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特表2025-505632上昇したＨｂＡ１ｃを有する対象における体重減少の方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-02-28
(54)【発明の名称】上昇したＨｂＡ１ｃを有する対象における体重減少の方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4168 20060101AFI20250220BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20250220BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20250220BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20250220BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20250220BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20250220BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4168
A61P1/16
A61P3/04
A61P3/06
A61P3/10
A61P9/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024546294
(86)(22)【出願日】2023-02-06
(85)【翻訳文提出日】2024-09-30
(86)【国際出願番号】 US2023062065
(87)【国際公開番号】W WO2023150759
(87)【国際公開日】2023-08-10
(31)【優先権主張番号】63/307,470
(32)【優先日】2022-02-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/382,426
(32)【優先日】2022-11-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523436089
【氏名又は名称】リーバス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】カーン， シャハリヤール
(72)【発明者】
【氏名】ジョカスキー， ダイアン
(72)【発明者】
【氏名】ポルテル， フランシスコ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC38
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA42
4C086ZA70
4C086ZA75
4C086ZC33
4C086ZC35
(57)【要約】
本開示は、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、異常なＨｂＡ１ｃレベルを有する対象における体重、体脂肪量、肝臓脂肪を低減する方法を提供する。一態様において、本開示は、異常なＨｂＡ１ｃレベルを有する対象における体重減少のための方法を提供し、ここで、該方法は、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
異常なＨｂＡ１ｃレベルを有する対象における体重減少のための方法であって、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項2】
異常なＨｂＡ１ｃレベルを有する対象における体脂肪量の低減のための方法であって、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項3】
前記異常なＨｂＡ１ｃレベルが、上昇したＨｂＡ１ｃである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記対象が、５．７よりも大きい上昇したＨｂＡ１ｃレベルを有する、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
肝臓脂肪の上昇を有する対象における非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置するための方法であって、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項6】
肝臓脂肪の低減を必要とする対象において肝臓脂肪を低減するための方法であって、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項7】
前記対象が、高いボディマス指数を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記対象が、２８．０ｋｇ／ｍ２よりも大きいボディマス指数を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記対象が、２８．０～４５．０ｋｇ／ｍ２の間のボディマス指数を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項10】
前記対象が、上昇したＨｂＡ１ｃレベルを有する、請求項５から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記対象が、５．７よりも大きい上昇したＨｂＡ１ｃレベルを有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記肝臓脂肪の低減が、前記対象において少なくとも３０％である、請求項６から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記治療有効量が、１５０ｍｇである、請求項６から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記対象において約４０％の肝臓脂肪低減をもたらす、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記上昇したＨｂＡ１ｃレベルを有する前記対象において約４３％の肝臓脂肪低減をもたらす、請求項１３に記載の方法。
【請求項16】
前記治療有効量が、３００ｍｇである、請求項６から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記対象において約７０％の肝臓脂肪低減をもたらす、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
前記上昇したＨｂＡ１ｃレベルを有する前記対象において約７５％の肝臓脂肪低減をもたらす、請求項１５に記載の方法。
【請求項19】
前記治療有効量が、４５０ｍｇである、請求項６から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記対象において約７２％の肝臓脂肪をもたらす、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記上昇したＨｂＡ１ｃレベルを有する前記対象において約８６％の肝臓脂肪をもたらす、請求項１９に記載の方法。
【請求項22】
非アルコール性脂肪性肝臓疾患の進行を遅らせる、いずれかの先行する請求項に記載の方法。
【請求項23】
前記対象が、肥満、過剰な体脂肪、糖尿病、高血圧（高血圧症）、脂質異常症、高トリグリセリド血症、後天性リポジストロフィー、遺伝性リポジストロフィー、部分型リポジストロフィー、またはメタボリック症候群を患う、いずれかの先行する請求項に記載の方法。
【請求項24】
前記対象が、肥満または過剰な体脂肪を患う、いずれかの先行する請求項に記載の方法。
【請求項25】
前記対象が、糖尿病を患う、いずれかの先行する請求項に記載の方法。
【請求項26】
前記糖尿病が、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項27】
前記対象が、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される障害を患う、いずれかの先行する請求項に記載の方法。
【請求項28】
前記対象が、低減した運動耐容能、疲労、疲労感、エクササイズ後に回復するための時間の増加、および足首腫脹から選択される症状のうちの少なくとも１つを患っている、いずれかの先行する請求項に記載の方法。
【請求項29】
ＦＡＳＴスコアの低減を必要とする対象においてＦＡＳＴスコアを低減するための方法であって、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項30】
前記対象において進行性疾患のリスクを低減する、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記進行性疾患が、進行性線維症、または進行性線維性肝臓疾患ＮＡＳＨである、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
線維症、進行性線維症、または進行性線維性肝臓疾患ＮＡＳＨの処置を必要とする対象において線維症、進行性線維症、または進行性線維性肝臓疾患ＮＡＳＨを処置するための方法であって、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項33】
前記対象が、高いボディマス指数を有する、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記対象が、２８．０ｋｇ／ｍ２よりも大きいボディマス指数を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記対象が、２８．０～４５．０ｋｇ／ｍ２の間のボディマス指数を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項36】
前記対象が、上昇したＨｂＡ１ｃレベルを有する、請求項２９から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記対象が、５．７よりも大きい上昇したＨｂＡ１ｃレベルを有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記治療有効量が、１日当たり約３０ｍｇから約１４００ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇから約１００ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇから５５０ｍｇである、請求項１から１２または２９から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記治療有効量が、１日当たり約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、または６００ｍｇである、請求項１から１２または２９から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記治療有効量が、１日当たり約１５０ｍｇ、３００ｍｇ、または４５０ｍｇである、請求項１から１２または２９から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記治療有効量が、１日当たり約３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、または９５ｍｇである、請求項１から１２または２９から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールが、１日１回経口的に投与される、請求項１から１２または２９から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記対象が、５％、１０％、２０％、３０％、または４０％よりも大きい体重減少を経験する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記対象が、およそ４０％の体重減少を経験する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記治療有効量が、約１５０ｍｇであり、体重減少は１０％より大きい、請求項３４に記載の方法。
