特表 2025-503962 肝細胞がんのための併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-02-06

(54)【発明の名称】肝細胞がんのための併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20250130BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250130BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20250130BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250130BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20250130BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20250130BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20250130BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20250130BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20250130BHJP

   A61K 31/4704 20060101ALI20250130BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20250130BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20250130BHJP

   A61K 31/7105 20060101ALI20250130BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20250130BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20250130BHJP

   A61K 47/60 20170101ALI20250130BHJP

   C07K 16/22 20060101ALI20250130BHJP

   C07K 16/18 20060101ALI20250130BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P35/00

A61P1/16

A61P43/00 121

A61K39/395 U

A61K45/00

A61P43/00 111

A61K31/404

A61K31/44

A61K31/4439

A61K31/506

A61K31/4704

A61K31/47

A61K31/517

A61K31/7105

A61P35/04

A61K48/00

A61K47/60

C07K16/22 ZNA

C07K16/18

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024544421

(86)(22)【出願日】2023-01-25

(85)【翻訳文提出日】2024-09-10

(86)【国際出願番号】 US2023061286

(87)【国際公開番号】W WO2023147371

(87)【国際公開日】2023-08-03

(31)【優先権主張番号】63/303,221

(32)【優先日】2022-01-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100122301

【弁理士】

【氏名又は名称】冨田 憲史

(74)【代理人】

【識別番号】100170520

【弁理士】

【氏名又は名称】笹倉 真奈美

(74)【代理人】

【識別番号】100221545

【弁理士】

【氏名又は名称】白江 雄介

(72)【発明者】

【氏名】モス，レベッカ アン

(72)【発明者】

【氏名】バシャーノ，ポール アンドリュー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076CC16

4C076CC27

4C076EE59

4C084AA13

4C084AA22

4C084MA02

4C084MA52

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA75

4C084ZB09

4C084ZB26

4C084ZC20

4C084ZC41

4C084ZC75

4C085AA13

4C085AA14

4C085AA16

4C085BB31

4C085BB41

4C085BB43

4C085CC23

4C085EE03

4C085GG02

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC13

4C086BC17

4C086BC28

4C086BC37

4C086BC42

4C086BC45

4C086EA16

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA75

4C086ZB09

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC41

4C086ZC75

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045DA76

4H045FA72

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、ＬＡＧ－３アンタゴニストとＰＤ－１経路阻害剤と抗血管新生剤との組合せを用いて肝細胞がんを処置する方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

肝細胞がん（ＨＣＣ）を患うヒト対象を処置する方法であって、前記対象に、
（ａ）配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約１２０ｍｇまたは約３６０ｍｇの用量と、
（ｂ）配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体の約３６０ｍｇの用量と、
（ｃ）抗血管新生剤と
を投与することを含む方法。

【請求項2】

前記抗血管新生剤は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、Ｉｇ様およびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ）受容体、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、チロシンプロテインキナーゼＭｅｔ（ｃ－ＭＥＴ）、Ｃ型レクチンファミリー１４メンバーＡ（ＣＬＥＣ１４Ａ）、マルチメリン２（ＭＭＲＮ２）、ショックタンパク質７０－１Ａ（ＨＳＰ７０－１Ａ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）、またはそれらのいずれかの組合せの阻害剤を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記抗血管新生剤は、ラムシルマブ、アフリベルセプト、コンベルセプト、タニビルマブ、オララツマブ、ネスバクマブ、ファリシマブ、ＡＭＧ７８０、ＭＥＤＩ３６１７、ブロルシズマブ、バヌシズマブ、リロツムマブ、フィクラツズマブ、ＴＡＫ－７０１、オナルツズマブ、エミベツズマブ、ＡＲＰ－１５３６、アビシパルペゴル、チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＥＧ化抗ＶＥＧＦアプタマー、抗ＶＥＧＦ抗体、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記抗血管新生剤は、チロシンキナーゼ阻害剤を含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記チロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、ボラリニブ、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項３または４に記載の方法。

【請求項6】

前記抗血管新生剤は、ＰＥＧ化抗ＶＥＧＦアプタマーを含む、請求項３に記載の方法。

【請求項7】

前記ＰＥＧ化抗ＶＥＧＦアプタマーは、ペガプタニブを含む、請求項３または６に記載の方法。

【請求項8】

前記抗血管新生剤は、抗ＶＥＧＦ抗体を含む、請求項３に記載の方法。

【請求項9】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブもしくはラニビズマブであるか、またはその抗原結合部分を含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、配列番号８９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号９０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項３、８または９に記載の方法。

【請求項11】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、前記対象に少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量にて投与される、請求項３または８から１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、前記対象に約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量にて投与される、請求項３または８から１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、前記対象に少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される、請求項３または８から１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、前記対象に約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約９．５ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される、請求項３、８から１０または１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法であって、前記対象に、
（ａ）配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約１２０ｍｇの用量と、
（ｂ）配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体の約３６０ｍｇの用量と、
（ｃ）配列番号８９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号９０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＶＥＧＦ抗体の約１５ｍｇ／ｋｇの用量と
を投与することを含む方法。

【請求項16】

ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法であって、前記対象に、
（ａ）配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約１２０ｍｇの用量と、
（ｂ）配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体の約３６０ｍｇの用量と、
（ｃ）配列番号８９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号９０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＶＥＧＦ抗体の約７．５ｍｇ／ｋｇの用量と
を投与することを含む方法。

【請求項17】

ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法であって、前記対象に、
（ａ）配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約３６０ｍｇの用量と、
（ｂ）配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体の約３６０ｍｇの用量と、
（ｃ）配列番号８９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号９０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＶＥＧＦ抗体の約１５ｍｇ／ｋｇの用量と
を投与することを含む方法。

【請求項18】

ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法であって、前記対象に、
（ａ）配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約３６０ｍｇの用量と、
（ｂ）配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体の約３６０ｍｇの用量と、
（ｃ）配列番号８９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号９０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＶＥＧＦ抗体の約７．５ｍｇ／ｋｇの用量と
を投与することを含む方法。

【請求項19】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、完全長抗体である、請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記多重特異性抗体は、デュアルアフィニティリターゲティング抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）であるか、またはその抗原結合部分を含む、請求項１から２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、
（ａ）配列番号５に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号６に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号７に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号８に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号９に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１０に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１から２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３および４にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む、請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号１および２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項１から２１または２３から２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号２１および２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項１から２１または２３から２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記抗ＰＤ－１抗体は、完全長抗体である、請求項１から２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記抗ＰＤ－１抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである、請求項１から２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブであるか、またはその抗原結合部分を含む、請求項１から３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記抗ＰＤ－１抗体は、
（ａ）配列番号１５に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１６に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１７に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１８に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１９に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２０に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１から３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１３および１４にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む、請求項１から３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１１および１２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項１から３０または３２から３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、完全長抗体である、請求項８から３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである、請求項８から３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブであるか、またはその抗原結合部分を含む、請求項８から３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、
（ａ）配列番号９１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号９２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号９３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号９４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号９５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号９６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項８から４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、配列番号８９および９０にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む、請求項８から４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、配列番号８７および８８にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項８から３８または４０から４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

前記抗ＬＡＧ－３抗体および／または前記抗ＰＤ－１抗体は、静脈内投与のために製剤されている、請求項１から４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記抗ＬＡＧ－３抗体の前記用量および／または前記抗ＰＤ－１抗体の前記用量は、約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、約７週間ごとに１回、約８週間ごとに１回、約９週間ごとに１回、約１０週間ごとに１回、約１１週間ごとに１回、または約１２週間ごとに１回投与される、請求項１から４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

前記抗ＰＤ－１抗体は、前記抗ＬＡＧ－３抗体の前に投与される、請求項１から４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、前記抗ＰＤ－１抗体の前に投与される、請求項１から４５に記載の方法。

【請求項48】

前記抗ＬＡＧ－３抗体および前記抗ＰＤ－１抗体は、同時に投与される、請求項１から４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記抗ＬＡＧ－３抗体および前記抗ＰＤ－１抗体は、別々に製剤化されている、請求項１から４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

前記抗ＬＡＧ－３抗体および前記抗ＰＤ－１抗体は、一緒に製剤化されている、請求項１から４５および４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内投与のために製剤されている、請求項８から５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

前記抗ＶＥＧＦ抗体の前記用量は、約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、約７週間ごとに１回、約８週間ごとに１回、約９週間ごとに１回、約１０週間ごとに１回、約１１週間ごとに１回、または約１２週間ごとに１回投与される、請求項１１から５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

前記抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＰＤ－１抗体および抗ＶＥＧＦ抗体の各々は、静脈内投与のために製剤されている、請求項８から５２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

前記抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＰＤ－１抗体および抗ＶＥＧＦ抗体の各々の前記用量は、約３週間ごとに１回投与される、請求項１１から５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項55】

ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法であって、前記対象に、
（ａ）ＬＡＧ－３アンタゴニストと、
（ｂ）ＰＤ－１経路阻害剤と、
（ｃ）抗ＶＥＧＦ抗体の少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇまたは少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量と
を投与することを含む方法。

【請求項56】

前記ＬＡＧ－３アンタゴニストは、抗ＬＡＧ－３抗体である、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、完全長抗体である、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である、請求項５５または５６に記載の方法。

【請求項59】

前記多重特異性抗体は、デュアルアフィニティリターゲティング抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである、請求項５６に記載の方法。

【請求項61】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ４２８０（２８Ｇ－１０、ファベゼリマブ）、ＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ５２５、イエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ８４１（ＸｍＡｂ２２８４１）、ＭＧＤ０１３（テボテリマブ）、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ １３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、２５Ｆ７、ＡＧＥＮ１７４６、ＲＯ７２４７６６９、ＩＮＣＡＧＮ０２３８５、ＩＢＩ－１１０、ＥＭＢ－０２、ＩＢＩ－３２３、ＬＢＬ－００７、ＡＢＬ５０１であるか、またはそれらの抗原結合部分を含む、請求項５６から６０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項62】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項５６から６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項63】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、
（ａ）配列番号５に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号６に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号７に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号８に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号９に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１０に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項５６から６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項64】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３および４にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む、請求項５６から６３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項65】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号１および２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項５６から５９および６１から６４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項66】

前記抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号２１および２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項５６から５９および６１から６４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項67】

前記ＬＡＧ－３アンタゴニストは、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドである、請求項５５に記載の方法。

【請求項68】

前記可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、融合ポリペプチドである、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む、請求項６７または６８に記載の方法。

【請求項70】

前記ＬＡＧ－３細胞外ドメインの前記リガンド結合フラグメントは、配列番号２２との少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、半減期延長部分をさらに含む、請求項６７から７０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項72】

前記半減期延長部分は、免疫グロブリン定常領域もしくはその一部分、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部分、Ｆｃ領域、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

前記可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＩＭＰ３２１（エフチラギモドα）である、請求項６７から７２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項74】

前記ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項５５から７３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項75】

前記ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記抗ＰＤ－１抗体は、完全長抗体である、請求項７４または７５に記載の方法。

【請求項77】

前記抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である、請求項７４から７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項78】

前記多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である、請求項７７に記載の方法。

【請求項79】

前記抗ＰＤ－１抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである、請求項７４または７５に記載の方法。

【請求項80】

前記抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０、ＴＳＲ－０４２、セミプリマブ、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ ７５４０９１、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ＳＳＩ－３６１であるか、またはそれらの抗原結合部分を含む、請求項７４から７９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項81】

前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項７４から８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項82】

前記抗ＰＤ－１抗体は、
（ａ）配列番号１５に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１６に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１７に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１８に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１９に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２０に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項７４から８１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項83】

前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１３および１４にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む、請求項７４から８２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項84】

前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１１および１２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項７４から７８または８０から８３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項85】

前記ＰＤ－１経路阻害剤は、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドである、請求項５５から７３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項86】

前記可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、融合ポリペプチドである、請求項８５に記載の方法。

【請求項87】

前記可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＰＤ－Ｌ２細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む、請求項８５または８６に記載の方法。

【請求項88】

前記可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、半減期延長部分をさらに含む、請求項８５から８７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項89】

前記半減期延長部分は、免疫グロブリン定常領域もしくはその一部分、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部分、Ｆｃ領域、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項８８に記載の方法。

【請求項90】

前記可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＡＭＰ－２２４である、請求項８５から８９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項91】

前記ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項７４に記載の方法。

【請求項92】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、完全長抗体である、請求項７４または９１に記載の方法。

【請求項93】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である、請求項７４または９１から９２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項94】

前記多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である、請求項９３に記載の方法。

【請求項95】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである、請求項７４または９１に記載の方法。

【請求項96】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＩＣＯ ３６、ＦＡＺ０５３、ＣＫ－３０１であるか、またはそれらの抗原結合部分を含む、請求項７４または９１から９５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項97】

前記ＰＤ－１経路阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１８９である、請求項５５から７３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項98】

前記ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＰＤ－１経路阻害剤は、静脈内投与のために製剤されている、請求項５５から９７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項99】

前記ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／または前記ＰＤ－１経路阻害剤は、一定用量にて投与される、請求項５５から９８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項100】

前記ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／または前記ＰＤ－１経路阻害剤は、前記対象に少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量にて投与される、請求項５５から９９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項101】

前記ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／または前記ＰＤ－１経路阻害剤は、前記対象に約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量にて投与される、請求項５５から１００のいずれか１項に記載の方法。

【請求項102】

前記ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／または前記ＰＤ－１経路阻害剤は、体重基準用量にて投与される、請求項５５から９８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項103】

前記ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／または前記ＰＤ－１経路阻害剤は、前記対象に少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される、請求項５５から９８または１０２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項104】

前記ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／または前記ＰＤ－１経路阻害剤は、前記対象に約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される、請求項５５から９８または１０２から１０３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項105】

前記ＬＡＧ－３アンタゴニストの前記用量および／または前記ＰＤ－１経路阻害剤の前記用量は、約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、約７週間ごとに１回、約８週間ごとに１回、約９週間ごとに１回、約１０週間ごとに１回、約１１週間ごとに１回、または約１２週間ごとに１回投与される、請求項９９から１０４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項106】

前記ＰＤ－１経路阻害剤は、前記ＬＡＧ－３アンタゴニストの前に投与される、請求項５５から１０５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項107】

前記ＬＡＧ－３アンタゴニストは、前記ＰＤ－１経路阻害剤の前に投与される、請求項５５から１０５に記載の方法。

【請求項108】

前記ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび前記ＰＤ－１経路阻害剤は、同時に投与される、請求項５５から１０５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項109】

前記ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび前記ＰＤ－１経路阻害剤は、別々に製剤されている、請求項５５から１０８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項110】

前記ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび前記ＰＤ－１経路阻害剤は、一緒に製剤化されている、請求項５５から１０５および１０８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項111】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、前記対象に少なくとも約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量にて投与される、請求項５５から１１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項112】

前記ＶＥＧＦ抗体は、前記対象に約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量にて投与される、請求項５５から１１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項113】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される、請求項５５から１１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項114】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約９．５ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される、請求項５５から１１０または１１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項115】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内投与のために製剤されている、請求項５５から１１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項116】

前記抗ＶＥＧＦ抗体は、約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、約７週間ごとに１回、約８週間ごとに１回、約９週間ごとに１回、約１０週間ごとに１回、約１１週間ごとに１回、または約１２週間ごとに１回投与される、請求項５５から１１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項117】

一次療法である、請求項１から１１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項118】

二次療法である、請求項１から１１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項119】

三次療法である、請求項１から１１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項120】

前記対象は、以前の療法において進行したものであるか、または以前の療法に対して忍容性がないものである、請求項１１８または１１９に記載の方法。

【請求項121】

前記以前の療法は、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシド類似体、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項１２０に記載の方法。

【請求項122】

前記対象は、進行型および／または転移性のＨＣＣのための以前の全身療法にナイーブである、請求項１から１１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項123】

前記対象は、以前の免疫腫瘍学療法にナイーブであるか、前記対象は、ＨＣＣのための以前の免疫腫瘍学療法にナイーブであるか、または前記ＨＣＣは、以前の免疫腫瘍学療法にナイーブである、請求項１から１２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項124】

前記ＨＣＣは、切除不能、進行型、および／または転移性である、請求項１から１２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項125】

前記対象は、ＨＣＣの微小血管浸潤および／または肝外への広がりを有する、請求項１から１２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項126】

前記対象には、ＨＣＣの微小血管浸潤および／または肝外への広がりがない、請求項１から１２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項127】

前記対象は、５もしくは６のチャイルド・ピュースコアを有する、および／またはチャイルド・ピューＡステータス、７～９のチャイルド・ピュースコアを有する、および／またはチャイルド・ピューＢステータス、もしくは１０～１５のチャイルド・ピュースコアを有する、および／またはチャイルド・ピューＣステータスを有する、請求項１から１２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項128】

前記対象は、０、１、２、３または４の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する、請求項１から１２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項129】

前記対象は、バルセロナ臨床肝臓癌（ＢＣＬＣ）ステージ０、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤステータスを有する、請求項１から１２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項130】

前記対象は、チャイルド・ピューＡステータス、０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス、およびＢまたはＣのＢＣＬＣステージを有する、請求項１から１２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項131】

前記ＨＣＣは、ウイルス性ＨＣＣである、請求項１から１３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項132】

前記ＨＣＣは、非ウイルス性ＨＣＣである、請求項１から１３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項133】

前記対象からの腫瘍組織における１つまたは複数の免疫細胞は、ＬＡＧ－３を発現する、請求項１から１３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項134】

前記免疫細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＬＡＧ－３を発現する、請求項１３３に記載の方法。

【請求項135】

前記免疫細胞の少なくとも約１％がＬＡＧ－３を発現する、請求項１３３または１３４に記載の方法。

【請求項136】

前記対象の腫瘍組織における１つまたは複数の腫瘍細胞がＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１から１３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項137】

前記腫瘍細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１３６に記載の方法。

【請求項138】

前記腫瘍細胞の少なくとも約１％がＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１３６または１３７に記載の方法。

【請求項139】

前記免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球である、請求項１３３から１３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項140】

前記腫瘍浸潤リンパ球は、ＣＤ８^＋細胞である、請求項１３９に記載の方法。

【請求項141】

前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１から１４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項142】

前記追加の治療剤は、抗癌剤を含む、請求項１４１に記載の方法。

【請求項143】

前記抗癌剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシド類似体、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項１４２に記載の方法。

【請求項144】

前記チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリン・ムチンドメイン含有分子３（ＴＩＭ－３）阻害剤、ＴＩＭ－１阻害剤、ＴＩＭ－４阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、Ｂ７－Ｈ４阻害剤、ＢおよびＴ細胞リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼアイソフォーム２（ＮＯＸ２）阻害剤、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）阻害剤、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）阻害剤、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ４８阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＣＤ１１３阻害剤、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン７（ＳＩＧＬＥＣ－７）阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－９阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－１５阻害剤、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）阻害剤、ガレクチン１阻害剤、ガレクチン９阻害剤、癌胎児抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ－１）阻害剤、Ｇタンパク質共役型受容体５６（ＧＰＲ５６）阻害剤、反復優位糖タンパク質Ａ（ＧＡＲＰ）阻害剤、２Ｂ４阻害剤、プログラム死１ホモログ（ＰＤ１Ｈ）阻害剤、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）阻害剤、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項１４３に記載の方法。

【請求項145】

前記チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤を含む、請求項１４３または１４４に記載の方法。

【請求項146】

前記ＣＴＬＡ－４阻害剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項１４５に記載の方法。

【請求項147】

前記抗ＣＴＬＡ－４抗体は、完全長抗体である、請求項１４６に記載の方法。

【請求項148】

前記抗ＣＴＬＡ－４抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である、請求項１４７に記載の方法。

【請求項149】

前記多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である、請求項１４８に記載の方法。

【請求項150】

前記抗ＣＴＬＡ－４抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである、請求項１４６に記載の方法。

【請求項151】

前記抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、ＡＧＥＮ－１８８４であるか、またはそれらの抗原結合部分を含む、請求項１４６から１５０のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０２２年１月２６日に出願した米国仮出願第６３／３０３，２２１号の優先権の恩典を主張するものであり、同米国特許仮出願は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0002】

