特表 2025-505445 単一細胞または粒子のフロー制御のための装置および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-02-26

(54)【発明の名称】単一細胞または粒子のフロー制御のための装置および方法

(51)【国際特許分類】

   C12M 1/42 20060101AFI20250218BHJP

   B81B 3/00 20060101ALI20250218BHJP

   C12M 1/00 20060101ALI20250218BHJP

   B01J 19/00 20060101ALI20250218BHJP

【ＦＩ】

C12M1/42

B81B3/00

C12M1/00 A

B01J19/00 321

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024545220

(86)(22)【出願日】2023-01-27

(85)【翻訳文提出日】2024-09-26

(86)【国際出願番号】 US2023011676

(87)【国際公開番号】W WO2023146999

(87)【国際公開日】2023-08-03

(31)【優先権主張番号】17/589,591

(32)【優先日】2022-01-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】17/970,569

(32)【優先日】2022-10-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】000003067

【氏名又は名称】ＴＤＫ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100088155

【弁理士】

【氏名又は名称】長谷川 芳樹

(74)【代理人】

【識別番号】100113435

【弁理士】

【氏名又は名称】黒木 義樹

(74)【代理人】

【識別番号】100129296

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 博昭

(72)【発明者】

【氏名】ギリ， マニシュ

(72)【発明者】

【氏名】セティ， ラケシュ

(72)【発明者】

【氏名】ピスクン， ヴァディム

【テーマコード（参考）】

3C081

4B029

4G075

【Ｆターム（参考）】

3C081AA01

3C081AA18

3C081BA22

3C081BA23

3C081BA24

3C081BA33

3C081BA41

3C081BA55

3C081BA72

3C081CA32

3C081DA03

3C081DA04

3C081DA06

3C081DA27

3C081EA27

3C081EA29

4B029AA07

4B029BB11

4B029DG08

4B029DG10

4B029FA15

4B029HA05

4B029HA09

4G075AA02

4G075AA27

4G075AA39

4G075AA61

4G075AA65

4G075BB10

4G075CA14

4G075DA02

4G075EB50

4G075EC21

4G075EC25

4G075FA12

4G075FB01

4G075FB06

4G075FB12

(57)【要約】

マイクロ流体チャネルにおける細胞または粒子のフロー制御のためのマイクロ流体デバイスおよび方法が開示される。マイクロ流体デバイスは、少なくとも１つの出口を有するマイクロ流体チャネルを有する基板と、マイクロ流体チャネルにおける流体の一部を排出するために出口に隣接して配置された圧電アクチュエータの第１の配列と、マイクロ流体チャネルを通って流れる粒子が電場で操作され得るように、（流体中の）粒子を帯電させるための１つ以上の電極対と、を含み得る。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも１つの出口を有するマイクロ流体チャネルを備えた基板と、
前記マイクロ流体チャネルにおける流体の一部を排出するための前記出口に隣接して配置された圧電アクチュエータの第１の配列と、
マイクロ流体チャネルを通って流れる粒子が電場で操作され得るように、前記粒子を帯電させるための１つ以上の電極対と、を備えるマイクロ流体デバイス。

【請求項2】

圧電アクチュエータの第２の配列を更に備える、請求項１に記載のマイクロ流体デバイス。

【請求項3】

前記マイクロ流体チャネルは、入口を有し、
前記圧電アクチュエータの第２の配列は、前記入口と前記少なくとも１つの出口との間に配置される、請求項２に記載のマイクロ流体デバイス。

【請求項4】

前記マイクロ流体チャネルは、入口を有し、前記圧電アクチュエータの第２の配列は、前記入口に隣接して配置される、請求項２に記載のマイクロ流体デバイス。

【請求項5】

前記１つ以上の電極対は、前記圧電アクチュエータの第１の配列と前記圧電アクチュエータの第２の配列との間に配置される、請求項４に記載のマイクロ流体デバイス。

【請求項6】

前記入口と前記少なくとも１つの出口との間に配置された圧電アクチュエータの第３の配列を更に備える、請求項４に記載のマイクロ流体デバイス。

【請求項7】

前記１つ以上の電極対は、前記圧電アクチュエータの第２の配列と前記圧電アクチュエータの第３の配列との間に配置される、請求項６に記載のマイクロ流体デバイス。

【請求項8】

前記基板は、第２の基板部分から分離された第１の基板部分を含み、前記マイクロ流体チャネルは、前記第１の基板部分と前記第２の基板部分との間に設けられる、請求項１に記載のマイクロ流体デバイス。

【請求項9】

前記第１の基板部分は、第１の材料で作られ、前記第２の基板部分は、前記第１の材料とは異なる第２の材料で作られる、請求項８に記載のマイクロ流体デバイス。

【請求項10】

前記出口の出口ポートは、前記第２の基板部分に設けられる、請求項８に記載のマイクロ流体デバイス。

【請求項11】

前記マイクロ流体チャネルは、入口を有し、
前記入口は、前記第１の基板部分に設けられる、請求項８に記載のマイクロ流体デバイス。

【請求項12】

前記圧電アクチュエータの第１の配列は、前記出口の出口ポートのいずれの部分とも重ならずに前記第２の基板部分の上に配置された圧電材料の層を含む、請求項８に記載のマイクロ流体デバイス。

【請求項13】

前記第１の基板部分を前記第２の基板部分に接着させる接着層であって、前記接着層は、前記マイクロ流体チャネルの少なくとも一部を更に設けることを特徴とする、請求項８に記載のマイクロ流体デバイス。

【請求項14】

前記圧電アクチュエータの第１の配列に作動信号を提供するための、前記圧電アクチュエータの第１の配列に電気的に結合された１つ以上のプロセッサを更に備える、請求項１に記載のマイクロ流体デバイス。

【請求項15】

前記１つ以上のプロセッサは、マイクロ流体チャネルを通って流れる粒子が電場で操作され得るように、前記粒子を帯電させるための１つ以上の電極対に作動信号を提供するように構成される、請求項１４に記載のマイクロ流体デバイス。

【請求項16】

出口を有するマイクロ流体チャネルを通して複数の粒子を供給することと、
マイクロ流体チャネルを通って流れる粒子が電場で操作され得るように、前記粒子を帯電させることと、
前記出口に隣接して配置された圧電アクチュエータの第１の配列を用いて、前記マイクロ流体チャネルにおける流体の一部を排出することと、を含む方法。

