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特表2025-503642（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－Ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの結晶性形態
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-02-04
(54)【発明の名称】（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－Ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの結晶性形態
(51)【国際特許分類】
C07D 498/04 20060101AFI20250128BHJP
A61K 31/553 20060101ALI20250128BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20250128BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20250128BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20250128BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250128BHJP
【ＦＩ】
C07D498/04 CSP
A61K31/553
A61P29/00
A61P37/02
A61P25/28
A61P43/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024541164
(86)(22)【出願日】2023-01-11
(85)【翻訳文提出日】2024-09-06
(86)【国際出願番号】 US2023010551
(87)【国際公開番号】W WO2023137035
(87)【国際公開日】2023-07-20
(31)【優先権主張番号】63/298,816
(32)【優先日】2022-01-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/386,113
(32)【優先日】2022-12-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518086619
【氏名又は名称】デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｄｅｎａｌｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】アナンサ・スダカール
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB22
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZB07
4C086ZB11
4C086ZC20
(57)【要約】
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの結晶性形態、その形態を調製するプロセス、及び医薬組成物、それらの使用方法が本明細書に記載される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ａ；（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ｂ；
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ｃ；
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ｄ；
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ｅ；及び
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ｆ
からなる群から選択される、結晶性形態。
【請求項2】
形態Ａとして特徴付けられる、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの結晶性形態。
【請求項3】
６．９、１１．５、１３．０、１３．９、１６．６、１９．４、２３．４、及び２４．０±０．２°からなる群から選択される、２θ°に関して３、４、５、６、７つ又はそれ以上のピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の結晶性形態。
【請求項4】
図１に示されるものに実質的に従うＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の結晶性形態。
【請求項5】
約１８６．７℃での開始及び１８８．９℃での吸熱ピークを有する、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、請求項２に記載の結晶性形態。
【請求項6】
ａ）図１に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；ｂ）約６．９、１３．０、１６．６、及び２３．４±０．２°で２θ°に関するピークを有する、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｃ）図２に示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｄ）約１８６．７℃での開始及び約１８８．９℃でのピークを有する、３つの吸熱事象を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｅ）図２に示されるものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；
ｆ）約２７．８℃～約１５０℃で約１．０％ｗ／ｗの損失を有する熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；又は
ｇ）それらの組み合わせ
のうちの１つ以上を有するものとして特徴付けられる、請求項２に記載の結晶性形態。
【請求項7】
形態Ｂとして特徴付けられる、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの結晶性形態。
【請求項8】
約９．６及び１６．４±０．２°で２θ°に関してピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項７に記載の結晶性形態。
【請求項9】
９．６、１１．５、１３．８、１６．４、１９．２、２３．２、及び２３．８±０．２°からなる群から選択される、２θ°に関して３、４、５、６つ又はそれ以上のピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、請求項７に記載の結晶性形態。
【請求項10】
図３に示されるものに実質的に従うＸ線粉末回折パターンを有する、請求項７に記載の結晶性形態。
【請求項11】
１８９．２℃での吸熱及び１９１．９℃での吸熱ピークを含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、請求項７に記載の結晶性形態。
【請求項12】
ａ）図３に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；ｂ）約９．６、１１．５、１６．４、１９．２、及び２３．８±０．２°で２θ°に関するピークを有する、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｃ）図４に示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｄ）約１８９．２℃での開始及び約１９１．９℃でのピークを有する、３つの吸熱事象を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｅ）図４に示されるものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；
ｆ）約２３．８℃～約１５０℃で約１．０％ｗ／ｗの損失を有する熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；又は
ｇ）それらの組み合わせ
のうちの１つ以上を有するものとして特徴付けられる、請求項７に記載の結晶性形態。
【請求項13】
形態Ｃとして特徴付けられる、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの結晶性形態。
【請求項14】
９．８、１０．２、１４．８、１５．２、１８．１、２０．４、及び２２．３±０．２°からなる群から選択される、２θ°に関して３、４、５、６つ又はそれ以上のピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１３に記載の結晶性形態。
【請求項15】
図５に示されるものに実質的に従うＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１３に記載の結晶性形態。
【請求項16】
１２４．９℃での吸熱及び１３１．３℃での吸熱ピークを含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶性形態。
【請求項17】
ａ）図５に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；ｂ）約９．８、１０．２、１４．８、１５．２、及び２０．４±０．２°で２θ°に関するピークを有する、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｃ）図７に示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｄ）約１２４．９℃での開始及び約１３１．３℃でのピークを有する、３つの吸熱事象を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｅ）図７に示されるものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；
ｆ）約２２．４℃～約１００℃で約５．７％ｗ／ｗの損失を有する熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；又は
ｇ）それらの組み合わせ
のうちの１つ以上を有するものとして特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶性形態。
【請求項18】
請求項１～１７のいずれか一項に記載の結晶性形態と薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項19】
前記医薬組成物が、化合物（Ｉ）の形態Ａ、化合物（Ｉ）の形態Ｂ、化合物（Ｉ）の形態Ｃからなる群から選択される１つ以上の結晶性形態と、薬学的に許容される賦形剤とを更に含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項20】
ＲＩＰＫ１によって媒介される疾患又は障害を、それを必要とする患者において治療する方法であって、有効量の、請求項１～１７のいずれか一項に記載の結晶性形態を患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年１月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／２９８，８１６号明細書、及び２０２２年１２月５日に出願された米国仮特許出願第６３／３８６，１１３号明細書の利益を主張し、これらの各々は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２２年１月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／２９８，８１６号明細書、及び２０２２年１２月５日に出願された米国仮特許出願第６３／３８６，１１３号明細書の利益を主張し、これらの各々は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本明細書には、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの結晶性形態、その形態を調製するプロセス、医薬組成物、及びそれらの使用方法が記載される。
【背景技術】
【0003】
受容体相互作用タンパク質キナーゼ１（ＲＩＰＫ１）は、炎症、アポトーシス、及びネクロトーシスの重要な調節因子である。ＲＩＰＫ１は、活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサ（ＮＦ－ｋＢ）によって媒介される炎症応答の調節において重要な役割を有する。より最近の研究では、そのキナーゼ活性が壊死性細胞死の一形態であるネクロトーシスを制御することが示されている。更に、ＲＩＰＫ１は、アポトーシスの調節において、その活性を示すアポトーシス促進性複合体の一部である。受容体相互作用タンパク質キナーゼ１のシグナル伝達の調節不全は、過度の炎症又は細胞死をもたらし得る。研究は、ＲＩＰＫ１の阻害が炎症又は細胞死を伴う疾患の潜在的な臨床標的であることを示唆している。ＲＩＰＫ１キナーゼは、広範囲にわたるヒトの神経変性疾患、自己免疫疾患、及び炎症性疾患の治療のための有望な治療標的として浮上している。
【0004】
化合物（Ｉ）は、ＲＩＰＫ１阻害剤であり、ＲＩＰＫ１媒介疾患又は障害の治療において有用であり得る。化合物（Ｉ）は、国際公開第２０１７／１３６７２７号パンフレット（また、米国特許第９，８１５，８５０明細書にも）開示されており、以下の構造を有する。
【化1】
【0005】
化合物（Ｉ）などの生理活性化合物の固体形態（例えば、結晶性形態）は、製薬業界で関心を集めており、ここで、溶解性、解離性、真密度、溶出性、融点、形態、圧縮挙動、粒径、流動特性、又は固体安定性などの特定の物理的、化学的、若しくは薬学的特性を有する固体形態は、医薬品開発に望ましいか、又は必要とされ得る。結晶性形態の調製は、薬学的に活性な化合物の物理的特性又は薬学的特性を改善し得ることが知られているが、化合物が結晶性形態で存在するかどうか、又はどの結晶性形態が特定の目的に対して利点を有し得るかを、結晶性形態の実際の調製及び特性評価の前に予測することは不可能である。特に、そのような利点は、非限定的な方法において、ほんの数例を挙げると、より良い加工性、溶解性、又は貯蔵寿命安定性を含み得る。他の利点としてはまた、生物学的利用能の改善、ＧＩ管での有害反応（例えば、ＧＩ管の刺激、化合物の部分的分解など）の低減、又は他の利点の中でも、薬物の意図された標的部位への送達可能性の向上などの生物学的特性を挙げることができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
本開示は、ＲＩＰＫ１阻害剤の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（化合物（Ｉ）とも呼ばれる）の様々な固体形態、その形態を調製するプロセス、及び医薬組成物並びにそれらの使用方法に関する。
【0007】
本開示は、形態Ａとして特徴付けられる化合物（Ｉ）の結晶性形態を提供する。
【0008】
本開示は、形態Ｂとして特徴付けられる化合物（Ｉ）の結晶性形態を提供する。
【0009】
本開示は、形態Ｃとして特徴付けられる化合物（Ｉ）の結晶性形態を提供する。
【0010】
本開示は、形態Ｄとして特徴付けられる化合物（Ｉ）の結晶性形態を提供する。
【0011】
本開示は、形態Ｅとして特徴付けられる化合物（Ｉ）の結晶性形態を提供する。
【0012】
本開示は、形態Ｆとして特徴付けられる化合物（Ｉ）の結晶性形態を提供する。
【0013】
化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂは、高い融点を有し、吸湿性が低く、工業的使用及び貯蔵に最も適しているようである。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】化合物（Ｉ）の結晶性形態ＡのＸ線粉末回折図である。
【図2】化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａの示差走査熱量測定／熱重量分析（ＤＳＣ／ＴＧＡ）サーモグラムである。
【図3】化合物（Ｉ）の結晶性形態ＢのＸ線粉末回折図である。
【図4】化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂの示差走査熱量測定／熱重量分析（ＤＳＣ／ＴＧＡ）サーモグラムである。
【図5】化合物（Ｉ）の結晶性形態ＣのＸ線粉末回折図である。
【図6】化合物（Ｉ）の形態Ｃの１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図7】化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃの示差走査熱量測定／熱重量分析（ＤＳＣ／ＴＧＡ）サーモグラムである。
【図8】化合物（Ｉ）の結晶性形態ＤのＸ線粉末回折図である。
【図9】化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄの示差走査熱量測定／熱重量分析（ＤＳＣ／ＴＧＡ）サーモグラムである。
【図10】化合物（Ｉ）の形態Ｄの１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図11】化合物（Ｉ）の結晶性形態ＥのＸ線粉末回折図である。
【図12】化合物（Ｉ）の結晶性形態ＦのＸ線粉末回折図である。
【図13】異なる形態間の相互変換関係である。
【図14】化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂの単結晶の熱楕円体の描画である。
【図15】化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂの単結晶構造中の水素結合である。
【図16】化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂの単結晶構造から生成された算出されたＸＲＰＤである。
【図17】化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅの単結晶の熱楕円体の描画である。
【図18】化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅの単結晶構造から生成された算出されたＸＲＰＤである。
【発明を実施するための形態】
【0015】
本開示の詳細は、以下の添付の説明に記載されている。本開示を実施又は試験するために、本明細書に記載されるものと同様又は等価の方法及び材料を使用することができるが、例示的な方法及び材料がここで説明される。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形はまた、文脈が明らかに別段の指示をしない限り、複数形を含む。別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同様の意味を有する。
【0016】
本開示は、化合物（Ｉ）の結晶性固体形態を提供する。本開示はまた、化合物（Ｉ）の１つ以上の結晶性固体形態を含む医薬組成物を提供する。本開示はまた、結晶性固体形態を作製するためのプロセス、及びそれらを使用するための方法を提供する。
【0017】
本明細書では、化合物（Ｉ）の形態Ａ、化合物（Ｉ）の形態Ｂ、化合物（Ｉ）の形態Ｃ、化合物（Ｉ）の形態Ｄ、化合物（Ｉ）の形態Ｅ、及び化合物（Ｉ））の形態Ｆからなる群から選択される１つ以上の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
【0018】
本明細書では、化合物（Ｉ）の形態Ａ、化合物（Ｉ）の形態Ｂ、化合物（Ｉ）の形態Ｃ、化合物（Ｉ）の形態Ｄ、化合物（Ｉ）の形態Ｅ、及び化合物（Ｉ））の形態Ｆからなる群から選択される１つ以上の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物を調製する方法も提供される。
