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特表2025-504447アスピリン及びその他のＮＳＡＩＤの高透過プロドラッグによる心血管疾患の予防又は治療
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-02-12
(54)【発明の名称】アスピリン及びその他のＮＳＡＩＤの高透過プロドラッグによる心血管疾患の予防又は治療
(51)【国際特許分類】
A61K 31/60 20060101AFI20250204BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20250204BHJP
A61K 31/616 20060101ALI20250204BHJP
A61K 31/603 20060101ALI20250204BHJP
A61K 31/618 20060101ALI20250204BHJP
A61K 31/621 20060101ALI20250204BHJP
A61K 9/70 20060101ALI20250204BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20250204BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20250204BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20250204BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20250204BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20250204BHJP
A61K 47/08 20060101ALI20250204BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20250204BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20250204BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20250204BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20250204BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20250204BHJP
A61P 9/06 20060101ALI20250204BHJP
A61K 31/625 20060101ALI20250204BHJP
【ＦＩ】
A61K31/60
A61P9/00
A61K31/616
A61K31/603
A61K31/618
A61K31/621
A61K9/70 401
A61K9/06
A61K9/08
A61K9/14
A61K9/12
A61K47/10
A61K47/08
A61K47/20
A61P9/10
A61P9/04
A61P9/10 101
A61P29/00
A61P9/12
A61P9/06
A61K31/625
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024542395
(86)(22)【出願日】2023-01-12
(85)【翻訳文提出日】2024-09-13
(86)【国際出願番号】 CN2023071973
(87)【国際公開番号】W WO2023134732
(87)【国際公開日】2023-07-20
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2022/072270
(32)【優先日】2022-01-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522368617
【氏名又は名称】テックフィールズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ユ チョンシ
(72)【発明者】
【氏名】スー リナ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA06
4C076AA09
4C076AA11
4C076AA13
4C076AA24
4C076AA25
4C076AA27
4C076AA29
4C076AA72
4C076BB31
4C076CC03
4C076CC11
4C076CC13
4C076CC42
4C076DD37
4C076DD40
4C076DD55
4C076FF12
4C076FF34
4C076FF67
4C076FF68
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA10
4C086DA17
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA12
4C086MA13
4C086MA17
4C086MA28
4C086MA32
4C086MA34
4C086MA41
4C086MA63
4C086NA06
4C086NA10
4C086NA11
4C086NA15
4C086ZA36
4C086ZA42
4C086ZA45
4C086ZB15
(57)【要約】
心血管疾患及び心血管病態の予防又は治療における使用及びその方法用の、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩、アスピリン及びその他のＮＳＡＩＤのその他の高透過プロドラッグ、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩、アスピリン及びその他のＮＳＡＩＤのその他の高透過プロドラッグ、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物、治療キット、及びデバイス、並びに剤形、投薬量、及び局所投与によるそれらの使用方法が開示される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
心血管疾患又は心血管病態の予防又は治療において局所的に使用される医薬組成物であって、式（Ｉ）：
ＲＸは、Ｈ、２，４－ジフルオロフェニル、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクリル、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒｙは、Ｈ、置換及び非置換のアルキルカルボニル、置換及び非置換のアルコキシカルボニル、置換及び非置換のベンゾイル、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクリル、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールから選択され、好ましくは、Ｒｙは、２－アセトキシベンゾイル又は２－ヒドロキシベンゾイルであり、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ－ＣＨ（Ｌ２）、Ｏ－（ＣＨ２）ｎ、Ｏ－ＣＨ（Ｌ２）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ－ＣＨ（Ｌ２）－Ｏ、Ｓ－ＣＨ（Ｌ２）－Ｏ、及び－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択されるリンカーであり、ここで、ｎは、１～６から選択される整数であり、
Ｌ２は、それぞれの場合、独立して、Ｈ、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクリル、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、並びに置換及び非置換のアルキルアミノから選択され、
Ｔは、プロトン化可能なアミン基、例えば、置換若しくは非置換の第一級アミン基、置換若しくは非置換の第二級アミン基、置換若しくは非置換の第三級アミン基、又はプロトン化可能な窒素を含む置換若しくは非置換のヘテロシクリルを含む輸送単位であり、Ｔは、構造Ｗ－１、構造Ｗ－２、構造Ｗ－３、構造Ｗ－４、構造Ｗ－５、及び構造Ｗ－６：
Ｒは、それぞれの場合、独立して、結合、置換及び非置換のアルキレン、置換及び非置換のシクロアルキレン、置換及び非置換のヘテロシクリレン、置換及び非置換のアルケニレン、置換及び非置換のアルキニレン、置換及び非置換のアリーレン、並びに置換及び非置換のヘテロアリーレンから選択され、ここで、Ｒ中のいずれのＣＨ２も、任意に、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ３によって更に置き換えることができ、ここで、Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又はＣ６～Ｃ１０アリールであり、好ましくは、Ｒは、それぞれの場合、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクリル、置換及び非置換のアルキルオキシル、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールから選択され、又は代替的に、Ｒ１及びＲ２は、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、これは任意に、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を更に含み、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、結合、任意に置換されたＣ１～Ｃ４アルキレン、又は任意に置換されたＣ２～Ｃ４アルケニレンであり、ここで、前記アルキレン及び前記アルケニレンは、任意に、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ３によって置き換えられた１つのＣＨ２基を有し、好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
ここで、構造Ｗ－２、構造Ｗ－３、又は構造Ｗ－５中の前記Ｒ１のいずれか及び隣接するＲ１１は、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、任意に置換された複素環式環を形成することができ、これは任意に、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を更に含むことができ、
ここで、構造Ｗ－２、構造Ｗ－４、構造Ｗ－５、又は構造Ｗ－６中の前記Ｒ１１及び前記Ｒ１２又は前記Ｒ１１及び前記Ｒ１３は、任意に置換されたアルキレン架橋によって任意に接続され、かつ、
ここで、ＨＡは、何も含まないこと、及び薬学的に許容可能な酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びパモ酸から選択される）
とその立体異性体及び薬学的に許容可能な塩を含む高透過プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項2】
前記化合物は、
【請求項3】
経皮的な貼付剤、クリーム剤、フォーム剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、ペースト剤、粉剤、シェイクローション剤、固体剤、スポンジ剤、テープ剤、チンキ剤、蒸気剤、滴剤、リンス剤、噴霧剤、及び液剤、好ましくは経皮的な滴剤、リンス剤、及び噴霧剤から選択される剤形における、請求項１又は２に記載の局所的に使用される医薬組成物。
【請求項4】
アルコール溶液、アセトン溶液、ジメチルスルホキシド溶液、アルコール水溶液、アセトン水溶液、及びジメチルスルホキシド水溶液、好ましくはエタノール水溶液、好ましくは５％（容量／容量）～５０％（容量／容量）のエタノール水溶液、特に１５％（容量／容量）のエタノール水溶液から選択される剤形における、請求項１～３のいずれか一項に記載の局所的に使用される医薬組成物。
【請求項5】
約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約３０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、特に約８０ｍｇ／ｍＬの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の濃度を有する溶液である、請求項１～３のいずれか一項に記載の局所的に使用される医薬組成物。
【請求項6】
約１０ｍｇ／ｇ～約２００ｍｇ／ｇ、好ましくは約５０ｍｇ／ｇ～約１００ｍｇ／ｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の濃度を有する溶液である、請求項１～３のいずれか一項に記載の局所的に使用される医薬組成物。
【請求項7】
約０．０１ｍＬ～約１ｍＬ、特に約０．０３ｍＬ～約０．３ｍＬ、特に約０．０４ｍＬ～約０．２ｍＬ、特に約０．０５ｍＬ～約０．１ｍＬ、又は特に約０．１ｍＬの単位用量において存在する、請求項１～３のいずれか一項に記載の局所的に使用される医薬組成物。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、被験体における心血管疾患又は心血管病態を予防又は治療するキットであって、前記医薬組成物は、前記被験体の１つ以上の部位に１日当たり約１ｍｇ～約７２００ｍｇ、特に１日当たり約１００ｍｇ～約５００ｍｇの量で局所投与される剤形において存在する、キット。
【請求項9】
前記医薬組成物は、１回当たり約１ｍｇ～約７００ｍｇ、好ましくは１回当たり約５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５ｍｇ～約２８０ｍｇ、又は約７０ｍｇ～約１８０ｍｇの量で、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、前記被験体に局所投与される剤形において存在する、請求項８に記載のキット。
【請求項10】
前記医薬組成物は、部位ごとに１噴霧当たり約１ｍｇ～約２００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ～約８０ｍｇ、約１ｍｇ～約３５ｍｇ、約３ｍｇ～約１５ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、又は約１ｍｇ～約８ｍｇの量で前記被験体に局所投与される剤形において存在する、請求項８又は９に記載のキット。
【請求項11】
前記医薬組成物は、部位ごとに皮膚１ｃｍ２につき約５μｇ～皮膚１ｃｍ２につき約７ｍｇ、好ましくは皮膚１ｃｍ２につき約１０μｇ～皮膚１ｃｍ２につき約１４００μｇ、皮膚１ｃｍ２につき約７０μｇ～皮膚１ｃｍ２につき約５６０μｇ、又は皮膚１ｃｍ２につき約１４０μｇ～皮膚１ｃｍ２につき約２８０μｇの量で前記被験体に局所投与される剤形において存在する、請求項８～１０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項12】
心血管疾患又は心血管病態を予防又は治療する方法であって、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物を、治療を必要とする被験体に局所投与することを含む、方法。
【請求項13】
前記局所投与は、首、胸、背中、腹部、頭、腕、手、脚、足、及びそれらの組合せから選択される部位で前記被験体の皮膚表面に前記医薬組成物を適用することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記局所投与は、前記被験体に前記医薬組成物を部位ごとに単回用量において適用することを含み、かつ１単位用量以上は、１単位用量～２００単位用量、特に５単位用量～５０単位用量、特に１０単位用量～３０単位用量である、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
前記局所投与は、前記医薬組成物を、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、又は１日８回、好ましくは１日２回、前記被験体に適用することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項16】
前記局所投与は、前記医薬組成物を、１時間に１回、２時間に１回、３時間に１回、４時間に１回、５時間に１回、６時間に１回、７時間に１回、８時間に１回、９時間に１回、１０時間に１回、１１時間に１回、１２時間に１回、１３時間に１回、１４時間に１回、１５時間に１回、１６時間に１回、１７時間に１回、１８時間に１回、１９時間に１回、２０時間に１回、２１時間に１回、２２時間に１回、２３時間に１回、又は２４時間に１回、好ましくは１２時間に１回、前記被験体に適用することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項17】
前記局所投与は、前記医薬組成物を１日～生涯、特に１ヶ月～１年、特に１年～３年、特に１年～１０年、特に１年～生涯の長さにわたって前記被験体に適用することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項18】
前記心血管疾患又は心血管病態は、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、心不全、冠動脈疾患、リウマチ性心疾患、高血圧性心疾患、心房細動、先天性心疾患、心内膜炎、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、及びその他の心血管疾患から選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物、キット、又は方法。
【請求項19】
前記被験体は、ヒト、好ましくはヒト成人である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物、キット、又は方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、医療用途の分野、特に、心血管疾患又は心血管病態の予防又は治療のための、殊に局所投与又は経皮投与による、アスピリン及びその他の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の高透過プロドラッグ、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
アスピリンは１００年以上もの間、ヒト及び動物に使用されてきた。鎮痛特性、消炎特性、解熱特性、抗炎症特性、又は抗血小板特性を有するアスピリン及びその他の既知のＮＳＡＩＤは、様々な疾患、例えば、心血管疾患、炎症性疾患、及びリウマチ性疾患、頭痛、偏頭痛、歯痛、腰痛、筋肉痛、術後疼痛等のような疼痛に関連する症状の治療に広く使用されている。
【0003】
アスピリン及びその他のＮＳＡＩＤは通常、経口投与によって投与されて、病態又は疾患の作用部位に到達する。残念なことに、アスピリン及びその他のＮＳＡＩＤの使用は、胃十二指腸出血、胃潰瘍、胃炎、及びＧＩ穿孔を含む重大な消化管（ＧＩ）毒性のリスク増加を伴う（例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、及び非特許文献５を参照）。さらに、経口投与では或る特定の疾患の予防又は治療において有効性が限られている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Cohn SM, et al., J. Clin. Invest. 1997; 99(6):1367-1379
【非特許文献2】Tarnawski AS and Ahluwalia A., Curr. Med. Chem. 2012; 19(1):16-27
【非特許文献3】Fries JF, J. Rheumatol Suppl. 1991; 28:6-10
【非特許文献4】Garcia Rodriguez LA, et al., Arch. Intern Med. 1998; 158(1):33-9
【非特許文献5】Richardson C, Emery P., Drug Saf. 1996; 15(4):249-60
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
したがって、ＧＩ毒性を回避しながら、アスピリン及びその他のＮＳＡＩＤの有効性を十分に実現することができる新しい代替送達経路等の方法を開発することが依然として要求されている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本開示では、アスピリン及び／又はその他のＮＳＡＩＤの高透過プロドラッグ（ＨＰＰ）、その高透過組成物（ＨＰＣ）、ＨＰＰ又はＨＰＣの使用、キット、治療システム、剤形、ＨＰＰ又はＨＰＣを使用する又はそれらを含むデバイス、並びに様々な心血管疾患及び心血管病態を治療する方法を提供することによって、上述の要求が満たされる。
【0007】
一の態様において、本開示は、リンカーを介して輸送単位に共有結合した官能基を含む、アスピリンまたはその類似体のＨＰＰとしての式（Ｉ）の化合物とその立体異性体および薬学的に許容される塩を提供する。
【0008】
式中、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ－ＣＨ（Ｌ２）、Ｏ－（ＣＨ２）ｎ、Ｏ－ＣＨ（Ｌ２）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ－ＣＨ（Ｌ２）－Ｏ、Ｓ－ＣＨ（Ｌ２）－Ｏ、及び－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択されるリンカーであり、ここで、ｎは、１～６から選択される整数であり、
Ｌ２は、それぞれの場合、独立して、Ｈ、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクリル、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、並びに置換及び非置換のアルキルアミノから選択され、
Ｔは、プロトン化可能なアミン基、例えば、置換若しくは非置換の第一級アミン基、置換若しくは非置換の第二級アミン基、置換若しくは非置換の第三級アミン基、又はプロトン化可能な窒素を含む置換若しくは非置換のヘテロシクリルを含む輸送単位であり、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ－ＣＨ（Ｌ２）、Ｏ－（ＣＨ２）ｎ、Ｏ－ＣＨ（Ｌ２）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ－ＣＨ（Ｌ２）－Ｏ、Ｓ－ＣＨ（Ｌ２）－Ｏ、及び－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択されるリンカーであり、ここで、ｎは、１～６から選択される整数であり、
Ｌ２は、それぞれの場合、独立して、Ｈ、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクリル、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、並びに置換及び非置換のアルキルアミノから選択され、
Ｔは、プロトン化可能なアミン基、例えば、置換若しくは非置換の第一級アミン基、置換若しくは非置換の第二級アミン基、置換若しくは非置換の第三級アミン基、又はプロトン化可能な窒素を含む置換若しくは非置換のヘテロシクリルを含む輸送単位であり、
【0009】
ＲＸは、Ｈ、２，４－ジフルオロフェニル、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクリル、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒｙは、Ｈ、置換及び非置換のアルキルカルボニル、置換及び非置換のアルコキシカルボニル、置換及び非置換のベンゾイル、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクリル、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒｙは、Ｈ、置換及び非置換のアルキルカルボニル、置換及び非置換のアルコキシカルボニル、置換及び非置換のベンゾイル、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクリル、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールから選択され、
【0010】
式（Ｉ）の化合物は、プロトン化可能な輸送単位Ｔを介して酸と薬学的に許容可能な塩を形成することができ、この塩は１つ以上の生物学的障壁を透過することができる。
【0011】
一の態様において、本開示は、式（Ｉ）により特徴付けられるアスピリン又はその類似体のＨＰＰと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。このような医薬組成物は、高透過組成物（ＨＰＣ）を構成する。
【0012】
一の態様において、本開示は、従来の経口投与と比較して、他にも多数ある利点の中でも、ＧＩ毒性を総じて克服し、かつ予想外にも予防又は治療の有効性を改善することができる、簡便な局所投与を通じて様々な心血管疾患又は心血管病態を予防又は治療するためのＨＰＰ又はＨＰＣの使用を提供する。
【0013】
一の態様において、本開示は、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、心不全、冠動脈疾患、リウマチ性心疾患、高血圧性心疾患、心房細動、先天性心疾患、心内膜炎、大動脈瘤、および末梢動脈疾患などの様々な心血管疾患または病態の予防または治療用の医薬品の製造におけるＨＰＰの使用を提供する。
【0014】
一の態様において、本開示は、疾患または病態を予防または治療する方法を提供し、その方法は、本明細書に開示される治療有効量のＨＰＰまたはＨＰＣを被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、心不全、冠動脈疾患、リウマチ性心疾患、高血圧性心疾患、心房細動、先天性心疾患、心内膜炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患、およびその他の心血管疾患から選択される。
【0015】
一の態様において、本開示は、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを含むキットを提供する。
【0016】
一の態様において、本開示は、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰ及び／又はアスピリンの関連の高透過プロドラッグ又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩を含む組成物を含む治療システムを提供する。
【0017】
一の態様において、本開示は、心血管疾患の治療用の、或る特定の濃度の２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを含む剤形を提供する。
【0018】
一の態様において、本開示は、或る特定の単位用量の２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを、心血管疾患又は心血管病態を患っている被験体に投与することができるデバイスを提供する。
【0019】
本明細書に開示されるＨＰＰ又はＨＰＣは、１つ以上の生物学的障壁を横断することができ、かつ局部的に（例えば、局所的又は経皮的に）投与し、病態が発生するが既存の薬物では十分に到達することができない場所に到達することができるため、出血エピソード、穿孔、又は胃出口閉塞等の薬物関連の消化管障害又は上部ＧＩ路潰瘍の合併症が回避され、予想外にも予防又は治療の有効性が経口投与と比較して改善される。本開示のこれらの利点及びその他の利点は、以下の詳細な説明、図面、実施例、及び特許請求の範囲を考慮するとよりよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）後１４日目に２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩が脳梗塞体積に対して及ぼす効果を示す図である（平均±ＳＥＭ、ＴＴＣ染色により評価した）。
【図2】２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩がＭＣＡＯ後のラットの体重変化に対して及ぼす効果を示す図である。
【図3】ビヒクル群と比較した、毎日の評定による２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩がＭＣＡＯ後のラットの神経学的欠損スコア（neurological deficit scores）に対して及ぼす効果を示す図である。
【図4】ＭＣＡＯ後１４日目に２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩が脳梗塞体積に対して及ぼす効果を示す図である（平均±ＳＥＭ、ＴＴＣ染色により評価した）。
【0021】
【図5】２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩がＭＣＡＯ後のラットの体重変化に対して及ぼす効果を示す図である。
【図6】ビヒクル群と比較した、毎日の評定による２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩がＭＣＡＯ後のラットの神経学的欠損スコアに対して及ぼす効果を示す図である。
【図7】ＭＣＡＯ後１４日目に（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩が脳梗塞体積に対して及ぼす効果を示す図である（平均±ＳＥＭ、ＴＴＣ染色により評価した）。
【図8】（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩がＭＣＡＯ後のラットの体重変化に対して及ぼす効果を示す図である。
【0022】
【図9】ビヒクル群と比較した毎日の評定による、（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩がＭＣＡＯ後のラットの神経学的欠損スコアに対して及ぼす効果を示す図である。
【図10】ＭＣＡＯ後１４日目に（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩が脳梗塞体積に対して及ぼす効果を示す図である（平均±ＳＥＭ、ＴＴＣ染色により評価した）。
【図11】（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩がＭＣＡＯ後のラットの体重変化に対して及ぼす効果を示す図である。
【図12】ビヒクル群と比較した、毎日の評定による（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩がＭＣＡＯ後のラットの神経学的欠損スコアに対して及ぼす効果を示す図である。
【0023】
【図13】ＭＣＡＯ後１４日目に（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩が脳梗塞体積に対して及ぼす効果を示す図である（平均±ＳＥＭ、ＴＴＣ染色により評価した）。
【図14】（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩がＭＣＡＯ後のラットの体重変化に対して及ぼす効果を示す図である。
【図15】ビヒクル群と比較した、毎日の評定による（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩がＭＣＡＯ後のラットの神経学的欠損スコアに対して及ぼす効果を示す図である。
【0024】
【図16】ビヒクル群及びアスピリン群と比較した、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩がサルの神経学的欠損スコアに対して及ぼす効果を示す図である。
【図17】ビヒクル群及びアスピリン群と比較した、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩がサルの梗塞体積に対して及ぼす効果を示す図である。
【図18】ビヒクル群及びアスピリン群と比較した、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩がミニブタの梗塞体積に対して及ぼす効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0025】
一の態様において、本開示は、リンカーを介して輸送単位に共有結合した機能単位を含み、式（Ｉ）
とその立体異性体及び薬学的に許容される塩を特徴とするアスピリンまたはその類似体のＨＰＰを提供する。
【0026】
式中、
ＲＸは、Ｈ、２，４－ジフルオロフェニル、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクリル、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒｙは、Ｈ、置換及び非置換のアルキルカルボニル、置換及び非置換のアルコキシカルボニル、置換及び非置換のベンゾイル、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクリル、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールから選択され、好ましくは、Ｒｙは、２－アセトキシベンゾイル又は２－ヒドロキシベンゾイルである。
ＲＸは、Ｈ、２，４－ジフルオロフェニル、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクリル、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒｙは、Ｈ、置換及び非置換のアルキルカルボニル、置換及び非置換のアルコキシカルボニル、置換及び非置換のベンゾイル、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクリル、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールから選択され、好ましくは、Ｒｙは、２－アセトキシベンゾイル又は２－ヒドロキシベンゾイルである。
【0027】
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ－ＣＨ（Ｌ２）、Ｏ－（ＣＨ２）ｎ、Ｏ－ＣＨ（Ｌ２）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ－ＣＨ（Ｌ２）－Ｏ、Ｓ－ＣＨ（Ｌ２）－Ｏ、及び－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択されるリンカーであり、ここで、ｎは、１～６から選択される整数であり、
