特表 2025-504276 窒素含有縮合環系誘導体阻害剤の酸性塩又は結晶形及びその製造方法並びに応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-02-12

(54)【発明の名称】窒素含有縮合環系誘導体阻害剤の酸性塩又は結晶形及びその製造方法並びに応用

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20250204BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 1/08 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 5/24 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 15/12 20060101ALI20250204BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20250204BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 145

C07D487/04 CSP

A61P43/00 111

A61P25/18

A61P25/28

A61P25/16

A61P25/00

A61P25/04

A61P29/00

A61P25/02

A61P25/08

A61P3/04

A61P1/08

A61P15/00

A61P11/00

A61P5/24

A61P15/12

A61K31/4985

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024526908

(86)(22)【出願日】2023-01-20

(85)【翻訳文提出日】2024-05-01

(86)【国際出願番号】 CN2023073323

(87)【国際公開番号】W WO2023138681

(87)【国際公開日】2023-07-27

(31)【優先権主張番号】202210078957.2

(32)【優先日】2022-01-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】518405393

【氏名又は名称】上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司

【氏名又は名称原語表記】Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈａｎｓｏｈ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．

【住所又は居所原語表記】Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ２，Ｎｏ．３７２８ Ｊｉｎｋｅ Ｒｏａｄ，Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ Ｈｉ－Ｔｅｃｈ Ｐａｒｋ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ

(71)【出願人】

【識別番号】518402015

【氏名又は名称】江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈａｎｓｏｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．

【住所又は居所原語表記】Ｅｃｏｎｏｍｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０４７，Ｃｈｉｎａ

(71)【出願人】

【識別番号】524167278

【氏名又は名称】常州恒邦▲薬▼▲業▼有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】▲陳▼ 金瑶

(72)【発明者】

【氏名】▲咼▼ ▲臨▼松

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB05

4C086GA13

4C086GA15

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA02

4C086ZA06

4C086ZA08

4C086ZA14

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZA21

4C086ZA29

4C086ZA30

4C086ZA59

4C086ZA70

4C086ZA71

4C086ZA81

4C086ZB11

4C086ZC03

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、窒素含有縮合環系誘導体阻害剤の酸性塩又は結晶形、及びその製造方法並びに応用に関する。本発明の阻害剤の塩又はその結晶形は、うつ病、不安症、統合失調症及び性ホルモン依存症などの関連疾患の治療に用いることができ、応用の見通しが広い。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）に示す化合物の結晶形又は酸性塩であって、

【化1】

ここで、
Ｒ_１は、水素、重水素又はハロゲンから選択され、好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ_２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６重水素化アルキル基、３～６員ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６重水素化アルキル基及び３～６員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、重水素及びハロゲンのうちの一つ又は複数の置換基でさらに置換され、好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、重水素化メチル基、アゼチジニル基、テトラヒドロピロリル基、

【化2】

であり、
ｙは０、１、２、３、４又は５である、結晶形又は酸性塩。

【請求項2】

前記化合物の具体的な構造は、

【化3】

である、ことを特徴とする請求項１に記載の結晶形又は酸性塩。

【請求項3】

それは、化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの遊離塩基の結晶形であり、
その粉末Ｘ線回折パターンは、２θが９．３±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１０．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１２．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１２．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１８．６±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１９．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１９．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２０．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２１．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２２．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２２．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２４．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２５．４±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２７．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２７．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２８．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、好ましくは、それに含まれる任意選択的な２箇所、４箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に回折ピークがあり、
好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも、２θが１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．９±０．２°又は２０．２±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２～４箇所を含み、より好ましくは、３～４箇所を含み、最も好ましくは、４箇所を含み、任意選択的に、さらに、２θが９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１２．８±０．２°又は２２．５±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所の回折ピークをさらに含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、例えば、
９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、
１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、
１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、
９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、
１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、
１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、
９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
１２．８１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
９．３４±０．２°、１０．０±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、
１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、
１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、
９．３４±０．２°、１０．０±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°であり、
より好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは、任意選択的に、２θが１５．８±０．２°、２４．２±０．２°、２５．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°又は２８．９±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークをさらに含み、好ましくは、少なくともそのうちの任意の２～４箇所、又は５～６箇所を含み、さらに好ましくは、そのうちの任意の４箇所又は６箇所を含み、例えば、
１５．８±０．２°、２４．２±０．２°、２５．４±０．２°、２７．５±０．２°、
２４．２±０．２°、２５．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、
２５．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、
１５．８±０．２°、２４．２±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、
１５．８±０．２°、２４．２±０．２°、２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、
１５．８±０．２°、２４．２±０．２°、２５．４±０．２°、２８．９±０．２°、
１５．８±０．２°、２４．２±０．２°、２５．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°又は２８．９±０．２°であり、
さらに好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図１に示すとおりであり、そのＤＳＣパターンは実質的に図７に示すとおりである、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の結晶形。

【請求項4】

酸性塩における酸は、無機酸又は有機酸から選択され、ここで、前記無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸又はリン酸から選択され、有機酸は、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、樟脳酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ドデシル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチジン酸、グルタル酸、２－ケトグルタル酸、グリコール酸、ベンゾイルグリシン、イセチオン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、樟脳酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、パモ酸、ギ酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はＬ－リンゴ酸から選択され、
好ましくは、塩酸、メタンスルホン酸、硝酸、硫酸又は臭化水素酸である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の酸性塩。

【請求項5】

（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの酸性塩であり、好ましくは、酸性塩の結晶形である、ことを特徴とする請求項４に記載の酸性塩。

【請求項6】

それは、塩酸塩の結晶形であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、２θが８．３±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１０．１±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１５．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１７．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１７．７±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２１．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２２．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２４．４±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２４．７±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２７．４±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが３０．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが３２．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、好ましくは、それに含まれる任意選択的な２箇所、４箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に回折ピークがあり、好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも、２θが８．３±０．２°、１５．０±０．２°又は１６．５±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択的に、さらに、２θが１０．１１±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°又は２１．５±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所の回折ピークをさらに含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、例えば、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１０．１±０．２°、１７．０±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１０．１±０．２°、１７．７±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１０．１±０．２°、２１．５±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．０±０．２°、１７．７±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．０±０．２°、２１．５±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、２１．５±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．０±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．７±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、２１．５±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．７±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、２１．５±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．０±０．２°、２１．５±０．２°、
８．３±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、
８．３±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
８．３±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
８．３±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、２１．５±０．２°、
８．３±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
８．３±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
８．３±０．２°、１６．５±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、
１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、１７．７±０．２°、
１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、２１．５±０．２°、
１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°又は２１．５±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、２１．５±０．２°であり、
より好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは、任意選択的に、２θが２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°又は３２．２±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークをさらに含み、好ましくは、少なくともそのうちの任意の２～４箇所、又は５～６箇所を含み、さらに好ましくは、そのうちの任意の４箇所又は６箇所を含み、例えば、
２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、
２４．４±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、
２４．４±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、
２４．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
２４．７±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、
２４．７±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、
２４．７±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、
２５．２±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、
２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、
２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、
２４．７±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
２４．４±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２５．２±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３２．２±０．２°であり、
さらに好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図２に示すとおりである、ことを特徴とする請求項５に記載の酸性塩の結晶形。

【請求項7】

それは、メタンスルホン酸塩の結晶形であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、２θが７．１±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１０．１±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１０．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１２．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１３．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１８．７±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２１．１±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１８．６±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１９．７±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２１．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２１．７±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２２．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２３．３±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２５．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２８．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、好ましくは、それに含まれる任意選択的な２箇所、４箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に回折ピークがあり、
好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも、２θが７．１±０．２°、１０．１±０．２°又は１０．５±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択的に、さらに、２θが１２．０±０．２°、１３．２±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°又は２１．１±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所の回折ピークをさらに含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、例えば、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１２．０±０．２°、１３．２±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１３．２±０．２°、１６．９±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１２．０±０．２°、１６．９±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１２．０±０．２°、１８．７±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１２．０±０．２°、２１．１±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１３．２±０．２°、１８．７±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１３．２±０．２°、２１．１±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１６．９±０．２°、２１．１±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１３．２±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１３．２±０．２°、１６．９±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１６．９±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１８．７±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、２１．１±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１３．２±０．２°、１８．７±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１３．２±０．２°、２１．１±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１６．９±０．２°、２１．１±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１３．２±０．２°、１６．９±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１３．２±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１３．２±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１３．２±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１３．２±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１３．２±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１３．２±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°であり、
より好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは、任意選択的に、２θが１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°又は２８．０±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークをさらに含み、好ましくは、少なくともそのうちの任意の２～４箇所、又は５～６箇所、又は７～９箇所を含み、さらに好ましくは、そのうちの任意の４箇所又は６箇所又は８箇所を含み、例えば、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、
１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、
１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、
２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
１６．８±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、
１６．８±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、
１６．８±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
１６．８±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
１６．８±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．７±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２２．５±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２３．３±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２５．５±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２８．０±０．２°、
１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、
１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、
１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
１６．８±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
１６．８±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
１６．８±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２３．３±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２５．５±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２８．０±０．２°、
１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°であり、
さらに好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図３に示すとおりである、ことを特徴とする請求項５に記載の酸性塩の結晶形。

【請求項8】

それは、硝酸塩の結晶形であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、２θが９．３±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１１．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１２．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１４．３±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１４．６±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．７±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１７．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１８．７±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２２．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２５．１±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２５．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２６．６±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２８．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２８．６±０．２°である位置に回折ピークがあり、好ましくは、それに含まれる任意選択的な２箇所、４箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に回折ピークがあり、
好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも、２θが９．３±０．２°、１１．９±０．２°又は１２．５±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択的に、さらに、２θが１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°又は１７．９±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所の回折ピークをさらに含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、例えば、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１４．３±０．２°、１６．２±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１４．３±０．２°、１６．７±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１４．３±０．２°、１７．９±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．７±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１４．６±０．２°、１７．９±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１６．２±０．２°、１７．９±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１６．２±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１６．７±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１７．９±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．６±０．２°、１６．７±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．６±０．２°、１７．９±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１６．２±０．２°、１７．９±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．６±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、１６．７±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、１７．９±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、１６．７±０．２°又は１７．９±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、１７．９±０．２°、
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°であり、
より好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは、任意選択的に、２θが１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°又は２８．６±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークをさらに含み、好ましくは、少なくともそのうちの任意の２～４箇所、又は５～７箇所を含み、さらに好ましくは、そのうちの任意の４箇所又は６箇所を含み、例えば、
１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、
１８．７±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、
１８．７±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、
１８．７±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、
１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、
１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２６．６±０．２°、
１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２８．２±０．２°、
１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２８．６±０．２°、
２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、
２２．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、
２２．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、
２５．１±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、
２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
１８．７±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．６±０．２°であり、
さらに好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図４に示すとおりである、ことを特徴とする請求項５に記載の酸性塩の結晶形。

【請求項9】

それは、硫酸塩の結晶形であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、２θが７．１±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１３．４±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１４．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１５．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．３±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１７．４±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１７．７°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１８．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１９．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２０．１±０．２°である位置に回折ピークがあり、好ましくは、それに含まれる任意選択的な２箇所、４箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に回折ピークがあり、
好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも、２θが７．１±０．２°、１６．３±０．２°又は１８．０±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択的に、さらに、２θが１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°又は１７．７±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所の回折ピークをさらに含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、例えば、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１５．５±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１７．４±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１７．７±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１７．４±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１７．７±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１５．５±０．２°、１７．７±０．２°、
７．１±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１３．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１３．４±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１３．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１４．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１４．２±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１５．５±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１８．０±０．２°、
１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、
１６．３±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
１６．３±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、
１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
１６．３±０．２°、１５．５±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１５．５±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１５．５±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
７．１±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１６．３±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°であり、
より好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは、任意選択的に、２θが１９．８±０．２°、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２５．４±０．２°、２６．１±０．２°、２７．９±０．２°又は２８．６±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークをさらに含み、好ましくは、少なくともそのうちの任意の２～４箇所、又は５～７箇所を含み、さらに好ましくは、そのうちの任意の４箇所又は６箇所を含み、例えば、
１９．８±０．２°、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、２１．２±０．２°、
２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、
２１．０±０．２°、２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、
２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、
２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２５．４±０．２°、
１９．８±０．２°、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、
２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、
２１．０±０．２°、２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２５．４±０．２°、
２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２５．４±０．２°、２６．１±０．２°、
２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２５．４±０．２°、２６．１±０．２°、２７．９±０．２°、
２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２５．４±０．２°、２６．１±０．２°、２７．９±０．２°、２８．６±０．２°であり、
さらに好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図５に示すとおりである、ことを特徴とする請求項５に記載の酸性塩の結晶形。

