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特表2025-503671癌細胞成長抑制効果を有する新規アミノベンゼン誘導体およびこれを有効成分として含む予防または治療用薬剤学的組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-02-04
(54)【発明の名称】癌細胞成長抑制効果を有する新規アミノベンゼン誘導体およびこれを有効成分として含む予防または治療用薬剤学的組成物
(51)【国際特許分類】
C07C 233/09 20060101AFI20250128BHJP
C07D 213/40 20060101ALI20250128BHJP
C07D 417/12 20060101ALI20250128BHJP
C07D 277/28 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/4418 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/426 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/427 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/167 20060101ALI20250128BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250128BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20250128BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20250128BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20250128BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20250128BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20250128BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20250128BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20250128BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20250128BHJP
C07D 401/10 20060101ALI20250128BHJP
C07D 213/75 20060101ALI20250128BHJP
C07D 233/64 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/4164 20060101ALI20250128BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20250128BHJP
C07D 231/12 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/415 20060101ALI20250128BHJP
【ＦＩ】
C07C233/09 Z
C07D213/40 CSP
C07D417/12
C07D277/28
A61K31/4418
A61K31/444
A61K31/4439
A61K31/506
A61K31/426
A61K31/427
A61K31/167
A61P35/00
A61P1/00
A61P11/00
A61P13/08
A61P15/00
A61P1/16
A61P25/00
A61P21/00
C07D401/12
C07D401/10
C07D213/75
C07D233/64
A61K31/4164
C07D401/04
C07D231/12 A
A61K31/415
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024541756
(86)(22)【出願日】2023-01-13
(85)【翻訳文提出日】2024-07-10
(86)【国際出願番号】 KR2023000625
(87)【国際公開番号】W WO2023136645
(87)【国際公開日】2023-07-20
(31)【優先権主張番号】10-2022-0006124
(32)【優先日】2022-01-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】508131716
【氏名又は名称】デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＤＡＥＷＯＯＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】３５－１４，Ｊｅｙａｋｇｏｎｇｄａｎ ４－ｇｉｌ，Ｈｙａｎｇｎａｍ－ｅｕｐ，Ｈｗａｓｅｏｎｇ－ｓｉ，Ｇｙｅｏｎｇｇｉ－ｄｏ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
(74)【代理人】
【識別番号】100188499
【弁理士】
【氏名又は名称】勝又 政徳
(74)【代理人】
【識別番号】100127568
【弁理士】
【氏名又は名称】酒井 善典
(74)【代理人】
【識別番号】100171402
【弁理士】
【氏名又は名称】上田 ▲茂▼
(74)【代理人】
【識別番号】100213779
【弁理士】
【氏名又は名称】小川 有佳子
(74)【代理人】
【識別番号】100077012
【弁理士】
【氏名又は名称】岩谷 龍
(72)【発明者】
【氏名】カン，ヨンク
(72)【発明者】
【氏名】イ，インヨン
(72)【発明者】
【氏名】ユ，ボラ
(72)【発明者】
【氏名】キム，ジドク
(72)【発明者】
【氏名】チェ，ヨンウ
(72)【発明者】
【氏名】ハ，スジン
(72)【発明者】
【氏名】クォン，アルム
(72)【発明者】
【氏名】パク，ジュンソク
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC17
4C086BC36
4C086BC38
4C086BC42
4C086BC82
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA10
4C086GA13
4C086MA01
4C086MA04
4C086ZA02
4C086ZA31
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA75
4C086ZA81
4C086ZA94
4C086ZB26
4C086ZC41
4C206AA02
4C206AA03
4C206GA01
4C206GA31
4C206KA01
4C206KA14
4C206MA01
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZA02
4C206ZA31
4C206ZA59
4C206ZA66
4C206ZA75
4C206ZA81
4C206ZA94
4C206ZB26
4C206ZC41
4H006AA01
4H006AA03
4H006AB20
4H006AB28
4H006AC22
4H006AC52
4H006AC53
4H006BA25
4H006BA48
4H006BE20
4H006BV37
(57)【要約】
本発明の化学式１または２で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、癌または腫瘍の予防または治療に有用に使用可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の化学式１または２で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：［化学式１］
Ｌ１は、単結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－４アルケニレン、またはＣ２－４アルキニレンであり、
Ｒ１は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから構成される群よりそれぞれ独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５環または６環ヘテロ環であり、
前記Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４チオアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４チオアルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１－４アルキル）アミノ、またはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノで置換され、
Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ９）－Ｌ２－Ｒ５、
Ｌ２は、単結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－４アルケニレン、またはＣ２－４アルキニレンであり、
Ｒ５は、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから構成される群よりそれぞれ独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５環または６環ヘテロアリールであり、
前記Ｒ５は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４チオアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから構成される群よりそれぞれ独立して選択される１個～３個の置換基で置換され、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ３－７シクロアルキルであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、またはＲ７で置換されたＮを１個または２個含む５環または６環ヘテロ脂肪族環であり、
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１－４アルキルであり、
Ｘは、ＣＲ８、またはＮであり、
Ｒ８は、水素、またはハロゲンであり、
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ２である。
【請求項2】
Ｌ１は、単結合、または－ＣＨ＝ＣＨ－である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり、前記Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４チオアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１－４アルキル）アミノ、またはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノで置換される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
Ｌ２は、単結合、メチレン、またはエチレンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
Ｒ５は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはチアゾリルであり、前記Ｒ５は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４チオアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから構成される群よりそれぞれ独立して選択される１個～３個の置換基で置換される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項7】
Ｒ９は、水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項8】
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、またはメトキシである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項9】
Ｒ４は、すべて水素であるか、またはＲ４のうちの１つは、水素であり、他の１つは、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、またはＲ７で置換されたＮを１個または２個含む５環または６環ヘテロ脂肪族環である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項10】
Ｘは、ＣＨ、ＣＦまたはＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項11】
下記の化学式３で表される、請求項１に記載の化合物：［化学式３］
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、またはオキサジアゾールであり、
Ｒ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１－６アルキレン、またはＣ２－４アルケニレンであり、
Ｂは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チアゾリル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ”は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４チオアルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシであり、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
ｎ”は、１～３の整数であり、
Ｌ２は、単結合、またはＣ１－６アルキレンであり、
Ｒ３は、水素、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｒ”’は、水素、または－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は、水素、またはＣ１－４アルコキシである。
【請求項12】
下記の化学式４で表される、請求項１に記載の化合物：［化学式４］
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、またはオキサジアゾールであり、
Ｒ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１－６アルキレン、またはＣ２－４アルケニレンであり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ３－７シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｒ”’は、水素、または－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。
【請求項13】
前記化合物は、１）Ｎ－（６－（シクロヘキシルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリルアミド、
２）Ｎ－（４－（シクロヘキシルアミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
３）Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－４－（（ｃｉｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
４）Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
５）Ｎ－（２－メトキシ－５－（ピリジン－２－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
６）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
７）Ｎ－（４－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
８）Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
９）Ｎ－（４－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
１０）Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
１１）Ｎ－（６－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリルアミド、
１２）Ｎ－（４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
１３）Ｎ－（３－（５－クロロピリジン－２－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
１４）Ｎ－（４－（ピリジン－２－イル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
１５）Ｎ－（３－（ピリミジン－４－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
１６）Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリミジン－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
１７）Ｎ－（３－（ピリジン－４－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
１８）Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
１９）Ｎ－（４－（５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
２０）Ｎ－（４－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
２１）Ｎ－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
２２）Ｎ－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）－５－フェニルピリジン－３－イル）アクリルアミド、
２３）（Ｅ）－Ｎ－（３－（４－フルオロスチリル）－４－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
２４）（Ｅ）－Ｎ－（３－（４－フルオロスチリル）－４－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）フェニル）エタンスルホンアミド、
２５）Ｎ－（４－（シクロヘキシルアミノ）－３－（ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド、
２６）Ｎ－（４－（シクロペンチルアミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
