特表 2025-504529 がんの治療のための併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-02-12

(54)【発明の名称】がんの治療のための併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20250204BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20250204BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20250204BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20250204BHJP

   C07K 19/00 20060101ALI20250204BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 D ZNA

A61P35/00

A61P37/04

A61P43/00 121

A61P11/00

A61P17/00

A61P35/04

A61P43/00 105

A61K39/395 N

A61K45/00

C07K19/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024543937

(86)(22)【出願日】2023-01-24

(85)【翻訳文提出日】2024-07-24

(86)【国際出願番号】 NL2023050029

(87)【国際公開番号】W WO2023146394

(87)【国際公開日】2023-08-03

(31)【優先権主張番号】2030691

(32)【優先日】2022-01-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】NL

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】510340757

【氏名又は名称】メルス ナムローゼ フェンノートシャップ

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ジャンルカ・ラウス

(72)【発明者】

【氏名】コルネリス・ヤーコプ・ヨハネス・ヘオルヘ・ボル

(72)【発明者】

【氏名】アンドリュー・キム・ユー

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA14

4C084ZA591

4C084ZA891

4C084ZB211

4C084ZB261

4C084ZC751

4C085AA13

4C085AA14

4C085AA16

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE03

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA09

4H045BA10

4H045BA41

4H045DA76

4H045EA28

(57)【要約】

本発明は、結合分子の分野に関する。具体的には、本発明は、がん細胞などの異常細胞を含む疾患の治療のための治療的結合分子の分野に関する。特に、本発明は、２つ以上の異なる膜結合タンパク質の細胞外部分に結合し、それによって、細胞によって発現された生物学的活性を調節する多重特異性抗体、及び併用療法におけるかかる抗体の使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法における使用のための、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、を含む、多重特異性抗体であって、前記治療が、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１阻害剤を投与することを更に含む、多重特異性抗体。

【請求項2】

がんの治療を必要とする対象における、がんを治療する方法であって、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位、及び第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位を含む、多重特異性抗体と、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、を前記がんの治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。

【請求項3】

前記多重特異性抗体が、前記ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時に、順次、又は別個に投与される、請求項１に記載の使用のための多重特異性抗体、又は請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記がんが、局所進行性又は転移性肺がん、及び局所進行性又は転移性黒色腫から選択されるなどの進行性又は転移性固形腫瘍である、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項5】

前記がんが、ＮＳＣＬＣである、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項6】

前記黒色腫が、皮膚黒色腫、末端黒色腫、又は粘膜黒色腫から選択される、請求項４に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項7】

前記がんが、メルケル細胞がん（ＭＣＣ）である、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項8】

前記がんが、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法に対して再発し、かつ／又はＰＤ－Ｌ１発現に対して陽性である、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項9】

前記ＰＤ－１又はＰＤ－ＬＩ阻害剤が、抗体、又はそのバリアント若しくは機能的断片である、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項10】

前記ＰＤ－１又はＰＤ－ＬＩ阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤である、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項11】

前記ＰＤ－１阻害剤が、ペムブロリズマブである、請求項１０に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項12】

前記多重特異性抗体が、１０ｍｇ～１２００ｍｇ、１５～１２００ｍｇ、又は２５～１２００ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項13】

前記多重特異性抗体が、約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、又は７５ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項14】

前記ＰＤ－１阻害剤が、ペムブロリズマブであり、約３００～５００ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項15】

前記ＰＤ－１阻害剤が、ペムブロリズマブであり、約１００～３００ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項16】

前記多重特異性抗体が、１４日毎に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項17】

前記多重特異性抗体が、２１日毎に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項18】

前記ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、２、３、４、５、６、７、又は８週間毎に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項19】

前記多重特異性抗体が、静脈内投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項20】

前記多重特異性抗体が、２週間毎に１回投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項21】

前記多重特異性抗体が、３週間毎に１回投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項22】

前記第２の膜タンパク質が、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーではない、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項23】

前記第２の膜タンパク質が、Ｂ７ファミリーのメンバーである、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項24】

前記第２の膜タンパク質が、ＰＤ－Ｌ１などの、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２である、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項25】

前記多重特異性抗体が、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１結合ドメインに結合する１つの抗原結合部位を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項26】

前記多重特異性抗体が、ＣＤ１３７のＣＤ１３７Ｌ結合ドメインに結合する１つの抗原結合部位を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項27】

前記多重特異性抗体が、リガンドのＣＤ１３７への前記結合を遮断するか、又はＣＤ１３７Ｌ遮断結合部位などのＣＤ１３７の細胞外リガンド遮断結合部位に結合する、１つの抗原結合部位を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項28】

ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する可変ドメインが、ＣＤ１３７に結合する前記可変ドメインのうちの２つを含む二価の単一特異性抗体フォーマットにある場合、細胞上のＣＤ１３７の活性を刺激しないか、又は前記Ｂ７ファミリーのメンバーなど、ＰＤ－Ｌ１などの腫瘍関連抗原に結合する第２の可変ドメインを有する二重特異性抗体の一部としての前記可変ドメインのうちの１つと比較して低減されたレベルで刺激する、可変ドメインとして定義される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項29】

前記多重特異性抗体が、ＣＤ１３７を発現する第１の細胞及びＰＤ－Ｌ１を発現する第２の細胞の存在下にある場合、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する前記可変ドメインが、ＰＤ－Ｌ１に結合する第２の可変ドメインと多重特異性抗体内で組み合わされた場合、細胞上のＣＤ１３７の活性を刺激することができる、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項30】

前記多重特異性抗体が、同時になどで、ＣＤ１３７及びＰＤ－Ｌ１に結合することができる、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項31】

前記多重特異性抗体が、ＰＤ－Ｌ１発現細胞の前記存在下でのみ、ＣＤ１３７シグナル伝達を誘導又は活性化する、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項32】

前記多重特異性抗体の前記抗原結合部位が、ＣＤ１３７に結合する１つの免疫グロブリン可変ドメインと、第２の膜タンパク質の前記細胞外部分に結合する１つの免疫グロブリン可変ドメインと、からなる、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項33】

前記多重特異性抗体が、全長抗体である、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項34】

前記多重特異性抗体が、Ｆｃエフェクター機能を有しないＩｇＧ１分子である、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項35】

前記第２の膜タンパク質が、Ｔ細胞によって著しい程度まで発現されない、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項36】

前記第２の膜タンパク質が、前記第２の膜タンパク質のうちの２つ以上を含む多量体膜タンパク質の一部として、前記細胞膜上に存在する、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項37】

前記第２の膜タンパク質が、ホモ二量体又はホモ三量体の一部として、前記細胞膜上に存在する、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項38】

前記抗体が、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する配列番号２３、配列番号２７、配列番号３４、若しくは配列番号５２で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有するＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項39】

前記抗体が、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する配列番号２２、配列番号２６、配列番号３３、若しくは配列番号５１で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有するＣＤＲ２領域を含む重鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項40】

前記抗体が、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する配列番号２１、配列番号２５、配列番号３２、若しくは配列番号５０で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有するＣＤＲ１領域を含む重鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項41】

前記抗体が、配列番号２０、配列番号２４、配列番号３１、若しくは配列番号４９などの、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する配列番号１、配列番号５、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２４、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４６、若しくは配列番号４９で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有する重鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項42】

前記抗体が、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する配列番号５６、配列番号９１、配列番号９５、若しくは配列番号１０２などの、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６１、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９１、配列番号９５、配列番号１０２、若しくは配列番号１０６で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有するＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項43】

前記抗体が、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する配列番号３、配列番号５５、配列番号６３、配列番号６６、配列番号７９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９４、配列番号１０１、若しくは配列番号１０５で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有するＣＤＲ２領域を含む重鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項44】

前記抗体が、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する配列番号５４、配列番号６０、配列番号６５、配列番号６８、配列番号７４、配列番号８２、配列番号８６、配列番号９０、若しくは配列番号９３で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有するＣＤＲ１領域を含む重鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の多重特異性抗体。

【請求項45】

前記抗体が、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する配列番号６７、配列番号８９、配列番号９２、若しくは配列番号１００などの配列番号５３、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７３、配列番号７７、配列番号８１、配列番号８５、配列番号８９、配列番号９２、配列番号９６、配列番号９７、配列番号１００、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０７で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有する重鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項46】

前記多重特異性抗体が、ＭＦ６７９７のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ７７０２のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項47】

前記多重特異性抗体が、配列番号４９及び配列番号６７、又はそれらのバリアントを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項48】

がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法における使用のための多重特異性抗体であって、前記抗体が、
配列番号５０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号４２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号２１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号２３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号３２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号３３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＣＤ１３７に結合する結合ドメインを含み、かつ／又は
前記抗体が、
配列番号６８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５６で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号９４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１０１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１０２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインを含み、
個々の配列番号の各々が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、若しくは置換、又はそれらの組み合わせを有し、
前記多重特異性抗体が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時に、順次、又は別個に投与される、多重特異性抗体。

【請求項49】

がんの治療を必要とする対象における、がんを治療する方法であって、多重特異性抗体であって、
配列番号５０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号４２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号２１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号２３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号３２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号３３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＣＤ１３７に結合する結合ドメインを含み、かつ／又は
前記抗体が、
配列番号６８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５６で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号９４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１０１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１０２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインを含み、
個々の配列番号の各々が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、若しくは置換、又はそれらの組み合わせを有する、多重特異性抗体と、
ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、をがんの治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。

【請求項50】

がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法における使用のための多重特異性抗体であって、前記抗体が、
配列番号５０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号４２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号２１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号２３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号３２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号３３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＣＤ１３７に結合する結合ドメインを含み、かつ／又は
前記抗体が、
配列番号６８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５６で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号９４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１０１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１０２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインを含み、
個々の配列番号の各々が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、若しくは置換、又はそれらの組み合わせを有し、
前記多重特異性抗体が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時に、順次、又は別個に投与され、
前記がんが、進行性又は転移性固形腫瘍を選択する、多重特異性抗体。

【請求項51】

前記多重特異性抗体が、ＭＦ６７９７のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ７７０２のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項52】

前記多重特異性抗体が、配列番号５１及び配列番号６７、又はそれらのバリアントを含む、請求項４９に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項53】

前記多重特異性抗体が、ＭＦ６７８３のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ５５４２のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項54】

前記多重特異性抗体が、配列番号１及び配列番号９２、又はそれらのバリアントを含む、請求項５３に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項55】

前記多重特異性抗体が、ＭＦ６７５４のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ５５６１のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項56】

前記多重特異性抗体が、配列番号２０及び配列番号１００、又はそれらのバリアントを含む、請求項５５に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項57】

前記多重特異性抗体が、ＭＦ６７８５のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ５４３９のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項58】

前記多重特異性抗体が、配列番号３１及び配列番号８９、又はそれらのバリアントを含む、請求項５７に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項59】

前記多重特異性抗体が、ＭＦ６７９５のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ５４４２のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項60】

前記多重特異性抗体が、配列番号９及び配列番号９２、又はそれらのバリアントを含む、請求項５９に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項61】

前記抗体が、配列番号１１０で示されるアミノ酸配列を有する共通軽鎖可変ドメイン、若しくは配列番号１０９で示されるアミノ酸配列を有する共通軽鎖、又はそれらのバリアントを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項62】

前記抗体が、配列番号１１２で示されるアミノ酸配列を有する重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）、配列番号１１４で示されるアミノ酸配列を有する重鎖定常ドメイン２（ＣＨ２）、配列番号１１５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖定常ドメイン３（ＣＨ３）、及び配列番号１１６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖定常ドメイン３（ＣＨ３）、又はそれらのバリアントを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。

【請求項63】

ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位、及び第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位を含む、多重特異性抗体と、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤との併用での前記多重特異性抗体の使用指示書と、を含む、医薬品組み合わせ。

【請求項64】

使用指示書を更に含む、請求項６１に記載の医薬品組み合わせ。

【請求項65】

前記使用指示書が、静脈内投与及び／又は投与量についての指示書を含む、請求項６２に記載の医薬品組み合わせ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、結合分子の分野に関する。具体的には、本発明は、がん細胞などの異常細胞を含む疾患の治療のための治療的結合分子の分野に関する。特に、本発明は、２つ以上の異なる膜結合タンパク質の細胞外部分に結合し、それによって、細胞によって発現された生物学的活性を調節する多重特異性抗体、及び併用療法におけるかかる抗体の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

がんは、疾病の治療において遂げられている多くの進歩、及びがんにつながる分子的事象に関する知識の増加にもかかわらず、世界での依然として主要な死因である。

【0003】

従来、ほとんどのがん薬の発見は、必須細胞機能を遮断し、分裂細胞を死滅させる薬剤に焦点を当てている。しかしながら、進行がんの場合、どのように積極的に適用されても、たとえ患者が治療から生命を脅かす副作用を受ける点までであっても、化学療法は、完全な治癒をもたらすことはほとんどない。ほとんどの場合、患者における腫瘍は、増殖を停止させるか、又は一時的に縮小させる（寛解と称される）のみであり、再び、場合によっては、より迅速に（再発と称される）増殖を開始し、治療するのがますます困難になる。より最近では、がん薬の開発の焦点は、広範囲にわたる細胞傷害性化学療法から、毒性が低い標的細胞抑制療法へと移っている。進行がんの治療は、白血病及びいくつかの他のがんにおいて臨床的に検証されている。しかしながら、大部分のがん腫では、標的アプローチは、大部分の患者でがんを完全に消滅させるのに十分なほどは効果的でないことが依然として証明されている。

【0004】

がんの標的化は、例えば、がんが生存及び／又は成長に依存するシグナル伝達タンパク質に対して指向する小分子、腫瘍特異性タンパク質を有するワクチン、腫瘍細胞を能動的に死滅させる免疫細胞及び細胞傷害性分子を腫瘍に標的化する抗体を含む細胞療法、シグナル伝達の妨害及び／又は宿主の免疫系を腫瘍細胞に（再）指向させることを含む様々な異なる方法を使用して達成されている。

【0005】

免疫系の（再）指向は、いくつかの方式で達成され得る。１つの方式は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ、ＴＮＦＲＳＦ９）を含む、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーなどのＴ細胞共刺激分子を活性化することによるものである。ＣＤ１３７の活性化は、Ｔ細胞増殖の増加、サイトカイン産生、及びＣＤ８^＋Ｔ細胞生存の延長をもたらす。別の方式は、免疫チェックポイントに関与する分子、例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）、Ｔ細胞上で発現されたプログラム細胞死（ＰＤ－１）、又は腫瘍細胞上で発現され得るその同族リガンドプログラミング細胞死１リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）によって誘導される陰性シグナルを遮断することによるものである。ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合時に、シグナル伝達は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達の減衰及びＴ細胞枯渇をもたらす。これは、免疫系を回避及び／又は抑制するために腫瘍によって使用される機序である。

【0006】

この免疫抑制は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に対する拮抗抗体などの免疫チェックポイント阻害剤療法（ＩＣＩ）によって遮断され得る。ＩＣＩ治療は、活性化ＣＤ８^＋Ｔ細胞の浸潤及び増殖と相関するがん患者のサブセットでは、著しく持続的な応答を実証している。ＩＣＩ（例えば、抗ＰＤ－１及び抗ＣＴＬＡ－４）の組み合わせは、有効性を更に高めることが示されているが、その代償として毒性があり、大多数の患者がグレード３又は４の治療関連有害事象を経験する。

【0007】

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸及びＣＤ１３７の二重標的化は、特異的抗腫瘍免疫を最適に係合することに有益であり得る。現在、臨床試験で最も進歩した治療用ＣＤ１３７アゴニスト抗体の２つは、ウレルマブ（ＩｇＧ４）及びウトミルマブ（ＩｇＧ２）である。患者におけるＣＤ１３７経路の全身活性化に起因する用量依存性肝炎の結果として、ウレルマブの開発は、停止している。ウレルマブの安全な投与には、用量の減少が必要であり、ＰＤ－１阻害剤との併用研究については、０．１ｍｇ／ｋｇが選択された。ウトミルマブは患者により良好な耐容性があるが、単剤療法としては控えめな抗腫瘍活性を有し、併用療法ではＰＤ－１遮断との明確な相乗効果はない。

【0008】

したがって、がん、特に進行性又は転移性固形腫瘍を治療する医療従事者に、より多くのかつより良好な選択肢を提供するための必要性が依然として存在する。

【発明の概要】

【0009】

本開示は、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法において、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、を含む、多重特異性抗体を、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１阻害剤とともに使用する、併用療法に関する。

【0010】

本開示は、がん、特に進行性又は転移性固形腫瘍の治療における免疫系構成要素の（再）指向のための手段及び方法を提供する。

【0011】

ある特定の態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法における使用のための、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、を含む、多重特異性抗体であって、治療が、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１阻害剤を投与することを更に含む、多重特異性抗体を提供する。

【0012】

ある特定の態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法における使用のための、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、を含む、多重特異性抗体であって、多重特異性抗体が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時、順次、又は別個の投与のためのものである、多重特異性抗体を提供する。

【0013】

ある特定の態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法における使用のための、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位、及び第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位を含む、多重特異性抗体と、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１阻害剤との組み合わせを提供する。

【0014】

ある特定の態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象における、がんを治療する方法であって、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位、及び第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位を含む、多重特異性抗体と、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、をがんの治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0015】

ある特定の態様では、多重特異性抗体は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時に、順次、又は別個に投与される。

【0016】

ある特定の態様では、がんは、局所進行性又は転移性肺がん、及び局所進行性又は転移性黒色腫から選択されるなどの、がんが、ＮＳＣＬＣであるなどの、進行性又は転移性固形腫瘍である。ある特定の態様では、黒色腫は、皮膚黒色腫、末端黒色腫、又は粘膜黒色腫から選択される。ある特定の態様では、がんは、メルケル細胞がん（皮膚の神経内分泌がん又は索状がんとも呼ばれる）である。

【0017】

ある特定の態様では、がんは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法に対して再発し、かつ／又はＰＤ－Ｌ１発現に対して陽性である。

【0018】

ある特定の態様では、多重特異性抗体は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤の前に投与される。

【0019】

ある特定の態様では、多重特異性抗体は、二重特異性抗体である。

【0020】

ある特定の態様では、第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する多重特異性抗体の抗原結合部位は、ＰＤ－Ｌ１に結合する。

【0021】

ある特定の態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法における使用のための多重特異性抗体であって、抗体が、
配列番号５０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号４２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号２１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号２３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号３２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号３３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＣＤ１３７に結合する結合ドメインを含み、かつ／又は
抗体が、
配列番号６８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５６で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号９４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１０１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１０２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインを含み、
個々の配列番号の各々が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、若しくは置換、又はそれらの組み合わせを有し、
多重特異性抗体が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時に、順次、又は別個の投与のためのものである、多重特異性抗体を提供する。

【0022】

ある特定の態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象における、がんを治療する方法であって、多重特異性抗体であって、
配列番号５０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号４２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号２１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号２３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号３２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号３３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＣＤ１３７に結合する結合ドメインを含み、かつ／又は
抗体が、
配列番号６８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５６で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号９４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１０１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１０２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインを含み、
個々の配列番号の各々が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、若しくは置換、又はそれらの組み合わせを有する、多重特異性抗体と、
ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、をがんの治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0023】

ある特定の態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法における使用のための多重特異性抗体であって、抗体が、
配列番号５０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号４２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号２１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号２３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号３２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号３３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＣＤ１３７に結合する結合ドメインを含み、かつ／又は
抗体が、
配列番号６８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５６で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号９４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１０１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１０２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインを含み、
個々の配列番号の各々が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、若しくは置換、又はそれらの組み合わせを有し、
多重特異性抗体が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時に、その後、又は別個の投与のためのものであり、
がんが、進行性又は転移性固形腫瘍である、多重特異性抗体を提供する。

【0024】

ある特定の態様では、本開示は、特にがんの治療のために、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位、及び第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位を含む、多重特異性抗体と、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤との併用での多重特異性抗体の使用指示書と、を含む、医薬品組み合わせ又はパーツのキットを提供する。

【0025】

ある特定の態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法における使用のための、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位、及びＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する抗原結合部位を含む、多重特異性抗体と、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤との組み合わせを提供する。

【0026】

ある特定の態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療のためのＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤であって、ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、を含む多重特異性抗体との同時又は順次の投与のためのものである、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を提供する。

【0027】

ある特定の態様では、本開示は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与されたことがあるか、又は投与される予定の対象における、がんの治療における使用のための、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、を含む、多重特異性抗体を提供する。

【0028】

ある特定の態様では、本開示は、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、を含む、多重特異性抗体を投与されたことがあるか、又は投与される予定の患者における、がんの治療における使用のためのＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を提供する。

【0029】

ある特定の態様では、多重特異性抗体は、２５～１５０若しくはｍｇ２５～１００ｍｇなど、又は２５～５０ｍｇ若しくは５０～１００ｍｇなどの２５～３００ｍｇの用量で投与される。

【0030】

ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、３００～５００など又は約４００ｍｇなどの２００～６００ｍｇの用量で投与される。

【0031】

ある特定の態様では、がんは、進行性又は転移性固形腫瘍である。

【0032】

ある特定の態様では、多重特異性抗体、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１阻害剤は、単離された抗体である。

【0033】

ある特定の態様では、対象は、ヒト対象である。

【0034】

ある特定の態様では、対象は、ＣＤ１３７アゴニストによる前治療、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法による前療法、又は標的小分子療法若しくは放射線療法を含む前治療をいまだ受けていない。

【発明を実施するための形態】

【0035】

ある特定の態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法における使用のための、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、を含む、多重特異性抗体であって、多重特異性抗体が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時、順次、又は別個の投与のためのものである、多重特異性抗体を提供する。ある特定の態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象における、がんを治療する方法であって、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位、及び第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位を含む、多重特異性抗体と、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0036】

ある特定の態様では、第２の膜タンパク質は、ＰＤ－Ｌ１であり、第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位は、ＰＤ－Ｌ１に結合する。

【0037】

ＣＤ１３７は、活性化Ｔ細胞によって発現され得る。ＣＤ１３７は、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、顆粒球、及び炎症部位の血管壁の細胞などの他の細胞にも見出される。このタンパク質は、Ｔ細胞の活性化のための共刺激活性で知られている。ＣＤ１３７は、以下のような多数の異なる名称で知られている：ＴＮＦＲＳＦ９；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー９；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９；Ｔ細胞抗原４－１ＢＢホモログ；４－１ＢＢリガンド受容体；Ｔ細胞抗原ＩＬＡ；ＣＤ１３７抗原；ＣＤｗ１３７；ＩＬＡ；インターロイキン活性化受容体、マウスＬｙ６３のホモログ；リンパ球活性化によって誘導される（ＩＬＡ）；マウス４－１ＢＢのホモログ；受容体タンパク質４－１ＢＢ；細胞抗原ＩＬＡ；及び４－１ＢＢ。ＣＤ１３７についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１１９２４、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：３６０４、Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００４９２４９、ＯＭＩＭ：６０２２５０、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０７０１１である。ＣＤ１３７は、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞上で最も一般的に上方制御される誘導性受容体である。ＣＤ１３７シグナル伝達は、ＮＦ－κＢを活性化することによってＴ細胞機能を増強する［Ａｒｃｈ ｅｔ ａｌ，１９９８］。ＣＤ４＋Ｔ細胞、単球、Ｂ細胞、樹状細胞（ＤＣ）亜集団、及び粒球及びＮＫ細胞を含む他の細胞免疫細胞型は、様々なレベルでＣＤ１３７を発現することができる［Ｓｈａｏ ｅｔ ａｌ，２０１１］。単球では、ＣＤ１３７はリポ多糖（ＬＰＳ）及びＩＬ－１ｂによる活性化によって誘導可能である。Ｂリンパ球では、ＣＤ１３７発現は、細胞表面免疫グロブリンに対する抗体及びＥＢＶによる形質転換によって誘導される。ＤＣでは、ＣＤ１３７ライゲーションは、炎症性サイトカイン（ＩＬ－６及びＩＬ－１２）の産生及びそれらの生存率を向上させることに加えて、Ｂ７共刺激分子（ＣＤ８０及びＣＤ８６）の上方制御を介して成熟を誘導する［Ｍａｋｋｏｕｋ ｅｔ ａｌ，２０１５］。好中球に対するＣＤ１３７ライゲーションの自然な機能は、細菌性及び寄生虫性感染症の食作用の増加である。加えて、ＣＤ１３７のライゲーションは、インビトロでの好中球及び好酸球におけるＩＬ－３／ＩＬ－５／ＧＭ－ＣＳＦ受容体によって媒介される抗アポトーシスシグナルを遮断し、それによって顆粒球蓄積を防止する［Ｓｉｍｏｎ，２００１、Ｖｉｎａｙ ｅｔ ａｌ，２０１１］。軟骨細胞、内皮細胞、及び腫瘍細胞などの非リンパ系細胞では、ＣＤ１３７の発現は、軟骨細胞のＩＬ－１ｂ、内皮細胞の炎症性サイトカインＴＮＦアルファ／ＩＦＮγ／内皮細胞のＩＬ－１ｂ、及び腫瘍細胞のＩＦＮγなどのサイトカイン刺激によって駆動される。ＣＤ１３７を刺激するリガンド（ＣＤ１３７Ｌ）は、活性化された抗原提示細胞上で発現される。ＣＤ１３７は、単量体及び二量体として膜内に存在する［Ｐｏｌｌｏｋ ｅｔ ａｌ，１９９３］。