【請求項46】
前記治療有効量が、約３００ｍｇであり、体重減少は２０％より大きい、請求項３４に記載の方法。
【請求項47】
前記治療有効量が、約４５０ｍｇであり、体重減少は３０％より大きい、請求項３４に記載の方法。
【請求項48】
前記対象が、ｉ）少なくとも５％もしくは少なくとも３０％の体重の低減；
ｉｉ）少なくとも５ｍｍＨｇの血圧の低下；
ｉｉｉ）少なくとも０．５％のＨｂＡ１ｃの低減；
ｉｖ）少なくとも１０％の脂質の低減；および／または
ｖ）少なくとも３０％の肝臓脂肪の低減
のうちの少なくとも１つを経験する、先行する請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記対象が、ｉ）少なくとも５％もしくは少なくとも３０％の体重の低減；
ｉｉ）少なくとも５ｍｍＨｇの血圧の低下；
ｉｉｉ）少なくとも０．５％のＨｂＡ１ｃの低減；
ｉｖ）少なくとも１０％の脂質の低減；および／または
ｖ）少なくとも５０％の肝臓脂肪の低減
のうちの少なくとも１つを経験する、先行する請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記対象が、１．５％よりも大きいＨｂＡ１ｃの低減を経験する、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項51】
肥満、高血圧症、または糖尿病の進行を遅らせる、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
この国際ＰＣＴ出願は、２０２２年２月７日に出願された米国仮出願第６３／３０７，４７０号および２０２２年１１月４日に出願された米国仮出願第６３／３８２，４２６号の優先権および利益を主張し、これらの内容は、参照によりそれら全体で本明細書に組み込まれる。
この国際ＰＣＴ出願は、２０２２年２月７日に出願された米国仮出願第６３／３０７，４７０号および２０２２年１１月４日に出願された米国仮出願第６３／３８２，４２６号の優先権および利益を主張し、これらの内容は、参照によりそれら全体で本明細書に組み込まれる。
【0002】
技術分野
本開示は、異常なＨｂＡ１ｃレベルを有する対象における体重、体脂肪量、および肝臓脂肪を低減する方法を提供し、ここで、該方法は、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ（2,4-initrophenoxy））メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
本開示は、異常なＨｂＡ１ｃレベルを有する対象における体重、体脂肪量、および肝臓脂肪を低減する方法を提供し、ここで、該方法は、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ（2,4-initrophenoxy））メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【背景技術】
【0003】
背景
肥満は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）および非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）など多くの共通の疾患の発症にとっての周知の危険因子である。肥満は、健康リスクを与える任意の程度の過剰な脂肪症（ａｄｉｐｏｓｉｔｙ）として最もよくみなされる。グリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃは、対象の血中グルコースレベルを指し示すバイオマーカーであり、糖尿病を診断するための他のマーカーと一緒に使用される。肥満および過体重は、上昇したＨｂＡ１ｃを引き起こす多くの因子の１つである。上昇したＨｂＡ１ｃレベルは、心疾患、肝臓疾患、膵臓疾患、腎臓疾患などの合併症を発症するより高いリスクと関連してきた。そのため、上昇したＨｂＡ１ｃを有する対象における体重を低減するための有効な処置に対する大きな必要がある。
肥満は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）および非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）など多くの共通の疾患の発症にとっての周知の危険因子である。肥満は、健康リスクを与える任意の程度の過剰な脂肪症（ａｄｉｐｏｓｉｔｙ）として最もよくみなされる。グリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃは、対象の血中グルコースレベルを指し示すバイオマーカーであり、糖尿病を診断するための他のマーカーと一緒に使用される。肥満および過体重は、上昇したＨｂＡ１ｃを引き起こす多くの因子の１つである。上昇したＨｂＡ１ｃレベルは、心疾患、肝臓疾患、膵臓疾患、腎臓疾患などの合併症を発症するより高いリスクと関連してきた。そのため、上昇したＨｂＡ１ｃを有する対象における体重を低減するための有効な処置に対する大きな必要がある。
【0004】
脂肪沈着を低下させるための手段としてミトコンドリアの化学的脱共役剤の投与は、長年の間の科学的な目標であった。ミトコンドリアの酸化的リン酸化を脱共役させるいくつかの小分子がある一方で、最もよく知られているのは、２，４－ジニトロフェノール（ＤＮＰ）である。ＤＮＰは、頑強な効果で脱共役させることが知られているが、それは、残念ながら、許容できない高い率の著しい有害効果と関連する（J. Med. Toxicol. 2011 Sep; 7(3): 205-212）。これらの有害効果は、高体温、頻拍、発汗および頻呼吸（ｔａｃｈｙｐｎｏｅａ）を含むことがあり、最終的に死亡に至る。小さく高透過性の親油性酸であり、ＤＮＰは、胃において急速に吸収される。高濃度は、急速に分布し、直ちに脱共役し、短時間で高レベルの熱を生成する。したがって、ＤＮＰは、小さい治療指数を有し、過剰摂取において極めて危険である。ＤＮＰは、１９３８年の連邦食品医薬品化粧品法によって「ヒトの消費には極めて危険であり不向きである」と標記された。したがって、ミトコンドリア関連の障害または状態を安全に処置することができる脱共役剤の必要がある。
５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールは、新規な小分子脱共役剤（化合物１）である。それは、制御代謝加速剤（ＣＭＡ）として働く。それは、代謝性疾患の根本的原因、体内の脂肪および糖の蓄積に有効に取り組むように設計されている。ＣＭＡは、細胞代謝を改善するとともにエネルギー支出およびカロリー消費を増加させるように働き、脂肪の蓄積を低減する。新たな制御されかつ標的化された手法を使用して、化合物１は、エネルギーを散逸させるとともに毎日のカロリーの２０％～４０％を占める体内の進行中のプロセスであるミトコンドリアのプロトン漏出を増加させることができる。化合物１は、ミトコンドリア脱共役機序を活用して、基質利用を増加させる。
５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールは、新規な小分子脱共役剤（化合物１）である。それは、制御代謝加速剤（ＣＭＡ）として働く。それは、代謝性疾患の根本的原因、体内の脂肪および糖の蓄積に有効に取り組むように設計されている。ＣＭＡは、細胞代謝を改善するとともにエネルギー支出およびカロリー消費を増加させるように働き、脂肪の蓄積を低減する。新たな制御されかつ標的化された手法を使用して、化合物１は、エネルギーを散逸させるとともに毎日のカロリーの２０％～４０％を占める体内の進行中のプロセスであるミトコンドリアのプロトン漏出を増加させることができる。化合物１は、ミトコンドリア脱共役機序を活用して、基質利用を増加させる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】J. Med. Toxicol. 2011 Sep; 7(3): 205-212
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
概要
一態様において、本開示は、異常なＨｂＡ１ｃレベルを有する対象における体重減少のための方法を提供し、ここで、該方法は、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
一態様において、本開示は、異常なＨｂＡ１ｃレベルを有する対象における体重減少のための方法を提供し、ここで、該方法は、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【0007】
ある特定の実施形態では、異常なＨｂＡ１ｃレベルは、上昇したＨｂＡ１ｃである。
【0008】
別の態様において、本開示は、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、肝臓脂肪の低減を必要とする対象において肝臓脂肪を低減するための方法を提供する。
【0009】
ある特定の実施形態では、方法は、対象における肝臓脂肪の低減をもたらす。
【0010】
ある特定の実施形態では、方法は、肝臓脂肪の上昇を有する対象における非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置するためのものである。
【0011】
ある特定の実施形態では、対象は、高いボディマス指数（ＢＭＩ）を有する。
【0012】
ある特定の実施形態では、対象における肝臓脂肪の低減は、対象において少なくとも３０％である。
【0013】
ある特定の実施形態では、肝臓脂肪の低減は、上昇したＨｂＡ１ｃレベルを有する対象において少なくとも４０％である。
【0014】
ある特定の実施形態では、方法は、非アルコール性脂肪性肝臓疾患の進行を遅らせる。
【0015】
特定の実施形態では、対象は、肥満、過剰な体脂肪、糖尿病、高血圧（高血圧症）、脂質異常症、高トリグリセリド血症、後天性リポジストロフィー、遺伝性リポジストロフィー、部分型リポジストロフィー、またはメタボリック症候群を患う。
【0016】
ある特定の実施形態では、対象は、低減した運動耐容能、疲労（ｆａｔｉｇｕｅ）、疲労感（ｔｉｒｅｄｎｅｓｓ）、エクササイズ後に回復するための時間の増加、および足首腫脹から選択される症状のうちの少なくとも１つを患っている。
【0017】
特定の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される障害を患う。
【0018】
特定の実施形態では、化合物１の治療有効量は、１日当たり約３０ｍｇから約１４００ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇから約１００ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、または１日１回経口的に２００ｍｇから５５０ｍｇである。
【0019】
ある特定の実施形態では、対象は、化合物１の投与後に体重減少を経験し、ここで、体重減少は、５％、１０％、２０％、または３０％よりも大きい。
【0020】
一実施形態では、対象は、
ｉ）少なくとも５％または少なくとも３０％の体重の低減；
ｉｉ）少なくとも５ｍｍＨｇの血圧の低下；
ｉｉｉ）少なくとも０．５％の、または少なくとも１．５％のＨｂＡ１ｃの低減
のうちの少なくとも１つを経験する。
ｉ）少なくとも５％または少なくとも３０％の体重の低減；
ｉｉ）少なくとも５ｍｍＨｇの血圧の低下；
ｉｉｉ）少なくとも０．５％の、または少なくとも１．５％のＨｂＡ１ｃの低減
のうちの少なくとも１つを経験する。
【0021】
別の実施形態では、方法は、肥満、高血圧症、または糖尿病の進行を遅らせる。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【発明を実施するための形態】
【0031】
詳細な記載
定義
本発明の様々な実施形態および態様が、本明細書において示され、記載されているが、こうした実施形態および態様が、ほんの一例によって提供されることは、当業者に明白であろう。多数の変動、変化および置換が、ここで、本発明から逸脱することなく当業者に生じるであろう。本明細書に記載されている本発明の実施形態の様々な代替は、本発明を実践する際に用いることができると理解されるべきである。
