特表 2025-504402 ＡＬＫ５阻害剤としてのピリダジニルアミノ誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-02-12

(54)【発明の名称】ＡＬＫ５阻害剤としてのピリダジニルアミノ誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20250204BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20250204BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20250204BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20250204BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250204BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

C07D405/14

C07D409/14

C07D413/14

A61K31/501

A61P1/16

A61P11/00

A61P27/02

A61P9/10

A61P13/12

A61P43/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024541635

(86)(22)【出願日】2023-01-10

(85)【翻訳文提出日】2024-09-06

(86)【国際出願番号】 EP2023050382

(87)【国際公開番号】W WO2023135107

(87)【国際公開日】2023-07-20

(31)【優先権主張番号】22150903.7

(32)【優先日】2022-01-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】591095465

【氏名又は名称】キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(74)【代理人】

【識別番号】100221578

【弁理士】

【氏名又は名称】林 康次郎

(72)【発明者】

【氏名】ピッツィラーニ，ダニエラ

(72)【発明者】

【氏名】ロンキ，パオロ

(72)【発明者】

【氏名】レッシーニョ，ドナテッラ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC41

4C086BC69

4C086GA02

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA56

4C086NA14

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA45

4C086ZA59

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZC42

(57)【要約】

本発明は、トランスフォーミング増殖因子β(ＴＧＦ－β)Ｉ型受容体(ＡＬＫ５)を阻害する一般式(Ｉ)の化合物、このような化合物を製造する方法、それらを含む医薬組成物およびその治療的使用に関する。本発明の化合物は、哺乳動物におけるＡＬＫ５シグナル伝達経路の調節不全に関連する疾患または状態の処置に有用であり得る。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(Ｉ)：

【化1】

〔式中、
Ｒ_１は、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ_２は、－ＮＲ_３Ｃ(Ｏ)Ｒ_４および－ＮＨ_２から選択され；
Ｒ_３は、Ｈまたは－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルであり；
Ｒ_４は、ヘテロシクロアルキルが１以上の－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルで置換された－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキレン－(Ｃ_４－Ｃ_６)ヘテロシクロアルキル；－(Ｃ_４－Ｃ_６)ヘテロシクロアルキルが１以上の－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルで置換された、１以上の－(Ｃ_４－Ｃ_６)ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい－(Ｃ_３－Ｃ_６)シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_５は、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキル、オキソおよび－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい－(Ｃ_４－Ｃ_６)ヘテロシクロアルキルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ_１がフッ素および塩素で置換されたフェニルである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。

【請求項3】

Ｒ_４が－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチルである、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。

【請求項4】

下記化合物の少なくとも１つ：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル ４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]ピペリジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(ピペリジン－４－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
メチル ４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
メチル ４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]ピペリジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(１－メチルピペリジン－４－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル ３－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]アゼチジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－(４－{[３－(アゼチジン－３－イル)－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル ５－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(１－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
Ｎ－(４－{[３－(１－アセチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル)－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル ２－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]アゼチジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－(４－{[３－(アゼチジン－２－イル)－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(オキセタン－２－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
Ｎ－(４－((６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(５－オキソテトラヒドロチオフェン－２－イル)ピリダジン－４－イル)アミノ)ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル ４－(６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－((２－(３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド)ピリジン－４－イル)アミノ)ピリダジン－３－イル)－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート；
Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(オキソラン－３－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(チオラン－２－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド；
Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(オキセタン－３－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド
から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物。

【請求項5】

Ｒ_１が、１つのフッ素および１つの塩素で置換されていてよいアリールであり、Ｒ_５が－(オキセタン－２－イル)および－(テトラヒドロチオフェン－２－イル)からなる群から選択される、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。

【請求項6】

請求項１～５のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物を薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物で含む、医薬組成物。

【請求項7】

吸入により投与するための、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

医薬として使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物または請求項６および７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

哺乳動物におけるＡＬＫ５シグナル伝達経路が介在する疾患、障害または状態の予防および／または処置における請求項８に記載の使用のための、式(Ｉ)の化合物または医薬組成物。

【請求項10】

線維症および／または線維症が関与する疾患、障害または状態の線維症の予防および／または処置における請求項８および９に記載の使用のための、式(Ｉ)の化合物または医薬組成物。

【請求項11】

肺線維症、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肝線維症、腎線維症、眼線維症、心線維症、動脈線維症および全身性硬化症を含む線維症の予防および／または処置における請求項１０に記載の使用のための、式(Ｉ)の化合物または医薬組成物。

【請求項12】

特発性肺線維症(ＩＰＦ)の予防および／または処置における請求項１０に記載の使用のための、式(Ｉ)の化合物または医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は一般に、トランスフォーミング増殖因子β(ＴＧＦβ)１型受容体(ＡＬＫ５)を阻害する化合物(以後、ＡＬＫ５阻害剤)、このような化合物の製造方法、これらを含む医薬組成物およびそれらの治療的使用に関し；本発明の化合物は、例えば、ＡＬＫ５シグナル伝達経路に関連する多くの疾患、障害または状態の処置に有用であり得る。

【背景技術】

【0002】

トランスフォーミング増殖因子β(ＴＧＦβ)は、ＴＧＦβスーパーファミリーに属するタンパク質である。

【0003】

ＴＧＦβは、増殖、遊走および分化などの細胞過程、ならびに創傷治癒、免疫抑制、癌発生および細胞外マトリックス産生などの生物学的過程の両方に関与している。

【0004】

ＴＧＦβスーパーファミリーはまた、とりわけ、アクチビン(Ａｃｔ)として知られる他のメンバーを含む(例えば、Hinck AP, FEBS Letters 586 (2012); 1860-1870を参照)。

【0005】

ペプチドの結合は、２つの異なるセリン／スレオニンキナーゼ受容体：１型(ＴＧＦβＲ１／ＡＬＫ５)および２型(ＴＧＦβＲ２)からなるヘテロ四量体複合体の形成によりＴＧＦβシグナル伝達カスケードを開始させる。

【0006】

ＴＧＦβＲ１／ＡＬＫ５は、ＴＧＦβＲ２によるその細胞内ドメインのリン酸化により動員および活性化され、次に、受容体により活性化された(Ｒ)－Ｓｍａｄファミリーがリン酸化され、標的遺伝子の転写が活性化される(例えば、Sheppard D., Proc Am Thorac Soc. (2006);(3):413-417)。

【0007】

ＴＧＦβシグナル伝達と同様に、アクチビンのＩ型受容体であるＡＬＫ４は、標的遺伝子転写の活性化をもたらす(例えば、Heldin CH et al., Cold Spring Harb Perspect Biol. (2016) Aug 1;8(8))。

【0008】

いくつかの研究により、過剰および／または調節不全のＴＧＦβ活性が癌および線維症を含む多くの疾患と結び付けられている(例えば、Syed V, J Cell Biochem. (2016) Jun;117(6):1279-87; Jakowlew SB. Cancer Metastasis Rev. (2006) Sep;25(3):435-57を参照)。線維障害の中では、肺、心臓、肝臓および腎臓などの器官におけるＴＧＦβの重要な役割が示されている(例えば、Alhamad EH, J Thorac Dis. (2015);7(3):386-93を参照)。特に、ＴＧＦβ発現は、特発性肺線維症(ＩＰＦ)などの線維性肺疾患、および慢性閉塞性肺疾患および喘息などの慢性炎症性状態において増加する(例えば、Thomas BJ et al., Am J Respir Cell Mol Biol. (2016);(55):759-766を参照)。

【0009】

肺において、ＴＧＦβは上皮細胞、内皮細胞、結合組織細胞、マクロファージおよび線維芽細胞のようないくつかの細胞型で発現される。

【0010】

これらの細胞集団はＩＰＦヒト肺組織において過剰のＴＧＦβを産生し得る。さらに、高レベルのＴＧＦβがＩＰＦ患者の肺組織およびＢＡＬで検出されている(例えば、homas BJ et al., Am J Respir Cell Mol Biol. (2016);(55):759-766)。

【0011】

ブレオマイシン、シリカ、アスベストおよび放射線により引き起こされた肺線維症の多様な動物モデルにおいて、ＴＧＦβ遺伝子発現およびＴＧＦβタンパク質産生が増加することが観察され(例えば、Wei F et al., Int Immunopharmacol. (2017) Jul;48:67-75; Choe JY et al., Inflamm Res. (2010) Mar; 59(3):177-88; Wang X et al., Respir Res (2009); 10, 36を参照)、また、ＴＧＦβ発現が齧歯類における進行性線維症を誘発するのに十分であることを報告している(例えば、Sime PJ et al., J Clin Invest (1997);100:768-776; Kim KK et al.を参照)。

【0012】

これに対して、ノックアウト(ＫＯ)動物を用いることにより得られるＴＧＦβシグナル伝達阻害は、ＴＧＦβが関連するメカニズムによる線維症の発症を阻害し得る(例えば、Bonniaud P et al., Am J Respir Crit Care Med (2005);171:889-898; 34を参照)。

【0013】

マウスブレオマイシン疾患モデルにおけるＴＧＦβＲ１阻害を用いて、同様の結果が達成されている(例えば、Wei Y et al., J Clin Invest. (2017);127(10):3675-3688を参照)。

【0014】

ＴＧＦβと同様に、アクチビンシグナル伝達調節不全は、線維芽細胞増殖、筋線維芽細胞分化、および細胞外マトリックス(ＥＣＭ)の蓄積に関連する(例えば、Yamashita et al., J. Am. Soc. Nephrol. (2004) 15, 91-101を参照)。さらに、アクチビンの過剰発現は、肝臓(例えば、Patella et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. (2006) 290, G137-G144を参照)、腎臓(例えば、Agapova et al., Kidney Int. (2016) 89, 1231-1243を参照)、心臓(例えば、Yndestad et al., Circulation (2004) 109,1379-1385を参照)、および肺(例えば、de Kretser et al., Crit.Care (2013) 17:R263を参照)などの種々の器官における病態および線維症の発症に関連している。

【0015】

これらのデータをまとめると、調節不全のＴＧＦシグナル伝達経路に関連する前記疾患を薬理学的に処置するために、ＡＬＫ５を標的化することの重要性が示唆される。

【0016】

ＴＧＦβシグナル伝達は、心血管ホメオスタシスに大きく関与している(例えば、van Meeteren LA et al., Springer (2013))。ヒトおよびマウスにおけるいくつかの研究により、血管形成および血管形態形成におけるＴＧＦβの主な役割が示されている。さらに、ＴＧＦβは、心臓弁の発達および機能において重要な役割を果たす。したがって、正常なホメオスタシスに必要なシグナル伝達の抑制を回避しながら、病理学的影響を標的とするためのＴＧＦβ経路の選択的調節の重要性は明らかである。

【0017】

この重要な点に対するについての回答は、抗ＴＧＦβ薬物を送達するための吸入経路を用いることにより説明され得る。

【0018】

吸入経路により、心臓曝露の問題を迂回しながら、罹患した肺コンパートメントの処置が可能となり得る。

【0019】

多様な化合物が、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４受容体阻害剤として文献に記載されている。

【0020】

ピリダジニルアミノ誘導体が文献に開示されているが、これらはＡＬＫ５阻害剤として開示されていない。

【0021】

他の化合物の中では、国際公開第２００５／０３３１０５号(Ａｍｇｅｎ)には、線維症を含まない数多くの疾患および障害の処置のための、バニロイド受容体リガンドとしてのピリダジニルアミノ誘導体が開示されている。

【0022】

国際公開第２００２／０２２６０５号および国際公開第２００２／０２２６０２号(Ｖｅｒｔｅｘ)には、とりわけ、癌、糖尿病、アルツハイマー病および統合失調症の処置に有用なタンパク質キナーゼ阻害剤としてのピリダジン化合物が記載されている。

【0023】

国際公開第０２／２４６８１号(Ｏｒｔｈｏ－ＭｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｃ.)には、抗腫瘍剤として、および糖尿病性網膜症、リウマチ性関節炎、子宮内膜症および乾癬を処置するために有用なチロシンキナーゼ阻害剤としてのピリダジン化合物が記載されている。

【0024】

特に、ＡＬＫ５受容体の阻害は、線維症から生じる線維症ならびに疾患、障害および状態の処置に有用であり得る。

【0025】

いくつかの疾患の治療に有用な新規なＡＬＫ５受容体阻害剤を開発するために、過去数年間にいくつかの努力がなされており、それらの化合物のいくつかは、ヒトにおいても有効であることが示された。

【0026】

しかしながら、良好な効能により特徴付けられる、ＡＬＫ５シグナル伝達経路の調節不全に関連する疾患または状態、特に線維症の処置に有用な受容体ＡＬＫ５阻害剤の開発の可能性が残されている。