Ｌ２は、それぞれの場合、独立して、Ｈ、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクリル、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、並びに置換及び非置換のアルキルアミノから選択される。
Ｌ２は、それぞれの場合、独立して、Ｈ、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクリル、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、並びに置換及び非置換のアルキルアミノから選択される。
【0028】
Ｔは、プロトン化可能なアミン基、例えば、置換若しくは非置換の第一級アミン基、置換若しくは非置換の第二級アミン基、置換若しくは非置換の第三級アミン基、又はプロトン化可能な窒素を含む置換若しくは非置換のヘテロシクリルを含む輸送単位であり、Ｔは、構造Ｗ－１、構造Ｗ－２、構造Ｗ－３、構造Ｗ－４、構造Ｗ－５、及び構造Ｗ－６：
から選択することができる。
【0029】
Ｒは、それぞれの場合、独立して、結合、置換及び非置換のアルキレン、置換及び非置換のシクロアルキレン、置換及び非置換のヘテロシクリレン、置換及び非置換のアルケニレン、置換及び非置換のアルキニレン、置換及び非置換のアリーレン、並びに置換及び非置換のヘテロアリーレンから選択され、ここで、Ｒ中のどのＣＨ２も、任意に、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ３で更に置き換えることができ、ここで、Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又はＣ６～Ｃ１０アリールであり、好ましくは、Ｒは、それぞれの場合、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－である。
【0030】
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクリル、置換及び非置換のアルキルオキシル、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールから選択され、又は代替的に、Ｒ１及びＲ２は、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、これは任意に、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を更に含む。
【0031】
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、結合、任意に置換されたＣ１～Ｃ４アルキレン、又は任意に置換されたＣ２～Ｃ４アルケニレンであり、ここで、前記アルキレン及び前記アルケニレンは、任意に、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ３によって置き換えられた１つのＣＨ２基を有し、好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－である。
【0032】
ここで、構造Ｗ－２、構造Ｗ－３、又は構造Ｗ－５中の前記Ｒ１のいずれか及び隣接するＲ１１は、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、任意に置換された複素環式環を形成することができ、これは任意に、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を更に含んでいてもよく、
ここで、構造Ｗ－２、構造Ｗ－４、構造Ｗ－５、又は構造Ｗ－６中の前記Ｒ１１及び前記Ｒ１２又は前記Ｒ１１及び前記Ｒ１３は、任意に置換されたアルキレン架橋によって任意に接続される。
ここで、構造Ｗ－２、構造Ｗ－４、構造Ｗ－５、又は構造Ｗ－６中の前記Ｒ１１及び前記Ｒ１２又は前記Ｒ１１及び前記Ｒ１３は、任意に置換されたアルキレン架橋によって任意に接続される。
【0033】
ここで、ＨＡは、何も含まないこと、及び薬学的に許容可能な酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びパモ酸から選択される。
ただし、その構造は共有結合の原理に違反することなく安定した化合物を形成するものとする。
ただし、その構造は共有結合の原理に違反することなく安定した化合物を形成するものとする。
【0034】
幾つかの実施形態において、ＨＡが何も含まない場合、式（Ｉ）の化合物は遊離塩基である。
幾つかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物において、ＲＸは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、又はＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なり、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
幾つかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物において、ＲＸは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、又はＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なり、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
【0035】
幾つかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物において、Ｒｙは、水素（Ｈ）、ＣＨ３ＣＯ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ－、２－ヒドロキシベンゾイル、及び２－アセトキシベンゾイルから選択され、ここで、２－ヒドロキシベンゾイル又は２－アセトキシベンゾイルのフェニル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フェニル、及びＮＲａＲｂから独立して選択される１つ～３つの置換基によって更に任意に置換されており、ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なり、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、及びＮＲａＲｂから独立して選択される１つ～５つ、時には好ましくは１つ～３つの置換基によって任意に置換されている。
【0036】
幾つかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物において、Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＯ（ＣＨ２）ｎ（ｎは、１、２、３、又は４である）である。
幾つかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物において、Ｒは、結合又はＣ１～Ｃ６アルキレンである。
幾つかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物において、Ｔは、構造Ｗ－１であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
幾つかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物において、Ｒは、結合又はＣ１～Ｃ６アルキレンである。
幾つかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物において、Ｔは、構造Ｗ－１であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
【0037】
幾つかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物において、Ｔは、構造Ｗ－２、構造Ｗ－３、構造Ｗ－４、構造Ｗ－５、又は構造Ｗ－６であり、ここで、Ｒは、結合又はＣ１～Ｃ４アルキレンであり、Ｒ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキレンであり、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、結合、ＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２である。
【0038】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択されるヘテロシクリルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択され、それぞれは任意に置換される。
幾つかの実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択され、それぞれは任意に置換される。
【0039】
本開示は、式（Ｉ）の構造に関して本明細書に開示される実施形態のあらゆる妥当な組合せを包含する。例えば、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物において：
ＲＸは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、又はＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なり、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
ＲＸは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、又はＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なり、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
【0040】
Ｒｙは、水素（Ｈ）、ＣＨ３ＣＯ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ－、２－ヒドロキシベンゾイル、及び２－アセトキシベンゾイルから選択され、ここで、２－ヒドロキシベンゾイル又は２－アセトキシベンゾイルのフェニル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フェニル、及びＮＲａＲｂから独立して選択される１つ～３つの置換基によって更に任意に置換されており、ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なり、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、及びＮＲａＲｂから独立して選択される１つ～３つの置換基によって更に任意に置換されており、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＯ（ＣＨ２）ｎ（ｎは、１又は２である）であり、かつ
Ｔは、構造Ｗ－１であり、ここで、Ｒは、結合又はＣ１～Ｃ４アルキレンであり、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、または
Ｔは、構造Ｗ－２、構造Ｗ－３、構造Ｗ－４、構造Ｗ－５、又は構造Ｗ－６であり、ここで、Ｒは、結合又はＣ１～Ｃ４アルキレンであり、Ｒ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキレンであり、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、結合、ＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２である。
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＯ（ＣＨ２）ｎ（ｎは、１又は２である）であり、かつ
Ｔは、構造Ｗ－１であり、ここで、Ｒは、結合又はＣ１～Ｃ４アルキレンであり、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、または
Ｔは、構造Ｗ－２、構造Ｗ－３、構造Ｗ－４、構造Ｗ－５、又は構造Ｗ－６であり、ここで、Ｒは、結合又はＣ１～Ｃ４アルキレンであり、Ｒ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキレンであり、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、結合、ＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２である。
【0041】
幾つかの実施形態において、本開示は、
から選択されるＨＰＰ化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0042】
幾つかの実施形態において、上記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びパモ酸から選択される酸と形成される。好ましい実施形態において、酸は塩酸である。
【0043】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物中の機能単位（アスピリンのサリチル酸部分）は、ジフルニサル、アセチルジフルニサル、サルサレート、及びアセチルサルサレート等のような別のＮＳＡＩＤの部分によって置き換えられていてもよく、その際、ＮＳＡＩＤのカルボキシル基上のヒドロキシルが置き換えられる。
【0044】
一の態様において、本開示は、従来の経口投与と比較して、他にも多数ある利点の中でも、ＧＩ毒性を総じて克服することができる、簡便な局所投与を通じて様々な心血管疾患又は心血管病態を予防又は治療するためのＨＰＰ又はＨＰＣの使用を提供する。
【0045】
幾つかの実施形態において、本開示は、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、心不全、冠動脈疾患、リウマチ性心疾患、高血圧性心疾患、心房細動、先天性心疾患、心内膜炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患、及びその他の心血管疾患の予防又は治療のための、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩、（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩、２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩、２－（ピロリジン－２－イル）メチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩、２－（ジエチルアミノ）エチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩、（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩、２－（ジエチルアミノ）エチル２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩、（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩、（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２－ヒドロキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩、（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－ヒドロキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩、又はアスピリン及びその他のＮＳＡＩＤのその他のＨＰＰ若しくはＨＰＣの使用を提供する。
【0046】
一の態様において、本開示は、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、心不全、冠状動脈疾患、リウマチ性心疾患、高血圧性心疾患、心房細動、先天性心疾患、心内膜炎、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、及びその他の心血管疾患などの様々な心血管疾患または状態の予防または治療のための医薬品の製造におけるＨＰＰの使用を提供する。
【0047】
一の実施形態において、本開示は、医薬品の製造における、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート及び／又はアスピリン及び／又はその他のＮＳＡＩＤの関連する高透過プロドラッグ又はそれらの薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0048】
幾つかの実施形態において、本開示は、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、心不全、冠動脈疾患、リウマチ性心疾患、高血圧性心疾患、心房細動、先天性心疾患、心内膜炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患、及びその他の心血管疾患の予防又は治療用医薬品の製造における、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩、（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩、２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩、２－（ピロリジン－２－イル）メチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩、２－（ジエチルアミノ）エチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩、（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩、２－（ジエチルアミノ）エチル２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩、（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩、（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２－ヒドロキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩、（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－ヒドロキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩、及びアスピリンとその他のＮＳＡＩＤのその他のＨＰＰ若しくはＨＰＣの使用を提供する。
【0049】
幾つかの実施形態において、本開示は、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、心不全、冠動脈疾患、リウマチ性心疾患、高血圧性心疾患、心房細動、先天性心疾患、心内膜炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患、及びその他の心血管疾患の予防又は治療用医薬品の製造における、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩、またはアスピリンの他のＨＰＰの使用を提供する。
【0050】
一の態様において、本開示は、アスピリンおよび／または他のＮＳＡＩＤのＨＰＰまたはＨＰＣの局所投与による脳卒中、狭心症、心筋梗塞、心不全、冠状動脈疾患、リウマチ性心疾患、高血圧性心疾患、心房細動、先天性心疾患、心内膜炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患、および他の心血管疾患の予防または治療方法を提供する。
【0051】
一の態様において、本開示は、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを含むキットを提供する。
【0052】
一の態様において、本開示は、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰ及び／又はアスピリンの関連の高透過プロドラッグ又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩を含む組成物を含む治療システムを提供する。
【0053】
一の態様において、本開示は、心血管疾患の治療用の、或る特定の濃度の２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを含む剤形を提供する。
【0054】
一の態様において、本開示は、或る特定の単位用量の２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを、心血管疾患又は心血管病態を患っている被験体に投与することができるデバイスを提供する。
【0055】
幾つかの実施形態において、本開示は、被験体における心血管疾患又は心血管病態を予防又は治療する方法であって、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを被験体の部位に、特に被験体の１つ以上の部位に、１回当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、特に１回当たり３ｍｇ～２００ｍｇの量で局所投与することを含む、方法を提供する。
【0056】
一の態様において、本開示は、被験体における心血管疾患又は心血管病態の予防又は治療において使用される、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰであって、被験体の部位に、特に被験体の１つ以上の部位に、１回当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、特に１回当たり３ｍｇ～２００ｍｇの量で局所投与される、ＨＰＰを提供する。
【0057】
幾つかの実施形態において、本開示は、心血管疾患又は心血管病態を予防又は治療する局所投与用の医薬品の製造における、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰの使用であって、ＨＰＰは、被験体の部位に、特に被験体の１つ以上の部位に、１回当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、特に１回当たり３ｍｇ～２００ｍｇの量で局所投与される、使用を提供する。
【0058】
幾つかの実施形態において、本開示は、心血管疾患又は心血管病態を患っている被験体を予防又は治療するキットであって、被験体の部位に、特に被験体の１つ以上の部位に、１回当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、特に１回当たり３ｍｇ～２００ｍｇの量で局所投与される２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを含む、キットを提供する。
【0059】
幾つかの実施形態において、本開示は、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを含む組成物を含む、心血管疾患又は心血管病態を患っている被験体を予防又は治療する治療システムであって、ＨＰＰは、遊離塩基として又は薬学的に許容可能な塩として存在し、ここで、システムにおいて、ＨＰＰは、被験体の部位に、特に被験体の１つ以上の部位に、１回当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、特に１回当たり３ｍｇ～２００ｍｇの量で局所投与される、治療システムを提供する。
【0060】
幾つかの実施形態において、本開示は、被験体を予防又は治療する方法であって、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを被験体の部位に、特に被験体の１つ以上の部位に、１回当たり皮膚１ｃｍ２につき約５μｇ～皮膚１ｃｍ２につき約３ｍｇ、特に皮膚１ｃｍ２につき５μｇ～皮膚１ｃｍ２につき３ｍｇの量で、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、局所投与することを含む、方法を提供する。
【0061】
幾つかの実施形態において、本開示は、被験体の予防又は治療において使用される、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰであって、被験体の部位に、特に被験体の１つ以上の部位に、１回当たり皮膚１ｃｍ２につき約５μｇ～皮膚１ｃｍ２につき約３ｍｇ、特に皮膚１ｃｍ２につき５μｇ～皮膚１ｃｍ２につき３ｍｇの量で、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、局所投与される、ＨＰＰを提供する。
【0062】
幾つかの実施形態において、薬物が適用される皮膚面積は、約５ｃｍ２～１５０００ｃｍ２、特に２５ｃｍ２～５０００ｃｍ２、殊に１００ｃｍ２～２５００ｃｍ２である。
【0063】
幾つかの実施形態において、本開示は、医薬品の製造における、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰの使用であって、医薬中のＨＰＰは、被験体の部位に、特に被験体の１つ以上の部位に、１回当たり皮膚１ｃｍ２につき約５μｇ～皮膚１ｃｍ２につき約３ｍｇ、特に皮膚１ｃｍ２につき５μｇ～皮膚１ｃｍ２につき３ｍｇの量で局所投与される、使用を提供する。
【0064】
幾つかの実施形態において、本開示は、被験体を予防又は治療するキットであって、被験体の部位に、特に被験体の１つ以上の部位に、１回当たり皮膚１ｃｍ２につき約５μｇ～皮膚１ｃｍ２につき約３ｍｇ、特に皮膚１ｃｍ２につき５μｇ～皮膚１ｃｍ２につき３ｍｇの量で局所投与される２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを含む、キットを提供する。
【0065】
幾つかの実施形態において、本開示は、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを有効成分とする組成物を含む、被験体を予防又は治療する治療システムであって、ＨＰＰは、遊離塩基として又は薬学的に許容可能な塩として存在し、ここで、システムにおいて、ＨＰＰは、被験体に、特に被験体の１つ以上の部位に、１回当たり皮膚１ｃｍ２につき約５μｇ～皮膚１ｃｍ２につき約３ｍｇ、特に皮膚１ｃｍ２につき５μｇ～皮膚１ｃｍ２につき３ｍｇの量で局所投与される、治療システムを提供する。
【0066】
幾つかの実施形態において、本開示は、剤形中の２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰの濃度が、約３ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、特に１０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、又は約３ｍｇ／ｇ～約２００ｍｇ／ｇ、特に１０ｍｇ／ｇ～１００ｍｇ／ｇである、剤形を提供する。
【0067】
幾つかの実施形態において、本開示は、約０．１ｍｇ～約３０ｍｇ、特に０．１ｍｇ～３０ｍｇの単位用量の２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを被験体に投与することができるデバイスを提供する。
【0068】
幾つかの実施形態において、本開示は、約０．１ｍｇ～約３０ｍｇ、特に０．１ｍｇ～３０ｍｇの単位用量の２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを噴霧することができる噴霧剤を提供する。
【0069】
一の態様において、本開示は、心血管疾患を患う被験体において局所噴霧として皮膚に投与した場合の、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰの有効性及び安全性を評定することを目的としている。
【0070】
幾つかの実施形態において、本開示は、生物学的障壁を透過することができる医薬組成物、並びにヒト及び動物の心血管疾患、特に脳卒中、心筋梗塞、心不全、狭心症、リウマチ性心疾患、高血圧性心疾患、心房細動、先天性心疾患、心内膜炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患を予防又は治療するための上記医薬組成物の使用方法を提供する。
【0071】
特段の規定がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明の属する技術分野における当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
【0072】
「心血管疾患」という用語は、心臓及び血管の障害の一群を指し、以下のものが含まれる。
冠状動脈性心疾患、すなわち、心筋に供給を行う血管の疾患、
脳血管疾患、すなわち、脳に供給を行う血管の疾患、
末梢動脈疾患、すなわち、腕及び脚に供給を行う血管の疾患、
リウマチ性心疾患、すなわち、連鎖球菌性細菌によって引き起こされるリウマチ熱による心筋及び心臓弁に対する損傷、
先天性心疾患、すなわち、生まれながらの心臓構造の奇形によって引き起こされる心臓の正常な発達及び機能化に影響を与える先天性欠損、並びに、
深部静脈血栓症及び肺塞栓症、すなわち、脚の静脈に血栓ができ、これが取れて心臓及び肺に移動し得る。
冠状動脈性心疾患、すなわち、心筋に供給を行う血管の疾患、
脳血管疾患、すなわち、脳に供給を行う血管の疾患、
末梢動脈疾患、すなわち、腕及び脚に供給を行う血管の疾患、
リウマチ性心疾患、すなわち、連鎖球菌性細菌によって引き起こされるリウマチ熱による心筋及び心臓弁に対する損傷、
先天性心疾患、すなわち、生まれながらの心臓構造の奇形によって引き起こされる心臓の正常な発達及び機能化に影響を与える先天性欠損、並びに、
深部静脈血栓症及び肺塞栓症、すなわち、脚の静脈に血栓ができ、これが取れて心臓及び肺に移動し得る。
【0073】
「アルキル」という用語は、アルカンから１個の水素原子を除去することによって誘導される分岐状又は非分岐状の一価の脂肪族炭化水素基を指す。或る特定の実施形態において、アルキル基は１個～８個の炭素を含む。或る特定の実施形態において、時には好ましくは、アルキル基は１個～６個の炭素を含み、或る特定の実施形態において、時にはより好ましくは、アルキル基は１個～４個の炭素を含む。アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシル等が挙げられる。或る特定の実施形態において、アルキル基は１個～１２個の炭素を含む。アルキル基は置換されているか、又は非置換であり得る。
【0074】
「アルケニル」という用語は、アルケンから１個の水素原子を除去することによって誘導されるあらゆる一価の脂肪族炭化水素基を指す。或る特定の実施形態において、アルケニル基は２個～１２個の炭素を含む。或る特定の実施形態において、アルケニル基は２個～８個の炭素を含む。或る特定の実施形態において、時には好ましくは、アルケニル基は２個～６個の炭素を含み、或る特定の実施形態において、時にはより好ましくは、アルケニル基は２個～４個の炭素を含む。アルケニルの例としては、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル等が挙げられる。アルケニル基は置換されているか、又は非置換であり得る。
【0075】
「アルキニル」という用語は、アルキンから１個の水素原子を除去することによって誘導される一価の脂肪族炭化水素基を指す。或る特定の実施形態において、アルキニル基は２個～１２個の炭素を含む。或る特定の実施形態において、アルキニル基は２個～８個の炭素を含む。或る特定の実施形態において、時には好ましくは、アルキニル基は２個～６個の炭素を含み、或る特定の実施形態において、時にはより好ましくは、アルキニル基は２個～４個の炭素を含む。アルキニルの例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル等が挙げられる。アルキニル基は置換されているか、又は非置換であり得る。
【0076】
「シクロアルキル」という用語は、シクロアルカンから１個の水素原子を除去することによって形成されるあらゆる一価の基を指す。或る特定の実施形態において、シクロアルキル基は３個～１０個の炭素を含む。或る特定の実施形態において、シクロアルキル基は３個～８個の炭素を含む。或る特定の実施形態において、時には好ましくは、シクロアルキル基は３個～６個の炭素を含む。シクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルが挙げられる。シクロアルキルは任意に置換されているか、又は非置換であり得る。
【0077】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個の環原子が非炭素原子であるシクロアルキルを指す。非炭素環原子の例としては、限定されるものではないが、Ｓ、Ｏ、及びＮが挙げられる。単環式ヘテロシクリルの代表的な例としては、限定されるものではないが、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、スルホモルホリニル、ホモピペラジニル等が挙げられる。
【0078】
「アルキレン」という用語は、親アルカンから２個の水素原子を除去することによって誘導される飽和の直鎖状又は分岐状の二価の脂肪族炭化水素基を指す。直鎖基又は分岐鎖基は、１個～１２個の炭素原子（例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、及び１２個の炭素原子）を含み、好ましくは１個～８個の炭素原子、より好ましくは１個～６個の炭素原子、時にはより好ましくは１個～４個の炭素原子を含む。アルキレン基の非限定的な例としては、限定されるものではないが、メチレン（－ＣＨ２－）、１，１－エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，２－エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，１－プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）、１，２－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチリデン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）等が挙げられる。アルキレン基は置換されているか、又は非置換であり得る。
【0079】