定義
本発明の様々な実施形態および態様が、本明細書において示され、記載されているが、こうした実施形態および態様が、ほんの一例によって提供されることは、当業者に明白であろう。多数の変動、変化および置換が、ここで、本発明から逸脱することなく当業者に生じるであろう。本明細書に記載されている本発明の実施形態の様々な代替は、本発明を実践する際に用いることができると理解されるべきである。
【0032】
本明細書において使用されているセクション見出しは、構成目的のためだけであり、記載されている主題を限定すると解釈されるべきでない。限定せずに、特許、特許出願、記事、本、マニュアル、および論文などの本出願において引用されている全ての文献または文献の一部は、本明細書によって、任意の目的のためにそれら全体で参照により明確に組み込まれる。
【0033】
５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールは、新規な小分子脱共役剤である。それは、以下の構造を有する：
【化1】
【0034】
５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールは、ＷＯ２０１８／１２９２５８に記載されている手順によって調製することができる。
【0035】
この開示において、化合物１およびＣＭ１は、相互交換可能である。それら両方は、５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールを指す。
【0036】
「ａ」または「ａｎ」という用語は、本明細書において使用されている場合、１つまたは複数を意味する。
【0037】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」および「有する」という用語ならびにその派生語は、本明細書において、包括的なオープンエンド用語として相互交換可能に使用される。例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、または「有する」の使用は、含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）、有される、または含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）要素が何であれ、動詞を含有する節の主語によって包含される唯一の要素ではないことを意味する。
【0038】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者が、特定された値と合理的に同様であると考える特定された値を含む、ある範囲の値を意味する。一部の実施形態では、「約」という用語は、当技術分野において一般に許容される測定を使用して標準偏差以内を意味する。一部の実施形態では、「約」は、特定された値の＋／－１０％、＋／－５％、または＋／－２％に及ぶ範囲を意味する。一部の実施形態では、「約」は、特定された値を意味する。
【0039】
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」または「和らげること」または「好転させること」または「低減すること」は、本明細書において相互交換可能に使用される。これらの用語は、以下に限定されないが、治療利益などの有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。治療利益によって、処置されている基礎障害の根絶または好転を意味する。その上、治療利益は、対象が依然として基礎障害に苦しんでいることがあるにもかかわらず改善が対象において観察されるような、基礎障害と関連する生理学的症状の１つまたは複数の根絶または好転で達成される。処置は、疾患の臨床症状の発症が組成物の投与によって遅くなるのを引き起こすこと；疾患を抑制すること、すなわち、疾患の臨床症状の低減を引き起こすこと；疾患を阻害すること、すなわち、症状の初期出現の後、組成物の投与によって臨床症状の発症を停止すること；および／または疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行を、それらの初期出現後の組成物の投与によって引き起こすことを含む。
【0040】
「患者」または「対象」または「それを必要とする対象」は、本明細書において提供されている方法を使用することによって処置することができる疾患または状態を患うまたはそれに罹りやすい生体を指す。該用語は、対象が特定の疾患と診断されたことを必ずしも指し示しているわけでないが、典型的には、医療上の監督下にある個体を指す。非限定的な例は、ヒト、他の哺乳動物を含む。
【0041】
本明細書で使用される場合、開示されている化合物の「投与」は、任意の適当な製剤または投与経路を使用して、例えば、本明細書に記載されている通りに、本明細書に記載されている通りの化合物、またはそのプロドラッグもしくは他の薬学的に許容される誘導体を対象に送達することを包含する。
【0042】
「薬学的に許容される」は、獣医学的またはヒト薬学的使用に適当である医薬組成物を調製することにおいて有用である化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。
【0043】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という言語は、無機酸、無機塩基、有機酸、無機塩基、溶媒和物、水和物、およびその包接体などの薬学的に許容される非毒性酸および塩基から調製される投与化合物の塩を指す。
【0044】
「有効量」は、明記されている目的を達成する（例えば、それが投与される効果を達成する、疾患を処置する、酵素活性を低減する、疾患または状態の１つまたは複数の症状を低減する、細胞におけるウイルス複製を低減する）のに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の処置またはその症状（単数）もしくは症状（複数）の低減に寄与するのに十分な量であり、「治療有効量」と称することもできる。症状（単数）または症状（複数）の「低減」（およびこの成句の文法的等価物）は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の低下、または症状（複数可）の排除を意味する。有効性は、「－倍」の増加または低下と表すこともできる。例えば、治療有効量は、対照よりも少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍、またはそれを超える効果を有することができる。
【0045】
本明細書で使用される場合、対象における「体温の上昇」という用語は、対象に対する有害作用と関連する体温上昇を指すが、疾病、身体的不快感または疼痛、昏睡および死亡に限定されない。非限定的な一実施形態では、体温の有意な上昇は、約０．５℃、約１℃、約１．５℃、約２℃、約２．５℃、約３℃、約３．５℃、約４℃、約４．５℃、約５℃、約５．５℃、約６℃またはそれより高い上昇である。
【0046】
本明細書で使用される場合、「肝臓脂肪の上昇」は、一般に、肝臓の重量の８％超が脂肪で構成される場合を指す。しかしながら、ＡＡＳＬＤは、ＮＡＦＬＤの肝臓脂肪の上昇を５％と定義した。Chalasani et al., Hepatology, 2018 67: 328-357. Le et al. Diabetes,2022; 71 (Supplement_1) 119-OR。他は、任意のレベルでの肝臓脂肪の任意の上昇が不健康であると示唆した。Minhdale etal. Diabetes 2022; 71(Supplement_1):119-OR。他の研究者は、任意の肝臓脂肪の存在が異常であり得、およそ２％の［肝臓脂肪含量］カットオフは、非アルコール性脂肪性肝臓疾患を定義するのに最適であり得ると示唆した。
【0047】
処置の方法
【0048】
一態様において、本明細書において提供されるのは、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、異常なＨｂＡ１ｃレベルを有する対象における体重減少のための方法である。
【0049】
糖尿病を有しない人々では、ヘモグロビンＨｂＡ１ｃレベルについての正常範囲は、４％から５．６％の間である。５．７％から６．４％の間のヘモグロビンＨｂＡ１ｃレベルは、前糖尿病および糖尿病を発症するより高いリスクとして特徴付けすることができる。６．５％またはそれより高いレベルは、糖尿病と考えられる。
【0050】
ある特定の実施形態では、異常なＨｂＡ１ｃレベルは、上昇したＨｂＡ１ｃである。
【0051】
別の実施形態では、対象は、５．７よりも大きい上昇したＨｂＡ１ｃレベルを有する。
【0052】
ある特定の実施形態では、対象は、肥満、過剰な体脂肪、糖尿病、高血圧（高血圧症）、脂質異常症、高トリグリセリド血症、後天性リポジストロフィー、遺伝性リポジストロフィー、部分型リポジストロフィー、またはメタボリック症候群を患う。
【0053】
ある特定の実施形態では、対象は、肥満または過剰な体脂肪を患う。
【0054】
ある特定の実施形態では、対象は、糖尿病を患う。
【0055】
ある特定の実施形態では、糖尿病は、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）である。
【0056】
別の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される障害を患う。
【0057】
ある特定の実施形態では、対象は、低減した運動耐容能、疲労、疲労感、エクササイズ後に回復するための時間の増加、および足首腫脹から選択される症状のうちの少なくとも１つを患っている。
【0058】
別の態様において、本明細書において提供されているのは、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における体脂肪量を低減するための方法である。
【0059】
別の態様において、本明細書において提供されているのは、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、肝臓脂肪の低減を必要とする対象において肝臓脂肪を低減するための方法である。
【0060】
ある特定の実施形態では、それを必要とする対象は、肝臓脂肪の上昇を有する。
【0061】
ある特定の実施形態では、上記方法は、対象における肝臓脂肪の低減をもたらす。
【0062】
【0063】
ある特定の実施形態では、方法は、肝臓脂肪の上昇を有する対象における非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置することである。
【0064】
ある特定の実施形態では、対象は、高いボディマス指数（ＢＭＩ）を有する。
【0065】
ある特定の実施形態では、対象における肝臓脂肪の低減は、対象において少なくとも３０％である。
【0066】
ある特定の実施形態では、肝臓脂肪の低減は、上昇したＨｂＡ１ｃレベルを有する対象において少なくとも４０％である。
【0067】
ある特定の実施形態では、対象のＢＭＩは、２８．０ｋｇ／ｍ２よりも大きい。
【0068】
ある特定の実施形態では、対象のＢＭＩは、２８．０から４５．０ｋｇ／ｍ２の間である。
【0069】
ある特定の実施形態では、体重低減は、脂肪低減に起因する。
【0070】
ある特定の実施形態では、体重低減は、肝臓脂肪低減に起因する。
【0071】
ある特定の実施形態では、治療有効量は、１５０ｍｇであり、肝臓脂肪の低減は、対象において約４０％である。
【0072】
ある特定の実施形態では、治療有効量は、１５０ｍｇであり、肝臓脂肪の低減は、上昇したＨｂＡ１ｃレベルを有する対象において肝臓脂肪の約４３％である。
【0073】
ある特定の実施形態では、治療有効量は、３００ｍｇであり、肝臓脂肪の低減は、上昇したＨｂＡ１ｃレベルを有する対象において約７０％である。
【0074】
ある特定の実施形態では、治療有効量は、３００ｍｇであり、肝臓脂肪の低減は、上昇したＨｂＡ１ｃレベルを有する対象において約７５％である。
【0075】
ある特定の実施形態では、治療有効量は、４５０ｍｇであり、肝臓脂肪の低減は、対象において約７２％である。
【0076】
ある特定の実施形態では、治療有効量は、４５０ｍｇであり、肝臓脂肪の低減は、上昇したＨｂＡ１ｃレベルを有する対象において約８６％である。
【0077】
