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▶ デーウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-02-04
(54)【発明の名称】ＳＧＬＴ阻害剤の合成に有用な中間体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 307/79 20060101AFI20250128BHJP
【ＦＩ】
C07D307/79
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024542181
(86)(22)【出願日】2023-01-12
(85)【翻訳文提出日】2024-07-16
(86)【国際出願番号】 KR2023000549
(87)【国際公開番号】W WO2023136617
(87)【国際公開日】2023-07-20
(31)【優先権主張番号】10-2022-0005965
(32)【優先日】2022-01-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】513074792
【氏名又は名称】デーウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ヒ・キュン・ユン
(72)【発明者】
【氏名】ヨン・ジュン・ユン
(57)【要約】
本発明は、ＳＧＬＴ阻害剤の合成に有用な中間体の製造方法に関する。本発明によれば、ＳＧＬＴ阻害剤である化学式Ｉの化合物の重要な中間体に該当する化学式９の化合物を高収率および高品質で得ることができる。本発明によるＳＧＬＴ阻害剤の製造方法は、オゾン発生装置のような特殊設備なくとも生産可能で、経済性も大きく向上する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記段階を含む化学式９の化合物の製造方法：化学式５の化合物から化学式６の化合物を得る段階、および
化学式６の化合物と化学式７の化合物とを反応させて化学式８の化合物を得る段階
【化1】
Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｂは、
【化2】
この際、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、５－１０員のヘテロシクロアルキル、５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル、または５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、または５－１０員のヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、およびＣ２－７アルキニルから成る群から選ばれる１つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシから成る群から選ばれる１つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、ＳおよびＯから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する。
【請求項2】
化学式５の化合物から化学式６の化合物を得る段階は、有機マグネシウム試薬およびジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ，ＤＭＦ）を反応試薬として利用して化学式５の化合物のＸ置換基を選択的にアルデヒド基に変換させる反応を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
有機マグネシウム試薬は、化学式５の化合物１当量に対して１～２当量の量で使用され、ジメチルホルムアミドは、化学式５の化合物１当量に対して３～６当量の量で使用される、請求項２に記載の製造方法。
【請求項4】
前記反応は、反応溶媒としてテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ，ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）およびこれらの混合物を使用し、反応溶媒は、化学式５の化合物の５～１５倍（ｗ／ｖ）の量で使用して行われる、請求項２に記載の製造方法。
【請求項5】
前記反応は、－１０℃～５０℃で行われる、請求項２に記載の製造方法。
【請求項6】
化学式６の化合物と化学式７の化合物を反応させて化学式８の化合物を得る段階は、化学式７の化合物のハロゲン位置をリチウム化させた後、化学式６の化合物とカップリングさせることを含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項7】
前記リチウム化は、化学式７の化合物１当量に対して１～１．３当量の量の有機リチウム試薬を使用して行われる、請求項６に記載の製造方法。
【請求項8】
前記リチウム化反応前にブチルマグネシウムクロリドまたはｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリドを溶媒中の化学式７の化合物に加えることを含む、請求項６に記載の製造方法。
【請求項9】
前記ブチルマグネシウムクロリドまたはｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリドは、化学式７の化合物１当量に対して０．２～１当量の量で使用される、請求項８に記載の製造方法。
【請求項10】
化学式６の化合物と化学式７の化合物を反応させて化学式８の化合物を得る段階は、化学式７の化合物の化合物から化学式７’の化合物を得、化学式７’の化合物を化学式６の化合物とカップリングさせることを含む、請求項１に記載の製造方法。【化3】
【請求項11】
前記化学式５の化合物は、化学式４の化合物のアミンをサンドマイヤー反応によってハロゲン化させて得たものである、請求項１に記載の製造方法。【化4】
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンである。
【請求項12】
前記サンドマイヤー反応は、化学式４の化合物をＮａＮＯ２と反応させて化学式４の化合物のジアゾニウム塩を形成し、これを遷移金属塩と反応させて化学式５の化合物を得ることを含む、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項13】
ＮａＮＯ２は、化学式４の化合物に対して１～２当量の量で使用され、化学式４の化合物のジアゾニウム塩と遷移金属塩との反応は、３０℃～８０℃で行われる、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項14】
下記段階を含む化学式９の化合物の製造方法：化学式１０の化合物から化学式１１の化合物を得る段階；
化学式１１の化合物と化学式１２の化合物とを反応させて化学式１３の化合物を得る段階；および
化学式１３の化合物から化学式９の化合物を得る段階。
【化5】
Ｘ、Ｙ、およびＲ４は、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｂは、
【化6】
この際、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、５－１０員のヘテロシクロアルキル、５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル、または５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、または５－１０員のヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、およびＣ２－７アルキニルから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、ＳおよびＯから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する。
【請求項15】
前記化学式１０の化合物は、化学式５の化合物をカルボキシ化させて得たものである、請求項１４に記載の製造方法。【化7】
Ｒ２、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンである。
【請求項16】
前記化学式１０の化合物は、化学式６の化合物のアルデヒド基をカルボキシ基に変換させて得たものである、請求項１４に記載の化学式９の化合物の製造方法。【化8】
Ｒ２およびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンである。
【請求項17】
前記化学式１０の化合物は、化学式１４の化合物をカルボキシル化させて得たものである、請求項１４に記載の化学式９の化合物の製造方法。【化9】
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｃ１－４アルキルである。
【請求項18】
前記化学式６の化合物は、化学式５の化合物のＸ置換基を選択的にアルデヒド基に変換させて得たものである、請求項１６に記載の製造方法。【化10】
Ｒ２、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンである。
【請求項19】
前記化学式６の化合物は、化学式１４の化合物から化学式１５の化合物を得、
化学式１５の化合物から化学式６の化合物を得る段階を経て得たものである、請求項１６に記載の製造方法。
【化11】
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｃ１－４アルキルである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＳＧＬＴ阻害剤の合成に有用な中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）は、濃度勾配に逆らうグルコースの輸送と同時に、濃度勾配に従うＮａ＋の輸送が起こるようにする。現在２つの重要なＳＧＬＴ亜型（ｉｓｏｆｏｒｍ）がクローニングされ、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２として知られている。ＳＧＬＴ１は、腸、腎臓および心臓に位置し、発現を通じて心臓グルコース輸送を調節する。ＳＧＬＴ１は、高親和性の低容量輸送体であるため、腎臓でのグルコース再吸収の一部分のみを担当する。これとは対照的に、ＳＧＬＴ２は、初期近位曲尿細管内の上皮細胞のアピカ（ａｐｉｃａ）ドメインに主に位置する低親和性の高容量輸送体である。健康な個体の場合、腎臓糸球体でろ過される血漿グルコースの９９％以上が再吸収され、総ろ過されたグルコースの１％未満が尿中に排出される。腎臓でのグルコース再吸収の９０％がＳＧＬＴ２によって促進され、残りの１０％が後期近位直細管内のＳＧＬＴ１によって媒介されると推定される。ＳＧＬＴ２の遺伝的突然変異は、炭水化物代謝に特別な悪影響を及ぼさないが、突然変異によって１４０ｇ／日程度の増加した腎臓でのグルコース分泌を誘発する。ヒト突然変異の研究によれば、ＳＧＬＴ２がほとんどの腎臓でのグルコース再吸収を担当すると推定されるので、治療研究の対象となってきた。
【0003】
ＵＳ公開特許公報第２０１５／０１５２０７５号（特許文献１）は、ＳＧＬＴ２に対する抑制活性を有するジフェニルメタン残基を有する化合物およびその製造方法を開示している。前記文献は、前記ジフェニルメタン誘導体化合物がヒトＳＧＬＴ２活性に対する抑制効果に優れ、ＳＧＬＴ２阻害剤としてよく知られたダパグリフロジンより動物で尿糖排出を顕著に減少させて糖尿病の治療に効果的であることを開示している。また、ＵＳ公開特許公報第２０１４／０２７４９１８号は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）およびナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）に対する二重阻害剤（ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）として効果的なジフェニルメタン誘導体を開示している。
【0004】
ＵＳ公開特許公報第２０１５／０１５２０７５号（特許文献１）の実施例１７２などは、下記反応式１のような方式でＳＧＬＴ阻害剤として有用なジフェニルメタン化合物ｃ２８を製造する方法を開示している。
【0005】
【化1】
【0006】
【化2】
【0007】
【化3】
【0008】
しかしながら、前記従来の化合物ｃ２８の製造方法によれば、グルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ）グループとのカップリング後にアグリコン（ａｇｌｙｃｏｎ）グループで５角環を形成するなどの線形合成（ｌｉｎｅａｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）方式を採用している。このような線形合成の場合、経路が複雑で最終収率が低いだけでなく、グルコースグループの置換基またはジヒドロベンゾフランと結合するシクロプロピルベンジル基の合成が途中で誤っていたり、他のものに変更したい場合、合成を最初から再び進めなければならない煩わしさがある。また、化合物ｃ２８のシクロプロピル基を合成する過程も、合成経路の最後にシモンズ・スミス反応を通じてオレフィンを環化することによって行うので、試薬（ジエチル亜鉛、溶媒）などの状態（純度、無水など）と反応濃度によって収率が大きく変わる問題点がある。
【0009】
なお、韓国公開特許公報第２０１７－０１４２９０４号（特許文献２）は、ＳＧＬＴ２に対する抑制活性を有するジフェニルメタン誘導体の製造方法を開示している。前記文献は、下記反応式２ａおよび２ｂのように、主なグループ別に個別的に合成した後、カップリングさせる収束合成（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）方式でジフェニルメタン誘導体を製造するので、従来文献に開示された線形合成（ｌｉｎｅａｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）方式に比べて合成経路が簡潔であり、収率を高めることができ、線形合成経路が内在している危険要素を減らすことができるという点を開示している。
【0010】
【化4】
【0011】
【化5】
【0012】
しかしながら、ＳＧＬＴ阻害剤として有用なジフェニルメタン化合物ｃ２８を製造するための重要な中間体であるｃ４０を合成するまでの段階（反応式２ａ）が１４段階と非常に長く、ｃ１を出発物質として進行するとき、オゾン発生装置のような特殊設備を必要とするので、総収率および経済性の観点から困難がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0013】
【特許文献1】ＵＳ公開特許公報第２０１５／０１５２０７５号
【特許文献2】韓国公開特許公報第２０１７－０１４２９０４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0014】
本発明は、ＳＧＬＴ阻害剤の合成に有用な中間体である化学式９の化合物の新規製造方法を提供しようとする。
【課題を解決するための手段】
【0015】
本発明者らは、下記化学式Ｉの化合物の重要な中間体である化学式９の化合物を合成するに際して、より商業化されている出発物質を活用して、反応段階が短く、総収率が高い合成法を開発して、本発明を完成した。