【請求項10】

それは、臭化水素酸塩の結晶形であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、２θが９．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１２．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１２．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１４．６±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１７．１±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１８．６±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２２．７±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１９．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１９．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２０．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２２．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２５．４±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２６．４±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２７．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２７．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２８．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２９．３±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが３２．３±０．２°である位置に回折ピークがあり、好ましくは、それに含まれる任意選択的な２箇所、４箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に回折ピークがあり、
好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも、２θが９．２±０．２°、１２．０±０．２°又は１２．９±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択的に、さらに、２θが１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°又は２２．７±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所の回折ピークをさらに含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、例えば、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１４．６±０．２°、１７．１±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１４．６±０．２°、１８．６±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１４．６±０．２°、２２．７±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１６．８±０．２°、２２．７±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１７．１±０．２°、２２．７±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１７．１±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１８．６±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、２２．７±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、２２．７±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１７．１±０．２°、２２．７±０．２°、
９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、
９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、
９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１７．１±０．２°、
９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１８．６±０．２°、
９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、２２．７±０．２°、
９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、
９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、２２．７±０．２°、
９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１７．１±０．２°、２２．７±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１４．６±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、
９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、２２．７±０．２°、
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°であり、
より好ましくは、その粉末Ｘ線回折パターンは、任意選択的に、２θが１９．５±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、２２．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、２９．３±０．２°又は３２．３±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークをさらに含み、好ましくは、少なくともそのうちの任意の２～４箇所、又は５～７箇所を含み、さらに好ましくは、そのうちの任意の４箇所又は６箇所を含み、例えば、
１９．５±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、２２．５±０．２°、
１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、２２．５±０．２°、２５．４±０．２°、
２０．２±０．２°、２２．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、
２２．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、
２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、
２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、
２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、２９．３±０．２°、
２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、２９．３±０．２°、３２．３±０．２°、
１９．５±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、２２．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、
１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、２２．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、
２０．２±０．２°、２２．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、
２２．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、
２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、２９．３±０．２°、
２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、２９．３±０．２°、３２．３±０．２°であり、
さらに好ましくは、前記化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの臭化水素酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図６に示すとおりである、ことを特徴とする請求項５に記載の酸性塩の結晶形。

【請求項11】

酸の数は０．２～３であり、好ましくは、０．２、０．５、１、１．５、２、２．５又は３であり、より好ましくは、０．５、１、２又は３であり、さらに好ましくは、１である、ことを特徴とする請求項４～１０のいずれか一項に記載の酸性塩又はその結晶形。

【請求項12】

塩は、水和物又は無水物であり、塩が水和物である場合、水の数は０．２～３であり、好ましくは、０．２、０．５、１、１．５、２、２．５又は３であり、より好ましくは、０．５、１、２又は３である、ことを特徴とする請求項４～１１のいずれか一項に記載の酸性塩又はその結晶形。

【請求項13】

請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶形の製造方法であって、
ａ）適量の化合物を秤量し、有機溶媒で溶解し、澄み切った溶液にし、
ｂ）撹拌し、濾過し、乾燥して目的生成物を得、
前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、トリクロロエタン、四塩化炭素、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの組成物から選択される、ことを特徴とする方法。

【請求項14】

請求項４～１２のいずれか一項に記載の酸性塩又はその結晶形の製造方法であって、
ａ）適量の化合物の遊離塩基の結晶形を秤量し、有機溶媒に加えるステップと、
ｂ）適量の酸を秤量し、有機溶媒で溶解し、撹拌してから濾過するか又は溶解してから揮発させてゲルを得、ゲルに貧溶媒を加えて撹拌し濾過し、真空乾燥させ、分離して目的生成物を得るステップとを含み、
ここで、
前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、トリクロロエタン、四塩化炭素、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの組成物から選択され、
前記貧溶媒は、酢酸エチル、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、イソオクタン、ペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、エチルエーテル又はそれらの組成物から選択され、
前記酸は、無機酸又は有機酸から選択され、ここで、前記無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸又はリン酸から選択され、有機酸は、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、樟脳酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ドデシル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、２－ケトグルタル酸、グリコール酸、ベンゾイルグリシン、イセチオン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、樟脳酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、パモ酸、ギ酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はＬ－リンゴ酸から選択され、好ましくは、前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、硝酸、硫酸又は臭化水素酸から選択される、ことを特徴とする方法。

【請求項15】

治療有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の結晶形、酸性塩又はその結晶形、及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。

【請求項16】

治療有効量の結晶形、酸性塩又はその結晶形を含み、前記治療有効量は、０．０００１～９９％、０．０００１～９５％、０．０００１～９０％、０．０００１～８５％、０．０００１～８０％、０．０００１～７５％、０．０００１～７０％、０．００１～６０％、０．００１～５５％、０．０１～５０％、０．０１～４０％、０．０１～３０％、０．０１～２０％、０．０１～１０％又は０．０１～５％を含む、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれか一項に記載の結晶形、酸性塩又はその結晶形、及び請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の結晶形、酸性塩又はその結晶形、及び請求項１５に記載の医薬組成物の、ＮＫ３阻害剤関連医薬品の製造における応用であって、好ましくは、精神病性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、疼痛、痙攣、肥満症、炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、気道関連疾患、生殖障害、性ホルモン依存性疾患又は婦人科疾患関連疾患を治療及び／又は予防するための医薬品の製造における応用であり、さらに好ましくは、更年期症候群関連疾患を治療及び／又は予防するための医薬品の製造における応用であり、前記更年期症候群は、ほてり、発汗、動悸、めまい及び肥満症状を含む、応用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、バイオ医薬品技術分野に関し、具体的にはＮＫ３阻害剤の結晶形、酸性塩及びその製造方法並びに応用に関する。

【背景技術】

【0002】

ニューロキニン（Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ、ＮＫ）は、Ｐ物質（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ、ＳＰ）、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢを含み、それに対応する三種類の受容体は、それぞれニューロキニン１受容体（ＮＫ１Ｒ）、ニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）及びニューロキニン３受容体（ＮＫ３Ｒ）である。この三種類の受容体は、いずれもＧタンパク質共役受容体であり、ここで、ＮＫ１Ｒは、最も広く分布し、中枢及び末梢神経系のずれにも分布しており、ＮＫ２Ｒは主に末梢神経系に分布し、ＮＫ３Ｒは主に中枢神経系に分布している。現在、ＮＫ受容体阻害剤は、更年期のほてり、うつ病、統合失調などの疾患の治療に広く応用されており、特にＮＫ３Ｒが更年期症候群のほてりなどの症状に密に関連し、ＮＫ３Ｒ阻害剤は、更年期のほてりを改善する優れた作用を有することが証明された。

【0003】

更年期のほてり（Ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｈｏｔ ｆｌａｓｈｅｓ）は、更年期の人によく見られる潮熱感、発汗などの症状を指し、更年期症候群の顕著な特徴である。更年期のほてりは、体内のエストロゲンレベルの低下による血管運動機能障害により引き起こされるものである。体内のエストロゲンが低下すると、脳は、体温が高すぎると誤認するため、より多くの血液を圧送するように心臓に信号を送り、汗腺がより多くの汗を放出するとともに、発汗、動悸、めまいなどを伴う。４分の３を超える女性は更年期にほてり現象が発生し、８０％の患者の症状が１年以上持続し、中には閉経後５年程度まで持続する人もいる。現在、更年期のほてりに対する治療は、主にホルモン補充療法であるが、このような療法は乳癌、脳卒中、冠動脈性心疾患、認知症などの疾患を引き起こし、危険係数が大きい。パロキセチン（ＳＳＲＩｓ系医薬品、うつ病を治療する）のような経口薬は、更年期のほてりを治療するための唯一の承認された低分子医薬品であるとともに、副作用の問題も存在し、米国のみで承認され、そのためより安全で有効な更年期症候群の治療医薬品の開発が臨床的に必要である。

【0004】

特許ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１０９５７７には一連のＮＫ３Ｒ阻害剤が開示され、該化合物は優れた効果を有する。本発明は、医薬品の臨床開発のニーズを満たすために、式Ｉ化合物の塩型及びその結晶形体をさらに研究し、式（Ｉ）の構造は、

【化1】

のとおりである。

【発明の概要】

【0005】

生成物の溶解度及び固体安定性、貯蔵コストを削減し、製品のサイクルを延長するとともに、生成物の生物学的利用能を向上させるために、本発明は、上記化合物の塩型及び塩の結晶形総合的に研究した。

【0006】

本発明は、一般式（Ｉ）に示す結晶形、酸性塩又はその塩の結晶形を提供し、

【化2】

ここで、
Ｒ_１は、水素、重水素又はハロゲンから選択され、好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ_３は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６重水素化アルキル基、３～６員ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６重水素化アルキル基及び３～６員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、重水素及びハロゲンのうちの一つ又は複数の置換基でさらに置換され、好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、重水素化メチル基、アゼチジニル基、テトラヒドロピロリル基、

【化3】

であり、
ｙは０、１、２、３、４又は５である。

【0007】

本発明の好ましい形態において、前記化合物の具体的な構造は、

【化4】

のとおりである。

【0008】

本発明のさらに好ましい実施形態において、化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの結晶形、酸性塩又はその塩の結晶形であり、前記化合物の構造は、

【化5】

のとおりである。

【0009】

本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉ化合物の酸性塩は、式Ｉ化合物と薬学的に許容可能な酸の塩を指す。本発明のいくつかの実施形態において、それは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、及びギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩などであってもよい。本発明のいくつかの実施形態において、それは、安息香酸、１０－カンファースルホン酸、クロロテオフィリン、１，２－エタンジスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、メチル硫酸、ナフトエ酸、ナフタレンスルホン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、スルホサリチル酸、トリフルオロ酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アセチルグリシン、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、４－アセトアミド安息香酸、２－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、樟脳酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、シクロヘキシルスルファミン酸、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ナフタレンジスルホン酸、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ナフタレンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルカル酸、グルコヘプトン酸、グルタル酸、２－オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、イソ酪酸、ラウリン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オロト酸、パルミチン酸、ピログルタミン酸、アセトン酸、サッカリン、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸との酸付加塩などであってもよい。

【0010】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記酸性塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は臭化水素酸塩から選択される。

【0011】

本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの遊離塩基の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、２θが９．３±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１０．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１２．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１２．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１８．６±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１９．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１９．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２０．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２１．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２２．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２２．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２４．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２５．４±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２７．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２７．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２８．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、好ましくは、それに含まれる任意選択的な２箇所、４箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に回折ピークがある。

【0012】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの遊離塩基の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも、２θが１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°又は２０．２±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２～４箇所を含み、より好ましくは、３～４箇所を含み、最も好ましくは、４箇所を含み、任意選択的に、さらに、２θが９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１２．８±０．２°又は２２．５±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所の回折ピークをさらに含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、の化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの遊離塩基の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の回折角（２θ）におけるピークを含む：
９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、
又は１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、
又は１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、
又は９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、
又は１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、
又は１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、
又は９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
又は１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
又は１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
又は９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、
又は１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、
又は１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、
又は９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
又は１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
又は１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
又は９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
又は１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
又は１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
又は９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
又は１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
又は９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
又は１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、
又は９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°。

【0013】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの遊離塩基の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、任意選択的に、２θが１５．８８±０．２°、２４．２±０．２°、２５．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°又は２８．９±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークをさらに含み、好ましくは、少なくともそのうちの任意の２～４箇所、又は５～６箇所を含み、さらに好ましくは、そのうちの任意の４箇所又は６箇所を含み、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの遊離塩基の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の回折角（２θ）におけるピークを含む：
１５．８±０．２°、２４．２±０．２°、２５．４±０．２°、２７．５±０．２°、
又は２４．２±０．２°、２５．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、
又は２５．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、
又は１５．８±０．２°、２４．２±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、
又は１５．８±０．２°、２４．２±０．２°、２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、
又は１５．８±０．２°、２４．２±０．２°、２５．４±０．２°、２８．９±０．２°、
又は１５．８±０．２°、２４．２±０．２°、２５．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°又は２８．９±０．２°。

【0014】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン遊離塩基の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、９．３±０．２°、１０．０±０．２°、１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、２２．５±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°及び２０．２±０．２°である回折角（２θ）におけるピークを含み、前記結晶形は、式Ｉ化合物の結晶形Ａとして指定される。

【0015】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、１５．８±０．２°、２４．２±０．２°、２５．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°及び２８．９±０．２°である回折角（２θ）におけるピークをさらに含む。

【0016】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの遊離塩基の結晶形は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用い、２θ角及び格子面間隔ｄで表されるそのＸ－線特徴回折ピークは表１に示すとおりであり、

【0017】

【表1】

【0018】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの遊離塩基の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１に示すとおりであり、そのＤＳＣパターンは実質的に図７に示すとおりである。