【0027】

特に、呼吸器領域におけるＡＬＫ５シグナル伝達の調節不全に関連する疾患または状態、特に特発性肺線維症(ＩＰＦ)の処置に有用な、吸入経路により投与され、かつ肺への良好な活性、全身曝露および相関する安全性の問題を最小限にするための良好な肺滞留性および低い代謝安定性に対応する良好な吸入プロファイルにより特徴付けられる、受容体ＡＬＫ５阻害剤を開発する可能性が残されている。

【0028】

この目的において、我々は驚くべきことに、吸入投与のための強力なＡＬＫ５受容体阻害剤を提供するという課題を解決し、同時に、良好な吸入プロファイル、低い代謝安定性、低い全身曝露、改善された安全性および耐容性、および良好なカイノームにわたる選択性を示す、一般式(Ｉ)の新たな一連の化合物を発見した。

【発明の概要】

【0029】

第一の態様において、本発明は式(Ｉ)：

【化1】

〔式中、
Ｒ_１は、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ_２は、－ＮＲ_３Ｃ(Ｏ)Ｒ_４および－ＮＨ_２からなる群から選択され；
Ｒ_３は、Ｈまたは－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルであり；
Ｒ_４は、ヘテロシクロアルキルが１以上の－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルで置換された－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキレン－(Ｃ_４－Ｃ_６)ヘテロシクロアルキル；－(Ｃ_４－Ｃ_６)ヘテロシクロアルキルが１以上の－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルで置換された、１以上の－(Ｃ_４－Ｃ_６)ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい－(Ｃ_３－Ｃ_６)シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_５は、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキル、オキソおよび－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい－(Ｃ_４－Ｃ_６)ヘテロシクロアルキル〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。

【0030】

第二の態様において、本発明とは、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物で含む医薬組成物をいう。

【0031】

第三の態様において、本発明とは、医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩、または式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をいう。

【0032】

さらなる態様において、本発明とは、哺乳動物におけるＡＬＫ５受容体が介在する疾患、障害または状態の予防および／または処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、または式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をいう。

【0033】

さらなる態様において、本発明とは、線維症および／または線維症が関与する疾患、障害または状態の予防および／または処置における使用のための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、または式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をいう。

【0034】

さらなる態様において、本発明とは、特発性肺線維症(ＩＰＦ)の予防および／または処置のための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、または式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をいう。

【0035】

発明の詳細な説明
定義
特に断らない限り、本発明の式(Ｉ)の化合物はまた、立体異性体またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む。

【0036】

特に断らない限り、本発明の式(Ｉ)の化合物はまた、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)および式(Ig)の化合物を含むことが意図される。

【0037】

本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、存在する場合、遊離の酸性または塩基性基のいずれかを、薬学的に許容されるものとして、従来意図される任意の塩基または酸との対応する付加塩に変換することにより適切に修飾されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体をいう。

【0038】

したがって、前記塩の適切な例は、アミノ基などの塩基性残基の無機酸または有機酸付加塩、およびカルボキシル基などの酸性残基の無機塩基または有機塩基付加塩を含む。

【0039】

塩の製造に使用されるのに適切であり得る無機塩基は、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンを含む。

【0040】

塩基として機能する主化合物を無機酸または有機酸と反応させて塩を形成することにより得られるものには、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩およびクエン酸塩が含まれる。

【0041】

用語「溶媒和物」とは、１以上の有機溶媒または無機溶媒分子と本発明の化合物との物理的な結合を意味する。この物理的な結合は、水素結合を含む。特定の場合において、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれたとき、単離することができる。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量の溶媒分子を含み得る。

【0042】

用語「立体異性体」とは、空間における原子の配置が異なる、同一構造の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例である。

【0043】

用語「エナンチオマー」とは、互いに鏡像体であり、重ね合わせることができない一対の分子種をいう。

【0044】

用語「ジアステレオマー」とは、鏡像体ではない立体異性体をいう。

【0045】

用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」とは、等モル量の２つのエナンチオマーからなる組成物をいい、その組成物は光学活性を有さない。

【0046】

記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子周辺の置換基の配置を表す。異性体記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、中核分子に対する原子配置を示すために、本明細書に記載のとおり使用され、かつ文献において定義されるとおりに使用されることが意図される(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996))。

【0047】

本明細書で使用される用語「ハロゲン」または「ハロゲン原子」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。

【0048】

ｘおよびｙが整数である用語「(Ｃ_ｘ－Ｃ_ｙ)アルキル」とは、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。したがって、例えばｘが１であり、ｙが６であるとき、その用語はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチルおよびｎ－ヘキシルを含む。

【0049】

ｘおよびｙが整数である用語「(Ｃ_ｘ－Ｃ_ｙ)アルキレン」とは、二価のメチレン基などの合計で２つの満たされていない原子価を有するＣ_ｘ－Ｃ_ｙアルキル基をいう。

【0050】

用語「アリール」とは、環が芳香族である、６個の環原子を有する単環式炭素環系をいう。適切なアリール単環式環系の例は、例えば、フェニルを含む。

【0051】

ｘおよびｙが整数である用語「(Ｃ_ｘ－Ｃ_ｙ)ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも一つの炭素原子が少なくとも一つのヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)_２またはＯ)で置換されているか、または－オキソ(＝Ｏ)置換基を有し得る、飽和または一部不飽和単環式(Ｃ_ｘ－Ｃ_ｙ)シクロアルキル基をいう。適切なヘテロシクロアルキルの例は、ピペリジニル、アゼチジニル、チエタニル、チアニル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルを含む。

【0052】

２つの文字または記号の間にないダッシュ(「－」)は、置換基の結合点を表す。

【0053】

カルボニル基は、－ＣＯ－、－(ＣＯ)－または－Ｃ(＝Ｏ)－などの他の一般的な表記の代替として、本明細書で好ましくは、－Ｃ(Ｏ)－として表される。

【0054】

本発明は、少なくとも共通の新たな中心骨格について当分野で開示されている構造とは異なる新規化合物に関する。実際に、本発明は、治療的に望ましい特性を有する、特に特発性肺線維症(ＩＰＦ)を含むいくつかの線維症に対して有望な受容体ＡＬＫ５阻害剤である、[ピリダジン－４－イル]アミノ誘導体である化合物に関する。

【0055】

本発明の化合物は、ＡＬＫ５受容体阻害剤として活性であり、強力であり、良好な吸入プロファイル、低い代謝安定性、低い全身曝露、改善された安全性および耐容性、およびカイノームにわたる良好な選択性などの改善された特性を示す。

【0056】

この点において、前記の必要性に対する解決法を示す、受容体ＡＬＫ５に対して阻害活性を有する本発明の一般式(Ｉ)のピリダジニルアミノ誘導体は当分野において記載も示唆もされていない。

【0057】

他の化合物の中では、ピリダジニルアミノ誘導体がＡｍｇｅｎにより開示されている。本発明の式(Ｉ)の化合物は、少なくとも環Ａ１、Ａ２およびＡ３上の置換基についてＡｍｇｅｎの化合物と相違する。Ａｍｇｅｎは、数多くの疾患および障害の処置のためのバニロイド受容体リガンドとしての化合物を開示している。Ａｍｇｅｎは、ＡＬＫ５阻害剤としての化合物も、線維症の処置のための化合物も開示していない。

【0058】

その他の中では、ピリダジン誘導体がＶｅｒｔｅｘにより開示されている。本発明の式(Ｉ)の化合物は、少なくとも、トリアゾール基の代わりに、ピリダジン環を有するアミノリンカーに結合したピリジルまたはピリジル縮合基の存在についてＶｅｒｔｅｘの化合物と相違する。Ｖｅｒｔｅｘの化合物は、癌、糖尿病、アルツハイマー病および統合失調症の処置に有用なタンパク質キナーゼ阻害剤として記載されている。Ｖｅｒｔｅｘは、ＡＬＫ５阻害剤としての化合物も、線維症の処置のための化合物も開示していない。

【0059】

ピリダジン化合物がＯｒｔｈｏ－ＭｃＮｅｉｌにより記載されている。本発明の式(Ｉ)の化合物は、少なくともピリダジン環における２個の窒素原子についてＯｒｔｈｏ－ＭｃＮｅｉｌの化合物と相違する。Ｏｒｔｈｏ－ＭｃＮｅｉｌの化合物は、抗腫瘍剤として有用な、糖尿病性網膜症、リウマチ性関節炎、子宮内膜症および乾癬を処置するためのチロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。Ｏｒｔｈｏ－ＭｃＮｅｉｌは、ＡＬＫ５阻害剤としての化合物も、線維症の処置のための化合物も開示していない。

【0060】

より詳細には、本発明とは、本明細書において以下で詳細に記載されるとおり、受容体ＡＬＫ５に対する阻害活性を有する、一般式(Ｉ)により表される一連の化合物をいう。

【0061】

有利に、受容体ＡＬＫ５に対する阻害作用は、受容体が線維症などの病院ならびに線維症からの疾患、障害および状態において関連する役割を果たすそれらの疾患の処置に有効であり得る。

【0062】

先行技術の類似の化合物とは異なり、本発明の式(Ｉ)の化合物はＡＬＫ５受容体のアンタゴニストとして作用することができ、線維症、特に特発性肺線維症の処置に有用な適切かつ効果的な化合物に注目するとき、当業者により特に理解される。

【0063】

実験の部、特に表２に示すとおり、本発明の式(Ｉ)の化合物は、受容体ＡＬＫ５に対する阻害活性について顕著な効能を示し、生物化学的ＡＬＫ５アッセイにおいて試験したとき、８.５を超のｐＫｉ値を有し、線維症および線維症に由来する疾患に関するＡＬＫ５受容体を阻害することができることを確認した。

【0064】

有利に、本発明の化合物は極めて高い効能を有し、先行技術の化合物に対して低投与量で、ヒトにおいて投与され得るため、典型的に薬物の高用量の投与で生じる有害事象を低減し得る。

【0065】

受容体ＡＬＫ５に対する阻害活性について顕著に強力であることに加えて、本発明の化合物はまた、肺コンパートメントに効果的に作用することを可能にする良好なプロファイルにより特徴付けられ、同時に、安全性および耐容性の問題のような全身曝露に関連する欠点を最小限にすることを可能にする低い代謝安定性を有する。

【0066】

さらに、実験の部、比較例、特に表２に示すとおり、ピリジニル基の代わりにベンゾチアゾリルを有することにより特徴付けられる化合物Ｃ１とは反対に、本発明化合物におけるピリジニル基の存在は、ＡＬＫ５受容体に対する阻害活性における関連する増加を予測不能かつ顕著に決定することが示される。

【0067】

したがって、本発明の化合物は、線維症、特に特発性肺線維症の処置に有用な適切かつ効果的な化合物に注目するとき、当業者により特に理解され、吸入経路により投与され、肺への良好な活性、肺貯留および低い代謝安定性に対応し、全身曝露および関連する安全性問題を最小限にする良好な阻害プロファイルにより特徴付けられる。

【0068】

したがって、ある態様において、本発明は一般式(Ｉ)：

【化2】

〔式中、
Ｒ_１は、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ_２は、－ＮＲ_３Ｃ(Ｏ)Ｒ_４および－ＮＨ_２からなる群から選択され；
Ｒ_３は、Ｈまたは－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルであり；
Ｒ_４は、ヘテロシクロアルキルが１以上の－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルで置換された、－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキレン－(Ｃ_４－Ｃ_６)ヘテロシクロアルキル；－(Ｃ_４－Ｃ_６)ヘテロシクロアルキルが１以上の－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルで置換された、１以上の－(Ｃ_４－Ｃ_６)ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい－(Ｃ_３－Ｃ_６)シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_５は、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキル、オキソおよび－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい－(Ｃ_４－Ｃ_６)ヘテロシクロアルキルである〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。

【0069】

より好ましい実施態様において、本発明とは、Ｒ_１がフッ素および塩素で置換されたフェニルである式(Ｉ)の化合物をいう。

【0070】

別の好ましい実施態様において、本発明とは、Ｒ_４が－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチルである式(Ｉ)の化合物をいう。

【0071】

別の好ましい実施態様において、本発明とは、Ｒ_５がｔｅｒｔ－ブチル (１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート)、ｔｅｒｔ－ブチル ピペリジン－１－カルボキシレート、－(１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル)、－(ピペリジン－４－イル)、メチル (１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート)、Ｎ－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、メチル ピペリジン－１－カルボキシレート、－(１－メチルピペリジン－４－イル)、ｔｅｒｔ－ブチル ３－(アゼチジン－１－カルボキシレート)、－(アゼチジン－３－イル)、－(１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル)、－(オキセタン－２－イル)、－(オキセタン－３－イル)、－(１－アセチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル)、－(アゼチジン－２－イル)、ｔｅｒｔ－ブチル ２－(アゼチジン－１－カルボキシレート)、－(５－オキソテトラヒドロチオフェン－２－イル)、ｔｅｒｔ－ブチル －(２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート)、－(テトラヒドロフラン－３－イル)、－(テトラヒドロチオフェン－２－イル)および－(１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル)からなる群から選択される、式(Ｉ)の化合物をいう。

