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▶ シャンハイ ファーマシューティカルズ ホールディング カンパニー，リミティドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-02-28
(54)【発明の名称】窒素含有複素環化合物の結晶、製造方法及び使用
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20250220BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20250220BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250220BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250220BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 101
C07D471/04 CSP
A61K31/517
A61P35/00
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024548614
(86)(22)【出願日】2023-02-17
(85)【翻訳文提出日】2024-10-02
(86)【国際出願番号】 CN2023076920
(87)【国際公開番号】W WO2023155899
(87)【国際公開日】2023-08-24
(31)【優先権主張番号】202210147592.4
(32)【優先日】2022-02-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514023416
【氏名又は名称】シャンハイ ファーマシューティカルズ ホールディング カンパニー，リミティド
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】鞏萬春
(72)【発明者】
【氏名】李迪
(72)【発明者】
【氏名】李瑞鵬
(72)【発明者】
【氏名】段霊峻
(72)【発明者】
【氏名】夏広新
(72)【発明者】
【氏名】柯桜
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB05
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086NA11
4C086ZB26
4C086ZC20
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、窒素含有複素環化合物の結晶、製造方法及び使用を開示する。本発明は、化合物１のＣ型結晶を提供し、その製造方法、組成物及び医薬の製造におけるその使用を開示する。当該結晶は安定性が高く、バイオアベイラビリティーが良好である。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ｃｕ－Ｋα線を使用して、２θで表される粉末Ｘ線回折パターンは下記の位置：５．３２±０．２°、８．４２±０．２°、１０．６２±０．２°、１１．４８±０．２°、１３．４６±０．２°、１６．１４±０．２°、１６．５７±０．２°、１６．９６±０．２°、１７．２６±０．２°及び１８．１１±０．２°において回折ピークを有することを特徴とする、化合物１のＣ型結晶。【化1】
【請求項2】
前記Ｃ型結晶は、（１）前記Ｃ型結晶の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンは更に下記の１つ又は複数の位置：１９．４２±０．２°、２１．２６±０．２°、２２．１１±０．２°、２２．７３±０．２°、２３．０５±０．２°、２３．４５±０．２°、２５．９８±０．２°、２６．７１±０．２°、２６．８９±０．２°において回折ピークを有し、好ましくは更に下記の１つ又は複数の位置：１２．２３±０．２°、１３．００±０．２°、１４．７６±０．２°、２０．３３±０．２°、２４．８９±０．２°、２８．５０±０．２°、３１．７４±０．２°、３４．４６±０．２°、３５．９４±０．２°及び３７．６７±０．２°において回折ピークを有する条件、
（２）前記Ｃ型結晶の示差走査熱量スペクトルは２１３．３℃において１つの吸熱ピークを有する条件、
（３）前記Ｃ型結晶の熱重量分析スペクトルは２００℃に加熱した際に重量が２．１％減少し、継続して２３０℃に加熱した際に重量が１．５％減少する条件、
の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項１に記載のＣ型結晶。
【請求項3】
前記Ｃ型結晶は、（１）前記Ｃ型結晶の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンは下記の表に示される的回折ピークを有する条件、
【表1】
（２）前記Ｃ型結晶の示差走査熱量スペクトルは２１３．３℃において１つの吸熱ピークを有し、融解熱は９５．１６Ｊ／ｇである条件、
（３）前記Ｃ型結晶の熱重量分析スペクトルは基本的に図６に示される通りである条件、
の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項２に記載のＣ型結晶。
【請求項4】
前記Ｃ型結晶は、（１）前記Ｃ型結晶の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンは基本的に図５に示される通りである条件、
（２）前記Ｃ型結晶の示差走査熱量スペクトルは基本的に図６に示される通りである条件、
の１つ又は２つを満たすことを特徴とする、請求項３に記載のＣ型結晶。
【請求項5】
スキーム１、化合物１と溶媒の懸濁液を結晶化させ、化合物１のＣ型結晶を得るステップを含み、
【化2】
前記化合物１は、Ｂ型結晶、Ａ型結晶、Ｇ型結晶、Ｈ型結晶、Ｉ型結晶、Ｍ型結晶及びＥ型結晶から選択され、前記Ｂ型結晶は、Ｃｕ－Ｋα線を使用して、２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが下記の位置：７．５３±０．２°、８．８３±０．２°、１２．７２±０．２°、１３．９８±０．２°、１４．２０±０．２°、１５．０５±０．２°、１５．４４±０．２°、１７．６８±０．２°、１８．１３±０．２°、１８．３８±０．２°、１８．８６±０．２°、２１．２４±０．２°、２２．４４±０．２°及び２４．５４±０．２°において回折ピークを有し、前記Ａ型結晶は、Ｃｕ－Ｋα線を使用して、２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが下記の位置：５．９７±０．２°、１２．２７±０．２°、１３．３０±０．２°、１４．３１±０．２°、１６．０８±０．２°、１６．６０±０．２°、１７．９３±０．２°及び２０．２４±０．２°において回折ピークを有し、前記Ｇ型結晶は、Ｃｕ－Ｋα線を使用して、２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが下記の位置：６．４１±０．２°、６．８８±０．２°、８．７５±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．３８±０．２°、１３．７３±０．２°、１６．７４±０．２°、１７．６４±０．２°、１９．２４±０．２°、２１．６８±０．２°、２２．７７±０．２°、２６．１４±０．２°及び２６．４９±０．２°において回折ピークを有し、前記Ｈ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用して、２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが下記の位置：５．４１±０．２°、６．１３±０．２°、７．９２±０．２°、１１．１９±０．２°、１２．２６±０．２°及び２１．９１±０．２°において回折ピークを有し、前記Ｉ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用して、２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが下記の位置：６．８０±０．２°、７．２２±０．２°、８．０３±０．２°、８．３５±０．２°、９．７０±０．２°、１０．２８±０．２°及び１９．８４±０．２°において回折ピークを有し、前記Ｍ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用して、２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが下記の位置：５．５２±０．２°、７．９６±０．２°、９．４１±０．２°、１３．３６±０．２°、１４．６８±０．２°、１７．９３±０．２°、１８．７０±０．２°、２５．７５±０．２°、２６．１１±０．２°及び２６．５０±０．２°において回折ピークを有し、前記Ｅ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用して、２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが下記の位置：６．０７±０．２°、８．９７±０．２°、９．３２±０．２°、９．８７±０．２°、１３．０５±０．２°、１３．２７±０．２°、１４．０９±０．２°、１５．７８±０．２°、１６．９８±０．２°、１８．２７±０．２°、１８．４７±０．２°、２１．２６±０．２°、２２．４１±０．２°において回折ピークを有し、