２７）（Ｅ）－Ｎ－（５－（４－フルオロスチリル）－６－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、
２８）（Ｅ）－Ｎ－（５－（４－フルオロスチリル）－６－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）ピリジン－３－イル）エタンスルホンアミド、
２９）Ｎ－（３－フルオロ－５－（ピリジン－２－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
３０）Ｎ－（４－（（５－クロロ－４－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
３１）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（４（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
３２）（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）－２－ブテンアミド、
３３）Ｎ－（４－（（５－イソプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
３４）Ｎ－（４－（（５－エチニルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミド、
３５）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
３６）Ｎ－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
３７）Ｎ－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミド、
３８）Ｎ－（３－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
３９）Ｎ－（２’－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－［２，３’－ビピリジン］－５’－イル）アクリルアミド、
４０）Ｎ－（４－（（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４１）Ｎ－（５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、
４２）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
４３）Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４４）Ｎ－（４－（（２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４５）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
４６）Ｎ－（４－（（３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４７）Ｎ－（４－（（４－クロロフェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４８）Ｎ－（４－（（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４９）Ｎ－（４－（（５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
５０）Ｎ－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
５１）Ｎ－（４－（（５－ブロモ－４－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
５２）Ｎ－（４－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
５３）Ｎ－（４－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミド、
５４）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
５５）Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミド、および
５６）Ｎ－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミド
から構成される群より選択されるいずれか１つである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項14】
請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む有効成分として含む癌または腫瘍の予防または治療用薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、癌または腫瘍の治療または予防に有用に使用できる新規な構造の化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
ヒッポシグナル伝達（Ｈｉｐｐｏ ｐａｔｈｗａｙ）は、臓器を構成する細胞の大きさと細胞数に影響して臓器の発達と細胞増殖に影響を与える。また、ヒッポシグナル伝達の不適切な調節は様々な癌の発達（乳癌、頭頸部癌、結腸癌、卵巣癌、肝臓癌、脳癌、前立腺癌、中皮腫、肉腫など）に関連づけられている。
【0003】
様々な癌腫においてヒッポシグナル伝達体系を構成するＮＦ２、Ｍｓｔ１／２、Ｌａｔｓ１／２遺伝子が突然変異している。このような腫瘍抑制因子の突然変異は、持続的なＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤの結合を誘導して癌細胞の増殖に関連する遺伝子発現を誘導する。ヒッポシグナル伝達体系は、ＮＦ２（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｓｉｓ ｔｙｐｅ２）、Ｍｓｔ１／２（ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｓｔｅ２０－ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅｓ １ａｎｄ２）、Ｌａｔｓ１／２（ｌａｒｇｅ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ１／２）、ＹＡＰ／ＴＡＺ（ｙｅｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ／ＷＷ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）、ＴＥＡＤｓ（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｅｎｈａｎｃｅｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅ ｄｏｍａｉｎｓ）などの様々な要素で構成されている。
【0004】
ヒッポシグナル伝達経路の１つ以上の突然変異によって過度にＹＡＰおよびＴＡＺが活性化されると、組織の過成長および腫瘍形成をもたらし、これは癌患者の生存率と逆相関関係がある。ＹＡＰ／ＴＡＺの活性化は、ヒッポシグナル伝達経路を構成する一連の腫瘍抑制遺伝子（ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅ）の反応によって調節される。代表的な腫瘍抑制遺伝子としてＮＦ２、Ｍｓｔ１／２とＬａｔｓ１／２が存在し、最上位分子のＮＦ２の活性化によりＭｓｔ１／２によるＬａｔｓ１／２のリン酸化が媒介されると、細胞質に存在するＹＡＰ、ＴＡＺのリン酸化が促進される。リン酸化されたＹＡＰ、ＴＡＺは、ユビキチン化（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ）過程を経た後、プロテアソーム（ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ）によって分解される。したがって、ヒッポシグナル伝達体系が活性化されると（ｔｕｒｎ－ｏｎ）、ＹＡＰおよびＴＡＺは不活性化される。対照的に、腫瘍抑制遺伝子が不活性化される条件、つまり、ヒッポシグナル伝達が不活性化されると（ｔｕｒｎ－ｏｆｆ）、ＹＡＰおよびＴＡＺは活性化されて核に転位し、ＴＥＡＤファミリー（ＴＥＡＤ１／２／３／４）の４つのタンパク質と結合して、ターゲット遺伝子の結合組織成長因子ＣＴＧＦ（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＣＹＲ６１（ｃｙｓｔｅｉｎｅ－ｒｉｃｈ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｉｎｄｕｃｅｒ６１）、Ｇｌｉ２（ＧＬＩ ｆａｍｉｌｙ ｚｉｎｃ ｆｉｎｇｅｒ２）、Ｂｉｒｃ２／５（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒａｌ ＩＡＰ ｒｅｐｅａｔ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ２／５）、ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）などの発現を誘導する。このように、ＹＡＰ／ＴＡＺ－転写因子複合体によって活性化された遺伝子は、細胞増殖、細胞移動、細胞死滅を調節する。
【0005】
様々な癌腫においてヒッポシグナル伝達体系の異常が発見されており、ＹＡＰ－ＴＥＡＤを標的とする抗癌剤を開発するための様々な研究結果が報告された。一歩進んで、既存の承認抗癌剤の適用後に抵抗性を獲得する過程でヒッポシグナル伝達体系の関連性が究明されて、薬物耐性を治療するための併用治療剤としてＹＡＰ－ＴＥＡＤ抗癌剤の可能性を証明するための様々な研究が進められている。
【0006】
したがって、ヒッポシグナル伝達体系の未調節で引き起こされた癌を治療するための小分子抑制剤（ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）の開発が必要である。
【0007】
そこで、本発明者らは、ヒッポシグナル伝達の調節が不活性化されている癌の治療に有用に使用できる医薬を研究した結果、後述する本発明によるＹＡＰ－ＴＥＡＤ抑制剤は、ＴＥＡＤパルミトイル化（ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ）を媒介するパルミテート（ｐａｌｍｉｔａｔｅ）結合部位に結合し、また、ヒッポシグナル伝達体系に突然変異がある細胞株（Ｈｉｐｐｏ ｐａｔｈｗａｙ ｍｕｔａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）の試験管内増殖を抑制することを確認した。これによって、本発明によるＹＡＰ－ＴＥＡＤ抑制剤は、癌においてヒッポシグナル伝達が不活性化された癌または腫瘍の治療に有用に使用できることを確認して、本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明は、癌または腫瘍の治療または予防に有用に使用できる新規な構造の化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0009】
上記の課題を解決するために、本発明は、下記の化学式１または２で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
［化学式１］
［化学式２］
前記化学式１および２中、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－４アルケニレン、またはＣ２－４アルキニレンであり、
Ｒ１は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから構成される群よりそれぞれ独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５環または６環ヘテロ環であり、
前記Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４チオアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４チオアルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１－４アルキル）アミノ、またはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノで置換され、
Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ９）－Ｌ２－Ｒ５、
、
、または
であり、
Ｌ２は、単結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－４アルケニレン、またはＣ２－４アルキニレンであり、
Ｒ５は、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから構成される群よりそれぞれ独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５環または６環ヘテロアリールであり、
前記Ｒ５は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４チオアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから構成される群よりそれぞれ独立して選択される１個～３個の置換基で置換され、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ３－７シクロアルキルであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、またはＲ７で置換されたＮを１個または２個含む５環または６環ヘテロ脂肪族環であり、
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１－４アルキルであり、
Ｘは、ＣＲ８、またはＮであり、
Ｒ８は、水素、またはハロゲンであり、
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ２である。
［化学式１］
Ｌ１は、単結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－４アルケニレン、またはＣ２－４アルキニレンであり、
Ｒ１は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから構成される群よりそれぞれ独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５環または６環ヘテロ環であり、
前記Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４チオアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４チオアルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１－４アルキル）アミノ、またはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノで置換され、
Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ９）－Ｌ２－Ｒ５、
Ｌ２は、単結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－４アルケニレン、またはＣ２－４アルキニレンであり、
Ｒ５は、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから構成される群よりそれぞれ独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５環または６環ヘテロアリールであり、
前記Ｒ５は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４チオアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから構成される群よりそれぞれ独立して選択される１個～３個の置換基で置換され、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ３－７シクロアルキルであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、またはＲ７で置換されたＮを１個または２個含む５環または６環ヘテロ脂肪族環であり、
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１－４アルキルであり、
Ｘは、ＣＲ８、またはＮであり、
Ｒ８は、水素、またはハロゲンであり、
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ２である。
【0010】
好ましくは、Ｌ１は、単結合、または－ＣＨ＝ＣＨ－である。
【0011】
好ましくは、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり、
前記Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４チオアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１－４アルキル）アミノ、またはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノで置換される。
前記Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４チオアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１－４アルキル）アミノ、またはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノで置換される。
【0012】
好ましくは、Ｌ２は、単結合、メチレン（－ＣＨ２－）、またはエチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－）である。
【0013】
好ましくは、Ｒ５は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはチアゾリルであり、
前記Ｒ５は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４チオアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから構成される群よりそれぞれ独立して選択される１個～３個の置換基で置換される。
前記Ｒ５は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４チオアルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから構成される群よりそれぞれ独立して選択される１個～３個の置換基で置換される。
【0014】
好ましくは、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。
【0015】
好ましくは、Ｒ９は、水素である。
【0016】