【0072】

好ましい実施態様によれば、本発明とは、下記の表１に列挙された式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩の少なくとも一つをいう。表２に示すとおり、これらの化合物は受容体ＡＬＫ５に対して特に活性である。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【0073】

さらに好ましい実施態様において、本発明とは、Ｒ^１が１個のフッ素および１個の塩素で置換されていてもよいアリールであり、Ｒ_５が－(オキセタン－２－イル)および－(テトラヒドロチオフェン－２－イル)からなる群から選択される式(Ｉ)の化合物をいう。

【0074】

上記全ての化合物を含む本発明の化合物は、以下の一般的合成法および手順を用いて、または当業者に容易に利用可能なわずかな就職を用いることにより、容易に入手可能な出発物質から製造され得る。本発明の特定の実施態様は本明細書に示され得るか、または記載され得るが、当業者は、本発明の全ての実施態様または面は、本明細書に記載の方法を用いて、または他の既知の方法、試薬および出発物質を用いて得られ得ることを認識する。典型的な、または好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応材のモル比、溶媒、圧力など)が与えられるとき、特に断らない限り他の工程条件も使用され得る。最適な反応条件は使用される特定の反応材または溶媒に応じて変化し得るが、このような条件は、通常の最適化手順により、当業者により容易に決定され得る。

【0075】

したがって、下記の工程は、本発明の化合物の製造のために利用可能な合成法の範囲を限定するものとして考えられるべきではない。

【0076】

化学の一般的な原則(Protective group in organic syntheses, 3rd ed. T. W. Greene, P. G. M. Wuts)に従って、感受性または反応性部分をマスクまたは保護するために工程が必要ないくつかの場合において、一般的に知られる保護基(ＰＧ)が利用され得る。

【0077】

本発明の式(Ｉ)の化合物は、驚くべきことに、受容体ＡＬＫ５を効率的に阻害することが分かった。有利に、ＡＬＫ５の阻害は、ＡＬＫ５受容体が関与する疾患または状態の効率的な処置をもたらし得る。

【0078】

この点において、現在、本発明の式(Ｉ)の化合物は、実験の部に示すとおり、ｐＩＣ_５０(ＩＣ_５０の負の対数、半数最小阻害最終濃度)として表され、続いてｐＫ_ｉ(解離関数Ｋ_ｉの負の対数)に変換される阻害薬物効果がＡＬＫ５に対して８.５以上であることが分かっている。好ましくは、本発明の化合物は、８.５～９.０、より好ましくは９.１～９.９のｐＫ_ｉを有する。

【0079】

ある態様において、本発明とは、医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩をいう。したがって、本発明とは、好ましくは、ＡＬＫ５シグナル伝達経路に関連する疾患、障害または状態の予防および／または処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物をいう。

【0080】

好ましい実施態様において、本発明とは、ＡＬＫ５シグナル伝達経路に関連する疾患、障害または状態の予防および／または処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩をいう。

【0081】

ある実施態様において、本発明とは、線維症および／または線維症が関与する疾患、障害または状態の予防および／または処置に有用な、式(Ｉ)の化合物をいう。

【0082】

本明細書で使用される用語「線維症」または「線維化障害」とは、細胞および／またはフィブロネクチンおよび／またはコラーゲンの異常な蓄積および／または線維芽細胞動員の増加に関連する状態をいい、限定されないが、心臓、腎臓、肝臓、間接、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの個々の器官または組織の線維症を含む。

【0083】

好ましくは、本発明の式(Ｉ)の化合物、または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、肺線維症、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肝線維症、腎線維症、眼線維症、心線維症、動脈線維症および全身性硬化症などの線維症の処置および／または予防に有用である。

【0084】

より好ましくは、本発明の式(Ｉ)の化合物、または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、特発性肺線維症(ＩＰＦ)の処置に有用である。

【0085】

本明細書において使用されるとおり、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または他の薬学的に活性な剤についての「安全かつ有効量」とは、患者の状態を処置するのに十分であるが、深刻な副作用を回避するのに十分低い量を意味するが、それは当業者によって、慣習により決定され得る。

【0086】

式(Ｉ)の化合物は、一回または投与レジメンに従って投与され、数多くの用量が所定の期間中、様々な時間間隔で投与される。典型的な一日投与量は、選択される投与経路に応じて変化し得る。

【0087】

本発明とはまた、式(Ｉ)の化合物を少なくとも１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物で含む医薬組成物をいう。

【0088】

ある実施態様において、本発明とは、式(Ｉ)の化合物を１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.Aに記載の担体または賦形剤との混合物で含む医薬組成物をいう。

【0089】

本発明の化合物およびそれらの医薬組成物の投与は患者の要求に応じて、例えば、経口、経鼻、非経腸(皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および注入により)および吸入により投与され得る。好ましくは、本発明の化合物は、経口または吸入により投与される。より好ましくは、本発明の化合物は、吸入により投与される。

【0090】

好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、錠剤、ゲルカプセル剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジ剤およびバルク粉末剤などの固体経口投与形態である。

【0091】

ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は錠剤である。

【0092】

本発明の化合物は、単独で投与され得るか、種々の薬学的に許容される担体、希釈剤(スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプンなど)および懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、風味剤、滑沢剤などを含む既知の賦形剤と組み合わせて投与され得る。

【0093】

さらなる実施態様において、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、水性および非水性溶液、エマルジョンおよび懸濁液などの液体経口投与形態である。このような液体投与形態はまた、水などの適切な既知の不活性希釈剤、および防腐剤、湿潤剤、甘味剤、風味剤および本発明の化合物を乳化および／または懸濁させるための剤などの適切な既知の賦形剤を含み得る。

【0094】

さらなる実施態様において、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、吸入粉末、噴射剤含有定量エアロゾル剤または噴射剤非含吸入製剤などの吸入可能な製剤である。

【0095】

乾燥粉末としての投与のために、先行技術から既知の単回または複数回用量吸入器が使用され得る。その場合、粉末はゼラチン、可塑性もしくは他のカプセル、カートリッジまたはブリスターパックまたはリザーバーに充填され得る。

【0096】

本発明の化合物に対して不活性な希釈剤または担体、例えば、ラクトースまたは吸入画分の改善に適切な他の添加剤が、粉末化した本発明の化合物に添加され得る。

【0097】

ヒドロフルオロアルカンなどの噴射ガスを含む吸入エアロゾルは、溶液または分散形態で本発明の化合物を含み得る。噴射剤駆動製剤はまた、共溶媒、安定化剤および場合により他の賦形剤などの他の成分を含み得る。

【0098】

本発明の化合物を含む噴射剤非含吸入製剤は、水性、アルコール性またはヒドロアルコール性媒体の溶液または懸濁液の形態であり得て、それらは先行技術において知られるジェットまたは超音波ネブライザーにより、またはソフトミストネブライザーにより送達され得る。

【0099】

本発明の化合物は、単一の活性剤として、または他の薬学的に活性な成分と組み合わせて投与され得る。

【0100】

本発明の化合物の投与量は、とりわけ処置される特定の疾患、症状の重篤度、投与経路などを含む多様な因子に依存する。

【0101】

本発明はまた、単回もしくは複数回用量乾燥粉末吸入器または定量吸入器の形態で本発明による式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を含むデバイスに関する。

【0102】

式(Ｉ)の化合物についての上記全ての好ましい基または実施態様は、互いに組合せられ、必要な変更を加えた上でも適用され得る。

【0103】

本願に記載の本発明の種々の態様は、以下の実施例により説明されるが、これはいかなる場合も本発明を限定することを意味しない。

【0104】

全てのまたは少なくとも一つの上記で列挙された化合物を含む式(Ｉ)および式(Ia－f)の化合物は一般に、以下に示すスキームで詳細に示される方法に従い、一般に知られる方法を用いて製造され得る。

【化3】

【0105】

スキーム１は、Ｒ_５が－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルで置換された６員ヘテロシクロアルキルである式(Ｉ)の化合物の製造のための、可能性のある合成経路を提供する。

【0106】

商業的に入手可能な化合物(II)は金属触媒クロスカップリング条件下で適切なボロン酸またはエステルと反応し、化合物(III)を与え得る。典型的なクロスカップリング反応は鈴木カップリングであり得るか、または"Transition Metals for 15 Organic Synthesis", 2nd Ed, 1, 2004に記載される同様の反応であり得る。代表的な鈴木反応条件は、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基、パラジウム触媒、例えばＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２および１，２－ジメトキシエタンと水などの適切な溶媒混合物を含む。典型的に、反応は適切な温度、例えば１００℃などでの従来の加熱下で実施される。化合物(III)は、上記の適切なＲ_１－ボロン酸／エステル誘導体を用いて、典型的なＰｄ触媒の存在下、鈴木クロスカップリング反応などのさらなるクロスカップリング反応により化合物(IV)へ変換され得る。その後、化合物(IV)はバックワルド－ハートウィグクロスカップリング反応に供され、式(Ｉ)の化合物が得られ得る。典型的なバックワルド－ハートウィグ条件は、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３またはＰｄ(ＯＡｃ)_２などのＰｄ触媒、炭酸セシウムなどの適切な塩基、キサントホスなどの適切なリガンド、１，２－ジメトキシエタンのような適切な溶媒中、適切な温度、例えば１００℃で、化合物(IV)を適切なハライドと反応させることからなる。

【0107】

Ｒ_５が、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルまたは－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるとき、式(Ｉ)の化合物は、スキーム１Ａに示すとおり、Ｒ_５基のさらなる化学修飾により得られ得る。式(Ia)～(If)の化合物におけるヘテロシクロアルキルの窒素原子は、ピリダジン環に対してメタまたはパラ位に存在し得る。

【化4】

【0108】

室温で、例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡ溶液などの酸性条件下での、Ｒ^５がＢｏｃなどの－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルで置換された６員部分飽和ヘテロシクロアルキルである式(Ｉ)の化合物である化合物(Ia)の脱保護は、Ｒ_５が６員部分飽和ヘテロシクロアルキルである式(Ib)の化合物を与え得る。二級アミノ基はさらに官能基化され、Ｒ_５がＲで置換された６員部分飽和ヘテロシクロアルキルである式(Ｉ)の化合物である式(Ic)の化合物を与え得て、ここで前記Ｒは－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルまたは－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルである。Ｎ－官能基化は、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中、トリエチルアミンなどの有機塩基存在下での、無水酢酸または適切なクロロギ酸エステルなどの適切なアシル化剤を用いたアシル化を含み得る。あるいは、－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルからなる置換基の導入は、還元的アミノ化により達成され得る。典型的な反応条件は、メタノールなどの適切な溶媒中、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤存在下でのアルデヒドの使用を含む。

【0109】

別の実施態様において、Ｒ_５がＢｏｃなどの－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルで置換された６員飽和ヘテロシクロアルキルである式(Ｉ)の化合物である式(Id)の化合物は、室温などの適切な温度で、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中、ジフェニルスルフィドで被毒させた炭素上のＰｄなどのＰｄ触媒存在下、化合物(Ia)とＨ_２などの適切な還元剤での炭素－炭素結合還元により得られ得る。式(Id)の化合物は、上記のような同様の一連の化学変換に供され、Ｒ_５がＲで置換されていてもよい６員飽和ヘテロシクロアルキルである式(Ie)または(If)の化合物を与え得て、ここで前記Ｒはそれぞれ、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルまたは－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルである。

【0110】

別の実施態様において、式(Ig)で表される、Ｒ_５が－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキル、オキソおよび－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい４員または５員ヘテロシクロアルキルである式(Ｉ)の化合物は、スキーム２に示すとおり製造され得る。