【0016】
最終目的化合物であり、かつＳＧＬＴ阻害剤に用いられる活性成分である化学式Ｉの化合物は、次の通りである。
【化6】
【0017】
上記式中、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、
Ｂは、
であり、
この際、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、５－１０員のヘテロシクロアルキル、５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル、または５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、または５－１０員のヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、およびＣ２－７アルキニルから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、ＳおよびＯから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する。
ｎは、１または２であり、
Ｘは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、
Ｂは、
【化7】
この際、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、５－１０員のヘテロシクロアルキル、５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル、または５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、または５－１０員のヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、およびＣ２－７アルキニルから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、ＳおよびＯから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する。
【0018】
本発明の具体例において、前記環Ｂ－１は、下記から成る群から選ばれ得る：
【化8】
【0019】
上記式中、Ｒ７は、水素またはＣ１－７アルキルであり；Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１－７アルキルであるか、互いに連結されて５－１０員のヘテロシクロアルキル（Ｎ、ＳおよびＯから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有）を形成する。
【0020】
他の具体例において、前記環Ｂ－２は、下記から成る群から選ばれ得る：
【化9】
【0021】
前記化学式Ｉの化合物の好ましい一例によれば、前記ｎが１であり；前記Ｘがハロゲンであり；前記Ｂがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびＣ１－７アルコキシから成る群から選ばれた１つまたは２つの置換基で置換あるいは非置換のフェニルでありうる。
【0022】
また、前記化学式Ｉの化合物は、ジフェニルメタン誘導体とヘテロシクロアルキル環の結合部位がα－形態、β－形態、またはこれらのラセミ形態の化合物でありうる。
【0023】
例えば、前記化学式Ｉの化合物は、下記化学式Ｉａの化合物でありうる。
上記式中、Ｂ、ｎおよびＸは、上記で定義した通りである。
【化10】
【0024】
本発明は、前記化学式Ｉのジフェニルメタン誘導体の製造のために用いられる中間体である化学式９の化合物の製造方法を提供する。
【化11】
【0025】
上記式中、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｂは、
であり、
この際、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、５－１０員のヘテロシクロアルキル、５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル、または５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、または５－１０員のヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、およびＣ２－７アルキニルから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、ＳおよびＯから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する。
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｂは、
【化12】
この際、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、５－１０員のヘテロシクロアルキル、５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル、または５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、または５－１０員のヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、およびＣ２－７アルキニルから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、ＳおよびＯから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する。
【0026】
本発明は、下記段階を含む化学式９の化合物の製造方法を提供する：
化学式５の化合物から化学式６の化合物を得る段階、および
化学式６の化合物と化学式７の化合物を反応させて化学式８の化合物を得る段階。
化学式５の化合物から化学式６の化合物を得る段階、および
化学式６の化合物と化学式７の化合物を反応させて化学式８の化合物を得る段階。
【化13】
【0027】
上記式中、
Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｂは、
であり、
この際、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、５－１０員のヘテロシクロアルキル、５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル、または５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、または５－１０員のヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、およびＣ２－７アルキニルから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、ＳおよびＯから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する。
Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｂは、
【化14】
この際、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、５－１０員のヘテロシクロアルキル、５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル、または５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、または５－１０員のヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、およびＣ２－７アルキニルから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、ＳおよびＯから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する。
【0028】
韓国公開特許公報第２０１７－０１４２９０４号（特許文献２）において化学式９の化合物を製造する過程は、総１４段階からなっている（前記反応式２ａ）。また、ｃ１を出発物質として進行するとき、オゾン発生装置のような特殊設備が必要であるという問題があった。オゾン反応設備がない場合、ＯｓＯ４／ＮａＩＯ４を用いて反応を進めることができるが、ＯｓＯ４／ＮａＩＯ４を使用する場合、スケールアップになるほど、不純物が多く形成され、生産適用が不可能な問題があった。
【0029】
このような従来技術の問題点を解決するために、本発明の一具体例は、化学式９の化合物を得るための出発物質として商業的に入手可能な２，３－ジヒドロベンゾフラン（下記化学式１の化合物）、２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボン酸（下記化学式２の化合物）、または２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（下記化学式３の化合物）（塩形態を含む）を使用することができる。
【0030】
本発明の一具体例では、２，３－ジヒドロベンゾフラン（下記化学式１の化合物）を出発物質として選択的臭素化およびホルミル化過程を通じて総７段階の効率的な工程で化学式９の化合物を韓国公開特許公報第２０１７－０１４２９０４号（特許文献２）による既存方法の総収率２６％に比べて３９％の高収率で合成することができただけでなく、合成段階数も総７段階に縮小させて生産効率を最大化することができる。それだけでなく、オゾン発生装置のような特殊設備の不必要によって一般的な設備においても生産可能になり、高収率で生産することができることにより、経済性も大きく向上させることができる。
【0031】
一具体例において、本発明による化学式９の化合物の製造方法は、下記段階１～７を含んで製造することができ、出発物質は、化学式１の化合物、化学式２の化合物、化学式３の化合物、または化学式４の化合物を選択することができるので、必要に応じて段階１～４のうち１つ以上は、必要とされないことがある：
化学式１の化合物から化学式２の化合物を得る段階（段階１）、
化学式２の化合物から化学式３の化合物を得る段階（段階２）、
化学式３の化合物から化学式４の化合物を得る段階（段階３）、
化学式４の化合物から化学式５の化合物を得る段階（段階４）、
化学式５の化合物から化学式６の化合物を得る段階（段階５）、
化学式６の化合物と化学式７の化合物を反応させて化学式８の化合物を得る段階（段階６）、
化学式８から化学式９を得る段階（段階７）。
化学式１の化合物から化学式２の化合物を得る段階（段階１）、
化学式２の化合物から化学式３の化合物を得る段階（段階２）、
化学式３の化合物から化学式４の化合物を得る段階（段階３）、
化学式４の化合物から化学式５の化合物を得る段階（段階４）、
化学式５の化合物から化学式６の化合物を得る段階（段階５）、
化学式６の化合物と化学式７の化合物を反応させて化学式８の化合物を得る段階（段階６）、
化学式８から化学式９を得る段階（段階７）。
【0032】
【化15】
【0033】
【化16】
【0034】
上記式中、
Ｒ１は、ＮＨ２であり、
Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｂは、
であり、
この際、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、５－１０員のヘテロシクロアルキル、５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル、または５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、または５－１０員のヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、およびＣ２－７アルキニルから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、ＳおよびＯから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する。
Ｒ１は、ＮＨ２であり、
Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｂは、
【化17】
この際、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、５－１０員のヘテロシクロアルキル、５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル、または５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、または５－１０員のヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、およびＣ２－７アルキニルから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、ＳおよびＯから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する。
【0035】
化学式１の化合物から化学式２の化合物を得る段階（段階１）は、溶媒中の化学式１の化合物をリチウム化させた後、二酸化炭素ガスを使用してカルボキシ化させて化学式２の化合物を得ることを含んでもよい。
【0036】
前記リチウム化は、公知の有機リチウム試薬（ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍ ｒｅａｇｅｎｔ）により行われ得、有機リチウム試薬は、炭素－リチウム結合を含む有機金属化合物である。本発明の一具体例において、リチウム化のために使用できる有機リチウム試薬は、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、フェニルリチウムなどを含む。例えば、有機リチウム試薬は、ｎ－ブチルリチウムでありうる。
【0037】
前記リチウム化は、化学式１の化合物１当量に対して１～２当量、例えば、１．５～２当量の有機リチウム試薬によって行われ得る。例えば、有機リチウム試薬として１．６当量以上のｎ－ブチルリチウムを使用することができる。これに制限されるものではないが、化学式１の化合物のリチウム化は、有機リチウム試薬にさらにテトラメチルエチレンジアミン（Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ，ＴＭＥＤＡ）を使用することによって、反応性を増加させることができる。化学式１の化合物から化学式２の化合物を得る段階（段階１）で使用される溶媒は、これに制限されるものではないが、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルプロピレンウレア、ジメチルスルホキシド、エチルアセテート、ヘキサメチルホスホアミド、テトラヒドロフラン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、エーテルおよびジエチルエーテルから成る群から選ばれる１つ以上のものでありうる。
【0038】