【0038】

Ｂ７ファミリーは、免疫応答を調節するリンパ球上の受容体に結合する、多数の構造的に関連する細胞表面タンパク質を含む。リンパ球の活性化は、細胞表面、抗原特異性Ｔ細胞受容体又はＢ細胞受容体の関与によって開始される。Ｂ７リガンドによって同時に送達される追加のシグナルは、これらの細胞の免疫応答を更に決定する。これらのいわゆる「共刺激」又は「共阻害」シグナルは、リンパ球上の受容体のＣＤ２８ファミリーを介してＢ７ファミリーメンバーによって送達される。共刺激受容体とのＢ７ファミリーメンバーの結合は、免疫応答を増強し、共阻害受容体との結合は、免疫応答を減弱させる。現在、以下のメンバーがこのファミリーの一員であると考えられている：Ｂ７．１（ＣＤ８０）、Ｂ７．２（ＣＤ８６）、誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ－Ｌ）、プログラム死－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１）、プログラム死－２リガンド（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６、及びＢ７－Ｈ７。Ｂ７ファミリーメンバーは、リンパ及び非リンパ組織において発現される。免疫応答の調節に対するメンバーの効果は、Ｂ７ファミリー遺伝子の変異を有するマウスにおける免疫不全及び自己免疫疾患の発生において示される。Ｂ７リガンドによって送達されるシグナルの操作は、自己免疫、炎症性疾患、及びがんの治療における可能性が示されている。

【0039】

ＰＤ－Ｌ１は、妊娠、組織同種移植片、自己免疫疾患、及び肝炎などの他の疾患状態などの特定の事象中、免疫応答を抑制する役割を果たす１型膜貫通タンパク質である。ＰＤ－Ｌ１は、様々なタイプのがん、特にＮＳＣＬＣ（Ｂｏｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｖｅｌｃｈｅｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、黒色腫、腎細胞がん、胃がん、肝細胞、並びに様々な白血病及び多発性骨髄腫（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）において発現される。ＰＤ－Ｌ１は、がん細胞の細胞質及び形質膜に存在するが、全てのがん又は腫瘍内の全ての細胞がＰＤ－Ｌ１を発現するわけではない（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２）。複数の腫瘍微小環境細胞は、ＰＤ－Ｌ１発現を上方調節することによって免疫抑制に寄与する。この効果は、腫瘍が活性化Ｔ細胞によって産生されるＩＦＮ－γに応答してＰＤ－Ｌ１を誘導することによってそれ自体を保護するため、「適応免疫抵抗」と呼ばれる（Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＰＤ－Ｌ１はまた、がん遺伝子によって調節することができ、この機序は固有の免疫抵抗として知られている（Ａｋｂａｙ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。腫瘍微小環境内では、ＰＤ－Ｌ１はまた、骨髄細胞及び活性化Ｔ細胞上でも発現される（Ｔｕｍｅｈ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＰＤ－Ｌ１の発現は、Ｉ型及びＩＩ型ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＬＰＳ、ＧＭ－ＣＳＦ、及びＶＥＧＦ、並びにサイトカインＩＬ－１０及びＩＬ－４を含む複数の炎症誘発性分子によって誘導され、ＩＦＮ－γが、最も効力のある誘導因子である（Ｓｚｎｏｌ ａｎｄ Ｃｈｅｎ，２０１３）。

【0040】

プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ－１）は、受容体のＣＤ２８ファミリーに属し、Ｔ細胞及びプロＢ細胞上で発現される細胞表面受容体である。ＰＤ－１は、現在、２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２に結合することが知られている。免疫チェックポイントとして機能するＰＤ－１は、Ｔ細胞の活性化を阻害することにより、免疫系を下方制御する重要な役割を果たし、これにより自己免疫が低下し、自己寛容が促進される。ＰＤ－１の阻害効果は、リンパ節の抗原特異的Ｔ細胞におけるアポトーシス（プログラム細胞死）を促進すると同時に、調節Ｔ細胞（サプレッサーＴ細胞）におけるアポトーシスを低下させる二重の機序を介して達成されると考えられている。ＰＤ－１は、ＰＤＣＤ１、プログラム細胞死１、全身性エリテマトーデス感受性２、タンパク質ＰＤ－１、ＨＰＤ－１、ＰＤ１、プログラム細胞死１タンパク質、ＣＤ２７９抗原、ＣＤ２７９、ＨＰＤ－Ｌ、ＨＳＬＥ１、ＳＬＥＢ２、及びＰＤ－１などの多数の異なる名称で知られている。ＰＤ－１についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：８７６０、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：５１３３、Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１８８３８９、ＯＭＩＭ：６００２４４、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１５１１６である。ＰＤ－１阻害剤であるＰＤ－１の活性を遮断する新しいクラスの薬物は、免疫系を活性化して腫瘍を攻撃し、したがって、いくつかのタイプのがんを治療するために成功して使用されている。

【0041】

ＰＤ－１又はＢ７．１（ＣＤ８０）へのＰＤ－Ｌ１の結合は、ＰＤ－１発現Ｔ細胞の増殖を低減する阻害シグナルを伝達する。ＰＤ－１は、アポトーシスを介して外来抗原特異的Ｔ細胞の蓄積を制御することができると考えられている。ＰＤ－Ｌ１は様々ながん細胞によって発現され、その発現は、がん細胞に対する免疫応答の減衰に少なくとも部分的に関与していると考えられている。ＰＤ－Ｌ１は、タンパク質のＢ７ファミリーのメンバーであり、ＣＤ２７４分子、ＣＤ２７４抗原、Ｂ７ホモログ１、ＰＤＣＤ１リガンド１、ＰＤＣＤ１ＬＧ１、ＰＤＣＤ１Ｌ１、Ｂ７Ｈ１、ＰＤＬ１、プログラム細胞死１リガンド１、プログラム死リガンド１、Ｂ７－Ｈ１、及びＢ７－Ｈなどの様々な他の名称で知られている。ＣＤ２７４についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１７６３５；Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子：２９１２６、Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２０２１７、ＯＭＩＭ：６０５４０２、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＮＺＱ７である。

【0042】

ＰＤ－Ｌ２は、ＰＤ－１の第２のリガンドである。ＰＤ－Ｌ２によるＰＤ－１の関与は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）媒介性増殖及びＣＤ４＋Ｔ細胞によるサイトカイン産生を阻害する。低抗原濃度では、ＰＤ－Ｌ２／ＰＤ－１結合は、Ｂ７－ＣＤ２８シグナルを阻害する。高い抗原濃度では、ＰＤ－Ｌ２／ＰＤ－１結合は、サイトカイン産生を低減する。ＰＤ－Ｌ発現は、インターフェロンガンマ処理によって抗原提示細胞上で上方調節される。それは、いくつかの正常組織及び様々な腫瘍で発現される。ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２は、重複する機能を有し、Ｔ細胞応答を調節すると考えられている。タンパク質は、プログラム細胞死１リガンド２、Ｂ７樹状細胞分子、プログラム死リガンド２、ブチロフィリンＢ７－ＤＣ、ＰＤＣＤ１リガンド２、ＰＤ－１リガンド２、ＰＤＣＤ１Ｌ２、Ｂ７－ＤＣ、ＣＤ２７３、Ｂ７ＤＣ、ＰＤＬ２、ＰＤ－１－リガンド２、ＣＤ２７３抗原、ＢＡ５７４Ｆ１１．２、及びＢｔｄｃなどのいくつかの他の名称で知られている。ＰＤ－Ｌ２についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１８７３１、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：８０３８０、Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１９７６４６、ＯＭＩＭ：６０５７２３、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＢＱ５１である。

【0043】

ＰＤ－１阻害剤は、当該技術分野で既知である。それらには、ＰＤ－１に結合し、遮断する抗体が挙げられる。ペムブロリズマブは、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、胃がん、及び子宮頸がんを治療するがん免疫療法において使用されるヒト化抗体である。これは、静脈にゆっくりと注射することによって与えられる。ペムブロリズマブは、リンパ球上に位置するＰＤ－１に結合し、遮断する治療用抗体である。この受容体は、いわゆる「免疫チェックポイント」であり、したがって、概して、免疫系が身体自体の組織を攻撃するのを防止することを担う。通常、活性化Ｔ細胞上のＰＤ－１受容体は、体内の正常細胞上に存在するＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２リガンドに結合し、これらの細胞に対する任意の潜在的な細胞媒介性免疫応答を不活性化する。多くのがんは、ＰＤ－１受容体にも結合するＰＤ－Ｌ１などのタンパク質を作製し、したがって、がんを殺す身体の能力を遮断する。ペムブロリズマブは、リンパ球ＰＤ－１受容体を阻害し、それを不活性化し、免疫応答を防止するであろうリガンドを遮断することによって機能する。これは、免疫系が、がん細胞を標的とし、破壊することを可能にするが、免疫系が身体自体を攻撃することを防止する重要な機序も遮断する。

【0044】

腫瘍は、多くの場合、ＤＮＡミスマッチ修復不全を引き起こす変異を有する。これは、ひいては、多くの場合、マイクロサテライトの不安定性をもたらして、腫瘍抗原として機能し得る多数の変異体タンパク質を腫瘍に生成させ、腫瘍に対する免疫応答を引き起こす。セルフチェックポイント系がＴ細胞を遮断することを防止することによって、［１４］［３０］ペムブロリズマブは、免疫系による任意のかかる腫瘍のクリアランスを促進するようである。

【0045】

ペムブロリズマブは、２０１４年に米国で医療使用に対して承認された。２０１７年、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、ある特定の遺伝子異常（ミスマッチ修復不全又はマイクロサテライトの不安定性）を有する任意の切除不能な又は転移性の固形腫瘍に対してペムブロリズマブを承認した。

【0046】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーではない第２の膜タンパク質に結合する。ある特定の態様では、第２の膜タンパク質は、Ｂ７ファミリーのメンバーである。ある特定の態様では、第２の膜タンパク質は、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２であり、ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１である。

【0047】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１結合ドメインに結合する１つの抗原結合部位を含む。

【0048】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、Ｔ細胞によって著しい程度まで発現されない第２の膜タンパク質に結合する。

【0049】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、抗原提示細胞、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、又は寄生虫感染細胞上で発現される第２の膜タンパク質に結合する。

【0050】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、細胞膜上の１つ以上のゾーンに存在する膜タンパク質である第２の膜タンパク質に結合する。ある特定の態様では、ゾーンは、細胞膜上のクラスター、ドメイン、マイクロドメイン、又は区画であり、ある特定の態様では、免疫学的シナプスである。

【0051】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、当該第２の膜タンパク質のうちの２つ以上を含む多量体膜タンパク質の一部として細胞膜上に存在する第２の膜タンパク質に結合する。ある特定の態様では、第２の膜タンパク質は、ホモ二量体又はホモ三量体の一部として細胞膜上に存在する。

【0052】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、ＣＤ１３７のＣＤ１３７Ｌ結合ドメインに結合する１つの抗原結合部位を含む。

【0053】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、リガンドのＣＤ１３７への結合を遮断するか、又はＣＤ１３７の細胞外リガンド遮断結合部位、ある特定の態様では、ＣＤ１３７Ｌ遮断結合部位に結合する１つの抗原結合部位を含む。

【0054】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、ＣＤ１３７に結合する当該可変ドメインのうちの２つを含む二価の単一特異性抗体フォーマットにある場合、細胞上のＣＤ１３７の活性を刺激しないか、又はＢ７ファミリーのメンバーなどの、若しくはＰＤ－Ｌ１などの腫瘍関連抗原に結合する第２の可変ドメインを有する多重特異性抗体の一部としての当該可変ドメインのうちの１つと比較して低減されたレベルで刺激する、可変ドメインとして定義される、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む。

【0055】

ある特定の態様では、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する可変ドメインは、ＣＤ１３７に結合する当該可変ドメインのうちの２つを含む二価の単一特異性抗体フォーマット（ＩｇＧ、特にＩｇＧ１、又はヒトＩｇＧ１など）にある場合、細胞上のＣＤ１３７の活性を刺激しないか、又は腫瘍関連抗原に結合する第２の可変ドメインを有する二重特異性抗体（ＩｇＧ、特にＩｇＧ１、又はヒトＩｇＧ１など）の一部としての当該可変ドメインのうちの１つと比較して低減されたレベルで刺激する、可変ドメインとして定義される。当業者は、上で言及された二価の単一特異性抗体と二重特異性抗体との間のＣＤ１３７刺激活性を比較すると、抗体は、同じフォーマット（ＩｇＧ、特にＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ１など）にあり、比較される抗体間の相違点は、一方では、ＣＤ１３７に結合する二価形態の同一の可変ドメイン結合の存在を含む単一特異性抗体であり、他方では、当該ＣＤ１３７可変ドメインのうちの１つと、ＭＦ５５５４（配列番号５３）、ＭＦ５５７６（配列番号５７）、ＭＦ５５７８（配列番号５９）、ＭＦ９３７５（配列番号６２）、ＭＦ９３７６（配列番号６４）、ＭＦ７７０２（配列番号６７）、ＭＦ５３５９（配列番号６９）、ＭＦ５３７７（配列番号７３）、ＭＦ５３８２（配列番号７７）、ＭＦ５４２４（配列番号８１）、ＭＦ５４２６（配列番号８５）、ＭＦ５４３９（配列番号８９）、ＭＦ５４４２（配列番号９２）、ＭＦ５５５３（配列番号９６）、ＭＦ５５５７（配列番号９７）、ＭＦ５５６１（配列番号１００）、ＭＦ５５７６（配列番号１０３）、ＭＦ５５９４（配列番号１０４）、又はＭＦ５７０８（配列番号１０７）のＶＨのアミノ酸配列を含む可変ドメインなどの腫瘍関連抗原に結合する可変ドメインと、を含む、二重特異性抗体であることを認識するであろう。ある特定の態様では、二価の単一特異性抗体フォーマットにある場合、非刺激的であるＣＤ１３７の細胞外部分に結合する当該可変ドメインは、ＭＦ６７５４、ＭＦ６８０８、ＭＦ６７６３、ＭＦ６７８５、又はＭＦ６７９７などのＶＨのＣＤＲ配列を含む。

【0056】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、ＣＤ１３７を発現する第１の細胞及びＰＤ－Ｌ１を発現する第２の細胞の存在下にある場合、ＰＤ－Ｌ１に結合する第２の可変ドメインと多重特異性抗体内で組み合わされた場合、細胞上のＣＤ１３７の活性を刺激することができる、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む。

【0057】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、ＣＤ１３７及びＰＤ－Ｌ１を同時に結合することができる。

【0058】

ＣＤ１３７及び第２の膜タンパク質、特にＢ７ファミリーのメンバーである膜タンパク質の細胞外部分に結合する本開示による多重特異性抗体は、Ｂ７ファミリーメンバーが「共刺激性」又は「共阻害性」シグナルをリンパ球に送達し、それによって免疫応答を増強又は減衰させるため、所望の免疫応答を特によく促進することができるという利点を提供する。したがって、第２の膜貫通タンパク質、特に、Ｂ７ファミリーのメンバーである膜貫通タンパク質を標的にすることによって、刺激シグナルを増強し、及び／又は阻害シグナルを阻害し、それによって、例えば、がん細胞などの異常細胞に対する所望の免疫応答を誘導又は増強することが可能である。その結果、本開示による多重特異性抗体は、がんに見出される異常細胞に対して所望の免疫応答が誘発される場合、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療で使用される。

【0059】

ある特定の態様では、本開示による多重特異性抗体は、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合することができる１つの抗原結合部位と、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーではないが、ある特定の態様では、Ｂ７ファミリーのメンバー、又はＰＤ－Ｌ１などである、第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合することができる第２の抗原結合部位と、を有する。これは、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのいくつかの異なるメンバーを発現するＴ細胞などの（免疫）細胞のシス活性化では、少なくとも部分的に回避され、それによって非特異的Ｔ細胞活性化に起因する潜在的な有害な副作用及び毒性を減少させるという利点を提供する。先行技術のアプローチは、第２の標的の不在を意味するシスにおけるＴ細胞活性化をもたらし得、例えば、サイトカインストームをもたらす過剰なＴ細胞応答のリスクを伴い得る。その結果、かかる先行技術のアプローチは、ＣＤ１３７に結合することができる抗原結合部位と、第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合することができる抗原結合部位と、を有する本開示による結合分子と比較して、有害な副作用の可能性が増加する。

【0060】

ある特定の態様では、本開示は、Ｔ細胞などの（免疫）細胞のシス活性化を部分的に回避するために、ＰＤ－Ｌ１及びＣＤ１３７の両方を標的とする多重特異性抗体に関する。ある特定の態様では、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する可変ドメインは、かかるＣＤ１３７結合ドメインのうちの２つを含む二価の単一特異性抗体フォーマットにある場合、細胞上のＣＤ１３７の活性を刺激しないか、又は腫瘍関連抗原、ある特定の態様では、Ｂ７ファミリーのメンバー、若しくはＰＤ－Ｌ１などに結合する第２の可変ドメインを有する多重特異性抗体の一部としての当該可変ドメインのうちの１つと比較して低減されたレベルで刺激するドメインである。好適なＣＤ１３７結合アームは、ＷＯ２０１８／０５６８２１に開示されている。

【0061】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、アゴニスティックＣＤ１３７抗体、例えば、ＣＤ１３７の活性を刺激することができる抗体であってもよい。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、アンタゴニスティックＣＤ１３７抗体、例えば、ＣＤ１３７の活性を低減することができる抗体であってもよい。

【0062】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、アゴニスティックＢ７抗体、例えば、Ｂ７の活性を刺激することができる抗体であってもよい。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、アンタゴニスティックＢ７抗体、例えば、Ｂ７ファミリーメンバーの活性を低減することができる抗体であってもよい。

【0063】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、アゴニスティックＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、ＰＤ－Ｌ１の活性を刺激することができる抗体であってもよい。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、アンタゴニスティックＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、ＰＤ－Ｌ１の活性を低減することができる抗体であってもよい。

【0064】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、Ｂ７ファミリーメンバーに結合した場合、ＣＤ１３７活性を刺激し得る。ある特定の態様では、多重特異性抗体は、ＣＤ１３７及びＰＤ－Ｌ１に結合した場合、ＣＤ１３７活性を刺激する。ある特定の態様では、多重特異性抗体は、ＰＤ－Ｌ１発現細胞の存在下でのみ、ＣＤ１３７シグナル伝達を誘導又は活性化する。

【0065】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、ＣＤ１３７に結合する１つの免疫グロブリン可変ドメインと、第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する１個の免疫グロブリン可変ドメインとからなる、抗原結合部位を含む。

【0066】

ある特定の態様では、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合し、かつＣＤ１３７リガンドのＣＤ１３７への結合を少なくとも部分的に遮断する、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法によって含まれる可変ドメインは、ＭＦ６７８３（配列番号１）、ＭＦ６８６１（配列番号５）、ＭＦ６７９５（配列番号９）、ＭＦ６８０８（配列番号１３）、ＭＦ６７９８（配列番号１７）、ＭＦ６７５４（配列番号２０）、ＭＦ６７６３（配列番号２４）、ＭＦ６７４４（配列番号２８）、ＭＦ６７８５（配列番号３１）、ＭＦ６８２５（配列番号３５）、ＭＦ６７３７（配列番号３９）、ＭＦ６７４９（配列番号４３）、ＭＦ６７８８（配列番号４６）、又はＭＦ６７９７（配列番号４９）のＶＨのアミノ酸配列を含む可変ドメインである。

【0067】

ある特定の態様では、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合し、かつＣＤ１３７リガンドのＣＤ１３７への結合を少なくとも部分的に遮断する、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法によって含まれる可変ドメインは、ＭＦ６７８３（配列番号１）、ＭＦ６８６１（配列番号５）、ＭＦ６７９５（配列番号９）、ＭＦ６８０８（配列番号１３）、ＭＦ６７９８（配列番号１７）、ＭＦ６７５４（配列番号２０）、ＭＦ６７６３（配列番号２４）、ＭＦ６７４４（配列番号２８）、ＭＦ６７８５（配列番号３１）、ＭＦ６８２５（配列番号３５）、ＭＦ６７３７（配列番号３９）、ＭＦ６７４９（配列番号４３）、ＭＦ６７８８（配列番号４６）、又はＭＦ６７９７（配列番号４９）のＶＨのアミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変ドメインである。

【0068】

ある特定の態様では、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、ＭＦ６８０８（配列番号１３）、ＭＦ６７５４（配列番号２３）、ＭＦ６７６３（配列番号２７）、ＭＦ６７８５（配列番号３４）、又はＭＦ６７９７（配列番号５２）の可変重鎖領域のＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３領域を有する重鎖可変領域を含む。

【0069】

ある特定の態様では、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、ＭＦ６８０８（配列番号１３）、ＭＦ６７５４（配列番号２２）、ＭＦ６７６３（配列番号２６）、ＭＦ６７８５（配列番号３３）、又はＭＦ６７９７（配列番号５１）の可変重鎖領域のＣＤＲ２領域のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２領域を有する重鎖可変領域を含む。

【0070】

ある特定の態様では、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、ＭＦ６８０８（配列番号１３）、ＭＦ６７５４（配列番号２１）、ＭＦ６７６３（配列番号２５）、ＭＦ６７８５（配列番号３２）、又はＭＦ６７９７（配列番号５０）の可変重鎖領域のＣＤＲ１領域のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１領域を有する重鎖可変領域を含む。

【0071】

ある特定の態様では、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、ＭＦ６８０８、ＭＦ６７５４、ＭＦ６７６３、ＭＦ６７８５、又はＭＦ６７９７として提示されるＶＨのうちの１つの可変重鎖領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３領域を有する重鎖可変領域を含む。ある特定の態様では、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列は、同じＶＨ領域から選択される。

【0072】

ある特定の態様では、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、示されるＭＦのＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個など、及び０、１、２、３、４、若しくは５個などの最大１５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する、ＭＦ６８０８、ＭＦ６７５４、ＭＦ６７６３、ＭＦ６７８５、又はＭＦ６７９７の可変重鎖領域のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、可変重鎖領域のアミノ酸配列は、示されるＭＦのＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、若しくは４個など、０、１、２、若しくは３個など、０、１、若しくは２個など、又は０若しくは１個などの最大５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する。ある特定の態様では、アミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせは、存在する場合、ＣＤＲ領域のアミノ酸配列には存在しない。

【0073】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体、又は方法によって含まれる、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する可変ドメイン、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体は、ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域、又はＭＦ６８０８、ＭＦ６７５４、ＭＦ６７６３、ＭＦ６７８５、若しくはＭＦ６７９７のＶＨのうちの１つのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む。ある特定の態様では、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する可変ドメインは、示されるＭＦのＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個など、又は０、１、２、３、４、若しくは５個などの最大１５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する、ＭＦ６８０８（配列番号１３）、ＭＦ６７５４（配列番号２０）、ＭＦ６７６３（配列番号２４）、ＭＦ６７８５（配列番号３１）、又はＭＦ６７９７（配列番号４９）のＶＨのアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む。ある特定の態様では、可変重鎖領域のアミノ酸配列は、示されるＭＦのＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、若しくは４個など、０、１、２、若しくは３個など、０、１、若しくは２個など、又は０若しくは１個などの最大５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する。ある特定の態様では、アミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせは、存在する場合、ＣＤＲ領域のアミノ酸配列には存在しない。

【0074】

ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合し、かつＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１への結合を遮断する、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法によって含まれる可変ドメインは、ＭＦ５５５４（配列番号５３）、ＭＦ５５７６（配列番号５７）、ＭＦ５５７８（配列番号５９）、ＭＦ９３７５（配列番号６２）、ＭＦ９３７６（配列番号６４）、ＭＦ７７０２（配列番号６７）、ＭＦ５３５９（配列番号６９）、ＭＦ５３７７（配列番号７３）、ＭＦ５３８２（配列番号７７）、ＭＦ５４２４（配列番号８１）、ＭＦ５４２６（配列番号８５）、ＭＦ５４３９（配列番号８９）、ＭＦ５４４２（配列番号９２）、ＭＦ５５５３（配列番号９６）、ＭＦ５５５７（配列番号９７）、ＭＦ５５６１（配列番号１００）、ＭＦ５５７６（配列番号１０３）、ＭＦ５５９４（配列番号１０４）、又はＭＦ５７０８（配列番号１０７）のＶＨのアミノ酸配列を含む可変ドメインである。ある特定の態様では、本明細書の他の場所で言及されるように、当該ＭＦ配列からのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付けシステムを使用して決定される。