【化5】

【0111】

化合物(VI)は、商業的に入手可能な４－アミノ－６－クロロピリダジン(Ｖ)から出発して２工程で得られ得る。ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの適切な塩基を含む典型的な条件を用いた、ＤＣＭなどの非プロトン性非極性溶媒中での二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルなどの適切な部分によるアミノ基の保護、その後の上記の典型的な条件下での適切なＲ_１－ボロン酸／エステル誘導体との鈴木クロスカップリング反応により、化合物(VI)が得られ得る。酸触媒による保護基開裂により化合物(VII)が得られ得て、これはバックワルド－ハートウィグクロスカップリングアミノ化に供され、化合物(VIII)を与え得る。代表的なアミノ化条件は、スキーム１および１Ａについて上記されたとおりである。スキーム２の経路Ａに従って、化合物(VIII)は、Ｒ_５が、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキル、－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキル、オキソおよび－(Ｃ_１－Ｃ_６)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい４員または５員ヘテロシクロアルキルである式(Ｉ)の化合物を効率的に導くミニスキ様反応の基質として働き得る。典型的なミニスキ様条件は、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドなどの適切な基を商業的に入手可能な４員または５員ヘテロシクロアルキル基のカルボン酸とカップリングすることにより得られる酸化還元活性エステル(ＲＡＥ)を含む。これらのＲＡＥ中間体は、文献(Dhar and coworkers, J. Org. Chem. 2018, 83, 3000-3012)に記載のとおり、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、適切なＬＥＤランプ、典型的には青色ＬＥＤランプを用いた照射条件下、４ＣＺＩＰＮなどの適切な光触媒の存在下で、化合物(VIII)と反応し、式(Ｉ)の化合物を与え得る。

【0112】

別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、スキーム２の経路Ｂに従って製造され得る。化合物(VII)は、上記の条件下、初めにミニスキ様反応に供され、化合物(IX)が得られ得る。次に、以前に記載した化合物(IX)バックワルド－ハートウィグアミノ化に供され、式(Ｉ)の化合物が得られ得る。

【0113】

本明細書に記載の本発明の多様な態様は、以下の実施例により説明されるが、これらはいかなる場合も本発明を限定することを意味するものではない。

【0114】

中間体および実施例化合物の製造
化合物の化学名は、Structure To Name Marvin Sketch Gallium.2 version 20.19.2により作成された。

【0115】

合成が実験の部に記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能であるか、または既知の化合物であるか、または当業者によって既知の方法により、既知の化合物から形成され得る。

【0116】

略語－意味
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；(Ｂｏｃ)_２Ｏ＝二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル；ｃＨｅｘ＝シクロヘキサン；ＣＳＡ＝カンファースルホン酸；Ｃｓ_２ＣＯ_３＝炭酸セシウム；Ｃｚ４ＩＰＮ＝２，４，５，６－テトラキス(カルバゾール－９－イル)－１，３－ジシアノベンゼン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ｈｒｓ＝時間；Ｈ_２＝水素；Ｈ_２Ｏ＝水；Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム；Ｋ_３ＰＯ_４＝リン酸三カリウム；ＬＣ－ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｎ_２＝窒素；Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ_３＝重炭酸ナトリウム；ＮＨ_３＝アンモニア；Ｐｄ／Ｃ＝炭素上のパラジウム；Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２＝[１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)；Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２ ＤＣＭ＝[１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)、ジクロロメタン錯体；Ｐｄ(ＯＡｃ)_２＝酢酸パラジウム(II)；ＲＴ＝室温；ＳＣＸ＝強カチオン交換；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；キサントホス＝４，５－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９，９－ジメチルキサンテン。

【0117】

一般的な実験の詳細および方法
分析法
分析に使用される機器、材料および方法
^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、逆検出のためのセルフシールドＺ勾配コイル５ｍｍ １Ｈ／ｎＸ ブロードバンドプローブヘッド、重水素デジタルロックチャンネルユニット、周波数シフト相殺トランスミッター付き求積デジタル検出ユニットを備えた、４００ＭＨｚ(プロトン周波数)で稼働するＶａｒｉａｎ ＭＲ－４００スペクトロメーターまたはＡｇｉｌｅｎｔ ＶＮＭＲＳ－５００またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００上で、または５ｍｍ ＰＦＧペンタプローブスペクトロメーターを備えた６００ＭＨｚで稼働するＡｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｏｖａ ６００上で実施した。化学シフトは、内部標準としてのトリメチルシラン(ＴＭＳ)と比較してｐｐｍで、６つの値として報告される。カップリング定数(Ｊ値)ヘルツ(Ｈｚ)として与えられ、多重度は次の略語を用いて示される(ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒｓ＝ブロードシングレット、ｂｒｄ＝ブロードダブレット、ｂｒｔ＝ブロードトリプレット、ｂｒｄｄ＝ブロードダブルダブレット、ｎｄ＝未決定、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット、ｑｕｉｎ＝クインツプレット、ｔｄ＝トリプルダブレット)。

【0118】

ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析法
ＬＣ／ＭＳ保持時間は＋０.５分の実験誤差により影響されると予想される。ＬＣＭＳは次の条件下で記録され得る：ダイオードアレイＤＡＤクロマトグラフトレース、マスクロマトグラムおよびマススペクトルは、正および／または負の電子スプレーＥＳイオン化モードで稼働するＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱＴＭまたはＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ単一四重極マススペクトロメーターと結合したＵＰＬＣ／ＰＤＡ／ＭＳ Ａｃｑｕｉｔｙ ＴＭシステム、および／または正および／または負の電子スプレーＥＳイオン化モードで稼働するＺＱＴＭ単一四重極と結合した分析モードで使用されるＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで取得され得る。品質管理法は、低ｐＨ条件下または高ｐＨ条件下で使用、操作される。

【0119】

方法１、低ｐＨ条件カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ ２.１×５０ｍｍ １.７ｕｍ、カラム温度は４０℃であり；移動相溶媒ＡはｍｉｌｌｉＱ水＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、移動相溶媒ＢはＭｅＣＮ＋０.１％ ＨＣＯＯＨであった。流速は１ｍＬ／分であった。
勾配テーブルはｔ＝０分 ９７％ Ａ ３％ Ｂ、ｔ＝１.５分 ０.１％ Ａ ９９.９％ Ｂ、ｔ＝１.９分 ０.１％ Ａ ９９.９％ Ｂおよびｔ＝２分 ９７％ Ａ ３％ Ｂであった。ＵＶ検出範囲は２１０～３５０ｎｍであり、ＥＳ＋／ＥＳ－範囲は１００～１５００ＡＭＵであった。

【0120】

方法２、高ｐＨ条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｋｉｎｅｔｅｘ １.７μｍ ＥＶＯ Ｃ１８ １００Ａ、２.１×５０ｍｍ、カラム温度は４０℃；移動相溶媒ＡはアンモニアでｐＨ＝１０に調整した１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液であり、移動相溶媒Ｂ ＭｅＣＮであった。流速は１ｍＬ／分であった。勾配テーブルはｔ＝０分 ９７％ Ａ ３％ Ｂ、ｔ＝１.５分 ０.１％ Ａ ９９.９％ Ｂ、ｔ＝１.９分 ０.１％ Ａ ９９.９％ Ｂおよびｔ＝２分 ９７％ Ａ ３％ Ｂであった。ＵＶ検出範囲は２１０～３５０ｎｍであり、ＥＳ＋／ＥＳ－範囲は１００～１５００ＡＭＵであった。

【0121】

方法３、高ｐＨ条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｋｉｎｅｔｅｘ １.７μｍ ＥＶＯ Ｃ１８ １００Ａ、２.１×５０ｍｍ、カラム温度は４０℃であり；溶媒ＡはアンモニアでｐＨ＝１０に調整した１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液であり、移動相溶媒ＢはＭｅＣＮであった。流速は０.９ｍＬ／分であった。勾配テーブルはｔ＝０分 ９７％ Ａ ３％ Ｂ、ｔ＝１.４分 ０.１％ Ａ ９９.９％ Ｂ、ｔ＝１.９分 ０.１％ Ａ ９９.９％ Ｂおよびｔ＝２分 ９７％ Ａ ３％ Ｂであった。ＵＶ検出範囲は２１０～３５０ｎｍであり、ＥＳ＋／ＥＳ－範囲は１００～１０００ＡＭＵであった。

【0122】

中間体の製造
中間体１：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エナミド

【化6】

Ｎ_２下、０℃で、４－ブロモ－２－ピリジンアミン(５.１０ｇ、２９.４８ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(１２.１ｍＬ、８８.４３ｍｍｏｌ)の混合物の乾燥ＤＣＭ(１３０ｍＬ)溶液を撹拌し、その後アクリル酸クロライド(３，１２ｍＬ、３２.４３ｍｍｏｌ)を滴下添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、有機溶液を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を蒸発させ、粗製の物質をＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～２５％ ＥｔＯＡｃ)により精製し、表題化合物(４.８ｇ、２２.１ｍｍｏｌ、収率７２％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２２６.９(方法１)。

【0123】

中間体２：Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロペナミド

【化7】

Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)プロプ－２－エナミド(中間体１、２.５０ｇ、１１ｍｍｏｌ)ＴＨＦ(１２ｍＬ)に溶解し、１－メチルピペラジン(１.８３ｍＬ、１６.５２ｍｍｏｌ)を添加し、反応溶液を７０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＢｉｏｔａｇｅシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～３０％ ＥｔＯＡｃ)により精製し、表題化合物(３.５ｇ、１０.７ｍｍｏｌ、収率９７％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３２７.２(方法２)。

【0124】

中間体３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－(４－アミノ－６－クロロピリダジン－３－イル)－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート

【化8】

丸底フラスコ中、３，６－ジクロロピリダジン－４－アミン(１.５ｇ、９.１５ｍｍｏｌ)、Ｎ－Ｂｏｃ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル(３.１１ｇ、１０.０６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２・ＤＣＭ(７４９ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ)およびＫ_３ＰＯ_４(４.９２ｇ、２２.８７ｍｍｏｌ)を１，２－ジメトキシエタン(９０ｍＬ)／Ｈ_２Ｏ(３０ｍＬ)中に懸濁した。混合物を脱気し(Ｎ_２／真空)、その後１００℃で１.５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト(登録商標)パッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、分離し、乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製の物質をＢｉｏｔａｇｅシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～６０％ ＥｔＯＡｃ)により精製し、表題化合物(２.４１ｇ、７.７６ｍｍｏｌ、収率８５％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３１１.２(方法２)を得た。

【0125】

中間体４：ｔｅｒｔ－ブチル ４－[４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル]－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート

【化9】

丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル ４－(４－アミノ－６－クロロピリダジン－３－イル)－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート(中間体３、１.２７ｇ、４.１０ｍｍｏｌ)、５－クロロ－２－フルオロベンゼンボロン酸(１.０７ｇ、６.１５ｍｍｏｌ)、Ｋ_２ＣＯ_３(１.７ｇ、１２.３ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２(６００ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ)の混合物の１，２－ジメトキシエタン(１４.８ｍＬ)およびＨ_２Ｏ(１.６ｍＬ)を脱気し(真空／Ｎ_２)、その後１００℃で９０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト(登録商標)パッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相塩水で洗浄し、分離し、乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製の物質をＢｉｏｔａｇｅシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～６０％ ＥｔＯＡｃ)により精製し、表題化合物(９９０ｍｇ、２.４４ｍｍｏｌ、収率６０％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：４０５.１(方法１)。

【0126】

中間体５：ｔｅｒｔ－ブチル ４－[４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル]ピペリジン－１－カルボキシレート

【化10】

ｔｅｒｔ－ブチル ４－[４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル]－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート(中間体４、６００ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ溶液(２４.７ｍＬ)に、ジフェニルスルフィド、１％ ＥｔＯＨ溶液(２４８μＬ、０.０１ｍｍｏｌ)[３μＬのジフェニルスルフィドを３００μＬのＥｔＯＨで希釈して調整した溶液]および１０％ Ｐｄ／Ｃ(１５８ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)を添加した。反応物をＨ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。さらに、ジフェニルスルフィド、１％ ＥｔＯＨ溶液(２４８μＬ、０.０１ｍｍｏｌ)、１０％ Ｐｄ／Ｃ(１５８ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)を再び添加し、反応物をＨ_２雰囲気下で６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＨで希釈し、セライト(登録商標)パッドでろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製の物質を分取ＨＰＬＣ(順相)により精製し、表題化合物(５０６ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ、収率８３％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：４０７.２(方法１)。

【0127】

中間体６：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－(６－クロロピリダジン－４－イル)カルバメート

【化11】

６－クロロピリダジン－４－アミン(３ｇ、２３.１６ｍｍｏｌ)の乾燥ＤＭＡ(１０ｍＬ)、(Ｂｏｃ)_２Ｏ(１０.７５ｍＬ、４６.３ｍｍｏｌ)溶液に、ＤＭＡＰ(０.２８３ｇ、２.３１６ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(４.０４ｍＬ、２３.１６ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ(１００ｍＬ)に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液(５０ｍＬ)で洗浄した。２つの相を分離し、有機層を相分離カートリッジで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン～４０％ＥｔＯＡｃ)により精製し、表題化合物(３.２３ｇ、１４.０６ｍｍｏｌ、収率６１％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２３０.１４(方法１)。