化学式１の化合物のリチウム化後には、二酸化炭素を用いてカルボキシ基を導入する。この際、水分流入を防止するためにＣＯ２ガスを使用することによって収率を最大化することができる。二酸化炭素ガスを使用したカルボキシ化は、－６０℃～０℃、例えば、－６０℃～－１５℃で行われ得る。好ましくは、－６０℃～－１５℃で行って発熱を抑制することによって、収率を最大化することができた。
【0039】
化学式２の化合物から化学式３の化合物を得る段階（段階２）は、
前記化学式２の化合物のカルボキシ基をアシルアジド基に変換して下記化学式２ａの化合物を得、
化学式２ａの化合物から化学式２ｂの化合物を得、
化学式２ｂの化合物から化学式３の化合物を得ることを含んでもよい。
前記化学式２の化合物のカルボキシ基をアシルアジド基に変換して下記化学式２ａの化合物を得、
化学式２ａの化合物から化学式２ｂの化合物を得、
化学式２ｂの化合物から化学式３の化合物を得ることを含んでもよい。
【0040】
【化18】
【0041】
上記式中、Ａは、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシを示す。
【0042】
段階２は、化学式２の化合物のカルボキシ基をアシルアジド基に変換して下記化学式２ａの化合物を得、化学式２ａの化合物から化学式２ｂの化合物を得る段階２－１、および、化学式２ｂの化合物から化学式３の化合物を得る段階２－２の段階を含んでもよい。
【0043】
化学式２ａの化合物から化学式２ｂの化合物の合成および化学式２ｂの化合物から化学式３の化合物を得る段階（段階２－１）で使用される溶媒は、エタノール、プロパノール、ブタノール、およびメトキシエタノールから成る群から選ばれ得る。上記の溶媒は、全部適用可能であるが、好ましくは、ｎ－プロパノールを使用することが、化学式２ｂ化合物の製造のための反応温度および後続する溶媒の濃縮除去の容易性を考慮するとき、有利になることがある。前記溶媒は、出発物質に対して４～９倍（ｗ／ｖ）を使用することができる。
【0044】
化学式２ａの化合物から化学式２ｂの化合物を得、化学式２ｂの化合物から化学式３の化合物を得る段階は、これに制限されるものではないが、７０℃～１１５℃で行われ得る。好ましい反応温度は、溶媒の選択によって、溶媒の還流可能温度に設定することができる。本発明の一具体例において、化学式２ａの化合物から化学式２ｂの化合物を得、化学式２ｂの化合物から化学式３の化合物を得る段階は、ｎ－プロパノール中で行われ、反応温度は、９０℃～１００℃で行われ得る。
【0045】
ｎ－プロパノールを使用して化学式２ｂの化合物を合成し、さらに化学式２ｂの化合物から化学式３の化合物を合成する過程を例示的に表現すれば、次の反応式に示された通りである。
ＴＥＡ（Ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）：トリエチルアミン
ＤＰＰＡ（Ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ａｚｉｄｅ）：ジフェニルホスホリルアジド
【化19】
ＤＰＰＡ（Ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ａｚｉｄｅ）：ジフェニルホスホリルアジド
【0046】
クルチウス転位（Ｃｕｒｔｉｏｕｓ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）でＴＥＡとＤＰＰＡを通じて化学式２の化合物から化学式２ａのアジド化合物が製造される。化学式２ａのアジド化合物にｎ－プロパノールをイン・サイチュー（Ｉｎ－ｓｉｔｕ）で投入し、加温を行うと、イソシアネート化合物（化学式２ａ’）を経て化学式２ｂの化合物が製造される。この際、アジドおよびイソシアネート中間体は、不安定であり、イン・サイチューで反応を進行させる。
【0047】
化学式２ｂの化合物から化学式３の化合物を得る段階２－２では、化学式２ｂの化合物をＮａＯＨで加水分解して化学式３の化合物を得る。この際、好ましくは、共に生成された不純物を効果的に除去するために臭化水素酸／酢酸を用いてｐＨ１～２でＨＢｒ塩を形成させることによって、高純度の化学式３の化合物を得ることができる。
【0048】
化学式３の化合物から化学式４の化合物を得る段階（段階３）は、溶媒中の化学式３の化合物をＮ－ハロスクシンイミド（Ｎ－ｈａｌｏ ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）と反応させて化学式４の化合物を得ることを含んでもよい。
【0049】
段階３は、オルト、パラ位置に選択的に２個のハロゲンを導入する反応であり、ハロゲンの供給源であるＮ－ハロスクシンイミドの当量、反応温度および反応溶媒が重要である。本発明の実施例において、ハロゲンとしては、ブロムが使用されたが、この際、化学式３の化合物上にモノブロミン（ｍｏｎｏｂｒｏｍｉｎｅ）を形成させた後、ジブロミン（ｄｉｂｒｏｍｉｎｅ）に該当する化学式４の化合物の生成を最大化しつつ、トリブロミン（ｔｒｉｂｒｏｍｉｎｅ）の生成を最小化することが重要である。
【0050】
反応溶媒は、化学式３の化合物をよく溶解し、均質な状態で反応を進行できる溶媒が好ましい。このような反応溶媒としては、これに制限されるものではないが、エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、ＤＭＡｃ（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｍｉｄｅ）およびＮＭＰ（Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）から成る群から選ばれる１つ以上の溶媒でありうる。前記溶媒は、化学式３の化合物に対して１０～４０倍（ｗ／ｖ）使用することができる。
【0051】
これに制限されるものではないが、本発明の一具体例において、前記溶媒は、エタノールであり、化学式３の化合物に対して３０～４０倍の量を使用することができる。
【0052】
Ｎ－ハロスクシンイミドは、化学式３の化合物に対して２当量～２．３当量使用することができ、好ましくは、不純物生成を最小化するために２．０５当量～２．１５当量使用した方が良い。
【0053】
化学式３の化合物から化学式４の化合物を得る段階（段階３）の反応温度は、－１０℃～３０℃であってもよく、不純物の生成を最小化するために－１０℃～５℃で行うことが好ましい。なお、前記化学式４の化合物から化学式５の化合物を得る段階（段階４）は、サンドマイヤー反応（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を通じて化学式４の化合物のアミンをハロゲン化させることを含んでもよい。前記サンドマイヤー反応は、これに制限されるものではないが、化学式４の化合物をＮａＮＯ２と反応させて化学式４の化合物のジアゾニウム塩（ｄｉａｚｏｎｉｕｍ ｓａｌｔｓ）を形成し、これを遷移金属塩と反応させて化学式５の化合物を得ることを含んでもよい。遷移金属塩は、これに制限されるものではないが、銅、鉄、コバルトを含む遷移金属の塩を意味する。例えば、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒを含む銅塩でありうる。
【0054】
これに制限されるものではないが、前記ＮａＮＯ２は、化学式４の化合物に対して１～２当量使用することができる。
【0055】
なお、化学式４の化合物のジアゾニウム塩と遷移金属塩の反応は、３０℃～８０℃、例えば、４０℃～７０℃、５０℃～６０℃で実行可能である。ハロゲン化されない不純物を最小化するためには、５０℃～６０℃で反応させることが好ましい。
【0056】
不純物の精製のために溶媒で洗浄することができ、エタノール、１－プロパノール、イソプロピルアルコールなどを使用することができる。段階４は、好ましくは、イソプロピルアルコールで精製する過程をさらに含んでもよい。
【0057】
化学式５の化合物から化学式６の化合物を得る段階（段階５）は、有機マグネシウム試薬およびジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ，ＤＭＦ）を反応試薬として用いて化学式５の化合物のＸ置換基を選択的にアルデヒド基に変換させることを含んでもよい。ここで、有機マグネシウム試薬は、ＲＭｇＸ（Ｒ＝アルキルまたはアリル、Ｘ＝ハロゲン）で表現される化合物である。
【0058】
本発明の一実施例において、有機マグネシウム試薬の一例であるイソプロピルマグネシウムクロリド（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）は、化学式５の化合物のオルト位置のＸをＭｇＸに変換させてグリニャール試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）になり、これは、ＤＭＦと反応してアルデヒド基に変換される。
【0059】
これに制限されるものではないが、有機マグネシウム試薬は、化学式５の化合物１当量に対して１～２当量、好ましくは、１～１．７当量使用することができる。ＤＭＦは、化学式５の化合物１当量に対して３～６当量、好ましくは、４～５当量使用することができる。
【0060】
段階５は、反応溶媒としてテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ，ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）などを使用することができる。これに制限されるものではないが、反応溶媒は、化学式５の化合物の５～１５倍（ｗ／ｖ）、好ましくは、８～１２倍（ｗ／ｖ）使用することができる。
【0061】
段階５の反応は、－１０℃～５０℃、例えば、０℃～５０℃、１０℃～５０℃、２０℃～５０℃、３０℃～５０℃で行われ得る。類縁物質および反応中間体の生成を最小化させるために、好ましくは、３０℃～５０℃で行われ得る。ただし、ＤＭＦ投入時に発熱による温度上昇があるので、反応開始温度は、これより低い２５℃～３０℃であることが良い。
【0062】
化学式６の化合物と化学式７の化合物を反応させて化学式８の化合物を得る段階（段階６）は、化学式７の化合物のハロゲン位置をリチウム化させた後、化学式６の化合物とカップリングさせることを含んでもよい。リチウム化は、前述したような有機リチウム試薬によって行われ得る。これに制限されるものではないが、前記リチウム化は、化学式７の化合物１当量に対して１～１．３当量の有機リチウム試薬によって行われ得る。例えば、ｎ－ＢｕＬｉを使用することができる。有機リチウム試薬が化学式７の化合物に比べて多すぎる場合には、化学式６の化合物に存在するハロゲンと反応し得るので、適正当量を使用した方が良い。また、生成されるリチウム塩をより安定に維持するためには、前記リチウム化反応前にブチルマグネシウムクロリドまたはｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリドを溶媒中の化学式７の化合物に加えることが好ましい。有機リチウム試薬のみを使用する場合には、最終生成される化学式９の化合物に残留する不純物２種が有機リチウム試薬の使用当量によって１～９％まで生成されたのに対し、リチウム塩と複合体を成してリチウム塩をより安定化させることができるブチルマグネシウムクロリドまたはｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリドを使用する場合、ブチルマグネシウムクロリドまたはｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリドの使用当量によって０～１％レベルに不純物を低減することができることを確認した。ブチルマグネシウムクロリドまたはｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリドは、化学式７の化合物１当量に対して０．２～１当量、例えば、０．５～１当量、０．５～０．７当量使用することができる。
【0063】
化学式６の化合物と化学式７の化合物を反応させて化学式８の化合物を得る段階は、化学式７の化合物の化合物から化学式７’の化合物を得、化学式７’の化合物を化学式６の化合物とカップリングさせることを含んでもよい。
【化20】
【0064】
化学式８の化合物から化学式９の化合物を得る段階（段階７）は、公知の方法で実行可能である。これに制限されるものではないが、韓国公開特許公報第２０１７－０１４２９０４号（特許文献２）に開示された内容により化学式８の化合物を還元させて化学式９の化合物を得ることができる。
【0065】
前記方法によれば、ＳＧＬＴ阻害剤である化学式Ｉの化合物の重要な中間体に該当する化学式９の化合物を商業的により容易に確保することができる化学式１の化合物を出発物質として総７段階の短い反応段階を経て高収率および高品質で化学式９の化合物および最終目的化合物である化学式Ｉの化合物を得ることができる。また、前記ＳＧＬＴ阻害剤の製造方法は、オゾン発生装置のような特殊設備なくとも生産可能で、経済性に優れている。
【0066】
本発明の他の具体例において、化学式９の化合物は、化学式１０の化合物から化学式１１の化合物を得る段階；化学式１１の化合物と化学式１２の化合物を反応させて化学式１３の化合物を得る段階；および化学式１３の化合物から化学式９の化合物を得る段階を含む方法によって製造されることもできる。
【0067】
本発明は、下記段階を含む化学式９の化合物の製造方法を提供する：
化学式１０の化合物から化学式１１の化合物を得る段階；
化学式１１の化合物と化学式１２の化合物を反応させて化学式１３の化合物を得る段階；および
化学式１３の化合物から化学式９の化合物を得る段階。
化学式１０の化合物から化学式１１の化合物を得る段階；
化学式１１の化合物と化学式１２の化合物を反応させて化学式１３の化合物を得る段階；および
化学式１３の化合物から化学式９の化合物を得る段階。
【0068】
【化21】
【0069】
上記式中、
Ｘ、Ｙ、およびＲ４は、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｂは、
であり、
この際、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、５－１０員のヘテロシクロアルキル、５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル、または５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、または５－１０員のヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、およびＣ２－７アルキニルから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、ＳおよびＯから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する。
Ｘ、Ｙ、およびＲ４は、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｂは、
【化22】
この際、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、５－１０員のヘテロシクロアルキル、５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル、または５－１０員のヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員のヘテロアリール、または５－１０員のヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、およびＣ２－７アルキニルから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシから成る群から選ばれた１つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、ＳおよびＯから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する。