電子的に提出する配列表への言及
本願とともに届け出る電子的に提出する配列表（名称：３３３８＿２８９ＰＣ０１＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２６；サイズ：１２５，３８０バイト；および作成日：２０２３年１月１９日）の内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0003】

本開示は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）アンタゴニスト、プログラム死１（ＰＤ－１）経路阻害剤、および抗血管新生剤を含む、肝細胞がん（ＨＣＣ）を患うヒト対象を処置する方法を提供する。

【背景技術】

【0004】

ＨＣＣは、感染性の病因と非感染性の病因の両方を含めて、世界的に５番目に多い癌であり、癌関連死の２番目に多い原因である。ＨＣＣ発生率および死亡率は、北米、中南米および中欧をはじめとする世界の多くの地域で増加している。

【0005】

進行型ＨＣＣのための有効な治療は、切除不能ＨＣＣの一次（１Ｌ）処置のための、多標的チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である、ソラフェニブが２００８年に承認されるまで、存在しなかった［Llovet JM, et al., N. Engl. J. Med. 2008;359(4):378-90；Cheng AL, et al., Lancet Oncol. 2009;10(1):25-34］。ソラフェニブは、単独での支持療法と比較してわずかなしかし統計的に有意な延命効果を有することが示された。ただし、ソラフェニブの市販後の臨床研究は、患者の一部分しか治療からの現実的な恩恵を受けず、その上、薬物に関連する有意な有害効果の発生率および経済コストが比較的高いことを示している［Colagrande S, et al., World J. Hepatol. 2015;7(8):1041 1053］。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

肝細胞がんを患うヒト対象を処置するための向上した方法が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本開示は、肝細胞がん（ＨＣＣ）を患うヒト対象を処置する方法であって、対象に、（ａ）配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約１２０ｍｇまたは約３６０ｍｇの用量と、（ｂ）配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体の約３６０ｍｇの用量と、（ｃ）抗血管新生剤とを投与することを含む方法に関する。

【0008】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、Ｉｇ様およびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ）受容体、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、チロシンプロテインキナーゼＭｅｔ（ｃ－ＭＥＴ）、Ｃ型レクチンファミリー１４メンバーＡ（ＣＬＥＣ１４Ａ）、マルチメリン２（ＭＭＲＮ２）、ショックタンパク質７０－１Ａ（ＨＳＰ７０－１Ａ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）、またはそれらのいずれかの組合せの阻害剤を含む。

【0009】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、ラムシルマブ、アフリベルセプト、コンベルセプト、タニビルマブ、オララツマブ、ネスバクマブ、ファリシマブ、ＡＭＧ７８０、ＭＥＤＩ３６１７、ブロルシズマブ、バヌシズマブ、リロツムマブ、フィクラツズマブ、ＴＡＫ－７０１、オナルツズマブ、エミベツズマブ、ＡＲＰ－１５３６、アビシパルペゴル、チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＥＧ化抗ＶＥＧＦアプタマー、抗ＶＥＧＦ抗体、またはそれらのいずれかの組合せを含む。

【0010】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、チロシンキナーゼ阻害剤を含む。

【0011】

いくつかの態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、ボラリニブ（ｖｏｒａｌｉｎｉｂ）、またはそれらのいずれかの組合せを含む。

【0012】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、ＰＥＧ化抗ＶＥＧＦアプタマーを含む。

【0013】

いくつかの態様において、ＰＥＧ化抗ＶＥＧＦアプタマーは、ペガプタニブを含む。

【0014】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、抗ＶＥＧＦ抗体を含む。

【0015】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブもしくはラニビズマブであるか、またはその抗原結合部分を含む。

【0016】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、配列番号８９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号９０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。

【0017】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、対象に少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量にて投与される。

【0018】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、対象に約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量にて投与される。

【0019】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、対象に少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。

【0020】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、対象に約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約９．５ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。

【0021】

本開示は、ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法であって、対象に、（ａ）配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約１２０ｍｇの用量と、（ｂ）配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体の約３６０ｍｇの用量と、（ｃ）配列番号８９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号９０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＶＥＧＦ抗体の約１５ｍｇ／ｋｇの用量とを投与することを含む方法に関する。

【0022】

本開示は、ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法であって、対象に、（ａ）配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約１２０ｍｇの用量と、（ｂ）配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体の約３６０ｍｇの用量と、（ｃ）配列番号８９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号９０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＶＥＧＦ抗体の約７．５ｍｇ／ｋｇの用量とを投与することを含む方法に関する。

【0023】

本開示は、ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法であって、対象に、（ａ）配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約３６０ｍｇの用量と、（ｂ）配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体の約３６０ｍｇの用量と、（ｃ）配列番号８９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号９０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＶＥＧＦ抗体の約１５ｍｇ／ｋｇの用量とを投与することを含む方法に関する。

【0024】

本開示は、ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法であって、対象に、（ａ）配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約３６０ｍｇの用量と、（ｂ）配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体の約３６０ｍｇの用量と、（ｃ）配列番号８９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号９０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＶＥＧＦ抗体の約７．５ｍｇ／ｋｇの用量とを投与することを含む方法に関する。

【0025】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、完全長抗体である。

【0026】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、デュアルアフィニティリターゲティング抗体（ＤＡＲＴ：ｄｕａｌ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ｒｅ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。

【0027】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。

【0028】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）であるか、またはその抗原結合部分を含む。

【0029】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、（ａ）配列番号５に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号８に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号９に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１０に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0030】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３および４にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む。

【0031】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号１および２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む。

【0032】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号２１および２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む。

【0033】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、完全長抗体である。

【0034】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。

【0035】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。

【0036】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブであるか、またはその抗原結合部分を含む。

【0037】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、（ａ）配列番号１５に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１６に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１７に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１８に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１９に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２０に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0038】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１３および１４にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む。

【0039】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１１および１２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む。

【0040】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、完全長抗体である。

【0041】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。

【0042】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。

【0043】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブであるか、またはその抗原結合部分を含む。

【0044】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、（ａ）配列番号９１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号９２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号９３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号９４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号９５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号９６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0045】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、配列番号８９および９０にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む。

【0046】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、配列番号８７および８８にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む。

【0047】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および／または抗ＰＤ－１抗体は、静脈内投与のために製剤されている。

【0048】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体の用量および／または抗ＰＤ－１抗体の用量は、約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、約７週間ごとに１回、約８週間ごとに１回、約９週間ごとに１回、約１０週間ごとに１回、約１１週間ごとに１回、または約１２週間ごとに１回投与される。

【0049】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、抗ＬＡＧ－３抗体の前に投与される。

【0050】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、抗ＰＤ－１抗体の前に投与される。

【0051】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、同時に投与される。

【0052】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、別々に製剤されている。

【0053】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、一緒に製剤化されている。

【0054】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内投与のために製剤されている。

【0055】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体の用量は、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、または約１２週間に１回投与される。

【0056】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＰＤ－１抗体および抗ＶＥＧＦ抗体の各々は、静脈内投与のために製剤されている。

【0057】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＰＤ－１抗体および抗ＶＥＧＦ抗体の各々の用量は、約３週間ごとに１回投与される。

【0058】

本開示は、ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法であって、対象に、（ａ）ＬＡＧ－３アンタゴニストと、（ｂ）ＰＤ－１経路阻害剤と、（ｃ）抗ＶＥＧＦ抗体の少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇまたは少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量とを投与することを含む方法に関する。

【0059】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、抗ＬＡＧ－３抗体である。

【0060】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、完全長抗体である。

【0061】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、デュアルアフィニティリターゲティング抗体（ＤＡＲＴ：ｄｕａｌ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ｒｅ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。

【0062】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。

【0063】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ４２８０（２８Ｇ－１０、ファベゼリマブ）、ＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ５２５、イエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ８４１（ＸｍＡｂ２２８４１）、ＭＧＤ０１３（テボテリマブ）、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ １３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、２５Ｆ７、ＡＧＥＮ１７４６、ＲＯ７２４７６６９、ＩＮＣＡＧＮ０２３８５、ＩＢＩ－１１０、ＥＭＢ－０２、ＩＢＩ－３２３、ＬＢＬ－００７、ＡＢＬ５０１であるか、またはそれらの抗原結合部分を含む。

【0064】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。

【0065】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、（ａ）配列番号５に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号８に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号９に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１０に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0066】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３および４にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む。

【0067】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号１および２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む。

【0068】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号２１および２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む。

【0069】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドである。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは融合ポリペプチドである。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントは、配列番号２２との少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、半減期延長部分をさらに含む。いくつかの態様において、半減期延長部分は、免疫グロブリン定常領域もしくはその一部分、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部分（ＰＡＳｙｌａｔｉｏｎ ｍｏｉｅｔｙ）、ＨＥＳ化部分（ＨＥＳｙｌａｔｉｏｎ ｍｏｉｅｔｙ）、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部分、Ｆｃ領域、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＩＭＰ３２１［エフチラギモドα（ｅｆｔｉｌａｇｉｍｏｄ ａｌｐｈａ）］である。

【0070】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0071】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。

【0072】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、完全長抗体である。

【0073】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。

【0074】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。

【0075】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０、ＴＳＲ－０４２、セミプリマブ、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ ７５４０９１、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ＳＳＩ－３６１であるか、またはそれらの抗原結合部分を含む。

【0076】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。

【0077】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、（ａ）配列番号１５に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１６に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１７に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１８に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１９に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２０に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0078】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１３および１４にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む。

【0079】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１１および１２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む。

【0080】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドである。いくつかの態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは融合ポリペプチドである。いくつかの態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＰＤ－Ｌ２細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。いくつかの態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、半減期延長部分をさらに含む。いくつかの態様において、半減期延長部分は、免疫グロブリン定常領域もしくはその一部分、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部分、Ｆｃ領域、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＡＭＰ－２２４である。

【0081】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0082】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、完全長抗体である。

【0083】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。

【0084】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。

【0085】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＩＣＯ ３６、ＦＡＺ０５３、ＣＫ－３０１であるか、またはそれらの抗原結合部分を含む。

【0086】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１８９である。

【0087】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＰＤ－１経路阻害剤は、静脈内投与のために製剤されている。

【0088】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＰＤ－１経路阻害剤は、一定用量にて投与される。

【0089】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＰＤ－１経路阻害剤は、対象に少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量にて投与される。

【0090】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＰＤ－１経路阻害剤は、対象に約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量にて投与される。

【0091】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＰＤ－１経路阻害剤は、体重基準用量にて投与される。

【0092】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＰＤ－１経路阻害剤は、対象に少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。

【0093】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＰＤ－１経路阻害剤は、対象に約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。

【0094】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＰＤ－１経路阻害剤の用量は、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、または約１２週間に１回投与される。

【0095】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストの前に投与される。

【0096】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、抗ＰＤ－１経路阻害剤の前に投与される。

【0097】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＰＤ－１経路阻害剤は、同時に投与される。

【0098】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＰＤ－１経路阻害剤は、別々に製剤されている。

【0099】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＰＤ－１経路阻害剤は、一緒に製剤化されている。

【0100】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、対象に少なくとも約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量にて投与される。

【0101】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、対象に約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量にて投与される。

【0102】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。

【0103】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約９．５ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。

【0104】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内投与のために製剤されている。

【0105】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、または約１２週間に１回投与される。

【0106】

いくつかの態様において、当該方法は、一次療法である。

【0107】

いくつかの態様において、当該方法は、二次療法である。

【0108】

いくつかの態様において、当該方法は、三次療法である。

【0109】

いくつかの態様において、対象は、以前の療法において進行したものであるか、または以前の療法に対して忍容性がないものである。

【0110】

いくつかの態様において、以前の療法は、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシド類似体、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、またはそれらのいずれかの組合せを含む。

【0111】

いくつかの態様において、対象は、進行型および／または転移性ＨＣＣのための以前の全身療法にナイーブである。

【0112】

いくつかの態様において、対象が以前の免疫腫瘍学療法にナイーブであるか、対象がＨＣＣのための以前の免疫腫瘍学療法にナイーブであるか、またはＨＣＣが以前の免疫腫瘍学療法にナイーブである。

【0113】

いくつかの態様において、ＨＣＣは、切除不能、進行型、および／または転移性である。

【0114】

いくつかの態様において、対象は、ＨＣＣの微小血管浸潤（ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ）および／または肝外への広がり（ｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｓｐｒｅａｄ）を有する。

【0115】

いくつかの態様において、対象には、ＨＣＣの微小血管浸潤および／または肝外への広がりがない。

【0116】

いくつかの態様において、対象は、５もしくは６のチャイルド・ピュースコアを有する、および／またはチャイルド・ピューＡステータス、７～９のチャイルド・ピュースコアを有する、および／またはチャイルド・ピューＢステータス、もしくは１０～１５のチャイルド・ピュースコアを有する、および／またはチャイルド・ピューＣステータスを有する。

【0117】

いくつかの態様において、対象は、０、１、２、３または４の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する。

【0118】

いくつかの態様において、対象は、バルセロナ臨床肝臓癌（ＢＣＬＣ）ステージ０、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤステータスを有する。

【0119】

いくつかの態様において、対象は、チャイルド・ピューＡステータス、０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス、およびＢまたはＣのＢＣＬＣステージを有する。

【0120】

いくつかの態様において、ＨＣＣは、ウイルス性ＨＣＣである。

【0121】

いくつかの態様において、ＨＣＣは、非ウイルス性ＨＣＣである。

【0122】

いくつかの態様において、対象の腫瘍組織における１つまたは複数の免疫細胞がＬＡＧ－３を発現する。いくつかの態様において、免疫細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＬＡＧ－３を発現する。いくつかの態様において、免疫細胞の少なくとも約１％がＬＡＧ－３を発現する。いくつかの態様において、免疫細胞は腫瘍浸潤リンパ球である。いくつかの態様において、腫瘍浸潤リンパ球はＣＤ８^＋細胞である。

【0123】

いくつかの態様において、対象の腫瘍組織における有核細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＬＡＧ－３を発現する。いくつかの態様において、有核細胞の少なくとも約１％がＬＡＧ－３を発現する。

【0124】

いくつかの態様において、対象の腫瘍組織における１つまたは複数の腫瘍細胞がＰＤ－Ｌ１を発現する。いくつかの態様において、腫瘍細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＰＤ－Ｌ１を発現する。いくつかの態様において、腫瘍細胞の少なくとも約１％がＰＤ－Ｌ１を発現する。

【0125】

いくつかの態様において、対象の腫瘍組織における有核細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＰＤ－Ｌ１を発現する。いくつかの態様において、有核細胞の少なくとも約１％がＰＤ－Ｌ１を発現する。

【0126】

いくつかの態様において、上記方法のいずれかは、対象に追加の治療剤を投与することを含む。いくつかの態様において、追加の治療剤は抗癌剤を含む。いくつかの態様において、抗癌剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシド類似体、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリン・ムチンドメイン含有分子３（ＴＩＭ－３）阻害剤、ＴＩＭ－１阻害剤、ＴＩＭ－４阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、Ｂ７－Ｈ４阻害剤、ＢおよびＴ細胞リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼアイソフォーム２（ＮＯＸ２）阻害剤、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）阻害剤、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）阻害剤、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ４８阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＣＤ１１３阻害剤、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン７（ＳＩＧＬＥＣ－７）阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－９阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－１５阻害剤、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）阻害剤、ガレクチン１阻害剤、ガレクチン９阻害剤、癌胎児抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ－１）阻害剤、Ｇタンパク質共役型受容体５６（ＧＰＲ５６）阻害剤、反復優位糖タンパク質Ａ（ＧＡＲＰ）阻害剤、２Ｂ４阻害剤、プログラム死１ホモログ（ＰＤ１Ｈ）阻害剤、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）阻害剤、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、完全長抗体である。いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、ＡＧＥＮ－１８８４であるか、またはそれらの抗原結合部分を含む。

【発明を実施するための形態】

【0127】

本開示は、肝細胞がん（ＨＣＣ）を患うヒト対象を処置する方法を提供し、当該方法は、対象にＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）、ＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）、および抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）を投与することを含む。本開示のいくつかの態様は、ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法に関し、当該方法は、一次、二次もしくは三次療法であり、および／または当該対象は、以前の療法において進行したものであるか、もしくは以前の療法への忍容性がないものである。本開示のいくつかの態様は、切除不能、進行型、および／または転移性ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法に関する。本開示のいくつかの態様は、ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法であり、当該方法は、対象に追加の治療剤（例えば、抗癌剤）を投与することを含む。

【0128】

Ｉ． 用語
本開示がより容易に理解され得るように、特定の用語をまず定義する。本願において使用される場合、本明細書において別段明記されていない限り、以下の用語の各々は、以下に記載される意味を有するものとする。さらなる定義は本願の随所に記載されている。

【0129】

「或る」（「ａ」または「ａｎ」）実体という用語は、１つまたは複数の当該実体を指すことに留意されたい。例えば、「或るヌクレオチド配列（ａ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）」は、１つまたは複数のヌクレオチド配列を表すと理解される。したがって、「或る」［「ａ」（または「ａｎ」）］、「１つまたは複数の」、および「少なくとも１つの」という用語は、本明細書では互換的に使用され得る。

【0130】

「および／または」という用語は、本明細書において使用される場合、２つの特定された特徴または構成要素の各々の具体的な開示として解釈され、他方の有無を問わないものとする。よって、本明細書中の「Ａおよび／またはＢ」などの語句において使用される「および／または」という用語は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むよう意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句において使用される「および／または」という用語は、次の態様の各々を包含するよう意図される：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。

【0131】

態様が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という文言を用いて本明細書に記述される場合は常に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語を用いて記述される、さもなければ同様の態様も提供されるものと理解される。

【0132】

「約」または「を本質的に含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、当業者によって決定される、特定の値または組成についての許容できる誤差範囲内にある値または組成を指し、この誤差範囲は、値または組成がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定系の限界に部分的に依存する。例えば、「約」または「を本質的に含む」は、当技術分野における慣例に従い、１または１を超える標準偏差以内を意味し得る。あるいは、「約」または「を本質的に含む」は、１０％または２０％まで（すなわち、±１０％または±２０％）の範囲を意味し得る。例えば、約３ｍｇは、２．７ｍｇから３．３ｍｇの間（１０％の場合）または２．４ｍｇから３．６ｍｇの間（２０％の場合）のあらゆる数を含み得る。さらに、生物学的システムまたはプロセスに関しては特に、これらの用語は、値の一桁まで、または５倍までを意味し得る。特定の値または組成が本願および特許請求の範囲において提供される場合、別段の定めがない限り、「約」または「を本質的に含む」の意味は、その特定の値または組成についての許容できる誤差範囲以内にあると想定されるべきである。

【0133】

本明細書に記述される場合、いかなる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲、または整数範囲も、別段の記載がない限り、記載された範囲以内のあらゆる整数値を含み、適切な場合には、その分数（例えば整数の１／１０および１／１００）も含むと理解されるべきである。

【0134】

別段定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が関連する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press、The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5th ed., 2013, Academic Press、およびOxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 2006, Oxford University Pressは、本開示において使用される用語の多くの一般的辞書を当業者に提供する。

【0135】

単位、接頭辞、および記号は、国際単位系（ＳＩ）の認める形態にて表記される。数値範囲は、その範囲を定義する数を含む。

【0136】

本明細書において提供される見出しは、本開示の様々な態様を限定するものではなく、本開示の諸態様は本明細書全体を参照することにより理解され得る。したがって、直下で定義される用語は、本明細書の全体を参照することによってさらに詳細に定義される。

【0137】

「アンタゴニスト」は、限定されるものではないが、標的分子（例えば、ＬＡＧ－３）の相互作用または活性を遮断すること、低減すること、または別様に制限することが可能なあらゆる分子を含むものとする。いくつかの態様において、アンタゴニストは抗体である。他の態様において、アンタゴニストは小分子を含む。「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、本明細書では互換的に使用される。