【0019】

本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの塩酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、２θが８．３±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１０．１±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１５．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１７．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１７．７±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２１．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２２．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２４．４±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２４．７±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２７．４±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが３０．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが３２．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、好ましくは、それに含まれる任意選択的な２箇所、４箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に回折ピークがある。

【0020】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの塩酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも、２θが８．３±０．２°、１５．０±０．２°又は１６．５±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択的に、さらに、２θが１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°又は２１．５±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所の回折ピークをさらに含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの塩酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の回折角（２θ）におけるピークを含む：
８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１０．１±０．２°、１７．０±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１０．１±０．２°、１７．７±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１０．１±０．２°、２１．５±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．０±０．２°、１７．７±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．０±０．２°、２１．５±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、２１．５±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．０±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．７±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、２１．５±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．７±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、２１．５±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．０±０．２°、２１．５±０．２°、
又は８．３±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、
又は８．３±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
又は８．３±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
又は８．３±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、２１．５±０．２°、
又は８．３±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
又は８．３±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
又は８．３±０．２°、１６．５±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
又は１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、
又は１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
又は１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
又は１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
又は１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
又は１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、１７．７±０．２°、
又は１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、２１．５±０．２°、
又は１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１７．０±０．２°、１７．７±０．２°又は２１．５±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、１７．７±０．２°、２１．５±０．２°、
又は８．３±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°、２１．５±０．２°。

【0021】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの塩酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、任意選択的に、２θが２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°又は３２．２±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークをさらに含み、好ましくは、少なくともそのうちの任意の２～４箇所、又は５～６箇所を含み、さらに好ましくは、そのうちの任意の４箇所又は６箇所を含み、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、化合物－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの塩酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の回折角（２θ）におけるピークを含む：
２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、
又は２４．４±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、
又は２４．４±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、
又は２４．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
又は２４．７±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、
又は２４．７±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、
又は２４．７±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
又は２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、
又は２５．２±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
又は２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
又は２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、
又は２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、
又は２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
又は２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、
又は２４．７±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
又は２４．４±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
又は２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
又は２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２５．２±０．２°、２８．５±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
又は２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、３０．２±０．２°、３２．２±０．２°、
又は２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、３２．２±０．２°。

【0022】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン塩酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、８．３±０．２°、１０．１±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１０．１±０．２°、１６．０±０．２°、１７．０±０．２°及び２１．５±０．２°である回折角（２θ）におけるピークを含む。

【0023】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン塩酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２２．０±０．２°、２４．４±０．２°、２４．７±０．２°、２５．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°及び３２．２±０．２°である回折角（２θ）におけるピークをさらに含む。

【0024】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの塩酸塩の結晶形は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用い、２θ角及び格子面間隔ｄ値で表されるそのＸ－線特徴回折ピークは表２に示すとおりであり、

【0025】

【表2】

【0026】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの塩酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図２に示すとおりである。

【0027】

本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンのメタンスルホン酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、２θが７．１±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１０．１±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１０．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１２．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１３．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１８．７±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２１．１±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１８．６±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１９．７±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２１．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２１．７±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２２．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２３．３±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２５．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２８．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、好ましくは、それに含まれる任意選択的な２箇所、４箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に回折ピークがある。

【0028】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンのメタンスルホン酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも、２θが７．１±０．２°、１０．１±０．２°又は１０．５±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択的に、さらに、２θが１２．０±０．２°、１３．２±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°又は２１．１±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所の回折ピークをさらに含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンのメタンスルホン酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の回折角（２θ）におけるピークを含む：
７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１２．０±０．２°、１３．２±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１３．２±０．２°、１６．９±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１２．０±０．２°、１６．９±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１２．０±０．２°、１８．７±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１２．０±０．２°、２１．１±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１３．２±０．２°、１８．７±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１３．２±０．２°、２１．１±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１６．９±０．２°、２１．１±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１３．２±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１３．２±０．２°、１６．９±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１６．９±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１８．７±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、２１．１±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１３．２±０．２°、１８．７±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１３．２±０．２°、２１．１±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１６．９±０．２°、２１．１±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１３．２±０．２°、１６．９±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１３．２±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１３．２±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１３．２±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１３．２±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１３．２±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、
又は７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１３．２±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°。

【0029】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンのメタンスルホン酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、任意選択的に、２θが１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°又は２８．０±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークをさらに含み、好ましくは、少なくともそのうちの任意の２～４箇所、又は５～６箇所、又は７～９箇所を含み、さらに好ましくは、そのうちの任意の４箇所又は６箇所又は８箇所を含み、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンのメタンスルホン酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の回折角（２θ）におけるピークを含む：
１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、
又は１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、
又は１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、
又は２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
又は２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
又は２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、
又は１６．８±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、
又は１６．８±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
又は１６．８±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
又は１６．８±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．７±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２２．５±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２３．３±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２５．５±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、
又は１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
又は１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
又は１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
又は１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
又は１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
又は２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、
又は１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
又は１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
又は２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
又は１６．８±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
又は１６．８±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２３．３±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２５．５±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
又は１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、
又は１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２３．３±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°、
又は１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２５．５±０．２°、２８．０±０．２°。

【0030】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンメタンスルホン酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、７．１±０．２°、１０．１±０．２°、１０．５±０．２°、１２．０±０．２°、１３．２±０．２°、１６．９±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、１６．８±０．２°及び１８．６±０．２°である回折角（２θ）におけるピークを含む。

【0031】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンメタンスルホン酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、１９．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２５．５±０．２°及び２８．０±０．２°である回折角（２θ）におけるピークをさらに含む。

【0032】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンのメタンスルホン酸塩の結晶形は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用い、２θ角及び格子面間隔ｄ値で表されるそのＸ－線特徴回折ピークは表３に示すとおりであり、

【0033】

【表3】

【0034】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンのメタンスルホン酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図３に示すとおりである。

【0035】

本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの硝酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、２θが９．３±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１１．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１２．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１４．３±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１４．６±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．７±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１７．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１８．７±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２２．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２５．１±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２５．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２６．６±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２８．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２８．６±０．２°である位置に回折ピークがあり、好ましくは、それに含まれる任意選択的な２箇所、４箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に回折ピークがある。

【0036】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの硝酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも２θが９．３±０．２°、１１．９±０．２°又は１２．５±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択的に、さらに、２θが１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°又は１７．９±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所の回折ピークをさらに含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの硝酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の回折角（２θ）におけるピークを含む：
９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１４．３±０．２°、１６．２±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１４．３±０．２°、１６．７±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１４．３±０．２°、１７．９±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．７±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１４．６±０．２°、１７．９±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１６．２±０．２°、１７．９±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１６．２±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１６．７±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１７．９±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．６±０．２°、１６．７±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．６±０．２°、１７．９±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１６．２±０．２°、１７．９±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．６±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、１６．７±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、１７．９±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、１６．７±０．２°又は１７．９±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、１７．９±０．２°、
又は９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°。

【0037】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記式Ｉ化合物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの硝酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、任意選択的に、２θが１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°又は２８．６±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークをさらに含み、好ましくは、少なくともそのうちの任意の２～４箇所、又は５～７箇所を含み、さらに好ましくは、そのうちの任意の４箇所又は６箇所を含み、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、化合物－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの硝酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の回折角（２θ）におけるピークを含む：
１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、
又は１８．７±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、
又は１８．７±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、
又は１８．７±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
又は１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、
又は１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、
又は１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
又は１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２６．６±０．２°、
又は１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２８．２±０．２°、
又は１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２８．６±０．２°、
又は２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、
又は２２．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、
又は２２．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
又は２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、
又は２５．１±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
又は２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
又は１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、
又は２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
又は１８．７±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
又は１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
又は１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
又は１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２８．２±０．２°、２８．６±０．２°、
又は１８．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．６±０．２°。

【0038】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン遊離塩基の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、９．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．５±０．２°、１４．３±０．２°、１４．６±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°及び１８．７±０．２°である回折角（２θ）におけるピークを含む。

【0039】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２２．９±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．２±０．２°及び２８．６±０．２°である回折角（２θ）におけるピークをさらに含む。

【0040】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの遊離塩基の結晶形は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用い、２θ角及び格子面間隔ｄ値で表されるそのＸ－線特徴回折ピークは表４に示すとおりであり、

【0041】

【表4】

【0042】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの硝酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図４に示すとおりである。

【0043】

本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの硫酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、２θが７．１±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１３．４±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１４．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１５．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．３±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１７．４±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１７．７°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１８．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１９．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２０．１±０．２°である位置に回折ピークがあり、好ましくは、それに含まれる任意選択的な２箇所、４箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に回折ピークがある。

【0044】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの硫酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも、２θが７．１±０．２°、１６．３±０．２°又は１８．０±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択的に、さらに、２θが１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°又は１７．７±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所の回折ピークをさらに含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、化合物－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの硫酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の回折角（２θ）におけるピークを含む：
７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１５．５±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１７．４±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１７．７±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１７．４±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１７．７±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１５．５±０．２°、１７．７±０．２°、
又は７．１±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１３．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１３．４±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１３．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１４．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１４．２±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１５．５±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１８．０±０．２°、
又は１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、
又は１６．３±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
又は１６．３±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、
又は１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
又は１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
又は１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は１６．３±０．２°、１５．５±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１５．５±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１５．５±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１５．５±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１６．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、
又は７．１±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１６．３±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°。

【0045】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの硫酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、任意選択的に、２θが１９．８±０．２°、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２５．４±０．２°、２６．１±０．２°、２７．９±０．２°又は２８．６±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークをさらに含み、好ましくは、少なくともそのうちの任意の２～４箇所、又は５～７箇所を含み、さらに好ましくは、そのうちの任意の４箇所又は６箇所を含み、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、化合物－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの硫酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の回折角（２θ）におけるピークを含む：
１９．８±０．２°、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、２１．２±０．２°、
又は２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、
又は２１．０±０．２°、２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、
又は２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、
又は２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２５．４±０．２°、
又は１９．８±０．２°、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、
又は２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、
又は２１．０±０．２°、２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２５．４±０．２°、
又は２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２５．４±０．２°、２６．１±０．２°、
又は２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２５．４±０．２°、２６．１±０．２°、２７．９±０．２°、
又は２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２５．４±０．２°、２６．１±０．２°、２７．９±０．２°、２８．６±０．２°。

【0046】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン硫酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、７．１±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１６．３±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°及び１９．８±０．２°である回折角（２θ）におけるピークを含む。

【0047】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン硫酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２５．４±０．２°、２６．１±０．２°、２７．９±０．２°、２８．６±０．２°及び３３．０１３±０．２°である回折角（２θ）におけるピークをさらに含む。

【0048】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの硫酸塩の結晶形は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用い、２θ角及び格子面間隔ｄ値で表されるそのＸ－線特徴回折ピークは表５に示すとおりであり、

【0049】

【表5】

【0050】

本発明のいくつかの実施形態において、その特徴として、前記化合物－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの硫酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図５に示すとおりである。

【0051】

本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの臭化水素酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、２θが９．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１２．０±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１２．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１４．６±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１６．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１７．１±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１８．６±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２２．７±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１９．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが１９．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２０．２±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２２．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２５．４±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２６．４±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２７．５±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２７．８±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２８．９±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが２９．３±０．２°である位置に回折ピークがあり、又は２θが３２．３±０．２°である位置に回折ピークがあり、好ましくは、それに含まれる任意選択的な２箇所、４箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に回折ピークがある。

【0052】

本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの臭化水素酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも、２θが９．２±０．２°、１２．０±０．２°又は１２．９±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択的に、さらに、２θが１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°又は２２．７±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所の回折ピークをさらに含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、化合物－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの臭化水素酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の回折角（２θ）におけるピークを含む：
９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１４．６±０．２°、１７．１±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１４．６±０．２°、１８．６±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１４．６±０．２°、２２．７±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１６．８±０．２°、２２．７±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１７．１±０．２°、２２．７±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１７．１±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１８．６±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、２２．７±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、２２．７±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１７．１±０．２°、２２．７±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１７．１±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１８．６±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、２２．７±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、２２．７±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１７．１±０．２°、２２．７±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１４．６±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
又は１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、２２．７±０．２°、
又は９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°。

