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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-02-28
(54)【発明の名称】大環状ペプチドを製造するための方法
(51)【国際特許分類】
C07K 1/02 20060101AFI20250220BHJP
C07C 271/22 20060101ALI20250220BHJP
A61K 38/12 20060101ALI20250220BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20250220BHJP
C07K 1/06 20060101ALI20250220BHJP
C07K 5/06 20060101ALI20250220BHJP
C07K 5/097 20060101ALI20250220BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20250220BHJP
【ＦＩ】
C07K1/02
C07C271/22
A61K38/12
A61P31/04
C07K1/06
C07K5/06
C07K5/097
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024543160
(86)(22)【出願日】2023-02-13
(85)【翻訳文提出日】2024-07-19
(86)【国際出願番号】 EP2023053409
(87)【国際公開番号】W WO2023152347
(87)【国際公開日】2023-08-17
(31)【優先権主張番号】22156480.0
(32)【優先日】2022-02-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100157923
【弁理士】
【氏名又は名称】鶴喰 寿孝
(72)【発明者】
【氏名】アダム，ジャン－ミッシェル
(72)【発明者】
【氏名】ブリス，フリッツ
(72)【発明者】
【氏名】ドット，パスカル・ジャン・クロード
(72)【発明者】
【氏名】ホフマン－エメリー，ファビエンヌ・ロクサーヌ
(72)【発明者】
【氏名】ラーション，ウルフ・ゲラン
(72)【発明者】
【氏名】プエンテナー，クルト
(72)【発明者】
【氏名】ヴュイチック，ゲオルク
(72)【発明者】
【氏名】ヨスト，ヴェラ
【テーマコード（参考）】
4C084
4H006
4H039
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA01
4C084AA06
4C084BA15
4C084BA28
4C084CA59
4C084NA14
4C084ZB35
4H006AA01
4H006AB84
4H006AC53
4H006RA06
4H006RA56
4H006RB34
4H039CA65
4H045AA10
4H045AA20
4H045BA11
4H045BA12
4H045BA32
4H045EA20
4H045FA30
4H045FA57
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
（式中、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３はアミノ保護基である。）
またはその塩を製造するための新規な方法を提供する。本発明による方法は、ＧＭＰ条件下での大規模製造に特に適している。
またはその塩を製造するための新規な方法を提供する。本発明による方法は、ＧＭＰ条件下での大規模製造に特に適している。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造するための方法であって、【化1】
（ｉｉ）ＨＯＤｈａｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉｉ）ＨＯＰＯおよびＤＩＣ、
（ｉｖ）ＨＯＰＯおよびＤＣＣ、ならびに
（ｖ）ＨＯＰＯおよびＥＤＣ、
から選択される試薬を使用して、式（ＩＩ）のカルボン酸
【化2】
【化3】
式（ＩＶ）の化合物
【化4】
を形成させることを含む、方法。
【請求項2】
前記方法が、（ｉ）ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ｎ－ヘプタンおよびジメチルアセトアミドの混合物、
（ｉｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まない酢酸イソプロピル、
（ｉｉｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、
（ｉｖ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないジクロロメタン、
（ｖ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないＴＨＦ、
（ｖｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まない２－メチル－ＴＨＦ、
（ＶＩＩ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないトルエン、および
（ｖｉｉｉ）アセトニトリル
から選択される溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
（ｂ１）ＰＧ４がＦｍｏｃである式（ＩＶ）の前記化合物をＮ－アセチルシステインおよびｔＡｍＮＨ２またはｔＢｕＮＨ２と反応させて、式（Ｖ）の化合物：【化5】
を形成させることと、
（ｂ２）（ｂ１）において得られた反応混合物を塩基性水溶液で洗浄することと、
をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
（ｃ）式（Ｖ）の前記化合物を式（ＶＩ）の化合物：【化6】
と、（ｉ）ＮａＢＨ３ＣＮおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から選択される還元剤ならびに（ｉｉ）酢酸およびプロピオン酸から選択されるカルボン酸の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化7】
を形成させることをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
（ｄ）ＰＧ５がアリル基である式（ＶＩＩ）の前記化合物を、第二級アミンの存在下で遷移金属触媒と反応させて、式（ＩＸ）の化合物：【化8】
を形成させることをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記第二級アミンがＥｔ２ＮＨであり、前記遷移金属触媒が（ＰＰｈ３）４Ｐｄである、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
工程（ｄ）がアセトニトリル中で行われ、工程（ｄ）から得られた反応混合物を、（ｄ２）工程（ｄ）から得られた前記反応混合物にＮ－アセチルシステインを添加すること、
（ｄ３）工程（ｄ２）から得られた反応混合物にＣｙ２ＮＨを添加すること、
（ｄ４）工程（ｄ）からの第二級アミンを留去すること、および
（ｄ５）工程（ｄ４）から得られた反応混合物をろ過すること
によって後処理することをさらに含む、請求項５または６に記載の方法。
【請求項8】
（ｅ）式（ＩＸ）の前記化合物を、（ｉ）ＨＯＢｔとＥＤＣＩの混合物、
（ｉｉ）ＤＩＣとｏｘｙｍａの混合物、
（ｉｉｉ）ＣＯＭＵ
（ｉｖ）２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（ＴＣＴ）、または
（ｖ）４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、
と反応させて式（Ｉ）の化合物を形成させることをさらに含む、請求項５～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
式（ＩＩ）の化合物、【化9】
【請求項10】
式（ＩＩＩ）の化合物、【化10】
【請求項11】
式（ＩＶ）の化合物、【化11】
【請求項12】
式（Ｖ）の化合物、【化12】
【請求項13】
式（ＶＩＩ）の化合物、【化13】
【請求項14】
式（ＶＩＩＩ）の化合物、【化14】
【請求項15】
式（ＩＸ）の化合物、【化15】
【請求項16】
ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３がＢＯＣであり、ＰＧ４がＦｍｏｃであり、ＰＧ５がアリルである、請求項１に記載の方法または請求項１１に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項17】
ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３がＢＯＣであり、ＰＧ５がアリルである、請求項３に記載の方法または請求項１２に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項18】
ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３がＢＯＣであり、ＰＧ５がアリルであり、ＰＧ６がＦｍｏｃである、請求項４に記載の方法または請求項１３に記載の式（ＶＩＩ）の化合物。
【請求項19】
ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３がＢＯＣであり、ＰＧ６がＦｍｏｃである、請求項６に記載の方法または請求項１４に記載の式（ＶＩＩＩ）の化合物。
【請求項20】
ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３がＢＯＣである、請求項７に記載の方法または請求項１５に記載の式（ＩＸ）の化合物。
【請求項21】
Ｎ－ＮＢＳ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ－ＯＡｌｌである化合物【化16】
【請求項22】
Ｎ－ＮＢＳ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌである化合物【化17】
【請求項23】
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【請求項24】
式（Ｉ）の化合物【化22】
【請求項25】
式（１）の化合物またはその塩を製造するための方法であって、【化23】
【請求項26】
式（１）の化合物【化24】
【請求項27】
Ｆｍｏｃ保護されたアミンを含む化合物からＦｍｏｃ保護基を除去するための方法であって、（ａ）Ｆｍｏｃ保護されたアミンを含む前記化合物を塩基と反応させることと、
（ｂ）工程（ａ）から得られた反応混合物にＮ－アセチルシステインを添加することと、
（ｃ）工程（ａ）における前記塩基がＣｙ２ＮＨまたはｔ－アミルアミンでなければ、Ｃｙ２ＮＨおよびｔ－アミルアミンから選択される塩基を工程（ｂ）から得られた反応混合物に添加することと、
（ｄ）任意に、工程（ａ）からの前記塩基を留去することと、ならびに
（ｅ）工程（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）から得られた反応混合物をろ過することと、
を含む、方法。
【請求項28】
前記方法が、溶媒としてのアセトニトリル中で行われる、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
工程（ａ）において使用される前記塩基がジエチルアミンである、請求項２７または２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
工程（ａ）において、Ｆｍｏｃ保護されたアミンを含む化合物に対して１０当量以上の塩基が使用される、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
工程（ａ）～（ｃ）が室温で行われる、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
工程（ｃ）において使用される前記塩基がＣｙ２ＮＨである、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
工程（ａ）からの前記塩基を留去する工程（ｄ）を含む、請求項２７～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
工程（ｂ）において得られた前記反応混合物が、３０℃～還流まで加熱される、請求項２７～２９、３２および３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
工程（ｂ）において得られた前記反応混合物が３０℃～７０℃に加熱される、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
工程（ｂ）において得られた前記反応混合物が４０℃～６０℃に加熱される、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
工程（ｂ）において得られた前記反応混合物が５０℃に加熱される、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
Ｆｍｏｃ保護されたアミンを含む前記化合物が、少なくとも１つのカルボン酸部分をさらに含む、請求項２７～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
本明細書に先述されているとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、
（式中、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３はアミノ保護基である。）
またはその塩を製造するための新規な方法に関する。本発明による方法は、ＧＭＰ条件下での大規模製造に特に適している。
【化1】
またはその塩を製造するための新規な方法に関する。本発明による方法は、ＧＭＰ条件下での大規模製造に特に適している。
【背景技術】
【0002】
式（Ｉａ）の化合物は、新規抗生物質１の合成における重要な前駆体である。
【化2】
【0003】
マーケティングプロダクトの場合、医薬品を大量かつ医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理の基準（「ＧＭＰ」）に従って製造する必要がある。したがって、高収率で安価で安全で再現性のある合成が最も重要である。
【0004】
国際公開第２０１９２０６８５３号は、特定のトリペプチドの固相合成に依存する、式（Ｉａ）の化合物の実験室規模の合成を開示している。しかしながら、前記固相合成は、低収率、長い反応時間および特定の立体中心のエピマー化などの様々な問題のために、式（Ｉａ）の化合物の工業規模の製造には適していないことが明らかとなっている。
【0005】
したがって、式（Ｉａ）の化合物を製造するための新しい方法に対する満たされていないニーズが高い。
【発明の概要】
【0006】
本発明は、上に概説した問題を克服する、式（Ｉ）の化合物を製造するための溶液相プロセスを提供する。本発明はまた、この新しいプロセスにおいて有用な特定の中間体を提供する。最後に、本発明は、Ｆｍｏｃ保護されたアミンのＦｍｏｃ脱保護のための新しい方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0007】
定義
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲および要約を含む）に開示された特徴の全て、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除き、任意の組み合わせで組み合わされ得る。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲および要約を含む）に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組み合わせ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組み合わせに及ぶ。
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲および要約を含む）に開示された特徴の全て、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除き、任意の組み合わせで組み合わされ得る。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲および要約を含む）に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組み合わせ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組み合わせに及ぶ。
【0008】
「保護基」（ＰＧ）という用語は、化学反応が、合成化学の関連する慣用的な意味において、別の保護されていない反応性部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を表す。保護基は適切な時点で除去することができる。例示的なアミノ保護基は、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、ベンジル、４－メトキシベンジル、ベンズヒドリル、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｍｏｚ（ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル）、Ｔｒｏｃ（２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）、Ａｄｏｃ（アダマントキシカルボニル）、ホルミル、アセチル、およびシクロブトキシカルボニルである。さらなる特定のアミノ保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。例示的なカルボン酸保護基は、アリルおよび９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）である。例示的なアミノおよびカルボン酸保護基および有機合成におけるそれらの用途は、例えば、全体が参照により本明細書に含まれる、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版、２０１４年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨークに記載されている。
【0009】
本明細書において使用される「塩」という用語は、本明細書に開示されている化合物を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、特に塩酸、および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどと反応させることによって形成される任意の種類の塩を指す。本明細書に開示される化合物が遊離の酸性部分を含有する場合、塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによっても調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるがこれらに限定されない。
【0010】
製造方法
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
またはその塩を製造するための方法であって、