【請求項17】

前記圧電アクチュエータの第１の配列を用いて、前記マイクロ流体チャネルの入口から前記出口に向かって層流を誘導することを更に含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記圧電アクチュエータの第１の配列に作動信号を提供すること、または
マイクロ流体チャネルを通って流れる粒子が電場で操作され得るように、前記粒子を帯電させるための１つ以上の電極対に作動信号を提供することのうちの少なくとも１つを更に含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

前記マイクロ流体チャネルを通って流れる粒子が電場で操作され得るように、前記粒子を帯電させるための２つ以上の電極対に作動信号を提供することを更に含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項20】

マイクロ流体デバイスであって、
第１の材料から構成される第１の基板と、
前記第１の材料とは異なる第２の材料から構成される第２の基板と、
前記第１の基板と前記第２の基板とを接着する接着層であって、前記接着層は、少なくとも１つの出口を有するマイクロ流体チャネルを設けることを特徴とする、マイクロ流体デバイス。

【請求項21】

前記マイクロ流体チャネルにおける流体の一部を排出するための前記出口に隣接して配置された圧電アクチュエータの第１の配列を更に備える、請求項２０に記載のマイクロ流体デバイス。

【請求項22】

マイクロ流体チャネルを通って流れる粒子が電場で操作され得るように、前記粒子を帯電させるための１つ以上の電極対を更に備える、請求項２０に記載のマイクロ流体デバイス。

【請求項23】

前記第１の材料は、ガラスであり、前記第２の材料は、シリコンである、請求項２０に記載のマイクロ流体デバイス。

【請求項24】

前記接着層は、ポリマー材料から構成される、請求項２０に記載のマイクロ流体デバイス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、概して、細胞または粒子のフロー制御に関し、より具体的には、マイクロ流体チャネルにおける細胞または粒子のフロー制御に関する。

【背景技術】

【0002】

マイクロ流体デバイスにおける細胞または粒子のフロー制御のための従来の技法は、外部フローシステム（例えば、マイクロ流体デバイスの外側に配置された構成要素を使用する）に依存している。しかしながら、そのような外部フロー制御システムは、典型的には、信頼性の高い細胞の捕捉、位置特定、および分析のためのマイクロ流体デバイスにおける流体力学の精密な制御を提供せず、より複雑で費用効果の低いシステムをもたらす。外部フロー制御システムに関連するこれらおよび他の課題は、マイクロ流体デバイスを使用して細胞または粒子を処理するためのスループットを制限してきた。

【発明の概要】

【0003】

マイクロ流体デバイスまたはシステムにおけるフロー制御のためのデバイスおよび方法が、本明細書に記載される。そのようなデバイスおよび方法は、マイクロ流体デバイスまたはシステムにおけるフロー制御のための従来のデバイスおよび方法に関連する課題に対処し得る。

【0004】

本明細書において開示される実施形態は、マイクロ流体構造内を流れる生体物質を可視化するためのガラス層と、高さ、幅および曲率を正確に調整することができるポリマー層と、シリコン・オン・インシュレータ（ＳＯＩ）層上に配置された統合型圧電体層と、電極または他のＭＥＭＳセンサを（例えば、連続的または並列／同時のいずれかの方法で多種多様なセンサ機能を実行するための、高精度および異なるアスペクト比を有する）作製可能なシリコン層と、を有する（例えば、図３Ａから図３Ｃを参照して以下に説明するような）ハイブリッド構造を含む。

【0005】

いくつかの実施形態によれば、マイクロ流体デバイスは、少なくとも１つの出口を有するマイクロ流体チャネルを有する基板と、マイクロ流体チャネルにおける流体の一部を排出するための出口に隣接して配置された圧電アクチュエータの第１の配列と、マイクロ流体チャネルを通って流れる粒子が電場で操作され得るように、その粒子を帯電させるための１つ以上の電極対と、を含む。

【0006】

いくつかの実施形態によれば、単一細胞または粒子のフロー制御のための方法は、出口を有するマイクロ流体チャネルを通して複数の粒子を供給することと、マイクロ流体チャネルを通って流れる粒子が電場で操作され得るようにその粒子を帯電させることと、出口に隣接して配置された圧電アクチュエータの第１の配列を用いて、マイクロ流体チャネルにおける流体の一部を排出することと、を含む。

【0007】

したがって、開示されるデバイスおよび方法は、マイクロ流体デバイス内に、またはその一部として実装され、圧電アクチュエータおよび電極を使用して電気流体力学的（ＥＨＤ）変位に基づいてマイクロ流体フローチャネルにおける細胞または粒子のフローを制御することを可能にする、フロー制御技術に関する。そのような制御されたフローは、信頼性の高い細胞の捕捉、位置特定、および分析を提供する。開示されたデバイスおよび方法は、従来のデバイスおよび方法を置換または補完し得る。

【図面の簡単な説明】

【0008】

説明される様々な実施形態のより良い理解のために、同様の参照番号が図面全体を通して対応する部分を指し、以下の図面と併せて、下記の発明を実施するための形態を参照されたい。

【図1A】図１Ａは、いくつかの実施形態に係る、マイクロ流体チャネルにおける細胞または粒子のフロー制御のためのマイクロ流体デバイスを示す。

【図1B】図１Ｂは、いくつかの実施形態に係る、マイクロ流体チャネルにおける細胞または粒子のフロー制御のためのマイクロ流体デバイスを示す。

【図2】図２は、いくつかの実施形態に係る、マイクロ流体チャネルにおける細胞または粒子のフロー制御のためのマイクロ流体デバイスを示す。

【図3A】図３Ａは、いくつかの実施形態に係る、図２に示されたマイクロ流体デバイスの出力領域の断面図を示す。

【図3B】図３Ｂは、いくつかの実施形態に係る、図２に示されたマイクロ流体デバイスの流体チャネルおよび出口領域の断面図を示す。

【図3C】図３Ｃは、いくつかの実施形態に係る、マイクロ流体デバイスの接着層の平面図を示す。

【図4】図４は、いくつかの実施形態に係る、マイクロ流体チャネルにおける細胞または粒子のフロー制御のための電気構成要素を図示するブロック図である。

【図5】図５は、いくつかの実施形態に係る、マイクロ流体チャネルにおける細胞または粒子のフロー制御の方法を図示するブロック図である。

【発明を実施するための形態】

【0009】

実施形態を参照し、これらの実施形態を添付の図面において例示する。以下の説明では、様々な説明された実施形態の十分な理解を提供するために、多数の具体的な詳細が記載される。しかしながら、様々な説明された実施形態がこれらの具体的な詳細なしで実践され得ることは、当業者には明らかであろう。他の例では、当業者によく知られている方法、手順、構成要素、回路、およびネットワークは、実施形態の態様を不必要に不明瞭にしないように、詳細に説明されない。