【0053】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、その特徴として、前記化合物－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの臭化水素酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、任意選択的に、２θが１９．５±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、２２．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、２９．３±０．２°又は３２．３±０．２°である位置のうちの１箇所又は複数箇所に位置する回折ピークをさらに含み、好ましくは、少なくともそのうちの任意の２～４箇所、又は５～７箇所を含み、さらに好ましくは、そのうちの任意の４箇所又は６箇所を含み、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、化合物－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの臭化水素酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の回折角（２θ）におけるピークを含む：
１９．５±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、２２．５±０．２°、
又は１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、２２．５±０．２°、２５．４±０．２°、
又は２０．２±０．２°、２２．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、
又は２２．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、
又は２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、
又は２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、
又は２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、２９．３±０．２°、
又は２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、２９．３±０．２°、３２．３±０．２°、
又は１９．５±０．２°、１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、２２．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、
又は１９．８±０．２°、２０．２±０．２°、２２．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、
又は２０．２±０．２°、２２．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、
又は２２．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、
又は２５．４±０．２°、２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、２９．３±０．２°、
又は２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、２９．３±０．２°、３２．３±０．２°。

【0054】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン臭化水素酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、９．２±０．２°、１２．０±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．６±０．２°、２２．７±０．２°及び２６．４±０．２°である回折角（２θ）におけるピークを含む。

【0055】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン臭化水素酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２６．４±０．２°、２７．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．９±０．２°、２９．３±０．２°、３２．３±０．２°及び３２．５８９±０．２°である回折角（２θ）におけるピークを含む。

【0056】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの臭化水素酸塩の結晶形は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用い、２θ角及び格子面間隔ｄ値で表されるそのＸ－線特徴回折ピークは表６に示すとおりであり、

【0057】

【表6】

【0058】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの臭化水素酸塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図６に示すとおりである。

【0059】

当業者に理解されるように、ピーク位置（２θ）は、ＸＲＰＤ機器によって測定値が変化することがあり、場合によってこのような変化が０．２°と多いため、このような変化又はシフトは、「実質的に同じ」という用語でＸ線回折ピークの位置及び強度の可変性を表すことができる。なお、ＸＲＰＤ試料の作成方法、ＸＲＰＤ機器、試料の結晶化度、試料用量及び結晶の優先配向などの要素も試料のＸＲＰＤ回折図における相対的なピーク強度の変化を引き起こすことも当業者によって理解されるであろう。

【0060】

非晶質物に比べて、本発明で得られた結晶形体は、化学的にも物理的にもより安定的であり、医薬品の製造、輸送及び貯蔵に有利であり、医薬品開発ニーズにもより適している。医薬品の精製、脱色、濾過及び他のプロセス操作に対してもより優位性がある。そのため、本発明の化合物の結晶形は、改良上に重大な意義を有し、臨床開発の要求を満たす。

【0061】

本発明の別の態様では、前述の結晶形の製造方法を提供し、前記方法は、
ａ）適量の化合物を秤量し、有機溶媒で溶解し、澄み切った溶液にするステップと、
ｂ）撹拌し、濾過し、乾燥して目的生成物を得るステップとを含み、
前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、トリクロロエタン、四塩化炭素、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの組成物から選択される。

【0062】

本発明の別の態様では、前述の酸性塩又はその結晶形の製造方法を提供し、前記方法は、
ａ）適量の化合物の遊離塩基の結晶形を秤量し、有機溶媒に加えるステップと、
ｂ）適量の酸を秤量し、有機溶媒で溶解し、撹拌してから濾過するか又は溶解してから揮発させてゲルを得、ゲルに貧溶媒を加えて撹拌し濾過し、真空乾燥させ、分離して目的生成物を得るステップとを含む。

【0063】

ここで、
前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、トリクロロエタン、四塩化炭素、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの組成物から選択され、前記貧溶媒は、酢酸エチル、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、イソオクタン、ペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、エチルエーテル又はそれらの組成物から選択され、前記酸溶液における酸は、無機酸又は有機酸から選択され、ここで、前記無機酸は塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸又はリン酸から選択され、有機酸は、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、樟脳酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ドデシル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、２－ケトグルタル酸、グリコール酸、ベンゾイルグリシン、イセチオン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、樟脳酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、パモ酸、ギ酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はＬ－リンゴ酸から選択される。

【0064】

本発明の別の態様では、前述の（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの酸性塩又はその結晶形の製造方法を提供し、前記方法は、
化合物－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの遊離塩基の結晶形Ａを有機溶媒に加え、その中に酸溶液を加え、撹拌してから濾過するか又は溶解してから揮発させてゲルを得、ゲルに貧溶媒を加えて撹拌し濾過し、真空乾燥させ、分離してその塩の結晶形を得るステップを含む。

【0065】

前記溶解は、当業者に理解される一般的な操作を指し、通常、適切に加熱して原料を溶解するか又は澄み切った溶液にし、又は溶媒の用量を増大して原料を溶解するか又は澄み切った溶液にし、又はその技術案に対して修正又は同等の置き換えを行ってもよく、それらはいずれも本発明の発明の内容に含まれる。

【0066】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記製造方法では前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、トリクロロエタン、四塩化炭素、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの組成物から選択され、前記貧溶媒は、酢酸エチル、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、イソオクタン、ペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、エチルエーテル又はそれらの組成物から選択され、前記酸溶液は、塩酸メタノール溶液、メタンスルホン酸メタノール溶液、硝酸メタノール溶液、硫酸メタノール溶液又は臭化水素酸メタノール溶液から選択される。

【0067】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記製造方法では前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン又は酢酸エチルから選択され、前記貧溶媒は、酢酸エチルから選択され、前記酸溶液は、塩酸メタノール溶液、メタンスルホン酸メタノール溶液、硝酸メタノール溶液、硫酸メタノール溶液又は臭化水素酸メタノール溶液から選択される。

【0068】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、分離して得られた（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン酸性塩の結晶形は、その粉末Ｘ線回折ピーク又はパターンが、以上のいずれか一つの実施形態に記載されるとおりである。

【0069】

さらに、本発明のいくつかの実施形態において、前記製造方法のステップ３）により分離して、実質的に純粋な（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの結晶形を得、前記実質的に純粋な結晶形は、結晶形純度が９０％より大きい結晶形を指す。

【0070】

好ましくは、前記製造方法のステップ３）により分離して得られた（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの結晶形は純度が９５％より大きい。

【0071】

最も好ましくは、前記製造方法のステップ３）により分離して得られた（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの結晶形は純度が９８％より大きい。

【0072】

本発明のさらなる態様では、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、治療有効量の前述の（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの結晶形又はその酸性塩及び薬学的に許容可能な担体を含む。

【0073】

本発明による実施例は、治療有効量の結晶形、酸性塩又はその結晶形を含み、前記治療有効量は、０．０００１～９９％、０．０００１～９５％、０．０００１～９０％、０．０００１～８５％、０．０００１～８０％、０．０００１～７５％、０．０００１～７０％、０．００１～６０％、０．００１～５５％、０．０１～５０％、０．０１～４０％、０．０１～３０％、０．０１～２０％、０．０１～１０％又は０．０１～５％から選択される。

【0074】

本発明のさらなる態様では、前述（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの結晶形又はその酸性塩又は前述医薬組成物の、ＮＫ３阻害剤関連医薬品の製造における応用を提供し、好ましくは、精神病性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、疼痛、痙攣、肥満症、炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、気道関連疾患、生殖障害、性ホルモン依存性疾患又は婦人科疾患関連疾患を治療及び／又は予防するための医薬品の製造における応用であり、さらに好ましくは、更年期症候群関連疾患を治療及び／又は予防するための医薬品の製造における応用であり、前記更年期症候群は、ほてり、発汗、動悸、めまい及び肥満症状を含む。

【図面の簡単な説明】

【0075】

【図1】（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）遊離塩基の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンであり、Ｘ軸が回折ピーク角度２θ（°）であり、Ｙ軸がピークの強度である。

【図2】（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）塩酸塩の粉末Ｘ線回折パターンであり、Ｘ軸が回折ピーク角度２θ（°）であり、Ｙ軸がピークの強度である。

【図3】（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンであり、Ｘ軸が回折ピーク角度２θ（°）であり、Ｙ軸がピークの強度である。

【図4】（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）硝酸塩の粉末Ｘ線回折パターンであり、Ｘ軸が回折ピーク角度２θ（°）であり、Ｙ軸がピークの強度である。

【図5】（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）硫酸塩の粉末Ｘ線回折パターンであり、Ｘ軸が回折ピーク角度２θ（°）であり、Ｙ軸がピークの強度である。

【図6】（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）臭化水素酸塩の粉末Ｘ線回折パターンであり、Ｘ軸が回折ピーク角度２θ（°）であり、Ｙ軸がピークの強度である。

【図7】（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）遊離塩基のＤＳＣ図であり、Ｘが温度（^０Ｃ）であり、Ｙ軸がヒートフロー（Ｗ／Ｇ）である。

【発明を実施するための形態】

【0076】

以下では、実施例と併せて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。

【0077】

一、化合物の製造
化合物Ａ
（Ｒ）－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン

【化6】

【0078】

ステップ１：（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジンの製造

【化7】

（Ｒ）－４－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチルピペラジン－２－オン（０．２０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で３時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、固体が析出し、濾過し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン（０．２ｇ）を得、次のステップで直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0079】

ステップ２：ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－ホルモヒドラジドの製造

【化8】

ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、８５％のヒドラジン水和物（１０２ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。濾過し乾燥させてベンゾ［ｄ］チアゾール－２－ホルモヒドラジド（２７０ｍｇ、収率：９６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0080】

ステップ３：（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造

【化9】

（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－ホルモヒドラジド（１２０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応を８０℃で一晩撹拌した。反応液をスピン乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（石油エーテル／酢酸エチル：５／１～１／２）精製して、（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１００ｍｇ、収率：３８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0081】

ステップ４：（Ｒ）－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造

【化10】

（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣは完全に反応したことを示した。水（１０ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、濾過した後、水相のｐＨ＞１４になるまで、濾液に３Ｍの水酸化ナトリウム溶液を加えた。ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、（Ｒ）－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（４０ｍｇ，収率：６２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0082】

ステップ５：（Ｒ）－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの製造

【化11】

（Ｒ）－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、次に４－フルオロベンゾイルクロリド（２８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥させ、減圧濃縮して、粗製物を得、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（２５ｍｇ、収率：４２％）を得た。

【0083】

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７-７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２７-７．１６（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４-４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４２-４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６０-３．５４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

【0084】

化合物１
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）（８－メチル－３－（３－（メチル－ｄ３）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン

【化12】

化合物１の製造は化合物Ａのステップ５を参照されたい。

【0085】

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ５．９７-５．５６（ｍ，１Ｈ），５．１１-４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７３-４．１４７（ｍ，１Ｈ），４．４１-４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７３-３．３７（ｍ，１Ｈ），１．９０-１．６９（ｍ，３Ｈ）．

【0086】

化合物２
（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）メタノン

【化13】

【0087】

ステップ１：３－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール

【化14】

ビストリフェニルホスフィンパラジウム二塩化パラジウム（１．１３ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を３，５－ジクロロ－１，２，４－チアジアゾール（５ｇ，３２．２６ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（１０．４８ｇ，２９．０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に加え、反応液を窒素ガスの保護下で７５℃に加熱し１４時間反応させた。反応液を冷却させ、フッ化カリウム水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、濾過して固体を除去し、液相を酢酸エチル（７５ｍｌ＊２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍｌ＊６）で洗浄し、有機相を乾燥させ蒸発乾固させて、粗製物を得た。粗製物をカラムにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル＝９９：１）、生成物３－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（４．３ｇ、収率：７０％）を得た。

【0088】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ５．５２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0089】

ステップ２：３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチルエステル

【化15】

過ヨウ素酸ナトリウム（８．３０ｇ，３８．８１ｍｍｏｌ）の水（３５ｍｌ）溶液を３－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（３．７ｇ，１９．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍｌ）溶液に加え、反応液を２分間撹拌し、その後に過マンガン酸カリウム（４６０．０５ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を高速シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～９５：５溶出）、目的生成物３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチルエステル（１ｇ，収率、２７．０３％）を得た。

【0090】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ４．５４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0091】

ステップ３：３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルモヒドラジド

【化16】

ヒドラジン水和物（２２９ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、８５％水溶液）を３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に加え、反応液を室温で１時間撹拌した。その後、濾過して固体の生成物３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルモヒドラジド（４４０ｍｇ、収率、９５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0092】

ステップ４：（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン

【化17】

（３Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－メチル－ピペラジン－２－オン（０．６ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解させ、０℃で、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．０８ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を、１０分間隔で３バッチに分けて加えた。混合物を２５℃で撹拌し３時間反応させた。反応液を冷たい水酸化ナトリウム溶液の水溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）に加え、混合物を分液し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させた。目的生成物（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン（０．６５ｇ）を無色の油状物として得た。粗製物を次のステップで直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0093】

ステップ５：３－クロロ－５－［（８Ｒ）－７－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール

【化18】

（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン（０．６６ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルモヒドラジド（３２２．５４ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、混合物を８０℃で撹拌し１４ｈｒの時間反応させた。反応液を減圧濃縮させた。残留物を高速シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９５：５溶出）、目的生成物３－クロロ－５－［（８Ｒ）－７－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール（０．２２ｇ，収率、２３．９５％）を、淡黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0094】

