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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-02-06
(54)【発明の名称】ＮＬＲＰ３インフラマソームのＮ－オキシド阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20250130BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20250130BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250130BHJP
A61P 27/16 20060101ALI20250130BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 106H
C07D471/04 CSP
A61K31/437
A61P43/00 107
A61P27/16
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024544800
(86)(22)【出願日】2023-01-27
(85)【翻訳文提出日】2024-08-26
(86)【国際出願番号】 US2023061443
(87)【国際公開番号】W WO2023147468
(87)【国際公開日】2023-08-03
(31)【優先権主張番号】63/304,164
(32)【優先日】2022-01-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/377,248
(32)【優先日】2022-09-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/383,573
(32)【優先日】2022-11-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521106005
【氏名又は名称】バイオエイジ ラブス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ジョージ・ハートマン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA34
4C086ZB11
4C086ZC41
4C086ZC52
4C086ZC54
(57)【要約】
本開示は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤として作用する化合物、本化合物を含む薬学的組成物、並びに聴力喪失及び老化に関連する他の疾患を含む炎症及び炎症老化に関連する障害を治療する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物：【化1】
（式中、
【化2】
Ｘ、Ｙ、及びＺは各々独立して、ＮＨ、ＮＲ３、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ３からなる群から選択されるが、但し、Ｘ、Ｙ、又はＺのうちの少なくとも１つがＣＨ又はＣＲ３であることを条件とし、
環Ａは、Ｃ６－１０アリール、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Ｂは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
代替的に、環Ｂは、非存在であり、ｍは、０であり、
環Ｃは、ピリジンＮ－オキシドであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ２ａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
代替的に、Ｒ２及びＲ２ａは、それらが結合している原子と一緒に、Ｃ３－６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３は独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルであり、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ６、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣＯＲ６、ＣＮ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、及びＣＯＲ６からなる群から選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ２－６アルキニル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣＯＲ７、ＣＮ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ７、及びＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、
各Ｒ６は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－６アルキル－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－６アルキル－５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ０－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－６アルキル－３～１０員ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、
各Ｒ７は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－６アルキル－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－６アルキル－５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎは、１、２、又は３であり、
ｐは、０、１、２、又は３である）。
【請求項2】
前記式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物：【化3】
【請求項3】
前記式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物：【化4】
【請求項4】
前記式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物：【化5】
【請求項5】
環Ａは、Ｃ６－１０アリールである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項6】
環Ａは、フェニルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項7】
環Ｂは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項8】
環Ｂは、フェニルである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ａは、Ｈであり、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及びＯＲ６からなる群から選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、及びＣＯＲ７からなる群から選択され、
各Ｒ６は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ７は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＮＨ（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣＮからなる群から選択され、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、１又は２である、請求項１及び５～８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及びＯＲ６からなる群から選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、及びＣＯＲ７からなる群から選択され、
各Ｒ６は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ７は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＮＨ（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣＮからなる群から選択され、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、１又は２である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項11】
Ｒ１は、Ｃ１－３アルキルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項12】
Ｒ２は、Ｈである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項13】
各Ｒ４は独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及びＯＲ６からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項14】
各Ｒ４は独立して、Ｏ（エチル）、Ｏ（シクロプロピル）、Ｏ（オキセタニル）、及びＯ（Ｃ１－３ハロアルキル）からなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項15】
各Ｒ５は独立して、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、及びＣＯＲ７からなる群から選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項16】
各Ｒ５は独立して、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、及びＣＯＮＨ（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項17】
各Ｒ９は独立して、Ｃ１－６アルキルである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項18】
ｍは、１又は２である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項19】
ｎは、１又は２である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項20】
ｐは、０又は１である、請求項１～８及び１１～１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項21】
環Ａは、フェニルであり、環Ｂは、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ１は、Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及びＯＲ６からなる群から選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、及びＣＯＲ７からなる群から選択され、
各Ｒ６は独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ７は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＮＨ（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣＮからなる群から選択され、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
ｐは、０又は１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項22】
Ｘは、Ｎであり、Ｙ及びＺは各々独立して、ＮＨ及びＣＨからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項23】
前記式Ｉの化合物は、以下のコア構造：【化6】
【請求項24】
前記式Ｉの化合物は、以下のコア構造：【化7】
【請求項25】
前記式Ｉの化合物が、表１の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項26】
前記式Ｉの化合物が、表２の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項27】
前記式Ｉの化合物が、表３の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項28】
請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項29】
ＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２８に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項30】
炎症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２８に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項31】
炎症老化の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２８に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項32】
クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２８に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項33】
内耳の疾患又は障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２８に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項34】
前記内耳の疾患又は障害は、聴力喪失、聴力障害、めまい、メニエール病、及び耳鳴からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０２２年１月２８日に出願された米国仮出願第６３／３０４，１６４号、２０２２年９月２７日に出願された米国仮出願第６３／３７７，２４８号、及び２０２２年１１月１４日に出願された米国仮出願第６３／３８３，５７３号の優先権を主張し、それらの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２２年１月２８日に出願された米国仮出願第６３／３０４，１６４号、２０２２年９月２７日に出願された米国仮出願第６３／３７７，２４８号、及び２０２２年１１月１４日に出願された米国仮出願第６３／３８３，５７３号の優先権を主張し、それらの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
加齢フレイルは、個体の健康全般及び幸福に関する極めて憂慮される問題を引き起こし、多系統生理学的調節不全症候群として特徴付けられている。加齢フレイルは、虚弱、低い身体活動性、運動能力の低下、疲弊、及び意図的でない体重減少を特徴とする老年症候群である（Ｙａｏ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃｓ ｉｎ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２７（１）：７９－８７（２０１１））。更に、加齢フレイルと炎症との間の直接相関を示す多くの研究が存在する（Ｈｕｂｂａｒｄ，Ｒ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ １１（５）：６３５－６４１（２０１０））。免疫老化は、炎症老化として知られている低悪性の慢性全身性炎症性状態を特徴とする（Ｆｒａｎｃｅｓｈｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ９０８：２４４－２５４（２０００））。加齢及び加齢フレイルに見られるこの炎症状態又は慢性炎症の高まりは、免疫調節不全並びに自然免疫及び適応免疫の両方の複雑なリモデリングをもたらす。
【0003】
ＡＳＣ及びカスパーゼ－１を含むオリゴマータンパク質複合体であるＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することは、多数の前臨床モデルにおける炎症を媒介する（Ｓｃｈｗａｉｄ，Ａ．Ｇ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２１，６４（１），１０１－１２２）。同時に、ＮＬＲＰ３インフラマソームは、より大きな炎症誘発性経路の一部であり、その調節も調査されている。ＮＬＲＰ３は、いくつかの疾患背景において十分に研究されているインフラマソームセンサータンパク質である。加齢に関する疾患、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、痛風、冠動脈疾患、クローン病、変形性関節症、関節リウマチ、アルツハイマー病、パーキンソン病、腸障害、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん、及び皮膚疾患を含む多くの異なる適応症がＮＬＲＰ３インフラマソームに関連する。
【0004】
炎症だけでなくＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化も、聴力喪失をもたらすことも示されている（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０２０，１１，１－７、Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，２０１７，Ｅ７７６６－Ｅ７７７５）。炎症関連聴力喪失は、加齢依存性（Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ，２０１９，１－７）、騒音誘発性（Ｌｅ Ｐｒｅｌｌ，Ｃ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０２０，１８，３２－３６）、並びにジカウイルス及びコロナウイルスなどのウイルス感染の結果（Ｙｅｅ，Ｋ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｒｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０２０，３９５，１－１５）である可能性がある。
【0005】
したがって、ＮＬＲＰ３インフラマソームは、有望な薬物標的である。それが関係する適応症の広がりは、ＮＬＲＰ３インフラマソームを標的とする治療薬の必要性を物語っている。
【発明の概要】
【0006】
ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害する化合物が本明細書に提供される。したがって、これらの化合物は、炎症老化及び炎症を含む多様な適応症の治療に有用である。
【0007】
ある態様では、式Ｉの化合物：
又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、式中、環Ｃは、ピリジンＮ－オキシドである。
【化1】
【0008】
更に別の態様では、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物が本明細書に提供される。
【0009】
更に別の態様では、ＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【発明を実施するための形態】
【0010】
ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害する化合物が本明細書に提供される。したがって、これらの化合物だけでなくこれらの化合物を含む薬学的組成物も、炎症老化、炎症、及び他の加齢性疾患を含む様々な適応症の治療に有用である。
【0011】
定義
本明細書に開示される化合物及び組成物を説明するために使用される様々な用語の定義が以下に列記される。これらの定義は、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される場合、特定の事例において別段の限定がない限り、個別に又はより大きな群の一部としてのいずれかで、それらの用語に適用される。
本明細書に開示される化合物及び組成物を説明するために使用される様々な用語の定義が以下に列記される。これらの定義は、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される場合、特定の事例において別段の限定がない限り、個別に又はより大きな群の一部としてのいずれかで、それらの用語に適用される。
【0012】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、概して、当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。概して、本明細書で使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験室手順は、当該技術分野で周知であり、一般的に用いられるものである。
【0013】
本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）の冠詞の文法的目的語を指す。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。更に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。
【0014】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者によって理解され、それが使用される文脈である程度異なる。本明細書で使用される場合、量及び時間的持続時間などの測定可能な値を指す場合、「約」という用語は、指定された値から±５％、±１％、及び±０．１％を含む±２０％又は±１０％の変動を包含するよう意図されており、これは、かかる変動が開示された方法を行うのに適切であるためである。
【0015】
本明細書で使用される「投与」などの用語は、治療剤を対象に提供することを指す。静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、及び局所投与を含むが、これらに限定されない、治療剤を投与する複数の技法が、当該技術分野に存在する。
【0016】
「治療する」、「治療される」、「治療すること」、又は「治療」という用語には、治療されている状態、障害、若しくは疾患に関連するか、又はそれらによって引き起こされる少なくとも１つの症状の軽減又は緩和が含まれる。ある特定の実施形態では、治療は、炎症老化及び加齢性障害の症状を緩和することを含む。
【0017】
本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、インビトロ系又はインビボ系において指示された部分を一緒にすることを指す。例えば、細胞を化合物と「接触させる」ことは、ヒトなどの個体、対象、又は患者に本発明の化合物を投与することを含み、例えば、その細胞を含む精製された調製物を含む試料に化合物を導入することも含む。