【0019】
本明細書では、化合物（Ｉ）の形態Ｂと薬学的に許容される賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物を調製する方法も提供される。
【0020】
本明細書では、ＲＩＰＫ１に関連する疾患を、それを必要とする患者において治療する方法であって、有効量の、化合物（Ｉ）の形態Ａ、化合物（Ｉ）の形態Ｂ、化合物（Ｉ）の形態Ｃ、化合物（Ｉ）の形態Ｄ、化合物（Ｉ）の形態Ｅ、及び化合物（Ｉ））の形態Ｆからなる群から選択される１つ以上の化合物を患者に投与することを含む、治療する方法も提供される。
【0021】
本明細書では、ＲＩＰＫ１に関連する疾患を、それを必要とする患者において治療する方法であって、有効量の、化合物（Ｉ）の形態Ａ、化合物（Ｉ）の形態Ｂ、化合物（Ｉ）の形態Ｃ、化合物（Ｉ）の形態Ｄ、化合物（Ｉ）の形態Ｅ、及び化合物（Ｉ））の形態Ｆからなる群から選択される１つ以上の化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、疾患を治療する方法も提供される。
【0022】
本明細書では、ＲＩＰＫ１を阻害する方法も提供される。方法は、治療有効量の、化合物（Ｉ）の形態Ａ、化合物（Ｉ）の形態Ｂ、化合物（Ｉ）の形態Ｃ、化合物（Ｉ）の形態Ｄ、化合物（Ｉ）の形態Ｅ、及び化合物（Ｉ））の形態Ｆからなる群から選択される１つ以上の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む。
【0023】
本明細書では、ＲＩＰＫ１を阻害する方法であって、有効量の、化合物（Ｉ）の形態Ａ、化合物（Ｉ）の形態Ｂ、化合物（Ｉ）の形態Ｃ、化合物（Ｉ）の形態Ｄ、化合物（Ｉ）の形態Ｅ、及び化合物（Ｉ））の形態Ｆからなる群から選択される１つ以上の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、阻害する方法も提供される。
【0024】
本開示の別の態様は、ＲＩＰＫ１に関連する疾患の治療において使用するための、化合物（Ｉ）の形態Ａ、化合物（Ｉ）の形態Ｂ、化合物（Ｉ）の形態Ｃ、化合物（Ｉ）の形態Ｄ、化合物（Ｉ）の形態Ｅ、及び化合物（Ｉ））の形態Ｆからなる群から選択される１つ以上の化合物に関する。本開示の一態様は、ＲＩＰＫ１に関連する疾患又は障害において使用するための、化合物（Ｉ）の形態Ａ、化合物（Ｉ）の形態Ｂ、化合物（Ｉ）の形態Ｃ、化合物（Ｉ）の形態Ｄ、化合物（Ｉ）の形態Ｅ、及び化合物（Ｉ））の形態Ｆからなる群から選択される１つ以上の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【0025】
本明細書では、ＲＩＰＫ１に関連する疾患を治療するための医薬品の製造における、化合物（Ｉ）の形態Ａ、化合物（Ｉ）の形態Ｂ、化合物（Ｉ）の形態Ｃ、化合物（Ｉ）の形態Ｄ、化合物（Ｉ）の形態Ｅ、及び化合物（Ｉ））の形態Ｆからなる群から選択される１つ以上の化合物の使用も提供される。本開示の別の態様は、ＲＩＰＫ１に関連する疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における、化合物（Ｉ）の形態Ａ、化合物（Ｉ）の形態Ｂ、化合物（Ｉ）の形態Ｃ、化合物（Ｉ）の形態Ｄ、化合物（Ｉ）の形態Ｅ、及び化合物（Ｉ））の形態Ｆからなる群から選択される１つ以上の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用に関する。
【0026】
本明細書では、医薬品として使用するための、化合物（Ｉ）の形態Ａ、化合物（Ｉ）の形態Ｂ、化合物（Ｉ）の形態Ｃ、化合物（Ｉ）の形態Ｄ、化合物（Ｉ）の形態Ｅ、及び化合物（Ｉ））の形態Ｆからなる群から選択される１つ以上の化合物も提供される。本開示の別の態様は、医薬品として使用するための、化合物（Ｉ）の形態Ａ、化合物（Ｉ）の形態Ｂ、化合物（Ｉ）の形態Ｃ、化合物（Ｉ）の形態Ｄ、化合物（Ｉ）の形態Ｅ、及び化合物（Ｉ））の形態Ｆからなる群から選択される１つ以上の化合物を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、医薬品は、ＲＩＰＫ１によって媒介される疾患又は障害を治療するために使用される。
【0027】
本明細書では、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１に媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、治療する方法が提供される。
【0028】
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性症、黄斑変性症、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、全身発症若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群、血管炎、変形性関節症、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎、腎炎、セリアック病、自己免疫性ＩＴＰ、移植拒絶反応、固形臓器の虚血再灌流傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群、サイトカイン放出症候群、ＣＯＶＩＤ－１９感染症、脳血管障害、心筋梗塞、ハンチントン病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン－１変換酵素関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、又は歯周炎である。
【0029】
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染症、リソソーム蓄積症、ゴーシェ病、クラッベ病、ニーマン・ピック病、敗血症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルー・ゲーリック病）、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、網膜変性疾患、緑内障、加齢黄斑変性、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎又は炎症性腸疾患である。
【0030】
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＡＬＳ、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病、又は脊髄性筋萎縮症である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、ＡＬＳ、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパチー、ポリグルタミン（ポリＱ）疾患、脳卒中、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、脳虚血又はプリオン障害である。
【0031】
本開示はまた、ＲＩＰＫ１を阻害する上で有用である化合物及び医薬組成物も提供する。
【0032】
本明細書に記載される各実施形態は、単独で、又は１つ以上の他の実施形態と組み合わされて行ってもよい。
【0033】
用語
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法的対象の１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法的対象の１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
【0034】
「及び／又は」という用語は、特に明記しない限り、「及び」若しくは「又は」のいずれかを意味するために本開示で使用される。
【0035】
「製造品」及び「キット」という用語は、同義語として使用される。
【0036】
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製する上で有用である担体又は賦形剤を意味し、獣医学的用途並びにヒトの医薬品用途に許容される担体又は賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される賦形剤」には、１つ及び２つ以上のそのような賦形剤の両方が含まれる。
【0037】
本明細書において使用される場合、「結晶性」又は「結晶性固体形態」という用語は、いずれの非晶質固体形態も実質的に含まない固体形態を指す。いくつかの実施形態では、結晶性固体形態は、単一固体形態、例えば、結晶性形態Ａである。
【0038】
いくつかの実施形態では、「実質的に含まない」は、約１０％ｗ／ｗ未満、約９％ｗ／ｗ未満、約８％ｗ／ｗ未満、約７％ｗ／ｗ未満、約６％ｗ／ｗ未満、約５％ｗ／ｗ未満、約４％ｗ／ｗ未満、約３％ｗ／ｗ未満、約２．５％ｗ／ｗ未満、約２％ｗ／ｗ未満、約１．５％ｗ／ｗ未満、約１％ｗ／ｗ未満、約０．７５％ｗ／ｗ未満、約０．５０％ｗ／ｗ未満、約０．２５％ｗ／ｗ未満、約０．１０％ｗ／ｗ未満、又は約０．０５％ｗ／ｗ未満の、化合物の他の結晶形態及び非晶質化合物を意味する。いくつかの実施形態では、「実質的に含まない」は、検出不可能な量の、化合物の他の結晶性形態及び非晶質化合物を意味する。
【0039】
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋」という用語は、結晶性形態が、全ての形態の化合物の総重量と比較して、少なくとも９０重量パーセント、好ましくは少なくとも９５重量パーセント、より好ましくは少なくとも９７重量パーセント、及び最も好ましくは少なくとも９９重量パーセントの示された結晶性形態を含有することを意味する。
【0040】
或いは、「実質的に純粋」は、結晶形態が、全ての形態の化合物の総重量と比較して、１０重量パーセント未満、好ましくは５重量パーセント未満、より好ましくは３重量パーセント未満、及び最も好ましくは１重量パーセント未満の他の多形、溶媒和又は非晶質形態を含む不純物を含有することを意味することが理解されるであろう。
【0041】
「ＸＲＰＤパターン」又は「Ｘ線粉末回折パターン」は、Ｘ軸に回折角度（すなわち、°２θ）及びＹ軸に強度を有するＸ－Ｙグラフである。このパターン内のピークは、結晶性固体形態を特徴付けるために使用され得る。あらゆるデータ測定と同様に、ＸＲＰＤデータにも変動性がある。ピーク強度は、試料の調製に特に敏感であるため（例えば、粒径、含水量、溶媒含量、及び感度に影響する選択配向）、データは、多くの場合、ピークの強度を含むのではなく、ピークの回折角度のみによって表され、そのため、異なる条件下で調製された同じ材料の試料は、わずかに異なるパターンを生じる場合があり、この変動性は、通常、回折角度における変動性よりも大きい。回折角度の変動性はまた、試料の調製にも敏感であり得る。その他の変動性の原因は、機器のパラメータ及び生Ｘ線データの処理から生じる：異なるＸ線機器は異なるパラメータを使用して動作し、これにより同じ固体形態からのわずかに異なるＸＲＰＤパターンをもたらす可能性があり、同様に異なるソフトウェアパッケージはＸ線データを異なる方法で処理し、これがまた変動性をもたらす。これら及び他の変動性の原因は、製薬分野の当業者には知られている。そのような変動性の原因により、ＸＲＰＤパターンの回折角度には、約±０．２°θの変動性を割り当てるのが一般的である。
【0042】
固体形態
形態Ａ及びＢは、化合物（Ｉ）の無水多形である。形態Ｃは、化合物（Ｉ）の水和物であり、形態Ｄ、形態Ｅ及び形態Ｆは、化合物（Ｉ）の溶媒和物である。
形態Ａ及びＢは、化合物（Ｉ）の無水多形である。形態Ｃは、化合物（Ｉ）の水和物であり、形態Ｄ、形態Ｅ及び形態Ｆは、化合物（Ｉ）の溶媒和物である。
【0043】
化合物（Ｉ）の調製及び使用は、以前に記載されている（国際公開第２０１７／１３６７２７号パンフレット、米国特許第９，８１５，８５０号明細書を参照されたい）。
【0044】
本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は結晶性である。
【0045】
いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。
【0046】
いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって決定される。
【0047】
いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定される。
【0048】
本明細書では、以下からなる群から選択される結晶性形態が提供される：
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ａ；
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ｂ；
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ｃ；
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ｄ；
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ｅ；及び
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ｆ。
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ａ；
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ｂ；
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ｃ；
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ｄ；
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ｅ；及び
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの形態Ｆ。
【0049】
本明細書では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａが提供される。
【0050】
いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａは、以下のうちの１つ以上を有するものとして特徴付けられる：
ａ）図１に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｂ）約６．９、１３．０、１６．６、及び２３．４±０．２°で２θ°に関するピークを有する、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｃ）図２に示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｄ）約１８６．７℃での開始及び約１８８．９℃でのピークを有する、３つの吸熱事象を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｅ）図２に示されるものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；
ｆ）約２７．８℃～約１５０℃で約１．０％ｗ／ｗの損失を有する熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；又は
ｇ）それらの組み合わせ。
ａ）図１に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｂ）約６．９、１３．０、１６．６、及び２３．４±０．２°で２θ°に関するピークを有する、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｃ）図２に示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｄ）約１８６．７℃での開始及び約１８８．９℃でのピークを有する、３つの吸熱事象を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｅ）図２に示されるものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；
ｆ）約２７．８℃～約１５０℃で約１．０％ｗ／ｗの損失を有する熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；又は
ｇ）それらの組み合わせ。
【0051】
一実施形態では、６．９、１１．５、１３．０、１３．９、１６．６、１９．４、２３．４、及び２４．０（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７つ又はそれ以上のピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａである。
【0052】
一実施形態では、６．９、１１．５、１３．０、１３．９、１６．６、１９．４、２３．４、及び２４．０（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される１つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａである。
【0053】
一実施形態では、６．９、１１．５、１３．０、１３．９、１６．６、１９．４、２３．４、及び２４．０（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される２つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａである。
【0054】
一実施形態では、６．９、１１．５、１３．０、１３．９、１６．６、１９．４、２３．４、及び２４．０（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される３つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａである。
【0055】
一実施形態では、６．９、１１．５、１３．０、１３．９、１６．６、１９．４、２３．４、及び２４．０（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される４つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａである。
【0056】
一実施形態では、６．９、１１．５、１３．０、１３．９、１６．６、１９．４、２３．４、及び２４．０（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される５つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａである。
【0057】
一実施形態では、６．９、１１．５、１３．０、１３．９、１６．６、１９．４、２３．４、及び２４．０（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される６つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａである。
【0058】
一実施形態では、６．９、１１．５、１３．０、１３．９、１６．６、１９．４、２３．４、及び２４．０（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される７つ以上のピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａである。
【0059】
一実施形態では、約６．９で（毎回＋／－０．２）、２θ°に関するピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａである。
【0060】