【0138】

「抗体」（Ａｂ）は、限定されるものではないが、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖を含む、糖タンパク質免疫グロブリンを含むものとする。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶ_Ｈと略される）および重鎖定常領域（本明細書ではＣ_Ｈと略される）を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、すなわちＣ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２およびＣ_Ｈ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶ_Ｌと略される）および軽鎖定常領域（本明細書ではＣ_Ｌと略される）を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメイン、すなわちＣ_Ｌを含む。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域にさらに細分することができ、それらの間には、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存された領域が存在する。各Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌは、アミノ末端からカルボキシ末端へＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順序で配置された、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、様々な免疫系細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む、宿主組織または因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介することができる。重鎖はＣ末端リジンを有する場合もあれば有しない場合もある。本明細書に別段の規定がない限り、可変領域内のアミノ酸は、Ｋａｂａｔ付番システムを使用して付番され、定常領域内のものは、ＥＵシステムを使用して付番される。

【0139】

免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌性ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むがこれらに限定されない、広く知られているアイソタイプのいずれかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスも当業者によく知られており、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むがこれらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体のクラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。「抗体」という用語には、例として、天然に発生する抗体と天然に発生しない抗体の両方、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、キメラ抗体およびヒト化抗体、ヒト抗体または非ヒト抗体、完全に合成の抗体、単鎖抗体、単特異性抗体、二重特異性抗体、ならびに多重特異性抗体が含まれる。非ヒト抗体は、ヒトにおけるその免疫原性を低減するために組換え法によってヒト化され得る。明記されていない場合は、文脈上別段の記載がない限り、「抗体」という用語は、前述の免疫グロブリンのいずれの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分も含み、また、完全な免疫グロブリンが結合する抗原に特異的に結合する能力を保持する一価および二価のフラグメントまたは部分も含む。「抗原結合部分」または「抗原結合フラグメント」の例としては、（１）Ｆａｂフラグメント（パパイン切断からのフラグメント）、もしくはＶ_Ｌ、Ｖ_Ｈ、Ｌ_ＣおよびＣ_Ｈ１ドメインからなる同様の一価フラグメント；（２）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント（ペプシン切断からのフラグメント）、もしくはヒンジ領域にてジスルフィド橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含む同様の二価フラグメント；（３）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；（４）片腕のＶ_ＬおよびＶ_ＨドメインからなるＦｖフラグメント；（５）Ｖ_Ｈドメインからなるシングルドメイン抗体（ｄＡｂ）フラグメント［Ward et al., (1989) Nature 341:544-46］；（６）ヒンジにより連結された２つのＶ_Ｈドメインからなるバイシングル（ｂｉ－ｓｉｎｇｌｅ）ドメイン抗体［デュアルアフィニティリターゲティング抗体（ＤＡＲＴ）］；または（７）デュアル可変ドメイン免疫グロブリンが挙げられる。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメインであるＶ_ＬおよびＶ_Ｈは別々の遺伝子によってコードされるが、組換え法を使用して、それらを単一のタンパク質鎖（Ｖ_ＬおよびＶ_Ｈ領域が対になって一価分子を形成したもの）にすることができる合成リンカーにより、それらを結合させることができる［単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている；例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426、およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照されたい］。

【0140】

「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＬＡＧ－３に特異的に結合する単離抗体は、ＬＡＧ－３に特異的に結合しない抗体を実質的に含まない）。ただし、抗原に特異的に結合する単離抗体は、他の抗原との交差反応性を有し得る（例えば、異なる種からのＬＡＧ－３分子との交差反応性を有するＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体）。さらに、単離抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まない場合がある。

【0141】

「モノクローナル抗体」（「ｍＡｂ」）という用語は、単一分子組成の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を呈する抗体分子の、天然に発生しない調製物を指す。ｍＡｂは単離抗体の一例である。ｍＡｂは、ハイブリドーマ技法、組換え技法、トランスジェニック技法、または当業者に知られている他の技法によって生産することができる。

【0142】

「ヒト」抗体（ＨｕＭＡｂ）は、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を指す。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基［例えば、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）のランダムもしくは部位特異的な突然変異誘発またはインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）の体細胞突然変異によって導入される突然変異］を含み得る。ただし、本明細書において使用される「ヒト抗体」という用語は、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされた抗体を含むことを意図してはいない。「ヒト」抗体および「完全ヒト」抗体という用語は同義に使用される。

【0143】

「ヒト化抗体」とは、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分、または全部が、ヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸で置き換えられた抗体を指す。ヒト化型の抗体の一態様では、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分、または全部が、ヒト免疫グロブリンからのアミノ酸で置き換えられているが、１つまたは複数のＣＤＲ領域の中のアミノ酸の一部、大部分、または全部は変化していない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換、または修飾は、特定の抗原に結合する抗体の能力を消失させない限り許容可能である。「ヒト化」抗体は、元の抗体の抗原特異性と同様の抗原特異性を保持する。

【0144】

「キメラ抗体」とは、可変領域が１つの種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体、例えば、可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来する抗体を指す。

【0145】

「抗抗原」抗体は、抗原に特異的に結合する抗体を指す。例えば、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ－３に特異的に結合する。

【0146】

「ＬＡＧ－３」はリンパ球活性化遺伝子３を指す。「ＬＡＧ－３」という用語には、変異体、アイソフォーム、ホモログ、オルソログ、およびパラログが含まれる。例えば、ヒトＬＡＧ－３タンパク質に特異的な抗体は、場合により、ヒト以外の種からのＬＡＧ－３タンパク質と交差反応し得る。他の態様において、ヒトＬＡＧ－３タンパク質に特異的な抗体は、ヒトＬＡＧ－３タンパク質に完全に特異的であり、種または他のタイプの交差反応性を呈しない場合もあれば、他の特定の種からのＬＡＧ－３とは交差反応するが、他のあらゆる種からのＬＡＧ－３と交差反応するわけではない（例えば、サルＬＡＧ－３とは交差反応するがマウスＬＡＧ－３とは交差反応しない）場合もある。「ヒトＬＡＧ－３」という用語は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２２７７を有するヒトＬＡＧ－３の完全なアミノ酸配列のような、ヒト配列ＬＡＧ－３を指す。「マウスＬＡＧ－３」という用語は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０３２５０５を有するマウスＬＡＧ－３の完全なアミノ酸配列のような、マウス配列ＬＡＧ－３を指す。ＬＡＧ－３は、当技術分野では、例えばＣＤ２２３としても知られている。ヒトＬＡＧ－３配列は、例えば、保存された突然変異または非保存領域における突然変異を有することにより、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２２７７のヒトＬＡＧ－３と異なってもよく、このＬＡＧ－３は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２２７７のヒトＬＡＧ－３と実質的に同じ生物学的機能を有する。例えば、ヒトＬＡＧ－３の生物学的機能は、本開示の抗体が特異的に結合するＬＡＧ－３の細胞外ドメイン内にエピトープを有することであるか、または、ヒトＬＡＧ－３の生物学的機能は、ＭＨＣクラスＩＩ分子に結合することである。

【0147】

特定のヒトＬＡＧ－３配列は、概して、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２２７７のヒトＬＡＧ－３とアミノ酸配列において少なくとも約９０％同一であり、かつ、そのアミノ酸配列を他の種（例えば、マウス）のＬＡＧ－３アミノ酸配列と比較した際にヒトのものとして特定するアミノ酸残基を含有する。場合により、ヒトＬＡＧ－３は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２２７７のＬＡＧ－３と、アミノ酸配列において少なくとも約９５％、またはさらには少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％同一であり得る。特定の態様において、ヒトＬＡＧ－３配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２２７７のＬＡＧ－３配列との、１０以下のアミノ酸差を示す。特定の態様において、ヒトＬＡＧ－３は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２２７７のＬＡＧ－３配列との、５以下、またはさらには４以下、３以下、２以下、もしくは１以下のアミノ酸差を示し得る。

【0148】

「プログラム死１（ＰＤ－１）」は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体を指す。ＰＤ－１は、インビボで以前に活性化されたＴ細胞において主に発現され、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２という２つのリガンドに結合する。本明細書において使用される「ＰＤ－１」という用語は、ヒトＰＤ－１（ｈＰＤ－１）、ｈＰＤ－１の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ－１と共通のエピトープを少なくとも１つ有するアナログを含む。完全なｈＰＤ－１配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ６４８６３に見出され得る。「ＰＤ－１」および「ＰＤ－１受容体」は、本明細書では互換的に使用される。

【0149】

「細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）」は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体を指す。ＣＴＬＡ－４は、インビボではもっぱらＴ細胞において発現され、ＣＤ８０およびＣＤ８６という（それぞれＢ７－１およびＢ７－２ともいう）２つのリガンドに結合する。本明細書において使用される「ＣＴＬＡ－４」という用語は、ヒトＣＴＬＡ－４（ｈＣＴＬＡ－４）、ｈＣＴＬＡ－４の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＣＴＬＡ－４と共通のエピトープを少なくとも１つ有するアナログを含む。完全なｈＣＴＬＡ－４配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＢ５９３８５に見出され得る。

【0150】

「プログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）」は、ＰＤ－１に結合するとＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する、ＰＤ－１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの一方である（他方はＰＤ－Ｌ２である）。本明細書において使用される「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、ヒトＰＤ－Ｌ１（ｈＰＤ－Ｌ１）、ｈＰＤ－Ｌ１の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ－Ｌ１と共通のエピトープを少なくとも１つ有するアナログを含む。完全なｈＰＤ－Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｑ９ＮＺＱ７に見出され得る。

【0151】

本明細書において使用される「プログラム死リガンド－２（ＰＤ－Ｌ２）」は、ヒトＰＤ－Ｌ２（ｈＰＤ－Ｌ２）、ｈＰＤ－Ｌ２の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ－Ｌ２と共通のエピトープを少なくとも１つ有するアナログを含む。完全なｈＰＤ－Ｌ２配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｑ９ＢＱ５１に見出され得る。

【0152】

本明細書において使用される「患者」には、ＨＣＣ（例えば、転移性または切除不能ＨＣＣ）を患うあらゆる患者が含まれる。「対象」および「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用される。

【0153】

「投与すること」とは、当業者に知られている様々な方法およびデリバリー系のいずれかを使用した、対象に対する治療剤（例えば、治療剤を含む組成物または製剤）の物理的導入を指す。例示的な投与経路は、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄、または例えば注射もしくは注入による他の非経口投与経路を含む。本明細書において使用される「非経口投与」という語句は、経腸投与および局所投与を除いた、通常は注射による投与形態を意味し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内での注射および注入、ならびにインビボエレクトロポレーションを含む。製剤は、いくつかの態様では非経口ではない経路によって、いくつかの態様では経口的に投与される。他の非経口ではない経路には、局所、上皮または粘膜による投与経路、例えば、鼻腔内、経膣、直腸、舌下または局所が含まれる。投与することは、例えば、１回、複数回、および／または１つもしくは複数の長期間にわたって行うこともできる。

【0154】

本明細書において使用される場合、「チャイルド・ピュー」スコアまたはステータスは、肝疾患の５つの臨床的尺度（すなわち、（１）総ビリルビン、（２）血清ビリルビン、（３）腹水、（４）肝性脳症、および（５）プロトロンビン時間または国際標準化比のどちらか）を用いる、対象における肝疾患の重症度の尺度である。肝疾患の各尺度は、１～３点のスコアが付けられるものであり、３点は最も重度な疾患を示し、総スコアには５点から１５点までの幅がある。５～６のチャイルド・ピュースコアを有する対象は、チャイルド・ピューＡ（またはクラスＡ）ステータスを有し、このステータスは、正常なまたは一見正常な肝臓機能を示す。７～９のチャイルド・ピュースコアを有する対象は、チャイルド・ピューＢ（またはクラスＢ）ステータスを有し、このステータスは、軽度から中等度の肝臓障害を示す。そして、１０～１５のチャイルド・ピュースコアを有する対象は、チャイルド・ピューＣ（またはクラスＣ）ステータスを有し、このステータスは、重度の肝臓障害を示す。

【0155】

本明細書において使用される場合、「米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ）」は、試験において研究される患者の集団を定義するために、それが患者を登録する医師間で一様に再現され得るように使用される付番スケールである。ＥＣＯＧ ＰＳは、疾患が患者の日常生活能力にどのように影響するかを測定するために標準化された基準を用いる。ＥＣＯＧ ＰＳの定義例は次のものを含む。「０」：完全に活動可能で、疾患前のすべてのパフォーマンスが制限なく行える患者、「１」：肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業または座位での作業は行うことができる患者、「２」：歩行可能で、自分自身の世話がすべて可能であり、覚醒時間の５０％超は動き回れるが、作業活動は全くできない患者、「３」：限られた自分自身の世話のみ可能であり、覚醒時間の５０％超はベッドまたは椅子から離れられない患者、および「４」：全く動けず、自分自身の世話が全くできず、ベッドまたは椅子から全く離れられない患者。

【0156】

本明細書において使用される場合、「バルセロナ臨床肝臓癌（ＢＣＬＣ：Ｂａｒｃｅｌｏｎａ Ｃｌｉｎｉｃ Ｌｉｖｅｒ Ｃａｎｃｅｒ）」ステージ決定システムは、患者の肝臓における腫瘍の数およびサイズ、患者のパフォーマンスステータス（例えば、ＥＣＯＧ ＰＳ）、および患者の肝機能（例えば、チャイルド・ピュースコア）を評価する。ステージの説明例としては、次のものが挙げられる：「ステージ０」は、ＥＣＯＧ ＰＳ ０およびチャイルド・ピューＡに対応する非常に初期のステージを示し、「ステージＡおよびＢ」は、ＥＣＯＧ ＰＳ ０、および肝機能に依存してチャイルド・ピューＡまたはＢのどちらかに対応する、初期および中間ステージを示し、「ステージＣ」は、ＰＳ １または２、および肝機能に依存してチャイルド・ピューＡまたはＢのどちらかに対応する、進行ステージを示し、「ステージＤ」は、ＰＳ ３または４およびチャイルド・ピューＣに対応する重度肝臓障害を示す。

【0157】

対象の「処置」または「療法」は、疾患に関連する症状、合併症もしくは病態、または生化学的兆候の進行、発生、重篤度または再発の逆転、緩和、改善、抑止、緩徐化を目的とした、対象に対して行われるあらゆる種類の介入もしくはプロセス、または対象への活性剤の投与を指す。ＲＥＣＩＳＴ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ、固形腫瘍の応答評価基準）は、処置効力の尺度であり、処置中に腫瘍が応答する、安定化する、または進行するときを定義する確立された規則である。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１は、成人および小児の癌臨床試験にて使用される固形腫瘍の測定および腫瘍サイズにおける変化の客観的評価の定義のための現行ガイドラインである。

【0158】

本明細書において使用される場合、「有効な処置」は、有益な効果、例えば、疾患または障害の少なくとも１つの症状の改善をもたらす処置を指す。有益な効果は、ベースラインと比べた向上、すなわち、本件の方法に従った療法を開始する前に行われた測定または観察と比べた向上の形態をとり得る。有益な効果は、固形腫瘍のマーカーの有害な進行の阻止、緩徐化、減速、または安定化の形態をとる場合もある。有効な処置は、固形腫瘍の少なくとも１つの症状の緩和を指すことがある。そのような有効な処置は、例えば、患者の疼痛を低減すること、病変のサイズおよび／もしくは数を低減すること、腫瘍の転移を低減もしくは防止すること、ならびに／または腫瘍の成長を緩徐化することができる。

【0159】

「有効量」という用語は、所望の生物学的、治療的、および／または予防的な結果をもたらす薬剤の量を指す。この結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因のうちの１つもしくは複数の低減、改善、緩解、軽減、遅延、および／もしくは緩和、または生物学的システムにおける何らかの他の所望される変化であり得る。固形腫瘍に関して、有効量は、腫瘍を収縮させる、および／もしくは腫瘍の成長速度を減少させる（例えば腫瘍成長を抑制する）、または他の望まれない細胞増殖を遅延させるのに十分な量を含む。いくつかの態様において、有効量は、腫瘍再発を防止するまたは遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回または複数回の投与にて投与され得る。薬物または組成物の有効量は、（ｉ）癌細胞の数を低減することができ、（ｉｉ）腫瘍サイズを低減することができ、（ｉｉｉ）末梢臓器への癌細胞の浸潤を阻害する、減速させる、ある程度緩徐化する、および停止させることができ、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害することができ（すなわち、ある程度緩徐化する、および停止させることができる）、（ｖ）腫瘍成長を阻害することができ、（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発を防止するもしくは遅延させることができ、かつ／または（ｖｉｉ）癌に関連する症状のうちの１つもしくは複数をある程度軽くすることができる。一例において、「有効量」は、進行固形腫瘍などの癌の有意な減少または癌の進行の緩徐化をもたらすことが臨床的に証明されている、抗ＬＡＧ－３抗体単独の量、または抗ＬＡＧ－３抗体の量と追加の治療剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の量との組合せである。

【0160】

本明細書において使用される場合、「固定用量」、「一定用量」、および「一定固定用量」という用語は互換的に使用され、患者の体重または体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量を指す。したがって、固定用量または一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量としてではなく、薬剤の絶対量（例えば、μｇまたはｍｇにおける用量）として提供される。

【0161】

本発明の組成物に関する「固定用量の組合せ」という用語の使用は、単一の組成物中の本明細書に記述される２つ以上の異なる阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体）が、互いに対して特定の（固定された）比率で組成物中に存在することを意味する。いくつかの態様において、固定用量は、阻害剤の重量（例えばｍｇ）に基づく。特定の態様において、固定用量は、阻害剤の濃度（例えばｍｇ／ｍｌ）に基づく。いくつかの態様において、その比率は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１（第１の阻害剤のｍｇ：第２の阻害剤のｍｇ）である。例えば、３：１の比率の第１の阻害剤および第２の阻害剤は、バイアルが、約３６０ｍｇの第１の阻害剤および１２０ｍｇの第２の阻害剤、約１８ｍｇ／ｍｌの第１の阻害剤および６ｍｇ／ｍｌの第２の阻害剤、または約１５０ｍｇ／ｍｌの第１の阻害剤および５０ｍｇ／ｍｌの第２の阻害剤を含有し得ることを意味し得る。

【0162】

本明細書において言及される「体重基準用量」という用語は、患者に投与される用量が患者の体重に基づいて計算されることを意味する。

【0163】

本明細書において使用される「投薬間隔」は、本明細書において開示される製剤が対象に複数回投与される間に経過する時間の量を意味する。したがって、投薬間隔は範囲として示され得る。

【0164】

本明細書において使用される「投薬頻度」という用語は、所定時間内に本明細書において開示される製剤の用量を投与する頻度を指す。投薬頻度は、所定時間当たりの投薬回数、例えば、１週間に１回または２週間に１回などとして示され得る。

【0165】

本明細書において使用される、「１週間に約１回」、「約１週間ごとに１回」、「約２週間ごとに１回」という用語、または他の同様の投薬間隔の用語は、概数を意味し、「１週間に約１回」または「約１週間ごとに１回」は、７日±２日ごと、すなわち、５日ごとから９日ごとを含み得る。したがって、「１週間に１回」の投薬頻度は、５日ごと、６日ごと、７日ごと、８日ごと、または９日ごとであり得る。「約３週間ごとに１回」は、２１日±３日ごと、すなわち、２５日ごとから３１日ごとを含み得る。同様の概算は、例えば、約２週間ごとに１回、約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、約７週間ごとに１回、約８週間ごとに１回、約９週間ごとに１回、約１０週間ごとに１回、約１１週間ごとに１回、および約１２週間ごとに１回に適用される。いくつかの態様において、約６週間ごとに１回または約１２週間ごとに１回の投薬間隔は、第１の用量を第１週中の任意の日に投与することができ、次いで、次の用量をそれぞれ第６週中または第１２週中の任意の日に投与することができることを意味する。他の態様において、約６週間ごとに１回または約１２週間ごとに１回の投薬間隔は、第１の用量が第１週の特定の日（例えば月曜日）に投与され、次いで、次の用量がそれぞれ第６週または第１２週の同日（すなわち月曜日）に投与されることを意味する。

【0166】

本明細書において使用される「有害事象」（ＡＥ）は、医学的処置の使用に関連する、好ましくなく、かつ概して意図的でない、または望ましくない、徴候（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患である。例えば、有害事象は、処置に応答した免疫系の活性化または免疫系細胞（例えば、Ｔ細胞）の増大に関連し得る。医学的処置は、１つまたは複数の関連するＡＥを有する場合があり、各ＡＥは、同じまたは異なるレベルの重篤度を有する場合がある。

