質に耐性である（例えば、抗生物質が標的組織の天然の細菌を死滅させるか、又はその増殖を減少させるために投与される場合）。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物由来の細菌は、（例えば、抗生物質が、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物由来の細菌を死滅させるか、又はその増殖を減少させるために投与される場合）投与された抗生物質に耐性がない（すなわち、感受性である）。

【0419】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗生物質は、アミカシン、アズトレオナム、セフェピム、セフォキシチン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、メトロニダゾール、トリム／スルファ、トリメトプリム、バンコマイシン、広域スペクトルβ－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）プラゾマイシン、ホスホマイシン、セフタジジム、又はオフロキサシンから選択される。

【0420】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗菌剤は、アミノグリコシド、アンサマイシン、ベータ－ラクタム、ビス－ビグアニド、カルバセフェム、カルバペネム、カチオン性ポリペプチド、セファロスポリン、フルオロキノロン、グリコペプチド、鉄隔離グリコタンパク質、リノサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリジノン、ペニシリン、ポリペプチド、四級アンモニウム化合物、キノロン、銀化合物、スルホンアミド、及びテトラサイクリンから選択され得る。

【0421】

いくつかの例示的な抗生物質としては、広範囲ペニシリン、アモキシシリン（例えば、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリンインダニル、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン）、ペニシリン及びベータラクタマーゼ阻害剤（例えば、アモキシシリン－クラブラン酸、アンピシリン－スルバクタム、ベンジルペニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリンタゾバクタム、チカルシリンクラブラン酸、ナフシリン）、セファロスポリン（例えば、第一世代セファロスポリン、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン）、第二世代セファロスポリン（例えば、セファクロル、セファマンドール、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフメタゾール、セフロキシム、ロラカルベフ）、第三世代セファロスポリン（例えば、セフジニル、セフチブテン、セフォペラゾン、セフィキシム、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン）、第四世代セファロスポリン（例えば、セフェピム）、マクロライド及びリンコサミド（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、トロレアンドマイシン）、キノロン及びフルオロキノロン（例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、オキソリン酸、ゲミフロキサシン、ペルフロキサシン）、カルバペネム（例えば、イミペネム－シラスタチン、メロペネム）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン）、グリコペプチド（例えば、テイコプラニン、バンコマイシン）、テトラサイクリン（例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン）、スルホンアミド（例えば、マフェニド、スルファジアジン銀、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、スルファメチゾール）、リファンピン（例えば、リファブチン、リファンピン、リファペンチン）、オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド、ストレプトグラミン、キヌプリスチンダルホプリスチン）、バシトラシン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、イソニアジド、メテナミン、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ノボビオシン、ポリミキシン、スペクチノマイシン、トリメトプリム、コリスチン、サイクロセリン、カプレオマイシン、エチオナミド、ピラジンアミド、パラアミノサリチル酸、エリスロマイシンエチルコハク酸塩などが挙げられる。

【0422】

特定の実施形態では、有効用量の本明細書に記載される細菌調製物を含む組成物は、患者に１回投与され得る。特定の実施形態では、有効用量の細菌調製物を含む組成物は、患者に繰り返し投与され得る。全身投与の場合、対象に、治療量の細菌調製物を含む組成物、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、又はそれ以上を投与することができる。

【0423】

いくつかの実施形態では、初期治療レジメンの後、治療は、より少ない頻度で投与され得る。例えば、３ヶ月間の隔週の処置後、処置は、月に１回、６ヶ月又は１年以上にわたって繰り返すことができる。本明細書に記載の方法による治療は、慢性気管支肺疾患のマーカー又は症状のレベルを、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、若しくは少なくとも９０％、又はそれ以上減少させることができる。

【0424】

本明細書に記載される組成物の投薬量は、医師によって決定され、観察された治療効果に合わせて必要に応じて調整され得る。治療の期間及び頻度に関して、熟練した臨床医は、治療が治療上の利益を提供しているときを決定し、投薬量を増加若しくは減少させるか、投与頻度を増加若しくは減少させるか、治療を中止するか、治療を再開するか、又は治療レジメンに他の変更を加えるかを決定するために、対象を監視することが典型的である。投薬スケジュールは、細菌調製物に対する対象の感受性などのいくつかの臨床要因に応じて、週１回から１日１回まで変化させてもよい。所望の用量又は量は、一度に投与されるか、又はサブ用量（例えば、２～４回のサブ用量）に分割され、一定期間にわたって、例えば、１日を通して適切な間隔で又は他の適切なスケジュールで投与され得る。いくつかの実施形態では、投与は、慢性、例えば、数週間又は数ヶ月の期間にわたって毎日１回以上の用量及び／又は治療であり得る。投薬及び／又は治療スケジュールの例は、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、若しくは６ヶ月、又はそれ以上の期間にわたって、１日１回、１日２回、１日３回、若しくは１日４回、又はそれ以上投与することである。細菌調製物を含む組成物は、一定期間にわたって（例えば、５分間、１０分間、１５分間、２０分間、又は２５分間にわたって）投与され得る。

【0425】

本明細書に記載の方法による噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物（例えば、細菌調製物を含む）の投与の投薬量範囲は、例えば、細菌調製物の形態、その効力、及び本明細書に記載の状態の症状、マーカー、又は指標が低減することが望まれる程度に依存する。投薬量は、感染症又は敗血症などの有害な副作用を引き起こすほどに大きいものであってはならない。一般に、投薬量は、患者の年齢、状態、及び性別によって変化し、当業者によって決定され得る。投薬量はまた、個別の医師によって、いずれかの合併症が発生した場合に調整され得る。

【0426】

例えば、本明細書に記載の状態の治療における噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物（例えば、細菌調製物を含む）の有効性は、熟練した臨床医によって決定され得る。しかしながら、本明細書に記載される状態の兆候若しくは症状のうちの１つ以上が有益な様式で変化し、他の臨床的に認められた症状が改善若しくは更には寛解する場合、又は、例えば、本明細書に記載の方法による治療後に、所望の応答が少なくとも１０％誘導される場合、治療は、本明細書で使用される用語としての「効果的な治療」とみなされる。有効性は、例えば、マーカー、指標、症状、及び／又は本明細書に記載の方法若しくは適切な任意の他の測定可能なパラメータに従って治療される状態の発生を測定することによって評価することができる。有効性は、入院によって評価される個体の悪化の失敗、又は医療介入の必要性（すなわち、病気の進行が停止する）によって測定することもできる。これらの指標を測定する方法は、当業者に既知であり、かつ／又は本明細書に記載されている。治療には、個体又は動物（いくつかの非限定的な例は、ヒト又は動物を含む）における疾患の任意の治療が含まれ、（１）疾患を抑制すること、例えば、症状の悪化を防ぐこと、又は（２）疾患の重症度を軽減すること、例えば、症状の退行を引き起こすこと、が含まれる。疾患の治療のための有効量とは、それを必要とする対象に投与された場合、その疾患に対して、その用語が本明細書で定義される効果的な治療をもたらすのに十分である量を意味する。薬剤の有効性は、状態又は所望の応答の物理的指標を評価することによって決定することができる。そのようなパラメータのうちのいずれか１つ、又はパラメータの任意の組み合わせを測定することによって、投与及び／又は治療の有効性を監視することは、当業者の能力の範囲内である。有効性は、本明細書に記載の状態、例えば、気管支肺異形成症（ＣＯＰＤ）、肺がん、喘息、気管支拡張症、肺気腫、嚢胞性線維症（ＣＦ）、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）、急性呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）、又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療の動物モデルで評価することができる。実験動物モデルを使用する場合、治療の有効性は、マーカーの統計的に有意な変化が観察されるときに証明される。

【0427】

インビトロアッセイ及び動物モデルアッセイは、所与の用量の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物（例えば、細菌調製物を含む）の評価を可能にする。非限定的な例として、ある用量の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物（例えば、細菌調製物を含む）の効果は、肺上皮細胞のディスバイオシスモデル、ディスバイオシスのマウスモデル、又はＡ５４９非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）腺がん細胞において評価することができる。

【0428】

治療方法
本明細書に記載の組成物は、それを必要とする対象に、例えば、気管支肺疾患（慢性気管支肺疾患を含むが、これに限定されない）の治療のために投与され得る。いくつかの実施形態では、治療方法は、本明細書に記載の組成物による治療から利益を得ることができる対象又は患者を最初に診断することを含み得る。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載される組成物を患者に投与することを更に含む。

【0429】

一態様では、治療を必要とする対象を治療する方法が本明細書に記載され、本方法は、細菌調製物を含む有効用量の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を吸入によって投与することを含む。一態様では、治療を必要とする対象を治療する方法が本明細書に記載され、本方法は、有効用量の本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を吸入によって投与することを含む。

【0430】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物（例えば、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物中の細菌調製物）は、標的組織における好中球性炎症を低減する。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、標的組織における好中球性炎症を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又はそれ以上低減する。

【0431】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の投与は、対象の標的組織における酸の生成をもたらす。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の投与は、標的組織における乳酸（ＬＡ）生成をもたらす。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の投与は、気管支肺標的組織（例えば、肺）における乳酸生成をもたらす。いくつかの実施形態では、増加した乳酸生成は、標的組織における好中球性炎症の減少と関連付けられ得る。いくつかの実施形態では、乳酸は、投与された噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物における生存細菌によって生成される。いくつかの実施形態では、乳酸は、対象の細胞によって生成され、例えば、投与された噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物における少なくとも１つの細菌調製物（例えば、生存若しくは非生存細菌又はその構成成分）によって誘発される。

【0432】

いくつかの実施形態では、少なくとも４ｎｍｏｌ／ｍＬの乳酸は、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物（例えば、図４Ｃを参照されたい）の投与後（例えば、投与後少なくとも２時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、又は少なくとも１６時間）、標的組織において生成される。いくつかの実施形態では、少なくとも１０ｎｍｏｌ／ｍＬの乳酸は、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の投与後に、標的組織において生成される。いくつかの実施形態では、少なくとも９ｎｍｏｌ／ｍＬ、少なくとも９．５ｎｍｏｌ／ｍＬ、少なくとも１０ｎｍｏｌ／ｍＬ、少なくとも１０．５ｎｍｏｌ／ｍＬ、少なくとも１１ｎｍｏｌ／ｍＬ、少なくとも１１．５ｎｍｏｌ／ｍＬ、少なくとも１２ｎｍｏｌ／ｍＬ、少なくとも１２．５ｎｍｏｌ／ｍＬ、少なくとも１３ｎｍｏｌ／ｍＬ、少なくとも１３．５ｎｍｏｌ／ｍＬ、少なくとも１４ｎｍｏｌ／ｍＬ、少なくとも１４．５ｎｍｏｌ／ｍＬ、少なくとも１５ｎｍｏｌ／ｍＬ、又はそれ以上の乳酸が、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の投与後に、標的組織において生成される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物（例えば、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物における細菌調製物）は、標的組織における乳酸濃度を少なくとも１００％増加させる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、標的組織における乳酸濃度を少なくとも約２５％増加させる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、標的組織における乳酸濃度を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、又はそれ以上増加させる。