「アルケニレン」という用語は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素－炭素二重結合とを有する上記のように定義されたアルキレンを指し、好ましくはＣ２～１２アルケニレン、より好ましくはＣ２～８アルケニレン、時にはより好ましくはＣ２～６アルケニレン、時には更により好ましくはＣ２～４アルケニレンである。アルケニレン基の非限定的な例としては、限定されるものではないが、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－等が挙げられる。アルケニレン基は置換されているか、又は非置換であり得る。
【0080】
「アリール」という用語は、６員～１４員の全炭素単環式環又は多環式縮合環（「縮合」環系とは、系内の各環が系内の別の環と隣接する炭素原子のペアを共有することを意味する）基を指し、完全に共役したパイ電子系を有する。好ましくは、アリールは、６員～１０員であり、例えばフェニル及びナフチル、最も好ましくはフェニルである。アリール基は置換されているか、又は非置換であり得る。
【0081】
「ヘテロアリール」という用語は、環原子としてＯ、Ｓ、及びＮから選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１４員のアリール系を指す。好ましくは、ヘテロアリールは、５員～１０員（５員、６員、７員、８員、９員、及び１０員等）、より好ましくは５員又は６員であり、例えば、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ－アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル等である。ヘテロアリールは、アリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルの環と縮合されている場合があり、ここで、親構造に結合される環はヘテロアリールである。ヘテロアリール基は置換されているか、又は非置換であり得る。
【0082】
「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－（アルキル）、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等のいずれをも指す。
【0083】
「シクロアルコキシ」という用語は、－Ｏ－（シクロアルキル）、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を指す。
【0084】
「結合」という用語は、「－」の記号を使用する共有結合を指す。
「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を指す。
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
「アルキルチオ」という用語は、アルキル－Ｓ－を指す。
「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を指す。
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
「アルキルチオ」という用語は、アルキル－Ｓ－を指す。
【0085】
「アルキルアミノ」という用語は、「アルキル－ＮＨ－」、又は時にはジアルキルアミノ（－ＮＲａＲｂ）を指し、ここで、２つのアルキル基（Ｒａ及びＲｂ）は同じであるか、又は異なっている場合もある。時には好ましくは、アルキル基は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、時にはより好ましくは、アルキルは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。アルキルアミノの例としては、限定されるものではないが、ＣＨ３－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＮＨ－Ｂｕｔ、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｂｕｔ）等が挙げられる。
【0086】
「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を指す。
「ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を意味し、ここで、ハロゲン原子は同じであるか、又は異なっている場合もある。
「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２基を指す。
「オキソ基」という用語は、＝Ｏ基を指す。
「カルボキシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
「アルコキシカルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基を指す。
「アルキルカルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－アルキル基を指す。
「ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を意味し、ここで、ハロゲン原子は同じであるか、又は異なっている場合もある。
「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２基を指す。
「オキソ基」という用語は、＝Ｏ基を指す。
「カルボキシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
「アルコキシカルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基を指す。
「アルキルカルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－アルキル基を指す。
【0087】
「任意の」又は「任意に」という用語は、続いて記載される事象又は状況が起こり得るが、必ずしも起こるわけではないことを意味し、その記載には、事象又は状況が起こり得る場合又は起こり得ない場合が含まれる。例えば、「アルキルによって任意に置換されたヘテロシクリル基」とは、アルキル基が存在し得るが、必ずしも存在するわけではないことを意味し、その記載には、ヘテロシクリル基がアルキルで置換されている場合と、ヘテロシクリル基がアルキルで置換されていない場合とが含まれる。
【0088】
「置換」という用語は、基中の１個以上の水素原子、好ましくは最大５個、より好ましくは１個～３個の水素原子が、対応する数の置換基で独立して置換されていることを指す。当業者であれば、実験又は理論によって過度の労力を費やすことなく、置換が可能であるか又は不可能であるかを判断することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシル基と不飽和結合を有する炭素原子（オレフィン等）との組合せは不安定となる場合がある。
【0089】
本明細書において使用される「共有結合原理」という用語は、当業者によって一般的に理解されるような有機化合物における共有結合の形成における基本的な規則及び原理を指す。例えば、炭素原子は四価であり、４つの共有結合（例えば、４つの単結合、又は１つの二重結合に加えて２つの単結合等）しか形成することができず、酸素は二価であり、２つの共有結合（－Ｏ－での２つの単結合、又は＝Ｏでの１つの二重結合）しか形成することができない。
【0090】
「プロドラッグ」という用語は、血中での加水分解等によって、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて、生理学的条件下で活性な親化合物を得ることができる化合物を指す。一般的な例としては、限定されるものではないが、カルボン酸部分を有する活性形態を有する化合物のエステル形態及びアミド形態が挙げられる。特に、本開示は、本開示において定義される独特な部類のプロドラッグ、いわゆる「高透過プロドラッグ」を提供する。
【0091】
任意のＨＰＰ構造中の任意の基が「置換」及び／又は「非置換」のいずれかであると示されている場合、これは、その基が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル（アルキルスルホン）、アルキルスルホキシル（アルキルスルホキシド）、アシルオキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、及びカルボキサミド基等から独立して選択される１つ以上の、好ましくは１つ～５つの、時にはより好ましくは１つ～３つの置換基によって任意に置換されている場合があることを意味する。アルキル基は、１個～１０個の炭素原子数、時には好ましくは１個～６個の炭素原子数、時にはより好ましくは１個～４個の炭素原子数であり得る。エステルは、Ｃ１～Ｃ１０アルコール、時には好ましくはＣ１～Ｃ６アルコール、時にはより好ましくはＣ１～Ｃ４アルコールのエステルであり得る。
【0092】
幾つかの実施形態において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基等、又はそれらの部分が置換されている場合、置換基（複数の場合もある）は、あらゆる利用可能な接続点（複数の場合もある）で置換されている場合があり、置換基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルケニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ基、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、５員～１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５員～１０員のヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６シクロアルキルチオ基、５員～１０員のヘテロシクリルチオ基、及びオキソ基から独立して選択される１つ以上、時には好ましくは１つ～５つ、時にはより好ましくは１つ～３つの基であり得る。幾つかの実施形態において、時には好ましくは、置換基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ基、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びオキソ基から独立して選択される。幾つかの実施形態において、時にはより好ましくは、置換基は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）アミノ、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、及びアミノから独立して選択される。当業者であれば理解しているはずであるように、オキソ（＝Ｏ）基は、アリール基若しくはヘテロアリール基の置換基又はあらゆる他の基における不飽和炭素での置換基となることはできない。
【0093】
本明細書及び特許請求の範囲（複数の場合もある）において使用される場合に、「含む（comprising）」（並びに「含む（comprise）」及び「含む（comprises）」等のあらゆる形態の「含む（comprising）」）、「有する（having）」（並びに「有する（have）」及び「有する（has）」等のあらゆる形態の「有する（having）」）、「含む（including）」（並びに「含む（includes）」及び「含む（include）」等のあらゆる形態の「含む（including）」）、又は「含む（containing）」（並びに「含む（contains）」及び「含む（contain）」等のあらゆる形態の「含む（containing）」）という言葉は、包括的、すなわちオープンエンドであり、更なる列挙されていない要素又は方法工程を除外しない。
【0094】
本発明を説明する文脈における（特に添付の特許請求の範囲の文脈における）用語（"a"及び"an"及び"the"）及び同様の指示は、本明細書において特段の定めがない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を対象に含めると解釈されるべきである。特許請求の範囲及び／又は明細書において「含む（comprising）」という用語と組み合わせて使用される場合の言葉（"a"又は"an"）の使用は、「１つ（one）」を意味する場合があるが、「１つ以上（one or more）」、「少なくとも１つ（at least one）」、及び「１つ又は１つより多い（one or more than one）」の意味とも一致する。
【0095】
複数形が化合物、塩等に使用される場合に、これは、単一の化合物、塩等も意味すると解釈される。
【0096】
本明細書において使用される「及び／又は（and/or）」という用語は、関連する列記された項目の１つ以上のあらゆる全ての可能な組合せを指し、それらを包含する。２つ以上の項目のリストにおいて使用される場合に、「及び／又は」という用語は、列記された項目のいずれか１つを単独で使用することができること、又は列記された項目の２つ以上のあらゆる組合せを使用することができることを意味する。例えば、組成物、組合せ、構成、並置、又は群が成分Ａ、成分Ｂ、成分Ｃ、及び／又は成分Ｄを含む（including）（又は含む（comprising））と記載されている場合に、組成物は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、Ｄ単独、ＡとＢとの組合せ、ＡとＣとの組合せ、ＡとＤとの組合せ、ＢとＣとの組合せ、ＢとＤとの組合せ、ＣとＤとの組合せ、ＡとＢとＣとの組合せ、ＡとＢとＤとの組合せ、ＡとＣとＤとの組合せ、ＢとＣとＤとの組合せ、又はＡとＢとＣとＤとの組合せを含み得る。
【0097】
本出願全体を通じて、「約（about）」又は「およそ（approximately）」という用語は、値が、値の決定に使用されるデバイス、方法についての誤差の固有の変動、又は研究対象間に存在する変動を含むことを示すのに使用される。一の態様において、「約」又は「およそ」という用語は、通常、所与の値又は範囲の１０％以内、特に９％以内、特に８％以内、特に７％以内、特に６％以内、特に５％以内、特に４％以内、特に３％以内、特に２％以内、特に１％以内、特に０．５％以内を意味する。
【0098】
本明細書において使用される「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、又は「治療（treatment）」という用語は、被験体における少なくとも１つの症状を緩和、低減、若しくは軽減するか、又は増殖性障害の進行の遅延をもたらす治療又は治療レジメンを含む。例えば、治療は、障害の１つ若しくは幾つかの症状の減少、又は脳卒中、心筋梗塞、及び／又は心血管疾患等の障害の完全な根絶であり得る。本開示の意味の範囲内で、「治療する（treat）」という用語はまた、発症（すなわち、障害の臨床所見の前の期間）を止めること、それを遅延させること、及び／又は障害を発生若しくは悪化させるリスクを低減することも意味する。
【0099】
幾つかの実施形態において、本明細書において使用される「用量」という用語は、個々の被験体によって毎回摂取される薬物又は活性成分の量、特に１つの部位について個々の被験体によって毎回摂取される薬物又は活性成分の総量を意味する。
【0100】
幾つかの実施形態において、本明細書において使用される「剤形」という用語は、活性作用物質の投与単位を意味する。剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、注射剤、懸濁液剤、液剤、エマルジョン剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、吸入可能な形態、経皮形態等が挙げられる。
【0101】
幾つかの実施形態において、「単位用量」又は「投薬単位」という用語は、指定された量又は用量の組成物又はその成分を送達するように構成されている剤形を指す。局所投与用の剤形の例としては、限定されるものではないが、経皮的なパッチ剤、クリーム剤、フォーム剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、ペースト剤、粉剤、シェイクローション剤、固形剤、スポンジ剤、テープ剤、チンキ剤、蒸気剤（vapor）、注射剤、滴剤、リンス剤、スプレー剤、及び液剤が挙げられる。「単位用量」又は「投薬単位」は、完全な単位用量又はその一部（例えば、１用量の１／２、１／３、又は１／４）を提供するように構成され得る。各単位用量における予め決められた量は、限定されるものではないが、活性化合物の独特な特性及び達成されるべき特定の治療効果、並びにそのような単位用量を作製及び投与する技術に固有の制限を含む要因に依存し得る。例えば、単位用量は、経皮的なパッチ剤、スプレー剤、すなわち、噴霧適用における１回の噴霧、滴下適用の一滴、或る特定の長さのテープ剤、米粒サイズ若しくは豆粒サイズの軟膏剤、又はひとすくい若しくはひとさじの軟膏剤であり得る。カップ、スクープ、注射器、スポイト、スプーン、又は灌注デバイス等の単位用量計測デバイスは、剤形、例えば、クリーム剤、フォーム剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、ペースト剤、粉剤、シェイクローション剤、及び固形剤、完全な単位用量又はその一部（例えば、１用量の１／２、１／３、又は１／４）に匹敵する測定量の組成物を保持することができる。単一の投与用量において、単一の単位用量又は多数の単位用量が存在し得る。キットは、単位用量又はその一部のサイズに関する指示書を含み得る。
【0102】
「薬学的に許容可能な」という用語は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、及び他の問題のある合併症がなく被験体の組織と接触するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すものと定義される。
【0103】
「医薬組成物」という用語は、本明細書において、被験体を冒す特定の疾患又は病態を予防又は治療、特に治療するのに被験体に投与される少なくとも１つの治療剤を含む物質又は混合物又は溶液を指すものと定義される。
【0104】
本明細書において使用される「その他のＮＳＡＩＤ」という用語は、アスピリン以外のあらゆるＮＳＡＩＤ、特にサリチル酸、ジフルニサル、アセチルジフルニサル、サルサレート、及びアセチルサルサレートを指す。
【0105】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、被験体に投与するのに安全な本発明の化合物の塩を指す。薬学的に許容可能な塩に対する概要については、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19（引用することにより本明細書の一部をなす）を参照のこと。
【0106】
なお、治療剤は、単一の単位用量若しくは多数の単位用量において毎日投与され、及び／又は単回用量において（１日１回、ｑ．ｄ．で）又は分割用量において（１日２回以上、例えば、１日２回、ｂ．ｉ．ｄ．で）毎日投与され得ると理解される。
【0107】
本明細書において使用される「日」という用語は、任意のタイムゾーンにおける１暦日又は１つの２４時間期間のいずれかを指す。
【0108】
「患者」又は「被験体」という用語は、温血動物を含む動物を含むことが意図される。患者の例としては、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、及びトランスジェニック非ヒト動物が挙げられる。幾つかの実施形態において、患者は、ヒト、例えば、疾患を患っている、疾患を患うリスクがある、又は疾患を患う可能性が潜在的にある、例えば、脳卒中、心筋梗塞、及び／又は心血管疾患を患っているヒトである。
【0109】
幾つかの実施形態において、「経皮投与」という用語は、経皮的な用量、単位用量、又は剤形の投与を意味する。「経皮投与する」という用語は、経皮的な用量、単位用量、又は剤形を投与することを意味する。「経皮投与される」という用語は、経皮的な用量、単位用量、又は剤形によって投与されることを意味する。患者及び／又は被験体が「経皮投与される」ことは、患者及び／又は被験体が「経皮投与」を受けることと同等である。患者及び／又は被験体に「経皮投与すること」は、患者及び／又は被験体に「経皮投与」を施すことと同等である。
【0110】
幾つかの実施形態において、（被験体の）「部位」という用語は、疾患が見つかったヒトの器官又は身体、例えば、それ自体が疾患を患っている、特に血流不良、血液凝固、組織炎症、及び／又は細胞死等、特に脳、心臓、肺、その他の器官及び／又はその他の組織等の血液凝固、血管炎症、及び／又は組織炎症、より詳細には脳卒中、心筋梗塞、及び／又はその他の心血管疾患を患っている、心臓、脳、肺、頭、首、胸、腕、脚、及び／又は背中等の近傍の皮膚及び／又は身体表面である。
【0111】
幾つかの実施形態において、相応して、（被験体の）「部位に投与する」という用語は、（ａ）その「部位」に対応する又はそれに近い近傍の皮膚及び／又は体表面上の場所、及び／又は（ｂ）その「部位」に到達可能な経路を提供する近傍の皮膚及び／又は体表面上の場所に投与することを意味する。
【0112】
例えば、その部位は、脳、心臓、肺および／または他の器官などの疾患、より具体的には脳卒中、心筋梗塞、および／または他の心血管疾患などの症状に罹患している、罹患するリスクがある、または罹患する可能性がある箇所の近傍の皮膚であってもよい。その部位への投与は、その皮膚および／または体表面の近傍への投与であってもよい。その部位への投与は、特に脳、心臓、肺および／または他の器官などから約１ｃｍから約２０ｃｍ以内、特に約５ｃｍから約１５ｃｍ以内、特に、約１ｃｍ、約２ｃｍ、約３ｃｍ、約４ｃｍ、約５ｃｍ、約６ｃｍ、約７ｃｍ、約８ｃｍ、約９ｃｍ、約１０ｃｍ、約１１ｃｍ、約１２ｃｍ、約１３ｃｍ、約１４ｃｍ、約１５ｃｍの距離、および／または環境から約１ｃｍ～約１００ｃｍ、特に約５ｃｍ～約５０ｃｍ、特に、脳、心臓、肺、および／またはその他の臓器などの周りのあらゆる方向から約５ｃｍ、約１０ｃｍ、約１５ｃｍ、約２０ｃｍ、約２５ｃｍ、約３０ｃｍ、約３５ｃｍ、約４０ｃｍ、約４５ｃｍ、約５０ｃｍ、約４０ｃｍ、約４５ｃｍ、約５０ｃｍから選択される距離であってもよい。
【0113】
幾つかの実施形態において、「近い」又は「～に近い」という用語は、部位、すなわち脳、心臓、肺、及び／又はその他の器官等の中心から約１ｃｍ～約１００ｃｍ以内、特に約１０ｃｍ～約５０ｃｍ以内、特に約１０ｃｍ、約１５ｃｍ、約２０ｃｍ、約３０ｃｍ、約３５ｃｍ、約４０ｃｍ、約４５ｃｍ、約５０ｃｍから選択される距離以内を意味する。
【0114】
幾つかの実施形態において、「症状」という用語は、疾患、炎症、胸痛、動悸、不定愁訴、発熱、息切れ、過度の疲労、狭心症、脚及び／又は腕の痛み、浮腫、倦怠感、失神、頭痛、腕及び／又は脚の衰弱、顔面筋の衰弱、発話障害、視力喪失、協調問題、めまい、意識喪失等のようなあらゆる症状を指す。特に、症状として、胸痛、息切れ、頭痛、めまい、腕及び／又は脚の衰弱、凝血に関連する意識喪失、特に脳卒中、心筋梗塞、及び／又はその他の心血管疾患を含めることができる。
【0115】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰは、１回当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、特に約３ｍｇ～約２１０ｍｇ、殊に約３５ｍｇ～約１４０ｍｇの量で、１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回、特に時には好ましくは１日２回投与される。
【0116】
例えば、１回あたり３．５ｍｇ，７ｍｇ，１０．５ｍｇ，１４ｍｇ，１７．５ｍｇ，２１ｍｇ，２４．５ｍｇ，２８ｍｇ，３１．５ｍｇ，３５ｍｇ，３８．５ｍｇ，４２ｍｇ，４５．５ｍｇ，４９ｍｇ，５２．５ｍｇ，５６ｍｇ，５９．５ｍｇ，６３ｍｇ，６６．５ｍｇ，７０ｍｇ，７３．５ｍｇ，７７ｍｇ，８０．５ｍｇ，８４ｍｇ，８７．５ｍｇ，９1 ｍｇ,９４．５ｍｇ，９８ｍｇ，１０１．５ｍｇ，１０５ｍｇ，１０８．５ｍｇ，１１２ｍｇ，１１５．５ｍｇ，１１９ｍｇ，１２２．５ｍｇ，１２６ｍｇ，１２９．５ｍｇ，１３３ｍｇ，１３６．５ｍｇ，１４０ｍｇ，１４３．５ｍｇ，１４７ｍｇ，１５０．５ｍｇ，１５４ｍｇ，１５７．５ｍｇ，１６１ｍｇ，１６４．５ｍｇ，１６８ｍｇ，１７１．５ｍｇ，１７５ｍｇ，１７８．５ｍｇ，１８２ｍｇ，１８５．５ｍｇ，１８９ｍｇ，１９２．５ｍｇ，１９６ｍｇ，１９９．５ｍｇ，２０３ｍｇ，２０６．５ｍｇ，および２１０ｍｇを、１日１回または１日２回の量で投与することができる。
【0117】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰは、１回当たり皮膚１ｃｍ２につき約５μｇ～皮膚１ｃｍ２につき約１５ｍｇ、特に皮膚１ｃｍ２につき約１０μｇ～皮膚１ｃｍ２につき約７ｍｇ、皮膚１ｃｍ２につき約３０μｇ～皮膚１ｃｍ２につき約２ｍｇ、皮膚１ｃｍ２につき約５０μｇ～皮膚１ｃｍ２につき約１．５ｍｇ、皮膚１ｃｍ２につき約７０μｇ～皮膚１ｃｍ２につき約１ｍｇ、時には好ましくは皮膚１ｃｍ２につき約１００μｇ～皮膚１ｃｍ２につき約７００μｇ、時にはより好ましくは皮膚１ｃｍ２につき約１５０μｇ～皮膚１ｃｍ２につき約５００μｇの量で投与される。
【0118】
例えば、１用量あたり１７．５μg/ｃｍ２、３５μg/ｃｍ２、７０μg/ｃｍ２、１４０μg/ｃｍ２、２８０μg/ｃｍ２、５６０μg/ｃｍ２、７００μg/ｃｍ２、１ｍg/ｃｍ２、２ｍｇ/ｃｍ２、３．５ｍｇ/ｃｍ２、または７ｍｇ/ｃｍ２皮膚の量で投与することができる。
【0119】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体は温血動物である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体は哺乳動物である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体は霊長類である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体は未成年者である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体は未成年者であり、未成年者の年齢は１６歳未満である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体はヒト成人である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、成人の年齢は１６歳以上である。
【0120】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体は、症状を患っている、症状を患うリスクがある、又は症状を患う可能性が潜在的にある被験体であり、及び／又は医薬は、症状を患っている、症状を患うリスクがある、又は症状を患う可能性が潜在的にある被験体用である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体は、症状を患っている、症状を患うリスクがある、又は症状を患う可能性が潜在的にある被験体であり、特に、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、心不全、リウマチ性心疾患、高血圧性心疾患、心房細動、先天性心疾患、心内膜炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患等のような心血管疾患若しくは心血管病態を患っている、それらを患うリスクがある、又はそれらを患う可能性が潜在的にある被験体であり、及び／又は医薬は、症状を患っている、症状を患うリスクがある、又は症状を患う可能性が潜在的にある被験体用、特に、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、心不全、リウマチ性心疾患、高血圧性心疾患、心房細動、先天性心疾患、心内膜炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患等のような心血管疾患若しくは心血管病態を患っている、それらを患うリスクがある、又はそれらを患う可能性が潜在的にある被験体用である。
【0121】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体は、凝血（凝固）を患っている、凝血（凝固）を患うリスクがある、又は凝血（凝固）を患う可能性が潜在的にある被験体であり、及び／又は医薬は、凝血（凝固）を患っている、凝血（凝固）を患うリスクがある、又は凝血（凝固）を患う可能性が潜在的にある被験体用である。
【0122】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体は、疾患、炎症、胸痛、動悸、不定愁訴、発熱、息切れ、過度の疲労、狭心症、脚及び／又は腕の痛み、浮腫、倦怠感、失神、頭痛、腕及び／又は脚の衰弱、顔面筋の衰弱、発話障害、視力喪失、協調問題、めまい、意識喪失を患っている、それらを患うリスクがある、又はそれらを患う可能性が潜在的にある被験体であり、及び／又は医薬は、疾患、炎症、胸痛、動悸、不定愁訴、発熱、息切れ、過度の疲労、狭心症、脚及び／又は腕の痛み、浮腫、倦怠感、失神、頭痛、腕及び／又は脚の衰弱、顔面筋の衰弱、発話障害、視力喪失、協調問題、めまい、意識喪失を患っている、それらを患うリスクがある、又はそれらを患う可能性が潜在的にある被験体用である。
【0123】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体の部位としては、１つ以上の表面が挙げられる。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体の部位としては、その首表面、胸表面、背中表面、腰表面、頭表面、頬表面、肩表面、腕表面、手表面、脚表面、及び／又は腹部表面が挙げられる。
【0124】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰは、その首表面、胸表面、背中表面、腰表面、頭表面、頬表面、肩表面、腕表面、手表面、脚表面、及び／又は腹部表面のうちの１つ以上の表面に局所投与される。
【0125】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰは、経皮投与によって局所投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、経皮的な貼付剤、クリーム剤、フォーム剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、ペースト剤、粉剤、シェイクローション剤、固体剤、スポンジ剤、テープ剤、チンキ剤、蒸気剤、注射剤、滴剤、リンス剤、噴霧剤、及び液剤のうちの１種以上から選択される剤形によって局所投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、経皮的な滴剤、リンス剤、及び噴霧剤のうちの１種以上から選択される剤形によって局所投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、噴霧剤によって局所投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、脳卒中、心筋梗塞、及び／又は心血管疾患に罹患している被験体に噴霧剤によって局所投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、滴剤によって局所投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、脳卒中、心筋梗塞、及び／又は心血管疾患に罹患している被験体に滴剤によって局所投与される。
【0126】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰは、１単位用量以上を含む剤形によって局所投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、経皮的な貼付剤、クリーム剤、フォーム剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、ペースト剤、粉剤、シェイクローション剤、固体剤、スポンジ剤、テープ剤、チンキ剤、蒸気剤、注射剤、滴剤、リンス剤、噴霧剤、及び液剤のうちの１種以上から選択される剤形、及び１つまたは複数の単位用量を含む剤形が含んでもよい。
【0127】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、剤形は噴霧適用である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、剤形は、脳卒中、心筋梗塞、及び／又は心血管疾患に罹患している被験体への噴霧である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、剤形は複数回の噴霧であり、各１単位用量は、複数回の噴霧における１回の噴霧である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、剤形は複数回の貼付であり、各１単位用量は、複数回の貼付における１回の貼付である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、剤形は滴下適用である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、剤形は、脳卒中、心筋梗塞、及び／又は心血管疾患に罹患している被験体への滴下である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、剤形は複数回の滴下であり、各１単位用量は、複数回の滴下における１回の滴下である。
【0128】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを含む組成物は、被験体に局所投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩を含む組成物を含む単位用量は、被験体に局所投与される。
【0129】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰは、溶液中に溶解して局所投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物は溶液である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物はアルコール溶液である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物はアセトン溶液である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物はジメチルスルホキシド溶液である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物はアルコール水溶液である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物はアセトン水溶液である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物はジメチルスルホキシド水溶液である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物は、水及びアルコールを含む溶液であり、ここで、上記アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－アミルアルコール、イソアミルアルコール、活性アミルアルコール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、ネオペンチルアルコール、メチルｎ－プロピルカルビノール、メチルイソプロピルカルビノール、及び３－ペンタノールからなる群から選択される少なくとも１種、少なくとも２種、又はそれより多種である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物は、水と、エタノール及び／又はイソプロパノールとを含む溶液である。