好ましくは、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、またはメトキシである。
【0017】
好ましくは、Ｒ４は、すべて水素であるか、または
Ｒ４のうちの１つは、水素であり、他の１つは、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、またはＲ７で置換されたＮを１個または２個含む５環または６環ヘテロ脂肪族環である。
Ｒ４のうちの１つは、水素であり、他の１つは、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、またはＲ７で置換されたＮを１個または２個含む５環または６環ヘテロ脂肪族環である。
【0018】
好ましくは、Ｘは、ＣＨ、ＣＦまたはＮである。
【0019】
好ましくは、前記化学式１で表される化合物は、下記の化学式３で表される化合物である：
［化学式３］
前記化学式３中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、またはオキサジアゾールであり、
Ｒ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１－６アルキレン、またはＣ２－４アルケニレンであり、
Ｂは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チアゾリル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ”は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４チオアルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシであり、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
ｎ”は、１～３の整数であり、
Ｌ２は、単結合、またはＣ１－６アルキレンであり、
Ｒ３は、水素、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｒ”’は、水素、または－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は、水素、またはＣ１－４アルコキシである。
［化学式３］
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、またはオキサジアゾールであり、
Ｒ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１－６アルキレン、またはＣ２－４アルケニレンであり、
Ｂは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チアゾリル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ”は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４チオアルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシであり、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
ｎ”は、１～３の整数であり、
Ｌ２は、単結合、またはＣ１－６アルキレンであり、
Ｒ３は、水素、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｒ”’は、水素、または－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は、水素、またはＣ１－４アルコキシである。
【0020】
好ましくは、前記化学式１で表される化合物は、下記の化学式４で表される化合物である：
［化学式４］
前記化学式４中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、またはオキサジアゾールであり、
Ｒ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１－６アルキレン、またはＣ２－４アルケニレンであり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ３－７シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｒ”’は、水素、または－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。
［化学式４］
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、またはオキサジアゾールであり、
Ｒ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１－６アルキレン、またはＣ２－４アルケニレンであり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ３－７シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｒ”’は、水素、または－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。
【0021】
前記化学式１または化学式２で表される化合物の代表的な例は、下記の通りである：
１）Ｎ－（６－（シクロヘキシルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリルアミド、
２）Ｎ－（４－（シクロヘキシルアミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
３）Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－４－（（ｃｉｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
４）Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
５）Ｎ－（２－メトキシ－５－（ピリジン－２－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
６）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
７）Ｎ－（４－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
８）Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
９）Ｎ－（４－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
１０）Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
１１）Ｎ－（６－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリルアミド、
１２）Ｎ－（４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
１３）Ｎ－（３－（５－クロロピリジン－２－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
１４）Ｎ－（４－（ピリジン－２－イル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
１５）Ｎ－（３－（ピリミジン－４－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
１６）Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリミジン－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
１７）Ｎ－（３－（ピリジン－４－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
１８）Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
１９）Ｎ－（４－（５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
２０）Ｎ－（４－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
２１）Ｎ－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
２２）Ｎ－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）－５－フェニルピリジン－３－イル）アクリルアミド、
２３）（Ｅ）－Ｎ－（３－（４－フルオロスチリル）－４－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
２４）（Ｅ）－Ｎ－（３－（４－フルオロスチリル）－４－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）フェニル）エタンスルホンアミド、
２５）Ｎ－（４－（シクロヘキシルアミノ）－３－（ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド、
２６）Ｎ－（４－（シクロペンチルアミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
２７）（Ｅ）－Ｎ－（５－（４－フルオロスチリル）－６－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、
２８）（Ｅ）－Ｎ－（５－（４－フルオロスチリル）－６－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）ピリジン－３－イル）エタンスルホンアミド、
２９）Ｎ－（３－フルオロ－５－（ピリジン－２－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
３０）Ｎ－（４－（（５－クロロ－４－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
３１）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（４（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
３２）（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）－２－ブテンアミド、
３３）Ｎ－（４－（（５－イソプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
３４）Ｎ－（４－（（５－エチニルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミド、
３５）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
３６）Ｎ－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
３７）Ｎ－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミド、
３８）Ｎ－（３－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
３９）Ｎ－（２’－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－［２，３’－ビピリジン］－５’－イル）アクリルアミド、
４０）Ｎ－（４－（（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４１）Ｎ－（５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、
４２）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
４３）Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４４）Ｎ－（４－（（２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４５）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
４６）Ｎ－（４－（（３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４７）Ｎ－（４－（（４－クロロフェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４８）Ｎ－（４－（（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４９）Ｎ－（４－（（５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
５０）Ｎ－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
５１）Ｎ－（４－（（５－ブロモ－４－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
５２）Ｎ－（４－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
５３）Ｎ－（４－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミド、
５４）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
５５）Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミド、および
５６）Ｎ－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミド。
１）Ｎ－（６－（シクロヘキシルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリルアミド、
２）Ｎ－（４－（シクロヘキシルアミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
３）Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－４－（（ｃｉｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
４）Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
５）Ｎ－（２－メトキシ－５－（ピリジン－２－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
６）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
７）Ｎ－（４－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
８）Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
９）Ｎ－（４－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
１０）Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
１１）Ｎ－（６－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリルアミド、
１２）Ｎ－（４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
１３）Ｎ－（３－（５－クロロピリジン－２－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
１４）Ｎ－（４－（ピリジン－２－イル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
１５）Ｎ－（３－（ピリミジン－４－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
１６）Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリミジン－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
１７）Ｎ－（３－（ピリジン－４－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
１８）Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
１９）Ｎ－（４－（５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
２０）Ｎ－（４－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
２１）Ｎ－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
２２）Ｎ－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）－５－フェニルピリジン－３－イル）アクリルアミド、
２３）（Ｅ）－Ｎ－（３－（４－フルオロスチリル）－４－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
２４）（Ｅ）－Ｎ－（３－（４－フルオロスチリル）－４－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）フェニル）エタンスルホンアミド、
２５）Ｎ－（４－（シクロヘキシルアミノ）－３－（ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド、
２６）Ｎ－（４－（シクロペンチルアミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
２７）（Ｅ）－Ｎ－（５－（４－フルオロスチリル）－６－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、
２８）（Ｅ）－Ｎ－（５－（４－フルオロスチリル）－６－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）ピリジン－３－イル）エタンスルホンアミド、
２９）Ｎ－（３－フルオロ－５－（ピリジン－２－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
３０）Ｎ－（４－（（５－クロロ－４－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
３１）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（４（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
３２）（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）－２－ブテンアミド、
３３）Ｎ－（４－（（５－イソプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミド、