ステップ６：３－クロロ－５－［（８Ｒ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール

【化19】

【0095】

３－クロロ－５－［（８Ｒ）－７－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール（０．２２ｇ，５４０．６９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で撹拌し１時間反応させた。反応液を減圧し蒸発乾固させ、そして水（７ｍｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌し、その後に濾過して固体を除去した。液相を凍結乾燥させて、生成物３－クロロ－５－［（８Ｒ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾールのトリフルオロ酢酸塩（０．２ｇ，収率，９９．７７％）を得た
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0096】

ステップ７：４－フルオロ－２，３，５，６－ｄ４安息香酸

【化20】

窒素ガスの保護下で、１０％のＰｄ／Ｃ（０．７３ｇ、５０％ｗ／ｗの水含有）をｐ－フルオロ安息香酸（１．８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５０ｍＬ）及び重水素化水（１００ｍＬ）の溶液に加え、反応液を１００℃で撹拌し３日間反応させた。反応液を冷却させ、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。目的生成物４－フルオロ－２，３，５，６－ｄ４安息香酸（１．５ｇ、収率：８１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４３．０［Ｍ－Ｈ］^－

【0097】

ステップ８：（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）メタノン

【化21】

２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３２ｍｇ、８４μｍｏｌ）を３－クロロ－５－［（８Ｒ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾールのトリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、５６μｍｏｌ）、４－フルオロ－２，３，５，６－ｄ４安息香酸（１０ｍｇ、６８μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２ｍｇ、１６９μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミ（１．５ｍｌ）溶液に加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。粗製物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより直接分離して、生成物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）メタノン（１０ｍｇ、収率：４６％）を得た。

【0098】

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ５．９７-５．６８（ｍ，１Ｈ），４．９４-４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７４-４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３７-４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６４-３．４６（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0099】

化合物３
（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン

【化22】

【0100】

中間体３－クロロ－５－［（８Ｒ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾールの合成：
ステップ１：３－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール

【化23】

ビストリフェニルホスフィンパラジウム二塩化パラジウム（１．１３ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を３，５－ジクロロ－１，２，４－チアジアゾール（５ｇ，３２．２６ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（１０．４８ｇ，２９．０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に加え、反応液を窒素ガスの保護下で７５℃に加熱し１４時間反応させた。反応液を冷却させ、フッ化カリウム水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、濾過して固体を除去し、液相を酢酸エチル（７５ｍｌ＊２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍｌ＊６）で洗浄し、有機相を乾燥させ蒸発乾固させて、粗製物を得た。粗製物をカラムにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル＝９９：１）、生成物３－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（４．３ｇ、収率：７０％）を得た。

【0101】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ５．５２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0102】

ステップ２：３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチルエステル

【化24】

過ヨウ素酸ナトリウム（８．３０ｇ，３８．８１ｍｍｏｌ）の水（３５ｍｌ）溶液を３－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（３．７ｇ，１９．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍｌ）溶液に加え、反応液を２分間撹拌し、その後に過マンガン酸カリウム（４６０．０５ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を高速シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～９５：５溶出）、目的生成物３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチルエステル（１ｇ，収率、２７．０３％）を得た。

【0103】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ４．５４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0104】

ステップ３：３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルモヒドラジド

【化25】

ヒドラジン水和物（２２９ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、８５％水溶液）を３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に加え、反応液を室温で１時間撹拌した。その後、濾過して固体の生成物３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルモヒドラジド（４４０ｍｇ、収率、９５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0105】

ステップ４：（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン

【化26】

（３Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－メチル－ピペラジン－２－オン（０．６ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解させ、０℃で、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．０８ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を、１０分間隔で３バッチに分けて加えた。混合物を２５℃で撹拌し３時間反応させた。反応液を冷たい水酸化ナトリウム溶液の水溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）に加え、混合物を分液し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させた。目的生成物（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン（０．６５ｇ）を無色の油状物として得た。粗製物を次のステップで直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0106】

ステップ５：３－クロロ－５－［（８Ｒ）－７－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール

【化27】

（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン（０．６６ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルモヒドラジド（３２２．５４ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、混合物を８０℃で撹拌し１４ｈｒ時間反応させた。反応液を減圧濃縮させた。残留物を高速シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９５：５溶出）、目的生成物３－クロロ－５－［（８Ｒ）－７－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール（０．２２ｇ，収率、２３．９５％）を、淡黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0107】

ステップ６：３－クロロ－５－［（８Ｒ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール

【化28】

３－クロロ－５－［（８Ｒ）－７－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール（０．２２ｇ，５４０．６９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で撹拌し１時間反応させた。反応液を減圧し蒸発乾固させ、そして水（７ｍｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌し、その後に濾過して固体を除去した。液相を凍結乾燥させて、生成物３－クロロ－５－［（８Ｒ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾールのトリフルオロ酢酸塩（０．２ｇ，収率，９９．７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0108】

中間体３－重水素－４－フルオロ－ベンゾイルクロリドの合成：
ステップ１：３－重水素－４－フルオロ－安息香酸の製造

【化29】

３－ブロモ－４－フルオロ安息香酸（５ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を重水素化水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ、２Ｍ ｉｎ Ｄ_２Ｏ）に溶解させ、亜鉛粉末（５．９７ｇ、９１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で撹拌し２４時間反応させた。反応液を濾過して固体を除去し、１Ｎ ＨＣｌで水相をｐＨ＝１となるように調節し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、製品３－重水素－４－フルオロ－安息香酸（３ｇ、収率：９３．１２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３９．８［Ｍ－Ｈ］^－

【0109】

ステップ２：３－重水素－４－フルオロ－ベンゾイルクロリドの製造

【化30】

３－重水素－４－フルオロ－安息香酸（２００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、塩化オキサリル（３５９．７７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、その後にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で撹拌し２時間反応させた。反応液を減圧濃縮させた。残留物３－重水素－４－フルオロ－ベンゾイルクロリド（０．２２ｇ）を、次のステップで直接使用した。

【0110】

目的生成物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの合成：

【化31】

３－クロロ－５－［（８Ｒ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾールのトリフルオロ酢酸塩（０．３５ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８６．５９ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、３－重水素－４－フルオロ－ベンゾイルクロリド（２１０．８９ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で撹拌し２０分間反応させた。反応液に飽和食塩水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、混合物を分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗製物を得、粗製物を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離して、生成物（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン（６６ｍｇ，１７２．０３μｍｏｌ，収率：１８．２２％）を白色の固体として得た。

【0111】

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７９．８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．５８-７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２-７．１０（ｍ，１Ｈ），５．９９-５．６１（ｍ，１Ｈ），５．０１-４．８０（ｍ，１Ｈ），４．８０-４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３８-４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６８-３．４５（ｍ，１Ｈ），１．８８-１．６８（ｍ，３Ｈ）．

【0112】

化合物４
（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－クロロフェニル－３－ｄ）メタノン

【化32】

【0113】

ステップ１：３－重水素－４－クロロ－安息香酸の製造

【化33】

３－ブロモ－４－クロロ安息香酸（５ｇ，２１．２３ｍｍｏｌ）を２ＭのＮａＯＤ／Ｄ_２Ｏ（１５ｍＬ）溶液に溶解させ、亜鉛粉末（５．５５ｇ，８４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で撹拌し９６時間反応させた。反応液を濾過して固体を除去し、１Ｎ ＨＣｌで水相をｐＨ＝１となるように調節し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗製物を得た。粗製物を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離して、生成物３－重水素－４－クロロ－安息香酸（１．３ｇ、収率：３８．８５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５６．０［Ｍ－Ｈ］^－

【0114】

ステップ２：３－重水素－４－クロロ－ベンゾイルクロリドの製造

【化34】

【0115】

３－重水素－４－クロロ－安息香酸（０．１ｇ，６３４．６３μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、塩化オキサリル（１６１．１０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え、その後にＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で撹拌し２時間反応させた。反応液を減圧濃縮させた。残留物３－重水素－４－クロロ－ベンゾイルクロリド（１１０ｍｇ）を得、次のステップで直接使用した。

【0116】

ステップ３：化合物４の製造は化合物３を参照されたい。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．５１-７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４-７．３６（ｍ，２Ｈ），６．１２-５．５７（ｍ，１Ｈ），４．９９-４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７８-４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３５-４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６７-３．４２（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

【0117】

実施例５
（Ｒ）－（３－（３－フルオロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン

【化35】

化合物５の製造は化合物３を参照されたい。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0118】

化合物６
（Ｒ）－（３－（３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン

【化36】

【0119】

ステップ１：（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール

【化37】

（Ｒ）－３－クロロ－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール（７５ｍｇ，１８４．３３μｍｏｌ）、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２３８．７７ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７６．４６ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ，６４２．１２μＬ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミ（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１８０．１７ｍｇ，５５２．９８μｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃でマイクロ波により１時間反応させた。反応液を減圧濃縮させた。残留物を高速シリカゲルクロマトグラフィープレイヤーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、目的生成物（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール（６０ｍｇ，１２９．４５μｍｏｌ，収率：７０．２３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0120】

次のステップでは化合物Ａを参照して、（Ｒ）－（３－（３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンを得た

【化38】

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．５５-７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２３-７．１１（ｍ，１Ｈ），５．９７-５．５１（ｍ，１Ｈ），４．９０-４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７１-４．４４（ｍ，５Ｈ），４．３５-４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６２-３．３８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

【0121】

化合物７
（Ｒ）－（３－（３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン

【化39】

【0122】

化合物７の製造は化合物６を参照されたい。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．５８-７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３-７．１２（ｍ，１Ｈ），５．９２-５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５８ －５．３３（ｍ，１Ｈ），４．９０-４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７２-４．０３（ｍ，６Ｈ），３．６３-３．４０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

【0123】

化合物９
（Ｒ）－（３－（３－（アゼチジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン

【化40】

化合物８の製造は化合物６を参照されたい。

【0124】

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．５５-７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２３-７．１２（ｍ，１Ｈ），５．８５-５．６２（ｍ，１Ｈ），４．９１-４．７８（ｍ，１Ｈ），４．７５-４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３５-４．１２（ｍ，４Ｈ），３．７４-３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５９-３．４３（ｍ，１Ｈ），２．５４-２．３８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

【0125】

生物学的試験評価
以下では、試験例と併せて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意味するものではない。

【0126】

試験例１、ＮＫ３受容体を安定的に発現する細胞におけるカルシウムイオン流動能に対する本発明の化合物の影響の測定
実験目的：該試験例の目的は、ＮＫ３受容体に対する化合物の阻害作用を測定することである。

【0127】

実験機器：
３８４ウェル－試験用プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ；３７１２）、
ピペット（Ａｘｙｇｅｎ）、
ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）。

【0128】

実験試薬：
ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１１９６５）、
ウシ胎仔血清（Ｂｉｏｗｅｓｔ；Ｓ１８１０－５００）、
透析血清（Ｓ－ＦＢＳ－ＡＵ－０６５；Ｓｅｒａｎａ）、
ペニシリン及びストレプトマイシン（Ｂｉｏｗｅｓｔ；Ｌ００２２－１００）、
ハイグロマイシンＢ（ＣＡＢＩＯＣＨＥＭ、４０００５２）、
Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ；３５４２３０）、
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ；Ｄ２６５０）、
ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０６５）、
ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１５６３００８０）、
Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ；Ｐ８７６１）、
ＢＳＡ（ｒｅｎｖｉｅｗ；ＦＡ０１６）、
トリプシン（ＨＤＢ；０４５８）。

【0129】

実験方法：
１． 緩衝液の製造：１ ｘ ＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄが４００ｍＭ ｓｔｏｃｋ ｉｎ １ Ｍ ＮａＯＨである）、０．１％ ＢＳＡ、実験当日、Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ及びＢＳＡを新たに加え、実験緩衝液は、染料緩衝液及び化合物希釈緩衝液などを含む。

【0130】

２． 細胞をトリプシンで消化した後、１×１０^４個の細胞／ｗｅｌｌの密度で３８４ウェル－試験用プレートに播種し、１６～２４時間（少なくとも一晩）インキュベートした。

【0131】

３． 培養液を捨て、２０μＬの染料を加え、３７℃で遮光して６０ｍｉｎインキュベートし、カルシウムシグナルを読み取った。

【0132】

４． 実験前に拮抗薬を製造し、５μＬ／ｗｅｌｌの５ ｘ濃度の拮抗薬化合物を３８４ウェル－試験用プレートに加え、室温で遮光して１５ｍｉｎインキュベートし、試験用プレートをＦＬＩＰＲに移し、５μＬ／ｗｅｌｌの６ ｘ濃度のアゴニスト化合物を加え、ＦＬＩＰＲを用いて数値を読み取り、データを保存し、総アッセイ容量は、３０μＬであり、２０μＬ／ｗｅｌｌの染料緩衝液と、５μＬ／ｗｅｌｌの５ ｘ濃度の実験化合物と、５μＬ／ｗｅｌｌの６ ｘ濃度のアゴニスト化合物とを含む。