【0433】

いくつかの実施形態では、標的組織は、標的気管支肺組織である。いくつかの実施形態では、標的気管支肺組織は、肺、気管、気管支、細気管支、及び／又は肺胞である。いくつかの実施形態では、標的組織は、心血管系又はリンパ系を介して送達される肺からの遠位組織部位である。

【0434】

いくつかの実施形態では、対象は、慢性若しくは感染性の気管支肺疾患と診断されているか、又はそれを発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は、慢性気管支肺疾患と診断されているか、又はそれを発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、慢性気管支肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺がん、喘息、気管支拡張症、肺気腫、嚢胞性線維症（ＣＦ）、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）、急性呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、胸水（ＰＥ）、肺高血圧症（ＰＡＨ）、珪肺症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、肺がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）又は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。

【0435】

いくつかの実施形態では、対象は、感染性気管支肺疾患と診断されているか、又は感染性気管支肺疾患を発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、感染性気管支肺疾患は、以下から選択される感染因子によって引き起こされるか、又はそれに関連する：アデノウイルス、コロナウイルス（例えば、一般的な風邪ウイルス、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス１（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）ＣｏＶ）、インフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザ）、パラインフルエンザウイルス、パルボウイルスＢ１９（例えば、パルボウイルスＢ１９、第５病）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ライノウイルス（例えば、一般的な風邪）、エンテロウイルス（例えば、ＥＶ－Ｄ６８）、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、水痘ウイルス（例えば、水痘）、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ（例えば、ジフテリア）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（例えば、Ｂ型）、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ（例えば、レジオネラ病）、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ（例えば、百日咳）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（例えば、結核）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、例えば、肺炎）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、肺感染症、慢性再発性呼吸器感染症）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（例えば、市中感染性肺炎）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種（例えば、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ、アスペルギルス症）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種（例えば、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｔｔｉｉ、クリプトコッカス性肺炎）、並びにＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ種（例えば、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ、ニューモシスチス症）。

【0436】

いくつかの実施形態では、有効用量の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも２００×１０６ＣＦＵの細菌である。いくつかの実施形態では、有効用量の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも１０１ＣＦＵ、少なくとも１０２ＣＦＵ、少なくとも１０３ＣＦＵ、少なくとも１０４ＣＦＵ、少なくとも１０５ＣＦＵ、少なくとも１０６ＣＦＵ、少なくとも１０７ＣＦＵ、少なくとも１０８ＣＦＵ、少なくとも１０９ＣＦＵ、少なくとも１０１０ＣＦＵ、少なくとも１０１１ＣＦＵ、又は少なくとも１０１２ＣＦＵの細菌である。いくつかの実施形態では、有効用量の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも２００×１０６ＣＦＵの生存細菌である。いくつかの実施形態では、有効用量の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、単位用量当たり少なくとも１０１ＣＦＵ、少なくとも１０２ＣＦＵ、少なくとも１０３ＣＦＵ、少なくとも１０４ＣＦＵ、少なくとも１０５ＣＦＵ、少なくとも１０６ＣＦＵ、少なくとも１０７ＣＦＵ、少なくとも１０８ＣＦＵ、少なくとも１０９ＣＦＵ、少なくとも１０１０ＣＦＵ、少なくとも１０１１ＣＦＵ、又は少なくとも１０１２ＣＦＵの生存細菌である。

【0437】

いくつかの実施形態では、吸入による投与のために製剤化された噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、慢性又は感染性の気管支肺障害に対する少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、本明細書に更に記載される抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、血管拡張剤、又は気管支拡張剤である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、同じ組成物又は単位投薬量で、細菌調製物と、少なくとも１つの追加の治療剤と、を含む。非限定的な例として、細菌調製物及び少なくとも１つの追加の治療剤は、一緒に噴霧乾燥され、例えば、単一のカプセルで製剤化され得る。いくつかの実施形態では、細菌調製物及び少なくとも１つの追加の治療剤は、各々、別々に噴霧乾燥され、例えば、同じ又は異なるカプセルで投与するために製剤化される。いくつかの実施形態では、細菌調製物及び少なくとも１つの追加の治療剤は、複数の異なる製剤を一度に投与する吸入装置などの併用送達装置を使用して同時投与される。

【0438】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、当業者に知られているように、慢性又は感染性の気管支肺疾患の標準治療と併せて投与される。本明細書で使用される場合、「標準治療」という用語は、所与のコミュニティにおける平均的で良識のある提供者が、例えば、所与の適応症を治療する際に実施するレベルを指す。

【0439】

非限定的な例として、ＣＯＰＤ標準治療は、重症度のＧＯＬＤステージ分類に基づいて変化するが、抗炎症作用（例えば、吸入ステロイド）と症状緩和（例えば、長時間作用性ベータアゴニスト（ＬＡＢＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ））とを組み合わせた様々な療法を含み得る。肺線維症の標準治療は、典型的には、ニンテダニブ及びピルフェニドンの２つの抗線維化剤のうちの少なくとも１つである。気管支肺異形成症の標準治療には、酸素補充、界面活性剤、及び気管支拡張剤を含む、患者のリスクプロファイルに基づく様々な治療が含まれる。例えば、Ｓａｆｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒ Ｐｕｌｍ Ｄｉｓ．２０１７；４（１）：４５－５５（例えば、Ｓａｆｋａの表１を参照されたい）、ワールドワイドウェブ上のｇｏｌｄｃｏｐｄ．ｏｒｇ／２０２２－ｇｏｌｄ－ｒｅｐｏｒｔｓで入手可能な２０２２ Ｇｏｌｄ Ｒｅｐｏｒｔｓ（例えば、Ｇｏｌｄ Ｒｅｐｏｒｔｓの４９～５７頁、４９頁 表３．３、５１頁 表３．４、５３頁 表３．５を参照されたい）、Ｍａｈｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｖｏｌｕｍｅ ２０，Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ：２０５（２０１９）を参照されたい。特定の慢性又は感染性の気管支肺疾患に対する追加の治療的処置又は治療的介入の非限定的な例は、本明細書に更に記載される。

【0440】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を治療、緩和、又は予防するために投与され、その非限定的な例としては、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、及び片頭痛が挙げられる。肺脳軸の指標の中には、肺微生物叢の調節不全が、ＣＮＳの自己免疫疾患を発症するラットの感受性に有意に影響を及ぼしたという発見があることに留意されたい。例えば、Ｈｏｓａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ６０３：１３８－１４４（２０２２）を参照されたく、これは、肺微生物叢をＬＰＳが豊富な門にシフトさせるネオマイシンによる局所治療が、脳に常駐するミクログリア細胞においてＩ型インターフェロン刺激状態を誘導し、ＩＩ型インターフェロンによる自己免疫刺激を損ない、炎症誘発応答及び免疫細胞の動員を減少させることを報告している。その研究では、肺におけるＬＰＳを生成する門の抑制は疾患を悪化させたが、ＬＰＳが豊富な門又はＬＰＳ自体の添加はネオマイシンの効果を再現した。したがって、本明細書に記載される微生物生成物又は微生物の吸入送達は、ＣＮＳ疾患又は障害の治療、緩和、又は予防に影響を及ぼし得る。例えば、Ｎｏｙｍｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｔｈｅｒ Ｄｅｌｉｖ ２（９）：１１２５－１１４０、Ａｂｄｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ ２６（１）：６８９－６９９、Ｈｏｓａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ６０３：１３８－１４４（２０２２）を参照されたい（これらの各々の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0441】

単位剤形
一態様では、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、単一の単位投薬量は、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む１つのカプセルである。いくつかの実施形態では、単一の単位投薬量は、複数の（例えば、１、２、３、４、５、又はそれ以上の）カプセルであり、各々が、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む。いくつかの実施形態では、単位投薬量は、１回の吸入中に（例えば、１０、２０、又は３０秒未満で）投与される（例えば、吸入される）。いくつかの実施形態では、単位投薬量は、一定期間にわたって（例えば、３０秒、６０秒、又は１２０秒超）投与され（例えば、吸入され）、かつ／又は投与吸入器を複数回使用して投与される（例えば、吸入される）。

【0442】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位投薬量は、３０ｍｇのカプセルから患者の肺に送達される約１００×１０６ＣＦＵの細菌をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位投薬量は、３０ｍｇのカプセルから患者の肺に送達される約２００×１０６ＣＦＵの細菌をもたらす。これは、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの治療のための腸への細菌胞子の用量を考慮すると、１日当たり１×１０８ＣＦＵ（合計４００×１０６ＣＦＵ）の１日当たり４用量からなる妥当な用量の例である。例えば、ＭｃＧｏｖｅｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０２１；７２（１２）：２１３２－２１４０を参照されたい（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。最終的な乾燥粉末が生成されると、それを乾燥粉末吸入器によって送達するためにカプセルに充填され得る。乾燥粉末ブレンド自体は、均一なブレンド及び強力な固体剤形をもたらすであろう、いくつかのプロセスステップを経ることができる。

【0443】

一態様では、少なくとも１ｍｇ～最大５０ｍｇの細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、単位剤形は、単位用量当たり少なくとも７．５ｍｇの細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、単位用量当たり少なくとも１５ｍｇの細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、単位用量当たり少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、又は少なくとも５０ｍｇの細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、単位用量当たり最大１ｍｇ、最大２ｍｇ、最大３ｍｇ、最大４ｍｇ、最大５ｍｇ、最大１０ｍｇ、最大１５ｍｇ、最大２０ｍｇ、最大２５ｍｇ、最大３０ｍｇ、最大３５ｍｇ、最大４０ｍｇ、最大４５ｍｇ、又は最大５０ｍｇの細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、高濃度の細菌が存在する場合、少量の細菌調製物又は噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、単位用量は、細菌調製物に低濃度の細菌が存在する場合、大量の細菌調製物又は噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含み得る。

【0444】

一態様では、少なくとも１ｍｇ～最大５０ｍｇの本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。一態様では、少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、又は少なくとも５０ｍｇの本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。一態様では、最大１ｍｇ、最大２ｍｇ、最大３ｍｇ、最大４ｍｇ、最大５ｍｇ、最大１０ｍｇ、最大１５ｍｇ、最大２０ｍｇ、最大２５ｍｇ、最大３０ｍｇ、最大３５ｍｇ、最大４０ｍｇ、最大４５ｍｇ、又は最大５０ｍｇの本明細書に記載される噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。

【0445】

一態様では、本明細書に記載される方法によって調製された少なくとも１ｍｇ～最大５０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。一態様では、本明細書に記載される方法によって調製された少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、又は少なくとも５０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。一態様では、本明細書に記載される方法によって調製された最大１ｍｇ、最大２ｍｇ、最大３ｍｇ、最大４ｍｇ、最大５ｍｇ、最大１０ｍｇ、最大１５ｍｇ、最大２０ｍｇ、最大２５ｍｇ、最大３０ｍｇ、最大３５ｍｇ、最大４０ｍｇ、最大４５ｍｇ、又は最大５０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。