前記化合物１がＡ型結晶、Ｇ型結晶、Ｈ型結晶、Ｉ型結晶、Ｍ型結晶及びＥ型結晶から選択される場合、前記溶媒は、アセトン又はアセトン／水であり、
前記化合物１がＢ型結晶である場合、前記溶媒はアセトニトリル又はエタノールであり、或いは
スキーム２、
化合物１を溶媒中で結晶化させ、化合物１のＣ型結晶を得るステップを含み、前記溶媒は、アルコール系溶媒であり、好ましくはエタノール又はイソプロパノールである、
ことを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載のＣ型結晶の製造方法。
【請求項6】
前記スキーム１において、前記製造方法は、（１）前記溶媒がアセトン／水である場合、アセトンと水の体積比は９８６：１４～９５０：５０である条件、
（２）前記化合物１がＡ型結晶、Ｇ型結晶、Ｈ型結晶、Ｉ型結晶、Ｍ型結晶及びＥ型結晶うちの１つである場合、前記結晶化温度は２０～３０℃である条件、
（３）前記化合物１がＢ型結晶である場合、前記結晶化温度は２０～５０℃であり、例えば、２０～３０℃である条件、
の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項５に記載のＣ型結晶の製造方法。
【請求項7】
前記スキーム２において、前記製造方法は、（１）前記化合物１と前記溶媒の質量体積比は１００ｍｇ：２ｍＬである条件、
（２）前記結晶化温度は５０～６０℃であり、好ましくは５５℃である条件、
（３）前記結晶化時間は２４ｈである条件、
の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項５に記載のＣ型結晶の製造方法。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか一項に記載のＣ型結晶及び医薬補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項9】
癌及び／又はＥＧＦＲ及び／又はＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって治療される疾患を治療するための医薬の製造における請求項１～７のいずれか一項に記載のＣ型結晶の使用であって、例えば、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの選択的阻害によって治療される疾患の治療であり、前記癌及び前記疾患は、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌であってもよく、前記Ｃ型結晶は治療有効量であってもよい、使用。
【請求項10】
ＥＧＦＲ及び／又はＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤の製造における請求項１～７のいずれか一項に記載のＣ型結晶の使用であって、前記ＥＧＦＲ及び／又はＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、選択的ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤であってもよい、使用。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は出願日が２０２２年２月１７日である中国特許出願２０２２１０１４７５９２４の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
【0002】
［技術分野］
本発明は、窒素含有複素環化合物の結晶、製造方法及び使用に関する。
本発明は、窒素含有複素環化合物の結晶、製造方法及び使用に関する。
【背景技術】
【0003】
窒素含有複素環化合物１、その化学名は（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－オキソ）－３－トルエン）アミン）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）－２－フルオロ－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドであり、その分子式はＣ３１Ｈ３１ＦＮ８Ｏ３であり、その構造式は下記に示される通りである。
【0004】
【化1】
【0005】
ＣＮ１０９４２２７５５、ＷＯ２０１９０４２４０９は、当該窒素含有複素環化合物及びその製造方法を開示した。特許に開示された方法によって製造された化合物１は、固体状態特性が理想的ではない黄色の泡状固体であった。また、化合物１はＥＧＦＲキナーゼ阻害活性を弱めるか、又はＥｒｂＢ２標的に対して選択的である小分子阻害剤であることを示している。
【発明の概要】
【0006】
本発明が解決しようとする技術的課題は、先行技術における（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－オキソ）－３－トルエン）アミン）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）－２－フルオロ－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの固体状態特性が理想的ではない欠点を克服するための、安定性が高く、バイオアベイラビリティーが良好である前記化合物の結晶、製造方法及び使用を提供する。
【0007】
本発明は、下記の技術的解決手段を通じて上記の技術的問題を解決する。
【0008】
本発明は、化合物１のＣ型結晶を提供する。
【0009】
【化2】
【0010】
前記Ｃ型結晶は、Ｃｕ－Ｋα線を使用して、２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが下記の位置：５．３２±０．２°、８．４２±０．２°、１０．６２±０．２°、１１．４８±０．２°、１３．４６±０．２°、１６．１４±０．２°、１６．５７±０．２°、１６．９６±０．２°、１７．２６±０．２°及び１８．１１±０．２°において回折ピークを有する。
【0011】
ある１つの実施形態において、前記Ｃ型結晶は、２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが更に下記の１つ又は複数の位置：１９．４２±０．２°、２１．２６±０．２°、２２．１１±０．２°、２２．７３±０．２°、２３．０５±０．２°、２３．４５±０．２°、２５．９８±０．２°、２６．７１±０．２°、２６．８９±０．２°において回折ピークを有し、好ましくは下記の１つ又は複数の位置：１２．２３±０．２°、１３．００±０．２°、１４．７６±０．２°、２０．３３±０．２°、２４．８９±０．２°、２８．５０±０．２°、３１．７４±０．２°、３４．４６±０．２°、３５．９４±０．２°及び３７．６７±０．２°において回折ピークを有する。
【0012】
ある１つの実施形態において、前記Ｃ型結晶は、２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンが下記の表に示される的回折ピークを有する。
【0013】
【表1】
【0014】
ある１つの実施形態において、前記Ｃ型結晶の２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンは基本的に図５に示される通りである。
【0015】
ある１つの実施形態において、前記Ｃ型結晶の示差走査熱量スペクトルは２１３．３℃（開始温度）において１つの吸熱ピークを有する。
【0016】
ある１つの実施形態において、前記Ｃ型結晶の示差走査熱量スペクトルは２１３．３℃（開始温度）において１つの吸熱ピークを有し、融解熱は９５．１６Ｊ／ｇである。
【0017】
ある１つの実施形態において、前記Ｃ型結晶の示差走査熱量スペクトルは基本的に図６に示される通りである。
【0018】
ある１つの実施形態において、前記Ｃ型結晶の熱重量分析スペクトルは２００℃に加熱した際に重量が２．１％減少し、継続して２３０℃に加熱した際に重量が１．５％減少する。
【0019】
ある１つの実施形態において、前記Ｃ型結晶の熱重量分析スペクトルは基本的に図６に示される通りである。
【0020】
本発明は更に、スキーム１又はスキーム２である上記のＣ型結晶の製造方法を提供する。
【0021】
スキーム１は、化合物１と溶媒との懸濁液を結晶化させ、化合物１のＣ型結晶を得るステップを含み、
【0022】
【化3】
【0023】