【0070】
化学式１０の化合物から化学式１１の化合物を得る段階は、化学式１０の化合物のカルボキシ基をハロゲン化させる過程である。溶媒中に化学式１０の化合物を溶解させ、触媒の存在または不在下にハロゲン化試薬と反応させる。溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどを使用することができる。ハロゲン化試薬としては、これに制限されるものではないが、オキサリルハライド、チオニルハライドなどを使用することができる。ハロゲン化試薬としてオキサリルハライドを使用する場合、触媒としてジメチルホルムアミドを使用することができ、これに制限されるものではないが、化学式１０の化合物に対して０．１ｗｔ％～１ｗｔ％使用されることができる。
【0071】
化学式１１の化合物と化学式１２の化合物を反応させて化学式１３の化合物を得る段階は、副反応を最小化するために－３５℃～－１０℃の反応温度で実行可能である。好ましくは、－２０℃～－１０℃の反応温度で実行可能である。これに制限されるものではないが、化学式１１の化合物に対して１～３当量、好ましくは、２～３当量、より好ましくは、２～２．６当量の化学式１２の化合物を使用することができる。化学式１１の化合物と化学式１２の化合物の反応のためにＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＢｉＣｌ３、ＺｎＣｌ２、Ｆｅ２Ｏ３などのルイス酸、好ましくは、ＡｌＣｌ３を使用することができる。これに制限されるものではないが、ルイス酸は、化学式１１の化合物に対して０．９～１．５当量、好ましくは、１．０～１．２当量使用可能である。
【0072】
化学式１３の化合物を還元させて化学式９の化合物を製造することができる。
【0073】
化学式１２の化合物は、化学式７の化合物に比べて価格が安く、品質制御が容易なので、化学式７の化合物を使用する場合に比べて有利な点がある。
【0074】
なお、化学式１０の化合物は、１）化学式５の化合物、２）化学式６の化合物または３）化学式１４の化合物から製造することができる。
【0075】
一具体例において、前記化学式１０の化合物は、化学式５の化合物をカルボキシ化させて得たものでありうる。
上記式中、
Ｒ２、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンである。
【化23】
Ｒ２、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンである。
【0076】
他の具体例において、前記化学式１０の化合物は、化学式６の化合物のアルデヒド基をカルボキシ基に変換させて得たものでありうる。
上記式中、
Ｒ２およびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンである。
【化24】
Ｒ２およびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンである。
【0077】
さらに他の具体例において、前記化学式１０の化合物は、化学式１４の化合物をカルボキシル化させて得たものでありうる。
上記式中、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｃ１－４アルキルである。
【化25】
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｃ１－４アルキルである。
【0078】
なお、前記化学式６の化合物は、化学式５の化合物からあるいは化学式１４の化合物から合成可能である。
【0079】
本発明の一具体例において、前記化学式６の化合物は、化学式５の化合物のＸ置換基を選択的にアルデヒド基に変換させて得たものでありうる。この過程は、前述した通りである。
上記式中、
Ｒ２、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンである。
【化26】
Ｒ２、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンである。
【0080】
他の具体例において、
前記化学式６の化合物は、
化学式１４の化合物から化学式１５の化合物を得、
化学式１５の化合物から化学式６の化合物を得る段階を経て得たものでありうる。
上記式中、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｃ１－４アルキルである。
前記化学式６の化合物は、
化学式１４の化合物から化学式１５の化合物を得、
化学式１５の化合物から化学式６の化合物を得る段階を経て得たものでありうる。
【化27】
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｃ１－４アルキルである。
【0081】
１）化学式５の化合物、２）化学式６の化合物または３）化学式１４の化合物から化学式１０の化合物を製造し、これからさらに化学式９の化合物を製造する方法は、化学式１２の化合物を使用する。化学式１２の化合物は、従来反応式で使用された化学式７の化合物に比べて価格が安く、また、化学式１２の化合物を使用する場合、化学式７の製造時に発生する不純物による問題点を解決することができ、高品質の化学式９の化合物および最終目的物質を得ることができる。
【発明の効果】
【0082】
本発明によれば、ＳＧＬＴ阻害剤である化学式Ｉの化合物の重要な中間体に該当する化学式９の化合物を高収率および高品質で得ることができる。本発明によるＳＧＬＴ阻害剤の製造方法は、オゾン発生装置のような特殊設備なくとも生産可能で、経済性も大きく向上する。
【発明を実施するための形態】
【0083】
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明する。ただし、下記実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。
【0084】
［略語］
以下の実施例に記載された略語の意味は、下記のとおりである。
－Ａｃ２Ｏ（Ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）：無水酢酸
－ＢＦ３ＯＥｔ２（Ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｅｔｈｅｒａｔｅ）：三フッ化ホウ素エーテル
－ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－Ｂｕｔｈｙｌ ｌｉｔｈｉｕｍ）：ｎ－ブチルリチウム
－ＤＩＰＥＡ（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
－ＤＭＡＰ（４－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）：４－ジメチルアミノピリジン
－ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
－ＤＣＭ（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）：ジクロロメタン
－ＤＰＰＡ（Ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｚｉｄｅ）：ジフェニルホスホリルアジド
－ＥＡ（Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）：エチルアセテート
－ＥｔＯＨ（Ｅｔｈａｎｏｌ）：エタノール
－Ｈｅｘ（Ｈｅｘａｎｅ）：ヘキサン
－ＭｅＯＨ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ）：メタノール
－ＮＢＳ（Ｎ－Ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）：Ｎ－ブロモスクシンイミド
－ＯＸａｌｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ：オキサリルクロリド
－ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
－Ｔｏｌｕｅｎｅ：トルエン
－ＨＣｌ（Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）：ヒドロクロリド
－ＨＢｒ（Ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）：ヒドロブロミド
－ＴＭＥＤＡ（Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）：テトラメチルエチレンジアミン
以下の実施例に記載された略語の意味は、下記のとおりである。
－Ａｃ２Ｏ（Ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）：無水酢酸
－ＢＦ３ＯＥｔ２（Ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｅｔｈｅｒａｔｅ）：三フッ化ホウ素エーテル
－ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－Ｂｕｔｈｙｌ ｌｉｔｈｉｕｍ）：ｎ－ブチルリチウム
－ＤＩＰＥＡ（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
－ＤＭＡＰ（４－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）：４－ジメチルアミノピリジン
－ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
－ＤＣＭ（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）：ジクロロメタン
－ＤＰＰＡ（Ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｚｉｄｅ）：ジフェニルホスホリルアジド
－ＥＡ（Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）：エチルアセテート
－ＥｔＯＨ（Ｅｔｈａｎｏｌ）：エタノール
－Ｈｅｘ（Ｈｅｘａｎｅ）：ヘキサン
－ＭｅＯＨ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ）：メタノール
－ＮＢＳ（Ｎ－Ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）：Ｎ－ブロモスクシンイミド
－ＯＸａｌｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ：オキサリルクロリド
－ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
－Ｔｏｌｕｅｎｅ：トルエン
－ＨＣｌ（Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）：ヒドロクロリド
－ＨＢｒ（Ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）：ヒドロブロミド
－ＴＭＥＤＡ（Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）：テトラメチルエチレンジアミン
【0085】
下記実施例１および実施例２では、化学式９の化合物の好ましい例であるｃ４０化合物の合成過程を、実施例３では、ｃ４０化合物から化学式Ｉの化合物の好ましい例であるｃ２８化合物の合成過程を例示する。また、実施例４は、ｃ５１を中心とするｃ４０の合成過程を例示する。
【0086】
下記反応式３は、実施例１および２で例示したｃ４０化合物の合成過程を概略的に図式化したものである。
【化28】
【実施例】
【0087】
実施例１：４－ブロモ－７－クロロ－６－（４－シクロプロピルベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン（化合物４０）の合成
【0088】
段階１：２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボン酸（化合物４６）
【化29】
【0089】
反応器にｎ－ヘプタン（１２Ｌ）を投入し、２，３－ジヒドロベンゾフラン（ｃ４５：１．２ｋｇ、１．０ｅｑ）とＴＭＥＤＡ（１．７４ｋｇ、１．５ｅｑ）を投入し、５℃～１５℃に冷却した。冷却した混合物にｎ－ＢｕＬｉ（６．４Ｌ、１．６ｅｑ）を５℃～１５℃に維持しながら滴加投入した。反応混合物を３０分間撹拌した後、－４０℃～－５５℃に冷却した。冷却した反応混合液中にＣＯ２（ガス）を投入した。この際、温度は、－１０℃に上昇し、これ以上温度が上がらないまで投入した。反応が完結したことをＨＰＬＣを通じて確認した後、水（１３６Ｌ）を投入して反応を終了し、ＭＴＢＥ（１２Ｌ）を加えて３０分間撹拌後、静置した。分離した水層を他の反応器に移し、ｃ－ＨＣｌを滴加してｐＨ１～２に合わせて結晶を析出させた。結晶化された混合液を５℃～１５℃に合わせて２時間撹拌した。結晶化液をさらに０℃～５℃に下げ、ろ過した後、水（４．８Ｌ）で洗浄した。ろ過物を６０℃～７０℃で４８時間乾燥して、黄色の表題化合物を収得した（１．２９ｋｇ、７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋１６５
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋１６５
【0090】
段階２：２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミンヒドロブロミド（化合物４８）
【化30】
【0091】
化合物ｃ４７合成およびアミンへの加水分解に使用された溶媒としては、ｎ－プロパノール／２－メトキシエタノール／ｎ－ブタノール／エタノールを適用可能であった。
【表1】
【化31】
【0092】
ただし、化学式２ｂ化合物の製造のための反応温度および後続する溶媒の濃縮除去の容易性を考慮してｎ－プロパノールを溶媒として選択した。
【0093】
イソシアネートの反応物であり、溶媒に使用されたｎ－プロパノールは、ウレア不純物生成を最小化することができるように化合物ｃ２に対して４～８倍使用し、好ましくは、６倍使用し、反応温度は、７０℃～１１５℃で可能であったが、好ましくは、ｎ－プロパノールの還流可能温度である９０℃～９７℃であった。
【0094】
上記の結果による好ましい合成例は、次の通りである。