（ａ）（ｉ）ＨＯＡｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉ）ＨＯＤｈａｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉｉ）ＨＯＰＯおよびＤＩＣ、
（ｉｖ）ＨＯＰＯおよびＤＣＣ、ならびに
（ｖ）ＨＯＰＯおよびＥＤＣ、
から選択される試薬を使用して、式（ＩＩ）のカルボン酸
を式（ＩＩＩ）の第二級アミン
と反応させて、
式（ＩＶ）の化合物
（式中、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３およびＰＧ４はアミノ保護基であり、ＰＧ５はカルボン酸保護基である。）
を形成させることを含む、方法を提供する。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化3】
（ａ）（ｉ）ＨＯＡｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉ）ＨＯＤｈａｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉｉ）ＨＯＰＯおよびＤＩＣ、
（ｉｖ）ＨＯＰＯおよびＤＣＣ、ならびに
（ｖ）ＨＯＰＯおよびＥＤＣ、
から選択される試薬を使用して、式（ＩＩ）のカルボン酸
【化4】
【化5】
式（ＩＶ）の化合物
【化6】
を形成させることを含む、方法を提供する。
【0011】
一実施形態において、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３およびＰＧ４は、ＢＯＣ、Ａｄｏｃ、ＭｏｚおよびＦｍｏｃから独立して選択されるアミノ保護基であり、ＰＧ５は、アリルおよび９－フルオレニルメチルから選択されるカルボン酸保護基である。
【0012】
カルボン酸（ＩＩ）を第二級アミン（ＩＩＩ）とカップリングさせると、比較例６に例示されているように、エピマー化が極めて起こりやすいことが明らかとなっていた。本発明による特定の反応条件は、極めて低いレベルのエピマー化で、高い収率を提供する。
【0013】
好ましい実施形態において、本発明は、工程（ａ）において使用される混合物がＨＯＡｔとＤＩＣの混合物である、本明細書に開示される製造方法を提供する。
【0014】
特に好ましい実施形態において、本発明は、工程（ａ）において使用される試薬がＨＯＰＯとＤＩＣの混合物である、本明細書に開示される製造方法を提供する。
【0015】
一実施形態において、本発明は、本明細書に開示される製造方法であって、工程（ａ）が、
（ｉ）ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ｎ－ヘプタンおよびジメチルアセトアミドの混合物、
（ｉｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まない酢酸イソプロピル、
（ｉｉｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、
（ｉｖ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないジクロロメタン、
（ｖ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないＴＨＦ、
（ｖｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まない２－メチル－ＴＨＦ、
（ｖｉｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないトルエン、および
（ｖｉｉｉ）アセトニトリル
から選択される溶媒中で行われる、製造方法を提供する。
（ｉ）ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ｎ－ヘプタンおよびジメチルアセトアミドの混合物、
（ｉｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まない酢酸イソプロピル、
（ｉｉｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、
（ｉｖ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないジクロロメタン、
（ｖ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないＴＨＦ、
（ｖｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まない２－メチル－ＴＨＦ、
（ｖｉｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないトルエン、および
（ｖｉｉｉ）アセトニトリル
から選択される溶媒中で行われる、製造方法を提供する。
【0016】
好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に開示される製造方法であって、工程（ａ）において、使用される試薬がＨＯＡｔとＤＩＣの混合物であり、溶媒がｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ｎ－ヘプタンおよびジメチルアセトアミドの混合物である、製造方法を提供する。
【0017】
好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に開示される製造方法であって、工程（ａ）において、使用される試薬がＨＯＰＯとＤＩＣの混合物であり、溶媒が、
（ｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まない酢酸イソプロピル、
（ｉｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、
（ｉｉｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないジクロロメタン、
（ｉｖ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないＴＨＦ、
（ｖ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まない２－メチル－ＴＨＦ、および
（ｖｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないトルエン、
から選択される、製造方法を提供する。
（ｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まない酢酸イソプロピル、
（ｉｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、
（ｉｉｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないジクロロメタン、
（ｉｖ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないＴＨＦ、
（ｖ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まない２－メチル－ＴＨＦ、および
（ｖｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないトルエン、
から選択される、製造方法を提供する。
【0018】
好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に開示される製造方法であって、工程（ａ）において、使用される試薬がＨＯＰＯとＤＩＣの混合物であり、溶媒が、
（ｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まない酢酸イソプロピル、
（ｉｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、
（ｉｉｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まない２－メチル－ＴＨＦ、および
（ｉｖ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないトルエン、
から選択される、製造方法を提供する。
（ｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まない酢酸イソプロピル、
（ｉｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、
（ｉｉｉ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まない２－メチル－ＴＨＦ、および
（ｉｖ）１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むかまたは含まないトルエン、
から選択される、製造方法を提供する。
【0019】
特に好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に開示される製造方法であって、工程（ａ）において、使用される試薬がＨＯＰＯとＤＩＣの混合物であり、溶媒が酢酸イソプロピルと１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンの混合物である、製造方法を提供する。
【0020】
特に好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に開示される製造方法であって、工程（ａ）において、使用される試薬がＨＯＰＯとＤＩＣの混合物であり、溶媒がｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルと１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンの混合物である、製造方法を提供する。
【0021】
一実施形態において、本発明は、本明細書に開示される製造方法であって、
（ｂ１）ＰＧ４がＦｍｏｃである式（ＩＶ）の前記化合物をＮ－アセチルシステインおよびｔＡｍＮＨ２と反応させて、式（Ｖ）の化合物：
を形成させることと、
（ｂ２）（ｂ１）において得られた反応混合物を塩基性水溶液で洗浄することと、
をさらに含む、製造方法を提供する。
（ｂ１）ＰＧ４がＦｍｏｃである式（ＩＶ）の前記化合物をＮ－アセチルシステインおよびｔＡｍＮＨ２と反応させて、式（Ｖ）の化合物：
【化7】
（ｂ２）（ｂ１）において得られた反応混合物を塩基性水溶液で洗浄することと、
をさらに含む、製造方法を提供する。
【0022】
一実施形態において、本発明は、本明細書に開示される製造方法であって、
（ｂ１）ＰＧ４がＦｍｏｃである式（ＩＶ）の前記化合物をＮ－アセチルシステインおよびｔＡｍＮＨ２またはｔＢｕＮＨ２と反応させて、式（Ｖ）の化合物：
（式中、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、ＢＯＣ、Ａｄｏｃ、ＭｏｚおよびＦｍｏｃから独立して選択されるアミノ保護基であり、ＰＧ５は、アリルおよび９－フルオレニルメチルから選択されるカルボン酸保護基である。）
を形成させることと、
（ｂ２）（ｂ１）において得られた反応混合物を塩基性水溶液で洗浄することと、
をさらに含む、製造方法を提供する。
（ｂ１）ＰＧ４がＦｍｏｃである式（ＩＶ）の前記化合物をＮ－アセチルシステインおよびｔＡｍＮＨ２またはｔＢｕＮＨ２と反応させて、式（Ｖ）の化合物：
【化8】
を形成させることと、
（ｂ２）（ｂ１）において得られた反応混合物を塩基性水溶液で洗浄することと、
をさらに含む、製造方法を提供する。
【0023】
好ましい実施形態において、前記塩基性水溶液は、ＫＨＣＯ３および／またはＫ２ＣＯ３の水溶液である。
【0024】
特に好ましい実施形態において、前記工程（ｂ２）は、
（ｂ２ａ）（ｂ１）において得られた反応混合物をＫＨＣＯ３の水溶液で洗浄することと、
（ｂ２ｂ）（ｂ２ａ）において得られた反応混合物をＫ２ＣＯ３の水溶液で洗浄することとからなる。
（ｂ２ａ）（ｂ１）において得られた反応混合物をＫＨＣＯ３の水溶液で洗浄することと、
（ｂ２ｂ）（ｂ２ａ）において得られた反応混合物をＫ２ＣＯ３の水溶液で洗浄することとからなる。
【0025】
一実施形態において、本発明は、本明細書に開示される製造方法であって、
（ｃ）式（Ｖ）の前記化合物を式（ＶＩ）の化合物：
（式中、ＰＧ６は、アミノ保護基である。）
と、（ｉ）ＮａＢＨ３ＣＮおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から選択される還元剤ならびに（ｉｉ）酢酸およびプロピオン酸から選択されるカルボン酸の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物：
（式中、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３およびＰＧ６はアミノ保護基であり、ＰＧ５はカルボン酸保護基である。）
を形成させることをさらに含む、製造方法を提供する。
（ｃ）式（Ｖ）の前記化合物を式（ＶＩ）の化合物：
【化9】
と、（ｉ）ＮａＢＨ３ＣＮおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から選択される還元剤ならびに（ｉｉ）酢酸およびプロピオン酸から選択されるカルボン酸の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化10】
を形成させることをさらに含む、製造方法を提供する。
【0026】
一実施形態において、本発明は、本明細書に開示される製造方法であって、
（ｃ）式（Ｖ）の前記化合物を式（ＶＩ）の化合物：
（式中、ＰＧ６は、ＢＯＣ、Ａｄｏｃ、ＭｏｚおよびＦｍｏｃから選択されるアミノ保護基である。）
と、（ｉ）ＮａＢＨ３ＣＮおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から選択される還元剤ならびに（ｉｉ）酢酸およびプロピオン酸から選択されるカルボン酸の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物：
（式中、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３およびＰＧ６は、ＢＯＣ、Ａｄｏｃ、ＭｏｚおよびＦｍｏｃから独立して選択されるアミノ保護基であり、ＰＧ５は、アリルおよび９－フルオレニルメチルから選択されるカルボン酸保護基である。）
を形成させることをさらに含む、製造方法を提供する。
（ｃ）式（Ｖ）の前記化合物を式（ＶＩ）の化合物：
【化11】
と、（ｉ）ＮａＢＨ３ＣＮおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から選択される還元剤ならびに（ｉｉ）酢酸およびプロピオン酸から選択されるカルボン酸の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化12】
を形成させることをさらに含む、製造方法を提供する。
【0027】
一実施形態において、本発明は、本明細書に開示される製造方法であって、工程（ｃ）において、前記還元剤がＮａＢＨ（ＯＡｃ）３であり、前記カルボン酸が酢酸である、製造方法を提供する。
【0028】
一実施形態において、本発明は、本明細書に開示される製造方法であって、
（ｄ）ＰＧ５がアリル基である式（ＶＩＩ）の前記化合物を、第二級アミンの存在下で遷移金属触媒と反応させて、式（ＩＸ）の化合物：
（式中、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３およびＰＧ６は、アミノ保護基である。）
を形成させることをさらに含む、製造方法を提供する。
（ｄ）ＰＧ５がアリル基である式（ＶＩＩ）の前記化合物を、第二級アミンの存在下で遷移金属触媒と反応させて、式（ＩＸ）の化合物：
【化13】
を形成させることをさらに含む、製造方法を提供する。
【0029】
一実施形態において、本発明は、本明細書に開示される製造方法であって、
（ｄ）ＰＧ５がアリル基である式（ＶＩＩ）の前記化合物を、第二級アミンの存在下で遷移金属触媒と反応させて、式（ＩＸ）の化合物：
（式中、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、ＢＯＣ、Ａｄｏｃ、ＭｏｚおよびＦｍｏｃから独立して選択されるアミノ保護基である。）
を形成させることをさらに含む、製造方法を提供する。
（ｄ）ＰＧ５がアリル基である式（ＶＩＩ）の前記化合物を、第二級アミンの存在下で遷移金属触媒と反応させて、式（ＩＸ）の化合物：
【化14】
を形成させることをさらに含む、製造方法を提供する。
【0030】
一実施形態において、工程（ｄ）において使用される前記遷移金属触媒はパラジウム触媒である。
【0031】
好ましい実施形態において、工程（ｄ）において使用される前記遷移金属触媒はパラジウム（０）触媒である。
【0032】
特に好ましい実施形態において、工程（ｄ）において使用される前記遷移金属触媒は、（ＰＰｈ３）４Ｐｄである。
【0033】
特に好ましい実施形態において、工程（ｄ）において使用される前記第二級アミンはＥｔ２ＮＨである。
【0034】
特に好ましい実施形態において、工程（ｄ）において使用される前記第二級アミンはＥｔ２ＮＨであり、前記遷移金属触媒は（ＰＰｈ３）４Ｐｄである。
【0035】
一実施形態において、本発明は、本明細書に開示される製造方法であって、工程（ｄ）がアセトニトリル中で実施され、工程（ｄ）から得られた反応混合物を、
（ｄ２）工程（ｄ）から得られた前記反応混合物にＮ－アセチルシステインを添加すること、
（ｄ３）工程（ｄ２）から得られた反応混合物にＣｙ２ＮＨを添加すること、
（ｄ４）工程（ｄ）からの第二級アミンを留去すること、および
（ｄ５）工程（ｄ４）から得られた反応混合物をろ過すること
によって後処理することをさらに含む、製造方法を提供する。
（ｄ２）工程（ｄ）から得られた前記反応混合物にＮ－アセチルシステインを添加すること、
（ｄ３）工程（ｄ２）から得られた反応混合物にＣｙ２ＮＨを添加すること、
（ｄ４）工程（ｄ）からの第二級アミンを留去すること、および
（ｄ５）工程（ｄ４）から得られた反応混合物をろ過すること
によって後処理することをさらに含む、製造方法を提供する。
【0036】
一実施形態において、本発明は、本明細書に開示される製造方法であって、
（ｅ）式（ＩＸ）の前記化合物を、
（ｉ）ＨＯＢｔとＥＤＣＩの混合物、
（ｉｉ）ＤＩＣとｏｘｙｍａの混合物、
（ｉｉｉ）ＣＯＭＵ、
（ｉｖ）２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（ＴＣＴ）、または
（ｖ）４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、
と反応させて式（Ｉ）の化合物を形成させることをさらに含む、製造方法を提供する。
（ｅ）式（ＩＸ）の前記化合物を、
（ｉ）ＨＯＢｔとＥＤＣＩの混合物、
（ｉｉ）ＤＩＣとｏｘｙｍａの混合物、
（ｉｉｉ）ＣＯＭＵ、
（ｉｖ）２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（ＴＣＴ）、または
（ｖ）４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、
と反応させて式（Ｉ）の化合物を形成させることをさらに含む、製造方法を提供する。
【0037】
一実施形態において、本発明は、本明細書に開示される製造方法であって、
（ｅ）式（ＩＸ）の前記化合物を、
（ｉ）ＨＯＢｔとＥＤＣＩの混合物、または
（ｉｉ）ＤＩＣとｏｘｙｍａの混合物、または
（ｉｉｉ）ＣＯＭＵ、
と反応させて式（Ｉ）の化合物を形成させることをさらに含む、製造方法を提供する。
（ｅ）式（ＩＸ）の前記化合物を、
（ｉ）ＨＯＢｔとＥＤＣＩの混合物、または
（ｉｉ）ＤＩＣとｏｘｙｍａの混合物、または
（ｉｉｉ）ＣＯＭＵ、