前記化合物１は、Ｂ型結晶、Ａ型結晶、Ｇ型結晶、Ｈ型結晶、Ｉ型結晶、Ｍ型結晶及びＥ型結晶うちの１つであり、前記Ｂ型結晶は、Ｃｕ－Ｋα線を使用して、２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが下記位置：７．５３±０．２°、８．８３±０．２°、１２．７２±０．２°、１３．９８±０．２°、１４．２０±０．２°、１５．０５±０．２°、１５．４４±０．２°、１７．６８±０．２°、１８．１３±０．２°、１８．３８±０．２°、１８．８６±０．２°、２１．２４±０．２°、２２．４４±０．２°及び２４．５４±０．２°において回折ピークを有する。前記Ａ型結晶は、Ｃｕ－Ｋα線を使用して、２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが下記位置：５．９７±０．２°、１２．２７±０．２°、１３．３０±０．２°、１４．３１±０．２°、１６．０８±０．２°、１６．６０±０．２°、１７．９３±０．２°及び２０．２４±０．２°において回折ピークを有する。前記Ｇ型結晶は、Ｃｕ－Ｋα線を使用して、２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが下記位置：６．４１±０．２°、６．８８±０．２°、８．７５±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．３８±０．２°、１３．７３±０．２°、１６．７４±０．２°、１７．６４±０．２°、１９．２４±０．２°、２１．６８±０．２°、２２．７７±０．２°、２６．１４±０．２°及び２６．４９±０．２°において回折ピークを有する。前記Ｈ型結晶は、Ｃｕ－Ｋα線を使用して、２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが下記位置：５．４１±０．２°、６．１３±０．２°、７．９２±０．２°、１１．１９±０．２°、１２．２６±０．２°及び２１．９１±０．２°において回折ピークを有する。前記Ｉ型結晶は、Ｃｕ－Ｋα線を使用して、２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが下記位置：６．８０±０．２°、７．２２±０．２°、８．０３±０．２°、８．３５±０．２°、９．７０±０．２°、１０．２８±０．２°及び１９．８４±０．２°において回折ピークを有する。前記Ｍ型結晶は、Ｃｕ－Ｋα線を使用して、２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが下記位置：５．５２±０．２°、７．９６±０．２°、９．４１±０．２°、１３．３６±０．２°、１４．６８±０．２°、１７．９３±０．２°、１８．７０±０．２°、２５．７５±０．２°、２６．１１±０．２°及び２６．５０±０．２°において回折ピークを有する。前記Ｅ型結晶は、Ｃｕ－Ｋα線を使用して、２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが下記位置：６．０７±０．２°、８．９７±０．２°、９．３２±０．２°、９．８７±０．２°、１３．０５±０．２°、１３．２７±０．２°、１４．０９±０．２°、１５．７８±０．２°、１６．９８±０．２°、１８．２７±０．２°、１８．４７±０．２°、２１．２６±０．２°、２２．４１±０．２°において回折ピークを有する。
【0024】
前記化合物１がＡ型結晶、Ｇ型結晶、Ｈ型結晶、Ｉ型結晶、Ｍ型結晶及びＥ型結晶うちの１つである場合、前記溶媒はアセトン又はアセトン／水である。
【0025】
前記化合物１がＢ型結晶である場合、前記溶媒はアセトニトリル又はエタノールである。
【0026】
スキーム２は、化合物１を溶媒中で結晶化させ、化合物１のＣ型結晶を得るステップを含み、前記溶媒は、アルコール系溶媒であり、好ましくはエタノール又はイソプロパノールである。
【0027】
前記Ｃ型結晶の製造方法において、前記スキーム１を使用し、前記溶媒がアセトン／水である場合、アセトンと水の体積比は、９８６：１４～９５０：５０である。
【0028】
前記Ｃ型結晶の製造方法において、前記スキーム１を使用し、前記化合物１がＡ型結晶、Ｇ型結晶、Ｈ型結晶、Ｉ型結晶、Ｍ型結晶及びＥ型結晶うちの１つである場合、前記結晶化温度は、２０～３０℃（室温）である。
【0029】
前記Ｃ型結晶の製造方法において、前記スキーム１を使用し、前記化合物１がＢ型結晶である場合、前記結晶化温度は、２０～５０℃であり、例えば、２０～３０℃（室温）である。
【0030】
前記Ｃ型結晶の製造方法において、前記スキーム２を使用する場合、前記化合物１と前記溶媒の質量体積比は１００ｍｇ：２ｍＬである。
【0031】
前記Ｃ型結晶の製造方法において、前記スキーム２を使用する場合、前記結晶化温度は、５０～６０℃であり、好ましくは５５℃である。
【0032】
前記Ｃ型結晶の製造方法において、前記スキーム２を使用する場合、前記結晶化時間は２４時間である。
【0033】
本発明は更に、上記のＣ型結晶及び医薬補助剤を含む医薬組成物を提供する。
【0034】
本発明は更に、癌及び／又はＥＧＦＲ及び／又はＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって治療される疾患を治療するために使用される医薬の製造における上記Ｃ型結晶の使用であって、例えば、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの選択的阻害によって治療される疾患の治療であり、前記癌及び前記疾患は、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌などであってもよく、前記Ｃ型結晶は治療有効量であってもよい使用を提供する。
【0035】
本発明は更に、ＥＧＦＲ及び／又はＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤の製造における上記Ｃ型結晶の使用を提供する。前記ＥＧＦＲ及び／又はＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、選択的ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤であってもよい。
【0036】
本発明において、「室温」は２０～３０℃を指す。
【0037】
前記好ましい条件は、当分野の通常の知識を違反しない限り、任意に組み合わせて、本発明の各々の好ましい実施例を得ることができる。
【0038】
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。
【0039】
本発明の積極的な進歩効果は：先行技術における（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－オキソ）－３－トルエン）アミン）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）－２－フルオロ－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの固体状態特性が理想的ではないという欠点を克服し、安定性が高く、バイオアベイラビリティーが良好である前記化合物の結晶を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【0040】
【図1】Ａ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図2】Ａ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣパターンである。
【図3】Ｂ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図4】Ｂ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣパターンである。
【図5】Ｃ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図6】Ｃ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣパターンである。
【図7】Ｄ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図8】Ｅ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図9】Ｅ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣパターンである。
【図10】Ｆ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図11】Ｆ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣパターンである。
【図12】Ｇ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図13】Ｇ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣパターンである。
【図14】Ｈ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図15】Ｈ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣパターンである。
【図16】Ｉ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図17】Ｉ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣパターンである。
【図18】Ｊ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図19】Ｋ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図20】Ｌ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図21】Ｍ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図22】Ｍ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣパターンである。