【0075】

ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合し、かつＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１への結合を遮断する、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法によって含まれる可変ドメインは、ＭＦ５５５４（配列番号５３）、ＭＦ５５７６（配列番号５７）、ＭＦ５５７８（配列番号５９）、ＭＦ９３７５（配列番号６２）、ＭＦ９３７６（配列番号６４）、ＭＦ７７０２（配列番号６７）、ＭＦ５３５９（配列番号６９）、ＭＦ５３７７（配列番号７３）、ＭＦ５３８２（配列番号７７）、ＭＦ５４２４（配列番号８１）、ＭＦ５４２６（配列番号８５）、ＭＦ５４３９（配列番号８９）、ＭＦ５４４２（配列番号９２）、ＭＦ５５５３（配列番号９６）、ＭＦ５５５７（配列番号９７）、ＭＦ５５６１（配列番号１００）、ＭＦ５５７６（配列番号１０３）、ＭＦ５５９４（配列番号１０４）、又はＭＦ５７０８（配列番号１０７）のＶＨのアミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変ドメインである。

【0076】

ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、ＭＦ５５５４（配列番号５６）、ＭＦ５５７６（配列番号５８）、ＭＦ５５７８（配列番号６１）、ＭＦ９３７５（配列番号５６）、ＭＦ９３７６（配列番号５６）、ＭＦ７７０２（配列番号５６）、ＭＦ５４２４（配列番号８４）、ＭＦ５５６１（配列番号１０２）、ＭＦ５４３９（配列番号９１）、ＭＦ５５５３（配列番号５６）、ＭＦ５５９４（配列番号１０６）、ＭＦ５４２６（配列番号８８）、又はＭＦ５４４２（配列番号９５）の可変重鎖領域のＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３領域を有する重鎖可変領域を含む。

【0077】

ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、ＭＦ７７０２（配列番号５６）、ＭＦ５４２４（配列番号８４）、ＭＦ５５６１（配列番号１０２）、ＭＦ５４３９（配列番号９１）、ＭＦ５５５３（配列番号５６）、ＭＦ５５９４（配列番号１０６）、ＭＦ５４２６（配列番号８８）、又はＭＦ５４４２（配列番号９５）の可変重鎖領域のＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３領域を有する重鎖可変領域を含む。

【0078】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６１、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９１、配列番号９５、配列番号１０２、又は配列番号１０６で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３領域を含むＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する重鎖可変領域を含む。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、配列番号５６、配列番号９１、配列番号９５、若しくは配列番号１０２で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有するＣＤＲ３領域を含むＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する重鎖可変領域を含む。

【0079】

ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、ＭＦ５５５４（配列番号５５）、ＭＦ５５７６（配列番号５５）、ＭＦ５５７８（配列番号３）、ＭＦ９３７５（配列番号６３）、ＭＦ９３７６（配列番号６６）、ＭＦ７７０２（配列番号５５）、ＭＦ５４２４（配列番号８３）、ＭＦ５５６１（配列番号１０１）、ＭＦ５４３９（配列番号７９）、ＭＦ５５５３（配列番号５５）、ＭＦ５５９４（配列番号１０５）、ＭＦ５４２６（配列番号８７）、又はＭＦ５４４２（配列番号９４）の可変重鎖領域のＣＤＲ２領域のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２領域を有する重鎖可変領域を含む。

【0080】

ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、ＭＦ７７０２（配列番号５６）、ＭＦ５４２４（配列番号８４）、ＭＦ５５６１（配列番号１０２）、ＭＦ５４３９（配列番号９１）、ＭＦ５５５３（配列番号５６）、ＭＦ５５９４（配列番号１０６）、ＭＦ５４２６（配列番号８８）、又はＭＦ５４４２（配列番号９５）の可変重鎖領域のＣＤＲ２領域のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２領域を有する重鎖可変領域を含む。

【0081】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する可変ドメインを含み、抗体が、配列番号３、配列番号５５、配列番号６３、配列番号６６、配列番号７９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９４、配列番号１０１、若しくは配列番号１０５で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有するＣＤＲ２領域を含むＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する重鎖可変領域を含む。

【0082】

ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、ＭＦ５５５４（配列番号５４）、ＭＦ５５７６（配列番号５４）、ＭＦ５５７８（配列番号６０）、ＭＦ９３７５（配列番号６０）、ＭＦ９３７６（配列番号６５）、ＭＦ７７０２（配列番号６８）、ＭＦ５４２４（配列番号８２）、ＭＦ５５６１（配列番号９３）、ＭＦ５４３９（配列番号９０）、ＭＦ５５５３（配列番号６８）、ＭＦ５５９４（配列番号７４）、ＭＦ５４２６（配列番号８６）、又はＭＦ５４４２（配列番号９３）の可変重鎖領域のＣＤＲ１領域のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１領域を有する重鎖可変領域を含む。

【0083】

ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、ＭＦ７７０２（配列番号５６）、ＭＦ５４２４（配列番号８４）、ＭＦ５５６１（配列番号１０２）、ＭＦ５４３９（配列番号９１）、ＭＦ５５５３（配列番号５６）、ＭＦ５５９４（配列番号１０６）、ＭＦ５４２６（配列番号８８）、又はＭＦ５４４２（配列番号９５）の可変重鎖領域のＣＤＲ１領域のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１領域を有する重鎖可変領域を含む。

【0084】

ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、配列番号５４、配列番号６０、配列番号６５、配列番号６８、配列番号７４、配列番号８２、配列番号８６、配列番号９０、若しくは配列番号９３で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有するＣＤＲ１領域を含むＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する重鎖可変領域を含む。

【0085】

ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、ＭＦ５５５４、ＭＦ５５７６、ＭＦ５５７８、ＭＦ９３７５、ＭＦ９３７６、ＭＦ７７０２、ＭＦ５４２４、ＭＦ５５６１、ＭＦ５４３９、ＭＦ５５５３、ＭＦ５５９４、ＭＦ５４２６、又はＭＦ５４４２として提示されるＶＨのうちの１つの可変重鎖領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３領域を有する重鎖可変領域を含む。ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列は、好ましくは、同じＶＨ領域から選択される。

【0086】

ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体及び／若しくは類似体、又は方法は、ＭＦ５５５４（配列番号５３）、ＭＦ５５７６（配列番号５７）、ＭＦ５５７８（配列番号５９）、ＭＦ９３７５（配列番号６２）、ＭＦ９３７６（配列番号６４）、ＭＦ７７０２（配列番号６７）、ＭＦ５４２４（配列番号８１）、ＭＦ５５６１（配列番号１００）、ＭＦ５４３９（配列番号８９）、ＭＦ５５５３（配列番号９６）、ＭＦ５５９４（配列番号１０４）、ＭＦ５４２６（配列番号８５）、又はＭＦ５４４２（配列番号９２）の可変重鎖領域のアミノ酸配列を含み、示されるＭＦのＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個などの、又は０、１、２、３、４、若しくは５個などの最大１５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する。ある特定の態様では、可変重鎖領域のアミノ酸配列は、示されるＭＦのＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、若しくは４個など、０、１、２、若しくは３個など、０、１、若しくは２個など、又は０若しくは１個などの最大５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する。ある特定の態様では、アミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせは、存在する場合、ＣＤＲ領域のアミノ酸配列には存在しない。

【0087】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくは機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法における特に好ましい組み合わせは、ＭＦ６７９７（配列番号４９）及びＭＦ７７０２（配列番号６７）、ＭＦ６７６３（配列番号２４）及びＭＦ７７０２（配列番号６７）、ＭＦ６７８５（配列番号３１）及びＭＦ７７０２（配列番号６７）、ＭＦ６７９７（配列番号４９）及びＭＦ５５５３（配列番号９６）、ＭＦ６７６３（配列番号２４）及びＭＦ５５５３（配列番号９６）、ＭＦ６７８５（配列番号３１）及びＭＦ５５５３（配列番号９６）、ＭＦ６７５４（配列番号２０）及びＭＦ５４２４（配列番号８１）、ＭＦ６７６３（配列番号２４）及びＭＦ５５６１（配列番号１００）、ＭＦ６７８５（配列番号３１）及びＭＦ５４３９（配列番号８９）、ＭＦ６７５４（配列番号２０）及びＭＦ５５５３（配列番号９６）、ＭＦ６７４４（配列番号２８）及びＭＦ５５９４（配列番号１０４）、若しくはＭＦ６７８３（配列番号１）及びＭＦ５５９４（配列番号１０４）の示される配列、又はそれらのバリアントを含む可変ドメインの組み合わせである。

【0088】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、
－ＣＤＲ３のアミノ酸配列、又はＭＦ６７９７（配列番号４９）のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＣＤ１３７結合可変ドメインと、
－ＣＤＲ３のアミノ酸配列、又はＭＦ５５５４（配列番号５３）、ＭＦ５５７６（配列番号５７）、ＭＦ５５７８（配列番号５９）、ＭＦ９３７５（配列番号６２）、ＭＦ９３７６（配列番号６４）、ＭＦ７７０２（配列番号６７）、ＭＦ５５９４（配列番号１０４）、ＭＦ５４２４（配列番号８１）、ＭＦ５４２６（配列番号８５）、ＭＦ５５５３（配列番号９６）、ＭＦ５４４２（配列番号９２）、ＭＦ５５６１（配列番号１００）、又はＭＦ５４３９（配列番号８９）のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＰＤ－Ｌ１結合可変ドメインと、を含む。

【0089】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、
－ＭＦ６７９７（配列番号４９）のＶＨのアミノ酸配列のアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個など、又は０、１、２、３、４、若しくは５個などの最大１５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する、ＭＦ６７９７（配列番号４９）のＶＨのアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＣＤ１３７結合可変ドメインと、
－示されるＭＦのＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個など、又は０、１、２、３、４、若しくは５個などの最大１５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する、ＭＦ５５５４（配列番号５３）、ＭＦ５５７６（配列番号５７）、ＭＦ５５７８（配列番号５９）、ＭＦ９３７５（配列番号６２）、ＭＦ９３７６（配列番号６４）、ＭＦ７７０２（配列番号６７）、ＭＦ５５９４（配列番号１０４）、ＭＦ５４２４（配列番号８１）、ＭＦ５４２６（配列番号８５）、ＭＦ５５５３（配列番号９６）、ＭＦ５４４２（配列番号９２）、ＭＦ５５６１（配列番号１００）、又はＭＦ５４３９（配列番号８９）のＶＨのアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＰＤ－Ｌ１結合可変ドメインと、を含む。ある特定の態様では、可変重鎖領域のアミノ酸配列は、示されるＭＦのＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、若しくは４個など、０、１、２、若しくは３個など、０、１、若しくは２個など、又は０若しくは１個などの最大５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する。

【0090】

ある特定の態様は、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法であって、
－ＭＦ６７６３（配列番号２７）のＶＨのＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＣＤ１３７結合可変ドメインと、
－ＭＦ５４４２（配列番号９５）のＶＨのＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＰＤ－Ｌ１結合可変ドメインと、を含む、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体を更に提供する。

【0091】

ある特定の態様は、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体であって、
－ＭＦ６７６３（配列番号２４）のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＣＤ１３７結合可変ドメインと、
－ＭＦ５４４２（配列番号９２）のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＰＤ－Ｌ１結合可変ドメインと、を含む、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体を提供する。

【0092】

ある特定の態様は、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法であって、
－ＭＦ６７６３のＶＨのアミノ酸配列のアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個など、又は０、１、２、３、４、若しくは５個などの最大１５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する、ＭＦ６７６３（配列番号２４）のＶＨのアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＣＤ１３７結合可変ドメインと、
－ＭＦ５４４２のＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個など、０、１、２、３、４、若しくは５個などの最大１５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する、ＭＦ５４４２（配列番号９２）のＶＨのアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＰＤ－Ｌ１結合可変ドメインと、を含む、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体を提供する。ある特定の態様では、可変重鎖領域のアミノ酸配列は、示されるＭＦのＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、若しくは４個など、０、１、２、若しくは３個など、０、１、若しくは２個など、又は０若しくは１個などの最大５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する。

【0093】

ある特定の態様は、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法であって、
－ＭＦ６７９７（配列番号５２）のＶＨのＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＣＤ１３７結合可変ドメインと、
－ＭＦ７７０２（配列番号５６）のＶＨのＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＰＤ－Ｌ１結合可変ドメインと、を含む、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体を更に提供する。

【0094】

ある特定の態様は、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体であって、
－ＭＦ６７９７（配列番号４９）のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＣＤ１３７結合可変ドメインと、
－ＭＦ７７０２（配列番号６７）のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＰＤ－Ｌ１結合可変ドメインと、を含む、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体を提供する。

【0095】

ある特定の態様は、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法であって、
－ＭＦ６７９７のＶＨのアミノ酸配列のアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個など、又は０、１、２、３、４、若しくは５個などの最大１５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する、ＭＦ６７９７（配列番号４９）のＶＨのアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＣＤ１３７結合可変ドメインと、
－ＭＦ７７０２のＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個など、０、１、２、３、４、若しくは５個などの最大１５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する、ＭＦ７７０２（配列番号６７）のＶＨのアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＰＤ－Ｌ１結合可変ドメインと、を含む、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体を提供する。ある特定の態様では、可変重鎖領域のアミノ酸配列は、示されるＭＦのＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、若しくは４個など、０、１、２、若しくは３個など、０、１、若しくは２個など、又は０若しくは１個などの最大５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する。

【0096】

ある特定の態様は、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法であって、
－ＭＦ６７５４（配列番号２３）のＶＨのＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＣＤ１３７結合可変ドメインと、
－ＭＦ５５６１（配列番号１０２）のＶＨのＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＰＤ－Ｌ１結合可変ドメインと、を含む、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体を更に提供する。

【0097】

ある特定の態様は、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体であって、
－ＭＦ６７５４（配列番号２０）のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＣＤ１３７結合可変ドメインと、
－ＭＦ５５６１（配列番号１００）のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＰＤ－Ｌ１結合可変ドメインと、を含む、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体を提供する。

【0098】

ある特定の態様は、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法であって、
－ＭＦ６７５４のＶＨのアミノ酸配列のアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個など、又は０、１、２、３、４、若しくは５個などの最大１５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する、ＭＦ６７５４（配列番号２０）のＶＨのアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＣＤ１３７結合可変ドメインと、
－ＭＦ５５６１のＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個など、０、１、２、３、４、若しくは５個などの最大１５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する、ＭＦ５５６１（配列番号１００）のＶＨのアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＰＤ－Ｌ１結合可変ドメインと、を含む、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体を提供する。ある特定の態様では、可変重鎖領域のアミノ酸配列は、示されるＭＦのＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、若しくは４個など、０、１、２、若しくは３個など、０、１、若しくは２個など、又は０若しくは１個などの最大５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する。

【0099】

ある特定の態様は、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法であって、
－ＭＦ６７８５（配列番号３４）のＶＨのＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＣＤ１３７結合可変ドメインと、
－ＭＦ５４３９（配列番号９１）のＶＨのＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＰＤ－Ｌ１結合可変ドメインと、を含む、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体を更に提供する。

【0100】

また、提供されるのは、二重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体であって、
－ＭＦ６７８５（配列番号３１）のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＣＤ１３７結合可変ドメインと、
－ＭＦ５４３９（配列番号８９）のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＰＤ－Ｌ１結合可変ドメインと、を含む、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体である。

【0101】

ある特定の態様は、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法であって、
－ＭＦ６７８５のＶＨのアミノ酸配列のアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個など、又は０、１、２、３、４、若しくは５個などの最大１５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する、ＭＦ６７８５（配列番号３１）のＶＨのアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＣＤ１３７結合可変ドメインと、
－ＭＦ５４３９のＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個など、０、１、２、３、４、若しくは５個などの最大１５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する、ＭＦ５４３９（配列番号８９）のＶＨのアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＰＤ－Ｌ１結合可変ドメインと、を含む、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体を提供する。ある特定の態様では、可変重鎖領域のアミノ酸配列は、示されるＭＦのＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、若しくは４個など、０、１、２、若しくは３個など、０、１、若しくは２個など、又は０若しくは１個などの最大５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する。

【0102】

ある特定の態様は、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法であって、
－ＭＦ６７８５（配列番号３４）のＶＨのＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＣＤ１３７結合可変ドメインと、
－ＭＦ５５４２（配列番号９５）のＶＨのＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＰＤ－Ｌ１結合可変ドメインと、を含む、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体を更に提供する。

【0103】

ある特定の態様は、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体であって、
－ＭＦ６７８５（配列番号３１）のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＣＤ１３７結合可変ドメインと、
－ＭＦ５４４２（配列番号９２）のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＰＤ－Ｌ１結合可変ドメインと、を含む、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体を提供する。

【0104】

ある特定の態様は、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法であって、
－ＭＦ６７８５のＶＨのアミノ酸配列のアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個など、又は０、１、２、３、４、若しくは５個などの最大１５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する、ＭＦ６７８５（配列番号３１）のＶＨのアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＣＤ１３７結合可変ドメインと、
－ＭＦ５５４２のＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個など、０、１、２、３、４、若しくは５個などの最大１５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する、ＭＦ５４４２（配列番号９２）のＶＨのアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むＰＤ－Ｌ１結合可変ドメインと、を含む、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体を提供する。ある特定の態様では、可変重鎖領域のアミノ酸配列は、示されるＭＦのＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、若しくは４個など、０、１、２、若しくは３個など、０、１、若しくは２個など、又は０若しくは１個などの最大５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する。

【0105】

ある特定の態様は、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法であって、
－配列番号５０によるＣＤＲ１、配列番号５１によるＣＤＲ２、及び配列番号５２によるＣＤＲ３を含み、各ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する可変ドメイン、あるいは
－配列番号４０に記載のＣＤＲ１、配列番号４１に記載のＣＤＲ２、及び配列番号４２に記載のＣＤＲ３を含み、各ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する可変ドメイン、あるいは
－配列番号２１によるＣＤＲ１、配列番号２２によるＣＤＲ２、及び配列番号２３によるＣＤＲ３を含み、各ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する可変ドメイン、あるいは
－配列番号３２によるＣＤＲ１、配列番号３３によるＣＤＲ２、及び配列番号３４によるＣＤＲ３を含み、各ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する可変ドメイン、を含む、ＣＤ１３７に結合する結合ドメイン、並びに／あるいは
－配列番号６８によるＣＤＲ１、配列番号５５によるＣＤＲ２、及び配列番号５６によるＣＤＲ３を含み、各ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する可変ドメイン、あるいは
－配列番号９３によるＣＤＲ１、配列番号９４によるＣＤＲ２、及び配列番号９５によるＣＤＲ３を含み、各ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する可変ドメイン、あるいは
－配列番号９３によるＣＤＲ１、配列番号１０１によるＣＤＲ２、及び配列番号１０２によるＣＤＲ３を含み、各ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する可変ドメイン、あるいは
－配列番号９０によるＣＤＲ１、配列番号７９によるＣＤＲ２、及び配列番号９１によるＣＤＲ３を含み、各ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する可変ドメイン、を含む、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインを含む、多重特異性抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体を提供する。ある特定の態様では、ＣＤＲのアミノ酸配列は、０、１、２、３、若しくは４個など、０、１、２、若しくは３個など、０、１、若しくは２個など、又は０又は１個などの最大５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する。

【0106】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体、若しくはその機能部分、誘導体、及び／若しくは類似体、又は方法は、ＣＤ１３７のＣＤ１３７リガンドへの結合を遮断する、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する可変ドメインと、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１への結合を遮断する、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する可変ドメインと、を含む。ある特定の態様では、本抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体におけるＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する可変ドメインは、ＣＤＲ３のアミノ酸配列、又はＭＦ５５５４、ＭＦ５５７６、ＭＦ５５７８、ＭＦ９３７５、ＭＦ９３７６、ＭＦ７７０２、ＭＦ５４２４、ＭＦ５５６１、ＭＦ５４３９、ＭＦ５５５３、ＭＦ５５９４、ＭＦ５４２６、ＭＦ５４４２のＶＨのうちの１つのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む。ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する可変ドメインは、示されるＭＦのＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個など、又は０、１、２、３、４、若しくは５個などの最大１５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する、ＭＦ５５５４（配列番号５３）、ＭＦ５５７６（配列番号５７）、ＭＦ５５７８（配列番号５９）、ＭＦ９３７５（配列番号６２）、ＭＦ９３７６（配列番号６４）、ＭＦ７７０２（配列番号６７）、ＭＦ５４２４（配列番号８１）、ＭＦ５５６１（配列番号１００）、ＭＦ５４３９（配列番号８９）、ＭＦ５５５３（配列番号９６）、ＭＦ５５９４（配列番号１０４）、ＭＦ５４２６（配列番号８５）、ＭＦ５４４２（配列番号９２）のＶＨのアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む。ある特定の態様では、可変重鎖領域のアミノ酸配列は、示されるＭＦのＶＨのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、若しくは４個など、０、１、２、若しくは３個など、０、１、若しくは２個など、又は０若しくは１個などの最大５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する。

【0107】

それは、ＷＯ２０１８／０５６８２１Ａ１の実施例に示されており、ＭＦ６７９７（配列番号４９）のＣＤ１３７特異的ＶＨの結合は、ＣＤ１３７アミノ酸配列のＡｒｇ６６、Ｇｌｙ７０、及びＰｈｅ７２を含むアミノ酸の存在と関連付けられる。

【0108】

したがって、ある特定の態様では、本開示はまた、ＣＤ１３７に結合することが可能である、単離された、合成された、若しくは組み換えられた抗体、又はその機能部分、誘導体、及び／又は類似体の使用又は治療方法を提供し、当該抗体、又は機能部分、誘導体、若しくは類似体のＣＤ１３７への結合が、ＣＤ１３７アミノ酸配列（配列番号１１７）のＡｒｇ６６、Ｇｌｙ７０、及びＰｈｅ７２を含むアミノ酸の存在と関連付けられる。ある特定の態様では、当該抗体、又は機能部分、誘導体、若しくは類似体のＣＤ１３７への結合は、ＣＤ１３７アミノ酸配列のＶａｌ７１を含むアミノ酸にも関連付けられる。

【0109】

「Ａｒｇ６６」という用語は、ＣＤ１３７配列の６６位にあるアルギニン残基を指す。「Ｇｌｙ７０」という用語は、配列番号１１７によるＣＤ１３７配列の７０位にあるグリシン残基を指す。「Ｖａｌ７１」という用語は、ＣＤ１３７配列の７１位にあるバリン残基を指す。「Ｐｈｅ７２」という用語は、ＣＤ１３７配列の７２位にあるフェニルアラニン残基を指す。

【0110】

ある特定の態様では、本開示の多重特異性抗体は、０～５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、付加、又はそれらの組み合わせを有する、配列番号１０９による共通軽鎖を含む結合部位を含む。ある特定の態様では、結合部位の各々は、０～５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、付加、又はそれらの組み合わせを有する、配列番号１０９による共通軽鎖を含む。

【0111】

ある特定の態様では、本開示の多重特異性抗体は、０～５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、付加、又はそれらの組み合わせを有する、配列番号１０９による共通軽鎖の、ＩＭＧＴによるＬＣＤＲ配列を含む結合部位を含む。ある特定の態様では、結合部位の各々は、０～５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、付加、又はそれらの組み合わせを有する、配列番号１０９による共通軽鎖の、ＩＭＧＴによるＬＣＤＲ配列を含む。ある特定の態様では、当該置換は、アミノ酸が保存的アミノ酸に置換される保存的置換である。当業者は、本開示によるＣＤＲ配列内の１つ以上のアミノ酸を置換することが十分に可能である。例えば、保存的アミノ酸置換が適用される。保存的アミノ酸置換の例としては、１つの疎水性残基、例えば、イソロイシン、バリン、ロイシン、又はメチオニンを別の疎水性残基への置換、及び１つの極性残基の別の極性残基への置換、例えば、アルギニンのリジンへの置換、グルタミン酸のアスパラギン酸への置換、又はグルタミンのアスパラギンへの置換が挙げられる。ある特定の態様では、本開示の多重特異性抗体は、１若しくは２個のアミノ酸挿入、欠失、置換、付加、又はそれらの組み合わせを有する、配列番号１０９による共通軽鎖の、（ｉｍｇｔ．ｏｒｇのＩＭＧＴデータベースワールドワイドウェブによる）ＬＣＤＲ配列を含む結合部位を含む。ある特定の態様では、結合部位の各々は、１若しくは２個のアミノ酸挿入、欠失、置換、付加、又はそれらの組み合わせを有する、配列番号１０９による共通軽鎖の、ＩＭＧＴによるＬＣＤＲ配列を含む。