反応器にトルエン（１２．５Ｌ）、２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボン酸（ｃ４６：２．５ｋｇ、１．０ｅｑ）およびトリエチルアミン（１．７ｋｇ、１．１ｅｑ）を投入し、０℃～５℃に冷却した。混合物にＤＰＰＡ（４．９ｋｇ、１．２ｅｑ）を投入して３０分間撹拌した後、２５℃～３５℃に加温して撹拌した。Ｃ４６が２％以下残るまで反応した。他の反応器に１－プロパノール（１５Ｌ）を投入し、９５℃～１００℃に加温した。加温した１－プロパノール溶液に反応液を投入し、９０℃～９５℃で３０分間撹拌した。反応中間体が１％以下になったことを確認した後、反応溶媒を濃縮除去した。濃縮された反応液に６Ｎ ＮａＯＨ（３２５Ｌ）を加えて９０℃～１００℃で３～５時間撹拌した。ｃ４７が１％以下に残ると、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、２０℃～３０℃に冷却した後、トルエン（５Ｌ）で４回抽出した。抽出されたトルエン層を合わせた後、完全濃縮し、１０℃～２０℃に冷却後、トルエン（１７Ｌ）を加えて溶解した。溶解液に臭化水素酸／酢酸溶液を加えてｐＨ１～２に合わせて結晶化を進め、１０℃～２０℃に冷却して１時間撹拌した。生成された結晶をろ過した後、トルエン（３．２Ｌ）で洗浄した。得られた結晶は、６０℃～７０℃で１８時間乾燥して、黄色の表題化合物を収得することができた（２．５ｋｇ、７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ７．４８－６．５６（ｍ、３Ｈ）、４．６２（ｍ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋１３６
反応器にトルエン（１２．５Ｌ）、２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボン酸（ｃ４６：２．５ｋｇ、１．０ｅｑ）およびトリエチルアミン（１．７ｋｇ、１．１ｅｑ）を投入し、０℃～５℃に冷却した。混合物にＤＰＰＡ（４．９ｋｇ、１．２ｅｑ）を投入して３０分間撹拌した後、２５℃～３５℃に加温して撹拌した。Ｃ４６が２％以下残るまで反応した。他の反応器に１－プロパノール（１５Ｌ）を投入し、９５℃～１００℃に加温した。加温した１－プロパノール溶液に反応液を投入し、９０℃～９５℃で３０分間撹拌した。反応中間体が１％以下になったことを確認した後、反応溶媒を濃縮除去した。濃縮された反応液に６Ｎ ＮａＯＨ（３２５Ｌ）を加えて９０℃～１００℃で３～５時間撹拌した。ｃ４７が１％以下に残ると、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、２０℃～３０℃に冷却した後、トルエン（５Ｌ）で４回抽出した。抽出されたトルエン層を合わせた後、完全濃縮し、１０℃～２０℃に冷却後、トルエン（１７Ｌ）を加えて溶解した。溶解液に臭化水素酸／酢酸溶液を加えてｐＨ１～２に合わせて結晶化を進め、１０℃～２０℃に冷却して１時間撹拌した。生成された結晶をろ過した後、トルエン（３．２Ｌ）で洗浄した。得られた結晶は、６０℃～７０℃で１８時間乾燥して、黄色の表題化合物を収得することができた（２．５ｋｇ、７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ７．４８－６．５６（ｍ、３Ｈ）、４．６２（ｍ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋１３６
【0095】
段階３：４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（ｃ４９）
【化32】
【0096】
段階３は、オルト、パラ位置に選択的に２個のブロムを導入する反応であり、ブロムのソースであるＮＢＳの当量と反応温度および反応溶媒が重要であった。モノブロミンの形成後、表題物質であるジブロミンの生成を最大化しつつ、トリブロミンの生成を最小化することが重要であった。これらのうち反応溶媒としてｃ４８をよく溶解して均質な状態で反応を進行できる溶媒から選定し、使用された溶媒は、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰを使用することができた。この溶媒は、トリブロミド生成を最小化させることができ、最高収率、最小トリブロミド生成および不純物の精製も考慮してＥｔＯＨを選択し、使用量は、ｃ４８を完全に溶解することができるように３０倍を使用した。
【0097】
【表2】
【0098】
＊前記表２で、エトキシ化不純物およびモノブロミド不純物は、次の段階の精製過程で除去される。
【0099】
上記の結果による好ましい合成例は、次の通りである。
反応器にエタノール（３６Ｌ）と２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミンヒドロブロミド（ｃ４８：１．２ｋｇ、１．０ｅｑ）を投入し、完全溶解されるまで２０℃～３０℃で溶解する。混合液を－１０℃に冷却した後、ＮＢＳ（２．１ｋｇ、２．１ｅｑ）を分割投入した。反応温度を０℃～５℃に高め、３０分間撹拌した。モノブロミンが５％以内に残ったことが確認されると、水（１２Ｌ）にＫ２ＣＯ３（１．２ｋｇ、１．０ｗｔ／ｗｔ）とＮａ２Ｓ２Ｏ３（１．２ｋｇ、１．０ｗｔ／ｗｔ）を加えて溶解した水溶液に反応液を投入して反応を終了した。反応器は、エタノール（１Ｌ）で洗浄して水溶液に投入した。３０分間撹拌した後、エタノールを真空濃縮を通じて除去し、１５℃～２５℃に温度を下げた後、結晶をろ過した。水（６Ｌ）で洗浄後、５０℃～６０℃で１６時間真空乾燥して、表題化合物を得ることができた（１．５ｋｇ、９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、；［Ｍ＋Ｈ］＋２９４
反応器にエタノール（３６Ｌ）と２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミンヒドロブロミド（ｃ４８：１．２ｋｇ、１．０ｅｑ）を投入し、完全溶解されるまで２０℃～３０℃で溶解する。混合液を－１０℃に冷却した後、ＮＢＳ（２．１ｋｇ、２．１ｅｑ）を分割投入した。反応温度を０℃～５℃に高め、３０分間撹拌した。モノブロミンが５％以内に残ったことが確認されると、水（１２Ｌ）にＫ２ＣＯ３（１．２ｋｇ、１．０ｗｔ／ｗｔ）とＮａ２Ｓ２Ｏ３（１．２ｋｇ、１．０ｗｔ／ｗｔ）を加えて溶解した水溶液に反応液を投入して反応を終了した。反応器は、エタノール（１Ｌ）で洗浄して水溶液に投入した。３０分間撹拌した後、エタノールを真空濃縮を通じて除去し、１５℃～２５℃に温度を下げた後、結晶をろ過した。水（６Ｌ）で洗浄後、５０℃～６０℃で１６時間真空乾燥して、表題化合物を得ることができた（１．５ｋｇ、９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、；［Ｍ＋Ｈ］＋２９４
【0100】
段階４：４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（ｃ５０）
【化33】
【0101】
反応器にＨＣｌ（１５Ｌ）を投入し、温度を０℃～５℃に下げた後、４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（ｃ４９：３．０ｋｇ、１ｅｑ）を投入して１０分間撹拌した。次に、亜硝酸ナトリウム（１．１ｋｇ、１．５ｅｑ）を水（２Ｌ）に溶解した溶液を反応器に滴加投入し、０℃～５℃で３０分間撹拌した。結晶が溶解することにより、赤色溶液が黒色に変化した。他の反応器にｃ－ＨＣｌ（１２．６Ｌ）を投入した後、塩化銅（Ｉ）（２．２ｋｇ、２．２ｅｑ．）を加えた後、５０℃～６０℃に加温し、そこへ反応液を投入し、５０℃～６０℃で３０分間撹拌して反応を完結した。反応が完結したことを確認した後、０℃～１０℃に冷却し、そこへ水（２０Ｌ）を投入して反応を終結した。３０分間撹拌した後、ろ過し、水（５ｋｇ）で洗浄した後、ろ過された結晶をＤＣＭ（２０Ｌ）に溶解した。色を除去するために、ろ過器にシリカゲル（２ｋｇ）を敷設し、ＤＣＭ溶液を加えてろ過した後、ＤＣＭ（５Ｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮してＤＣＭを除去し、ＩＰＡ（６Ｌ）を加えて再濃縮することによって、残留されたＤＣＭを完全除去した。濃縮物にＩＰＡ（１２Ｌ）を投入した後、７０～８０℃に加温して完全溶解した。溶解液をさらに０℃～１０℃に冷却した後、２時間撹拌し、同一温度でろ過した。ろ過物を５℃～１０℃に冷却したＩＰＡ（３Ｌ）で洗浄し、５０℃～６０℃で１６時間真空乾燥して、赤紫色結晶の表題化合物を得ることができた（２．２７ｋｇ、７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．３２（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋３１３
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．３２（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋３１３
【0102】
段階５：４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルバルデヒド（ｃ３６）
【化34】
【0103】
段階５は、選択的にオルト位置にあるブロムをアルデヒドに変換する反応であり、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ、ＤＭＦ使用量と反応温度が重要であった。ｉ－ＰｒＭｇＣｌの使用量は、１．０～１．７当量が可能であるが、好ましくは、１．５～１．６当量であり、ＤＭＦの使用量は、３．５～５．５当量で製造可能であるが、４．５～５．５当量が好ましい。反応温度は、－１０℃～５０℃で可能であり、３０℃～５０℃が好ましいが、ＤＭＦ投入時に発熱による温度上昇があり、２５℃～３０℃で反応を開始するものを選択した。
【0104】
【表3】
【0105】
上記の結果による好ましい合成例は、次の通りである。
反応器にＴＨＦ（２２．５Ｌ）を投入し、４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（ｃ５０：２．２５ｋｇ、１．０ｅｑ）を投入して溶解した。３回にわたって窒素に空気を置換した後、０℃～５℃に冷却した。溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（５．１ｋｇ、５．６Ｌ、２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、１．５ｅｑ．）を滴加投入した後、３０分間撹拌した。反応液をさらに２５℃～３０℃に温度を上げ、ＤＭＦ（２．４ｋｇ、４．５ｅｑ）を投入して３０分間２５～３０℃で撹拌した。反応完結を確認後、反応液を０℃～１０℃に冷却した。酢酸（２．１Ｌ）を投入してｐＨを４～６に合わせた後、水（２２．５Ｌ）を投入して反応を終了した。反応が終了した溶液は、真空濃縮してＴＨＦを完全除去し、さらに０℃～１０℃に冷却した後、ろ過した。ろ過物は、水（６．７Ｌ）で洗浄した。得られた結晶をｎ－ヘプタン（１７Ｌ）とともに反応器に投入し、９０℃に加温して３０分間撹拌した。溶液をさらに０℃～１０℃に冷却した後、２時間撹拌した後、結晶をろ過し、ｎ－ヘプタン（４．５Ｌ）で結晶を洗浄した。得られた結晶は、５０℃～６０℃で１６時間真空乾燥して、黄色の表題化合物を得ることができた（１．６ｋｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋２６３
反応器にＴＨＦ（２２．５Ｌ）を投入し、４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（ｃ５０：２．２５ｋｇ、１．０ｅｑ）を投入して溶解した。３回にわたって窒素に空気を置換した後、０℃～５℃に冷却した。溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（５．１ｋｇ、５．６Ｌ、２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、１．５ｅｑ．）を滴加投入した後、３０分間撹拌した。反応液をさらに２５℃～３０℃に温度を上げ、ＤＭＦ（２．４ｋｇ、４．５ｅｑ）を投入して３０分間２５～３０℃で撹拌した。反応完結を確認後、反応液を０℃～１０℃に冷却した。酢酸（２．１Ｌ）を投入してｐＨを４～６に合わせた後、水（２２．５Ｌ）を投入して反応を終了した。反応が終了した溶液は、真空濃縮してＴＨＦを完全除去し、さらに０℃～１０℃に冷却した後、ろ過した。ろ過物は、水（６．７Ｌ）で洗浄した。得られた結晶をｎ－ヘプタン（１７Ｌ）とともに反応器に投入し、９０℃に加温して３０分間撹拌した。溶液をさらに０℃～１０℃に冷却した後、２時間撹拌した後、結晶をろ過し、ｎ－ヘプタン（４．５Ｌ）で結晶を洗浄した。得られた結晶は、５０℃～６０℃で１６時間真空乾燥して、黄色の表題化合物を得ることができた（１．６ｋｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋２６３
【0106】
段階６：４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）（４－シクロプロピルフェニル）メタノール（ｃ３９）
【化35】
【0107】
反応器にＴＨＦ（８００ｍＬ）を投入し、１－ブロモ－４－シクロプロピルベンゼン（ｃ３７：９８．０ｇ、４９７．２ｍｍｏｌ）を投入して溶解した。３回にわたって窒素に空気を置き換えた後、－１０℃に冷却した。ｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１１４．８ｍＬ、２２９．５ｍｍｏｌ ２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、０．６ｅｑ．）を徐々に滴加投入した。同一温度で１０分間撹拌した後、－６０℃～－７０℃に冷却した。冷却した反応液にｎ－ブチルリチウム（１７６ｍＬ、２．５Ｍ ｉｎ Ｈｅｘ、４３９．８ｍｍｏｌ１．１５ｅｑ．）を滴加投入した後、４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルバルデヒド（化合物３６：１００ｇ、３８２．４ｍｍｏｌ １．０ｅｑ．）をＴＨＦ（１６００ｍＬ）に溶解して滴加投入し、３０分間撹拌した。反応完結を確認後、１Ｎ－ＨＣｌ（１０００ｍＬ）水溶液を投入して反応を終了した。終了した反応液を減圧濃縮を通じてＴＨＦを濃縮除去した。濃縮液にＤＣＭ（１０００ｍＬ）を投入して１０分間撹拌後、層分離し、層分離したＤＣＭ層は、減圧濃縮し、追加精製なしですぐ次の段階の化合物である４－ブロモ－７－クロロ－６－（４－シクロプロピルベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン（ｃ４０）の製造に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．６６（ｍ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋２８１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．６６（ｍ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋２８１
【0108】
段階７：４－ブロモ－７－クロロ－６－（４－シクロプロピルベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン（ｃ４０）
【化36】
【0109】
