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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-03-03
(54)【発明の名称】ＫＩＦ１８Ａ阻害剤の合成
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20250221BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20250221BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250221BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20250221BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20250221BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20250221BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20250221BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20250221BHJP
A61P 13/10 20060101ALI20250221BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20250221BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250221BHJP
C07D 221/20 20060101ALI20250221BHJP
C07C 313/04 20060101ALI20250221BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20250221BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14 CSP
A61K31/506
A61P35/00
A61P1/00
A61P15/00
A61P11/00
A61P1/18
A61P13/08
A61P13/10
A61P25/00
A61P43/00 101
C07D221/20
C07C313/04
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024543870
(86)(22)【出願日】2023-01-26
(85)【翻訳文提出日】2024-07-24
(86)【国際出願番号】 US2023011636
(87)【国際公開番号】W WO2023146973
(87)【国際公開日】2023-08-03
(31)【優先権主張番号】63/303,470
(32)【優先日】2022-01-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500049716
【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】カイエ，セバスチャン
(72)【発明者】
【氏名】グリーン，ダニエル ジェラルド
(72)【発明者】
【氏名】コーベット，マイケル トーマス
(72)【発明者】
【氏名】ウェイ，キャロリン
【テーマコード（参考）】
4C086
4H006
4H039
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC42
4C086GA07
4C086GA13
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086NA11
4C086ZA02
4C086ZA31
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA81
4C086ZB26
4C086ZC20
4C086ZC41
4H006AA01
4H006TA02
4H039CA80
4H039CB20
4H039CE40
(57)【要約】
本発明は、化学構造化合物（１）を有するＫＩＦ１８Ａ阻害剤、またはその塩化合物（１ａ）の改良された調製［式中、ＨＡは、本明細書で定義されるとおりである］、ならびにそれらの重要中間体、すなわち、式：化合物（２ａ）、化合物（３ａ）、化合物（５）またははその塩、及び化合物（６ａ）またはその水和物、好ましくは化合物（６ａ－１）の化合物（２ａ）、化合物（３ａ）、化合物（５）またはその塩、及び化合物（６ａ）またはその水和物に関する。本発明はさらに、化合物（６ａ）の固形物形態、好ましくは化合物（６ａ－１）の結晶性水和物形態に関する。
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【選択図】なし
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の化学構造：【化1】
【化2】
【請求項2】
式：【化3】
【化4】
【請求項3】
式：【化5】
【化6】
【請求項4】
式：【化7】
【化8】
【請求項5】
式：【化9】
【化10】
【請求項6】
化合物であって、【化11】
【請求項7】
化合物であって、【化12】