【0018】
本明細書で使用される場合、「予防する」又は「予防」という用語は、何も発生していなかった場合、障害若しくは疾患の発症がないこと、又は障害若しくは疾患の発症が既に存在していた場合、障害若しくは疾患の更なる発症がないことを意味する。また、障害又は疾患に関連する症状のうちのいくつか又は全てを予防する能力も考慮される。
【0019】
本明細書で使用される場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エクスビボ、又はインビボにある細胞を指すよう意図されている。いくつかの実施形態では、エクスビボ細胞は、哺乳動物などの生物から切除された組織試料の一部とすることができる。いくつかの実施形態では、インビトロ細胞は、細胞培養物中の細胞とすることができる。いくつかの実施形態では、インビボ細胞は、哺乳動物などの生物において生きている細胞である。
【0020】
本明細書で使用される場合、「患者」、「個体」、又は「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、家畜及びペット、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及び海洋哺乳動物が挙げられる。好ましくは、患者、対象、又は個体は、ヒトである。
【0021】
本明細書で使用される場合、「有効量」、「薬学有効量」、及び「治療有効量」という用語は、非毒性であるが、所望の生物学的結果を提供するのに十分な量の薬剤を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、若しくは原因の軽減又は緩和、又は生体系の任意の他の所望の変化であり得る。任意の個々の事例における適切な治療量は、日常的な実験を使用して当業者によって決定され得る。
【0022】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性又は特性を抑制せず、かつ比較的非毒性である、すなわち、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又はそれが含まれる組成物の成分のうちのいずれとも有害な様式で相互作用することなく個体に投与され得る、担体又は希釈剤などの材料を指す。
【0023】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、開示された化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物が既存の酸又は塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されている。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態を、水若しくは有機溶媒中、又はそれらの２つの混合物中で、化学量論的量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。「薬学的に許容される塩」という語句は、一塩、又は１：１の塩に限定されない。例えば、「薬学的に許容される塩」には、ビス塩酸塩などのビス塩も含まれる。好適な塩のリストは、各々参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）で見つけられる。
【0024】
本明細書で使用される場合、「組成物」又は「薬学的組成物」という用語は、本開示内で有用な少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。薬学的組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、及び局所投与を含むが、これらに限定されない、化合物を投与する複数の技法が、当該技術分野に存在する。
【0025】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、本開示内で有用な化合物を患者に運搬又は輸送することに関与し、これにより、その意図される機能を果たし得る、液体若しくは固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、かかる構築物は、１つの臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の一部に運搬又は輸送される。各担体は、本開示内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性があり、かつ患者に有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；表面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；並びに医薬製剤に用いられる他の非毒性適合性物質が挙げられる。
【0026】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、本開示内で有用な化合物の活性と適合性があり、かつ患者に対して生理学的に許容されるありとあらゆるコーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物も本組成物に組み込まれてもよい。「薬学的に許容される担体」は、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩を更に含み得る。薬学的組成物に含まれ得る他の追加の成分は当該技術分野で既知であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。
【0027】
本明細書で使用される場合、「炎症老化」は、多くの加齢性疾患に関連する慢性無菌性炎症として定義される。
【0028】
本明細書で使用される場合、「加齢性障害」とは、加齢過程に関連する障害を指す。代替的に言えば、加齢性障害は、高齢者に関連する疾患である。加齢性疾患の非限定的な例としては、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患、がん、関節炎、白内障、骨粗しょう症、２型糖尿病、高血圧、並びにアルツハイマー病が挙げられる。これらの全ての疾患の発生率は、年齢とともに指数関数的に増加する。
【0029】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味し（すなわち、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキルを意味する）、直鎖及び分枝鎖を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。Ｃ１－Ｃ６アルキルの他の例としては、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシルが挙げられる。
【0030】
単独で又は他の用語と組み合わせて用いられる「アルコキシ」という用語は、式－Ｏ－アルキルの基（アルキル基は上で定義されたとおりである）を指す。「Ｃｎ－ｍアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を指し、そのアルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素を有する。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６、１～４、又は１～３個の炭素原子を有する。
【0031】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロ置換基で置換された、上で定義されたアルキル基（アルキル及びハロは本明細書で定義されたとおりである）を指す。ハロアルキルには、例として、クロロメチル、トリフルオロメチル、ブロモエチル、クロロフルオロエチルなどが含まれる。
【0032】
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素、又は臭素、より好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。
【0033】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、１、２、又は３つの環を有する完全に飽和した非芳香族炭素環式系を意味し、ここで、かかる環は縮合していてもよい。「縮合した」という用語は、第１の環と共通の（すなわち、共有される）２つの隣接する原子を有することによって第２の環が存在する（すなわち、結合している又は形成される）ことを意味する。シクロアルキルは、二環内の個々の環が各々３～８個の原子を有する、本来架橋又はスピロ環状であり得る二環式構造も含む。「シクロアルキル」という用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［３．３］ヘプタニル、及びビシクロ［１．１．１］ペンチルが含まれるが、これらに限定されない。ある実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ３－１０シクロアルキルである。別の実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ３－６シクロアルキルである。
【0034】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有し、かつ縮合していてもよい（縮合は上で定義されたとおりである）１、２、又は３個の環を有する非芳香族炭素環式系を意味する。ヘテロシクリルは、二環内の個々の環が各々３～８個の原子を有し、かつ０、１、又は２個のＮ、Ｏ、又はＳ原子を有する、本来架橋又はスピロ環状であり得る二環式構造も含む。「ヘテロシクリル」という用語には、環状エステル（すなわち、ラクトン）及び環状アミド（すなわち、ラクタム）が含まれ、具体的には、エポキシジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（すなわち、オキサニル）、ピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－チアジナニル、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、５－アジシクロ［２．１．１］－ヘキサニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサスピロ［３．５］ノナニル、３－オキサスピロ［５．３］ノナニル、及び８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニルも含まれるが、これらに限定されない。ある実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」は、３～１０員ヘテロシクロアルキルを指す。別の実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」は、４～１０員ヘテロシクロアルキルを指す。更に別の実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」は、３、４、５、又は６員ヘテロシクロアルキルを指す。
【0035】
本明細書で使用される場合、「芳香族」という用語は、１つ以上の多価不飽和環を有し、かつ芳香族特性を有する、すなわち、（４ｎ＋２）非局在化π（パイ）電子（式中、ｎは整数である）を有する炭素環又は複素環を指す。
【0036】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、縮合していてもよい（縮合は上で定義されたとおりである）１、２、又は３個の環を有する芳香族炭素環式系を意味する。環が縮合している場合、環のうちの１つは完全不飽和でなければならず、縮合されている環（複数可）は完全飽和、部分的不飽和、又は完全不飽和であり得る。「アリール」という用語には、フェニル、ナフチル、インダニル、及び１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１６個の炭素原子を有する。
【0037】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有し、かつ縮合していてもよい（縮合は上で定義されたとおりである）１、２、又は３個の環を有する芳香族炭素環式系を意味する。「ヘテロアリール」という用語には、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ－［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾリル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、及び４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
【0038】
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル部分が異なる環原子を介して指定された部分に結合され得るか、又は別様に結合し得る（すなわち、特定の結合点の表示なしに示されるか、又は説明され得る）場合、炭素原子を介して、又は例えば三価窒素原子を介して、全ての可能な点が意図されることを理解されたい。例えば、「ピリジニル」という用語は、２－、３－、又は４－ピリジニルを意味し、「チエニル」という用語は、２－又は３－チエニルを意味するといった具合である。
【0039】
化合物
ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤であり、それ故に、がん及び他の増殖疾患を含む炎症性障害の治療に有用である化合物が本明細書に提供される。
ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤であり、それ故に、がん及び他の増殖疾患を含む炎症性障害の治療に有用である化合物が本明細書に提供される。
【0040】
ある態様では、式Ｉの化合物：
又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される
（式中、
は、任意選択の二重結合であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは各々独立して、ＮＨ、ＮＲ３、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ３からなる群から選択されるが、但し、Ｘ、Ｙ、又はＺのうちの少なくとも１つがＣＨ又はＣＲ３であることを条件とし、
環Ａは、Ｃ６－１０アリール、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Ｂは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Ｃは、ピリジンＮ－オキシドであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ２ａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ３は独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルであり、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ６、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣＯＲ６、ＣＮ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、及びＣＯＲ６からなる群から選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣＯＲ７、ＣＮ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ７、及びＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、
各Ｒ６は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－６アルキル－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－６アルキル－５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、
各Ｒ７は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－６アルキル－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－６アルキル－５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎは、１、２、又は３であり、
ｐは、０、１、２、又は３である）。
【化2】
（式中、
【化3】
Ｘ、Ｙ、及びＺは各々独立して、ＮＨ、ＮＲ３、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ３からなる群から選択されるが、但し、Ｘ、Ｙ、又はＺのうちの少なくとも１つがＣＨ又はＣＲ３であることを条件とし、
環Ａは、Ｃ６－１０アリール、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Ｂは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Ｃは、ピリジンＮ－オキシドであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ２ａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ３は独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルであり、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ６、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣＯＲ６、ＣＮ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、及びＣＯＲ６からなる群から選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣＯＲ７、ＣＮ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ７、及びＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、
各Ｒ６は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－６アルキル－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－６アルキル－５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、
各Ｒ７は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－６アルキル－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－６アルキル－５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎは、１、２、又は３であり、
ｐは、０、１、２、又は３である）。
【0041】
式Ｉのある態様では、
は、任意選択の二重結合であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは各々独立して、ＮＨ、ＮＲ３、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ３からなる群から選択されるが、但し、Ｘ、Ｙ、又はＺのうちの少なくとも１つがＣＨ又はＣＲ３であることを条件とし、
環Ａは、Ｃ６－１０アリール、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Ｂは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
代替的に、環Ｂは、非存在であり、ｍは、０であり、
環Ｃは、ピリジンＮ－オキシドであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ２ａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
代替的に、Ｒ２及びＲ２ａは、それらが結合している原子と一緒に、Ｃ３－６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３は独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルであり、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ６、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣＯＲ６、ＣＮ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、及びＣＯＲ６からなる群から選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ２－６アルキニル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣＯＲ７、ＣＮ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ７、及びＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、
各Ｒ６は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－６アルキル－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－６アルキル－５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ０－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－６アルキル－３～１０員ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、
各Ｒ７は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－６アルキル－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－６アルキル－５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎは、１、２、又は３であり、
ｐは、０、１、２、又は３である。
【化4】
Ｘ、Ｙ、及びＺは各々独立して、ＮＨ、ＮＲ３、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ３からなる群から選択されるが、但し、Ｘ、Ｙ、又はＺのうちの少なくとも１つがＣＨ又はＣＲ３であることを条件とし、
環Ａは、Ｃ６－１０アリール、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
環Ｂは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
代替的に、環Ｂは、非存在であり、ｍは、０であり、