【0010】

図１Ａは、いくつかの実施形態に係るマイクロ流体デバイス１００を示す。デバイス１００は、基板上に形成された流体チャネル１０２（例えば、マイクロ流体チャネル）を含む。いくつかの実施形態では、流体チャネル１０２は、流体チャネル１０２が第１の基板と第２の基板との間に設けられるように、くぼみ、凹部、または切欠きを有する第１の基板を第２の基板に結合することによって形成されてもよい。

【0011】

流体チャネル１０２は、入口１０３および出口１０４を有し、これらは両方とも図１Ａにおいて破線で示されている。図１Ａの流体チャネル１０２に関して示される入口１０３および出口１０４の位置は、単なる例である。入口１０３および出口１０４は、流体チャネル１０２またはデバイス１００の長さ方向に沿った任意の他の位置に設けられてもよい。いくつかの実施形態では、流体チャネル１０２の長さＬ（例えば、入口１０３から出口１０４まで測定される）は、１ｍｍから５０ｍｍの範囲内である。いくつかの実施形態では、流体チャネル１０２の幅Ｗ（例えば、最も狭い部分であり得る１０２－Ａ等の代表的な部分）は、分析される粒子のサイズに基づいて構成されてもよい。例えば、細胞測定のために、流体チャネル１０２の幅Ｗは、単一細胞のみが一度に検出されるように、細胞のサイズに従って構成される。いくつかの実施形態では、流体チャネル１０２の幅Ｗは、１０ミクロンから１００ミクロンの範囲内（例えば、５０ミクロン）である。いくつかの実施形態では、流体チャネル１０２は、幅Ｗとは異なる幅を有する１つ以上の部分を含む。例えば、図１Ａに示すように、流体チャネル１０２は、幅Ｗよりも大きい（突出した）形状を有する部分１０２－Ｂおよび１０２－Ｃを含んでもよい。同様に、流体チャネル１０２は、幅Ｗよりも狭い幅を有する１つ以上の部分を含んでもよい。いくつかの実施形態では、流体チャネル１０２が広いほど、その流体チャネル１０２に対応する部分を流れる粒子の速度は遅くなる（例えば、流体チャネル１０２が均一の高さを有する場合）。したがって、例えば、より広い部分１０２－Ｃは、粒子の速度を低減させる（例えば、粒子を固定する）ために使用され、これは、粒子を分析するためのより多くの時間を可能にする。

【0012】

デバイス１００はまた、デバイス１００への入力として粒子（例えば、細胞）を有するサンプル流体を入口ポート１０６で受け取るための、そして、入口１０３を介して入口ポート１０６から流体チャネル１０２にサンプル流体を提供するための、入力領域１０５を含む。デバイス１００は更に、出口１０４を介して流体チャネル１０２からサンプル流体の少なくとも一部を収集するための、そして、更なる処理または分析のために出口ポート１０８（例えば、ノズル）を介してサンプル流体の一部を排出または送達するための、出力領域１０７を含む。いくつかの実施形態では、出口ポート１０８の直径は、６０ミクロンから１２０ミクロンの範囲である。いくつかの実施形態では、流体チャネル１０２は、入口ポート１０６が流体チャネル１０２の入口１０３であり、出口ポート１０８が流体チャネル１０２の出口１０４であるように構成される。

【0013】

いくつかの実施形態では、出力領域１０７は、流体チャネル１０２における流体の一部を排出するために出口１０４に隣接して配置された圧電アクチュエータの第１の配列１０９を含む。いくつかの実施形態では、圧電アクチュエータの第１の配列１０９は、１つ以上の圧電アクチュエータ（例えば、圧電マイクロ電気機械システム（ＭＥＭＳ）アクチュエータ）を含む。いくつかの実施形態では、圧電アクチュエータの第１の配列１０９は、２つ以上の圧電アクチュエータ（例えば、圧電アクチュエータ１０９－１および１０９－２）を含む。いくつかの実施形態では、圧電アクチュエータの第１の配列１０９の各々は、圧電素子である。圧電素子は、１ｍｍに等しい長さおよび０．５ｍｍに等しい幅を有してもよい。いくつかの実施形態では、デバイス１００は、圧電アクチュエータの第１の配列１０９に電気的に結合された作動回路（例えば、図５に関して説明される作動回路４３０）を含む。いくつかの実施形態では、作動回路からの電気信号の印加に応じて、圧電アクチュエータの第１の配列１０９は、変位ならびに音波を生成する振動を発生させ、それは、サブミクロンレベルの制御で、３次元ｘ、ｙ、およびｚ平面における流体チャネル１０２中の粒子の局所的慣性運動を制御する。いくつかの実施形態では、圧電アクチュエータの第１の配列１０９は、入口１０３から出口１０４に向かって層流を誘導する。

【0014】

いくつかの実施形態では、デバイス１００は、１つ以上の電極対１１０（例えば、１つの電極対）を含む。１つ以上の電極対１１０は、流体チャネル１０２を通って流れる粒子が電場で操作され得るように、粒子を帯電させるために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、電極対１１０間の距離は、一つの単一細胞のみが一度に電場で操作されるように構成される。いくつかの実施形態では、デバイス１００は、１つ以上の電極対１１０に電気的に結合された駆動回路（例えば、図５に関して説明する駆動回路４４０）を含む。いくつかの実施形態では、駆動回路は、メガヘルツおよびギガヘルツ周波数領域において電気信号を生成するように構成される。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極対１１０に提供される電気信号の周波数は、デバイス１００を使用して分析される粒子の１つまたは複数のタイプに依存する。