一実施形態では、約６．９及び約１３．０で（毎回＋／－０．２）、２θ°に関するピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａである。
【0061】
一実施形態では、約６．９、１３．０、１６．６及び２３．４で（毎回＋／－０．２）、°２θ°として表されるピークを表示する１つ以上のＸ線粉末回折を有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａである。
【0062】
一実施形態では、約１３．９、１６．６、１９．４、及び２３．４（毎回＋／－０．２）を含む群から選択される１つ以上の２θ°を含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａである。
【0063】
一実施形態では、図１に示されるものに実質的に従うＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａである。
【0064】
本明細書では、約１８６．７℃での開始及び１８８．９℃での吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａも提供される。
【0065】
本明細書では、少なくとも以下の工程を含む、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａの調製のためのプロセスも提供される：
ａ）化合物（Ｉ）を、ＣＰＭＥ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、アセトン、ＭＩＢＫ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＡＣＮ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ｎ－ヘプタン、ＭｅＯＡｃ、２－ＭｅＴＨＦ及びトルエンから選択される溶媒中に、５０℃～７０℃の範囲の設定温度で溶解する工程；
ｂ）室温までゆっくりと冷却する工程；
ｃ）濾過し、溶媒で洗浄し、乾燥させて、工程２で形成された化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａを提供する工程。
ａ）化合物（Ｉ）を、ＣＰＭＥ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、アセトン、ＭＩＢＫ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＡＣＮ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ｎ－ヘプタン、ＭｅＯＡｃ、２－ＭｅＴＨＦ及びトルエンから選択される溶媒中に、５０℃～７０℃の範囲の設定温度で溶解する工程；
ｂ）室温までゆっくりと冷却する工程；
ｃ）濾過し、溶媒で洗浄し、乾燥させて、工程２で形成された化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａを提供する工程。
【0066】
本明細書では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂが提供される。
【0067】
いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂは、以下のうちの１つ以上を有するものとして特徴付けられる：
ａ）図３に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｂ）約９．６、１１．５、１６．４、１９．２、及び２３．８±０．２°で２θ°に関するピークを有する、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｃ）表２５に示されるものと実質的に同一の単位格子パラメータ；
ｄ）図４に示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｅ）約１８９．２℃での開始及び約１９１．９℃でのピークを有する３つの吸熱事象を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｆ）図４に示されるものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；
ｇ）約２３．８℃～約１５０℃で約１．０％ｗ／ｗの損失を有する熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；又は
ｈ）それらの組み合わせ。
ａ）図３に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｂ）約９．６、１１．５、１６．４、１９．２、及び２３．８±０．２°で２θ°に関するピークを有する、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｃ）表２５に示されるものと実質的に同一の単位格子パラメータ；
ｄ）図４に示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｅ）約１８９．２℃での開始及び約１９１．９℃でのピークを有する３つの吸熱事象を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｆ）図４に示されるものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；
ｇ）約２３．８℃～約１５０℃で約１．０％ｗ／ｗの損失を有する熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；又は
ｈ）それらの組み合わせ。
【0068】
本明細書では、形態Ｂとして特徴付けられる化合物（Ｉ）の結晶性形態も提供される。
【0069】
一実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂは、１つの互変異性体からなる。
【0070】
一実施形態では、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）の１つの互変異性体を有する化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂであって、水素が互変異性体のトリアゾール環の４位にある。
【0071】
一実施形態では、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の１つの互変異性体を有する化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂであって、水素が互変異性体のトリアゾール環の４位にある。
【0072】
一実施形態では、少なくとも９７％（ｗ／ｗ）の１つの互変異性体を有する化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂであって、水素が互変異性体のトリアゾール環の４位にある。
【0073】
一実施形態では、９．６、１１．５、１３．８、１６．４、１９．２、２３．２、及び２３．８（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６つ又はそれ以上のピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂである。
【0074】
一実施形態では、９．６、１１．５、１３．８、１６．４、１９．２、２３．２、及び２３．８（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される１つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂである。
【0075】
一実施形態では、９．６、１１．５、１３．８、１６．４、１９．２、２３．２、及び２３．８（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される２つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂである。
【0076】
一実施形態では、９．６、１１．５、１３．８、１６．４、１９．２、２３．２、及び２３．８（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される３つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂである。
【0077】
一実施形態では、９．６、１１．５、１３．８、１６．４、１９．２、２３．２、及び２３．８（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される４つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂである。
【0078】
一実施形態では、９．６、１１．５、１３．８、１６．４、１９．２、２３．２、及び２３．８（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される５つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂである。
【0079】
一実施形態では、９．６、１１．５、１３．８、１６．４、１９．２、２３．２、及び２３．８（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される６つ以上のピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂである。
【0080】
本明細書では、約９．６及び約１６．４（毎回＋／－０．２）で２θ°に関するピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂも提供される。
【0081】
本明細書では、約９．６、１１．５、１６．４、１９．２、２３．２及び２３．８（毎回＋／－０．２）で２θ°として表される１つ以上のピークを表示する、Ｘ線粉末回折を有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂも提供される。
【0082】
本明細書では、約１１．５、１９．２、２３．２、及び２３．８（毎回＋／－０．２）を含む群から選択される１つ以上の２θ°を含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂも提供される。
【0083】
本明細書では、図３に示されるものに実質的に従うＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂも提供される。
【0084】
本明細書では、ａ＝５．０４１８（８）Å、ｂ＝１５．３２０（３）Å、ｃ＝１１．５９９（２）Å、α＝９０°、β＝９８．３８３（５）°、γ＝９０°、Ｖ＝８８６．３（３）Å３と実質的に同一の格子パラメータを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂも提供される。
【0085】
本明細書では、ａ＝５．０４１８Å、ｂ＝１５．３２０Å、ｃ＝１１．５９９Å、α＝９０°、β＝９８．３８３°、γ＝９０°、Ｖ＝８８６．３Å３と実質的に同一の格子パラメータを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂも提供される。
【0086】
本明細書では、ａ＝５．０４Å、ｂ＝１５．３２Å、ｃ＝１１．６０Å、α＝９０°、β＝９８．３８°、γ＝９０°、Ｖ＝８８６．３３Å３と実質的に同一の格子パラメータを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂも提供される。
【0087】
本明細書では、約１８９．２℃での吸熱及び１９１．９℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂも提供される。
【0088】
本明細書では、少なくとも以下の工程を含む化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂの調製のためのプロセスも提供される：
ａ）化合物（Ｉ）を、ＭＩＢＫ、ＩＰＡｃ、Ｈ２Ｏ及び炭酸ジメチルから選択される溶媒中に溶解してスラリーを形成する工程；
ｂ）スラリーを室温で撹拌する工程；
ｃ）濾過し、溶媒で洗浄し、乾燥させて、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂを提供する工程。
ａ）化合物（Ｉ）を、ＭＩＢＫ、ＩＰＡｃ、Ｈ２Ｏ及び炭酸ジメチルから選択される溶媒中に溶解してスラリーを形成する工程；
ｂ）スラリーを室温で撹拌する工程；
ｃ）濾過し、溶媒で洗浄し、乾燥させて、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂを提供する工程。
【0089】
本明細書では、少なくとも以下の工程を含む化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂの調製のためのプロセスも提供される：
ａ）化合物（Ｉ）を、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、ｎ－ＰｒＯＡｃ、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡｃ、ＭｅＯＨ／トルエン、ＭＩＢＫ、ＩＰＡｃ、Ｈ２Ｏ及び炭酸メチルから選択される溶媒中に溶解してスラリーを形成する工程；
ｂ）スラリーを室温で撹拌する工程；
ｃ）濾過し、溶媒で洗浄し、乾燥させて、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂを提供する工程。
ａ）化合物（Ｉ）を、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、ｎ－ＰｒＯＡｃ、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡｃ、ＭｅＯＨ／トルエン、ＭＩＢＫ、ＩＰＡｃ、Ｈ２Ｏ及び炭酸メチルから選択される溶媒中に溶解してスラリーを形成する工程；
ｂ）スラリーを室温で撹拌する工程；
ｃ）濾過し、溶媒で洗浄し、乾燥させて、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂを提供する工程。
【0090】
本明細書では、少なくとも以下の工程を含む化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂの調製のためのプロセスも提供される：
ａ）化合物（Ｉ）を、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＨ、ＭＩＢＫ、ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ／ＩＰＡｃ、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＡｃ及びＴＨＦ／Ｈ２Ｏから選択される溶媒中に溶解してスラリーを形成する工程；
ｂ）スラリーを４０℃～６０℃の範囲の設定温度で撹拌する工程；
ｃ）濾過し、溶媒で洗浄し、乾燥させて、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂを提供する工程。
ａ）化合物（Ｉ）を、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＨ、ＭＩＢＫ、ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ／ＩＰＡｃ、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＡｃ及びＴＨＦ／Ｈ２Ｏから選択される溶媒中に溶解してスラリーを形成する工程；
ｂ）スラリーを４０℃～６０℃の範囲の設定温度で撹拌する工程；
ｃ）濾過し、溶媒で洗浄し、乾燥させて、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂを提供する工程。
【0091】
本明細書では、少なくとも以下の工程を含む化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂの調製のためのプロセスも提供される：
ａ）化合物（Ｉ）を、ＭＩＢＫ、ＩＰＡｃ、Ｈ２Ｏ及び炭酸ジメチルから選択される溶媒中に溶解してスラリーを形成する工程；
ｂ）スラリーを４０℃～６０℃の範囲の設定温度で撹拌する工程；
ｃ）１～１０℃にゆっくりと冷却する工程；
ｄ）濾過し、溶媒で洗浄し、乾燥させて、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂを提供する工程。
ａ）化合物（Ｉ）を、ＭＩＢＫ、ＩＰＡｃ、Ｈ２Ｏ及び炭酸ジメチルから選択される溶媒中に溶解してスラリーを形成する工程；
ｂ）スラリーを４０℃～６０℃の範囲の設定温度で撹拌する工程；
ｃ）１～１０℃にゆっくりと冷却する工程；
ｄ）濾過し、溶媒で洗浄し、乾燥させて、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂを提供する工程。
【0092】
本明細書では、少なくとも以下の工程を含む化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂの調製のためのプロセスも提供される：
ａ）化合物（Ｉ）を、ＤＭＡｃとＨ２Ｏとの混合物中に溶解して、懸濁液を得る工程；
ｂ）懸濁液を４０℃～６０℃の範囲の設定温度で撹拌する工程；
ｃ）濾過し、溶媒で洗浄し、乾燥させて、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂを提供する工程。
ａ）化合物（Ｉ）を、ＤＭＡｃとＨ２Ｏとの混合物中に溶解して、懸濁液を得る工程；
ｂ）懸濁液を４０℃～６０℃の範囲の設定温度で撹拌する工程；
ｃ）濾過し、溶媒で洗浄し、乾燥させて、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂを提供する工程。
【0093】
本明細書では、少なくとも以下の工程を含む化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂの調製のためのプロセスも提供される：
ａ）化合物（Ｉ）を第１の容器に配置する工程；
ｂ）第１の容器を、ＭｅＯＨを含む第２の容器に配置する工程；
ｃ）第２の容器を封止し、第２の容器を室温で１０～１６日間保持する工程；
ｄ）固体を単離して、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂを提供する工程。
ａ）化合物（Ｉ）を第１の容器に配置する工程；
ｂ）第１の容器を、ＭｅＯＨを含む第２の容器に配置する工程；
ｃ）第２の容器を封止し、第２の容器を室温で１０～１６日間保持する工程；
ｄ）固体を単離して、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂを提供する工程。
【0094】
本明細書では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃが提供される。
【0095】
いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃは、以下のうちの１つ以上を有するものとして特徴付けられる：
ａ）図５に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｂ）約９．８、１０．２、１４．８、１５．２、及び２０．４±０．２°で、２θ°に関するピークを有する、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｃ）図７に示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｄ）約１２４．９℃での開始及び約１３１．３℃でのピークを有する、３つの吸熱事象を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｅ）図７に示されるものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；