と反応させて式（Ｉ）の化合物を形成させることをさらに含む、製造方法を提供する。
【0038】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩を製造するための方法であって、
（ａ）（ｉ）ＨＯＡｔおよびＤＩＣ、または
（ｉｉ）ＨＯＤｈａｔおよびＤＩＣ、または
（ｉｉｉ）ＨＯＰＯおよびＤＩＣ、または
（ｉｖ）ＨＯＰＯおよびＤＣＣ、または
（ｖ）ＨＯＰＯおよびＥＤＣ、
から選択される試薬を使用して、式（ＩＩｂ）のカルボン酸
（式中、ＰＧ１およびＰＧ２は、アミノ保護基である。）
を、式（ＩＩＩｂ）の第二級アミン
（式中、ＰＧ３は、アミノ保護基である。）
と反応させて、
式（ＩＶｂ）の化合物
を形成させることと、
（ｂ１）式（ＩＶｂ）の前記化合物をＮ－アセチルシステインおよびｔＡｍＮＨ２と反応させて、式（Ｖｂ）の化合物：
を形成させることと、
（ｂ２）（ｂ１）において得られた反応混合物を塩基性水溶液で洗浄することと、
（ｃ）式（Ｖｂ）の前記化合物を式（ＶＩａ）の化合物：
と、（ｉ）ＮａＢＨ３ＣＮおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から選択される還元剤ならびに（ｉｉ）酢酸およびプロピオン酸から選択されるカルボン酸の存在下で反応させて、式（ＶＩＩｂ）の化合物：
を形成させることと、
（ｄ）式（ＶＩＩｂ）の前記化合物を、第二級アミンの存在下で遷移金属触媒と反応させて、式（ＩＸ）の化合物：
を形成させ、
次いで、（ｄ）から得られた反応混合物を、
（ｄ２）工程（ｄ）から得られた前記反応混合物にＮ－アセチルシステインを添加すること、
（ｄ３）工程（ｄ２）から得られた反応混合物にＣｙ２ＮＨを添加すること、
（ｄ４）工程（ｄ）からの第二級アミンを留去すること、および
（ｄ５）工程（ｄ４）から得られた反応混合物をろ過すること
によって後処理することと、
（ｅ）式（ＩＸ）の前記化合物を、
（ｉ）ＨＯＢｔとＥＤＣＩの混合物、または
（ｉｉ）ＤＩＣとｏｘｙｍａの混合物、または
（ｉｉｉ）ＣＯＭＵ
と反応させて式（Ｉ）の化合物を形成させることと
を含む、方法を提供する。
【化15】
（ｉｉ）ＨＯＤｈａｔおよびＤＩＣ、または
（ｉｉｉ）ＨＯＰＯおよびＤＩＣ、または
（ｉｖ）ＨＯＰＯおよびＤＣＣ、または
（ｖ）ＨＯＰＯおよびＥＤＣ、
から選択される試薬を使用して、式（ＩＩｂ）のカルボン酸
【化16】
を、式（ＩＩＩｂ）の第二級アミン
【化17】
と反応させて、
式（ＩＶｂ）の化合物
【化18】
（ｂ１）式（ＩＶｂ）の前記化合物をＮ－アセチルシステインおよびｔＡｍＮＨ２と反応させて、式（Ｖｂ）の化合物：
【化19】
（ｂ２）（ｂ１）において得られた反応混合物を塩基性水溶液で洗浄することと、
（ｃ）式（Ｖｂ）の前記化合物を式（ＶＩａ）の化合物：
【化20】
【化21】
（ｄ）式（ＶＩＩｂ）の前記化合物を、第二級アミンの存在下で遷移金属触媒と反応させて、式（ＩＸ）の化合物：
【化22】
次いで、（ｄ）から得られた反応混合物を、
（ｄ２）工程（ｄ）から得られた前記反応混合物にＮ－アセチルシステインを添加すること、
（ｄ３）工程（ｄ２）から得られた反応混合物にＣｙ２ＮＨを添加すること、
（ｄ４）工程（ｄ）からの第二級アミンを留去すること、および
（ｄ５）工程（ｄ４）から得られた反応混合物をろ過すること
によって後処理することと、
（ｅ）式（ＩＸ）の前記化合物を、
（ｉ）ＨＯＢｔとＥＤＣＩの混合物、または
（ｉｉ）ＤＩＣとｏｘｙｍａの混合物、または
（ｉｉｉ）ＣＯＭＵ
と反応させて式（Ｉ）の化合物を形成させることと
を含む、方法を提供する。
【0039】
一態様において、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＶｂ）の化合物またはその塩を製造するための方法であって、
（ａ）（ｉ）ＨＯＡｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉ）ＨＯＤｈａｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉｉ）ＨＯＰＯおよびＤＩＣ、
（ｉｖ）ＨＯＰＯおよびＤＣＣ、ならびに
（ｖ）ＨＯＰＯおよびＥＤＣ、
から選択される試薬を使用して、本明細書に記載の式（ＩＩｂ）のカルボン酸を本明細書に記載の式（ＩＩＩｂ）のアミンと反応させて、
式（ＩＶｂ）の前記化合物を形成させることを含む、方法を提供する。
（ａ）（ｉ）ＨＯＡｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉ）ＨＯＤｈａｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉｉ）ＨＯＰＯおよびＤＩＣ、
（ｉｖ）ＨＯＰＯおよびＤＣＣ、ならびに
（ｖ）ＨＯＰＯおよびＥＤＣ、
から選択される試薬を使用して、本明細書に記載の式（ＩＩｂ）のカルボン酸を本明細書に記載の式（ＩＩＩｂ）のアミンと反応させて、
式（ＩＶｂ）の前記化合物を形成させることを含む、方法を提供する。
【0040】
一態様において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｖｂ）の化合物またはその塩を製造するための方法であって、
（ａ）（ｉ）ＨＯＡｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉ）ＨＯＤｈａｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉｉ）ＨＯＰＯおよびＤＩＣ、
（ｉｖ）ＨＯＰＯおよびＤＣＣ、ならびに
（ｖ）ＨＯＰＯおよびＥＤＣ、
から選択される試薬を使用して、本明細書に記載の式（ＩＩｂ）のカルボン酸を本明細書に記載の式（ＩＩＩｂ）のアミンと反応させて、
本明細書に記載の式（ＩＶｂ）の化合物を形成させることと、
（ｂ１）式（ＩＶｂ）の前記化合物をＮ－アセチルシステインおよびｔＡｍＮＨ２と反応させて、式（Ｖｂ）の前記化合物を形成させることと、
（ｂ２）（ｂ１）において得られた反応混合物を塩基性水溶液で洗浄することと
を含む、方法を提供する。
（ａ）（ｉ）ＨＯＡｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉ）ＨＯＤｈａｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉｉ）ＨＯＰＯおよびＤＩＣ、
（ｉｖ）ＨＯＰＯおよびＤＣＣ、ならびに
（ｖ）ＨＯＰＯおよびＥＤＣ、
から選択される試薬を使用して、本明細書に記載の式（ＩＩｂ）のカルボン酸を本明細書に記載の式（ＩＩＩｂ）のアミンと反応させて、
本明細書に記載の式（ＩＶｂ）の化合物を形成させることと、
（ｂ１）式（ＩＶｂ）の前記化合物をＮ－アセチルシステインおよびｔＡｍＮＨ２と反応させて、式（Ｖｂ）の前記化合物を形成させることと、
（ｂ２）（ｂ１）において得られた反応混合物を塩基性水溶液で洗浄することと
を含む、方法を提供する。
【0041】
一態様において、本発明は、本明細書に記載の式（ＶＩＩｂ）の化合物またはその塩を製造するための方法であって、
（ａ）（ｉ）ＨＯＡｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉ）ＨＯＤｈａｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉｉ）ＨＯＰＯおよびＤＩＣ、
（ｉｖ）ＨＯＰＯおよびＤＣＣ、ならびに
（ｖ）ＨＯＰＯおよびＥＤＣ、
から選択される試薬を使用して、本明細書に記載の式（ＩＩｂ）のカルボン酸を本明細書に記載の式（ＩＩＩｂ）のアミンと反応させて、
本明細書に記載の式（ＩＶｂ）の化合物を形成させることと、
（ｂ１）式（ＩＶｂ）の前記化合物をＮ－アセチルシステインおよびｔＡｍＮＨ２と反応させて、式（Ｖｂ）の前記化合物を形成させることと、
（ｂ２）（ｂ１）において得られた反応混合物を塩基性水溶液で洗浄することと、
（ｃ）（ｉ）ＮａＢＨ３ＣＮおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から選択される還元剤、ならびに（ｉｉ）酢酸およびプロピオン酸から選択されるカルボン酸の存在下で、式（Ｖｂ）の前記化合物を本明細書に記載の式（ＶＩａ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩｂ）の前記化合物を形成させることと
を含む、方法を提供する。
（ａ）（ｉ）ＨＯＡｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉ）ＨＯＤｈａｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉｉ）ＨＯＰＯおよびＤＩＣ、
（ｉｖ）ＨＯＰＯおよびＤＣＣ、ならびに
（ｖ）ＨＯＰＯおよびＥＤＣ、
から選択される試薬を使用して、本明細書に記載の式（ＩＩｂ）のカルボン酸を本明細書に記載の式（ＩＩＩｂ）のアミンと反応させて、
本明細書に記載の式（ＩＶｂ）の化合物を形成させることと、
（ｂ１）式（ＩＶｂ）の前記化合物をＮ－アセチルシステインおよびｔＡｍＮＨ２と反応させて、式（Ｖｂ）の前記化合物を形成させることと、
（ｂ２）（ｂ１）において得られた反応混合物を塩基性水溶液で洗浄することと、
（ｃ）（ｉ）ＮａＢＨ３ＣＮおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から選択される還元剤、ならびに（ｉｉ）酢酸およびプロピオン酸から選択されるカルボン酸の存在下で、式（Ｖｂ）の前記化合物を本明細書に記載の式（ＶＩａ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩｂ）の前記化合物を形成させることと
を含む、方法を提供する。
【0042】
一態様において、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＸ）の化合物またはその塩を製造するための方法であって、
（ａ）（ｉ）ＨＯＡｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉ）ＨＯＤｈａｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉｉ）ＨＯＰＯおよびＤＩＣ、
（ｉｖ）ＨＯＰＯおよびＤＣＣ、ならびに
（ｖ）ＨＯＰＯおよびＥＤＣ、
から選択される試薬を使用して、本明細書に記載の式（ＩＩｂ）のカルボン酸を本明細書に記載の式（ＩＩＩｂ）のアミンと反応させて、
本明細書に記載の式（ＩＶｂ）の化合物を形成させることと、
（ｂ１）式（ＩＶｂ）の前記化合物をＮ－アセチルシステインおよびｔＡｍＮＨ２と反応させて、式（Ｖｂ）の前記化合物を形成させることと、
（ｂ２）（ｂ１）において得られた反応混合物を塩基性水溶液で洗浄することと、
（ｃ）（ｉ）ＮａＢＨ３ＣＮおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から選択される還元剤、ならびに（ｉｉ）酢酸およびプロピオン酸から選択されるカルボン酸の存在下で、式（Ｖｂ）の前記化合物を本明細書に記載の式（ＶＩａ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩｂ）の前記化合物を形成させることと、
（ｄ）第二級アミンの存在下で、式（ＶＩＩｂ）の前記化合物を遷移金属触媒と反応させて、式（ＩＸ）の前記化合物を形成させることと
を含む、方法を提供する。
（ａ）（ｉ）ＨＯＡｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉ）ＨＯＤｈａｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉｉ）ＨＯＰＯおよびＤＩＣ、
（ｉｖ）ＨＯＰＯおよびＤＣＣ、ならびに
（ｖ）ＨＯＰＯおよびＥＤＣ、
から選択される試薬を使用して、本明細書に記載の式（ＩＩｂ）のカルボン酸を本明細書に記載の式（ＩＩＩｂ）のアミンと反応させて、
本明細書に記載の式（ＩＶｂ）の化合物を形成させることと、
（ｂ１）式（ＩＶｂ）の前記化合物をＮ－アセチルシステインおよびｔＡｍＮＨ２と反応させて、式（Ｖｂ）の前記化合物を形成させることと、
（ｂ２）（ｂ１）において得られた反応混合物を塩基性水溶液で洗浄することと、
（ｃ）（ｉ）ＮａＢＨ３ＣＮおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から選択される還元剤、ならびに（ｉｉ）酢酸およびプロピオン酸から選択されるカルボン酸の存在下で、式（Ｖｂ）の前記化合物を本明細書に記載の式（ＶＩａ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩｂ）の前記化合物を形成させることと、
（ｄ）第二級アミンの存在下で、式（ＶＩＩｂ）の前記化合物を遷移金属触媒と反応させて、式（ＩＸ）の前記化合物を形成させることと
を含む、方法を提供する。
【0043】
一態様において、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＸ）の化合物またはその塩を製造するための方法であって、
（ａ）（ｉ）ＨＯＡｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉ）ＨＯＤｈａｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉｉ）ＨＯＰＯおよびＤＩＣ、
（ｉｖ）ＨＯＰＯおよびＤＣＣ、ならびに
（ｖ）ＨＯＰＯおよびＥＤＣ、
から選択される試薬を使用して、本明細書に記載の式（ＩＩｂ）のカルボン酸を本明細書に記載の式（ＩＩＩｂ）のアミンと反応させて、
本明細書に記載の式（ＩＶｂ）の化合物を形成させることと、
（ｂ１）式（ＩＶｂ）の前記化合物をＮ－アセチルシステインおよびｔＡｍＮＨ２と反応させて、式（Ｖｂ）の前記化合物を形成させることと、
（ｂ２）（ｂ１）において得られた反応混合物を塩基性水溶液で洗浄することと、
（ｃ）（ｉ）ＮａＢＨ３ＣＮおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から選択される還元剤、ならびに（ｉｉ）酢酸およびプロピオン酸から選択されるカルボン酸の存在下で、式（Ｖｂ）の前記化合物を本明細書に記載の式（ＶＩａ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩｂ）の前記化合物を形成させることと、
（ｄ）第二級アミンの存在下で、式（ＶＩＩｂ）の前記化合物を遷移金属触媒と反応させて、式（ＩＸ）の前記化合物を形成させ、次いで、
（ｄ２）工程（ｄ）から得られた前記反応混合物にＮ－アセチルシステインを添加すること、
（ｄ３）工程（ｄ２）から得られた反応混合物にＣｙ２ＮＨを添加すること、
（ｄ４）工程（ｄ）からの第二級アミンを留去すること、および
（ｄ５）工程（ｄ４）から得られた反応混合物をろ過すること
によって、工程（ｄ）から得られた反応混合物を後処理すること
を含む、方法を提供する。
（ａ）（ｉ）ＨＯＡｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉ）ＨＯＤｈａｔおよびＤＩＣ、
（ｉｉｉ）ＨＯＰＯおよびＤＩＣ、
（ｉｖ）ＨＯＰＯおよびＤＣＣ、ならびに
（ｖ）ＨＯＰＯおよびＥＤＣ、
から選択される試薬を使用して、本明細書に記載の式（ＩＩｂ）のカルボン酸を本明細書に記載の式（ＩＩＩｂ）のアミンと反応させて、
本明細書に記載の式（ＩＶｂ）の化合物を形成させることと、
（ｂ１）式（ＩＶｂ）の前記化合物をＮ－アセチルシステインおよびｔＡｍＮＨ２と反応させて、式（Ｖｂ）の前記化合物を形成させることと、
（ｂ２）（ｂ１）において得られた反応混合物を塩基性水溶液で洗浄することと、
（ｃ）（ｉ）ＮａＢＨ３ＣＮおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から選択される還元剤、ならびに（ｉｉ）酢酸およびプロピオン酸から選択されるカルボン酸の存在下で、式（Ｖｂ）の前記化合物を本明細書に記載の式（ＶＩａ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩｂ）の前記化合物を形成させることと、
（ｄ）第二級アミンの存在下で、式（ＶＩＩｂ）の前記化合物を遷移金属触媒と反応させて、式（ＩＸ）の前記化合物を形成させ、次いで、
（ｄ２）工程（ｄ）から得られた前記反応混合物にＮ－アセチルシステインを添加すること、
（ｄ３）工程（ｄ２）から得られた反応混合物にＣｙ２ＮＨを添加すること、
（ｄ４）工程（ｄ）からの第二級アミンを留去すること、および
（ｄ５）工程（ｄ４）から得られた反応混合物をろ過すること
によって、工程（ｄ）から得られた反応混合物を後処理すること
を含む、方法を提供する。
【0044】
特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物を製造するための方法であって、
である、方法を提供する。
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【0045】
一態様において、本発明は、本発明の方法に従って製造された場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩
を提供する。
【化27】
【0046】
一態様において、本発明は、式（１）の化合物、またはその塩を製造するための方法であって、
本明細書に記載の方法のいずれかを含む、方法を提供する。
【化28】
【0047】
一態様において、本発明は、式（１）の化合物
またはその塩の製造における、本明細書に記載の方法のいずれかの使用を提供する。
【化29】
【0048】
一実施形態において、本明細書に開示される方法および化合物において、ＰＧ１はＢＯＣである。
【0049】
一実施形態において、本明細書に開示される方法および化合物において、ＰＧ２はＢＯＣである。
【0050】
一実施形態において、本明細書に開示される方法および化合物において、ＰＧ３はＢＯＣである。
【0051】
一実施形態において、本明細書に開示される方法および化合物において、ＰＧ４はＦｍｏｃである。
【0052】
一実施形態において、本明細書に開示される方法および化合物において、ＰＧ５はアリルである。
【0053】
一実施形態において、本明細書に開示される方法および化合物において、ＰＧ６はＦｍｏｃである。
【0054】
一実施形態において、本明細書に開示される方法および化合物において、
ＰＧ１はＢＯＣであり、
ＰＧ２はＢＯＣであり、および
ＰＧ４はＦｍｏｃである。
ＰＧ１はＢＯＣであり、
ＰＧ２はＢＯＣであり、および
ＰＧ４はＦｍｏｃである。
【0055】
一実施形態において、本明細書に開示される方法および化合物において、
ＰＧ３はＢＯＣであり、および
ＰＧ５はアリルである。
ＰＧ３はＢＯＣであり、および
ＰＧ５はアリルである。
【0056】
一実施形態において、本明細書に開示される方法および化合物において、
ＰＧ１はＢＯＣであり、
ＰＧ２はＢＯＣであり、
ＰＧ３はＢＯＣであり、
ＰＧ４はＦｍｏｃであり、および
ＰＧ５はアリルである。
ＰＧ１はＢＯＣであり、
ＰＧ２はＢＯＣであり、
ＰＧ３はＢＯＣであり、
ＰＧ４はＦｍｏｃであり、および
ＰＧ５はアリルである。
【0057】
一実施形態において、本明細書に開示される方法および化合物において、
ＰＧ１はＢＯＣであり、
ＰＧ２はＢＯＣであり、
ＰＧ３はＢＯＣであり、および
ＰＧ５はアリルである。
ＰＧ１はＢＯＣであり、
ＰＧ２はＢＯＣであり、
ＰＧ３はＢＯＣであり、および
ＰＧ５はアリルである。
【0058】
一実施形態において、本明細書に開示される方法および化合物において、
ＰＧ１はＢＯＣであり、
ＰＧ２はＢＯＣであり、
ＰＧ３はＢＯＣであり、
ＰＧ５はアリルであり、および
ＰＧ６はＦｍｏｃである。
ＰＧ１はＢＯＣであり、
ＰＧ２はＢＯＣであり、
ＰＧ３はＢＯＣであり、
ＰＧ５はアリルであり、および
ＰＧ６はＦｍｏｃである。
【0059】