【0446】

一態様では、単位用量当たり少なくとも１０４ＣＦＵの細菌を含む少なくとも１ｍｇ～最大５０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。一態様では、単位用量当たり少なくとも１００×１０４ＣＦＵの細菌を含む少なくとも１ｍｇ～最大５０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。一態様では、単位用量当たり少なくとも１００×１０６ＣＦＵの細菌を含む少なくとも１ｍｇ～最大５０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。一態様では、単位用量当たり少なくとも２００×１０６ＣＦＵの細菌を含む少なくとも１ｍｇ～最大５０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。一態様では、単位用量当たり少なくとも２００×１０６ＣＦＵの細菌を含む少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、又は少なくとも５０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。一態様では、単位用量当たり最大２００×１０６ＣＦＵの細菌を含む最大１ｍｇ、最大２ｍｇ、最大３ｍｇ、最大４ｍｇ、最大５ｍｇ、最大１０ｍｇ、最大１５ｍｇ、最大２０ｍｇ、最大２５ｍｇ、最大３０ｍｇ、最大３５ｍｇ、最大４０ｍｇ、最大４５ｍｇ、又は最大５０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。

【0447】

一態様では、単位用量当たり少なくとも１００×１０６ＣＦＵの細菌を含む少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、又は少なくとも５０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。一態様では、単位用量当たり最大１００×１０６ＣＦＵの細菌を含む最大１ｍｇ、最大２ｍｇ、最大３ｍｇ、最大４ｍｇ、最大５ｍｇ、最大１０ｍｇ、最大１５ｍｇ、最大２０ｍｇ、最大２５ｍｇ、最大３０ｍｇ、最大３５ｍｇ、最大４０ｍｇ、最大４５ｍｇ、又は最大５０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む単位剤形が本明細書に記載される。

【0448】

いくつかの実施形態では、投薬量は、少なくとも３０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物である。いくつかの実施形態では、投薬量は、少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、又は少なくとも１００ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物である。いくつかの実施形態では、投薬量は、最大１ｍｇ、最大２ｍｇ、最大３ｍｇ、最大４ｍｇ、最大５ｍｇ、最大１０ｍｇ、最大１５ｍｇ、最大２０ｍｇ、最大２５ｍｇ、最大３０ｍｇ、最大３５ｍｇ、最大４０ｍｇ、最大４５ｍｇ、最大５０ｍｇ、最大５５ｍｇ、最大６０ｍｇ、最大６５ｍｇ、最大７０ｍｇ、最大７５ｍｇ、最大８０ｍｇ、最大８５ｍｇ、最大９０ｍｇ、最大９５ｍｇ、又は最大１００ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物である。

【0449】

いくつかの実施形態では、投薬量は、単位用量当たり少なくとも１０８ＣＦＵの細菌を含む。いくつかの実施形態では、投薬量は、単位用量当たり少なくとも２００×１０６ＣＦＵの細菌を含む。いくつかの実施形態では、投薬量は、単位用量当たり少なくとも２００×１０４ＣＦＵの細菌を含む。いくつかの実施形態では、投薬量は、単位用量当たり少なくとも１０１ＣＦＵ、少なくとも１０２ＣＦＵ、少なくとも１０３ＣＦＵ、少なくとも１０４ＣＦＵ、少なくとも１０５ＣＦＵ、少なくとも１０６ＣＦＵ、少なくとも１０７ＣＦＵ、少なくとも１０８ＣＦＵ、少なくとも１０９ＣＦＵ、少なくとも１０１０ＣＦＵ、少なくとも１０１１ＣＦＵ、又は少なくとも１０１２ＣＦＵの細菌を含む。いくつかの実施形態では、投薬量は、単位用量当たり少なくとも１０４ＣＦＵの生存細菌を含む。いくつかの実施形態では、投薬量は、単位用量当たり少なくとも２００×１０６ＣＦＵの生存細菌を含む。いくつかの実施形態では、投薬量は、単位用量当たり少なくとも１０１ＣＦＵ、少なくとも１０２ＣＦＵ、少なくとも１０３ＣＦＵ、少なくとも１０４ＣＦＵ、少なくとも１０５ＣＦＵ、少なくとも１０６ＣＦＵ、少なくとも１０７ＣＦＵ、少なくとも１０８ＣＦＵ、少なくとも１０９ＣＦＵ、少なくとも１０１０ＣＦＵ、少なくとも１０１１ＣＦＵ、又は少なくとも１０１２ＣＦＵの生存細菌を含む。いくつかの実施形態では、投薬量は、単位用量当たり最大１０１ＣＦＵ、最大１０２ＣＦＵ、最大１０３ＣＦＵ、最大１０４ＣＦＵ、最大１０５ＣＦＵ、最大１０６ＣＦＵ、最大１０７ＣＦＵ、最大１０８ＣＦＵ、最大１０９ＣＦＵ、最大１０１０ＣＦＵ、最大１０１１ＣＦＵ、又は最大１０１２ＣＦＵの生存細菌を含む。いくつかの実施形態では、投薬量は、単位用量当たり最大１０１１ＣＦＵの生存細菌を含む。いくつかの実施形態では、投薬量は、単位投与量当たり最大２００×１０６ＣＦＵの生存細菌を含む。いくつかの実施形態では、投薬量は、単位用量当たり最大１０１ＣＦＵ、最大１０２ＣＦＵ、最大１０３ＣＦＵ、最大１０４ＣＦＵ、最大１０５ＣＦＵ、最大１０６ＣＦＵ、最大１０７ＣＦＵ、最大１０８ＣＦＵ、最大１０９ＣＦＵ、最大１０１０ＣＦＵ、最大１０１１ＣＦＵ、又は最大１０１２ＣＦＵの生存細菌を含む。

【0450】

いくつかの実施形態では、単位投薬量は、乾燥重量で少なくとも０．５％の細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、単位投薬量は、乾燥重量で少なくとも２５％の細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、単位投薬量は、乾燥重量で少なくとも０．５％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又はそれ以上の細菌調製物を含む。いくつかの実施形態では、単位投薬量は、乾燥重量で最大０．５％、最大１％、最大２％、最大３％、最大４％、最大５％、最大６％、最大７％、最大８％、最大９％、最大１０％、最大１５％、最大２０％、最大２５％、最大３０％、最大３５％、最大４０％、最大４５％、最大５０％、最大５５％、最大６０％、最大６５％、最大７０％、最大７５％、最大８０％、最大８５％、最大９０％、又は最大９５％の細菌調製物を含む。

【0451】

いくつかの実施形態では、単位投薬量は、乾燥重量で少なくとも０．５％の賦形剤（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、単位投薬量は、乾燥重量で少なくとも７０％の賦形剤（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、単位投薬量は、乾燥重量で少なくとも７３％の賦形剤（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、単位投薬量は、乾燥重量で少なくとも７３．４％の賦形剤（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、単位投薬量は、乾燥重量で少なくとも０．５％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又はそれ以上の賦形剤（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、単位投薬量は、乾燥重量で最大０．５％、最大１％、最大２％、最大３％、最大４％、最大５％、最大６％、最大７％、最大８％、最大９％、最大１０％、最大１５％、最大２０％、最大２５％、最大３０％、最大３５％、最大４０％、最大４５％、最大５０％、最大５５％、最大６０％、最大６５％、最大７０％、最大７５％、最大８０％、最大８５％、最大９０％、又は最大９５％の賦形剤（複数可）を含む。

【0452】

いくつかの実施形態では、この単位用量は、乾燥重量で少なくとも０．５％の第１の賦形剤、第２の賦形剤、及び／又は第３の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、この単位用量は、乾燥重量で少なくとも５％の第１の賦形剤、第２の賦形剤、及び／又は第３の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、この単位用量は、乾燥重量で少なくとも３０％の第１の賦形剤、第２の賦形剤、及び／又は第３の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、この単位用量は、乾燥重量で少なくとも３４％の第１の賦形剤、第２の賦形剤、及び／又は第３の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、この単位用量は、乾燥重量で少なくとも３４．２％の第１の賦形剤、第２の賦形剤、及び／又は第３の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、単位投薬量は、乾燥重量で少なくとも０．５％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又はそれ以上の第１の賦形剤、第２の賦形剤、及び／又は第３の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、単位投薬量は、乾燥重量で最大０．５％、最大１％、最大２％、最大３％、最大４％、最大５％、最大６％、最大７％、最大８％、最大９％、最大１０％、最大１５％、最大２０％、最大２５％、最大３０％、最大３５％、最大４０％、最大４５％、最大５０％、最大５５％、最大６０％、最大６５％、最大７０％、最大７５％、最大８０％、最大８５％、最大９０％、又は最大９５％の第１の賦形剤、第２の賦形剤、及び／又は第３の賦形剤を含む。

【0453】

いくつかの実施形態では、単位投薬量は、乾燥重量で少なくとも０．２５％の安定剤（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、単位投薬量は、乾燥重量で少なくとも０．５％の安定剤（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、単位投薬量は、乾燥重量で少なくとも１．６％の安定剤（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、単位投薬量は、乾燥重量で少なくとも０．５％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又はそれ以上の安定剤（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、単位投薬量は、乾燥重量で最大０．５％、最大１％、最大２％、最大３％、最大４％、最大５％、最大６％、最大７％、最大８％、最大９％、最大１０％、最大１５％、最大２０％、最大２５％、最大３０％、最大３５％、最大４０％、最大４５％、最大５０％、最大５５％、最大６０％、最大６５％、最大７０％、最大７５％、最大８０％、最大８５％、最大９０％、又は最大９５％の安定剤（複数可）を含む。

【0454】

いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、噴霧乾燥された薬学的組成物である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、噴霧乾燥された薬学的組成物を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本質的に、噴霧乾燥された組成物を相談する。

【0455】

定義
便宜上、本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲内で使用されるいくつかの用語及び語句の意味は、以下に提供される。別途記載されていない限り、又は文脈から暗示されている場合を除き、以下の用語及び語句は、以下に提供される意味を含む。定義は、特定の実施形態を説明するのを助けるために提供され、本発明の範囲が特許請求の範囲によってのみ限定されるため、特許請求される本発明を限定することを意図したものではない。別途明示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって通常理解されているものと同じ意味を有する。当該技術分野における用語の使用と、本明細書に提供されるその定義との間に明らかな矛盾がある場合、明細書内で提供される定義が優先されるものとする。

【0456】

便宜上、本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲で用いられる特定の用語がここに集められている。

【0457】

「減少する」、「減少した」、「減少」、又は「阻害する」という用語は全て、統計的に有意な量の減少を意味するために本明細書で使用される。いくつかの実施形態では、「減少する」、「減少」、又は「減少する」又は「阻害する」とは、典型的には、参照レベル（例えば、所与の治療又は薬剤の不在）と比較して、少なくとも１０％の減少を意味し、例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又はそれ以上の減少を含み得る。本明細書で使用される場合、「減少」又は「阻害」は、参照レベルと比較して、完全な阻害又は減少を包含しない。「完全阻害」は、参照レベルと比較して１００％の阻害である。減少は、例えば、所与の障害を有しない個体について、正常の範囲内として許容されるレベルまで低下することが好ましい。