ｆ）約２２．４℃～約１００℃で約５．７％ｗ／ｗの損失を有する熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；又は
ｇ）それらの組み合わせ。
ａ）図５に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｂ）約９．８、１０．２、１４．８、１５．２、及び２０．４±０．２°で、２θ°に関するピークを有する、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｃ）図７に示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｄ）約１２４．９℃での開始及び約１３１．３℃でのピークを有する、３つの吸熱事象を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｅ）図７に示されるものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；
ｆ）約２２．４℃～約１００℃で約５．７％ｗ／ｗの損失を有する熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；又は
ｇ）それらの組み合わせ。
【0096】
本明細書では、形態Ｃとして特徴付けられる化合物（Ｉ）の結晶性形態も提供される。
【0097】
一実施形態では、９．８、１０．２、１４．８、１５．２、１８．１、２０．４、及び２２．３（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される３、４、５、６つ又はそれ以上のピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃである。
【0098】
一実施形態では、９．８、１０．２、１４．８、１５．２、１８．１、２０．４、及び２２．３（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される１つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃである。
【0099】
一実施形態では、９．８、１０．２、１４．８、１５．２、１８．１、２０．４、及び２２．３（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される２つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃである。
【0100】
一実施形態では、９．８、１０．２、１４．８、１５．２、１８．１、２０．４、及び２２．３（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される３つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃである。
【0101】
一実施形態では、９．８、１０．２、１４．８、１５．２、１８．１、２０．４、及び２２．３（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される４つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃである。
【0102】
一実施形態では、９．８、１０．２、１４．８、１５．２、１８．１、２０．４、及び２２．３（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される５つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃである。
【0103】
一実施形態では、９．８、１０．２、１４．８、１５．２、１８．１、２０．４、及び２２．３（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される６つ以上のピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃである。
【0104】
本明細書では、約９．８及び約１０．２（毎回＋／－０．２）で、２θ°に関するピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃも提供される。
【0105】
本明細書では、約９．８、１０．２、１４．８、１５．２及び２０．４（毎回＋／－０．２）を含む群から選択される２θ°に関するピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃも提供される。
【0106】
本明細書では、約１４．８、１５．２、１８．１、２０．４、及び２２．３（毎回＋／－０．２）を含む群から選択される１つ以上の２θ°を含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃも提供される。
【0107】
本明細書では、図５に示されるものに実質的に従うＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃも提供される。
【0108】
本明細書では、約１２４．９℃での吸熱及び１３１．３℃での吸熱ピークを含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃも提供される。
【0109】
本明細書では、少なくとも以下の工程を含む、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃの調製のためのプロセスも提供される：
ａ）化合物（Ｉ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中で溶解し、スラリーを得る工程；
ｂ）スラリーを４０℃～６０℃の範囲の設定温度で撹拌する工程；
ｃ）１～１０℃にゆっくりと冷却する工程；
ｄ）濾過し、溶媒で洗浄し、乾燥させて、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃを提供する工程。
ａ）化合物（Ｉ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中で溶解し、スラリーを得る工程；
ｂ）スラリーを４０℃～６０℃の範囲の設定温度で撹拌する工程；
ｃ）１～１０℃にゆっくりと冷却する工程；
ｄ）濾過し、溶媒で洗浄し、乾燥させて、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃを提供する工程。
【0110】
本明細書では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄが提供される。
【0111】
いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄは、以下のうちの１つ以上を有するものとして特徴付けられる：
ａ）図７に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｂ）約８．２、１０．４、１２．１、１６．３、及び１９．９±０．２°で２θ°に関してピークを有する、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｃ）表２７に示されるものと実質的に等しい単位格子パラメータ；
ｄ）図９に示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｅ）約９３．０℃での開始及び約９６．７℃でのピークを有する吸熱事象を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｆ）図９に示されるものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；
ｇ）約２３．５℃～約８５．０℃で約３．８％ｗ／ｗの損失、及び約８５．０℃～約１２０℃で約１１．５％ｗ／ｗの損失を有する熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；又は
ｈ）それらの組み合わせ。
ａ）図７に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｂ）約８．２、１０．４、１２．１、１６．３、及び１９．９±０．２°で２θ°に関してピークを有する、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｃ）表２７に示されるものと実質的に等しい単位格子パラメータ；
ｄ）図９に示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｅ）約９３．０℃での開始及び約９６．７℃でのピークを有する吸熱事象を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｆ）図９に示されるものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；
ｇ）約２３．５℃～約８５．０℃で約３．８％ｗ／ｗの損失、及び約８５．０℃～約１２０℃で約１１．５％ｗ／ｗの損失を有する熱重量分析（ＴＧＡ）パターン；又は
ｈ）それらの組み合わせ。
【0112】
本明細書では、形態Ｄとして特徴付けられる化合物（Ｉ）の結晶性形態も提供される。
【0113】
一実施形態では、８．２、１０．４、１２．１、１６．３、１９．９、及び２１．０（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される３、４、５つ又はそれ以上のピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出された、Ｘ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄである。
【0114】
一実施形態では、８．２、１０．４、１２．１、１６．３、１９．９、及び２１．０（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される１つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出された、Ｘ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄである。
【0115】
一実施形態では、８．２、１０．４、１２．１、１６．３、１９．９、及び２１．０（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される２つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出された、Ｘ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄである。
【0116】
一実施形態では、８．２、１０．４、１２．１、１６．３、１９．９、及び２１．０（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される３つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出された、Ｘ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄである。
【0117】
一実施形態では、８．２、１０．４、１２．１、１６．３、１９．９、及び２１．０（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される４つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出された、Ｘ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄである。
【0118】
一実施形態では、８．２、１０．４、１２．１、１６．３、１９．９、及び２１．０（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される５つ以上のピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出された、Ｘ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄである。
【0119】
本明細書では、約８．２及び約１６．３で、２θ°に関するピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄも提供される。
【0120】
本明細書では、約８．２、１０．４、１２．１、１６．３、及び１９．９（毎回＋／－０．２）を含む群から選択される１つ以上の２θ°を含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄも提供される。
【0121】
本明細書では、表２７に示されるものと実質的に等しい単位格子パラメータを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄも提供される。
【0122】
本明細書では、図８に示されるものに実質的に従うＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄも提供される。
【0123】
本明細書では、約９３．０℃での吸熱及び９６．７℃での吸熱ピークを含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄも提供される。
【0124】
本明細書では、少なくとも以下の工程を含む、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄの調製のためのプロセスも提供される：
ａ）化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃを第１のバイアルに配置する工程；
ｂ）第１のバイアルをイソプロピルアルコールを含む第２のバイアル中に配置する工程；
ｃ）第２のバイアルを封止し、第２のバイアルを室温で１０～１６日間保持する工程；
ｄ）固体を単離して、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄを提供する工程。
ａ）化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃを第１のバイアルに配置する工程；
ｂ）第１のバイアルをイソプロピルアルコールを含む第２のバイアル中に配置する工程；
ｃ）第２のバイアルを封止し、第２のバイアルを室温で１０～１６日間保持する工程；
ｄ）固体を単離して、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄを提供する工程。
【0125】
本明細書では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅが提供される。
【0126】
いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅは、以下のうちの１つ以上を有するものとして特徴付けられる：
（ａ）図１１に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）約９．５、１７．１、２０．１、２０．６、及び２４．６±０．２°で２θ°に関してピークを有する、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン。
（ａ）図１１に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）約９．５、１７．１、２０．１、２０．６、及び２４．６±０．２°で２θ°に関してピークを有する、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン。
【0127】
本明細書では、形態Ｅとして特徴付けられる化合物（Ｉ）の結晶性形態も提供される。
【0128】
一実施形態では、８．１１、９．５、１０．０、１７．１、２０．１、２０．６、２４．６、及び３０．１（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される３、４、５、６つ又はそれ以上のピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅである。
【0129】
一実施形態では、８．１１、９．５、１０．０、１７．１、２０．１、２０．６、２４．６、及び３０．１（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される１つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅである。
【0130】
一実施形態では、８．１１、９．５、１０．０、１７．１、２０．１、２０．６、２４．６、及び３０．１（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される２つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅである。
【0131】
一実施形態では、８．１１、９．５、１０．０、１７．１、２０．１、２０．６、２４．６、及び３０．１（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される３つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅである。
【0132】
一実施形態では、８．１１、９．５、１０．０、１７．１、２０．１、２０．６、２４．６、及び３０．１（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される４つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅである。
【0133】
一実施形態では、８．１１、９．５、１０．０、１７．１、２０．１、２０．６、２４．６、及び３０．１（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される５つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅである。
【0134】
一実施形態では、８．１１、９．５、１０．０、１７．１、２０．１、２０．６、２４．６、及び３０．１（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される６つ以上のピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅである。
【0135】
本明細書では、図９に示されるものに実質的に従うＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅも提供される。
【0136】
本明細書では、約９．５、１７．１、２０．１、２０．６、及び２４．６±０．２°で２θ°に関してピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅも提供される。
【0137】
本明細書では、少なくとも以下の工程を含む、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅの調製のためのプロセスも提供される：
ａ）化合物（Ｉ）をジクロロメタンに溶解して、懸濁液を得る工程；
ｂ）懸濁液を濾過して、濾液を得る工程；
ｃ）濾液をバイアル中に配置して、フィルムで覆う工程；
ｄ）室温で蒸発させて、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅを得る工程。
ａ）化合物（Ｉ）をジクロロメタンに溶解して、懸濁液を得る工程；
ｂ）懸濁液を濾過して、濾液を得る工程；
ｃ）濾液をバイアル中に配置して、フィルムで覆う工程；
ｄ）室温で蒸発させて、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅを得る工程。