【図23】Ｂ型結晶及びＣ型結晶の懸濁液競合のＸＲＰＤ比較図である。
【図24】Ｃ／Ａ／Ｇ／Ｈ／Ｉ／Ｍ／Ｅ型結晶の混合懸濁液競合のＸＲＰＤ比較図である。
【図25】Ｃ型結晶の安定性試験のＸＲＰＤ比較図である。
【図26】非結晶ＸＲＰＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【0041】
以下、実施例の形態によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を当該実施例の範囲内に限定するわけではない。
【0042】
本発明で使用される略語は下記のように説明される。
【0043】
ＸＰＲＤ－粉末Ｘ線回折
ＴＧＡ－熱重量分析
ＤＳＣ－示差走査熱量分析
ＤＶＳ－動的水分吸脱着分析
その試験条件は下記に示される通りである。
ＴＧＡ－熱重量分析
ＤＳＣ－示差走査熱量分析
ＤＶＳ－動的水分吸脱着分析
その試験条件は下記に示される通りである。
【0044】
ＸＲＰＤ
本出願に記載の粉末Ｘ線回折パターンはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ型粉末Ｘ線回折装置及びＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３型粉末Ｘ線回折装置で収集された。
本出願に記載の粉末Ｘ線回折パターンはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ型粉末Ｘ線回折装置及びＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３型粉末Ｘ線回折装置で収集された。
【0045】
Ｅｍｐｙｒｅａｎ型粉末Ｘ線回折方法のパラメーターは下記に示される通りである。
【0046】
Ｘ線タイプ：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８；Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比率：０．５０
電圧：４５キロボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
発散スリット：自動
走査モード：連続
走査範囲：３．０～４０．０度
ステップあたりの走査時間：１７．７８０秒
ステップ幅：０．０１６７度
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３型粉末Ｘ線回折方法のパラメーターは下記に示される通りである。
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８；Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比率：０．５０
電圧：４５キロボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
発散スリット：自動
走査モード：連続
走査範囲：３．０～４０．０度
ステップあたりの走査時間：１７．７８０秒
ステップ幅：０．０１６７度
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３型粉末Ｘ線回折方法のパラメーターは下記に示される通りである。
【0047】
Ｘ線タイプ：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８；Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比率：０．５０
電圧：４５キロボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
発散スリット：１／１６度
走査モード：連続
走査範囲：３．０～４０．０度
ステップあたりの走査時間：４６．６６５秒
ステップ幅：０．０２６３度
ＤＳＣ
本出願に記載の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）データはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２００型及びＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００型示差走査熱量計から取得し、機器制御ソフトウェアはＱ Ｓｅｒｉｅｓであり、分析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓである。通常、１～１０ｍｇの試料を蓋付きのアルミニウムるつぼ（特に指定のない限り）に入れ、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で５０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥Ｎ２の保護下で試料を室温から３００℃に昇温させ、同時にＴＡソフトウェアは、加熱過程における試料の熱変化を記録する。本出願において、融点は開始温度として報告される。
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８；Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比率：０．５０
電圧：４５キロボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
発散スリット：１／１６度
走査モード：連続
走査範囲：３．０～４０．０度
ステップあたりの走査時間：４６．６６５秒
ステップ幅：０．０２６３度
ＤＳＣ
本出願に記載の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）データはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２００型及びＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００型示差走査熱量計から取得し、機器制御ソフトウェアはＱ Ｓｅｒｉｅｓであり、分析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓである。通常、１～１０ｍｇの試料を蓋付きのアルミニウムるつぼ（特に指定のない限り）に入れ、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で５０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥Ｎ２の保護下で試料を室温から３００℃に昇温させ、同時にＴＡソフトウェアは、加熱過程における試料の熱変化を記録する。本出願において、融点は開始温度として報告される。
【0048】
ＴＧＡ
本出願に記載の熱重量分析（ＴＧＡ）データはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００型及びＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００型熱重量分析計から取得し、機器制御ソフトウェアはＱ Ｓｅｒｉｅｓであり、分析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓである。通常、２～１５ｍｇの試料を白金るつぼに入れ、分割高分解能検出法を使用して、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で５０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥Ｎ２の保護下で試料を室温から４００℃に昇温させ、同時にＴＡソフトウェアは、加熱過程における試料の重量変化を記録する。
本出願に記載の熱重量分析（ＴＧＡ）データはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００型及びＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００型熱重量分析計から取得し、機器制御ソフトウェアはＱ Ｓｅｒｉｅｓであり、分析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓである。通常、２～１５ｍｇの試料を白金るつぼに入れ、分割高分解能検出法を使用して、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で５０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥Ｎ２の保護下で試料を室温から４００℃に昇温させ、同時にＴＡソフトウェアは、加熱過程における試料の重量変化を記録する。
【0049】
ＤＶＳ
本出願に記載の動的水分吸着図はＳＭＳ社のＩｎｔｒｉｎｓｉｃ型及びＩｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｌｕｓ型動的水分吸着装置で収集されたものである。本発明に記載の動的水分吸着試験方法のパラメータは下記に示される通りである。
本出願に記載の動的水分吸着図はＳＭＳ社のＩｎｔｒｉｎｓｉｃ型及びＩｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｌｕｓ型動的水分吸着装置で収集されたものである。本発明に記載の動的水分吸着試験方法のパラメータは下記に示される通りである。