【0167】

本明細書において使用される「腫瘍」という用語は、良性（非癌性）か悪性（癌性）かを問わず、前癌性病変を含む、過度の細胞の成長または増殖から生じる組織塊を指す。

【0168】

本明細書において使用される「生物学的サンプル」という用語は、対象から単離された生物学的物質を指す。生物学的サンプルは、例えば、腫瘍（または循環腫瘍細胞）中の核酸をシーケンシングし、シーケンシングされた核酸におけるゲノム変化を特定することによる分析に好適な、あらゆる生物学的物質を含有し得る。生物学的サンプルは、例えば、腫瘍組織、血液、血漿、および血清など、あらゆる好適な生物学的組織または流体であり得る。生物学的サンプルは、試験組織サンプル（例えば、腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症細胞を含む組織サンプル）であり得る。一態様において、サンプルは、腫瘍組織生検、例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織などである。別の態様において、生物学的サンプルは液体生検であり、これは、いくつかの態様では、血液、血清、血漿、循環腫瘍細胞、ｅｘｏＲＮＡ、ｃｔＤＮＡ、およびｃｆＤＮＡのうちの１つまたは複数を含む。

【0169】

例として、「抗癌剤」は、対象における癌の退行を促進する。好ましい態様において、この薬剤の治療有効量は、癌を排除するところまで癌の退行を促進する。「癌の退行を促進する」とは、有効量の抗癌剤を単独で、または別の薬剤と組み合わせて投与することが、腫瘍の成長もしくはサイズの低減、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重篤度の低下、疾患の無症状期間の頻度および持続期間の増加、または罹患に起因する機能障害もしくは能力障害の防止をもたらすことを意味する。さらに、処置に関する「有効」および「有効性」という用語は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、患者における癌の退行を促進する薬剤の能力を指す。生理学的安全性は、薬剤の投与から生じる、細胞、臓器、および／または生物レベルでの毒性、または他の有害な生理学的効果（有害効果）のレベルを指す。

【0170】

腫瘍の処置についての例として、治療有効量の抗癌剤は、未処置の対象に比して、細胞成長または腫瘍成長を少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約８０％阻害し得る。本開示の他の態様において、腫瘍退行は、少なくとも約２０日間、より好ましくは少なくとも約４０日間、または少なくとも約６０日間観察され、持続し得る。これらの治療有効性の測定値にかかわらず、免疫療法薬の評価は、免疫関連応答パターンも考慮に入れなければならない。

【0171】

本明細書において使用される場合、「免疫腫瘍学（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ）」療法または「Ｉ－Ｏ」もしくは「ＩＯ」療法は、対象における腫瘍を標的指向化して処置するために免疫応答を利用することを含む療法を指す。したがって、本明細書において使用される場合、Ｉ－Ｏ療法は、抗癌療法の一種である。いくつかの態様において、Ｉ－Ｏ療法は、抗体を対象に投与することを含む。いくつかの態様において、Ｉ－Ｏ療法は、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、修飾されたＴ細胞、例えば、キメラ抗原受容体または特定のＴ細胞受容体を発現するように修飾されたＴ細胞を、対象に投与することを含む。いくつかの態様において、Ｉ－Ｏ療法は、治療用ワクチンを対象に投与することを含む。いくつかの態様において、Ｉ－Ｏ療法は、サイトカインまたはケモカインを対象に投与することを含む。いくつかの態様において、Ｉ－Ｏ療法は、インターロイキンを対象に投与することを含む。いくつかの態様において、Ｉ－Ｏ療法は、インターフェロンを対象に投与することを含む。いくつかの態様において、Ｉ－Ｏ療法は、コロニー刺激因子を対象に投与することを含む。

【0172】

「免疫応答」は、侵入病原体、病原体に感染した細胞もしくは組織、癌性細胞もしくは他の異常細胞、または、自己免疫もしくは病的炎症の場合には、正常なヒト細胞もしくは組織の、選択的標的指向化、それらへの結合、それらへの損傷、それらの破壊、および／または脊椎動物の身体からのそれらの排除をもたらす、免疫系の細胞［例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞および好中球］、およびこれらの細胞のいずれかまたは肝臓により生産された可溶性高分子（抗体、サイトカイン、および補体を含む）の作用を指す。

【0173】

「腫瘍浸潤炎症細胞」または「腫瘍関連炎症細胞」は、典型的には対象における炎症応答に関与し、腫瘍組織に浸潤する、あらゆる種類の細胞である。そのような細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、マクロファージ、単球、好酸球、組織球および樹状細胞を含む。

【0174】

ＬＡＧ－３発現に関する「ＬＡＧ－３陽性」または「ＬＡＧ－３発現陽性」という用語は、ＬＡＧ－３を発現する免疫細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞などの腫瘍浸潤リンパ球）の割合（すなわち、パーセンテージ）（例えば、１％以上の発現）またはＬＡＧ－３を発現する有核細胞の割合（すなわち、パーセンテージ）（すなわち、総有核細胞のうちの割合としてのＬＡＧ－３を発現する免疫細胞、例えば、１％以上の発現）に基づいてＬＡＧ－３を発現するものとしてスコア付けされる腫瘍組織（例えば、試験組織サンプル）を指す。

【0175】

「ＬＡＧ－３陰性」または「ＬＡＧ－３発現陰性」は、ＬＡＧ－３を発現するものとしてスコア付けされない（例えば、ＬＡＧ－３発現が１％未満の）腫瘍組織（例えば、試験組織サンプル）を指す。

【0176】

細胞表面ＰＤ－Ｌ１発現に関する「ＰＤ－Ｌ１陽性」または「ＰＤ－Ｌ１発現陽性」という用語は、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞の割合（すなわち、パーセンテージ）（例えば、１％以上の発現）またはＰＤ－Ｌ１を発現する有核細胞の割合（すなわち、パーセンテージ）（すなわち、総有核細胞のうちの割合としてのＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞、例えば、１％以上の発現）に基づいてＰＤ－Ｌ１を発現するものとしてスコア付けされる腫瘍組織（例えば、試験組織サンプル）を指す。

【0177】

「ＰＤ－Ｌ１陰性」または「ＰＤ－Ｌ１発現陰性」という用語は、ＰＤ－Ｌ１を発現するものとしてスコア付けされない（例えば、発現が１％未満の）腫瘍組織（例えば、試験組織サンプル）を指す。

【0178】

本発明の様々な態様について、以下の小節においてさらに詳細に記述する。

【0179】

ＩＩ． 本開示の方法
本明細書では、肝細胞がん（ＨＣＣ）を患うヒト対象を処置する方法であって、対象にＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）、ＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）、および抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）を投与することを含む方法が提供される。本明細書において使用される「ＨＣＣ」という用語は、「肝臓癌」、「肝臓細胞がん」、および「ヘパトーマ」という用語のいずれとも互換的である。

【0180】

いくつかの態様において、当該方法は、一次（１Ｌ）療法である。

【0181】

いくつかの態様において、当該方法は、二次（２Ｌ）療法である。

【0182】

いくつかの態様において、当該方法は、三次（３Ｌ）療法である。

【0183】

いくつかの態様において、対象は、以前の療法（例えば、標準治療１Ｌまたは２Ｌ療法を含む、標準治療療法）において進行したものであるか、または当該以前の療法への忍容性がないものである。いくつかの態様において、以前の療法および／または標準治療療法は、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤（例えば、免疫腫瘍学療法において使用された薬剤）、白金剤、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシド類似体、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの態様において、以前の療法は、ソラフェニブ［例えば、切除不能ＨＣＣを患う対象の処置に適応されるソラフェニブトシル酸塩、別名、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）］、ラバンチニブ［例えば、切除不能ＨＣＣを患う対象の１Ｌ処置に適応されるレンバチニブメシル酸塩、別名、ＬＥＮＶＩＭＡ（登録商標）］、レゴラフェニル［例えば、ソラフェニブを用いて以前に処置されたことがあるＨＣＣを有する患者の処置に適応されるＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標）］および／またはカボザンチニブ［例えば、ソラフェニブを用いて以前に処置されたことがあるＨＣＣを有する患者の処置に適応されるカボザンチニブＳ－リンゴ酸塩、別名、ＣＡＢＯＭＥＴＹＸ（登録商標）］を含む。いくつかの態様において、以前の療法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体［例えば、アテゾリズマブ、別名、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）］と抗ＶＥＧＦ抗体［例えば、ベバシズマブ、別名、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）］の組合せを含む。アテゾリズマブとベバシズマブの組合せは、以前の全身療法を受けたことがない切除不能または転移性ＨＣＣを有する患者の処置に適応される。いくつかの態様において、以前の療法は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体［例えば、ラムシルマブ、別名、ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標）、これは、≧４００ｎｇ／ｍＬのアルファ－フェトプロテインレベルを有し、かつソラフェニブを用いて処置されたことがある、ＨＣＣを有する患者の処置に単剤として適応される］を含む。いくつかの態様において、以前の療法は、抗ＰＤ－１抗体［例えば、ニボルマブ、別名、ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、またはペムブロリズマブ、別名、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、これらの各々は、ソラフェニブを用いて以前に処置されたことがあるＨＣＣを有する患者の処置に単剤として適応される］である。いくつかの態様において、以前の療法は、抗ＣＴＬＡ－４抗体［例えば、イピリムマブ、別名、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）］と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の組合せ［例えば、ニボルマブ／ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）］である。ニボルマブとイピリムマブの組合せは、ソラフェニブを用いて以前に処置されたことがある患者の処置に適応される。

【0184】

いくつかの態様において、対象は、進行型および／または転移性ＨＣＣのための以前の全身療法にナイーブである。

【0185】

いくつかの態様において、対象は、以前の免疫腫瘍学（Ｉ－Ｏ）療法にナイーブである。いくつかの態様において、対象は、Ｉ－Ｏ療法を一度も受けたことがないか、ＨＣＣ以外の癌のためのＩ－Ｏ療法を受けたことがあるか、または過去のＨＣＣのためのものであって現在のＨＣＣのためのものではないＩ－Ｏ療法を受けたことがある。いくつかの態様において、対象が以前のＩ－Ｏ療法にナイーブであるか、対象がＨＣＣのための以前のＩ－Ｏ療法にナイーブであるか、またはＨＣＣが以前のＩ－Ｏ療法にナイーブである。いくつかの態様において、以前のＩ－Ｏ療法は抗体である。いくつかの態様において、抗体はチェックポイント阻害剤に結合する。いくつかの態様において、以前のＩ－Ｏ療法は、抗ＰＤ－１抗体、および／または抗ＰＤ－１抗体と抗ＣＴＬＡ－４抗体の組合せである。

【0186】

いくつかの態様において、本開示の方法は、標準治療療法および／または以前の療法、例えば、本明細書において開示されるものと比較して、無進行生存（ＰＦＳ）の持続期間、客観的応答率（ＯＲＲ）、全生存（ＯＳ）、またはそれらのいずれかの組合せを増加させる。

【0187】

いくつかの態様において、本開示の方法は、腫瘍のサイズを低減するか、腫瘍の成長を阻害するか、対象から腫瘍を排除するか、ＨＣＣの再燃を防止するか、ＨＣＣの寛解を誘導するか、完全応答もしくは部分的応答をもたらすか、またはそれらのいずれかの組合せである。

【0188】

大部分のＨＣＣ患者は、例えば、初期ステージにおいて認識可能な症状がないため、進行ステージにおいて予後不良と診断され、診断時に切除可能なＨＣＣのパーセンテージが低い［Ren Z, et al., Anal. Cell. Pathol. (Amst.) (2020)；Article ID 8157406］。いくつかの態様において、本開示の方法におけるＨＣＣは、切除不能、進行型、および／または転移性である。進行ステージの疾患は、ＨＣＣの微小血管浸潤（ＭＶＩ）および／またはＨＣＣの肝外への広がり（ＥＨＳ）を含み得る［Forner A, et al., Lancet (2018); 391(10127):1301-1314］。本明細書において使用されるＨＣＣの「微小血管浸潤」は、肝静脈腫瘍血栓、または下大静脈腫瘍血栓、または門脈（Ｖｐ）腫瘍血栓Ｖｐ３／Ｖｐ４（門脈の主幹、もしくは主として侵される葉の反対側の門脈枝、もしくは門脈の一次分枝における腫瘍血栓の存在）を指す。本明細書において使用されるＨＣＣの「肝外への広がり」は、肝臓外のリンパ節または遠位部位における転移性疾患を指す。いくつかの態様において、対象は、ＨＣＣの微小血管浸潤および／またはＨＣＣの肝外への広がりを有する。いくつかの態様において、対象には、ＨＣＣの微小血管浸潤および／またはＨＣＣの肝外への広がりがない。

【0189】

いくつかの態様において、本開示の方法は、対象のパフォーマンスステータス、肝機能、および／または癌ステージに基づいて、ＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＰＤ－１経路阻害剤、および抗血管新生剤を対象に投与することを含む。パフォーマンスステータス、肝機能、および／または癌ステージは、当技術分野におけるいずれか１つまたは複数のシステムによって示され得る。いくつかの態様において、システムは、チャイルド・ピュースコアもしくはステータス、米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ）、および／またはバルセロナ臨床肝臓癌（ＢＣＬＣ）ステージである。いくつかの態様において、対象は、５～６、７～９、または１０～１５のチャイルド・ピュースコアを有する。いくつかの態様において、対象は、Ａ、Ｂ、またはＣのチャイルド・ピューステータスを有する。いくつかの態様において、対象は、５～６チャイルド・ピュースコアを有し、および／またはチャイルド・ピューＡステータスを有する。いくつかの態様において、対象は、７～９のチャイルド・ピュースコアを有し、および／またはチャイルド・ピューＢステータスを有する。いくつかの態様において、対象は、１０～１５のチャイルド・ピュースコアを有し、および／またはチャイルド・ピューＣステータスを有する。いくつかの態様において、対象は、０、１、２、３または４のＥＣＯＧ ＰＳを有する。いくつかの態様において、対象は、０、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤのＢＣＬＣステージを有する。いくつかの態様において、対象は、０のＥＣＯＧ ＰＳ、５～６のチャイルド・ピュースコア、チャイルド・ピューＡ（もしくはクラスＡ）ステータス、および／または０のＢＣＬＣステージを有する。いくつかの態様において、対象は、０のＥＣＯＧ ＰＳ、５もしくは６のチャイルド・ピュースコア、チャイルド・ピューＡ（もしくはクラスＡ）ステータス、および／またはＡのＢＣＬＣステージを有する。いくつかの態様において、対象は、０または１のＥＣＯＧ ＰＳ、５または６のチャイルド・ピュースコア、チャイルド・ピューＡ（またはクラスＡ）ステータス、およびＢまたはＣのＢＣＬＣステージを有する。いくつかの態様において、対象は、０のＥＣＯＧ ＰＳ、７～９のチャイルド・ピュースコア、チャイルド・ピューＢ（もしくはクラスＢ）ステータス、および／またはＢのＢＣＬＣステージを有する。いくつかの態様において、対象は、１もしくは２のＥＣＯＧ ＰＳ、５～６もしくは７～９のチャイルド・ピュースコア、チャイルド・ピューＡもしくはＢ（クラスＡもしくはクラスＢ）ステータス、および／またはＣのＢＣＬＣステージを有する。いくつかの態様において、対象は、３もしくは４のＥＣＯＧ ＰＳ、１０～１５のチャイルド・ピュースコア、チャイルド・ピューＣ（もしくはクラスＣ）ステータス、および／またはＤのＢＣＬＣステージを有する。

【0190】

ＨＣＣは、多くの場合、感染症（例えば、ウイルス性肝炎）、アルコール性肝疾患または非アルコール性脂肪肝疾患に起因する慢性炎症の結果として生じる肝硬変に関係付けられる。サハラ以南のアフリカおよび東アジアにおいて、ＨＣＣは、多くの場合、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症およびアルファ毒素Ｂ１曝露に関連しており、その一方で、ＵＳ、欧州および日本において、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は、過剰なアルコール摂取とともに主要リスク因子である（Forner A、上掲）。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）とＨＢＶおよび／またはＨＣＶの同時感染も、肝疾患の急速な進行、およびＨＣＣのリスク増加と結び付けられている（同書）。さらなる証拠は、非アルコール性脂肪肝疾患を有する患者においてＨＣＣをメタボリックシンドローム、糖尿病および肥満と結び付ける（同書）。喫煙は、ＨＣＣのリスク増加と結び付けられている（同書）。いくつかの態様において、ＨＣＣは、慢性肝疾患、慢性の肝臓炎症、感染症、毒素、アルファ毒素Ｂ１、アルコール性肝疾患、喫煙、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満および／または非アルコール性脂肪肝疾患に関連する病因を有する。いくつかの態様において、ＨＣＣは、ウイルス性ＨＣＣである（すなわち、ＨＣＣの原因は、ウイルス感染症である）。いくつかの態様において、ＨＣＣは、非ウイルス性ＨＣＣである（すなわち、ＨＣＣの原因は、ウイルス感染症以外の何らかの原因である）。いくつかの態様において、対象は、ＨＢＶ感染症に罹患している。いくつかの態様において、対象は、ＨＣＶ感染症に罹患している。いくつかの態様において、対象は、ＨＢＶ感染症およびＨＣＶ感染症に罹患している。いくつかの態様において、対象は、ＨＩＶ感染症ならびにＨＢＶおよび／またはＨＣＶ感染症に罹患している。いくつかの態様において、対象は、アルコール性肝疾患に罹患している。いくつかの態様において、対象は、メタボリックシンドローム、糖尿病、および／または非アルコール性脂肪肝疾患に罹患している。

【0191】

より高い血清アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）レベルは、より侵襲性の高い癌表現型に関係付けられ、幹／前駆細胞特徴を有する肝癌細胞と結び付けられる。例えば、４００ｎｇ／ｍＬ以上のベースラインＡＦＰレベルを有する患者は、より低い値を有する患者より著しく生存者が少ないことが示されている。いくつかの態様において、対象は、４００ｎｇ／ｍＬ未満の血清ＡＦＰレベルを有する。いくつかの態様において、対象は、４００ｎｇ／ｍＬ以上の血清ＡＦＰレベルを有する。

【0192】

いくつかの態様において、対象の腫瘍組織における１つもしくは複数の免疫細胞がＬＡＧ－３を発現する（すなわち、患者の腫瘍組織はＬＡＧ－３陽性である）、かつ／または対象の腫瘍組織における１つもしくは複数の腫瘍細胞がＰＤ－Ｌ１を発現する（すなわち、患者の腫瘍組織はＰＤ－Ｌ１陽性である）。いくつかの態様において、対象の腫瘍組織における１つまたは複数の免疫細胞がＬＡＧ－３を発現する。いくつかの態様において、免疫細胞の少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＬＡＧ－３を発現する。いくつかの態様において、免疫細胞の少なくとも約１％がＬＡＧ－３を発現する。いくつかの態様において、免疫細胞の約１％超がＬＡＧ－３を発現する。いくつかの態様において、免疫細胞の少なくとも約５％がＬＡＧ－３を発現する。いくつかの態様において、免疫細胞は腫瘍浸潤リンパ球である。いくつかの態様において、腫瘍浸潤リンパ球はＣＤ８^＋細胞である。いくつかの態様において、対象の腫瘍組織における有核細胞の少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＬＡＧ－３を発現する（すなわち、総有核細胞のうちの割合としてのＬＡＧ－３を発現する免疫細胞）。いくつかの態様において、有核細胞の少なくとも約１％がＬＡＧ－３を発現する。いくつかの態様において、有核細胞の約１％超がＬＡＧ－３を発現する。いくつかの態様において、有核細胞の少なくとも約５％がＬＡＧ－３を発現する。いくつかの態様において、対象の腫瘍組織における１つまたは複数の腫瘍細胞がＰＤ－Ｌ１を発現する。いくつかの態様において、腫瘍細胞の少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＰＤ－Ｌ１を発現する。いくつかの態様において、腫瘍細胞の少なくとも約１％がＰＤ－Ｌ１を発現する。いくつかの態様において、腫瘍細胞の約１％超がＰＤ－Ｌ１を発現する。いくつかの態様において、腫瘍細胞の少なくとも約５％がＰＤ－Ｌ１を発現する。いくつかの態様において、対象の腫瘍組織における有核細胞の少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＰＤ－Ｌ１を発現する（すなわち、総有核細胞のうちの割合としてのＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞）。いくつかの態様において、対象の腫瘍組織における有核細胞の少なくとも約１％がＰＤ－Ｌ１を発現する。いくつかの態様において、対象の腫瘍組織における有核細胞の少なくとも約１％がＰＤ－Ｌ１を発現する。いくつかの態様において、対象の腫瘍組織における有核細胞の約１％超がＰＤ－Ｌ１を発現する。いくつかの態様において、対象の腫瘍組織における有核細胞の少なくとも約５％がＰＤ－Ｌ１を発現する。いくつかの態様において、「少なくとも約Ｘ％」の値はいずれも「≧Ｘ％」である。