【0138】
一態様では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆは、以下のうちの１つ以上を有するものとして特徴付けられる：
（ａ）図１２に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）約９．８、１０．２、１７．８、２２．３、及び２４．９±０．２°で２θ°に関してピークを有する、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン。
（ａ）図１２に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）約９．８、１０．２、１７．８、２２．３、及び２４．９±０．２°で２θ°に関してピークを有する、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン。
【0139】
本明細書では、形態Ｆとして特徴付けられる、化合物（Ｉ）の結晶性形態も提供される。
【0140】
一実施形態では、９．８、１０．２、１７．８、２０．９、２１．１、２１．８、２２．３、及び２４．９（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される３、４、５、６つ又はそれ以上のピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆである。
【0141】
一実施形態では、９．８、１０．２、１７．８、２０．９、２１．１、２１．８、２２．３、及び２４．９（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される１つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆである。
【0142】
一実施形態では、９．８、１０．２、１７．８、２０．９、２１．１、２１．８、２２．３、及び２４．９（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される２つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆである。
【0143】
一実施形態では、９．８、１０．２、１７．８、２０．９、２１．１、２１．８、２２．３、及び２４．９（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される３つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆである。
【0144】
一実施形態では、９．８、１０．２、１７．８、２０．９、２１．１、２１．８、２２．３、及び２４．９（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される４つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆである。
【0145】
一実施形態では、９．８、１０．２、１７．８、２０．９、２１．１、２１．８、２２．３、及び２４．９（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される５つのピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆである。
【0146】
一実施形態では、９．８、１０．２、１７．８、２０．９、２１．１、２１．８、２２．３、及び２４．９（°２θ±０．２°２θで表される）からなる群から選択される６つ以上のピークを含む、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して導出されたＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆである。
【0147】
本明細書では、図１０に示されるものに実質的に従うＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆも提供される。
【0148】
本明細書では、約９．８、１０．２、１７．８、２２．３、及び２４．９（°２θ±０．２°２θで表される）で２θ°に関してピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆも提供される。
【0149】
本明細書では、少なくとも以下の工程を含む、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆの調製のためのプロセスも提供される：
ａ）化合物（Ｉ）を、ＭｅＯＨ及びＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから選択される溶媒に溶解し、スラリーを形成する工程；
ｂ）スラリーを４０℃～６０℃の範囲の設定温度で撹拌する工程；
ｃ）１～１０℃にゆっくりと冷却する工程；
ｄ）濾過し、溶媒で洗浄し、乾燥させて、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆを提供する工程。
ａ）化合物（Ｉ）を、ＭｅＯＨ及びＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから選択される溶媒に溶解し、スラリーを形成する工程；
ｂ）スラリーを４０℃～６０℃の範囲の設定温度で撹拌する工程；
ｃ）１～１０℃にゆっくりと冷却する工程；
ｄ）濾過し、溶媒で洗浄し、乾燥させて、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆを提供する工程。
【0150】
化合物（Ｉ）の調製
本明細書に記載される化合物は、市販の出発物質から作製されてもよく、又は既知の有機、無機、及び／若しくは酵素的プロセスを使用して合成されてもよい。例として、化合物（Ｉ）は、国際公開第２０１７／１３６７２７号パンフレット（米国特許第９，８１５，８５０号明細書も参照されたい）に記載されている方法、それと共に合成有機化学の技術分野において既知の合成法、又は当業者によって認められているその変形型を使用して合成することができる。
本明細書に記載される化合物は、市販の出発物質から作製されてもよく、又は既知の有機、無機、及び／若しくは酵素的プロセスを使用して合成されてもよい。例として、化合物（Ｉ）は、国際公開第２０１７／１３６７２７号パンフレット（米国特許第９，８１５，８５０号明細書も参照されたい）に記載されている方法、それと共に合成有機化学の技術分野において既知の合成法、又は当業者によって認められているその変形型を使用して合成することができる。
【0151】
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用される調製物への加工を容易にする１つ以上の薬学的に許容される不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、そのような開示のために参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見出される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用される調製物への加工を容易にする１つ以上の薬学的に許容される不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、そのような開示のために参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見出される。
【0152】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬製剤中で、単独で又は薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて投与される。本明細書に記載される化合物及び組成物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にするいかなる方法によっても影響を受ける可能性がある。
【0153】
いくつかの実施形態では、経口投与に好適な医薬組成物は、各々所定の量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤若しくは錠剤などの個別の単位として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油液体エマルジョン若しくは油中水液体エマルジョンとして提示される。いくつかの実施形態では、活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとして提示される。
【0154】
経口的に使用され得る医薬組成物としては、錠剤、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル（ｐｕｓｈ－ｆｉｔ ｃａｐｓｕｌｅｓ）、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤から作製された軟質密封カプセルが挙げられる。錠剤は、場合により１つ以上の補助成分と共に、圧縮又は成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、活性成分を、粉末又は顆粒などの自由流動形態に好適な機械で圧縮し、任意選択で結合剤、不活性希釈剤、又は滑沢性の表面活性若しくは分散剤と混合することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製され得る。
【0155】
いくつかの実施形態では、錠剤は、コーティングされるか分割され、その中の活性成分の遅延若しくは制御放出を提供するように製剤化される。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に好適な剤形である必要がある。プッシュフィットカプセルは、乳糖、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び任意選択で安定剤と混合して活性成分を含有し得る。軟質カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解又は懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が添加される。糖衣錠コアには、好適なコーティングが提供される。この目的のために、任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る濃縮糖溶液が使用されてもよい。識別のために、又は活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染色剤又は顔料が錠剤又は糖衣錠コーティングに添加されてもよい。
【0156】
具体的に上述された成分に加えて、本明細書に記載される化合物及び組成物は、問題とする製剤のタイプを考慮して、当該技術分野において慣用されている他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適なものは、香味料を含んでもよいことを理解されたい。
【0157】
本明細書では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａと薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物も提供される。一態様では、前記医薬組成物において、前記結晶性形態Ａは、実質的に純粋であり、且つ化合物（Ｉ）の他の結晶性形態を実質的に含まない。別の態様では、前記医薬組成物において、前記結晶性形態Ａは、全ての形態の少なくとも９０重量パーセントを占める。
【0158】
本明細書では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂと薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物も提供される。一態様では、前記医薬組成物において、前記結晶性形態Ｂは、実質的に純粋であり、且つ別の形態を実質的に含まない。別の態様では、前記医薬組成物において、前記結晶性形態Ｂは、全ての形態の少なくとも９０重量パーセントを占める。
【0159】
本明細書では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃと薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物も提供される。一態様では、前記医薬組成物において、前記結晶性形態Ｃは、実質的に純粋であり、且つ別の形態を実質的に含まない。別の態様では、前記医薬組成物において、前記結晶性形態Ｃは、全ての形態の少なくとも９０重量パーセントを占める。
【0160】
本明細書では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄと薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物も提供される。一態様では、前記医薬組成物において、前記結晶性形態Ｄは、実質的に純粋であり、且つ別の形態を実質的に含まない。別の態様では、前記医薬組成物において、前記結晶性形態Ｄは、全ての形態の少なくとも９０重量パーセントを占める。
【0161】
本明細書では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅと薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物も提供される。一態様では、前記医薬組成物において、前記結晶性形態Ｅは、実質的に純粋であり、且つ別の形態を実質的に含まない。別の態様では、前記医薬組成物において、前記結晶性形態Ｅは、全ての形態の少なくとも９０重量パーセントを占める。
【0162】
本明細書では、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆと薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物も提供される。一態様では、前記医薬組成物において、前記結晶性形態Ｆは、実質的に純粋であり、且つ別の形態を実質的に含まない。別の態様では、前記医薬組成物において、前記結晶性形態Ｆは、全ての形態の少なくとも９０重量パーセントを占める。
【0163】
投与方法及び治療レジメン
１日投与量は、用量当たり又は１日当たりに投与される本明細書に開示される化合物の総量として記載され得る。本明細書に開示される化合物の１日投与量は、約１ｍｇ～４，０００ｍｇ、約１～２，０００ｍｇ／日、約１～１，０００ｍｇ／日、約１０～５００ｍｇ／日、約２０～５００ｍｇ／日、約５０～３００ｍｇ／日、約７５～２００ｍｇ／日、又は約１５～１５０ｍｇ／日であり得る。
１日投与量は、用量当たり又は１日当たりに投与される本明細書に開示される化合物の総量として記載され得る。本明細書に開示される化合物の１日投与量は、約１ｍｇ～４，０００ｍｇ、約１～２，０００ｍｇ／日、約１～１，０００ｍｇ／日、約１０～５００ｍｇ／日、約２０～５００ｍｇ／日、約５０～３００ｍｇ／日、約７５～２００ｍｇ／日、又は約１５～１５０ｍｇ／日であり得る。
【0164】
経口投与される場合、ヒト患者の総１日投与量は、１ｍｇ～１，０００ｍｇ、約１，０００～２，０００ｍｇ／日、約１０～５００ｍｇ／日、約５０～３００ｍｇ／日、約７５～２００ｍｇ／日、又は約１００～１５０ｍｇ／日であり得る。
【0165】
ある特定の実施形態では、方法は、約１～８００ｍｇの本明細書に記載される化合物の初回１日用量を患者に投与し、臨床的有効性が達成されるまで用量を増分で増加させることを含む。用量を増加させるために、約５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの増分を使用することができる。投与量は、毎日、１日おきに、週に２回又は週に１回増加させることができる。
【0166】
本明細書では、ＲＩＰＫ１により媒介される疾患又は障害を、それを必要とする患者において治療する方法であって、有効量の化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａを患者に投与することを含む、方法も提供される。
【0167】
本明細書では、薬剤として使用するための、ＲＩＰＫ１受容体の阻害剤として使用するための、及びＲＩＰＫ１受容体が関与する様々な疾患の治療で使用するための、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａも提供される。
【0168】
本明細書では、ＲＩＰＫ１受容体の阻害を伴う疾患の治療のための医薬品の製造のための、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａの使用も提供される。
【0169】
本明細書では、ＲＩＰＫ１によって媒介される疾患又は障害を、それを必要とする患者において治療する方法であって、有効量の化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂを患者に投与することを含む、方法も提供される。
【0170】
本明細書では、薬剤として使用するための、ＲＩＰＫ１受容体の阻害剤として使用するための、及びＲＩＰＫ１受容体が関与する様々な疾患の治療で使用するための、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂも提供される。
【0171】
本明細書では、ＲＩＰＫ１受容体の阻害を伴う疾患の治療のための医薬品の製造のための、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｂの使用も提供される。
【0172】
本明細書では、ＲＩＰＫ１によって媒介される疾患又は障害を、それを必要とする患者において治療する方法であって、有効量の化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃを患者に投与することを含む、方法も提供される。
【0173】
本明細書では、薬剤として使用するための、ＲＩＰＫ１受容体の阻害剤として使用するための、及びＲＩＰＫ１受容体が関与する様々な疾患の治療で使用するための、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃも提供される。
【0174】
本明細書では、ＲＩＰＫ１受容体の阻害を伴う疾患の治療のための医薬品の製造のための、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｃの使用も提供される。
【0175】
本明細書では、ＲＩＰＫ１によって媒介される疾患又は障害を、それを必要とする患者において治療する方法であって、有効量の化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄを患者に投与することを含む、方法も提供される。
【0176】
本明細書では、薬剤として使用するための、ＲＩＰＫ１受容体の阻害剤として使用するための、及びＲＩＰＫ１受容体が関与する様々な疾患の治療で使用するための、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄも提供される。
【0177】
本明細書では、ＲＩＰＫ１受容体の阻害を伴う疾患の治療のための医薬品の製造のための、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄの使用も提供される。
【0178】
本明細書では、ＲＩＰＫ１によって媒介される疾患又は障害を、それを必要とする患者において治療する方法であって、有効量の化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅを患者に投与することを含む、方法も提供される。
【0179】
本明細書では、薬剤として使用するための、ＲＩＰＫ１受容体の阻害剤として使用するための、及びＲＩＰＫ１受容体が関与する様々な疾患の治療で使用するための、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅも提供される。