一実施形態において、本明細書に開示される方法および化合物において、
ＰＧ１はＢＯＣであり、
ＰＧ２はＢＯＣであり、および
ＰＧ３はＢＯＣである。
ＰＧ１はＢＯＣであり、
ＰＧ２はＢＯＣであり、および
ＰＧ３はＢＯＣである。
【0060】
一態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物
またはその塩を提供し、式中、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ４は、アミノ保護基である。
【化30】
【0061】
一実施形態において、本発明は、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ４が、ＢＯＣ、Ａｄｏｃ、ＭｏｚおよびＦｍｏｃから独立して選択されるアミノ保護基である、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその塩を提供する。
【0062】
好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の前記化合物が式（ＩＩａ）の化合物
である、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその塩を提供する。
【化31】
【0063】
一態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物
またはその塩を提供し、式中、ＰＧ３はアミノ保護基であり、ＰＧ５はカルボン酸保護基である。
【化32】
【0064】
一実施形態において、本発明は、ＰＧ３がＢＯＣ、Ａｄｏｃ、ＭｏｚおよびＦｍｏｃから選択されるアミノ保護基であり、ＰＧ５がアリルおよび９－フルオレニルメチルから選択されるカルボン酸保護基である、本明細書に記載の式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を提供する。
【0065】
好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の前記化合物が式（ＩＩＩａ）の化合物
である、本明細書に記載の式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を提供する。
【化33】
【0066】
一態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物
またはその塩を提供し、式中、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３およびＰＧ４はアミノ保護基であり、ＰＧ５はカルボン酸保護基である。
【化34】
【0067】
一実施形態において、本発明は、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３およびＰＧ４が、ＢＯＣ、Ａｄｏｃ、ＭｏｚおよびＦｍｏｃから独立して選択されるアミノ保護基であり、ＰＧ５が、アリルおよび９－フルオレニルメチルから選択されるカルボン酸保護基である、本明細書に記載の式（ＩＶ）の化合物またはその塩を提供する。
【0068】
好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）の前記化合物が式（ＩＶａ）の化合物
である、本明細書に記載の式（ＩＶ）の化合物またはその塩を提供する。
【化35】
【0069】
一態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物
またはその塩を提供し、式中、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３はアミノ保護基であり、ＰＧ５はカルボン酸保護基である。
【化36】
【0070】
一実施形態において、本発明は、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３が、ＢＯＣ、Ａｄｏｃ、ＭｏｚおよびＦｍｏｃから独立して選択されるアミノ保護基であり、ＰＧ５が、アリルおよび９－フルオレニルメチルから選択されるカルボン酸保護基である、本明細書に記載の式（Ｖ）の化合物またはその塩を提供する。
【0071】
好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｖ）の化合物のヘミリン酸塩を提供する。
【0072】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｖ）の前記化合物が式（Ｖａ）の化合物
である、本明細書に記載の式（Ｖ）の化合物またはその塩を提供する。
【化37】
【0073】
好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｖａ）の化合物のヘミリン酸塩を提供する。
【0074】
一態様において、本発明は、本明細書に記載の式（ＶＩ）の化合物
またはその塩を提供する。
【化38】
【0075】
一実施形態において、本発明は、ＰＧ６がＢＯＣ、Ａｄｏｃ、ＭｏｚおよびＦｍｏｃから選択されるアミノ保護基である、本明細書に記載の式（ＶＩ）の化合物またはその塩を提供する。
【0076】
好ましい実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）の前記化合物が式（ＶＩａ）の化合物
である、本明細書に記載の式（ＶＩ）の化合物またはその塩を提供する。
【化39】
【0077】
一態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物
またはその塩を提供し、式中、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３およびＰＧ６はアミノ保護基であり、ＰＧ５はカルボン酸保護基である。
【化40】
【0078】
一実施形態において、本発明は、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３およびＰＧ６が、ＢＯＣ、Ａｄｏｃ、ＭｏｚおよびＦｍｏｃから独立して選択されるアミノ保護基であり、ＰＧ５が、アリルおよび９－フルオレニルメチルから選択されるカルボン酸保護基である、本明細書に記載の式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を提供する。
【0079】
好ましい実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）の前記化合物が式（ＶＩＩａ）の化合物
である、本明細書に記載の式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を提供する。
【化41】
【0080】
一態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
またはその塩（ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３およびＰＧ６はアミノ保護基である。）を提供する。
【化42】
【0081】
一実施形態において、本発明は、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３およびＰＧ６が、ＢＯＣ、Ａｄｏｃ、ＭｏｚおよびＦｍｏｃから独立して選択されるアミノ保護基である、本明細書に記載の式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を提供する。
【0082】
好ましい実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の前記化合物が式（ＶＩＩＩａ）の化合物
である、本明細書に記載の式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を提供する。
【化43】
【0083】
一態様において、本発明は、式（ＩＸ）の化合物
またはその塩を提供し、式中、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、アミノ保護基である。
【化44】
【0084】
一実施形態において、本発明は、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３が、ＢＯＣ、Ａｄｏｃ、ＭｏｚおよびＦｍｏｃから独立して選択されるアミノ保護基である、本明細書に記載の式（ＩＸ）の化合物またはその塩を提供する。
【0085】
好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＸ）の前記化合物が式（ＩＸａ）の化合物
である、本明細書に記載の式（ＩＸ）の化合物またはその塩を提供する。
【化45】
【0086】
Ｆｍｏｃ脱保護のための新規方法
米国特許第９３３４３０２号は、アミンからＦｍｏｃ保護基を除去する方法であって、メルカプトカルボン酸をジベンゾフルベン（ＤＢＦ）Ｆｍｏｃ脱保護副生成物に添加した後、塩基性水性洗浄によって付加物を除去することを含む方法を開示している。
米国特許第９３３４３０２号は、アミンからＦｍｏｃ保護基を除去する方法であって、メルカプトカルボン酸をジベンゾフルベン（ＤＢＦ）Ｆｍｏｃ脱保護副生成物に添加した後、塩基性水性洗浄によって付加物を除去することを含む方法を開示している。
【化46】
【0087】
このプロセスは、例えば、所望の生成物が酸性官能基（Ｒ２＝Ｈ）を含有する場合、ＤＢＦ－メルカプトカルボン酸付加物と一緒に水相中に持ち込まれるので、適用できない場合があり得る。また、塩基性水性抽出を行うことは、工業規模で行われる場合には不便であり得る。
【0088】
したがって、本発明は、Ｆｍｏｃ脱保護のための新規な方法を提供し、それにより、前記副生成物は、塩基性水溶液で洗浄するのではなく、単純なろ過によって除去される。
【0089】
驚くべきことに、ｔ－アミルアミンおよびジシクロヘキシルアミンは、ＤＢＦ－Ｎ－アセチルシステイン付加物と塩を形成することができること、およびこれらの塩は、ＭｅＣＮのような選択された有機溶媒中で低い溶解度を示すことが見出された。
【化47】
【0090】
より詳細には、Ｆｍｏｃ保護基は、Ｆｍｏｃ保護されたアミンをジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはｔ－アミルアミンなどの塩基と反応させることによって除去される。次いで、この反応で形成されるジベンゾフルベン副生成物は、Ｎ－アセチルシステインと付加物を形成することによって捕捉される。Ｆｍｏｃ保護基の除去のために使用された塩基がジシクロヘキシルアミンまたはｔ－アミルアミン以外の塩基であった場合、続いて、付加物をジシクロヘキシルアミンまたはｔ－アミルアミンと反応させる。これにより、反応混合物から沈殿し、都合よくろ別することができる不溶性塩が形成される。
【0091】
Ｆｍｏｃ脱保護を行うために使用される塩基がジシクロヘキシルアミンまたはｔ－アミルアミン以外のアミン、例えばジエチルアミンである場合、塩基はまた、反応混合物から沈殿しないＮ－アセチルシステインＤＢＦ付加物と塩を形成し得る。したがって、そのような塩基の存在は、ろ過による付加塩の所望される除去を妨げ得る。したがって、蒸留によって過剰のこのアミン試薬を除去し、付加物ジシクロヘキシルアミンまたはｔ－アミルアミン塩の方向に平衡を移動させ、したがって対応するジシクロヘキシルアミンまたはｔ－アミルアミン塩の沈殿を最大化することが望ましい場合があり得る。
【0092】
実施例１０、１１および１３は、本発明によるＦｍｏｃ脱保護のための新規方法の適用可能性および効率を実証する。この方法は、以下の反応スキームによってさらに図解される。
【化48】
【0093】
実際、この特定の場合では、生成物ＩＸａは、ＤＢＦ－メルカプトカルボン酸付加物副生成物を除去するための単純な塩基性水性洗浄を妨げるカルボン酸官能基を含む。
【0094】
一態様において、本発明は、Ｆｍｏｃ保護されたアミンを含む化合物からＦｍｏｃ保護基を除去するための方法であって、
（ａ）Ｆｍｏｃ保護されたアミンを含む前記化合物を塩基と反応させることと、
（ｂ）工程（ａ）から得られた反応混合物にＮ－アセチルシステインを添加することと、
（ｃ）工程（ａ）における塩基がＣｙ２ＮＨまたはｔ－アミルアミンでなければ、Ｃｙ２ＮＨおよびｔ－アミルアミンから選択される塩基を工程（ｂ）から得られた反応混合物に添加することと、
（ｄ）任意に、工程（ａ）からの塩基を留去することと、および
（ｅ）工程（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）から得られた反応混合物をろ過することと
を含む、方法を提供する。
（ａ）Ｆｍｏｃ保護されたアミンを含む前記化合物を塩基と反応させることと、
（ｂ）工程（ａ）から得られた反応混合物にＮ－アセチルシステインを添加することと、
（ｃ）工程（ａ）における塩基がＣｙ２ＮＨまたはｔ－アミルアミンでなければ、Ｃｙ２ＮＨおよびｔ－アミルアミンから選択される塩基を工程（ｂ）から得られた反応混合物に添加することと、
（ｄ）任意に、工程（ａ）からの塩基を留去することと、および
（ｅ）工程（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）から得られた反応混合物をろ過することと
を含む、方法を提供する。
【0095】
工程（ａ）および（ｂ）は、順次に実行される必要はなく、同時に、すなわち 「ワンポット」 方式で実行され得ることを理解されたい。したがって、一実施形態において、本発明は、Ｆｍｏｃ保護基を除去するための方法であって、
（ａ）Ｆｍｏｃ保護されたアミンを含む化合物を、塩基およびＮ－アセチルシステインを含む試薬混合物と反応させることと、
（ｂ）工程（ａ）における塩基がＣｙ２ＮＨまたはｔ－アミルアミンでなければ、Ｃｙ２ＮＨおよびｔ－アミルアミンから選択される塩基を工程（ａ）から得られた反応混合物に添加することと、
（ｃ）任意に、工程（ａ）からの塩基を留去することと、および
（ｄ）工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）から得られた反応混合物をろ過することと、
を含む、方法を提供する。
（ａ）Ｆｍｏｃ保護されたアミンを含む化合物を、塩基およびＮ－アセチルシステインを含む試薬混合物と反応させることと、
（ｂ）工程（ａ）における塩基がＣｙ２ＮＨまたはｔ－アミルアミンでなければ、Ｃｙ２ＮＨおよびｔ－アミルアミンから選択される塩基を工程（ａ）から得られた反応混合物に添加することと、
（ｃ）任意に、工程（ａ）からの塩基を留去することと、および
（ｄ）工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）から得られた反応混合物をろ過することと、
を含む、方法を提供する。
【0096】
好ましい実施形態において、方法は溶媒としてのアセトニトリル中で行われる。
【0097】
好ましい実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、ジエチルアミンである。
【0098】
好ましい実施形態において、工程（ｃ）において使用される塩基は、Ｃｙ２ＮＨである。
【0099】
好ましい実施形態において、本発明によるＦｍｏｃ保護基を除去するための方法は、工程（ｄ）、工程（ａ）からの塩基を留去することを含む。
【0100】
一実施形態において、工程（ｂ）において得られた反応混合物は、３０℃～還流まで加熱される。
【0101】
一実施形態において、工程（ｂ）において得られた反応混合物は、３０℃～７０℃に加熱される。
【0102】
好ましい実施形態において、工程（ｂ）において得られた反応混合物は、４０℃～６０℃に加熱される。
【0103】
特に好ましい実施形態において、工程（ｂ）において得られた反応混合物は、５０℃に加熱される。
【0104】
驚くべきことに、１０当量以上の塩基が本発明による方法の工程（ａ）において使用されれば、Ｆｍｏｃ脱保護は室温で円滑に進行することが見出された。したがって、好ましい実施形態において、Ｆｍｏｃ保護されたアミンを含む化合物に対して１０当量以上の塩基が、本発明による方法の工程（ａ）において使用される。さらに好ましい実施形態において、本発明による方法の工程（ａ）～（ｃ）は室温で行われる。さらなる好ましい実施形態において、Ｆｍｏｃ保護されたアミンを含む化合物に対して１０当量以上の塩基が、本発明による方法の工程（ａ）において使用され、本発明による方法の工程（ａ）～（ｃ）は室温で行われる。
【0105】
好ましい実施形態において、本発明によるＦｍｏｃ保護基を除去するための方法は、
（ａ）Ｆｍｏｃ保護されたアミンを含む化合物をアセトニトリル中でＥｔ２ＮＨと反応させることと、
（ｂ）（ａ）から得られた反応混合物にＮ－アセチルシステインを添加することと、
（ｃ）（ｂ）から得られた反応混合物にＣｙ２ＮＨを添加することと、
（ｄ）Ｅｔ２ＮＨを留去することと、
（ｅ）工程（ｄ）から得られた反応混合物をろ過することと
を含む。
（ａ）Ｆｍｏｃ保護されたアミンを含む化合物をアセトニトリル中でＥｔ２ＮＨと反応させることと、
（ｂ）（ａ）から得られた反応混合物にＮ－アセチルシステインを添加することと、
（ｃ）（ｂ）から得られた反応混合物にＣｙ２ＮＨを添加することと、
（ｄ）Ｅｔ２ＮＨを留去することと、
（ｅ）工程（ｄ）から得られた反応混合物をろ過することと
を含む。
【0106】
好ましい実施形態において、本発明によるＦｍｏｃ保護基を除去するための方法は、
（ａ）Ｆｍｏｃ保護されたアミンを含む化合物を、アセトニトリル中でＣｙ２ＮＨおよびｔ－アミルアミンから選択される塩基と反応させることと、
（ｂ）（ａ）から得られた反応混合物にＮ－アセチルシステインを添加することと、
（ｃ）工程（ｂ）から得られた反応混合物をろ過することと
を含む。
（ａ）Ｆｍｏｃ保護されたアミンを含む化合物を、アセトニトリル中でＣｙ２ＮＨおよびｔ－アミルアミンから選択される塩基と反応させることと、
（ｂ）（ａ）から得られた反応混合物にＮ－アセチルシステインを添加することと、
（ｃ）工程（ｂ）から得られた反応混合物をろ過することと
を含む。
【0107】
好ましい実施形態において、本発明によるＦｍｏｃ保護基を除去するための方法は、
（ａ）Ｆｍｏｃ保護されたアミンを含む化合物を、アセトニトリル中で、Ｎ－アセチルシステインと、Ｃｙ２ＮＨおよびｔ－アミルアミンから選択される塩基とを含む試薬混合物と反応させることと、
（ｂ）工程（ａ）から得られた反応混合物をろ過することと
を含む。
（ａ）Ｆｍｏｃ保護されたアミンを含む化合物を、アセトニトリル中で、Ｎ－アセチルシステインと、Ｃｙ２ＮＨおよびｔ－アミルアミンから選択される塩基とを含む試薬混合物と反応させることと、
（ｂ）工程（ａ）から得られた反応混合物をろ過することと
を含む。
【0108】
一実施形態において、工程（ａ）において使用される試薬混合物は、ＤＢＦ－Ｎ－アセチルシステイン付加物Ｃｙ２ＮＨまたはｔ－アミルアミン塩の種晶をさらに含む。
【0109】
上述のように、米国特許第９３３４３０２号に記載されている塩基性水性洗浄は、例えば、所望の生成物が酸性官能基を含有する場合には、ＤＢＦ－メルカプトカルボン酸付加物副生成物とともに水相中に洗い流されるので、適用できない場合があり得る。したがって、好ましい実施形態において、本発明による方法において使用されるＦｍｏｃ保護されたアミンを含む化合物は、少なくとも１つのカルボン酸部分、好ましくは１つ～３つのカルボン酸部分、最も好ましくは１つのカルボン酸部分をさらに含む。
【0110】
実施例
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
以下の略語を、本文中で使用する：