【0133】

実験データの処理方法：
ＦＬＩＰＲによりカルシウムシグナル値を読み取り、実験中の各サンプリング時点での計算された出力結果は ３４０／５１０ｎｍと３８０／５１０ｎｍとの波長信号の比であり、最大値から最小値を引いた計算は比の信号曲線から得られ、ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍを用いて、阻害率パーセント及び１０個の点の濃度データをパラメータ非線形論理式にフィッティングして化合物のＩＣ_５０値を計算した。

【0134】

実験結果：

【表7】

【0135】

実験結論：
表中のデータから分かったように、本発明の式Ｉ化合物は、ＮＫ３を安定的に発現する細胞の機能性カルシウム流動実験において良好な阻害活性を示した。

【0136】

試験例２、ＮＫ１／ＮＫ２受容体を安定的に発現する細胞におけるカルシウムイオン流動能に対する本発明の化合物の影響の測定
実験目的：該試験例の目的は、ＮＫ１／ＮＫ２受容体に対する化合物の阻害作用を測定することである。

【0137】

実験機器：
３８４ウェル－試験用プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ；３７１２）、
ピペット（Ａｘｙｇｅｎ）、
ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）。

【0138】

実験試薬：
ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１１９６５）、
ウシ胎仔血清（Ｂｉｏｗｅｓｔ；Ｓ１８１０－５００）、
透析血清（Ｓ－ＦＢＳ－ＡＵ－０６５；Ｓｅｒａｎａ）、
ペニシリン及びストレプトマイシン（Ｂｉｏｗｅｓｔ；Ｌ００２２－１００）、
ハイグロマイシンＢ（ＣＡＢＩＯＣＨＥＭ、４０００５２）、
Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ；３５４２３０）、
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ；Ｄ２６５０）、
ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０６５）、
ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１５６３００８０）、
Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ；Ｐ８７６１）、
ＢＳＡ（ｒｅｎｖｉｅｗ；ＦＡ０１６）、
トリプシン（ＨＤＢ；０４５８）。

【0139】

実験方法：
１． 緩衝液の製造：１ｘＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄが４００ｍＭ ｓｔｏｃｋ ｉｎ １ Ｍ ＮａＯＨである）、０．１％ ＢＳＡ。実験当日、Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ及びＢＳＡを新たに加えた。実験緩衝液は、染料緩衝液及び化合物希釈緩衝液などを含む。

【0140】

２． 細胞をトリプシンで消化した後、１×１０^４個の細胞／ｗｅｌｌの密度で３８４ウェル－試験用プレートに播種し、１６～２４時間（少なくとも一晩）インキュベートした。

【0141】

３． 培養液を捨て、２０μＬの染料を加えた。３７℃で遮光して６０ｍｉｎインキュベートし、カルシウムシグナルを読み取った。

【0142】

４． 実験前に拮抗薬を製造した。拮抗薬パターン：５μＬ／ｗｅｌｌの５ｘ濃度の拮抗薬化合物を３８４ウェル－試験用プレートに加え、室温で遮光して１５ｍｉｎインキュベートした。試験用プレートをＦＬＩＰＲに移し、５μＬ／ｗｅｌｌの６ｘ濃度のアゴニスト化合物を加えた。ＦＬＩＰＲを用いて数値を読み取り、データを保存した。総アッセイ容量は、３０μＬであり、２０μＬ／ｗｅｌｌの染料緩衝液と、５μＬ／ｗｅｌｌの５ｘ濃度の試験化合物と、５μＬ／ｗｅｌｌの６ｘ濃度のアゴニスト化合物とを含む。

【0143】

実験データの処理方法：
ＦＬＩＰＲによりカルシウムシグナル値を読み取った。実験中の各サンプリング時点での計算された出力結果は３４０／５１０ｎｍと３８０／５１０ｎｍとの波長信号の比である。最大値から最小値を引いた計算は比の信号曲線から得られた。ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍを用いて、阻害率パーセント及び十個の点の濃度データをパラメータ非線形論理式にフィッティングして化合物のＩＣ_５０値を計算した。

【0144】

実験結果：
本発明の化合物は、ＮＫ１／ＮＫ２受容体を安定的に発現する細胞において、カルシウムイオン流動能に対して、ＮＫ１Ｒ ＩＣ_５０（ｎＭ）値及びＮＫ２Ｒ ＩＣ_５０（ｎＭ）値がいずれも＞１０，０００であることを示した。

【0145】

実験結論：
本発明の化合物は、ＮＫ３及びＮＫ１／ＮＫ２細胞受容体を安定的に発現する細胞の機能性カルシウム流動試験において良好な選択性を示した。

【0146】

試験例３、ＨＥＫ２９３－ＮＫ３を安定的に発現する細胞のＩＰ１に対する本発明の化合物の影響の測定
１． 実験目的：
該試験例の目的は、ＨＥＫ２９３－ＮＫ３細胞活性に対する化合物の拮抗作用を測定することである。

【0147】

２． 実験機器及び試薬：
２．１ 実験機器及び消耗品：
３８４ウェル－細胞プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ：３８２４）、
３８４ウェル－Ｅｃｈｏ化合物プレート（Ｌａｂｃｙｔｅ：ＬＰ－０２００）、
Ｂｒａｖｏ Ｔｉｐ（Ａｇｉｌｅｎｔ：１０７３４－２０２）、
プレートリーダーＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰＥ：２１０４－００１０）、
ピペッティングワークステーションＢｒａｖｏ（Ａｇｉｌｅｎｔ）及びＥＣＨＯ ５５０（ＬＡＢＣＹＴＥ）、
液体ピペット（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ）。

【0148】

２．２ 実験試薬：
ＤＭＥＭ，ｈｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｇｉｂｃｏ：１２１００）、
ウシ胎仔血清（Ｂｉｏｓｅｒａ：ＦＢ－１０５８／５００）、
Ｐ／Ｓ（Ｂｉｏｓｅｒａ：ＸＣ－Ａ４１２２）、
５Ｘ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ：３５４２３０）、
ＩＰ－ＯＮＥ－Ｇｑ Ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ：６２ＩＰＡＰＥＪ）、
アゴニストＳｅｎｋｔｉｄｅ（ＭＣＥ：ＨＹ－Ｐ０１８７）、
陽性対照化合物Ｔａｌｎｅｔａｎｔ（ＭＣＥ：ＨＹ－１４５５２）、
完全培地：ＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳ＋１Ｘ Ｐ／Ｓ、１Ｘ Ｍａｔｒｉｇｅｌ：ＤＭＥＭで５ＸのＭａｔｒｉｇｅｌを希釈し、
細胞株：ＨＤＢ ＨＥＫ２９３－ＮＫ３、輝源生物科技（上海）有限公司。

【0149】

３． 実験方法：
１． １ＸのＭａｔｒｉｇｅｌで１５０ｍｍの培養皿を被覆し、室温で１０分間インキュベートした。

【0150】

２． 完全培地でＨＥＫ２９３－ＮＫ３細胞株を培養し、被覆された培養皿に播種し、３７℃、５％ ＣＯ_２で、７０％～９０％の融合度に達した。

【0151】

３． 陽性対照化合物及び試験対象化合物の調製：
１）機器Ｂｒａｖｏを用いて、３８４ウェル－Ｅｃｈｏ化合物プレート（ＬＡＢＣＹＴＥ：ＬＰ－０２００）上で化合物の濃度を１１パーセント希釈し、
２）そして機器ＥＣＨＯを用いて、各ウェルから１０ｎＬの化合物（化合物貯蔵濃度、例えば、最高濃度パーセント１０ｍＭ）を３８４ウェル－細胞プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ：３８２４）に移し、室温で待機した。

【0152】

４． 細胞を消化処理して１Ｘ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（ＩＰ－ＯＮＥ－Ｇｑ Ｋｉｔ）に再懸濁させ、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを用いて、５，０００個の細胞／ウェル／５μＬで３８４ウェル－細胞培養用プレート（該プレートにすでに試験対象化合物がある）に接種し、室温３００ｒｐｍで６０秒間遠心分離した後、３７℃、５％ ＣＯ_２で１５分間培養した。

【0153】

５． 細胞培養用プレートをＣＯ_２インキュベーターから取り出し、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉで５μＬの２ＸのＥＣ_８０（最終濃度３ ｎＭ）を加え、室温３００ ｒｐｍで６０秒間遠心分離した後、３７℃、５％ ＣＯ_２で２時間培養した。

【0154】

６． 細胞培養用プレートをＣＯ_２インキュベーターから取り出し、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉで５μＬのＩＰ１ ｄ２試薬を加え、５μＬのＩＰ１ Ｔｂ Ｃｒｙｐｔａｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ試薬を加え、室温３００ｒｐｍで６０秒間遠心分離した後、室温で１時間放置した。

【0155】

７． ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒで読み取るとともに、データを読み取り収集した。

【0156】

実験データの処理方法：
ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒで蛍光シグナル値の比（Ｒａｔｉｏ）を読み取り収集し、Ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ（ＤＭＳＯ対照物）及びＨｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ（陽性化合物）実験群の読み取り値に基づいて、拮抗パーセントのデータ

【数1】

を計算し、試験対象化合物の濃度は、反応系により３倍希釈された後の１１個の濃度が１０μＭ～０．１７ｎＭであり、拮抗率パーセント及び１１個の点の濃度データを、ＸＬＦｉｔによりパラメータ非線形論理式にフィッティングして、化合物のＩＣ_５０値を計算した。

【0157】

４． 実験結果：

【表8】

【0158】

５． 実験結論：
表中のデータから分かったように、本発明の化合物は、ＮＫ３細胞を安定的に発現する機能性ＩＰ１実験において良好な拮抗活性を示した。

【0159】

試験例４、ＳＤラットの薬物動態測定
１． 研究目的：
ＳＤラットを被験動物として、本発明の化合物の、５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される場合のラット体内（血漿及び脳組織）での薬物動態挙動を調べた。

【0160】

２． 実験方案：
２．１ 実験用薬品：
本発明の実施例の化合物、自製。

【0161】

２．２ 実験動物：

【表9】

【0162】

２．３ 製剤処方：
０．５％ＣＭＣ－Ｎａ（１％Ｔｗｅｅｎ８０）を超音波溶解させ、清澄液又は均一な懸濁液として調製した。

【0163】

２．４ 投与：
ＳＤラット、１群あたり２１匹、雄性、一晩絶食後にそれぞれｐ．ｏ．、用量が５ｍｇ／ｋｇであり、投与体積が１０ｍＬ／ｋｇであった。

【0164】

２．５ 試料採取：
投与前及び投与後、０、０．５、１、２、４、８及び２４時間に、ラットをＣＯ_２で屠殺し、心臓から８ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ_２試験管に入れ、４℃ ６０００ｒｐｍで６ｍｉｎ遠心分離して血漿を分離し、－８０℃で保存し、全脳組織を取り出し秤量した後、２ｍＬの遠心管に入れ、－８０℃で保存した。

【0165】

２．６ 試料処理：
１）血漿試料４０μＬに１６０μＬのアセトニトリルを加えて沈殿させ、混合後に３５００×ｇで５～２０分間遠心分離した。

【0166】

２）血漿及び脳のホモジネート試料３０μＬに内部標準（１００ｎｇ／ｍＬ）を含有する９０μＬのアセトニトリルを加えて沈殿し、混合後に１３０００ｒｐｍで８分間遠心分離した。

【0167】

３）処理された上清溶液７０μＬを取り、７０μＬの水を加え、ボルテックスして１０分間混合した後、２０μＬを取り、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを行って試験対象化合物の濃度を分析し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析機器は、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００ Ｑｔｒａｐであった。

【0168】

２．７ 液相分析：
・液相条件：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤポンプ
・クロマトグラフカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ－Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ，３．５μｍ）移動相：Ａ液は０．１％のギ酸水溶液であり、Ｂ液はアセトニトリルである
・流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
・溶出時間は、０～４．０分間であり、溶出液は以下のとおりである：

【0169】

【表10】

【0170】

３． 試験結果及び分析
主な薬物動態パラメータをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．１で計算して得、ラット薬物実験結果は以下の表３に示すとおりであり、

【0171】

【表11】

ＮＡ：検出されていない。

【0172】

４． 実験結論：
表中のラット薬物動態実験の結果から分かったように、本発明の実施例の化合物は、良好な代謝特性を示し、暴露量ＡＵＣ及び最大血中濃度Ｃ_ｍａｘの両方が良好であった。