環Ｃは、ピリジンＮ－オキシドであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ２ａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
代替的に、Ｒ２及びＲ２ａは、それらが結合している原子と一緒に、Ｃ３－６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３は独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルであり、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ６、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣＯＲ６、ＣＮ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、及びＣＯＲ６からなる群から選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ２－６アルキニル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣＯＲ７、ＣＮ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ７、及びＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、
各Ｒ６は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－６アルキル－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－６アルキル－５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ０－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－６アルキル－３～１０員ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、
各Ｒ７は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－６アルキル－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－６アルキル－５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎは、１、２、又は３であり、
ｐは、０、１、２、又は３である。
【0042】
ある実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
【化5】
【0043】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
【化6】
【0044】
更に別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
【化7】
【0045】
更に別の実施形態では、環Ａは、Ｃ６－１０アリールである。なお別の実施形態では、環Ａは、フェニルである。
【0046】
ある実施形態では、環Ｂは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、環Ｂは、フェニルである。更に別の実施形態では、環Ｂは、チエニルである。
【0047】
なお別の実施形態では、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ａは、Ｈであり、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及びＯＲ６からなる群から選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、及びＣＯＲ７からなる群から選択され、
各Ｒ６は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ７は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＮＨ（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣＮからなる群から選択され、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、１又は２である。
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ａは、Ｈであり、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及びＯＲ６からなる群から選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、及びＣＯＲ７からなる群から選択され、
各Ｒ６は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ７は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＮＨ（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣＮからなる群から選択され、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、１又は２である。
【0048】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキルである。
【0049】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈである。
【0050】
更に別の実施形態では、各Ｒ４は独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及びＯＲ６からなる群から選択される。なお別の実施形態では、Ｒ４は独立して、Ｏ（エチル）、Ｏ（シクロプロピル）、Ｏ（オキセタニル）、及びＯ（Ｃ１－３ハロアルキル）からなる群から選択される。
【0051】
ある実施形態では、各Ｒ５は独立して、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、及びＣＯＲ７からなる群から選択される。別の実施形態では、各Ｒ５は独立して、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、及びＣＯＮＨ（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択される。
【0052】
ある実施形態では、各Ｒ６は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【0053】
別の実施形態では、各Ｒ７は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＮＨ（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択される。
【0054】
別の実施形態では、各Ｒ９は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣＮからなる群から選択される。更に別の実施形態では、各Ｒ９は独立して、Ｃ１－６アルキルである。
【0055】
なお別の実施形態では、ｍは、１又は２である。ある実施形態では、ｍは、１である。別の実施形態では、ｍは、２である。更に別の実施形態では、ｍは、０である。
【0056】
ある実施形態では、ｎは、１又は２である。別の実施形態では、ｎは、１である。更に別の実施形態では、ｎは、２である。なお別の実施形態では、ｎは、０である。
【0057】
別の実施形態では、ｐは、０又は１である。更に別の実施形態では、ｐは、０である。なお別の実施形態では、ｐは、１である。ある実施形態では、ｐは、２である。
【0058】
別の実施形態では、
環Ａは、フェニルであり、
環Ｂは、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ１は、Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及びＯＲ６からなる群から選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、及びＣＯＲ７からなる群から選択され、
各Ｒ６は独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ７は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＮＨ（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣＮからなる群から選択され、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
ｐは、０又は１である。
環Ａは、フェニルであり、
環Ｂは、フェニル又はチエニルであり、
Ｒ１は、Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及びＯＲ６からなる群から選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、及びＣＯＲ７からなる群から選択され、
各Ｒ６は独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ７は独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＮＨ（Ｃ１－６アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣＮからなる群から選択され、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
ｐは、０又は１である。
【0059】
更に別の実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙ及びＺは各々独立して、ＮＨ及びＣＨからなる群から選択される。
Ｘは、Ｎであり、
Ｙ及びＺは各々独立して、ＮＨ及びＣＨからなる群から選択される。
【0060】
なお別の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のコア構造：
のうちの１つを有する。
【化8】
【0061】
ある実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のコア構造：
を有する。
【化9】
【0062】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、表１の化合物：
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【0063】
更に別の実施形態では、式Ｉの化合物は、表２の化合物：
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【表2-5】
【表2-6】
【表2-7】
【表2-8】
【表2-9】
【0064】
なお別の実施形態では、式Ｉの化合物は、表３の化合物：
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【表3】
【0065】
別の態様では、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物が本明細書に提供される。
【0066】
本明細書に開示される化合物は、互変異性体及び光学異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物など）として存在し得る。
【0067】
本明細書に開示される化合物を提供するためにインビボで変換されるいずれの化合物も本開示の範囲内のプロドラッグであることは当該技術分野で一般に周知である。
【0068】
本明細書に提供される化合物は、中間体又は最終化合物中に生じる原子の全ての同位体を含むこともできる。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体としては、三重水素及び重水素が挙げられる。本発明の化合物の１つ以上の構成原子は、天然又は非天然存在度の原子の同位体で置き換える又は置換することができる。いくつかの実施形態では、本化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物中の１つ以上の水素原子を重水素によって置き換える又は置換することができる。いくつかの実施形態では、本化合物は、２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、本化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個の重水素原子を含む。同位体を有機化合物に含めるための合成方法は、当該技術分野で既知である（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１、Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｂｙ Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４－７７６５、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／又はアッセイなどの様々な研究で使用することができる。
【0069】
複数の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、少なくとも３５００（各々の指定された重水素原子における５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の各々の指定された重水素原子に対する同位濃縮係数を有する。
【0070】
治療方法
ある態様では、ＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
ある態様では、ＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0071】
別の態様では、炎症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0072】
別の態様では、炎症老化の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0073】
別の態様では、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0074】
ある実施形態では、ＣＡＰＳは、家族性寒冷自己炎症症候群、マックル・ウェルズ症候群、及び新生児発症多系統炎症性疾患からなる群から選択される。
【0075】
別の態様では、皮膚科学的疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0076】
ある実施形態では、皮膚科学的疾患は、乾癬、蕁麻疹、皮膚光老化、及び湿疹からなる群から選択される。
【0077】
長寿命又は生活の質に悪影響を及ぼす加齢又は加齢性状態の治療寛解のために本明細書に提供される化合物を使用する方法であって、本明細書に提供される化合物それを必要とする対象に投与することを含む、方法も本明細書に提供され、長寿命又は生活の質に悪影響を及ぼす加齢又は加齢性状態は、炎症、貧血、高血糖、脂質異常症、高インスリン血症、インスリン抵抗性、免疫抑制、肝疾患、鉄過剰、高トリグリセリド血症、皮膚完全性障害、創傷治癒、瘢痕、疼痛、アレルギー、睡眠障害及び睡眠問題、胃腸障害及び胃腸問題、Ｔｈ１型炎症、Ｔｈ２型炎症、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖を伴う炎症性疾患、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞増殖、アレルギー、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫、高コレステロール血症、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、組織損傷に対する皮膚反応、線維症、血液学的腫瘍学、代謝性疾患、心血管疾患、臓器移植、乾癬、肝線維症、皮膚炎、肺線維症、呼吸器感染に対する肺反応、再狭窄、関節リウマチ、サルコイドーシス、腫瘍における間質生物学、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、血管炎症、並びにアルファ平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ６９、コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩＩ、デコリン、ｅ－セレクチン、エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、線維芽細胞増殖、ヒト白血球抗原－ＤＲアイソタイプ（ＨＬＡ－ＤＲ）、免疫グロブリンＧ、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０／ＣＸＣＬ１０）、インターフェロン誘導性Ｔ細胞アルファ化学誘引物質（Ｉ－ＴＡＣ／ＣＸＣＬ１１）、インターロイキン（ＩＬ）－１、ＩＬ－１アルファ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ－１０、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ケラチン８／８１、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）－１、ＭＭＰ－９、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、ガンマインターフェロン誘導モノカイン（ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９）、プラスミノーゲン活性化阻害剤１（ＰＡＩ－１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、血清アミロイドＡ、Ｔ細胞又はＢ細胞増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦアルファ）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ－１）、及び血管内皮増殖因子２（ＶＥＧＦＲ２）からなる群から選択される１つ以上の要因によって駆動される又は増悪する疾患からなる群から選択される。
【0078】
ある態様では、対象における正常な老化過程を逆転させる方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0079】
別の態様では、対象における正常な老化過程を逆転させる方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0080】
更に別の態様では、対象の寿命を延ばす方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0081】
なお別の態様では、対象の寿命を延ばす方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0082】
別の態様では、対象における老化過程を遅延させる及び緩和する方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0083】
別の態様では、細胞における炎症誘発性経路を阻害又は調節する方法であって、細胞を、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。更に別の態様では、細胞におけるＮＬＲＰ３を阻害又は調節する方法であって、細胞を、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。
【0084】
本明細書に提供される化合物を用いてＮＬＲＰ３インフラマソームを発現する細胞（インビトロ又はインビボ）を治療することにより、炎症誘発性経路を阻害し、炎症又は炎症老化などのシグナル伝達経路に関連する下流イベントを阻害することができる。
【0085】
別の態様では、神経感覚疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0086】
ある実施形態では、神経感覚疾患は、聴力喪失、聴覚損傷、及び眼疾患からなる群から選択される。ある実施形態では、眼疾患は、網膜損傷及び視神経損傷である。
【0087】
更に別の態様では、炎症性障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0088】
ある実施形態では、炎症性障害は、アレルギー、喘息、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、セリアック病、慢性炎症、糸球体腎炎、肝炎、炎症性腸疾患、前灌流損傷、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染、移植拒絶反応、心疾患、糖尿病、関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、痛風、冠動脈疾患、関節リウマチ、腸障害、及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）からなる群から選択される。
【0089】
別の実施形態では、炎症性障害は、神経炎症性疾患である。更に別の実施形態では、炎症性障害は、内耳炎症である。
【0090】
ある実施形態では、慢性炎症は、組織炎症を含む。組織炎症は、特定の組織又は臓器に限局する慢性炎症である。ある実施形態では、組織炎症は、例えば、皮膚炎症、眼炎症、筋肉炎症、腱炎症、靭帯炎症、骨の炎症、軟骨炎症、肺炎症、心臓の炎症、肝臓炎症、膵臓炎症、腎臓炎症、膀胱炎症、胃炎症、腸炎症、神経炎症、及び脳炎症を含む。
【0091】
別の実施形態では、慢性炎症は、全身性炎症を含む。関与する過程は組織炎症と同一であるが、全身性炎症は特定の組織に限局せず、実際には、身体を圧倒し、内皮及び他の器官系を巻き込む。それが感染に起因する場合、「敗血症」という用語が適用され、菌血症という用語は特に細菌性敗血症に適用され、ウイルス血症という用語は特にウイルス性敗血症に適用される。血管拡張及び臓器機能不全は、敗血症性ショック及び死亡につながり得る広範囲にわたる感染に関連する深刻な問題である。
【0092】
更に別の実施形態では、慢性炎症は、関節炎を含む。関節炎には、変形性関節症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症、反応性関節炎（ライター症候群）、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患に関連する腸疾患性関節炎、ウィップル病及びベーチェット病、敗血症性関節炎、痛風（別名、痛風性関節炎、結晶性滑膜炎、代謝性関節炎）、偽痛風（ピロリン酸カルシウム沈着疾患）、並びにスティル病を含むが、これらに限定されない滑膜炎症に起因する身体の関節への損傷を伴う状態の群が含まれる。関節炎は、単一の関節（単関節炎）、２～４つの関節（少関節炎）、又は５つ以上の関節（多発性関節炎）に影響を及ぼす可能性があり、自己免疫疾患又は非自己免疫疾患のいずれかであり得る。
【0093】
なお別の態様では、加齢性障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0094】