【0458】

「増加した」、「増加する」、「強化する」、又は「活性化する」という用語は全て、静的に有意な量の増加を意味するために本明細書で使用される。いくつかの実施形態では、「増加した」、「増加する」、「強化する」、又は「活性化する」という用語は、参照レベルと比較して、少なくとも１０％の増加、例えば、参照レベルと比較して、少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％、又は少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％、又は少なくとも約６０％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％、又は最大１００％（１００％を含む）、又は１０～１００％の任意の増加、又は参照レベルと比較して、少なくとも約２倍、又は少なくとも約３倍、又は少なくとも約４倍、又は少なくとも約５倍、又は少なくとも約１０倍の増加、又は２倍～１０倍の任意の増加、又はそれ以上の増加を意味することができる。マーカー又は症状の文脈では、「増加」は、そのようなレベルの統計的に有意な増加である。

【0459】

本明細書で使用される場合、「対象」とは、ヒト又は動物を意味する。通常、動物は、霊長類、げっ歯類、家畜、又は狩猟動物などの脊椎動物である。霊長類としては、チンパンジー、カニクイザル、クモザル、及びマカク、例えば、アカゲザルが挙げられる。げっ歯類には、マウス、ラット、マーモット、フェレット、ウサギ、ハムスターが含まれる。家畜及び狩猟動物としては、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー、ネコ科種、例えば、家猫、イヌ科種、例えば、イヌ、キツネ、オオカミ、鳥類種、例えば、ニワトリ、エミュー、ダチョウ、及び魚類、例えば、マス、ナマズ、及びサケが挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、霊長類、例えば、ヒトである。「個体」、「患者」、及び「対象」は、本明細書では互換的に使用される。

【0460】

好ましくは、対象は、哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、又はウシであり得るが、これらの実施例に限定されない。ヒト以外の哺乳類は、慢性気管支肺疾患の動物モデルを表す対象として有利に使用することができる。対象は、雄又は雌であり得る。

【0461】

対象は、治療を必要とする状態（例えば、慢性気管支肺疾患）若しくはそのような状態に関連する１つ以上の合併症と以前に診断されているか、又はそれに罹患していると特定されている対象、任意選択的に、慢性気管支肺疾患若しくは慢性気管支肺疾患に関連する１つ以上の合併症の治療を既に受けている対象であり得る。あるいは、対象は、慢性気管支肺疾患又は慢性気管支肺疾患に関連する１つ以上の合併症を有すると以前に診断されていない対象であってもよい。例えば、対象は、慢性気管支肺疾患の１つ以上の危険因子又は慢性気管支肺疾患に関連する１つ以上の合併症を呈する対象、又は危険因子を呈さない対象であり得る。

【0462】

特定の状態の治療を必要とする「対象」は、その状態を有する対象、その状態を有すると診断された対象、又はその状態を発症するリスクがある対象であり得る。

【0463】

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、「治療すること」、又は「改善すること」という用語は、治療的処置を指し、その目的は、疾患又は障害（例えば、慢性気管支肺疾患）に関連する状態の進行又は重症度を逆転、緩和、改善、阻害、減速、又は停止することである。「治療する」という用語は、慢性気管支肺疾患に関連する状態、疾患、又は障害の少なくとも１つの有害作用又は症状を軽減又は緩和することを含む。１つ以上の症状又は臨床マーカーが軽減された場合、治療は一般的に「有効」である。あるいは、疾患の進行が減少又は停止する場合、治療は「有効」である。すなわち、「治療」には、症状又はマーカーの改善だけでなく、治療の不在下で予想されるものと比較した症状の進行又は悪化の停止又は少なくとも遅延も含まれる。有益な又は所望の臨床結果には、検出可能であるか、検出不能であるかにかかわらず、１つ以上の症状の緩和、疾患の程度の軽減、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延若しくは減速、病状の改善若しくは緩和、寛解（部分的若しくは完全な）、及び／又は死亡率の減少が含まれるが、これらに限定されない。疾患の「治療」という用語は、疾患の症状又は副作用からの緩和を提供することも含む（緩和処置を含む）。

【0464】

本明細書で使用される「薬学的組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤、安定剤、及び／又は添加剤、例えば、製薬業界で一般的に使用される賦形剤、安定剤、及び／又は添加剤と組み合わせた活性剤を指す。「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織に接触して使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために使用される。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤、安定剤、及び／又は添加剤は、水以外の賦形剤、安定剤、及び／又は添加剤であり得る。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤、安定剤、及び／又は添加剤は、人工又は操作された賦形剤、安定剤、及び／又は添加剤（例えば、活性成分が自然界又は自然内で生じることが見出されない賦形剤、安定剤、及び／又は添加剤）であり得る。

【0465】

「薬学的に許容される」賦形剤、安定剤、及び／又は添加剤は、有効用量の用いられる活性成分（例えば、細菌調製物）を提供するために、対象に合理的に投与され得るものである。いくつかの実施形態では、これらは、連邦医薬品局（ＦＤＡ）が「一般的に安全と認められる」（ＧＲＡＳ）として指定した賦形剤である。

【0466】

「粉末」とは、粒子が上気道を介した鼻腔内又は肺内投与に好適であるように、比較的自由に流動し、吸入装置に容易に分散し、その後患者によって吸入され得る微細に分散した固体粒子からなる組成物を意味する。

【0467】

「ガラス転移温度」は、記号Ｔｇによって表され、組成物がガラス状又はガラス質状態からシロップ状又はゴム質の状態に変化する温度である。一般に、Ｔｇは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して決定され、遷移を介して走査時に組成物の熱容量（Ｃｐ）の変化が始まる温度として標準的に採用されている。Ｔｇの定義は常に恣意的であり、現在、国際規約は存在していない。Ｔｇは、遷移の開始、中間点、又は終点として定義され得る。Ｃ．Ａ．Ａｎｇｅｌｌによる「Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌａｓｓｅｓ ｆｒｏｍ Ｌｉｑｕｉｄｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」と題する論文：Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７，１９２４－１９３５（Ｍａｒ．３１，１９９５）及びＪａｎ Ｐ．Ｗｏｌａｎｃｚｙｋによる「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｌａｓｓ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ」と題する論文：Ｃｒｙｏ－Ｌｅｔｔｅｒｓ，１０，７３－７６（１９８９）を参照されたい。詳細な数学的処理については、Ｇｉｂｂｓ ａｎｄ ＤｉＭａｒｚｉｏによる「Ｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｌａｓｓ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｇｌａｓｓｙ Ｓｔａｔｅ」：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ，２８，ＮＯ．３，３７３－３８３（Ｍａｒｃｈ，１９５８）を参照されたい。これらの論文は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0468】

「安定した」製剤又は組成物は、その中の活性物質（例えば、細菌調製物）が、保管時にその物理的安定性及び／又は化学的安定性及び／又は生物学的活性を本質的に保持するものである。安定性を測定するための様々な分析技術は、当該技術分野で利用可能であり、例えば、Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２４７－３０１，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｌｅｅ Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｐｕｂｓ．（１９９１）及びＪｏｎｅｓ，Ａ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１０：２９－９０（１９９３）に概説されている。安定性は、選択された温度で、選択された期間にわたって測定することができる。トレンド分析は、材料がその期間実際に保管される前の予想される保存期間を推定するために使用することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、室温（～２５℃）で少なくとも３ヶ月間安定であり、又は約２～８℃で少なくとも１年間安定である。いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の凍結（例えば、－７０℃での）及び解凍後も安定である。

【0469】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチド、核酸、細胞、又は生物は、操作することができる。本明細書で使用される場合、「操作された」とは、人の手によって操作された態様を指す。一般的な慣行であり、当業者に理解されるように、操作された細胞の子孫は、典型的には、実際の操作が以前の実体に対して行われたにもかかわらず、依然として「操作された」と称される。

【0470】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書に記載の細菌調製物は、対象に対して外因性である。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書に記載の細菌調製物は、対象に対して異所性である。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書に記載の細菌調製物は、対象に対して内因性ではない。

【0471】

「外因性」という用語は、その天然源以外の細胞に存在する物質を指す。本明細書で使用される場合、「外因性」という用語は、通常見出されず、核酸又はポリペプチドをそのような細胞又は生物に導入することが望まれる、人の手が関与するプロセスによって細胞又は生物などの生物系に導入された核酸（例えば、ポリペプチドをコードする核酸）又はポリペプチドを指し得る。あるいは、「外因性」とは、それが比較的少量で見られ、細胞又は生物において核酸又はポリペプチドの量を増加させること、例えば、異所性の発現又はレベルをもたらすことが望まれる、人の手が関与するプロセスによって細胞又は生物などの生物系に導入された核酸又はポリペプチドを指し得る。対照的に、「内因性」という用語は、生物系又は細胞に対して天然である物質を指す。本明細書で使用される場合、「異所性」とは、異常な位置及び／又は量で見出される物質を指す。異所性物質は、通常、所与の細胞で見出されるが、はるかに少量で、及び／又は異なる時間に見出されるものであり得る。異所性はまた、ポリペプチド又は核酸などの物質が、その天然環境において所与の細胞で天然に見出されないか、又は発現されない物質を含む。

【0472】

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書に記載の細菌は、少なくとも１つの機能的な異種遺伝子を含む。本明細書で使用される場合、「異種」という用語は、参照される配列、分子（例えば、タンパク質を含む）、ウイルス、細胞、組織、又は生物に対して内因性ではない、又は天然に存在するものを指す。例えば、本開示の異種配列は、異なる種に由来し得るか、又は同じ種に由来するが、元の形態から実質的に改変され得る。また、例えば、細胞又はウイルスで通常発現されない核酸配列は、その細胞又はウイルスに関して異種の核酸配列である。「異種」という用語は、それが存在する生物の一部として天然に存在しないか、又はそれが天然に存在するものとは異なるゲノムにおける位置（複数可）に見出されるＤＮＡ、ＲＮＡ、又はタンパク質を指すことができる。ウイルス又は細胞に対して内因性ではなく、ウイルス又は細胞に人工的に導入されたＤＮＡ、ＲＮＡ、又はタンパク質である。

【0473】

「単位投薬量」又は「単位用量」とは、単回用量での投与のために設計又は製剤化された、治療有効量の本明細書に記載される薬学的組成物を含有するレセプタクルを指す。

【0474】

本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、所望の部位で薬剤の少なくとも部分的な送達をもたらす方法又は経路による、対象への本明細書に開示される化合物の配置を指す。本明細書に開示される化合物を含む薬学的組成物は、対象において効果的な治療をもたらす任意の適切な経路によって投与され得る。いくつかの実施形態では、投与は、物理的な人間活動、例えば、吸入行為、摂取行為、及び／又は送達装置若しくは機械の操作を含む。そのような活動は、例えば、医療専門家及び／又は治療される対象によって実行され得る。

【0475】

「統計的に有意な」又は「有意に」という用語は、統計的有意性を指し、一般に、２標準偏差（２ＳＤ）又はそれ以上の差を意味する。

【0476】

操作例以外で、又は別段の指示がある場合には、本明細書で使用される成分又は反応条件の量を表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。パーセンテージに関連して使用される場合、「約」という用語は、±１％を意味し得る。