【0180】
本明細書では、ＲＩＰＫ１受容体の阻害を伴う疾患の治療のための医薬品の製造のための、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｅの使用も提供される。
【0181】
本明細書では、ＲＩＰＫ１によって媒介される疾患又は障害を、それを必要とする患者において治療する方法であって、有効量の化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆを患者に投与することを含む、方法も提供される。
【0182】
本明細書では、薬剤として使用するための、ＲＩＰＫ１受容体の阻害剤として使用するための、及びＲＩＰＫ１受容体が関与する様々な疾患の治療で使用するための、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆも提供される。
【0183】
本明細書では、ＲＩＰＫ１受容体の阻害を伴う疾患の治療のための医薬品の製造のための、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｆの使用も提供される。
【0184】
製造品及びキット
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の方法で使用するためのキット及び製造品が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、キットの追加構成要素は、例えばバイアル、チューブなどの１つ以上の容器を受容するように区画を分けられている包装又は容器を含み、容器の各々は、本明細書に記載の方法で使用される別個の要素のうちの１つを含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、プレート、シリンジ、試験管が挙げられる。一実施形態では、容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の方法で使用するためのキット及び製造品が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、キットの追加構成要素は、例えばバイアル、チューブなどの１つ以上の容器を受容するように区画を分けられている包装又は容器を含み、容器の各々は、本明細書に記載の方法で使用される別個の要素のうちの１つを含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、プレート、シリンジ、試験管が挙げられる。一実施形態では、容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成される。
【0185】
本明細書で提供される製造品は、包装材料を含有する。医薬包装材料の例としては、ボトル、チューブ、バッグ、容器、及び選択された製剤及び意図される使用モードに適した任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【0186】
例えば、容器は、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上を含む。そのようなキットは、任意選択的に、本明細書に記載される方法でのその使用に関する識別用の説明、ラベル又は取扱説明書を含む。
【0187】
キットには通常、内容物を記載したラベル及び／又は使用説明書、並びに使用説明書を含む添付文書を含む。一連の説明もまた典型的には含まれる。
【0188】
一実施形態では、ラベルは、容器上又は容器に付随している。一実施形態では、ラベルを形成する文字、数字又は他の文字が容器自体に添付、成形又は書き入れられる場合には、ラベルは容器上にあり得、ラベルが、例えば、添付文書として容器も又は保持する入れ物又は容器内に提示される場合には、これは容器に付随し得る。一実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されなければならないことを示すために使用される。ラベルはまた、本明細書に記載されている方法など、内容物の使用に関する指示も示している。
【0189】
略語
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ：アセトニトリル；
ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム；
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＭＡｃ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；
ＤＳＣ：示差走査熱量測定；
ＤＶＳ：動的水蒸気吸着法；
Ｅｔ：エチル；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ｅｑｕｉｖ又はｅｑ．：当量；
ＦａＳＳＩＦ：絶食時人工腸液；
ＦｅＳＳＩＦ：摂食時人工腸液；
ＦＴＩＲ：フーリエ変換赤外線；
ｈ又はｈｒ：時；
ｈｒｓ：時間；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；
ＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル；
ＫＣｌ：塩化カリウム；
ＬＣ－ＭＳ又はＬＣＭＳ又はＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析；
ＬｉＣｌ：塩化リチウム；
Ｍ：モル；
Ｍｅ：メチル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＭｅＯＡｃ：酢酸メチル；
Ｍｇ（ＮＯ３）２：硝酸マグネシウム；
ＭＩＢＫ：メチルイソブチルケトン；
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；
ｍｉｎｓ又はｍｉｎ：分；
Ｎ２：窒素；
ｎ－ＰｒＯＡｃ：酢酸ｎ－プロピル；
ＮＭＲ：核磁気共鳴；
ＲＨ：相対湿度；
ｒｔ又はＲＴ：室温；
ＳＣＸＲＤ：単結晶Ｘ線回折；
ＳＧＦ：模擬胃液；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＧＡ熱重量分析；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
２－ＭｅＴＨＦ：２－メチルテトラヒドロフラン；
ｖｏｌ：体積；
ｗ／ｗ：重量比；及び
ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折。
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ：アセトニトリル；
ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム；
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＭＡｃ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；
ＤＳＣ：示差走査熱量測定；
ＤＶＳ：動的水蒸気吸着法；
Ｅｔ：エチル；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ｅｑｕｉｖ又はｅｑ．：当量；
ＦａＳＳＩＦ：絶食時人工腸液；
ＦｅＳＳＩＦ：摂食時人工腸液；
ＦＴＩＲ：フーリエ変換赤外線；
ｈ又はｈｒ：時；
ｈｒｓ：時間；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；
ＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル；
ＫＣｌ：塩化カリウム；
ＬＣ－ＭＳ又はＬＣＭＳ又はＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析；
ＬｉＣｌ：塩化リチウム；
Ｍ：モル；
Ｍｅ：メチル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＭｅＯＡｃ：酢酸メチル；
Ｍｇ（ＮＯ３）２：硝酸マグネシウム；
ＭＩＢＫ：メチルイソブチルケトン；
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；
ｍｉｎｓ又はｍｉｎ：分；
Ｎ２：窒素；
ｎ－ＰｒＯＡｃ：酢酸ｎ－プロピル；
ＮＭＲ：核磁気共鳴；
ＲＨ：相対湿度；
ｒｔ又はＲＴ：室温；
ＳＣＸＲＤ：単結晶Ｘ線回折；
ＳＧＦ：模擬胃液；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＧＡ熱重量分析；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
２－ＭｅＴＨＦ：２－メチルテトラヒドロフラン；
ｖｏｌ：体積；
ｗ／ｗ：重量比；及び
ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折。
【0190】
以下の例は、例示的な目的のみを目的として提供されており、本明細書で提供される特許請求の範囲を限定するものではない。
【0191】
装置及び方法
１．ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤ分析には、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ及びＸ‘ Ｐｅｒｔ３ Ｘ線粉末回折計を使用した。使用されたＸＲＰＤパラメータを表１に列挙する。
１．ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤ分析には、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ及びＸ‘ Ｐｅｒｔ３ Ｘ線粉末回折計を使用した。使用されたＸＲＰＤパラメータを表１に列挙する。
【0192】
【表1】
【0193】
２．ＴＧＡ及びＤＳＣ
ＴＧＡデータを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｑ５００／Ｑ５０００ ＴＧＡを使用して収集した。ＤＳＣは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｑ２０００／Ｑ２００ ＤＳＣを使用して実施した。使用された詳細なパラメータを、表２に示す。
ＴＧＡデータを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｑ５００／Ｑ５０００ ＴＧＡを使用して収集した。ＤＳＣは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｑ２０００／Ｑ２００ ＤＳＣを使用して実施した。使用された詳細なパラメータを、表２に示す。
【0194】
【表2】
【0195】
３．ＤＶＳ
ＤＶＳは、ＳＭＳ社（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）のＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを介して測定した。ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２及びＫＣｌの潮解点に対して、２５℃での相対湿度を較正した。ＤＶＳ試験についてのパラメータを、表３に列挙した。
ＤＶＳは、ＳＭＳ社（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）のＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを介して測定した。ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２及びＫＣｌの潮解点に対して、２５℃での相対湿度を較正した。ＤＶＳ試験についてのパラメータを、表３に列挙した。
【0196】
【表3】
【0197】
４．１Ｈ溶液ＮＭＲ
１Ｈ溶液ＮＭＲを、ＤＭＳＯ－ｄ６を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ４００Ｍ ＮＭＲ分光計で収集した。
１Ｈ溶液ＮＭＲを、ＤＭＳＯ－ｄ６を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ４００Ｍ ＮＭＲ分光計で収集した。
【0198】
１．ＨＰＬＣ
Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣを利用し、純度及び溶解度測定のための詳細なクロマトグラフィー条件を表４に示す。
Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣを利用し、純度及び溶解度測定のための詳細なクロマトグラフィー条件を表４に示す。
【0199】
【表4】
【0200】
２．ＳＣＸＲＤ
単結晶Ｘ線回折データを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＶＥＮＴＵＲＥ回折計（Ｍｏ／Ｋα線、λ＝０．７１０７３Å）を使用して１７５Ｋで収集した。顕微鏡写真を、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｅｗｅｉ社の双眼実体顕微鏡を使用して取り込んだ。化合物（Ｉ）形態Ｂの単結晶試料及び参照化合物の実験的ＸＲＰＤを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ‘Ｐｅｒｔ粉末回折計で収集した。装置パラメータを表５に示した。
単結晶Ｘ線回折データを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＶＥＮＴＵＲＥ回折計（Ｍｏ／Ｋα線、λ＝０．７１０７３Å）を使用して１７５Ｋで収集した。顕微鏡写真を、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｅｗｅｉ社の双眼実体顕微鏡を使用して取り込んだ。化合物（Ｉ）形態Ｂの単結晶試料及び参照化合物の実験的ＸＲＰＤを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ‘Ｐｅｒｔ粉末回折計で収集した。装置パラメータを表５に示した。
【0201】
【表5】
【実施例】
【0202】
実施例１：化合物（Ｉ）の形態Ａの調製
１００ｍｇの化合物（Ｉ）に、０．９ｍＬのトルエン、０．１ｍＬのメチルシクロヘキサンを添加した。混合物を６０℃に加熱し、固体を溶解して、均一な溶液を得た。この溶液を冷却し、ゴム状沈殿を観察した。混合物を撹拌しながら３日間放置したところ、沈殿物質はゴム状のままであった。室温でジイソプロピルエーテルを数滴添加した。次いで、混合物を６０℃に加熱し、少量の粉末状固体残渣と思われるものが溶解されないままであった。冷却させると、多くの沈殿物が生じたが、沈殿した固体は、部分粉末／部分ゴムであるように見えた。この混合物を再び６０℃に加熱し、この温度で６時間保持し－熱くすると、より粉末状の固体が直接沈殿した。混合物を冷却させ、室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、トルエン（１ｍＬ）で洗浄して、約７７ｍｇの白色固体を得た。
１００ｍｇの化合物（Ｉ）に、０．９ｍＬのトルエン、０．１ｍＬのメチルシクロヘキサンを添加した。混合物を６０℃に加熱し、固体を溶解して、均一な溶液を得た。この溶液を冷却し、ゴム状沈殿を観察した。混合物を撹拌しながら３日間放置したところ、沈殿物質はゴム状のままであった。室温でジイソプロピルエーテルを数滴添加した。次いで、混合物を６０℃に加熱し、少量の粉末状固体残渣と思われるものが溶解されないままであった。冷却させると、多くの沈殿物が生じたが、沈殿した固体は、部分粉末／部分ゴムであるように見えた。この混合物を再び６０℃に加熱し、この温度で６時間保持し－熱くすると、より粉末状の固体が直接沈殿した。混合物を冷却させ、室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、トルエン（１ｍＬ）で洗浄して、約７７ｍｇの白色固体を得た。
【0203】
図１に示されるように、ＸＲＰＤは、実施例１が結晶性であり、したがって形態Ａと命名されることを明らかにした。したがって、結晶性形態Ａは、約６．９、１３．０、１６．６及び２３．４（毎回＋／－０．２）で２θ°で表されるピークを表示する１つ以上のＸ線粉末回折を有することによって特徴付けることができ、これは任意選択的に、以下の約１３．９、１９．４、１１．５及び２４．０（毎回＋／－０．２）で２θ°として表されるピークのうちの１つ以上を更に示し、又は任意選択的に、図１に実質的に示されるような粉末Ｘ線回折図によって更に特徴付けられる。化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａの特徴的なＸ線粉末回折図は、図１で実質的に与えることができ、その特徴的信号を以下の表６にまとめる。
【0204】
実施例１のＴＧＡ及びＤＳＣデータを、図２に示す。ＴＧＡ曲線において、１５０℃までで１．０％の重量減少を観測した。ＤＳＣの結果は、１８６．７℃（＋／－２℃）での吸熱開始及び１８８．９℃（＋／－２℃）での吸熱ピークを示した。図２に示されるように、この融点温度は、融合ＡＨｆの高いエンタルピー（ほぼ９１．７Ｊ／ｇ）と関連している。結果によれば、形態Ａは、無水物であると特徴付けられる。
【0205】
【表6】
【0206】
実施例２：５０℃でのスラリー法による固体形態の調製
スラリー変換実験も、１２種の異なる溶媒系において５０℃で実施した。約１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、ＨＰＬＣバイアル中、０．５ｍＬの溶媒に懸濁した。懸濁液を、５０℃で約２日間磁気撹拌（約１０００ｒｐｍ）した後、残りの固体をＸＲＰＤ分析用に単離した。スラリー変換実験の結果を、表７に要約した。
スラリー変換実験も、１２種の異なる溶媒系において５０℃で実施した。約１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、ＨＰＬＣバイアル中、０．５ｍＬの溶媒に懸濁した。懸濁液を、５０℃で約２日間磁気撹拌（約１０００ｒｐｍ）した後、残りの固体をＸＲＰＤ分析用に単離した。スラリー変換実験の結果を、表７に要約した。
【0207】
【表7】
【0208】
図３に表示されるように、ＸＲＰＤは、実施例２－１が結晶性であり、したがって形態Ｂと名付けられることを明らかにした。結晶性形態Ｂは、約９．６、１１．５、１６．４、１９．２、２３．２及び２３．８（毎回＋／－０．２）で２θ度として表される１つ以上のピークを表示する、Ｘ線粉末回折を有することによって特徴付けることができ、これは、任意選択的に、以下の約１３．８（毎回＋／－０．２）で２θ°として表されるピークを更に示し、任意選択的に、図３に実質的に例示されるような粉末Ｘ線回折図によって更に特徴付けられ、その特徴的な信号は、以下の表８に要約される。
【0209】
実施例２－１のＴＧＡ及びＤＳＣデータを表４に示す。ＴＧＡ曲線において、１５０℃までで１．０％の重量減少を観測した。ＤＳＣの結果は、１８９．２℃（＋／－２℃）での吸熱開始及び１９１．９℃（＋／－２℃）での吸熱ピークを示した。図４に示されるように、この融点温度は、融合ＡＨｆの高いエンタルピー（ほぼ９３．４Ｊ／ｇ）と関連している。結果によれば、形態Ｂは無水物であると特徴付けられる。実施例２－２、２－４、２－５、２－８、２－９、２－１０及び２－１２は、図３と一致している。
【0210】
【表8】
【0211】
実施例３：スラリーサイクリング（５０～５℃）による固体形態の調製
スラリーサイクリング（５０～５℃）実験を、６種の異なる溶媒系で実施した。約１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、ＨＰＬＣバイアル中、０．５ｍＬの溶媒に懸濁した。懸濁液を、５０℃で１時間磁気攪拌（約６００ｒｐｍ）し、次いで０．１℃／分の速度で５℃までゆっくり冷却した。得られた固体を、５０℃と５℃との間で３回サイクルした後、５℃で等温に保持した。固体を、ＸＲＰＤ分析用に単離した。実施例３－１、３－２、３－３、３－６のＸＲＰＤは図３と一致しているため、これらも形態Ｂである。表９に要約された結果は、形態Ａ、Ｂ及びＡ＋Ｂが生成されたことを示している。