ある特定の実施形態では、方法は、非アルコール性脂肪性肝臓疾患の進行を遅らせる。
【0078】
ある特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、ＮＡＦＬＤを有する対象が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に進むリスクを低減するための方法を提供し、ここで、対象は、肝臓脂肪の上昇を有する。
【0079】
別の態様において、ＮＡＦＬＤを有する患者は、上昇した脂肪症、または上昇したＨｂＡ１ｃを有する。
【0080】
ある特定の実施形態では、対象は、肥満、過剰な体脂肪、糖尿病、高血圧（高血圧症）、脂質異常症、高トリグリセリド血症、後天性リポジストロフィー、遺伝性リポジストロフィー、部分型リポジストロフィー、またはメタボリック症候群を患う。
【0081】
ある特定の実施形態では、方法は、肥満、高血圧症、または糖尿病の進行を遅らせる。
【0082】
別の態様において、ここに開示されているのは、治療有効量の５－［（２，４－ジニトロフェノキシ）メチル］－１－メチル－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における線維症、進行性線維症、または進行性線維性肝臓疾患ＮＡＳＨを処置するための方法である。
【0083】
ある特定の実施形態では、治療有効量は、１日当たり約３０ｍｇから約１４００ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇから約１００ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇから５５０ｍｇである。
【0084】
ある特定の実施形態では、治療有効量は、１日当たり約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、または６００ｍｇである。
【0085】
ある特定の実施形態では、治療有効量は、１日当たり約３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、または９５ｍｇである。
【0086】
ある特定の実施形態では、治療有効量は、１日当たり約１５０ｍｇ、３００ｍｇ、または４５０ｍｇである。
【0087】
ある特定の実施形態では、化合物１は、１日１回経口的に投与される。
【0088】
ある特定の実施形態では、対象は、化合物１の投与後に体重減少を経験し、ここで、改善は、５％、１０％、＞２０％、または３０％より大きい体重減少を含む。
【0089】
ある特定の実施形態では、化合物１の治療有効量は、約１５０ｍｇであり、体重減少は、１０％より大きい。
【0090】
ある特定の実施形態では、化合物１の治療有効量は、約３００ｍｇであり、体重減少は、２０％より大きい。
【0091】
ある特定の実施形態では、化合物１の治療有効量は、約４５０ｍｇであり、体重減少は、３０％より大きい。
【0092】
ある特定の実施形態では、対象は、
ｉ）少なくとも５％もしくは少なくとも３０％の体重の低減；
ｉｉ）少なくとも５ｍｍＨｇの血圧の低下；
ｉｉｉ）少なくとも０．５％のＨｂＡ１ｃの低減、
ｉｖ）少なくとも１０％の脂質の低減；および／または
ｖ）少なくとも３０％の肝臓脂肪の低減
のうちの少なくとも１つを経験する。
ｉ）少なくとも５％もしくは少なくとも３０％の体重の低減；
ｉｉ）少なくとも５ｍｍＨｇの血圧の低下；
ｉｉｉ）少なくとも０．５％のＨｂＡ１ｃの低減、
ｉｖ）少なくとも１０％の脂質の低減；および／または
ｖ）少なくとも３０％の肝臓脂肪の低減
のうちの少なくとも１つを経験する。
【0093】
ある特定の実施形態では、対象は、
ｉ）少なくとも５％もしくは少なくとも３０％の体重の低減；
ｉｉ）少なくとも５ｍｍＨｇの血圧の低下；
ｉｉｉ）少なくとも０．５％のＨｂＡ１ｃの低減、
ｉｖ）少なくとも１０％の脂質の低減；および／または
ｖ）少なくとも５０％の肝臓脂肪の低減
のうちの少なくとも１つを経験する。
ｉ）少なくとも５％もしくは少なくとも３０％の体重の低減；
ｉｉ）少なくとも５ｍｍＨｇの血圧の低下；
ｉｉｉ）少なくとも０．５％のＨｂＡ１ｃの低減、
ｉｖ）少なくとも１０％の脂質の低減；および／または
ｖ）少なくとも５０％の肝臓脂肪の低減
のうちの少なくとも１つを経験する。
【0094】
ある特定の実施形態では、対象は、少なくとも１．５％のＨｂＡ１ｃの低減を経験する。
【0095】
ある特定の実施形態では、方法は、肥満、高血圧症、または糖尿病の進行を遅らせる。
【0096】
医薬剤形
【0097】
本開示は、化合物１またはその薬学的に許容される塩の新規な医薬剤形を含む。本明細書に記載されている剤形は、対象への経口投与に適当である。剤形は、以下に限定されないが、カプセルまたは錠剤などの経口投与に適当な任意の形態であってよい。一部の実施形態では、本開示は、約３０ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、または２００ｍｇから５５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を含有する単一の単位投与量カプセルまたは錠剤形態を提供する。一部の実施形態では、化合物１は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル中で投与される。
【0098】
一部の実施形態では、単位投与量における化合物１の量は、約３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５１０ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、または１４００ｍｇである。一部の実施形態では、単一の単位剤形は、カプセルである。一部の実施形態では、単一の単位剤形は、錠剤である。
【0099】
一部の実施形態では、単位投与量における化合物１の量は、約３０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、１０５０ｍｇ、または１４００ｍｇである。一部の実施形態では、単位投与量における化合物１の量は、約２００ｍｇ、４００ｍｇ、または５５０ｍｇである。一部の実施形態では、単位投与量における化合物１の量は、約１７０ｍｇ、３４０ｍｇ、５１０ｍｇである。一部の実施形態では、単位投与量における化合物１の量は、約１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇである。
【0100】
投与経路
【0101】
哺乳動物における体重増加を制御または防止するための治療的使用において、本開示の化合物またはそれの医薬組成物は、経口的に、または非経口的に投与することができる。
【実施例】
【0102】
（実施例１）
肝臓脂肪の上昇および高いボディマス指数（ＢＭＩ）を有する対象における化合物１の第２ａ相研究
肝臓脂肪の上昇および高いボディマス指数（ＢＭＩ）を有する対象における化合物１の第２ａ相研究
【0103】
これは、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝臓脂肪の上昇（＞８％）、およびボディマス指数（ＢＭＩ）の上昇（２８ｋｇ／ｍ２から４５ｋｇ／ｍ２）を有する対象において、プラセボと比較した、３用量の経口投与化合物１の安全性および有効性を評価するための、６１日の無作為化二重盲検試験プラセボ対照試験であった。対象を糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ≧５．７％）によって層別化した。一次エンドポイントは、磁気共鳴画像法プロトン密度脂肪率（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）によって評価されたベースラインから６１日目までの肝臓脂肪含量における相対的な変化であり；二次エンドポイントは、安全性、身体組成の変化、体重、血糖制御、および炎症マーカーを含んでいた。
【0104】
８０人の対象を登録した（プラセボｎ＝２０、化合物１ １５０ｍｇ ｎ＝２０、３００ｍｇ ｎ＝２１、４５０ｍｇ ｎ＝１９）。ベースライン時に、ＨｂＡ１ｃを対象の４０％において上昇させた。６１日目に、化合物１処置対象およびＨｂＡ１ｃサブセットにおける肝臓脂肪の絶対的低減および相対的低減は、非常に有意であった（プラセボに対してｐ＜０．０００１）。ＭＲＩ－ＰＤＦＦによって肝臓脂肪の３０％またはそれより大きい低減を使用する応答者分析は、化合物１の１５０ｍｇ、３００ｍｇ、および４５０ｍｇ用量についてそれぞれ４０％、７１％、および７２％において、ならびにＨｂＡ１ｃサブセットにおいて４３％、７５％、および８６％、それに対してプラセボで０～５％において応答を示した（全ての比較についてｐ＜０．０５）。化合物１処置は、全身脂肪、体重、炎症マーカー、および糖化アルブミンの有意な低減と関連した。除脂肪体重は保存された。重篤な有害事象は生じなかった。６人の対象は、早期に、化合物１で３人（１５０ｍｇ ｎ＝２、３００ ｎ＝１）およびプラセボで３人が中断した。下痢および潮紅が、最もしばしば軽度に、それぞれ化合物１の対象の３５％および２５％において生じた。
【0105】
研究設計
【0106】
これは、高いＢＭＩおよび肝臓脂肪の上昇のエビデンスを有する健康な対象における化合物１の安全性および有効性を評価するための、第２相、単一施設、無作為化、並行群、二重盲検、プラセボ対照の研究であった。対象を４５日の期間にわたってスクリーニングし、適格な対象を、６１日間の絶食条件下で、１日１回の経口用量の化合物１を１５０ｍｇ、３００ｍｇ、もしくは４５０ｍｇで、または対応するプラセボを受けるように無作為化した。無作為化は、＜５．７％のＨｂＡ１ｃとして定義されている通常のベースラインおよび≧５．７％のＨｂＡ１ｃとして定義されている高いベースラインを用いて、糖化ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）によって層別化した。最終の追跡調査来院が最後の用量後の１０日から１４日以内に行った。図１を参照されたい。
【0107】
無作為化は、ＨｂＡ１ｃによってブロック化および層別化される。対象は、２つのＨｂＡ１ｃ層：＜５．７％のＨｂＡ１ｃとして定義されている通常のベースラインＨｂＡ１ｃを有する対象の一方のサブグループおよび５．７％から９．０％の間（両端の値を含む）のＨｂＡ１ｃとして定義されている高いベースラインＨｂＡ１ｃを有する対象の他方のサブグループに層別化される。
【0108】
目的
この研究の主な有効性および安全目的は以下である：
有効性：
・プラセボと比較して化合物１で処置されたＢＭＩの上昇を有する対象においてベースラインから６１日目まで磁気共鳴画像法プロトン密度脂肪率（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）によって評価される場合の肝臓脂肪含量の低減を評価すること。
安全性：
・ＢＭＩによって定義されている通りの過体重および肥満の対象において６１日間の化合物１の反復毎日投薬の安全性および耐容性を評価すること。
この研究の二次目的は以下である：
・６１日間の化合物１処置後の体重減少の速度および量を評価すること。
・６１日間の化合物１処置後のＭＲＩによる全身脂肪症におけるベースラインからの変化を評価すること。
・高いＢＭＩを有する対象における６１日間の投薬にわたる、化合物１およびそれの代謝物、ＤＮＰおよびＭ１の薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを特徴付けること。
・化合物１での投薬後の肝臓脂肪含量における変化と肝臓組成の尺度におけるベースラインからの変化を評価および相関させること。
・代謝的および心血管的危険因子に対する化合物１の薬力学的（ＰＤ）効果を調査すること。
・メタボロミクス、プロテオミクスおよびリピドミクスのプロファイルに対する化合物１のＰＤ効果を調査すること、
・データが許容する場合、化合物１の有効性およびＰＤ効果の用量／曝露関係を特徴付けること。
この研究の主な有効性および安全目的は以下である：
有効性：
・プラセボと比較して化合物１で処置されたＢＭＩの上昇を有する対象においてベースラインから６１日目まで磁気共鳴画像法プロトン密度脂肪率（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）によって評価される場合の肝臓脂肪含量の低減を評価すること。