【0477】

本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、提示される定義された要素に加えて、他の要素も存在し得ることを意味する。「含む」の使用は、限定ではなく包含を示す。

【0478】

「からなる」という用語は、実施形態の説明において列挙されていないいずれの要素も除いた、本明細書に記載される組成物、方法、及びそれらそれぞれの構成成分を指す。

【0479】

本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という用語は、所与の実施形態に必要な要素を指す。この用語は、本発明のその実施形態の基本的及び新規又は機能的な特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさない追加の要素の存在を許容する。

【0480】

単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示対象を含む。同様に、「又は」という単語は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、「及び」を含むことが意図される。本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料が本開示の実施又は試験において使用され得るが、好適な方法及び材料を以下に記載する。略語「例えば（ｅ．ｇ．）」は、ラテン語のｅｘｅｍｐｌｉ ｇｒａｔｉａに由来し、本明細書において、非限定的な例を示すために使用される。したがって、「例えば（ｅ．ｇ．）」という略語は、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」という用語と同義である。

【0481】

本明細書に開示される本発明の代替的な要素又は実施形態の群化は、限定として解釈されるべきではない。各群の構成要素は、個別に、又は群の他の構成要素若しくは本明細書に見出される他の要素との任意の組み合わせで、言及され、特許請求され得る。群の１つ以上の構成要素は、利便性及び／又は特許性の理由から、群に含まれるか、又は群から削除され得る。任意のそのような包含又は削除が生じる場合、本明細書は、本明細書において、添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュ群の書面による説明を満たすように修正された群を含むとみなされる。

【0482】

本明細書で別途定義されない限り、本出願に関連して使用される科学用語及び技術用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。本発明は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、及び試薬などに限定されず、それら自体が変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定することは意図されない。細胞生物学、免疫学、及び分子生物学における一般的な用語の定義は、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．，２０１８（ＩＳＢＮ ０９１１９１０１９０，９７８－０９１１９１０４２１）、Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．，１９９９－２０１２（ＩＳＢＮ ９７８３５２７６００９０８）、及びＲｏｂｅｒｔ Ａ．Ｍｅｙｅｒｓ（ｅｄ．），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，１９９５（ＩＳＢＮ １－５６０８１－５６９－８）、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｗｅｒｎｅｒ Ｌｕｔｔｍａｎｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００６、Ｊａｎｅｗａｙ’ｓ Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｍｕｒｐｈｙ，Ａｌｌａｎ Ｍｏｗａｔ，Ｃａｓｅｙ Ｗｅａｖｅｒ（ｅｄｓ．），Ｗ．Ｗ．Ｎｏｒｔｏｎ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，２０１６（ＩＳＢＮ ０８１５３４５０５４，９７８－０８１５３４５０５３）、Ｌｅｗｉｎ’ｓ Ｇｅｎｅｓ ＸＩ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｊｏｎｅｓ＆Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０１４（ＩＳＢＮ－１４４９６５９０５５）、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｊｏｓｅｐｈ Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡ（２０１２）（ＩＳＢＮ １９３６１１３４１４）、Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂａｓｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ（２０１２）（ＩＳＢＮ ０４４４６０１４９Ｘ）、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：ＤＮＡ，Ｊｏｎ Ｌｏｒｓｃｈ（ｅｄ．）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２０１３（ＩＳＢＮ ０１２４１９９５４２）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＣＰＭＢ），Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ（ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，２０１４（ＩＳＢＮ ０４７１５０３３８Ｘ，９７８０４７１５０３３８５），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ（ＣＰＰＳ），Ｊｏｈｎ Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ（ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２００５、及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（ＣＰＩ）（Ｊｏｈｎ Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ，ＡＤＡ Ｍ Ｋｒｕｉｓｂｅｅｋ，Ｄａｖｉｄ Ｈ Ｍａｒｇｕｌｉｅｓ，Ｅｔｈａｎ Ｍ Ｓｈｅｖａｃｈ，Ｗａｒｒｅｎ Ｓｔｒｏｂｅ，（ｅｄｓ．）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２００３（ＩＳＢＮ ０４７１１４２７３５，９７８０４７１１４２７３７）に見出すことができる。これらの内容は全て、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0483】

他の用語は、本発明の様々な態様の説明の中で、本明細書で定義される。

【0484】

本出願全体を通して引用された、参考文献、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む、全ての特許及び他の刊行物は、例えば、本明細書に記載の技術に関連して使用される可能性のあるそのような出版物に記載された方法論を説明及び開示する目的で、明示的に参照により本明細書に組み込まれる。これらの刊行物は、本出願の出願日より前のそれらの開示についてのみ提供される。この点に関するいかなるものも、本発明者らが先行発明又は他のいかなる理由によってそのような開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。これらの文書の内容に関する日付又は表明に関する全ての記述は、出願人が入手可能な情報に基づいており、これらの文書の日付又は内容の正確性に関するいかなる承認も構成するものではない。

【0485】

本開示の実施形態の説明は、網羅的であること、又は本開示を開示される正確な形態に限定することを意図するものではない。本開示の特定の実施形態及び実施例は、例示的な目的で本明細書に記載されるが、関連技術分野の当業者であれば認識するように、本開示の範囲内で様々な等価の修正が可能である。例えば、方法ステップ又は機能は所与の順序で提示されているが、代替的な実施形態が異なる順序で機能を実施してもよく、又は機能が実質的に同時に実施されてもよい。本明細書に提供される本開示の教示は、必要に応じて他の手順又は方法に適用され得る。本明細書に記載の様々な実施形態を組み合わせて、更なる実施形態を提供してもよい。本開示の態様は、必要に応じて、上記の参考文献及び出願の組成物、機能、及び概念を用いて、本開示のなお更なる実施形態を提供するように修正されてもよい。これら及び他の変更は、詳細な説明を考慮に入れて、本開示に対して行うことができる。全てのこうした修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

【0486】

前述の実施形態のいずれかの特定の要素は、他の実施形態の要素と組み合わせるか、又は置き換えてもよい。更に、本開示の特定の実施形態に付随する利点が、これらの実施形態との関連において説明されたが、他の実施形態もこうした利点を示すことができ、また、全ての実施形態が、本開示の範囲内に収まるために必ずしもこうした利点を示す必要はない。