【0130】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物はエタノール水溶液である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物は０％（容量／容量）～７５％（容量／容量）のエタノール水溶液である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物は、１０％（容量／容量）、１５％（容量／容量）、２０％（容量／容量）、２５％（容量／容量）、３０％（容量／容量）、３５％（容量／容量）、４０％（容量／容量）、４５％（容量／容量）、５０％（容量／容量）、５５％（容量／容量）、６０％（容量／容量）、６５％（容量／容量）、７０％（容量／容量）、又は７５％（容量／容量）のエタノール水溶液である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物は１５％（容量／容量）のエタノール水溶液である。
【0131】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物中、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、特に５ｍｇ／ｍＬ～５００ｍｇ／ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物中、ＨＰＰの濃度は、約３０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、特に３０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物中、ＨＰＰの濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、特に５０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物中、ＨＰＰの濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、特に６０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物中、ＨＰＰの濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬ～約８５ｍｇ／ｍＬ、特に７５ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、組成物中、ＨＰＰの濃度は、約７９ｍｇ／ｍＬ、特に７９ｍｇ／ｍＬである。
【0132】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、単位用量における組成物の容量は、約０．０１ｍＬ～約１ｍＬ、特に０．０１ｍＬ～１ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、単位用量における組成物の容量は、約０．０３ｍＬ～約０．３ｍＬ、特に０．０３ｍＬ～０．３ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、単位用量における組成物の容量は、約０．０５ｍＬ～約０．２ｍＬ、特に０．０５ｍＬ～０．２ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、単位用量における組成物の容量は、約０．０５ｍＬ～約０．１５ｍＬ、特に０．０５ｍＬ～０．１５ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、単位用量における組成物の容量は、約０．１ｍＬ、特に０．１ｍＬである。
【0133】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰは、単位用量当たり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、特に０．１ｍｇ～２０ｍｇの量で投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、単位用量当たり約１ｍｇ～約１８ｍｇ、特に１ｍｇ～１８ｍｇの量で投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、単位用量当たり約３ｍｇ～約１６ｍｇ、特に３ｍｇ～１６ｍｇの量で投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、単位用量当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇ、特に５ｍｇ～１５ｍｇの量で投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、単位用量当たり約６ｍｇ～約１２ｍｇ、特に６ｍｇ～１２ｍｇの量で投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、単位用量当たり約７ｍｇ～約１０ｍｇ、特に７ｍｇ～１０ｍｇの量で投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、単位用量当たり約７．５ｍｇ～約９ｍｇ、特に７．５ｍｇ～９ｍｇの量で投与される。
【0134】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１つ以上の単位用量が単回用量で被験体に局所投与され、１以上の単位用量は、１単位用量、２単位用量、３単位用量、４単位用量、５単位用量、６単位用量、７単位用量、８単位用量、９単位用量、１０単位用量、１１単位用量、１２単位用量、１３単位用量、１４単位用量、１５単位用量、１６単位用量、１７単位用量、１８単位用量、１９単位用量、２０単位用量、２１単位用量、２２単位用量、２３単位用量、２４単位用量、２５単位用量、２６単位用量、２７単位用量、２８単位用量、２９単位用量、３０単位用量、３１単位用量、３２単位用量、３３単位用量、３４単位用量、３５単位用量、３６単位用量、３７単位用量、３８単位用量、３９単位用量、４０単位用量、４１単位用量、４２単位用量、４３単位用量、４４単位用量、４５単位用量、４６単位用量、４７単位用量、４８単位用量、４９単位用量及び５０単位用量からなる群から選択される。
【0135】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、５単位用量～３０単位用量が単回投与で被験体に局所投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１０単位用量～２０単位用量が単回投与で被験体に局所投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１０単位用量が単回投与で被験体に局所投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１５単位用量が単回投与で被験体に局所投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２０単位用量が単回投与で被験体に局所投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２５単位用量が単回投与で被験体に局所投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、３０単位用量が単回投与で被験体に局所投与される。
【0136】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰは、１噴霧当たり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、特に０．１ｍｇ～２０ｍｇのＨＰＰを噴霧することができる噴霧剤によって投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、１噴霧当たり約０．５ｍｇ～約１８ｍｇ、特に０．５ｍｇ～１８ｍｇ、１噴霧当たり約１ｍｇ～約１６ｍｇ、特に１ｍｇ～１６ｍｇ、１噴霧当たり約２ｍｇ～約１４ｍｇ、特に２ｍｇ～１４ｍｇ、１噴霧当たり約３ｍｇ～約１２ｍｇ、特に３ｍｇ～１２ｍｇ、１噴霧当たり約４ｍｇ～約１０ｍｇ、特に４ｍｇ～１０ｍｇ、１噴霧当たり約５ｍｇ～約９ｍｇ、特に５ｍｇ～９ｍｇ、１噴霧当たり約７ｍｇ～約８ｍｇ、特に７ｍｇ～８ｍｇを噴霧することができる噴霧剤によって投与される。
【0137】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、剤形は噴霧剤である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１噴霧当たりの組成物の容量は、約０．０１ｍＬ～約１ｍＬ、特に０．０１ｍＬ～１ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１噴霧当たりの組成物の容量は、約０．０３ｍＬ～約０．３ｍＬ、特に０．０３ｍＬ～０．３ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１噴霧当たりの組成物の容量は、約０．０５ｍＬ～約０．２ｍＬ、特に０．０５ｍＬ～０．２ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１噴霧当たりの組成物の容量は、約０．０７ｍＬ～約０．１５ｍＬ、特に０．０７ｍＬ～０．１５ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１噴霧当たりの組成物の容量は、約０．１ｍＬ、特に０．１ｍＬである。
【0138】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１噴霧当たりの薬力価は、０．１ｍｇから５０ｍｇの間の２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰの遊離塩基である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１噴霧当たりの薬力価は、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、特に１ｍｇ～２０ｍｇ、時には好ましくは３ｍｇ～１０ｍｇ、例えば５ｍｇ～８ｍｇ、又は６ｍｇ～７ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰの遊離塩基である。
【0139】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰは、１滴下当たり約０．０５ｍｇ～約２０ｍｇ、特に０．０５ｍｇ～２０ｍｇのＨＰＰを滴下することができる滴剤によって投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰは、１滴下当たり約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、特に０．１ｍｇ～１０ｍｇ、１滴下当たり約０．２ｍｇ～約７ｍｇ、特に０．２ｍｇ～７ｍｇ、殊に1滴下当たり約０．２ｍｇ～約１ｍｇ、特に０．２ｍｇ～１ｍｇのＨＰＰを滴下することができる滴剤によって投与される。
【0140】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、剤形は滴剤である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１滴下当たりの組成物の容量は、約０．０１ｍＬ～約１ｍＬ、特に０．０１ｍＬ～１ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１滴下当たりの組成物の容量は、約０．０２ｍＬ～約０．３ｍＬ、特に０．０２ｍＬ～０．３ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１滴下当たりの組成物の容量は、約０．０３ｍＬ～約０．１ｍＬ、特に０．０３ｍＬ～０．１ｍＬである。
【0141】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰは、１貼付当たり約１ｍｇ～約１０ｇ、特に１ｍｇ～１０ｇのＨＰＰを投与することができる貼付剤によって投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、１貼付当たり約５０ｍｇ～約１ｇ、特に５０ｍｇ～１ｇを投与することができる貼付剤によって投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、１貼付当たり約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、特に１００ｍｇ～５００ｍｇを投与することができる貼付剤によって投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、１貼付当たり約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、特に２００ｍｇ～３００ｍｇを投与することができる貼付剤によって投与される。
【0142】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、剤形は貼付剤である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１貼付当たりの組成物の容量は、約０．０１ｍＬ～約３０ｍＬ、特に０．０１ｍＬ～３０ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１貼付当たりの組成物の容量は、約０．１ｍＬ～約１０ｍＬ、特に０．１ｍＬ～１０ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１貼付当たりの組成物の容量は、約０．２ｍＬ～約２ｍＬ、特に０．２ｍＬ～２ｍＬである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１貼付当たりの組成物の容量は、約０．５ｍＬ～約１ｍＬ、特に０．５ｍＬ～１ｍＬである。
【0143】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、１貼付当たりの薬力価は、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、２００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１ｇ、１．１ｇ、１．２ｇ、１．３ｇ、１．４ｇ、１．５ｇ、１．６ｇ、１．７ｇ、１．８ｇ、１．９ｇ、２ｇ、２．１ｇ、２．２ｇ、２．３ｇ、２．４ｇ、２．５ｇ、２．６ｇ、２．７ｇ、２．８ｇ、２．９ｇ、３ｇ、３．１ｇ、３．２ｇ、３．３ｇ、３．４ｇ、３．５ｇ、３．６ｇ、３．７ｇ、３．８ｇ、３．９ｇ、４ｇ、４．１ｇ、４．２ｇ、４．３ｇ、４．４ｇ、４．５ｇ、４．６ｇ、４．７ｇ、４．８ｇ、４．９ｇ、５ｇ、５．１ｇ、５．２ｇ、５．３ｇ、５．４ｇ、５．５ｇ、５．６ｇ、５．７ｇ、５．８ｇ、５．９ｇ、６ｇ、６．１ｇ、６．２ｇ、６．３ｇ、６．４ｇ、６．５ｇ、６．６ｇ、６．７ｇ、６．８ｇ、６．９ｇ、７ｇ、７．１ｇ、７．２ｇ、７．３ｇ、７．４ｇ、７．５ｇ、７．６ｇ、７．７ｇ、７．８ｇ、７．９ｇ、８ｇ、８．１ｇ、８．２ｇ、８．３ｇ、８．４ｇ、８．５ｇ、８．６ｇ、８．７ｇ、８．８ｇ、８．９ｇ、９ｇ、９．１ｇ、９．２ｇ、９．３ｇ、９．４ｇ、９．５ｇ、９．６ｇ、９．７ｇ、９．８ｇ、９．９ｇ及び１０ｇからなる群から選択される２－（ジエチルアミノ)エチルアセトキシベンゾエートなどのアスピリンまたは他のＮＳＡＩＤのＨＰＰの遊離塩基である。
【0144】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、若しくは１日６回、又は１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、若しくは７日に１回投与される。
【0145】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、又は１日８回投与される。幾つかの実施形態において、時には好ましくは、ＨＰＰは１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。
【0146】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰは、１時間に１回、又は４時間～１６時間に１回投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、１時間に１回、又は８時間～１２時間に１回投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、１時間に１回、又は２時間に１回、３時間に１回、４時間に１回、５時間に１回、６時間に１回、７時間に１回、８時間に１回、９時間に１回、１０時間に１回、１１時間に１回、１２時間に１回、１３時間に１回、１４時間に１回、１５時間に１回、１６時間に１回、１７時間に１回、１８時間に１回、１９時間に１回、２０時間に１回、２１時間に１回、２２時間に１回、若しくは２３時間に１回投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、１時間に１回、又は１２時間に１回投与される。
【0147】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰは、１時間に１回から１日１回まで、７日に１回まで、または被験者の状態に応じてその間の任意の頻度、好ましくは１時間に１回から２４時間に１回の間、またはその間の任意の頻度で投与される。例えば、２時間に１回、３時間に１回、４時間に１回、５時間に１回、６時間に１回、７時間に１回、８時間に１回、９時間に１回、１０時間に１回、１１時間に１回、１２時間に１回、１３時間に１回、１４時間に１回、１５時間に１回、１６時間に１回、１７時間に１回、１８時間に１回、１９時間に１回、２０時間に１回、２１時間に１回、２２時間に１回、２３時間に１回投与される。
【0148】
幾つかの実施形態において、時には好ましくは、上述の実施形態のうち、例えば２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエートまたは２－（ジエチルアミノ）エチル アセトキシベンゾエート塩酸塩のアスピリンまたは他のＮＳＡＩＤのＨＰＰは、２時間に１回、４時間に１回、６時間に１回、８時間に１回、１２時間に１回、１８時間に１回、または２４時間に１回投与される。
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日に１回投与されてもよい。
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ＨＰＰは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日に１回投与されてもよい。
【0149】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、局所投与は１日～生涯にわたって投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、局所投与は、１１２日間～３６５０日間の連続日又は非連続日にわたって投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、局所投与は、１１２日間～１８２５日間の連続日又は非連続日にわたって投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、局所投与は、１１２日間～１０９５日間の連続日又は非連続日にわたって投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、局所投与は、１１２日間～７３０日間の連続日又は非連続日にわたって投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、局所投与は、１１２日間～３６５日間の連続日又は非連続日にわたって投与される。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、局所投与は、１１２日間～２２４日間の連続日又は非連続日にわたって投与される。
【0150】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、局所投与は、少なくとも１日以上の連続日または非連続日、例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間、２８日間、２９日間、３０日間、３１日間、３２日間、３３日間、３４日間、３５日間、３６日間、３７日間、３８日間、３９日間、４０日間、４１日間、４２日間、４３日間、４４日間、４５日間、４６日間、４７日間、４８日間、４９日間、５０日間、５１日間、５２日間、５３日間、５４日間、５５日間、５６日間、５７日間、５８日間、５９日間、６０日間、６１日間、６２日間、６３日間、６４日間、６５日間、６６日間、６７日間、６８日間、６９日間、７０日間、７１日間、７２日間、７３日間、７４日間、７５日間、７６日間、７７日間、７８日間、７９日間、８０日間、８１日間、８２日間、８３日間、８４日間、８５日間、８６日間、８７日間、８８日間、８９日間、９０日間、９１日間、９２日間、９３日間、９４日間、９５日間、９６日間、９７日間、９８日間、９９日間、１００日間、１０１日間、１０２日間、１０３日間、１０４日間、１０５日間、１０６日間、１０７日間、１０８日間、１０９日間、１１０日間、１１１日間、１１２日間、１１３日間、１１４日間、１１５日間、１１６日間、１１７日間、１１８日間、１１９日間、１２０日間、１２１日間、１２２日間、１２３日間、１２４日間、１２５日間、１２６日間、１２７日間、１２８日間、１２９日間、１３０日間、１３１日間、１３２日間、１３３日間、１３４日間、１３５日間、１３６日間、１３７日間、１３８日間、１３９日間、１４０日間、１４１日間、１４２日間、１４３日間、１４４日間、１４５日間、１４６日間、１４７日間、１４８日間、１４９日間、１５０日間、１５５日間、１６０日間、１６５日間、１７０日間、１７５日間、１８０日間、１８５日間、１９０日間、１９５日間、２００日間、２１０日間、２２０日間、２３０日間、２４０日間、２５０日間、２６０日間、２７０日間、２８０日間、２９０日間、３００日間、３２０日間、３４０日間、３６０日間、３８０日間、４００日間、４２０日間、４４０日間、４６０日間、４８０日間、５００日間、５５０日間、６００日間、６５０日間、７００日間、７５０日間、８００日間、８５０日間、９００日間、９５０日間及び１０００日間から選択される１日以上の連続日または非連続日にわたって投与される。
【0151】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、局所投与は、少なくとも１年以上連続してまたは非連続して行われ、例えば、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、１２年、１３年、１４年、１５年、１６年、１７年、１８年、１９年、２０年、２１年、２２年、２３年、２４年、２５年、２６年、２７年、２８年、２９年、３０年、３１年、３２年、３３年、３４年、３５年、３６年、３７年、３８年、３９年、４０年、４１年、４２年、４３年、４４年、４５年、４６年、４７年、４８年、４９年、５０年から選択される１年以上の連続年または非連続年にわたって、または被験体の生涯まで投与される。
【0152】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、本開示のデバイスとしては、経皮的な貼付剤、クリーム剤、フォーム剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、ペースト剤、粉剤、シェイクローション剤、固体剤、スポンジ剤、テープ剤、チンキ剤、蒸気剤、注射剤、滴剤、リンス剤、噴霧剤、及び液剤のうちの１種以上から選択される剤形が挙げられる。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、本開示のデバイスとしては、経皮的な滴剤、リンス剤、及び噴霧剤のうちの１種以上を含む経皮的な液剤から選択される剤形が挙げられる。
【0153】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、本開示のデバイスは、各投与において、約０．１ｍｇ～約１０ｇ、特に０．１ｍｇ～１０ｇの２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを投与することができるデバイスである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、本開示のデバイスは、各投与において、約０．１ｍｇ～約１ｇ、特に０．１ｍｇ～１ｇのＨＰＰを投与することができるデバイスである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、本開示のデバイスは、各投与において、約０．５ｍｇ～約５００ｍｇ、特に０．５ｍｇ～５００ｍｇのＨＰＰを投与することができるデバイスである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、本開示のデバイスは、各投与において、約１ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～約３００ｍｇのＨＰＰを投与することができるデバイスである。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、本開示のデバイスは、各投与において、約０．５ｍｇ～約３０ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約９ｍｇ、又は約６ｍｇ～約８ｍｇのＨＰＰを投与することができるデバイスである。
【0154】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、デバイスは、各噴霧において、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、特に０．１ｍｇ～１００ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを噴霧することができる噴霧装置（spray）である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、デバイスは、各噴霧において、約０．２ｍｇ～約３０ｍｇ、特に０．２ｍｇ～３０ｍｇのＨＰＰを噴霧することができる噴霧装置である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、デバイスは、各噴霧において、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、約１ｍｇ～約１４ｍｇ、約２ｍｇ～約１２ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇのＨＰＰを噴霧することができる噴霧装置である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、デバイスは、各噴霧において、約４ｍｇ～約９ｍｇ、約５ｍｇ～約９ｍｇ、又は約６ｍｇ～約９ｍｇのＨＰＰを噴霧することができる噴霧装置である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、デバイスは、各噴霧において、約７ｍｇ～約８ｍｇ、特に７ｍｇ～８ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート及び／又はアスピリン及び／又はその他のＮＳＡＩＤの関連する高透過プロドラッグ又はそれらの薬学的に許容可能な塩を噴霧することができる噴霧装置である。
【0155】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、デバイスは、ノズルを備えた噴霧装置であり、このノズルは、ノズルを押すたびに、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、特に０．１ｍｇ～１００ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを噴霧する。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、ノズルは、ノズルを押すたびに、約０．２ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、約１ｍｇ～約１４ｍｇ、約２ｍｇ～約１２ｍｇ、３ｍｇ～約１１ｍｇ、約４ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約９ｍｇ、又は約６ｍｇ～約９ｍｇのＨＰＰを噴霧する。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、デバイスは、ノズルを備えた噴霧装置であり、このノズルは、ノズルを押すたびに、約７ｍｇ～約８ｍｇ、特に７ｍｇ～８ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート及び／又はアスピリン及び／又はその他のＮＳＡＩＤの関連する高透過プロドラッグ又はそれらの薬学的に許容可能な塩を噴霧する。
【0156】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、デバイスは、各滴下において、約０．０１ｍｇ～約２０ｍｇ、特に０．０１ｍｇ～２０ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを滴下することができる滴剤である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、デバイスは、各滴下において、約０．０２ｍｇ～約１８ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約１６ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１４ｍｇ、約０．２ｍｇ～約１２ｍｇ、約０．３ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．４ｍｇ～約９ｍｇ、０．５ｍｇ～約８ｍｇ、０．７ｍｇ～７ｍｇのＨＰＰを滴下することができる滴剤である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、デバイスは、各滴下において、約１ｍｇ～約６ｍｇ、約２ｍｇ～約５ｍｇ、約３ｍｇ～約４ｍｇのＨＰＰを滴下することができる滴剤である。
【0157】
上述の実施形態の幾つかの実施形態において、デバイスは、各貼付において、約０．１ｍｇ～約２０ｇ、特に０．１ｍｇ～２０ｇの２－（ジエチルアミノ）エチル２－アセトキシベンゾエート又は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩等のアスピリン又はその他のＮＳＡＩＤのＨＰＰを投与することができる貼付剤である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、デバイスは、各貼付において、約０．５ｍｇ～約５ｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２ｍｇ～約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約４００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇのＨＰＰを投与することができる貼付剤である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、デバイスは、各貼付において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、６０ｍｇ～約２００ｍｇ、約７０ｍｇ～約２００ｍｇのＨＰＰを投与することができる貼付剤である。上述の実施形態の幾つかの実施形態において、デバイスは、各貼付において、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、特に１００ｍｇ～１５０ｍｇのＨＰＰを投与することができる貼付剤である。
【0158】
本発明の一の態様は、ＮＳＡＩＤの組織透過を高めることで、血漿薬物の診査（exploration）を減らして副作用を軽減し、組織薬物の診査を増やして薬物有効性を高めることである。
【0159】
一の実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩を含む組成物を以下の表に示す。
【0160】
一の実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩を含む組成物を以下の表に示す。
【0161】
一の実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩を含む組成物を以下の表に示す。
【0162】
一の実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩を含む組成物を以下の表に示す。
【0163】
一の実施形態において、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２－ヒドロキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩を含む組成物を以下の表に示す。
【0164】
一の実施形態において、（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩を含む組成物を以下の表に示す。
【0165】
一の実施形態において、（ピロリジン－２－イル）メチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩を含む組成物を以下の表に示す。
【0166】
一の実施形態において、（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩を含む組成物を以下の表に示す。