３４）Ｎ－（４－（（５－エチニルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミド、
３５）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
３６）Ｎ－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
３７）Ｎ－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミド、
３８）Ｎ－（３－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
３９）Ｎ－（２’－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－［２，３’－ビピリジン］－５’－イル）アクリルアミド、
４０）Ｎ－（４－（（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４１）Ｎ－（５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、
４２）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
４３）Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４４）Ｎ－（４－（（２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４５）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
４６）Ｎ－（４－（（３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４７）Ｎ－（４－（（４－クロロフェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４８）Ｎ－（４－（（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
４９）Ｎ－（４－（（５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
５０）Ｎ－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
５１）Ｎ－（４－（（５－ブロモ－４－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
５２）Ｎ－（４－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
５３）Ｎ－（４－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミド、
５４）Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
５５）Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミド、および
５６）Ｎ－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミド。
【0022】
また、一例として、本発明による前記化学式１で表される化合物は、下記の反応式１のように製造することができ、本発明による前記化学式２で表される化合物は、下記の反応式２のように製造することができる：
［反応式１］
［反応式２］
前記反応式１および２中、Ｘ’およびＸ”を除いた残りの定義は、先に定義した通りであり、Ｘ’およびＸ”は、以下に説明する。
［反応式１］
【0023】
前記反応式１および２の各段階１は、アミン置換反応であり、各段階２は、スズキカップリング反応であり、各反応物質の反応性により段階１と段階２の順序が変更可能である。この時、Ｘ’は、スズキカップリング反応のための置換基であって、－Ｂ（ＯＨ）２、トリブチルスタニルなどになってもよいが、これらに限定されない。
【0024】
前記反応式１および２の各段階３は、ニトロ基を還元する反応であって、水素の存在下、パラジウム触媒を用いて反応させることができるが、これに限定されない。
【0025】
前記反応式１および２の各段階４は、アミン基とカルボニル基またはスルホニル基との反応であって、Ｘ”は、ヒドロキシまたはハロゲン（例えば、クロロ）であってもよいし、これに限定されない。
【0026】
前記製造方法は、後述する製造例においてより具体化できる。
【0027】
また、本発明は、前記化学式１または２で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む癌または腫瘍の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
【0028】
本発明の用語「予防」は、本発明の組成物の投与により前記疾患の発生、拡散および再発を抑制または遅延させるすべての行為を意味し、「治療」は、本発明の組成物の投与により前記疾患の症状が好転または有利に変更されるすべての行為を意味する。
【発明の効果】
【0029】
本発明の化学式１または２で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、癌または腫瘍の予防または治療に有用に使用可能である。
【発明を実施するための形態】
【0030】
以下、本発明の理解のために好ましい実施例を提示するが、下記の実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲が下記の実施例に限定されるものではない。
【0031】
実施例１：Ｎ－（６－（シクロヘキシルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリルアミドの製造
【0032】
（段階１）
２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（５．０ｍｍｏｌ、１．１ｇ、１．０ｅｑ）を、シクロヘキサンアミン（１．５ｍＬ）に溶かした後、１４０℃で一晩反応させた。反応完了後、温度を室温に冷却した。水（３０ｍＬ）を加えて１時間撹拌後、生成された固体を濾過して、２－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－４－ニトロアニリン（１．３ｇ、収率：８６％）を得た。
２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（５．０ｍｍｏｌ、１．１ｇ、１．０ｅｑ）を、シクロヘキサンアミン（１．５ｍＬ）に溶かした後、１４０℃で一晩反応させた。反応完了後、温度を室温に冷却した。水（３０ｍＬ）を加えて１時間撹拌後、生成された固体を濾過して、２－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－４－ニトロアニリン（１．３ｇ、収率：８６％）を得た。
【0033】
（段階２）
Ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅに、２－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－４－ニトロアニリン（１．０ｍｍｏｌ、０．２９ｇ、１．０ｅｑ）を、１，４－ジオキサンおよび水（１，４－ジオキサン：水＝１０：１（ｖ：ｖ））の混合溶液（２．２ｍＬ）に溶かした。フェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ、０．１５ｇ、１．２ｅｑ）、ソジウムカーボネート（２．０ｍｍｏｌ、０．２１ｇ、２．０ｅｑ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．０５ｍｍｏｌ、０．０５７ｇ、０．０５ｅｑ）を順次に加えた後、１００℃で一晩反応させた。反応完了後に溶媒を除去し、得られた物質をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１０（ｖ：ｖ））で分離精製して、Ｎ－シクロヘキシル－５－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－２－アミン（０．２４ｇ、収率：８１％）を得た。
Ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅに、２－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－４－ニトロアニリン（１．０ｍｍｏｌ、０．２９ｇ、１．０ｅｑ）を、１，４－ジオキサンおよび水（１，４－ジオキサン：水＝１０：１（ｖ：ｖ））の混合溶液（２．２ｍＬ）に溶かした。フェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ、０．１５ｇ、１．２ｅｑ）、ソジウムカーボネート（２．０ｍｍｏｌ、０．２１ｇ、２．０ｅｑ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．０５ｍｍｏｌ、０．０５７ｇ、０．０５ｅｑ）を順次に加えた後、１００℃で一晩反応させた。反応完了後に溶媒を除去し、得られた物質をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１０（ｖ：ｖ））で分離精製して、Ｎ－シクロヘキシル－５－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－２－アミン（０．２４ｇ、収率：８１％）を得た。
【0034】
（段階３）
Ｎ－シクロヘキシル－５－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－２－アミン（０．８ｍｍｏｌ、０．２４ｇ、１．０ｅｑ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ）を添加し、水素（Ｈ２）１気圧の条件下、室温で一晩反応させた。反応完了後、ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄで濾過し、濾液を濃縮して、Ｎ２－シクロヘキシル－［１，１’－ビフェニル］－２，５－ジアミン（０．２４ｇ、収率：１００％）を得た。
Ｎ－シクロヘキシル－５－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－２－アミン（０．８ｍｍｏｌ、０．２４ｇ、１．０ｅｑ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ）を添加し、水素（Ｈ２）１気圧の条件下、室温で一晩反応させた。反応完了後、ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄで濾過し、濾液を濃縮して、Ｎ２－シクロヘキシル－［１，１’－ビフェニル］－２，５－ジアミン（０．２４ｇ、収率：１００％）を得た。
【0035】
（段階４）
Ｎ２－シクロヘキシル－［１，１’－ビフェニル］－２，５－ジアミン（０．１ｍｍｏｌ、０．０２６ｇ、１．０ｅｑ）、アクリル酸（０．１２ｍｍｏｌ、０．００８６ｇ、１．２ｅｑ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミドヒドロクロライド（０．２ｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かして、室温で一晩反応させた。反応完了後、ジクロロメタンを除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１（０．０１１ｇ、収率：３５％）を得た。
Ｎ２－シクロヘキシル－［１，１’－ビフェニル］－２，５－ジアミン（０．１ｍｍｏｌ、０．０２６ｇ、１．０ｅｑ）、アクリル酸（０．１２ｍｍｏｌ、０．００８６ｇ、１．２ｅｑ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミドヒドロクロライド（０．２ｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かして、室温で一晩反応させた。反応完了後、ジクロロメタンを除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１（０．０１１ｇ、収率：３５％）を得た。
【0036】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.30 (m, 8H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.70-5.63 (m, 1H), 3.82 (brs, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 3H), 1.36-1.30 (m, 2H), 1.17 (td, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 1.10-1.02 (m, 2H).
【0037】
実施例２：Ｎ－（４－（シクロヘキシルアミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
【0038】
（段階１）
Ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅに、２－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－４－ニトロアニリン（０．５ｍｍｏｌ、０．１５ｇ、１．０ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶かした後、２－（トリブチルスタニル）ピリジン（０．６ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、１．２ｅｑ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．０５ｍｍｏｌ、０．０５７ｇ、０．０５ｅｑ）を順次に加えた後、１５０℃で一晩反応させた。反応完了後に溶媒を除去し、得られた物質をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：５（ｖ：ｖ））で分離精製して、Ｎ－シクロヘキシル－４－ニトロ－２－（ピリジン－２－イル）アニリン（０．１ｇ、収率：６７％）を得た。
Ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅに、２－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－４－ニトロアニリン（０．５ｍｍｏｌ、０．１５ｇ、１．０ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶かした後、２－（トリブチルスタニル）ピリジン（０．６ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、１．２ｅｑ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．０５ｍｍｏｌ、０．０５７ｇ、０．０５ｅｑ）を順次に加えた後、１５０℃で一晩反応させた。反応完了後に溶媒を除去し、得られた物質をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：５（ｖ：ｖ））で分離精製して、Ｎ－シクロヘキシル－４－ニトロ－２－（ピリジン－２－イル）アニリン（０．１ｇ、収率：６７％）を得た。
【0039】
（段階２）
Ｎ－シクロヘキシル－４－ニトロ－２－（ピリジン－２－ｙｌ）アニリン（１．０ｍｍｏｌ、０．２９ｇ、１．０ｅｑ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加し、水素（Ｈ２）１気圧の条件下、室温で一晩反応させた。反応完了後、ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄで濾過し、濾液を濃縮して、Ｎ１－シクロヘキシル－２－（ピリジン－２－ｙｌ）ベンゼン－１，４－ジアミン（０．２７ｇ、収率：１００％）を得た。
Ｎ－シクロヘキシル－４－ニトロ－２－（ピリジン－２－ｙｌ）アニリン（１．０ｍｍｏｌ、０．２９ｇ、１．０ｅｑ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加し、水素（Ｈ２）１気圧の条件下、室温で一晩反応させた。反応完了後、ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄで濾過し、濾液を濃縮して、Ｎ１－シクロヘキシル－２－（ピリジン－２－ｙｌ）ベンゼン－１，４－ジアミン（０．２７ｇ、収率：１００％）を得た。
【0040】
（段階３）
Ｎ１－シクロヘキシル－２－（ピリジン－２－イル）ベンゼン－１，４－ジアミン（０．１ｍｍｏｌ、０．０２７ｇ、１．０ｅｑ）、アクリル酸（０．１２ｍｍｏｌ、０．００８６ｇ、１．２ｅｑ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０９１ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かして、室温で一晩反応させた。反応完了後、ジクロロメタンを除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２（１３ｍｇ、収率：４２％）を得た。
Ｎ１－シクロヘキシル－２－（ピリジン－２－イル）ベンゼン－１，４－ジアミン（０．１ｍｍｏｌ、０．０２７ｇ、１．０ｅｑ）、アクリル酸（０．１２ｍｍｏｌ、０．００８６ｇ、１．２ｅｑ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０９１ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かして、室温で一晩反応させた。反応完了後、ジクロロメタンを除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２（１３ｍｇ、収率：４２％）を得た。
【0041】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.45-3.43 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 1H) 1.45-1.23 (m, 5H).
【0042】
実施例３：Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－４－（（ｃｉｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例１の段階１においてシクロヘキシルアミンの代わりにシス－４－（トリフルオロメチル）－シクロヘキサン－１－アミンを用い、実施例１の段階２においてフェニルボロン酸の代わりに２－トリブチルスタニルピリジンを用いることを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（６ｍｇ、収率：１５％）を得た。
【0043】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77-7.62 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 17.2, 4.8 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.35-3.20 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 2H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H).