【0128】

中間体７：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]カルバメート

【化12】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－(６－クロロピリダジン－４－イル)カルバメート(中間体６、２ｇ、８.７１ｍｍｏｌ)の１，４－ジオキサン(１０ｍＬ)、水(２ｍＬ)溶液に、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)(１.２７４ｇ、１.７４２ｍｍｏｌ)、Ｋ_２ＣＯ_３(２.４０７ｇ、１７.４２ｍｍｏｌ)および(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ボロン酸(２.２７８ｇ、１３.０６ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を１１０℃で１８時間撹拌した。その後、１，４－ジオキサンを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液(２０ｍＬ)を添加した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン～４０％ ＥｔＯＡｃ)により精製し、表題化合物(１.５ｇ、４.６３ｍｍｏｌ、収率５３％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３２４.１２(方法１)。

【0129】

中間体８：６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン

【化13】

ｔｅｒｔ－ブチル (６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル)カルバメート(中間体７、２ｇ、６.１８ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１０ｍＬ)溶液に、６Ｎ ＨＣｌのイソプロパノール(１０.３０ｍＬ、６１.８ｍｍｏｌ)溶液を添加し、反応物を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ溶液で溶出するＳＣＸカートリッジにより精製し、表題化合物(１.１ｇ、４.９２ｍｍｏｌ、収率８０％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２２４.１４(方法１)を得た。

【0130】

中間体９：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－(１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル)アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート

【化14】

Ｂｏｃ－アゼチジン－３－カルボン酸(０.５ｇ、２.４８５ｍｍｏｌ)の乾燥ＤＭＳＯ(１０ｍＬ)溶液に、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド(０.５０９ｍＬ、２.７３ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド(０.３４５ｇ、２.７３ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を１時間撹拌し、表題化合物を０.２５ＭのＤＭＳＯ溶液として得た(８６１ｍｇ、２.４８６ｍｍｏｌ、定量的収率)。溶液を精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２９１.１１(方法１)。

【0131】

中間体１０：ｔｅｒｔ－ブチル ３－[４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル]アゼチジン－１－カルボキシレート

【化15】

６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－アミン(中間体８、４００ｍｇ、１.７８９ｍｍｏｌ)の乾燥ＤＭＳＯ(３ｍＬ)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ３－[４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル]アゼチジン－１－カルボキシレート ０.２５Ｍ ＤＭＳＯ溶液(中間体９、９.３０ｍＬ、２.３２５ｍｍｏｌ)、Ｃｚ４ＩＰＮ(７０.６ｍｇ、０.０８９ｍｍｏｌ)およびＣＳＡ(８３１ｍｇ、３.５８ｍｍｏｌ)を添加した。溶液をアルゴンで激しくバブリングさせ、密封し、２つの強度５０％の青色ケッシルブランドのＫＳＨ１５０Ｂ Ｇｒｏｗ Ｌｉｇｈｔ ＬＥＤ３４Ｗランプ(４４０～４５６ｎｍ)の間に１時間置いた。混合物を減圧下で濃縮し、ＢｉｏｔａｇｅシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～５０％ ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１)により精製し、表題化合物(２６０ｍｇ、０.６８６ｍｍｏｌ、収率３８％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３７９.２３(方法１)。

【0132】

中間体１１：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(４－アミノ－６－クロロピリダジン－３－イル)－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート

【化16】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)－３，６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシレート(３.１１ｇ、１０.０６ｍｍｏｌ)および３，６－ジクロロピリダジン－４－アミン(１.５ｇ、９.１５ｍｍｏｌ)から出発して、中間体３の合成で使用された方法に従って中間体１１を製造し、表題化合物(１.１５ｇ、３.７ｍｍｏｌ、収率４０％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３１０.７(方法２)。

【0133】

中間体１２：ｔｅｒｔ－ブチル ５－[４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル]－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート

【化17】

中間体１１(５５０ｍｇ、１.７７ｍｍｏｌ)および５－クロロ－２－フルオロベンゼンボロン酸(４６３ｍｇ、２.６５ｍｍｏｌ)から出発して、中間体４の合成で使用された方法に従って中間体１２を製造し、表題化合物(３９４ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ、収率５５％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：４０４.７(方法２)。

【0134】

中間体１３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－{４－[(１，３－ベンゾチアゾール－６－イル)アミノ]－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル}－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート

【化18】

中間体４(７０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)、Ｃｓ_２ＣＯ_３(１１３ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)、キサントホス(３４ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)、６－ブロモベンゾチアゾール(４１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＯＡｃ)_２(２ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ)の混合物を乾燥１，２－ジメトキシエタン(１.４ｍｌ)に懸濁した。バイアルを密封し、脱気し、Ｎ_２を充填し(３回)、１００℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト(登録商標)パッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機ろ液を真空下で蒸発させた。粗製の物質をＢｉｏｔａｇｅＮＨシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～４０％ ＥｔＯＡｃ)により精製し、表題化合物(４５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ、収率４８％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５３８.３(方法２)。

【0135】

中間体１４：１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル－テトラヒドロフラン－３－カルボキシレート

【化19】

テトラヒドロフラン－３－カルボン酸(１.０ｇ、８.６１ｍｍｏｌ)から出発して、中間体９の合成で使用された方法に従って中間体１４を製造し、表題化合物を０.８６Ｍ ＤＭＳＯ溶液(８.６１ｍｍｏｌ、収率１００％)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２６２.１２(方法１)。

【0136】

中間体１５：６－(２－クロロ－５－フルオロフェニル)－３－(テトラヒドロフラン－３－イル)ピリダジン－４－アミン

【化20】

中間体８(２００ｍｇ、０.８９４ｍｍｏｌ)の乾燥ＤＭＳＯ(３ｍＬ)溶液に、中間体１４(０.８６Ｍ ＤＭＳＯ溶液、１.５６ｍＬ、１.３４１ｍｍｏｌ)、４ＣｚＩＰＮ(３５.３ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ)およびＣＳＡ(４１５ｍｇ、１.７８９ｍｍｏｌ)を添加した。溶液をアルゴンで激しくバブリングさせ、密封し、ＥＶＯＬＵＣＨＥＭ ＬＥＤ ４５０ＤＸランプで照射した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＳＣＸカートリッジにより溶媒を除去し、粗製物をＢｉｏｔａｇｅシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配０～５０％ ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１ ＤＣＭ溶液)により精製し、表題化合物(１２０ｍｇ、０.４０９ｍｍｏｌ、収率４６％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２９４.２１(方法１)。

【0137】

中間体１６：１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル テトラヒドロチオフェン－２－カルボキシレート

【化21】

チオラン－２－カルボン酸(５００ｍｇ、３.７８ｍｍｏｌ)から出発して、中間体９の合成で使用された方法に従って中間体１６を製造し、表題化合物(１.０５ｇ、３.７８ｍｍｏｌ、定量的収率)を０.９４５Ｍ ＤＭＳＯ溶液として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２７８.９６(方法１)。

【0138】

中間体１７：６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(テトラヒドロチオフェン－２－イル)ピリダジン－４－アミン

【化22】

中間体８(２００ｍｇ、０.８９４ｍｍｏｌ)から出発して、中間体１６(０.９４５Ｍ ＤＭＳＯ溶液、１.４２０ｍＬ、１.３４１ｍｍｏｌ)を用いて、中間体１５の合成で使用された方法に従って中間体１７を製造した。ＢｉｏｔａｇｅシリカＮＨカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配０～５０％ ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１ ＤＣＭ溶液)により精製し、表題化合物(１２０ｍｇ、０.４０９ｍｍｏｌ、収率４６％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３１０.１６(方法１)。

【0139】

中間体１８：１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル １－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキシレート

【化23】

１－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸(０.５ｇ、３.４９ｍｍｏｌ)から出発して中間体９の合成で使用された方法に従って中間体１８を製造し、表題化合物(１.０ｇ、３.４９ｍｍｏｌ、定量的収率)を０.７Ｍ ＤＭＳＯ溶液として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２８９.１６(方法１)。

【0140】

中間体１９：４－(４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル)－１－メチルピロリジン－２－オン

【化24】

中間体８(２５０ｍｇ、１.１１８ｍｍｏｌ)から出発して、中間体１８(０.７Ｍ ＤＭＳＯ溶液、２.４ｍＬ、１.６７７ｍｍｏｌ)を用いて、中間体１５の合成で使用された方法に従って中間体１９を製造した。反応物を室温で６時間撹拌した。逆相フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配０～３０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ ９５：５溶液＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、表題化合物(１５０ｍｇ、０.４６８ｍｍｏｌ、収率４２％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３２１.１６(方法１)。

【0141】

中間体２０：１－(ｔｅｒｔ－ブチル) ２－(１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル)アゼチジン－１，２－ジカルボキシレート

【化25】

１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アゼチジン－２－カルボン酸(１.０ｇ、４.９７ｍｍｏｌ)から出発して、中間体９の合成で使用された方法に従って中間体２０を製造し、表題化合物(定量的収率)を０.５Ｍ ＤＭＳＯ溶液として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１－ｔＢｕ)：２９１.３３(方法１)。

【0142】

中間体２１：ｔｅｒｔ－ブチル ３－(４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル)アゼチジン－１－カルボキシレート

【化26】

中間体８(０.１５ｇ、０.６７１ｍｍｏｌ)から出発して、中間体１５の合成で使用された方法に従って中間体２１を製造し、中間体２０(０.５Ｍ ＤＭＳＯ溶液、１.１２ｍＬ、１.００６ｍｍｏｌ)。反応物を室温で１時間撹拌した。逆相フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配０～５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ ９５：５溶液＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、表題化合物(１５０ｍｇ、０.３９６ｍｍｏｌ、収率５９％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１－ｔＢｕ)：３２３.２３(方法１)。

【0143】

中間体２２：Ｎ－(４－((６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル)アミノ)ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド

【化27】

中間体８(１.３ｇ、５.８１ｍｍｏｌ)の乾燥ジオキサン(１０ｍＬ)溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３(３.７９ｇ、１１.６３ｍｍｏｌ)、ＰｄＯＡｃ_２(０.０６５ｇ、０.２９１ｍｍｏｌ)、キサントホス(０.３３６ｇ、０.５８１ｍｍｏｌ)および中間体２(１.９０２ｇ、５.８１ｍｍｏｌ)を添加した。懸濁液を１２０℃で３時間加熱した。その後、反応物をＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を収集し、相分離カートリッジで乾燥させ、溶媒を除去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配０～２０％ ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＮＨ_３ ７Ｎ ＭｅＯＨ(９：１) ＤＣＭ溶液)により精製し、表題化合物(１.５５ｇ、３.３０ｍｍｏｌ、収率５７％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：４７０.３５(方法１)。

【0144】

中間体２３：１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル １－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート

【化28】

(２Ｓ)－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸(５００ｍｇ、３.４９ｍｍｏｌ)から出発して、中間体９の合成で使用された方法に従って中間体２３を製造し、表題化合物(定量的収率)を０.８７Ｍ ＤＭＳＯ溶液として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２８９.１３(方法１)。

【0145】

中間体２４：１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル ５－オキソテトラヒドロチオフェン－２－カルボキシレート

【化29】

５－オキソチオラン－２－カルボン酸(０.４ｇ、２.７４ｍｍｏｌ)から出発して、中間体９の合成で使用された方法に従って中間体２４を製造し、表題化合物(定量的収率)を０.５Ｍ ＤＭＳＯ溶液として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２９２.０４(方法１)。

【0146】

中間体２５：３－(ｔｅｒｔ－ブチル) ４－(１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル) ２，２－ジメチルオキサゾリジン－３，４－ジカルボキシレート

【化30】

(Ｒ)－３－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，２－ジメチルオキサゾリジン－４－カルボン酸(０.５ｇ、２.０３９ｍｍｏｌ)から出発して、中間体９の合成で使用された方法に従って中間体２５を製造し、表題化合物(定量的収率)を０.４Ｍ ＤＭＳＯ溶液として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１－Ｂｏｃ)：２９１.１４(方法１)。

【0147】

中間体２６：３－(ｔｅｒｔ－ブチル) ４－(１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル) ２，２－ジメチルオキサゾリジン－３，４－ジカルボキシレート

【化31】

オキセタン－３－カルボン酸(０.２５ｇ、２.４４９ｍｍｏｌ)から出発して、中間体９の合成で使用された方法に従って中間体２６を製造し、表題化合物(０.６０５ｇ、２.４４７ｍｍｏｌ、定量的収率)を０.３７５Ｍ ＤＭＳＯ溶液として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２４８.１４(方法１)。

【0148】

中間体２７：６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(オキセタン－３－イル)ピリダジン－４－アミン

【化32】

中間体８(０.１５ｇ、０.６７１ｍｍｏｌ)から出発して、中間体２６(０.３７５Ｍ ＤＭＳＯ溶液、５ｍＬ、１.８７５ｍｍｏｌ)を用いて、中間体１５の合成で使用された方法に従って中間体２７を製造した。逆相フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配０～３０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ ９５：５溶液＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、表題化合物(１２０ｍｇ、０.４２９ｍｍｏｌ、収率３４％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２８０.２３(方法１)。