スラリーサイクリング（５０～５℃）実験を、６種の異なる溶媒系で実施した。約１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、ＨＰＬＣバイアル中、０．５ｍＬの溶媒に懸濁した。懸濁液を、５０℃で１時間磁気攪拌（約６００ｒｐｍ）し、次いで０．１℃／分の速度で５℃までゆっくり冷却した。得られた固体を、５０℃と５℃との間で３回サイクルした後、５℃で等温に保持した。固体を、ＸＲＰＤ分析用に単離した。実施例３－１、３－２、３－３、３－６のＸＲＰＤは図３と一致しているため、これらも形態Ｂである。表９に要約された結果は、形態Ａ、Ｂ及びＡ＋Ｂが生成されたことを示している。
【0212】
【表9】
【0213】
実施例４：低速冷却法による固体形態の調製
低速冷却実験を、１０種の溶媒系で実施した。約１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、ＲＴでＨＰＬＣバイアル中１．０ｍＬの溶媒に懸濁した。次いで、懸濁液を５０℃に加熱し、約２時間平衡化させ、ＰＴＦＥ膜（０．４５μｍの孔径）を使用して新しいバイアルに濾過し、溶解されていない物質を除去した。濾液を、０．１℃／分の速度で５℃までゆっくりと冷却した。得られた固体を５℃で等温に保持し、その後、ＸＲＰＤ分析用に単離した。透明な溶液をＲＴで蒸発乾固させ、次いで固体をＸＲＰＤによって試験した。実施例４－１０のＸＲＰＤは図３と一致しているため、それもまた形態Ｂである。表１０に要約された結果は、形態Ａ、形態Ｂ及び非晶質物質が得られたことを示した。
低速冷却実験を、１０種の溶媒系で実施した。約１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、ＲＴでＨＰＬＣバイアル中１．０ｍＬの溶媒に懸濁した。次いで、懸濁液を５０℃に加熱し、約２時間平衡化させ、ＰＴＦＥ膜（０．４５μｍの孔径）を使用して新しいバイアルに濾過し、溶解されていない物質を除去した。濾液を、０．１℃／分の速度で５℃までゆっくりと冷却した。得られた固体を５℃で等温に保持し、その後、ＸＲＰＤ分析用に単離した。透明な溶液をＲＴで蒸発乾固させ、次いで固体をＸＲＰＤによって試験した。実施例４－１０のＸＲＰＤは図３と一致しているため、それもまた形態Ｂである。表１０に要約された結果は、形態Ａ、形態Ｂ及び非晶質物質が得られたことを示した。
【0214】
【表10】
【0215】
実施例５：ＲＴでのスラリー法による固体形態の調製
スラリー変換実験を、１４種の異なる溶媒系においてＲＴで実施した。約１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、ＨＰＬＣバイアル中の０．５ｍＬの溶液に懸濁した。懸濁液をＲＴで約１３日間の磁気撹拌（約１０００ｒｐｍ）した後、残りの固体をＸＲＰＤ分析用に単離した。表１１に要約した結果は、形態Ａ及びＢが生成されたことを示した。
スラリー変換実験を、１４種の異なる溶媒系においてＲＴで実施した。約１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、ＨＰＬＣバイアル中の０．５ｍＬの溶液に懸濁した。懸濁液をＲＴで約１３日間の磁気撹拌（約１０００ｒｐｍ）した後、残りの固体をＸＲＰＤ分析用に単離した。表１１に要約した結果は、形態Ａ及びＢが生成されたことを示した。
【0216】
【表11】
【0217】
実施例６：蒸気－固体拡散法による固体形態の調製
蒸気－固体実験を、１０種の異なる溶媒を使用して実行した。約１５ｍｇの試料（実施例１）を秤量して、３ｍＬのガラスバイアルに入れた。次いで、この３ｍＬのバイアルを、４ｍＬの溶媒を含む２０ｍＬのバイアルに配置した。２０ｍＬのバイアルをキャップで封止し、ＲＴで１３～１４日間保持した。固体をＸＲＰＤ分析用に単離した。表１２に要約された結果は、形態Ａ、Ｂ及びＡ＋Ｂが観察されたことを示した。
蒸気－固体実験を、１０種の異なる溶媒を使用して実行した。約１５ｍｇの試料（実施例１）を秤量して、３ｍＬのガラスバイアルに入れた。次いで、この３ｍＬのバイアルを、４ｍＬの溶媒を含む２０ｍＬのバイアルに配置した。２０ｍＬのバイアルをキャップで封止し、ＲＴで１３～１４日間保持した。固体をＸＲＰＤ分析用に単離した。表１２に要約された結果は、形態Ａ、Ｂ及びＡ＋Ｂが観察されたことを示した。
【0218】
【表12】
【0219】
実施例７：蒸気－溶液拡散法による固体形態の調製
蒸気－溶液拡散実験を、８種の異なる溶媒で実施した。およそ１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、適切な溶媒０．２～１．６ｍＬ中に溶解して、３ｍＬバイアル中に透明な溶液を得た。次いで、この溶液を、４ｍＬの揮発性溶媒を含む２０ｍＬのバイアル中に配置した。２０ｍＬのバイアルをキャップで封止し、ＲＴで有機蒸気が溶液と相互作用するのに十分な時間保持した。１２日後に透明な溶液を得て、ＲＴで蒸発させるように移し替えた。固体をＸＲＰＤ分析用に単離した。表１３で要約された結果は、形態Ａ、Ｂ及び非晶質物質が観察されたことを示した。
蒸気－溶液拡散実験を、８種の異なる溶媒で実施した。およそ１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、適切な溶媒０．２～１．６ｍＬ中に溶解して、３ｍＬバイアル中に透明な溶液を得た。次いで、この溶液を、４ｍＬの揮発性溶媒を含む２０ｍＬのバイアル中に配置した。２０ｍＬのバイアルをキャップで封止し、ＲＴで有機蒸気が溶液と相互作用するのに十分な時間保持した。１２日後に透明な溶液を得て、ＲＴで蒸発させるように移し替えた。固体をＸＲＰＤ分析用に単離した。表１３で要約された結果は、形態Ａ、Ｂ及び非晶質物質が観察されたことを示した。
【0220】
【表13】
【0221】
実施例８：貧溶媒添加法による固体形態の調製
合計で１２個の貧溶媒添加実験を行った。約２０ｍｇの出発物質（実施例１）を０．２～１．６ｍＬの溶媒に溶解し、透明な溶液を得て、この溶液を磁気撹拌（約１０００ｒｐｍ）し、続いて沈殿物が出現するか、又は貧溶媒の総量が１０ｍＬに達するまで、工程当たり０．１ｍＬの貧溶媒を添加した。得られた沈殿物を、ＸＲＰＤ分析用に単離した。表１４の結果は、形態Ａ、形態Ａ＋Ｂ及び非晶質物質が生成されたことを示した。
合計で１２個の貧溶媒添加実験を行った。約２０ｍｇの出発物質（実施例１）を０．２～１．６ｍＬの溶媒に溶解し、透明な溶液を得て、この溶液を磁気撹拌（約１０００ｒｐｍ）し、続いて沈殿物が出現するか、又は貧溶媒の総量が１０ｍＬに達するまで、工程当たり０．１ｍＬの貧溶媒を添加した。得られた沈殿物を、ＸＲＰＤ分析用に単離した。表１４の結果は、形態Ａ、形態Ａ＋Ｂ及び非晶質物質が生成されたことを示した。
【0222】
【表14】
【0223】
実施例９：逆貧溶媒添加法による固体形態の調製
逆貧溶媒添加実験を、１０種の条件下で実施した。およそ１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、０．２～１．８ｍＬの各溶媒中に溶解し、透明な溶液を得た。この溶液を、５ｍＬの各貧溶媒を含有するガラスバイアルにＲＴにて滴加した。沈殿物を、ＸＲＰＤ分析用に単離した。表１５に要約された結果は、形態Ａ、形態Ａ＋Ｂ、及び非晶質物質が得られたことを示した。
逆貧溶媒添加実験を、１０種の条件下で実施した。およそ１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、０．２～１．８ｍＬの各溶媒中に溶解し、透明な溶液を得た。この溶液を、５ｍＬの各貧溶媒を含有するガラスバイアルにＲＴにて滴加した。沈殿物を、ＸＲＰＤ分析用に単離した。表１５に要約された結果は、形態Ａ、形態Ａ＋Ｂ、及び非晶質物質が得られたことを示した。
【0224】
【表15】
【0225】
実施例１０：低速蒸発法による固体形態の調製
低速蒸発実験を、１２種の条件下で実行した。約１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、３ｍＬのガラスバイアル中の０．４～２．０ｍＬの溶媒に溶解した。完全に溶解しない場合には、懸濁液をＰＴＦＥ膜（０．４５μｍの孔径）を使用して濾過し、透明な溶液を得て、これをＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）（３つのピンホールを有するように穿孔した）によって封止されたバイアルを用いてＲＴでの蒸発に供した。蒸発中に固体が形成され、ＸＲＰＤ分析用に単離し、表１６に要約された結果は、形態Ａ、形態Ａ＋Ｂ、及び非晶質物質が得られたことを示した。
低速蒸発実験を、１２種の条件下で実行した。約１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、３ｍＬのガラスバイアル中の０．４～２．０ｍＬの溶媒に溶解した。完全に溶解しない場合には、懸濁液をＰＴＦＥ膜（０．４５μｍの孔径）を使用して濾過し、透明な溶液を得て、これをＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）（３つのピンホールを有するように穿孔した）によって封止されたバイアルを用いてＲＴでの蒸発に供した。蒸発中に固体が形成され、ＸＲＰＤ分析用に単離し、表１６に要約された結果は、形態Ａ、形態Ａ＋Ｂ、及び非晶質物質が得られたことを示した。
【0226】
【表16】
【0227】
実施例１１：化合物（Ｉ）の形態Ａの調製
１０ｇの化合物（Ｉ）を、無水トルエン（８０ｍＬ）にＲＴで添加することによって、形態Ａを代替的に調製した。混合物を８０℃に加熱して、物質を溶解し、次いで６０℃に冷却し、６０℃で一晩保持した。混合物をＲＴまで徐々に冷却し、混合物をＲＴで約１８時間撹拌した。真空濾過により固体を収集し、トルエンで洗浄し、フィルターを通して空気を１時間引き込むことによって乾燥させて、所望の生成物を白色結晶性固体として提供し、これをＸＲＰＤ、ＴＧＡ及びＤＳＣによって特性化した。実施例１１のＸＲＰＤは、図１と一致する。実施例１１のＴＧＡ及びＤＳＣは図２と一致し、そのため実施例１１も形態Ａであった。
１０ｇの化合物（Ｉ）を、無水トルエン（８０ｍＬ）にＲＴで添加することによって、形態Ａを代替的に調製した。混合物を８０℃に加熱して、物質を溶解し、次いで６０℃に冷却し、６０℃で一晩保持した。混合物をＲＴまで徐々に冷却し、混合物をＲＴで約１８時間撹拌した。真空濾過により固体を収集し、トルエンで洗浄し、フィルターを通して空気を１時間引き込むことによって乾燥させて、所望の生成物を白色結晶性固体として提供し、これをＸＲＰＤ、ＴＧＡ及びＤＳＣによって特性化した。実施例１１のＸＲＰＤは、図１と一致する。実施例１１のＴＧＡ及びＤＳＣは図２と一致し、そのため実施例１１も形態Ａであった。
【0228】
実施例１２：５０℃でのスラリー法による形態Ｂの調製
約１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、ＨＰＬＣバイアル中の０．５ｍＬのＩＰＡｃに懸濁した。懸濁液を、５０℃で約４日間磁気撹拌（約１０００ｒｐｍ）し、固体をＸＲＰＤ分析用に単離した（実施例１２）。実施例１２のＸＲＰＤパターン及びＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、それぞれ図３及び図４と一致する。１５０℃までで１．０％の重量減少及び１８８．７℃（開始温度）での吸熱を、ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線で観察した。
約１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、ＨＰＬＣバイアル中の０．５ｍＬのＩＰＡｃに懸濁した。懸濁液を、５０℃で約４日間磁気撹拌（約１０００ｒｐｍ）し、固体をＸＲＰＤ分析用に単離した（実施例１２）。実施例１２のＸＲＰＤパターン及びＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、それぞれ図３及び図４と一致する。１５０℃までで１．０％の重量減少及び１８８．７℃（開始温度）での吸熱を、ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線で観察した。
【0229】
実施例１３：スラリーサイクリング（５０～５℃）及び５０℃でのスラリー法による形態Ｂの調製
実施例１３を、Ｈ２Ｏ中５０℃～５℃の温度サイクリング、続いて５０℃で１日間のスラリーを介して調製した。実施例１３のＸＲＰＤパターンは図３と一致したため、実施例１３は形態Ｂであった。
実施例１３を、Ｈ２Ｏ中５０℃～５℃の温度サイクリング、続いて５０℃で１日間のスラリーを介して調製した。実施例１３のＸＲＰＤパターンは図３と一致したため、実施例１３は形態Ｂであった。
【0230】
実施例１４：低速蒸発による単結晶の調製
最初に、５．１ｍｇの化合物（実施例１）の出発物質を秤量して、３ｍＬのガラスバイアルに入れ、続いて０．３５ｍＬのＭｅＯＨを添加した。溶解を加速させるため、ボルテックス上で振動させ、超音波で振盪させた後、次いで溶液をＰＴＦＥフィルター膜（０．４５μｍ）を通して濾過し、使い捨てシリンジで４ｍＬのシェルバイアル（４４．６ｍｍ×１４．６５ｍｍ）に入れた。少量の結晶試料（実施例１０－１）を種結晶としてバイアルに添加し、次いで、バイアルをその上に１つのピンホールを有するＰＥ－Ｐｌｕｇを使用してカバーし、ＲＴで低速蒸発させた。５日後に、棒状の単結晶を得た。
最初に、５．１ｍｇの化合物（実施例１）の出発物質を秤量して、３ｍＬのガラスバイアルに入れ、続いて０．３５ｍＬのＭｅＯＨを添加した。溶解を加速させるため、ボルテックス上で振動させ、超音波で振盪させた後、次いで溶液をＰＴＦＥフィルター膜（０．４５μｍ）を通して濾過し、使い捨てシリンジで４ｍＬのシェルバイアル（４４．６ｍｍ×１４．６５ｍｍ）に入れた。少量の結晶試料（実施例１０－１）を種結晶としてバイアルに添加し、次いで、バイアルをその上に１つのピンホールを有するＰＥ－Ｐｌｕｇを使用してカバーし、ＲＴで低速蒸発させた。５日後に、棒状の単結晶を得た。
【0231】
実施例１５：化合物（Ｉ）の形態Ｃの調製
化合物（Ｉ）の結晶性形態を、ＲＴで１日間のＤＣＭ溶液の蒸発、それに続くＲＴでの乾燥を介して得た。ＸＲＰＤパターン及びＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を、図５及び図７に示す。図５に表示されるように、ＸＲＰＤは、実施例１５が結晶性であることを明らかにしたので、形態Ｃと命名した。
化合物（Ｉ）の結晶性形態を、ＲＴで１日間のＤＣＭ溶液の蒸発、それに続くＲＴでの乾燥を介して得た。ＸＲＰＤパターン及びＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を、図５及び図７に示す。図５に表示されるように、ＸＲＰＤは、実施例１５が結晶性であることを明らかにしたので、形態Ｃと命名した。
【0232】
或いは、形態Ｃを、低速冷却法によって調製した。メタノール－水中の化合物（Ｉ）の溶液を、約５０℃に加熱した。熱混合物を濾過し、濾液を５℃にゆっくりと冷却した。沈殿した固体を濾過し、得られた固体を水と数日間混合した。得られたスラリーを濾過し、形態Ｃを提供した。
【0233】
結晶性形態Ｃは、約９．８、１０．２、１４．８、１５．２及び２０．４（毎回＋／－０．２）で２θ°として表されるピークを表示するＸ線粉末回折を有することによって特徴付けられ、それは任意選択的に、以下の約１８．１及び２２．３（毎回＋／－０．２）で２θ°として表されるピークを更に示し、任意選択的に、図５に実質的に例示されるもののような粉末Ｘ線回折図によって更に特徴付けられ、その特徴的な信号は、以下の表１７に要約される。
【0234】
蒸発によって調製された形態Ｃでは、１００℃までで５．７％の重量減少がＴＧＡ曲線で観察された。ＤＳＣデータは、８０．９℃（ピーク温度）及び１２４．９℃（開始温度）で２つの吸熱を示した。図６のＨ ＮＭＲは、ＤＣＭ溶媒が観察され、ＤＣＭ：自由形態のモル比が、約０．０４：１（０．９重量％）であることを示した。ＸＲＰＤの比較パターンは、形態Ｃについて１００℃に加熱し、ＲＴに冷却後に形態変化が観察されないことを示した。加熱後の形態ＣのＴＧＡ及びＤＳＣの結果は、ＴＧＡ曲線で１００℃までで２．５％の重量減少を示し、一方、ＤＳＣ曲線では、７６．５℃（ピーク温度）及び１２７．０℃（開始温度）での２つの吸熱が観察された。形態同定のために、可変温度ＸＲＰＤ（ＶＴ－ＸＲＰＤ）を形態Ｃで実施した。ＸＲＰＤパターンは、形態ＣをＮ２下で１００℃に加熱した後、変化が観察されないことを示した。ＴＧＡの重量減少が大きく、水／溶媒の除去後に、ＸＲＰＤの変化がない（ＶＴ－ＸＲＰＤ）ことが考慮される。単結晶構造の決定により、形態Ｃがチャネル水和物（脱水後に、形態変化がない）であることを確認した。
【0235】
【表17】
【0236】
実施例１６：形態Ｄ－ＩＰＡ溶媒和物の調製
実施例６に記載される手順に概ね従って、化合物（Ｉ）の結晶性形態を、ＩＰＡ中で約６日間の化合物（Ｉ）の形態Ｃの蒸気－固体拡散を介して得た。図８に表示されるように、ＸＲＰＤは実施例１６が結晶性であることを明らかにしたので、形態Ｄと命名した。化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄは、約８．２、１０．４、１２．１及び１６．３（毎回＋／－０．２）で２θ°として表されるピークを表示するＸ線粉末回折を有することによって特徴付けられ、これは任意選択的に、以下の約１９．９及び２１．０（毎回＋／－０．２）で２θ°として表されるピークを更に示し、任意選択的に、図８に実質的に例示されるもののような粉末Ｘ線回折図によって更に特徴付けられ、その特徴的な信号は、以下の表１８に要約される。
実施例６に記載される手順に概ね従って、化合物（Ｉ）の結晶性形態を、ＩＰＡ中で約６日間の化合物（Ｉ）の形態Ｃの蒸気－固体拡散を介して得た。図８に表示されるように、ＸＲＰＤは実施例１６が結晶性であることを明らかにしたので、形態Ｄと命名した。化合物（Ｉ）の結晶性形態Ｄは、約８．２、１０．４、１２．１及び１６．３（毎回＋／－０．２）で２θ°として表されるピークを表示するＸ線粉末回折を有することによって特徴付けられ、これは任意選択的に、以下の約１９．９及び２１．０（毎回＋／－０．２）で２θ°として表されるピークを更に示し、任意選択的に、図８に実質的に例示されるもののような粉末Ｘ線回折図によって更に特徴付けられ、その特徴的な信号は、以下の表１８に要約される。
【0237】
ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を、図９に示す。８５℃までの３．８％及び８５℃～１２０℃の１１．５％の二段階の重量減少がＴＧＡ曲線で観察された。ＤＳＣデータは、９３℃（開始温度）での１つの吸熱を示した。１Ｈ ＮＭＲは、ＩＰＡ溶媒が観察され、ＩＰＡ：自由形態のモル比が、形態Ｄでは０．８：１（１１．３重量％）であることを示し、これはＴＧＡの二段階の重量減少に対応した（図１０）。形態同定のために、形態Ｄを１００℃に加熱し、ＲＴまで冷却した。ＸＲＰＤの比較は、Ｄ試料が加熱され、ＲＴまで冷却された後に、形態Ｃに変換されたことを示す。この結果によれば、形態Ｄは、ＩＰＡ溶媒和物であると特徴付けられた。
【0238】
【表18】
【0239】
実施例１７：形態Ｅ－ＤＣＭ溶媒和物の調製
１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、３ｍＬのガラスバイアル中０．４～２．０ｍＬのＤＣＭに溶解した。懸濁液を、ＰＴＦＥ膜（０．４５μｍの孔径）を使用して濾過し、濾液をＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）（３つのピンホールを有するように穿孔した）によって封止されたバイアルを用いて、ＲＴでの蒸発に供した。いくらかの固体が、溶液中で観察された。湿潤試料（ＸＲＰＤ試験時に、プラスチックフィルムで覆われた）のＸＲＰＤパターンを図１１に示し、その形態が、形態Ｅとして特徴付けられた。化合物（Ｉ）のＤＣＭ溶媒和物形態Ｅは、約９．５、１７．１、２０．１、２０．６及び２４．６（毎回＋／－０．２）での２θ°として表されるピークを表示するＸ線粉末回折を有することによって特徴付けられ、これは任意選択的に、以下の約８．１１、１０．０及び３０．１（毎回＋／－０．２）で２θ°として表されるピークを更に示し、任意選択的に、図１１に実質的に例示されるような粉末Ｘ線回折によって更に特徴付けられる。