安全性：
・ＢＭＩによって定義されている通りの過体重および肥満の対象において６１日間の化合物１の反復毎日投薬の安全性および耐容性を評価すること。
この研究の二次目的は以下である：
・６１日間の化合物１処置後の体重減少の速度および量を評価すること。
・６１日間の化合物１処置後のＭＲＩによる全身脂肪症におけるベースラインからの変化を評価すること。
・高いＢＭＩを有する対象における６１日間の投薬にわたる、化合物１およびそれの代謝物、ＤＮＰおよびＭ１の薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを特徴付けること。
・化合物１での投薬後の肝臓脂肪含量における変化と肝臓組成の尺度におけるベースラインからの変化を評価および相関させること。
・代謝的および心血管的危険因子に対する化合物１の薬力学的（ＰＤ）効果を調査すること。
・メタボロミクス、プロテオミクスおよびリピドミクスのプロファイルに対する化合物１のＰＤ効果を調査すること、
・データが許容する場合、化合物１の有効性およびＰＤ効果の用量／曝露関係を特徴付けること。
【0109】
包含基準
対象は、適格であるための全ての以下の包含基準を満たさなければならない：
１．２８．０ｋｇ／ｍ２から４５．０ｋｇ／ｍ２の間（両端の値を含む）のＢＭＩを有する、インフォームドコンセント時に２８歳から６５歳（両端の値を含む）の成人男性または女性。
ａ．出産可能な女性対象は、非授乳中であり、スクリーニング時の陰性尿妊娠試験によって確認されるように妊娠しておらず、研究薬物の最後の用量後３０日まで、少なくとも４週間にわたり避妊の有効な方法または第１の研究薬物投与の前２週間にわたりバリア方法を使用するのを継続することに同意しなければならない。
ｂ．出産可能な女性対象は、研究中および研究薬物の最後の用量後少なくとも３０日間、卵子を提供してはいけない。
ｃ．出産不可能な女性対象は、外科的に不妊であるか（例えば、子宮摘出、両側卵管結紮、卵巣摘出）または閉経後（スクリーニング時に＞４０Ｕ／Ｌの卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）で、＞１年間月経がない）でなければならない。
ｄ．精管切除を受けていない男性対象および／または精管切除を受けたが精子について２回の外科手術後陰性試験を有していない対象は、研究薬物の第１の用量の時から研究薬物の最後の用量後３０日まで避妊の許容される方法を使用すること、ならびに研究中および研究薬物の最後の用量後少なくとも３０日間精子を提供しないことに同意しなければならない。
対象は、適格であるための全ての以下の包含基準を満たさなければならない：
１．２８．０ｋｇ／ｍ２から４５．０ｋｇ／ｍ２の間（両端の値を含む）のＢＭＩを有する、インフォームドコンセント時に２８歳から６５歳（両端の値を含む）の成人男性または女性。
ａ．出産可能な女性対象は、非授乳中であり、スクリーニング時の陰性尿妊娠試験によって確認されるように妊娠しておらず、研究薬物の最後の用量後３０日まで、少なくとも４週間にわたり避妊の有効な方法または第１の研究薬物投与の前２週間にわたりバリア方法を使用するのを継続することに同意しなければならない。
ｂ．出産可能な女性対象は、研究中および研究薬物の最後の用量後少なくとも３０日間、卵子を提供してはいけない。
ｃ．出産不可能な女性対象は、外科的に不妊であるか（例えば、子宮摘出、両側卵管結紮、卵巣摘出）または閉経後（スクリーニング時に＞４０Ｕ／Ｌの卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）で、＞１年間月経がない）でなければならない。
ｄ．精管切除を受けていない男性対象および／または精管切除を受けたが精子について２回の外科手術後陰性試験を有していない対象は、研究薬物の第１の用量の時から研究薬物の最後の用量後３０日まで避妊の許容される方法を使用すること、ならびに研究中および研究薬物の最後の用量後少なくとも３０日間精子を提供しないことに同意しなければならない。
【0110】
除外基準
対象は、以下の基準のいずれかが満たされれば、研究から除外される：
１．インスリン制御されている糖尿病。
２．妊娠中もしくは授乳中または妊娠する予定があること。
３．以下に限定されないが、ＭＲＩスキャナーまたは外科的クリップ／金属移植片／破片（ｓｈｒａｐｎｅｌ）になじまないことなどの、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）に対する不耐性またはＭＲＩ手技が禁忌である状態を有すること。対象は、閉所恐怖症でなく、閉所恐怖症の履歴、または閉ざされたもしくは小さい空間の不耐性を有していてはならない。
４．研究の前３カ月における＞５％またはスクリーニングの前６カ月における＞１０％の体重増加または減少。
５．スクリーニングの５年以内のラップバンディング（ｌａｐ ｂａｎｄｉｎｇ）、胃内バルーン、十二指腸空腸スリーブ、または肥満外科手術の履歴、研究参加の終了の前の肥満外科手術の予定、または特殊な食事、エクササイズプログラムもしくは両方のいずれかを介してこの研究中に体重を減少させる予定。
６．悪性高体温の履歴。
７．原因が不明な慢性の重篤な再発性皮膚発疹の履歴。
８．以下に限定されないが、スクリーニングの前６カ月における一過性虚血性発作、脳卒中、不整脈、失神、不安定狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、または制御されない高血圧症などの、心血管疾患の履歴または現在の臨床的に重大な心血管疾患。（制御されない高血圧症は、適切なサイズのカフを用いて座位における３つの安静時決定の平均に基づき、≧１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧または≧１００ｍｍＨｇの拡張期血圧と定義される）。
９．＜４５ｂｐｍまたは＞１１０ｂｐｍの安静時心拍数。
１０．スクリーニングＥＣＧで、または履歴により：
ａ．ＱＴ／ＱＴｃＦ間隔の著しいベースライン延長（例えば、男性では＞４５０ｍｓｅｃおよび女性では＞４７０ｍｓｅｃのＱＴｃＦ間隔の反復実証）。
ｂ．多形性心室頻拍（ＴｄＰ）についての付加的な危険因子の履歴（例えば、心不全、低カリウム血症、ＱＴ延長症候群の家族歴）または起源が不明な心臓突然死の家族歴。
１１．腎臓疾患、腎臓移植、またはＣＫＤ－ＥＰＩクレアチニン式（NKF 2009; https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009）に基づく＜５０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２の推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）。
１２．慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺線維症、または喘息などの、慢性の毎日薬物療法を必要とする重大な肺疾患。
１３．未処置の肥満低換気症候群（ＯＨＳ）または閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）。
１４．以下に限定されないが、自己免疫性肝臓疾患、ウイルス性肝炎、遺伝性ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、ウイルソン病、アルファ－１－抗トリプシン欠損、アルコール性肝臓疾患、妊娠の急性脂肪肝または薬物誘発（アセトアミノフェンを含める）肝臓疾患など、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）以外の肝臓疾患の履歴または活動性（急性または慢性）肝臓疾患。
１５．臨床的に重大な胃不全麻痺、炎症性腸疾患の履歴もしくはその処置、または胆嚢摘出を除く上部消化管の任意の外科手術、もしくはメディカルモニターによって承認されている副次的胃手順。
１６．腹水、肝性脳症、または静脈瘤出血などの、硬変および／または肝代償不全の履歴。
１７．スクリーニングの１年以内の急性膵炎または任意の原因の慢性膵炎の履歴。
１８．５００ｍｇ／ｄＬを超える血清トリグリセリド濃度。
１９．＞９．０％のＨｂＡ１ｃ。
２０．過去における任意時の網膜剥離の家族（母／父／きょうだい）および／または個人履歴。
２１．緑内障の任意の履歴または現在の診断。
２２．スクリーニング眼科検査での以下のエビデンス：
ａ．処置を必要とする周辺網膜病理、網膜裂孔、または処置を必要とする格子。
ｂ．光学コヒーレンス断層撮影（ＯＣＴ）および検査によって示されている場合の黄斑滲出物または黄斑浮腫を有する糖尿病性網膜症。
ｃ．黄斑パッカー（網膜上膜）および黄斑変性症などの、視覚に影響する任意の活動性黄斑疾患。
ｄ．眼科医によって決定される場合の視覚的に重大な白内障。
ｅ．黄斑変性症のための抗ＶＥＧＦ剤の任意の以前の硝子体内注射。
ｆ．前の硝子体切除の履歴。
２３．基底細胞もしくは扁平上皮細胞皮膚がん、子宮頸上皮内癌、あるいは放射線治療、化学療法および／もしくは外科的介入を必要とするまたはホルモン処置を開始することが現在ないまたはそれが予想されない前立腺がんを除いて、スクリーニングの５年以内の悪性新生物の履歴。
２４．臓器移植の履歴。
２５．投薬（来院２／１日目）の前１週間未満にＣＯＶＩＤ－１９ワクチンを受けた、および／または研究期間中にＣＯＶＩＤ－１９ワクチンを受ける予定である。
２６．スクリーニングの前１年以内の著しい薬物乱用の履歴、またはスクリーニング来院の前３カ月以内のソフトドラッグ（マリファナなど）、もしくはスクリーニングの前１年以内のハードドラッグ（コカイン、フェンシクリジン［ＰＣＰ］、ヘロインを含めたオピオイド誘導体、およびアンフェタミン誘導体など）の頻繁な使用。
２７．最近２年間におけるアルコール症の履歴、またはアルコール使用障害同定試験（Ａｌｃｏｈｏｌ Ｕｓｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）（ＡＵＤＩＴ、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ２０１８）を使用するスクリーニング評価によって評価される場合の過度のアルコール消費の現在のエビデンス、ならびに治験責任医師によって決定される場合に、スクリーニングの６カ月以内の、男性ではおよそ１４飲酒／週および女性では７飲酒／週［１飲酒＝４オンス（１２０ｍＬ）のワインまたは１２オンス（３６０ｍＬ）のビールまたは１オンス（３０ｍＬ）の蒸留酒］を超える定期的なアルコール消費の履歴。
２８．乱用の薬物についての陽性尿中薬物スクリーニングまたはスクリーニングでの＞１００ｎｇ／ｍＬの陽性ホスファチジルエタノール（ＰＥｔｈ）血液試験結果。排他的ＰＥｔｈ値の例において、対象の履歴がアルコール乱用と一致しないと主たる治験責任医師およびメディカルモニターが同意するならば、登録のための考慮が提供され得る。
２９．現在の定期的ベイピングまたは１週当たり５つよりも多い紙巻きたばこもしくは同等物。禁煙のためのニコチンパッチの使用は容認される。
３０．Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎ウイルス抗体（ＨＣＶＡｂ）、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ１／２）抗体の陽性試験結果。
３１．≦１０００／μＬの好中球絶対数として定義されている好中球減少症。
３２．スクリーニングで血清ＡＳＴまたはＡＬＴ＞５×基準値上限（ＵＬＮ）。（１回の反復試験は、治験責任医師の裁量で７日以内に可能になり得る）。
３３．ギルバート症候群によるものでない限り、またはメディカルモニターによって承認された場合の他の臨床関連肝臓機能障害の非存在下での正常の変動が考えられるならば、総ビリルビン＞ＵＬＮ。
３４．潜在的な重大な肝臓機能障害の他のエビデンスがあるならば、スクリーニングでの国際標準比（ＩＮＲ）≧１．３。
３５．スクリーニング時での別の臨床試験における参加、またはスクリーニングの３０日、もしくは半減期が公知ならば５半減期以内の、局所を含めた、任意の治験薬剤への曝露。
３６．研究の過程中に刺青もボディピアスもなし。治験責任医師またはスポンサーの見解において、対象が研究要件に従うことができることを不可能にするまたは研究を完了することができない任意の根底にある身体的または心理学的医学的状態。