【請求項8】
【化13】
【請求項9】
以下の化学構造：【化14】
【化15】
【請求項10】
以下の化学構造：【化16】
【請求項11】
以下の化学構造：【化17】
【化18】
【請求項12】
ＰＧがベンジルであり、前記好適な脱保護剤がパラジウム炭素触媒であるか、または前記溶媒が極性溶媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
前記アミドカップリング試薬が、クロロホルムアミジニウム塩、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＤＭＣ）、１－（クロロ－１－ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣＩＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、もしくはＮ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）から選択され、前記塩基が、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、２，４，６－トリメチルピリジン（コリジン）、または２，６－ルチジンから選択される、あるいは前記クロロホルムアミジニウム塩が、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（ＴＣＦＨ）であり、前記塩基が、２，４，６－トリメチルピリジン（コリジン）である、あるいは
前記方法が、２５℃～５０℃、４０℃～５０℃、または５０℃の温度で行われる、あるいは
前記溶媒が、２－メチルＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、もしくはそれらの混合物から選択される有機溶媒であるか、または前記溶媒が、２－メチルＴＨＦ及びアセトニトリルである、請求項２に記載の方法。
【請求項14】
前記方法を、無触媒で、または鉄触媒、金触媒、もしくはパラジウム触媒から選択される金属触媒の存在下で実施するか、または前記方法を金属触媒の存在下で実施し、前記触媒が塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物である、あるいは前記塩基が亜硫酸水素ナトリウムである、あるいは
前記高温が、溶媒還流温度または６０℃～１００℃、７０℃～９０℃ Ｃ、もしくは７０℃である、あるいは
前記溶媒がＮＭＰである、請求項３に記載の方法。
【請求項15】
前記塩基が、水酸化物もしくはアミンであるか、または前記塩基が、水酸化カリウムもしくはジイソプロピルエチルアミンであるか、または前記塩基が、水酸化カリウムである、あるいは前記溶媒が、ＮＭＰ、ＤＭＡＣ、ＤＭＦ、もしくはＤＭＳＯから選択される極性非プロトン性溶媒であるか、または前記溶媒が、ＮＭＰである、あるいは
前記高温が、溶媒還流温度または８０℃～１４０℃、１００℃～１４０℃ Ｃ、もしくは１２０℃である、あるいは
前記化合物５を、酸の添加によって結晶化させる、または前記酸がリン酸である、請求項４に記載の方法。
【請求項16】
前記塩基が、アミンもしくは水酸化物であるか、または前記塩基がトリエチルアミンである、あるいは前記高温が、溶媒還流温度または６０℃～１００℃、６０℃～８５℃ Ｃ、もしくは８０℃である、あるいは
前記溶媒が、アセトニトリルと水との混合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項17】
前記塩基が水酸化物であるか、または前記塩基が、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウムであるか、または前記塩基が水酸化カルシウムである、あるいは前記溶媒が、Ｃ１－６アルキルアルコールと水との混合物である、あるいは
前記化合物６を、アセトン中で結晶化させる、あるいは
温度が、２５℃～５０℃、４０℃～５０℃、または５０℃である、請求項９に記載の方法。
【請求項18】
前記酸化剤が、過酸化物もしくはペルオキシカルボン酸であるか、または前記酸化剤が、過酸化水素もしくはメタペルオキシカルボン酸である、あるいは前記触媒が、タングステン酸ナトリウムである、あるいは
温度が、２５℃～４０℃、３０℃～３５℃ Ｃ、または３０℃である、あるいは
前記溶媒が、アセトニトリルと水との混合物である、あるいは
前記化合物１２を、アセトン中またはアセトンと水との混合物中で結晶化させる、あるいは
前記化合物１２を単離せず、前記溶媒がアセトニトリルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項19】
前記塩基が、重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物、もしくはリン酸塩であるか、または前記塩基が炭酸カルシウムである、あるいは前記溶媒が、アルコールであるか、または前記溶媒が、メタノールである、あるいは
温度が、溶媒還流温度または７０℃～１００℃、７５℃～９０℃ Ｃ、もしくは８２℃である、請求項１１に記載の方法。
【請求項20】
前記化合物１を、溶媒中で酸ＨＡと反応させて式【化19】
【請求項21】
前記ＰＧがベンジルである、請求項１～５または９～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
化学構造：【化20】