【0015】

いくつかの実施形態では、出力領域１０７は、図１Ｂに示すように、複数の出力サブ領域（例えば、サブ領域１０７－１から７－３）に分割される。いくつかの実施形態では、各出力サブ領域は、一つの出口ポートと、少なくとも一つの圧電アクチュエータの第１のアレイ１０９と、を有する。本実施形態では、出口１０４からのサンプル流体の異なる部分の各々（例えば、特定の細胞または細胞のタイプに対応する各部分）は、出力領域１０７の対応する出力サブ領域に向かわせる。したがって、サンプル流体の異なる部分の各々は、対応する出力サブ領域で収集され、そこから排出される。サンプル流体の異なる部分を各々対応する出力サブ領域に向かわせる方法は、例えば、圧電アクチュエータの第１の配列１０９の作動によって引き起こされる振動および変位によって達成されてもよい（および／またはデバイス１００内に実装される、またはデバイス１００と動作可能に関連付けられる他の圧電アクチュエータ）。

【0016】

図２は、いくつかの実施形態に係るマイクロ流体デバイス２００を示す。デバイス２００は、デバイス２００が圧電アクチュエータの第２の配列２０２、１つ以上の電極（対）２０４、および／または圧電アクチュエータの第３の配列２０６も含むことを除いて、図１Ａに示されるデバイス１００と同様である。いくつかの実施形態では、圧電アクチュエータの第２の配列２０２は、入口１０３から出口１０４に向かって層流を誘導するために、入口１０３に隣接して配置される。いくつかの実施形態では、圧電アクチュエータの第２の配列２０２は、入力サンプルの混合および／または分離のために構成される。いくつかの実施形態では、圧電アクチュエータの第２の配列２０２は、入口１０３と出口１０４との間に配置される。例えば、圧電アクチュエータの第２の配列２０２は、入口１０３と出口１０４との間に横方向に配置されてもよい（例えば、入口１０３は、マイクロ流体チャネルの上流領域に配置されてもよく、出口１０４は、マイクロ流体チャネルの下流領域に配置されてもよく、圧電アクチュエータの第２の配列２０２は、マイクロ流体チャネルの中流領域に配置されてもよい）。いくつかの実施形態では、圧電アクチュエータの第３の配列２０６は、入口１０３と出口１０４との間に配置される。圧電アクチュエータの第１の配列１０９と同様に、いくつかの実施形態では、圧電アクチュエータの第２の配列（２０２）および第３の配列（２０６）の各々は、１つ以上の圧電アクチュエータ（例えば、圧電マイクロ電気機械システム（ＭＥＭＳ）アクチュエータ）を含む。

【0017】

いくつかの実施形態では、作動回路からの電気信号の印加に応じて、圧電アクチュエータの第２の配列２０２は、流体チャネル１０２において、層流を誘導するために、局所的な粒子の慣性運動を制御し、サンプル流体の混合および分離を引き起こす音波及び、変位を生成する振動を発生させる。いくつかの構成では、サンプル流体は、１μＬ／分から１ｍＬ／分の速度で流体チャネル１０２を通って流れる。いくつかの実施形態では、作動回路からの適切な電気信号を使用して作動されると、圧電アクチュエータの第３の配列２０６は、出力領域１０７の特定の出力サブ領域（例えば、図１Ｂに示されるサブ領域１０７－１、１０７－２、または１０７－３）へ、（１つ以上の電極対１１０および／または１つ以上の電極対２０４によって生成された電場を使用して操作された）荷電粒子を向かわせるように構成される。

【0018】

いくつかの実施形態では、１つ以上の電極対２０４は、流体チャネル１０２を通って流れる粒子が電場で操作され得るように、粒子を帯電させる。

【0019】

いくつかの実施形態では、１つ以上の電極対２０４は、１つ以上の電極対２０４に隣接するマイクロ流体チャネル１０２を通って流れる粒子（例えば、細胞）の電気信号を検出する。いくつかの実施形態では、駆動回路は、電極２０４に電気的に結合され、メガヘルツおよびギガヘルツ周波数領域において電気信号を生成するように構成される。いくつかの実施形態では、電極１１０に供給される電気信号の周波数はメガヘルツ領域であり、電極２０４に供給される電気信号の周波数はギガヘルツ領域である。いくつかの実施形態では、デバイス２００は、電極１１０および電極２０４などの１つ以上の電極と電気的に結合された読み出し回路（例えば、図４に関して記載される読み出し回路４５０）を含む。読み出し回路は、１つ以上の電極１１０および２０４から電気信号を受信し、電気信号を（フィルタリング等の処理の有無にかかわらず）デバイス２００の、またはデバイス２００に動作可能に接続された１つ以上のプロセッサに中継する。

【0020】

いくつかの実施形態では、１つ以上の電極対２０４は、荷電粒子（例えば、１つ以上の電極対１１０によって帯電された粒子）の動き（例えば、偏向）を誘導するための電場を提供する。例えば、１つ以上の電極対２０４によって提供された電場は、電位差を提供することによって、荷電粒子の直接的な動きを誘導し得る。別の例として、１つ以上の電極対２０４によって提供された電場は、荷電粒子の位置、回転および／または加速を制御するために使用されてもよい。加えて、または代替として、１つ以上の電極対２０４によって提供された電場は、（例えば、流体が誘電体媒体を含む場合）流体の電気流体力学的流動を誘導してもよい。

【0021】

いくつかの実施形態では、各粒子は、０．１ミリ秒から１００ミリ秒の間の期間で、１つ以上の電極対１１０の近傍を通過してもよい。いくつかの実施形態では、各粒子は、０．１ミリ秒から１００ミリ秒の間の期間で、１つ以上の電極対２０４の近傍を通過してもよい。

【0022】

いくつかの実施形態では、電極対２０４間の電極距離、ならびに電極１１０と電極２０４との間の距離は、デバイス１００を使用して分析される粒子の１つまたは複数のタイプに基づいて構成される。