濃縮された４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）（４－シクロプロピルフェニル）メタノール（ｃ３９）にＤＣＭ（１０００ｍＬ）を加えて溶解し、アセトニトリル（１０００ｍＬ）を投入した。反応液を－２０℃に冷却した後、ＢＦ３ＯＥｔ２（７０．８ｍＬ、５７３．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とトリエチルシラン（１２２ｍＬ、７６４．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を投入し、－２０℃～－２５℃で１時間撹拌後、２０～３０℃に温度を上げて１時間撹拌した。反応完結を確認後、飽和させたＮａＨＣＯ３溶液（１０００ｍＬ）を反応液に投入して反応を終了した。反応終了させた溶液が１０００ｍＬになるまで減圧濃縮後、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）を投入して１０分間撹拌後、層分離した。有機層にＮａ２ＳＯ４を加えて水分を除去した後、ろ過して濃縮した。濃縮液にＤＣＭ（５０ｍＬ）を投入して溶解した後、メタノール（８００ｍＬ）を加えて２０～３０℃で２時間結晶化した。結晶化液をろ過した後、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、４０℃～５０℃で真空乾燥して、アイボリー色の表題化合物を得ることができた（９０．０ｇ、６４．７％＿６、７段階統合）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８－１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．６８－０．６４（ｍ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋３６５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８－１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．６８－０．６４（ｍ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋３６５
【0110】
実施例２：４－ブロモ－７－クロロ－６－（４－シクロプロピルベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン（化合物４０）の合成
【0111】
段階６：４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）（４－シクロプロピルフェニル）メタノール（化合物３９）
【化37】
【0112】
（４－シクロプロピルフェニル）マグネシウムブロミド（化合物ｃ３８）の製造：マグネシウム（切片、１．１ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの３口フラスコを火炎乾燥させた。窒素大気下でフラスコに凝縮器および滴下漏斗を装着した。無水ＴＨＦ（３２．４ｍＬ）中の４－シクロプロピルフェニルブロミド（化合物ｃ３７）（６．０ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を滴下漏斗に移した。約５ｍＬの４－シクロプロピルフェニルブロミド溶液を使用してグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応を開始した。残ったブロミド溶液を室温で４時間添加した。生成された溶液を次の段階にすぐに使用した。
０℃で窒素大気下で無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルバルデヒド（化合物ｃ３６）（４．６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に（４－シクロプロピルフェニル）マグネシウムブロミド（化合物ｃ３８）の新しく製造した溶液（ＴＨＦ中の０．８５Ｍ ３０．０ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加えて反応を終結させ、エチルアセテート（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下に濃縮して、未精製の表題化合物を収得した（７．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１１４％）。未精製の残渣をさらに精製せずに、次の段階に使用し続けた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．６６（ｍ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋２８０．６８
０℃で窒素大気下で無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルバルデヒド（化合物ｃ３６）（４．６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に（４－シクロプロピルフェニル）マグネシウムブロミド（化合物ｃ３８）の新しく製造した溶液（ＴＨＦ中の０．８５Ｍ ３０．０ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加えて反応を終結させ、エチルアセテート（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下に濃縮して、未精製の表題化合物を収得した（７．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１１４％）。未精製の残渣をさらに精製せずに、次の段階に使用し続けた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．６６（ｍ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋２８０．６８
【0113】
段階７：４－ブロモ－７－クロロ－６－（４－シクロプロピルベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン（化合物４０）
【化38】
【0114】
－２０℃で窒素雰囲気下でＤＣＭ／アセトニトリル（１００ｍＬ／１００ｍＬ）中の４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）（４－シクロプロピルフェニル）メタノール（化合物３９）（７．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルシラン（４．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびＢＦ３ＯＥｔ２（３．８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に少しずつ昇温し、室温で５０分間さらに撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）を徐々に添加して反応を終結させ、エチルアセテート（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４．４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、２段階８５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８－１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．６８－０．６４（ｍ、２Ｈ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．６８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８－１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．６８－０．６４（ｍ、２Ｈ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．６８
【0115】
実施例３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７－クロロ－６－（４－シクロプロピルベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール（ｃ２８）の合成
【化39】
【0116】
段階８：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７－クロロ－６－（４－シクロプロピルベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ-－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール（化合物４２）
【化40】
【0117】
－７８℃で窒素大気下でＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４－ブロモ－７－クロロ－６－（４－シクロプロピルベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン（１０．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液にｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２３．１ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）を滴加した後、同一温度で１０～３０分間撹拌した。Ｃ３生成反応完結をＴＬＣで確認後、ｃ－ＨＣｌ（６．３２ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に投入して製造した溶液を反応混合液に投入してカップリング反応を終結すると同時に、ＴＭＳ保護基を脱落させてｃ４化合物を中間体として形成した。ｃ５合成のために徐々に反応温度を室温まで上げて７時間以上撹拌した。反応完結をＴＬＣで確認後、３％ＮａＨＣＯ３水溶液（２２０ｍＬ）を投入および１０分間撹拌して反応を終結した。反応終結された溶液は、減圧濃縮を通じて１６０ｍＬまで濃縮した。濃縮された反応液にエチルアセテート（６０ｍＬ）と２０％ＮａＣｌ水溶液１００ｍＬを投入して１０分間撹拌後、静置して、有機層を分離した。さらに水層にエチルアセテート６倍を加えて再抽出した。合わさったエチルアセテート層にＭｇＳＯ４（４０ｇ）を投入して水分を除去した後、ろ過およびエチルアセテート（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮して、表題化合物ｃ４２を得ることができ、追加精製なしですぐに次の段階に使用した。
［Ｍ＋Ｎａ］＋４９９および［Ｍ－ＯＭｅ］＋４４５。
［Ｍ＋Ｎａ］＋４９９および［Ｍ－ＯＭｅ］＋４４５。
【0118】
段階９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７－クロロ－６－（４－シクロプロピルベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール（化合物ｃ４３）
【化41】
【0119】
窒素雰囲気下で濃縮された（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７－クロロ－６－（４－シクロプロピルベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ-－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール（化合物ｃ４２：１３．１２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）にＤＣＭ（１００ｍＬ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を投入して溶解した後、－４５℃に冷却した。冷却した溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１３．２ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）およびＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（１０．２ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）を順に投入した。反応混合物を－４５℃～０℃まで徐々に温度を上げながら５時間撹拌した。反応完結をＴＬＣで確認した後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を加えて反応を終了させ、２２０ｍＬまで濃縮した。濃縮残渣にエチルアセテート（１００ｍＬ）を投入して抽出した。抽出された水層にエチルアセテート（５０ｍＬ）を加えて再抽出した後、エチルアセテート層を合わせてＭｇＳＯ４（４０ｇ）でろ過した。ろ液を真空濃縮して、薄茶色の表題化合物を得ることができた（１２．２９ｇ、１００％）。生成物は、追加精製せずに、次の段階にすぐに使用した。
【0120】
段階１０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（７－クロロ－６－（４－シクロプロピルベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセタート（化合物２７）
【化42】
【0121】