【請求項23】
ＰＧがベンジルであり、Ｍがカルシウムであり、ｎが２であり（化合物６ａ）、構造【化21】
【請求項24】
結晶性または非晶質である、請求項２３に記載の前記化合物６ａの固形物形態。
【請求項25】
式【化22】
【請求項26】
Ｃｕ Ｋα照射を使用して４．２、８．２、及び１２．２±０．２°２θにおけるＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、あるいはＣｕ Ｋα照射を使用して１３．６、１４．２、１８．３、１９．５、２０．６、２０．９、及び２２．９±０．２°２θにおけるＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、またはＣｕ Ｋα照射を使用して１６．２、１６．７，１９．２、２１．４、２３．９、２４．４、２４．７、２５．５、２７．６、２８．１、３０．３、３３．３、及び３６．６±０．２°２θにおけるＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、あるいは
実質的に図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する、あるいは
示差走査熱量測定により測定した場合に、１２４．９６℃～１３０．９６℃における第１の吸熱転移を、及び２５６．１１℃～２６２．１１℃における第２の吸熱転移を有するか、または前記第１の吸熱転移が、１２７．９６℃±３℃において生じ、前記第２の吸熱転移が２５９．１１℃±３℃において生じる、あるいは
実質的に図３に示すような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、あるいは
実質的に図４に示すような単結晶構造を有する、請求項２５に記載の結晶性化合物６ａ－Ｉ。
【請求項27】
結晶形態が安定であり、吸湿性が低い、請求項２５及び２６のいずれか１項に記載の結晶性化合物６ａ－Ｉ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＫＩＦ１８Ａ阻害剤化合物、すなわち、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩を調製するための改善された効率的でスケーラブルな工程であって、バッチ式工程、連続式工程、またはそれらの混合で実施する工程に関する。本発明はまた、化合物１またはその薬学的に許容される塩を調製するのに有用な重要中間化合物の調製に関する。本発明はさらに、化合物６ａの固形物形態、好ましくは、化合物６ａの結晶性水和物形態（化合物６ａ－Ｉ）に関する。
【背景技術】
【0002】
遊離塩基化合物の２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－［２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル］－４－［（２－ヒドロキシエタンスルホニル）アミノ］ベンズアミド（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩は、モータータンパク質キネシンファミリーメンバー１８Ａ（ＫＩＦ１８Ａ）の阻害剤として有用である：
【化1】
【0003】
キネシンは、細胞分裂ならびに細胞内の小胞及び細胞小器官の輸送において重要な役割を果たす分子モーターである。有糸分裂キネシンは、紡錘体の集合、染色体分配、中心体の分離、及び動態のいくつかの側面における役割を果たす。ヒトのキネシンは、いわゆる「モータードメイン」内の配列相同性に基づいて１４のサブファミリーに分類され、このドメインのＡＴＰアーゼ活性が微小管（ＭＴ）に沿った単一方向の運動を誘導する。これらのタンパク質の非モータードメインはカーゴの結合に関与しており、「カーゴ」には、多種多様な異なる膜性細胞小器官、シグナル伝達足場系、及び染色体のうちのいずれか１つが含まれ得る。キネシンはＡＴＰ加水分解のエネルギーを使用してカーゴを分極微小管に沿って移動させる。したがって、キネシンは、「プラス端」指向性モーターまたは「マイナス端」指向性モーターと呼ばれることが多い。
【0004】
ＫＩＦ１８Ａ遺伝子は、キネシン－８サブファミリーに属し、プラス端指向性モーターである。ＫＩＦ１８Ａは、動原体微小管のプラス端における動態に影響を与えて、正しい染色体の配置及び紡錘体の張力を制御すると考えられている。ヒトＫＩＦ１８Ａの欠損は、ＨｅＬａ子宮頸癌細胞において、より長い紡錘体、分裂中期における染色体振動の増加、及び有糸分裂紡錘体集合チェックポイントの活性化をもたらす。ＫＩＦ１８Ａは、がん治療の標的とすることが可能と思われる。ＫＩＦ１８Ａは、結腸癌、乳房癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、頭部癌、頸部癌、子宮頸癌、及び卵巣癌等の、これらに限定されない様々な種類のがんで過剰発現している。さらに、ＫＩＦ１８Ａの遺伝子の欠失もしくはノックダウンまたは阻害は、がん細胞株の有糸分裂紡錘体装置に影響を与える。特に、ＫＩＦ１８Ａの阻害は、有糸分裂細胞の停止を誘発することがわかっており、これは、アポトーシスを介した有糸分裂中の細胞死、分裂期崩壊、または間期における細胞周期再開（ｍｉｔｏｔｉｃ ｓｌｉｐｐａｇｅ）後の多極性誘発による致死性もしくは死を促進し得る既知の脆弱性である。
【0005】