ある実施形態では、加齢性障害は、神経変性、心血管疾患、インスリン抵抗性、糖尿病、骨粗しょう症、変形性関節症、認知機能低下、認知症、フレイル、白内障、関節炎、肥満、高血圧、狭心症、うっ血性心不全、脂質異常症、心筋梗塞、血管疾患、呼吸器疾患、腎臓疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、アルツハイマー病、心臓拡張機能不全、良性前立腺肥大、大動脈瘤、及び肺気腫からなる群から選択される。
【0095】
別の態様では、代謝性状態の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0096】
ある実施形態では、代謝性状態は、糖尿病、肥満、嚢胞性線維症、及び甲状腺機能亢進からなる群から選択される。
【0097】
更に別の態様では、神経変性疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0098】
ある実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及びバッテン病からなる群から選択される。
【0099】
ある態様では、内耳の疾患又は障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0100】
ある実施形態では、内耳の疾患又は障害は、聴力喪失、聴力障害、めまい、メニエール病、及び耳鳴からなる群から選択される。別の実施形態では、内耳の疾患は、聴力喪失である。更に別の実施形態では、内耳の疾患は、聴力障害である。
【0101】
別の実施形態では、聴力喪失は、加齢性、騒音誘発性、又はウイルス感染の結果である。更に別の実施形態では、ウイルス感染は、ジカウイルス又はコロナウイルスである。
【0102】
阻害剤の効力は、ＩＣ５０値によって決定することもできる。実質的に同様の条件下で決定される、より低いＩＣ５０値を有する化合物は、より高いＩＣ５０値を有する化合物と比較してより強力な阻害剤である。
【0103】
本方法のある実施形態では、対象は、ヒトである。
【0104】
別の態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３インフラマソームが関与する疾患を治療又は予防するための薬剤の製造に使用するための、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0105】
ある態様では、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性及び過剰増殖性疾患、免疫学的に媒介される疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的疾患及び神経変性疾患、心血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息、並びにアルツハイマー病からなる群から選択される状態を治療する方法が本明細書に提供される。他の実施形態では、当該状態は、増殖性障害及び神経変性障害から選択される。
【0106】
本開示の一態様は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害、及び状態の治療に有用な化合物を提供する。かかる疾患には、増殖性疾患又は過剰増殖性疾患、並びに神経変性疾患が含まれるが、これらに限定されない。増殖性疾患及び過剰増殖性疾患の例としては、がんが挙げられるが、これに限定されない。
【0107】
したがって、ある態様では、がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0108】
ある実施形態では、がんは、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、結腸直腸、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道経路、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ性障害、ホジキン病、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌及び咽頭（口腔）癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、並びに白血病からなる群から選択される。
【0109】
別の実施形態では、がんは、骨髄腫、リンパ腫、又は胃癌、腎臓癌、頭頸部癌、中咽頭癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜癌、肝臓癌、非ホジキンリンパ腫、及び肺癌から選択されるがんからなる群から選択される。
【0110】
ある実施形態では、がんは、前立腺癌、結腸癌、肺癌、頭頸部扁平上皮癌、食道癌、肝細胞癌、黒色腫、肉腫、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌からなる群から選択される。
【0111】
ある実施形態では、がんは、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などからなる群から選択される。例えば、がんには、中皮腫、白血病、及びリンパ腫、例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、例えば、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は肝細胞癌が含まれるが、これらに限定されない。更なる例としては、骨髄異形成症候群、小児期固形腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟部組織肉腫、成人によく見られる固形腫瘍、例えば、頭頸部癌（例えば、口腔癌、喉頭部癌、鼻咽頭癌、及び食道癌）、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌）、肺癌（例えば、小細胞癌及び非小細胞癌）、乳癌、膵臓癌、黒色腫及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連する腫瘍（例えば、髄芽腫、髄膜腫など）、並びに肝臓癌が挙げられる。主題の化合物によって治療され得るがんの追加の例示的な形態には、骨格筋又は平滑筋癌、胃癌、小腸癌、直腸癌（ｒｅｃｔｕｍ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、唾液腺癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、直腸癌（ｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ）、副甲状腺癌、及び下垂体癌が含まれるが、これらに限定されない。
【0112】
本明細書に記載の化合物が治療に有用であり得る追加のがんは、例えば、結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌及び遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、又は黒色腫である。更に、がんには、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌（髄様及び乳頭様甲状腺癌）、腎癌、腎実質癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、精巣癌、泌尿器癌、黒色腫、脳癌、例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、及び末梢性神経外胚葉性腫瘍、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。
【0113】
別の態様では、本明細書に開示される様々な種類のがんを含むが、これらに限定されないがんを治療するための薬剤の製造における本開示の１つ以上の化合物の使用が本明細書に提供される。
【0114】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、結腸直腸癌、甲状腺癌、乳癌、及び肺癌などのがん、並びに真性多血症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄異形成、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、及び全身性マスト細胞疾患などの骨髄増殖性障害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、造血障害、具体的には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療に有用である。
【0115】
投与／投薬量／製剤
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。本活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、当該技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、落花生油、コム（ｃｏｍ）油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、並びに香料剤などのアジュバントを含むこともできる。
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。本活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、当該技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、落花生油、コム（ｃｏｍ）油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、並びに香料剤などのアジュバントを含むこともできる。
【0116】
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液）は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、例えば、１，３－ブタンジオールの溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の滅菌注射用溶液、懸濁液、又はエマルションである場合もある。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として用いられている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の刺激の強くない固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【0117】
薬物の効果を長引かせるために、多くの場合、皮下注射又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水難溶性の結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。ひいては、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで、結晶サイズ及び結晶性形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成される。
【0118】
直腸投与又は膣内投与用の組成物は、好ましくは、本開示の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体になり、それ故に、直腸又は膣腔で融解し、本活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【0119】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として用いられる場合もある。
【0120】
本活性化合物は、上記の１つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル封入された形態とすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤化分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形では、本活性化合物は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。かかる剤形は、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースも含んでもよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含んでもよい。
【0121】
本開示の化合物の局所投与又は経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、又はパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要とされ得る任意の必要な防腐剤又は緩衝液と混合される。眼製剤、点耳剤、眼軟膏剤、散剤、及び溶液剤も、本開示の範囲内であるとして企図される。
【0122】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、及びゲル剤は、本開示の活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、並びに酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの賦形剤を含んでもよい。
【0123】
散剤及びスプレー剤は、本開示の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレー剤は、更に、クロロフルオロ炭化水素などの通例の推進剤を含むことができる。
【0124】
経皮パッチ剤は、化合物の身体への制御された送達を提供する追加の利点を有する。かかる剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解させる又は分注することによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚全体にわたる化合物の流動を増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御することができる。
【0125】
本開示の化合物は、鼓室内投与することができ、この場合、細長い穿孔針が外耳道を通過し、鼓膜を通過して、薬剤を中耳洞に投与し、ここで薬剤が内耳に吸収される。
【0126】
本開示の治療方法によれば、障害は、ヒト又は他の動物などの対象において、治療有効量の本開示の化合物を、所望の結果を達成するために必要な量及び時間で、対象に投与することによって治療又は予防される。本明細書で使用される本開示の化合物の「治療有効量」という用語は、対象における障害の症状を軽減するのに十分な化合物の量を意味する。医療分野において十分に理解されているように、本開示の化合物の治療有効量は、あらゆる医療に適用可能な合理的な利益／リスク比である。
【0127】
概して、本開示の化合物は、単独で又は１つ以上の治療剤と組み合わせてのいずれかで、当該技術分野で既知の通常の許容される様式のうちのいずれかにより、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、並びに他の要因に応じて大きく変化し得る。一般に、満足のいく結果は、約０．０３～２．５ｍｇ／ｋｇ体重の１日投薬量で全身に得られることが示される。より大きな哺乳動物、例えば、ヒトにおける指示される１日投薬量は、約０．５ｍｇ～約１００ｍｇの範囲内であり、例えば、最大１日４回の分割用量又は遅延形態で、好都合に投与される。経口投与に好適な単位剤形は、約１～５０ｍｇの活性成分を含む。
【0128】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物の治療量又は治療用量は、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約５００ｍｇ／Ｋｇ、あるいは、約１～約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲であり得る。一般に、本開示による治療レジメンは、かかる治療を必要とする患者に、１日当たり約１０ｍｇ～約１０００ｍｇの本開示の化合物（複数可）を１回又は複数回投与することを含む。治療量又は治療用量は、投与経路だけでなく他の薬剤との併用の可能性にも応じて変化する。
【0129】
対象の状態が改善されると、必要に応じて、本開示の化合物、組成物、又は組み合わせの維持用量が投与され得る。その後、投与の投薬量若しくは頻度、又はそれらの両方は、症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルまで低減されてもよく、症状が所望のレベルまで緩和されたときに治療を中止すべきである。しかしながら、対象は、疾患症状の再発に際して長期にわたる断続的な治療を必要とする場合がある。
【0130】
しかしながら、本開示の化合物及び組成物の総１日使用量が健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する特定の阻害用量は、治療されている障害及びその障害の重症度、用いられる特定の化合物の活性、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、及び食生活、用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度、治療の持続期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物、並びに医学分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存するであろう。
【0131】
本開示は、ａ）遊離形態又は薬学的に許容される塩形態の本明細書に開示される本開示の化合物である第１の薬剤と、ｂ）少なくとも１つの共薬剤とを含む薬学的組み合わせ、例えば、キットも提供する。キットは、その投与のための説明書を含むことができる。
【0132】
薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びセルロースアセテート、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤ワックス、油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油、グリコール、例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール、エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、寒天、緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、並びにリン酸緩衝溶液が挙げられるが、これらに限定されない。更に、製剤化する者の判断に従って、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの非毒性相溶性滑沢剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び香料剤、防腐剤、並びに酸化防止剤も、本組成物中に存在することができる。タンパク質キナーゼ阻害剤又はその薬学的塩は、動物又はヒトに投与するために薬学的組成物に製剤化され得る。タンパク質キナーゼ媒介状態の治療又は予防に有効な量のタンパク質阻害剤と、薬学的に許容される担体と、を含むこれらの薬学的組成物は、本開示の他の実施形態である。
【0133】
キット
ある態様では、本明細書に開示される１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩から選択されるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害することができる化合物と、ＮＬＲＰ３インフラマソームに関連する障害の治療における使用に関する説明書と、を含むキットが本明細書に提供される。
ある態様では、本明細書に開示される１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩から選択されるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害することができる化合物と、ＮＬＲＰ３インフラマソームに関連する障害の治療における使用に関する説明書と、を含むキットが本明細書に提供される。
【0134】
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩から選択されるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害することができる化合物を含むキットを提供する。
【0135】
更に別の態様では、本明細書に開示される適応症のうちのいずれかの治療のための、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含むキットが本明細書に提供される。
【0136】
当業者であれば、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載の特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、及び実施例に対する多数の等価物を認識するか、又は確認することができるであろう。かかる等価物は、本開示の範囲内であるとみなされ、本明細書に添付された特許請求の範囲によって包含されたものである。例えば、当該技術分野で認識されている代替案を用いた、かつ日常的な実験のみを使用した、反応時間、反応サイズ／体積、及び実験試薬、例えば、溶媒、触媒、圧力、大気条件、例えば、窒素雰囲気、及び還元剤／酸化剤を含むが、これらに限定されない反応条件の修正が、本出願の範囲内であることが理解されるべきである。
【0137】
値及び範囲が本明細書に提供される場合、これらの値及び範囲によって包含される全ての値及び範囲が本開示の範囲内に包含されるよう意図されていることを理解されたい。更に、これらの範囲内に入る全ての値だけでなく値の範囲の上限又は下限も、本出願によって企図される。
以下の実施例は、本開示の態様を更に説明する。しかしながら、それらは、記載される本開示の教示を決して限定するものではない。
以下の実施例は、本開示の態様を更に説明する。しかしながら、それらは、記載される本開示の教示を決して限定するものではない。
【実施例】
【0138】
本明細書に開示される化合物及び方法は、以下の実施例によって更に説明され、これらは、更に限定するものとして解釈されるべきではない。本開示の実施には、別段の指示がない限り、当該技術分野の技術の範囲内である、有機合成、細胞生物学、細胞培養、及び分子生物学の従来の技法が用いられる。
略語
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ｍ－ＣＰＢＡ メタ－クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＥ 石油エーテル
ＳＥＭ－Ｃｌ ２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
略語
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ｍ－ＣＰＢＡ メタ－クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＥ 石油エーテル