【0487】

本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態は、以下の番号付き段落のいずれかに従って定義され得る。
１．細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物であって、当該マトリックス組成物が、吸入による投与のために製剤化される、バイオ治療マトリックス組成物。
２．当該細菌調製物が、生存細菌又は非生存細菌を含む、段落１に記載の組成物。
３．当該生存細菌が、対象の肺において活発に代謝及び／又は増殖することができる、段落２に記載の組成物。
４．当該非生存細菌が、熱死滅される、段落２に記載の組成物。
５．当該細菌が、グラム陰性である、段落２に記載の組成物。
６．当該細菌が、グラム陽性である、段落２に記載の組成物。
７．当該細菌が、胞子形成性である、段落２に記載の組成物。
８．当該細菌が、胞子形態である、段落２に記載の組成物。
９．当該細菌が、好気性である、段落２に記載の組成物。
１０．当該細菌が、嫌気性である、段落２に記載の組成物。
１１．当該細菌が、少なくとも１つの免疫調節因子を生成する、段落２～１０のいずれか一項に記載の組成物。
１２．当該細菌が、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌｉｇｉｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ、Ｐｅｄｉｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、及びＭｏｒａｘｅｌｌａからなる群から選択される属に属する、段落２に記載の組成物。
１３．当該細菌が、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、又はＬａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍである、段落２～１２のいずれか一項に記載の組成物。
１４．当該細菌が、非病原性である、段落２～１３のいずれか一項に記載の組成物。
１５．当該細菌が、少なくとも１０１コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）、少なくとも１０２ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０３ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０４ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０５ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０６ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０７ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０８ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０９ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０１０ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０１１ＣＦＵ／ｇ、又は少なくとも１０１２ＣＦＵ／ｇの濃度で存在する、段落２～１４のいずれか一項に記載の組成物。
１６．当該細菌が、少なくとも１０６コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する、段落２～１５のいずれか一項に記載の組成物。
１７．当該細菌が、少なくとも１０８コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する、段落２～１６のいずれか一項に記載の組成物。
１８．当該細菌が、少なくとも１つの抗生物質に耐性である、段落２～１７のいずれか一項に記載の組成物。
１９．当該組成物が、乾燥重量で少なくとも０．５％の細菌調製物を含む、段落１～１８のいずれか一項に記載の組成物。
２０．当該細菌調製物が、細菌抽出物又は細菌代謝産物調製物を含む、段落１に記載の組成物。
２１．当該細菌抽出物又は細菌代謝産物調製物が、細菌エクソソーム、細菌細胞壁、ペプチドグリカン、タイコ酸、リポタイコ酸、細菌Ｓ層、菌体外多糖、多糖、乳酸ポリマー、乳酸誘導体、乳酸中間体、過酸化水素、バクテリオシン、サリバリシン、ロイテリン、及び細菌増殖上清からなる群から選択される、段落２０に記載の組成物。
２２．少なくとも１つの賦形剤を更に含む、段落１～２１のいずれか一項に記載の組成物。
２３．少なくとも２つの賦形剤を更に含む、段落１～２２のいずれか一項に記載の組成物。
２４．当該賦形剤が、Ｄｅ Ｍａｎ，Ｒｏｇｏｓａ ａｎｄ Ｓｈａｒｐｅ（ＭＲＳ）増殖培地、ゼラチン、ホエイ単離物、スイートホエイ、還元脱脂粉乳、マルトデキストリン、グルコオリゴ糖、ラクトオリゴ糖、フルクトオリゴ糖、イヌリン、カゼイン酸ナトリウム、ヤギミルク、牛乳、プロリン、カルニチン、アセチルカルニチン、プロピオニルカルニチン、グルタミン酸塩、グリシンベタイン、グリコーゲン、トレハロース、マンノース、キシロース、マンニトール、ソルビトール、マルトース、デキストロース、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、ロイシン、トリロイシン、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、及びカルシウム塩からなる群から選択される、段落２２又は２３に記載の方法。
２５．当該賦形剤が、ロイシン及び／又はトレハロースである、段落２２又は２３に記載の組成物。
２６．当該組成物が、乾燥重量で少なくとも０．５％の賦形剤を含む、段落１～２５のいずれか一項に記載の組成物。
２７．少なくとも１つの安定剤を更に含む、段落１～２６のいずれか一項に記載の組成物。
２８．当該安定剤が、界面活性剤を含む、段落２７に記載の組成物。
２９．当該安定剤が、ポリソルベート、ポロキサマー、又はポリビニルアルコールである、段落２７又は２８に記載の組成物。
３０．当該安定剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、又はポリソルベート８０である、段落２７～２９のいずれか一項に記載の組成物。
３１．当該安定剤が、ポリソルベート８０である、段落２７～３０のいずれか一項に記載の組成物。
３２．当該安定剤が、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３５、ポロキサマー２３８、ポロキサマー３３３、ポロキサマー３３４、ポロキサマー３３５、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０３、又はポロキサマー４０７である、段落２７～３１のいずれか一項に記載の組成物。
３３．当該組成物が、乾燥重量で少なくとも０．２５％の安定剤を含む、段落１～３２のいずれか一項に記載の組成物。
３４．当該組成物が、少なくとも１つの賦形剤及び少なくとも１つの安定剤を含む、段落１～３３のいずれか一項に記載の組成物。
３５．当該組成物が、少なくとも１つの追加の治療剤を更に含む、段落１～３４のいずれか一項に記載の組成物。
３６．当該少なくとも１つの追加の治療剤が、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、血管拡張剤、及び気管支拡張剤からなる群から選択される、段落３５に記載の組成物。
３７．当該少なくとも１つの追加の治療剤が、マイクロカプセル化、共製剤化、又は分解可能なリンカーによる当該組成物への共有結合を使用して、当該組成物に組み込まれる、段落３６に記載の組成物。
３８．当該マトリックス組成物が、複数の乾燥粒子を含む、段落１～３７のいずれか一項に記載の組成物。
３９．当該乾燥粒子が、少なくとも０．５μｍのＤｖ５０を有する、段落３８に記載の組成物。
４０．当該乾燥粒子が、少なくとも１．５μｍ～最大７．５μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する、段落３８に記載の組成物。
４１．当該乾燥粒子が、２．０未満の分散性を有する、段落３８～４０のいずれか一項に記載の組成物。
４２．当該乾燥粒子が、少なくとも０．５～１．０の分散性を有する、段落３８～４１のいずれか一項に記載の組成物。
４３．当該乾燥粒子が、標的組織に対して当該細菌調製物の少なくとも２５．０質量％～最大１２５質量％の送達用量を有する、段落３８～４２のいずれか一項に記載の組成物。
４４．当該乾燥粒子が、標的組織に対して当該細菌調製物の少なくとも６０質量％の送達用量を有する、段落３８～４３のいずれか一項に記載の組成物。
４５．当該標的組織が、標的気管支肺組織である、段落４４に記載の組成物。
４６．当該標的気管支肺組織が、肺、気管、気管支、細気管支、及び／又は肺胞である、段落４５に記載の組成物。
４７．当該標的組織が、心血管系又はリンパ系を介して送達される肺からの遠位組織部位である、段落４５に記載の組成物。
４８．当該乾燥粒子が、少なくとも０．１ｇ／ｃｍ３～０．８ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する、段落３８～４７のいずれか一項に記載の組成物。
４９．当該乾燥粒子が、少なくとも０．５ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する、段落３８～４８のいずれか一項に記載の組成物。
５０．当該乾燥粒子が、少なくとも０．１ｇ／ｃｍ３～１．０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する、段落３８～４９のいずれか一項に記載の組成物。
５１．当該乾燥粒子が、少なくとも０．６ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する、段落３８～５０のいずれか一項に記載の組成物。
５２．当該乾燥粒子が、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒによる少なくとも１．０重量％～７．０重量％の水の水分含有量を有する、段落３８～５１のいずれか一項に記載の組成物。
５３．当該乾燥粒子が、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒによる少なくとも２．５重量％の水の水分含有量を有する、段落３８～５２のいずれか一項に記載の組成物。
５４．当該組成物が、気管、気管支、細気管支、及び／又は肺胞への送達のために製剤化される、段落１～５３のいずれか一項に記載の組成物。
５５．当該組成物が、肺への送達のために製剤化される、段落１～５４のいずれか一項に記載の組成物。
５６．当該組成物が、カプセルとして製剤化される、段落１～５５のいずれか一項に記載の組成物。
５７．当該カプセルが、少なくとも１０ｍｇの当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含有する、段落５６に記載の組成物。
５８．当該組成物が、吸入器による送達のために製剤化される、段落１～５７のいずれか一項に記載の組成物。
５９．当該組成物が、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、又はソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）による送達のために製剤化される、段落１～５８のいずれか一項に記載の組成物。
６０．吸入器と組み合わせた、段落１～５９のいずれか一項に記載の組成物。
６１．気管支肺送達のための吸入装置であって、
ａ）吸入器と、
ｂ）細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含有する容器と、を含む、吸入装置。
６２．当該吸入器が、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、又はソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）である、段落６１に記載の装置。
６３．当該吸入器が、
ａ）開口部を含むマウスピースと、
ｂ）当該容器中の当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物をエアロゾル化又は分散させるための手段と、を含む、段落６１～６２のいずれか一項に記載の装置。
６４．細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を調製する方法であって、
ａ）当該細菌調製物を含む液体原料を調製することと、
ｂ）液体原料の当該液滴を噴霧ノズルを通して乾燥チャンバに導入することと、
ｃ）当該液体原料液滴を当該乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスに曝露して、乾燥粒子を生成することと、
ｄ）サイクロンチャンバ内で所定の範囲の直径の乾燥粒子を単離することであって、単離された当該乾燥粒子が、当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む、単離することと、を含む、方法。
６５．細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を調製する方法であって、
ａ）当該細菌調製物を含む液体原料を得ることと、
ｂ）液体原料の当該液滴を噴霧ノズルを通して乾燥チャンバに導入することと、
ｃ）当該液体原料液滴を当該乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスに曝露して、乾燥粒子を生成することと、
ｄ）サイクロンチャンバ内で所定の範囲の直径の乾燥粒子を単離することであって、単離された当該乾燥粒子が、当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む、単離することと、を含む、方法。
６６．当該液体原料を調製するステップが、固体原料を水溶液に溶解することを含む、段落６４又は６５に記載の方法。
６７．当該固体原料が、
ａ）少なくとも３．５重量％の細菌調製物、
ｂ）少なくとも５重量％の賦形剤、及び／又は
ｃ）少なくとも０．２５重量％の安定剤を含む、段落６４～６６のいずれか一項に記載の方法。
６８．当該固体原料が、
ａ）少なくとも３．５重量％の細菌調製物、
ｂ）少なくとも５重量％の第１の賦形剤、
ｃ）少なくとも５重量％の第２の賦形剤、及び／又は
ｄ）少なくとも０．２５重量％の安定剤を含む、段落６４～６７のいずれか一項に記載の方法。
６９．当該固体原料が、少なくとも１重量％～最大５重量％の細菌調製物を含む、段落６４～６８のいずれか一項に記載の方法。
７０．当該固体原料が、少なくとも４５重量％～最大９５重量％の賦形剤を含む、段落６４～６９のいずれか一項に記載の方法。
７１．当該固体原料が、少なくとも５重量％～６０重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも５重量％～６０重量％の第２の賦形剤を含む、段落６４～７０のいずれか一項に記載の方法。
７２．当該固体原料が、少なくとも０．２５重量％～最大１０重量％の安定剤を含む、段落６４～７１のいずれか一項に記載の方法。
７３．当該液体原料が、水溶液に溶解された少なくとも１ｇ／Ｌの固体原料を含む、段落６４～７２のいずれか一項に記載の方法。
７４．当該液体原料が、水溶液に溶解された少なくとも２５ｇ／Ｌの固体原料を含む、段落６４～７３のいずれか一項に記載の方法。
７５．当該液体原料が、水溶液に溶解された少なくとも０．１％～最大１０％の固体原料を含む、段落６４～７４のいずれか一項に記載の方法。
７６．当該液体原料が、水溶液に溶解された少なくとも１％の固体原料を含む、段落６４～７５のいずれか一項に記載の方法。
７７．１Ｌの当該液体原料が、
ａ）少なくとも１．０５０ｇの細菌調製物、
ｂ）少なくとも１．５ｇの賦形剤、
ｃ）少なくとも０．０７５ｇの安定剤、及び／又は
ｄ）少なくとも９７０ｇの水溶液を含む、段落６４～７６のいずれか一項に記載の方法。
７８．１Ｌの当該液体原料が、
ａ）少なくとも１．０５０ｇの細菌調製物、
ｂ）少なくとも０．７５ｇの第１の賦形剤、
ｃ）少なくとも０．７５ｇの第２の賦形剤、
ｄ）少なくとも０．０７５ｇの安定剤、及び／又は
ｅ）少なくとも９７０ｇの水溶液を含む、段落６４～７７のいずれか一項に記載の方法。
７９．１Ｌの当該液体原料が、
ａ）少なくとも１．０５０ｇの細菌調製物、
ｂ）少なくとも０．５ｇの第１の賦形剤、
ｃ）少なくとも０．５ｇの第２の賦形剤、
ｄ）少なくとも０．５ｇの第３の賦形剤、
ｅ）少なくとも０．０７５ｇの安定剤、及び／又は
ｆ）少なくとも９７０ｇの水溶液を含む、段落６４～７８のいずれか一項に記載の方法。
８０．１Ｌの当該液体原料が、少なくとも７５０ｇ～最大９９９ｇの水溶液を含む、段落６４～７９のいずれか一項に記載の方法。
８１．当該液体原料が、
ａ）少なくとも０．１０５％の細菌調製物、
ｂ）少なくとも０．１５％の賦形剤、
ｃ）少なくとも０．００７５％の安定剤、及び／又は
ｄ）少なくとも９７％の水溶液を含む、段落６４～８０のいずれか一項に記載の方法。
８２．当該液体原料が、
ａ）少なくとも０．１０５重量％の細菌調製物、
ｂ）少なくとも０．０７５重量％の第１の賦形剤、
ｃ）少なくとも０．０７５重量％の第２の賦形剤、
ｄ）少なくとも０．００７５重量％の安定剤、及び／又は
ｅ）少なくとも９７重量％の水溶液を含む、段落６４～８１のいずれか一項に記載の方法。
８３．当該液体原料が、
ａ）少なくとも０．１０５重量％の細菌調製物、
ｂ）少なくとも０．０５重量％の第１の賦形剤、
ｃ）少なくとも０．０５重量％の第２の賦形剤、
ｄ）少なくとも０．０５重量％の第３の賦形剤、
ｅ）少なくとも０．００７５重量％の安定剤、及び／又は
ｆ）少なくとも９７重量％の水溶液を含む、段落６４～８２のいずれか一項に記載の方法。
８４．当該液体原料が、少なくとも０．０１重量％～最大１０重量％の細菌調製物を含む、段落６４～８３のいずれか一項に記載の方法。
８５．当該液体原料が、少なくとも１．０重量％～最大２０重量％の賦形剤を含む、段落６４～８４のいずれか一項に記載の方法。
８６．当該液体原料が、少なくとも０．１重量％～最大１９．８重量％の第１の賦形剤、及び少なくとも０．１重量％～最大１９．８重量％の第２の賦形剤を含む、段落６４～８５のいずれか一項に記載の方法。
８７．当該液体原料が、少なくとも０．１重量％～最大１９．８重量％の第１の賦形剤、少なくとも０．１重量％～最大１９．８重量％の第２の賦形剤、及び少なくとも０．１重量％～最大１９．８重量％の第３の賦形剤を含む、段落６４～８６のいずれか一項に記載の方法。
８８．当該液体原料が、少なくとも０．０１重量％～最大１．０重量％の安定剤を含む、段落６４～８７のいずれか一項に記載の方法。
８９．当該液体原料が、少なくとも７５重量％～最大９９．９重量％の水溶液を含む、段落６４～８８のいずれか一項に記載の方法。