３７．書面インフォームドコンセントを提供する彼／彼女の能力に干渉する、研究指示に従う、または研究結果の解釈を混乱させることもしくは対象を過度のリスクに置くことがあると、治験責任医師が考える任意の状態。
３８．化合物１またはそれの賦形剤に対する公知のまたは潜在的な過敏症。
禁止薬物療法（現在の使用）：
３９．体重減少のための任意のハーブ系サプリメント、大衆薬、通信販売または処方薬物。
４０．以下に挙げるものなどの、処方または店頭販売の刺激物：デキストロアンフェタミン／デキセドリン、デキストロアンフェタミン／アンフェタミン組合せ生成物／アデラル、またはメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標））。
４１．チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）：ピオグリタゾン／アクトス、ロシグリタゾン／アバンディア。
４２．グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト：エクセナチド／バイエッタ／ビデュリオン、リキシセナチド／アドリキシン、リラグルチド／ビクトーザ、デュラグルチド／トルリシティ、セマグルチド／オゼンピック。
４３．ナトリウム－グルコース共輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤：カナグリフロジン／インボカナ、ダパグリフロジン／フォシーガ、エンパグリフロジン／ジャディアンス、エルツグリフロジン／ステグラトロ。
４４．ビタミンＥ：最近６カ月以内の少なくとも１カ月間のウルソジオールもしくは高用量ビタミンＥ ＞４００ＩＵ／日の使用、またはスクリーニングの最近３カ月以内の高用量ビタミンＥの開始。
４５．オベチコール酸／Ｏｃａｌｉｖａ、全身性副腎皮質ステロイド、メトトレキセート、タモキシフェン、アミオダロンの最近の（スクリーニングの３カ月以内）もしくは現在の使用、またはテトラサイクリンの長期使用。
４６．ワルファリン、ヘパリン、第Ｘａ因子阻害剤（ダビガトランベトリキサバンエドキサバン、アピキサバン、およびリバロキサバン）。
４７．ＱＴ／ＱＴｃ間隔を延長するとともにhttps://crediblemeds.org/ website list category of 'Known Risk'において同定される通りの多形性心室頻拍のリスクの増加と関連することが知られている併用薬物療法。
４８．カンナビジオール（ＣＢＤ）を有する生成物。
対象は、以下の基準のいずれかが満たされれば、研究から除外される：
１．インスリン制御されている糖尿病。
２．妊娠中もしくは授乳中または妊娠する予定があること。
３．以下に限定されないが、ＭＲＩスキャナーまたは外科的クリップ／金属移植片／破片（ｓｈｒａｐｎｅｌ）になじまないことなどの、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）に対する不耐性またはＭＲＩ手技が禁忌である状態を有すること。対象は、閉所恐怖症でなく、閉所恐怖症の履歴、または閉ざされたもしくは小さい空間の不耐性を有していてはならない。
４．研究の前３カ月における＞５％またはスクリーニングの前６カ月における＞１０％の体重増加または減少。
５．スクリーニングの５年以内のラップバンディング（ｌａｐ ｂａｎｄｉｎｇ）、胃内バルーン、十二指腸空腸スリーブ、または肥満外科手術の履歴、研究参加の終了の前の肥満外科手術の予定、または特殊な食事、エクササイズプログラムもしくは両方のいずれかを介してこの研究中に体重を減少させる予定。
６．悪性高体温の履歴。
７．原因が不明な慢性の重篤な再発性皮膚発疹の履歴。
８．以下に限定されないが、スクリーニングの前６カ月における一過性虚血性発作、脳卒中、不整脈、失神、不安定狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、または制御されない高血圧症などの、心血管疾患の履歴または現在の臨床的に重大な心血管疾患。（制御されない高血圧症は、適切なサイズのカフを用いて座位における３つの安静時決定の平均に基づき、≧１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧または≧１００ｍｍＨｇの拡張期血圧と定義される）。
９．＜４５ｂｐｍまたは＞１１０ｂｐｍの安静時心拍数。
１０．スクリーニングＥＣＧで、または履歴により：
ａ．ＱＴ／ＱＴｃＦ間隔の著しいベースライン延長（例えば、男性では＞４５０ｍｓｅｃおよび女性では＞４７０ｍｓｅｃのＱＴｃＦ間隔の反復実証）。
ｂ．多形性心室頻拍（ＴｄＰ）についての付加的な危険因子の履歴（例えば、心不全、低カリウム血症、ＱＴ延長症候群の家族歴）または起源が不明な心臓突然死の家族歴。
１１．腎臓疾患、腎臓移植、またはＣＫＤ－ＥＰＩクレアチニン式（NKF 2009; https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009）に基づく＜５０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２の推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）。
１２．慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺線維症、または喘息などの、慢性の毎日薬物療法を必要とする重大な肺疾患。
１３．未処置の肥満低換気症候群（ＯＨＳ）または閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）。
１４．以下に限定されないが、自己免疫性肝臓疾患、ウイルス性肝炎、遺伝性ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、ウイルソン病、アルファ－１－抗トリプシン欠損、アルコール性肝臓疾患、妊娠の急性脂肪肝または薬物誘発（アセトアミノフェンを含める）肝臓疾患など、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）以外の肝臓疾患の履歴または活動性（急性または慢性）肝臓疾患。
１５．臨床的に重大な胃不全麻痺、炎症性腸疾患の履歴もしくはその処置、または胆嚢摘出を除く上部消化管の任意の外科手術、もしくはメディカルモニターによって承認されている副次的胃手順。
１６．腹水、肝性脳症、または静脈瘤出血などの、硬変および／または肝代償不全の履歴。
１７．スクリーニングの１年以内の急性膵炎または任意の原因の慢性膵炎の履歴。
１８．５００ｍｇ／ｄＬを超える血清トリグリセリド濃度。
１９．＞９．０％のＨｂＡ１ｃ。
２０．過去における任意時の網膜剥離の家族（母／父／きょうだい）および／または個人履歴。
２１．緑内障の任意の履歴または現在の診断。
２２．スクリーニング眼科検査での以下のエビデンス：
ａ．処置を必要とする周辺網膜病理、網膜裂孔、または処置を必要とする格子。
ｂ．光学コヒーレンス断層撮影（ＯＣＴ）および検査によって示されている場合の黄斑滲出物または黄斑浮腫を有する糖尿病性網膜症。
ｃ．黄斑パッカー（網膜上膜）および黄斑変性症などの、視覚に影響する任意の活動性黄斑疾患。
ｄ．眼科医によって決定される場合の視覚的に重大な白内障。
ｅ．黄斑変性症のための抗ＶＥＧＦ剤の任意の以前の硝子体内注射。
ｆ．前の硝子体切除の履歴。
２３．基底細胞もしくは扁平上皮細胞皮膚がん、子宮頸上皮内癌、あるいは放射線治療、化学療法および／もしくは外科的介入を必要とするまたはホルモン処置を開始することが現在ないまたはそれが予想されない前立腺がんを除いて、スクリーニングの５年以内の悪性新生物の履歴。
２４．臓器移植の履歴。
２５．投薬（来院２／１日目）の前１週間未満にＣＯＶＩＤ－１９ワクチンを受けた、および／または研究期間中にＣＯＶＩＤ－１９ワクチンを受ける予定である。
２６．スクリーニングの前１年以内の著しい薬物乱用の履歴、またはスクリーニング来院の前３カ月以内のソフトドラッグ（マリファナなど）、もしくはスクリーニングの前１年以内のハードドラッグ（コカイン、フェンシクリジン［ＰＣＰ］、ヘロインを含めたオピオイド誘導体、およびアンフェタミン誘導体など）の頻繁な使用。
２７．最近２年間におけるアルコール症の履歴、またはアルコール使用障害同定試験（Ａｌｃｏｈｏｌ Ｕｓｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）（ＡＵＤＩＴ、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ２０１８）を使用するスクリーニング評価によって評価される場合の過度のアルコール消費の現在のエビデンス、ならびに治験責任医師によって決定される場合に、スクリーニングの６カ月以内の、男性ではおよそ１４飲酒／週および女性では７飲酒／週［１飲酒＝４オンス（１２０ｍＬ）のワインまたは１２オンス（３６０ｍＬ）のビールまたは１オンス（３０ｍＬ）の蒸留酒］を超える定期的なアルコール消費の履歴。
２８．乱用の薬物についての陽性尿中薬物スクリーニングまたはスクリーニングでの＞１００ｎｇ／ｍＬの陽性ホスファチジルエタノール（ＰＥｔｈ）血液試験結果。排他的ＰＥｔｈ値の例において、対象の履歴がアルコール乱用と一致しないと主たる治験責任医師およびメディカルモニターが同意するならば、登録のための考慮が提供され得る。
２９．現在の定期的ベイピングまたは１週当たり５つよりも多い紙巻きたばこもしくは同等物。禁煙のためのニコチンパッチの使用は容認される。
３０．Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎ウイルス抗体（ＨＣＶＡｂ）、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ１／２）抗体の陽性試験結果。
３１．≦１０００／μＬの好中球絶対数として定義されている好中球減少症。
３２．スクリーニングで血清ＡＳＴまたはＡＬＴ＞５×基準値上限（ＵＬＮ）。（１回の反復試験は、治験責任医師の裁量で７日以内に可能になり得る）。
３３．ギルバート症候群によるものでない限り、またはメディカルモニターによって承認された場合の他の臨床関連肝臓機能障害の非存在下での正常の変動が考えられるならば、総ビリルビン＞ＵＬＮ。
３４．潜在的な重大な肝臓機能障害の他のエビデンスがあるならば、スクリーニングでの国際標準比（ＩＮＲ）≧１．３。
３５．スクリーニング時での別の臨床試験における参加、またはスクリーニングの３０日、もしくは半減期が公知ならば５半減期以内の、局所を含めた、任意の治験薬剤への曝露。
３６．研究の過程中に刺青もボディピアスもなし。治験責任医師またはスポンサーの見解において、対象が研究要件に従うことができることを不可能にするまたは研究を完了することができない任意の根底にある身体的または心理学的医学的状態。
３７．書面インフォームドコンセントを提供する彼／彼女の能力に干渉する、研究指示に従う、または研究結果の解釈を混乱させることもしくは対象を過度のリスクに置くことがあると、治験責任医師が考える任意の状態。
３８．化合物１またはそれの賦形剤に対する公知のまたは潜在的な過敏症。
禁止薬物療法（現在の使用）：
３９．体重減少のための任意のハーブ系サプリメント、大衆薬、通信販売または処方薬物。
４０．以下に挙げるものなどの、処方または店頭販売の刺激物：デキストロアンフェタミン／デキセドリン、デキストロアンフェタミン／アンフェタミン組合せ生成物／アデラル、またはメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標））。
４１．チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）：ピオグリタゾン／アクトス、ロシグリタゾン／アバンディア。
４２．グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト：エクセナチド／バイエッタ／ビデュリオン、リキシセナチド／アドリキシン、リラグルチド／ビクトーザ、デュラグルチド／トルリシティ、セマグルチド／オゼンピック。
４３．ナトリウム－グルコース共輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤：カナグリフロジン／インボカナ、ダパグリフロジン／フォシーガ、エンパグリフロジン／ジャディアンス、エルツグリフロジン／ステグラトロ。