ＳＥＭ－Ｃｌ ２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【0139】
実施例１：合成手順
化合物１（２０ｍｇ、４９．４５ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１０．０４ｍｇ、４９．４５ｕｍｏｌ、８５％純度、１当量）を０℃で添加し、その後、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％－５６％、９分）により精製し、精製した溶液を凍結乾燥させて、白色の固体を得た。白色の固体を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ １０ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％－５３％、８分）により精製し、精製した溶液を凍結乾燥させて、白色の固体を得た。化合物００１（１６ｍｇ、３６．０８ｕｍｏｌ、７２．９５％収率、９４．８％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５２７分，ｍ／ｚ＝４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．５８－１２．２４（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝３．０，７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．１２－７．０１（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
【化10】
【0140】
化合物００３をスキーム１と同様の様式で調製し、茶色の固体として得た（７．０５ｍｇ、１６．１８ｕｍｏｌ、２２．５７％収率、及び９９．７２％純度）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４８２分，ｍ／ｚ＝４３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．５３－１２．３６（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．５２－６．４２（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
【0141】
【化11】
【0142】
化合物３（３４１ｍｇ、５７６．７０ｕｍｏｌ、９２．８％純度、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．２９ｇ、３７．６０ｍｍｏｌ、２．７８ｍＬ、６５．２０当量）を０℃で添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、１ｇのＮａ２ＣＯ３を混合物に添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、その後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製した。化合物４（１４６ｍｇ、３４８．９０ｕｍｏｌ、６０．５０％収率、純度該当なし）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６４２分，ｍ／ｚ＝４１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0143】
化合物４（１４６ｍｇ、３４８．９０ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１８４．３１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、９８％純度、３当量）を０℃で添加し、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、ケーキを飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（５０ｍＬ）中に緩徐に溶解させ、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４．Ｈ２Ｏ、カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－５５％、８分）により精製し、精製した溶液を凍結乾燥させて、白色の固体を得た。化合物００２（４６．９１ｍｇ、１０４．７９ｕｍｏｌ、３０．０３％収率、９７．０５％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６６５分，ｍ／ｚ＝４５３．３（Ｍ＋Ｎａ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．５４－１２．２２（ｍ，１Ｈ），８．４５－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，３Ｈ），４．９８－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．７８（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
【0144】
化合物００５をスキーム２と同様の様式で調製し（１１．９ｍｇ、２６．５５ｕｍｏｌ、４７．６２％収率、９９．６％純度）、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３８４分，ｍ／ｚ＝４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３５－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．８４（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，３Ｈ），０．８４－０．７２（ｍ，４Ｈ）．
【0145】
化合物００８をスキーム２と同様の様式で調製し（５．７ｍｇ、１２．６７ｕｍｏｌ、５４．６９％収率、９９．５％純度）、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４０１分，ｍ／ｚ ＝４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １２．３５－１２．６０（ｍ，１ Ｈ）８．３９－８．４２（ｍ，１ Ｈ）８．２４－８．２６（ｍ，１ Ｈ）７．９４－７．９６（ｍ，１ Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２５ Ｈｚ，１ Ｈ）７．６７－７．７０（ｍ，１ Ｈ）７．０８－７．１１（ｍ，２ Ｈ）４．８８－４．９２（ｍ，２ Ｈ）４．１９－４．２６（ｍ，２ Ｈ）３．０８－３．１１（ｍ，３ Ｈ）２．９２（ｓ，３ Ｈ）１．５４－１．５９（ｍ，３ Ｈ）．
【0146】
化合物０１３をスキーム２と同様の様式で調製し（１１．８１ｍｇ、２７．１８ｕｍｏｌ、２２．７５％収率、１００％純度）、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５２９分，ｍ／ｚ＝４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１３．３９－１３．０５（ｍ，１Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．
【0147】
化合物０１８をスキーム２と同様の様式で調製し（１４．１ｍｇ、２８．６９ｕｍｏｌ、３８．９７％収率）、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５４５分，ｍ／ｚ＝４９２．３ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．５９－１２．４３（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．７１（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
【0148】
化合物０３４をスキーム２と同様の様式で調製した。化合物０３４（９．８ｍｇ、２０．９０ｕｍｏｌ、３１．５５％収率、１００％純度）を白色の固体として単離した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４０７分，ｍ／ｚ＝４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．２６－１２．１２（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，３Ｈ）．
【0149】
化合物０３７をスキーム２と同様の様式で調製し、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４３１分，ｍ／ｚ＝４８５．４（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．３５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０３－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
【化12】
【0150】
化合物１（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、化合物２（４１２．８８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１２０．４９ｍｇ、１４７．５４ｕｍｏｌ、０．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（９６１．４５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物をＮ２下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－２０／１（所望の化合物Ｒｆ＝０．５）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物３（３７５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、８１．６７％収率、９２％純度）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６４２分，ｍ／ｚ＝２８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0151】
化合物３のＨ２Ｏ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１５３．９０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌを添加して反応混合物をｐＨ＝５に酸性化した。その後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を更に精製することなく次のステップで使用した。化合物４（３１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、８４．９９％収率、８８．６８％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５７１分，ｍ／ｚ＝２７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0152】
化合物４（９０ｍｇ、２９０．８９ｕｍｏｌ、８８％純度、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、化合物５（１０２．０８ｍｇ、３４９．０６ｕｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣＩ（８３．６５ｍｇ、４３６．３３ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＭＡＰ（３．５５ｍｇ、２９．０９ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、所望の化合物Ｒｆ＝０．５）により精製した。化合物６（（１１７ｍｇ、１８８．３３ｕｍｏｌ、６４．７４％収率、８８％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６１０分，ｍ／ｚ＝５４７．１（Ｍ－Ｈ＋）
【0153】
化合物６（１１７ｍｇ、１８８．３３ｕｍｏｌ、８８％純度、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１４３．４３当量）を添加し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、所望の化合物Ｒｆ＝０．５）により精製した。化合物７（（９８ｍｇ、粗物）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４９１分，ｍ／ｚ＝４１７．０（Ｍ－Ｈ＋）
【0154】
化合物７（９８ｍｇ、２３５．３２ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１４３．３３ｍｇ、７０５．９７ｕｍｏｌ、８５％純度、３当量）を０℃で添加し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％－６８％、９分）により精製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、溶離液を濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣の水溶液を凍結乾燥させて、白色の固体を得た。００４（２１．６８ｍｇ、４９．１３ｕｍｏｌ、２０．８８％収率、９８％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５０３分，ｍ／ｚ ＝４３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０９－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．５１－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３８－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，３Ｈ），０．８６－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７６（ｍ，２Ｈ）．
【0155】
化合物０１０をスキーム３と同様の様式で調製し（８．２ｍｇ、１７．８４ｕｍｏｌ、３８．９４％収率、９８．４６２％純度）、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６３７分，ｍ／ｚ＝４５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．４６－１２．１６（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．９９－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．７８（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
【0156】
化合物０１１をスキーム３と同様の様式で調製し（５．２３ｍｇ、１１．３８ｕｍｏｌ、１６．２８％収率、１００％純度）、薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４０７分，ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１３．１７－１２．４８（ｍ，１Ｈ），８．６９－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．５２－８．３９（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
【0157】
化合物０１４をスキーム３（１４ｍｇ、２９．８０ｕｍｏｌ、３３．３５％収率、９６．３１２％純度）と同様の様式で調製し、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５３９分，ｍ／ｚ＝４５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．８３－１２．０２（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－６．９９（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｔｔ，Ｊ＝２．３，８．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
【0158】
化合物０１７をスキーム３と同様の様式で調製し（７．７ｍｇ、１６．５８ｕｍｏｌ、１２．３９％収率、１００％純度）、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４４０分，ｍ／ｚ＝４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．３４－８．４４（ｍ，１ Ｈ）８．２３（ｓ，１ Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝１．３８ Ｈｚ，１ Ｈ）７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６３ Ｈｚ，１ Ｈ）７．２８－７．３１（ｍ，１ Ｈ）７．１８－７．２１（ｍ，１ Ｈ）７．１６－７．１８（ｍ，１ Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，１．５０ Ｈｚ，１ Ｈ）４．８９－４．９３（ｍ，２ Ｈ）３．７５－３．８０（ｍ，１ Ｈ）３．０８－３．１４（ｍ，３ Ｈ）２．９０（ｓ，３ Ｈ）０．８０－０．８６（ｍ，２ Ｈ）０．７３－０．７９（ｍ，２ Ｈ）．
【0159】
化合物０１９をスキーム３と同様の様式で調製し（６．９ｍｇ、１４．２４ｕｍｏｌ、１６．６８％収率、１００％純度）、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５６７分，ｍ／ｚ ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７６－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．２３－２．９９（ｍ，６Ｈ），１．４２－１．３６（ｍ，３Ｈ）．
【0160】
化合物０４６をスキーム３と同様の様式で調製し、白色の固体として得た（１３．１ｍｇ、２７．１３ｕｍｏｌ、６３．０７％収率、９９．６％純度）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４２９分，ｍ／ｚ＝４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），０．８３－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．６９（ｍ，２Ｈ）．
【化13】
【0161】
１（２．２ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、１当量）の２－ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６２２．４５ｍｇ、１５．５６ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、ＳＥＭ－Ｃｌ（２．０８ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、２．２０ｍＬ、１．２当量）を滴加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製した。２（１．５５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、４３．５７％収率）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５３３分，ｍ／ｚ＝３４３．９（Ｍ＋Ｈ＋）
【0162】
２（１．５５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯｈ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０３．３２ｍｇ、９０５．６２ｕｍｏｌ、０．２当量）、ＤＰＰＦ（５０２．０６ｍｇ、９０５．６２ｕｍｏｌ、０．２当量）、及びＴＥＡ（２．２９ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ、３．１５ｍＬ、５当量）を添加し、混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下で、８０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＮ２下で濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝４０／１－６０／１）により精製した。３（１．４２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、９７．３５％収率）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３６７分，ｍ／ｚ＝３２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【0163】
３（１．４２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１当量）の２－ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（２５１．４７ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、結果として得られた混合物にＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（２ｇ）を添加した。その後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を更に精製することなく次のステップで使用した。４（１．１ｇ、粗物）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７０９分，ｍ／ｚ＝４０９．０（Ｍ＋Ｎａ＋）
【0164】
４（１．１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（６．５２ｇ、７４．９７ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝４０／１－６０／１）により精製した。５（８２１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、７５．２３％収率）を黄色の油として得た。４（３７３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３３．９１％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５０７分，ｍ／ｚ＝２９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），０．８７－０．８２（ｍ，２Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）