【0050】
温度：２５℃
保護ガスと流量：Ｎ２、２００ｍｌ／ｍｉｎ
ｄｍ／ｄｔ：０．００２％／分
最小ｄｍ／ｄｔ平衡化時間：１０分
最大平衡化時間：１８０分
相対湿度範囲：０％ＲＨ～９５％ＲＨ～０％ＲＨ
相対湿度勾配：１０％（０％ＲＨ～９０％ＲＨ～０％ＲＨ）、５％（９０％ＲＨ～９５％ＲＨ及び９５％ＲＨ～９０％ＲＨ）
化合物１の非結晶形態の製造実施例：
実施例１：
化合物１の構造は下記に示される通りであり、その非結晶形態は特許ＣＮ１０９４２２７５５、ＷＯ２０１９０４２４０９の実施例４５を参照して製造した。前記非結晶は固体状態特性が理想的ではない黄色の泡状固体であり、そのＸＲＰＤは図２６に示される通りである。
保護ガスと流量：Ｎ２、２００ｍｌ／ｍｉｎ
ｄｍ／ｄｔ：０．００２％／分
最小ｄｍ／ｄｔ平衡化時間：１０分
最大平衡化時間：１８０分
相対湿度範囲：０％ＲＨ～９５％ＲＨ～０％ＲＨ
相対湿度勾配：１０％（０％ＲＨ～９０％ＲＨ～０％ＲＨ）、５％（９０％ＲＨ～９５％ＲＨ及び９５％ＲＨ～９０％ＲＨ）
化合物１の非結晶形態の製造実施例：
実施例１：
化合物１の構造は下記に示される通りであり、その非結晶形態は特許ＣＮ１０９４２２７５５、ＷＯ２０１９０４２４０９の実施例４５を参照して製造した。前記非結晶は固体状態特性が理想的ではない黄色の泡状固体であり、そのＸＲＰＤは図２６に示される通りである。
【0051】
【化4】
【0052】
結晶の製造実施例：
実施例１（化合物１のＡ型結晶）
１００ｍｇの化合物１Ｂ型結晶を１ｍＬのＥｔＯＡｃで、室温で５日間懸濁し、撹拌して製造し、得られた固体のＸＲＰＤは図１に示される通りである。そのＴＧＡ及びＤＳＣパターンは図２に示される通りであり、ＴＧＡデータは前記結晶試料が２００℃に加熱させた際に重量が６．４％減少し、ＤＳＣでは１３７．２℃及び２１４．７℃（ピーク温度）に２つの吸熱ピークがあることを示し、結果は、得られた固体生成物が本出願に記載のＡ型結晶であることを示した。
実施例１（化合物１のＡ型結晶）
１００ｍｇの化合物１Ｂ型結晶を１ｍＬのＥｔＯＡｃで、室温で５日間懸濁し、撹拌して製造し、得られた固体のＸＲＰＤは図１に示される通りである。そのＴＧＡ及びＤＳＣパターンは図２に示される通りであり、ＴＧＡデータは前記結晶試料が２００℃に加熱させた際に重量が６．４％減少し、ＤＳＣでは１３７．２℃及び２１４．７℃（ピーク温度）に２つの吸熱ピークがあることを示し、結果は、得られた固体生成物が本出願に記載のＡ型結晶であることを示した。
【0053】
【表2】
【0054】
実施例２（化合物１のＢ型結晶）
１００ｍｇの化合物１の非結晶を１ｍｌのアセトンで、室温で２時間撹拌して結晶化させ、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表２に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図３に示される通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣは図４に示される通りであり、前記試料は室温から１００℃に加熱させ、重量が０．７％減少し、継続して２２０℃に加熱させ、重量が２．３％減少し、１６５．２℃（開始温度）において１つの吸熱ピークを有し、試料の融解シグナルと推定され、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＢ型結晶であることを示している。
１００ｍｇの化合物１の非結晶を１ｍｌのアセトンで、室温で２時間撹拌して結晶化させ、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表２に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図３に示される通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣは図４に示される通りであり、前記試料は室温から１００℃に加熱させ、重量が０．７％減少し、継続して２２０℃に加熱させ、重量が２．３％減少し、１６５．２℃（開始温度）において１つの吸熱ピークを有し、試料の融解シグナルと推定され、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＢ型結晶であることを示している。
【0055】
【表3】
【0056】
実施例３（化合物１のＣ型結晶）
１００ｍｇの化合物１の非結晶を２ｍｌのエタノールで、５０～６０℃で２４時間撹拌して結晶化させ、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表３に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図５に示される通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣ結果は図６に示される通りであり、前記試料は室温から２００℃に加熱させ、重量が２．１％減少し、継続して２３０℃に加熱させ、重量が１．５％減少し、２１３．３℃（開始温度）において１つの吸熱ピークを有し、試料の融解のシグナルと推定され、融解熱は９５．１６Ｊ／ｇであり、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＣ型結晶であることを示している。
１００ｍｇの化合物１の非結晶を２ｍｌのエタノールで、５０～６０℃で２４時間撹拌して結晶化させ、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表３に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図５に示される通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣ結果は図６に示される通りであり、前記試料は室温から２００℃に加熱させ、重量が２．１％減少し、継続して２３０℃に加熱させ、重量が１．５％減少し、２１３．３℃（開始温度）において１つの吸熱ピークを有し、試料の融解のシグナルと推定され、融解熱は９５．１６Ｊ／ｇであり、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＣ型結晶であることを示している。
【0057】
【表4】
【0058】
実施例４（Ｄ型結晶）
５ｍｇの化合物１の非結晶を１ｍｌの２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）で、５０℃で４日間撹拌して結晶化させ、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表４に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図７に示される通りであり、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＤ型結晶であることを示している。
５ｍｇの化合物１の非結晶を１ｍｌの２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）で、５０℃で４日間撹拌して結晶化させ、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表４に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図７に示される通りであり、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＤ型結晶であることを示している。
【0059】
【表5】
【0060】
実施例５（Ｅ型結晶）
１００ｍｇの化合物１のＢ型結晶を１ｍＬのアセトン／Ｈ２Ｏ（６０５：３９５、ｖ／ｖ）で、室温で３日間懸濁して撹拌し、繰り返して製造し、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表５に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図８に示される通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣ結果は図９に示される通りであり、試料は室温から１３５℃に加熱させ、重量が６．０％減少し、８５．８℃（ピーク温度）、１６０．０℃（ピーク温度）に２つの吸熱ピークがあることを示し、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＥ型結晶であることを示した。
１００ｍｇの化合物１のＢ型結晶を１ｍＬのアセトン／Ｈ２Ｏ（６０５：３９５、ｖ／ｖ）で、室温で３日間懸濁して撹拌し、繰り返して製造し、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表５に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図８に示される通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣ結果は図９に示される通りであり、試料は室温から１３５℃に加熱させ、重量が６．０％減少し、８５．８℃（ピーク温度）、１６０．０℃（ピーク温度）に２つの吸熱ピークがあることを示し、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＥ型結晶であることを示した。