【0044】
実施例４：Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
【0045】
（段階１）
Ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅに、２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（４．５４ｍｍｏｌ、１．０ｇ、１．０ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした後、２－（トリブチルスタニル）ピリジン（５．０ｍｍｏｌ、１．８４ｇ、１．１ｅｑ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．４５ｍｍｏｌ、０．５２ｇ、０．１ｅｑ）を順次に加えた後、１５０℃で一晩反応させた。反応完了後に溶媒を除去し、得られた物質をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：３（ｖ：ｖ））で分離精製して、２－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）ピリジン（０．６８ｇ、収率：６８％）を得た。
Ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅに、２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（４．５４ｍｍｏｌ、１．０ｇ、１．０ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした後、２－（トリブチルスタニル）ピリジン（５．０ｍｍｏｌ、１．８４ｇ、１．１ｅｑ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．４５ｍｍｏｌ、０．５２ｇ、０．１ｅｑ）を順次に加えた後、１５０℃で一晩反応させた。反応完了後に溶媒を除去し、得られた物質をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：３（ｖ：ｖ））で分離精製して、２－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）ピリジン（０．６８ｇ、収率：６８％）を得た。
【0046】
（段階２）
２－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）ピリジン（３．７ｍｍｏｌ、０．５９９ｇ、１．２ｅｑ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした後、５５％ＮａＨ（１０．０ｍｍｏｌ、０．４３ｇ）を加えて１０分間撹拌した。５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３．１ｍｍｏｌ、０．６８ｇ、１．０ｅｑ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応が終結すると、反応混合物を０℃に冷却後、蒸留水（３０ｍＬ）を加えた。生成された固体を濾過して、Ｎ－（４－ニトロ－２－（ピリジン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（０．６４ｇ、収率：５７％）を得た。
２－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）ピリジン（３．７ｍｍｏｌ、０．５９９ｇ、１．２ｅｑ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした後、５５％ＮａＨ（１０．０ｍｍｏｌ、０．４３ｇ）を加えて１０分間撹拌した。５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３．１ｍｍｏｌ、０．６８ｇ、１．０ｅｑ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応が終結すると、反応混合物を０℃に冷却後、蒸留水（３０ｍＬ）を加えた。生成された固体を濾過して、Ｎ－（４－ニトロ－２－（ピリジン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（０．６４ｇ、収率：５７％）を得た。
【0047】
（段階３）
フラスコに、Ｎ－（４－ニトロ－２－（ピリジン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１．７７ｍｍｏｌ、０．６４ｇ）、Ｆｅ（１７．７ｍｍｏｌ、０．９９ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．７７ｍｍｏｌ、０．０９４ｇ）および７０％エタノール溶液（１０ｍＬ）を順次に加えた後、室温で一晩反応させた。反応完了後、ＦｅおよびＮＨ４Ｃｌを除去して、２－（ピリジン－２－ｙｌ）－Ｎ１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ベンゼン－１，４－ジアミン（０．６２ｇ、収率：１００％）を得た。
フラスコに、Ｎ－（４－ニトロ－２－（ピリジン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１．７７ｍｍｏｌ、０．６４ｇ）、Ｆｅ（１７．７ｍｍｏｌ、０．９９ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．７７ｍｍｏｌ、０．０９４ｇ）および７０％エタノール溶液（１０ｍＬ）を順次に加えた後、室温で一晩反応させた。反応完了後、ＦｅおよびＮＨ４Ｃｌを除去して、２－（ピリジン－２－ｙｌ）－Ｎ１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ベンゼン－１，４－ジアミン（０．６２ｇ、収率：１００％）を得た。
【0048】
（段階４）
２－（ピリジン－２－ｙｌ）－Ｎ１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ベンゼン－１，４－ジアミン（０．１ｍｍｏｌ、０．０３３ｇ、１．０ｅｑ）、アクリル酸（０．１２ｍｍｏｌ、０．００８６ｇ、１．２ｅｑ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；０．１２ｍｍｏｌ、０．００４６ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｍｏｌ、０．０５２ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かして、室温で一晩反応させた。反応完了後、ジクロロメタンを除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４（８ｍｇ、２０％）を得た。
２－（ピリジン－２－ｙｌ）－Ｎ１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ベンゼン－１，４－ジアミン（０．１ｍｍｏｌ、０．０３３ｇ、１．０ｅｑ）、アクリル酸（０．１２ｍｍｏｌ、０．００８６ｇ、１．２ｅｑ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；０．１２ｍｍｏｌ、０．００４６ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｍｏｌ、０．０５２ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かして、室温で一晩反応させた。反応完了後、ジクロロメタンを除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４（８ｍｇ、２０％）を得た。
【0049】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.42 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31-8.26 (m, 2H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.3 Hz, 1H).
【0050】
実施例５：Ｎ－（２－メトキシ－５－（ピリジン－２－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンゼンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（６ｍｇ、収率：１５％）を得た。
【0051】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.37 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93-7.70 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 6.6, 5.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 16.8, 1.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.1, 0.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
【0052】
実施例６：Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾールを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（８ｍｇ、収率：２０％）を得た。
【0053】
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.34 (s, 1H), 8.07-7.92 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.37 (brs, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50-6.32 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H).
【0054】
実施例７：Ｎ－（４－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（２０ｍｇ、収率：４７％）を得た。
【0055】
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99-7.77 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 6.50-6.35 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H).
【0056】
実施例８：Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに４，５－ジクロロ－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（１４ｍｇ、収率：３６％）を得た。
【0057】
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.64 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.07-7.01 (m, 2H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.51-6.30 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H).
【0058】
実施例９：Ｎ－（４－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾールを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（１５ｍｇ、収率：１２％）を得た。
【0059】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.83 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.7, 10.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H).
【0060】
実施例１０：Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾールを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに４，５－ジクロロ－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（１７ｍｇ、収率：４５％）を得た。
【0061】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H).
【0062】
実施例１１：Ｎ－（６－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－ｙｌ）アクリルアミドの製造
実施例１の段階１においてシクロヘキサンアミンの代わりに４－フルオロベンジルアミンを用いることを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１６ｍｇ、収率：４７％）を得た。
【0063】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.29 (m, 8H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.2, 0.9 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 3H).
【0064】
実施例１２：Ｎ－（４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例１の段階１においてシクロヘキサンアミンの代わりに４－フルオロベンジルアミンを用い、実施例１の段階２においてフェニルボロン酸の代わりに２－トリブチルスタニルピリジンを用いることを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１８ｍｇ、収率：５３％）を得た。
【0065】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.84 (brs, 1H) 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72-7.71 (m, 2H), 7.54 (brs, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (ddd, J = 16.8, 7.3, 1.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.3, 0.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H).
【0066】
実施例１３：Ｎ－（３－（５－クロロピリジン－２－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに５－クロロ－２－（トリブチルスタニル）ピリジンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（１０ｍｇ、収率：２５％）を得た。
【0067】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.93 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24-8.19 (m, 2H), 7.80-7.56 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.9 Hz, 1H).
【0068】
実施例１４：Ｎ－（４－（ピリジン－２－イル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
【0069】
（段階１）
Ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅに、２－ブロモ－５－ニトロアニリン（１．０ｍｍｏｌ、０．２１ｇ、１．０ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした後、２－（トリブチルスタニル）ピリジン（１．２ｍｍｏｌ、０．４４ｇ、１．２ｅｑ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．１ｍｍｏｌ、０．１１ｇ、０．１ｅｑ）を順次に加えた後、１５０℃で一晩反応させた。反応完了後に溶媒を除去し、得られた物質をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：３（ｖ：ｖ））で分離精製して、５－ニトロ－２－（ピリジン－２－イル）アニリン（０．１５ｇ、収率：７０％）を得た。
Ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅに、２－ブロモ－５－ニトロアニリン（１．０ｍｍｏｌ、０．２１ｇ、１．０ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした後、２－（トリブチルスタニル）ピリジン（１．２ｍｍｏｌ、０．４４ｇ、１．２ｅｑ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．１ｍｍｏｌ、０．１１ｇ、０．１ｅｑ）を順次に加えた後、１５０℃で一晩反応させた。反応完了後に溶媒を除去し、得られた物質をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：３（ｖ：ｖ））で分離精製して、５－ニトロ－２－（ピリジン－２－イル）アニリン（０．１５ｇ、収率：７０％）を得た。
【0070】
（段階２）
フラスコに、５－ニトロ－２－（ピリジン－２－イル）アニリン（０．６９ｍｍｏｌ、０．１５ｇ、１．０ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．７２ｍｍｏｌ、０．３１ｇ、２．５ｅｑ）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．４ｍｍｏｌ、０．２７ｇ、２．０ｅｑ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を順次に加えた後、撹拌した。ピリジン（２．７６ｍｍｏｌ、０．２２ｇ、４．０ｅｑ）を加えた後、室温で４８時間撹拌した。反応完了後、Ｃｕ（ＯＡｃ）２を除去し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：３（ｖ：ｖ））で分離精製して、５－ニトロ－２－（ピリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（０．２２ｇ、収率：８８％）を得た。
フラスコに、５－ニトロ－２－（ピリジン－２－イル）アニリン（０．６９ｍｍｏｌ、０．１５ｇ、１．０ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．７２ｍｍｏｌ、０．３１ｇ、２．５ｅｑ）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．４ｍｍｏｌ、０．２７ｇ、２．０ｅｑ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を順次に加えた後、撹拌した。ピリジン（２．７６ｍｍｏｌ、０．２２ｇ、４．０ｅｑ）を加えた後、室温で４８時間撹拌した。反応完了後、Ｃｕ（ＯＡｃ）２を除去し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：３（ｖ：ｖ））で分離精製して、５－ニトロ－２－（ピリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（０．２２ｇ、収率：８８％）を得た。
【0071】
（段階３）
フラスコに、５－ニトロ－２－（ピリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（０．６１ｍｍｏｌ、０．２２ｇ、１．０ｅｑ）、Ｆｅ（６ｍｍｏｌ、０．３３ｇ、１０ｅｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．６１ｍｍｏｌ、０．０３２ｇ、１．０ｅｑ）および７０％エタノール溶液（１０ｍＬ）を加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応完了後、ＦｅおよびＮＨ４Ｃｌを除去して、６－（ピリジン－２－イル）－Ｎ１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼン－１，３－ジアミン（０．２ｇ、収率：９９％）を得た。
フラスコに、５－ニトロ－２－（ピリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（０．６１ｍｍｏｌ、０．２２ｇ、１．０ｅｑ）、Ｆｅ（６ｍｍｏｌ、０．３３ｇ、１０ｅｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．６１ｍｍｏｌ、０．０３２ｇ、１．０ｅｑ）および７０％エタノール溶液（１０ｍＬ）を加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応完了後、ＦｅおよびＮＨ４Ｃｌを除去して、６－（ピリジン－２－イル）－Ｎ１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼン－１，３－ジアミン（０．２ｇ、収率：９９％）を得た。
【0072】
（段階４）
６－（ピリジン－２－イル）－Ｎ１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼン－１，３－ジアミン（０．１ｍｍｏｌ、０．０３３ｇ、１．０ｅｑ）、アクリル酸（０．１ｍｍｏｌ、０．００７２ｇ、１．０ｅｑ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１２ｍｍｏｌ、０．００４６ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かして、室温で一晩反応させた。反応完了後、ジクロロメタンを除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１４（１３ｍｇ、収率：３３％）を得た。
６－（ピリジン－２－イル）－Ｎ１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼン－１，３－ジアミン（０．１ｍｍｏｌ、０．０３３ｇ、１．０ｅｑ）、アクリル酸（０．１ｍｍｏｌ、０．００７２ｇ、１．０ｅｑ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１２ｍｍｏｌ、０．００４６ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かして、室温で一晩反応させた。反応完了後、ジクロロメタンを除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１４（１３ｍｇ、収率：３３％）を得た。
【0073】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.85 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 16.8, 0.4 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H).