【0193】

いくつかの態様において、患者の腫瘍組織における１つまたは複数の免疫細胞は、ＬＡＧ－３を発現しない（すなわち、患者の腫瘍組織は、ＬＡＧ－３陰性である）。いくつかの態様において、免疫細胞の約１％未満がＬＡＧ－３を発現する場合、腫瘍組織はＬＡＧ－３陰性である。いくつかの態様において、有核細胞の約１％未満がＬＡＧ－３を発現する場合、腫瘍組織はＬＡＧ－３陰性である。

【0194】

いくつかの態様において、患者の腫瘍組織における１つまたは複数の腫瘍細胞は、ＰＤ－Ｌ１を発現しない（すなわち、患者の腫瘍組織は、ＰＤ－Ｌ１陰性である）。いくつかの態様において、腫瘍細胞の約１％未満がＰＤ－Ｌ１を発現する場合、腫瘍組織はＰＤ－Ｌ１陰性である。いくつかの態様において、有核細胞の約１％未満がＰＤ－Ｌ１を発現する場合、腫瘍組織はＰＤ－Ｌ１陰性である。

【0195】

いくつかの態様において、対象の腫瘍組織におけるＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１の発現は、試験組織サンプルから決定される。いくつかの態様において、試験組織サンプルは、あらゆる臨床的に意義のある組織サンプル、例えば腫瘍生検、コア生検、切開生検、切除生検、外科標本、細針吸引物、または血液、血漿、血清、リンパ液、腹水、嚢胞液、もしくは尿などの体液のサンプルを含むが、これらに限定されない。いくつかの態様において、試験組織サンプルは、原発性腫瘍からのものである。いくつかの態様において、試験組織サンプルは、転移からのものである。いくつかの態様において、試験組織サンプルは、複数の時点、例えば、処置前、処置中、および／または処置後からのものである。いくつかの態様において、試験組織サンプルは、対象における異なる場所、例えば、原発性腫瘍および転移からのものである。

【0196】

いくつかの態様において、試験組織サンプルは、パラフィン包埋固定組織サンプルである。いくつかの態様において、試験組織サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織サンプルである。いくつかの態様において、試験組織サンプルは、新鮮組織（例えば、腫瘍）サンプルである。いくつかの態様において、試験組織サンプルは、凍結組織サンプルである。いくつかの態様において、試験組織サンプルは、新鮮凍結（ＦＦ）組織（例えば、腫瘍）サンプルである。いくつかの態様において、試験組織サンプルは、流体から単離された細胞である。いくつかの態様において、試験組織サンプルは、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を含む。いくつかの態様において、試験組織サンプルは、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。いくつかの態様において、試験組織サンプルは、腫瘍細胞および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。いくつかの態様において、試験組織サンプルは、循環リンパ球を含む。いくつかの態様において、試験組織サンプルは、アーカイブ組織サンプルである。いくつかの態様において、試験組織サンプルは、診断、処置、および／またはアウトカム歴が既知のアーカイブ組織サンプルである。いくつかの態様において、サンプルは組織ブロックである。いくつかの態様において、試験組織サンプルは分散細胞である。いくつかの態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１×１０^６個の細胞またはそれ以上である。いくつかの態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１×１０^５個の細胞である。いくつかの態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１０，０００個の細胞である。いくつかの態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１，０００個の細胞である。いくつかの態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１００個の細胞である。いくつかの態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１０個の細胞である。いくつかの態様において、サンプルサイズは、単一の細胞である。

【0197】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１の発現は、それぞれ、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１のＲＮＡの存在を検知するためのアッセイを行うことによって評価される。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１のＲＮＡの存在は、ＲＴ－ＰＣＲ、インサイツ（ｉｎ ｓｉｔｕ）ハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅ保護によって検知される。

【0198】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１の発現は、それぞれ、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１のポリペプチドの存在を検知するためのアッセイを行うことによって評価される。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１のポリペプチドの存在は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、インビボイメージング、またはフローサイトメトリーによって検知される。

【0199】

ＩＩ．Ａ． ＬＡＧ－３アンタゴニスト
本開示の方法において使用するためのＬＡＧ－３アンタゴニストは、ＬＡＧ－３結合剤および可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドを含むが、これらに限定されない。ＬＡＧ－３結合剤は、ＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体（すなわち、「抗ＬＡＧ－３抗体」）を含む。本明細書において使用される「ＬＡＧ－３アンタゴニスト」という用語は、「ＬＡＧ－３阻害剤」という用語と互換的である。

【0200】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは抗ＬＡＧ－３抗体である。

【0201】

ＬＡＧ－３に結合する抗体は、例えば、国際公開第ＷＯ／２０１５／０４２２４６号ならびに米国特許出願公開第２０１４／００９３５１１号および同第２０１１／０１５０８９２号において開示されており、これら文献の各々は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0202】

本開示において有用である例示的なＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７である（米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号に記述されている）。本開示において有用である追加の例示的なＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）である。いくつかの態様において、本開示において有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と交差競合する。いくつかの態様において、本開示において有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と同じエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６の６つのＣＤＲを含む。

【0203】

本開示の方法において使用され得る、当技術分野で認識されている他の抗ＬＡＧ－３抗体としては、ＵＳ２０１１／００７０２３に記述されているＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＷＯ２０１６０２８６７２および米国特許出願公開第２０２０／００５５９３８号に記述されているＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０、ファベゼリマブ）、Burova E, et al., J. Immunother. Cancer (2016); 4(Supp. 1):P195および米国特許第１０，３５８，４９５号に記述されているＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）、ＷＯ２０１７／０１９８９４に記述されているヒト化ＢＡＰ０５０、ＧＳＫ２８３１７８１、米国特許第１０，７１１，０６０号および米国特許出願公開第２０２０／０１７２６１７号に記述されているＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５；イエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ８４１（旧名ＸｍＡｂ２２８４１）、ＭＧＤ０１３（テボテリマブ）、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ１３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、ＡＧＥＮ１７４６、ＲＯ７２４７６６９、ＩＮＣＡＧＮ０２３８５、ＩＢＩ－１１０、ＥＭＢ－０２、ＩＢＩ－３２３、ＬＢＬ－００７、ならびにＡＢＬ５０１が挙げられる。これら、および特許請求される発明において有用な他の抗ＬＡＧ－３抗体は、例えば、ＵＳ１０，１８８，７３０、ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＷＯ２０１７／１０６１２９、ＷＯ２０１７／０６２８８８、ＷＯ２００９／０４４２７３、ＷＯ２０１８／０６９５００、ＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１６／２００７８２、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１７／０１９８４６、ＷＯ２０１７／１９８７４１、ＷＯ２０１７／２２０５５５、ＷＯ２０１７／２２０５６９、ＷＯ２０１８／０７１５００、ＷＯ２０１７／０１５５６０、ＷＯ２０１７／０２５４９８、ＷＯ２０１７／０８７５８９、ＷＯ２０１７／０８７９０１、ＷＯ２０１８／０８３０８７、ＷＯ２０１７／１４９１４３、ＷＯ２０１７／２１９９９５、ＵＳ２０１７／０２６０２７１、ＷＯ２０１７／０８６３６７、ＷＯ２０１７／０８６４１９、ＷＯ２０１８／０３４２２７、ＷＯ２０１８／１８５０４６、ＷＯ２０１８／１８５０４３、ＷＯ２０１８／２１７９４０、ＷＯ１９／０１１３０６、ＷＯ２０１８／２０８８６８、ＷＯ２０１４／１４０１８０、ＷＯ２０１８／２０１０９６、ＷＯ２０１８／２０４３７４、およびＷＯ２０１９／０１８７３０に見出すことができる。これら参考文献の各々の内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0204】

本開示の方法において使用され得る抗ＬＡＧ－３抗体には、ヒトＬＡＧ－３に特異的に結合し、本明細書において開示されるいずれかの抗ＬＡＧ－３抗体（例えばレラトリマブ）とヒトＬＡＧ－３への結合を交差競合する、単離抗体も含まれる。いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記述される抗ＬＡＧ－３抗体のいずれか（例えばレラトリマブ）と同じエピトープに結合する。

【0205】

いくつかの態様において、本明細書において開示されるいずれかの抗ＬＡＧ－３抗体（例えばレラトリマブ）と、ヒトＬＡＧ－３への結合を交差競合するか、またはそれと同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与の場合、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、エンジニアリングされた抗体、またはヒト化抗体もしくはヒト抗体である。そのようなキメラの、エンジニアリングされた、ヒト化された、またはヒトのモノクローナル抗体は、当技術分野においてよく知られている方法によって調製および単離され得る。

【0206】

抗原への結合について交差競合する抗体の能力は、抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域に対する他の交差競合抗体の結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合抗体は、同じエピトープ領域に結合するという理由で、レラトリマブなどの参照抗体の機能的特性と非常に類似した機能的特性を有すると見込まれる。交差競合抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリーなどの標準的な結合アッセイにおいて交差競合する能力に基づいて容易に特定され得る（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照のこと）。

【0207】

本開示の方法において使用され得る抗ＬＡＧ－３抗体には、上記の完全長抗体のいずれかの抗原結合部分も含まれる。抗体の抗原結合機能が完全長抗体のフラグメントによって果たされ得ることは十分に実証されている。

【0208】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、完全長抗体である。

【0209】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、デュアルアフィニティリターゲティング抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。

【0210】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。

【0211】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ４２８０（２８Ｇ－１０、ファベゼリマブ）、ＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ５２５、イエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ８４１（ＸｍＡｂ２２８４１）、ＭＧＤ０１３（テボテリマブ）、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ１３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、２５Ｆ７、ＡＧＥＮ１７４６、ＲＯ７２４７６６９、ＩＮＣＡＧＮ０２３８５、ＩＢＩ－１１０、ＥＭＢ－０２、ＩＢＩ－３２３、ＬＢＬ－００７、ＡＢＬ５０１であるか、またはそれらの抗原結合部分を含む。

【0212】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、レラトリマブである。いくつかの態様において、レラトリマブは、約２、３または４週間ごとに１回、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、または約９６０ｍｇの一定用量にて静脈内投与される。

【0213】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0214】

いくつかの態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号５に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号８に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号９に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１０に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0215】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号３および４にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0216】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号１および２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0217】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号２１および２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0218】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、二重特異性ＰＤ－１×ＬＡＧ－３ ＤＡＲＴであるＭＧＤ０１３（テボテリマブ）である。いくつかの態様において、テボテリマブは、約２または３週間ごとに１回、約３００ｍｇまたは約６００ｍｇの用量にて静脈内投与される。いくつかの態様において、テボテリマブは、約２週間ごとに１回、約３００ｍｇの用量にて静脈内投与される。いくつかの態様において、テボテリマブは、約３週間ごとに１回、約６００ｍｇの用量にて静脈内投与される。

【0219】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）である。いくつかの態様において、フィアンリマブは、約３週間ごとに１回、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇの用量にて静脈内投与される。いくつかの態様において、フィアンリマブは、約３週間ごとに１回、約１６００ｍｇの用量にて静脈内投与される。

【0220】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号２５に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２６に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0221】

いくつかの態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号２７に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２８に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２９に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３０に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列ＤＡＳを含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３２に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0222】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号２５および２６にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0223】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号２３および２４にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0224】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ５２５（イエラミリマブ）である。いくつかの態様において、イエラミリマブは、約２、３、または４週間ごとに１回、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、または約１３００ｍｇの用量にて静脈内投与される。

【0225】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号４７に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４９に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0226】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号４８に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0227】

いくつかの態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号５１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号５４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号５５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号５６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0228】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号４７および４９にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0229】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号４８および５０にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0230】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号４３および４５にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0231】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号４４および４６にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0232】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＭＫ４２８０（ファベゼリマブ）である。いくつかの態様において、ファベゼリマブは、約３週間ごとに１回または約６週間ごとに１回、約７ｍｇ、約２１ｍｇ、約７０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量にて静脈内投与される。いくつかの態様において、ファベゼリマブは、約３週間ごとに１回、約２００ｍｇの用量にて静脈内投与される。いくつかの態様において、ファベゼリマブは、約６週間ごとに１回、約８００ｍｇの用量にて静脈内投与される。いくつかの態様において、ファベゼリマブは、１日目に、次いで約３週間ごとに１回、約８００ｍｇの用量にて静脈内投与される。いくつかの態様において、ファベゼリマブは、最大３５サイクル投与される。いくつかの態様において、ファベゼリマブは、約８００ｍｇの用量にて、３週間サイクルの１日目に約３０分間、最大３５サイクル静脈内投与される。

【0233】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号６９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号７０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0234】

いくつかの態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号７１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号７６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0235】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号６９および７０にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0236】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号６７および６８にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0237】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドである。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＬＡＧ－３の細胞外部分を含む融合タンパク質などの融合ポリペプチドである。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩに結合することが可能なＬＡＧ－３－Ｆｃ融合ポリペプチドである。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントは、配列番号２２との少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、半減期延長部分をさらに含む。いくつかの態様において、半減期延長部分は、免疫グロブリン定常領域もしくはその一部分、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部分、Ｆｃ領域、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＩＭＰ３２１（エフチラギモドα）である。例えば、Brignone C, et al., J. Immunol. (2007); 179:4202-4211およびＷＯ２００９／０４４２７３を参照されたい。いくつかの態様において、エフチラギモドαは、約３０ｍｇの用量にて投与される。いくつかの態様において、エフチラギモドαは、約２週間ごとに１回、約３０ｍｇの用量にて皮下投与される。

【0238】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体が、ＬＡＧ－３発現を決定するために使用される。いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体が、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織標本におけるＬＡＧ－３に結合する能力のために選択される。いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、凍結組織におけるＬＡＧ－３に結合することが可能である。いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、膜結合形態、細胞質形態、および／または可溶性形態のＬＡＧ－３を区別することが可能である。

【0239】

いくつかの態様において、本明細書において開示される方法に従ってＬＡＧ－３発現をアッセイ、検知、および／または数量化するのに有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、１７Ｂ４マウスＩｇＧ１抗ヒトＬＡＧ－３モノクローナル抗体である。例えば、Matsuzaki, J et al., PNAS (2010); 107:7875を参照されたい。

【0240】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、静脈内投与のために製剤されている。

【0241】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、一定用量にて投与される。

【0242】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量にて投与される。

【0243】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量にて投与される。

【0244】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、体重基準用量にて投与される。

【0245】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。

【0246】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。

【0247】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストの用量は、一定量で投与される。

【0248】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストの用量は、可変量で投与される。例えば、いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストの維持（または後続）用量は、最初に投与される負荷用量より高いものまたはそれと同じものとすることができる。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストの維持用量は、負荷用量より低いものまたはそれと同じものとすることができる。

【0249】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストの用量は、約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、約７週間ごとに１回、約８週間ごとに１回、約９週間ごとに１回、約１０週間ごとに１回、約１１週間ごとに１回、または約１２週間ごとに１回投与される。

【0250】

ＩＩ．Ｂ． ＰＤ－１経路阻害剤
本開示の方法において使用するためのＰＤ－１経路阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤を含むがこれらに限定されない。

【0251】

いくつかの態様において、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、小分子である。

【0252】

いくつかの態様において、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ミラモレキュール（ｍｉｌｌａｍｏｌｅｃｕｌｅ）である。

【0253】

いくつかの態様において、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、大環状ペプチドである。

【0254】

ある特定の態様において、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１８９である。

【0255】

いくつかの態様において、ＰＤ－１阻害剤は、参照により全体として本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１４／１５１６３４号において開示されている阻害剤である。

【0256】

いくつかの態様において、ＰＤ－１阻害剤は、ＩＮＣＭＧＡ０００１２（Ｉｎｓｉｇｈｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。

【0257】

いくつかの態様において、ＰＤ－１阻害剤は、本明細書において開示される抗ＰＤ－１抗体とＰＤ－１小分子阻害剤との組合せを含む。

【0258】

いくつかの態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、式（Ｉ）：

【0259】

【化1】

に記載される式を有するミラモレキュールを含み、式中、Ｒ^１～Ｒ^１３は、アミノ酸側鎖であり、Ｒ^ａ～Ｒ^ｎは、水素であるか、メチルであるか、または隣接するＲ基と共に環を形成し、Ｒ^１４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１５（式中、Ｒ^１５は、水素、または追加のグリシン残基および／もしくは薬物動態特性を向上させ得る尾部で適宜置換されているグリシン残基である）である。いくつかの態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、参照により全体として本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１４／１５１６３４号において開示されている化合物を含む。いくつかの態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、国際公開第ＷＯ２０１６／０３９７４９号、同第ＷＯ２０１６／１４９３５１号、同第ＷＯ２０１６／０７７５１８号、同第ＷＯ２０１６／１００２８５号、同第ＷＯ２０１６／１００６０８号、同第ＷＯ２０１６／１２６６４６号、同第ＷＯ２０１６／０５７６２４号、同第ＷＯ２０１７／１５１８３０号、同第ＷＯ２０１７／１７６６０８号、同第ＷＯ２０１８／０８５７５０号、同第ＷＯ２０１８／２３７１５３、または同第ＷＯ２０１９／０７０６４３号において開示されている化合物を含み、これら文献の各々は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0260】

いくつかの態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、国際公開第ＷＯ２０１５／０３４８２０号、同第ＷＯ２０１５／１６０６４１号、同第ＷＯ２０１８／０４４９６３号、同第ＷＯ２０１７／０６６２２７号、同第ＷＯ２０１８／００９５０５号、同第ＷＯ２０１８／１８３１７１号、同第ＷＯ２０１８／１１８８４８号、同第ＷＯ２０１９／１４７６６２号、または同第ＷＯ２０１９／１６９１２３号において開示されている小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含み、これらの文献の各々は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0261】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドである。いくつかの態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは融合ポリペプチドである。いくつかの態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＰＤ－Ｌ２細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。いくつかの態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、半減期延長部分をさらに含む。いくつかの態様において、半減期延長部分は、免疫グロブリン定常領域もしくはその一部分、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部分、Ｆｃ領域、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＡＭＰ－２２４である（例えば、ＵＳ２０１３／００１７１９９を参照のこと）。

【0262】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0263】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、静脈内投与のために製剤化されている。

【0264】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、一定用量にて投与される。

【0265】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量にて投与される。

【0266】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量にて投与される。

【0267】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、体重基準用量にて投与される。

【0268】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。

【0269】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。

【0270】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤の用量は、一定量で投与される。

【0271】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤の用量は、可変量で投与される。例えば、いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤の維持（または後続）用量は、最初に投与される負荷用量より高いものまたはそれと同じものとすることができる。いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤の維持用量は、負荷用量より低いものまたはそれと同じものとすることができる。

【0272】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤の用量は、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、または約１２週間に１回投与される。

【0273】

ＩＩ．Ｂ．１． 抗ＰＤ－１抗体
当技術分野において知られている抗ＰＤ－１抗体を本開示の方法において使用することができる。高い親和性でＰＤ－１に特異的に結合する様々なヒトモノクローナル抗体が米国特許第８，００８，４４９号において開示されている。米国特許第８，００８，４４９号において開示されている抗ＰＤ－１ヒト抗体は、次の特徴のうちの１つまたは複数を呈することが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを使用して表面プラズモン共鳴により決定した場合に１×１０^－７Ｍ以下のＫ_ＤでヒトＰＤ－１に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γ生産を増加させる；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させる；（ｆ）ヒトＰＤ－１およびカニクイザルＰＤ－１に結合する；（ｇ）ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の結合を阻害する；（ｈ）抗原特異的記憶応答を刺激する；（ｉ）抗体応答を刺激する；ならびに（ｊ）インビボで腫瘍細胞成長を阻害する。本開示において使用可能な抗ＰＤ－１抗体には、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ前述の特徴のうちの少なくとも１つ、いくつかの態様では少なくとも５つを呈するモノクローナル抗体が含まれる。