【0061】
【表6】
【0062】
実施例６（Ｆ型結晶）
２ｍｇの化合物１のＢ型結晶を１ｍＬのアセトン／Ｈ２Ｏ（６０５：３９５、ｖ／ｖ）で、室温で１日間懸濁して撹拌し、製造して得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表６に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図１０に示される通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣ結果は図１１に示される通りであり、試料は室温から１４０℃に加熱させ、試料の重量が１３．２％減少し、８０．７℃（開始温度）に１つの吸熱ピークがあることを示し、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＦ型結晶であることを示した。
２ｍｇの化合物１のＢ型結晶を１ｍＬのアセトン／Ｈ２Ｏ（６０５：３９５、ｖ／ｖ）で、室温で１日間懸濁して撹拌し、製造して得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表６に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図１０に示される通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣ結果は図１１に示される通りであり、試料は室温から１４０℃に加熱させ、試料の重量が１３．２％減少し、８０．７℃（開始温度）に１つの吸熱ピークがあることを示し、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＦ型結晶であることを示した。
【0063】
【表7】
【0064】
実施例７（Ｇ型結晶）
１００ｍｇの化合物１のＢ型結晶を秤量し、２１ｍＬのＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：２０、ｖ／ｖ）を加えて試料を溶解させ、試料を濾過し、パラフィルムで密封し、いくつかの小さな穴を開け、ドラフト内に置き、室温で自然に揮発させ、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表７に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図１２に示される通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣ結果は図１３に示される通りであり、試料は室温から１２５℃に加熱させ、試料の重量が９．６％減少し、８３．０℃及び１４６．６℃（ピーク温度）に２つの吸熱ピークがあることを示し、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＧ型結晶であることを示した。
１００ｍｇの化合物１のＢ型結晶を秤量し、２１ｍＬのＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：２０、ｖ／ｖ）を加えて試料を溶解させ、試料を濾過し、パラフィルムで密封し、いくつかの小さな穴を開け、ドラフト内に置き、室温で自然に揮発させ、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表７に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図１２に示される通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣ結果は図１３に示される通りであり、試料は室温から１２５℃に加熱させ、試料の重量が９．６％減少し、８３．０℃及び１４６．６℃（ピーク温度）に２つの吸熱ピークがあることを示し、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＧ型結晶であることを示した。
【0065】
【表8】
【0066】
実施例８（Ｈ型結晶）
１００ｍｇの化合物１のＢ型結晶を１ｍＬの水で、５０℃で４日間懸濁して撹拌し、製造して得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表８に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図１４に示される通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣ結果は図１５に示される通りであり、試料は室温から１５０℃に加熱させ、試料の重量が１５．３％減少し、ＤＳＣ結果では試料が８３．７℃（ピーク温度）に１つの吸熱ピークがあることを示し、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＨ型結晶であることを示した。
１００ｍｇの化合物１のＢ型結晶を１ｍＬの水で、５０℃で４日間懸濁して撹拌し、製造して得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表８に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図１４に示される通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣ結果は図１５に示される通りであり、試料は室温から１５０℃に加熱させ、試料の重量が１５．３％減少し、ＤＳＣ結果では試料が８３．７℃（ピーク温度）に１つの吸熱ピークがあることを示し、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＨ型結晶であることを示した。
【0067】
【表9】
【0068】
実施例９（Ｉ型結晶）
１００ｍｇの化合物１のＢ型結晶を秤量し、８ｍＬのＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（１：３、ｖ／ｖ）を加えて試料を溶解させ、試料を濾過し、パラフィルムで密封し、いくつかの小さな穴を開け、ドラフト内に置いて自然に揮発させ、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表９に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図１６に示される通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣ結果は図１７に示される通りであり、前記試料は室温から１５０℃に加熱させ、重量が１５．２％減少し、ＤＳＣ結果では９５．５℃（ピーク温度）に１つの吸熱ピークがあることを示し、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＩ型結晶であることを示した。
１００ｍｇの化合物１のＢ型結晶を秤量し、８ｍＬのＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（１：３、ｖ／ｖ）を加えて試料を溶解させ、試料を濾過し、パラフィルムで密封し、いくつかの小さな穴を開け、ドラフト内に置いて自然に揮発させ、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表９に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図１６に示される通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣ結果は図１７に示される通りであり、前記試料は室温から１５０℃に加熱させ、重量が１５．２％減少し、ＤＳＣ結果では９５．５℃（ピーク温度）に１つの吸熱ピークがあることを示し、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＩ型結晶であることを示した。
【0069】
【表10】
【0070】
実施例１０（Ｊ型結晶）
２０ｍｇの化合物１のＢ型結晶に０．２ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加えて試料を溶解させ、得られた試料を濾過し、磁気撹拌しながらフラスコに５ｍＬのＭＩＢＫ（４－メチル－２－ペンタノン）を一滴ずつ加え、試料を室温で固体が生成するまで敞口揮発し、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表１０に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図１８に示される通りであり、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＪ型結晶であることを示した。
２０ｍｇの化合物１のＢ型結晶に０．２ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加えて試料を溶解させ、得られた試料を濾過し、磁気撹拌しながらフラスコに５ｍＬのＭＩＢＫ（４－メチル－２－ペンタノン）を一滴ずつ加え、試料を室温で固体が生成するまで敞口揮発し、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表１０に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図１８に示される通りであり、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＪ型結晶であることを示した。