【0173】

試験例５、両側卵巣摘出（ＯＶＸ）ラット血漿における黄体形成ホルモン（ＬＨ）含有量に対する本発明の化合物の影響
１． 実験目的：
該試験例の目的は、両側卵巣摘出（ＯＶＸ）ラット血漿における黄体形成ホルモン（ＬＨ）に対する化合物の影響を測定することである。

【0174】

２． 実験機器及び試薬：
２．１ 実験機器：
天秤（ＰＲ２２０２ＺＨ／Ｅ、ＯＨＡＵＳ）、
遠心機（５４２４Ｒ，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）、
マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）、
プレートウォッシャー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＆ Ｒａｉｎｉｎ）、
純水装置（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、

【0175】

２．２ 実験試薬：
ＣＭＣＮａ（３００３６３６５、シノファーム試薬）、
ツィーン８０（３０１８９８２８、シノファーム試薬）、
Ｒａｔ ＬＨ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（Ｓ－ｔｙｐｅ）は、日本のＳｈｉｂａｙａｇｉから購入され、カタログ番号がＡＫＲＬＨ－０１０Ｓであり、それにはＡｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ Ｃ、Ｓａｍｐｌｅ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ Ｇ、Ｗａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ、ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ ａｎｔｉ－ＬＨα ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＨＲＰ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ及び発色剤Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎ（ＴＭＢ）が含まれる。

【0176】

２．３ 実験動物：
両側卵巣摘出ＳＤラット、１０週齢、雌、北京維通利華実験動物技術有限公司から購入した。動物は、ケージあたり５匹のＳＤラットのようにＳＰＦグレードの動物室で飼育された。ケージ、寝床、飼料及び水は使用前に高温殺菌され、全ての動物はいずれも自由に摂食し、飲水することができる。

【0177】

３． 実験方法：
グループ分けして投与する：１０週齢の雌ＳＤラットを、両側卵巣摘出術の３週間後に実験に用いた。実験前、ＳＤラットを一晩絶食させ、そして投与前にＳＤラットを３匹ずつランダムにグループ分けした。各投与群に異なる被験化合物を経口投与し、投与量が３０ｍｇ／ｋｇであり、投与体積が１０ｍＬ／ｋｇであった。

【0178】

試料採取：投与前及び投与後、０、０．５、１、２、４、８時間に各群のＳＤラットから０．２～０．３ｍＬの全血を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２試験管に入れ、上下に振盪して均一にし、４℃ ５０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し、そして血漿を分離し、血漿を超低温冷蔵庫（－８０±１０℃）に保存した。

【0179】

サンプル検出：全ての試薬、試料及びＥＬＩＳＡプレートを２０～２５℃の室温に移動し、少なくとも３０ｍｉｎ平衡化し、溶解させ、ボルテックスし、遠心分離し、待機した。濃度１０、５、２．５、１．２５、０．６２５、０．３１３、０の順でＡｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ Ｃ（分析緩衝液Ｃ）により標準曲線を作成した。試料Ｓａｍｐｌｅ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ Ｇ（希釈緩衝液 Ｇ）で試料を二倍希釈し、室温で１０ｍｉｎ静置した。次にＡｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ Ｃを用いて、前のステップの試料を２．５倍希釈し、室温で放置し、待機した。９６ウェルプレートに１ｘのＷａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ（洗浄緩衝液）を加え、３００μＬ／ウェルでプレートを洗浄し、４回繰り返した。設定した標準曲線ウェル及び試料ウェルに従って、対応する標準品及びサンプル５０μＬを各ウェルに加え、均一に混合し、プレートを密閉し、２０～２５℃で２ｈインキュベートした。各ウェルに１ｘのｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ ａｎｔｉ－ＬＨα ａｎｔｉｂｏｄｙ ５０μＬを加え、均一に混合し、プレートを密閉し、２０～２５℃で１ｈインキュベートした。１ｘのＷａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒを加え、３００μＬ／ウェルでプレートを洗浄し、４回繰り返した。調製された１ｘ ＨＲＰ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ ５０μＬを各ウェルに加え、均一に混合し、プレートを密閉し、２０～２５℃で０．５ｈインキュベートした。１ｘのＷａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒを加え、３００μＬ／ウェルでプレートを洗浄し、４回繰り返した。ウェルあたり５０μＬの発色剤Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎ（ＴＭＢ）を加え、均一に混合し、２０～２５℃で２０ｍｉｎインキュベートした。ウェルあたり５０μＬの停止液（１Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４）を加え、均一に混合した。４５０ｎｍの波長でマイクロプレートリーダーにより各ウェルのＯＤ値を読み取った。

【0180】

４． 実験データの処理方法：
Ｇｒａｐｈｐａｄを用いて、標準曲線を作成し、サンプル濃度を計算した。サンプル検出に希釈が行われた場合、最後に計算する時に対応する希釈倍数を乗算すれば、サンプルの実際濃度になる。

【0181】

５． 実験結果：

【表12】

【0182】

６．実験結論：
表中のデータから分かったように、本発明の実施例の化合物は卵巣切除ラット（ＯＶＸ）血漿中のＬＨ含有量を有意に低下させることができる。

【0183】

試験例６、被験化合物のＳｅｎｋｔｉｄｅ誘導性両側卵巣摘出ラット尾部温度モデルにおける薬力学的研究
１． 実験目的：
ｓｅｎｋｔｉｄｅ誘導性両側卵巣摘出ラットの尾部温度に対する被験化合物の影響を評価する。

【0184】

２． 実験機器及び試薬：
２．１ 機器：
天秤（ＢＳＡ２２０２ｓ－ＣＷ、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）、
温度計（ＢＡＴ－１０、Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ）、
プローブ（ＳＳＴ－１、Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ）、
２．２試薬
Ｓｅｎｋｔｉｄｅ（１０６１２８－８９－６、ＭＣＥ）、
ＮａＣｌ（１００１９３１８、シノファーム試薬）、
ＤＭＳＯ（Ｄ２６５０－１００ＭＬ、Ｓｉｇｍａ）、
ＣＭＣＮａ（３００３６３６５、シノファーム試薬）、
ツィーン８０（３０１８９８２８、シノファーム試薬）。

【0185】

２．３ 実験動物
両側卵巣摘出ＳＤラット、１０週齢、雌、北京維通利華実験動物技術有限公司から購入した。動物は、ケージあたり５匹のＳＤラットのようにＳＰＦグレードの動物室で飼育された。ケージ、寝床、飼料及び水は使用前に高温殺菌され、全ての動物はいずれも自由に摂食し、飲水することができる。

【0186】

２．４ 被験化合物：
本発明の実施例の化合物、自製。

【0187】

３ 実験操作：
１０週齢の雌ＳＤラットを、両側卵巣摘出術後に二週間回復させた後、体重に応じて陰性対照群、モデル群及び投与群にランダムに８匹ずつグループ分けした。プローブをラットの尾の付け根から１～２ｃｍ離れたラットの尾部の背側に医療用テープで固定した。

【0188】

陰性対照群及びモデル群に溶媒を経口投与し、各投与群に異なる被験化合物を経口投与し、投与量が３０ｍｇ／Ｋｇであり、投与体積が１０ｍＬ／ｋｇであった。

【0189】

溶媒又は被験化合物の経口投与の３０分後、陰性対照群に生理塩水（注射体積が５ｍＬ／ｋｇである）を皮下注射し、モデル群及び各投与群に、のぼせのような症状を誘発するために、濃度が０．２ｍｇ／ｍＬであるＳｅｎｋｔｉｄｅ（注射体積が５ｍＬ／ｋｇである）を皮下注射した。注射前０分目の尾部温度（ｔａｉｌ ｓｋｉｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ、ＴＳＴ）を測定し記録し、注射後に５分間ごとに測定し、合計７５ｍｉｎ測定した。

【0190】

４． データ処理：
０点に対する各時点の尾部温度変化値（ΔＴＳＴ）を計算し、尾部温度変化のΔＴＳＴ－時間曲線を作成し、曲線下面積（ＡＵＣ_ΔＴＳＴ）を計算した。

【数2】

であり、ＴＳＴ_０は生理塩水又はＳｅｎｋｔｉｄｅの皮下注射前の０分目の尾部温度であり、ＴＳＴ_ｎは皮下注射ｎ分目の尾部温度である。

【数3】

【0191】

５． 実験結果：

【表13】

【0192】

６． 実験結論：
表中のデータから分かったように、本発明の実施例の化合物は、Ｓｅｎｋｔｉｄｅにより誘導される卵巣切除ラットのほてり症状を有効に抑制することができる。

【0193】

二、化合物の塩及びその結晶形の研究
１、用語
本明細書で使用される「薬学的に許容可能」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題の合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織との接触に適し、妥当なリスク／ベネフィット比に見合った化合物、材料、組成物及び剤形を指す。

【0194】

本明細書で使用される「実質的に純粋な」という用語は、本発明のいくつかの好ましい実施形態において、式Ｉ化合物の結晶形構造が実質的に純粋な形態であり、ＨＰＬＣ純度又は結晶形純度が実質的に９０％以上（その数字を含む）であり、好ましくは、９５％以上であり、より好ましくは、９８％以上であり、最も好ましくは、９９．５％以上であることを指す。

【0195】

本明細書で使用される「結晶形」又は「結晶形体」は、同じ化学組成を有するが、該結晶を構成する分子、原子及び／又はイオンの異なる空間配置を有する結晶形を指す。結晶形、結晶形体は、同じ化学組成を有するが、それらの充填及び幾何学的配置が異なっており、異なる物理的特性、例えば、融点、形状、色、密度、硬度、変形性、安定性、溶解度、溶出速度及び類似している特性を示し得る。それらの温度－安定性関係に基づいて、二種類の多形体は、単変性であっても、互変異性であってもよい。単変性系では、温度が変化する場合、二種類の固相間の相対的安定性は不変のままである。逆に、互変異性系では、この二種類の相の安定性が切り替わる転移温度が存在する（（Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｏｒｉｇｉｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ “Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ”（１９９９）ＩＳＢＮ：）－８２４７－０２３７）。

【0196】

本発明の結晶形試料は、実質的に純粋な相均一性で提供されてもよく、多量の単一結晶形構造及び任意選択的な少量の一つ又は複数の他の結晶形構造が存在すること意味する。試料における一つより多い本発明の結晶形構造の存在は、粉末Ｘ－線回折（ＸＲＰＤ）又は固体核磁気共鳴法（ＳＳＮＭＲ）のような技術によって測定され得る。例えば、実験で測定されたＸＲＰＤ図（観察）とシミュレートされたＸＲＰＤ図（計算）との比較において、追加のピークの存は、試料における一つより多い結晶形構造を示すことができる。シミュレートされたＸＲＰＤは、単結晶Ｘ－線データにより計算され得る（Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｋ．，“Ａ ＦＯＲＴＲＡＮ Ｐｒｏｇｒａｍ ｆｏｒ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｎｇ Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐａｔｔｅｒｎｓ，”Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＣＲＬ－７１９６，１９６３年４月を参照されたく、またＹｉｎ．Ｓ．，Ｓｃａｒｉｎｇｅ，Ｒ．Ｐ．，ＤｉＭａｒｃｏ，Ｊ．，Ｇａｌｅｌｌａ，Ｍ及びＧｏｕｇｏｕｔａｓ，Ｊ．Ｚ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ．２００３．６．２．８０を参照されたい）。好ましくは、該結晶形構造は、実験で測定されたＸＲＰＤ図において、シミュレートされたＸＲＰＤ図に存在しない追加のピークにより生成された、総ピーク面積の１０％未満であり、好ましくは、５％未満であり、より好ましくは、２％未満である実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましくは、実験で測定されたＸＲＰＤ図において、シミュレートされたＸＲＰＤ図に存在しない追加のピークにより生成された、総ピーク面積の１％以下である、実質的に純粋な相均一性を有する本発明の結晶形構造である。

【0197】

本明細書に記載の本発明の様々な結晶形構造は、当業者に既知の様々な分析技術を用いて互いに区別することができる。このような技術は、固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）分光法、Ｘ－線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び／又は熱重量分析（ＴＧＡ）を含むが、それらに限らない。

【0198】

本発明の結晶形構造は、例えば、適切な溶媒からの結晶形又は再結晶形、昇華、溶融体からの成長、別の相からの固相転換、超臨界流体からの結晶形、及びジェットスプレーなどを含む様々な方法で製造され得る。結晶形構造の溶媒混合物からの結晶形又は再結晶形技術は、例えば、溶媒蒸発、溶媒混合物の温度の低下、該分子及び／又は塩の過飽和溶媒混合物のシーディング、溶媒混合物の凍結乾燥、溶媒混合物への貧溶媒（逆抽出溶媒）の添加を含む。多形体を含む結晶形構造は、ハイスループットの結晶形技術を用いて製造することができる。