【0112】

ある特定の態様では、本開示の多重特異性抗体の１個、２個以上の結合ドメインの軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＱＳＩＳＳＹを含むＬＣＤＲ１と、アミノ酸配列ＡＡＳを含むＬＣＤＲ２と、アミノ酸配列ＱＱＳＹＳＴＰＰＴを含むＬＣＤＲ３と、を含む（すなわち、ＩＭＧＴによるＩＧＫＶ１～３９のＣＤＲ）。

【0113】

ある特定の態様では、本開示の多重特異性抗体の１個、２個以上の結合ドメインは、配列番号１０９のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、ある特定の態様では少なくとも９５％、ある特定の態様では少なくとも９７％、ある特定の態様では少なくとも９８％、ある特定の態様では少なくとも９９％同一、又はある特定の態様では１００％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0114】

ある特定の態様では、本明細書に記載の多重特異性抗体は、０～５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、付加、又はそれらの組み合わせを有する、０、１、２、３、若しくは４個など、又は０、１、２、若しくは３個など、又は０、１、若しくは２個など、又は０若しくは１個などのアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有する、配列番号１１０による共通軽鎖可変領域などの共通軽鎖可変ドメインを含む。ある特定の態様では、本明細書に記載の多重特異性抗体は、０～５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、付加、又はそれらの組み合わせを有する、配列番号１１１による共通軽鎖定常領域などの共通軽鎖定常ドメインを含む。本発明による「共通軽鎖」という用語は、同一であり得るか、又はいくつかのアミノ酸配列が異なり得るが、全長抗体の結合特異性が影響されない軽鎖を指す。例えば、保存的アミノ酸変化、重鎖と対合したときに結合特異性に寄与しないか、又は部分的にしか寄与しない領域におけるアミノ酸の変化などを導入し、かつ試験することにより、同一ではないが依然として機能的に等価である軽鎖を調製するか、又は見出すことは、例えば、本明細書で使用される共通軽鎖の定義の範囲内で可能である。「再配列された」という用語の付加を伴うか否かにかかわらず、「共通軽鎖」、「共通ＬＣ」、「ｃＬＣ」、「単一軽鎖」という用語は全て、本明細書で互換的に使用される。「再配列された」という用語の付加を伴うか否かにかかわらず、「共通軽鎖可変領域」、「共通ＶＬ」、「共通ＬＣｖ」、「ｃＬＣｖ」、「単一ＶＬ」という用語は全て、本明細書で互換的に使用される。本開示のある特定の態様では、多重特異性抗体は、機能的抗原結合ドメインを有する抗体を形成するために、異なる結合特異性の少なくとも２個、又は複数などの重鎖（可変領域）と組み合わせることができる、共通軽鎖（可変領域）を有する（ＷＯ２００４／００９６１８、ＷＯ２００９／１５７７７１）。ある特定の態様では、共通軽鎖（可変領域）は、ヒト軽鎖（可変領域）である。ある特定の態様では、共通軽鎖（可変領域）は、生殖系列配列を有する。ある特定の態様では、生殖系列配列は、ヒトレパートリーで頻繁に使用され、良好な熱力学的安定性、収率、及び可溶性を有する軽鎖可変領域である。ある特定の態様では、共通軽鎖は、再配列された生殖系列ヒトカッパ軽鎖ＩｇＶκ１－３９＊０１／ＩＧＪκ１＊０１（配列番号１０９）である。ある特定の態様では、共通軽鎖可変領域は、再配列された生殖系列ヒトカッパ軽鎖ＩｇＶκ１－３９＊０１／ＩＧＪκ１＊０１の可変領域である。ある特定の態様では、共通軽鎖は、０、１、２、３、若しくは４個など、０、１、２、若しくは３個など、０、１、若しくは２個など、又は０若しくは１個などのアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせなどの、０～５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、付加、又はそれらの組み合わせを有する、配列番号１１０に提示される軽鎖可変領域を含む。ある特定の態様では、共通軽鎖は、カッパ軽鎖定常領域などの、軽鎖定常領域を更に含む。共通軽鎖をコードする核酸は、共通軽鎖タンパク質を発現するために使用される細胞系に対してコドンを最適化され得る。コード核酸は、生殖系列核酸配列から逸脱し得る。

【0115】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、全長抗体又は抗体の断片、例えば、Ｆａｂ断片又は一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、全長抗体である。

【0116】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、ＩｇＧである。ある特定の態様では、多重特異性抗体は、Ｆｃエフェクター機能を有しないＩｇＧ１分子である。

【0117】

Ｆｃ領域は、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、及び抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）などの抗体のエフェクター機能を媒介する。治療抗体又はＦｃ融合タンパク質の用途に応じて、エフェクター機能を低減又は増加させることが望ましい場合がある。低減されたエフェクター機能は、本開示で好ましい。本開示のいくつかの態様におけるように、免疫応答が活性化されるか、増強されるか、又は刺激される場合、低減されたエフェクター機能が所望され得る。エフェクター機能が低下した抗体を使用して、とりわけ、免疫細胞の細胞表面分子を標的化することができる。ある特定の態様では、本開示の多重特異性抗体のＣＨ２領域は、抗体のＡＤＣＣ及び／又はＣＤＣ活性を低減するように操作される。ある特定の態様では、多重特異性抗体のＣＨ３領域は、重鎖のヘテロ二量体化を促進するように操作される。

【0118】

エフェクター機能が低減した抗体は、例えば、Ｆｃ受容体相互作用を低減させるか、又はＣ１ｑ結合を低減させるように、好ましくは、修飾されたＣＨ２／下部ヒンジ領域を含むＩｇＧ抗体である。ある特定の態様では、本開示の抗体は、多重特異性ＩｇＧ抗体のＦｃ－ガンマ受容体との相互作用が低減されるように、変異体ＣＨ２及び／又は下部ヒンジドメインを有するＩｇＧ抗体である。ある特定の態様では、本開示のＣＨ２領域は、０～５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、付加、又はそれらの組み合わせを有する、配列番号１１４に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、本開示のヒンジ領域は、０～５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、付加、又はそれらの組み合わせを有する、配列番号１１３に記載のアミノ酸配列を含む。

【0119】

ある特定の態様では、多重特異性抗体のＣＨ３領域は、重鎖のヘテロ二量体化を促進するように操作される。ある特定の態様では、これらのバリエーションは、第１のＣＨ３ドメイン（「ＫＫバリアント」重鎖）における３５１位及び３６６位のアミノ酸置換、例えば、Ｌ３５１Ｋ及びＴ３６６Ｋ（ＥＵ番号付けによる番号付け）、並びに第２のＣＨ３ドメイン（「ＤＥバリアント」重鎖）における３５１位及び３６８位のアミノ酸置換、例えば、Ｌ３５１Ｄ及びＬ３６８Ｅ、又はその逆を有する、本質的に多重特異性全長ＩｇＧ分子のみを産生するために存在する。ＤＥバリアント重鎖（ＤＥ－ＤＥホモ二量体）又はＫＫバリアント重鎖（ＫＫ－ＫＫホモ二量体）のホモ二量体化は、同一重鎖間のＣＨ３－ＣＨ３界面における荷電残基間の強い反発に起因してほとんど生じない。ある特定の態様では、本開示の多重特異性抗体は、ＤＥ／ＫＫバリアントが変更されないことを条件として、０～５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、付加、又はそれらの組み合わせを有する、配列番号１１５及び１１６によるＣＨ３ドメインを含む。

【0120】

ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗体又は他の結合分子である。

【0121】

ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ペンプリマブ、レチファンリマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、及びドスタリマブから選択される。ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブである。ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブから選択される。ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ドスタリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブのアミノ酸配列は、当該技術分野で周知である。

【0122】

ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＦＤＡ承認によって設定された本推奨に従って投与される。

【0123】

ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブであり、疾患進行又は許容できない毒性まで、２週間毎に（例えば、６０分にわたって）静脈内注入として３ｍｇ／ｋｇの量で投与される。

【0124】

代替的な態様では、ニボルマブは、２週間毎に２４０ｍｇ、又は４週間毎に４８０ｍｇ、又は３週間毎に同じ日に１ｍｇ／ｋｇ、続いて３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブを４回、次いで２週間毎に２４０ｍｇ、又は４週間毎に４８０ｍｇで投与される。

【0125】

代替的な態様では、ニボルマブは、６週間毎にイピリムマブ１ｍｇ／ｋｇとともに２週間毎に３ｍｇ／ｋｇ、又は６週間毎にイピリムマブ１ｍｇ／ｋｇとともに３週間毎に３６０ｍｇ、及び２サイクルのプラチナ－ダブレット化学療法で投与される。

【0126】

代替的な態様では、ニボルマブは、６週間毎にイピリムマブ１ｍｇ／ｋｇとともに３週間毎に３６０ｍｇで投与される。

【0127】

代替的な態様では、ニボルマブは、２週間毎に２４０ｍｇ、又は４週間毎に４８０ｍｇ、又は２週間毎に３ｍｇ／ｋｇ、又は３週間毎に同じ日に３ｍｇ／ｋｇ、続いてイピリムマブ１ｍｇ／ｋｇを４回、次いで２週間毎に２４０ｍｇ、又は４週間毎に４８０ｍｇで投与される。

【0128】

ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、セミプリマブであり、疾患進行又は許容できない毒性まで、３週間毎に（例えば、３０分にわたって）静脈内注入として３５０ｍｇの量で投与される。

【0129】

ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ドスタリマブであり、３週間毎に５００ｍｇの第１の用量から第４の用量まで、続いて、その後、用量４の３週間後（用量５以降）に開始される以下の用量：６週間毎に１，０００ｍｇを、疾患進行又は許容できない毒性まで（例えば、３０分にわたって）静脈内注入として投与される。

【0130】

ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブであり、疾患進行又は許容できない毒性まで、３週間毎に（例えば、６０分にわたって）静脈内注入として１２００ｍｇの量で投与される。最初の注入が耐容される場合、その後の全ての注入は、３０分にわたって送達され得る。

【0131】

ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アベルマブであり、疾患進行又は許容できない毒性まで、２週間毎に（例えば、６０分にわたって）静脈内注入として１０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。

【0132】

ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブであり、疾患進行又は許容できない毒性まで、２週間毎に（例えば、６０分にわたって）静脈内注入として１０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。

【0133】

ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、静脈内注入として４００ｍｇの量で投与されるか、又は３週間毎に静脈内注入として２ｍｇ／ｋｇで投与される。ある特定の態様では、投与は、４００ｍｇの均一用量であり、疾患進行又は許容できない毒性まで、６週間毎に行う。

【0134】

ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、静脈内注入として６週間毎に４００ｍｇの量で投与される。ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、６週間毎に静脈内注入として４００ｍｇの量で均一用量として投与される。ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、３週間毎に静脈内注入として２００ｍｇの量で投与される。ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、３週間毎に静脈内注入として２００ｍｇの量で均一用量として投与される。ある特定の態様では、投与は、４００ｍｇの均一用量であり、疾患進行又は許容できない毒性まで、６週間毎に行う。ある特定の態様では、投与は、２００ｍｇの均一用量であり、疾患進行又は許容できない毒性まで、３週間毎に行う。

【0135】

本明細書における「均一用量」という用語は、対象が、対象の体重とは無関係に、複数回の投与にわたって一定量の治療物質とともに投与される投与レジメンを指す。均一投与は、典型的には、ｑｎｗで省略され、式中、ｎは、間隔を示す整数であり、ｗは、週である。例えば、４００ｍｇ抗体のｑ６ｗ均一用量投与レジメンは、４００ｍｇの一定量の抗体が各６週間投与されることを意味する。ある特定の態様では、ペムブロリズマブは、４００ｍｇのｑ６ｗ投与レジメンで投与される。ある特定の態様では、ペムブロリズマブは、２００ｍｇのｑ３ｗ投与レジメンで投与される。

【0136】

均一用量は前投薬され得、これは、本開示の抗体を投与する前に薬物が対象に投与されることを意味する。ある特定の態様では、ペムブロリズマブ又は本開示の多重特異性抗体の均一用量は、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、解熱薬、及び／又は抗炎症薬が前投薬される。

【0137】

ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、全長抗体又は抗体の断片、例えば、Ｆａｂ断片又は一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。ある特定の態様では、本開示の使用によるＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１阻害剤又は方法は、全長抗体である。ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ドスタリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブから選択される抗体、又はそれらの機能的断片若しくはバリアントであるか、又はそれらを含む。

【0138】

ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ドスタリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブのうちの１つ、特にペムブロリズマブの抗原結合部位のアミノ酸配列であるか、又は実質的な配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる。

【0139】

ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ドスタリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブのうちの１つ、特にペムブロリズマブのＣＤＲと同一であるか又は実質的に同一である少なくとも１個、少なくとも２個など、更には３個などのＣＤＲであるか、又はそれらを含む。ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブに見出されるＣＤＲと同一である、少なくとも１個、少なくとも２個など、更には３個などのＣＤＲを含む。

【0140】

ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ドスタリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブのうちの１つからのＣＤＲ１と同一であるＣＤＲ１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ドスタリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブのうちの１つからのＣＤＲ２と同一であるＣＤＲ２、又はニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ドスタリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブのうちの１つからのＣＤＲ３と同一であるＣＤＲ３、ある特定の態様では、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリズマブ、ドスタリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブのうちの１つからのＣＤＲ１及びＣＤＲ２と同一であるＣＤＲ１及びＣＤＲ２、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ドスタリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブのうちの１つからのＣＤＲ１及びＣＤＲ３と同一であるＣＤＲ１及びＣＤＲ３、又はニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ドスタリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブのうちの１つからのＣＤＲ２及びＣＤＲ３と同一であるＣＤＲ２及びＣＤＲ３、更にはニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、ドスタリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３などであるか、又はそれらを含む。ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブからのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と同一であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。

【0141】

ある特定の態様では、多重特異性抗体は、１０～１５０ｍｇ又は２５～１００ｍｇなど、２５～７５ｍｇなどの１０～３００ｍｇの用量で投与される。ある特定の態様では、多重特異性抗体は、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０ｍｇの用量で投与される。ある特定の態様では、多重特異性抗体は、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０ｍｇの均一用量で投与される。

【0142】

ある特定の態様では、多重特異性抗体は、約７日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、又は１８日、又は２１日毎に、特に約１０日、１４日、又は１８日毎に、より具体的には約１４日毎に投与される。

【0143】

ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＵＳＦＤＡによって承認されたその承認された投与量及びスケジュールに従った用量で投与される。ある特定の態様では、ペムブロリズマブは、３５０～４５０ｍｇなど、３７５～４２５ｍｇなどの約３００～５００ｍｇの量で投与される。ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、又は４７５ｍｇの用量で投与される。

【0144】

いくつかの態様では、多重特異性抗体は、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、又は１５０ｍｇの用量で投与される。

【0145】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、均一用量で投与される。

【0146】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、７５～１５０ｍｇなど、２５～１２５ｍｇ又は１００～１５０ｍｇなどの５０～１５０ｍｇの用量又は均一用量で投与される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、５０～１５０ｍｇ、又は７５～１５０ｍｇ、又は７５～１２５ｍｇ、又は１００～１５０ｍｇの用量又は均一用量で投与される。

【0147】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、７５～１２５ｍｇの用量又は均一用量で投与される。

【0148】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、７５～１２５ｍｇなどの５０～１５０ｍｇの用量又は均一用量で投与される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、５０～１００ｍｇ、又は７５～１００ｍｇ、又は７５～１２５ｍｇの用量又は均一用量で投与される。

【0149】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２５～７５ｍｇの用量又は均一用量で投与される。

【0150】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２５～５０ｍｇなどの１０～５０ｍｇの用量又は均一用量で投与される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２５～５０ｍｇなどの１０～５０ｍｇの用量又は均一用量で投与される。

【0151】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、毎週１回、２週間毎に１回、又は３週間毎に１回投与される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２週間毎に１回投与される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、毎週１回投与される場合、多重特異性抗体は、１５～７５ｍｇなどの１０～１００ｍｇの用量で投与される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、毎週１回投与される場合、多重特異性抗体は、１５～５０ｍｇ、又は１５～４０ｍｇ、又は１５～３０ｍｇ、又は１５～２５ｍｇなどの１０～１００ｍｇ、又は１５～７５ｍｇの用量で投与される。

【0152】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２週間毎に１回、均一用量で投与される。

【0153】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２週間毎に１回、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０ｍｇの用量又は均一用量で投与される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２週間毎に１回、２５ｍｇの用量又は均一用量で投与される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２週間毎に１回、４０ｍｇの用量又は均一用量で投与される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２週間毎に１回、５０ｍｇの用量又は均一用量で投与される。

【0154】

ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、３週間毎に静脈内注入として２００ｍｇの量で投与され、治療は、２週間毎に１回１０ｍｇの量で本開示の多重特異性抗体を投与することを更に含む。ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、３週間毎に静脈内注入として２００ｍｇの量で投与され、治療は、２週間毎に１回１５ｍｇの量で本開示の多重特異性抗体を投与することを更に含む。ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、３週間毎に静脈内注入として２００ｍｇの量で投与され、治療は、２週間毎に１回２５ｍｇの量で本開示の多重特異性抗体を投与することを更に含む。ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、３週間毎に静脈内注入として２００ｍｇの量で投与され、治療は、２週間毎に１回４０ｍｇの量で本開示の多重特異性抗体を投与することを更に含む。

【0155】

ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、６週間毎に静脈内注入として４００ｍｇの量で投与され、治療は、２週間毎に１回１０ｍｇの量で本開示の多重特異性抗体を投与することを更に含む。ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、６週間毎に静脈内注入として４００ｍｇの量で投与され、治療は、３週間毎に１回１５ｍｇの量で本開示の多重特異性抗体を投与することを更に含む。ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、６週間毎に静脈内注入として４００ｍｇの量で投与され、治療は、２週間毎に１回２５ｍｇの量で本開示の多重特異性抗体を投与することを更に含む。ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、６週間毎に静脈内注入として４００ｍｇの量で投与され、治療は、２週間毎に１回４０ｍｇの量で本開示の多重特異性抗体を投与することを更に含む。

【0156】

ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、３週間毎に静脈内注入として２００ｍｇの量で投与され、治療は、３週間毎に１回１０ｍｇの量で本開示の多重特異性抗体を投与することを更に含む。ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、３週間毎に静脈内注入として２００ｍｇの量で投与され、治療は、３週間毎に１回１５ｍｇの量で本開示の多重特異性抗体を投与することを更に含む。ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、３週間毎に静脈内注入として２００ｍｇの量で投与され、治療は、３週間毎に１回２５ｍｇの量で本開示の多重特異性抗体を投与することを更に含む。ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、３週間毎に静脈内注入として２００ｍｇの量で投与され、治療は、３週間毎に１回４０ｍｇの量で本開示の多重特異性抗体を投与することを更に含む。

【0157】

ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、６週間毎に静脈内注入として４００ｍｇの量で投与され、治療は、３週間毎に１回１０ｍｇの量で本開示の多重特異性抗体を投与することを更に含む。ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、６週間毎に静脈内注入として４００ｍｇの量で投与され、治療は、３週間毎に１回１５ｍｇの量で本開示の多重特異性抗体を投与することを更に含む。ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、６週間毎に静脈内注入として４００ｍｇの量で投与され、治療は、３週間毎に１回２５ｍｇの量で本開示の多重特異性抗体を投与することを更に含む。ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、６週間毎に静脈内注入として４００ｍｇの量で投与され、治療は、３週間毎に１回４０ｍｇの量で本開示の多重特異性抗体を投与することを更に含む。

【0158】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、静脈内投与される。

【0159】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、１～３時間など、又は２時間などの３０分～４時間の期間にわたって投与される。

【0160】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、１～３時間など、又は２時間などの３０分～４時間の期間にわたって投与される。

【0161】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２８日サイクルで、１４日毎に２時間の期間にわたって均一用量として静脈内投与される。

【0162】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２８日サイクルで、１４日毎に２時間の期間にわたって１０ｍｇの（均一）用量として静脈内投与される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２８日サイクルで、１４日毎に２時間の期間にわたって１５ｍｇの（均一）用量として静脈内投与される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２８日サイクルで、１４日毎に２時間の期間にわたって２５ｍｇの（均一）用量として静脈内投与される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２８日サイクルで、１４日毎に２時間の期間にわたって３０ｍｇの（均一）用量として静脈内投与される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２８日サイクルで、１４日毎に２時間の期間にわたって４０ｍｇの（均一）用量として静脈内投与される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２８日サイクルで、１４日毎に２時間の期間にわたって５０ｍｇの（均一）用量として静脈内投与される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２８日サイクルで、１４日毎に２時間の期間にわたって６０ｍｇの（均一）用量として静脈内投与される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２８日サイクルで、１４日毎に２時間の期間にわたって７０ｍｇの（均一）用量として静脈内投与される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２８日サイクルで、１４日毎に２時間の期間にわたって７５ｍｇの（均一）用量として静脈内投与される。

【0163】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、２０ｍｇ／ｍＬ又は２０ｍｇ／ｍＬ付近などの１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの濃度の液体として製剤化される。ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、又は２０ｍｇ／ｍＬ若しくは２０ｍｇ／ｍＬ付近の濃度の液体として製剤化される。

【0164】

ある特定の態様では、ペムブロリズマブは、１００～５００ｍｇ、又は１００～３００ｍｇ、又は３００～５００ｍｇ、又は１５０～２５０ｍｇ、又は３５０～４５０ｍｇ、又は１７５～２２５ｍｇ、又は３７５～４２５ｍｇの用量又は均一用量で投与される。

【0165】

ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、約１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、若しくは４７５ｍｇ、又は約１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、若しくは４２５ｍｇの用量又は均一用量で投与される。

【0166】

ある特定の態様では、ペムブロリズマブなどのＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、３週間毎に１回投与される。ある特定の態様では、ペムブロリズマブなどのＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、６週間毎に１回投与される。

【0167】

ある特定の態様では、ペムブロリズマブは、３週間毎に１回１００～３００ｍｇ、又は１５０～２５０ｍｇ、又は１７５～２２５ｍｇの用量又は均一用量で投与される。ある特定の態様では、ペムブロリズマブは、６週間毎に１回３００～５００ｍｇ、又は３５０～４５０ｍｇ、又は３７５～４２５ｍｇの用量又は均一用量で投与される。

【0168】

ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、２１日毎に約１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇの用量又は均一用量で投与される。ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、４２日毎に約３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、又は４５０ｍｇの用量又は均一用量で投与される。

【0169】

ある特定の態様では、ＰＤ阻害剤は、多重特異性抗体の最初の投与の約２１日後に最初に投与される。ある特定の態様では、ＰＤ阻害剤は、多重特異性抗体の最初の投与の約４２日後に最初に投与される。

【0170】

ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、２１日毎に約１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇの用量又は均一用量で投与される。ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、４２日毎に約３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、又は４５０ｍｇの用量又は均一用量で投与される。ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、２１日毎に約２００ｍｇの用量又は均一用量で投与される。ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、４２日毎に約４００ｍｇの用量又は均一用量で投与される。

【0171】

ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＩＶ、特にＩＶ注入を介して投与される。かかる注入は、例えば、１５、３０、又は４５分にわたって投与され得る。

【0172】

ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、ＩＶ注入を介して２１日毎に約１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇの用量又は均一用量で投与される。ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、ＩＶ注入を介して４２日毎に約３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、又は４５０ｍｇの用量又は均一用量で投与される。

【0173】

ある特定の態様では、多重特異性抗体は、１４日毎に１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、又は５０ｍｇの用量又は均一用量として投与され、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、２１日毎に約１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇの用量又は均一用量で投与される。ある特定の態様では、多重特異性抗体は、１４日毎に１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、又は５０ｍｇの用量又は均一用量として投与され、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、４２日毎に約３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、又は４５０ｍｇの用量又は均一用量で投与される。

【0174】

ある特定の態様では、多重特異性抗体は、１４日毎に１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、又は４０ｍｇの均一用量として投与され、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、２１日毎に約２００ｍｇの均一用量で投与される。ある特定の態様では、多重特異性抗体は、１４日毎に１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、又は４０ｍｇの均一用量として投与され、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、４２日毎に約４００ｍｇの均一用量として投与される。