４４．ビタミンＥ：最近６カ月以内の少なくとも１カ月間のウルソジオールもしくは高用量ビタミンＥ ＞４００ＩＵ／日の使用、またはスクリーニングの最近３カ月以内の高用量ビタミンＥの開始。
４５．オベチコール酸／Ｏｃａｌｉｖａ、全身性副腎皮質ステロイド、メトトレキセート、タモキシフェン、アミオダロンの最近の（スクリーニングの３カ月以内）もしくは現在の使用、またはテトラサイクリンの長期使用。
４６．ワルファリン、ヘパリン、第Ｘａ因子阻害剤（ダビガトランベトリキサバンエドキサバン、アピキサバン、およびリバロキサバン）。
４７．ＱＴ／ＱＴｃ間隔を延長するとともにhttps://crediblemeds.org/ website list category of 'Known Risk'において同定される通りの多形性心室頻拍のリスクの増加と関連することが知られている併用薬物療法。
４８．カンナビジオール（ＣＢＤ）を有する生成物。
【0111】
第２ａ相試験結果
化合物１の第２ａ相代謝試験は、肝臓脂肪の上昇（８％より大きい）を有する肥満参加者（ボディマス指数２８ｋｇ／ｍ２から４５ｋｇ／ｍ２）において３つの用量レベルの化合物１（１５０ｍｇ、３００ｍｇ、および４５０ｍｇ）の安全性および有効性を評価するように設計された６１日の無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。２８歳から６５歳の間の年齢を範囲とする８０人の（８０）参加者を、３つの化合物１処置群または対応プラセボ群の１つに無作為に割り当て、５．７％またはそれより大きいＨｂＡ１Ｃレベルについて層別化およびブロック化し、１日１回投薬した（絶食）。参加者に、食事またはエクササイズに関して行動を変えないように指示した。第２ａ相試験は、一次（ＭＲＩ－ＰＤＦＦによる肝臓脂肪低減）および二次（腹部ＭＲＩによる体重および脂肪低減）エンドポイントを満たした。鍵となる結果および観察は以下を含む：
・体重低減は、もっぱら脂肪の減少からであり、８週で全ての投薬レベルで除脂肪体重を保ち、食事またはエクササイズ行動の変化がなかった。
○体重および脂肪減少は、最も高い投薬レベルで最も大きく、参加者は、平均６ポンド減少した（ｐ＜０．００１、高用量対プラセボ）。
○上昇したＨｂＡ１ｃレベルを有する参加者は、より大きな体重および脂肪減少を経験し、平均１０ポンド減少した（ｐ＜０．０００１、高用量対プラセボ）。
○脂肪減少は、ＭＲＩによって肝臓、内蔵および皮下の区画において観察された。
○ＭＲＩ－ＰＤＦＦによる肝臓脂肪における＞３０％の絶対的低減が観察された：化合物１について１５０ｍｇ、３００ｍｇ、および４５０ｍｇの用量レベルで、それぞれ４０％、７１％、および７２％、ならびにＨｂＡ１ｃサブセットにおいて化合物１用量で４３％、７５％、および８６％、それに対してプラセボで０～５％（全てについてＰ＜０．０５）。
○肝臓脂肪における相対的低減は、２％の肝臓脂肪および５％の応答者率のプラセボ相対的低減と比較して、低、中および高用量で、それぞれ４０％、７１％および７２％の応答者率（＞３０％の相対的低減）に対応して３３％、４３％、および４０％であった。
・化合物１は、優れたコンプライアンスにて全ての用量レベルで耐容性が良好であった。重篤な有害事象も死亡も報告されなかった。アルコール摂取と関連する下痢および一過性の潮紅は、化合物１対象のそれぞれ２５％および３１．６％において生じ、最も共通して報告されている治療下で発現した有害事象であった。これらの事象の大多数は軽度であり；１人の参加者が低用量アームにおいて下痢のために化合物１を中断したが、高用量で何らかの理由のために中断した参加者はいなかった。
・化合物１を用いる短期処置は、ＮＡＦＬＤおよび肥満に関連した一次および二次エンドポイントにわたって著しい改善と関連した。ＨｂＡ１ｃステータスにかかわらず対象における肝臓および全身の脂肪症を低減する能力と組み合わされた化合物１の安全性および耐容性は、化合物１を用いる長期処置が、ＮＡＦＬＤおよび他の肥満関連代謝性疾患にとって有効な処置であるという潜在性を有することを示唆する。
・１５０ｍｇ、３００ｍｇ、および４５０ｍｇでの化合物１は、全体の集団にわたっておよび上昇したＨｂＡ１ｃを有するものの中で、ＭＲＩ－ＰＤＦＦによる肝臓脂肪含量におけるベースラインからの変化の一次有効性エンドポイントに対する著しい用量に関連する正の効果を実証し、これらの変化は、６１日の処置内に生じた。ベースラインからのプラセボ補正変化は、化合物１で０６＆から－７％を範囲とし、これは、ＮＡＦＬＤのための薬物の他の短期の第２相研究（Harrison et al, 2021; Loomba et al, 2020）を好都合に比較する。全体で対象のおよそ６０％およびサブグループにおける対象の６８％が、ＭＲＩ－ＰＤＦＦに基づき肝臓脂肪の少なくとも３０％の低下を経験し、ベースラインからのプラセボ補正平均パーセント変化は、対象全体では－３３％から４３％、およびサブグループにおける対象では－４２％から－５０％を範囲とした。肝臓脂肪含量の低下は、除脂肪体重の減少なく体脂肪によって説明される体重の低下を伴った。肝臓体積、ＳＡＴ、およびＣＡＰスコアの改善は、全体の群においておよび上昇したＨｂＡ１ｃを有するサブグループにおいて、化合物１で生じた。
３００ｍｇ用量および４５０ｍｇ用量で、化合物１は、骨格筋量、除脂肪体重または乾燥除脂肪量（ｄｒｙ ｌｅａｎ ｍａｓｓ）に対する有意な効果なく、体重、体脂肪量、およびパーセント体脂肪のＩｎＢｏｄｙスケール測定などの、いくつかのエンドポイントに対して有意な正の効果を実証した。プラセボと比較して、平均体重は、６１日目で４５０ｍｇ群において６ポンドおよび上昇したＨｂＡ１ｃを有する対象のサブグループにおいて１０ポンド低下し、一方、骨格筋量（および除脂肪体重および乾燥除脂肪量）は、変化しないままであった。炎症および代謝マーカーの有意な低減が化合物１で観察された。この研究において、ＨｂＡ１ｃよりはむしろ、糖化アルブミンを使用して、代謝制御を評価した。なぜなら、糖化アルブミンの変化は、ＨｂＡ１ｃ（１２０日）よりも早期に生じ、この６１日研究において血糖制御のより良好なマーカーであったからである。統計的に有意であった糖化アルブミンのより大きな低減と並行して、ＨｂＡ１ｃの０．５％低減が観察された。上昇したＨｂＡ１ｃを有する対象における脂肪の優先的減少および血糖制御の改善は興味深く、より長期の治療として、２型糖尿病および肥満を有する人々における代謝的および炎症的健康を改善するという潜在性を有する。
・結果は、化合物１を用いる処置がＦＡＳＴスコアを改善し、この改善が、使用された最低用量（１５０ｍｇ）で明らかな臨床関連規模であることを指し示す。ＦＡＳＴスコアは、進行性肝臓線維症を有する患者を同定するための非侵襲的試験である。非アルコール性脂肪性肝臓疾患は、特に肥満および２型糖尿病患者集団において高い有病率を有する。一部の患者は、進行性疾患なく肝臓脂肪の上昇レベルで生存することができるが、他は、進行してＮＡＳＨを発症する。現在では、ＮＡＳＨの確定診断は、肝臓生検および組織学的スコア化（ある程度のリスクと関連する侵襲的および時間のかかる診断手順）を必要とする。進行性疾患を有する患者を同定することに対する課題は、介入なくＮＡＳＨの後期段階に進行するというリスクに患者をさらす。フィブロスキャン（Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ）は、肝臓の弾性および剛性の非侵襲的な超音波ベースの測定であり、線維症の尺度を提供する。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）は、血液試料中で測定することができる肝臓酵素であり、上昇レベルは、肝損傷を指し示す。組合せにおいて、フィブロスキャンおよびＡＳＴレベル（ＦＡＳＴスコア）は、進行性線維症を有する患者の貴重な指標を提供することが示されている（Woreta et al. PLoS One 2022 April 15; 17(4): e0266859, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0266859）。０．２ポイントというＦＡＳＴスコアにおける比較的小さい低下は、ＮＡＳＨと診断された患者においていくつかの臨床的測定における改善を提供することが指し示されている（Wong et al, J. of Hepatology Vol. 75, pp. S257-S258) 2021; Newsome et al, The N England J of Medicine 2021;384:1113-24）。
・したがって、本開示は、ＦＡＳＴスコアの上昇を有する対象を処置するための方法を提供し、ここで対象は、進行性疾患を経験している。一部の実施形態では、該方法は、進行性疾患のリスクを低減するために患者におけるＦＡＳＴスコアを低減する。一部の実施形態では、進行性疾患は、進行性線維症、進行ＮＡＳＨ、および／または進行性線維性肝臓疾患ＮＡＳＨを含む。
・ＮＡＳＨは、肝臓における脂肪に加えて肝臓の炎症および肝損傷を有するＮＡＦＬＤの形態である。ＮＡＳＨの炎症および肝損傷は、肝臓の線維症、または瘢痕を引き起こすことがある。ＮＡＳＨは、肝臓が瘢痕化されるとともに恒久的に損傷される硬変に至ることがある。本発明者らのデータは、化合物１が、進行性線維性肝臓疾患ＮＡＳＨである５．７％～９．０％の間のＨｂＡ１ｃレベルを有する患者を処置するのに、より低い用量レベルで効力があることをさらに指し示す。
・第２ａ相結果の具体的な有効性および安全性は、下記の図および表に示されている：
化合物１の第２ａ相代謝試験は、肝臓脂肪の上昇（８％より大きい）を有する肥満参加者（ボディマス指数２８ｋｇ／ｍ２から４５ｋｇ／ｍ２）において３つの用量レベルの化合物１（１５０ｍｇ、３００ｍｇ、および４５０ｍｇ）の安全性および有効性を評価するように設計された６１日の無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。２８歳から６５歳の間の年齢を範囲とする８０人の（８０）参加者を、３つの化合物１処置群または対応プラセボ群の１つに無作為に割り当て、５．７％またはそれより大きいＨｂＡ１Ｃレベルについて層別化およびブロック化し、１日１回投薬した（絶食）。参加者に、食事またはエクササイズに関して行動を変えないように指示した。第２ａ相試験は、一次（ＭＲＩ－ＰＤＦＦによる肝臓脂肪低減）および二次（腹部ＭＲＩによる体重および脂肪低減）エンドポイントを満たした。鍵となる結果および観察は以下を含む：
・体重低減は、もっぱら脂肪の減少からであり、８週で全ての投薬レベルで除脂肪体重を保ち、食事またはエクササイズ行動の変化がなかった。
○体重および脂肪減少は、最も高い投薬レベルで最も大きく、参加者は、平均６ポンド減少した（ｐ＜０．００１、高用量対プラセボ）。
○上昇したＨｂＡ１ｃレベルを有する参加者は、より大きな体重および脂肪減少を経験し、平均１０ポンド減少した（ｐ＜０．０００１、高用量対プラセボ）。
○脂肪減少は、ＭＲＩによって肝臓、内蔵および皮下の区画において観察された。
○ＭＲＩ－ＰＤＦＦによる肝臓脂肪における＞３０％の絶対的低減が観察された：化合物１について１５０ｍｇ、３００ｍｇ、および４５０ｍｇの用量レベルで、それぞれ４０％、７１％、および７２％、ならびにＨｂＡ１ｃサブセットにおいて化合物１用量で４３％、７５％、および８６％、それに対してプラセボで０～５％（全てについてＰ＜０．０５）。
○肝臓脂肪における相対的低減は、２％の肝臓脂肪および５％の応答者率のプラセボ相対的低減と比較して、低、中および高用量で、それぞれ４０％、７１％および７２％の応答者率（＞３０％の相対的低減）に対応して３３％、４３％、および４０％であった。
・化合物１は、優れたコンプライアンスにて全ての用量レベルで耐容性が良好であった。重篤な有害事象も死亡も報告されなかった。アルコール摂取と関連する下痢および一過性の潮紅は、化合物１対象のそれぞれ２５％および３１．６％において生じ、最も共通して報告されている治療下で発現した有害事象であった。これらの事象の大多数は軽度であり；１人の参加者が低用量アームにおいて下痢のために化合物１を中断したが、高用量で何らかの理由のために中断した参加者はいなかった。
・化合物１を用いる短期処置は、ＮＡＦＬＤおよび肥満に関連した一次および二次エンドポイントにわたって著しい改善と関連した。ＨｂＡ１ｃステータスにかかわらず対象における肝臓および全身の脂肪症を低減する能力と組み合わされた化合物１の安全性および耐容性は、化合物１を用いる長期処置が、ＮＡＦＬＤおよび他の肥満関連代謝性疾患にとって有効な処置であるという潜在性を有することを示唆する。