Ａｌｌ＝アリル；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ＢＯＰ－Ｃｌ＝ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド；ＣＯＭＵ＝（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリン－カルベニウムヘキサフルオロホスファート；Ｃｙ２ＮＨ：ジシクロヘキシルアミン；ＤＢＦ＝ジベンゾフルベン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＴＭＭ＝４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド；ＥＤＣＩ＝１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメトキシカルボニル；ＨＡＴＵ＝２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；ＨＯＡｔ＝１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＯＤｈａｔ＝３－ヒドロキシピリド［３，２－ｄ］［１，２，３］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；ＨＯＰＯ＝２－ヒドロキシピリジン－Ｎ－オキシド；ＩＰＣ＝工程内管理；ＫＦＴ＝カールフィッシャー滴定；ＮＭＭ＝Ｎ－メチルモルホリン；Ｏｘｙｍａ＝シアノヒドロキシイミノ酢酸エチル；ＰｙＢｒｏｐ＝ブロモ－トリス－ピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスファート；Ｓｕ＝スクシンイミド；Ｔ＝温度；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物；ＴＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾル－１－イル）ウラニウムテトラフルオロボラート；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＯＴＴ＝Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
以下の略語を、本文中で使用する：
Ａｌｌ＝アリル；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ＢＯＰ－Ｃｌ＝ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド；ＣＯＭＵ＝（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリン－カルベニウムヘキサフルオロホスファート；Ｃｙ２ＮＨ：ジシクロヘキシルアミン；ＤＢＦ＝ジベンゾフルベン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＴＭＭ＝４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド；ＥＤＣＩ＝１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメトキシカルボニル；ＨＡＴＵ＝２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；ＨＯＡｔ＝１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＯＤｈａｔ＝３－ヒドロキシピリド［３，２－ｄ］［１，２，３］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；ＨＯＰＯ＝２－ヒドロキシピリジン－Ｎ－オキシド；ＩＰＣ＝工程内管理；ＫＦＴ＝カールフィッシャー滴定；ＮＭＭ＝Ｎ－メチルモルホリン；Ｏｘｙｍａ＝シアノヒドロキシイミノ酢酸エチル；ＰｙＢｒｏｐ＝ブロモ－トリス－ピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスファート；Ｓｕ＝スクシンイミド；Ｔ＝温度；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物；ＴＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾル－１－イル）ウラニウムテトラフルオロボラート；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＯＴＴ＝Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート。
【0111】
分析方法
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【0112】
実施例１
Ｆｍｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（ＩＩａ）の調製
工程１：Ｆｍｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＳｕ
Ｆｍｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（５０．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１３．９ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を反応容器に投入した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（２６．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液を２０℃で２時間以内に添加した。反応混合物をさらに２１時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）で２回洗浄した。ろ液を４０～４５℃で１２５ｍＬに濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を４０～４５℃で１６５ｍＬに濃縮した。イソプロピルアルコール（５００ｍＬ）を室温で１時間以内に添加した。懸濁液を室温で１０時間撹拌した。固体をろ別し、イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）で２回洗浄し、４０℃で８時間乾燥させて、Ｆｍｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＳｕを白色固体として得た。典型的には、８５％の収率が得られた。
Ｆｍｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（ＩＩａ）の調製
工程１：Ｆｍｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＳｕ
Ｆｍｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（５０．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１３．９ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を反応容器に投入した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（２６．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液を２０℃で２時間以内に添加した。反応混合物をさらに２１時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）で２回洗浄した。ろ液を４０～４５℃で１２５ｍＬに濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を４０～４５℃で１６５ｍＬに濃縮した。イソプロピルアルコール（５００ｍＬ）を室温で１時間以内に添加した。懸濁液を室温で１０時間撹拌した。固体をろ別し、イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）で２回洗浄し、４０℃で８時間乾燥させて、Ｆｍｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＳｕを白色固体として得た。典型的には、８５％の収率が得られた。
【0113】
工程２：Ｆｍｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（ＩＩａ）
Ｈ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（６６．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）およびＴＨＦ（９６０ｍＬ）を反応容器に投入した。ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（７９．３ｇ、０．３９ｍｏｌ）を２０℃で１時間にわたって添加した。混合物を４０～４５℃で２時間撹拌し（固体は完全に溶解しているはずである）、２０～２５℃に冷却した（＝溶液Ａ）。別の反応容器において、Ｆｍｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＳｕ（１２０ｇ、０．２２ｍｏｌ）をＴＨＦ（４８０ｍＬ）に溶解し（約３０分）、溶液を１４～１６℃に冷却した。内部温度を最高で１５℃に保ちながら、１～２時間以内に溶液Ａを添加した。反応混合物をさらに５時間撹拌した。５～１０℃に冷却した水（１２００ｍＬ）に反応混合物を２時間にわたって添加し、混合物を５～１０℃で３０分間さらに撹拌した。酢酸エチル（６００ｍＬ）を添加した。温度を５～１０℃に維持しながら、１５％ＨＣｌ水溶液（１０～１１ｇ）を添加することによってｐＨを２～３に調整した。相を分離した。有機層を１．６％ＮａＣｌ水溶液（６００ｇ）で５回洗浄した。酢酸エチル（６００ｍＬ）を添加し、混合物を７８０～８２０ｇに濃縮した。酢酸エチル（４８０ｍＬ）を添加して、この操作を４回繰り返した。最後の添加後、混合物を９６０～１０００ｇに濃縮した。懸濁液を４０℃に加熱した。ｎヘプタン（１５００ｍＬ）を１時間にわたって添加した。懸濁液をさらに１時間撹拌し、２５℃に冷却し、この温度で３時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ｎヘプタン（３００ｍＬ）で３回洗浄し、４５℃で乾燥させて、ＩＩａを白色固体として得た。典型的には、収率は約９０％であった。
ＬＣＭＳ：７０５．３５（Ｍ＋Ｎａ＋）
Ｈ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（６６．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）およびＴＨＦ（９６０ｍＬ）を反応容器に投入した。ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（７９．３ｇ、０．３９ｍｏｌ）を２０℃で１時間にわたって添加した。混合物を４０～４５℃で２時間撹拌し（固体は完全に溶解しているはずである）、２０～２５℃に冷却した（＝溶液Ａ）。別の反応容器において、Ｆｍｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＳｕ（１２０ｇ、０．２２ｍｏｌ）をＴＨＦ（４８０ｍＬ）に溶解し（約３０分）、溶液を１４～１６℃に冷却した。内部温度を最高で１５℃に保ちながら、１～２時間以内に溶液Ａを添加した。反応混合物をさらに５時間撹拌した。５～１０℃に冷却した水（１２００ｍＬ）に反応混合物を２時間にわたって添加し、混合物を５～１０℃で３０分間さらに撹拌した。酢酸エチル（６００ｍＬ）を添加した。温度を５～１０℃に維持しながら、１５％ＨＣｌ水溶液（１０～１１ｇ）を添加することによってｐＨを２～３に調整した。相を分離した。有機層を１．６％ＮａＣｌ水溶液（６００ｇ）で５回洗浄した。酢酸エチル（６００ｍＬ）を添加し、混合物を７８０～８２０ｇに濃縮した。酢酸エチル（４８０ｍＬ）を添加して、この操作を４回繰り返した。最後の添加後、混合物を９６０～１０００ｇに濃縮した。懸濁液を４０℃に加熱した。ｎヘプタン（１５００ｍＬ）を１時間にわたって添加した。懸濁液をさらに１時間撹拌し、２５℃に冷却し、この温度で３時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ｎヘプタン（３００ｍＬ）で３回洗浄し、４５℃で乾燥させて、ＩＩａを白色固体として得た。典型的には、収率は約９０％であった。
ＬＣＭＳ：７０５．３５（Ｍ＋Ｎａ＋）
【0114】
実施例２
Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌオキサラート（ＩＩＩａ）の調製
工程１：Ｎ－ＮＢＳ－Ｔｒｐ－ＯＡｌｌ
Ｈ－Ｎ－Ｔｒｐ－ＯＡｌｌ塩酸塩（１０５．０ｇ、３７４．０ｍｍｏｌ）、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（８３．７ｇ、３７７．８ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１０５０ｍＬ）を反応容器に投入し、混合物を０～５℃に冷却した。水（３１５ｍＬ）を３０分間にわたって投入した。次いで、温度を５℃未満、ｐＨ＝８～９に保ち、ＫＯＨ１５％水溶液（３３８．０ｇ）を、４時間にわたって投入した。反応混合物を０～５℃でさらに５時間撹拌し、１５％ＨＣｌ水溶液でｐＨを５～６に調整した。混合物を室温にし、相を分離した。有機層を水（２６０ｍＬ）で洗浄した。二相性混合物をセライトでポリッシュフィルタにかけた。相を分離し、有機相を約３００ｇまで減圧下で濃縮した。酢酸エチル（５４０ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下で約３００ｇに濃縮した。カールフィッシャー滴定を行い、水のレベルは≦０．０５％ｗ／ｗであるべきである。典型的には、収率は約９８％であった。
Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌオキサラート（ＩＩＩａ）の調製
工程１：Ｎ－ＮＢＳ－Ｔｒｐ－ＯＡｌｌ
Ｈ－Ｎ－Ｔｒｐ－ＯＡｌｌ塩酸塩（１０５．０ｇ、３７４．０ｍｍｏｌ）、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（８３．７ｇ、３７７．８ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１０５０ｍＬ）を反応容器に投入し、混合物を０～５℃に冷却した。水（３１５ｍＬ）を３０分間にわたって投入した。次いで、温度を５℃未満、ｐＨ＝８～９に保ち、ＫＯＨ１５％水溶液（３３８．０ｇ）を、４時間にわたって投入した。反応混合物を０～５℃でさらに５時間撹拌し、１５％ＨＣｌ水溶液でｐＨを５～６に調整した。混合物を室温にし、相を分離した。有機層を水（２６０ｍＬ）で洗浄した。二相性混合物をセライトでポリッシュフィルタにかけた。相を分離し、有機相を約３００ｇまで減圧下で濃縮した。酢酸エチル（５４０ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下で約３００ｇに濃縮した。カールフィッシャー滴定を行い、水のレベルは≦０．０５％ｗ／ｗであるべきである。典型的には、収率は約９８％であった。
【0115】
工程２：Ｎ－ＮＢＳ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ－ＯＡｌｌ
Ｎ－ＮＢＳ－Ｔｒｐ－ＯＡｌｌ（６００ｇ、２７９．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７．９ｇ、４１８．９ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（９．０１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の２０％溶液を反応容器に投入した。ヨウ化メチル（４７．６ｇ、３３５．４ｍｍｏｌ）を室温で３０分以内に添加した。反応混合物を３０～３５℃で１５時間撹拌し、次いで、０～５℃に冷却した。水（４８０ｍＬ）を１時間にわたって添加し、二相性混合物を３０分間撹拌した。相を分離し、有機層を５％ＮａＣｌ水溶液（２４０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を２００～２３０ｇまで減圧下で濃縮した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、溶液を２００～２３０ｇに濃縮した。この操作をもう一度繰り返した。カールフィッシャー滴定を行い、水のレベルは≦０．０５％ｗ／ｗであるべきである。精密ろ過を行って塩を除去した。典型的には、収率は約９７～９８％であり、アッセイは２２．５～２３．０％ｗ／ｗであった。
Ｎ－ＮＢＳ－Ｔｒｐ－ＯＡｌｌ（６００ｇ、２７９．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７．９ｇ、４１８．９ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（９．０１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の２０％溶液を反応容器に投入した。ヨウ化メチル（４７．６ｇ、３３５．４ｍｍｏｌ）を室温で３０分以内に添加した。反応混合物を３０～３５℃で１５時間撹拌し、次いで、０～５℃に冷却した。水（４８０ｍＬ）を１時間にわたって添加し、二相性混合物を３０分間撹拌した。相を分離し、有機層を５％ＮａＣｌ水溶液（２４０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を２００～２３０ｇまで減圧下で濃縮した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、溶液を２００～２３０ｇに濃縮した。この操作をもう一度繰り返した。カールフィッシャー滴定を行い、水のレベルは≦０．０５％ｗ／ｗであるべきである。精密ろ過を行って塩を除去した。典型的には、収率は約９７～９８％であり、アッセイは２２．５～２３．０％ｗ／ｗであった。
【0116】
工程３：Ｎ－ＮＢＳ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌ
酢酸エチル中の２２．８％ｗ／ｗのＮ－ＮＢＳ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ－ＯＡｌｌ（５２９ｇ、２７２．０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）およびＤＭＡＰ（６．６５ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を反応容器に投入した。反応混合物を２７℃に加熱し、酢酸エチル（６４．５ｍＬ）に溶解したジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（７１．２ｇ、３２６．２ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって添加した。反応混合物を２７℃でさらに２時間撹拌し、次いで、７０℃に加熱し、２時間にわかって３０℃に冷却した。減圧下、４０～４５℃で、反応混合物を約３０５ｇに濃縮し、室温に冷却した。メタノール（８４５ｍＬ）を１時間以内に投入し、混合物を３時間撹拌した。沈殿物をろ別し、メタノール（１００ｍＬ）で３回洗浄し、減圧下、４５℃で６時間乾燥させて、１３３ｇ（９０％）のＮ－ＮＢＳ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌを淡黄色の油状物として得た。精製：得られた黄色の油状物を７０℃で酢酸エチル（７８９ｍＬ）に溶解し、２時間以内に３０℃に冷却した。減圧下、４０℃で、混合物を約２７７ｇまで濃縮し、得られた懸濁液を２０～２５℃に冷却した。メタノール（９３１ｍＬ）を１時間以内に添加し、懸濁液をさらに３時間撹拌した。沈殿物をろ別し、メタノール（６７ｍＬ）で３回洗浄し、減圧下、４５℃で６時間乾燥させて、１２７．７ｇ（９６％）のＮ－ＮＢＳ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌを淡黄色固体として得た。