【0071】
【表11】
【0072】
実施例１１（Ｋ型結晶）
１００ｍｇの化合物１のＢ型結晶を秤量し、２０ｍＬのＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：２０、ｖ／ｖ）を加えて試料を溶解させ、試料を濾過し、固体が生成するまで敞口揮発し、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表１１に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図１９に示される通りであり、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＫ型結晶であることを示した。
１００ｍｇの化合物１のＢ型結晶を秤量し、２０ｍＬのＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：２０、ｖ／ｖ）を加えて試料を溶解させ、試料を濾過し、固体が生成するまで敞口揮発し、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表１１に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図１９に示される通りであり、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＫ型結晶であることを示した。
【0073】
【表12】
【0074】
実施例１２（Ｌ型結晶）
実施例５で得られたＥ型結晶を窒素ガスで１０分間パージし、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表１２に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図２０に示される通りであり、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＬ型結晶であることを示している。
実施例５で得られたＥ型結晶を窒素ガスで１０分間パージし、得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表１２に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図２０に示される通りであり、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＬ型結晶であることを示している。
【0075】
【表13】
【0076】
実施例１３（Ｍ型結晶）
１００ｍｇの化合物１のＢ型結晶を１ｍＬのアセトン／Ｈ２Ｏ（６０５：３９５、ｖ／ｖ）で、室温で６日間懸濁して撹拌し、製造して得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表１３に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図２１に示される通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣ結果は図２２に示される通りであり、試料は室温から１３５℃に加熱させ、試料の重量が６．９％減少し、８１．６℃（開始温度）及び１５７．６℃（開始温度）に２つの吸熱ピークがあることを示し、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＭ型結晶であることを示した。
１００ｍｇの化合物１のＢ型結晶を１ｍＬのアセトン／Ｈ２Ｏ（６０５：３９５、ｖ／ｖ）で、室温で６日間懸濁して撹拌し、製造して得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表１３に示される通りであり、そのＸＲＰＤ図は図２１に示される通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣ結果は図２２に示される通りであり、試料は室温から１３５℃に加熱させ、試料の重量が６．９％減少し、８１．６℃（開始温度）及び１５７．６℃（開始温度）に２つの吸熱ピークがあることを示し、結果では、得られた固体生成物が本出願に記載のＭ型結晶であることを示した。
【0077】
【表14】
【0078】
結晶変換関係実施例
実施例１ Ｂ型結晶及びＣ型結晶の懸濁競合試験
２つの結晶をアセトニトリル及びエタノールで、室温及び５０℃下での懸濁競合試験を実行し、試験の結果を表１４にまとめた。具体的なステップは下記に示される通りである。
実施例１ Ｂ型結晶及びＣ型結晶の懸濁競合試験
２つの結晶をアセトニトリル及びエタノールで、室温及び５０℃下での懸濁競合試験を実行し、試験の結果を表１４にまとめた。具体的なステップは下記に示される通りである。
【0079】
１）室温及び５０℃の条件で、Ｂ型結晶をそれぞれアセトニトリル及びエタノールでの飽和溶液を製造して濾過するステップ、
２）０．５ｍＬの各飽和溶液：Ｂ型結晶のエタノール及びアセトニトリル溶液に約５ｍｇのＢ型結晶及びＣ型結晶を加え、得られた懸濁液を室温及び５０℃の条件でそれぞれ２日間懸濁撹拌するステップ、
３）分離して得られた固体試験ＸＲＰＤは図２３に示される通りである。
２）０．５ｍＬの各飽和溶液：Ｂ型結晶のエタノール及びアセトニトリル溶液に約５ｍｇのＢ型結晶及びＣ型結晶を加え、得られた懸濁液を室温及び５０℃の条件でそれぞれ２日間懸濁撹拌するステップ、
３）分離して得られた固体試験ＸＲＰＤは図２３に示される通りである。
【0080】
実施例２ Ｃ／Ａ／Ｇ／Ｈ／Ｉ／Ｍ／Ｅ型結晶の懸濁競合試験
Ｃ／Ａ／Ｇ／Ｈ／Ｉ／Ｍ／Ｅ型結晶を室温で、異なる体積比のアセトン／Ｈ２Ｏ混合溶液（９８６／１４、ｖ／ｖ及び９５０／５０、ｖ／ｖ）反応系又はアセトン中の懸濁競合試験を実行し、試験結果は表１４にまとめた。具体的なステップは下記に示される通りである。
Ｃ／Ａ／Ｇ／Ｈ／Ｉ／Ｍ／Ｅ型結晶を室温で、異なる体積比のアセトン／Ｈ２Ｏ混合溶液（９８６／１４、ｖ／ｖ及び９５０／５０、ｖ／ｖ）反応系又はアセトン中の懸濁競合試験を実行し、試験結果は表１４にまとめた。具体的なステップは下記に示される通りである。
【0081】
１）室温条件下でＣ／Ａ／Ｇ／Ｈ／Ｉ／Ｍ／Ｅ型結晶の各溶媒反応系における飽和溶液を製造して濾過するステップ、
２）０．５ｍＬの各飽和溶液に約５ｍｇのＣ／Ａ／Ｇ／Ｈ／Ｉ／Ｍ／Ｅ型結晶を加え、得られた懸濁液を室温で一晩懸濁撹拌するステップ、
３）分離して得られた固体試験ＸＲＰＤは図２４に示される通りである。
２）０．５ｍＬの各飽和溶液に約５ｍｇのＣ／Ａ／Ｇ／Ｈ／Ｉ／Ｍ／Ｅ型結晶を加え、得られた懸濁液を室温で一晩懸濁撹拌するステップ、
３）分離して得られた固体試験ＸＲＰＤは図２４に示される通りである。
【0082】
【表15】
【0083】
【0084】
Ｃ型結晶の物理化学的安定性の評価
実施例１
Ｃ型結晶の物理化学的安定性を評価するために、それぞれ約２０ｍｇの化合物１のＣ型結晶を秤量し、６０℃で、密封状態で１日間放置し、２５℃／６０％のＲＨ、４０℃／７５％のＲＨ条件で、開放（パラフィルムで密封、パラフィルムにいくつかの穴を開ける）状態で１週間放置した。異なる条件下に置かれた固体試料は、それぞれ化学的安定性を評価するためにＵＰＬＣによって純度を試験し、物理的安定性を評価するためにＸＲＰＤによって結晶を試験した。評価結果は表１５にまとめた通りである：３つの試験条件下で、Ｃ型結晶ではいずれも結晶変換が起こらず、ＸＲＰＤの結果は図２５に示される通りであり、試料は６０℃で１日間放置し、２５℃／６０％のＲＨ及び４０℃／７５％のＲＨの条件で１週間放置した後有意な分解（具体的な純度の変化は表１６に示される通りである）は発生しなかった。
実施例１
Ｃ型結晶の物理化学的安定性を評価するために、それぞれ約２０ｍｇの化合物１のＣ型結晶を秤量し、６０℃で、密封状態で１日間放置し、２５℃／６０％のＲＨ、４０℃／７５％のＲＨ条件で、開放（パラフィルムで密封、パラフィルムにいくつかの穴を開ける）状態で１週間放置した。異なる条件下に置かれた固体試料は、それぞれ化学的安定性を評価するためにＵＰＬＣによって純度を試験し、物理的安定性を評価するためにＸＲＰＤによって結晶を試験した。評価結果は表１５にまとめた通りである：３つの試験条件下で、Ｃ型結晶ではいずれも結晶変換が起こらず、ＸＲＰＤの結果は図２５に示される通りであり、試料は６０℃で１日間放置し、２５℃／６０％のＲＨ及び４０℃／７５％のＲＨの条件で１週間放置した後有意な分解（具体的な純度の変化は表１６に示される通りである）は発生しなかった。
【0085】
【表16】
【0086】
【表17】
【0087】
結論：Ｃ型結晶は、６０℃で１日間放置し、２５℃／６０％のＲＨ及び４０℃／７５％のＲＨの条件で１週間放置した後物理化学的安定性が良好であることが示された。
【0088】
効果実施例１ 異なる結晶を投与したラットの体内における吸収比較