化合物１、及びそれを作製する例示的方法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第１１／２３６，０６９号（２０２２年２月１日発行）に記載されている。化合物１の固形物形態（結晶性無水の化合物１または非晶質の化合物１を含む）と共に、化合物１の安定な塩、水和物、溶媒和物、または共結晶、化合物１の安定な塩、水和物、溶媒和物、または共結晶、特に、化合物１の商用医薬品製造のためのものは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国仮特許出願第ＵＳ６３／２２４，２０８号（２０２１年７月２１日出願）に記載されている。
【0006】
米国特許第１１／２３６，０６９号では化合物１を調製する方法が開示されたが、これは、最後から２番目のステップにおける重要中間化合物の導入に依存したものであった。開示された工程は、望ましくない物理的特性（吸湿性）を有する重要中間化合物を伴い、重要中間化合物の再結晶が複数回必要となる予測が不可能な不純物管理戦略を有することがわかった。開示された方法で特定された商業リスクを克服するために、本発明者らは、不純物管理戦略を改善し、収束、スケーラビリティを改善し、安定性が改善した重要中間化合物を活用する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、好ましくはそのＨＣｌ塩を調製するための本発明の新規改良法を開発した。化合物１またはその薬学的に許容される塩の合成に使用され得る本発明の重要中間化合物は、以下の式：
またはその塩；及び
の化合物２ａ、化合物３ａ、化合物５またはその塩、及び化合物６ａであり、好ましくは、化合物６ａの水和物：
である。
【化2】
【化3】
【化4】
【0007】
新規重要中間化合物を以下のとおり命名する：
【0008】
（１）４－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）スルホンアミド）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（化合物２ａ）、
【0009】
（２）４－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（化合物３ａ）、
【0010】
（３）４－ニトロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（化合物５）、
【0011】
（４）２－（ベンジルオキシ）エタン－１－スルフィン酸カルシウム（化合物６ａ）、及び
【0012】
（５）２－（ベンジルオキシ）エタン－１－スルフィン酸カルシウム ４／３水和物（化合物６ａ－Ｉ）。
【0013】
本発明はさらに、化合物６ａの固形物形態、好ましくは、化合物６ａの結晶性水和物形態（化合物６ａ－Ｉ）に関する。
【発明の概要】
【0014】
本発明の態様１では、本発明は、以下の化学構造：
を有するＫＩＦ１８Ａ阻害剤を調製するための新方法を提供し、構造：
［式中、ＰＧは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、テトラヒドロピラニル、アリル、またはベンジル、好ましくは、メチル－Ｏ－メチル、テトラヒドロピラニル、またはベンジル、より好ましくはベンジルから選択されるヒドロキシル保護基である］を有する化合物２を、好適な溶媒中で好適な脱保護剤と反応させて前記化合物１を形成させることを含む。
【化5】
【化6】
【0015】
本発明の態様２では、本発明は、式：
［ＰＧは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、テトラヒドロピラニル、アリル、またはベンジル、好ましくは、メチル－Ｏ－メチル、テトラヒドロピラニル、またはベンジル、より好ましくはベンジルから選択されるヒドロキシル保護基である］を有する化合物３またはその塩を、式
を有する化合物４またはその塩と、有機溶媒中アミドカップリング試薬及び塩基の存在下で反応させて前記化合物２を形成させることを含む、前記化合物２を調製することをさらに含む態様１の方法を提供する。
【化7】
【化8】
【0016】
本発明の態様３では、本発明は、式：
を有する化合物５またはその塩を、式
［式中、ＰＧは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、テトラヒドロピラニル、アリル、またはベンジル、好ましくは、メチル－Ｏ－メチル、テトラヒドロピラニル、またはベンジル、より好ましくはベンジルから選択されるヒドロキシル保護基であり、Ｍは、金属、例えば、アルカリ、アルカリ土類金属、または遷移金属、好ましくはナトリウム、カルシウム、または亜鉛金属、より好ましくはカルシウムであり、ｎは、１または２、好ましくは２から選択される整数である］を有する化合物６またはその水和物及び塩基と、任意に触媒の存在下、高温にて有機溶媒中で反応させて前記化合物３またはその塩を形成させることを含む、前記化合物３またはその塩を調製することをさらに含む態様２の方法を提供する。
【化9】
【化10】
【0017】
本発明の態様４では、本発明は、式：
［式中、Ｘ１は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物または臭化物、より好ましくは塩化物である］を有する化合物７を、式：