【0274】

本開示の方法において使用され得る他の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許第６，８０８，７１０号、同第７，４８８，８０２号、同第８，１６８，７５７号、および同第８，３５４，５０９号、米国特許出願公開第２０１６／０２７２７０８号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ２０１２／１４５４９３号、同第ＷＯ２００８／１５６７１２号、同第ＷＯ２０１５／１１２９００号、同第ＷＯ２０１２／１４５４９３号、同第ＷＯ２０１５／１１２８００号、同第ＷＯ２０１４／２０６１０７号、同第ＷＯ２０１５／３５６０６号、同第ＷＯ２０１５／０８５８４７号、同第ＷＯ２０１４／１７９６６４号、同第ＷＯ２０１７／０２０２９１号、同第ＷＯ２０１７／０２０８５８号、同第ＷＯ２０１６／１９７３６７号、同第ＷＯ２０１７／０２４５１５号、同第ＷＯ２０１７／０２５０５１号、同第ＷＯ２０１７／１２３５５７号、同第ＷＯ２０１６／１０６１５９号、同第ＷＯ２０１４／１９４３０２号、同第ＷＯ２０１７／０４０７９０号、同第ＷＯ２０１７／１３３５４０号、同第ＷＯ２０１７／１３２８２７号、同第ＷＯ２０１７／０２４４６５号、同第ＷＯ２０１７／０２５０１６号、同第ＷＯ２０１７／１０６０６１号、同第ＷＯ２０１７／１９８４６号、同第ＷＯ２０１７／０２４４６５号、同第ＷＯ２０１７／０２５０１６号、同第ＷＯ２０１７／１３２８２５号、および同第ＷＯ２０１７／１３３５４０号に記述されており、これら文献の各々は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0275】

本開示の方法において使用され得る抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ［別名、ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、およびＯＮＯ－４５３８］、ペムブロリズマブ［Ｍｅｒｃｋ；別名、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ラムブロリズマブ、およびＭＫ３４７５；ＷＯ２００８／１５６７１２を参照のこと］、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；別名、スパルタリズマブ；ＷＯ２０１５／１１２９００および米国特許第９，６８３，０４８号を参照のこと）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；別名、ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３を参照のこと）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ；別名、ＡＮＢ０１１またはドスタルリマブ；ＷＯ２０１４／１７９６６４を参照のこと）、セミプリマブ［Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ；別名、ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）またはＲＥＧＮ２８１０；ＷＯ２０１５／１１２８００および米国特許第９，９８７，５００号を参照のこと］、ＪＳ００１［ＴＡＩＺＨＯＵ ＪＵＮＳＨＩ ＰＨＡＲＭＡ；別名、トリパリマブ；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照のこと］、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ；別名、ササンリマブ；ＵＳ２０１６／０１５９９０５）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ；別名、チスレリズマブ；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９を参照のこと）、ＢＩ７５４０９１［Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ；Zettl M et al., Cancer. Res. (2018);78(13 Suppl):Abstract 4558を参照のこと］、ＩＮＣＳＨＲ１２１０［Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；別名、ＳＨＲ－１２１０またはカムレリズマブ；ＷＯ２０１５／０８５８４７；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照のこと］、ＧＬＳ－０１０［Ｗｕｘｉ／Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；別名、ＷＢＰ３０５５；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照のこと］、ＡＭ－０００１（Ａｒｍｏ）、ＳＴＩ－１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；ＷＯ２０１４／１９４３０２を参照のこと）、ＡＧＥＮ２０３４（Ａｇｅｎｕｓ；ＷＯ２０１７／０４０７９０を参照のこと）、ＭＧＡ０１２（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ、ＷＯ２０１７／１９８４６を参照のこと）、ＢＣＤ－１００［Ｂｉｏｃａｄ；Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018)］、ＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ；別名、シンチリマブ；ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５、およびＷＯ２０１７／１３３５４０を参照のこと）、およびＳＳＩ－３６１（Ｌｙｖｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ、ＵＳ２０１８／０３４６５６９）を含む。

【0276】

本開示の方法において使用され得る抗ＰＤ－１抗体には、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、本明細書において開示されるいずれかの抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）とヒトＰＤ－１への結合を交差競合する、単離抗体も含まれる（例えば、米国特許第８，００８，４４９号および同第８，７７９，１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照のこと）。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記述される抗ＰＤ－１抗体のいずれか（例えばニボルマブ）と同じエピトープに結合する。

【0277】

いくつかの態様において、本明細書において開示されるいずれかの抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）と、ヒトＰＤ－１への結合を交差競合するか、またはそれと同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与の場合、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、エンジニアリングされた抗体、またはヒト化抗体もしくはヒト抗体である。そのようなキメラの、エンジニアリングされた、ヒト化された、またはヒトのモノクローナル抗体は、当技術分野においてよく知られている方法によって調製および単離され得る。

【0278】

本開示の方法において使用され得る抗ＰＤ－１抗体には、上記の完全長抗体のいずれかの抗原結合部分も含まれる。

【0279】

本開示の方法において使用され得る抗ＰＤ－１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ－１に結合し、ＰＤ－Ｌ１およびまたはＰＤ－Ｌ２の結合を遮断し、かつＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書において開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－１「抗体」には、ＰＤ－１受容体に結合し、リガンド結合の阻害および免疫系の上方制御における全抗体の機能的特性と同様の機能的特性を呈する、抗原結合部分またはフラグメントが含まれる。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－１への結合をニボルマブと交差競合する。

【0280】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、完全長抗体である。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。

【0281】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。

【0282】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０、ＴＳＲ－０４２、セミプリマブ、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ ７５４０９１、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ＳＳＩ－３６１であるか、またはそれらの抗原結合部分を含む。

【0283】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ＰＤ－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）との相互作用を選択的に防止し、それによって抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤抗体である［米国特許第８，００８，４４９号；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56］。

【0284】

いくつかの態様において、ニボルマブは、約２、３または４週間ごとに１回、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇまたは約４８０ｍｇの一定用量にて投与される。

【0285】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0286】

いくつかの態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号１５に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１６に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１７に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１８に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１９に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２０に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0287】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号１３および１４にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0288】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号１１および１２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0289】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１に対して指向されたヒト化モノクローナルＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号および同第８，９００，５８７号に記述されている。

【0290】

いくつかの態様において、ペムブロリズマブは、約２週間ごとに１回、約２００ｍｇの一定用量にて投与される。いくつかの態様において、ペムブロリズマブは、約３週間ごとに１回、約２００ｍｇの一定用量にて投与される。いくつかの態様において、ペムブロリズマブは、約４週間ごとに１回、約４００ｍｇの一定用量にて投与される。いくつかの態様において、ペムブロリズマブは、約６週間ごとに１回、約４００ｍｇの一定用量にて投与される。いくつかの態様において、ペムブロリズマブは、約４～５週間ごとに１回、約３００ｍｇの一定用量にて投与される。

【0291】

いくつかの態様において、ペムブロリズマブは、１日目に、次いで約３週間ごとに１回、約２００ｍｇの用量にて静脈内投与される。いくつかの態様において、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。いくつかの態様において、ペムブロリズマブは、約２００ｍｇの用量にて、３週間サイクルの１日目に約３０分間、最大３５サイクル静脈内投与される。

【0292】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号７９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0293】

いくつかの態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号８１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号８２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号８３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号８４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号８５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号８６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0294】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号７９および８０にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0295】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号７７および７８にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0296】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）である。セミプリマブは、例えば、ＷＯ２０１５／１１２８００および米国特許第９，９８７，５００号に記述されている。

【0297】

いくつかの態様において、セミプリマブは、３週間ごとに１回、約３ｍｇ／ｋｇまたは約３５０ｍｇの用量にて静脈内投与される。

【0298】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号３５に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３６に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0299】

いくつかの態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号３７に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３８に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３９に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号４０に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列ＡＡＳを含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４２に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0300】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号３５および３６にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0301】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号３３および３４にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0302】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）である。スパルタリズマブは、例えば、ＷＯ２０１５／１１２９００および米国特許第９，６８３，０４８号に記述されている。

【0303】

いくつかの態様において、スパルタリズマブは、約３週間ごとに１回約３００ｍｇまたは約４週間ごとに１回４００ｍｇの用量にて静脈内投与される。

【0304】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号５９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号６０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0305】

いくつかの態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号６１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号６３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号６４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号６５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号６６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0306】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号５９および６０にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0307】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号５７および５８にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0308】

ＩＩ．Ｂ．２． 抗ＰＤ－Ｌ１抗体
当技術分野において知られている抗ＰＤ－Ｌ１抗体を本開示の方法において使用することができる。本開示の組成物および方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例としては、米国特許第９，５８０，５０７号において開示されている抗体が挙げられる。米国特許第９，５８０，５０７号において開示されている抗ＰＤ－Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、次の特徴のうちの１つまたは複数を呈することが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを使用して表面プラズモン共鳴により決定した場合に１×１０^－７Ｍ以下のＫ_ＤでヒトＰＤ－Ｌ１に結合する；（ｂ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｃ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γ生産を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させる；（ｅ）抗体応答を刺激する；ならびに（ｆ）Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞に対する制御性Ｔ細胞の効果を逆転させる。本開示において使用可能な抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ前述の特徴のうちの少なくとも１つ、いくつかの態様では少なくとも５つを呈するモノクローナル抗体が含まれる。

【0309】

本開示の方法において使用され得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（別名、１２Ａ４、ＭＤＸ－１１０５；例えば、米国特許第７，９４３，７４３号およびＷＯ２０１３／１７３２２３を参照のこと）、アテゾリズマブ［Ｒｏｃｈｅ；別名、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６；ＵＳ８，２１７，１４９を参照のこと；また、Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000を参照のこと］、デュルバルマブ［ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；別名、ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）、ＭＥＤＩ－４７３６；ＷＯ２０１１／０６６３８９を参照のこと］、アベルマブ［Ｐｆｉｚｅｒ；別名、ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ；ＷＯ２０１３／０７９１７４を参照のこと］、ＳＴＩ－１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ；ＷＯ２０１３／１８１６３４を参照のこと）、ＣＸ－０７２（Ｃｙｔｏｍｘ；ＷＯ２０１６／１４９２０１を参照のこと）、ＫＮ０３５［３Ｄ Ｍｅｄ／Ａｌｐｈａｍａｂ；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)を参照のこと］、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ Ｃｏ．；例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６を参照のこと）、ＢＧＢ－Ａ３３３［ＢｅｉＧｅｎｅ；Desai et al., JCO 36 (15suppl):TPS3113 (2018)を参照のこと］、ＩＣＯ ３６、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＣＫ－３０１［Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)を参照のこと］を含む。

【0310】

本開示の方法において使用され得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、本明細書において開示されるいずれかの抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブ）とヒトＰＤ－Ｌ１への結合を交差競合する、単離抗体も含まれる。いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記述される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれか（例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブ）と同じエピトープに結合する。特定の態様において、本明細書において開示されるいずれかの抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブ）と、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合を交差競合するか、またはそれと同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与の場合、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、エンジニアリングされた抗体、またはヒト化抗体もしくはヒト抗体である。そのようなキメラの、エンジニアリングされた、ヒト化された、またはヒトのモノクローナル抗体は、当技術分野においてよく知られている方法によって調製および単離され得る。

【0311】

本開示の方法において使用され得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、上記の完全長抗体のいずれかの抗原結合部分も含まれる。

【0312】

本開示の方法において使用され得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ－Ｌ１に結合し、ＰＤ－１の結合を遮断し、かつＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書において開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－Ｌ１「抗体」には、ＰＤ－Ｌ１に結合し、受容体結合の阻害および免疫系の上方制御における全抗体の機能的特性と同様の機能的特性を呈する、抗原結合部分またはフラグメントが含まれる。特定の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合をアテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブと交差競合する。

【0313】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書において開示される方法のいずれかにおいて抗ＰＤ－１抗体に取って代わる。

【0314】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、完全長抗体である。

【0315】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。

【0316】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。

【0317】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＩＣＯ ３６、ＦＡＺ０５３、ＣＫ－３０１であるか、またはそれらの抗原結合部分を含む。

【0318】

いくつかの態様において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。アテゾリズマブは、完全にヒト化されたＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの態様において、アテゾリズマブは、約２週間ごとに１回、約８００ｍｇの一定用量として投与される。いくつかの態様において、アテゾリズマブは、約２週間ごとに１回、約８４０ｍｇの一定用量として投与される。

【0319】

いくつかの態様において、アテゾリズマブは、３週間サイクルの１日目に約１，２００ｍｇの用量にて静脈内投与される。

【0320】

いくつかの態様において、アテゾリズマブが、３週間サイクルの１日目に約１，２００ｍｇの用量にて静脈内投与され、ベバシズマブが、各サイクルの１日目に約１５ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。

【0321】

いくつかの態様において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。デュルバルマブは、ヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの態様において、デュルバルマブは、約２週間ごとに１回、約１０ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。いくつかの態様において、デュルバルマブは、約２週間ごとに１回、約１０ｍｇ／ｋｇの用量にて、最長１２か月間投与される。いくつかの態様において、デュルバルマブは、約２週間ごとに１回、約８００ｍｇ／ｋｇの一定用量にて投与される。いくつかの態様において、デュルバルマブは、約３週間ごとに１回、約１２００ｍｇ／ｋｇの一定用量にて投与される。

【0322】

いくつかの態様において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブである。アベルマブは、ヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの態様において、アベルマブは、約２週間ごとに１回、約８００ｍｇの一定用量として投与される。

【0323】

ＩＩ．Ｃ． 抗血管新生剤
本開示の方法において使用するための抗血管新生剤は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、Ｉｇ様およびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ）受容体、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、チロシンプロテインキナーゼＭｅｔ（ｃ－ＭＥＴ）、Ｃ型レクチンファミリー１４メンバーＡ（ＣＬＥＣ１４Ａ）、マルチメリン２（ＭＭＲＮ２）、ショックタンパク質７０－１Ａ（ＨＳＰ７０－１Ａ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）、またはこれらのいずれかの組合せの阻害剤を含むが、それらに限定されない。

【0324】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、ラムシルマブ［別名、ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標）］、アフリベルセプト［別名、ＥＹＬＥＡ（登録商標）もしくはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）］、コンベルセプト［別名、ＬＵＭＩＴＩＮ（商標）］、タニビルマブ（旧名、ＴＴＡＣ－０００１）、オララツマブ［別名、ＬＡＲＴＲＵＶＯ（商標）］、ネスバクマブ（旧名、ＲＥＧＮ９１０）、ファリシマブ（旧名、ＲＧ７７１６もしくはＲＯ６８６７４６１）、ＡＭＧ７８０、ＭＥＤＩ３６１７、ブロルシズマブ［別名、ＢＥＯＶＵ（登録商標）もしくはＶＳＩＱＱ（登録商標）］、バヌシズマブ（旧名、ＲＧ７２２１もしくはＲＯ５５２０９８５）、リロツムマブ（旧名、ＡＭＧ１０２）、フィクラツズマブ（旧名、ＡＶ－２９９）、ＴＡＫ－７０１、オナルツズマブ（旧名、ＯＡ－５Ｄ５もしくはＭｅｔＭＡｂ）、エミベツズマブ（旧名、ＬＹ２８７５３５８）、ＡＲＰ－１５３６、アビシパルペゴル、チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＥＧ化抗ＶＥＧＦアプタマー、抗ＶＥＧＦ抗体、またはそれらのいずれかの組合せを含む。

【0325】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、チロシンキナーゼ阻害剤を含む。いくつかの態様においてチロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブ［例えば、スニチニブリンゴ酸塩、別名、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）］、ソラフェニブ［例えば、ソラフェニブトシル酸塩、別名、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）］、アキシチニブ［別名、ＩＮＬＹＴＡ（登録商標）］、パゾパニブ［例えば、パゾパニブ塩酸塩、別名、ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標）］、レンバチニブ［例えば、レンバチニブメシル酸塩、別名、ＬＥＮＶＩＭＡ（登録商標）］、レゴラフェニブ［例えば、ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標）］、カボザンチニブ［例えば、カボザンチニブＳ－リンゴ酸塩、別名、ＣＡＢＯＭＥＴＹＸ（登録商標）］、セジラニブ（例えば、セジラニブマレイン酸塩）、ボラリニブ、またはそれらのいずれかの組合せを含む。

【0326】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、ＰＥＧ化抗ＶＥＧＦアプタマーを含む。いくつかの態様において、ＰＥＧ化抗ＶＥＧＦアプタマーは、ペガプタニブ［例えば、ペガプタニブナトリウム注射剤、別名、ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）］を含む。

【0327】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、抗ＶＥＧＦ抗体を含む。

【0328】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、完全長抗体である。いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。

【0329】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。

【0330】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブ［別名、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）］もしくはラニビズマブ［別名、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）］であるか、またはその抗原結合部分を含む。

【0331】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである。ベバシズマブは、ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ベバシズマブは、例えば、米国特許第７，１６９，９０１号に記述されている。

【0332】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号８９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号９０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＶＥＧＦ抗体を含む。

【0333】

いくつかの態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号９１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号９２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号９３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号９４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号９５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号９６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、抗ＶＥＧＦ抗体を含む。

【0334】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号８９および９０にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗ＶＥＧＦ抗体を含む。

【0335】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号８７および８８にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＶＥＧＦ抗体を含む。

【0336】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ラニビズマブである。ラニビズマブは、ヒト化モノクローナル抗体フラグメント（Ｆａｂ）である。ラニビズマブは、例えば、米国特許第７，１６９，９０１号に記述されている。

【0337】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号９９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１００に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＶＥＧＦ抗体を含む。

【0338】

いくつかの態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号１０１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１０２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１０３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１０４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１０５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１０６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、抗ＶＥＧＦ抗体を含む。

【0339】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号９９および１００にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗ＶＥＧＦ抗体を含む。

【0340】

いくつかの態様において、本開示の方法は、配列番号９７および９８にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＶＥＧＦ抗体を含む。

【0341】

本開示の方法において使用され得る抗ＶＥＧＦ抗体には、ヒトＶＥＧＦに特異的に結合し、ベバシズマブまたはラニビズマブとヒトＶＥＧＦへの結合を交差競合する、単離抗体も含まれる。いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブまたはラニビズマブと同じエピトープに結合する。

【0342】

いくつかの態様において、ベバシズマブまたはラニビズマブと、ヒトＶＥＧＦへの結合を交差競合するか、またはそれと同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与の場合、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、エンジニアリングされた抗体、またはヒト化抗体もしくはヒト抗体である。そのようなキメラの、エンジニアリングされた、ヒト化された、またはヒトのモノクローナル抗体は、当技術分野においてよく知られている方法によって調製および単離され得る。

【0343】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、静脈内投与のために製剤されている。

【0344】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、一定用量にて投与される。

【0345】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、対象に少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量にて投与される。

【0346】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、対象に約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量にて投与される。

【0347】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、体重基準用量にて投与される。

【0348】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、対象に少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。

【0349】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、対象に約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約９．５ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。

【0350】

いくつかの態様において、抗血管新生剤の用量は、一定量で投与される。

【0351】

いくつかの態様において、抗血管新生剤の用量は、可変量で投与される。例えば、いくつかの態様において、抗血管新生剤の維持（または後続）用量は、最初に投与される負荷用量より高いものまたはそれと同じものとすることができる。いくつかの態様において、抗血管新生剤の維持用量は、負荷用量より低いものまたはそれと同じものとすることができる。

【0352】

いくつかの態様において、抗血管新生剤の用量は、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、または約１２週間に１回投与される。

【0353】

本明細書では、ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法であって、対象に、（ａ）配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３の約１２０ｍｇまたは約３６０ｍｇの用量と、（ｂ）配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１の約３６０ｍｇの用量と、（ｃ）抗血管新生剤とを投与することを含む方法が提供される。