ＳＤラットにそれぞれ異なる結晶を胃内投与し、それぞれ投与前と投与後の５、１５、３０、６０、９０、１２０、２４０、３６０、４８０、６００、１４４０分に、ラットの眼底静脈叢から０．４ｍＬの血液を採取した。血液試料を８０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上層の血漿を分離し、５０μＬの血漿試料に３００μＬの内部標準を含むアセトニトリル（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ、２５ｎｇ／ｍｌ）を加えてタンパク質を沈殿させ、１０分間ボルテックスし、６０００ｇ、４℃で２０分間遠心分離し、２０μＬの上清を取り、８０μＬの超純水を加えて希釈し、遠心分離して８０μＬの上清を９６ウェルプレートに注入した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで得られた血漿薬物濃度を検出し、対応する薬物動態パラメーターを計算し、表１７に示される通りである。
ＳＤラットにそれぞれ異なる結晶を胃内投与し、それぞれ投与前と投与後の５、１５、３０、６０、９０、１２０、２４０、３６０、４８０、６００、１４４０分に、ラットの眼底静脈叢から０．４ｍＬの血液を採取した。血液試料を８０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上層の血漿を分離し、５０μＬの血漿試料に３００μＬの内部標準を含むアセトニトリル（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ、２５ｎｇ／ｍｌ）を加えてタンパク質を沈殿させ、１０分間ボルテックスし、６０００ｇ、４℃で２０分間遠心分離し、２０μＬの上清を取り、８０μＬの超純水を加えて希釈し、遠心分離して８０μＬの上清を９６ウェルプレートに注入した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで得られた血漿薬物濃度を検出し、対応する薬物動態パラメーターを計算し、表１７に示される通りである。
【0089】
【表18】
【0090】
結論：本実験ではそれぞれ非結晶、Ａ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶及びＭ型結晶を８ｍｇ／ｋｇの投与量でラットに胃内投与し、結果ではＣ型結晶の薬物動態パラメータが最も優れていることを示した。
【0091】
効果実施例２ ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２の酵素実験
まず、キナーゼに必要な１×反応緩衝液を製造し、脱イオン水を使用してＨＴＲＦ ｋｉｎＥＡＳＥ－ＴＫ ｋｉｔの５×酵素緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ ＰＨ７．０、０．１％のＮａＮ３、０．０５％のＢＳＡ、０．５ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム）を１倍に希釈し、同時に５０ｎＭのＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔ酵素緩衝液（ＳＥＢ ｒｅａｇｅｎｔ）、１ｍＭのＭｎＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴを加えた。ステップ２は５×化合物を製造し、１０ｍＭの試験化合物（実施例３で得られたＣ型結晶）のストック溶液を取り、９６ウェル化合物プレート中で、ＤＭＳＯを使用して化合物を複数のステップで希釈し、初期濃度１００×の化合物を得、その後、当該濃度の化合物を第一濃度として使用し、ＤＭＳＯを使用して３倍の勾配希釈を実行し、合計１０個の濃度に希釈した。次に、それぞれ１μｌの勾配希釈溶液を１９μｌの１×反応緩衝液に加え、５×化合物として製造して準備した。その後、２μｌの５×化合物を９６ウェルプレートから３８４ウェルプレートに移した。化合物無添加対照ウエルに下記の液を２μｌ加えた：１μｌのＤＭＳＯに１９μｌの１×反応緩衝液を加えた。ブランク対照ウエルに２μｌの２５０ｍＭのＥＤＴＡを加えた。ステップ３の酵素反応段階では、１×反応緩衝液を使用してキナーゼ、基質（ＴＫ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ－ｂｉｏｔｉｎ）、ＡＴＰをそれぞれ２．５×の酵素／基質混合溶液及び２．５×のＡＴＰ溶液に製造した。ＥｒｂＢ２キナーゼ（Ｓｉｇｍａ Ｅ２６４５－５００ＵＮ）の最終濃度は：０．０６ｎｇ／μｌであり、ＡＴＰの最終濃度は：４μＭであり、ＥＧＦＲキナーゼ（Ｃａｒｎａ ０８－０１６）の最終濃度は：０．０６ｕｎｉｔｓ／μｌであり、ＡＴＰの最終濃度は：１．６５μＭであり、３８４ウェルプレートに４μｌの２．５×の酵素／基質混合溶液を加え、室温で５分間培養し、更に、各ウェルに４μｌの２．５×ＡＴＰ溶液を加え、室温で３０分間反応させた。ステップ４の反応停止段階では、ＨＴＲＦ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを使用して２×のＴＫ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｅｕ（Ｋ）とＳａ－ＸＬ６６５の混合溶液を製造し、ＴＫ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｅｕ（Ｋ）の投与量は検出ウェルあたり５μｌであった。酵素反応を３０分間実行した後、３８４ウェルプレートに１０μｌの上記液体を加え、室温で１時間反応させた。ＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭでデータの測定を実行し、励起光として波長３３７ｎＭのレーザーを使用し、ＲＦＵ６６５ｎＭ及びＲＦＵ６２０ｎＭを測定し、ＲＦＵ６６５ｎＭ／ＲＦＵ６２０ｎＭ×１００００を最終データとして分析した。
まず、キナーゼに必要な１×反応緩衝液を製造し、脱イオン水を使用してＨＴＲＦ ｋｉｎＥＡＳＥ－ＴＫ ｋｉｔの５×酵素緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ ＰＨ７．０、０．１％のＮａＮ３、０．０５％のＢＳＡ、０．５ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム）を１倍に希釈し、同時に５０ｎＭのＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔ酵素緩衝液（ＳＥＢ ｒｅａｇｅｎｔ）、１ｍＭのＭｎＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴを加えた。ステップ２は５×化合物を製造し、１０ｍＭの試験化合物（実施例３で得られたＣ型結晶）のストック溶液を取り、９６ウェル化合物プレート中で、ＤＭＳＯを使用して化合物を複数のステップで希釈し、初期濃度１００×の化合物を得、その後、当該濃度の化合物を第一濃度として使用し、ＤＭＳＯを使用して３倍の勾配希釈を実行し、合計１０個の濃度に希釈した。次に、それぞれ１μｌの勾配希釈溶液を１９μｌの１×反応緩衝液に加え、５×化合物として製造して準備した。その後、２μｌの５×化合物を９６ウェルプレートから３８４ウェルプレートに移した。化合物無添加対照ウエルに下記の液を２μｌ加えた：１μｌのＤＭＳＯに１９μｌの１×反応緩衝液を加えた。ブランク対照ウエルに２μｌの２５０ｍＭのＥＤＴＡを加えた。ステップ３の酵素反応段階では、１×反応緩衝液を使用してキナーゼ、基質（ＴＫ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ－ｂｉｏｔｉｎ）、ＡＴＰをそれぞれ２．５×の酵素／基質混合溶液及び２．５×のＡＴＰ溶液に製造した。ＥｒｂＢ２キナーゼ（Ｓｉｇｍａ Ｅ２６４５－５００ＵＮ）の最終濃度は：０．０６ｎｇ／μｌであり、ＡＴＰの最終濃度は：４μＭであり、ＥＧＦＲキナーゼ（Ｃａｒｎａ ０８－０１６）の最終濃度は：０．０６ｕｎｉｔｓ／μｌであり、ＡＴＰの最終濃度は：１．６５μＭであり、３８４ウェルプレートに４μｌの２．５×の酵素／基質混合溶液を加え、室温で５分間培養し、更に、各ウェルに４μｌの２．５×ＡＴＰ溶液を加え、室温で３０分間反応させた。ステップ４の反応停止段階では、ＨＴＲＦ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを使用して２×のＴＫ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｅｕ（Ｋ）とＳａ－ＸＬ６６５の混合溶液を製造し、ＴＫ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｅｕ（Ｋ）の投与量は検出ウェルあたり５μｌであった。酵素反応を３０分間実行した後、３８４ウェルプレートに１０μｌの上記液体を加え、室温で１時間反応させた。ＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭでデータの測定を実行し、励起光として波長３３７ｎＭのレーザーを使用し、ＲＦＵ６６５ｎＭ及びＲＦＵ６２０ｎＭを測定し、ＲＦＵ６６５ｎＭ／ＲＦＵ６２０ｎＭ×１００００を最終データとして分析した。
【0092】
【表19】
【0093】
以上では本発明の具体的な実施様態を記載したが、当業者は、これらが単なる例であり、本発明の保護範囲は添付の特許請求の範囲によって限定されることを理解すべきである。当業者は、本発明の原理及び本質から逸脱しない限り、これらの実施形態に様々な変更又は修正を行うことができるが、これらの変更又は修正は全て本発明の保護範囲に含まれるものである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【国際調査報告】