窒素（ガス）雰囲気で、室温下で濃縮された化合物４３（１２．２９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（１５０ｍＬ）を投入して溶解させた後、ＤＭＡＰ（４．０４ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）と無水酢酸（７２０．８ｍＬ、２２０．８ｍｍｏｌ）を加えて２時間室温で撹拌した。反応完結をＴＬＣで確認し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を投入して１０分間撹拌して反応を終了させた後、静置して、層分離した。水層にＤＣＭ（５０ｍＬ）を投入して再抽出した後、ＤＣＭ層を合わせ、ＭｇＳＯ４（２０ｇ）を投入およびろ過して乾燥した。ろ液にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を投入した後、真空濃縮し、濃縮物にＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌して結晶を析出させた後、ろ過した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でろ過物を洗浄した後、５０℃で真空乾燥して、白色の表題化合物を収得した（１４．０１ｇ、８２．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０４－７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９８－６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｓ、２Ｈ）、５．２９－５．２４（ｍ、１Ｈ）、５．１８－５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．７１－４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．３１－４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２５－４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１５－４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１５－４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０５－３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７９－３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４０－３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．８８－１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、０．９４－０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．６６－０．６１（ｍ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｎａ］＋６３７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０４－７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９８－６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｓ、２Ｈ）、５．２９－５．２４（ｍ、１Ｈ）、５．１８－５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．７１－４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．３１－４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２５－４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１５－４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１５－４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０５－３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７９－３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４０－３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．８８－１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、０．９４－０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．６６－０．６１（ｍ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｎａ］＋６３７。
【0122】
段階１１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７－クロロ－６－（４－シクロプロピルベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール（化合物２８）
【化43】
【0123】
化合物２７（５．０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（２５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）を加えた。３０℃～３５℃に加温した後、Ｓｌｕｒｒｙ状態の溶液に４Ｎ－ＮａＯＨ溶液（１０．２ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した。反応完結をＴＬＣで確認し、０℃に冷却した後、１Ｎ ＨＣｌを加えて反応液のｐＨを６．８～７．０に合わせて反応終結した。反応混合物を６０ｍＬまで減圧濃縮した後、水（１００ｍＬ）とエチルアセテート（１００ｍＬ）を投入して抽出した。さらに水層にエチルアセテート（１００ｍＬ）を投入して再抽出した後、ＭｇＳＯ４（２０ｇ）を投入して乾燥させ、ろ過した後、減圧真空濃縮した。濃縮残渣にエチルアセテート（５５ｍＬ）を加えて８０℃で完全に溶かした後、徐々に室温まで冷却しながら結晶析出させ、１時間撹拌した。結晶化された溶液にＩＰＥ（９１ｍＬ）を３０分間滴加し、０℃に冷却した後、０℃～５℃で１時間追加撹拌した。０℃～５℃で１時間静置後、ろ過し、ＩＰＥ：エチルアセテート＝１：１溶液２倍で洗浄後、５０℃真空乾燥して、白色固体の表題化合物を収得した（３．４ｇ、９３．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（１９．０Ｈｚ、１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６７－３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４７－３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．３５－３．３３（ｍ、３Ｈ）、１．８５－１．７９（ｍ、１Ｈ）、０．９１－０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．６１－０．５７（ｍ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｎａ］＋４６９
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（１９．０Ｈｚ、１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６７－３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４７－３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．３５－３．３３（ｍ、３Ｈ）、１．８５－１．７９（ｍ、１Ｈ）、０．９１－０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．６１－０．５７（ｍ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｎａ］＋４６９
【0124】
実施例４：４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボン酸（ｃ５１）の合成
下記反応式５は、実施例４で例示したｃ４０化合物の合成過程を概略的に図式化したものである。
下記反応式５は、実施例４で例示したｃ４０化合物の合成過程を概略的に図式化したものである。
【化44】
【0125】
［Ｒｏｕｔｅ １］４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボン酸（ｃ５１）の合成
【化45】
【0126】
段階１：４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボン酸（化合物ｃ５１）
窒素大気下で反応器に４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（ｃ５０、２．０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を投入し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えて溶解した。０℃～５℃に反応器を冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、９．６ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。同一温度で１５分間撹拌した後、常温に昇温して、さらに１５分間撹拌した。反応液にカニューレを連結し、ＣＯ２（ｇ）を１時間投入した。反応完結をＴＬＣで確認後、０℃～５℃に冷却した。１Ｎ－ＨＣｌ（２０ｍＬ）を反応器に投入して反応を終了し、エチルアセテート（２０ｍＬ）で２回抽出した。集められたエチルアセテート層にＮａ２ＳＯ４を加えて水分を除去した後、ろ過および真空濃縮した。その後、濃縮物にメチルｔ－ブチルエーテル（４ｍＬ）を加えて室温で撹拌し、ヘキサン（１２ｍＬ）をさらに投入して、１時間結晶を熟成させた。生成された結晶をろ過し、ヘキサン（４ｍＬ）で洗浄および５０℃で１２時間真空乾燥して、表題化合物ｃ５１を１．４２ｇ（８０％）得ることができた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７７。
窒素大気下で反応器に４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（ｃ５０、２．０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を投入し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えて溶解した。０℃～５℃に反応器を冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、９．６ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。同一温度で１５分間撹拌した後、常温に昇温して、さらに１５分間撹拌した。反応液にカニューレを連結し、ＣＯ２（ｇ）を１時間投入した。反応完結をＴＬＣで確認後、０℃～５℃に冷却した。１Ｎ－ＨＣｌ（２０ｍＬ）を反応器に投入して反応を終了し、エチルアセテート（２０ｍＬ）で２回抽出した。集められたエチルアセテート層にＮａ２ＳＯ４を加えて水分を除去した後、ろ過および真空濃縮した。その後、濃縮物にメチルｔ－ブチルエーテル（４ｍＬ）を加えて室温で撹拌し、ヘキサン（１２ｍＬ）をさらに投入して、１時間結晶を熟成させた。生成された結晶をろ過し、ヘキサン（４ｍＬ）で洗浄および５０℃で１２時間真空乾燥して、表題化合物ｃ５１を１．４２ｇ（８０％）得ることができた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７７。
【0127】
［Ｒｏｕｔｅ ２］４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボン酸（ｃ５１）の合成
【化46】
【0128】
段階１：４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルバルデヒド（ｃ３６）
【化47】
【0129】
反応器にＴＨＦ（２２．５Ｌ）を投入し、４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（ｃ５０：２．２５ｋｇ、１．０ｅｑ）を投入して溶解した。３回にわたって窒素に空気を置換した後、０℃～５℃に冷却した。溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（５．１ｋｇ、５．６Ｌ、２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、１．５ｅｑ．）を滴加投入した後、３０分間撹拌した。反応液をさらに２５℃～３０℃に温度を上げ、ＤＭＦ（２．４ｋｇ、４．５ｅｑ）を投入して３０分間２５℃～３０℃で撹拌した。反応完結を確認後、反応液を０℃～１０℃に冷却した。酢酸（２．１Ｌ）を投入してｐＨを４～６に合わせた後、水（２２．５Ｌ）を投入して反応を終了した。反応が終了した溶液を真空濃縮して、ＴＨＦを完全除去し、さらに０－１０℃に冷却した後、ろ過した。ろ過物は、水（６．７Ｌ）で洗浄した。得られた結晶をｎ－ヘプタン（１７Ｌ）とともに反応器に投入し、９０℃に加温して３０分間撹拌した。溶液をさらに０℃～１０℃に冷却した後、２時間撹拌した後、結晶をろ過し、ｎ－ヘプタン（４．５Ｌ）で結晶を洗浄した。得られた結晶は、５０℃～６０℃で１６時間真空乾燥して、黄色の表題化合物を得ることができた（１．６ｋｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋２６３
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋２６３
【0130】
段階２：４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボン酸（ｃ５１）
【化48】
【0131】
反応器にＤＭＦ（３００ｍＬ）を投入した後、４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルバルデヒド（ｃ３６、６０ｇ、２２９．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で完全に溶解させた。オキソン（４８．９ｇ、３２１．３ｍｍｏｌ）を２０℃～３０℃で分割投入し、６時間撹拌した。反応完結をＴＬＣで確認後、メチルｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加えて結晶を析出させた。生成された結晶をろ過し、メチルｔ－ブチルエーテル（１２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液に水（６００ｍＬ）を加えて１０分間撹拌後、層分離し、その後、メチルｔ－ブチルエーテル（１８０ｍＬ）で２回追加抽出した。集められた有機層に水（１８０ｍＬ）で２回洗浄した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物にメチルｔ－ブチルエーテル（１２０ｍＬ）を加えて１０分間撹拌した後、ヘキサン（３６０ｍＬ）をさらに投入して１時間結晶を熟成させた。生成された結晶をろ過し、ヘキサン（６０ｍＬ）で洗浄および５０℃で１２時間真空乾燥して、表題化合物ｃ５１を５７．３ｇ（９０．０％）得ることができた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７７。
【0132】
［Ｒｏｕｔｅ ３］４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボン酸（ｃ５１）の合成
【化49】
【0133】
段階１：（４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）メタノール（ｃ５４）
【化50】
【0134】
室温でＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ／７５ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボキシレート（ｃ３４、１３．０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の混合物に水素化ホウ素ナトリウム（５．０７ｇ、１３３．９８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。生成された混合物に０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を終結させ、ＥｔＯＡｃ（水性ｐＨ～７．０）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下に濃縮して、表題化合物（１１．７ｇ、９９％）を白色固体として収得した。未精製の生成物をさらに精製せずに、次の段階に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；［Ｍ－Ｈ２Ｏ］＋２４５。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；［Ｍ－Ｈ２Ｏ］＋２４５。