【0175】

ある特定の態様では、多重特異性抗体は、２１日毎に１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、又は４０ｍｇの均一用量として投与され、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、２１日毎に約２００ｍｇの均一用量で投与される。ある特定の態様では、多重特異性抗体は、２１日毎に１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、又は４０ｍｇの均一用量として投与され、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、４２日毎に約４００ｍｇの均一用量として投与される。

【0176】

ある特定の態様では、多重特異性抗体は、１４日毎に４０ｍｇの用量又は均一用量として投与され、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、２１日毎に約２００ｍｇの用量若しくは均一用量で、又は４２日毎に約４００ｍｇの用量若しくは均一用量で投与される。

【0177】

ある特定の態様では、多重特異性抗体は、２１日毎に４０ｍｇの用量又は均一用量として投与され、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、２１日毎に約２００ｍｇの用量若しくは均一用量で、又は４２日毎に約４００ｍｇの用量若しくは均一用量で投与される。

【0178】

ある特定の態様では、多重特異性抗体は、１４日毎に２５ｍｇの用量又は均一用量として投与され、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、２１日毎に約２００ｍｇの用量若しくは均一用量で、又は４２日毎に約４００ｍｇの用量若しくは均一用量で投与される。

【0179】

ある特定の態様では、多重特異性抗体は、１４日毎に３０ｍｇの用量又は均一用量として投与され、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、２１日毎に約２００ｍｇの用量若しくは均一用量で、又は４２日毎に約４００ｍｇの用量若しくは均一用量で投与される。

【0180】

ある特定の態様では、多重特異性抗体は、１４日毎に４０ｍｇの用量又は均一用量として投与され、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、２１日毎に約２００ｍｇの用量若しくは均一用量で、又は４２日毎に約４００ｍｇの用量若しくは均一用量で投与される。

【0181】

ある特定の態様では、多重特異性抗体は、１４日毎に５０ｍｇの用量又は均一用量として投与され、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、２１日毎に約２００ｍｇの用量若しくは均一用量で、又は４２日毎に約４００ｍｇの用量若しくは均一用量で投与される。

【0182】

ある特定の態様では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、又は２５ｍｇ／ｍＬ若しくは２５ｍｇ／ｍＬ付近の濃度の液体として製剤化される。

【0183】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、抗ヒスタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、麻薬、静脈内流体、解熱剤、気管支拡張薬、酸素、コルチコステロイド（ＩＶ／経口）、血管収縮剤、又はこれらの任意の組み合わせの前、それと同時に、又はその後などに投与され、注入関連反応を低減するために投与される。注入関連反応が発生した場合には、示された物質を用いた前投薬を対象について選択して、その発生率及び重症度を予防及び緩和してもよい。

【0184】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、対象が、進行性転移性疾患のための、化学療法、免疫療法、又は標的療法などの標準的なケア療法で前治療された後に投与される。

【0185】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はＴ細胞アゴニストなどの抗ＰＤ－Ｌ１剤で治療されていない対象に投与される。

【0186】

ある特定の態様では、がんは、進行性又は転移性固形腫瘍である。特に、がんは、肺がん、特に局所進行性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ、又は黒色腫、特に免疫チェックポイント療法で以前治療されたことがあり、かつ／又はＰＤ－Ｌ１に対して陽性であるがんなどから選択され得る。ある特定の態様では、当該がんは、１％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する進行性又は転移性固形腫瘍である。ある特定の態様では、当該がん若しくは当該がんを含む対象は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の承認療法免疫療法を以前受けており、かつ１％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有するがんを有するか、又は当該がん若しくは対象は、治療ナイーブであり、かつ１％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有するがんを有するかのいずれかである。

【0187】

ある特定の態様では、がんは、局所進行性又は転移性肺がん、及び局所進行性又は転移性黒色腫から選択されるなどの、進行性又は転移性固形腫瘍である。ある特定の態様では、当該黒色腫は、皮膚黒色腫、末端黒色腫、又は粘膜黒色腫から選択される。ある特定の態様では、がんは、メルケル細胞がんである。本明細書で皮膚の神経内分泌がん又は索状がんとも称されるメルケル細胞がんは、メルケル細胞が制御不能に成長し、がん又は腫瘍を形成する場合に形成される、非常にまれなタイプの皮膚がんである。

【0188】

ＰＤ－Ｌ１発現は、当業者である臨床医によって決定され、その全体が本明細書に組み込まれる、ｄｅ Ｒｕｉｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０２１）の例示的な方法を参照されたい。これらの方法のいずれか１つによって決定される高発現は、本開示の目的のために高発現を構成する。腫瘍割合スコア（ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｓｃｏｒｅ、ＴＰＳ）によって評価する場合、１％以上のＴＰＳスコアは、ＰＤ－Ｌ１陽性がんである。複合陽性スコア（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｃｏｒｅ、ＣＰＳ）によって評価する場合、１％以上のスコアは、ＰＤ－Ｌ１陽性がんである。がんは、腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）を使用して決定した場合、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、又は５０％以上のＰＤ－Ｌ１発現スコアを有する場合、ＰＤ－Ｌ１が高い。がんは、複合陽性スコア（ＣＰＳ）を使用して決定した場合、５％以上、１５％以上、又は２０％以上のＰＤ－Ｌ１発現スコアを有する場合、ＰＤ－Ｌ１が高い。複数のかかる方法によって評価される場合、いずれか１つ以上の方法がＰＤ－Ｌ１陽性として腫瘍を同定する場合、本開示の基準を満たす。

【0189】

ある特定の態様では、対象は、免疫チェックポイント阻害剤による前治療を受けていない。ある特定の態様では、対象は、免疫チェックポイント阻害剤による前治療を受けておらず、対象のがんは、ＰＤ－Ｌ１発現に対して陽性である。ある特定の態様では、対象は、免疫チェックポイント阻害剤による前治療を受けておらず、黒色腫、特に局所進行性又は転移性黒色腫の治療を受けている。ある特定の態様では、対象は、免疫チェックポイント阻害剤による前治療を受けておらず、肺がん、特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療を受けている。

【0190】

ＮＳＣＬＣは、非扁平上皮又は扁平上皮であり得る。いくつかの態様では、対象は、ＢＲＡＦ、ＡＬＫ、ＥＧＦＲ、及び／又はＲＯＳ１の状態に基づく治療を受けたことがある場合がある。ある特定の態様では、対象は、かかる治療が進行しているか、又は耐容性がない場合がある。ある特定の態様では、ＮＳＣＬＣは、切除不可能である。

【0191】

ある特定の態様では、黒色腫は、皮膚黒色腫、末端黒色腫、又は粘膜黒色腫である。黒色腫は、標準的な組織学的又は細胞学的プロセスによって確認することができる。ある特定の態様では、黒色腫は、眼黒色腫又はブドウ膜黒色腫ではない。ある特定の態様では、黒色腫は、（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅなどの標準的な病期分類システムに従って）ステージＩＩＩ又はステージＩＶの黒色腫である。これは、切除不能であり得、かつ／又は局所療法が無効であり得る。

【0192】

ある特定の態様では、黒色腫は、ＢＲＡＦ陽性であり得る。これらの態様では、対象は、ＢＲＡＦ±ＭＥＦ標的療法を受けたことがある場合があり、特に進行を示した場合がある。

【0193】

ある特定の態様では、対象は、進行性又は再発性／転移性疾患に対する標準的な療法、特に全身療法を以前受けているか、又はかかる療法に対して不耐性であり得る。標準的な療法としては、例えば、化学療法、免疫療法、及び標的レジメンが挙げられ得る。対象は、例えば、１、２、３、４、又は５個のレジメンを受けていてもよいが、特に４個以下のレジメンを受けていてもよい。

【0194】

ある特定の態様では、対象は、免疫チェックポイント療法、特にＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１療法を以前受けている。いくつかのかかる態様では、対象は、進行性又は転移性がんに対する１つ以下のＰＤ－１療法を以前受けている。いくつかのかかる態様では、対象は、以前の療法後に再発した場合があり、例えば、対象の疾患は進行しているか、又は最良で少なくとも６か月の治療後に安定したままである。ある特定の態様では、対象は、免疫チェックポイント阻害剤による前治療を受けていない。

【0195】

いくつかの態様では、対象は、併用療法を開始する前に、１、２、３、４、５、又は６か月間、特に１又は２か月間、多重特異性抗体による単剤療法を受けていてもよい。

【0196】

ある特定の態様では、対象は、成人である。ある特定の態様では、対象は、哺乳動物、特にヒトである。

【0197】

ある特定の態様では、対象は、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性白血病／リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、ＣＮＳ転移／リンパ腫、がん性髄膜炎、自己免疫疾患、活動性ＨＢＶ、活動性ＨＣＶ、ＨＩＶから選択される１つ以上の状態を有しない。ある特定の態様では、対象は、４－１ＢＢアゴニスト、ＣＡＲ Ｔ細胞療法、又は固体臓器若しくは同種幹細胞移植を含有する前治療を受けていない。ある特定の態様では、対象は、特発性肺線維症、間質性肺疾患、器質化肺炎）、薬物誘導性肺炎、若しくは特発性肺炎、又は間質性肺炎の病歴を有しない。

【0198】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、特に、乳がん、より具体的には、ヒトＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍を担持する免疫不全マウスにおいて、ＣＤ８^＋Ｔ細胞の数を増加させる。

【0199】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、同じ研究などにおいて、特に乳がん、より具体的には、ヒトＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍を担持する免疫不全マウスにおいて決定して、ウレルマブ及びアテゾリズマブの組み合わせよりも毒性が顕著に低い。

【0200】

ある特定の態様では、本開示の使用による多重特異性抗体又は方法は、移植片対宿主疾患を誘導しない。

【0201】

本明細書で使用される「抗体」という用語は、抗原上のエピトープに結合する１つ以上のドメインを含有する、タンパク質の免疫グロブリンクラスに属するなどのタンパク質性分子を意味し、かかるドメインは、抗体の可変ドメインを有する配列相同性に由来するか、又はその配列相同性を共有する。治療的使用のための抗体は、好ましくは、可能な限り治療される対象の天然抗体に近い（例えば、ヒト対象のためのヒト抗体）。抗体結合は、特異性及び親和性に関して表され得る。特異性は、どの抗原又はそのエピトープが結合ドメインによって特異的に結合されるかを決定する。親和性は、特定の抗原又はエピトープへの結合の強度の尺度である。本開示の多重特異性抗体などの抗体は、典型的には、例えば、ＡＤＣＣ及び／又はＣＤＣ活性を低減するために、本明細書の他の箇所に記載されるように操作され得る天然抗体の定常ドメイン（Ｆｃ部分）を含む。

【0202】

「多重特異性抗体」とは、異なる抗原又はエピトープ特異性を有する少なくとも２つの結合部位を含む抗体を指す。ある特定の態様では、抗原結合部位のうちの１つ以上は、免疫グロブリンＶＨ／ＶＬ対を含む。ある特定の態様では、抗原結合部位の各々は、免疫グロブリンＶＨ／ＶＬ対を含む。

【0203】

ある特定の態様では、本開示による多重特異性抗体は、２つ以下の抗原結合部位を有する。このことは、かかる多重特異性抗体の抗原結合部分が、追加の抗原結合部位の存在なしに、２つの抗原結合部位からなることを意味する。ある特定の態様では、２個の抗原結合部位の各々は、免疫グロブリンＶＨ／ＶＬ対を含有する。

【0204】

ある特定の態様では、各ＶＨ／ＶＬ対におけるＶＬは、同様である。ある特定の態様では、各ＶＨ／ＶＬ対におけるＶＬは、同一である。ある特定の態様では、多重特異性抗体は、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する１つの重／軽（Ｈ／Ｌ）鎖の組み合わせ、及びＢ７ファミリーのメンバーの細胞外部分に結合する１つのＨ／Ｌ鎖の組み合わせを有する全長抗体である。ある特定の態様では、当該第１のＨ／Ｌ鎖の組み合わせにおける軽鎖は、当該第２のＨ／Ｌ鎖の組み合わせにおける軽鎖と同様である。ある特定の態様では、第１及び第２のＨ／Ｌ鎖の組み合わせにおける軽鎖は、同一である。

【0205】

ある特定の態様では、多重特異性抗体は、二重特異性抗体である。

【0206】

「二重特異性抗体」という用語は、抗体の一部が抗原上の１つのエピトープに結合する一方で、第２の部分が同じ抗原上の異なるエピトープ、又は異なる抗原のいずれかに結合することを意味する。異なるエピトープは、典型的には、異なる抗原上に存在する。しかしながら、異なるエピトープはまた、同じ抗原上に存在し得る。二重特異性抗体によって認識される２つの抗原の発現レベル、（亜）細胞局在化、及び化学量論に依存して、抗体の両方のＦａｂアームは、それらのエピトープに同時に結合してもよく、又は同時に結合しなくてもよい。二重特異性抗体の一方のアームは、典型的には、一方の抗体の可変ドメインを含有し、他方のアームは、別の抗体の可変ドメインを含有する（すなわち、二重特異性抗体の一方のアームは、一方の軽鎖と対になった一方の重鎖によって形成され、他方のアームは、軽鎖と対になった異なる重鎖によって形成される）。ある特定の態様では、本開示の二重特異性抗体の重鎖可変領域は、互いに異なるが、軽鎖可変領域は、本開示の二重特異性抗体において同じである。異なる重鎖可変領域が同じ又は共通の軽鎖可変領域に関連付けられている二重特異性抗体は、共通の軽鎖可変領域（ｃＬｃｖ）を有する二重特異性抗体とも称される。ある特定の態様では、軽鎖定常領域も、同じである。かかる二重特異性抗体は、共通軽鎖（ｃＬｃ）を有するものと称される。

【0207】

ある特定の好ましい実施形態は、本開示による二価結合分子／抗体／バリアントの半減期が、多価化合物と比較して典型的に長いという利点を提供する、ＩｇＧフォーマットを有する免疫グロブリンである。更に、本開示による二価結合分子の免疫原性は、典型的には、多価化合物と比較して低い。これらの態様による分子／抗体／バリアントは、好ましくは、天然ＩｇＧの構造を維持し、したがって、天然ＩｇＧのその構造に関連付けられる全ての利益を維持する。

【0208】

本明細書に記載の抗体又は多重特異性抗体の「バリアント」は、抗体又は多重特異性抗体の機能部分、誘導体、及び／又は類似体を含む。バリアントは、抗体の断片、例えば、Ｆａｂ断片であり得る。バリアントは、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であり得る。バリアントは、抗体の結合特異性を維持する。機能部分、誘導体、及び／又は類似体は、抗体の結合特異性を維持する。結合特異性は、本明細書に記載されるように、第１の膜タンパク質及び第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する能力によって定義される。バリアントは、所与のアミノ酸配列（例えば、本開示の配列番号）に対して、アミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有してもよく、所与の配列番号のアミノ酸配列に対して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個など、０、１、２、３、４、若しくは５個など、０、１、２、３、若しくは４個など、０、１、２、若しくは３個など、０、１、若しくは２個など、又は０又は１個などの最大１５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせを有してもよい。

【0209】

本明細書で使用される場合、「抗原結合部位」という用語は、抗原のエピトープに特異的に結合する結合分子又は抗体の部位を意味する。かかる抗原結合部位は、好ましくは、抗体の可変ドメイン、特に、そのＣＤＲ領域に由来するか、又はそれらと配列相同性を共有する。いくつかの好ましい態様では、当該抗原結合部位は、免疫グロブリンＶＨ／ＶＬ対によって形成される免疫グロブリン可変ドメインである。他の態様では、当該抗原結合部位は、例えば、本明細書で先に記載されるアフィボディ分子、アフィリン、アフィマー、アフィチン、アルファボディ、アンチカリン、アビマー、ＤＡＲＰｉｎ、フィノマー、クニッツドメインペプチド、又はモノボディなどの抗体模倣物に由来する。

【0210】

本開示による「全長」という用語は、例えば、追加の抗原結合部位若しくは追加の活性化部位、又は追加のリガンド若しくは追加のリガンド結合部位などの、２０個を超えるアミノ酸残基のサイズを有する１つ以上の人工的に添加された部分を含まない、本質的に完全な抗体を含むと定義される。しかしながら、全長抗体は必ずしもインタクトな抗体の全ての機能を有するわけではない。誤解を避けるために、全長抗体は、２つの重鎖及び２つの軽鎖を含有する。各鎖は、定常（Ｃ）及び可変（Ｖ）領域を含有し、これらは、重鎖についてはＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、ＶＨ、及び軽鎖についてはＣＬ、ＶＬと指定されたドメインに分類され得る。重鎖のドメインは、好ましくは、天然抗体の順序で存在する（ＶＨＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；ＶＨドメインが、ＣＨ１ドメイン、続いてＣＨ２ドメイン、及びその後に続いてＣＨ３ドメインに隣接していることを意味する）。軽鎖のドメインはまた、好ましくは、天然抗体の順序で存在する（ＶＬ－ＣＬ；ＶＬドメインがＣＬドメインに隣接していることを意味する）。抗体は、Ｆａｂ断片部分に含まれる可変ドメインを介して抗原に結合する。抗体は、定常ドメインを介して、主にＦｃ部分を介して、免疫系の分子及び細胞と相互作用することができる。

【0211】

ある特定の態様では、全長ＩｇＧ抗体は、その典型的な好ましい半減期のため、かつ免疫原性の理由により完全に自己の（ヒト）分子の近くに留まることを望むことを理由として、好ましい。ある特定の態様では、本開示の多重特異性抗体は、全長ＩｇＧ１、全長ＩｇＧ２、全長ＩｇＧ３、又は全長ＩｇＧ４抗体である。

【0212】

全長抗体は、所望の特徴を提供するか、又は元の鎖内のものに対する単なる代替物であり得る変異が存在し得る抗体を包含する。かかる変異は、典型的には、いずれの領域の実質的な部分の欠失ではない。しかしながら、結果として得られた抗体の抗原結合特性を本質的に変化させることなく、１つ又はいくつかのアミノ酸残基が挿入、欠失、置換されるか、又はそれらの組み合わせを有する抗体は、「全長抗体」という用語に包含される。例えば、ＩｇＧ抗体は、定常領域内で１～２０個のアミノ酸残基挿入、置換、欠失、又はそれらの組み合わせを有することができる。

【0213】

本明細書では、別途記載されない限り、抗体又は抗体断片の重鎖可変領域内のＣＤＲ及びフレームワークに割り当てられたアミノ酸位置がＫａｂａｔ番号付けに従って指定されていることに留意されたい（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９８７ ａｎｄ １９９１）を参照されたい）。定常領域内のアミノ酸は、ＥＵ番号付けシステムにより示される。

【0214】

ある特定の態様では、本明細書の核酸配列又はアミノ酸配列に関する「同一性パーセント（％）」は、最適比較目的のために配列をアライメントさせた後の、選択された配列内の残基と同一の候補配列内の残基のパーセンテージとして定義される。これらの２つの配列間のアラインメントを最適化するために、比較されるこれらの２つの配列のうちのいずれかにギャップが導入され得る。かかるアラインメントは、比較される配列の全長にわたって行うことができる。代替的に、アラインメントは、より短い長さ、例えば、約２０、約５０、約１００以上の核酸／塩基又はアミノ酸にわたって行われ得る。アラインメントはまた、個々のＣＤＲ配列にわたって行われ得る。配列同一性は、報告されたアライメントされた領域にわたるこれらの２つの配列間の完全な一致のパーセンテージである。

【0215】

ある特定の態様では、配列の比較及び２個の配列間の配列同一性のパーセンテージの決定は、数学アルゴリズムを使用して達成される。当業者であれば、２つの配列をアライメントし、２つの配列間の同一性を決定するためのいくつかの異なるコンピュータプログラムが利用可能であるという事実を認識するであろう（Ｋｒｕｓｋａｌ，Ｊ．Ｂ．（１９８３）Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ Ｉｎ Ｄ．Ｓａｎｋｏｆｆ ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｋｒｕｓｋａｌ，（ｅｄ．），Ｔｉｍｅ ｗａｒｐｓ，ｓｔｒｉｎｇ ｅｄｉｔｓ ａｎｄ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：ｔｈｅ ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ，ｐｐ．１－４４ Ａｄｄｉｓｏｎ Ｗｅｓｌｅｙ）。２つのアミノ酸配列又は核酸配列間の配列同一性パーセントは、２つの配列のアラインメントのためのＮｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈアルゴリズムを使用して決定され得る。（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ，Ｓ．Ｂ．ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｃ．Ｄ．（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８，４４３－４５３）。Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ－Ｗｕｎｓｃｈアルゴリズムは、コンピュータプログラムＮＥＥＤＬＥに実装されている。ある特定の態様では、ＥＭＢＯＳＳパッケージからのＮＥＥＤＬＥプログラムを使用して、アミノ酸及び核酸配列の同一性パーセントを決定する（バージョン２．８．０、ＥＭＢＯＳＳ：Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｏｐｅｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｓｕｉｔｅ（２０００）Ｒｉｃｅ，Ｐ．ＬｏｎｇｄｅｎＪ．ａｎｄ Ｂｌｅａｓｂｙ，Ａ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １６，（６）ｐｐ２７６－ ２７７，ｈｔｔｐ：／／ｅｍｂｏｓｓ．ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．ｎｌ／）。ある特定の態様では、タンパク質配列については、ＥＢＬＯＳＵＭ６２が置換マトリックスに使用される。ある特定の態様では、ＤＮＡＦＵＬＬが、ＤＮＡ配列に使用される。使用されるパラメータは、１０のギャップオープンペナルティ及び０．５のギャップ伸長ペナルティである。

【0216】

上述のようにプログラムＮＥＥＤＬＥによるアラインメントの後、クエリ配列と本開示の配列との間の配列同一性のパーセンテージは、以下のように計算される：アラインメントにおける対応する位置の数は、両方の配列内の同一のアミノ酸又は同一のヌクレオチドを、アラインメントにおけるギャップの総数の減算後のアラインメントの総長で除したものを示す。

【0217】

ある特定の態様では、治療の開始時に、以下の包含要因ＩＦ１～ＩＦ２０のうちの少なくとも１つ、２つ以上、又は全てが、治療の対象に該当する。治療の開始とは、本開示の多重特異性抗体の最初の投与を意味する。ある特定の態様では、対象は、ＩＦ１～ＩＦの全てを含むか、又は準拠する：
ＩＦ１．１２週間以上の平均余命を有すること。
ＩＦ２．０又は１のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有すること。
ＩＦ３．ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１に対して再発し、腫瘍及び／又は腫瘍関連免疫細胞上でのＰＤ－Ｌ１発現が陽性（１％以上）（最新の以前の療法ラインの完了後の局所試験に基づく）の局所進行性腫瘍を有すること
ＩＦ４．ＲＥＣＩＳＴｖ１．１又はルガノ基準に従って測定可能な疾患を有すること。
ＩＦ５．腫瘍タイプに該当する進行性又は再発性／転移性疾患に対して標準的な療法を以前受け、治療に不耐性であるか、又は標準治療を拒否している。
ＩＦ６．メディカルモニターによって承認されない限り、進行性又は再発性／転移性疾患に対する最大４回の全身治療レジメン（化学療法、免疫療法、及び標的療法レジメンを含む）を以前受けていること。
ＩＦ７．化学療法、標的療法、又は他の免疫療法との組み合わせで抗ＰＤ－１療法が許容されることを条件として、進行性／転移性の設定で、免疫療法レジメンを含有する抗ＰＤ－１療法を最大１回以前受けていること。
腫瘍特異的基準
ＩＦ８．組織学的又は細胞学的に確認された皮膚黒色腫、末端黒色腫、末端黒色腫、又は粘膜黒色腫を有する、組織学的又は細胞学的に確認された黒色腫を有する対象。
ＩＦ９．局所療法が無効である、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ病期分類システムに従って切除不能なステージＩＩＩ又はステージＩＶ黒色腫。
ＩＦ１０．以前試験されていない場合、スクリーニング期間中のＶ６００活性化ＢＲＡＦ変異状態を有すること、又はＢＲＡＦ試験への同意。
ＩＦ１１．ＢＲＡＦ変異陽性の場合、ＢＲＡＦ±ＭＥＫ標的療法を受けており、進行が文書化されている必要がある。
ＩＦ１２．ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１療法に対する再発（例えば、６か月を超える治療後に進行し、最良の応答として疾患が少なくとも安定である）
ＩＦ１３．ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１療法に対する再発（例えば、６か月を超える治療後に進行し、最良の応答として疾患が少なくとも安定である）
ＩＦ１４．ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１療法にナイーブ
ＩＦ１５．以下の基準のうちの１つを満たすことによって定義される抗ＰＤ－１療法の進行が文書化されている対象：
ＩＦ１５ａ．一次難治性：進行性又は転移性の設定で少なくとも１２週間、抗ＰＤ－１療法（単独又は併用の一部として）の治療を以前受けており、治療に対する最良の反応としてＰＤを有すること。
ＩＦ１５ｂ．二次抵抗性：進行性又は転移性の設定で、抗ＰＤ－１療法（単独又は併用の一部として）を以前受けており、ＣＲ、ＰＲ、又はＳＤを達成したが、後に抗ＰＤ－１療法を受けている間にＰＤが確認されたこと（ＰＤは少なくとも４週間［２８日以上］後に確認された）。
ＩＦ１６．組織学的又は細胞学的に確認されたＮＳＣＬＣ（非扁平上皮又は扁平上皮のいずれか）の診断を有する、組織学的又は細胞学的に確認されたＮＳＣＬＣを有する対象。
ＩＦ１６ａ．腫瘍が非扁平上皮組織型のみの場合、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＢＲＡＦ、及びＲＯＳ１の変異又は遺伝子再配列の試験結果の文書化、一方、変異又は遺伝子配列が存在する場合、対象は標的療法が進行しているか、又は耐容性がない。
ＩＦ１７．局所療法が無効である、ＡＪＣＣ病期分類システムに従って切除不能な進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ。
ＩＦ１８．ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１療法に対して再発している対象（例えば、６か月を超える治療後に進行し、最良の応答として疾患が少なくとも安定である）
ＩＦ１９．ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１療法に対して再発（例えば、６か月を超える治療後に進行し、最良の応答として疾患が少なくとも安定である）、又はＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１療法ナイーブであるかのいずれかの対象。
ＩＦ２０．以下の基準のうちの１つを満たすことによって定義される抗ＰＤ－１療法の進行が文書化されている対象：
ＩＦ２０ａ．一次難治性の場合、進行性又は転移性の設定で、最低１２週間、抗ＰＤ－１療法（単独又は併用の一部として）を以前受けており、治療に対する最良の反応としてＰＤを有する対象。
ＩＦ２０ｂ．二次抵抗性の場合、進行性又は転移性の設定で、抗ＰＤ－１療法（単独又は併用の一部として）を以前受けており、ＣＲ、ＰＲ、又はＳＤを達成したが、後に抗ＰＤ－１療法を受けている間にＰＤが確認された（ＰＤは少なくとも４週間［２８日以上］後に確認された）対象。