【0354】

本明細書では、ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法であって、対象に、（ａ）配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約１２０ｍｇの用量と、（ｂ）配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体の約３６０ｍｇの用量と、（ｃ）配列番号８９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号９０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＶＥＧＦ抗体の約１５ｍｇ／ｋｇの用量とを投与することを含む方法が提供される。

【0355】

本明細書では、ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法であって、対象に、（ａ）配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約１２０ｍｇの用量と、（ｂ）配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体の約３６０ｍｇの用量と、（ｃ）配列番号８９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号９０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＶＥＧＦ抗体の約７．５ｍｇ／ｋｇの用量とを投与することを含む方法が提供される。

【0356】

本明細書では、ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法であって、対象に、（ａ）配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約３６０ｍｇの用量と、（ｂ）配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体の約３６０ｍｇの用量と、（ｃ）配列番号８９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号９０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＶＥＧＦ抗体の約１５ｍｇ／ｋｇの用量とを投与することを含む方法が提供される。

【0357】

本明細書では、ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法であって、対象に、（ａ）配列番号３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約３６０ｍｇの用量と、（ｂ）配列番号１３に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体の約３６０ｍｇの用量と、（ｃ）配列番号８９に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号９０に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＶＥＧＦ抗体の約７．５ｍｇ／ｋｇの用量とを投与することを含む方法が提供される。

【0358】

本明細書では、ＨＣＣを患うヒト対象を処置する方法であって、対象に、（ａ）ＬＡＧ－３アンタゴニストと、（ｂ）ＰＤ－１経路阻害剤と、（ｃ）抗ＶＥＧＦ抗体の少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇまたは少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量とを投与することを含む方法が提供される。

【0359】

いくつかの態様において、本開示の方法は、ＬＡＧ－３アンタゴニストの前に投与されるＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体の前に投与される抗ＰＤ１抗体）を含む。

【0360】

いくつかの態様において、本開示の方法は、ＰＤ－１経路阻害剤の前に投与されるＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体の前に投与される抗ＬＡＧ－３抗体）を含む。

【0361】

いくつかの態様において、本開示の方法は、同時に投与されるＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＰＤ－１経路阻害剤（例えば、同時に投与される抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体）を含む。

【0362】

いくつかの態様において、本開示の方法は、別々に製剤化されているＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＰＤ－１経路阻害剤（例えば、別々に製剤化されている抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体）を含む。

【0363】

いくつかの態様において、本開示の方法は、一緒に製剤化されているＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＰＤ－１経路阻害剤（例えば、一緒に製剤化されている抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体）を含む。

【0364】

いくつかの態様において、本開示の方法は、静脈内投与のために製剤化されている、ＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＰＤ－１経路阻害剤および抗血管新生剤（例えば、静脈内投与のために製剤化されている、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＰＤ－１抗体および抗ＶＥＧＦ抗体）を含む。

【0365】

いくつかの態様において、本開示の方法は、約３週間ごとに１回投与される、ＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＰＤ－１経路阻害剤および抗血管新生剤の用量（例えば、約３週間ごとに１回投与される、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＰＤ－１抗体および抗ＶＥＧＦ抗体の用量）を含む。

【0366】

いくつかの態様において、本開示の方法は、レラトリマブまたはその抗原結合部分と、ニボルマブまたはその抗原結合部分と、ベバシズマブまたはその抗原結合部分との組合せを含む。

【0367】

いくつかの態様において、本開示の方法は、レラトリマブまたはその抗原結合部分と、ニボルマブまたはその抗原結合部分と、ラニビズマブまたはその抗原結合部分との組合せを含む。

【0368】

いくつかの態様において、本開示の方法は、ファベゼリマブまたはその抗原結合部分と、ペムブロリズマブまたはその抗原結合部分と、ベバシズマブまたはその抗原結合部分との組合せを含む。

【0369】

いくつかの態様において、本開示の方法は、ファベゼリマブまたはその抗原結合部分と、ペムブロリズマブまたはその抗原結合部分と、ラニビズマブまたはその抗原結合部分との組合せを含む。

【0370】

いくつかの態様において、本開示の方法は、フィアンリマブまたはその抗原結合部分と、セミプリマブまたはその抗原結合部分と、ベバシズマブまたはその抗原結合部分との組合せを含む。

【0371】

いくつかの態様において、本開示の方法は、フィアンリマブまたはその抗原結合部分と、セミプリマブまたはその抗原結合部分と、ラニビズマブまたはその抗原結合部分との組合せを含む。

【0372】

いくつかの態様において、本開示の方法は、イエラミリマブまたはその抗原結合部分と、スパルタリズマブまたはその抗原結合部分と、ベバシズマブまたはその抗原結合部分との組合せを含む。

【0373】

いくつかの態様において、本開示の方法は、イエラミリマブまたはその抗原結合部分と、スパルタリズマブまたはその抗原結合部分と、ラニビズマブまたはその抗原結合部分との組合せを含む。

【0374】

ＩＩ．Ｄ． 追加の治療剤および療法
いくつかの態様において、本開示の方法は、対象に追加の治療剤および／または抗癌療法を投与することをさらに含む。

【0375】

追加の抗癌療法は、本明細書において開示される、対象における腫瘍の処置のための当技術分野において知られているいずれかの療法、および／またはいずれかの標準治療療法を含み得る。いくつかの態様において、追加の抗癌療法は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの態様において、追加の抗癌療法は、本明細書において開示されるあらゆる化学療法剤を含め、化学療法を含む。いくつかの態様において、化学療法は、プラチナダブレット化学療法を含む。

【0376】

いくつかの態様において、追加の治療剤は抗癌剤を含む。いくつかの態様において、抗癌剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシド類似体、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、またはそれらのいずれかの組合せを含む。

【0377】

いくつかの態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は、ブリバニブ、リニファニブ、エルロチニブ［例えば、エルロチニブ塩酸塩、別名、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）］、ペミガチニブ［別名、ＰＥＭＡＺＹＲＥ（商標）］、エベロリムス［別名、ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標）もしくはＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標）］、ゲフィチニブ［ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）］、イマチニブ（例えば、イマチニブメシル酸塩）、ラパチニブ［例えば、ラパチニブジトシル酸塩、別名、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）］、ニロチニブ［例えば、ニロチニブ塩酸塩、別名、ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標）］、テムシロリムス［別名、ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）］、またはそれらのいずれかの組合せを含む。

【0378】

いくつかの態様において、チェックポイント刺激剤は、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＧＩＴＲ、誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ）、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、デスレセプター３（ＤＲ３）、ＣＤ２８Ｈ、またはそれらのいずれかの組合せのアゴニストを含む。

【0379】

いくつかの態様において、化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍性抗生物質、有糸分裂阻害剤、ホルモンもしくはホルモン変調因子、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、上皮成長因子阻害剤、プロテアソーム阻害剤、他の抗腫瘍性薬剤、またはそれらのいずれかの組合せを含む。

【0380】

いくつかの態様において、免疫療法剤は、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ２７、ＣＤ９６、ＧＩＴＲ、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）、ＣＴＬＡ－４、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ－３、Ａ２ａＲ、キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ－１）、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４（ＣＤ２４４）、ＣＤ１６０、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＤ５２、ＨＥＲ２、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、またはそれらのいずれかの組合せに特異的に結合する抗体を含む。

【0381】

いくつかの態様において、白金剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン（例えば、トリプラチン四硝酸塩）、リポプラチン、フェナントリプラチン、またはそれらのいずれかの組合せを含む。

【0382】

いくつかの態様において、アルキル化剤は、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、またはそれらのいずれかの組合せを含む。

【0383】

いくつかの態様において、タキサンは、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、またはそれらのいずれかの組合せを含む。

【0384】

いくつかの態様において、ヌクレオシド類似体は、シタラビン、ゲムシタビン、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、またはそれらのいずれかの組合せを含む。

【0385】

いくつかの態様において、代謝拮抗物質は、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ペントスタチン、プララトレキサート、チオグアニン、またはそれらのいずれかの組合せを含む。

【0386】

いくつかの実施形態において、トポイソメラーゼ阻害剤は、エトポシド、ミトキサントロン、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、またはそれらのいずれかの組合せを含む。

【0387】

いくつかの態様において、アントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、またはそれらのいずれかの組合せである。

【0388】

いくつかの態様において、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンカミノール、ビネリジン、ビンブルニン、またはそれらのいずれかの組合せである。

【0389】

ＩＩ．Ｄ．１． チェックポイント阻害剤
いくつかの態様において、本開示の方法における追加の治療剤として投与される抗癌剤は、チェックポイント阻害剤である。

【0390】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリン・ムチンドメイン含有分子３（ＴＩＭ－３）阻害剤、ＴＩＭ－１阻害剤、ＴＩＭ－４阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、Ｂ７－Ｈ４阻害剤、ＢおよびＴ細胞リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼアイソフォーム２（ＮＯＸ２）阻害剤、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）阻害剤、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）阻害剤、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ４８阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＣＤ１１３阻害剤、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン７（ＳＩＧＬＥＣ－７）阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－９阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－１５阻害剤、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）阻害剤、ガレクチン１阻害剤、ガレクチン９阻害剤、癌胎児抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ－１）阻害剤、Ｇタンパク質共役型受容体５６（ＧＰＲ５６）阻害剤、反復優位糖タンパク質Ａ（ＧＡＲＰ）阻害剤、２Ｂ４阻害剤、プログラム死１ホモログ（ＰＤ１Ｈ）阻害剤、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）阻害剤、またはそれらのいずれかの組合せを含む。

【0391】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、静脈内投与のために製剤化されている。

【0392】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、一定用量にて投与される。

【0393】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量にて投与される。

【0394】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量にて投与される。

【0395】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、体重基準用量として投与される。

【0396】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。

【0397】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。

【0398】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤の用量は、一定量で投与される。

【0399】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤の用量は、可変量で投与される。例えば、いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤の維持（または後続）用量は、最初に投与される負荷用量より高いものまたはそれと同じものとすることができる。いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤の維持用量は、負荷用量より低いものまたはそれと同じものとすることができる。

【0400】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤の用量は、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間ごと、９週間ごと、１０週間ごと、１１週間ごと、または１２週間ごとに投与される。

【0401】

ＩＩ．Ｄ．１．ａ． ＣＴＬＡ－４阻害剤
いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。

【0402】

本開示の方法において使用され得る抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４に結合し、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体との相互作用を妨害する。ＣＴＬＡ－４とＢ７との相互作用は、ＣＴＬＡ－４受容体を持つＴ細胞の不活性化につながるシグナルを伝達するため、この相互作用の妨害は、そのようなＴ細胞の活性化を有効に誘導、増進、または延長し、それによって免疫応答を誘導、増進、または延長する。

【0403】

高い親和性でＣＴＬＡ－４に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体が米国特許第６，９８４，７２０号において開示されている。他の抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体は、例えば、米国特許第５，９７７，３１８号、同第６，０５１，２２７号、同第６，６８２，７３６号、および同第７，０３４，１２１号、ならびに国際公開第ＷＯ２０１２／１２２４４４号、同第ＷＯ２００７／１１３６４８号、同第ＷＯ２０１６／１９６２３７号、および同第ＷＯ２０００／０３７５０４号に記述されており、これら文献の各々は参照により全体として本明細書に組み込まれる。米国特許第６，９８４，７２０号において開示されている抗ＣＴＬＡ－４ヒトモノクローナル抗体は、次の特徴のうちの１つまたは複数を呈することが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ分析により決定した場合に、少なくとも約１０^７Ｍ^－１、または約１０^９Ｍ^－１、または約１０^１０Ｍ^－１から１０^１１Ｍ^－１もしくはそれ以上の平衡会合定数（Ｋ_ａ）に反映される結合親和性でヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合する；（ｂ）少なくとも約１０^３、約１０^４、または約１０^５ｍ^－１ｓ^－１の動的会合定数（ｋ_ａ）；（ｃ）少なくとも約１０^３、約１０^４、または約１０^５ｍ^－１ｓ^－１の動的解離定数（ｋ_ｄ）；ならびに（ｄ）Ｂ７－１（ＣＤ８０）およびＢ７－２（ＣＤ８６）へのＣＴＬＡ－４の結合を阻害する。本開示のために有用な抗ＣＴＬＡ－４抗体には、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ前述の特徴のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを呈するモノクローナル抗体が含まれる。

【0404】

本開示の方法において使用され得る抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ［別名、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、ＭＤＸ－０１０、１０Ｄ１；米国特許第６，９８４，７２０号を参照のこと］、ＭＫ－１３０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ Ｉｎｃ．；ＷＯ２０１６／１９６２３７を参照のこと）、およびトレメリムマブ［ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；別名、チシリムマブ、ＣＰ－６７５，２０６；ＷＯ２０００／０３７５０４およびRibas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)を参照のこと］を含む。

【0405】

いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、本明細書において開示されるいずれかの抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブ）とヒトＣＴＬＡ－４への結合を交差競合する。いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書に記述される抗ＣＴＬＡ－４抗体のいずれか（例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブ）と同じエピトープに結合する。

【0406】

いくつかの態様において、本明細書において開示されるいずれかの抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブ）と、ヒトＣＴＬＡ－４への結合を交差競合するか、またはそれと同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与の場合、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、エンジニアリングされた抗体、またはヒト化抗体もしくはヒト抗体である。

【0407】

本開示の方法において使用され得る抗ＣＴＬＡ－４抗体には、上記の完全長抗体のいずれかの抗原結合部分も含まれる。

【0408】

いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、完全長抗体である。いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。

【0409】

いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。

【0410】

いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、ＡＧＥＮ－１８８４であるか、またはそれらの抗原結合部分を含む。

【0411】

いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブである。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４のそのＢ７リガンドへの結合を遮断し、それによってＴ細胞活性化を刺激する、完全にヒトの、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。いくつかの態様において、イピリムマブは、約３週間ごとに１回、約３ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。いくつかの態様において、イピリムマブは、約３週間ごとに１回、約１０ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。いくつかの態様において、イピリムマブは、約１２週間ごとに１回、約１０ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。いくつかの態様において、イピリムマブは、４用量投与される。いくつかの態様において、イピリムマブは、各サイクルの１日目に投与される。

【0412】

ＩＩＩ． 医薬組成物
本開示の治療剤は、本明細書において開示される阻害剤、抗体、および／または薬剤、ならびに薬学的に許容できる担体を含有する医薬組成物などの組成物として構成され得る。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容できる担体」は、生理学的に適合性のある、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。

【0413】

いくつかの態様において、本明細書において開示される阻害剤、抗体、および／または薬剤を含有する組成物のための担体は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、非経口投与、脊髄投与または上皮投与（例えば、注射または注入による）のために好適である。いくつかの態様において、担体は、非経口ではない、例えば、経口の、投与に好適である。いくつかの態様において、皮下注射は、Ｈａｌｏｚｙｍｅ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓのＥＮＨＡＮＺＥ（登録商標）薬物デリバリー技術に基づく（参照により全体として本明細書に組み込まれる米国特許第７，７６７，４２９号を参照のこと）。ＥＮＨＡＮＺＥ（登録商標）は、細胞外マトリックスに起因する皮下にデリバリーされ得る生物製剤および薬物の容量に関する従来の制限を取り除く、組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素（ｒＨｕＰＨ２０）との抗体の合剤を使用する（米国特許第７，７６７，４２９号を参照のこと）。本開示の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容できる塩、抗酸化物質、水性および非水性の担体、ならびに／または防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含むことができる。いくつかの態様において、本開示の医薬組成物は、組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素、例えば、ｒＨｕＰＨ２０をさらに含むことができる。

【0414】

処置は、臨床的利益が観察される限り、または許容できない毒性もしくは疾患進行が生じるまで継続される。投与量および頻度は、対象における阻害剤、抗体、および／または薬剤の半減期に応じて変わる。概して、ヒト抗体が最も長い半減期を示し、これにヒト化抗体、キメラ抗体、および非ヒト抗体が続く。投与量および投与頻度は、処置が予防的か治療的かに応じて変わり得る。予防的適用では、典型的に、比較的低い投与量が長期間にわたり比較的低頻度の間隔で投与される。一部の患者は、残りの生涯にかけて処置を受け続ける。治療的適用では、疾患の進行が低減または終結するまで、好ましくは患者が疾患症状の部分的または完全な改善を示すまで、比較的短い間隔における比較的高い投与量が必要とされる場合がある。その後、患者は予防法を投与され得る。

【0415】

本開示の医薬組成物における活性成分（すなわち、阻害剤、抗体、および／または薬剤）の実際の投与量レベルは、患者にとって過度に有毒であることなく、特定の患者、組成物、および投与形態について所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量が得られるように、変えることができる。選択される投与量レベルは、用いられる特定の本開示の組成物の活性、投与経路、投与時間、用いられている特定の化合物の排出速度、処置持続期間、用いられる特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置されている患者の年齢、性別、体重、病態、全般的健康状態および以前の医療歴、ならびに医学分野でよく知られている同様の因子を含む種々の薬物動態学的因子に依存することになる。本開示の組成物は、当技術分野でよく知られている種々の方法の１つまたは複数を使用して、１つまたは複数の投与経路を介して投与され得る。当業者には理解されるように、投与の経路および／または形態は、所望の結果に応じて変わる。

【0416】

本明細書では、本明細書に記述される用量のいずれかまたは用量の組合せにおける、本明細書に記述される抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体を含む医薬組成物が提供される。

【0417】

いくつかの態様において医薬組成物は、切除不能または転移性ＨＣＣをはじめとする本明細書に記述されるようなＨＣＣを有するヒト対象を処置するためのものである。

【0418】

いくつかの態様において、本明細書に記述されるようなＨＣＣを有するヒト対象を処置する方法は、本明細書に記述されるような医薬組成物を投与することを含む。

【0419】

いくつかの態様において、医薬組成物は、本明細書に記述されるような、或る用量のレラトリマブおよび或る用量の抗ＰＤ－１抗体を含む。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、またはスパルタリズマブである。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。

【0420】

いくつかの態様において、医薬組成物は、本明細書に記述されるような、或る用量のファベゼリマブおよび或る用量の抗ＰＤ－１抗体を含む。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、またはスパルタリズマブである。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。

【0421】

いくつかの態様において、医薬組成物は、本明細書に記述されるような、或る用量のフィアンリマブおよび或る用量の抗ＰＤ－１抗体を含む。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、またはスパルタリズマブである。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブである。

【0422】

いくつかの態様において、医薬組成物は、本明細書に記述されるような、或る用量のイエラミリマブおよび或る用量の抗ＰＤ－１抗体を含む。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、またはスパルタリズマブである。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、スパルタリズマブである。

【0423】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体とを含む。

【0424】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約１：６の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体とを含む。

【0425】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約１：３の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体とを含む。

【0426】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約１：１の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体とを含む。

【0427】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約２：１の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体とを含む。

【0428】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約４：１の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体とを含む。

【0429】

いくつかの態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２０５ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２１５ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２２５ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ、約２３５ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２４５ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２５５ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２６５ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ、約２７５ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ、約２８５ｍｇ／ｍＬ、約２９０ｍｇ／ｍＬ、約２９５ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約３０５ｍｇ／ｍＬ、約３１０ｍｇ／ｍＬ、約３１５ｍｇ／ｍＬ、約３２０ｍｇ／ｍＬ、約３２５ｍｇ／ｍＬ、約３３０ｍｇ／ｍＬ、約３３５ｍｇ／ｍＬ、約３４０ｍｇ／ｍＬ、約３４５ｍｇ／ｍＬ、約３５０ｍｇ／ｍＬ、約３５５ｍｇ／ｍＬ、約３６０ｍｇ／ｍＬ、約３６５ｍｇ／ｍＬ、約３７０ｍｇ／ｍＬ、約３７５ｍｇ／ｍＬ、約３８０ｍｇ／ｍＬ、約３８５ｍｇ／ｍＬ、約３９０ｍｇ／ｍＬ、約３９５ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５１０ｍｇ、約１５２０ｍｇ、約１５３０ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５６０ｍｇ、約１５７０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１５９０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６１０ｍｇ、約１６２０ｍｇ、約１６３０ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６６０ｍｇ、約１６７０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１６９０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７１０ｍｇ、約１７２０ｍｇ、約１７３０ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７６０ｍｇ、約１７７０ｍｇ、または約１７８０ｍｇである。