・１５０ｍｇ、３００ｍｇ、および４５０ｍｇでの化合物１は、全体の集団にわたっておよび上昇したＨｂＡ１ｃを有するものの中で、ＭＲＩ－ＰＤＦＦによる肝臓脂肪含量におけるベースラインからの変化の一次有効性エンドポイントに対する著しい用量に関連する正の効果を実証し、これらの変化は、６１日の処置内に生じた。ベースラインからのプラセボ補正変化は、化合物１で０６＆から－７％を範囲とし、これは、ＮＡＦＬＤのための薬物の他の短期の第２相研究（Harrison et al, 2021; Loomba et al, 2020）を好都合に比較する。全体で対象のおよそ６０％およびサブグループにおける対象の６８％が、ＭＲＩ－ＰＤＦＦに基づき肝臓脂肪の少なくとも３０％の低下を経験し、ベースラインからのプラセボ補正平均パーセント変化は、対象全体では－３３％から４３％、およびサブグループにおける対象では－４２％から－５０％を範囲とした。肝臓脂肪含量の低下は、除脂肪体重の減少なく体脂肪によって説明される体重の低下を伴った。肝臓体積、ＳＡＴ、およびＣＡＰスコアの改善は、全体の群においておよび上昇したＨｂＡ１ｃを有するサブグループにおいて、化合物１で生じた。
３００ｍｇ用量および４５０ｍｇ用量で、化合物１は、骨格筋量、除脂肪体重または乾燥除脂肪量（ｄｒｙ ｌｅａｎ ｍａｓｓ）に対する有意な効果なく、体重、体脂肪量、およびパーセント体脂肪のＩｎＢｏｄｙスケール測定などの、いくつかのエンドポイントに対して有意な正の効果を実証した。プラセボと比較して、平均体重は、６１日目で４５０ｍｇ群において６ポンドおよび上昇したＨｂＡ１ｃを有する対象のサブグループにおいて１０ポンド低下し、一方、骨格筋量（および除脂肪体重および乾燥除脂肪量）は、変化しないままであった。炎症および代謝マーカーの有意な低減が化合物１で観察された。この研究において、ＨｂＡ１ｃよりはむしろ、糖化アルブミンを使用して、代謝制御を評価した。なぜなら、糖化アルブミンの変化は、ＨｂＡ１ｃ（１２０日）よりも早期に生じ、この６１日研究において血糖制御のより良好なマーカーであったからである。統計的に有意であった糖化アルブミンのより大きな低減と並行して、ＨｂＡ１ｃの０．５％低減が観察された。上昇したＨｂＡ１ｃを有する対象における脂肪の優先的減少および血糖制御の改善は興味深く、より長期の治療として、２型糖尿病および肥満を有する人々における代謝的および炎症的健康を改善するという潜在性を有する。
・結果は、化合物１を用いる処置がＦＡＳＴスコアを改善し、この改善が、使用された最低用量（１５０ｍｇ）で明らかな臨床関連規模であることを指し示す。ＦＡＳＴスコアは、進行性肝臓線維症を有する患者を同定するための非侵襲的試験である。非アルコール性脂肪性肝臓疾患は、特に肥満および２型糖尿病患者集団において高い有病率を有する。一部の患者は、進行性疾患なく肝臓脂肪の上昇レベルで生存することができるが、他は、進行してＮＡＳＨを発症する。現在では、ＮＡＳＨの確定診断は、肝臓生検および組織学的スコア化（ある程度のリスクと関連する侵襲的および時間のかかる診断手順）を必要とする。進行性疾患を有する患者を同定することに対する課題は、介入なくＮＡＳＨの後期段階に進行するというリスクに患者をさらす。フィブロスキャン（Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ）は、肝臓の弾性および剛性の非侵襲的な超音波ベースの測定であり、線維症の尺度を提供する。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）は、血液試料中で測定することができる肝臓酵素であり、上昇レベルは、肝損傷を指し示す。組合せにおいて、フィブロスキャンおよびＡＳＴレベル（ＦＡＳＴスコア）は、進行性線維症を有する患者の貴重な指標を提供することが示されている（Woreta et al. PLoS One 2022 April 15; 17(4): e0266859, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0266859）。０．２ポイントというＦＡＳＴスコアにおける比較的小さい低下は、ＮＡＳＨと診断された患者においていくつかの臨床的測定における改善を提供することが指し示されている（Wong et al, J. of Hepatology Vol. 75, pp. S257-S258) 2021; Newsome et al, The N England J of Medicine 2021;384:1113-24）。
・したがって、本開示は、ＦＡＳＴスコアの上昇を有する対象を処置するための方法を提供し、ここで対象は、進行性疾患を経験している。一部の実施形態では、該方法は、進行性疾患のリスクを低減するために患者におけるＦＡＳＴスコアを低減する。一部の実施形態では、進行性疾患は、進行性線維症、進行ＮＡＳＨ、および／または進行性線維性肝臓疾患ＮＡＳＨを含む。
・ＮＡＳＨは、肝臓における脂肪に加えて肝臓の炎症および肝損傷を有するＮＡＦＬＤの形態である。ＮＡＳＨの炎症および肝損傷は、肝臓の線維症、または瘢痕を引き起こすことがある。ＮＡＳＨは、肝臓が瘢痕化されるとともに恒久的に損傷される硬変に至ることがある。本発明者らのデータは、化合物１が、進行性線維性肝臓疾患ＮＡＳＨである５．７％～９．０％の間のＨｂＡ１ｃレベルを有する患者を処置するのに、より低い用量レベルで効力があることをさらに指し示す。
・第２ａ相結果の具体的な有効性および安全性は、下記の図および表に示されている：
【0112】
（１）図２および下記の表１に示されている通り、上昇したＨｂＡ１ｃを有する対象における全ての用量にわたって実証された相対的肝臓脂肪の変化における処置効果、これは、ＨｂＡ１ｃ５．７％～９．０％における対象においてＭＲＩプロトン密度脂肪率（ＰＤＦＦ）についてのベースライン値からのプラセボ補正パーセント変化である（平均±ＳＥＭ）。
表１
表１
【表1】
【0113】
（２）ＭＲＩプロトン密度脂肪率（ＰＤＦＦ）についての共分散分析は、表２に示されている。ＨｂＡ１ｃ５．７％～９．０％における対象について６１日目でのベースラインからの平均変化。サブグループのみ（ＬＳ平均±９５％ＣＩ）。
表２
表２
【表2】
【0114】
（３）下記の表３に示されている通りの全ての用量アームにわたった応答（ＭＲＩ－ＰＤＦＦによる＞３０％の肝臓脂肪低減）における処置結果：
表３
表３
【表3】
【0115】
（４）図３および下記の表４ａに示されている通りの、上昇したＨｂＡ１ｃを有する対象における有意な体重低減（ポンド）、これは、ＩｎＢｏｄｙ体重についての反復測定分析である。ベースラインＦＡＳ集団（ＬＳ平均±９５％ＣＩ）からの平均変化。全患者集団についてのデータは表４ｂにある。
表４ａ
表４ｂ
表４ａ
【表4a】
【表4b】
【0116】
（５）ＨｂＡ１ｃ上昇集団での対象における脂肪減少（平均±ＳＥＭ）は、図４に示されている。
【0117】
（６）全体の集団におけるおよびＨｂＡ１ｃ上昇群における体重減少は、図５に示されている。６１日目でのパーセント体重変化（４５０ｍｇの化合物１を使用する）は、全体の集団（ＦＡＳ）対象において－２．５５％、および高いＨｂＡ１ｃを有する対象において－４％である。
【0118】
（７）体脂肪量は、表５に示されている通りＨｂＡ１ｃ上昇群においておよび表６に示されている通り全体の集団において低減された。体脂肪量の低減は、上昇したＨｂＡ１ｃを有する患者集団においてより高かった。
表５
表６
表５
【表5】
【表6】
【0119】
（８）ベースラインから６１日目までの肝臓脂肪における応答率、即ち≧３０％、低減は、図６に示されている。
【0120】
（９）１５０ｍｇ、３００ｍｇ、および４５０ｍｇの化合物１での肝臓脂肪における絶対的および相対的パーセント（％）変化（ベースラインから６１日目まで）は、図７に示されている。
【0121】
（１０）１５０ｍｇ、３００ｍｇ、および４５０ｍｇの化合物１での肝硬度パラメーターについてのベースラインからのパーセント（％）変化は、図８に示されている。
【0122】
【0123】
（１２）６１日目での肝臓パラメーターにおけるＬＳ平均変化は、下記の表８に示されている：
表８
この分析は、固定効果として処置、および共変数として応答変数のベースライン値とともに因子としてベースラインHbA1c層別化を含めたモデルで行った。
a p<0.05; bp<0.01; c p<0.001。
表８
【表8】
a p<0.05; bp<0.01; c p<0.001。
【0124】
（１３）全ての対象および上昇したＨｂＡ１ｃを有する対象のサブグループにおけるベースラインから６１日目までのＭＲＩプロトン密度脂肪率（％）における変化は、表９に示されている。
表９
表９
【表9】
【0125】
（１４）全ての対象および上昇したＨｂＡ１ｃを有する対象のサブグループにおけるベースラインから６１日目までの肝臓体積および全身脂肪症における変化は、表１０に示されている。
表１０
略語: ANCOVA= 共分散分析; FAS = 最大の解析対象集団（full analysis set）; HbA1c = ヘモグロビン A1c; LS = 最小二乗。
a 負の値は、パラメーター値の低下を指し示す。
b ベースラインからの変化についてのLS平均および関連の95%CI、LS平均における差異および関連の95%CI、ならびに両側p値は、固定効果として処置、因子としてベースラインHbA1c層別化、および共変数としてベースラインパラメーター値を用いるANCOVAモデルからである。
表１０
【表10】
a 負の値は、パラメーター値の低下を指し示す。
b ベースラインからの変化についてのLS平均および関連の95%CI、LS平均における差異および関連の95%CI、ならびに両側p値は、固定効果として処置、因子としてベースラインHbA1c層別化、および共変数としてベースラインパラメーター値を用いるANCOVAモデルからである。
【0126】
まとめると、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、および４５０ｍｇでの化合物１は、全体の集団にわたっておよび上昇したＨｂＡ１ｃを有するものの中でＭＲＩ－ＰＤＦＦによる肝臓脂肪含量におけるベースラインからの変化の一次有効性エンドポイントに対して著しい用量に関連する正の効果を実証し、これらの変化は、処置の６１日以内に生じた。全体的に対象のおよそ６０％およびサブグループにおける対象の６８％は、ＭＲＩ－ＰＤＦＦに基づき肝臓脂肪の少なくとも３０％の低下を経験し、ベースラインからのプラセボ補正平均パーセント変化は、全体的に対象については－３３％から－４３％およびサブグループにおける対象については－４２％から－５０％を範囲とした。肝臓脂肪含量の低下は、除脂肪体重の減少なく体脂肪によって説明される体重の低下を伴った。肝臓体積、ＳＡＴ、およびＣＡＰスコアにおける改善は、全体の群においておよび上昇したＨｂＡ１ｃを有するサブグループにおいて、化合物１で生じた。
【0127】
加えて、化合物１の３００ｍｇおよび４５０ｍｇ用量は、骨格筋量、除脂肪体重または乾燥除脂肪量に対する効果なく、体重、体脂肪量、およびパーセント体脂肪のＩｎＢｏｄｙスケール測定などの、いくつかの二次エンドポイントに対する有意な正の効果を実証した。プラセボと比較して、平均体重は、６１日目で４５０ｍｇ群において６ポンドおよび上昇したＨｂＡ１ｃを有する対象のサブグループにおいて１０ポンド低下し、一方、骨格筋量（ならびに除脂肪体重および乾燥除脂肪量）は、変化しないままであった。炎症および代謝マーカーにおける有意な低減は、化合物１で観察された。この研究において、ＨｂＡ１ｃよりはむしろ糖化アルブミンを使用して、代謝制御を評価した。なぜなら、糖化アルブミンにおける変化は、ＨｂＡ１ｃ（１２０日）よりも早期に生じ、この６１日研究における血糖制御のより良好なマーカーであったからである。統計的に有意である糖化アルブミンのより大きな低減と並行して、ＨｂＡ１ｃの０．５％低減が観察された。脂肪の優先的減少および上昇したＨｂＡ１ｃを有する対象における血糖制御の改善は、興味深く、より長期の治療として、２型糖尿病および肥満を有する人々における代謝的および炎症的健康を改善するという潜在性を有する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【国際調査報告】