酢酸エチル中の２２．８％ｗ／ｗのＮ－ＮＢＳ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ－ＯＡｌｌ（５２９ｇ、２７２．０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）およびＤＭＡＰ（６．６５ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を反応容器に投入した。反応混合物を２７℃に加熱し、酢酸エチル（６４．５ｍＬ）に溶解したジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（７１．２ｇ、３２６．２ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって添加した。反応混合物を２７℃でさらに２時間撹拌し、次いで、７０℃に加熱し、２時間にわかって３０℃に冷却した。減圧下、４０～４５℃で、反応混合物を約３０５ｇに濃縮し、室温に冷却した。メタノール（８４５ｍＬ）を１時間以内に投入し、混合物を３時間撹拌した。沈殿物をろ別し、メタノール（１００ｍＬ）で３回洗浄し、減圧下、４５℃で６時間乾燥させて、１３３ｇ（９０％）のＮ－ＮＢＳ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌを淡黄色の油状物として得た。精製：得られた黄色の油状物を７０℃で酢酸エチル（７８９ｍＬ）に溶解し、２時間以内に３０℃に冷却した。減圧下、４０℃で、混合物を約２７７ｇまで濃縮し、得られた懸濁液を２０～２５℃に冷却した。メタノール（９３１ｍＬ）を１時間以内に添加し、懸濁液をさらに３時間撹拌した。沈殿物をろ別し、メタノール（６７ｍＬ）で３回洗浄し、減圧下、４５℃で６時間乾燥させて、１２７．７ｇ（９６％）のＮ－ＮＢＳ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌを淡黄色固体として得た。
【0117】
工程４：Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌオキサラート（ＩＩＩａ）
Ｎ－ＮＢＳ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌ（１７１ｇ、３１４．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６８４ｍＬ）を反応容器に投入し、系を不活性化し、－５℃に冷却した。－５～０℃で３０分間にわたってチオフェノラート（６５．０ｇ、４９１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－５℃で４時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．０３Ｌ）を添加し、続いて水（１．２８Ｌ）を－５～０℃で（典型的には３０～６０分間）添加した。次いで、反応混合物を２０℃にし、２時間撹拌した。層を分離した。有機層を水（５１３ｍＬ）で３回洗浄し、減圧下、３５℃未満で２６４ｇまで濃縮した。アセトン（８５０ｍＬ）を添加した。溶液をポリッシュフィルタにかけた。溶液を７℃に冷却し、アセトン（３４２ｍＬ）中のシュウ酸二水和物（３９．２ｇ、３１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を７℃で２時間撹拌した。沈殿物をろ別し、アセトン（３７５ｍＬ）で３回洗浄し、減圧下、３５℃で３時間乾燥させて、１３０ｇ（９２％）のＮ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌを黄色がかった固体として得た。
ＬＣＭＳ：３５９．１９（Ｍ＋Ｈ＋）
Ｎ－ＮＢＳ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌ（１７１ｇ、３１４．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６８４ｍＬ）を反応容器に投入し、系を不活性化し、－５℃に冷却した。－５～０℃で３０分間にわたってチオフェノラート（６５．０ｇ、４９１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－５℃で４時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．０３Ｌ）を添加し、続いて水（１．２８Ｌ）を－５～０℃で（典型的には３０～６０分間）添加した。次いで、反応混合物を２０℃にし、２時間撹拌した。層を分離した。有機層を水（５１３ｍＬ）で３回洗浄し、減圧下、３５℃未満で２６４ｇまで濃縮した。アセトン（８５０ｍＬ）を添加した。溶液をポリッシュフィルタにかけた。溶液を７℃に冷却し、アセトン（３４２ｍＬ）中のシュウ酸二水和物（３９．２ｇ、３１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を７℃で２時間撹拌した。沈殿物をろ別し、アセトン（３７５ｍＬ）で３回洗浄し、減圧下、３５℃で３時間乾燥させて、１３０ｇ（９２％）のＮ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌを黄色がかった固体として得た。
ＬＣＭＳ：３５９．１９（Ｍ＋Ｈ＋）
【0118】
実施例３
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［［（２Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（ＩＶａ）の調製
Ｈ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌオキサラート（ＩＩＩａオキサラート、１５０ｇ、３３４．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．１ｋｇ）を反応器に投入し、水（１．９５ｋｇ）を添加した後、５分以内にＮａＯＨ２８％水溶液（１１９．５ｋｇ）を添加した（わずかなガス発生）。二相系を室温で６０分間撹拌し、相を分離した。有機相を水（７５０ｇ）で洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させた。残渣をｎ－ヘプタン（５１３ｇ）に溶解し、溶液を完全に蒸発させた。残渣をｎ－ヘプタン（２５７ｇ）に溶解し、得られた溶液を取り置いた（溶液Ａ）。Ｆｍｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（ＩＩａ、２２８．５ｇ、３３４．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．１ｋｇ）を反応器に投入した。ＨＯＡｔ（２２．７５ｇ、１６７．２ｍｍｏｌ）を添加し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｇ）で漏斗をすすいだ。ジメチルアセトアミド（１５５ｇ）を添加し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｇ）で添加漏斗をすすいだ。混合物を０～５℃に冷却し、ジイソプロピルカルボジイミド（４４．５ｇ、３５２．６ｍｍｏｌ）を１０分以内に添加した。添加漏斗をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２００ｇ）ですすいだ。反応混合物を－２～２℃で１２０分間撹拌した。３０分にわたって溶液Ａを添加し、滴下ラインをｎヘプタン（６８ｇ）ですすいだ。撹拌を４０分間続けた。１８０～２４０分以内に反応混合物を室温に加温し、さらに１５時間撹拌した。クエン酸（１０３ｇ）および水（１．９５ｋｇ）の溶液をＴ＝＜２５℃で３０分以内に添加した。滴下漏斗を水（２００ｇ）ですすいだ。抽出混合物を９０分間撹拌し、ガラスフィルタを通してフィルタにかけ、反応器をｎ－ヘプタン（２９８ｇ）ですすぎ、ろ過ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３４０ｇ）とｎ－ヘプタン（１５７ｇ）の混合物で洗浄した。二相性ろ液をさらに１０分間撹拌し、次いで相を分離した。ＮａＨＣＯ３（５６．５ｇ）および水（１．２５ｋｇ）の溶液で有機層を洗浄し、メタノール（８７１ｇ）および水（１．１ｋｇ）の混合物で３回洗浄した。減圧下で約９００ｍＬの体積まで有機層を濃縮した（溶液はより粘性になる）。ＤＭＳＯ（２．４３ｋｇ）を添加し、溶液を高真空下、＜４０℃で６０～１２０分間乾燥させた。収率を１００％と考え、溶液をそのまま次の工程に持ち込んだ（約１２．３％ｗ／ｗ溶液）。キラル純度（方法Ａ；％ａ／ａ）：ＬＬＬ：９７．２％；ＬＬＤ：検出されず；ＬＤＬ：２．８０％；ＤＬＬ：検出されず
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［［（２Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（ＩＶａ）の調製
Ｈ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌオキサラート（ＩＩＩａオキサラート、１５０ｇ、３３４．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．１ｋｇ）を反応器に投入し、水（１．９５ｋｇ）を添加した後、５分以内にＮａＯＨ２８％水溶液（１１９．５ｋｇ）を添加した（わずかなガス発生）。二相系を室温で６０分間撹拌し、相を分離した。有機相を水（７５０ｇ）で洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させた。残渣をｎ－ヘプタン（５１３ｇ）に溶解し、溶液を完全に蒸発させた。残渣をｎ－ヘプタン（２５７ｇ）に溶解し、得られた溶液を取り置いた（溶液Ａ）。Ｆｍｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（ＩＩａ、２２８．５ｇ、３３４．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．１ｋｇ）を反応器に投入した。ＨＯＡｔ（２２．７５ｇ、１６７．２ｍｍｏｌ）を添加し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｇ）で漏斗をすすいだ。ジメチルアセトアミド（１５５ｇ）を添加し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｇ）で添加漏斗をすすいだ。混合物を０～５℃に冷却し、ジイソプロピルカルボジイミド（４４．５ｇ、３５２．６ｍｍｏｌ）を１０分以内に添加した。添加漏斗をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２００ｇ）ですすいだ。反応混合物を－２～２℃で１２０分間撹拌した。３０分にわたって溶液Ａを添加し、滴下ラインをｎヘプタン（６８ｇ）ですすいだ。撹拌を４０分間続けた。１８０～２４０分以内に反応混合物を室温に加温し、さらに１５時間撹拌した。クエン酸（１０３ｇ）および水（１．９５ｋｇ）の溶液をＴ＝＜２５℃で３０分以内に添加した。滴下漏斗を水（２００ｇ）ですすいだ。抽出混合物を９０分間撹拌し、ガラスフィルタを通してフィルタにかけ、反応器をｎ－ヘプタン（２９８ｇ）ですすぎ、ろ過ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３４０ｇ）とｎ－ヘプタン（１５７ｇ）の混合物で洗浄した。二相性ろ液をさらに１０分間撹拌し、次いで相を分離した。ＮａＨＣＯ３（５６．５ｇ）および水（１．２５ｋｇ）の溶液で有機層を洗浄し、メタノール（８７１ｇ）および水（１．１ｋｇ）の混合物で３回洗浄した。減圧下で約９００ｍＬの体積まで有機層を濃縮した（溶液はより粘性になる）。ＤＭＳＯ（２．４３ｋｇ）を添加し、溶液を高真空下、＜４０℃で６０～１２０分間乾燥させた。収率を１００％と考え、溶液をそのまま次の工程に持ち込んだ（約１２．３％ｗ／ｗ溶液）。キラル純度（方法Ａ；％ａ／ａ）：ＬＬＬ：９７．２％；ＬＬＤ：検出されず；ＬＤＬ：２．８０％；ＤＬＬ：検出されず
【0119】
実施例４
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［［（２Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（ＩＶａ）の調製
Ｈ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌオキサラート（ＩＩＩａオキサラート、８０ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５８７ｇ）を反応器に投入し、水（１．０４ｋｇ）を添加した後、５分以内にＮａＯＨ３０％水溶液（５９．５ｇ）を添加した（わずかなガス発生）。二相系を室温で６０分間撹拌し、相を分離した。有機相を水（４００ｇ）で洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させた。残渣をヘプタン（２７５ｇ）に溶解し、減圧下で完全に蒸発させて、Ｈ－Ｎ－ＭｅＴｒｐ（Ｂｏｃ）ＯＡｌｌ（ＩＩＩａ、６４．６ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［［（２Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（ＩＶａ）の調製
Ｈ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌオキサラート（ＩＩＩａオキサラート、８０ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５８７ｇ）を反応器に投入し、水（１．０４ｋｇ）を添加した後、５分以内にＮａＯＨ３０％水溶液（５９．５ｇ）を添加した（わずかなガス発生）。二相系を室温で６０分間撹拌し、相を分離した。有機相を水（４００ｇ）で洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させた。残渣をヘプタン（２７５ｇ）に溶解し、減圧下で完全に蒸発させて、Ｈ－Ｎ－ＭｅＴｒｐ（Ｂｏｃ）ＯＡｌｌ（ＩＩＩａ、６４．６ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
【0120】
Ｆｍｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（ＩＩａ、２０．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシピリジン－Ｎ－オキシド（「ＨＯＰＯ」、１．６７ｇ、１５ｍｍｏｌ）および１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（「ＤＭＩ」、６４．９ｇ）を反応容器に投入した。溶解が完了した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４０ｇ）中のＨ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌ（ＩＩＩａ、１１．１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（９１ｇ）で希釈した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１１．０ｇ）中のジイソプロピルカルボジイミド（「ＤＩＣ」、４．１７ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたって添加した。滴下漏斗をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１０．０ｇ）ですすぎ、撹拌を室温で２２時間続けた。ｎ－ヘプタン（４７．０ｇ）を反応混合物に添加した後、水（２２０ｇ）中のクエン酸（１１．５３ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分以内に添加した。混合物を１時間撹拌した。沈殿物をろ別した。ろ過ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５７ｇ）とｎ－ヘプタン（１８ｇ）の混合物で洗浄した。ろ液の相を分離した。水（２２０ｇ）中のクエン酸（１１．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液、水（４７．５ｇ）中の炭酸水素ナトリウム（２．５ｇ）の溶液で有機層を洗浄し、メタノール（７９ｇ）と水（１００ｇ）の混合物で３回洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、ＩＶａ（２９．３ｇ、９５．６％）を油状物として得た。キラル純度（方法Ａ；％ａ／ａ）：ＬＬＬ：９８．８％；ＬＬＤ：検出されず；ＬＤＬ：１．２％；ＤＬＬ：検出されず。
【0121】
実施例５
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［［（２Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（ＩＶａ）の代替の調製
Ｈ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌオキサラート（ＩＩＩａオキサラート、１５０ｇ、３３４．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．１ｋｇ）を反応器に投入し、水（１．９５ｋｇ）を添加した後、５分以内にＮａＯＨ ２８％水溶液（１１９．５ｇ）を添加した（わずかなガス発生）。二相系を室温で６０分間撹拌し、相を分離した。有機相を水（７５０ｇ）で洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させた。残渣をヘプタン（５１３ｇ）に溶解し、減圧下で溶液を完全に蒸発させた。残渣をヘプタン（３５６ｇ）に溶解した（＝溶液Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［［（２Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（ＩＶａ）の代替の調製
Ｈ－Ｎ－Ｍｅ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌオキサラート（ＩＩＩａオキサラート、１５０ｇ、３３４．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．１ｋｇ）を反応器に投入し、水（１．９５ｋｇ）を添加した後、５分以内にＮａＯＨ ２８％水溶液（１１９．５ｇ）を添加した（わずかなガス発生）。二相系を室温で６０分間撹拌し、相を分離した。有機相を水（７５０ｇ）で洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させた。残渣をヘプタン（５１３ｇ）に溶解し、減圧下で溶液を完全に蒸発させた。残渣をヘプタン（３５６ｇ）に溶解した（＝溶液Ａ）。
【0122】
Ｆｍｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（ＩＩａ、２２８．０ｇ、３３４．５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（２２．８ｇ、１６７．１ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（１５５ｇ）およびｔｅｒｔ－ブチル－メチルエーテル（１．２５ｋｇ）を反応容器に投入した。０℃に冷却して得られた懸濁液に、ジイソプロピルカルボジイミド（４４．５ｇ、３５２．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２００ｇ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶液Ａを３０分以内に添加した。添加漏斗をｎヘプタン（６８ｇ）ですすいだ。反応混合物を４０分間撹拌した後、３．５時間以内に２２℃に加温し、この温度で１６時間撹拌した。水（２．１５ｋｇ）中のクエン酸（１０３ｇ、５３６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分以内に添加した。反応混合物を９０分間撹拌し、ヘプタン（２９７ｇ）で希釈し、フィルタにかけた。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３４０ｇ）およびヘプタン（１５７ｇ）の混合物で沈殿物を洗浄した。ろ液の相を分離した。水（１．２５ｋｇ）中の重炭酸ナトリウム（５６．５ｇ）の溶液で有機層を洗浄し、次いで、メタノール（８７１ｇ）と水（１．１ｋｇ）の混合物で３回洗浄した。有機相を減圧下で約９００ｍＬの体積まで濃縮し、ＤＭＳＯ（２．４３ｋｇ）で希釈し、高真空下で乾燥させて、ＤＭＳＯ中１２．３重量％溶液としてＩＶａを得た。キラル純度（方法Ａ；％ａ／ａ）：ＬＬＬ：９７．２％；ＬＬＤ：検出されず；ＬＤＬ：２．８％；ＤＬＬ：検出されず。
【0123】
比較例６
表１は、アミンＩＩＩａとカルボン酸ＩＩａとのカップリングのための反応条件のスクリーニングを示す（上記実施例４および５も参照）。
表１は、アミンＩＩＩａとカルボン酸ＩＩａとのカップリングのための反応条件のスクリーニングを示す（上記実施例４および５も参照）。
【表6-1】
【表6-2】
【0124】
実施例７
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（Ｖａ）
実施例５からの、ＤＭＳＯ中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［［（２Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラートの溶液（ＩＶａ、２．４３ｋｇ、３３４．２ｍｍｏｌ）を反応器に投入した。Ｎ－アセチル－システイン（７１．０ｇ、４３５．１ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、添加漏斗をＤＭＳＯ（１００ｇ）ですすいだ。ｔｅｒｔ－アミルアミン（７５．８ｇ、８６９．０ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加し（わずかに発熱）、添加漏斗をＤＭＳＯ（８５ｇ）ですすいだ。反応混合物を１９～２１℃で９０分間撹拌し、水（６８０ｇ）中の酢酸（５２．１８ｇ、８６９．０ｍｍｏｌ、２．６当量）の溶液を、Ｔ＝＜２２℃（発熱性）を保ちながら滴下した。温度＝＜２５℃を維持しながら、水（２．９１ｋｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２．０ｋｇ）中のＫＨＣＯ３（８７．０ｇ、８６９．０ｍｍｏｌ、２．６当量）の溶液に、クエンチされた反応混合物を添加した。３０分間撹拌した後、相を分離した。水（２．８４ｋｇ）中のＫ２ＣＯ３（９２．４ｇ、６６８．５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液で、および水（１．７ｋｇ）で有機層を洗浄した。有機相を減圧下で８７０ｍＬの体積まで濃縮した。トルエン（８６５ｇ）を添加し、溶液を８７０ｍＬに濃縮し、トルエン（２１６．２ｇ）で希釈した。溶液（３１．８６％ ｗ／ｗ）のアッセイに基づく収率は９３．６％であった。キラル純度（方法Ｂ；％ａ／ａ）：ＬＬＬ：９７．４２％；ＬＬＤ：検出されず；ＬＤＬ：２．５８％；ＤＬＬ：検出されず
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（Ｖａ）
実施例５からの、ＤＭＳＯ中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［［（２Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラートの溶液（ＩＶａ、２．４３ｋｇ、３３４．２ｍｍｏｌ）を反応器に投入した。Ｎ－アセチル－システイン（７１．０ｇ、４３５．１ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、添加漏斗をＤＭＳＯ（１００ｇ）ですすいだ。ｔｅｒｔ－アミルアミン（７５．８ｇ、８６９．０ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加し（わずかに発熱）、添加漏斗をＤＭＳＯ（８５ｇ）ですすいだ。反応混合物を１９～２１℃で９０分間撹拌し、水（６８０ｇ）中の酢酸（５２．１８ｇ、８６９．０ｍｍｏｌ、２．６当量）の溶液を、Ｔ＝＜２２℃（発熱性）を保ちながら滴下した。温度＝＜２５℃を維持しながら、水（２．９１ｋｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２．０ｋｇ）中のＫＨＣＯ３（８７．０ｇ、８６９．０ｍｍｏｌ、２．６当量）の溶液に、クエンチされた反応混合物を添加した。３０分間撹拌した後、相を分離した。水（２．８４ｋｇ）中のＫ２ＣＯ３（９２．４ｇ、６６８．５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液で、および水（１．７ｋｇ）で有機層を洗浄した。有機相を減圧下で８７０ｍＬの体積まで濃縮した。トルエン（８６５ｇ）を添加し、溶液を８７０ｍＬに濃縮し、トルエン（２１６．２ｇ）で希釈した。溶液（３１．８６％ ｗ／ｗ）のアッセイに基づく収率は９３．６％であった。キラル純度（方法Ｂ；％ａ／ａ）：ＬＬＬ：９７．４２％；ＬＬＤ：検出されず；ＬＤＬ：２．５８％；ＤＬＬ：検出されず
【0125】
実施例８
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（Ｖａ）の代替の調製
反応容器に、Ｆｍｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｎ（Ｍｅ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌ（ＩＶａ、１７７．２ｇ、１７３．２ｍｍｏｌ）および１０９３ｍＬのＤＭＳＯの溶液を室温で投入した。Ｎ－アセチル－システイン（３６．７ｇ、１．３当量）を添加し、漏斗をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）ですすいだ。固体が完全に溶解するまで反応混合物を撹拌した。温度を１８～２２℃に維持しながら、ＤＭＳＯ（４７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルアミン（３２．９ｇ、２．６当量）の溶液を３０～６０分間にわたって添加した。反応混合物を１８～２２℃で９０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１４００ｍＬ）を添加した。混合物を１０～１５℃に冷却した。温度を２０℃未満に保ちながら、水（３５４ｍＬ）中の酢酸（２７．１ｇ、２．６当量）の溶液を、滴下した。クエンチされた反応混合物を３０分間撹拌し、温度を２０℃未満に維持しながら、水（１２２０ｍＬ）中の重炭酸カリウム（３８．０ｇ、２．２当量）の溶液を添加した。３０分間撹拌した後、相を分離した。水（１４５２ｍＬ）中の炭酸カリウム（４７．６ｇ、２．０当量）の溶液で有機層を洗浄し、次いで、水（７０８ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（１０４ｇ）上で乾燥させた。固体をろ別し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１３８ｍＬ）で洗浄した。ろ液を約２．０体積に濃縮した。残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４１６ｍＬ）で希釈し、ｎ－ヘプタン（４１６ｍＬ）を添加した（＝溶液Ａ）。溶液を０～５℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１３８．５ｍｌ）中のリン酸（８５％、８．４５ｇ、０．４３当量）の溶液を５～１０℃で調製し、０～５℃に冷却した。温度を０～５℃に維持しながら、リン酸溶液を溶液Ａに添加した（約１～１．５時間）。懸濁液を０～５℃でさらに２時間撹拌した。冷ｎ－ヘプタン（３０５０ｍＬ）をゆっくり添加し、撹拌を０～５℃で１時間続けた。沈殿物をろ別し、冷ｎ－ヘプタン（２７７ｍＬ）で洗浄し、減圧下、２５℃で乾燥させると、Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｎ（Ｍｅ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌヘミホスファート（Ｖａ）が黄色がかった固体として得られた（１１２．０ｇ、２つの工程にわたって７６．２％）。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（Ｖａ）の代替の調製
反応容器に、Ｆｍｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｎ（Ｍｅ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌ（ＩＶａ、１７７．２ｇ、１７３．２ｍｍｏｌ）および１０９３ｍＬのＤＭＳＯの溶液を室温で投入した。Ｎ－アセチル－システイン（３６．７ｇ、１．３当量）を添加し、漏斗をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）ですすいだ。固体が完全に溶解するまで反応混合物を撹拌した。温度を１８～２２℃に維持しながら、ＤＭＳＯ（４７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルアミン（３２．９ｇ、２．６当量）の溶液を３０～６０分間にわたって添加した。反応混合物を１８～２２℃で９０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１４００ｍＬ）を添加した。混合物を１０～１５℃に冷却した。温度を２０℃未満に保ちながら、水（３５４ｍＬ）中の酢酸（２７．１ｇ、２．６当量）の溶液を、滴下した。クエンチされた反応混合物を３０分間撹拌し、温度を２０℃未満に維持しながら、水（１２２０ｍＬ）中の重炭酸カリウム（３８．０ｇ、２．２当量）の溶液を添加した。３０分間撹拌した後、相を分離した。水（１４５２ｍＬ）中の炭酸カリウム（４７．６ｇ、２．０当量）の溶液で有機層を洗浄し、次いで、水（７０８ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（１０４ｇ）上で乾燥させた。固体をろ別し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１３８ｍＬ）で洗浄した。ろ液を約２．０体積に濃縮した。残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４１６ｍＬ）で希釈し、ｎ－ヘプタン（４１６ｍＬ）を添加した（＝溶液Ａ）。溶液を０～５℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１３８．５ｍｌ）中のリン酸（８５％、８．４５ｇ、０．４３当量）の溶液を５～１０℃で調製し、０～５℃に冷却した。温度を０～５℃に維持しながら、リン酸溶液を溶液Ａに添加した（約１～１．５時間）。懸濁液を０～５℃でさらに２時間撹拌した。冷ｎ－ヘプタン（３０５０ｍＬ）をゆっくり添加し、撹拌を０～５℃で１時間続けた。沈殿物をろ別し、冷ｎ－ヘプタン（２７７ｍＬ）で洗浄し、減圧下、２５℃で乾燥させると、Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｎ（Ｍｅ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＡｌｌヘミホスファート（Ｖａ）が黄色がかった固体として得られた（１１２．０ｇ、２つの工程にわたって７６．２％）。
【0126】
実施例９
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［２－［３－ブロモ－２－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］スルファニル－３－ピリジル］メチルアミノ］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（ＶＩＩａ）
トルエン（４４７．３ｇ、６５６．３ｇ溶液）中に溶解された３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－ケト－プロピル］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｖａ、２０９ｇ、２６０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応容器に投入し、溶液をトルエン（１．１１ｋｇ、１．２８Ｌ）で希釈して、黄色の透明な溶液を得た。Ｎ－［２－ブロモ－６－［（３－ホルミル－２－ピリジル）チオ］ベンジル］カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルエステル（１４２．３２ｇ、２６０．９ｍｍｏｌ、１当量）を室温で加え、添加漏斗をトルエン（１４４．５２ｍＬ）ですすいだ。これにより、淡黄色の懸濁液が得られた。室温で酢酸（３４．４７ｇ、５７４．０５ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、漏斗をトルエン（２４．１２ｍＬ）ですすいだ。Ｔｉ＝４５～５０℃および１００～１５０ｍｂａｒで、８３６ｍＬのトルエンを約２時間にわたって留去した（共沸水除去）。約４５℃で懸濁液は溶液に変わる。酢酸（１５．６７ｇ、２６０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１０．６ｇ、５２１．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。添加漏斗をトルエン（８３６ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を重炭酸ナトリウム（１３１．５２ｇ、１５６５．５８ｍｍｏｌ、６当量）および水（１．９２Ｌ）の溶液に１５分間にわたって添加した。添加中、ガスの発生および発泡が観察された。抽出混合物を５０℃に加熱し、４０分間撹拌し（ガス発生および発泡；ｐＨ＝７）、次いで、撹拌せずに、一晩、室温に保った。層を分離した。有機層を水（１．２８Ｌ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、高真空下、４０℃で４時間乾燥させて、表題化合物ＶＩＩａ（３７１ｇ）を黄色の泡状物として得た。次の工程に対して、収率は１００％と考えた。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［２－［３－ブロモ－２－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］スルファニル－３－ピリジル］メチルアミノ］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（ＶＩＩａ）
トルエン（４４７．３ｇ、６５６．３ｇ溶液）中に溶解された３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－ケト－プロピル］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｖａ、２０９ｇ、２６０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応容器に投入し、溶液をトルエン（１．１１ｋｇ、１．２８Ｌ）で希釈して、黄色の透明な溶液を得た。Ｎ－［２－ブロモ－６－［（３－ホルミル－２－ピリジル）チオ］ベンジル］カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルエステル（１４２．３２ｇ、２６０．９ｍｍｏｌ、１当量）を室温で加え、添加漏斗をトルエン（１４４．５２ｍＬ）ですすいだ。これにより、淡黄色の懸濁液が得られた。室温で酢酸（３４．４７ｇ、５７４．０５ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、漏斗をトルエン（２４．１２ｍＬ）ですすいだ。Ｔｉ＝４５～５０℃および１００～１５０ｍｂａｒで、８３６ｍＬのトルエンを約２時間にわたって留去した（共沸水除去）。約４５℃で懸濁液は溶液に変わる。酢酸（１５．６７ｇ、２６０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１０．６ｇ、５２１．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。添加漏斗をトルエン（８３６ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を重炭酸ナトリウム（１３１．５２ｇ、１５６５．５８ｍｍｏｌ、６当量）および水（１．９２Ｌ）の溶液に１５分間にわたって添加した。添加中、ガスの発生および発泡が観察された。抽出混合物を５０℃に加熱し、４０分間撹拌し（ガス発生および発泡；ｐＨ＝７）、次いで、撹拌せずに、一晩、室温に保った。層を分離した。有機層を水（１．２８Ｌ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、高真空下、４０℃で４時間乾燥させて、表題化合物ＶＩＩａ（３７１ｇ）を黄色の泡状物として得た。次の工程に対して、収率は１００％と考えた。
【0127】
実施例１０
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［２－［２－（アミノメチル）－３－ブロモ－フェニル］スルファニル－３－ピリジル］メチルアミノ］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルインドル－３－イル）プロパン酸（ＩＸａ）
アセトニトリル（１．１Ｌ）中の３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［２－［［３－ブロモ－２－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］チオ］－３－ピリジル］メチルアミノ］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－ケト－プロピル］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＶＩＩａ、３４７．１５ｇ、０．２６１ｍｏｌ）を反応容器に投入した。ジエチルアミン（９５．４２ｇ、１．３ｍｏｌ、５．０当量）を室温で添加し、添加漏斗をアセトニトリル（２８ｍＬ）ですすいだ。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．５１ｇ、０．００１ｍｏｌ、０．００５当量）を室温で添加し（わずかに発熱）、添加漏斗をアセトニトリル（６８ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。Ｎ－アセチル－システイン（５１．１ｇ、０．３１３ｍｏｌ、１．２当量）を加え、添加漏斗をアセトニトリル（４３５．１ｍＬ）ですすぎ、反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩さらに撹拌した。ジシクロヘキシルアミン（６１．５１ｇ、０．３３９ｍｏｌ、１．３当量）を添加し、添加漏斗をアセトニトリル（２８ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を室温で１時間撹拌した（約１０分後、溶液は懸濁液に変わる）。Ｔｉ最高３５℃／１８０～１６０ｍｂａｒおよび一定体積のアセトニトリル（２．２６Ｌ）で、ジエチルアミンを共沸蒸留によって除去した。反応混合物をろ別し、反応器およびろ過ケーキをアセトニトリル（１．１Ｌ）で洗浄した。減圧下、４０℃でろ液を蒸発させ、残渣を高真空下で２時間乾燥させた。