［式中、ＬＧ１は、脱離基、好ましくはハロ、より好ましくはクロロまたはフルオロ、最も好ましくはフルオロである］を有する化合物８と、塩基の存在下、高温にて有機溶媒中で反応させて前記化合物５、またはその塩を形成させることを含む、前記化合物５またはその塩を調製することをさらに含む態様３の方法を提供する。
【化11】
【化12】
【0018】
本発明の態様５では、本発明は、式：
［式中、ＬＧ２は、脱離基、好ましくはハロ、より好ましくはクロロまたはフルオロ、最も好ましくはクロロである］を有する化合物９を、式
［式中、Ｘ２は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物または臭化物、より好ましくは塩化物である］を有する化合物１０と、有機溶媒中で高温にて塩基の存在下で反応させて前記化合物４を形成させることを含む、前記化合物４を調製することをさらに含む態様２の方法を提供する。
【化13】
【化14】
【0019】
本発明の態様６では、本発明は、化合物２であり、式中、ＰＧがベンジルである、構造
を有する化合物を提供する。
【化15】
【0020】
本発明の態様７では、本発明は、化合物３であり、式中、ＰＧがベンジルである、構造：
を有する化合物を提供する。
【化16】
【0021】
本発明の態様８では、本発明は、
である化合物、またはその塩を提供する。
【化17】
【0022】
本発明の態様９では、本発明は、以下の化学構造：
を有する前記化合物６［式中、ＰＧは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、テトラヒドロピラニル、アリル、またはベンジル、好ましくは、メチル－Ｏ－メチル、テトラヒドロピラニル、またはベンジル、より好ましくはベンジルから選択されるヒドロキシル保護基であり、Ｍは、金属、例えば、アルカリ、アルカリ土類金属、または遷移金属、好ましくはナトリウム、カルシウム、または亜鉛金属、より好ましくはカルシウムであり、ｎは、１または２、好ましくは２から選択される整数である］、またはその水和物を調製することをさらに含む態様３の方法であって、構造
［式中、ＰＧは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、テトラヒドロピラニル、アリル、またはベンジル、好ましくは、メチル－Ｏ－メチル、テトラヒドロピラニル、またはベンジル、より好ましくはベンジルから選択されるヒドロキシル保護基である］を有する化合物１１を、適度の高温にて極性溶媒中で塩基と反応させて前記化合物６、または好ましくはその水和物、最も好ましくは
を形成させることを含む、方法を提供する。
【化18】
【化19】
【化20】
【0023】
本発明の態様１０では、本発明は、以下の化学構造：
［式中、ＰＧは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、テトラヒドロピラニル、アリル、またはベンジル、好ましくは、メチル－Ｏ－メチル、テトラヒドロピラニル、またはベンジル、より好ましくはベンジルから選択されるヒドロキシル保護基である］を有する化合物１２を、触媒の存在下、溶媒中でわずかに高温にて酸化剤と反応させて前記化合物１１を形成させることによって前記化合物１１を調製することをさらに含む、態様９の方法を提供する。
【化21】
【0024】
本発明の態様１１では、本発明は、以下の化学構造：
を有する化合物１３を、以下の化学構造：
［式中、ＰＧは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、テトラヒドロピラニル、アリル、またはベンジル、好ましくは、メチル－Ｏ－メチル、テトラヒドロピラニル、またはベンジル、より好ましくはベンジルから選択されるヒドロキシル保護基であり、ＬＧ３は、脱離基であり、好ましくは、ＬＧ３は、ハロ、より好ましくはフルオロ、クロロ、またはブロモ、より好ましくはブロモである］を有する化合物１４と、塩基の存在下、溶媒中で適度の高温にて反応させて前記化合物１２を形成させることによって前記化合物１２を調製することをさらに含む、態様１０の方法を提供する。
【化22】
【化23】
【0025】
本発明の態様１２では、本発明は、ＰＧがベンジルであり、前記好適な脱保護剤がパラジウム炭素触媒である、態様１の方法を提供する。
【0026】
本発明の態様１３では、本発明は、前記溶媒が極性溶媒である、態様１の方法を提供する。
【0027】
本発明の態様１４では、本発明は、前記溶媒が、アセトンと水との混合物である、態様１３の方法を提供する。
【0028】
本発明の態様１５では、本発明は、前記アミドカップリング試薬が、クロロホルムアミジニウム塩、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＤＭＣ）、１－（クロロ－１－ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣＩＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、またはＮ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）から選択される、態様２の方法を提供する。
【0029】
本発明の態様１６では、本発明は、前記塩基が、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、２，４，６－トリメチルピリジン（コリジン）、または２，６－ルチジンから選択される、態様２の方法を提供する。