【0149】

中間体２８：１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル オキセタン－２－カルボキシレート

【化33】

オキセタン－２－カルボン酸(５００ｍｇ、４.９０ｍｍｏｌ)から出発して、中間体９の合成で使用された方法に従って中間体２８を製造し、表題化合物(１.２ｇ、４.９０ｍｍｏｌ、定量的収率)を１.２３Ｍ ＤＭＳＯ溶液として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２４８.１４(方法１)。

【0150】

実施例化合物の製造
実施例１：ｔｅｒｔ－ブチル ４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート

【化34】

ｔｅｒｔ－ブチル ４－[４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル]－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート(中間体４、２３０ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ)、Ｃｓ_２ＣＯ_３(３２４ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ)、キサントホス(３４ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)、Ｎ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(中間体２、２０５ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＯＡｃ)_２(７ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)の混合物を乾燥１，２－ジメトキシエタン(４ｍＬ)に懸濁した。バイアルを密封し、脱気し、Ｎ_２を充填し(３回)、１００℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト(登録商標)パッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機ろ液を真空下で蒸発させた。粗製の物質をＢｉｏｔａｇｅＮＨシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ～１００％ ＥｔＯＡｃ)により精製し、表題化合物(３３８ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ、収率９１％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：６５１.４(方法２)
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ ｐｐｍ １０.６２(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.８４－８.９９(ｍ、１Ｈ)、８.１０(ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.０２(ｄｄ、Ｊ＝６.６、２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.９６(ｓ、１Ｈ)、７.７６(ｓ、１Ｈ)、７.５６－７.６７(ｍ、１Ｈ)、７.４４(ｄｄ、Ｊ＝１０.３、９.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８９(ｂｒｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.１１－６.３４(ｍ、１Ｈ)、３.９４－４.１９(ｍ、２Ｈ)、３.５５(ｂｒｓ、２Ｈ)、２.５６－２.６４(ｍ、４Ｈ)、２.４８－２.５３(ｍ、２Ｈ)、２.１８－２.４８(ｍ、８Ｈ)、２.１４(ｓ、３Ｈ)、１.４４(ｓ、９Ｈ)。

【0151】

実施例２：ｔｅｒｔ－ブチル ４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]ピペリジン－１－カルボキシレート

【化35】

ｔｅｒｔ－ブチル ４－[４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル]ピペリジン－１－カルボキシレート(中間体５、２００ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)およびＮ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(中間体２、１７７ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ)から出発して、実施例１の合成で使用した方法に従って実施例２の化合物を製造し、表題化合物(２９０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、収率９１％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：６５３.３(方法２)
^１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ ｐｐｍ １０.６２(ｓ、１Ｈ)、８.９３(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.１３(ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.０６(ｓ、１Ｈ)、８.００(ｄｄ、Ｊ＝６.４、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.７１(ｓ、１Ｈ)、７.５３－７.６６(ｍ、１Ｈ)、７.４２(ｄｄ、Ｊ＝１０.４、９.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.９５(ｄｄ、Ｊ＝５.５、１.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.１２(ｂｒｄ、Ｊ＝１０.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.４５－３.６３(ｍ、１Ｈ)、２.９１(ｂｒｓ、２Ｈ)、２.５８－２.６２(ｍ、２Ｈ)、２.５０－２.５４(ｍ、２Ｈ)、２.１６－２.４９(ｍ、８Ｈ)、２.１４(ｓ、３Ｈ)、１.７０－１.９４(ｍ、４Ｈ)、１.４３(ｓ、９Ｈ)。

【0152】

実施例３：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド

【化36】

ｔｅｒｔ－ブチル ４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート(実施例１、２８１ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(４.３ｍＬ)溶液に、ＴＦＡ(０.３３ｍＬ、４.３２ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。その後、さらなるＴＦＡ(０.３３ｍＬ、４.３２ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＳＣＸに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、１Ｍ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性フラクションを蒸発させ、ＢｉｏｔａｇｅＮＨシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ ＭｅＯＨ)により精製し、表題化合物(１５７ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ、収率６６％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５５１.２(方法２)
^１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ ｐｐｍ １０.５７(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.８２(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.１０(ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.０３(ｄｄ、Ｊ＝６.５、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.９６(ｓ、１Ｈ)、７.７４(ｓ、１Ｈ)、７.５９－７.６５(ｍ、１Ｈ)、７.４４(ｄｄ、Ｊ＝１０.４、９.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８８(ｄｄ、Ｊ＝５.６、１.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.１６－６.２８(ｍ、１Ｈ)、３.３２－３.３９(ｍ、２Ｈ)、２.９２(ｔ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、２Ｈ)、２.５６－２.６２(ｍ、２Ｈ)、２.４８－２.５３(ｍ、２Ｈ)、２.２０－２.４７(ｍ、１０Ｈ)、２.１４(ｓ、３Ｈ)。

【0153】

実施例４：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(ピペリジン－４－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド

【化37】

４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]ピペリジン－１－カルボキシレート(実施例２、２６３ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ)から出発して、実施例３の合成で使用した方法に従って実施例４の化合物を製造し、表題化合物(２１６ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ、収率９７％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５５３.３(方法２)
^１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ ｐｐｍ １０.６１(ｓ、１Ｈ)、８.８８(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.１１(ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.０５(ｓ、１Ｈ)、８.０１(ｄｄ、Ｊ＝６.６、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.５４－７.６４(ｍ、１Ｈ)、７.４２(ｄｄ、Ｊ＝１０.４、９.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.９３(ｄｄ、Ｊ＝５.６、１.９Ｈｚ、１Ｈ)、３.３５－３.４６(ｍ、１Ｈ)、３.０６(ｂｒｄ、Ｊ＝１２.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.６７(ｔｄ、Ｊ＝１１.９、３.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５６－２.６４(ｍ、２Ｈ)、２.５０－２.５４(ｍ、２Ｈ)、２.２１－２.４６(ｍ、８Ｈ)、２.１４(ｓ、３Ｈ)、１.７２－１.８９(ｍ、４Ｈ)。

【0154】

実施例５：メチル ４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート

【化38】

Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(実施例３、６０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)の氷冷ＤＣＭ(１.０９ｍＬ)溶液に、ＴＥＡ(３０μＬ、０.２２ｍｍｏｌ)およびクロロギ酸メチル(１０μＬ、０.１２ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。相を分離し、有機層を乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製の物質をＢｉｏｔａｇｅＮＨシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ ＭｅＯＨ)により精製し、表題化合物(３３ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ、収率５０％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：６０９.３(方法２)
^１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ ｐｐｍ １０.５８(ｓ、１Ｈ)、８.９２(ｓ、１Ｈ)、８.１０(ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.０２(ｄｄ、Ｊ＝６.５、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.９６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.７６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５７－７.６６(ｍ、１Ｈ)、７.４４(ｄｄ、Ｊ＝１０.３、９.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.８９(ｂｒｄ、Ｊ＝４.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.２３(ｂｒｓ、１Ｈ)、４.０４(ｂｒｓ、２Ｈ)、３.６５(ｓ、３Ｈ)、３.６１(ｂｒｔ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、２Ｈ)、２.５６－２.６２(ｍ、４Ｈ)、２.５０－２.５４(ｍ、２Ｈ)、２.２１－２.４６(ｍ、８Ｈ)、２.１４(ｓ、３Ｈ)。

【0155】

実施例６：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド

【化39】

Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(実施例３、６０ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(０.５ｍＬ)溶液に、酢酸(１５.６μＬ、０.２７ｍｍｏｌ)およびホルムアルデヒド ３７％ｗ／ｗ水溶液(８μＬ、０.１１ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を室温で１５分間撹拌した後、ナトリウムシアノ水素化ホウ素(８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＳＣＸ上に充填してＭｅＯＨで洗浄し、１Ｍ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性フラクションを蒸発させ、粗製の物質をＢｉｏｔａｇｅＮＨシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ ＭｅＯＨ)により精製し、表題化合物(５０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ、収率８１％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５６５.２(方法２)
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ ｐｐｍ １０.５６(ｓ、１Ｈ)、８.９０(ｓ、１Ｈ)、８.０９(ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.０３(ｄｄ、Ｊ＝６.６、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.９４(ｓ、１Ｈ)、７.７５(ｓ、１Ｈ)、７.５６－７.６７(ｍ、１Ｈ)、７.３６－７.５０(ｍ、１Ｈ)、６.８６(ｄｄ、Ｊ＝５.６、１.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.２１(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.００(ｂｒｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.５６－２.６６(ｍ、６Ｈ)、２.４９－２.５５(ｍ、２Ｈ)、２.２８(ｓ、３Ｈ)、２.２２－２.４６(ｍ、８Ｈ)、２.１４(ｓ、３Ｈ)。

【0156】

実施例７：メチル ４－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]ピペリジン－１－カルボキシレート

【化40】

Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(ピペリジン－４－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(実施例４、７０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)から出発して、実施例５の合成で使用した方法に従って実施例７の化合物を製造し、表題化合物(４８ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ、収率６２％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：６１１.４(方法２)
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ ｐｐｍ １０.６３(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.９１(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.１３(ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.０６(ｓ、１Ｈ)、８.００(ｄｄ、Ｊ＝６.６、２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.７１(ｓ、１Ｈ)、７.６０(ｄｄｄ、Ｊ＝８.８、４.１、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２(ｄｄ、Ｊ＝１０.３、９.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.９５(ｄｄ、Ｊ＝５.６、１.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.１５(ｂｒｄ、Ｊ＝１０.３Ｈｚ、２Ｈ)、３.６３(ｓ、３Ｈ)、３.４８－３.５９(ｍ、１Ｈ)、２.８４－３.１７(ｍ、２Ｈ)、２.５７－２.６４(ｍ、２Ｈ)、２.５０－２.５５(ｍ、２Ｈ)、２.１６－２.４９(ｍ、８Ｈ)、２.１４(ｓ、３Ｈ)、１.８６－１.９７(ｍ、２Ｈ)、１.７３－１.８６(ｍ、２Ｈ)。

【0157】

実施例８：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(１－メチルピペリジン－４－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド

【化41】

Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(ピペリジン－４－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(実施例４、５１ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ)から出発して、実施例６の合成で使用した方法に従って実施例８の化合物を製造し、表題化合物(３５ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ、収率６６％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５６７.３(方法２)
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ ｐｐｍ １０.６９(ｓ、１Ｈ)、８.８１(ｓ、１Ｈ)、８.１１(ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.０５(ｓ、１Ｈ)、８.０１(ｄｄ、Ｊ＝６.６、２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.５７－７.６４(ｍ、１Ｈ)、７.４２(ｄｄ、Ｊ＝１０.３、９.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.９３(ｄｄ、Ｊ＝５.５、１.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.２２－３.３１(ｍ、１Ｈ)、２.９１(ｂｒｄ、Ｊ＝１０.７Ｈｚ、２Ｈ)、２.５７－２.６４(ｍ、２Ｈ)、２.５０－２.５５(ｍ、２Ｈ)、２.２０－２.４９(ｍ、８Ｈ)、２.２２(ｓ、３Ｈ)、２.１４(ｓ、３Ｈ)、１.９９－２.１０(ｍ、２Ｈ)、１.９０－２.００(ｍ、２Ｈ)、１.７９－１.８８(ｍ、２Ｈ)。

【0158】

実施例９：ｔｅｒｔ－ブチル ３－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]アゼチジン－１－カルボキシレート

【化42】

ｔｅｒｔ－ブチル ３－[４－アミノ－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－３－イル]アゼチジン－１－カルボキシレート(中間体１０、１５０ｍｇ、０.３９６ｍｍｏｌ)およびＮ－(４－ブロモピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド(中間体２、１３０ｍｇ、０.３９６ｍｍｏｌ)から出発して、実施例１の合成で使用した方法に従って実施例９の化合物を製造した。逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ_２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ～５０％ ＭｅＣＮ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、表題化合物(６４ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ、収率２６％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：６２５.３７(方法１)
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ ｐｐｍ １０.６０(ｓ、１Ｈ)、８.７９(ｓ、１Ｈ)、８.１０(ｄ、Ｊ＝５.４８Ｈｚ、１Ｈ)、７.９４－８.０４(ｍ、２Ｈ)、７.７１(ｓ、１Ｈ)、７.５２－７.６６(ｍ、１Ｈ)、７.３２－７.５０(ｍ、１Ｈ)、６.９０(ｂｒｄｄ、Ｊ＝５.４８、１.５３Ｈｚ、１Ｈ)、４.２８－４.４０(ｍ、１Ｈ)、４.１６－４.２８(ｍ、４Ｈ)、２.５４－２.６１(ｍ、２Ｈ)、２.４８－２.５０(ｍ、２Ｈ)、２.１４－２.４５(ｍ、８Ｈ)、２.１０(ｓ、３Ｈ)、１.３６(ｓ、９Ｈ)。