【0218】

ある特定の態様では、治療の対象は、ＩＦ１～ＩＦ２０からなる群から選択される任意の１つ以上の要因に準拠する。

【0219】

ある特定の態様では、治療の開始時に、以下の除外要因ＥＦ１－ＥＦ２３のうちの少なくとも１つ、２つ以上、又は全てが、治療の対象に該当する：
ＥＦ１．本開示の多重特異性抗体の第１の用量の投与前に、以下の間隔内で抗がん剤又は治験薬での治療を受けたこと：
ＥＦ１ａ：対象が、治療の結果として放射線肺臓炎を有さず、１週間のウォッシュアウト期間が、非ＣＮＳ疾患への緩和放射線が許容される場合、化学療法（マイトマイシンＣ及びニトロソウレアの場合は６週間）、標的小分子療法、又は放射線療法の場合は少なくとも１４日。
ＥＦ１ｂ：抗がん療法に使用された以前の抗体については、少なくとも１４日又は２８日、
ＥＦ１ｃ：長い半減期（例えば、５日超）を有する他の薬剤では、本開示の多重特異性抗体の投与は、第５半減期がメディカルモニターの承認を必要とする前である、
ＥＦ１ｄ：放射線免疫療法の場合、少なくとも１０週間、又は
ＥＦ１ｅ：過去６か月以内に同種ＳＣＴを受けていないか、若しくは過去３か月以内に自己ＳＣＴを受けていない対象。
ＥＦ２：脱毛症及び安定したニューロパシー（グレード２以下）が見込まれることを条件として、本開示の多重特異性抗体の最初の投与前に、以前の療法（以前の免疫療法を含む）の毒性作用及び／又は以前の外科的介入からの合併症から、グレード１以下又はベースラインまで回復していない対象。
ＥＦ３．ベースラインのトランスアミナーゼ及びビリルビンが正常な限界外であることを条件として、以前の抗ＰＤ－１療法（±抗ＣＴＬＡ－４療法）からグレード１以上の肝臓毒性を有する対象。
ＥＦ４．以下のグレード３以上の有害事象が許容されることを条件として、抗ＰＤ－１療法による、グレード３以上の免疫媒介性有害事象を以前有する対象：局所療法で解決したグレード３の発疹；免疫媒介性副腎不全、１型糖尿病、又は医学的に安定しており、安定した用量の補充療法で適切に管理されている以前の免疫療法に起因する他の内分泌異常；及び治療の中断を必要としない無症候性アミラーゼ又はリパーゼ上昇。
ＥＦ５．任意のグレードの免疫媒介性の眼の有害事象の病歴を有すること。
ＥＦ６．以下の表に定義されたスクリーニング時の検査値を有する対象。

【表1】

ＥＦ７．不整脈を有する対象が、抗不整脈薬を服用しており、ＥＣＧスクリーニングで洞調律にあることを条件として、５０％未満の左心室駆出率の既知の病歴、サイクル１日目の６か月以内の不安定狭心症、急性心筋梗塞、ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩ若しくはＩＶのうっ血性心不全、又は療法を必要とする不整脈を含む、臨床的に著しい心疾患を有する対象。
ＥＦ７．治験責任医師の意見では、臨床的に有意義なＥＣＧの病歴又は存在を有する対象。
ＥＦ８．（製品ラベル又はコンセンサスガイドラインに従って）治療の恒久的な中止が推奨される以前のチェックポイント阻害剤療法中の免疫関連毒性、又は管理するために集中的若しくは長期の免疫抑制を必要とする任意の免疫関連毒性（補充ホルモンで十分に制御される内分泌障害を除く）を有する対象。
ＥＦ９．特発性肺線維症、間質性肺疾患、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬物誘導性肺炎若しくは特発性肺炎の病歴、又はスクリーニング胸部ＣＴスキャンでの間質性肺炎の証拠を有する対象。
ＥＦ１０．放射線野で放射線肺臓炎（線維症）の病歴を有することが許容されることを条件として、制御されていない喘息又は慢性閉塞性肺疾患の病歴を有する対象。
ＥＦ１１．以前治療された脳転移を有する対象が、ＥＦ１１ａである場合、許容されることを条件として、既知の活動性ＣＮＳ転移／リンパ腫及び／又はがん性髄膜炎を有する対象：放射線学的に安定している（すなわち、本開示の多重特異性抗体の最初の投与の前に、反復画像撮影によって少なくとも２８日間進行の証拠が存在しない、ＥＦ１１ｂ：本開示の多重特異性抗体の最初の投与の前に、少なくとも１４日間、ステロイド治療を必要としない、又はＥＦ１１ｃ：がん性髄膜炎が、臨床的安定性にかかわらず除外されることを条件として、任意の神経学的徴候又は症状がベースラインに戻った状態で、臨床的に安定していること。
ＥＦ１２：脳浮腫の証拠を有する対象、又はＣＮＳに対する放射線療法から２８日未満の対象。
ＥＦ１３：白斑、解決した小児喘息／アトピー、ホルモン補充で安定した甲状腺機能低下症、制御された喘息、Ｉ型糖尿病、グレイブス病、又は橋本病、又はメディカルモニターの承認を得た対象が、他の全ての適格基準を満たす場合に許容されることを条件として、過去２年間に全身治療を必要とした活動性若しくは非活動性の自己免疫疾患若しくは症候群（例えば、関節リウマチ、中等度又は重度の乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患）を有する対象、又は自己免疫又は炎症性疾患の（すなわち、疾患改変剤、コルチコステロイド、又は免疫抑制薬の使用を伴う）全身療法を受けている対象。
ＥＦ１４：画像撮影処理のための吸入又は局所コルチコステロイド若しくは全身コルチコステロイドの使用が許容され、かつ生理学的コルチコステロイド補充療法の使用が、メディカルモニターとの協議後に承認され得ることを条件として、本開示の多重特異性抗体の第１の用量の投与前７日以内に全身コルチコステロイド（１０ｍｇ／日以上のプレドニゾン又は等価物）を使用している対象。
ＥＦ１５．生ワクチン、限定されないが、麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘、黄熱病、狂犬病、ＢＣＧ、及び腸チフスワクチンを含む、本開示の多重特異性抗体又はペムブロリズマブの第１の用量の投与前の３０日以内の生ワクチンの投与。
ＥＦ１６．ＣＯＶＩＤ－１９生ワクチンが利用可能な場合、投与前にメディカルモニターに相談する必要がある。
ＥＦ１７．弱毒化生ワクチンである鼻腔内インフルエンザワクチンが見込まれないことを条件として、注射用の季節性インフルエンザワクチンは、概して、不活化ウイルスワクチンであり、見込まれる。
ＥＦ１８．全身療法を必要とする活動性感染を有すること。
ＥＦ１９．固形臓器又は同種幹細胞移植の病歴を有すること。
ＥＦ２０．ＨＢＶ感染を以前クリアした（Ｂ型肝炎表面抗原陰性、Ｂ型肝炎表面抗体陽性、Ｂ型肝炎コア抗体陽性と定義される）対象、並びにＨＢＶに対してワクチン接種を受けており、かつ以前の曝露のみを証拠としてＢ型肝炎表面抗原に対して抗体陽性を有するＨＢＶ感染の病歴を以前有しない対象、並びにＨＣＶ ＲＮＡレベルが検出不能であり、許容される場合、ウイルスを根絶することを意図したＣ型肝炎の治療を受け、かつ完了したＣ型肝炎抗体陽性の対象が、参加することができることを条件として、治療を必要とする活動性ＨＢＶ又はＨＣＶ感染を有するが、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ及びＨＣＶ ＲＮＡは検出不能である必要があること。
ＥＦ２１．既知のＨＩＶの病歴（ＨＩＶ１／２抗体）を有すること。
ＥＦ２２．本開示の多重特異性抗体の任意の構成要素、ペムブロリズマブ、又は製剤構成要素に対して既知の過敏症又は重度の反応を有すること。
ＥＦ２３．スクリーニング来院から開始して本開示の多重特異性抗体の最後の投与の９０日後まで、妊娠若しくは授乳するか、又は研究の計画された期間内に受胎若しくは父となることを期待していること。

【0220】

ある特定の態様では、治療の対象は、ＥＦ１～ＥＦ２３からなる群から選択される任意の１つ以上の要因に準拠する。ある特定の態様では、治療の対象は、要因ＥＦ１～ＥＦ２３の全てに準拠する。

【0221】

条項
本開示のある特定の態様は、以下の条項で定義されるとおりである。
１．がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法における使用のための、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、を含む、多重特異性抗体であって、治療が、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１阻害剤を投与することを更に含む、多重特異性抗体。
２．がんの治療を必要とする対象における、がんを治療する方法であって、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位、及び第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位を含む、多重特異性抗体と、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、をがんの治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
３．多重特異性抗体が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時に、順次、又は別個に投与される、請求項１に記載の使用のための多重特異性抗体、又は請求項２に記載の方法。
４．がんが、局所進行性又は転移性肺がん、及び局所進行性又は転移性黒色腫から選択されるなどの進行性又は転移性固形腫瘍である、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
５．がんが、ＮＳＣＬＣである、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
６．黒色腫が、皮膚黒色腫、末端黒色腫、又は粘膜黒色腫から選択される、請求項４に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
７．がんが、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法に対して再発し、かつ／又はＰＤ－Ｌ１発現に対して陽性である、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
８．ＰＤ－１又はＰＤ－ＬＩ阻害剤が、抗体、又はそのバリアント若しくは機能的断片である、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
９．ＰＤ－１又はＰＤ－ＬＩ阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤である、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
１０．ＰＤ－１阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ペンプリマブ、レチファンリマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、及びドスタリマブから選択される、条項９に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
１１．ＰＤ－１阻害剤が、ペムブロリズマブである、条項１０に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
１２．ＰＤ－１又はＰＤ－ＬＩ阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
１３．ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブから選択される、条項１２に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
１４．多重特異性抗体が、１０～６００ｍｇ、１５～６００ｍｇ、２５～６００ｍｇ、１０～３００ｍｇ、１５～３００ｍｇ、若しくは２５～３００ｍｇなど、１０～１５０ｍｇ、１０～１００ｍｇ、１０～７５ｍｇ、１５～１５０ｍｇ、１５～１００ｍｇ、１５～７５ｍｇ、２５～１５０ｍｇ、２５～１００ｍｇ、若しくは２５～７５ｍｇなど、又は１０～５０ｍｇ、１５～５０ｍｇ、２５～５０ｍｇ、若しくは５０～１００ｍｇなどの１０ｍｇ～１２００ｍｇ、１５～１２００ｍｇ、又は２５～１２００ｍｇの用量で投与される、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
１５．多重特異性抗体が、約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、又は７５ｍｇの用量で投与される、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
１６．ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、３２５～４７５ｍｇなど、３５０～４５０ｍｇ、又は３７５～４２５ｍｇなどの約３００～５００ｍｇの用量で投与される、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
１７．多重特異性抗体が、１４日毎に投与される、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
１８．ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、４、５、６、７、又は８週間毎に投与される、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
１９．ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、６週間毎に投与される、条項１８に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
２０．多重特異性抗体及びＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、以下の表に示される用量組み合わせで投与される、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法：

【表2-1】

【表2-2】

２１．多重特異性抗体が、静脈内投与される、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
２２．多重特異性抗体が、２週間毎に１回投与される、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
２３．当該第２の膜タンパク質が、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーではない、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
２４．当該第２の膜タンパク質が、Ｂ７ファミリーのメンバーである、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
２５．第２の膜タンパク質が、ＰＤ－Ｌ１などの、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２である、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
２６．多重特異性抗体が、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１結合ドメインに結合する１つの抗原結合部位を含む、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
２７．多重特異性抗体が、ＣＤ１３７のＣＤ１３７Ｌ結合ドメインに結合する１つの抗原結合部位を含む、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
２８．多重特異性抗体が、リガンドのＣＤ１３７への結合を遮断するか、又はＣＤ１３７Ｌ遮断結合部位などのＣＤ１３７の細胞外リガンド遮断結合部位に結合する、１つの抗原結合部位を含む、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
２９．ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する可変ドメインが、ＣＤ１３７に結合する当該可変ドメインのうちの２つを含む二価の単一特異性抗体フォーマットにある場合、細胞上のＣＤ１３７の活性を刺激しないか、又はＢ７ファミリーのメンバーなど、ＰＤ－Ｌ１などの腫瘍関連抗原に結合する第２の可変ドメインを有する二重特異性抗体の一部としての当該可変ドメインのうちの１つと比較して低減されたレベルで刺激する、可変ドメインとして定義される、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
３０．多重特異性抗体が、ＣＤ１３７を発現する第１の細胞及びＰＤ－Ｌ１を発現する第２の細胞の存在下にある場合、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する可変ドメインが、ＰＤ－Ｌ１に結合する第２の可変ドメインと多重特異性抗体において組み合わされた場合、細胞上のＣＤ１３７の活性を刺激することができる、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
３１．多重特異性抗体が、同時になどで、ＣＤ１３７及びＰＤ－Ｌ１に結合することができる、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
３２．多重特異性抗体が、ＰＤ－Ｌ１発現細胞の存在下でのみ、ＣＤ１３７シグナル伝達を誘導又は活性化する、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
３３．当該多重特異性抗体の抗原結合部位が、ＣＤ１３７に結合する１つの免疫グロブリン可変ドメインと、第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する１個の免疫グロブリン可変ドメインと、からなる、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
３４．当該多重特異性抗体が、全長抗体である、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
３５．当該多重特異性抗体が、Ｆｃエフェクター機能を有しないＩｇＧ１分子である、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
３６．第２の膜タンパク質が、Ｔ細胞によって著しい程度まで発現されない、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
３７．当該第２の膜タンパク質が、当該第２の膜タンパク質のうちの２つ以上を含む多量体膜タンパク質の一部として、細胞膜上に存在する、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
３８．当該第２の膜タンパク質が、ホモ二量体又はホモ三量体の一部として、細胞膜上に存在する、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
３９．抗体が、配列番号２３、配列番号２７、配列番号３４、若しくは配列番号５２で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有するＣＤＲ３領域を含むＣＤ１３７の細胞外部分に結合する重鎖可変領域を含む、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
４０．抗体が、配列番号２２、配列番号２６、配列番号３３、若しくは配列番号５１で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有するＣＤＲ２領域を含むＣＤ１３７の細胞外部分に結合する重鎖可変領域を含む、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
４１．抗体が、配列番号２１、配列番号２５、配列番号３２、若しくは配列番号５０で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有するＣＤＲ１領域を含むＣＤ１３７の細胞外部分に結合する重鎖可変領域を含む、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
４２．抗体が、配列番号２０、配列番号２４、配列番号３１、若しくは配列番号４９などの、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する配列番号１、配列番号５、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２４、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４６、若しくは配列番号４９で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有する重鎖可変領域を含む、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
４３．抗体が、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する配列番号５６、配列番号９１、配列番号９５、若しくは配列番号１０２などの、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する配列番号５６、配列番号５８、配列番号６１、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９１、配列番号９５、配列番号１０２、若しくは配列番号１０６で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有するＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域を含む、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
４４．抗体が、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する配列番号３、配列番号５５、配列番号６３、配列番号６６、配列番号７９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９４、配列番号１０１、若しくは配列番号１０５で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有するＣＤＲ２領域を含む重鎖可変領域を含む、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
４５．抗体が、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する配列番号５４、配列番号６０、配列番号６５、配列番号６８、配列番号７４、配列番号８２、配列番号８６、配列番号９０、若しくは配列番号９３で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有するＣＤＲ１領域を含む重鎖可変領域を含む、いずれかの先行条項に記載の多重特異性抗体。
４６．抗体が、配列番号６７、配列番号８９、配列番号９２、若しくは配列番号１００などの、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する配列番号５３、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７３、配列番号７７、配列番号８１、配列番号８５、配列番号８９、配列番号９２、配列番号９６、配列番号９７、配列番号１００、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０７で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有する重鎖可変領域を含む、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
４７．多重特異性抗体が、ＭＦ６７９７のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ７７０２のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
４８．多重特異性抗体が、配列番号４９及び配列番号６７、又はそれらのバリアントを含む、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
４９．がんが、メルケル細胞がんである、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
５０．がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法における使用のための多重特異性抗体であって、抗体が、
配列番号５０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号４２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号２１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号２３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号３２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号３３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＣＤ１３７に結合する結合ドメインを含み、かつ／又は
抗体が、
配列番号６８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５６で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号９４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１０１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１０２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインを含み、
個々の配列番号の各々が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、若しくは置換、又はそれらの組み合わせを有し、
多重特異性抗体が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時に、順次、又は別個の投与のためのものである、多重特異性抗体。
５１．多重特異性抗体が、２５～１５０、又はｍｇ２５～１００ｍｇなど、５０～１００ｍｇなどの１０～３００ｍｇ、１５～３００ｍｇ、又は２５～３００ｍｇの用量で投与される、条項４９に記載の使用のための多重特異性抗体。
５２．がんが、メルケル細胞がんである、条項５０又は５１に記載の使用のための多重特異性抗体。
５３．がんの治療を必要とする対象における、がんを治療する方法であって、多重特異性抗体であって、
配列番号５０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号４２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号２１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号２３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号３２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号３３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＣＤ１３７に結合する結合ドメインを含み、かつ／又は
抗体が、
配列番号６８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５６で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号９４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１０１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１０２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインを含み、
個々の配列番号の各々が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、若しくは置換、又はそれらの組み合わせを有する、多重特異性抗体と、
ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、をがんの治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
５４．多重特異性抗体が、２５～１５０又はｍｇ２５～１００ｍｇなど、５０～１００ｍｇなどの１０～３００ｍｇ、２５～３００ｍｇの用量で投与される、条項５３に記載の方法。
５５．がんが、進行性又は転移性固形腫瘍である、条項５０～５４のいずれか１つに記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
５６．進行性又は転移性固形腫瘍が、進行性又は転移性肺がん、特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、及び進行性又は転移性黒色腫から選択される、条項５５に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
５７．がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法における使用のための多重特異性抗体であって、抗体が、
配列番号５０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号４２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号２１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号２３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号３２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号３３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＣＤ１３７に結合する結合ドメインを含み、かつ／又は
抗体が、
配列番号６８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５６で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号９４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１０１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１０２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインを含み、
個々の配列番号の各々が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、若しくは置換、又はそれらの組み合わせを有し、
多重特異性抗体が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時に、その後、又は別個の投与のためのものであり、
がんが、進行性又は転移性固形腫瘍を選択する、多重特異性抗体。
５８．多重特異性抗体が、静脈内投与される、条項５０～５７のいずれか１つに記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
５９．多重特異性抗体が、２週間毎に１回投与される、条項５０～５８のいずれか１つに記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
６０．多重特異性抗体が、ＭＦ６７９７のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ７７０２のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、条項５０～５９のいずれか１つに記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
６１．多重特異性抗体が、配列番号４９及び配列番号６７、又はそれらのバリアントを含む、条項６０に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
６２．多重特異性抗体が、ＭＦ６７８３のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ５５４２のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、条項５０～５９のいずれか１つに記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
６３．多重特異性抗体が、配列番号１及び配列番号９２、又はそれらのバリアントを含む、条項６２に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
６４．多重特異性抗体が、ＭＦ６７５４のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ５５６１のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、条項５０～５９のいずれか１つに記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
６５．多重特異性抗体が、配列番号２０及び配列番号１００、又はそれらのバリアントを含む、条項６４に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
６６．多重特異性抗体が、ＭＦ６７８５のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ５４３９のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、条項５０～５９のいずれか１つに記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
６７．多重特異性抗体が、配列番号３１及び配列番号８９、又はそれらのバリアントを含む、条項６６に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
６８．多重特異性抗体が、ＭＦ６７９５のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ５４４２のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、条項５０～５９のいずれか１つに記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
６９．多重特異性抗体が、配列番号９及び配列番号９２、又はそれらのバリアントを含む、条項６８に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
７０．抗体が、配列番号１１０で示されるアミノ酸配列を有する共通軽鎖可変ドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、若しくは配列番号１０９で示されるアミノ酸配列を有する共通軽鎖、又はそれらのバリアントを含み、ＣＤＲ命名法又は番号付けが、ＩＭＧＴによる、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
７１．抗体が、配列番号１１０で示されるアミノ酸配列を有する共通軽鎖可変ドメイン、若しくは配列番号１０９で示されるアミノ酸配列を有する共通軽鎖、又はそれらのバリアントを含む、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
７２．抗体が、配列番号１１２で示されるアミノ酸配列を有する重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）、配列番号１１４で示されるアミノ酸配列を有する重鎖定常ドメイン２（ＣＨ２）、配列番号１１５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖定常ドメイン３（ＣＨ３）、及び配列番号１１６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖定常ドメイン３（ＣＨ３）、又はそれらのバリアントを含む、いずれかの先行条項に記載の使用のための多重特異性抗体又は方法。
７３．ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤である、条項５０～７２のいずれかに記載の多重特異性抗体又は方法。
７４．ＰＤ－１阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ペンプリマブ、レチファンリマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、及びドスタリマブから選択される、条項７３に記載の多重特異性抗体又は方法。
７５．ＰＤ－１阻害剤が、ペムブロリズマブである、条項７４に記載の多重特異性抗体又は方法。
７６．ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、条項５０～７２のいずれかに記載の多重特異性抗体又は方法。
７７．ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブから選択される、条項７６に記載の多重特異性抗体又は方法。
７５．先行条項のいずれか１つに定義される多重特異性抗体と、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤との併用での多重特異性抗体の使用指示書と、を含む、パーツのキット。
７９．ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を更に含む、条項７８に記載のパーツのキット。
８０．ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤である、条項７８又は７９に記載のキット。
８１．ＰＤ－１阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、及びドスタリマブから選択される、条項８０に記載のキット。
８２．ＰＤ－１阻害剤が、ペムブロリズマブである、条項８１に記載のキット。
８３．ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、条項７８又は７９に記載のキット。
８４．ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブから選択される、条項８３に記載のキット。
８５．１０～７５ｍｇ、又は２５～７５ｍｇ、又は２５～５０ｍｇ、又は２５～４０ｍｇ、又は２５～３０ｍｇ、又は１０ｍｇ、又は２５ｍｇ、又は３０ｍｇ、又は４０ｍｇ、又は５０ｍｇ、又は６０ｍｇ、又は７０ｍｇ、又は７５ｍｇの用量又は均一用量での多重特異性抗体の使用指示書を更に含む、先行条項７８～８４のいずれかに記載のキット。
８６．キットが、任意の進行性又は転移性固形腫瘍の治療における多重特異性抗体の使用指示書を含む、条項７８～８５のいずれかに記載のキット。
８７．進行性又は転移性固形腫瘍が、局所進行性又は転移性肺がん、特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、及び局所進行性又は転移性黒色腫から選択される、条項８６に記載のパーツのキット。
８８．がんの治療を必要とする対象における、がんの治療における使用のための、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位、及び第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位を含む、多重特異性抗体と、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤との組み合わせであって、多重特異性抗体が、いずれかの先行条項に定義されるとおりであり、阻害剤が、いずれかの先行条項に定義されるとおりである、組み合わせ。
８９．がんの治療を必要とする対象における、がんの治療のためのいずれかの先行条項に定義されるＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤であって、ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、を含む、多重特異性抗体との同時又は順次の投与のためのものである、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤。
９０．いずれかの先行条項で定義されるＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与されたことがあるか、又は投与される予定の対象における、がんの治療における使用のための、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、を含む、多重特異性抗体。
９１．ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、を含む、多重特異性抗体を投与されたことがあるか、又は投与される予定の患者における、がんの治療における使用のための、いずれかの条項に定義されるＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤。