【0023】

いくつかの実施形態では、電極１１０および／または電極２０４は、圧電アクチュエータの第１の配列１０９と圧電アクチュエータの第２の配列２０２との間に配置される。いくつかの実施形態では、電極１１０および／または電極２０４は、圧電アクチュエータの第２の配列２０２と圧電アクチュエータの第３の配列２０６との間に配置される。

【0024】

いくつかの実施形態では、マイクロ流体デバイス２００における粒子処理速度は、１００粒子／分から１００万粒子／分であり得る。

【0025】

図２はまた、いくつかの実施形態では、電極対２０４が同じ基板（例えば、基板２１０）上に配置されることを示す。いくつかの実施形態では、電極対２０４は異なる基板上に配置される（例えば、電極対２０４の一方の電極は下部基板２１０上に配置され、電極対２０４の他方の電極は上部基板２１２上に配置される）。

【0026】

図３Ａは、いくつかの実施形態に係るデバイス２００の出力領域１０７の断面図である。図３Ａは、流体チャネル１０２を有する基板３０２を示す。いくつかの実施形態では、基板３０２は、第１の基板部分３０４と、流体チャネル１０２が第１の基板部分３０４と第２の基板部分３０６との間に設けられるように、第１の基板部分３０４から分離された第２の基板部分３０６と、を含む。いくつかの実施形態では、流体チャネル１０２は、１０ミクロンから１ｍｍ（例えば、１０ミクロン、２０ミクロン、３０ミクロン、４０ミクロン、５０ミクロン、６０ミクロン、７０ミクロン、８０ミクロン、９０ミクロン、１００ミクロン、２００ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、５００ミクロン、６００ミクロン、７００ミクロン、８００ミクロン、９００ミクロン、もしくは１ｍｍ、または前述の値のうちの任意の２つの間の範囲内）の高さを有する。いくつかの実施形態では、第１の基板部分３０４は、５ミクロンから２ｍｍ（例えば、５ミクロン、６ミクロン、７ミクロン、８ミクロン、９ミクロン、１０ミクロン、２０ミクロン、３０ミクロン、４０ミクロン、５０ミクロン、６０ミクロン、７０ミクロン、８０ミクロン、９０ミクロン、１００ミクロン、２００ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、５００ミクロン、６００ミクロン、７００ミクロン、８００ミクロン、９００ミクロン、１ｍｍ、１．１ｍｍ、１．２ｍｍ、１．３ｍｍ、１．４ｍｍ、１．５ｍｍ、１．６ｍｍ、１．７ｍｍ、１．８ｍｍ、１．９ｍｍ、もしくは２ｍｍ、または前述の値のうちの任意の２つの間の範囲内）の厚さを有する。いくつかの実施形態では、第２の基板部分３０６は、５ミクロンから２００ミクロン（例えば、５ミクロン、６ミクロン、７ミクロン、８ミクロン、９ミクロン、１０ミクロン、２０ミクロン、３０ミクロン、４０ミクロン、５０ミクロン、６０ミクロン、７０ミクロン、８０ミクロン、９０ミクロン、１００ミクロン、もしくは２００ミクロン、または前述の値のうちの任意の２つの間の範囲内）の厚さを有する。

【0027】

いくつかの実施形態では、第１の基板部分３０４および第２の基板部分３０６は、異なる別個の材料から作製される。例えば、第１の基板部分はガラスで作られ、第２の基板部分はシリコン・オン・インシュレータ（ＳＯＩ）半導体構造で作られる。

【0028】

いくつかの実施形態では、接着層３０８は、第１の基板部分３０４と第２の基板部分３０６との間に配置される。いくつかの実施形態では、接着層３０８はポリマーを含む。いくつかの実施形態では、接着層３０８はポリマーから構成される。いくつかの実施形態では、接着層３０８は、第１の基板部分３０４および第２の基板部分３０６を互いに接着するように適合および／または配置される。例えば、接着層３０８が含まれない場合、第１の基板部分（例えば、ガラス）は、第２の基板部分（例えば、シリコン）に接合しなくてもよい。いくつかの実施形態では、接着層３０８は、感光性材料から構成される。例えば、感光性接着層３０８は、流体チャネル１０２の幅、高さ、および曲率などの定義を提供する（例えば、単一細胞感知のためのシグナル対ノイズ比（ＳＮＲ）を向上させることができる）。いくつかの実施形態では、接着層３０８は、基板３０２に応力緩和を提供するために（例えば、チップがパッケージに組み立てられるときの応力クラックを防止するために）適合および／または配置される。いくつかの実施形態では、接着層３０８は硬化／固化される（例えば、硬化／固化の複数の段階に供される）。いくつかの実施形態では、接着層３０８は、接着層の転移温度（例えば、摂氏１５０度）を超える温度にさらされ、それによって、接着層が硬化し、第１の基板部分３０４（例えば、ガラス）を第２の基板部分３０６（例えば、シリコン）に接着する。いくつかの実施形態では、接着層３０８は、液体またはドライフィルムから構成される。接着層３０８は、ネガ型またはポジ型フォトレジストであってもよい。いくつかの実施形態では、接着層３０８は、（例えば、光の波長に基づいて架橋結合を駆動するために添加される）光開始剤と共に、エポキシ（例えば、ビスフェノールＡ）および／またはポリイミドからなる。

【0029】

いくつかの実施形態では、第１の基板部分は、５００ミクロン厚である。いくつかの実施形態では、入口１０３および／または入口ポート１０６は、第１の基板部分３０４に設けられる。いくつかの実施形態では、出口１０４および／または出口ポート１０８は、第２の基板部分３０６に設けられる。更に、いくつかの実施形態では、デバイス２００の出力領域１０７において配置された圧電アクチュエータの第１の配列１０９は、出口１０４および／または出口ポート１０８のいずれの部分とも重なり合わず、またはそれを被覆せずに、第２の基板部分３０６上に配置された圧電材料の層３１２を含む。いくつかの実施形態では、図３Ａに示されるように、圧電材料の層３１２は、電極３１０と電極３１４との間に配置される。いくつかの実施形態では、圧電材料の層３１２は、０．１ミクロンから１００ミクロン（例えば、０．１ミクロン、０．５ミクロン、１ミクロン、２ミクロン、５ミクロン、１０ミクロン、２０ミクロン、３０ミクロン、４０ミクロン、５０ミクロン、６０ミクロン、７０ミクロン、８０ミクロン、９０ミクロン、もしくは１００ミクロン、または前述の値のうちの任意の２つの間の範囲内）の厚さを有する。いくつかの実施形態では、入口は、第２の基板部分に設けられる。