【0159】

実施例１０：Ｎ－(４－{[３－(アゼチジン－３－イル)－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド

【化43】

ｔｅｒｔ－ブチル ３－(６－(２－クロロ－５－フルオロフェニル)－４－((２－(３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド)ピリジン－４－イル)アミノ)ピリダジン－３－イル)アゼチジン－１－カルボキシレート(実施例９、５０ｍｇ、０.０８０ｍｍｏｌ)の乾燥ＤＣＭ(５ｍＬ)溶液に、ＴＦＡ(２ｍＬ、２６.０ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を３時間撹拌した。その後溶媒を除去し、粗製物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(Ｈ_２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ～３０％ ＭｅＣＮ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、表題化合物をビスＴＦＡ塩(３５ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ、収率８３％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５２５.２６(方法１)
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ ｐｐｍ １０.５３(ｂｒｓ、１Ｈ)、９.５８(ｂｒｓ、１Ｈ)、９.１２(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.９６(ｓ、１Ｈ)、８.８４(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.１６(ｄ、Ｊ＝５.４８Ｈｚ、１Ｈ)、７.９７－８.０５(ｍ、２Ｈ)、７.７８(ｓ、１Ｈ)、７.５９－７.７０(ｍ、１Ｈ)、７.４６(ｔ、Ｊ＝９.５２Ｈｚ、１Ｈ)、６.９３(ｄｄ、Ｊ＝５.４８、１.５３Ｈｚ、１Ｈ)、４.６２(ｑ、Ｊ＝７.９７Ｈｚ、１Ｈ)、４.３５－４.４６(ｍ、４Ｈ)、３.３８－３.４６(ｍ、２Ｈ)、２.９６－３.００(ｍ、２Ｈ)、２.９８(ｂｒｓ、２Ｈ)、２.７７(ｂｒｓ、３Ｈ)、２.６３－２.７３(ｍ、２Ｈ)、２.５３－２.６３(ｍ、２Ｈ)、２.２４－２.３７(ｍ、２Ｈ)。

【0160】

実施例１１：ｔｅｒｔ－ブチル ５－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート

【化44】

中間体１２(２００ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)および中間体２(１７７ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ)から出発して、実施例１の合成で使用した方法に従って実施例１１の化合物を製造し、表題化合物(２８９ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、収率９０％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：６５１.３(方法２)。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ)δ ｐｐｍ １１.２０(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.２４(ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.２０(ｄｄ、Ｊ＝６.６、２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.９７－８.１４(ｍ、１Ｈ)、７.８７(ｓ、１Ｈ)、７.３５－７.４３(ｍ、１Ｈ)、７.１０－７.１９(ｍ、１Ｈ)、６.９６(ｂｒｄ、Ｊ＝４.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.２７(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.２２－６.５４(ｍ、１Ｈ)、４.２６－４.５９(ｍ、２Ｈ)、３.７１(ｔ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.７３－２.８０(ｍ、２Ｈ)、２.５３－２.５８(ｍ、２Ｈ)、２.５１－２.８８(ｍ、８Ｈ)、２.４２－２.５１(ｍ、２Ｈ)、２.３７(ｓ、３Ｈ)、１.５１(ｓ、９Ｈ)。

【0161】

実施例１２：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド ＣＨＤ－０７１５６９

【化45】

実施例１１の化合物(２８９ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)から出発して、実施例３の合成で使用した方法に従って実施例１２の化合物を製造し、表題化合物(１７８ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ、収率７３％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５５１.３(方法３)。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ)δ ｐｐｍ １１.２１(ｓ、１Ｈ)、８.２３(ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.２０(ｄｄ、Ｊ＝６.７、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.０２(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.８４(ｄ、Ｊ＝１.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３９(ｄｄｄ、Ｊ＝８.８、４.１、２.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.１３(ｄｄ、Ｊ＝１０.５、８.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.９９(ｓ、１Ｈ)、６.９４(ｄｄ、Ｊ＝５.６、２.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.３６(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.８７(ｂｒｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.１６(ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、２Ｈ)、２.７３－２.７９(ｍ、２Ｈ)、２.５２－２.５８(ｍ、２Ｈ)、２.４５－２.８６(ｍ、８Ｈ)、２.３８－２.４４(ｍ、２Ｈ)、２.３７(ｓ、３Ｈ)、１.５７－１.７０(ｍ、１Ｈ)。

【0162】

実施例１３：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(１－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド

【化46】

実施例１２の化合物(５０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ)から出発して、実施例６の合成で使用した方法に従って実施例１３の化合物を製造し、表題化合物(２５ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ、収率５７％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５６５.３(方法３)。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ)δ ｐｐｍ １１.１７(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.２２(ｄ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.２０(ｄｄ、Ｊ＝６.７、２.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.０５(ｄ、Ｊ＝１.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.８６(ｓ、１Ｈ)、７.３９(ｄｄｄ、Ｊ＝８.７、４.１、２.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.１３(ｄｄ、Ｊ＝１０.４、８.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.０９(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.９３(ｄｄ、Ｊ＝５.６、１.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.３４(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.５０(ｂｒｓ、２Ｈ)、２.７３－２.７９(ｍ、４Ｈ)、２.５４－２.５８(ｍ、４Ｈ)、２.５２(ｓ、３Ｈ)、２.４６－２.８４(ｍ、８Ｈ)、２.３７(ｓ、３Ｈ)。

【0163】

実施例１４：Ｎ－(４－{[３－(１－アセチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル)－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド

【化47】

実施例１２の化合物(３６ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(１８μＬ、０.１３ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(０.１９ｍＬ)溶液に、無水酢酸(７μＬ、０.０７ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を室温で１５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。相を分離し、有機相を乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製の物質をＢｉｏｔａｇｅＮＨシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ～３％ ＭｅＯＨ)により精製し、表題化合物(２５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ、収率６５％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５９３.３(方法３)。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ ｐｐｍ １０.５９(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.９２(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.１２(ｄｄ、Ｊ＝５.５、２.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.０３(ｄｄ、Ｊ＝６.４、２.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.９７(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.７７(ｓ、１Ｈ)、７.６６－７.５８(ｍ、１Ｈ)、７.４４(ｔ、Ｊ＝９.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.９５－６.８７(ｍ、１Ｈ)、６.４７－６.３１(ｍ、１Ｈ)、４.５０－４.３８(ｍ、２Ｈ)、３.６８－３.５６(ｍ、２Ｈ)、２.６４－２.５６(ｍ、２Ｈ)、２.５４－２.４７(ｍ、２Ｈ)、２.４７－２.１６(ｍ、１０Ｈ)、２.１３(ｓ、３Ｈ)、２.１０－２.０３(ｍ、３Ｈ)。

【0164】

実施例１５：ｔｅｒｔ－ブチル ２－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－({２－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド]ピリジン－４－イル}アミノ)ピリダジン－３－イル]アゼチジン－１－カルボキシレート

【化48】

中間体２１(４５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)から出発して、中間体２(４３ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)を用いて、実施例１の合成で使用した方法に従って実施例１５の化合物を製造し、表題化合物(３０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ、収率４０％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：６５２.３(方法３)。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ)δ ｐｐｍ １０.９３(ｂｒｓ、１Ｈ)、１０.２６(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.２２(ｄｄ、Ｊ＝６.６、２.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.１７(ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.１４(ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.９６(ｓ、１Ｈ)、７.３５－７.４２(ｍ、１Ｈ)、７.１０－７.１７(ｍ、１Ｈ)、６.８４(ｄｄ、Ｊ＝５.６、１.９Ｈｚ、１Ｈ)、５.５６(ｄｄ、Ｊ＝９.０、５.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.０１－４.１８(ｍ、２Ｈ)、３.８１－３.９７(ｍ、１Ｈ)、２.４８－２.９５(ｍ、１３Ｈ)、２.３９(ｂｒｓ、３Ｈ)、１.５２(ｓ、９Ｈ)。

【0165】

実施例１６：Ｎ－(４－{[３－(アゼチジン－２－イル)－６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド ＣＨＤ－０７１５９６

【化49】

実施例１５(４３ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ)から出発して、実施例３の合成で使用した方法に従って実施例１６の化合物を製造し、表題化合物(１２ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、収率３３％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５２５.２(方法３)。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ)δ ｐｐｍ １２.０２(ｂｒｓ、１Ｈ)、１０.９８(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.２１(ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.１４(ｄｄ、Ｊ＝６.６、２.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.０７(ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.８５(ｓ、１Ｈ)、７.３８(ｄｔ、Ｊ＝８.７、３.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.１３(ｄｄ、Ｊ＝１０.３、９.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.９４(ｄｄ、Ｊ＝５.６、１.９Ｈｚ、１Ｈ)、５.７２(ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.８６－４.０６(ｍ、１Ｈ)、３.４２－３.６５(ｍ、１Ｈ)、２.８７(ｄｔ、Ｊ＝１９.７、９.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.７５－２.８１(ｍ、２Ｈ)、２.５３－２.５９(ｍ、２Ｈ)、２.４８－２.８８(ｍ、９Ｈ)、２.３９(ｓ、３Ｈ)。

【0166】

実施例１７：Ｎ－(４－((６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル)ピリダジン－４－イル)アミノ)ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド

【化50】

中間体２２(１００ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ)の乾燥ＤＭＳＯ(５ｍＬ)溶液に、中間体２３(０.８７Ｍ ＤＭＳＯ溶液、０.３７ｍＬ、０.３１９ｍｍｏｌ)、４ＣｚＩＰＮ(８.３９ｍｇ、１０.６４μＭｏｌ)およびＣＳＡ(９９ｍｇ、０.４２６ｍｍｏｌ)を添加した。溶液をアルゴンで激しくバブリングさせ、密封し、ＥＶＯＬＵＣＨＥＭ ＬＥＤ ４５０ＤＸランプを照射した。反応物を室温で１８時間撹拌した。逆相フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配０～３０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ ９５：５溶液＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、表題化合物(３１ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ、収率２６％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５６７.６０(方法１)。^１Ｈ－ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ ｐｐｍ １０.６５(ｓ、１Ｈ)、９.０２(ｓ、１Ｈ)、８.１５(ｄ、ｄ、Ｊ＝５.７０Ｈｚ、１Ｈ)、８.０８(ｓ、１Ｈ)、８.０４(ｄｄ、Ｊ＝６.５８、２.８５Ｈｚ、１Ｈ)、７.８１(ｓ、１Ｈ)、７.５３－７.７１(ｍ、１Ｈ)、７.４４(ｄｄ、Ｊ＝１０.６３、８.８８Ｈｚ、１Ｈ)、６.９９(ｄｄ、Ｊ＝５.５９、１.８６Ｈｚ、１Ｈ)、５.４０(ｄｄ、Ｊ＝８.４４、２.５２Ｈｚ、１Ｈ)、２.６７(ｓ、３Ｈ)、２.５８－２.６３(ｍ、２Ｈ)、２.５２－２.５４(ｍ、２Ｈ)、２.２４－２.４８(ｍ、１１Ｈ)、２.１４(ｓ、３Ｈ)、１.９２－２.０２(ｍ、１Ｈ)。

【0167】

実施例１８：Ｎ－(４－{[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(オキセタン－２－イル)ピリダジン－４－イル]アミノ}ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド

【化51】

中間体２８(１００ｍｇ、０.３５８ｍｍｏｌ)から出発して、中間体２２(１１７ｍｇ、０.３５８ｍｍｏｌ)を用いて、実施例１７の合成で使用した方法に従って実施例１８の化合物を製造した。逆相フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配０～５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ ９５：５溶液＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、表題化合物(１０ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ、収率５％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５２７.３１(方法１)。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ ｐｐｍ １０.７５(ｓ、１Ｈ)、９.４１(ｓ、１Ｈ)、８.２４(ｄ、Ｊ＝５.７０Ｈｚ、１Ｈ)、８.１３－８.２０(ｍ、１Ｈ)、７.９０(ｄｄ、Ｊ＝６.４７、２.７４Ｈｚ、１Ｈ)、７.６０－７.６６(ｍ、１Ｈ)、７.５５(ｓ、１Ｈ)、７.４２－７.４９(ｍ、１Ｈ)、７.１２(ｄｄ、Ｊ＝５.８１、２.０８Ｈｚ、１Ｈ)、４.２５－４.３８(ｍ、２Ｈ)、４.１２(ｄｄ、Ｊ＝９.８７、５.２６Ｈｚ、１Ｈ)、３.７４－３.９５(ｍ、３Ｈ)、２.５８－２.６４(ｍ、２Ｈ)、２.５５(ｂｒｄ、Ｊ＝６.１４Ｈｚ、２Ｈ)、２.２９－２.４４(ｍ、８Ｈ)、２.１４(ｓ、３Ｈ)。