【実施例】

【0222】

実施例１：ＰＤ－Ｌ１及びＣＤ１３７に結合する多重特異性抗体。
表１に記載される重鎖可変領域を含む多重特異性抗体を、ＷＯ２０１８／０５６８２１に記載されるように得た。

【表3】

【表4】

【0223】

実施例２－進行性又は転移性悪性腫瘍を有する参加者における、ペムブロリズマブと組み合わせた、ＭＣＬＡ－１４５の第１相、非盲検、用量漸増、安全性、耐容性、及び予備的有効性研究
治療群及び期間：
進行性又は転移性悪性腫瘍を有する成人参加者における、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせた、ＣＤ１３７及びＰＤ－Ｌ１を標的とする多重特異性抗体の安全性、耐容性、及び予備的有効性を決定するために、非盲検、非無作為化、第１相研究を開始した。

【0224】

以下の多重特異性抗体は、本研究における使用及び本開示の方法における使用に好適である：ＭＦ６７９７×ＭＦ７７０２などのＭＦ６７９７×ＭＦ７７０２、ＭＦ６７６３×ＭＦ５４４２、ＭＦ６７５４×ＭＦ５５６１、ＭＦ６７８５×ＭＦ５４３９、及びＭＦ６７８５×ＭＦ５４４２。各多重特異性抗体は、それぞれ、ＣＤ１３７及びＰＤ－Ｌ１に結合することができるＭＦ番号によって指定される２つのＶＨ、それぞれ、配列番号１１５及び配列番号１１６によって示されるＫＫ／ＤＥ ＣＨ３ヘテロ二量体化ドメインを有するＦｃ領域、配列番号１１４によって示されるＣＨ２ドメイン、配列番号１１２によって示されるＣＨ１ドメイン、並びに配列番号１０９によって示される共通軽鎖を含む。特に、ＭＦ６７９７×ＭＦ７７０２の重鎖配列を含む二重特異性抗体は、本開示の研究及び方法における使用に好適である。

【0225】

用量漸増研究を実施して、進行性又は再発／転移性固形腫瘍を有する参加者における、一定用量のＰＤ－１阻害剤と組み合わせた多重特異性抗体のＭＴＤ及び／又はＲＤＥを決定した。参加者は、本明細書では「研究抗体」と更に称される、上記の例示的な多重特異性抗体のうちの１つの漸増用量をＭＴＤ又はＲＤＥに到達するまで２週間毎に投与された。用量を漸増させながらの各治療サイクルの期間は、２８日であった。参加者はまた、６週間毎に４００ｍｇの一定用量のペムブロリズマブを受けた。

【0226】

研究デザイン全体
これは、進行性又は転移性悪性腫瘍を有する成人参加者におけるＭＣＬＡ－１４５の安全性、耐容性、及び予備的有効性を決定するための非盲検、非無作為化、第１相研究であり、用量漸増及び用量拡大の２つの部分で実行される。６週間毎に均一用量で投与されるペムブロリズマブと組み合わせたＭＣＬＡ－１４５は、２８日サイクルで１４日毎に２時間にわたって均一用量で静脈内投与される。

【0227】

パート１：用量漸増
パート１は、進行性又は転移性固形腫瘍を有する参加者に、ペムブロリズマブと組み合わせて１４日毎に投与されるＭＣＬＡ－１４５の最大耐容用量（ＭＴＤ）及び／又は推奨拡大用量（ＲＤＥ）を決定するための用量漸増である。

【0228】

参加者は、固定用量のペムブロリズマブと組み合わせて、１０ｍｇの用量レベルのＭＣＬＡ－１４５で治療される。各用量レベルで、３～６人の評価可能な患者を含め、最初の２８日サイクルで用量制限毒性（ＤＬＴ）に遭遇しない場合、ＭＣＬＡ－１４５の用量は、次のレベルに漸増される。ＭＴＤ又はＲＤＥに達するまで、又は製品の全般的な安全性に基づいて治験依頼者によって決定されるまで、各用量レベルで最大６人の評価可能な患者が含まれ得る。

【0229】

参加者は、最初に以下のスキーマに従う。

【表5】

【0230】

３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、及び１５０ｍｇを含む、組み合わせの更なる用量を探索してもよい。また、ペムブロリズマブは、３週間毎に２００ｍｇで提供されてもよい。

【0231】

パート２：用量確認／安全性の拡大
パート２は、安全性、耐容性、薬物動態、予備的抗腫瘍活性、及び機能的標的係合の更なる評価を通じて、ペムブロリズマブと組み合わせたＭＣＬＡ－１４５の用量を確認するための用量拡大である。進行性又は転移性腫瘍を有する参加者は、以下のように登録される：

【0232】

ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１に対して再発した進行性又は転移性固形腫瘍を有する成人男性又は女性。現場治験責任医師によってペムブロリズマブとの組み合わせから利益を有するとみなされるＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１に対して再発した、１％超のＰＤ－Ｌ１＞のＮＳＣＬＣ及び黒色腫を有する参加者。

【0233】

ＭＣＬＡ－１４５によって予備的有効性が観察されたか、又は新たなデータが応答を示唆している、パート１の任意の他の腫瘍組織学は、治験依頼者メディカルモニターの同意後、パート２で治療することができる。拡張コホートへの最初の登録は、徴候毎に１０又は２０人の参加者に限定される。

【0234】

新たなデータによって支持される場合、任意の市販のアッセイによって現場で決定して、腫瘍発現１％以上として定義されるＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍に、登録は限定され得る。

【0235】

選択基準
参加者は、以下の全ての基準が適用される場合にのみ、本研究に参加する資格がある。黒色腫又はＮＳＣＬＣを有する参加者は、適格性を確認するために、以下の全ての参加者セクション及び該当する腫瘍特異的基準セクションに列挙されている全ての基準を満たす必要がある。

【0236】

全ての参加者
研究のための書面によるＩＣＦに署名する理解能力及び意欲。
インフォームドコンセントに署名した時点で少なくとも１８歳。
全ての予定された来院、及びプロトコル手順を含む、全てのプロトコル要件に適合し、かつ準拠する意欲及び能力。
１２週間以上の平均余命。
０又は１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス。
パート１：局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ又は黒色腫が、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１に対して再発し、腫瘍及び／又は腫瘍関連免疫細胞上でのＰＤ－Ｌ１発現が陽性（１％以上）（最新の以前の療法ラインの完了後の局所試験に基づく）
パート２：局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ又は黒色腫が、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１に対して再発したか、又は免疫療法ナイーブであるかのいずれか、かつ腫瘍及び／又は腫瘍関連免疫細胞上でのＰＤ－Ｌ１発現が陽性（１％以上）（最新の以前の療法ラインの完了後の局所検査に基づく。
ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１又はルガノ基準に従って測定可能な疾患。
注：以前照射された領域又は他の局所領域的療法を受けた領域に位置する腫瘍病変は、病変において明確な進行が実証されている場合に測定可能であるとみなされる。
腫瘍タイプに該当する進行性又は再発性／転移性疾患に対して標準的な療法を以前受け、治療に不耐性であるか、又は標準治療を拒否している。
メディカルモニターによって承認されない限り、進行性又は再発性／転移性疾患に対する最大４回の全身治療レジメン（化学療法、免疫療法、及び標的療法レジメンを含む）を以前受けた。
進行性／転移性の設定で、免疫療法レジメンを含有する抗ＰＤ－１療法を最大１回以前受けた。化学療法、標的療法、又は他の免疫療法と組み合わせた抗ＰＤ－１療法が許容される。
腫瘍組織を得るために治療前及び治療中の腫瘍生検を受ける意欲。
注：腫瘍組織が安全に得られない参加者では、メディカルモニターとの議論に基づいて、参加者は、依然として研究に登録することができる。
パート２のみ：ＰＤ－Ｌ１状態が既知の参加者、又はスクリーニング中にＰＤ－Ｌ１発現を局所的に評価するための新たな腫瘍生検を受ける参加者。
以下の基準に基づいて、妊娠又は父となることを回避する意欲。
男性は、スクリーニングからＭＣＬＡ－１４５の最後の投与の９０日後にわたって（少なくとも９９％の確実性で）父となることを回避するために適切な予防措置を講じることに同意する必要があり、この期間中は精子提供を控える必要がある。妊娠を予防するために少なくとも９９％有効である許可された方法は、参加者に伝達され、彼女らの理解を確認する必要がある。
妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時及び１日目の最初の投与前に血清妊娠試験が陰性である必要があり、スクリーニングからＭＣＬＡ－１４５の最後の投与の９０日後にわたって（少なくとも９９％の確実性で）妊娠を回避するために適切な予防措置を講じることに同意する必要がある。妊娠を予防するために少なくとも９９％有効である許可された方法は、参加者に伝達され、彼女らの理解を確認する必要がある。妊娠の可能性のある女性は、ＭＣＬＡ－１４５の最初の投与の３０日前から、ＭＣＬＡ－１４５の最後の投与の９０日後まで、卵母細胞の提供を控えるべきである。
妊娠の可能性のない女性（すなわち、子宮摘出術及び／若しくは両側卵巣切除術による外科的不妊症、又は１２か月以上の無月経及び少なくとも５０歳の女性）は、登録の資格がある。

【0237】

併用療法について
ＭＣＬＡ１４５の単剤療法を少なくとも２か月間受けている患者は、研究に参加することができる。これらの患者は、ＭＣＬＡ１４５による単剤療法中に、グレード２以下の肝臓毒性が報告されてはならない。

【0238】

腫瘍特異的基準
組織学的又は細胞学的に確認された黒色腫を有する参加者：
組織学的又は細胞学的に確認された皮膚黒色腫、末端黒色腫、又は粘膜黒色腫。
注：眼黒色腫又はブドウ膜黒色腫を有する参加者は、除外される。
局所療法が無効である、現在のＡＪＣＣ病期分類システムに従って切除不能なステージＩＩＩ又はステージＩＶ黒色腫。
以前試験されていない場合、スクリーニング期間中のＶ６００活性化ＢＲＡＦ変異状態の文書化又はＢＲＡＦ試験への同意。
ＢＲＡＦ変異陽性の場合、ＢＲＡＦ±ＭＥＫ標的療法を受けており、進行が文書化されている必要がある。
併用療法のパート１参加者：ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１療法に対する再発（例えば、６か月を超える治療後に進行し、最良の応答として疾患が少なくとも安定である）
併用療法のパート２参加者：
ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１療法からＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１療法ナイーブに対する再発（例えば、６か月を超える治療後に進行し、最良の応答として疾患が少なくとも安定である）
単剤療法のみパート２参加者：以下の基準の１つを満たすことによって定義される抗ＰＤ－１療法の進行が文書化されている必要がある：
一次難治性：進行性又は転移性の設定で少なくとも１２週間、抗ＰＤ－１療法（単独又は抗ＣＴＬＡ－４療法との組み合わせの一部として）の治療を以前受けており、治療に対する最良の応答としてＰＤを有する必要がある。アジュバント設定で少なくとも１２週間、抗ＰＤ－１療法で以前治療を受けた参加者、及び進行した参加者も見込まれる。
二次抵抗性：進行性又は転移性の設定で、抗ＰＤ－１療法（単独又は併用の一部として）を以前に受けており、ＣＲ、ＰＲ、又はＳＤを達成したが、後に抗ＰＤ－１療法を受けている間にＰＤを確認する必要があった（ＰＤは少なくとも４週間［２８日以上］後に確認された）。

【0239】

組織学的又は細胞学的に確認されたＮＳＣＬＣを有する参加者：
組織学的又は細胞学的にＮＳＣＬＣ（非扁平上皮又は扁平上皮のいずれか）の確定診断されている。
腫瘍が非扁平上皮組織型のみの場合、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＢＲＡＦ、及びＲＯＳ１の変異又は遺伝子再配列の試験結果の文書化（分子試験は、現在、扁平上皮組織型優位の診断ガイドラインの一部ではない）。変異又は遺伝子配列が存在する場合、参加者は標的療法が進行しているか、又は耐容性がない必要がある。
局所療法が無効である、現在のＡＪＣＣ病期分類システムに従って切除不能な進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ。
併用療法のパート１参加者：ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１療法に対する再発（例えば、６か月を超える治療後に進行し、最良の応答として疾患が少なくとも安定である）
併用療法のパート２参加者：
ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１療法に対する再発（例えば、６か月を超える治療後に進行し、最良の応答として疾患が少なくとも安定である）
ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１療法にナイーブ
パート２参加者のみ：以下の基準の１つを満たすことによって定義される抗ＰＤ－１療法の進行が文書化されている必要がある：
一次難治性：進行性又は転移性の設定で、少なくとも１２週間、抗ＰＤ－１療法（単独又は併用の一部として）を以前受けており、治療に対する最良の反応として進行性疾患（ＰＤ）を有する必要がある。
二次抵抗性：進行性又は転移性の設定で、抗ＰＤ－１療法（単独又は併用の一部として）を以前に受けており、ＣＲ、ＰＲ、又はＳＤを達成したが、後に抗ＰＤ－１療法を受けている間にＰＤを確認する必要があった（ＰＤは少なくとも４週間［２８日以上］後に確認された）。

【0240】

ＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲ状態が確認された固形腫瘍の徴候を有する参加者：
ＩＨＣ又はポリメラーゼ連鎖反応法を使用して現地の研究所によって決定されたＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲ固形腫瘍、中央機関による診断確認のために利用可能な組織を有する必要がある。
抗ＰＤ－１療法に対して一次難治性とみなされるパート２参加者のみが、以下のように定義される：進行性又は転移性の設定で少なくとも１２週間、抗ＰＤ－１療法（単独又は併用の一部として）を以前受けており、治療に対する最良の反応としてＰＤが文書化されている。

【0241】

除外基準
以下の基準のうちのいずれかが適用される場合、参加者は、研究から除外される：
以下のＢ細胞新生物：バーキットリンパ腫、リンパ芽球性白血病／リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病。
以前の療法が４－１ＢＢアゴニストを含有するか、又は以前の療法がＣＡＲＴ細胞療法による。
ＭＣＬＡ－１４５の最初の投与前に以下の間隔内での抗がん剤又は治験薬での治療：
化学療法（マイトマイシンＣ及びニトロソウレアの場合は６週間）、標的小分子療法、又は放射線療法の場合は少なくとも１４日間。
注：参加者は、治療の結果として放射線性肺炎を有していてはならない。１週間のウォッシュアウト期間は、治験依頼者の承認を得て、非ＣＮＳ疾患に対する緩和放射線が許容される。
抗がん療法に使用された以前のｍＡｂの場合、少なくとも２８日間。
注：ビスホスホネート及び／又はデノスマブを投与された参加者は、登録の資格がある。
長い半減期（例えば、５日超）を有する他の薬剤の場合、第５の半減期前の登録は、メディカルモニターの承認を必要とする。
放射線免疫療法の場合、少なくとも１０週間。
過去６か月以内に同種ＳＣＴを受けていないか、又は過去３か月以内に自己ＳＣＴを受けていない必要がある。
ＭＣＬＡ－１４５を開始する前に、以前の療法（以前の免疫療法を含む）の毒性作用及び／又は以前の外科的介入からの合併症から、グレード１以下又はベースラインまで回復していない。
注：脱毛症及び安定したニューロパシー（グレード２以下）が見込まれる。
以前の抗ＰＤ－１療法（±抗ＣＴＬＡ－４療法）関連の肝臓毒性がグレード１超ではない。
併用治療を受けた患者のみ：ベースライントランスアミナーゼ及びビリルビンが正常限界外
以前、抗ＰＤ－１療法を受けたグレード３以上の免疫媒介性有害事象。
注：以下のグレード３以上の有害事象は、許容される：局所療法で解決したグレード３の発疹；免疫媒介性副腎不全、１型糖尿病、又は医学的に安定しており、安定した用量の補充療法で適切に管理されている以前の免疫療法に起因する他の内分泌異常；及び治療の中断を必要としない無症候性アミラーゼ又はリパーゼ上昇。
任意のグレードの免疫媒介性の眼の有害事象の病歴。
以下の表に定義されたスクリーニング時の検査値を有する参加者。

【表6-1】

【表6-2】

５０％未満の左心室駆出率の既知の病歴、サイクル１日目の６か月以内の不安定狭心症、急性心筋梗塞、ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩ若しくはＩＶのうっ血性心不全、又は療法を必要とする不整脈を含む、臨床的に著しい心疾患。
注：不整脈を有する参加者は、参加者が抗不整脈薬を服用しており、スクリーニングＥＣＧ上で洞調律にある場合、登録することができる。
治験責任医師の意見では、臨床的に有意義であるＥＣＧの病歴又は存在。
（製品ラベル又はコンセンサスガイドラインに従って）治療の恒久的な中止が推奨される以前のチェックポイント阻害剤療法中の免疫関連毒性、又は管理するために集中的若しくは長期の免疫抑制を必要とする任意の免疫関連毒性（補充ホルモンで十分に制御される内分泌障害を除く）。
特発性肺線維症、間質性肺疾患、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬物誘導性肺炎若しくは特発性肺炎の病歴、又はスクリーニング胸部ＣＴスキャンでの間質性肺炎の証拠。制御不能な喘息又は慢性閉塞性肺疾患の病歴を有する参加者は、除外される。
注：放射線野における放射線肺臓炎（線維症）の病歴は、許容される。
既知の活動性ＣＮＳ転移／リンパ腫、及び／又はがん性髄膜炎。
注：以前治療された脳転移を有する参加者は、１）放射線学的に安定である（すなわち、ＭＣＬＡ－１４５の最初の投与前に繰り返し画像撮影を行うことによる、少なくとも２８日間進行の証拠がない［繰り返し画像撮影を行うことは、メディカルモニターの承認を得てスクリーニング期間中に実施することができる］）、２）ＭＣＬＡ－１４５の最初の投与前に少なくとも１４日間、ステロイド治療を必要としない、及び３）任意の神経学的徴候又は症状がベースラインに戻った状態で、臨床的に安定していることを条件として参加することができる。この除外は、臨床的安定性にかかわらず除外されるがん性髄膜炎は含まない。
注：脳浮腫の証拠を有する参加者、又はＣＮＳに対する放射線療法から２８日未満の参加者は、研究から除外される。
過去２年間に全身治療を必要とした活動性若しくは非活動性の自己免疫疾患若しくは症候群（例えば、関節リウマチ、中等度又は重度の乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患）を有する参加者、又は自己免疫疾患又は炎症性疾患の全身療法を受けている（すなわち、疾患改変剤、コルチコステロイド、又は免疫抑制薬を使用している）参加者。
注：白斑、解決した小児喘息／アトピー、ホルモン補充で安定した甲状腺機能低下症、制御された喘息、Ｉ型糖尿病、グレイブス病、若しくは橋本病を有する参加者、又はメディカルモニターの承認を得た参加者は、他の全ての適格基準を満たす場合、参加する資格がある。
ＭＣＬＡ－１４５の最初の投与前の７日以内の全身コルチコステロイド（１０ｍｇ／日以上のプレドニゾン又は等価物）の使用。
注：画像撮影手順のための吸入、又は局所コルチコステロイド若しくは全身コルチコステロイドの使用は許容される。
注：生理学的コルチコステロイド補充療法の使用は、メディカルモニターに相談した後に承認される場合がある。
ＭＣＬＡ－１４５又はペムブロリズマブの最初の投与の３０日以内の生ワクチンの投与。
注：生ワクチンの例としては、限定されないが、以下が挙げられる：麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘、黄熱病、狂犬病、ＢＣＧ、及び腸チフスワクチン。ＣＯＶＩＤ－１９生ワクチンが利用可能な場合、投与前にメディカルモニターに相談する必要がある。注射用の季節性インフルエンザワクチンは、概して、不活化ウイルスワクチンであり、見込まれるが、しかしながら、鼻腔内インフルエンザワクチンは、弱毒化生ワクチンであり、見込まれない。
全身療法を必要とする活動性感染。
固形臓器又は同種幹細胞移植の病歴。
治療を必要とする活動性ＨＢＶ又はＨＣＶ感染。Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ及びＨＣＶ ＲＮＡは、検出可能ではない必要がある。以前のＨＢＶ感染をクリアした（Ｂ型肝炎表面抗原陰性、Ｂ型肝炎表面抗体陽性、Ｂ型肝炎コア抗体陽性として定義される）参加者は、研究に参加する資格がある。
注：ＨＢＶ感染が以前クリアされた参加者の場合、ＨＢＶ予防は、治験責任医師の裁量に従って考慮されるべきである。ＨＢＶウイルス負荷及びＢ型肝炎表面抗原血清学試験を実施することによって、３サイクル毎にＨＢＶ再活性化を監視する。追加のウイルス血清学的試験は、治験責任医師の裁量によって実施することができる。
注：ＨＢＶに対するワクチン接種を受けており、かつ以前の曝露のみを証拠としてＢ型肝炎表面抗原に対して抗体陽性を有するＨＢＶ感染の病歴を以前有しない参加者は、研究に参加することができる。
注：ウイルスを根絶することを意図したＣ型肝炎の治療を受け、完了したＣ型肝炎抗体陽性の参加者は、ＨＣＶ ＲＮＡレベルが検出不能である場合、参加することができる。
既知のＨＩＶの病歴（ＨＩＶ１／２抗体）。地域の保健当局又は規制によって義務付けられない限り、ＨＩＶ試験は必要ではない。
ＭＣＬＡ－１４５若しくはペムブロリズマブのいずれかの構成要素、又は製剤構成要素に対する既知の過敏症又は重度の反応。
スクリーニング来院から開始してＭＣＬＡ－１４５の最後の投与の９０日後まで、妊娠中若しくは授乳するか、又は研究の計画された期間内に妊娠若しくは父となることを期待しているか。
治験責任医師の判断では、ＭＣＬＡ－１４５又はペムブロリズマブの投与を含む、研究への完全な参加を妨げる任意の状態、参加者に著しいリスクをもたらすか、又は研究データの解釈を妨げる任意の状態。

【0242】

実施例３
１～１０％のＰＤ－Ｌ１スコアを有する、メルケル細胞がんを有すると診断された８０歳の男性患者。患者は、放射線療法、手術、及び全身療法で前治療を受けた。アベルマブでの治療は、進行性疾患をもたらした。カルボプラチン及びエトポシド治療は、部分的な応答をもたらした。

【0243】

その後、３週間毎に２５ｍｇの用量（２５ｍｇ、ｑ３ｗ）の、ＭＦ番号ＭＦ６７９７及びＭＦ７７０２によって指定される２個のＶＨ、それぞれ、配列番号１１５及び配列番号１１６によって示されるＫＫ／ＤＥ ＣＨ３ヘテロ二量体化ドメインを有するＦｃ領域、配列番号１１４によって示されるＣＨ２ドメイン、配列番号１１２によって示されるＣＨ１ドメイン、並びに配列番号１０９によって示される共通軽鎖を有する多重特異性抗体と、３週間毎に２００ｍｇの用量（２００ｍｇ、ｑ３ｗ）のペムブロリズマブとを、患者に投与した。疾患部位は、足の皮膚結節であった。腫瘍評価には、標的病変直径の合計を含めた。初回投与後、患者は、病変直径の臨床的に著しい低減を生じた。