【0165】
５（８２１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＮＨ２／ＴＨＦ溶液（２Ｍ、７．０４ｍＬ、５当量）及びＡｃＯＨ（１６．９２ｍｇ、２８１．７２ｕｍｏｌ、１６．１１ｕＬ、０．１当量）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ４（３１９．７５ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ、３当量）を溶液に添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を更に精製することなく次のステップで使用した。６（９００ｍｇ、粗物）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３０２分，ｍ／ｚ＝３０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0166】
化合物７（８０ｍｇ、２８６．４４ｕｍｏｌ、１当量）及び６（１３１．６８ｍｇ、４２９．６６ｕｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（８２．３７ｍｇ、４２９．６６ｕｍｏｌ、１．５当量）及びＤＭＡＰ（３．５０ｍｇ、２８．６４ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。溶液を、減圧下で、ロータリーエバポレーターを使用して、水浴上で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ＝１）により精製した。化合物８（７８ｍｇ、１２８．２３ｕｍｏｌ、４４．７７％収率、９３．３３７％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５２８分，ｍ／ｚ＝５６８．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【0167】
化合物８のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、４９．１５当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。溶液を、減圧下で、ロータリーエバポレーターを使用して、水浴上で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。化合物９（５７ｍｇ、１０９．４４ｕｍｏｌ、７９．６６％収率、８４％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５４３分，ｍ／ｚ＝４３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【0168】
４－（３－シアノフェニル）－３－（シクロプロピル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－７－イル）メチル］ベンズアミド（５７ｍｇ、１３０．２９ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（７９．３５ｍｇ、３９０．８６ｕｍｏｌ、８５％純度、３当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２下で、３０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、ケーキを飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１０ｍＬ）中に緩徐に溶解させ、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－４５％、８分。凍結乾燥させた。化合物００６（１０．８８ｍｇ、２３．９９ｕｍｏｌ、１８．４１％収率、１００％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４６１分，ｍ／ｚ＝４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．８８－１２．６３（ｍ，１Ｈ），８．６１－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），０．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），０．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，２Ｈ）．
【0169】
化合物００７をスキーム４と同様の様式で調製し（１０．８８ｍｇ、２３．９９ｕｍｏｌ、１８．４１％収率、１００％純度）、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４６１分，ｍ／ｚ＝４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．８８－１２．６３（ｍ，１Ｈ），８．６１－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），０．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），０．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，２Ｈ）．
【化14】
【0170】
化合物１（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）及びヨードエタン（９５４．６２ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ、４８９．５５ｕＬ、５当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７９７．７０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応はきれいであった。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、精製した溶液を真空下で濃縮して、化合物２（３３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、９８．７０％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８８（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，３Ｈ）
【0171】
化合物２（３３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、化合物３（５０７．１７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、３当量）、Ｋ２ＣＯ３（３３３．９７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、２当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（９８．６７ｍｇ、１２０．８２ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物をＮ２下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１－１０／１）により精製し、精製した溶液を真空下で濃縮して、化合物４（２７０ｍｇ、９３６．４８ｕｍｏｌ、７７．５１％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５４９分，ｍ／ｚ＝２８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）
【0172】
化合物４（２７０ｍｇ、９３６．４８ｕｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１７．８９ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＮａＯＨ（１１２．３７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、３当量）を反応物に添加し、その後、反応物を２０℃で１時間撹拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、結果として得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、その後、混合物を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、化合物５（２００ｍｇ、７２９．１７ｕｍｏｌ、７７．８６％収率）を白色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３３８分，ｍ／ｚ＝２７３．１（Ｍ－Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７９－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）
【0173】
化合物５（１４０ｍｇ、５１０．４２ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、化合物６（１５６．４３ｍｇ、５１０．４２ｕｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（１４６．７７ｍｇ、７６５．６２ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＭＡＰ（６．２４ｍｇ、５１．０４ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加し、その後、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製し、精製した溶液を真空下で濃縮して、化合物７（１２０ｍｇ、２１３．２４ｕｍｏｌ、４１．７８％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４８４分，ｍ／ｚ＝５６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋ 化合物７（１４０ｍｇ、２４８．７８ｕｍｏｌ、１当量）のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、その後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物８（１００ｍｇ、２３１．２２ｕｍｏｌ、９２．９４％収率）を黄色の油として得て、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４４８分，ｍ／ｚ＝４３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【0174】
化合物８（９０ｍｇ、２０８．１０ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４２．２５ｍｇ、２０８．１０ｕｍｏｌ、８５％純度、１当量）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍｇ）でクエンチし、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－６０％、９分）により精製し、精製した溶液を凍結乾燥させて、００９（１６．４ｍｇ、３５．０３ｕｍｏｌ、１６．８３％収率、９５．８％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３９１分，ｍ／ｚ＝４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），５．１１－４．７３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
【化15】
【0175】
化合物１（６．８ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ、１当量）及び化合物２（１．６６ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．６２ｇ、５７．１５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝１０：１）により、化合物１の２０％が残存していることが示され、より高い極性を有する１つの主要な新たなスポットが検出された。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０－１０／１）により精製して、生成物を得た。化合物３（５．４２ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ、６８．７０％収率）を黄色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３６－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８４（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．８６（ｍ，４Ｈ）
【0176】
化合物３（５．４ｇ、１９．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３９．１６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＤＰＰＦ（２．１７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＴＥＡ（９．９０ｇ、９７．８１ｍｍｏｌ、１３．６１ｍＬ、５当量）を添加し、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下で、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０－１０／１）により精製して、生成物を得た。化合物４（３．４３ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ、７７．８６％収率）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４５７分，ｍ／ｚ＝２２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５４－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．４７（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，３Ｈ），０．８１－０．６９（ｍ，４Ｈ）
【0177】
化合物４（３．３ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（７０ｍＬ）溶液に、ＣｕＢｒ（４．２０ｇ、２９．３１ｍｍｏｌ、８９２．５３ｕＬ、２当量）及び亜硝酸イソアミル（３．４３ｇ、２９．３１ｍｍｏｌ、３．９５ｍＬ、２当量）を０℃で添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により、化合物４が完全に消費され、新たなスポットが生じたことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０－１０／１）により精製して、生成物を得た。化合物５（２．７２ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、６４．２１％収率）を白色の固体として得た。
化合物５（２．７２ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１８ｇ、２８．２３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、２０℃で１時間撹拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、結果として得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、その後、混合物を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、生成物を得た。化合物６（２．５ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、９６．６０％収率）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５６９分，ｍ／ｚ＝２７２．９（Ｍ－Ｈ）＋
化合物５（２．７２ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１８ｇ、２８．２３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、２０℃で１時間撹拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、結果として得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、その後、混合物を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、生成物を得た。化合物６（２．５ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、９６．６０％収率）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５６９分，ｍ／ｚ＝２７２．９（Ｍ－Ｈ）＋
【0178】
化合物６（１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１当量）及び化合物７（８０１．２８ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）のジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１４８．４４ｍｇ、１８１．７７ｕｍｏｌ、０．０５当量）及びＫ２ＣＯ３（７５３．６６ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物をＮ２下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％－４７％、８分）により精製し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。化合物８（７００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、６４．７７％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６２３分，ｍ／ｚ＝２９６．０（Ｍ－Ｈ）＋
【0179】
化合物８（８０ｍｇ、２６９．１１ｕｍｏｌ、１当量）、化合物９（８２．４８ｍｇ、２６９．１１ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（７７．３８ｍｇ、４０３．６６ｕｍｏｌ、１．５当量）及びＤＭＡＰ（１６．４４ｍｇ、１３４．５５ｕｍｏｌ、０．５当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、生成物を得た。化合物１０（６８ｍｇ、１１６．０９ｕｍｏｌ、４３．１４％収率）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５４４分，ｍ／ｚ＝５８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【0180】
化合物１０（６８ｍｇ、１１６．０９ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１１６．３４当量）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、生成物を得た。化合物１１（２９ｍｇ、６３．６７ｕｍｏｌ、５４．８４％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３８６分，ｍ／ｚ＝４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0181】
化合物１１（２９ｍｇ、６３．６７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１１．２１ｍｇ、６３．６７ｕｍｏｌ、９８％純度、１当量）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％－５６％、９分）により精製し、精製した溶液を凍結乾燥させて、生成物を得た。０１２（７．３ｍｇ、１５．４８ｕｍｏｌ、２４．３２％収率、１００％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４８４分，ｍ／ｚ＝４７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．４４－１２．０７（ｍ，１Ｈ），８．３７－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２１－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．８６（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），０．８６－０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．６７（ｍ，２Ｈ）．
【0182】
化合物０３８をスキーム６と同様の様式で調製し、白色の固体として得た（１８．２ｍｇ、３９．５２ｕｍｏｌ、１６．４２％収率、１００％純度）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５４９分，ｍ／ｚ＝４６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１６－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
【化16】
【0183】
化合物１のＥｔＯＨ（６ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４６０．９３ｍｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、濾過し、その後、真空下で濃縮して、化合物２（４９０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、５４．６１％収率）を白色の固体として得て、これを次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２７８分，ｍ／ｚ＝２４５．０（Ｍ－Ｈ）＋
【0184】
化合物２（２４０ｍｇ、９７９．３１ｕｍｏｌ、１当量）、化合物３（３２３．０４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２７０．６９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３９．９９ｍｇ、４８．９７ｕｍｏｌ、０．０５当量）のジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）混合物、その後、混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：８％－３８％、８分）により精製し、精製した溶液を凍結乾燥させて、化合物４（９０ｍｇ、３０９．１８ｕｍｏｌ、３１．５７％収率、９８％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３４３分，ｍ／ｚ＝２８４．１（Ｍ－Ｈ）＋