【0168】

実施例１９：Ｎ－(４－((６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(５－オキソテトラヒドロチオフェン－２－イル)ピリダジン－４－イル)アミノ)ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド

【化52】

中間体２２(１３０ｍｇ、０.２７７ｍｍｏｌ)から出発して、中間体２４(０.５Ｍ ＤＭＳＯ溶液、０.７５４ｍｌ、０.４１５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例１７の合成で使用した方法に従って実施例１９の化合物を製造した。粗製物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配０～３０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ ９５：５溶液＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製した。適切なフラクションを収集し、真空下で蒸発させ、残りの物質を塩基性条件でのセミ分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、表題化合物(１６ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ、収率５％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５７０.２０(方法１)。^１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ)δ ｐｐｍ １０.３５－１１.３３(ｍ、１Ｈ)、８.３２(ｓ、１Ｈ)、８.１７－８.２５(ｍ、２Ｈ)、８.０２(ｓ、１Ｈ)、７.８８(ｓ、１Ｈ)、７.４２(ｄｄｄ、Ｊ＝８.７、４.２、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.１４(ｄｄ、Ｊ＝１０.５、８.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.８６(ｄｄ、Ｊ＝５.６、２.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.２９－６.７４(ｍ、１Ｈ)、５.３５(ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ)、３.１９－３.３７(ｍ、２Ｈ)、２.６７－３.００(ｍ、１２Ｈ)、２.５９(ｂｒｔ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.５３(ｓ、３Ｈ)。

【0169】

実施例２０：ｔｅｒｔ－ブチル ４－(６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－((２－(３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド)ピリジン－４－イル)アミノ)ピリダジン－３－イル)－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート

【化53】

中間体２２(１２０ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ)から出発して、中間体２５(０.４Ｍ ＤＭＳＯ溶液、０.３７６ｍＬ、０.３８４ｍｍｏｌ)を用いて、実施例１７の合成で使用した方法に従って実施例１９の化合物を製造した。逆相フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配０～３０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ ９５：５溶液＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、表題化合物(７.０ｍｇ、１０.４６μＭｏｌ、収率４％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５７０.２０(方法１)。^１Ｈ ＮＭＲ(６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １０.６４(ｓ、１Ｈ)、９.００(ｓ、１Ｈ)、８.１４(ｄ、Ｊ＝５.５１Ｈｚ、１Ｈ)、８.０８(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.９９－８.０５(ｍ、１Ｈ)、７.７８(ｓ、１Ｈ)、７.５９－７.６６(ｍ、１Ｈ)、７.４４(ｄｄ、Ｊ＝１０.２６、９.１０Ｈｚ、１Ｈ)、６.９０－７.０１(ｍ、１Ｈ)、５.４９－５.６７(ｍ、１Ｈ)、４.４０(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.９２－４.００(ｍ、１Ｈ)、２.５９－２.６２(ｍ、２Ｈ)、２.５１－２.５３(ｍ、２Ｈ)、２.１８－２.４８(ｍ、８Ｈ)、２.１４(ｓ、３Ｈ)、１.７６(ｓ、３Ｈ)、１.５８(ｓ、３Ｈ)、１.４２(ｓ、３Ｈ)、１.０９(ｓ、６Ｈ)。

【0170】

実施例２１：Ｎ－(４－((６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(テトラヒドロフラン－３－イル)ピリダジン－４－イル)アミノ)ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド。

【化54】

中間体１５(５０ｍｇ、０.１７０ｍｍｏｌ)から出発して、中間体２(５５.７ｍｇ、０.１７０ｍｍｏｌ)を用いて、実施例１の合成で使用した方法に従って実施例２１の化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配０～５０％ ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＮＨ_３ ７Ｎ ＭｅＯＨ (９：１) ＤＣＭ溶液)により精製し、表題化合物(４０ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ、収率４４％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５４０.２９(方法１)。^１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ)δ １０.６０(ｓ、１Ｈ)、８.９１(ｓ、１Ｈ)、８.１０(ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.１－８.０(ｍ、１Ｈ)、７.９７(ｄｄ、Ｊ＝２.８、６.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.７１(ｓ、１Ｈ)、７.６－７.５(ｍ、１Ｈ)、７.３９(ｄｄ、Ｊ＝８.９、１０.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.９３(ｄｄ、Ｊ＝２.０、５.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.２－４.１(ｍ、１Ｈ)、４.１－３.８(ｍ、４Ｈ)、２.６－２.２(ｍ、１４Ｈ)、２.１０(ｓ、３Ｈ)。

【0171】

実施例２２：Ｎ－(４－((６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(テトラヒドロチオフェン－２－イル)ピリダジン－４－イル)アミノ)ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド。

【化55】

中間体１７(６９３ｍｇ、２.２３７ｍｍｏｌ)から出発して、中間体２(４７１ｍｇ、１.７９０ｍｍｏｌ)を用いて、実施例１の合成で使用した方法に従って実施例２２の化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配０～５０％ ＤＣＭ：ＮＨ_３ ７Ｎ ＭｅＯＨ(９：１) ＤＣＭ溶液)により精製し、表題化合物(１５０ｍｇ、０.２７０ｍｍｏｌ、収率１２％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５５６.２５(方法１)。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ ｐｐｍ １０.５１(ｓ、１Ｈ)、８.９３(ｓ、１Ｈ)、８.１６－８.１０(ｍ、１Ｈ)、８.０６(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.０２(ｄｄ、Ｊ＝６.５８、２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、７.７４(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６４－７.５８(ｍ、１Ｈ)、７.４４(ｄｄ、Ｊ＝１０.５２、８.９９Ｈｚ、１Ｈ)、６.９３(ｄｄ、Ｊ＝５.７０、２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、５.１８(ｔ、Ｊ＝５.９２Ｈｚ、１Ｈ)、２.９９－２.８９(ｍ、４Ｈ)、２.７６－２.５６(ｍ、１０Ｈ)、２.５４(ｓ、３Ｈ)、２.２６－２.０８(ｍ、４Ｈ)。

【0172】

実施例２３：Ｎ－(４－((６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル)ピリダジン－４－イル)アミノ)ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド。

【化56】

中間体１９(１５０ｍｇ、０.４６８ｍｍｏｌ)から出発して、中間体２(１５３ｍｇ、０.４６８ｍｍｏｌ)を用いて、実施例１の合成で使用した方法に従って実施例２３の化合物を製造した。逆相フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配０～３０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ ９５：５溶液＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、表題化合物(２０ｍｇ、０.０３５ｍｍｏｌ、収率８％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５６７.３５(方法１)。

【0173】

実施例２４：Ｎ－(４－((６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(オキセタン－３－イル)ピリダジン－４－イル)アミノ)ピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロパンアミド

【化57】

中間体２(１００ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ)から出発して、中間体２７(０.３７５Ｍ ＤＭＳＯ溶液、０.８５０ｍＬ、０.３１９ｍｍｏｌ)を用いて、実施例１の合成で使用した方法に従って実施例２４の化合物を製造した。反応物を室温で１８時間撹拌した。逆相フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配０～３０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ ９５：５溶液＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、表題化合物(２１ｍｇ、０.０４０ｍｍｏｌ、収率１９％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５２６.３１(方法１)。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １０.６０(ｓ、１Ｈ)、８.７８(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.１１(ｄ、Ｊ＝５.７０Ｈｚ、１Ｈ)、７.９８－８.０１(ｍ、１Ｈ)、７.７５(ｓ、１Ｈ)、７.５４－７.６６(ｍ、１Ｈ)、７.３５－７.４７(ｍ、１Ｈ)、６.９４(ｄｄ、Ｊ＝５.４８、１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、６.３１(ｔ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、４.７５(ｔｄ、Ｊ＝７.７３、５.８１Ｈｚ、１Ｈ)、４.６２(ｄｔ、Ｊ＝９.１５、５.８４Ｈｚ、１Ｈ)、３.２９－３.４４(ｍ、２Ｈ)、２.９６－３.０５(ｍ、１Ｈ)、２.４９－２.６４(ｍ、４Ｈ)、２.１６－２.４５(ｍ、８Ｈ)、２.１０(ｓ、３Ｈ)。

【0174】

ピリジニル基の代わりにベンゾチアゾリルを有する新たに合成した比較化合物
実施例Ｃ１：Ｎ－[６－(５－クロロ－２－フルオロフェニル)－３－(１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル)ピリダジン－４－イル]－１，３－ベンゾチアゾール－６－アミン

【化58】

中間体１３(４５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)から出発して、実施例３の合成で使用した方法に従って実施例Ｃ１の化合物を合成し、表題化合物(２２ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ、収率６０％)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：４３８.３(方法３)。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ)δ ｐｐｍ ９.００(ｓ、１Ｈ)、８.１２－８.２１(ｍ、２Ｈ)、７.８５(ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４８(ｄ、Ｊ＝１.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２(ｄｄ、Ｊ＝８.７、１.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.３５(ｄｔ、Ｊ＝７.９、３.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.０３－７.１１(ｍ、１Ｈ)、６.９６(ｓ、１Ｈ)、６.３６(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.６７(ｂｒｄ、Ｊ＝２.９Ｈｚ、２Ｈ)、３.２６(ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.７６(ｂｒｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、２Ｈ)。

【0175】

本発明の化合物の薬理学的活性
インビトロアッセイ
ＡＤＰ－ＧＬＯキナーゼアッセイを用いてＡＤＰ形成を測定することにより、本発明の化合物の酵素活性をモニタリングした。精製した酵素、基質およびＡＴＰをインキュベートした後、生成したＡＤＰをＡＴＰに変換し、次に、Ｕｌｔｒａ－Ｇｌｏルシフェラーゼにより光へ変換した。発光シグナルは、ＡＤＰ量およびキナーゼ活性と正の相関を有した。簡潔には、２.６ｎＭの精製された商業的に入手可能なヒトＡＬＫ５(組み換えＴＧＦβ１Ｎ末端ＧＳＴタグ化、８０末端)、最終濃度９４.５μＭのＴＧＦβ１ペプチド(Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｔ３６－５８)および超高純度ＡＴＰ(Ｐｒｏｍｅｇａ Ｖ９１５Ｂ)をインキュベートすることにより、キナーゼ反応を実施した。ＡＴＰ最終濃度は、ＡＬＫ５(０.５μＭ)のＫｍ値(酵素が最大速度(Ｖｍａｘ)の半分を達成する基質の最終濃度)に設定した。化合物とＡＬＫ５キナーゼを混合し１５分間インキュベートした。０.８３μＭのアッセイ液にＡＴＰを最終濃度で添加することにより、反応を開始した。１２０分間インキュベートした後、反応を停止させ、製造者の指示書に従って、ＡＤＰ－Ｇｌｏキットを用いてＡＤＰ生成を検出した。極めて強力な化合物についてのアッセイウォールリミットを克服するために、高最終濃度(３０倍のＫｍ)のＡＴＰを用いることにより、アッセイプロトコルを変更した。化合物およびＡＬＫ５キナーゼを１５分間混合し、１５μＭのアッセイ液にＴＧＦβ１ペプチドおよび最終濃度のＡＴＰを添加することにより、反応を開始した。６０分間インキュベートした後、キナーゼ反応を停止させ、製造者の指示書に従って、ＡＤＰ－Ｇｌｏキットを用いてＡＤＰ生成を検出した。

【0176】

全ての反応およびインキュベート工程は２５℃で実施され、アッセイは３８４ウェル形式で実施され、１１点最終濃度－応答曲線で試験された標準化合物の選択を用いて検証された。

【0177】

個々の化合物の結果を表２に提供し、化合物はＡＬＫ５受容体に対するそれらの阻害活性により分類される。結果をｐＩＣ_５０(ＩＣ_５０の負の対数)として表し、続いてＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてｐＫ_ｉ(解離関数Ｋ_ｉの負の対数)に変換した。ｐＫ_ｉが高いほど、ＡＬＫ５活性阻害が大きい。

【0178】

理解され得るとおり、表２の全ての化合物は、生物化学的ＡＬＫ５アッセイで試験したとき、８.５を超えるｐＫｉ値を示す。

【表2】

【0179】

比較実施例
上記と同様のインビトロアッセイで実施例Ｃ１の化合物を試験した。

【表3】

【0180】

表２に示すとおり、本発明の化合物は８.５を超えるｐＫｉを有するが、比較実施例Ｃ１の化合物は、７.２２より低いｐＫｉを有する。これらのデータは、ピリジニル基の代わりにベンゾチアゾリルを有することにより特徴付けられる化合物Ｃ１とは対照的に、本発明化合物におけるピリジニル基の存在が、ＡＬＫ５受容体に対する阻害活性における関連する増加を予想外かつ顕著に決定することを示す。

【国際調査報告】