【0167】
一の実施形態において、（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩を含む組成物を以下の表に示す。
【0168】
一の実施形態において、(ピロリジン－２－イル)メチル２－（２－アセトキシベンゾイル)オキシベンゾエート塩酸塩を含む組成物を以下の表に示す。
【0169】
一の実施形態において、（ピロリジン－２－イル）メチル ２－（２－ヒドロキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩を含む組成物を以下の表に示す。
【0170】
一つの実施形態において、被験体は、脳卒中後の完全な回復まで、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、首の周りの皮膚に５噴霧（例えば、１５％のエタノール中３５ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩）の薬液を噴霧することになる。
【0171】
一つの実施形態において、被験体は、アテローム性動脈硬化症からの完全な回復まで、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、首、胸、背中、腹部、頭、腕、手、脚、足、及びその他の部位の周囲の皮膚に５噴霧（例えば、１５％のエタノール中３５ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩）の薬液を噴霧することになる。
【0172】
一の実施形態において、被験体は、心臓発作後の完全な回復まで、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、胸の周りの皮膚に５噴霧（例えば、１５％のエタノール中３５ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩）の薬液を噴霧することになる。
【0173】
一の実施形態において、被験体は、心不全からの完全な回復まで、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、胸の周りの皮膚に５噴霧（例えば、１５％のエタノール中３５ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩）の薬液を噴霧することになる。
【0174】
一の実施形態において、被験体は、冠動脈疾患からの完全な回復まで、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、胸の周りの皮膚に５噴霧（例えば、１５％のエタノール中３５ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩）の薬液を噴霧することになる。
【0175】
一の実施形態において、被験体は、狭心症からの完全な回復まで、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、胸の周りの皮膚に５噴霧（例えば、１５％のエタノール中３５ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩）の薬液を噴霧することになる。
【0176】
一の実施形態において、被験体は、心拍不良からの完全な回復まで、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、胸の周りの皮膚に５噴霧（例えば、１５％のエタノール中３５ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩）の薬液を噴霧することになる。
【0177】
一の実施形態において、被験体は、心血管疾患からの完全な回復まで、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、胸の周りの皮膚に５噴霧（例えば、１５％のエタノール中３５ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩）の薬液を噴霧することになる。
【0178】
一の実施形態において、被験体は、脳卒中後の完全な回復まで、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、首、背中、胸、脚、腕、腹部、手、足、頭、及びその他の部分の周囲の皮膚に１０噴霧～３０噴霧（例えば、１５％のエタノール中７０ｍｇ～２１０ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩）の薬液を噴霧することになる。
【0179】
一の実施形態において、被験体は、アテローム性動脈硬化症からの完全な回復まで、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、首、胸、背中、腹部、頭、腕、手、脚、足、及びその他の部位の周囲の皮膚に１０噴霧～３０噴霧（例えば、１５％のエタノール中７０ｍｇ～２１０ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩）の薬液を噴霧することになる。
【0180】
一の実施形態において、被験体は、心臓発作後の完全な回復まで、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、胸、首、背中、腹部、及びその他の部位の周囲の皮膚に１０噴霧～３０噴霧（例えば、１５％のエタノール中７０ｍｇ～２１０ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩）の薬液を噴霧することになる。
【0181】
一の実施形態において、被験体は、心不全からの完全な回復まで、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、胸、首、背中、腹部、脚、腕、及びその他の部位の周囲の皮膚に１０噴霧～３０噴霧（例えば、１５％のエタノール中７０ｍｇ～２１０ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩）の薬液を噴霧することになる。
【0182】
一の実施形態において、被験体は、冠動脈疾患からの完全な回復まで、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、胸、首、背中、腹部、脚、腕、及びその他の部位の周囲の皮膚に１０噴霧～３０噴霧（例えば、１５％のエタノール中７０ｍｇ～２１０ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩）の薬液を噴霧することになる。
【0183】
一の実施形態において、被験体は、狭心症からの完全な回復まで、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、胸、首、背中、腹部、脚、腕、及びその他の部位の周囲の皮膚に１０噴霧～３０噴霧（例えば、１５％のエタノール中７０ｍｇ～２１０ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩）の薬液を噴霧することになる。
【0184】
一の実施形態において、被験体は、心拍不良からの完全な回復まで、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、胸、首、背中、腹部、脚、腕、及びその他の部位の周囲の皮膚に１０噴霧～３０噴霧（例えば、１５％のエタノール中７０ｍｇ～２１０ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩）の薬液を噴霧することになる。
【0185】
一の実施形態において、被験体は、心血管疾患からの完全な回復まで、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、胸、首、背中、腹部、脚、腕、及びその他の部位の周囲の皮膚に１０噴霧～３０噴霧（例えば、１５％のエタノール中７０ｍｇ～２１０ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩）の薬液を噴霧することになる。
【実施例】
【0186】
以下の非限定的な実施例は、本発明の或る特定の態様を更に例示するものである。
【0187】
実施例１ ２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩（アスピリンのＨＰＰ）の調製
アセトキシベンゾイルクロリド（２０ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解した。混合物を０℃に冷却した。ジエチルアミノエタノール（１４ｇ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、水（５×３０ｍｌ）で洗浄した。エタノール（３０ｍｌ）中３ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（９０％の収率）。
アセトキシベンゾイルクロリド（２０ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解した。混合物を０℃に冷却した。ジエチルアミノエタノール（１４ｇ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、水（５×３０ｍｌ）で洗浄した。エタノール（３０ｍｌ）中３ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（９０％の収率）。
【0188】
実施例２ ２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩（サリチル酸のＨＰＰ）の調製
２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩（２０ｇ）を水（１００ｍｌ）及び３ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、固体のＮａＨＣＯ３を用いて混合物のｐＨを８に調整し、酢酸エチル層を収集し、水（３回）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中１ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（７２％の収率）。
２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩（２０ｇ）を水（１００ｍｌ）及び３ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、固体のＮａＨＣＯ３を用いて混合物のｐＨを８に調整し、酢酸エチル層を収集し、水（３回）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中１ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（７２％の収率）。
【0189】
実施例３ ２－（ジエチルアミノ）エチル５－（２，４－ジフルオロフェニル）アセトキシベンゾエート塩酸塩（アセチルジフルニサルのＨＰＰ）の調製
５－（２，４－ジフルオロフェニル）アセトキシベンゾイルクロリド（２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニルクロリド）（３１ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解した。混合物を０℃に冷却した。ジエチルアミノエタノール（１４ｇ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル混合物を水（５×３０ｍｌ）で洗浄した。エタノール（３０ｍｌ）中３ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（８８％の収率）。
５－（２，４－ジフルオロフェニル）アセトキシベンゾイルクロリド（２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニルクロリド）（３１ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解した。混合物を０℃に冷却した。ジエチルアミノエタノール（１４ｇ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル混合物を水（５×３０ｍｌ）で洗浄した。エタノール（３０ｍｌ）中３ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（８８％の収率）。
【0190】
実施例４ ２－（ジエチルアミノ）エチル２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩（ジフルニサルのＨＰＰ）の調製
２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩（２０ｇ）を水（１００ｍｌ）及び３ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、固体のＮａＨＣＯ３を用いて混合物のｐＨを８に調整し、酢酸エチル層を収集し、水で（３回）洗浄し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中１ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（８０％の収率）。
２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩（２０ｇ）を水（１００ｍｌ）及び３ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、固体のＮａＨＣＯ３を用いて混合物のｐＨを８に調整し、酢酸エチル層を収集し、水で（３回）洗浄し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中１ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（８０％の収率）。
【0191】
実施例５ （ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩（アスピリンのＨＰＰ）の調製
アセチルサリチル酸（１８ｇ）及びＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－プロリノール（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－ピロリジンメタノール、２０．１ｇ）を１Ｌの丸底フラスコ中に入れ、混合物にアセトン（２００ｍｌ）を加えた。１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１９．２ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５ｇ）、及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１５ｇ）を溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をほぼ乾燥するまで蒸発させた。混合物に酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。溶液を水（２×２００ｍｌ）、２０％のクエン酸（２５０ｍｌの水中５０ｇ）（２×２５０ｍｌ）、及び水（３×３００ｍｌ）で洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル溶液を蒸発乾涸させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）中３ＮのＨＣｌを加え、混合物を３時間撹拌した。固体を収集し、酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（８５％の収率）。
アセチルサリチル酸（１８ｇ）及びＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－プロリノール（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－ピロリジンメタノール、２０．１ｇ）を１Ｌの丸底フラスコ中に入れ、混合物にアセトン（２００ｍｌ）を加えた。１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１９．２ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５ｇ）、及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１５ｇ）を溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をほぼ乾燥するまで蒸発させた。混合物に酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。溶液を水（２×２００ｍｌ）、２０％のクエン酸（２５０ｍｌの水中５０ｇ）（２×２５０ｍｌ）、及び水（３×３００ｍｌ）で洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル溶液を蒸発乾涸させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）中３ＮのＨＣｌを加え、混合物を３時間撹拌した。固体を収集し、酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（８５％の収率）。
【0192】
実施例６ （ピロリジン－２－イル）メチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩の調製
（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩（２０ｇ）を水（１００ｍｌ）及び３ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、固体のＮａＨＣＯ３を用いて混合物のｐＨを８に調整し、酢酸エチル層を収集し、水で（３回）洗浄し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中１ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（８０％の収率）。
（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩（２０ｇ）を水（１００ｍｌ）及び３ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、固体のＮａＨＣＯ３を用いて混合物のｐＨを８に調整し、酢酸エチル層を収集し、水で（３回）洗浄し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中１ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（８０％の収率）。
【0193】
実施例７ （ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩の調製
２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（３１ｇ）及びＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－プロリノール（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－ピロリジンメタノール、２０．１ｇ）を１Ｌの丸底フラスコ中に入れ、混合物にアセトン（２００ｍｌ）を加えた。１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１９．２ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５ｇ）、及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１５ｇ）を溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をほぼ乾燥するまで蒸発させた。混合物に酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。溶液を水（２×２００ｍｌ）、２０％のクエン酸（２５０ｍｌの水中５０ｇ）（２×２５０ｍｌ）、及び水（３×３００ｍｌ）で洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル溶液を蒸発乾涸させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）中３ＮのＨＣｌを加え、混合物を３時間撹拌した。固体を収集し、酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（８５％の収率）。
２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（３１ｇ）及びＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－プロリノール（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－ピロリジンメタノール、２０．１ｇ）を１Ｌの丸底フラスコ中に入れ、混合物にアセトン（２００ｍｌ）を加えた。１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１９．２ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５ｇ）、及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１５ｇ）を溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をほぼ乾燥するまで蒸発させた。混合物に酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。溶液を水（２×２００ｍｌ）、２０％のクエン酸（２５０ｍｌの水中５０ｇ）（２×２５０ｍｌ）、及び水（３×３００ｍｌ）で洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル溶液を蒸発乾涸させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）中３ＮのＨＣｌを加え、混合物を３時間撹拌した。固体を収集し、酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（８５％の収率）。
【0194】
実施例８ （ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩の調製
（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩（２０ｇ）を水（１００ｍｌ）及び３ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、固体のＮａＨＣＯ３を用いて混合物のｐＨを８に調整し、酢酸エチル層を収集し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中１ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（８０％の収率）。
（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩（２０ｇ）を水（１００ｍｌ）及び３ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、固体のＮａＨＣＯ３を用いて混合物のｐＨを８に調整し、酢酸エチル層を収集し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中１ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（８０％の収率）。
【0195】
実施例９ ２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩（アセチルサルサレートのプロドラッグ）の調製
２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾイルクロリド（２８ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解した。混合物を０℃に冷却した。反応混合物にジエチルアミノエタノール（１４ｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル混合物を水（５×３０ｍｌ）で洗浄した。エタノール（３０ｍｌ）中３ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（９１％の収率）。
２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾイルクロリド（２８ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解した。混合物を０℃に冷却した。反応混合物にジエチルアミノエタノール（１４ｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル混合物を水（５×３０ｍｌ）で洗浄した。エタノール（３０ｍｌ）中３ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（９１％の収率）。
【0196】
実施例１０ ２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２－ヒドロキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩（サルサレートのプロドラッグ）の調製
２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩（２０ｇ）を水（１００ｍｌ）及び３ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、固体のＮａＨＣＯ３を用いて混合物のｐＨを８に調整し、酢酸エチル層を収集し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中１ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（６８％の収率）。
２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩（２０ｇ）を水（１００ｍｌ）及び３ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、固体のＮａＨＣＯ３を用いて混合物のｐＨを８に調整し、酢酸エチル層を収集し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中１ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（６８％の収率）。
【0197】
実施例１１ （ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩の調製
２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシ安息香酸（２８ｇ）及びＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－プロリノール（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－ピロリジンメタノール、２０．１ｇ）を１Ｌの丸底フラスコ中に入れ、混合物にアセトン（２００ｍｌ）を加えた。１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１９．２ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５ｇ）、及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１５ｇ）を溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をほぼ乾燥するまで蒸発させた。混合物に酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。溶液を水（２×２００ｍｌ）、２０％のクエン酸（Ｒ００８９、２５０ｍｌの水中５０ｇ）（２×２５０ｍｌ）、及び水（３×３００ｍｌ）で洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル溶液を蒸発乾涸させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）中３ＮのＨＣｌを加え、混合物を３時間撹拌した。固体を収集し、酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（８５％の収率）。
２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシ安息香酸（２８ｇ）及びＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－プロリノール（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－ピロリジンメタノール、２０．１ｇ）を１Ｌの丸底フラスコ中に入れ、混合物にアセトン（２００ｍｌ）を加えた。１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１９．２ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５ｇ）、及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１５ｇ）を溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をほぼ乾燥するまで蒸発させた。混合物に酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。溶液を水（２×２００ｍｌ）、２０％のクエン酸（Ｒ００８９、２５０ｍｌの水中５０ｇ）（２×２５０ｍｌ）、及び水（３×３００ｍｌ）で洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル溶液を蒸発乾涸させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）中３ＮのＨＣｌを加え、混合物を３時間撹拌した。固体を収集し、酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（８５％の収率）。
【0198】
実施例１２ （ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－ヒドロキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩の調製
（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩（２０ｇ）を水（１００ｍｌ）及び３ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、固体のＮａＨＣＯ３を用いて混合物のｐＨを８に調整し、酢酸エチル層を収集し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中１ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（８０％の収率）。
（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩（２０ｇ）を水（１００ｍｌ）及び３ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、固体のＮａＨＣＯ３を用いて混合物のｐＨを８に調整し、酢酸エチル層を収集し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中１ＮのＨＣｌを加え、固体を収集し、酢酸エチル（５×２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた（８０％の収率）。
【0199】
実施例１３ ＨＰＰの皮膚透過率
２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩（化合物－１）、（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩（化合物－２）、アスピリン（化合物－３）、２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩（化合物－４）、２（ピロリジン－２－イル）メチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩（化合物－５）、サリチル酸（化合物－６）、２－（ジエチルアミノ）エチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩（化合物－７）、（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩（化合物－８）、２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（化合物－９）、２－（ジエチルアミノ）エチル２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩（化合物－１０）、（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩（化合物－１１）、２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（ジフルニサル、化合物－１２）、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩（化合物－１３）、（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩（化合物－１４）、２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシ安息香酸（アセチルサルサレート、化合物－１５）、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２－ヒドロキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩（化合物－１６）、（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－ヒドロキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩（化合物－１７）、及び２－（２－ヒドロキシベンゾイル）オキシ安息香酸（サルサレート、化合物－１８）のウサギ皮膚を通じた透過率を、ウサギの背部皮膚組織（３００μｍ～３５０μｍの厚さ）から分離された改変フランツ細胞を使用することによってｉｎ ｖｉｔｒｏで測定した。１０ｍｌの純水からなる受容液を表１に示す。これらの結果により、輸送単位が膜及び皮膚障壁を渡る薬物通過において非常に重要な役割を果たしていることが示唆される。