１５ｍｇの出発物質（実施例１）を、３ｍＬのガラスバイアル中０．４～２．０ｍＬのＤＣＭに溶解した。懸濁液を、ＰＴＦＥ膜（０．４５μｍの孔径）を使用して濾過し、濾液をＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）（３つのピンホールを有するように穿孔した）によって封止されたバイアルを用いて、ＲＴでの蒸発に供した。いくらかの固体が、溶液中で観察された。湿潤試料（ＸＲＰＤ試験時に、プラスチックフィルムで覆われた）のＸＲＰＤパターンを図１１に示し、その形態が、形態Ｅとして特徴付けられた。化合物（Ｉ）のＤＣＭ溶媒和物形態Ｅは、約９．５、１７．１、２０．１、２０．６及び２４．６（毎回＋／－０．２）での２θ°として表されるピークを表示するＸ線粉末回折を有することによって特徴付けられ、これは任意選択的に、以下の約８．１１、１０．０及び３０．１（毎回＋／－０．２）で２θ°として表されるピークを更に示し、任意選択的に、図１１に実質的に例示されるような粉末Ｘ線回折によって更に特徴付けられる。
【0240】
化合物（Ｉ）のＤＣＭ溶媒和物形態Ｅの特徴的なＸ線粉末回折図を、図１１に実質的に提供することができ、その特徴的な信号を、以下の表１９に要約する。
【0241】
ＸＲＰＤの比較は、形態Ｅが周囲条件に曝されると、形態Ｃに変換されることを示した。したがって、ＴＧＡ及びＤＳＣの特性化は、形態Ｅについては実行されなかった。単結晶構造決定の結果によれば、形態ＥはＤＣＭ溶媒和物である。
【0242】
【表19】
【0243】
実施例１８：形態Ｆ－ＭｅＯＨ溶媒和物の調製
実施例４に記載される手順に概ね従って、実施例１８を、ＭｅＯＨ又はＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１９：１）溶液からの低速冷却（５０℃から５℃への）を介して得ることができる。単結晶構造決定の結果は、形態Ｆが、ＭｅＯＨ溶媒和物であることを示し、形態Ｆの算出されたＸＲＰＤパターンを図１２に示す。化合物（Ｉ）のＭｅＯＨ溶媒和物形態Ｆは、約９．８、１０．２、１７．８、２２．３及び２４．９（毎回＋／－０．２）で２θ°として表されるピークを表示するＸ線粉末回折を有することによって特徴付けられ、これは任意選択的に、以下の約２０．９、２１．１及び２１．８（毎回＋／－０．２）で２θ°として表されるピークを更に示し、任意選択的に、図１２に実質的に例示されるような粉末Ｘ線回折によって更に特徴付けられる。
実施例４に記載される手順に概ね従って、実施例１８を、ＭｅＯＨ又はＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１９：１）溶液からの低速冷却（５０℃から５℃への）を介して得ることができる。単結晶構造決定の結果は、形態Ｆが、ＭｅＯＨ溶媒和物であることを示し、形態Ｆの算出されたＸＲＰＤパターンを図１２に示す。化合物（Ｉ）のＭｅＯＨ溶媒和物形態Ｆは、約９．８、１０．２、１７．８、２２．３及び２４．９（毎回＋／－０．２）で２θ°として表されるピークを表示するＸ線粉末回折を有することによって特徴付けられ、これは任意選択的に、以下の約２０．９、２１．１及び２１．８（毎回＋／－０．２）で２θ°として表されるピークを更に示し、任意選択的に、図１２に実質的に例示されるような粉末Ｘ線回折によって更に特徴付けられる。
【0244】
化合物（Ｉ）のＭｅＯＨ溶媒和物形態Ｆの特徴的なＸ線粉末回折図を、図１２に実質的に提供することができ、その特徴的な信号を、以下の表２０に要約する。実験的ＸＲＰＤ、ＴＧＡ及びＤＳＣデータは、形態Ｆについては収集されなかった。
【0245】
【表20】
【0246】
【表21】
【0247】
【表22】
【0248】
実施例１９：結晶形態の相互変換研究
形態Ａ、Ｂ及びＣ間の熱力学的安定性関係を理解するために、Ｈ２Ｏ及びｎ－ヘプタン員おけるスラリー競合実験を、ＲＴ及び７０℃で実行した。研究の前に、出発物質（化合物（Ｉ）の形態Ａ）を使用して、ＲＴ及び７０℃で対応する溶媒を飽和させ、その後濾過して、ほぼ飽和した溶液を得た。形態Ａ、形態Ｂ及び形態Ｃの等量（約５ｍｇ）を秤量し、次いで０．３ｍＬの調製した溶液に添加し、新しい懸濁液を形成し、これをＲＴ／７０℃で約２日間磁気撹拌（約１０００ｒｐｍ）した。表２１に要約されるように、形態Ｂは４つの条件で得られ、形態ＢがＲＴから７０℃までで形態Ａ及びＣよりも熱力学的に安定であったことを示している。室温（ＲＴ、２５±２℃）及び７０℃で、形態Ａ及び形態Ｃは、Ｈ２Ｏ及びｎ－ヘプタン中で２日後に形態Ｂに変換され、形態ＢがＲＴから７０℃までで形態Ａ／Ｂ／Ｃの中で熱力学的により安定な形態であったことを示している。詳細な相互変換関係は、図１３に示される概略図に言及され得る。
形態Ａ、Ｂ及びＣ間の熱力学的安定性関係を理解するために、Ｈ２Ｏ及びｎ－ヘプタン員おけるスラリー競合実験を、ＲＴ及び７０℃で実行した。研究の前に、出発物質（化合物（Ｉ）の形態Ａ）を使用して、ＲＴ及び７０℃で対応する溶媒を飽和させ、その後濾過して、ほぼ飽和した溶液を得た。形態Ａ、形態Ｂ及び形態Ｃの等量（約５ｍｇ）を秤量し、次いで０．３ｍＬの調製した溶液に添加し、新しい懸濁液を形成し、これをＲＴ／７０℃で約２日間磁気撹拌（約１０００ｒｐｍ）した。表２１に要約されるように、形態Ｂは４つの条件で得られ、形態ＢがＲＴから７０℃までで形態Ａ及びＣよりも熱力学的に安定であったことを示している。室温（ＲＴ、２５±２℃）及び７０℃で、形態Ａ及び形態Ｃは、Ｈ２Ｏ及びｎ－ヘプタン中で２日後に形態Ｂに変換され、形態ＢがＲＴから７０℃までで形態Ａ／Ｂ／Ｃの中で熱力学的により安定な形態であったことを示している。詳細な相互変換関係は、図１３に示される概略図に言及され得る。
【0249】
【表23】
【0250】
実施例２０：動的水蒸気吸着法（ＤＶＳ）
固体形態の安定性を湿度の関数として調べるために、形態Ａ、形態Ｂ、及び形態ＣのＤＶＳ等温プロットを、０～９５％のＲＨで２５℃にて収集した。全ての試料をＤＶＳ試験後にＸＲＰＤを使用して特性化したところ、形態変化は観察されなかった。
固体形態の安定性を湿度の関数として調べるために、形態Ａ、形態Ｂ、及び形態ＣのＤＶＳ等温プロットを、０～９５％のＲＨで２５℃にて収集した。全ての試料をＤＶＳ試験後にＸＲＰＤを使用して特性化したところ、形態変化は観察されなかった。
【0251】
約摂氏２５度（＋／－０．２℃）の温度で、０パーセント～９５パーセントの相対湿度の範囲における動的水蒸気吸着法（ＤＶＳ）によって決定されるように、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｃは、それぞれ約０．０９重量パーセント、０．０７重量パーセント、及び５．７重量パーセントの重量増加を示す。
【0252】
本明細書で使用される「吸湿性がない」という用語は、約摂氏２５度（＋／－０．２℃）で０～９５パーセントの相対湿度の範囲で測定される場合、化合物の重量に基づいて０．２重量パーセント未満の重量増加を示す化合物を指す。したがって、これらの結果は、化合物（Ｉ）の結晶性形態Ａ及び形態Ｂが吸湿性を示さないことを実証している。
【0253】
実施例２１：物理的及び化学的安定性
物理的及び化学的安定性を評価するために、形態Ａ、形態Ｂ及び形態Ｃを、３つの条件（４０℃／７５％ＲＨ；２５℃／６０％ＲＨ；及び６０℃）で２週間及び４週間保存した。全ての試料を、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣを使用して特性化した。ＸＲＰＤの結果は、観察可能な形態変化がないことを示した。ＨＰＬＣの結果は、顕著なＨＰＬＣ純度変化が観察されないことを示した。
物理的及び化学的安定性を評価するために、形態Ａ、形態Ｂ及び形態Ｃを、３つの条件（４０℃／７５％ＲＨ；２５℃／６０％ＲＨ；及び６０℃）で２週間及び４週間保存した。全ての試料を、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣを使用して特性化した。ＸＲＰＤの結果は、観察可能な形態変化がないことを示した。ＨＰＬＣの結果は、顕著なＨＰＬＣ純度変化が観察されないことを示した。
【0254】
実施例２２：動態溶解度
形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｃの動態溶解度試験を、３７℃で生態関連媒体（ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ）及びＨ２Ｏで実行した。固体を、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、ＳＧＦ及びＨ２Ｏ中に約１０ｍｇ／ｍＬの目標濃度で懸濁させた。懸濁液を、回転式インキュベーターで２５ｒｐｍ（３７℃に設定したインキュベーター内）で１、４及び２４時間撹拌した。各時点で、１ｍＬの懸濁液をピペットで取り出し、２５０００ｒｐｍで遠心分離し（３分）、０．４５μｍの膜を通して濾過し、ＨＰＬＣ溶解度及びｐＨ試験用の上清を得た。残留固体を、ＸＲＰＤによって分析した。生態関連媒体又はＨ２Ｏでの動態溶解度試験後には、形態Ａ及び形態Ｂで形態変化は観察されなかったが、形態Ｃの試料は、溶解度試験後に形態Ａに変換した。形態Ａ／Ｂ／Ｃの溶解度を、表２２～２４に要約する。
形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｃの動態溶解度試験を、３７℃で生態関連媒体（ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ）及びＨ２Ｏで実行した。固体を、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、ＳＧＦ及びＨ２Ｏ中に約１０ｍｇ／ｍＬの目標濃度で懸濁させた。懸濁液を、回転式インキュベーターで２５ｒｐｍ（３７℃に設定したインキュベーター内）で１、４及び２４時間撹拌した。各時点で、１ｍＬの懸濁液をピペットで取り出し、２５０００ｒｐｍで遠心分離し（３分）、０．４５μｍの膜を通して濾過し、ＨＰＬＣ溶解度及びｐＨ試験用の上清を得た。残留固体を、ＸＲＰＤによって分析した。生態関連媒体又はＨ２Ｏでの動態溶解度試験後には、形態Ａ及び形態Ｂで形態変化は観察されなかったが、形態Ｃの試料は、溶解度試験後に形態Ａに変換した。形態Ａ／Ｂ／Ｃの溶解度を、表２２～２４に要約する。
【0255】
【表24】
【0256】
【表25】
【0257】
【表26】
【0258】
実施例２３：平衡溶解度
形態Ｂの平衡溶解度を、８種のｐＨ緩衝液（すなわち、ｐＨ１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０）中で、ＲＴにて２４時間測定した。固体を、ｐＨ緩衝液中に約１０ｍｇ／ｍＬの目標濃度で懸濁させた。懸濁液を、ＲＴで２４時間スラリー化させ（１０００ｒｐｍ）、その後２００００ｒｐｍ（２分）で遠心分離し、０．４５μｍの膜を通して濾過し、ＨＰＬＣ溶解度及びｐＨ試験用の上清を得た。残留固体を、ＸＲＰＤによって分析した。ｐＨ緩衝液中の溶解度評価後に、形態Ｂについて形態変化は観察されなかった。
形態Ｂの平衡溶解度を、８種のｐＨ緩衝液（すなわち、ｐＨ１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０）中で、ＲＴにて２４時間測定した。固体を、ｐＨ緩衝液中に約１０ｍｇ／ｍＬの目標濃度で懸濁させた。懸濁液を、ＲＴで２４時間スラリー化させ（１０００ｒｐｍ）、その後２００００ｒｐｍ（２分）で遠心分離し、０．４５μｍの膜を通して濾過し、ＨＰＬＣ溶解度及びｐＨ試験用の上清を得た。残留固体を、ＸＲＰＤによって分析した。ｐＨ緩衝液中の溶解度評価後に、形態Ｂについて形態変化は観察されなかった。
【0259】
実施例２４：形態Ｂの単結晶構造の決定
良好な回折品質を有する好適な単結晶を、棒状結晶試料（実施例１４）から選択し、無作為な配向でマイラーループに取り付け、１７５Ｋで窒素流に浸した。予備的な検査及びデータ収集を、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＶＥＮＴＵＲＥ回折計（Ｍｏ／Ｋα線、λ＝０．７１０７３Å）で実施し、ＡＰＥＸ３ソフトウェアパッケージで分析した。
良好な回折品質を有する好適な単結晶を、棒状結晶試料（実施例１４）から選択し、無作為な配向でマイラーループに取り付け、１７５Ｋで窒素流に浸した。予備的な検査及びデータ収集を、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＶＥＮＴＵＲＥ回折計（Ｍｏ／Ｋα線、λ＝０．７１０７３Å）で実施し、ＡＰＥＸ３ソフトウェアパッケージで分析した。
【0260】
データ収集のための格子パラメータ及び配向マトリックスを、２．２１７°＜θ＜２７．４０１°の範囲での９０８６回の反射の設定角を使用して、ＳＡＩＮＴ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｖ８．３７Ａ）ソフトウェアによって取得し、精密化した（最小二乗精密化）。データを、１７５Ｋで２７．５４９°の最大回折角度（θ）まで収集した。データセットは、θで２７．５４９°まで９９．３０％完了しており、１５．３の平均Ｉ／σ及び０．７７ÅのＤ ｍｉｎ（Ｍｏ）を有する。
【0261】
ＳＡＤＡＢＳ－２０１４／５（Ｂｒｕｋｅｒ、２０１４／５）を使用して、多重走査吸収補正を実行した。ｗＲ２（ｉｎｔ）補正前は０．１４０１であり、補正後は０．０８２５であった。この物質の吸収係数μは、この波長（／.：＝０．７１０７３Å）で０．１００ｍｍ－１であり、最小透過率及び最大透過率は０．５８１８及び０．７４５６である。等価反射の強度を平均化した。平均化の一致率は、強度に基づいて５．２２％であった。
【0262】
構造を、ＳｈｅｌＸＴ１構造解決プログラムを使用するＩｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｈａｓｉｎｇによって空間群Ｐ２１で解決し、ＯＬＥＸ２３に含まれるＳｈｅｌＸＬ２（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，２０１５）精密化パッケージのバージョン２０１７／１を使用する最小二乗法によって精密化した。全ての非水素原子を、異方性で精密化した。水素原子の位置を、フーリエマップに従って自由に精密化した。
【0263】
結晶系は単斜晶系であり、空間群はＰ２１である。格子パラメータは、ａ＝５．０４１８（８）Å、ｂ＝１５．３２０（３）Å、ｃ＝１１．５９９（２）Å、α＝９０°、β＝９８．３８３（５）°、γ＝９０°、Ｖ＝８８６．３（３）Å３である。式量は、Ｚ＝２で３７８．３９ｇ・ｍｏｌ－１であり、１．４１８ｇ・ｃｍ－３の算出された密度をもたらす（表２５）。
【0264】
【表27】
【0265】
結晶格子中の化合物の熱楕円体の描画を、図１４に示す。単結晶構造中の水素結合を、図１５及び表２６に示す。単結晶構造データから生成した算出されたＸＲＰＤ及び単結晶試料の実験的ＸＲＰＤパターンは、図１６に示される化合物（Ｉ）の形態Ｂ基準と一致している。
【0266】
【表28】
【0267】
実施例２５：形態Ｅの単結晶構造の決定
良好な回折品質を有する好適な単結晶をブロック状結晶試料から選択し、単結晶Ｘ線回折法によって分析した。
良好な回折品質を有する好適な単結晶をブロック状結晶試料から選択し、単結晶Ｘ線回折法によって分析した。
【0268】
データ収集のための格子パラメータ及び配向マトリックスを、２．９０７°＜θ＜２４．２３０°の範囲での４１７６回の反射の設定角を使用して、ＳＡＩＮＴ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｖ８．３７Ａ、２０１３年以降）ソフトウェアによって取得し、精密化した（最小二乗精密化）。データを、１７５Ｋで２７．５０６°の最大回折角度（θ）まで収集した。データセットは、θで２７．５０６°まで９８．４％完了しており、７．２の平均Ｉ／σ及び０．７７ÅのＤ ｍｉｎ（Ｍｏ）を有する。
【0269】
フレームを、ＳＡＩＮＴ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｖ８．３７Ａ、２０１３年以降）に統合させた。合計で１４８２７回の反射が収集され、そのうち４８５８回が固有のものであった。ローレンツ及び分極補正をデータに適用した。ＳＡＤＡＢＳ－２０１４／５（Ｂｒｕｋｅｒ、２０１４／５）を使用して、多重走査吸収補正を実行した。ｗＲ２（ｉｎｔ）補正前は０．１１８９であり、補正後は０．０８３７であった。この物質の吸収係数μは、この波長（／.：＝０．７１０７３Å）で０．３３７ｍｍ－１であり、最小透過率及び最大透過率は０．５０３６及び０．７４５６である。等価反射の強度を平均化した。平均化の一致率は、強度に基づいて８．５２％であった。
【0270】
構造を、ＳｈｅｌＸＴ１構造解決プログラムを使用するＩｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｈａｓｉｎｇによって空間群Ｐ２１２１２１で解決し、ＯＬＥＸ２３に含まれるＳｈｅｌＸＬ２（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，２０１５）精密化パッケージのバージョン２０１７／１を使用する最小二乗法によって精密化した。全ての非水素原子を、異方性で精密化した。炭素原子上に存在する水素原子の位置を幾何学的に計算し、ライディングモデルを用いて精密化したが、窒素上に存在する水素原子は、フーリエマップに従って自由に精密化した。
【0271】
結晶の構造を首尾よく決定した。結晶系は斜方晶系であり、空間群はＰ２１２１２１である。格子パラメータは、ａ＝９．５９０８（１３）Å、ｂ＝１０．２６３９（１６）Å、ｃ＝２１．８６３（３）Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°、Ｖ＝２１５２．２（５）Å３である。式量は、Ｚ＝４で４６３．３２ｇ・ｍｏｌ－１であり、１．４３０ｇ・ｃｍ－３の算出された密度をもたらす（表２７）。
【0272】
単結晶構造の非対称単位は、１つの化合物（Ｉ）の分子と１つのＤＣＭ溶媒分子から構成され、この結晶が化合物（Ｉ）のＤＣＭ溶媒和物であることを示している。結晶構造中の化合物（Ｉ）の分子及びＤＣＭ溶媒分子の熱楕円体の描画を図１７に示す。単結晶構造の決定により、化合物中のキラル原子の絶対配置割り当て（Ｒ／Ｓ）を、Ｃ１１（Ｓ）として確認した。単結晶構造データから生成した算出されたＸＲＰＤを、図１８に示す。
【0273】
【表29】
【0274】
結論
ＤＳＣ及びＤＶＳの上述の結果から示されるように、無水物結晶性形態Ｂ及び形態Ａは、形態Ｃ及び形態Ｄ、形態Ｅ及び形態Ｆと比較して、より高い融点及びより低い吸湿性を有する。上に示したスラリー競合実験から、形態Ａ及び形態Ｃは、Ｈ２Ｏ及びｎ－ヘプタン中で２日間のスラリー後に形態Ｂに変換し、形態Ｂが形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｃの中でＲＴから７０℃までで熱力学的により安定な形態であったことを示している。
ＤＳＣ及びＤＶＳの上述の結果から示されるように、無水物結晶性形態Ｂ及び形態Ａは、形態Ｃ及び形態Ｄ、形態Ｅ及び形態Ｆと比較して、より高い融点及びより低い吸湿性を有する。上に示したスラリー競合実験から、形態Ａ及び形態Ｃは、Ｈ２Ｏ及びｎ－ヘプタン中で２日間のスラリー後に形態Ｂに変換し、形態Ｂが形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｃの中でＲＴから７０℃までで熱力学的により安定な形態であったことを示している。
【0275】
したがって、化合物（Ｉ）の無水物結晶性形態Ｂは、工業規模での使用及び貯蔵に最も好適な生成物であると考えられる。実際に、化合物（Ｉ）の無水物結晶性形態Ｂは、上記に示されているように吸湿性ではなく、安定（融点の値）である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【国際調査報告】