９０．当該細菌調製物が、生存細菌又は非生存細菌を含む、段落６４～８９のいずれか一項に記載の方法。
９１．当該細菌が、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌｉｇｉｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ、Ｐｅｄｉｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、及びＭｏｒａｘｅｌｌａからなる群から選択される属に属する、段落９０に記載の方法。
９２．当該細菌が、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、又はＬａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍである、段落９０又は９１に記載の方法。
９３．当該細菌が、非病原性である、段落９０～９２のいずれか一項に記載の方法。
９４．当該細菌が、少なくとも１０１コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）、少なくとも１０２ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０３ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０４ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０５ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０６ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０７ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０８ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０９ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０１０ＣＦＵ／ｇ、少なくとも１０１１ＣＦＵ／ｇ、又は少なくとも１０１２ＣＦＵ／ｇの濃度で存在する、段落９０～９３のいずれか一項に記載の方法。
９５．当該細菌が、少なくとも１０６コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する、段落９０～９４のいずれか一項に記載の方法。
９６．当該細菌が、少なくとも１０８コロニー形成単位／グラム（ＣＦＵ／ｇ）の濃度で存在する、段落９０～９５のいずれか一項に記載の方法。
９７．当該賦形剤が、Ｄｅ Ｍａｎ，Ｒｏｇｏｓａ ａｎｄ Ｓｈａｒｐｅ（ＭＲＳ）増殖培地、ゼラチン、ホエイ単離物、スイートホエイ、還元脱脂粉乳、マルトデキストリン、グルコオリゴ糖、ラクトオリゴ糖、フルクトオリゴ糖、イヌリン、カゼイン酸ナトリウム、ヤギミルク、牛乳、プロリン、カルニチン、アセチルカルニチン、プロピオニルカルニチン、グルタミン酸塩、グリシンベタイン、グリコーゲン、トレハロース、マンノース、キシロース、マンニトール、ソルビトール、マルトース、デキストロース、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、ロイシン、トリロイシン、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、及びカルシウム塩からなる群から選択される、段落６４～９６のいずれか一項に記載の方法。
９８．当該賦形剤が、ロイシン及び／又はトレハロースである、段落６４～９７のいずれか一項に記載の方法。
９９．当該安定剤が、ポリソルベート、ポロキサマー、又はポリビニルアルコールである、段落６４～９８のいずれか一項に記載の方法。
１００．当該安定剤が、ポロキサマー８０である、段落６４～９９のいずれか一項に記載の方法。
１０１．当該水溶液が、水である、段落６４～１００のいずれか一項に記載の方法。
１０２．当該液体原料が、少なくとも１つの追加の治療剤を更に含む、段落６４～１０１のいずれか一項に記載の方法。
１０３．当該少なくとも１つの追加の治療剤が、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、血管拡張剤、及び気管支拡張剤からなる群から選択される、段落１０２に記載の方法。
１０４．当該乾燥チャンバへの当該噴霧ノズルが、少なくとも１．２ｕｍの直径を有する、段落６４～１０３のいずれか一項に記載の方法。
１０５．当該乾燥チャンバへの当該噴霧ノズルによって生成された液体原料の当該液滴が、少なくとも１．５ｕｍの直径を有する、段落６４～１０４のいずれか一項に記載の方法。
１０６．液体原料の当該液滴が、少なくとも０．５ｇ／分の当該乾燥チャンバを通る流量を有する、段落６４～１０５のいずれか一項に記載の方法。
１０７．液体原料の当該液滴が、少なくとも１５ｇ／分の当該乾燥チャンバを通る流量を有する、段落６４～１０６のいずれか一項に記載の方法。
１０８．液体原料の当該液滴が、最大１０００ｇ／分の当該乾燥チャンバを通る流量を有する、段落６４～１０７のいずれか一項に記載の方法。
１０９．当該加熱加圧ガスが、当該乾燥チャンバに導入される前に加熱される、段落６４～１０８のいずれか一項に記載の方法。
１１０．当該加熱加圧ガスが、少なくとも１００℃の温度で当該乾燥チャンバに導入される、段落６４～１０９のいずれか一項に記載の方法。
１１１．当該加熱加圧ガスが、最大１９５℃の温度で当該乾燥チャンバに導入される、段落６４～１１０のいずれか一項に記載の方法。
１１２．当該加熱加圧ガスが、少なくとも４０℃の温度で当該乾燥チャンバから排出される、段落６４～１１１のいずれか一項に記載の方法。
１１３．当該加熱加圧ガスが、少なくとも４８℃の温度で当該乾燥チャンバから排出される、段落６４～１１２のいずれか一項に記載の方法。
１１４．当該加熱加圧ガスが、最大８５℃の温度で当該乾燥チャンバから排出される、段落６４～１１３のいずれか一項に記載の方法。
１１５．当該加熱加圧ガスが、当該乾燥チャンバに導入される前に加圧される、段落６４～１１４のいずれか一項に記載の方法。
１１６．当該乾燥チャンバ内の当該加熱加圧ガスが、１平方インチゲージ当たり少なくとも１０ポンド（ｐｓｉｇ）の噴霧ガス圧力を有する、段落６４～１１５のいずれか一項に記載の方法。
１１７．当該乾燥チャンバ内の当該加熱加圧ガスが、１平方インチゲージ当たり少なくとも２０ポンド（ｐｓｉｇ）の噴霧ガス圧力を有する、段落６４～１１６のいずれか一項に記載の方法。
１１８．当該乾燥チャンバ内の当該加熱加圧ガスが、１平方インチゲージ当たり最大１５０ポンド（ｐｓｉｇ）の噴霧ガス圧力を有する、段落６４～１１７のいずれか一項に記載の方法。
１１９．当該加熱加圧ガスが、少なくとも５ｋｇ／時の当該乾燥チャンバを通る流量を有する、段落６４～１１８のいずれか一項に記載の方法。
１２０．当該加熱加圧ガスが、少なくとも１８ｋｇ／時の当該乾燥チャンバを通る流量を有する、段落６４～１１９のいずれか一項に記載の方法。
１２１．当該加熱加圧ガスが、最大１５０ｋｇ／時の当該乾燥チャンバを通る流量を有する、段落６４～１２０のいずれか一項に記載の方法。
１２２．当該加熱加圧ガスが、当該サイクロンチャンバを通して排出される、段落６４～１２１のいずれか一項に記載の方法。
１２３．当該液体原料液滴を当該乾燥チャンバ内の加熱加圧ガスに曝露するステップが、最大８時間かかる、段落６４～１２２のいずれか一項に記載の方法。
１２４．当該サイクロンチャンバ内で単離された当該乾燥粒子が、少なくとも１．５μｍ～最大７．５μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する、段落６４～１２３のいずれか一項に記載の方法。
１２５．当該サイクロンチャンバ内で単離された当該乾燥粒子が、少なくとも４．０μｍの中央質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）を有する、段落６４～１２４のいずれか一項に記載の方法。
１２６．サイクロンチャンバ内の所定の範囲の直径の乾燥粒子を単離するステップが、連続的に行われる、段落６４～１２５のいずれか一項に記載の方法。
１２７．当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、当該乾燥粒子を単離するステップの後に少なくとも５％の細菌生存率を含む、段落６４～１２６のいずれか一項に記載の方法。
１２８．細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を対象に送達する方法であって、
ａ）気管支肺送達のための吸入装置であって、
ｉ）吸入器、及び
ｉｉ）細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含有する容器を含む吸入装置を得ることと、
ｂ）当該吸入器を活性化して、当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物のエアロゾル化又は分散を引き起こすことと、
ｃ）エアロゾル化又は分散された当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を吸入することと、を含む、方法。
１２９．細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を対象に送達する方法であって、
ａ）気管支肺送達のための吸入装置であって、
ｉ）吸入器、及び
ｉｉ）段落１～６０のいずれか一項に記載の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含有する容器を含む吸入装置を得ることと、
ｂ）当該吸入器を活性化して、当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物のエアロゾル化又は分散を引き起こすことと、
ｃ）エアロゾル化又は分散された当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を吸入することと、を含む、方法。
１３０．細菌調製物を含む噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を対象に送達する方法であって、
ａ）段落６１～６３のいずれか一項に記載の吸入装置を得ることと、
ｂ）当該吸入器を活性化して、当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物のエアロゾル化又は分散を引き起こすことと、
ｃ）エアロゾル化又は分散された当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を吸入することと、を含む、方法。
１３１．当該吸入器が、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、又はソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）である、段落１２８～１３０のいずれか一項に記載の方法。
１３２．当該吸入器が、
ａ）開口部を含むマウスピースと、
ｂ）当該容器中の当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物をエアロゾル化又は分散させるための手段と、を含む、段落１２８～１３１のいずれか一項に記載の方法。
１３３．当該吸入器が、少なくとも１５Ｌ／分の吸入流量を有する、段落１２８～１３２のいずれか一項に記載の方法。
１３４．当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の少なくとも２５質量％～最大１００質量％が、標的気管支肺組織に送達される、段落１２８～１３３のいずれか一項に記載の方法。
１３５．当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物の少なくとも６０．０質量％が、標的気管支肺組織に送達される、段落１２８～１３４のいずれか一項に記載の方法。
１３６．当該標的気管支肺組織が、肺、気管、気管支、細気管支、及び／又は肺胞である、段落１２８～１３５のいずれか一項に記載の方法。
１３７．当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、心血管系又はリンパ系を介して当該気管支肺組織から遠位組織部位に送達される、段落１２８～１３６のいずれか一項に記載の方法。
１３８．治療を必要とする対象を治療する方法であって、細菌調製物を含む有効用量の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を吸入によって投与することを含む、方法。
１３９．治療を必要とする対象を治療する方法であって、段落１～６０のいずれか一項に記載の有効用量の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を吸入によって投与することを含む、方法。
１４０．当該対象が、慢性気管支肺疾患と診断されているか、又はそれを発症するリスクがある、段落１３８又は１３９に記載の方法。
１４１．当該慢性気管支肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺がん、喘息、気管支拡張症、肺気腫、嚢胞性線維症（ＣＦ）、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）、急性呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺高血圧症（ＰＡＨ）、珪肺症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、及び胸水（ＰＥ）からなる群から選択される、段落１３８～１４０のいずれか一項に記載の方法。
１４２．当該肺がんが、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）又は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、段落１３８～１４１のいずれか一項に記載の方法。
１４３．当該対象が、感染性肺疾患と診断されているか、又はそれに罹患するリスクがある、段落１３８～１４２のいずれか一項に記載の方法。
１４４．感染性気管支肺疾患が、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、パルボウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、水痘ウイルス、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、及びＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ種から選択される感染因子によって引き起こされるか、又はそれらに関連する、段落１３８～１４３のいずれか一項に記載の方法。
１４５．当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、慢性又は感染性の気管支肺疾患の標準治療と併せて投与される、段落１３８～１４４のいずれか一項に記載の方法。
１４６．当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、吸入器を使用して投与される、段落１３８～１４５のいずれか一項に記載の方法。
１４７．当該吸入器が、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、又はソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）である、段落１３８～１４６のいずれか一項に記載の方法。
１４８．当該有効用量の当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、単位用量当たり少なくとも１０４ＣＦＵである、段落１３８～１４７のいずれか一項に記載の方法。
１４９．当該有効用量の当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、単位用量当たり少なくとも１０４ＣＦＵの生存細菌である、段落１３８～１４８のいずれか一項に記載の方法。
１５０．当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、標的組織における好中球性炎症を低減する、段落１３８～１４９のいずれか一項に記載の方法。
１５１．当該噴霧乾燥されたバイオ治療用マトリックス組成物が、標的組織における乳酸濃度を少なくとも２５％増加させる、段落１３８～１５０のいずれか一項に記載の方法。
１５２．少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを更に含む、段落１３８～１５１のいずれか一項に記載の方法。
１５３．当該少なくとも１つの追加の治療剤が、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、血管拡張剤、及び気管支拡張剤からなる群から選択される、段落１５２に記載の方法。
１５４．当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、当該細菌調製物と、当該少なくとも１つの追加の治療剤と、を含む、段落１５２に記載の方法。
１５５．当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物が、当該少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与される、段落１５２に記載の方法。
１５６．当該同時投与が、併用送達装置を使用して投与することを含む、段落１５２に記載の方法。
１５７．細菌調製物を含む少なくとも１ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む、単位剤形。
１５８．少なくとも１ｍｇの段落１～６０のいずれか一項に記載の噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む、単位剤形。
１５９．少なくとも１ｍｇの段落６４～１２７のいずれか一項に記載の方法によって調製された当該噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む、単位剤形。
１６０．単位用量当たり少なくとも１０４ＣＦＵの細菌を含む少なくとも１ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物を含む、単位剤形。
１６１．投薬量が、少なくとも３０ｍｇの噴霧乾燥されたバイオ治療マトリックス組成物である、段落１５７～１６０のいずれか一項に記載の単位剤形。
１６２．当該投薬量が、単位用量当たり少なくとも１０４ＣＦＵの細菌を含む、段落１５７～１６１のいずれか一項に記載の単位剤形。
１６３．当該投薬量が、単位用量当たり少なくとも１０４ＣＦＵの生存細菌を含む、段落１５７～１６２のいずれか一項に記載の単位剤形。