【0185】
化合物４（６０ｍｇ、２１０．３３ｕｍｏｌ、１当量）及び化合物５（９６．６９ｍｇ、３１５．４９ｕｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（６０．４８ｍｇ、３１５．４９ｕｍｏｌ、１．５当量）及びＤＭＡＰ（２．５７ｍｇ、２１．０３ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製し、精製した溶液を真空で濃縮して、化合物６（２０ｍｇ、３４．８６ｕｍｏｌ、１６．５７％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５１７分，ｍ／ｚ＝５７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【0186】
化合物６（２０ｍｇ、３４．８６ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、７７４．８８当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で、２０℃で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％－４７％、９分）により精製し、精製した溶液を凍結乾燥させて、化合物７（１０ｍｇ、２２．５５ｕｍｏｌ、６４．６９％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４４０分，ｍ／ｚ＝４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0187】
化合物７（１０ｍｇ、２２．５５ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１１．９１ｍｇ、６７．６５ｕｍｏｌ、９８％純度、３当量）を０℃で緩徐に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキを飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（５ｍＬ）中に緩徐に溶解させ、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％－５７％、９分）により精製し、精製した溶液を凍結乾燥させて、０１５（２．３ｍｇ、５．０１ｕｍｏｌ、２２．２０％収率、１００％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３７３分，ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．４９－１２．３２（ｍ，１Ｈ），８．４１－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），４．９５－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
【0188】
化合物０１６をスキーム７と同様の様式で調製し（１１．８ｍｇ、２５．４１ｕｍｏｌ、１６．２８％収率、１００％純度）、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４３８分，ｍ／ｚ ＝４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．３９－８．４４（ｍ，１ Ｈ）８．２３（ｓ，１ Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝１．３８ Ｈｚ，１ Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７５ Ｈｚ，１ Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１．５０ Ｈｚ，１ Ｈ）６．９７－７．０４（ｍ，２ Ｈ）６．７５－６．８４（ｍ，１ Ｈ）４．９１（ｓ，２ Ｈ）３．７５－３．８１（ｍ，１ Ｈ）３．１２（ｓ，３ Ｈ）２．９０（ｓ，３ Ｈ）０．８１－０．８７（ｍ，２ Ｈ）０．７４－０．８０（ｍ，２ Ｈ）．
【0189】
化合物０４５を、ＴＦＡ／ＤＣＭの代わりにＨＣｌ／ジオキサンを使用して、スキーム７と同様の様式で調製した。化合物０４５を白色の固体として単離した（３ｍｇ、６．３０ｕｍｏｌ、１８．９３％収率、９８．０２９％純度）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４４９分，ｍ／ｚ＝４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．６９－１２．５４（ｍ，１Ｈ），９．８５－９．６８（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝２．８，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），０．８７－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．６９（ｍ，２Ｈ）．
【化17】
【0190】
２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコ中の化合物１（１０ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＨ（４．１９ｇ、９０．９１ｍｍｏｌ、２当量）及びＫＯＨ（７．６５ｇ、１３６．３７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１）により、化合物１が完全に消費され、１つの新たなスポットが生じたことが示された。反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、精製した溶液を真空下で濃縮して、化合物２（９ｇ、３６．５８ｍｍｏｌ、８０．４７％収率）をオレンジ色の油として得た。
【0191】
ガラス瓶（１Ｌ）中の化合物２（９ｇ、３６．５８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８２１．１８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＤＰＰＦ（４．０６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＴＥＡ（１１．１０ｇ、１０９．７３ｍｍｏｌ、１５．２７ｍＬ、３当量）を添加し、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下で、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１－５／１）により精製し、精製した溶液を真空下で濃縮して、化合物３（３．１ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ、４３．４２％収率）をオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３６６分，ｍ／ｚ＝１９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）
【0192】
１００ｍＬの丸底フラスコ中の化合物３（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（３４２．０２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製し、精製した溶液を真空下で濃縮して、化合物４（５４０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、９１．８０％収率）を黒茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３９６分，ｍ／ｚ＝２３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６５（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）
【0193】
５０ｍＬの丸底フラスコ中の化合物４（７１０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｕＢｒ（８８６．９６ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１８８．３１ｕＬ、２当量）のＡＣＮ（８ｍＬ）溶液に、亜硝酸イソアミル（７２４．３２ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ、８３２．５５ｕＬ、２当量）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により、多くの新たなスポットが生じたことが示された。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によれば、反応は乱雑（ｍｅｓｓｙ）であった。反応混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、６０ｍＬのＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製し、精製した溶液を真空下で濃縮して、化合物５（５４０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、５９．５０％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，３Ｈ）
【0194】
ガラス瓶（４０ｍＬ）中の化合物５（３６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、化合物６（２５７．４０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３３８．９９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、２当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５０．０８ｍｇ、６１．３２ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、その後、混合物をＮ２下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製し、精製した溶液を真空下で濃縮して、化合物７（３００ｍｇ、９７１．７２ｕｍｏｌ、７９．２３％収率）をオフホワイトの油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．２４（ｍ，３Ｈ）
【0195】
１００ｍＬの丸底フラスコ中の化合物７（３００ｍｇ、９７１．７２ｕｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２２．３３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、３当量）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、その後、混合物溶液を２０℃で１時間撹拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、結果として得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、その後、混合物を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、化合物８（２８０ｍｇ、９５０．１０ｕｍｏｌ、９７．７８％収率）を薄黄色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４４１分，ｍ／ｚ＝２９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【0196】
１００ｍＬの丸底フラスコ中の化合物８（２８０ｍｇ、９５０．１０ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（２７３．２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１１．６１ｍｇ、９５．０１ｕｍｏｌ、０．１当量）、及び化合物９ ３３３．００ｍｇ、９５０．１０ｕｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製し、精製した溶液を真空下で濃縮して、化合物１０（３８０ｍｇ、６０５．８９ｕｍｏｌ、６３．７７％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６１２分，ｍ／ｚ＝６２７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【0197】
１００ｍＬの丸底フラスコ中の化合物１０（３８０ｍｇ、６０５．８９ｕｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４（６５．９９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で緩徐に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１及びジクロロメタン：メタノール＝１０／１）により精製し、精製した溶液を真空下で濃縮して、化合物１１（２６０ｍｇ、４３３．９４ｕｍｏｌ、７１．６２％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４６３分，ｍ／ｚ＝５９９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【0198】
１００ｍＬの丸底フラスコ中の化合物１１（２６０ｍｇ、４３３．９４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＢＡＳＴ（１９２．０１ｍｇ、８６７．８７ｕｍｏｌ、１９０．１１ｕＬ、２当量）をＮ２下で、０℃で緩徐に添加し、混合物をＮ２下で、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製し、精製した溶液を真空下で濃縮して、化合物１２（７５ｍｇ、１２４．７６ｕｍｏｌ、２８．７５％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５５４分，ｍ／ｚ＝６０１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【0199】
丸底フラスコ（１００ｍＬ）中の化合物１２（７５ｍｇ、１２４．７６ｕｍｏｌ、１当量）溶液に、ＴＦＡ（１．２３ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ、８６．６１当量）及びＤＣＭ（０．４ｍＬ）を添加し、その後、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、その後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％－７３％、９分）により精製し、精製した溶液を凍結乾燥させて、化合物１３（１５ｍｇ、３１．８５ｕｍｏｌ、２５．５３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４１２分，ｍ／ｚ＝４７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【0200】
丸底フラスコ（１００ｍＬ）中の化合物１３（１５ｍｇ、３１．８５ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１９．４０ｍｇ、９５．５６ｕｍｏｌ、８５％純度、３当量）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、ケーキを飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１０ｍＬ）中に緩徐に溶解させ、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ １０ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－６０％、８分）により精製し、精製した溶液を凍結乾燥させて、化合物０３４（１０．４ｍｇ、２１．２５ｕｍｏｌ、６６．７２％収率、９９．５％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４３５分，ｍ／ｚ＝４８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．４１－１２．２４（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．１２－５．９５（ｍ，２Ｈ），４．９３－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
【0201】
化合物０３６をスキーム８と同様の様式で調製し、白色の固体として単離した（７ｍｇ、１３．４０ｕｍｏｌ、１２．９８％収率、９５．８％純度）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５１７分，ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４０（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．００－５．９６（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，３Ｈ），０．６０－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．４３（ｍ，２Ｈ）．
【0202】
化合物０４７をスキーム８と同様の様式で調製し、茶色の固体として得た（９．３ｍｇ、１９．０４ｕｍｏｌ、５９．９７％収率、１００％純度）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４５０分，ｍ／ｚ ＝４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１１．９４－１２．４７（ｍ，１ Ｈ）８．３８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）８．１５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）７．１３－７．２２（ｍ，２ Ｈ）７．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１３ Ｈｚ，２ Ｈ）６．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７６ Ｈｚ，１ Ｈ）５．９２－６．１４（ｍ，２ Ｈ）４．９２（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）３．８７－３．９７（ｍ，２ Ｈ）３．０１（ｓ，３ Ｈ）１．２０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９４ Ｈｚ，３ Ｈ）．
【0203】
化合物０４８を、ＤＡＳＴを使用してスキーム８と同様の様式で調製し、黄色の固体として得た（５．６ｍｇ、１１．４４ｕｍｏｌ、２９．６６％収率、９８．６％純度）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５４１分，ｍ／ｚ＝４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．６８－１２．０７（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｔｔ，Ｊ＝２．３，８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２－５．９５（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），０．８７－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．７４（ｍ，２Ｈ）．
【0204】
化合物０４９をスキーム８と同様の様式で調製し、白色の固体として得た（３ｍｇ、６．６９ｕｍｏｌ、１９．２６％収率、９９．３４２％純度）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４４７分，ｍ／ｚ＝４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
【0205】
化合物０５０をスキーム８と同様の様式で調製し、白色の固体として得た（３．０ｍｇ、６．０９ｕｍｏｌ、１０．５３％収率、９８％純度）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５２９分，ｍ／ｚ＝４８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．２４－１２．５０（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１ ａｎｄ ７．９ Ｈｚ），７．０７－７．２５（５Ｈ，ｍ），６．０３－６．１９（２Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．９ ａｎｄ ６．０ Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ），０．５１－０．５７（２Ｈ，ｍ），０．３９－０．４６（２Ｈ，ｍ）．
【0206】
化合物０５２を、ＤＡＳＴを使用してスキーム８と同様の様式で調製し、白色の固体として得た（５．２５ｍｇ、１０．５７ｕｍｏｌ、２０．８０％収率、９８．３％純度）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５０６分，ｍ／ｚ＝４８９．３（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．３９－１２．２０（ｍ，１Ｈ），８．４２－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．１２（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
【0207】
化合物０５３をスキーム８と同様の様式で調製し、白色の固体として得た（１５ｍｇ、３１．８８ｕｍｏｌ、４８．３０％収率、１００％純度）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４４７分，ｍ／ｚ＝４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．４９－１２．１０（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
【化18】
【0208】