【0030】
本発明の態様１７では、本発明は、前記クロロホルムアミジニウム塩が、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（ＴＣＦＨ）であり、前記塩基が、２，４，６－トリメチルピリジン（コリジン）である、態様２の方法を提供する。
【0031】
本発明の態様１８では、本発明は、前記方法が、２５℃～５０℃、好ましくは４０℃～５０℃、より好ましくは５０℃の温度で行われる、態様２の方法を提供する。
【0032】
本発明の態様１９では、本発明は、前記溶媒が、２－メチルＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、塩化メチレン、またはそれらの混合物、好ましくは２－メチルＴＨＦ及びアセトニトリルから選択される有機溶媒である、態様２の方法を提供する。
【0033】
本発明の態様２０では、本発明は、前記方法を、無触媒で、または鉄触媒、金触媒、もしくはパラジウム触媒から選択される金属触媒の存在下で実施する、態様３の方法を提供する。
【0034】
本発明の態様２１では、本発明は、前記方法を、金属触媒の存在下で実施し、前記触媒が、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物である、態様２０の方法を提供する。
【0035】
本発明の態様２２では、本発明は、前記塩基が亜硫酸水素ナトリウムである、態様３の方法を提供する。
【0036】
本発明の態様２３では、本発明は、前記高温が、溶媒還流温度または６０℃～１００℃、好ましくは７０℃～９０℃、より好ましくは７０℃である、態様３の方法を提供する。
【0037】
本発明の態様２４では、本発明は、前記溶媒がＮＭＰである、態様３の方法を提供する。
【0038】
本発明の態様２５では、本発明は、前記塩基が、水酸化物またはアミン、好ましくは水酸化物である、態様４の方法を提供する。
【0039】
本発明の態様２６では、本発明は、前記塩基が、水酸化カリウムまたはジイソプロピルエチルアミン、好ましくは水酸化カリウムである、態様２５の方法を提供する。
【0040】
本発明の態様２７では、本発明は、前記溶媒が、ＮＭＰ、ＤＭＡＣ、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯから選択される極性非プロトン性溶媒、好ましくはＮＭＰである、態様４の方法を提供する。
【0041】
本発明の態様２８では、本発明は、前記高温が、溶媒還流温度または８０℃～１４０℃、好ましくは１００℃～１４０℃ Ｃ、より好ましくは１２０℃である、態様４の方法を提供する。
【0042】
本発明の態様２９では、本発明は、前記化合物５を、酸の添加によって結晶化させる、態様４の方法を提供する。
【0043】
本発明の態様３０では、本発明は、前記酸がリン酸である、態様２９の方法を提供する。
【0044】
本発明の態様３１では、本発明は、前記塩基が、アミンまたは水酸化物、好ましくはアミンである、態様５の方法を提供する。
【0045】
本発明の態様３２では、本発明は、前記塩基がトリエチルアミンである、態様３１の方法を提供する。
【0046】
本発明の態様３３では、本発明は、前記高温が、溶媒還流温度または６０℃～１００℃、好ましくは６０℃～８５℃ Ｃ、より好ましくは８０℃である、態様５の方法を提供する。
【0047】
本発明の態様３４では、本発明は、前記溶媒が、アセトニトリルと水との混合物である、態様５の方法を提供する。
【0048】
本発明の態様３５では、本発明は、前記塩基が、水酸化物、好ましくは水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、より好ましくは水酸化カルシウムである、態様９の方法を提供する。
【0049】
本発明の態様３６では、本発明は、前記溶媒が、Ｃ１－６アルキルアルコールと水との混合物、好ましくはメタノールと水との混合物である、態様９の方法を提供する。
【0050】
本発明の態様３７では、本発明は、前記化合物６を、メタノール／エタノール／水の混合物中で結晶化させて、式
を有する含水化合物６ａ－Ｉを形成させる、態様９の方法を提供する。
【化24】
【0051】
本発明の態様３８では、本発明は、温度が、２５℃～５０℃、４０℃～５０℃、好ましくは５０℃である、態様９の方法を提供する。
【0052】
本発明の態様３９では、本発明は、前記酸化剤が、過酸化物またはペルオキシカルボン酸、好ましくは過酸化水素またはメタペルオキシカルボン酸（ｍＣＰＢＡ）、より好ましくは過酸化水素である、態様１０の方法を提供する。
【0053】
本発明の態様４０では、本発明は、前記触媒が、タングステン酸ナトリウムである、態様１０の方法を提供する。
【0054】
本発明の態様４１では、本発明は、温度が、２５℃～４０℃、好ましくは３０℃～３５℃ Ｃ、より好ましくは３０℃である、態様１０の方法を提供する。
【0055】
本発明の態様４２では、本発明は、前記溶媒が、アセトニトリルと水との混合物である、態様１０の方法を提供する。
【0056】
本発明の態様４３では、本発明は、前記化合物１２を、アセトン中またはアセトンと水との混合物中で結晶化させる、態様１０の方法を提供する。
【0057】
本発明の態様４４では、本発明は、前記化合物１２を単離せず、前記溶媒がアセトニトリルである、態様１０の方法を提供する。
【0058】