【0488】

本明細書に記載の技術は、以下の実施例によって更に例示され、これは、決して更なる限定であると解釈されるべきではない。

【実施例】

【0489】

実施例１
図１は、例示的な噴霧乾燥の概略図を示す。

【0490】

図２に示されるように、ＰＬＡＳＴＩＡＰＥ ＲＳ０１ ＤＰＩなどの乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、本明細書に記載されるように、吸入製剤の送達に使用することができる。

【0491】

図３では、３つの細菌株ＡＢ１０１、ＡＢ１０２、及びＡＢ１０３を、２４時間にわたってインビトロでのそれらの増殖及び生存率について評価した。各株について５×１０７細胞／ｍＬの細菌を、ＭＲＳブロス中、３７℃で、２００回転毎分（ＲＰＭ）のシェーカーで１６時間培養した。３、４、５、６、２２、及び２４時間で、各株についてＯＤ６００を測定した。

【0492】

図４Ａ～４Ｃでは、健康なマウスに、生きている細菌株ＡＢ１０１、１０２、及び１０３の１：１：１の比でのブレンド又は陰性対照を気管内接種した。マウスの肺組織における細菌負荷及び気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中の乳酸出力を、接種後０時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、及び７２時間で測定した。

【0493】

図５Ａ～５Ｂでは、噴霧乾燥粉末を、生存率について計数した。３つのバッチを、２種類の培地中で試験した。Ｆ４溶液は、注射用水中に０．０５％のポリソルベート８０を含有し、Ｆ６培地は、５：５５のＭＲＳ：Ｆ４を含有した。液体原料溶液は、乾燥前の溶液であった。最終的な噴霧乾燥粉末を、１：１０８に希釈し、５０ｕＬの各溶液を、アガロースプレート上にプレーティングした。プレートを、３７℃で１６時間インキュベートし、コロニーをカウントし、合計ＣＦＵを計算した。

【0494】

図６では、示された試験方法を使用して、噴霧乾燥された生きているバイオ治療生成物ＡＢ１０００の２つの例示的な製剤について粒子特性を決定した。

【0495】

図７では、各バッチの噴霧乾燥粉末中の細菌の生存率を、国際標準化機構（ＩＳＯ）７８８９列挙基準によって測定した。

【0496】

図８では、５１種類の抗生物質に対する生きている細菌株ＡＢ１０１、ＡＢ１０２、及びＡＢ１０３の耐性及び感受性プロファイルを測定した。

【0497】

図９は、バイオ治療剤ＡＢ１０００の代表的な薬物粉末を投与された、リポ多糖（ＬＰＳ）の有無でブタ膵臓エラスターゼ（ＰＰＥ）に曝露されたマウスを試験するための群の割り当てを示す。この試験スキームは、本明細書において「ＰＰＥモデルマウス」と称される。

【0498】

図１０Ａ～１０Ｂでは、マウス肺組織の放射状肺胞数（ＲＡＣ）及び平均肺胞径（ＭＬＩ）を含む、ＰＰＥモデルにおけるマウス群の肺構造の変化を測定した。

【0499】

図１１では、ＰＰＥモデルマウスにおける肺抵抗を使用して肺機能検査を測定した。

【0500】

図１２では、ＰＰＥモデルマウスの肺組織におけるＭＭＰ－９のｍＲＮＡ転写レベルを測定した。

【0501】

図１３Ａ～１３Ｅでは、ＰＰＥモデルマウスの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中の炎症マーカーのタンパク質レベルを測定した。

【0502】

図１４Ａ～１４Ｅでは、ＰＰＥモデルマウスの血清中の炎症マーカーのタンパク質レベルを測定した。

【0503】

図１５Ａ～１５Ｂでは、ＰＰＥ及びＬＰＳに曝露されたマウス、並びにＡＢ１０００又は吸入ステロイドであるフロ酸フルチカゾンで処置したマウスにおける平均肺胞径（ＭＬＩ）を含む肺組織構造を測定した。

【0504】

図１６では、肺組織におけるＭＭＰ－９発現の低下に対するＡＢ１０００及びフロ酸フルチカゾンの効果を、ＰＰＥ及びＬＰＳに曝露されたマウスで測定した。

【0505】

図１７Ａ～１７Ｉでは、ＡＢ１０００で処置されＰＰＥ＋ＬＰＳに曝露されたマウスの気管肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の、抗炎症性サイトカインＥｘｏｄｕｓ２（図１７Ａ）、マクロファージ炎症性タンパク質－３ｂ（ＭＩＰ－３ｂ）（図１７Ｂ）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）（図１７Ｃ）、単球走化性タンパク質５（ＭＣＰ－５）（図１７Ｄ）、胸腺及び活性化調節性ケモカイン（ＴＡＲＣ）（図１７Ｅ）、ＭＩＰ－３ａ（図１７Ｆ）、ＩＬ－１６（図１７Ｇ）、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子１（ＴＩＭＰ１）（図１７Ｇ）、及びマクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）（図１７Ｉ）のタンパク質レベルを測定した。

【0506】

図１８では、肺組織におけるＭＭＰ－９発現、血清中のＭＭＰ－９タンパク質、及びＢＡＬ中のＩｇＡタンパク質を、ＡＢ１０００又は対照生理食塩水処理で処置されタバコの煙若しくは対照空気に曝露されたマウスにおいて測定した。

【0507】

図１９Ａ～１９Ｂでは、ラクトブレンドで処理したＬＬ２９特発性肺線維症（ＩＰＦ）線維芽細胞において、線維形成（平滑筋アルファ－アクチン（αＳＭＡ））及び線維症発症（コラーゲンＩ型アルファ１（ＣＯＬ１Ａ１）、ＣＯＬ１Ａ２、フィブロネクチン）のマーカーをインビトロで測定した。

【0508】

図２０Ａ～２０Ｂでは、陰性対照又はＡＢブレンドで処理したブレオマイシン曝露ヒト気管支上皮細胞において、上皮から間葉系への移行を測定した。

【0509】

図２１では、ブレオマイシンに曝露され、陰性対照又はＡＢブレンドで処理されたＴＨＰ１単球（ヒト白血病単球系細胞株）において、線維化促進性マーカー（形質転換増殖因子ベータ－１（ＴＧＦベータ－１））、炎症帯で見出されたタンパク質１（ＦＩＺＺ１；レジスチン様分子アルファとも称される）、及び抗線維化マーカー（ＩＬ－６、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ））を測定した。

【0510】

図２２では、陰性対照で処置されたか、又はＩＡＶ感染前に（処置前＋ＩＡＶ）、ＩＡＶ感染と同時に（共処置＋ＩＡＶ）、若しくはＩＡＶ感染後に（処置後＋ＩＡＶ）ラクトブレンドを投与されたか、又は陽性対照としてＩＡＶ感染後にリバビリンを投与された（リバビリン後＋ＩＡＶ）ＩＡＶ感染マウスのＢＡＬ中の、インフルエンザＡ（ＩＡＶ）ウイルスヘマグルチニン（ＨＡ）タンパク質及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を測定した。処置前＋ＩＡＶ：ラクトブレンドを６日間連続で５分間（５ｍｇ／日）吸入させ、次いで、ＡＩＶに感染させた。共処置＋ＩＡＶ：ラクトブレンドを１回５分間吸入させ、直ちにＩＡＶに感染させた。処置後＋ＩＡＶ：ＩＡＶを感染させ、２４時間後、第１の用量のラクトブレンドを与える（５分間、５ｍｇ／日、６日間）。リバビリン後＋ＩＡＶ：ＩＡＶを感染させ、２４時間後、４日間、１００ｍｇ／ｋｇ／日のリバビリンを腹腔内投与する。

【0511】

図２３では、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）のダブルヒット高酸素症（ＨＯ）＋Ｅ．ｃｏｌｉマウスモデルにおいて、好中球性炎症のマーカーを測定した。

【0512】

図２４では、生きている細菌株ＡＢ１０１、ＡＢ１０２、及びＡＢ１０３のブレンドを、４９種類の抗生物質に対するその耐性について試験した。ブレンドが耐性であった抗生物質において、個々の株を耐性についてアッセイした（図８も参照されたい）。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7】

【図8-1】

【図8-2】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図11】

【図12】

【図13A】

【図13B】

【図13C】

【図13D】

【図13E】

【図14A】

【図14B】

【図14C】

【図14D】

【図14E】

【図15A】

【図15B】

【図16】

【図17A】

【図17B】

【図17C】

【図17D】

【図17E】

【図17F】

【図17G】

【図17H】

【図17I】

【図18】

【図19A】

【図19B】

【図20A-1】

【図20A-2】

【図】

【図20B】

【図21】

【図22】

【図23-1】

【図23-2】

【図24】

【国際調査報告】