２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩（化合物－１）、（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩（化合物－２）、アスピリン（化合物－３）、２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩（化合物－４）、２（ピロリジン－２－イル）メチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩（化合物－５）、サリチル酸（化合物－６）、２－（ジエチルアミノ）エチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩（化合物－７）、（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩（化合物－８）、２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（化合物－９）、２－（ジエチルアミノ）エチル２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩（化合物－１０）、（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩（化合物－１１）、２’，４’－ジフルオロ－４－ヒドロキシル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（ジフルニサル、化合物－１２）、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩（化合物－１３）、（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩（化合物－１４）、２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシ安息香酸（アセチルサルサレート、化合物－１５）、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２－ヒドロキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩（化合物－１６）、（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－ヒドロキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩（化合物－１７）、及び２－（２－ヒドロキシベンゾイル）オキシ安息香酸（サルサレート、化合物－１８）のウサギ皮膚を通じた透過率を、ウサギの背部皮膚組織（３００μｍ～３５０μｍの厚さ）から分離された改変フランツ細胞を使用することによってｉｎ ｖｉｔｒｏで測定した。１０ｍｌの純水からなる受容液を表１に示す。これらの結果により、輸送単位が膜及び皮膚障壁を渡る薬物通過において非常に重要な役割を果たしていることが示唆される。
【0200】
表１．８時間の期間における抗炎症薬の累積量
【0201】
実施例１４ 中大脳動脈閉塞症（ＭＣＡＯ）によって誘発された急性虚血を患うラットにおける２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の有効性
本研究の目的は、ラットにおける一時的ＭＣＡＯによって誘発される脳虚血障害及び関連する神経学的欠損についての２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の治療有効性を調査することであった。
本研究の目的は、ラットにおける一時的ＭＣＡＯによって誘発される脳虚血障害及び関連する神経学的欠損についての２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の治療有効性を調査することであった。
【0202】
雄のＳＤラット（２５８ｇ～２８０ｇ）を使用した。許容可能な臨床状態及び体重に基づいて、ラットを組み入れについて選択した。動物を無作為に７つの群に割り付けた（経皮２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩処置、経口アスピリン処置、ＭＣＩ－１８６／エダラボン（静脈内）処置を含むＭＣＡＯ手術、及びビヒクル群の場合は１群当たり２５匹のラット、シャム手術群の場合は１群当たり８匹のラット）。全ての手法の前にラットを動物施設において１週間飼育させた。動物の識別番号を尻尾だけでなくケージのタグにもラベル表示した。表２に示される実験計画を参照のこと。
【0203】
２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩、アスピリン、エダラボン、及びビヒクルを、ＭＣＡＯ手術（０日目）の１時間後、並びに１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、及び１４日目に投与した。
【0204】
表２．実験計画
【0205】
ＭＣＡＯの前、動物を一晩絶食させたが、水は自由摂取させた。麻酔下で、首の正中切開により右総頸動脈（ＣＣＡ）、内頸動脈（ＩＣＡ）、及び外頸動脈（ＥＣＡ）を露出させた。市販のモノフィラメント（シリコーンコーティング処理）を閉塞栓として使用し、ＣＣＡを介して挿入した。閉塞栓をＣＣＡ中で頸動脈分岐部から１８±０．５ｍｍ先に進めた。軽い抵抗は、閉塞栓が前大脳動脈内に適切に留まったため、中大脳動脈（ＭＣＡ）への血流を遮断していることを示した。１時間後、モノフィラメントを完全に引き抜くことによって再灌流が可能となった。手術過程の間には温熱パッド（heating pad）を用いて体温をおよそ３６．５℃に維持した。閉塞後２時間の時点で、処置群を知らされていない観察者が臨床的徴候を検査して神経学的欠損を確認した。神経学的欠損（表３を参照）をその後１４日目まで毎日評価した。ＭＣＡＯの１４日後、動物を安楽死させ、脳を５つの冠状切片（ラット用ブレインマトリックスを使用することにより２ｍｍの厚さ）に切断した。新鮮な脳切片を３７℃にて２％のトリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）溶液で染色した後、４％のパラホルムアルデヒドで固定した。全ての切片の写真をデジタルカメラで撮影した。これらのデジタル写真をコンピューターに移した。Ｉｍａｇｅ－Ｐｒｏ Ｐｌｕｓソフトウェアを用いて各切片についての梗塞面積（％）を盲検測定した後、脳当たりの梗塞体積を取得した。梗塞面積（％）＝（対側半球面積－同側非梗塞面積）／対側半球面積であり、その際、問題となる腫脹及び萎縮をこの式で補正した。
【0206】
表３．神経学的徴候のスコア
【0207】
梗塞面積の分析では、一元配置分散分析（Ｏｎｅ－Ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）に続いてダネット多重比較検定を使用して、処置群とビヒクル群との間の差を比較した。ｔ検定を使用して、ポジティブコントロール群とビヒクル群との間の差を比較した。Ｐ＜０．０５を群間に有意差があると見なした。データを平均±ＳＥＭとして表した。体重分析では、ｔ検定を使用して、手術後の様々な日数における群間の差を比較した。
【0208】
全ての動物は研究前に良好な全身状態を示した。この実験中に、死亡率は、ビヒクル群において２５匹中５匹（２０％）、エダラボン処置群において２５匹中６匹（２４％）、経口アスピリン群において２５匹中３匹（１２％）、経皮２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群において２５匹中１匹（４％）、経皮２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の中用量群及び高用量群において２５匹中０匹、そしてシャム術群において８匹中０匹（０％）であった。動物の死亡の殆どは、ＭＣＡＯ手術の４８時間後（６匹のラット）から７２時間後の間に起こった。その他の全てのＭＣＡＯ動物は、手術後１日目から４日目にかけて体重が減少し、その後、安楽死させるまで比較的安定した健康状態を維持した。シャム術群の動物は、シャム手術後の最初の２日間のみ体重が減少し、その後、徐々に正常レベルに戻った。
【0209】
手術中に明らかに出血している数匹の動物は断念した。手術の最終段階（閉塞栓の除去）後、意識が完全に回復するまで動物を注意深く監視した。
【0210】
経皮２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩で処置されたラットは、平均±ＳＥＭとして表して、静脈内エダラボン（３８．０７％±２．０３１）、経口アスピリン（３６．２７％±２．１２３）、及びビヒクル群（４０．５３％±２．３７８）と比較して、より少ない梗塞体積を示した：低用量群（３２．０７％±２．０６１、Ｐ＜０．０５）、中用量群（２７．１１％±１．６５８、Ｐ＜０．０１）、高用量群（２５．１５％±２．００１、Ｐ＜０．０１）。低用量群、中用量群、及び高用量群の全ての群のビヒクル群に対する差は統計的に有意であった（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）。対照的に、アスピリン処置ラット及びＭＣＩ－１８６／エダラボン処置ラットでは、梗塞体積の減少が殆ど示されなかった。シャム群におけるラットでは、不可避の測定変動（２．８５％±０．７７９）が示された。ビヒクル処置群、アスピリン処置群、及びＭＣＩ－１８６／エダラボン処置群における梗塞の殆どは、典型的には中大脳動脈によって供給される線条体及び前頭頭頂皮質において併発したのに対し、低用量群、中用量群、及び高用量群における梗塞サイズはより小さく、線条体及び対応する皮質の併発はより少なかった。梗塞体積の詳細な分析結果を図１に示す。
【0211】
ＭＡＣＯラットの体重は手術後最初の４日間で劇的に低下した後、その後は比較的安定した。一方、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群（Ｐ＜０．０５）、中用量群（Ｐ＜０．０１）、及び高用量群（Ｐ＜０．０１）の体重については５日目～１４日目に増加し、ｔ検定によりビヒクル群との有意差が示された。体重の評定に関する詳細な情報を図２に示す。
【0212】
虚血性障害により、左側に運動機能障害の臨床的徴候が引き起こされた。２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群、中用量群、及び高用量群のビヒクル群に対する神経学的欠損スコアには有意差が示される。神経学的欠損スコアの評定に関する詳細な情報を図３に示す。
【0213】
本研究は、ラットＭＣＡＯモデルにおける脳虚血に対する２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の治療有効性を調査した。ビヒクル群と比較して、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群、中用量群、及び高用量群は、脳虚血障害に対する良好な神経保護効果を示した。
【0214】
実施例１５ 中大脳動脈閉塞症（ＭＣＡＯ）によって誘発された急性虚血を患うラットにおける２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩の有効性
本研究を行って、ラットにおける一時的ＭＣＡＯによって誘発される脳虚血障害及び関連する神経学的欠損についての２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエートの治療有効性を調査した。
本研究を行って、ラットにおける一時的ＭＣＡＯによって誘発される脳虚血障害及び関連する神経学的欠損についての２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエートの治療有効性を調査した。
【0215】
雄のＳＤラット（２５８ｇ～２７５ｇ）を使用した。許容可能な臨床状態及び体重に基づいて、ラットを組み入れについて選択した。動物を無作為に７つの群に割り付けた（経皮２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩処置、経口アスピリン処置、ＭＣＩ－１８６／エダラボン（静脈内）処置を含むＭＣＡＯ手術、及びビヒクル群の場合は１群当たり２５匹のラット、シャム手術群の場合は１群当たり８匹のラット）。全ての手法の前にラットを動物施設において１週間飼育させた。動物の識別番号を尻尾だけでなくケージのタグにもラベル表示した。表４に示される実験計画を参照のこと。
【0216】
２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩、サリチル酸、エダラボン、及びビヒクルを、ＭＣＡＯ手術（０日目）の１時間後、並びに１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、及び１４日目に投与した。
【0217】
表４．実験計画
【0218】
ＭＣＡＯの前、動物を一晩絶食させたが、水は自由摂取させた。麻酔下で、首の正中切開により右総頸動脈（ＣＣＡ）、内頸動脈（ＩＣＡ）、及び外頸動脈（ＥＣＡ）を露出させた。市販のモノフィラメント（シリコーンコーティング処理）を閉塞栓として使用し、ＣＣＡを介して挿入した。閉塞栓をＣＣＡ中で頸動脈分岐部から１８±０．５ｍｍ先に進めた。軽い抵抗は、閉塞栓が前大脳動脈内に適切に留まったため、中大脳動脈（ＭＣＡ）への血流を遮断していることを示した。１時間後、モノフィラメントを完全に引き抜くことによって再灌流が可能となった。手術過程の間には温熱パッドを用いて体温をおよそ３６．５℃に維持した。閉塞後２時間の時点で、処置群を知らされていない観察者が臨床的徴候を検査して神経学的欠損を確認した。神経学的欠損（表３を参照）をその後１４日目まで毎日評価した。ＭＣＡＯの１４日後、動物を安楽死させ、脳を５つの冠状切片（ラット用ブレインマトリックスを使用することにより２ｍｍの厚さ）に切断した。新鮮な脳切片を３７℃にて２％のトリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）溶液で染色した後、４％のパラホルムアルデヒドで固定した。全ての切片の写真をデジタルカメラで撮影した。これらのデジタル写真をコンピューターに移した。Ｉｍａｇｅ－Ｐｒｏ Ｐｌｕｓソフトウェアを用いて各切片についての梗塞面積（％）を盲検測定した後、脳当たりの梗塞体積を取得した。梗塞面積（％）＝（対側半球面積－同側非梗塞面積）／対側半球面積であり、その際、問題となる腫脹及び萎縮をこの式で補正した。
【0219】
梗塞面積の分析では、一元配置分散分析（Ｏｎｅ－Ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）に続いてダネット多重比較検定を使用して、処置群とビヒクル群との間の差を比較した。ｔ検定を使用して、ポジティブコントロール群とビヒクル群との間の差を比較した。Ｐ＜０．０５を群間に有意差があると見なした。データを平均±ＳＥＭとして表した。体重分析では、ｔ検定を使用して、手術後の様々な日数における群間の差を比較した。
【0220】
全ての動物は研究前に良好な全身状態を示した。この実験中に、死亡率は、ビヒクル群において２５匹中５匹（２０％）、エダラボン処置群において２５匹中５匹（２０％）、経口サリチル酸群において２５匹中４匹（１６％）、経皮２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群において２５匹中３匹（１２％）、経皮２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩の中用量群において２５匹中２匹（８％）、経皮２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩の高用量群において２５匹中１匹（４％）、そしてシャム術群において８匹中０匹（０％）であった。動物の死亡の殆どは、ＭＣＡＯ手術の４８時間後（６匹のラット）から７２時間後の間に起こった。その他の全てのＭＣＡＯ動物は、手術後１日目から４日目にかけて体重が減少し、その後、安楽死させるまで比較的安定した健康状態を維持した。シャム術群の動物は、シャム手術後の最初の２日間のみ体重が減少し、その後、徐々に正常レベルに戻った。
【0221】
手術中に明らかに出血している数匹の動物は断念した。手術の最終段階（閉塞栓の除去）後、意識が完全に回復するまで動物を注意深く監視した。
【0222】
経皮２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩で処置されたラットは、平均±ＳＥＭとして表して、静脈内エダラボン（３９．９４％±２．２５６）、経口サリチル酸（３７．４７％±２．８５６）、及びビヒクル群（４０．９５％±２．５６７）と比較して、より少ない梗塞体積を示した：低用量群（３７．０１％±２．０５３、Ｐ＜０．０８）、中用量群（３５．７７％±１．８７５、Ｐ＜０．０７）、高用量群（３４．５６％±２．５６３、Ｐ＜０．０５）。高用量群のビヒクル群に対する差は統計的に有意であった（Ｐ＜０．０５）。対照的に、サリチル酸処置ラット及びＭＣＩ－１８６／エダラボン処置ラットでは、梗塞体積の減少が殆ど示されなかった。シャム群におけるラットでは、不可避の測定変動（２．１２％±０．８５３）が示された。ビヒクル処置群、サリチル酸処置群、及びＭＣＩ－１８６／エダラボン処置群における梗塞の殆どは、典型的には中大脳動脈によって供給される線条体及び前頭頭頂皮質において併発したのに対し、低用量群、中用量群、及び高用量群における梗塞サイズはより小さく、線条体及び対応する皮質の併発はより少なかった。梗塞体積の詳細な分析結果を図４に示す。
【0223】
ＭＡＣＯラットの体重は手術後最初の４日間で劇的に低下した後、その後は比較的安定した。一方、２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩（サリチル酸のプロドラッグ）の低用量群（Ｐ＜０．１１）、中用量群（Ｐ＜０．０８）、及び高用量群（Ｐ＜０．０５）の体重については５日目～１４日目に増加し、ｔ検定によりビヒクル群との有意差が示された。体重の評定に関する詳細な情報を図５に示す。
【0224】
虚血性障害により、左側に運動機能障害の臨床的徴候が引き起こされた。２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩の高用量群のビヒクル群に対する神経学的欠損スコアには有意差が示される。神経学的欠損スコアの評定に関する詳細な情報を図６に示す。
【0225】
本研究は、ラットＭＣＡＯモデルにおける脳虚血に対する２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩の治療有効性を調査した。ビヒクル群と比較して、２－（ジエチルアミノ）エチルヒドロキシベンゾエート塩酸塩の高用量群は、脳虚血障害に対する良好な神経保護効果を示した。
【0226】
実施例１６ 中大脳動脈閉塞症（ＭＣＡＯ）によって誘発された急性虚血を患うラットにおける（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の有効性
本研究の目的は、ラットにおける一時的ＭＣＡＯによって誘発される脳虚血障害及び関連する神経学的欠損についての２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエートの治療有効性を調査することであった。
本研究の目的は、ラットにおける一時的ＭＣＡＯによって誘発される脳虚血障害及び関連する神経学的欠損についての２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエートの治療有効性を調査することであった。
【0227】
雄のＳＤラット（２５５ｇ～２８３ｇ）を使用した。許容可能な臨床状態及び体重に基づいて、ラットを組み入れについて選択した。動物を無作為に７つの群に割り付けた（経皮（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩処置、経口アスピリン処置、ＭＣＩ－１８６／エダラボン（静脈内）処置を含むＭＣＡＯ手術、及びビヒクル群の場合は１群当たり２５匹のラット、シャム手術群の場合は１群当たり８匹のラット）。全ての手法の前にラットを動物施設において１週間飼育させた。動物の識別番号を尻尾だけでなくケージのタグにもラベル表示した。表５に示される実験計画を参照のこと。
【0228】
（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩、アスピリン、エダラボン、及びビヒクルを、ＭＣＡＯ手術（０日目）の１時間後、並びに１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、及び１４日目に投与した。
【0229】
表５．実験計画
【0230】
ＭＣＡＯの前、動物を一晩絶食させたが、水は自由摂取させた。麻酔下で、首の正中切開により右総頸動脈（ＣＣＡ）、内頸動脈（ＩＣＡ）、及び外頸動脈（ＥＣＡ）を露出させた。市販のモノフィラメント（シリコーンコーティング処理）を閉塞栓として使用し、ＣＣＡを介して挿入した。閉塞栓をＣＣＡ中で頸動脈分岐部から１８±０．５ｍｍ先に進めた。軽い抵抗は、閉塞栓が前大脳動脈内に適切に留まったため、中大脳動脈（ＭＣＡ）への血流を遮断していることを示した。１時間後、モノフィラメントを完全に引き抜くことによって再灌流が可能となった。手術過程の間には温熱パッドを用いて体温をおよそ３６．５℃に維持した。閉塞後２時間の時点で、処置群を知らされていない観察者が臨床的徴候を検査して神経学的欠損を確認した。神経学的欠損（表３を参照）をその後１４日目まで毎日評価した。ＭＣＡＯの１４日後、動物を安楽死させ、脳を５つの冠状切片（ラット用ブレインマトリックスを使用することにより２ｍｍの厚さ）に切断した。新鮮な脳切片を３７℃にて２％のトリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）溶液で染色した後、４％のパラホルムアルデヒドで固定した。全ての切片の写真をデジタルカメラで撮影した。これらのデジタル写真をコンピューターに移した。Ｉｍａｇｅ－Ｐｒｏ Ｐｌｕｓソフトウェアを用いて各切片についての梗塞面積（％）を盲検測定した後、脳当たりの梗塞体積を取得した。梗塞面積（％）＝（対側半球面積－同側非梗塞面積）／対側半球面積であり、その際、問題となる腫脹及び萎縮をこの式で補正した。
【0231】
梗塞面積の分析では、一元配置分散分析（Ｏｎｅ－Ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）に続いてダネット多重比較検定を使用して、処置群とビヒクル群との間の差を比較した。ｔ検定を使用して、ポジティブコントロール群とビヒクル群との間の差を比較した。Ｐ＜０．０５を群間に有意差があると見なした。データを平均±ＳＥＭとして表した。体重分析では、ｔ検定を使用して、手術後の様々な日数における群間の差を比較した。
【0232】
全ての動物は研究前に良好な全身状態を示した。この実験中に、死亡率は、ビヒクル群において２５匹中５匹（２０％）、エダラボン処置群において２５匹中５匹（２０％）、経口アスピリン群において２５匹中３匹（１２％）、経皮（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群において２５匹中１匹（４％）、経皮（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の中用量群及び高用量群において２５匹中０匹、そしてシャム術群において８匹中０匹（０％）であった。動物の死亡の殆どは、ＭＣＡＯ手術の４８時間後（６匹のラット）から７２時間後の間に起こった。その他の全てのＭＣＡＯ動物は、手術後１日目から４日目にかけて体重が減少し、その後、安楽死させるまで比較的安定した健康状態を維持した。シャム術群の動物は、シャム手術後の最初の２日間のみ体重が減少し、その後、徐々に正常レベルに戻った。
【0233】
手術中に明らかに出血している数匹の動物は断念した。手術の最終段階（閉塞栓の除去）後、意識が完全に回復するまで動物を注意深く監視した。
【0234】
経皮（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩で処置されたラットは、平均±ＳＥＭとして表して、静脈内エダラボン（３９．２７％±２．５１３）、経口アスピリン（３７．９９％±１．９８５）、及びビヒクル群（４１．７８％±２．１７９）と比較して、より少ない梗塞体積を示した：低用量群（３３．１１％±２．２１２、Ｐ＜０．０５）、中用量群（２７．０３％±２．１２３、Ｐ＜０．０１）、高用量群（２４．８５％±２．３７６、Ｐ＜０．０１）。低用量群、中用量群、及び高用量群の全ての群のビヒクル群に対する差は統計的に有意であった（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）。対照的に、アスピリン処置ラット及びＭＣＩ－１８６／エダラボン処置ラットでは、梗塞体積の減少が殆ど示されなかった。シャム群におけるラットでは、不可避の測定変動（３．１２％±１．２７９）が示された。ビヒクル処置群、アスピリン処置群、及びＭＣＩ－１８６／エダラボン処置群における梗塞の殆どは、典型的には中大脳動脈によって供給される線条体及び前頭頭頂皮質において併発したのに対し、低用量群、中用量群、及び高用量群における梗塞サイズはより小さく、線条体及び対応する皮質の併発はより少なかった。梗塞体積の詳細な分析結果を図７に示す。
【0235】
ＭＡＣＯラットの体重は手術後最初の４日間で劇的に低下した後、その後は比較的安定した。一方、（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群（Ｐ＜０．０５）、中用量群（Ｐ＜０．０１）、及び高用量群（Ｐ＜０．０１）の体重については５日目～１４日目に増加し、ｔ検定によりビヒクル群との有意差が示された。体重の評定に関する詳細な情報を図８に示す。
【0236】
虚血性障害により、左側に運動機能障害の臨床的徴候が引き起こされた。（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群、中用量群、及び高用量群のビヒクル群に対する神経学的欠損スコアには有意差が示される。神経学的欠損スコアの評定に関する詳細な情報を図９に示す。
【0237】
本研究は、ラットＭＣＡＯモデルにおける脳虚血に対する（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の治療有効性を調査した。ビヒクル群と比較して、（ピロリジン－２－イル）メチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群、中用量群、及び高用量群は、脳虚血障害に対する良好な神経保護効果を示した。
【0238】
実施例１７ 中大脳動脈閉塞症（ＭＣＡＯ）によって誘発された急性虚血を患うラットにおける（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－[１，１’－ビフェニル]－３－カルボキシレート塩酸塩の有効性
本研究の目的は、ラットにおける一時的ＭＣＡＯによって誘発される脳虚血障害及び関連する神経学的欠損についての（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－[１，１’－ビフェニル]－３－カルボキシレート塩酸塩の治療有効性を調査することであった。
本研究の目的は、ラットにおける一時的ＭＣＡＯによって誘発される脳虚血障害及び関連する神経学的欠損についての（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－[１，１’－ビフェニル]－３－カルボキシレート塩酸塩の治療有効性を調査することであった。
【0239】
雄のＳＤラット（２５７ｇ～２８１ｇ）を使用した。許容可能な臨床状態及び体重に基づいて、ラットを組み入れについて選択した。動物を無作為に７つの群に割り付けた（経皮（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－[１，１’－ビフェニル]－３－カルボキシレート塩酸塩処置、アセチルジフルニサル処置、ＭＣＩ－１８６／エダラボン（静脈内）処置を含むＭＣＡＯ手術、及びビヒクル群の場合は１群当たり２５匹のラット、シャム手術群の場合は１群当たり８匹のラット）。全ての手法の前にラットを動物施設において１週間飼育させた。動物の識別番号を尻尾だけでなくケージのタグにもラベル表示した。表６に示される実験計画を参照のこと。
【0240】
（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－[１，１’－ビフェニル]－３－カルボキシレート塩酸塩、２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－[１，１’－ビフェニル]－３－カルボン酸（アセチルジフルニサル）、エダラボン、及びビヒクルを、ＭＣＡＯ手術（０日目）の１時間後、並びに１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、及び１４日目に投与した。
【0241】
表６．実験計画
【0242】
ＭＣＡＯの前、動物を一晩絶食させたが、水は自由摂取させた。麻酔下で、首の正中切開により右総頸動脈（ＣＣＡ）、内頸動脈（ＩＣＡ）、及び外頸動脈（ＥＣＡ）を露出させた。市販のモノフィラメント（シリコーンコーティング処理）を閉鎖栓として使用し、ＣＣＡを介して挿入した。閉塞栓をＣＣＡ中で頸動脈分岐部から１８±０．５ｍｍ先に進めた。軽い抵抗は、閉塞栓が前大脳動脈内に適切に留まったため、中大脳動脈（ＭＣＡ）への血流を遮断していることを示した。１時間後、モノフィラメントを完全に引き抜くことによって再灌流が可能となった。手術過程の間には温熱パッドを用いて体温をおよそ３６．５℃に維持した。閉塞後２時間の時点で、処置群を知らされていない観察者が臨床的徴候を検査して神経学的欠損を確認した。神経学的欠損（表３を参照）をその後１４日目まで毎日評価した。ＭＣＡＯの１４日後、動物を安楽死させ、脳を５つの冠状切片（ラット用ブレインマトリックスを使用することにより２ｍｍの厚さ）に切断した。新鮮な脳切片を３７℃にて２％のトリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）溶液で染色した後、４％のパラホルムアルデヒドで固定した。全ての切片の写真をデジタルカメラで撮影した。これらのデジタル写真をコンピューターに移した。Ｉｍａｇｅ－Ｐｒｏ Ｐｌｕｓソフトウェアを用いて各切片についての梗塞面積（％）を盲検測定した後、脳当たりの梗塞体積を取得した。梗塞面積（％）＝（対側半球面積－同側非梗塞面積）／対側半球面積であり、その際、問題となる腫脹及び萎縮をこの式で補正した。
【0243】
梗塞面積の分析では、一元配置分散分析（Ｏｎｅ－Ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）に続いてダネット多重比較検定を使用して、処置群とビヒクル群との間の差を比較した。ｔ検定を使用して、ポジティブコントロール群とビヒクル群との間の差を比較した。Ｐ＜０．０５を群間に有意差があると見なした。データを平均±ＳＥＭとして表した。体重分析では、ｔ検定を使用して、手術後の様々な日数における群間の差を比較した。
【0244】
全ての動物は研究前に良好な全身状態を示した。この実験中に、死亡率は、ビヒクル群において２５匹中４匹（１６％）、エダラボン処置群において２５匹中５匹（２０％）、経口アセチルジフルニサル群において２５匹中３匹（１２％）、経皮（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－[１，１’－ビフェニル]－３－カルボキシレート塩酸塩の低用量群において２５匹中２匹（８％）、経皮（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－[１，１’－ビフェニル]－３－カルボキシレート塩酸塩の中用量群及び高用量群において２５匹中１匹（４％）、そしてシャム術群において８匹中０匹（０％）であった。動物の死亡の殆どは、ＭＣＡＯ手術の４８時間後（６匹のラット）から７２時間後の間に起こった。その他の全てのＭＣＡＯ動物は、手術後１日目から４日目にかけて体重が減少し、その後、安楽死させるまで比較的安定した健康状態を維持した。シャム術群の動物は、シャム手術後の最初の２日間のみ体重が減少し、その後、徐々に正常レベルに戻った。
【0245】
手術中に明らかに出血している数匹の動物は断念した。手術の最終段階（閉塞栓の除去）後、意識が完全に回復するまで動物を注意深く監視した。
【0246】
経皮（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩で処置されたラットは、平均±ＳＥＭとして表して、静脈内エダラボン（４０．３５％±２．０７８）、経口アセチルジフルニサル（３８．９５％±２．１７６）、及びビヒクル群（４１．０８％±１．９８２）と比較して、より少ない梗塞体積を示した：低用量群（３７．５２％±２．７８９、Ｐ＜０．１２）、中用量群（３５．０２％±２．８２７、Ｐ＜０．０６）、高用量群（３３．５３％±１．９８６、Ｐ＜０．０５）。高用量群のビヒクル群に対する差は統計的に有意であった（Ｐ＜０．０５）。対照的に、アセチルジフルニサル処置ラット及びＭＣＩ－１８６／エダラボン処置ラットでは、梗塞体積の減少が殆ど示されなかった。シャム群におけるラットでは、不可避の測定変動（１．９８％±０．７５１）が示された。ビヒクル処置群、アセチルジフルニサル処置群、及びＭＣＩ－１８６／エダラボン処置群における梗塞の殆どは、典型的には中大脳動脈によって供給される線条体及び前頭頭頂皮質において併発したのに対し、低用量群、中用量群、及び高用量群における梗塞サイズはより小さく、線条体及び対応する皮質の併発はより少なかった。梗塞体積の詳細な分析結果を図１０に示す。
【0247】
ＭＡＣＯラットの体重は手術後最初の４日間で劇的に低下した後、その後は比較的安定した。一方、（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩の低用量群（Ｐ＜０．１０）、中用量群（Ｐ＜０．０８）、及び高用量群（Ｐ＜０．０５）の体重については５日目～１４日目に増加し、ｔ検定によりビヒクル群との有意差が示された。体重の評定に関する詳細な情報を図１１に示す。
【0248】
虚血性障害により、左側に運動機能障害の臨床的徴候が引き起こされた。（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩の高用量群のビヒクル群に対する神経学的欠損スコアには有意差が示される。神経学的欠損スコアの評定に関する詳細な情報を図１２に示す。
【0249】