【0430】

いくつかの態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約２５ｍｇ／ｍＬである。

【0431】

いくつかの態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約５０ｍｇ／ｍＬである。

【0432】

いくつかの態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約１５０ｍｇ／ｍＬである。

【0433】

いくつかの態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約５０ｍｇである。

【0434】

いくつかの態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約３２０ｍｇである。

【0435】

いくつかの態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約４８０ｍｇである。

【0436】

いくつかの態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約５６０ｍｇである。

【0437】

いくつかの態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約６４０ｍｇである。

【0438】

いくつかの態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約７２０ｍｇである。

【0439】

いくつかの態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約９６０ｍｇである。

【0440】

いくつかの態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約１０００ｍｇである。

【0441】

いくつかの態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約１０８０ｍｇである。

【0442】

いくつかの態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約１４４０ｍｇである。

【0443】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１２．５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１７．５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２２．５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２７．５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３２．５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３７．５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４２．５ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４７．５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ、約２１ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約９６０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、または約１３００ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0444】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１２．５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１７．５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２２．５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２７．５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３２．５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３７．５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４２．５ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４７．５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0445】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約１２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体および約３７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0446】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体および約５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0447】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約７５ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体および約７５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0448】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体および約５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0449】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約８０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0450】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約８０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0451】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約１２０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約３６０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0452】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約１６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0453】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約３６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約３６０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0454】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約４８０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0455】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約７２０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約３６０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0456】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約８００ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0457】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約９６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0458】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約５ｍＭから約５０ｍＭのヒスチジン、約５０ｍＭから約３００ｍＭのスクロース、約５μＭから約１ｍＭのジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、および約０．００１％から約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベートまたはポロクサマー［例えば、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）、ポロクサマー１８８（ＰＸ１８８）、またはそれらのいずれかの組合せ］を含む。

【0459】

いくつかの態様において、医薬組成物は、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、および０．０５％のＰＳ８０を含む。

【0460】

いくつかの態様において、医薬組成物のｐＨは約５から約６．５である。いくつかの態様において、ｐＨは約５．３から約６．３である。いくつかの態様において、ｐＨは５．８である。いくつかの態様において、ｐＨは５．７である。

【0461】

本明細書では、本明細書に記述される医薬組成物を含むバイアル、シリンジ、または静注バッグが提供される。いくつかの態様において、本開示は、本明細書に記述される医薬組成物を含むオートインジェクターを含む。

【0462】

いくつかの態様において、バイアルは、本明細書に記述されるような医薬組成物を含み、このバイアルはストッパーおよび密封具をさらに含む。いくつかの態様において、バイアルの総容量は約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、約１０ｍＬ、約１１ｍＬ、約１２ｍＬ、約１３ｍＬ、約１４ｍＬ、約１５ｍＬ、約１６ｍＬ、約１７ｍＬ、約１８ｍＬ、約１９ｍＬ、または約２０ｍＬである。

【0463】

ＩＶ． キット
本発明の範囲内には、本明細書に記述される抗体、治療剤、および／または抗癌療法のいずれかを含む、切除不能または転移性ＨＣＣをはじめとする本明細書に記述されるようなＨＣＣを有するヒト対象を処置するためのキットも含まれる。

【0464】

キットは典型的に、キットの内容物の用途を示すラベルおよび使用説明書を含む。「ラベル」という用語には、キットに接したもしくは添えられた状態で供給される、または別様にキットに付属する、あらゆる書面または記録資料が含まれる。

【0465】

本明細書では、（ａ）或る用量のＬＡＧ－３アンタゴニスト；（ｂ）或る用量の抗ＰＤ－１経路阻害剤；（ｃ）或る用量の抗血管新生剤；ならびに（ｃ）ＨＣＣを患うヒト対象を処置するための方法においてＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＰＤ－１経路阻害剤、および抗血管新生剤を使用するための説明書を含む、ＨＣＣを患うヒト対象を処置するためのキットが提供される。

【0466】

ＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＰＤ－１経路阻害剤、および抗血管新生剤は、本明細書に記述される用量のいずれかまたは用量の組合せにて提供され得る。

【0467】

いくつかの態様において、キットは、本明細書に記述されるような、或る用量のレラトリマブ、或る用量の抗ＰＤ－１抗体、および或る用量の抗ＶＥＧＦ抗体を含む。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、またはスパルタリズマブである。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブまたはラニビズマブである。いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである。

【0468】

いくつかの態様において、キットは、或る用量のファベゼリマブ、本明細書に記述されるような或る用量の抗ＰＤ－１抗体、および本明細書に記述されるような或る用量の抗ＶＥＧＦ抗体を含む。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、またはスパルタリズマブである。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブまたはラニビズマブである。いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである。

【0469】

いくつかの態様において、キットは、或る用量のフィアンリマブ、本明細書に記述されるような或る用量の抗ＰＤ－１抗体、および本明細書に記述されるような或る用量の抗ＶＥＧＦ抗体を含む。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、またはスパルタリズマブである。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブである。いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブまたはラニビズマブである。いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである。

【0470】

いくつかの態様において、キットは、或る用量のイエラミリマブ、本明細書に記述されるような或る用量の抗ＰＤ－１抗体、および本明細書に記述されるような或る用量の抗ＶＥＧＦ抗体を含む。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、またはスパルタリズマブである。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、スパルタリズマブである。いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブまたはラニビズマブである。いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである。

【0471】

いくつかの態様において、キットは、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体とを含む。

【0472】

いくつかの態様において、キットは、約１：６の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体とを含む。

【0473】

いくつかの態様において、キットは、約１：３の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体とを含む。

【0474】

いくつかの態様において、キットは、約１：１の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体とを含む。

【0475】

いくつかの態様において、キットは、約２：１の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体とを含む。

【0476】

いくつかの態様において、キットは、約４：１の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体とを含む。

【0477】

いくつかの態様において、キット中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２０５ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２１５ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２２５ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ、約２３５ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２４５ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２５５ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２６５ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ、約２７５ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ、約２８５ｍｇ／ｍＬ、約２９０ｍｇ／ｍＬ、約２９５ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約３０５ｍｇ／ｍＬ、約３１０ｍｇ／ｍＬ、約３１５ｍｇ／ｍＬ、約３２０ｍｇ／ｍＬ、約３２５ｍｇ／ｍＬ、約３３０ｍｇ／ｍＬ、約３３５ｍｇ／ｍＬ、約３４０ｍｇ／ｍＬ、約３４５ｍｇ／ｍＬ、約３５０ｍｇ／ｍＬ、約３５５ｍｇ／ｍＬ、約３６０ｍｇ／ｍＬ、約３６５ｍｇ／ｍＬ、約３７０ｍｇ／ｍＬ、約３７５ｍｇ／ｍＬ、約３８０ｍｇ／ｍＬ、約３８５ｍｇ／ｍＬ、約３９０ｍｇ／ｍＬ、約３９５ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５１０ｍｇ、約１５２０ｍｇ、約１５３０ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５６０ｍｇ、約１５７０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１５９０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６１０ｍｇ、約１６２０ｍｇ、約１６３０ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６６０ｍｇ、約１６７０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１６９０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７１０ｍｇ、約１７２０ｍｇ、約１７３０ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７６０ｍｇ、約１７７０ｍｇ、または約１７８０ｍｇである。

【0478】

いくつかの態様において、キット中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約２５ｍｇ／ｍＬである。

【0479】

いくつかの態様において、キット中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約５０ｍｇ／ｍＬである。

【0480】

いくつかの態様において、キット中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約１５０ｍｇ／ｍＬである。

【0481】

いくつかの態様において、キット中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約５０ｍｇである。

【0482】

いくつかの態様において、キット中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約３２０ｍｇである。

【0483】

いくつかの態様において、キット中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約４８０ｍｇである。

【0484】

いくつかの態様において、キット中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約５６０ｍｇである。

【0485】

いくつかの態様において、キット中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約６４０ｍｇである。

【0486】

いくつかの態様において、キット中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約７２０ｍｇである。

【0487】

いくつかの態様において、キット中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約９６０ｍｇである。

【0488】

いくつかの態様において、キット中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約１０００ｍｇである。

【0489】

いくつかの態様において、キット中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約１０８０ｍｇである。

【0490】

いくつかの態様において、キット中の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約１４４０ｍｇである。

【0491】

いくつかの態様において、キットは、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１２．５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１７．５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２２．５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２７．５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３２．５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３７．５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４２．５ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４７．５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ、約２１ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約９６０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、または約１３００ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体を含む。

【0492】

いくつかの態様において、キットは、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１２．５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１７．５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２２．５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２７．５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３２．５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３７．５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４２．５ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４７．５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0493】

いくつかの態様において、キットは、約１２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体および約３７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0494】

いくつかの態様において、キットは、約２０ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体および約５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0495】

いくつかの態様において、キットは、約７５ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体および約７５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0496】

いくつかの態様において、キットは、約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体および約５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0497】

いくつかの態様において、キットは、約８０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0498】

いくつかの態様において、キットは、約８０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0499】

いくつかの態様において、キットは、約１２０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約３６０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0500】

いくつかの態様において、キットは、約１６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0501】

いくつかの態様において、キットは、約３６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約３６０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0502】

いくつかの態様において、キットは、約４８０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0503】

いくつかの態様において、キットは、約７２０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約３６０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0504】

いくつかの態様において、キットは、約８００ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0505】

いくつかの態様において、キットは、約９６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0506】

いくつかの態様において、キットは、約１５ｍｇ／ｍＬの抗ＶＥＧＦ抗体を含む。

【0507】

いくつかの態様において、キットは、約７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＶＥＧＦ抗体を含む。

【0508】

本明細書では、（ａ）約３６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体；（ｂ）約３６０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体；（ｃ）約１５ｍｇ／ｍＬの抗ＶＥＧＦ抗体；ならびに（ｄ）ＨＣＣを患うヒト対象を処置するための方法において抗ＬＡＧ－３抗体、ＰＤ－１抗体、および抗ＶＥＧＦ抗体を使用するための説明書を含む、ＨＣＣを患うヒト対象を処置するためのキットが提供される。

【0509】

本明細書では、（ａ）約３６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体；（ｂ）約３６０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体；（ｃ）約７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＶＥＧＦ抗体；ならびに（ｄ）ＨＣＣを患うヒト対象を処置するための方法において抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＰＤ－１抗体、および抗ＶＥＧＦ抗体を使用するための説明書を含む、ＨＣＣを患うヒト対象を処置するためのキットが提供される。

【0510】

本明細書では、（ａ）約１２０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体；（ｂ）約３６０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体；（ｃ）約１５ｍｇ／ｍＬの抗ＶＥＧＦ抗体；ならびに（ｄ）ＨＣＣを患うヒト対象を処置するための方法において抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＰＤ－１抗体、および抗ＶＥＧＦ抗体を使用するための説明書を含む、ＨＣＣを患うヒト対象を処置するためのキットが提供される。

【0511】

本明細書では、（ａ）約１２０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体；（ｂ）約３６０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体；（ｃ）約７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＶＥＧＦ抗体；ならびに（ｄ）ＨＣＣを患うヒト対象を処置するための方法において抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＰＤ－１抗体、および抗ＶＥＧＦ抗体を使用するための説明書を含む、ＨＣＣを患うヒト対象を処置するためのキットが提供される。

【0512】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、単一の単位剤形にて同一包装にされる。

【0513】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、別個の単位剤形として包装される。

【0514】

いくつかの態様において、約８０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体が単位剤形にて提供される。

【0515】

いくつかの態様において、約１２０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体が単位剤形にて提供される。

【0516】

いくつかの態様において、約１６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体が単位剤形にて提供される。

【0517】

いくつかの態様において、約３６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体が単位剤形にて提供される。

【0518】

いくつかの態様において、約４８０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体が単位剤形にて提供される。

【0519】

いくつかの態様において、約９６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体が単位剤形にて提供される。

【0520】

いくつかの態様において、約５０ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体が単位剤形にて提供される。

【0521】

いくつかの態様において、約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体が単位剤形にて提供される。

【0522】

いくつかの態様において、約１３０ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体が単位剤形にて提供される。

【0523】

いくつかの態様において、約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体が単位剤形にて提供される。

【0524】

いくつかの態様において、約１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体が単位剤形にて提供される。

【0525】

いくつかの態様において、約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体が単位剤形にて提供される。

【0526】

いくつかの態様において、約４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が単位剤形にて提供される。

【0527】

いくつかの態様において、約１００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が単位剤形にて提供される。

【0528】

いくつかの態様において、約２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が単位剤形にて提供される。

【0529】

いくつかの態様において、約３６０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が単位剤形にて提供される。

【0530】

いくつかの態様において、約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が単位剤形にて提供される。

【0531】

いくつかの態様において、約１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体が単位剤形にて提供される。

【0532】

いくつかの態様において、約５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体が単位剤形にて提供される。

【0533】

いくつかの態様において、約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体が単位剤形にて提供される。

【0534】

いくつかの態様において、約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体が単位剤形にて提供される。

【0535】

いくつかの態様において、約１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体が単位剤形にて提供される。

【0536】

いくつかの態様において、約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体が単位剤形にて提供される。

【0537】

いくつかの態様において、約１５ｍｇ／ｍＬの抗ＶＥＧＦ抗体が単位剤形にて提供される。

【0538】

いくつかの態様において、約７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＶＥＧＦ抗体が単位剤形にて提供される。

【0539】

いくつかの態様において、単位剤形は、約５ｍＭから約５０ｍＭのヒスチジン、約５０ｍＭから約３００ｍＭのスクロース、約５μＭから約１ｍＭのジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、および約０．００１％から約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベートまたはポロクサマー［例えば、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）、ポロクサマー１８８（ＰＸ１８８）、またはそれらのいずれかの組合せ］を含む。

【0540】

いくつかの態様において、単位剤形は、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、および０．０５％のＰＳ８０を含む。

【0541】

いくつかの態様において、単位剤形は、約５から約６．５のｐＨを含む。いくつかの態様において、ｐＨは約５．３から約６．３である。いくつかの態様において、ｐＨは５．８である。いくつかの態様において、ｐＨは５．７である。

【0542】

いくつかの態様において、単位剤形は、バイアル、シリンジ、または静注バッグである。いくつかの態様において、単位剤形は、オートインジェクターである。いくつかの態様において、単位剤形は、ストッパーおよび密封具を含むバイアルである。いくつかの態様において、バイアルの総容量は約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、約１０ｍＬ、約１１ｍＬ、約１２ｍＬ、約１３ｍＬ、約１４ｍＬ、約１５ｍＬ、約１６ｍＬ、約１７ｍＬ、約１８ｍＬ、約１９ｍＬ、または約２０ｍＬである。

【0543】

いくつかの態様において、キットは、抗ＬＡＧ－３抗体および／または抗ＰＤ－１抗体を約３０分間にわたって静脈内投与するための説明書を提供する。

【0544】

いくつかの態様において、キットは、抗ＶＥＧＦ抗体を約９０分、約６０分、または約３０分間にわたって静脈内投与するための説明書を提供する。

【0545】

上記で引用された参考文献のすべて、および本明細書で引用されたすべての参考文献は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0546】

以下の実施例は例示のために提示されるものであり、限定のためのものではない。

【実施例】

【0547】

［実施例１］
ＨＣＣの処置における抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた抗ＬＡＧ－３抗体の安全性および効力
二重盲検、プラセボ対照、無作為化、第１／２相試験は、処置ナイーブ進行型／転移性ＨＣＣにおいてベバシズマブと組み合わせたニボルマブと比較してニボルマブおよびベバシズマブと組み合わせたレラトリマブの安全性および効力を評価する。

【0548】

患者は、次の適格基準に基づいて選択される成人（≧１８歳）である：（１）少なくとも１つのＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１測定可能病変；（２）根治的外科および／もしくは局所領域療法を適用できない、または外科および／もしくは局所領域療法後の進行性疾患である、何らかの病因の組織学的に確認された進行型／転移性ＨＣＣ（Ｃ型肝炎水留守［ＨＣＶ］－ＨＣＣ、Ｂ型肝炎ウイルス［ＨＢＶ］－ＨＣＣ、または非ウイルス関連ＨＣＣ）；（３）進行型／転移性ＨＣＣのための全身療法にナイーブ（処置完了から≧６か月経って再発が起こった場合、以前のネオアジュバントまたはアジュバント免疫療法が許される）；（４）免疫組織化学によりＬＡＧ－３評価可能ステータス；（５）５または６のチャイルド・ピュースコア（すなわち、チャイルド・ピュークラスＡ肝硬変）；（６）米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０または１；ならびに（７）バルセロナ臨床肝臓癌（ＢＣＬＣ）ステージ決定ＢおよびＣ。

【0549】

最低３２名のＬＡＧ－３陽性（ＩＨＣにより≧１％）患者を含むおよそ１６２名の患者をアームＡおよびＢに１：１で無作為に割り当てる。

【0550】

アームＡにおける患者に、３週間ごとに１回（Ｑ３Ｗ）、３６０ｍｇのニボルマブおよび１５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブと組み合わせて３６０ｍｇのレラトリマブを投与する。

【0551】

アームＢにおける患者に、３週間ごとに１回（Ｑ３Ｗ）、３６０ｍｇのニボルマブおよび１５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブと組み合わせてプラセボを投与する。

【0552】

何らかのベバシズマブ関連毒性のために用量漸減が必要とされる場合、ベバシズマブ用量を７．５ｍｇ／ｋｇに低減する。

【0553】

何らかの免疫療法関連毒性のために用量漸減が必要とされる場合、レラトリマブ用量を１２０ｍｇに低減する。

【0554】

ベバシズマブ関連毒性と免疫療法関連毒性の両方のために用量漸減がそれぞれ必要とされる場合、ベバシズマブ用量を７．５ｍｇ／ｋｇに低減し、レラトリマブ用量を１２０ｍｇに低減する。

【0555】

層別化を各アームにおいて地域（アジア［日本を除く］対世界のその他の地域［日本を含む］）別におよびアルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ；＜４００ｎｇ／ｍＬ対≧４００ｎｇ／ｍＬ）に基づいて行う。

【0556】

地域別の層別化は、ＨＢＶおよびＨＣＶ感染症ならびに結果として生じるＨＣＣがアジア地域によく見られるので行う。日本のＨＣＣ集団は、非感染性病因を有するＨＣＣの有病率がより高い点で、他のアジアのＨＣＣ集団とは異なる。

【0557】

ＡＦＰに基づく層別化は、より高いＡＦＰレベルがより侵襲性の高い癌表現型に関係付けられ、幹／前駆細胞特徴を有する肝癌細胞と結び付けられるので、行う。ベースラインＡＦＰレベル≧４００ｎｇ／ｍＬを有する患者は、より低い値を有する患者より著しく生存者が少ないことが示されている。

【0558】

すべての参加者を、疾患進行、許容できない毒性、または同意撤回まで、処置する。参加者が、治験責任医師により評価された臨床的利益を有し、試験処置を忍容する場合、最初の、治験責任医師により評価されたＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１で定義された進行を超えて、処置が許される。

【0559】

［実施例２］
ＨＣＣを有する患者における抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた抗ＬＡＧ－３抗体の臨床活性
抗ＰＤ－１抗体（ニボルマブ）と組み合わせた抗ＬＡＧ－３抗体（レラトリマブ）を、以前にＩＯ療法を受けていない患者においてＨＣＣの処置として評価した。

【0560】

腫瘍組織試料をＬＡＧ－３発現の決定のために各患者から得た。患者を、≧１％または１％未満の組織試料におけるＬＡＧ－３発現にそれぞれ基づいてＬＡＧ－３発現または非発現として層別化した。

【0561】

患者を、２週間ごとに１回２４０ｍｇのニボルマブと組み合わせて２週間ごとに１回８０ｍｇのレラトリマブを用いて処置した。

【0562】

すべての応答評価可能な対象の最良総合効果（ＢＯＲ：ｂｅｓｔ ｏｖｅｒａｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）概要を表１に示す。客観的応答率（ＯＲＲ）は、ＢＯＲが、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準による盲検下独立中央（ｃｌｉｎｉｃａｌ）判定（ＢＩＣＲ）評価に基づいて完全応答（ＣＲ）または部分的応答（ＰＲ）のどちらかであった、処置した対象の割合と定義した。両側９５％正確信頼区画は、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法により決定した。

【0563】

【表1】

【0564】

配列

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【配列表】

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【国際調査報告】