【0244】

実施例４
４０ｍｇの用量を３週間毎（４０ｍｇ、ｑ３ｗ）又は２週間毎（４０ｍｇ、ｑ２ｗ）に、ＭＦ番号ＭＦ６７９７及びＭＦ７７０２によって指定される２個のＶＨ、それぞれ、配列番号１１５及び配列番号１１６によって示されるＫＫ／ＤＥ ＣＨ３ヘテロ二量体化ドメインを有するＦｃ領域、配列番号１１４によって示されるＣＨ２ドメイン、配列番号１１２によって示されるＣＨ１ドメイン、並びに配列番号１０９によって示される共通軽鎖を有する二重特異性抗体を、実施例２に従って３週間毎に２００ｍｇ（２００ｍｇ、ｑ３ｗ）のペムブロリズマブの投与とともに使用して、がんを有する対象に投与し、その後、標的病変直径の合計を含む腫瘍評価を行う。初回投与後、患者は、病変直径の臨床的に著しい低減を生じることが可能になる。

【0245】

配列
配列番号１：重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＦＡＭＮＷＶＲＲＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＮＴＧＮＰＴＹＡＱＧＦＴＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＷＧＶＩＧＧＨＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ

配列番号２：配列番号１からのＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＮＦＡＭＮ

配列番号３：配列番号１からのＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＷＩＮＴＮＴＧＮＰＴＹＡＱＧＦＴＧ

配列番号４：配列番号１からのＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＤＷＧＶＩＧＧＨＹＭＤＶ

配列番号５重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＳＡＹＮＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＤＧＹＧＰＫＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号６：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＳＹＧＩＳ

配列番号７：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＷＩＳＡＹＮＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧ

配列番号８：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＤＳＤＧＹＧＰＫＡＦＤＹ

配列番号９重鎖可変領域
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＹＰＤＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＳＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＳＦＹＴＧＩＶＧＡＴＧＡＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

配列番号１０：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＳＹＷＩＧ

配列番号１１：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＩＩＹＰＤＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧ

配列番号１２：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＦＹＴＧＩＶＧＡＴＧＡＦＤＶ

配列番号１３重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＤＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＭＩＰＩＬＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＲＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＧＡＴＹＹＹＧＳＧＴＹＹＳＩＮＷＦＤＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号１４：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＳＤＡＩＳ

配列番号１５：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＧＭＩＰＩＬＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧ

配列番号１６：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＧＡＴＹＹＹＧＳＧＴＹＹＳＩＮＷＦＤＰ

配列番号１７重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＲＡＳＧＹＴＦＴＮＦＡＭＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＰＥＹＭＧＷＩＮＴＮＴＧＮＰＴＹＡＱＧＦＴＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＷＡＳＶＭＶＲＧＤＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号１８：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＮＦＡＭＴ

配列番号１９：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＤＷＡＳＶＭＶＲＧＤＬＤＹ

配列番号２０重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＶＳＧＹＴＬＳＥＬＳＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＶＥＷＭＧＧＦＹＰＥＤＶＥＰＩＹＡＲＫＦＱＧＲＶＴＭＴＥＤＴＳＴＤＴＡＹＭＥＬＮＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＥＧＦＤＮＹＧＳＧＩＲＧＮＷＦＤＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号２１：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＥＬＳＩＨ

配列番号２２：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＧＦＹＰＥＤＶＥＰＩＹＡＲＫＦＱＧ

配列番号２３：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＥＧＦＤＮＹＧＳＧＩＲＧＮＷＦＤＰ

配列番号２４重鎖可変領域
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＶＳＧＹＴＬＴＥＬＳＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＭＧＳＦＹＰＥＤＧＥＴＩＹＡＱＫＦＱＧＲＩＴＭＴＥＤＴＳＡＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＥＧＶＧＶＩＲＧＮＷＦＤＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号２５：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＥＬＳＭＨ

配列番号２６：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＳＦＹＰＥＤＧＥＴＩＹＡＱＫＦＱＧ

配列番号２７：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＥＧＶＧＶＩＲＧＮＷＦＤＰ

配列番号２８重鎖可変領域
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＦＰＤＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＰＳＤＴＡＭＹＹＣＶＲＬＧＧＹＳＧＹＡＥＤＦＶＤＦＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号２９：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＩＩＦＰＤＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧ

配列番号３０：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＬＧＧＹＳＧＹＡＥＤＦＶＤＦ

配列番号３１重鎖可変領域
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＶＳＧＹＴＬＴＫＬＳＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＧＦＥＰＥＤＧＥＴＩＮＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＥＤＴＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＤＬＲＬＧＡＳＹＹＹＳＹＭＤＶＷＧＲＧＴＭＶＴＶＳＳ

配列番号３２：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＫＬＳＭＨ

配列番号３３：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＧＦＥＰＥＤＧＥＴＩＮＡＱＫＦＱＧ

配列番号３４：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＤＬＲＬＧＡＳＹＹＹＳＹＭＤＶ

配列番号３５重鎖可変領域
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＳＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＳＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＬＩＹＷＮＤＤＫＹＦＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＬＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＨＴＬＷＧＳＤＤＶＦＤＶＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ

配列番号３６：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＴＳＧＭＳＶＧ

配列番号３７：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＬＩＹＷＮＤＤＫＹＦＳＰＳＬＫＳ

配列番号３８：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＴＬＷＧＳＤＤＶＦＤＶ

配列番号３９重鎖可変領域
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＶＳＧＹＳＦＴＮＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＹＰＧＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＨＴＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＨＱＧＹＳＦＳＧＳＨＩＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号４０：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＮＹＷＩＧ

配列番号４１：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＩＩＹＰＧＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧ

配列番号４２：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＨＱＧＹＳＦＳＧＳＨＩＤＤＹ

配列番号４３重鎖可変領域
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＲＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＴＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＹＰＧＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＶＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＨＡＧＦＩＩＴＳＱＮＩＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号４４：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＴＹＷＩＧ

配列番号４１：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＩＩＹＰＧＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧ

配列番号４５：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＨＡＧＦＩＩＴＳＱＮＩＤＤＹ

配列番号４６重鎖可変領域
ＥＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＦＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＮＴＧＮＰＴＹＡＱＤＦＴＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＧＮＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＷＧＬＶＡＩＧＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号４７：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＷＩＮＴＮＴＧＮＰＴＹＡＱＤＦＴＧ

配列番号４８：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＤＷＧＬＶＡＩＧＹＦＤＹ
配列番号４９重鎖可変領域
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＴＧＶＧＶＮＷＩＲＱＰＰＧＥＡＬＥＷＬＡＬＩＹＷＮＤＤＴＹＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＨＥＧＩＩＧＦＬＧＧＮＷＦＤＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号５０：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＴＴＧＶＧＶＮ

配列番号５１：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＬＩＹＷＮＤＤＴＹＹＳＰＳＬＫＳ

配列番号５２：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＥＧＩＩＧＦＬＧＧＮＷＦＤＰ

配列番号５３重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＨＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＮＴＧＮＰＴＹＡＱＧＦＴＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＲＫＹＶＴＮＷＶＦＡＥＤＦＱＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号５４：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＳＨＡＭＮ

配列番号５５：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＷＩＮＰＮＴＧＮＰＴＹＡＱＧＦＴＧ

配列番号５６：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＤＲＫＹＶＴＮＷＶＦＡＥＤＦＱＨ

配列番号５７重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＨＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＮＴＧＮＰＴＹＡＱＧＦＴＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＩＤＲＧＹＭＳＮＷＶＦＡＥＹＦＰＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号５８：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＤＲＧＹＭＳＮＷＶＦＡＥＹＦＰＨ

配列番号５９重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＮＴＧＮＰＴＹＡＱＧＦＴＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＤＲＧＹＩＳＳＷＶＦＡＥＤＦＱＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号６０：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＳＹＡＭＮ

配列番号６１：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＤＲＧＹＩＳＳＷＶＦＡＥＤＦＱＨ

配列番号６２重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＴＡＳＧＹＴＦＴＳＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＡＣＶＮＰＮＴＧＳＰＴＹＡＱＧＳＴＧＲＦＶＶＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＲＫＹＶＴＮＷＶＦＡＥＤＦＱＨＷＧＨＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号６３：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＣＶＮＰＮＴＧＳＰＴＹＡＱＧＳＴＧ

配列番号６４ 重鎖可変領域ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＭＮＰＮＴＧＮＰＴＹＡＱＧＳＴＧＲＦＶＶＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＲＫＹＶＴＮＷＶＦＡＥＤＦＱＨＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号６５：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＮＹＡＭＮ

配列番号６６：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＷＭＮＰＮＴＧＮＰＴＹＡＱＧＳＴＧ

配列番号６７重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＡＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＮＴＧＮＰＴＹＡＱＧＦＴＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＲＫＹＶＴＮＷＶＦＡＥＤＦＱＨＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号６８：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＮＹＡＩＮ

配列番号６９重鎖可変領域
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＤＴＦＮＴＹＳＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＳＩＶＰＩＦＧＴＩＮＮＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＡＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＮＴＭＶＲＧＶＤＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＭＶＴＶＳＳ

配列番号７０：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＴＹＳＩＴ

配列番号７１：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＳＩＶＰＩＦＧＴＩＮＮＡＱＫＦＱＧ

配列番号７２：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＤＮＴＭＶＲＧＶＤＹＹＹＭＤＶ

配列番号７３重鎖可変領域
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＩＦＳＴＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＤＴＰＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＤＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＮＶＲＧＹＳＡＹＤＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号７４：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＴＹＡＩＳ

配列番号７５：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＧＩＩＰＩＦＤＴＰＮＹＡＱＫＦＱＧ

配列番号７６：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＮＶＲＧＹＳＡＹＤＬＤＹ

配列番号７７重鎖可変領域
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＮＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＴＧＧＴＦＮＴＹＧＴＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＴＴＡＹＭＥＶＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＡＤＭＧＴＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号７８：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＴＹＧＴＮ

配列番号７９：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧ

配列番号８０：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＧＧＡＤＭＧＴＬＤＹ

配列番号８１重鎖可変領域
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＭＲＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＩＦＮＴＹＴＩＩＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＤＴＰＮＦＡＱＫＦＱＧＲＬＴＩＴＡＤＫＳＴＮＴＡＹＭＥＬＴＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＣＮＨＧＶＣＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号８２：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＴＹＴＩＩ

配列番号８３：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＧＩＩＰＩＦＤＴＰＮＦＡＱＫＦＱＧ

配列番号８４：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＥＧＣＮＨＧＶＣＹＰＹ

配列番号８５重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＤＴＦＲＳＹＧＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＴＴＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＲＧＹＳＮＰＨＷＬＤＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号８６：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ１
ＳＹＧＩＴ

配列番号８７：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ２
ＧＩＩＰＩＦＧＴＴＮＹＡＱＫＦＱＧ

配列番号８８：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＲＲＧＹＳＮＰＨＷＬＤＰ

配列番号８９重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＴＹＧＩＬＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＩＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＧＮＹＹＥＦＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

Ｋａｂａｔによる配列番号９０ ＨＣＤＲ１
ＴＹＧＩＬ

配列番号９１：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＧＧＧＮＹＹＥＦＶＹ

配列番号９２重鎖可変領域
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＲＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＮＴＹＡＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＶＧＲＩＩＰＩＦＤＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＳＡＤＫＳＴＴＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＦＹＣＡＫＤＥＴＧＹＳＳＳＮＦＱＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

Ｋａｂａｔによる配列番号９３ ＨＣＤＲ１
ＴＹＡＩＮ

Ｋａｂａｔによる配列番号９４ ＨＣＤＲ２
ＲＩＩＰＩＦＤＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧ

Ｋａｂａｔによる配列番号９５ ＨＣＤＲ３
ＤＥＴＧＹＳＳＳＮＦＱＨ

配列番号９６重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＡＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＮＴＧＮＰＴＹＡＱＧＦＴＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＲＫＹＶＴＮＷＶＦＡＥＤＦＱＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号９７重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＲＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＮＴＹＳＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＶＦＧＴＳＫＹＡＱＫＦＱＤＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＰＳＦＳＳＳＳＧＷＦＤＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

Ｋａｂａｔによる配列番号９８ ＨＣＤＲ２
ＧＩＩＰＶＦＧＴＳＫＹＡＱＫＦＱＤ

配列番号９９：ＫａｂａｔによるＨＣＤＲ３
ＤＰＳＦＳＳＳＳＧＷＦＤＰ

配列番号１００重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＮＴＹＡＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＤＴＡＮＹＡＱＲＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＱＴＧＹＳＳＴＬＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

Ｋａｂａｔによる配列番号１０１ ＨＣＤＲ２
ＧＩＩＰＩＦＤＴＡＮＹＡＱＲＦＱＧ

Ｋａｂａｔによる配列番号１０２ ＨＣＤＲ３
ＤＱＴＧＹＳＳＴＬＦＤＹ

配列番号１０３重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＨＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＮＴＧＮＰＴＹＡＱＧＦＴＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＩＤＲＧＹＭＳＮＷＶＦＡＥＹＦＰＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号１０４重鎖可変領域
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＴＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＩＰＩＦＤＴＧＮＹＡＱＫＩＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＴＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＨＤＹＴＮＴＶＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ

Ｋａｂａｔによる配列番号１０５ ＨＣＤＲ２
ＷＩＩＰＩＦＤＴＧＮＹＡＱＫＩＱＧ

Ｋａｂａｔによる配列番号１０６ ＨＣＤＲ３
ＨＤＹＴＮＴＶＤＡＦＤＩ

配列番号１０７重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＤＴＦＲＳＹＧＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＶＦＧＴＴＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＶＦＭＥＬＮＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＲＧＹＳＮＰＨＷＬＤＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

Ｋａｂａｔによる配列番号１０８ ＨＣＤＲ２
ＧＩＩＰＶＦＧＴＴＮＹＡＱＫＦＱＧ

配列番号１０９ヒト共通軽鎖ＩＧＫＶ１－３９／ｊｋ１のアミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＹＳＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

配列番号１１０共通軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＹＳＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

配列番号１１１共通軽鎖定常ドメインのアミノ酸配列
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

配列番号１１２ ＣＨ１のアミノ酸配列
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶ

配列番号１１３ヒンジのアミノ酸配列
ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ

配列番号１１４ ＣＨ２のアミノ酸配列
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫ

配列番号１１５ ＫＫ変異を有するＣＨ３のアミノ酸配列
ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＫＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＫＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ

配列番号１１６ ＤＥ変異を有するＣＨ３のアミノ酸配列
ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＤＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＥＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ

配列番号１１７ ＨＧＮＣ：１１９２４によるＣＤ１３７のアミノ酸配列
ＭＧＮＳＣＹＮＩＶＡＴＬＬＬＶＬＮＦＥＲＴＲＳＬＱＤＰＣＳＮＣＰＡＧＴＦＣＤＮＮＲＮＱＩＣＳＰＣＰＰＮＳＦＳ
ＳＡＧＧＱＲＴＣＤＩＣＲＱＣＫＧＶＦＲＴＲＫＥＣＳＳＴＳＮＡＥＣＤＣＴＰＧＦＨＣＬＧＡＧＣＳＭＣＥＱＤＣＫ
ＱＧＱＥＬＴＫＫＧＣＫＤＣＣＦＧＴＦＮＤＱＫＲＧＩＣＲＰＷＴＮＣＳＬＤＧＫＳＶＬＶＮＧＴＫＥＲＤＶＶＣＧ
ＰＳＰＡＤＬＳＰＧＡＳＳＶＴＰＰＡＰＡＲＥＰＧＨＳＰＱＩＩＳＦＦＬＡＬＴＳＴＡＬＬＦＬＬＦＦＬＴＬＲＦＳＶＶＫＲ
ＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬ

配列番号１１８ペムブロリズマブ重鎖のアミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ

配列番号１１９ペムブロリズマブ軽鎖のアミノ酸配列
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

【配列表】

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【手続補正書】

【提出日】2024-08-28

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位と、を含む、多重特異性抗体を含む、がんを治療するための医薬組成物であって、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１阻害剤と組み合わせて投与される、医薬組成物。

【請求項2】

前記多重特異性抗体が、前記ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時に、順次、又は別個に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記がんが、局所進行性又は転移性肺がん、及び局所進行性又は転移性黒色腫から選択されるなどの進行性又は転移性固形腫瘍である、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記がんが、ＮＳＣＬＣである、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記黒色腫が、皮膚黒色腫、末端黒色腫、又は粘膜黒色腫から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記がんが、メルケル細胞がん（ＭＣＣ）である、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記がんが、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法に対して再発し、かつ／又はＰＤ－Ｌ１発現に対して陽性である、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記ＰＤ－１阻害剤が、ペムブロリズマブである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記多重特異性抗体が、１０ｍｇ～１２００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記多重特異性抗体が、約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、又は７５ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記ＰＤ－１阻害剤が、ペムブロリズマブであり、約３００～５００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記ＰＤ－１阻害剤が、ペムブロリズマブであり、約１００～３００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、２、３、４、５、６、７、又は８週間毎に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記多重特異性抗体が、２週間毎に１回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記多重特異性抗体が、３週間毎に１回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記第２の膜タンパク質が、ＰＤ－Ｌ１などの、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記多重特異性抗体が、同時になどで、ＣＤ１３７及びＰＤ－Ｌ１に結合することができる、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記抗体が、ＭＦ６７８３（配列番号１）、ＭＦ６８６１（配列番号５）、ＭＦ６７９５（配列番号９）、ＭＦ６８０８（配列番号１３）、ＭＦ６７９８（配列番号１７）、ＭＦ６７５４（配列番号２０）、ＭＦ６７６３（配列番号２４）、ＭＦ６７４４（配列番号２８）、ＭＦ６７８５（配列番号３１）、ＭＦ６８２５（配列番号３５）、ＭＦ６７３７（配列番号３９）、ＭＦ６７４９（配列番号４３）、ＭＦ６７８８（配列番号４６）、又はＭＦ６７９７（配列番号４９）のＶＨのアミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変ドメインを含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記抗体が、配列番号２０、配列番号２４、配列番号３１、若しくは配列番号４９などの、ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する配列番号１、配列番号５、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２４、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４６、若しくは配列番号４９で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有する重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記抗体が、ＭＦ５５５４（配列番号５３）、ＭＦ５５７６（配列番号５７）、ＭＦ５５７８（配列番号５９）、ＭＦ９３７５（配列番号６２）、ＭＦ９３７６（配列番号６４）、ＭＦ７７０２（配列番号６７）、ＭＦ５３５９（配列番号６９）、ＭＦ５３７７（配列番号７３）、ＭＦ５３８２（配列番号７７）、ＭＦ５４２４（配列番号８１）、ＭＦ５４２６（配列番号８５）、ＭＦ５４３９（配列番号８９）、ＭＦ５４４２（配列番号９２）、ＭＦ５５５３（配列番号９６）、ＭＦ５５５７（配列番号９７）、ＭＦ５５６１（配列番号１００）、ＭＦ５５７６（配列番号１０３）、ＭＦ５５９４（配列番号１０４）、又はＭＦ５７０８（配列番号１０７）のＶＨのアミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変ドメインを含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記抗体が、ＰＤ－Ｌ１の細胞外部分に結合する配列番号６７、配列番号８９、配列番号９２、若しくは配列番号１００などの配列番号５３、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７３、配列番号７７、配列番号８１、配列番号８５、配列番号８９、配列番号９２、配列番号９６、配列番号９７、配列番号１００、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０７で示されるアミノ酸配列、又はそれらのバリアントを有する重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記多重特異性抗体が、ＭＦ６７９７のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ７７０２のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記多重特異性抗体が、配列番号４９及び配列番号６７、又はそれらのバリアントを含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項24】

多重特異性抗体を含むがんを治療するための医薬組成物であって、前記抗体が、
配列番号５０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号４２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号２１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号２３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号３２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号３３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＣＤ１３７に結合する結合ドメインを含み、かつ／又は
前記抗体が、
配列番号６８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５６で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号９４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１０１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１０２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインを含み、
個々の配列番号の各々が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、若しくは置換、又はそれらの組み合わせを有し、
前記医薬組成物が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時に、順次、又は別個に投与される、医薬組成物。

【請求項25】

多重特異性抗体を含むがんを治療するための医薬組成物であって、前記抗体が、
配列番号５０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号４２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号２１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号２３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号３２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号３３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＣＤ１３７に結合する結合ドメインを含み、かつ／又は
前記抗体が、
配列番号６８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号５６で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号９４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１０１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１０２で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、若しくは
配列番号９０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９１で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変ドメイン、を含む、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインを含み、
個々の配列番号の各々が、０、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸挿入、欠失、若しくは置換、又はそれらの組み合わせを有し、
前記医薬組成物が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時に、順次、又は別個に投与され、
前記がんが、進行性又は転移性固形腫瘍を選択する、医薬組成物。

【請求項26】

前記多重特異性抗体が、ＭＦ６７９７のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ７７０２のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記多重特異性抗体が、配列番号４９及び配列番号６７、又はそれらのバリアントを含む、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項28】

前記多重特異性抗体が、ＭＦ６７８３のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ５５４２のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物。

【請求項29】

前記多重特異性抗体が、配列番号１及び配列番号９２、又はそれらのバリアントを含む、請求項２８に記載の医薬組成物。

【請求項30】

前記多重特異性抗体が、ＭＦ６７５４のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ５５６１のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物。

【請求項31】

前記多重特異性抗体が、配列番号２０及び配列番号１００、又はそれらのバリアントを含む、請求項３０に記載の医薬組成物。

【請求項32】

前記多重特異性抗体が、ＭＦ６７８５のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ５４３９のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物。

【請求項33】

前記多重特異性抗体が、配列番号３１及び配列番号８９、又はそれらのバリアントを含む、請求項３２に記載の医薬組成物。

【請求項34】

前記多重特異性抗体が、ＭＦ６７９５のＣＤＲ１、２、及び３、並びにＭＦ５４４２のＣＤＲ１、２、及び３、又はそれらのバリアントを含む、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物。

【請求項35】

前記多重特異性抗体が、配列番号９及び配列番号９２、又はそれらのバリアントを含む、請求項３４に記載の医薬組成物。

【請求項36】

前記抗体が、０～５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、追加、又はそれらの組み合わせを有する配列番号１０９による共通の軽鎖のＩＭＧＴによるＬＣＤＲ配列を含む、請求項１、２４、又は２５に記載の医薬組成物。

【請求項37】

前記アミノ酸挿入、欠失、置換、又はそれらの組み合わせは、存在する場合、ＣＤＲ領域のアミノ酸配列には存在しない、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物。

【請求項38】

前記抗体が、アミノ酸配列ＱＳＩＳＳＹを含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＳを含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＳＹＳＴＰＰＴを含むＬＣＤＲ３（すなわちＩＭＧＴによるＩＧＫＶ１～３９のＣＤＲ）を含む共通軽鎖可変領域を含む、請求項１、２４、又は２５に記載の医薬組成物。

【請求項39】

前記抗体が、配列番号１１０で示されるアミノ酸配列を有する共通軽鎖可変ドメイン、若しくは配列番号１０９で示されるアミノ酸配列を有する共通軽鎖、又はそれらのバリアントを含む、請求項１、２４、又は２５に記載の医薬組成物。

【請求項40】

前記抗体が、配列番号１１２で示されるアミノ酸配列を有する重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）、配列番号１１４で示されるアミノ酸配列を有する重鎖定常ドメイン２（ＣＨ２）、配列番号１１５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖定常ドメイン３（ＣＨ３）、及び配列番号１１６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖定常ドメイン３（ＣＨ３）、又はそれらのバリアントを含む、請求項１、２４、又は２５に記載の医薬組成物。

【請求項41】

ＣＤ１３７の細胞外部分に結合する抗原結合部位、及び第２の膜タンパク質の細胞外部分に結合する抗原結合部位を含む、多重特異性抗体と、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤との併用での前記多重特異性抗体の使用指示書と、を含む、医薬品組み合わせ。

【請求項42】

使用指示書を更に含む、請求項４１に記載の医薬品組み合わせ。

【請求項43】

前記使用指示書が、静脈内投与及び／又は投与量についての指示書を含む、請求項４２に記載の医薬品組み合わせ。

【国際調査報告】