本研究は、ラットＭＣＡＯモデルにおける脳虚血に対する（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩の治療有効性を調査した。ビヒクル群と比較して、（ピロリジン－２－イル）メチル２’，４’－ジフルオロ－４－アセトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート塩酸塩の高用量群は、脳虚血障害に対する良好な神経保護効果を示した。
【0250】
実施例１８ 中大脳動脈閉塞症（ＭＣＡＯ）によって誘発された急性虚血を患うラットにおける（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩の有効性
本研究の目的は、ラットにおける一時的ＭＣＡＯによって誘発される脳虚血障害及び関連する神経学的欠損についての（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩の治療有効性を調査することであった。
本研究の目的は、ラットにおける一時的ＭＣＡＯによって誘発される脳虚血障害及び関連する神経学的欠損についての（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩の治療有効性を調査することであった。
【0251】
雄のＳＤラット（２５５ｇ～２８０ｇ）を使用した。許容可能な臨床状態及び体重に基づいて、ラットを組み入れについて選択した。動物を無作為に７つの群に割り付けた（経皮（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩処置、アセチルサルサレート処置、ＭＣＩ－１８６／エダラボン（静脈内）処置を含むＭＣＡＯ手術、及びビヒクル群の場合は１群当たり２５匹のラット、シャム手術群の場合は１群当たり８匹のラット）。全ての手法の前にラットを動物施設において１週間飼育させた。動物の識別番号を尻尾だけでなくケージのタグにもラベル表示した。表７に示される実験計画を参照のこと。
【0252】
（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩、２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシ安息香酸（アセチルサルサレート）、エダラボン、及びビヒクルを、ＭＣＡＯ手術（０日目）の１時間後、並びに１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、及び１４日目に投与した。
【0253】
表７．実験計画
【0254】
ＭＣＡＯの前、動物を一晩絶食させたが、水は自由摂取させた。麻酔下で、首の正中切開により右総頸動脈（ＣＣＡ）、内頸動脈（ＩＣＡ）、及び外頸動脈（ＥＣＡ）を露出させた。市販のモノフィラメント（シリコーンコーティング処理）を閉塞栓として使用し、ＣＣＡを介して挿入した。閉塞栓をＣＣＡ中で頸動脈分岐部から１８±０．５ｍｍ先に進めた。軽い抵抗は、閉塞栓が前大脳動脈内に適切に留まったため、中大脳動脈（ＭＣＡ）への血流を遮断していることを示した。１時間後、モノフィラメントを完全に引き抜くことによって再灌流が可能となった。手術過程の間には温熱パッドを用いて体温をおよそ３６．５℃に維持した。閉塞後２時間の時点で、処置群を知らされていない観察者が臨床的徴候を検査して神経学的欠損を確認した。神経学的欠損（表３を参照）をその後１４日目まで毎日評価した。ＭＣＡＯの１４日後、動物を安楽死させ、脳を５つの冠状切片（ラット用ブレインマトリックスを使用することにより２ｍｍの厚さ）に切断した。新鮮な脳切片を３７℃にて２％のトリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）溶液で染色した後、４％のパラホルムアルデヒドで固定した。全ての切片の写真をデジタルカメラで撮影した。これらのデジタル写真をコンピューターに移した。Ｉｍａｇｅ－Ｐｒｏ Ｐｌｕｓソフトウェアを用いて各切片についての梗塞面積（％）を盲検測定した後、脳当たりの梗塞体積を取得した。梗塞面積（％）＝（対側半球面積－同側非梗塞面積）／対側半球面積であり、その際、問題となる腫脹及び萎縮をこの式で補正した。
【0255】
梗塞面積の分析では、一元配置分散分析（Ｏｎｅ－Ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）に続いてダネット多重比較検定を使用して、処置群とビヒクル群との間の差を比較した。ｔ検定を使用して、ポジティブコントロール群とビヒクル群との間の差を比較した。Ｐ＜０．０５を群間に有意差があると見なした。データを平均±ＳＥＭとして表した。体重分析では、ｔ検定を使用して、手術後の様々な日数における群間の差を比較した。
【0256】
全ての動物は研究前に良好な全身状態を示した。この実験中に、死亡率は、ビヒクル群において２５匹中５匹（２０％）、エダラボン処置群において２５匹中５匹（２０％）、経口アセチルサルサレート群において２５匹中３匹（１２％）、経皮（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩の低用量群において２５匹中２匹（８％）、経皮（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩の中用量群において２５匹中１匹（４％）、経皮（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩の高用量群において２５匹中０匹、そしてシャム術群において８匹中０匹（０％）であった。動物の死亡の殆どは、ＭＣＡＯ手術の４８時間後（６匹のラット）から７２時間後の間に起こった。その他の全てのＭＣＡＯ動物は、手術後１日目から４日目にかけて体重が減少し、その後、安楽死させるまで比較的安定した健康状態を維持した。シャム術群の動物は、シャム手術後の最初の２日間のみ体重が減少し、その後、徐々に正常レベルに戻った。
【0257】
手術中に明らかに出血している数匹の動物は断念した。手術の最終段階（閉塞栓の除去）後、意識が完全に回復するまで動物を注意深く監視した。
【0258】
経皮（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩で処置されたラットは、平均±ＳＥＭとして表して、静脈内エダラボン（４１．３３％±２．７９２）、経口アセチルサルサレート（３９．２５％±２．９８１）、及びビヒクル群（４３．９８％±２．２５６）と比較して、より少ない梗塞体積を示した：低用量群（３６．８７％±２．２６５、Ｐ＜０．１０）、中用量群（３５．３９％±２．４７９、Ｐ＜０．０７）、高用量群（３２．９８％±２．５４６、Ｐ＜０．０５）。高用量群のビヒクル群に対する差は統計的に有意であった（Ｐ＜０．０５）。対照的に、アセチルサルサレート処置ラット及びＭＣＩ－１８６／エダラボン処置ラットでは、梗塞体積の減少が殆ど示されなかった。シャム群におけるラットでは、不可避の測定変動（３．５６％±１．２５７）が示された。ビヒクル処置群、アセチルサルサレート処置群、及びＭＣＩ－１８６／エダラボン処置群における梗塞の殆どは、典型的には中大脳動脈によって供給される線条体及び前頭頭頂皮質において併発したのに対し、低用量群、中用量群、及び高用量群における梗塞サイズはより小さく、線条体及び対応する皮質の併発はより少なかった。梗塞体積の詳細な分析結果を図１３に示す。
【0259】
ＭＡＣＯラットの体重は手術後最初の４日間で劇的に低下した後、その後は比較的安定した。一方、（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩の低用量群（Ｐ＜０．１０）、中用量群（Ｐ＜０．０８）、及び高用量群（Ｐ＜０．０５）の体重については５日目～１４日目に増加し、ｔ検定によりビヒクル群との有意差が示された。体重の評定に関する詳細な情報を図１４に示す。
【0260】
虚血性障害により、左側に運動機能障害の臨床的徴候が引き起こされた。（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩の高用量群のビヒクル群に対する神経学的欠損スコアには有意差が示される。神経学的欠損スコアの評定に関する詳細な情報を図１５に示す。
【0261】
本研究は、ラットＭＣＡＯモデルにおける脳虚血に対する（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩の治療有効性を調査した。ビヒクル群と比較して、（ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－アセトキシベンゾイル）オキシベンゾエート塩酸塩の高用量群は、脳虚血障害に対する良好な神経保護効果を示した。
【0262】
実施例１９ サルの中大脳動脈（ＭＣＡ）血栓症モデルにおける神経学的欠損及び脳梗塞に対する２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の効果
本研究を実施して、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩がサルの中大脳動脈（ＭＣＡ）血栓症モデルにおける神経学的欠損及び脳梗塞を改善するかどうかを調査した。実施例１４～実施例２１における研究は、他の公開された研究とは大きく異なる。実施例１４～実施例２１の研究においては、血栓症（すなわち、血管内の血栓の形成）、脳卒中、及び心臓発作の１時間後～６０日後から薬物による処置を開始した。すなわち、この処置は、脳卒中、心臓発作、心不全、又はその他の心血管疾患後の機能回復又は機能改善を目的とするものである。対照的に、他の公開された研究においては、薬物による処置を血栓症の前に開始した。すなわち、この薬物による処理は、血栓症の損傷からの回復又は改善を目的とするものではなく、予防を目的とするものである。
本研究を実施して、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩がサルの中大脳動脈（ＭＣＡ）血栓症モデルにおける神経学的欠損及び脳梗塞を改善するかどうかを調査した。実施例１４～実施例２１における研究は、他の公開された研究とは大きく異なる。実施例１４～実施例２１の研究においては、血栓症（すなわち、血管内の血栓の形成）、脳卒中、及び心臓発作の１時間後～６０日後から薬物による処置を開始した。すなわち、この処置は、脳卒中、心臓発作、心不全、又はその他の心血管疾患後の機能回復又は機能改善を目的とするものである。対照的に、他の公開された研究においては、薬物による処置を血栓症の前に開始した。すなわち、この薬物による処理は、血栓症の損傷からの回復又は改善を目的とするものではなく、予防を目的とするものである。
【0263】
製剤を毎週調製し、使用しないときは琥珀色のボトル内で２℃～８℃にて貯蔵し、７日以内に使用した。濃度を試験品の遊離塩基として表した。１．１３の補正係数及び純度を使用して、遊離塩基を計算した。
【0264】
２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩（１５．８２ｇ）を量り取り、２００ｍｌ容のフラスコに加えた。滅菌注射用水中１５％（容量／容量）のエタノール（ビヒクル）の最終容量の約８０％を容器に加え、得られた混合物を澄明な溶液が得られるまで撹拌した後、２００ｍｌの最終容量（７０ｍｇ／ｍｌの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート遊離塩基）になるまで更なる１５％（容量／容量）のエタノールをフラスコに加えた。
【0265】
ローズベンガルの注射を開始してから３時間後に、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩、アスピリン、又はビヒクルの投与を開始した。翌日から２７日目にかけて、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩、アスピリン、又はビヒクルを１日２回投与した。２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩及びビヒクルを、使い捨て注射器を使用して背中に経皮投与した。アスピリンを使い捨て注射器付きの鼻カテーテルを使用して強制投与により経口投与した。カテーテルを、口を経由して胃に挿入した。処置はＭＣＡ血栓症の日（０日目）につき１回で、２７日間にわたって１日２回であった。（表８に示される実験計画を参照のこと）。
【0266】
サルには毎日２回、１匹のサル当たり約５０ｇ～１００ｇの食餌とともに、洗浄した後に消毒した果物又は野菜を与えた。研究期間中、水道水を自由に与えた。蛍光灯照明により１日当たりおよそ１２時間照明を与えた。
【0267】
認証されたサル用食餌（Beijing Keaoxieli Feed Co., Ltd）を与えた。食餌の各バッチの栄養成分を分析した。食餌は中華人民共和国国家標準ＧＢ１４９２４．３－２０１０及びＧＢ１４９２４．２－２００１に準拠した飼料基準を満たすべきである。分析結果の写しを研究ファイルに保管した。
【0268】
認定された水道水を使用した。飲用水の外観及び微生物を毎月分析し、毒性学的指数（鉛及び水銀等）を毎年検出した。水は中華人民共和国国家標準ＧＢ５７４９－２００６に準拠した飲用水基準を満たすものとする。分析結果の写しを研究ファイルに保管した。
【0269】
表８．実験群の構成
【0270】
実験群を２４匹のサルの術前体重に基づいて最小化法に従って割り付けた。
【0271】
割り付けに関する情報を投与の担当者にのみ開示し、ＭＣＡ血栓モデルの作製、神経学的欠損の評定、及び梗塞病変の測定についての責任者には開示しなかった。
ＭＣＡ血栓症モデルの作製を盲検的に行った。作業者は群分け及び投与についての責任者ではなかった。
ＭＣＡ血栓症モデルの作製を盲検的に行った。作業者は群分け及び投与についての責任者ではなかった。
【0272】
少なくとも１２時間絶食させたサルを塩酸ケタミン（２０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内投与で麻酔し、手術用ベッドに寝かせた。麻酔をＯ２ガス中１．０％のイソフルランで３０分まで継続した。吸入麻酔を麻酔器（ＳＮ２３４０２、Hallowell engineering and manufacturing corporation、米国）及び人工呼吸器（ＳＮ２３４０２、Hallowell engineering and manufacturing corporation、米国）を用いて行い、手術用ベッドに寝かせた。麻酔中、動物の体温（直腸温度）を温熱マットレス（ＸＭＴＡ－７０００、Delixi Electric., Ltd.）によって３７．０±０．５℃の間に制御した。
【0273】
麻酔下で、バイポーラ凝固デバイス（Valleylab社のＦｏｒｃｅ １Ｃ、米国）を使用して左眼を摘出した。次いで、左側の視神経の上外側で開頭術を行った。翌日、動物を塩酸ケタミン（２０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、硬膜及びクモ膜下膜を開いた。光化学的反応によってＭＣＡ血栓症を誘発した。ＭＣＡ主幹の近位部を、キセノンランプ（ＧＬ５３２Ｔ３－１００ＦＣ、Shanghai Laser & Optics Century Co., Ltd.）を使用することによって波長５３２ｎｍの緑色光で照射した。マイクロマニピュレーターに取り付けられた３ｍｍ直径の光ファイバーによって照射を向けた。照射を開始し、ローズベンガル２０ｍｇ／ｋｇを静脈内注射した。光照射を３０分間継続した。次いで、硬膜を湿ったゼラチンスポンジで覆った。
【0274】
ペニシリンＧカリウム（動物当たり１０００００Ｕ）を手術後３日間毎日筋肉内注射して、術後感染症を予防した。
神経学的欠損（表３を参照）を、ＭＣＡ血栓症の発症（０日目）から１日後、３日後、５日後、７日後、１４日後、及び２８日後に盲検的に評定した。神経学的欠損を意識、感覚系、運動系、及び骨格筋の協調に関してスコアリングし、意識、感覚系、運動系、及び骨格筋の協調のスコアを合計することによって、総神経学的欠損スコアを計算した。Kito G, et al. J Neurosci Meth, 2001, 105：45-53に記載されたスコアリング法を適応することによって、神経学的欠損スコアを測定した。
神経学的欠損（表３を参照）を、ＭＣＡ血栓症の発症（０日目）から１日後、３日後、５日後、７日後、１４日後、及び２８日後に盲検的に評定した。神経学的欠損を意識、感覚系、運動系、及び骨格筋の協調に関してスコアリングし、意識、感覚系、運動系、及び骨格筋の協調のスコアを合計することによって、総神経学的欠損スコアを計算した。Kito G, et al. J Neurosci Meth, 2001, 105：45-53に記載されたスコアリング法を適応することによって、神経学的欠損スコアを測定した。
【0275】
生き残ったサルを、ＭＣＡ血栓症の発症から２８日後にペントバルビタールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で深い麻酔にかけた。心臓の心房を切断した後、２００ｍＬのヘパリン化生理食塩水（１０Ｕ／ｍＬ）を、総頸動脈を介して脳に灌流させ、続いて２００ｍＬの１０％のホルマリン中性緩衝液を灌流した。脳全体を取り出した後、１０％のホルマリン中性緩衝液が入った病理学試料保存パックに入れた。各脳試料について、部位ごとの冠状切片（厚さ：７μｍ～８μｍ）を１０部位で４ｍｍ間隔にて作製した。部位ごとのスライスをそれぞれＨ＆Ｅ試薬で染色した。
【0276】
脳梗塞病変の測定を盲検的に行った。虚血側の梗塞病変は、対側の梗塞病変と比較して壊死部分として定義される。左大脳半球の断面での梗塞面積（Ａ）を、コンピューター画像解析システム（ｉｍａｇｅ Ｊ）を使用してトレースして測定した。
【0277】
２連続切片の梗塞サイズをＤ及びＤ’とすると、切片の厚さ（４ｍｍ）を使用した梗塞体積は、以下の式：
梗塞体積＝｛（Ｄ＋Ｄ’）×４｝／２
で測定される。
梗塞体積＝｛（Ｄ＋Ｄ’）×４｝／２
で測定される。
【0278】
総梗塞体積は、１０連続切片の梗塞体積を合計することによって計算される。
【0279】
評価項目：
１）神経学的欠損スコア（意識、感覚系、運動系、及び骨格筋の協調）及び総神経学的欠損スコア
２）梗塞病変の体積
１）神経学的欠損スコア（意識、感覚系、運動系、及び骨格筋の協調）及び総神経学的欠損スコア
２）梗塞病変の体積
【0280】
結果：
ビヒクル、アスピリン、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群、及び２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の高用量群の死亡率は、それぞれ７匹中４匹、５匹中１匹、５匹中０匹、及び７匹中０匹であった。したがって、動物の死後の神経学的欠損を死亡時のスコアで表した。ＭＣＡ血栓症の３日後に、ビヒクル群において重度の神経学的欠損が観察された。これらの神経学的欠損は自発的な回復を示さなかった。アスピリン群における神経学的欠損は、ＭＣＡ血栓症後２８日まで僅かな回復を示す傾向があった。２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群、及び２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の高用量群では、神経学的欠損が用量依存的に改善された（図１６を参照）。
ビヒクル、アスピリン、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群、及び２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の高用量群の死亡率は、それぞれ７匹中４匹、５匹中１匹、５匹中０匹、及び７匹中０匹であった。したがって、動物の死後の神経学的欠損を死亡時のスコアで表した。ＭＣＡ血栓症の３日後に、ビヒクル群において重度の神経学的欠損が観察された。これらの神経学的欠損は自発的な回復を示さなかった。アスピリン群における神経学的欠損は、ＭＣＡ血栓症後２８日まで僅かな回復を示す傾向があった。２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群、及び２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の高用量群では、神経学的欠損が用量依存的に改善された（図１６を参照）。
【0281】
ＭＣＡ血栓症後の２８日目に測定された梗塞体積は、ビヒクル、アスピリン、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群、及び２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の高用量群においてそれぞれ２８７３ｍｍ３、１９０１ｍｍ３、９４５ｍｍ３、及び９８８ｍｍ３を示した（図１７を参照）。２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群、及び２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の高用量群では、梗塞体積が大幅に減少した。
【0282】
梗塞領域においては、ビヒクル群において重度の液状化が観察されたが、アスピリン群及び２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群は中程度であり、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の高用量群は軽微であった。ペナンブラ領域においては、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の高用量群において多くの肥胖細胞性星細胞が観察されたが、ビヒクル群において少数の肥胖細胞性星細胞しか観察されなかった。アスピリン群ではペナンブラ領域において出血が示された。遠隔領域においては、全ての群において神経細胞死の遅延が観察されたが、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩では軽微に示された。
【0283】
２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩では死亡率及び梗塞体積が減少し、神経学的欠損が改善された。組織病理学的所見においては、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の高用量群において多くの肥胖細胞性星細胞が観察された。２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩においては液状化及び神経細胞死の遅延が軽微であったため、多くの肥胖細胞性星細胞が残存した。結論として、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩は、サルの中大脳動脈血栓症モデルにおいて虚血性脳障害を改善し、神経細胞死を遅延させることが実証された。
【0284】
実施例２０ ミニブタにおける心筋梗塞に対する２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の効果の有効性研究
製剤の調製
２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩を１５％のエタノール中に溶解して経皮投与用の規定濃度（７．９１％）とし、アスピリンを０．５％のＭＣ中に溶解して経口投与用の規定濃度（０．５％）とした。
製剤の調製
２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩を１５％のエタノール中に溶解して経皮投与用の規定濃度（７．９１％）とし、アスピリンを０．５％のＭＣ中に溶解して経口投与用の規定濃度（０．５％）とした。
【0285】
２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩及びビヒクルを、翌日から１３日目にかけて１日２回、使い捨て注射器を使用して背中に経皮投与し、アスピリンを、使い捨て注射器付き鼻カテーテルを使用して強制投与により経口投与した。カテーテルを、翌日から１３日目にかけて１日２回、口を経由して胃に挿入した。
【0286】
薬理学的効果レベルに基づいて、用量レベルを以下のように選択した：
２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩：低用量：１回当たり１５ｍｇ／０．２１５ｍＬ／ｋｇ（遊離塩基で、１回当たり１０ｍｇ／ｋｇのアスピリンに相当）、１日２回；高用量：１回当たり３０ｍｇ／０．４３０ｍＬ／ｋｇ（遊離塩基で、１回当たり２０ｍｇ／ｋｇのアスピリンに相当）、１日２回；アスピリン：１回当たり２０ｍｇ／４ｍＬ／ｋｇ、１日２回。
２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩：低用量：１回当たり１５ｍｇ／０．２１５ｍＬ／ｋｇ（遊離塩基で、１回当たり１０ｍｇ／ｋｇのアスピリンに相当）、１日２回；高用量：１回当たり３０ｍｇ／０．４３０ｍＬ／ｋｇ（遊離塩基で、１回当たり２０ｍｇ／ｋｇのアスピリンに相当）、１日２回；アスピリン：１回当たり２０ｍｇ／４ｍＬ／ｋｇ、１日２回。
【0287】
投与製剤を毎週調製し、使用しないときは琥珀色の瓶内で２℃～８℃にて貯蔵し、７日以内に使用した。濃度を試験品の遊離塩基として表した。１．１３の補正係数及び純度を使用して、遊離塩基を計算した。
【0288】
２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩（１５．８２ｇ）を量り取り、２００ｍｌ容のフラスコに加えた。滅菌注射用水中１５％（容量／容量）のエタノール（ビヒクル）の最終容量の約８０％を容器に加え、得られた混合物を澄明な溶液が得られるまで撹拌した後、２００ｍｌの最終容量（７０ｍｇ／ｍｌの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート遊離塩基）になるまで更なる１５％（容量／容量）のエタノールをフラスコに加えた。
【0289】
本研究には合計２４匹の雄のミニブタを使用した。本研究の開始時に、ミニブタは約２週齢～３週齢であった。ミニブタは既に検疫され、飼育されていた。動物を飼育コロニーから移送する前に、身体検査を実施し、研究に対する動物の許容性を獣医が評価した。表９に示される実験計画を参照のこと。
【0290】
表９．実験群の構成
【0291】
実験群を２４匹のミニブタの術前体重に基づいて最小化法に従って割り付けた。
心筋梗塞モデルの作製を盲検的に行った。作業者は群分け及び投与についての責任者ではなかった。
心筋梗塞モデルの作製を盲検的に行った。作業者は群分け及び投与についての責任者ではなかった。
【0292】
少なくとも１２時間絶食させたミニブタをペントバルビタール（２５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内投与で麻酔し、手術用ベッドに寝かせた。麻酔をＯ２ガス中１．０％のイソフルランで継続した。吸入麻酔を麻酔器（ＳＮ２３４０２、Hallowell engineering and manufacturing corporation、米国）及び人工呼吸器（ＳＮ２３４０２、Hallowell engineering and manufacturing corporation、米国）を用いて行い、手術用ベッドに寝かせた。麻酔中、動物の体温（直腸温度）を温熱マットレス（ＸＭＴＡ－７０００、Delixi Electric., Ltd.）によって３７．０±０．５℃の間に制御した。
【0293】
麻酔下で開胸術を行い、心臓の冠動脈回旋枝を露出させた。光化学的反応によって冠動脈回旋枝血栓症を誘発した。動脈を、キセノンランプ（ＧＬ５３２Ｔ３－１００ＦＣ、Shanghai Laser & Optics Century Co., Ltd.）を使用することによって波長５３２ｎｍの緑色光で照射した。マイクロマニピュレーターに取り付けられた３ｍｍ直径の光ファイバーによって照射を向けた。照射を開始し、ローズベンガル２０ｍｇ／ｋｇを静脈内注射した。光照射を３０分間継続した。
【0294】
ペニシリンＧカリウム（動物当たり１０００００Ｕ）を手術後３日間毎日筋肉内注射して、術後感染症を予防した。
心筋梗塞モデルを作製する前に、テレメトリー送信機（ＴＬ１１Ｍ２－Ｄ７０－ＰＣＴ、Data Sciences International、米国ミネソタ州）をジャケット内に入れ、ＥＣＧリード線を右外側胸郭及び左外側腹部に皮下で配置した。ローズベンガルの投与後２４時間以内で生理学的信号（ＥＣＧ）を記録した。
心筋梗塞モデルを作製する前に、テレメトリー送信機（ＴＬ１１Ｍ２－Ｄ７０－ＰＣＴ、Data Sciences International、米国ミネソタ州）をジャケット内に入れ、ＥＣＧリード線を右外側胸郭及び左外側腹部に皮下で配置した。ローズベンガルの投与後２４時間以内で生理学的信号（ＥＣＧ）を記録した。
【0295】
生き残ったミニブタを、冠動脈回旋枝血栓症の発症から１４日後にペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で深い麻酔にかけた。大腿動脈を切断した後、開胸術を行い、心臓を取り出した。心臓を５ｍｍ幅で５つのブロックに切断した後、これらのブロックを３７℃のＴＴＣ試薬中に５分間浸漬した。ＴＴＣ試薬で染色した後、心臓の５つのブロックの写真を撮影した。全てのブロックを１０％のホルマリン中性緩衝液中に浸漬した。２番目のブロックには大きな壊死領域が見られ、これを切片（厚さ：７μｍ～８μｍ）に切断した。スライスをＨ＆Ｅ試薬で染色した。
【0296】
心筋梗塞病変の測定を盲検的に行った。
梗塞病変は、ＴＴＣ染色したブロックの壊死部分として定義された。２連続切片の梗塞サイズをＤ及びＤ’とすると、ブロックの厚さ（５ｍｍ）を使用した梗塞体積は、以下の式：
梗塞体積＝｛（Ｄ＋Ｄ’）×５｝／２
で測定された。
梗塞病変は、ＴＴＣ染色したブロックの壊死部分として定義された。２連続切片の梗塞サイズをＤ及びＤ’とすると、ブロックの厚さ（５ｍｍ）を使用した梗塞体積は、以下の式：
梗塞体積＝｛（Ｄ＋Ｄ’）×５｝／２
で測定された。
【0297】
総梗塞体積は、５連続切片の梗塞体積を合計することによって計算された。
心筋梗塞の組織病理学的変化（壊死、炎症、肉芽形成等）をＨ＆Ｅ染色したスライドを使用して検査した。
心筋梗塞の組織病理学的変化（壊死、炎症、肉芽形成等）をＨ＆Ｅ染色したスライドを使用して検査した。
【0298】
評価項目
１）梗塞病変の体積
２）組織病理学的変化
１）梗塞病変の体積
２）組織病理学的変化
【0299】
結果：
ＭＣＡ血栓症の２８日後に測定された梗塞体積は、ビヒクル、アスピリン、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群（中程度）、及び２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の高用量群においてそれぞれ３７９ｍｍ３、４３１ｍｍ３、１７７ｍｍ３、及び１３８ｍｍ３を示した。２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群は中程度であり、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の高用量群では梗塞体積が減少した（図１８を参照）。
ＭＣＡ血栓症の２８日後に測定された梗塞体積は、ビヒクル、アスピリン、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群（中程度）、及び２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の高用量群においてそれぞれ３７９ｍｍ３、４３１ｍｍ３、１７７ｍｍ３、及び１３８ｍｍ３を示した。２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群は中程度であり、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の高用量群では梗塞体積が減少した（図１８を参照）。
【0300】
ビヒクル群及びアスピリン群において、中程度の心筋変性及び心筋壊死が観察された。しかしながら、これらの組織病理学的変化は２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の低用量群（中程度）及び２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の高用量群において軽微であった。
【0301】
本研究の目的は、ミニブタにおける心筋梗塞に対する２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の効果を評価することであった。ＥＣＧの評定において、全ての群においてＳＴの立ち上がり及び異常なＱ波が示されたため、照射後に心筋虚血の発症が認められた。ＭＣＡ血栓症後の２８日目に、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩群において心筋梗塞体積が減少した。したがって、この実験では、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩を繰り返し投与することにより心筋梗塞が改善されることが実証された。
【0302】
実施例２０ 非臨床的な薬理学及び毒性学
早期の臨床試験を支持するのに、ラットにおけるＧＬＰ急性経皮最大耐量研究、ミニブタにおけるＧＬＰ急性経皮最大耐量研究、ラットにおける１４日間の回復を伴う２８日間のＧＬＰ反復経皮投与毒性及び毒物動態研究、ミニブタにおける１４日間の回復を伴う２８日間のＧＬＰ反復経皮投与毒性及び毒物動態研究、ＧＬＰ細菌復帰突然変異アッセイ（Ａｍｅｓ）、ＣＨＯ－ＷＢＬ細胞におけるＧＬＰ ｉｎ ｖｉｔｒｏ染色体異常アッセイ、ラットにおけるＧＬＰ ｉｎ ｖｉｖｏ骨髄小核アッセイ、機能観察総合評価法を使用したラットにおける行動的効果、ラットの呼吸器安全性薬理学研究、非拘束の意識のあるミニブタにおける心血管テレメトリー研究、ウサギにおける皮膚刺激研究、及びモルモットにおける感作試験を含む一連の薬理学研究及び毒性学研究を実施した。
早期の臨床試験を支持するのに、ラットにおけるＧＬＰ急性経皮最大耐量研究、ミニブタにおけるＧＬＰ急性経皮最大耐量研究、ラットにおける１４日間の回復を伴う２８日間のＧＬＰ反復経皮投与毒性及び毒物動態研究、ミニブタにおける１４日間の回復を伴う２８日間のＧＬＰ反復経皮投与毒性及び毒物動態研究、ＧＬＰ細菌復帰突然変異アッセイ（Ａｍｅｓ）、ＣＨＯ－ＷＢＬ細胞におけるＧＬＰ ｉｎ ｖｉｔｒｏ染色体異常アッセイ、ラットにおけるＧＬＰ ｉｎ ｖｉｖｏ骨髄小核アッセイ、機能観察総合評価法を使用したラットにおける行動的効果、ラットの呼吸器安全性薬理学研究、非拘束の意識のあるミニブタにおける心血管テレメトリー研究、ウサギにおける皮膚刺激研究、及びモルモットにおける感作試験を含む一連の薬理学研究及び毒性学研究を実施した。
【0303】
研究結果から、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩は安全であり、概ね良好な忍容性であると考えられる。
【0304】
実施例２１ 第１相臨床研究
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増研究を実施して、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の局所的噴霧適用として投与した単回用量及び多回用量を漸増させた後のその単回用量及び多回用量の安全性、忍容性、及びＰＫを評価した。