【0074】
実施例１５：Ｎ－（３－（ピリミジン－４－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに４－（トリブチルスタニル）ピリミジンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（５ｍｇ、収率：１２％）を得た。
【0075】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.53-8.29 (m, 3H), 7.84-7.61 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.3 Hz, 1H).
【0076】
実施例１６：Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリミジン－４－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに４－（トリブチルスタニル）ピリミジンを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに４，５－ジクロロ－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（７ｍｇ、収率：１９％）を得た。
【0077】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.33 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.27-8.14 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.46 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.3 Hz, 1H).
【0078】
実施例１７：Ｎ－（３－（ピリジン－４－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに４－（トリブチルスタニル）ピリジンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（１６ｍｇ、収率：４２％）を得た。
【0079】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.64 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.41-7.30 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 - 6.39 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.3 Hz, 1H).
【0080】
実施例１８：Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに４－（トリブチルスタニル）ピリジンを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに４，５－ジクロロ－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（１４ｍｇ、収率：３６％）を得た。
【0081】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63-8.62 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.32-7.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 16.8, 0.7 Hz, 1H), 6.34-6.22 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 10.2, 0.8 Hz, 1H).
【0082】
実施例１９：Ｎ－（４－（５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－インドールを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（１９ｍｇ、収率：４８％）を得た。
【0083】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.16-8.06 (m, 2H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 14.8, 12.5 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.88-5.77 (m, 1H), 5.30 (s, 1H).
【0084】
実施例２０：Ｎ－（４－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに５－シクロプロピルピリジン－１－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（３ｍｇ、収率：９％）を得た。
【0085】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.82 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.23-8.00 (m, 3H), 7.81-7.65 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 0.93-0.86 (m, 2H), 0.62-0.55 (m, 2H).
【0086】
実施例２１：Ｎ－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（９ｍｇ、収率：２２％）を得た。
【0087】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.56 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92-7.75 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.35- 7.26 (m, 2H), 6.47 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H).
【0088】
実施例２２：Ｎ－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）－５－フェニルピリジン－３－イル）アクリルアミドの製造
実施例１の段階１においてシクロヘキサンアミンと２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼンの代わりにそれぞれトランス－４－アミノシクロヘキサン－１－オールと３－ブロモ－２－クロロ－５－ニトロピリジンを用いることを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１１ｍｇ、収率：３４％）を得た。
【0089】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46-7.31 (m, 6H), 6.43-6.35 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.15-1.04 (m, 2H).
【0090】
実施例２３：（Ｅ）－Ｎ－（３－（４－フルオロスチリル）－４－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例１の段階１においてシクロヘキサンアミンの代わりに２－（チアゾール－２－イル）エタン－１－アミンを用い、実施例１の段階２においてフェニルボロン酸の代わりに（Ｅ）－（４－フルオロスチリル）ボロン酸を用いることを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１４ｍｇ、収率：３６％）を得た。
【0091】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.59 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.21 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 3H), 6.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.53 (brs, 1H), 3.56 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
【0092】
実施例２４：（Ｅ）－Ｎ－（３－（４－フルオロスチリル）－４－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）フェニル）エタンスルホンアミドの製造
実施例１の段階１においてシクロヘキサンアミンの代わりに２－（チアゾール－２－イル）エタン－１－アミンを用い、実施例１の段階２においてフェニルボロン酸の代わりに（Ｅ）－（４－フルオロスチリル）ボロン酸を用い、実施例１の段階４においてＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミドヒドロクロライドを用いず、アクリル酸の代わりにエテンスルホニルクロライドを用いることを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（８ｍｇ、収率：１８％）を得た。
【0093】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 3H), 6.98 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 6.18 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.51 (brs, 1H), 5.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.71 (brs, 1H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.36 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
【0094】
実施例２５：Ｎ－（４－（シクロヘキシルアミノ）－３－（ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例２の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに３－（トリブチルスタニル）ピリジンを用いることを除き、実施例２と同様の方法で表題化合物（７ｍｇ、収率：２２％）を得た。
【0095】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68-6.64 (m, 2H), 6.36 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.40-0.95 (m, 6H).
【0096】
実施例２６：Ｎ－（４－（シクロペンチルアミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例１の段階１においてシクロヘキサンアミンの代わりにシクロペンタンアミンを用い、実施例１の段階２においてフェニルボロン酸の代わりに２－トリブチルスタニルピリジンを用いることを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（４ｍｇ、収率：１４％）を得た。
【0097】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.10-7.02 (m, 3H), 6.96 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.63-3.62 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H).
【0098】
実施例２７：（Ｅ）－Ｎ－（５－（４－フルオロスチリル）－６－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）ピリジン－３－イル）アクリルアミドの製造
実施例１の段階１においてシクロヘキサンアミンと２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼンの代わりにそれぞれ２－（チアゾール－２－イル）エタン－１－アミンと３－ブロモ－２－クロロ－５－ニトロピリジンを用い、実施例１の段階２においてフェニルボロン酸の代わりに（Ｅ）－（４－フルオロスチリル）ボロン酸を用いることを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１９ｍｇ、収率：４５％）を得た。
【0099】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.21 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.92 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.85 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
【0100】
実施例２８：（Ｅ）－Ｎ－（５－（４－フルオロスチリル）－６－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）ピリジン－３－イル）エタンスルホンアミドの製造
実施例１の段階１においてシクロヘキサンアミンと２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼンの代わりにそれぞれ２－（チアゾール－２－イル）エタン－１－アミンと３－ブロモ－２－クロロ－５－ニトロピリジンを用い、実施例１の段階２においてフェニルボロン酸の代わりに（Ｅ）－（４－フルオロスチリル）ボロン酸を用い、実施例１の段階４においてＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミドヒドロクロライドを用いず、アクリル酸の代わりにエテンスルホニルクロライドを用いることを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（４ｍｇ、収率：１１％）を得た。
【0101】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.92 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 3H).
【0102】
実施例２９：Ｎ－（３－フルオロ－５－（ピリジン－２－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼンの代わりに１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（１０ｍｇ、収率：２５％）を得た。
【0103】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.87-7.74 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 6.60 - 6.48 (m, 2H), 6.29 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 10.6 Hz, 1H).
【0104】
実施例３０：Ｎ－（４－（（５－クロロ－４－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに５－クロロ－４－シクロプロピルピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（１２ｍｇ、収率：３０％）を得た。
【0105】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.90 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 11.9, 4.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.45 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.35-6.23 (m, 2H), 5.80-5.71 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.16-1.02 (m, 2H), 0.81-0.66 (m, 2H).
【0106】
実施例３１：Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（４（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾールを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（３ｍｇ、収率：９％）を得た。
【0107】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.34 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H).
【0108】
実施例３２：（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）－２－ブテンアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを用い、実施例４の段階４においてアクリル酸の代わりに（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）２－ブテノイルクロライドＨＣｌ塩を用い、ＨＡＴＵを用いないことを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（２３ｍｇ、収率：５２％）を得た。
【0109】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 10.31 (brs, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (brs, 2H), 2.74 (s, 6H).
【0110】
実施例３３：Ｎ－（４－（（５－イソプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに５－イソプロピルピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（３ｍｇ、収率：８％）を得た。
【0111】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.82 (brs, 1H), 8.66 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12-8.04 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H) .