【0030】

図３Ａには、出口ポート１０８も示されている。いくつかの実施形態では、出口ポート１０８は、２ミクロンから５００ミクロン（例えば、２ミクロン、３ミクロン、４ミクロン、５ミクロン、６ミクロン、７ミクロン、８ミクロン、９ミクロン、１０ミクロン、２０ミクロン、３０ミクロン、４０ミクロン、５０ミクロン、６０ミクロン、７０ミクロン、８０ミクロン、９０ミクロン、１００ミクロン、２００ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、もしくは５００ミクロン、または前述の値のうちの任意の２つの間の範囲内）の直径を有する。

【0031】

図３Ｂは、いくつかの実施形態に係る、図２に示されるマイクロ流体デバイスの出力領域と流体チャネルの断面図を示す。図３Ｂは、流体チャネル１０２を有する基板３０２を示す。基板３０２は、流体チャネル１０２が第１の基板部分３０４と第２の基板部分３０６との間に設けられるように、接着層３０８を介して結合された第１の基板部分３０４および第２の基板部分３０６を含む。マイクロ流体チャネルの断面図は更に、電極３１０および電極３１４ならびに圧電材料の層３１２を示す。いくつかの実施形態では、電極３１０および電極３１４は各々、導電性材料（例えば、銅、アルミニウム、または金）から構成される。いくつかの実施形態では、圧電材料の層３１２は、（例えば、電流を圧電材料に供給するための）１つ以上の接点に結合される。いくつかの実施形態では、電極３１０および／または電極３１４は、それぞれの接点に結合される。いくつかの実施形態では、圧電層３１２は、シリコン・オン・インシュレータ（ＳＯＩ）層上に配置される。いくつかの実施形態では、シリコン・オン・インシュレータ（ＳＯＩ）層は、１つ以上の接点に接続される。出力領域の断面図は更に、流体チャネル１０２のための出口ポート１０８を示す。

【0032】

図３Ｃは、いくつかの実施形態に係る、マイクロ流体デバイスの接着層の平面図を示している。図３Ｃの接着層３０８は、電極、接合パッド、および／または回路のための開口部（アパーチャ）３５０－１から３５０－８を含む。図３Ｃの接着層３０８は更に、出力領域１０７（例えば、出口ポート１０８）のための開口部３５２と、入力領域１０５のための開口部３５４と、流体チャネル１０２のための開口部３５６と、を含む。いくつかの実施形態では、接着層３０８は、ポリマー層（例えば、スピンコートおよび／またはラミネート加工層）である。いくつかの実施形態では、接着層３０８は、２０ミクロンから８０ミクロンの範囲（例えば、５０ミクロン）の厚さを有する。いくつかの実施形態では、接着層３０８は、第１の基板部分３０４と第２の基板部分３０６との間に流体チャネルを形成する。いくつかの実施形態では、開口部は、（例えば、接合パッドへのアクセスを可能にするため、および／またはマイクロ流体デバイスのための入口を形成するために）第１の基板部分３０４に形成される。例えば、第１の基板部分３０４がガラスで構成される実施形態では、開口部はレーザドリルで形成されてもよい。

【0033】

図４は、いくつかの実施形態に係る、流体チャネルにおける粒子のフロー制御のための電気構成要素を図示するブロック図である。いくつかの実施形態では、デバイス（例えば、デバイス１００または２００）は、１つ以上のプロセッサ４０２およびメモリ４０４を含む。いくつかの実施形態では、メモリ４０４は、１つ以上のプロセッサ４０２による実行のための命令を含む。いくつかの実施形態では、保存された命令は、圧電アクチュエータの第１の配列１０９、圧電アクチュエータの第２の配列２０２、および／または圧電アクチュエータの第３の配列２０６に作動信号を提供するための命令を含む。いくつかの実施形態では、異なる圧電アクチュエータの配列のための作動信号は、各圧電アクチュエータの配列が、別の圧電アクチュエータの配列の振動周波数とは異なる周波数で振動を生成するように構成され得る。例えば、圧電アクチュエータの第１の配列１０９、圧電アクチュエータの第２の配列２０２、および圧電アクチュエータの第３の配列２０６のうちの１つ以上は、例えば、所望の流量に基づいて、０．５ｋＨｚから１００ｋＨｚの範囲内の周波数で動作してもよい。いくつかの実施形態では、保存された命令は、流体チャネル１０２を通って流れる粒子が電場で操作され得るように、粒子を帯電させるための、電極１１０および／または電極２０４に作動信号を提供するための命令を含む。

【0034】

いくつかの実施形態では、デバイスはまた、１つ以上のプロセッサ４０２およびメモリ４０４に接続された電気インターフェース４０６を含む。

【0035】

いくつかの実施形態では、デバイスは、圧電アクチュエータの第１の配列１０９、圧電アクチュエータの第２の配列２０２、および圧電アクチュエータの第３の配列２０６など、１つ以上の圧電アクチュエータに接続された作動回路４３０を更に含む。作動回路４３０は、１つ以上の圧電アクチュエータの配列の作動を開始するために、１つ以上の圧電アクチュエータの配列１０９、２０２、２０６に電気信号を送る。

【0036】

いくつかの実施形態では、デバイスは、電極１１０および電極２０４などの１つ以上の電極に接続された駆動回路４４０を更に含む。駆動回路４４０は、流体チャネル１０２を通って流れる粒子を帯電させるための電場を生成するために、１つ以上の電極１１０、２０４に電気信号を送る。

【0037】

いくつかの実施形態では、デバイスは、電極１１０および電極２０４などの１つ以上の電極に結合された読み出し回路４５０を更に含む。読み出し回路４５０は、１つ以上の電極１１０、２０４から電気信号を受信し、電気インターフェース４０６を介して１つ以上のプロセッサ４０２に電気信号（処理の有無にかかわらず）を提供する。