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増研究を実施して、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の局所的噴霧適用として投与した単回用量及び多回用量を漸増させた後のその単回用量及び多回用量の安全性、忍容性、及びＰＫを評価した。
【0305】
４つの用量漸増コホートのそれぞれにおいて、８人の被験者を無作為化して治験実薬を与え、２人の被験者をマッチングプラセボに無作為化した。研究された用量レベルを表１０に示す。
【0306】
表１０．コホート別の総用量及び１用量当たりの噴霧回数
【0307】
各コホートは、コホートの研究スケジュールの１日目に治験薬の単回用量の投与から始まった。２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩及び３種の２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の代謝産物、具体的には２－（ジエチルアミノ）エチル２－ヒドロキシベンゾエート塩酸塩、アスピリン（アセチルサリチル酸、ＡＳＡ）、及びサリチル酸（ＳＡ）の血漿ＰＫ分析用の連続血液試料を投与後１２０時間の期間にわたって収集した。
【0308】
５日間のウォッシュアウト後、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の多回用量を７日間にわたり１日２回投与した（６日目～１２日目、１２日目は朝の用量のみを投与した）。１２日目の朝に投与された２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩を最終的に投与した後に、ＰＫ分析用の血液試料を投与後１２０時間の期間にわたって収集した。
【0309】
コホート内で多回投薬を開始する前、及びより高い単回用量への用量漸増の前に、安全性データの再検討を行った。用量制限有害事象（ＡＥ）及び臨床検査毒性（laboratory toxicities）が見られない場合に、後続のより高用量のコホートを開始した。用量漸増及び多回投薬の決定は、安全性及び忍容性の評定に基づいており、Techfields Inc.、メディカルモニター、及び治験責任医師（ＰＩ）によって合意された。
【0310】
２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の最大個別用量は１日２回で７００ｍｇ（コホート４）であり、最大１日用量は１４００ｍｇであった。
【0311】
単回用量のＰＫ分析では、１日目の投与後に次の時点で連続血液試料を収集した：投与０時間後（投与前）、投与０．２５時間後、投与０．５時間後、投与０．７５時間後、投与１時間後、投与１．５時間後、投与２時間後、投与２．５時間後、投与３時間後、投与４時間後、投与５時間後、投与６時間後、投与８時間後、投与１０時間後、投与１２時間後、投与１８時間後、投与２４時間後、投与４８時間後、投与７２時間後、投与９６時間後、及び投与１２０時間後。多回用量のＰＫ分析では、１２日目の最後の朝の投与後に、単回用量のＰＫ分析で使用したのと同じスケジュールに従って連続血液試料を収集した。さらに、７日目から１１日目の朝の投与前に毎日のトラフＰＫ試料を収集した。
【0312】
安全性の評定には、ＡＥ、バイタルサイン（血圧（ＢＰ）、脈拍数、呼吸数、及び口腔体温）、臨床検査所見、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、皮膚刺激評定、及び身体検査（ＰＥ）所見のモニタリングが含まれていた。
スクリーニング時及び１３日目に身体検査及び安静時１２誘導ＥＣＧを実施した。スクリーニング時、－１日目の研究施設への入院時及び５日目、並びに各用量の投与前及び各用量の投与１時間後にバイタルサインを評定した。
スクリーニング時及び１３日目に身体検査及び安静時１２誘導ＥＣＧを実施した。スクリーニング時、－１日目の研究施設への入院時及び５日目、並びに各用量の投与前及び各用量の投与１時間後にバイタルサインを評定した。
【0313】
スクリーニング時、－１日目の入院時、並びに４日目、１３日目、及び１７日目に、臨床検査（化学、血液学、及び尿検査）を実施した。スクリーニング時及び１７日目に研究終了の来院時に、便グアヤック検査を実施した。各用量の投与前及び各用量の投与３０分後に皮膚刺激評定を実施した。
【0314】
結論：
安全性の結論：
１．本研究により、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩は、研究された全ての用量レジメン：最大７００ｍｇの単回用量及び最大７００ｍｇの１日２回の多回用量で安全かつ良好な忍容性であることが実証された。用量とＴＥＡＥの発生率との間には明らかな関係は見られなかった。
２．被験者には、研究中止につながる重篤な有害事象（ＳＡＥ）又はＴＥＡＥは見られなかった。
３．示されたＴＥＡＥ以外に、臨床安全性パラメーター又は身体検査所見において、全体的に臨床的に意味のある又は意義のある変化は見られなかった。
安全性の結論：
１．本研究により、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩は、研究された全ての用量レジメン：最大７００ｍｇの単回用量及び最大７００ｍｇの１日２回の多回用量で安全かつ良好な忍容性であることが実証された。用量とＴＥＡＥの発生率との間には明らかな関係は見られなかった。
２．被験者には、研究中止につながる重篤な有害事象（ＳＡＥ）又はＴＥＡＥは見られなかった。
３．示されたＴＥＡＥ以外に、臨床安全性パラメーター又は身体検査所見において、全体的に臨床的に意味のある又は意義のある変化は見られなかった。
【0315】
ＰＫの結論：
１．７０ｍｇ～７００ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の単回用量又は多回用量を投与した後、ＴＦ００３９及びＡＳＡの血漿濃度は定量可能限界を下回った。
２．７０ｍｇ～７００ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の単回用量又は多回用量を投与した後、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の最大血漿濃度は定量可能レベルの下限に近かった。
３．７０ｍｇ～７００ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の単回用量を投与した後、血漿中の主に存在するのはサリチル酸であり、サリチル酸のＡＵＣｔ及びＡＵＣτは両方とも、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の用量とともに増加した。サリチル酸のＣｍａｘは、３５０ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の用量から７００ｍｇの用量まで増加した。２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の多回用量を７０ｍｇから７００ｍｇまで投与した後、サリチル酸のＴｍａｘは、単回用量処置から得られた値と有意差があった。ＳＡのＣｍａｘ及びＡＵＣτにおいて用量に比例した増加が観察された。２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の単回投与又は多回投与のいずれかの後のサリチル酸の終末相半減期は２３時間～３６時間の範囲であった。
４．定常状態でのサリチル酸の蓄積（Ｒ＿Ｃｍａｘ及びＲ＿ＡＵＣτ）は、Ｃｍａｘについては１．５～２．６の範囲であり、ＡＵＣτについては２～８の範囲であった。
５．２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩及びサリチル酸の両方についてのＰＫパラメーターに大きなばらつきが観察された。
６．２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩は、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の局所噴霧後に容易にほぼ完全に（９９％以上）サリチル酸に転化される。
１．７０ｍｇ～７００ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の単回用量又は多回用量を投与した後、ＴＦ００３９及びＡＳＡの血漿濃度は定量可能限界を下回った。
２．７０ｍｇ～７００ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の単回用量又は多回用量を投与した後、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の最大血漿濃度は定量可能レベルの下限に近かった。
３．７０ｍｇ～７００ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の単回用量を投与した後、血漿中の主に存在するのはサリチル酸であり、サリチル酸のＡＵＣｔ及びＡＵＣτは両方とも、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の用量とともに増加した。サリチル酸のＣｍａｘは、３５０ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の用量から７００ｍｇの用量まで増加した。２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の多回用量を７０ｍｇから７００ｍｇまで投与した後、サリチル酸のＴｍａｘは、単回用量処置から得られた値と有意差があった。ＳＡのＣｍａｘ及びＡＵＣτにおいて用量に比例した増加が観察された。２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の単回投与又は多回投与のいずれかの後のサリチル酸の終末相半減期は２３時間～３６時間の範囲であった。
４．定常状態でのサリチル酸の蓄積（Ｒ＿Ｃｍａｘ及びＲ＿ＡＵＣτ）は、Ｃｍａｘについては１．５～２．６の範囲であり、ＡＵＣτについては２～８の範囲であった。
５．２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩及びサリチル酸の両方についてのＰＫパラメーターに大きなばらつきが観察された。
６．２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩は、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の局所噴霧後に容易にほぼ完全に（９９％以上）サリチル酸に転化される。
【0316】
実施例２２ 第２相臨床研究
第２相臨床試験は、無作為化された全ての患者に対して１６週目に二分化ｍＲＳスコア（０～２対２超）によって測定して、虚血性脳卒中を患う患者の機能改善における２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩噴霧対プラセボの有効性及び安全性を評価する、多施設、無作為化、二重盲検（用量内）、プラセボ対照、並行群間、用量範囲探索研究であった。さらに、この研究は、１６週目及び３２週目に２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩噴霧の多回投与の安全性及び忍容性、無作為化された全ての患者に対して３２週目に二分化ｍＲＳスコア（０～２対２超）によって測定した虚血性脳卒中を患う患者の機能改善についてのプラセボと比較した２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩噴霧の有効性、及びベースラインから１６週目及び３２週目までの米国国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）スコア又はバーセルインデックス（ＢＩ）の改善によって測定した虚血性脳卒中を患う患者の機能改善についてのプラセボと比較した２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩噴霧の効果も評定することになっていた。
第２相臨床試験は、無作為化された全ての患者に対して１６週目に二分化ｍＲＳスコア（０～２対２超）によって測定して、虚血性脳卒中を患う患者の機能改善における２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩噴霧対プラセボの有効性及び安全性を評価する、多施設、無作為化、二重盲検（用量内）、プラセボ対照、並行群間、用量範囲探索研究であった。さらに、この研究は、１６週目及び３２週目に２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩噴霧の多回投与の安全性及び忍容性、無作為化された全ての患者に対して３２週目に二分化ｍＲＳスコア（０～２対２超）によって測定した虚血性脳卒中を患う患者の機能改善についてのプラセボと比較した２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩噴霧の有効性、及びベースラインから１６週目及び３２週目までの米国国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）スコア又はバーセルインデックス（ＢＩ）の改善によって測定した虚血性脳卒中を患う患者の機能改善についてのプラセボと比較した２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩噴霧の効果も評定することになっていた。
【0317】
方法論／研究計画
群Ａに登録された各患者には、脳卒中症状の発症（研究の１日目）の３日後から６０日後の間に始めて１６週間にわたって、二重盲検的に被験薬を投与した。患者又はその介護者が１用量当たり２０噴霧の被験薬又はプラセボのいずれかを、被験薬の１日の総用量が２８０ｍｇになるように１日２回（およそ１２時間ごと）投与するように被験薬を正確に適用する方法を患者及び／又はその介護者に指導した。２０噴霧の被験薬を次のように投与した：首の周りに４噴霧、左肩に２噴霧、右肩に２噴霧、胸に６噴霧、左脚に３噴霧、及び右脚に３噴霧。最大の吸収が達成されるように、各噴霧を皮膚の異なる領域に噴霧した。患者は最後の噴霧後、皮膚が完全に乾くよう服を着るのに少なくとも５分間待つこととなる。
群Ａに登録された各患者には、脳卒中症状の発症（研究の１日目）の３日後から６０日後の間に始めて１６週間にわたって、二重盲検的に被験薬を投与した。患者又はその介護者が１用量当たり２０噴霧の被験薬又はプラセボのいずれかを、被験薬の１日の総用量が２８０ｍｇになるように１日２回（およそ１２時間ごと）投与するように被験薬を正確に適用する方法を患者及び／又はその介護者に指導した。２０噴霧の被験薬を次のように投与した：首の周りに４噴霧、左肩に２噴霧、右肩に２噴霧、胸に６噴霧、左脚に３噴霧、及び右脚に３噴霧。最大の吸収が達成されるように、各噴霧を皮膚の異なる領域に噴霧した。患者は最後の噴霧後、皮膚が完全に乾くよう服を着るのに少なくとも５分間待つこととなる。
【0318】
有効性及び安全性の評定のために、患者には４週目、８週目、１２週目、及び１６週目に研究施設に戻るよう求めた。１６週目の評定を行った後、患者は翌日に研究のオープンラベル期間を開始し、３２週目の研究終了（ＥＯＳ）までオープンラベル方式で実薬処置を受ける。すなわち、実薬処置を受けていた患者は実薬処置を受け続けることとなり、プラセボを受けていた患者は研究の残りの１６週間にわたり実薬処置に切り替えることとなる。１６週目の来院日に患者には１用量の被験薬のみが投与されることとなる。有効性及び安全性の評定のために、患者は２４週目及び３２週目（ＥＯＳ）に研究施設に戻ることとなる。患者が時期を早めて研究を取りやめた場合には、早期中止来院が行われることとなる。早期中止来院又は３２週目の（ＥＯＳ）来院のおよそ１４日後に、患者はフォローアップ来院をすることとなる。
【0319】
試験製品、用量、剤形、及び投与方式：
試験製品は、１５％のエタノール中の２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の７．９１％の溶液（２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエートの７％の溶液）又はプラセボであり、これを噴霧として経皮投与した。７．９１％の経皮噴霧溶液は、２０ｍＬの１５％のエタノール（容量／容量）中の１５８２ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩（１４００ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート遊離塩基に相当）からなる。噴霧ボトルは、１噴霧当たり１００ｍｌの噴霧溶液及び７ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート遊離塩基を皮膚に付着させる。被験者は、無作為に割り当てられた用量レベルに基づいて、首、胸、脚、及び腕の周りの異なる皮膚領域に各噴霧を適用することとなった。
試験製品は、１５％のエタノール中の２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩の７．９１％の溶液（２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエートの７％の溶液）又はプラセボであり、これを噴霧として経皮投与した。７．９１％の経皮噴霧溶液は、２０ｍＬの１５％のエタノール（容量／容量）中の１５８２ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩（１４００ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート遊離塩基に相当）からなる。噴霧ボトルは、１噴霧当たり１００ｍｌの噴霧溶液及び７ｍｇの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート遊離塩基を皮膚に付着させる。被験者は、無作為に割り当てられた用量レベルに基づいて、首、胸、脚、及び腕の周りの異なる皮膚領域に各噴霧を適用することとなった。
【0320】
用量及びレジメン：
患者を１：１：１の比率で群Ａ、群Ｂ、又は群Ｃに無作為に割り付け、更に各処置群内で２：１の比率にて無作為化して、群Ａにおいては２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩１用量当たり１４０ｍｇ（１用量当たり２０噴霧）若しくはプラセボ、群Ｂにおいては１用量当たり７０ｍｇ（１用量当たり１０噴霧）若しくはプラセボ、又は群Ｃにおいては１用量当たり３５ｍｇ（１用量当たり５噴霧）若しくはプラセボのいずれかを投与した。
患者を１：１：１の比率で群Ａ、群Ｂ、又は群Ｃに無作為に割り付け、更に各処置群内で２：１の比率にて無作為化して、群Ａにおいては２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩１用量当たり１４０ｍｇ（１用量当たり２０噴霧）若しくはプラセボ、群Ｂにおいては１用量当たり７０ｍｇ（１用量当たり１０噴霧）若しくはプラセボ、又は群Ｃにおいては１用量当たり３５ｍｇ（１用量当たり５噴霧）若しくはプラセボのいずれかを投与した。
【0321】
研究の１日目から１６週目の来院まで、１日２回（およそ１２時間ごと）処置を施した。最大の吸収が達成されるように、各噴霧を皮膚の異なる領域に噴霧した。
【0322】
１６週目の来院時に、治験実施施設で１回目の用量を投与した。１６週目の来院の翌日から開始して研究終了時（３２週目）まで、オープンラベル方式で実薬処置を施した。すなわち、
患者群Ａには、２０噴霧の被験薬を次のように投与した：１日当たり合計４０噴霧（２８０ｍｇ）となるように１日２回、首の周りに４噴霧、左肩に２噴霧、右肩に２噴霧、胸に６噴霧、左脚に３噴霧、及び右脚に３噴霧。最大の吸収が達成されるように、各噴霧を皮膚の異なる領域に噴霧した。
患者群Ｂには、被験薬を次のように投与した：１日当たり合計２０噴霧（１４０ｍｇ）となるように１日２回、首の前に２噴霧、首の左側に１噴霧、首の右側に１噴霧、首の近くの胸に６噴霧。最大の吸収が達成されるように、各噴霧を皮膚の異なる領域に噴霧した。
患者群Ｃには、被験薬を次のように投与した：合計１０噴霧（１日当たり７０ｍｇ）となるように１日２回、首の前に１噴霧、首の左側に１噴霧、首の右側に１噴霧、胸に２噴霧。最大の吸収が達成されるように、各噴霧を皮膚の異なる領域に噴霧した。
患者群Ａには、２０噴霧の被験薬を次のように投与した：１日当たり合計４０噴霧（２８０ｍｇ）となるように１日２回、首の周りに４噴霧、左肩に２噴霧、右肩に２噴霧、胸に６噴霧、左脚に３噴霧、及び右脚に３噴霧。最大の吸収が達成されるように、各噴霧を皮膚の異なる領域に噴霧した。
患者群Ｂには、被験薬を次のように投与した：１日当たり合計２０噴霧（１４０ｍｇ）となるように１日２回、首の前に２噴霧、首の左側に１噴霧、首の右側に１噴霧、首の近くの胸に６噴霧。最大の吸収が達成されるように、各噴霧を皮膚の異なる領域に噴霧した。
患者群Ｃには、被験薬を次のように投与した：合計１０噴霧（１日当たり７０ｍｇ）となるように１日２回、首の前に１噴霧、首の左側に１噴霧、首の右側に１噴霧、胸に２噴霧。最大の吸収が達成されるように、各噴霧を皮膚の異なる領域に噴霧した。
【0323】
有効性の評価
主要有効性エンドポイント
主要有効性エンドポイントは、無作為化された全ての患者について１６週目に「成功」（０～２）又は失敗（２超）として二分化された１６週目のｍＲＳスコアである。
主要有効性エンドポイント
主要有効性エンドポイントは、無作為化された全ての患者について１６週目に「成功」（０～２）又は失敗（２超）として二分化された１６週目のｍＲＳスコアである。
【0324】
修正ランキンスケールスコア
ｍＲＳスコアを、スクリーニング時、１日目（ベースライン）、４週目、８週目、１２週目、１６週目、２４週目、及び３２週目、早期中止来院時（該当する場合）、並びにフォローアップ来院時に評定した。
ｍＲＳスコアを、スクリーニング時、１日目（ベースライン）、４週目、８週目、１２週目、１６週目、２４週目、及び３２週目、早期中止来院時（該当する場合）、並びにフォローアップ来院時に評定した。
【0325】
ｍＲＳスコアは患者の活動の機能レベルの測度であり、良好な転帰（スコア＝０～２）対不良な転帰（２以上のスコア）に二分化される。ｍＲＳスコアは、以下のように０（症状なし）から６（死亡）までの範囲である：
０＝全く症状がない
１＝症状はあるが明らかな障害はなし；あらゆる通常の日常生活及び活動を実行することができる
２＝軽微な障害がある；以前の活動を全て実行することはできないが、介助なしで自分のことを世話することができる
３＝中程度の障害があり、幾らかの補助が必要であるが、介助なしで歩くことはできる
４＝中程度から重度の障害があり、介助なしでは歩くことができず、介助なしでは自分の身体的なニーズを満たすことができない
５＝重度の障害があり、寝たきりで失禁し、常に看護ケア及び世話を必要とする
６＝死亡
０＝全く症状がない
１＝症状はあるが明らかな障害はなし；あらゆる通常の日常生活及び活動を実行することができる
２＝軽微な障害がある；以前の活動を全て実行することはできないが、介助なしで自分のことを世話することができる
３＝中程度の障害があり、幾らかの補助が必要であるが、介助なしで歩くことはできる
４＝中程度から重度の障害があり、介助なしでは歩くことができず、介助なしでは自分の身体的なニーズを満たすことができない
５＝重度の障害があり、寝たきりで失禁し、常に看護ケア及び世話を必要とする
６＝死亡
【0326】
副次的エンドポイント
副次的有効性エンドポイントには、無作為化された全ての患者についての１６週目及び３２週目でのＮＩＨＳＳスコア、ＢＩスコア、及びＧＯＳ－Ｅスコアにおけるベースラインからの変化、並びに３２週目でのｍＲＳスコアにおけるベースラインからの変化が含まれる。ＮＩＨＳＳスコア及びＢＩスコアを、スクリーニング時、１日目（ベースライン）、４週目、８週目、１２週目、１６週目、２４週目、及び３２週目に評定する。もう一つの副次的エンドポイントは、ベースラインから１６週目及び３２週目までの超音波検査による頸部動脈におけるアテローム性動脈硬化症の改善である。
副次的有効性エンドポイントには、無作為化された全ての患者についての１６週目及び３２週目でのＮＩＨＳＳスコア、ＢＩスコア、及びＧＯＳ－Ｅスコアにおけるベースラインからの変化、並びに３２週目でのｍＲＳスコアにおけるベースラインからの変化が含まれる。ＮＩＨＳＳスコア及びＢＩスコアを、スクリーニング時、１日目（ベースライン）、４週目、８週目、１２週目、１６週目、２４週目、及び３２週目に評定する。もう一つの副次的エンドポイントは、ベースラインから１６週目及び３２週目までの超音波検査による頸部動脈におけるアテローム性動脈硬化症の改善である。
【0327】
追加の副次的有効性エンドポイントには、１６週目及び３２週目での頸部動脈における血流及びアテローム性動脈硬化症のベースラインからの変化が含まれる。これらの変数は１日目（ベースライン）並びに１６週目及び３２週目に測定されることになる。
【0328】
米国国立衛生研究所脳卒中スケール
ＮＩＨＳＳは神経学的欠損の経時的な測度であり、虚血性脳卒中の重症度を客観的に格付けするのに使用される。このスケールは、意識水準、ＬＯＣ質問、最良の注視、視野、顔面麻痺、上肢の運動、下肢の運動、四肢の運動失調、感覚、最良の言語、構音障害、消去現象及び注意障害（以前の無視）等の具体的な能力をまとめた１１項目から構成されており、スコアは０から４までの範囲であり、数字が小さいほど患者の状態が正常であることを示している。
ＮＩＨＳＳは神経学的欠損の経時的な測度であり、虚血性脳卒中の重症度を客観的に格付けするのに使用される。このスケールは、意識水準、ＬＯＣ質問、最良の注視、視野、顔面麻痺、上肢の運動、下肢の運動、四肢の運動失調、感覚、最良の言語、構音障害、消去現象及び注意障害（以前の無視）等の具体的な能力をまとめた１１項目から構成されており、スコアは０から４までの範囲であり、数字が小さいほど患者の状態が正常であることを示している。
【0329】
バーセルインデックス
ＢＩは、１０個の個別の日常生活動作（ＡＤＬ）における患者の能力を測定するのに使用される順序尺度である。各項目は５ポイント刻み（０、５、１０、又は１５）でスコアリングされ、個々の項目を合計して０から１００の間の合計スコアが生成される。ここで、０は劣った能力であり、１００は最良である。最下限のスコア０はＡＤＬを他者に完全に依存していることを示し、最大限のスコア１００はＡＤＬが完全に自立していることを示している。スコアが高いほど、或る程度自立して自宅で生活することができる可能性が高いことと関連している。９５以上のスコアは優秀と見なされる。
ＢＩは、１０個の個別の日常生活動作（ＡＤＬ）における患者の能力を測定するのに使用される順序尺度である。各項目は５ポイント刻み（０、５、１０、又は１５）でスコアリングされ、個々の項目を合計して０から１００の間の合計スコアが生成される。ここで、０は劣った能力であり、１００は最良である。最下限のスコア０はＡＤＬを他者に完全に依存していることを示し、最大限のスコア１００はＡＤＬが完全に自立していることを示している。スコアが高いほど、或る程度自立して自宅で生活することができる可能性が高いことと関連している。９５以上のスコアは優秀と見なされる。
【0330】
評価：安全性
安全性の評定には、研究フローチャートにおいて示されるように、研究中の様々な時点でのＡＥ、バイタルサイン（血圧、脈拍数、及び口腔体温）、臨床検査（clinical laboratories）、身体検査、皮膚刺激、及びＥＣＧが含まれていた。
安全性の評定には、研究フローチャートにおいて示されるように、研究中の様々な時点でのＡＥ、バイタルサイン（血圧、脈拍数、及び口腔体温）、臨床検査（clinical laboratories）、身体検査、皮膚刺激、及びＥＣＧが含まれていた。
【0331】
注目すべき有害事象には、処置された膝（複数の場合もある）の周囲の局部的な皮膚反応、上部胃痛、ＧＩ出血、重篤な心血管系の副作用（例えば、血栓性事象、心筋梗塞、又は脳卒中）、黄疸、肝機能検査値の上昇、及び吐き気が含まれる。
【0332】
臨床結果
臨床結果（主要エンドポイント及び副次的エンドポイント）を表１１～表１４に示す。
臨床結果（主要エンドポイント及び副次的エンドポイント）を表１１～表１４に示す。
【0333】
表１１．２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩対プラセボの修正ランキンスケールスコア（ｍＲＳ）の変化
【0334】
ｍＲＳの結果は、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩が脳卒中後の機能回復を改善できることを示している。
【0335】
表１２．２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩対プラセボの米国国立衛生研究所脳卒中スケールの変化
ＮＩＨＳＳの結果は、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩が脳卒中後の機能回復を改善し得ることを示している。
【0336】
表１３．２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩対プラセボのバーセルインデックスの変化
ＢＩの結果は、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩が脳卒中後の機能回復を改善し得ることを示している。
【0337】
表１４．ベースラインから１６週目及び３２週目までの超音波検査による頸部動脈におけるアテローム性動脈硬化症の改善
【0338】
ＲＣＣＡ（近位壁）：右総頸動脈（近位壁）の最大ＩＭＴ、ＲＣＣＡ（遠位壁）：右総頸動脈（遠位壁）の最大ＩＭＴ、ＬＣＣＡ（近位壁）：左総頸動脈（近位壁）の最大ＩＭＴ、ＬＣＣＡ（遠位壁）：左総頸動脈（遠位壁）の最大ＩＭＴ、ＲＩＣＡ（近位壁）：右内頸動脈（近位壁）の最大ＩＭＴ、ＲＩＣＡ（遠位壁）：右内頸動脈（遠位壁）の最大ＩＭＴ、ＬＩＣＡ（近位壁）：左内頸動脈（近位壁）の最大ＩＭＴ、ＬＩＣＡ（遠位壁）：左内頸動脈（遠位壁）の最大ＩＭＴ。
【0339】
アテローム性動脈硬化症の改善の結果は、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩がアテローム性動脈硬化症を回復に向かわせ得ることを示している。
【0340】
安全性概要
２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエートの３つの全ての用量は安全であると考えられ、概ね良好な忍容性であった。上述のように、消化管障害は全てのＮＳＡＩＤの主要な問題であるが、本研究においては非常に軽度の発病（６件の便秘、３件の下痢、１件の胃食道逆流症、２件の腹部不快感、１件の腹痛、１件の上腹部痛、及び１件の吐き気）が１５件だけあり、いずれも薬物関連ではないと考えられた。発病率は３つの全ての処置群全体にわたって概ね同様であった。研究の間、顕著な上部ＧＩ路潰瘍の合併症（すなわち、出血エピソード、穿孔、又は胃出口閉塞）は起こらなかった。平均血圧及び中央血圧は不変のままであった。単純な製剤であることと、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエートが体外面にあるときには生物学的に不活性なプロドラッグであるという事実とにより、皮膚刺激（局所用薬物の一般的なＡＥ）の発生率さえも非常に低く（合計６件の発病）、軽度であった。
２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエートの３つの全ての用量は安全であると考えられ、概ね良好な忍容性であった。上述のように、消化管障害は全てのＮＳＡＩＤの主要な問題であるが、本研究においては非常に軽度の発病（６件の便秘、３件の下痢、１件の胃食道逆流症、２件の腹部不快感、１件の腹痛、１件の上腹部痛、及び１件の吐き気）が１５件だけあり、いずれも薬物関連ではないと考えられた。発病率は３つの全ての処置群全体にわたって概ね同様であった。研究の間、顕著な上部ＧＩ路潰瘍の合併症（すなわち、出血エピソード、穿孔、又は胃出口閉塞）は起こらなかった。平均血圧及び中央血圧は不変のままであった。単純な製剤であることと、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエートが体外面にあるときには生物学的に不活性なプロドラッグであるという事実とにより、皮膚刺激（局所用薬物の一般的なＡＥ）の発生率さえも非常に低く（合計６件の発病）、軽度であった。
【0341】
本開示の２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩並びにアスピリン及びその他のＮＳＡＩＤの高透過プロドラッグは１つ以上の生物学的障壁を横断することができるため、これらを局部的に（例えば、局所的又は経皮的に）投与して、脳卒中による脳組織の損傷、心臓発作による心臓組織の損傷、心不全による心臓組織及び血管の損傷、リウマチ性心疾患、高血圧性心疾患、心房細動、先天性心疾患、心内膜炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、並びにその他の心血管疾患等の病態が発生し、現行の薬物が十分に到達することができない場所に到達することができる。
【0342】
動物モデル研究及びヒト臨床試験の実施例における軽減によって示されるように、２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩は、用量応答的に脳卒中、心筋梗塞、及び／又は心血管疾患の徴候及び症状を大幅に軽減することができる。
【0343】
３５ｍｇ ＢＩＤ、７０ｍｇ ＢＩＤ、及び１４０ｍｇ ＢＩＤの２－（ジエチルアミノ）エチルアセトキシベンゾエート塩酸塩は全て安全であると見られ、一般的に忍容性が良好であった。消化管障害は全てのＮＳＡＩＤの主要な問題であるが、これらの試験においては薬物関連の消化管障害は見られなかった。これらの試験中に、顕著な上部ＧＩ管潰瘍の合併症（すなわち、出血エピソード、穿孔、又は胃流出路閉塞）は発生しなかった。平均血圧及び中央値血圧は不変のままであった。処方が簡単であるため、皮膚刺激（局所用薬物の一般的なＡＥ）の発生率でさえ非常に低く、軽度であった。
【0344】
或る特定の実施形態が上記で詳細に説明されているが、それらは例示であるにすぎず、本発明を限定するものではない。本発明の主な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な実施形態において使用され得る。当業者であれば、特許請求の範囲の教示から逸脱することなく、特許請求の範囲において多くの変更が可能であることを明確に理解するであろう。そのような全ての変更及び均等物は、本発明の特許請求の範囲内に包含されることが意図されており、特許請求の範囲によって網羅される。本明細書に言及される全ての刊行物、特許、及び他の参考文献は、あらゆる目的のために、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【国際調査報告】