本発明の態様４５では、本発明は、前記
【0059】
塩基が、重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物、またはリン酸塩、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム、より好ましくは炭酸カリウムである、態様１１の方法を提供する。
【0060】
本発明の態様４６では、本発明は、前記塩基が炭酸カルシウムである、態様１１の方法を提供する。
【0061】
本発明の態様４７では、本発明は、前記溶媒が、アルコール、好ましくはメタノールである、態様１１の方法を提供する。
【0062】
本発明の態様４８では、本発明は、温度が、溶媒還流温度または７０℃～１００℃、好ましくは７５℃～９０℃ Ｃ、より好ましくは８２℃である、態様１１の方法を提供する。
【0063】
本発明の態様４９では、本発明は、前記化合物１を、溶媒中で酸ＨＡと反応させて式
を有する化合物１の薬学的に許容される塩を形成させることをさらに含む、態様１～５または９～４８のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【化25】
【0064】
本発明の態様５０では、本発明は、酸ＨＸが、ＨＣｌ、メタンスルホン酸、またはパラトルエンスルホン酸である、態様４９の方法を提供する。
【0065】
本発明の態様５１では、本発明は、酸ＨＸが、ＤＭＳＯに溶解させたＨＣｌである、態様４９の方法を提供する。
【0066】
本発明の態様５２では、本発明は、前記溶媒が水である、態様４９の方法を提供する。
【0067】
本発明の態様５３では、本発明は、前記ＰＧがベンジルである、態様１～５または９～５２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0068】
本発明の態様５４では、本発明は、化学構造：
［式中、ＰＧは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、テトラヒドロピラニル、アリル、またはベンジル、好ましくは、メチル－Ｏ－メチル、テトラヒドロピラニル、またはベンジル、より好ましくはベンジルから選択されるヒドロキシル保護基であり、Ｍは、１価金属、２価金属、または３価金属等の金属であり、好ましくは、Ｍは、１価金属または２価金属であり、より好ましくは、Ｍは、Ｎａ、Ｃａ、またはＺｎ、最も好ましくは、Ｍは、Ｃａであり、ｎは、１、２、または３から選択される整数であり、好ましくは、ｎは、１または２であり、より好ましくは、ｎは２である］を有する化合物６、またはその固形物形態を提供する。
【化26】
【0069】
本発明の態様５５では、本発明は、ＰＧがベンジルであり、Ｍがカルシウムであり、ｎが２であり（化合物６ａ）、構造
を有する態様５４の化合物、またはその固形物形態を提供する。
【化27】
【0070】
本発明の態様５６では、本発明は、結晶性または非晶質である、態様５５に記載の前記化合物６ａの固形物形態を提供する。
【0071】
本発明の態様５７では、本発明は、式
を有する化合物６ａ水和物であり、前記化合物が４／３水分子を含有し、結晶性である、態様５５に記載の前記化合物６ａの固形物形態を提供する。
【化28】
【0072】
本発明の態様５８では、本発明は、前記化合物６ａ水和物（化合物６ａ－Ｉ）の結晶形態１であり、Ｃｕ Ｋα照射を使用して４．２、８．２、及び１２．２±０．２°２θにおけるＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、態様５５に記載の前記化合物６ａの固形物形態を提供する。
【0073】
本発明の態様５９では、本発明は、態様５８の前記化合物６ａ－Ｉの結晶形態１であり、Ｃｕ Ｋα照射を使用して１３．６、１４．２、１８．３、１９．５、２０．６、２０．９、及び２２．９±０．２°２θにおけるＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、態様５８に記載の前記化合物６ａの固形物形態を提供する。
【0074】
本発明の態様６０では、本発明は、態様５９の結晶性化合物６ａ－Ｉであり、Ｃｕ Ｋα照射を使用して１６．２、１６．７、１９．２、２１．４、２３．９、２４．４、２４．７、２５．５、２７．６、２８．１、３０．３、３３．３、及び３６．６±０．２°２θにおけるＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、態様５９に記載の前記化合物６ａの固形物形態を提供する。
【0075】
本発明の態様６１では、本発明は、実質的に図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する結晶性化合物６ａ－Ｉである、態様６０に記載の前記化合物６ａの固形物形態を提供する。
【0076】
本発明の態様６２では、本発明は、示差走査熱量測定により測定した場合に、実質的に図２に示すような１２４．９６℃～１３０．９６℃における第１の吸熱転移を、及び２５６．１１℃～２６２．１１℃における第２の吸熱転移を有する結晶性化合物６ａ－Ｉである、態様５８に記載の前記化合物６ａの固形物形態を提供する。
【0077】
本発明の態様６３では、本発明は、第１の吸熱転移が、１２７．９６℃±３℃において生じ、第２の吸熱転移が２５９．１１℃±３℃において生じる結晶性化合物６ａ－Ｉである、態様５８に記載の前記化合物６ａの固形物形態を提供する。