８ｍＬの瓶中の化合物１（１００ｍｇ、４１２．７６ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１１８．６９ｍｇ、６１９．１５ｕｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（５．０４ｍｇ、４１．２８ｕｍｏｌ、０．１当量）、及び化合物２（７２．７４ｍｇ、４１２．７６ｕｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を、磁気撹拌装置を用いて２０℃で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１９％－４９％、１０分）により精製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、溶離液を濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣の水溶液を凍結乾燥させて、白色の固体を得た。化合物３（８５ｍｇ、２１２．２５ｕｍｏｌ、４２．８５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３６０分，ｍ／ｚ＝４０１．８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【0209】
１００ｍＬの一つ口丸底フラスコ中の化合物３（８５ｍｇ、２１２．２５ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１２９．２７ｍｇ、６３６．７５ｕｍｏｌ、８５％純度、３当量）を０℃で緩徐に添加し、混合物を、磁気撹拌子を用いて２０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＮａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％－５２％、８分）により精製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、溶離液を濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣の水溶液を凍結乾燥させて、茶色の固体を得た。残渣の水溶液を凍結乾燥させて、白色の固体を得た。化合物４（５５ｍｇ、１３０．７４ｕｍｏｌ、６１．６０％収率、９９％純度）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４６５分，ｍ／ｚ＝４１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【0210】
化合物４（５５ｍｇ、１３２．０６ｕｍｏｌ、１当量）をＳＦＣにより精製して、０３９（２３．１ｍｇ、５４．９１ｕｍｏｌ、４１．５８％収率、９９％純度）及び０４０（２４．９ｍｇ、５９．１９ｕｍｏｌ、４４．８２％収率、９９％純度）を得た。生成物をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：４０％－４０％、Ａ６．２；３０分）により精製した。ＳＦＣにより精製した後、溶離液を濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣の水溶液を凍結乾燥させて、茶色の固体を得た。０３９（２３．１ｍｇ、５４．９１ｕｍｏｌ、４１．５８％収率、９９％純度）を茶色の固体として得た。０４０（２４．９ｍｇ、５９．１９ｕｍｏｌ、４４．８２％収率、９９％純度）を茶色の固体として得た。０３９のＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４８３分，ｍ／ｚ＝４１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）．０３９の１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．４８－１２．２６（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．０４０のＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４８４分，ｍ／ｚ＝４１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）．０４０の１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．５３－１２．２９（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．５１－６．４０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
【0211】
化合物０４１及び化合物０４２をスキーム９の化合物と同様の様式で調製した。化合物０４１を茶色の固体として単離した（３４．１ｍｇ、７４．６１ｕｍｏｌ、４２．２０％収率、９９％純度）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５１２分，ｍ／ｚ＝４５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．３３－１２．２１（ｍ，１Ｈ），８．７４－８．６１（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９４（ｍ，４Ｈ），６．７８－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．化合物０４２を茶色の固体として単離した（３５．７ｍｇ、７８．１１ｕｍｏｌ、４４．１８％収率、９９％純度）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５０７分，ｍ／ｚ＝４５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．４０－１２．２０（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，４Ｈ），６．７９－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，４Ｈ）．
【0212】
化合物０４３及び化合物０４４をスキーム９の化合物と同様の様式で調製した。化合物０４３を白色の固体として単離した（６．４ｍｇ、１４．０５ｕｍｏｌ、２５．３４％収率、９９％純度）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５２４分，ｍ／ｚ＝４５１．４（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）： δ ８．７４（１Ｈ，ｓ），８．１１－８．２５（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．４０－７．４４（１Ｈ，ｍ），７．３２－７．３７（３Ｈ，ｍ），７．０４－７．１０（２Ｈ，ｍ），６．３６－６．４７（１Ｈ，ｍ），４．００－４．１６（２Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ）．化合物０４４を白色の固体として単離した（５．２ｍｇ、１１．０７ｕｍｏｌ、１９．９７％収率、９６％純度）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５２２分，ｍ／ｚ＝４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）： δ １２．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ），８．１２－８．２６（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．４０－７．４４（１Ｈ，ｍ），７．３２－７．３８（３Ｈ，ｍ），７．０４－７．１１（２Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），３．９７－４．１６（２Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ ｍ），６．３９－６．６２（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ），１．９０（３Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），０．８０－０．８８（４Ｈ，ｍ）．
【化19】
【0213】
ガラス瓶（４０ｍＬ）中の化合物１（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）及び化合物２（３４３．０６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（３６２．３２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＭＡＰ（１５．３９ｍｇ、１２６．００ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６７％－９７％、１０分）により精製し、精製した溶液を真空下で濃縮して、化合物３（１００ｍｇ、１７４．９１ｕｍｏｌ、１３．８８％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５８９分，ｍ／ｚ＝５７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【0214】
ガラス瓶（８ｍＬ）中の化合物３（６０ｍｇ、１０４．９５ｕｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＨ（１ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ２（２３．８０ｍｇ、２０９．８９ｕｍｏｌ、２０．１７ｕＬ、３０％純度、２当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製し、精製した溶液を真空下で憂慮して、化合物４（４５ｍｇ、７６．５７ｕｍｏｌ、７２．９６％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５５５分，ｍ／ｚ＝５８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【0215】
丸底フラスコ（１００ｍＬ）中の化合物４（５０ｍｇ、８５．０８ｕｍｏｌ、１当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）、及びＤＣＭ（１ｍＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３９％－６９％、９分）により精製し、精製した溶液を凍結乾燥させて、０５１（１ｍｇ、２．１９ｕｍｏｌ、２．５７％収率、１００％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４５７分，ｍ／ｚ＝４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），０．８０－０．７５（ｍ，２Ｈ）．
【化20】
【0216】
１０ｍＬのガラス瓶中の化合物１（３００ｍｇ、７１６．９１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＳＥＭ－Ｃｌ（１４３．４３ｍｇ、８６０．２９ｕｍｏｌ、１５２．２６ｕＬ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、ＮａＨ（４３．０１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、６０％純度）を滴加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１－１／１）により精製した。化合物２（４５ｍｇ、８２．０１ｕｍｏｌ、１１．４４％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４５１分，ｍ／ｚ＝５４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【0217】
８ｍＬのガラス瓶中の化合物２（４５ｍｇ、８２．０１ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）溶液に、アンモニア；スルホオキシ硫酸水素塩（ｓｕｌｆｏｏｘｙ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｓｕｌｆａｔｅ）（６１．７６ｍｇ、２７０．６３ｕｍｏｌ、５８．８２ｕＬ）を添加し、混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。化合物３（１８ｍｇ、３１．１０ｕｍｏｌ、３７．９２％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４４５分，ｍ／ｚ＝５７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【0218】
化合物３（１８．００ｍｇ、３１．１０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１２．６３ｍｇ、６２．２０ｕｍｏｌ、８５％純度）を２５℃で添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、０．２５時間撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。化合物４（８ｍｇ、１２．９１ｕｍｏｌ、４１．５２％収率、９６％純度）を白色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６０１分，ｍ／ｚ＝５９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【0219】
化合物４（８ｍｇ、１３．４５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７４９．２７ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、４８６．５４ｕＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％－６２％、９分）により精製し、凍結乾燥させた。化合物０７７（０．９９ｍｇ、１．９４ｕｍｏｌ、１４．３９％収率、９０．８％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４８９分，ｍ／ｚ＝４６５．４（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．６９－１２．１３（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，３Ｈ）．
【化21】
【0220】
化合物１（８０ｍｇ、１４１．６６ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５７．５２ｍｇ、２８３．３３ｕｍｏｌ、８５％純度、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、０．２５時間撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）により精製して、生成物（Ｒｆ＝０．０５）を得た。化合物２（５０ｍｇ、７８．０１ｕｍｏｌ、５５．０６％収率、９０．６％純度）を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５８８分，ｍ／ｚ＝５８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0221】
化合物２（４０ｍｇ、６８．８８ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３９２．１７当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を直接濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×７ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－６０％、１０分）により精製した。０７８（１７．２ｍｇ、３７．３４ｕｍｏｌ、５４．２１％収率、９７．８％純度）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４８４分，ｍ／ｚ＝４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．２２－１．３２（ｍ，３ Ｈ）３．０７（ｓ，３ Ｈ）３．３２（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）４．０９－４．１７（ｍ，１ Ｈ）４．９１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）４．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３８ Ｈｚ，２ Ｈ）５．９３（ｔ，Ｊ＝５．５０ Ｈｚ，１ Ｈ）７．１２－７．２７（ｍ，３ Ｈ）７．３１－７．５０（ｍ，４ Ｈ）８．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１８ Ｈｚ，１ Ｈ）８．５１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）．
【0222】
実施例２：ＴＨＰ－１細胞ベースのＮＬＲＰ３活性化アッセイ
ＴＨＰ－１細胞を、それらが対数増殖に到達し、９０％超の生存率を達成するまで、完全培地（ＣＭ）で培養する。ＣＭは、ＲＰＭＩ－１６４０（＋Ｇｌｕｔａｍａｘ）／１０％ウシ胎仔血清／５５μＭ β－メルカプトエタノール／ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐで構成されている。細胞を遠沈させ、２０ｎＭ又は５００ｎＭのいずれかのＰＭＡを含むＣＭ中で１，０００，０００細胞／ｍＬまで再懸濁させる。その後、１５０，０００細胞（１５０μＬ）を９６ウェルＴＣプレートの各ウェルに添加し、標準の細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）内で、それぞれ、２４時間又は３時間のいずれかにわたってインキュベートする。このインキュベーション後、プレートを傾け、培地を慎重に除去する。その後、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを含む２００μＬのＣＭをウェルに添加し、細胞を更に３時間インキュベートする。培地を再度除去し、複製ウェル中に試験化合物の所定の希釈物を含むＯｐｔｉ－Ｍｅｍ培地と交換する。３０分間のインキュベーションの後、対応する濃度の化合物を有するＯｐｔｉ－Ｍｅｍ培地中の１０μＭのニゲリシン（最終濃度）をウェルに更に１時間にわたって添加する。陽性対照ウェルが試験化合物の非存在下でＯｐｔｉ－Ｍｅｍ中に１０μＭのニゲリシンを含む一方で、陰性対照ウェルはＯｐｔｉ－Ｍｅｍのみを含む。その後、上清を保管のために新鮮な９６ウェルプレートに移し、ＣｙｔｏＴｏｘ ９６キット（試験前に凍結しない；Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、ＩＬ－１β（ヒト；ＤｕｏＳｅｔ；Ｒ＆Ｄ）及びＴＮＦα（ヒト；ＤｕｏＳｅｔ；Ｒ＆Ｄ）レベル、並びに相対的パイロトーシスについてアッセイする。上清を除去した後、９６ウェルＴＣプレート中の接着細胞の相対生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して決定する。
ＴＨＰ－１細胞を、それらが対数増殖に到達し、９０％超の生存率を達成するまで、完全培地（ＣＭ）で培養する。ＣＭは、ＲＰＭＩ－１６４０（＋Ｇｌｕｔａｍａｘ）／１０％ウシ胎仔血清／５５μＭ β－メルカプトエタノール／ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐで構成されている。細胞を遠沈させ、２０ｎＭ又は５００ｎＭのいずれかのＰＭＡを含むＣＭ中で１，０００，０００細胞／ｍＬまで再懸濁させる。その後、１５０，０００細胞（１５０μＬ）を９６ウェルＴＣプレートの各ウェルに添加し、標準の細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）内で、それぞれ、２４時間又は３時間のいずれかにわたってインキュベートする。このインキュベーション後、プレートを傾け、培地を慎重に除去する。その後、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを含む２００μＬのＣＭをウェルに添加し、細胞を更に３時間インキュベートする。培地を再度除去し、複製ウェル中に試験化合物の所定の希釈物を含むＯｐｔｉ－Ｍｅｍ培地と交換する。３０分間のインキュベーションの後、対応する濃度の化合物を有するＯｐｔｉ－Ｍｅｍ培地中の１０μＭのニゲリシン（最終濃度）をウェルに更に１時間にわたって添加する。陽性対照ウェルが試験化合物の非存在下でＯｐｔｉ－Ｍｅｍ中に１０μＭのニゲリシンを含む一方で、陰性対照ウェルはＯｐｔｉ－Ｍｅｍのみを含む。その後、上清を保管のために新鮮な９６ウェルプレートに移し、ＣｙｔｏＴｏｘ ９６キット（試験前に凍結しない；Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、ＩＬ－１β（ヒト；ＤｕｏＳｅｔ；Ｒ＆Ｄ）及びＴＮＦα（ヒト；ＤｕｏＳｅｔ；Ｒ＆Ｄ）レベル、並びに相対的パイロトーシスについてアッセイする。上清を除去した後、９６ウェルＴＣプレート中の接着細胞の相対生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して決定する。
【0223】
以下の表４は、本明細書に開示される化合物のＩＣ５０データを提供し、ここで、「＋」が５０ｕＭ未満のＩＣ５０値を示し、「＋＋」が１０ｕＭ未満のＩＣ５０値を示し、「＋＋＋」が１ｕＭ未満のＩＣ５０値を示す。
【表4】
【0224】
実施例３：Ｎ－オキシドの代謝安定性
本明細書に提供されるＮ－オキシド化合物の安定性を、Ｎ－オキシドを有しない類似体と比較して研究した。これらのデータは、本明細書に提供される化合物のヒト肝臓ミクロソーム安定性アッセイ（ＨＬＭ）における代謝安定性が以下の表に示す比較化合物と比較して予想外に劇的に向上されることを示す。この代謝安定性の増強は、インビボで投与した際の半減期及び作用持続時間の延長に対応する。これらの結果を以下の表５に示す。
本明細書に提供されるＮ－オキシド化合物の安定性を、Ｎ－オキシドを有しない類似体と比較して研究した。これらのデータは、本明細書に提供される化合物のヒト肝臓ミクロソーム安定性アッセイ（ＨＬＭ）における代謝安定性が以下の表に示す比較化合物と比較して予想外に劇的に向上されることを示す。この代謝安定性の増強は、インビボで投与した際の半減期及び作用持続時間の延長に対応する。これらの結果を以下の表５に示す。
【表5-1】
【表5-2】
【0225】
開示された主題の範囲は、本明細書に記載の特定の実施形態及び実施例によって限定されるものではない。実際には、記載のものに加えて、本開示の様々な修正は、前述の説明及び添付の図面から当業者に明らかになるであろう。かかる修正は、添付の特許請求の範囲内に入るよう意図されている。
【0226】
本明細書で引用される全ての参考文献（例えば、刊行物又は特許又は特許出願）は、各々の個々の参考文献（例えば、刊行物又は特許又は特許出願）が全ての目的のために参照によりその全体が組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、全ての目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】