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［２－［２－（アミノメチル）－３－ブロモ－フェニル］スルファニル－３－ピリジル］メチルアミノ］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルインドル－３－イル）プロパン酸（ＩＸａ）
アセトニトリル（１．１Ｌ）中の３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［２－［［３－ブロモ－２－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］チオ］－３－ピリジル］メチルアミノ］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－ケト－プロピル］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＶＩＩａ、３４７．１５ｇ、０．２６１ｍｏｌ）を反応容器に投入した。ジエチルアミン（９５．４２ｇ、１．３ｍｏｌ、５．０当量）を室温で添加し、添加漏斗をアセトニトリル（２８ｍＬ）ですすいだ。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．５１ｇ、０．００１ｍｏｌ、０．００５当量）を室温で添加し（わずかに発熱）、添加漏斗をアセトニトリル（６８ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。Ｎ－アセチル－システイン（５１．１ｇ、０．３１３ｍｏｌ、１．２当量）を加え、添加漏斗をアセトニトリル（４３５．１ｍＬ）ですすぎ、反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩さらに撹拌した。ジシクロヘキシルアミン（６１．５１ｇ、０．３３９ｍｏｌ、１．３当量）を添加し、添加漏斗をアセトニトリル（２８ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を室温で１時間撹拌した（約１０分後、溶液は懸濁液に変わる）。Ｔｉ最高３５℃／１８０～１６０ｍｂａｒおよび一定体積のアセトニトリル（２．２６Ｌ）で、ジエチルアミンを共沸蒸留によって除去した。反応混合物をろ別し、反応器およびろ過ケーキをアセトニトリル（１．１Ｌ）で洗浄した。減圧下、４０℃でろ液を蒸発させ、残渣を高真空下で２時間乾燥させた。
【0128】
実施例１１
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［２－［２－（アミノメチル）－３－ブロモ－フェニル］スルファニル－３－ピリジル］メチルアミノ］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルインドル－３－イル）プロパン酸（ＩＸａ）の代替の調製
未精製のｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［２－［３－ブロモ－２－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］スルファニル－３－ピリジル］メチルアミノ］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（ＶＩＩａ、４３．６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２１１．６ｇ）に溶解した。溶液を減圧下で１００～１１０ｍＬの体積に濃縮し、アセトニトリル（２１８．０ｇ）で希釈した。ジエチルアミン（２２．８ｇ、１０．０当量）を添加し、添加漏斗をアセトニトリル（４．２ｇ）ですすいだ。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１８０．４ｍｇ、０．００５当量）を添加し、漏斗をアセトニトリル（２．１ｇ）ですすいだ。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。Ｎ－アセチルシステイン（６．１ｇ、１．２当量）を添加した。漏斗をアセトニトリル（４．２ｇ）ですすぎ、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ジシクロヘキシルアミン（７．４ｇ、１．３当量）を添加し、移送ラインをアセトニトリル（４．２ｇ）ですすいだ。アセトニトリル（２１８．０ｇ）を添加しながら、一定体積で、減圧下４５℃で反応混合物を蒸留した。形成された懸濁液を室温に冷却し、室温で１時間撹拌し、３時間にわたって０℃に冷却し、０℃で１０時間撹拌する。沈殿物をろ別し、冷アセトニトリル（５４．５ｇ）で洗浄し、減圧下でろ液を蒸発させ、高真空下で乾燥させた。残渣をそのまま使用し、次の工程での１００％収率を仮定した。
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［２－［２－（アミノメチル）－３－ブロモ－フェニル］スルファニル－３－ピリジル］メチルアミノ］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルインドル－３－イル）プロパン酸（ＩＸａ）の代替の調製
未精製のｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［２－［３－ブロモ－２－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］スルファニル－３－ピリジル］メチルアミノ］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（ＶＩＩａ、４３．６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２１１．６ｇ）に溶解した。溶液を減圧下で１００～１１０ｍＬの体積に濃縮し、アセトニトリル（２１８．０ｇ）で希釈した。ジエチルアミン（２２．８ｇ、１０．０当量）を添加し、添加漏斗をアセトニトリル（４．２ｇ）ですすいだ。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１８０．４ｍｇ、０．００５当量）を添加し、漏斗をアセトニトリル（２．１ｇ）ですすいだ。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。Ｎ－アセチルシステイン（６．１ｇ、１．２当量）を添加した。漏斗をアセトニトリル（４．２ｇ）ですすぎ、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ジシクロヘキシルアミン（７．４ｇ、１．３当量）を添加し、移送ラインをアセトニトリル（４．２ｇ）ですすいだ。アセトニトリル（２１８．０ｇ）を添加しながら、一定体積で、減圧下４５℃で反応混合物を蒸留した。形成された懸濁液を室温に冷却し、室温で１時間撹拌し、３時間にわたって０℃に冷却し、０℃で１０時間撹拌する。沈殿物をろ別し、冷アセトニトリル（５４．５ｇ）で洗浄し、減圧下でろ液を蒸発させ、高真空下で乾燥させた。残渣をそのまま使用し、次の工程での１００％収率を仮定した。
【0129】
実施例１２
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－２２－ブロモ－１４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］－１１－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－１６－メチル－１２，１５，１８－トリオキソ－２－チア－４，１０，１３，１６，１９－ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ－１（２５），３，５，７，２１，２３－ヘキサエン－１７－イル］メチル］インドール－１－カルボキシラート（Ｉａ）
１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７９．９２ｇ、０．５２２ｍｏｌ、４．０当量）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１００．０５ｇ、０．５２２ｍｏｌ、４．０当量）およびジクロロメタン（１．０７Ｌ）を室温で反応器に投入した（吸熱Ｔｉ１３℃）。懸濁液はゆっくり溶液を形成した。ジクロロメタン（６９５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［２－［［２－（アミノメチル）－３－ブロモ－フェニル］チオ］－３－ピリジル］メチルアミノ］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルインドル－３－イル）プロピオン酸（ＩＸａ、１３９．３６ｇ、０．１３０ｍｏｌ）の溶液を室温で４時間以内に添加した。添加漏斗をジクロロメタン（９２．８ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。水（６７０．０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（４８．９５ｇ、０．５８３ｍｏｌ、４．４７当量）の溶液を３０分以内に添加し（ガス発生）、３０～４０分間撹拌を続けた。相を分離した。水（６７０．０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（４８．９５ｇ、０．５８３ｍｏｌ、４．４７当量）の溶液で有機層を２回洗浄し、次いで、水（６７０．０ｍＬ）で洗浄した。有機相を２５～３５℃／７００～６００ｍｂａｒで４７９ｍＬの体積まで濃縮した。蒸留中に結晶が沈殿し始めた。一定体積および４８～５２℃／６００～３００ｍｂａｒで、溶媒を酢酸エチル（１．１Ｌ）に交換した。得られた微細懸濁液を３０分以内に室温まで冷却し、室温でさらに１時間撹拌した。ｎ－ヘプタン（３４９．１５ｍＬ）を６０分以内に添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。沈殿物をろ別し、酢酸エチル（１５７．３ｍＬ）とｎ－ヘプタン（１５７．３ｍＬ）の混合物でろ過ケーキを洗浄した。高真空下、５０℃で粉末を乾燥させると、表題化合物Ｉａ（９２．８ｇ、６７．７％）がベージュ色の粉末として得られた。キラル純度（方法Ｃ；％ａ／ａ）：０．０２％ＤＬＬ；９９．１８％ＬＬＬ；０．５２％ＬＤＬ；０．２９％ＬＬＤ。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－２２－ブロモ－１４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］－１１－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－１６－メチル－１２，１５，１８－トリオキソ－２－チア－４，１０，１３，１６，１９－ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ－１（２５），３，５，７，２１，２３－ヘキサエン－１７－イル］メチル］インドール－１－カルボキシラート（Ｉａ）
１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７９．９２ｇ、０．５２２ｍｏｌ、４．０当量）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１００．０５ｇ、０．５２２ｍｏｌ、４．０当量）およびジクロロメタン（１．０７Ｌ）を室温で反応器に投入した（吸熱Ｔｉ１３℃）。懸濁液はゆっくり溶液を形成した。ジクロロメタン（６９５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［［２－［［２－（アミノメチル）－３－ブロモ－フェニル］チオ］－３－ピリジル］メチルアミノ］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルインドル－３－イル）プロピオン酸（ＩＸａ、１３９．３６ｇ、０．１３０ｍｏｌ）の溶液を室温で４時間以内に添加した。添加漏斗をジクロロメタン（９２．８ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。水（６７０．０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（４８．９５ｇ、０．５８３ｍｏｌ、４．４７当量）の溶液を３０分以内に添加し（ガス発生）、３０～４０分間撹拌を続けた。相を分離した。水（６７０．０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（４８．９５ｇ、０．５８３ｍｏｌ、４．４７当量）の溶液で有機層を２回洗浄し、次いで、水（６７０．０ｍＬ）で洗浄した。有機相を２５～３５℃／７００～６００ｍｂａｒで４７９ｍＬの体積まで濃縮した。蒸留中に結晶が沈殿し始めた。一定体積および４８～５２℃／６００～３００ｍｂａｒで、溶媒を酢酸エチル（１．１Ｌ）に交換した。得られた微細懸濁液を３０分以内に室温まで冷却し、室温でさらに１時間撹拌した。ｎ－ヘプタン（３４９．１５ｍＬ）を６０分以内に添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。沈殿物をろ別し、酢酸エチル（１５７．３ｍＬ）とｎ－ヘプタン（１５７．３ｍＬ）の混合物でろ過ケーキを洗浄した。高真空下、５０℃で粉末を乾燥させると、表題化合物Ｉａ（９２．８ｇ、６７．７％）がベージュ色の粉末として得られた。キラル純度（方法Ｃ；％ａ／ａ）：０．０２％ＤＬＬ；９９．１８％ＬＬＬ；０．５２％ＬＤＬ；０．２９％ＬＬＤ。
【0130】
この生成物をさらに精製した：得られた化合物Ｉａ（９０．６３ｇ）を室温でジクロロメタン（４０６ｍＬ）に溶解し、木炭パッドでフィルタにかけた。フィルタをジクロロメタン（３６２ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で４４７ｍＬの体積まで濃縮した。酢酸エチル（５５５ｍＬ）を添加し、減圧下一定の体積（１００２ｍＬ）で、３２～６５℃の内部温度で溶媒を酢酸エチル（１５９０ｍＬ）と交換した。酢酸エチル（３９４ｍＬ）を減圧下６０～６５℃で留去した。橙褐色の懸濁液を室温までゆっくり冷却し（０．１５Ｋ／分）、１６時間熟成させた。ｎヘプタン（２０３ｍＬ）を４５分以内に添加し、懸濁液を２時間撹拌した。沈殿物をろ別し、酢酸エチル（２７０ｍＬ）とｎヘプタン（８９ｍＬ）の混合物で洗浄し（２回に分けて、ゆっくりとろ過）、高真空下にて６０℃で乾燥させて、Ｉａ（６２．２６ｇ、６１％）を白色粉末として得た。キラル純度（方法Ｃ；％ａ／ａ）：１００％
【0131】
実施例１３
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（Ｖａ）
ＭｅＣＮ（２１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［［（２Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（ＩＶａ、１９．５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を反応器に投入した。ｔｅｒｔ－アミルアミン（５．３２ｇ、６１ｍｍｏｌ、３．２当量）ならびにＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のＮ－アセチル－システイン（４．０４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．３当量）および（ＤＢＦ－Ｎ－アセチルシステイン付加物ｔアミルアミン塩の）種晶の懸濁液を投入した。添加漏斗をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で反応器中に洗浄した。反応混合物を室温で２０時間（ＩＰＣ：大部分が脱保護された）、次いで５０℃で７時間撹拌した（完全な脱保護および主にＮ－アセチル－システイン－ＤＢＦ付加物）。反応混合物を室温に冷却し、フィルタにかけてＮ－アセチル－システイン－ＤＢＦ付加物の大部分を除去した。ろ過ケーキをＭｅＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した（５０℃、３００～６０ｍｂａｒ）。残渣をＭｅ－ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に再溶解し、水（２２５ｇ）中のＫ２ＣＯ３（２５ｇ）の溶液および水（２００ｍＬ）中のＮａＣｌ（２８ｇ）の溶液で順次２回洗浄した。溶液を減圧下（５０℃、３５０～１５ｍｂａｒ）で濃縮乾固して、生成物（油状物として１４．８ｇ）を９７％の粗収率で得た（２３０ｎｍでＬＣにより８５ａ％）。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（Ｖａ）
ＭｅＣＮ（２１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－３－アリルオキシ－２－［［（２Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［［（２Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］ヘキサノイル］－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボキシラート（ＩＶａ、１９．５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を反応器に投入した。ｔｅｒｔ－アミルアミン（５．３２ｇ、６１ｍｍｏｌ、３．２当量）ならびにＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のＮ－アセチル－システイン（４．０４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．３当量）および（ＤＢＦ－Ｎ－アセチルシステイン付加物ｔアミルアミン塩の）種晶の懸濁液を投入した。添加漏斗をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で反応器中に洗浄した。反応混合物を室温で２０時間（ＩＰＣ：大部分が脱保護された）、次いで５０℃で７時間撹拌した（完全な脱保護および主にＮ－アセチル－システイン－ＤＢＦ付加物）。反応混合物を室温に冷却し、フィルタにかけてＮ－アセチル－システイン－ＤＢＦ付加物の大部分を除去した。ろ過ケーキをＭｅＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した（５０℃、３００～６０ｍｂａｒ）。残渣をＭｅ－ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に再溶解し、水（２２５ｇ）中のＫ２ＣＯ３（２５ｇ）の溶液および水（２００ｍＬ）中のＮａＣｌ（２８ｇ）の溶液で順次２回洗浄した。溶液を減圧下（５０℃、３５０～１５ｍｂａｒ）で濃縮乾固して、生成物（油状物として１４．８ｇ）を９７％の粗収率で得た（２３０ｎｍでＬＣにより８５ａ％）。
【国際調査報告】