【0135】
段階２：４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルバルデヒド（ｃ３６）
【化51】
【0136】
室温でＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）中の（４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）メタノール（１１．７ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（１４．４ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。８時間撹拌した後、シリカ－ゲルパッドを使用して沈殿物をろ過させ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を真空下に濃縮して、表題化合物（１０．４ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、９０％）を白色固体として収得した。未精製の生成物をさらに精製せずに、次の段階に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋２６１。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋２６１。
【0137】
［Ｒｏｕｔｅ ４］４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボン酸（ｃ５１）の合成
【化52】
【0138】
段階１：４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボン酸（ｃ５１）
室温でエタノール（２００ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボキシレート（ｃ３４、２０．０ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）の混合物に４Ｎ－ＮａＯＨ（５１．４ｍＬ、２０５．８ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を室温で２時間撹拌し、反応完結をＴＬＣで確認した後、反応液に１Ｎ－ＨＣｌを加えて（酸性ｐＨ～１．０）反応を終結させ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および真空濃縮して、表題化合物ｃ５１（１８．３ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、９６．３％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７７。
室温でエタノール（２００ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボキシレート（ｃ３４、２０．０ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）の混合物に４Ｎ－ＮａＯＨ（５１．４ｍＬ、２０５．８ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を室温で２時間撹拌し、反応完結をＴＬＣで確認した後、反応液に１Ｎ－ＨＣｌを加えて（酸性ｐＨ～１．０）反応を終結させ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および真空濃縮して、表題化合物ｃ５１（１８．３ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、９６．３％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７７。
【0139】
実施例５：４－ブロモ－７－クロロ－６－（４－シクロプロピルベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン（ｃ４０）の合成
【化53】
【0140】
段階１－１：４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボニルクロリド（ｃ５２）の合成
窒素雰囲気下でＤＣＭ（３０ｍＬ）にｃ５１（５．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を溶解し、ＤＭＦ（０．５％ｗｔ）を触媒として投入した。反応液を０℃～１０℃に冷却した後、オキサリルクロリド（１．８７ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴加投入した。反応液を２０℃～３０℃に昇温して１時間撹拌した。反応完結を確認した後、反応液を真空濃縮した。濃縮液にさらにＤＣＭ（１０ｍＬ）を投入した後、真空濃縮して、過量のオキサリルクロリドを除去し、定量的に得られた灰白色の目的化合物は、精製過程なしですぐ次の反応に使用した。
窒素雰囲気下でＤＣＭ（３０ｍＬ）にｃ５１（５．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を溶解し、ＤＭＦ（０．５％ｗｔ）を触媒として投入した。反応液を０℃～１０℃に冷却した後、オキサリルクロリド（１．８７ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴加投入した。反応液を２０℃～３０℃に昇温して１時間撹拌した。反応完結を確認した後、反応液を真空濃縮した。濃縮液にさらにＤＣＭ（１０ｍＬ）を投入した後、真空濃縮して、過量のオキサリルクロリドを除去し、定量的に得られた灰白色の目的化合物は、精製過程なしですぐ次の反応に使用した。
【0141】
段階１－２：４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボニルクロリド（ｃ５２）の合成
窒素雰囲気下でＤＣＭ（３０ｍＬ）にｃ５１（５．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を溶解し、２０℃～３０℃でチオニルクロリド（２．６３ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を滴加投入した。投入完了後、加温して、２時間還流撹拌した。反応完結を確認後、反応液を真空濃縮した。濃縮液にさらにＤＣＭ（１０ｍＬ）を投入した後、真空濃縮して、過量のチオニルクロリドを除去し、定量的に得られた灰白色の目的化合物は、精製過程なしですぐ次の反応に使用した。
窒素雰囲気下でＤＣＭ（３０ｍＬ）にｃ５１（５．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を溶解し、２０℃～３０℃でチオニルクロリド（２．６３ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を滴加投入した。投入完了後、加温して、２時間還流撹拌した。反応完結を確認後、反応液を真空濃縮した。濃縮液にさらにＤＣＭ（１０ｍＬ）を投入した後、真空濃縮して、過量のチオニルクロリドを除去し、定量的に得られた灰白色の目的化合物は、精製過程なしですぐ次の反応に使用した。
【0142】
段階２：（４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）（４－シクロプロピルフェニル）メタノン（ｃ５３）の合成
室温および窒素雰囲気下でジクロロメタン（３０ｍＬ）にｃ５１（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を溶解し、ＤＭＦ（０．０１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を投入した後、オキサリルクロリド（０．３４ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を滴加投入した。室温で１時間撹拌した後、－１５℃まで冷却した。次に、反応混合物にシクロプロピルベンゼン（０．９１ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を投入して５分間撹拌し、反応混合物にＡｌＣｌ３（０．５８ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を投入して、同一温度で６０分間撹拌した。反応完結をＴＬＣで確認した後、反応溶液に１Ｎ－ＨＣｌ水溶液を加えて反応を終了させ、エチルアセテートで抽出した。抽出して得た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、真空濃縮させた。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物ｃ４０（１．１８ｇ、８６．７％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．１０－１．０７（ｍ、２Ｈ）、０．８２－０．８１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７７。
室温および窒素雰囲気下でジクロロメタン（３０ｍＬ）にｃ５１（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を溶解し、ＤＭＦ（０．０１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を投入した後、オキサリルクロリド（０．３４ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を滴加投入した。室温で１時間撹拌した後、－１５℃まで冷却した。次に、反応混合物にシクロプロピルベンゼン（０．９１ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を投入して５分間撹拌し、反応混合物にＡｌＣｌ３（０．５８ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を投入して、同一温度で６０分間撹拌した。反応完結をＴＬＣで確認した後、反応溶液に１Ｎ－ＨＣｌ水溶液を加えて反応を終了させ、エチルアセテートで抽出した。抽出して得た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、真空濃縮させた。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物ｃ４０（１．１８ｇ、８６．７％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．１０－１．０７（ｍ、２Ｈ）、０．８２－０．８１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７７。
【0143】
段階３：４－ブロモ－７－クロロ－６－（４－シクロプロピルベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン（ｃ４０）の合成
反応器に（４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）（４－シクロプロピルフェニル）メタノン（ｃ５３）（０．９７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えて溶解した後、－１５℃に冷却した。反応液にＥｔ３ＳｉＨ（１．２ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）およびＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（０．７９ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を順に投入した後、反応混合物を室温に昇温して、４時間撹拌した。反応完結をＴＬＣで確認した後、反応溶液に飽和されたＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を加えて反応を終了させ、エチルアセテートで抽出した。抽出して得た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、真空濃縮させた。濃縮残渣は、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目的化合物ｃ４０（０．８４ｇ、８９．９％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８－１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．６８－０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６３。
反応器に（４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）（４－シクロプロピルフェニル）メタノン（ｃ５３）（０．９７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えて溶解した後、－１５℃に冷却した。反応液にＥｔ３ＳｉＨ（１．２ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）およびＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（０．７９ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を順に投入した後、反応混合物を室温に昇温して、４時間撹拌した。反応完結をＴＬＣで確認した後、反応溶液に飽和されたＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を加えて反応を終了させ、エチルアセテートで抽出した。抽出して得た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、真空濃縮させた。濃縮残渣は、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目的化合物ｃ４０（０．８４ｇ、８９．９％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８－１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．６８－０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６３。
【0144】
【表4】
【0145】
反応式３は、最も反応段階数が少ないので、既存の韓国公開特許公報第２０１７－０１４２９０４号のｃ４０合成法より競争力を確保することができ、反応式５は、ｃ５０中間体を活用して高価な１－ブロモ－４－シクロプロピルベンゼンに比べて１／４安く、品質制御が容易なシクロプロピルベンゼンをカップリング化合物として使用することによって、フリーデル・クラフツアシル化反応条件の最適化を通じて競争力を確保することができた。
【国際調査報告】