【0038】

図５は、いくつかの実施形態に係る、流体チャネルにおける粒子のフロー制御の方法５００を示すフロー図である。

【0039】

方法５００は、出口を有するマイクロ流体チャネルを通して複数の粒子を提供することを含む（５１０）。例えば、粒子（例えば、細胞）を含むサンプル流体が、入口１０３および出口１０４を有する流体チャネル１０２に提供される。いくつかの実施形態では、入口ポート１０６が流体チャネル１０２の入口１０３であり、出口ポート１０８が流体チャネル１０２の出口１０４である。

【0040】

いくつかの実施形態では、方法５００は、圧電アクチュエータの第１の配列または圧電アクチュエータの第２の配列を用いて、マイクロ流体チャネルの入口から出口に向かって層流を誘導することを含む（５１２）。例えば、圧電アクチュエータの第１の配列１０９は、流体チャネル１０２の入口１０３から出口１０４に向かって層流を誘導してもよい。別の例として、入口１０３に隣接して配置された圧電アクチュエータの第２の配列２０２は、流体チャネル１０２の入口１０３から出口１０４に向かって層流を誘導してもよい。圧電アクチュエータの第１の配列１０９および／または圧電アクチュエータの第２の配列２０２は、１つ以上のプロセッサ４０２からの作動信号に基づいて作動または起動されてもよい。

【0041】

いくつかの実施形態では、方法５００は、マイクロ流体チャネルを通って流れる粒子が電場で操作され得るように、粒子を帯電させることを含む（５１４）。例えば、作動されると、電極１１０および／または電極２０４は、流体チャネル１０２を通って流れる粒子が電場で操作され得るように、粒子を帯電させる。

【0042】

いくつかの実施形態では、方法５００は、マイクロ流体チャネルを通って流れる粒子を帯電させるための１つ以上の電極対に作動信号を提供することを含む（５１６）。例えば、１つ以上のプロセッサ４０２は、流体チャネル１０２における粒子が電場で操作され得るように、電極１１０および／または電極２０４に作動信号を提供する。

【0043】

いくつかの実施形態では、方法５００は、出口に隣接して配置された圧電アクチュエータの第１の配列を用いて、マイクロ流体チャネルにおける流体の一部を排出することを含む（５１８）。例えば、作動または起動されると、圧電アクチュエータの第１の配列１０９は、出口ポート１０８を介して流体チャネル１０２における流体の一部を排出するための変位および振動を引き起こす。いくつかの実施形態では、方法５００は、例えば、１つ以上のプロセッサ４０２から圧電アクチュエータの第１の配列（１０９）に作動信号を提供することを含む（５２０）。

【0044】

本明細書に記載されるマイクロ流体デバイスは、１つ以上の細胞（または他の粒子）の電気的および／または光学的感知を可能にする。デバイスのマイクロ流体態様は、（例えば、電極、ＭＥＭＳセンサ、および／または圧電構成要素を使用して）正確なフロー制御を可能にする。加えて、圧電層は、（例えば、細胞シグネチャが捕捉された後の）細胞選別などの付加的統合機能を可能にする。基板がシリコンから構成されるいくつかの実施形態（例えば、第２の基板部分３０６）では、電極は、互いに近接して（例えば、種々のアスペクト比で）堆積され得る（例えば、種々のサンプルタイプおよびサンプル不均一性の取り扱いを可能にする）。出口ポート（例えば、ノズル）を有する圧電構成要素（例えば、ＭＥＭＳ圧電層）は、（例えば、細胞が処理された後の）細胞の直接排出（例えば、噴射）を可能にする。

【0045】

上記の開示に照らして、特定の実施形態を以下に説明する。

【0046】

（Ａ１）一態様における、いくつかの実施形態は、（ｉ）少なくとも１つの出口を有するマイクロ流体チャネルを有する基板と、（ｉｉ）マイクロ流体チャネルにおける流体の一部を排出するために出口に隣接して配置された圧電アクチュエータの第１の配列と、（ｉｉｉ）マイクロ流体チャネルを通って流れる粒子が電場で操作され得るように、粒子を帯電させるための１つ以上の電極対と、を含むマイクロ流体デバイスを含む。

【0047】

（Ａ２）Ａ１のいくつかの実施形態では、マイクロ流体デバイスは、圧電アクチュエータの第２の配列を更に含む。

【0048】

（Ａ３）Ａ２のいくつかの実施形態では、マイクロ流体チャネルは、入口を有し、圧電アクチュエータの第２の配列は、入口に隣接して配置される。

【0049】

（Ａ４）Ａ３のいくつかの実施形態では、１つ以上の電極対は、圧電アクチュエータの第１の配列と圧電アクチュエータの第２の配列との間に配置される。

【0050】

（Ａ５）Ａ３またはＡ４のいくつかの実施形態では、マイクロ流体デバイスは、入口と少なくとも１つの出口との間に配置される圧電アクチュエータの第３の配列を更に含む。

【0051】

（Ａ６）Ａ５のいくつかの実施形態では、１つ以上の電極対は、圧電アクチュエータの第２の配列と圧電アクチュエータの第３の配列との間に配置される。

【0052】

（Ａ７）Ａ２からＡ６のいずれかのいくつかの実施形態では、（ｉ）マイクロ流体チャネルは入口を有し、（ｉｉ）圧電アクチュエータの第２の配列は、入口と少なくとも１つの出口との間に配置される。

【0053】

（Ａ８）Ａ１からＡ７のいずれかのいくつかの実施形態では、基板は、第２の基板部分から分離された第１の基板部分を含み、マイクロ流体チャネルは、第１の基板部分と第２の基板部分との間に設けられる。

【0054】

（Ａ９）Ａ８のいくつかの実施形態では、第１の基板部分は、第１の材料（例えば、ガラス）で作られ、第２の基板部分は、第１の材料とは異なる第２の材料（例えば、シリコン）で作られる。

【0055】

（Ａ１０）Ａ８またはＡ９のいくつかの実施形態では、出口の出口ポートは、第２の基板部分に設けられる。

【0056】

（Ａ１１）Ａ８からＡ１０のいずれかのいくつかの実施形態では、マイクロ流体チャネルは、入口を有し、入口は、第１の基板部分に設けられる。

【0057】

（Ａ１２）Ａ８からＡ１１のいずれかのいくつかの実施形態では、圧電アクチュエータの第１の配列は、出口の出口ポートのいずれの部分とも重ならずに第２の基板部分の上に配置された圧電材料の層を含む。