【0112】
実施例３４：Ｎ－（４－（（５－エチニルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに５－エチニルピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（２２ｍｇ、収率：５８％）を得た。
【0113】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.48 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 5.2, 3.3 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.10 (s, 1H).
【0114】
実施例３５：Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
【0115】
（段階１）
Ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅに、２－ブロモ－４－ニトロアニリン（４．６ｍｍｏｌ、１．０ｇ、１．０ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（９ｍＬ）に溶かした後、１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾール（５．５ｍｍｏｌ、２．１ｇ、１．２ｅｑ）、および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．４６ｍｍｏｌ、０．５３ｇ、０．１ｅｑ）を順次に加えた後、１５０℃で２時間反応させた。反応完了後に溶媒を除去し、得られた物質をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１（ｖ：ｖ））で分離精製して、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－ニトロアニリン（０．６４ｇ、収率：６４％）を得た。
Ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅに、２－ブロモ－４－ニトロアニリン（４．６ｍｍｏｌ、１．０ｇ、１．０ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（９ｍＬ）に溶かした後、１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾール（５．５ｍｍｏｌ、２．１ｇ、１．２ｅｑ）、および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．４６ｍｍｏｌ、０．５３ｇ、０．１ｅｑ）を順次に加えた後、１５０℃で２時間反応させた。反応完了後に溶媒を除去し、得られた物質をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１（ｖ：ｖ））で分離精製して、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－ニトロアニリン（０．６４ｇ、収率：６４％）を得た。
【0116】
（段階２）
フラスコに、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－ニトロアニリン（５．１ｍｍｏｌ、１．１ｇ、１．０ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６．１ｍｍｏｌ、１．１ｇ、１．２ｅｑ）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６．１ｍｍｏｌ、１．２ｇ、１．２ｅｑ）、およびジクロロメタン（２５ｍＬ）を順次に加えた後、撹拌した。トリエチルアミン（１０ｍｍｏｌ、１．０ｇ、２．０ｅｑ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応完了後、Ｃｕ（ＯＡｃ）２を除去し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：３（ｖ：ｖ））で分離精製して、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－ニトロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（１．２ｇ、収率：６７％）を得た。
フラスコに、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－ニトロアニリン（５．１ｍｍｏｌ、１．１ｇ、１．０ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６．１ｍｍｏｌ、１．１ｇ、１．２ｅｑ）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６．１ｍｍｏｌ、１．２ｇ、１．２ｅｑ）、およびジクロロメタン（２５ｍＬ）を順次に加えた後、撹拌した。トリエチルアミン（１０ｍｍｏｌ、１．０ｇ、２．０ｅｑ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応完了後、Ｃｕ（ＯＡｃ）２を除去し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：３（ｖ：ｖ））で分離精製して、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－ニトロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（１．２ｇ、収率：６７％）を得た。
【0117】
（段階３）
フラスコに、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－ニトロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（３．１ｍｍｏｌ、１．１ｇ、１．０ｅｑ）、Ｆｅ（３１ｍｍｏｌ、１．７ｇ、１０ｅｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（３．１ｍｍｏｌ、０．１７ｇ、１．０ｅｑ）および７０％エタノール溶液（１５ｍＬ）を加えた後、４０℃で４時間撹拌した。反応完了後、ＦｅおよびＮＨ４Ｃｌを除去し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート）で分離精製して、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼン－１，４－ジアミン（０．６０ｇ、収率：５９％）を得た。
フラスコに、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－ニトロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（３．１ｍｍｏｌ、１．１ｇ、１．０ｅｑ）、Ｆｅ（３１ｍｍｏｌ、１．７ｇ、１０ｅｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（３．１ｍｍｏｌ、０．１７ｇ、１．０ｅｑ）および７０％エタノール溶液（１５ｍＬ）を加えた後、４０℃で４時間撹拌した。反応完了後、ＦｅおよびＮＨ４Ｃｌを除去し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート）で分離精製して、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼン－１，４－ジアミン（０．６０ｇ、収率：５９％）を得た。
【0118】
（段階４）
２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼン－１，４－ジアミン（１．８ｍｍｏｌ、０．６０ｇ、１．０ｅｑ）、アクリル酸（２．２ｍｍｏｌ、０．１６ｇ、１．２ｅｑ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２．７ｍｍｏｌ、０．５２ｇ、１．５ｅｑ）、およびトリエチルアミン（０．７６ｍＬ）を、ジクロロメタン（９ｍＬ）に溶かして、室温で３時間反応させた。反応完了後、ジクロロメタンを除去し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート）で分離精製して、表題化合物（０．３５ｇ、収率：５１％）を得た。
２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼン－１，４－ジアミン（１．８ｍｍｏｌ、０．６０ｇ、１．０ｅｑ）、アクリル酸（２．２ｍｍｏｌ、０．１６ｇ、１．２ｅｑ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２．７ｍｍｏｌ、０．５２ｇ、１．５ｅｑ）、およびトリエチルアミン（０．７６ｍＬ）を、ジクロロメタン（９ｍＬ）に溶かして、室温で３時間反応させた。反応完了後、ジクロロメタンを除去し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート）で分離精製して、表題化合物（０．３５ｇ、収率：５１％）を得た。
【0119】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H).
【0120】
実施例３６：Ｎ－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ａｍｉｎｏ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾールを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（５ｍｇ、収率：１２％）を得た。
【0121】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.09 (s, 1H), 8.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.7, 10.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H).
【0122】
実施例３７：Ｎ－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（１０ｍｇ、収率：２４％）を得た。
【0123】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H) one proton is missing due to overlapping.
【0124】
実施例３８：Ｎ－（３－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼンと２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりにそれぞれ１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼンと１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾールを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（８ｍｇ、収率：２０％）を得た。
【0125】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 6.51 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H) one proton is missing due to overlapping.
【0126】
実施例３９：Ｎ－（２’－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－［２，３’－ビピリジン］－５’－イル）アクリルアミドの製造
実施例１の段階１においてシクロヘキサンアミンと２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼンの代わりにそれぞれ５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンと３－ブロモ－２－クロロ－５－ニトロピリジンを用い、実施例１の段階２においてフェニルボロン酸の代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾールを用いることを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（７ｍｇ、収率：１８％）を得た。
【0127】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.42 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.3 Hz, 1H) one proton is missing due to overlapping
【0128】
実施例４０：Ｎ－（４－（（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例３５の段階２において４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いることを除き、実施例３５と同様の方法で表題化合物（６ｍｇ、収率：１５％）を得た。
【0129】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H) ) one proton is missing due to overlapping.
【0130】
実施例４１：Ｎ－（５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）アクリルアミドの製造
実施例３５の段階２において２－ブロモ－４－ニトロアニリンの代わりに３－ブロモ－５－ニトロピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例３５と同様の方法で表題化合物（６ｍｇ、収率：１５％）を得た。
【0131】
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.29 (dd, J = 15.9, 2.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 6.43 (dd, J = 15.0, 5.9 Hz, 2H), 5.82 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
【0132】
実施例４２：Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例３５の段階１において１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾールの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－ピラゾールを用いることを除き、実施例３５と同様の方法で表題化合物（７ｍｇ、収率：１８％）を得た。
【0133】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
【0134】
実施例４３：Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例３５の段階２において４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いることを除き、実施例３５と同様の方法で表題化合物（１０ｍｇ、収率：２４％）を得た。
【0135】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.58 - 7.34 (m, 4H), 7.23 (d, J = 19.3 Hz, 3H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.47 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H).
【0136】
実施例４４：Ｎ－（４－（（２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例３５の段階２において４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いることを除き、実施例３５と同様の方法で表題化合物（８ｍｇ、収率：１９％）を得た。
【0137】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H).
【0138】
実施例４５：Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例３５の段階２において４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を用いることを除き、実施例３５と同様の方法で表題化合物（８ｍｇ、収率：２０％）を得た。
【0139】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H).
【0140】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.57 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), , 6.43 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.35 - 6.25 (m, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 1.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H).
【0141】
実施例４６：Ｎ－（４－（（３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例３５の段階２において４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いることを除き、実施例３５と同様の方法で表題化合物（５ｍｇ、収率：１２％）を得た。
【0142】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.65 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H).
【0143】
実施例４７：Ｎ－（４－（（４－クロロフェニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例３５の段階２において４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－クロロフェニル）ボロン酸を用いることを除き、実施例３５と同様の方法で表題化合物（１５ｍｇ、収率：４２％）を得た。
【0144】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H).
【0145】
実施例４８：Ｎ－（４－（（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾールを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（７ｍｇ、収率：１７％）を得た。
【0146】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.76 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
【0147】
実施例４９：Ｎ－（４－（（５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾールを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに５－クロロ－６－メチルピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（１０ｍｇ、収率：２７％）を得た。
【0148】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
【0149】
実施例５０：Ｎ－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾールを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに４－クロロピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（１２ｍｇ、収率：２８％）を得た。
【0150】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.94 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H).
【0151】
実施例５１：Ｎ－（４－（（５－ブロモ－４－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾールを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに５－ブロモ－４－クロロピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（１０ｍｇ、収率：２３％）を得た。
【0152】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.45 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H).