【0199】

薬物結晶は、多形体を含み、薬物結晶の製造方法及び特徴づけは、Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，Ｓ．Ｒ．Ｂｙｒｎ，Ｒ．Ｒ．Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，及びＪ．Ｇ．Ｓｔｏｗｅｌｌ，第２版，ＳＳＣＩ，Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｉｎｄｉａｎａ，１９９９に開示されている。

【0200】

結晶形を促進するために、任意の結晶形混合物に種結晶を加えてもよい。当業者には明らかなように、種結晶は、特定の結晶形構造の成長を制御する手段又は結晶形生成物の粒度分布を制御する手段として用いられる。これに対して、“Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｏｏｌｉｎｇ ｏｆ ｂａｔｃｈ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒｓ，“Ｊ．Ｗ．ＭｕｌｌｉｎとＪ．Ｎｙｖｌｔ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７１，２６，３６９－３７７に記載したように、必要な種結晶の量の計算は、入手可能な種結晶のサイズ及び平均生成物粒子の必要なサイズに依存する。一般的には、該パッチにおける結晶の成長を有効に制御するために、サイズの小さい品種が必要である。サイズの小さい種結晶は、より大きな結晶の篩い分け、粉砕もしくは微粉化により、又は溶液の微結晶形により生成することができ、注意すべきこととして、結晶の粉砕又は微粉化は、所望の結晶構造の結晶化度のいかなる変化（即ち非晶質又は別の結晶多形になる）を引き起こすこともできない。

【0201】

本発明に開示又は特許請求されている結晶構造と同等の結晶構造は、試験条件、純度、機器及び当業者に既知の他のよく見られる変数に応じて、合理的な誤差範囲内で、類似しているが完全に同じではない分析特性を示し得る。これに対して、当業者には明らかなように、本発明の範囲及び主旨から逸脱することなく、本発明に対して様々な修正及び変更を行うことができる。本明細書に開示された本発明の明細書及び実施を考慮した上で、本発明の他の実施形態は当業者に明らかになるであろう。出願者は、該明細書及び実施形態がその範囲を限定するものではなく、例示的なものと見なされることを意図している。

【0202】

本明細書で使用される「室温」又は「ＲＴ」という用語は、２０～２５^０Ｃ（６８～７７^０Ｆ）の環境温度を指す。

【0203】

２、実験材料
本発明の実施例で使用される試薬は、市販の工業用又は分析用試薬であり、化合物の合成方法は、以下の実施例の方法で製造される。

【0204】

３、分析方法
３．１、Ｘ－線粉末回折
当業者であれば、粉末Ｘ－線回折図は、使用する測定条件に依存する測定誤差で得られ得ることを認識するであろう。特に、通常、Ｘ－線粉末回折図における強度は、使用する材料条件に応じて変動し得ることが知られている。さらに理解すべきこととして、相対的強度は、実験条件に応じて変化することもあり、それに応じて、正確な強度は考慮に入れるべきではない。また、従来の粉末Ｘ－線粉末回折角の測定誤差は、通常約５％又はそれ以下であり、このような測定誤差度は上記回折角に属すると理解されるべきである。そのため、理解すべきこととして、本発明の結晶構造は、本明細書に開示された図面に示されたＸ－線粉末回折図と完全に同じＸ－線回折図を提供する結晶構造に限定されない。図面に開示されたものと実質的に同じ粉末Ｘ－線回折図を提供するいかなる結晶構造も本発明の範囲内にある。Ｘ－線粉末回折図が実質的に同じであると判断する能力は、当業者の能力の範囲内である。当業者に既知の他の適切な標準で較正する。しかし、相対的な強度は、結晶のサイズ及び形状に応じて変化する可能性がある。

【0205】

式Ｉ化合物の結晶多形は、それらのＸ線粉末回折図により特徴づけられる。そのため、Ｃｕ Ｋα放射線（１．５４Å）を用い、反射方式で動作するＧＡＤＤＳ（一般的な面積回折検出器システム）ＣＳを有するＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線粉末回折装置において、前記塩のＸ線粉末回折図を収集した。管電圧及び電流量は、それぞれ４０ｋＶ及び２５ｍＡで収集し走査するように設定された。４．０°～４０°の２θ範囲内で試料を１８０秒間走査した。２θに表されるピーク位置に対して、コランダム標準品を用いて回折装置を較正した。通常２０℃～３０℃の室温で全ての分析を実施した。ＤＩＦＦＲＡＣ．ＣＯＭＭＡＮＤＥＲを用いてデータを収集し分析した。ｊａｄｅ６ソフトウェアで回折図を分析した。ＸＲＰＤ試料の製造は、試料を単結晶シリコンウェーハ上に置き、ガラス板又は等価物で試料粉末をプレスして、試料の表面が平坦で、適切な高さを有することを確保するように行われた。そして試料ホルダーをＢｒｕｋｅｒ ＸＲＰＤ機器に入れ、以上に記述の機器パラメータで粉末Ｘ線回折パターンを収集した。このようなＸ線粉末回折分析の結果に関連する測定の差異は、（ａ）試料製造物（例えば、試料高さ）における誤差、（ｂ）機器誤差、（ｃ）較正差異、（ｄ）作業者誤差（ピーク位置の測定中に生じるそれらの誤差）、及び（ｅ）物質の特性（例えば、好ましくは、方向誤差）を含む様々な要因によって生じた。較正誤差及び試料高さ誤差は、通常、全てのピークの同じ方向におけるシフトを引き起こした。一般的には、この較正係数は、測定されたピーク位置を、予想されたピーク位置と一致させ、且つ予想された２θ値±０．２°の範囲内に収めることができる。

【0206】

本発明の実施例で得られた各結晶多形の２θ（°）値及び強度値（最高ピーク値の％とする）は表１～表６に示されている。

【0207】

３．２、示差走査熱量測定
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験は、ＮＥＴＺＳＣＨ ＤＳＣ ２１４ ｐｏｌｙｍａ機器で行われた。試料（約１～６ミリグラム）をアルミディスクで秤量し、１％ミリグラムまで正確に記録し、ＤＳＣに移した。該機器を窒素ガスにより４０ミリリットル／分間パージした。２５～３００^ｏＣで１０^ｏＣ／分間の加熱速度でデータを収集した。吸熱ピークが下に向かう場合にプロットした。しかし、当業者であれば、ＤＳＣ測定において、加熱速度、結晶形状及び純度並びに他の測定パラメータに応じて、測定される開始温度及び最高温度にある程度の変動性があることに気付くであろう。

【0208】

以下に提供される具体的な実施例及び製造方法の例は、例を挙げて本発明の実施形態の特定の態様を具体的に説明する。以下の実施例の範囲は、いかなる方法でも本発明の範囲を限定するものではない。

【0209】

実施例 １
４０ｍｇの化合物３の遊離塩基を秤量し、１０ｍＬのメタノールを加え、６０℃に昇温させ溶解させ、実質的に澄み切った溶液にし、濾過し、室温条件下で一晩撹拌し、濾過し、固体を５０℃で２４ｈ真空乾燥させて、（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン遊離塩基の結晶形Ａを得た。

【0210】

得られ得た化合物３遊離塩基の結晶形Ａを、それぞれＸ線粉末回折装置（ＸＲＰＤ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で分析し、使用されるＸＲＰＤ機器の型番がＢＲＵＫＥＲ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥであり、使用されるＤＳＣ機器の型番がＮＥＴＺＳＣＨ ＤＳＣ ２１４ ｐｏｌｙｍａであった。ＸＲＰＤ分析方法のパラメータは以下のとおりであり、ＣｕＫ線（４０ｋＶ，２５ｍＡ）、走査のステップサイズが０．０２°／Ｓ（２θ値）であり、走査速度が１２°／ｍｉｎ（２θ値）であり、走査範囲が４°～４０°（２θ値）であった。ＤＳＣ分析方法のパラメータは以下のとおりであり、温度範囲が２５℃～３００℃であり、走査速度が１分間あたり１０℃であり、保護ガスが窒素ガス（流速４０ミリリットル／分）であった。ＸＲＰＤ分析図は図１に示すとおりであり、ＤＳＣ分析図は図７に示すとおりであった。

【0211】

実施例 ２
化合物３ 遊離塩基の結晶形Ａ１００ｍｇを秤量し、２ｍＬの酢酸エチルを加え、その中に１：１．２のモルで１ｍｏｌ／Ｌの塩酸メタノール溶液を加え、濁らせ、室温で２４時間撹拌してから濾過し、固体を５０℃の条件で一晩真空乾燥させて、化合物の塩酸塩固体を得、それは図２に示すＸＲＰＤ図を有した。

【0212】

実施例 ３
化合物３ 遊離塩基の結晶形Ａ５０ｍｇを秤量し、４００μＬのテトラヒドロフランを加え、その中に１：１．２のモルで１ｍｏｌ／Ｌのメタンスルホン酸メタノール溶液を加え、得られた清澄液を室温で開放して溶媒を揮発させてゲルを得、その中に４００μＬの酢酸エチルを加え、室温で８時間撹拌してから濾過し、得られた固体を５０℃で２４ｈ真空乾燥させて、化合物メタンスルホン酸の酸塩固体を得、それは以下の図３に示すＸＲＰＤ図を有した。

【0213】

実施例 ４
化合物３ 遊離塩基の結晶形Ａ５０ｍｇを秤量し、４００μＬのテトラヒドロフランを加え、その中に１：１．２のモルで１ｍｏｌ／Ｌの硝酸メタノール溶液を加え、得られた清澄液を室温で開放して溶媒を揮発させてゲルを得、その中に４００μＬの酢酸エチルを加え、室温で８時間撹拌してから濾過し、得られた固体を５０℃で２４ｈ真空乾燥させて、化合物の硝酸塩固体を得、それは以下の図４に示すＸＲＰＤ図を有した。

【0214】

実施例 ５
化合物３ 遊離塩基の結晶形Ａ１００ｍｇを秤量し、２ｍＬの酢酸エチルを加え、その中に１：１．２のモルで１ｍｏｌ／Ｌの硫酸メタノール溶液を加え、濁らせ、室温で２４時間撹拌してから濾過し、固体を５０℃の条件で一晩真空乾燥させて、Ｉ化合物の硫酸塩固体を得、それは図５に示すＸＲＰＤ図を有した。

【0215】

実施例 ６
化合物３ 遊離塩基の結晶形Ａ１００ｍｇを秤量し、２ｍＬの酢酸エチルを加え、その中に１：１．２のモルで１ｍｏｌ／Ｌの臭化水素酸メタノール溶液を加え、濁らせ、室温で２４時間撹拌してから濾過し、固体を５０℃の条件で一晩真空乾燥させて、化合物の臭化水素酸塩固体を得、それは図６に示すＸＲＰＤ図を有した。

【0216】

実施例 ７：結晶形Ａの試料安定性試験研究

【0217】

本発明の化合物３の遊離塩基の結晶形Ａを取って試料を製造し、光照射５０００ｌｘ、高温６０℃、高湿９２．５％ＲＨ、高温高湿５０℃７５％ＲＨの条件下で、５日、１０日の安定性を考察し、ＨＰＬＣ外部標準法で含有量を測定し、クロマトグラフィーピーク面積正規化法により関連物質の変化を計算した。実験結果は表７に示すとおりであり、

【0218】

【表14】

【0219】

結論：遊離塩基の結晶形Ａは、光照射、高温及び／又は高湿の条件下で１０日間放置された後、不純物の総量及び単一不純物がいずれも有意に増加せず、安定性が良好であった。

【0220】

実施例 ８：結晶形Ａの試料吸湿性実験研究

【0221】

化合物３の遊離塩基の結晶形Ａを、相対湿度が異なる飽和水蒸気中に置き、化合物と水蒸気を動的に平衡化し、平衡化後の化合物の吸湿による重量増加率を計算した。

【0222】

結論：遊離塩基の結晶形Ａは、ＲＨ８０％の条件下で吸湿して重量が約０．２７２０％増加し、若干の吸湿性を有した。０～９５％の相対湿度条件下での吸湿及び脱湿のサイクルを２回繰り返すことにより、遊離塩基の結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは変化せず、即ち結晶形は変化していなかった。

【0223】

最後に説明すべきこととして、以上の実施例は、単に本発明の技術案を説明するために用いられ、本発明を限定するものではなく、最適な実施例を参照して本発明を詳しく説明したが、当業者であれば、本発明の技術案の主旨及び範囲から逸脱することなく、発明の技術案に対して修正又は同等の置き換えを行ってもよく、それらがいずれも本発明の特許請求の範囲内にあることを理解するであろう。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【国際調査報告】