【0058】

（Ａ１３）Ａ８からＡ１２のいずれかのいくつかの実施形態では、マイクロ流体デバイスは、（例えば、図３Ａから図３Ｃに示すように）第１の基板部分を第２の基板部分に接着させる接着層（例えば、ポリマー層）を更に含む。例えば、接着層３０８は、第１の基板部分３０４を第２の基板部分３０６と接着する。

【0059】

（Ａ１４）Ａ１からＡ１３のいずれかのいくつかの実施形態では、マイクロ流体デバイスは、圧電アクチュエータの第１の配列に作動信号を提供するための、圧電アクチュエータの第１の配列に電気的に接続された１つ以上のプロセッサを更に含む。

【0060】

（Ａ１５）Ａ１４の実施形態では、１つ以上のプロセッサは、マイクロ流体チャネルを通って流れる粒子が電場で操作され得るように、粒子を帯電させるための１つ以上の電極対に作動信号を提供するように構成される。

【0061】

（Ａ１６）Ａ１からＡ１５のいずれかのいくつかの実施形態では、マイクロ流体デバイスは、マイクロ流体チャネルを通って流れる荷電粒子が電場に基づいて操作され得るように、電場を提供するための２つ以上の電極対を更に含む。

【0062】

（Ａ１７）Ａ１からＡ１６のいずれかのいくつかの実施形態では、マイクロ流体チャネルの第１の部分は、第１の幅を有し、マイクロ流体チャネルの第２の部分は、第１の幅よりも大きい第２の幅を有する。

【0063】

（Ｂ１）別の態様において、いくつかの実施形態は、（ｉ）出口を有するマイクロ流体チャネルを通して複数の粒子を提供することと、（ｉｉ）マイクロ流体チャネルを通って流れる粒子が電場で操作され得るように粒子を帯電させることと、（ｉｉｉ）出口に隣接して配置された圧電アクチュエータの第１の配列を用いて、マイクロ流体チャネルにおける流体の一部を排出することと、を含む方法を含む。

【0064】

（Ｂ２）Ｂ１のいくつかの実施形態では、方法は、圧電アクチュエータの第１の配列を用いて、マイクロ流体チャネルの入口から出口に向かって層流を誘導することを更に含む法。

【0065】

（Ｂ３）Ｂ１またはＢ２のいくつかの実施形態では、方法は、圧電アクチュエータの第１の配列に作動信号を提供することを更に含む。

【0066】

（Ｂ４）Ｂ１からＢ３のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、マイクロ流体チャネルを通って流れる粒子が電場で操作され得るように、粒子を帯電させるための１つ以上の電極対に作動信号を提供することを更に含む。

【0067】

（Ｂ５）Ｂ１からＢ３のいくつかの実施形態では、方法は、マイクロ流体チャネルを通って流れる粒子が電場で操作され得るように、粒子を帯電させるための２つ以上の電極対に作動信号を提供することを更に含む。

【0068】

（Ｃ１）別の態様において、いくつかの実施形態は、（ｉ）第１の材料から構成される第１の基板と、（ｉｉ）第１の材料とは異なる第２の材料から構成される第２の基板と、（ｉｉｉ）第１の基板と第２の基板とを接着する接着層であって、少なくとも１つの出口を有するマイクロ流体チャネルを設ける接着層と、を含むマイクロ流体デバイスを含む。

【0069】

（Ｃ２）Ｃ１のいくつかの実施形態では、マイクロ流体デバイスは、マイクロ流体チャネルにおける流体の一部を排出するための出口に隣接して配置された圧電アクチュエータの第１の配列を更に含む。

【0070】

（Ｃ３）Ｃ１またはＣ２のいくつかの実施形態では、マイクロ流体デバイスは、マイクロ流体チャネルを通って流れる粒子が電場で操作され得るように、粒子を帯電させるための１つ以上の電極対を更に含む。

【0071】

（Ｃ４）Ｃ１からＣ３のいずれかのいくつかの実施形態では、第１の材料はガラスであり、第２の材料はシリコンである。いくつかの実施形態では、第２の材料は、シリコン・オン・インシュレータ（ＳＯＩ）である。

【0072】

（Ｃ５）Ｃ１からＣ４のいずれかのいくつかの実施形態では、接着層は、ポリマー材料から構成される。いくつかの実施形態では、ポリマー材料は、感光性材料である。

【0073】

第１、第２などの用語が、様々な要素を説明するために本明細書において使用される場合があるが、これらの要素は、これらの用語によって限定されるべきではないことも理解されるであろう。これらの用語は、ある要素を別の要素と区別するためにのみ使用される。例えば、様々な説明された実施形態の範囲から逸脱することなく、第１の配列は、第２の配列と称することができ、同様に、第２の配列は、第１の配列と称することができる。第１の配列および第２の配列は両方とも配列であるが、それらは同じ配列ではない。

【0074】

本明細書の実施形態の説明において使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。説明および添付の特許請求の範囲の中で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈において特に明確な指示がない限り、複数形も含むことを意図する。また、本明細書で使用されるとき、「および／または」という用語は、列挙する関連項目のうちの１つ以上の任意かつ全ての可能な組み合わせを指し、包含することも理解されるであろう。更に本明細書において使用されるとき、「備える（comprises）」および／または「備える（comprising）」という用語は、述べた特徴、整数、工程、動作、要素、および／または構成要素が存在することを規定するが、１つ以上の他の特徴、整数、工程、動作、要素、構成要素、および／またはそれらのグループが存在すること、もしくは追加されることを除外しないことも理解されるであろう。

【0075】

説明の目的で、前述の記載は、特定の実施形態を参照して説明されている。しかしながら、上記の例示的な議論は、網羅的であること、または本特許請求の範囲を、開示された正確な形態に限定することを意図するものではない。上記の教示を考慮して、多くの変更および変形が可能である。実施形態は、様々な説明された実施形態の原理およびその実際の適用を最良に説明するために選択および説明され、それによって、当業者が原理および考えられる特定の用途に適した様々な変更を伴う様々な説明された実施形態を最良に利用することができるようにする。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4】

【図5】

【国際調査報告】