【0153】
実施例５２：Ｎ－（４－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾールを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに５－ブロモピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（５ｍｇ、収率：１３％）を得た。
【0154】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.91 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H).
【0155】
実施例５３：Ｎ－（４－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾールを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（３ｍｇ、収率：７％）を得た。
【0156】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.36 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.48-6.38 (m, 1H), 6.26 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
【0157】
実施例５４：Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（１５ｍｇ、収率：３９％）を得た。
【0158】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H) 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
【0159】
実施例５５：Ｎ－（４－（（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに３，４－ジクロロピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（１５ｍｇ、収率：３９％）を得た。
【0160】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)
【0161】
実施例５６：Ｎ－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
実施例４の段階１において２－（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、実施例４の段階２において５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの代わりに２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを用いることを除き、実施例４と同様の方法で表題化合物（１４ｍｇ、収率：３５％）を得た。
【0162】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.59 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), one proton is missing due to overlapping.
【0163】
実験例１：転写因子ＴＥＡＤの活性阻害試験
前記実施例で製造した化合物に対して、Ｈｉｐｐｏ Ｐａｔｈｗａｙ ＴＥＡＤ ｒｅｐｏｒｔｅｒ－ＭＣＦ７組換え細胞株（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃａｔａｌｏｇ＃６０６１８）を用いて、ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔａｌｏｇ＃Ｅ６１１０）方法で転写因子ＴＥＡＤ活性を測定した。
前記実施例で製造した化合物に対して、Ｈｉｐｐｏ Ｐａｔｈｗａｙ ＴＥＡＤ ｒｅｐｏｒｔｅｒ－ＭＣＦ７組換え細胞株（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃａｔａｌｏｇ＃６０６１８）を用いて、ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔａｌｏｇ＃Ｅ６１１０）方法で転写因子ＴＥＡＤ活性を測定した。
【0164】
具体的には、ＴＥＡＤ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ－ＭＣＦ７細胞株は、ヒト乳癌細胞株のＭＣＦ７にＴＥＡＤ反応要素の調節下で発現が調節されるｆｉｒｅｆｌｙ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ遺伝子を含む。当該細胞株は、ストレスを受けていない状況で核内にリン酸化されていないＹＡＰ／ＴＡＺが存在して、持続的にｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｒｅｐｏｒｔｅｒの発現を誘導する。
【0165】
細胞培養培地（ＭＥＭ ｍｅｄｉｕｍ、１０％ＦＢＳ、１％Ｐ／Ｓ、４００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、１％ＮエチルアセテートＡ、１ｍＭ ＮＡ ｐｙｒｕｖａｔｅ、１０μｇ／ｍＬ Ｉｎｓｕｌｉｎ）１００μＬに、ＴＥＡＤ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ－ＭＣＦ７細胞をｗｈｉｔｅ ｃｌｅａｒ－ｂｏｔｔｏｍ ９６ｗｅｌｌ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅに準備した。準備されたｐｌａｔｅを３７℃、５％ＣＯ２ ｉｎｃｕｂａｔｏｒに２４時間培養した後、先に製造した実施例の化合物を最終的に０．００１、０．０１、０．１、１、１０μＭとなるように処理し、すべての処理液に対して３回繰り返した。実施例の化合物を処理したｐｌａｔｅを３７℃、５％ＣＯ２ ｉｎｃｕｂａｔｏｒに２４時間培養し、ｌｕｃｉｆｅｒｉｎを含有する基質水溶液１００μＬ／ｗｅｌｌをｗｈｉｔｅ ｃｌｅａｒ－ｂｏｔｔｏｍ ９６ｗｅｌｌ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅに添加することによって、酵素的反応を開始させた。５分間常温で反応させ、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３ ｍｕｌｔｉ－ｍｏｄｅ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒを用いてｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ １０００ｍｓ）を測定した。ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ説明書に従って、化学発光法によって転写因子ＴＥＡＤの活性を代弁するｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ酵素活性を測定し、本発明による化合物の阻害活性を計算した。各化合物の結果分析はマイクロソフトエクセルを用い、ＩＣ５０値はグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）ソフトウェアによって計算され、前記結果を下記表１に示した。
【0166】
実験例２：細胞増殖抑制試験
前記実施例で製造した化合物に対して、ＮＣＩ－Ｈ２２６（ａｄｄｅｘｂｉｏ）、ＮＣＩ－Ｈ２８（韓国細胞株銀行）とＭＳＴＯ－２１１Ｈ（ｅｌａｂｓｃｉｅｎｃｅ）ヒト中皮腫細胞株を用いて、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｄｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔａｌｏｇ＃Ｇ７５７１）方法で細胞増殖を測定した。当該評価法は、生きている細胞から流出するＡＴＰによってｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ酵素が活性化されると、ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ基質と反応し、この時の酵素活性を測定してｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙを確認する方法である。
前記実施例で製造した化合物に対して、ＮＣＩ－Ｈ２２６（ａｄｄｅｘｂｉｏ）、ＮＣＩ－Ｈ２８（韓国細胞株銀行）とＭＳＴＯ－２１１Ｈ（ｅｌａｂｓｃｉｅｎｃｅ）ヒト中皮腫細胞株を用いて、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｄｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔａｌｏｇ＃Ｇ７５７１）方法で細胞増殖を測定した。当該評価法は、生きている細胞から流出するＡＴＰによってｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ酵素が活性化されると、ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ基質と反応し、この時の酵素活性を測定してｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙを確認する方法である。
【0167】
具体的には、細胞培養培地（ＲＰＭＩ ｍｅｄｉｕｍ、１０％ＦＢＳ、１％Ｐ／Ｓ、４．５ｇ／Ｌ Ｄ－Ｇｌｕｃｏｓｅ、２．３８３ｇ／Ｌ ＨＥＰＥＳ Ｂｕｆｆｅｒ、Ｌ－Ｇｌｕｔアミン、１．５ｇ／Ｌ Ｓｏｄｉｕｍ Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ、１１０ｍｇ／Ｌ Ｓｏｄｉｕｍ ｐｙｒｕｖａｔｅ）１００μＬに、ＮＣＩ－Ｈ２２６、ＮＣＩ－Ｈ２８とＭＳＴＯ－２１１Ｈ細胞をｗｈｉｔｅ ｃｌｅａｒ－ｂｏｔｔｏｍ ９６ｗｅｌｌ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅに準備した。準備されたｐｌａｔｅを３７℃、５％ＣＯ２ ｉｎｃｕｂａｔｏｒに２４時間培養した後、先に製造した実施例の化合物を最終的に０．００１、０．０１、０．１、１、１０μＭとなるように処理し、すべての処理液に対して３回繰り返した。実施例の化合物を処理したｐｌａｔｅを３７℃、５％ＣＯ２ ｉｎｃｕｂａｔｏｒに培養し、ｌｕｃｉｆｅｒｉｎを含有する基質水溶液１００μＬ／ｗｅｌｌをｗｈｉｔｅ ｃｌｅａｒ－ｂｏｔｔｏｍ ９６ｗｅｌｌ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅに添加することによって、酵素的反応を開始させた。１０分間暗い常温で反応させ、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３ ｍｕｌｔｉ－ｍｏｄｅ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒを用いてｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｄｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ説明書に従って、化学発光法によってＡＴＰ量を代弁するｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ酵素活性を測定し、本発明による化合物の阻害活性を計算した。各化合物の結果分析はマイクロソフトエクセルを用い、ＩＣ５０値はグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）ソフトウェアによって計算され、前記結果を下記表１および表２に示した。
【0168】
【表1】
【0169】
【表2】
【手続補正書】
【提出日】2024-07-10
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0019】
好ましくは、前記化学式１で表される化合物は、下記の化学式３で表される化合物である：
［化学式３］
前記化学式３中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、またはオキサジアゾールであり、
Ｒ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１－６アルキレン、またはＣ２－４アルケニレンであり、
Ｂは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チアゾリル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ”は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４チオアルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシであり、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
ｎ”は、１～３の整数であり、
Ｌ２は、単結合、またはＣ１－６アルキレンであり、
Ｒ”’は、水素、または－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は、水素、またはＣ１－４アルコキシである。
［化学式３］
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、またはオキサジアゾールであり、
Ｒ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１－６アルキレン、またはＣ２－４アルケニレンであり、
Ｂは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チアゾリル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ”は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４チオアルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシであり、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
ｎ”は、１～３の整数であり、
Ｌ２は、単結合、またはＣ１－６アルキレンであり、
Ｒ”’は、水素、または－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は、水素、またはＣ１－４アルコキシである。
【手続補正2】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項11】
下記の化学式３で表される、請求項１に記載の化合物：［化学式３］
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、またはオキサジアゾールであり、
Ｒ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１－６アルキレン、またはＣ２－４アルケニレンであり、
Ｂは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チアゾリル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ”は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４チオアルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシであり、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
ｎ”は、１～３の整数であり、
Ｌ２は、単結合、またはＣ１－６アルキレンであり、
Ｒ”’は、水素、または－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は、水素、またはＣ１－４アルコキシである。
【国際調査報告】