【0078】
本発明の態様６４では、本発明は、実質的に図３に示すような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する結晶性化合物６ａ－Ｉである、態様５８に記載の前記化合物６ａの固形物形態を提供する。
【0079】
本発明の態様６５では、本発明は、結晶形態が安定であり、吸湿性が低い、態様５８に記載の前記化合物６ａの固形物形態を提供する。一実施形態では、固形物形態安定性は、結晶形態の変化がなく、ＤＶＳ前後の結晶試料のＸＲＰＤピークで示されるＸＲＰＤピークが実質的に同一であることによって確認可能である。別の実施形態では、結晶試料の低吸湿性特性は、試料の質量をＤＶＳ実験の開始時及び終了時に測定し、その質量変化を計算して０．１０％～０．２０％、好ましくは０．１５％となることにより示され得る。
【0080】
本発明の態様６６では、本発明は、実質的に図４に示すような単結晶構造を有する結晶性化合物６ａ－Ｉである、態様５８に記載の前記化合物６ａの固形物形態を提供する。
【0081】
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本開示に使用するための方法及び材料が本明細書で記載されているが、当該技術分野で公知の他の好適な方法及び材料も使用可能である。材料、方法、及び例は例示的なものに過ぎず、限定することを意図しない。刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、ならびに本発明の簡単な説明及び本明細書の後述の項において言及される他の参考文献はいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合は、定義も含め、本明細書が優先する。本開示の他の特徴及び利点は、以下のさらなる説明、実施例から、及び下記の特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0082】
【図1】（１）動的蒸気吸着（ＤＶＳ）で測定した湿度ストレスの前後の結晶性化合物６ａ－ＩのＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターン、及び（２）化合物６ａ－Ｉ単結晶構造からのシミュレートＸＲＰＤパターンを示す。
【図2】結晶性化合物６ａ－Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを示す。
【図3】結晶性化合物６ａ－Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図4】結晶性化合物６ａ－Ｉの単結晶構造を示す。
【0083】
定義
以下の定義は、本明細書で使用される用語及び本明細書に記載される本発明の範囲を理解する上でさらに役立つはずである。
以下の定義は、本明細書で使用される用語及び本明細書に記載される本発明の範囲を理解する上でさらに役立つはずである。
【0084】
「Ｃｘ－ｙアルキル」という用語は、鎖にｘ～ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル基及び分岐鎖アルキル基が含まれる、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。
【0085】
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つの水素原子が、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルに置き換えられているアルキル基を指す。
【0086】
「含むこと」という用語は、示されている構成要素（複数可）が含まれるが、他の要素が排除されるわけではない、非限定的であることを意図する。
【0087】
「当量」という用語は、当業者が共通して理解するようなモル当量を意味することが意図される。
【0088】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物５の比較的無毒な無機及び有機の酸付加塩を指す。塩の性質は重要ではないが、ただし、それが薬学的に許容されることを条件とする。これらの塩は、化合物（複数可）の最終の単離及び精製時にその場で調製することも、または別々に、遊離塩基形態にある精製された化合物を、好適な有機酸または無機酸と反応させ、そのようにして形成された塩を単離することによって調製することもできる。化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸からでも有機酸からでも調製され得る。そのような無機酸の例としては、限定することなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、限定することなく、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸のクラスの有機酸が挙げられ、それらの例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプラン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ニコチン酸、２－ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、ペクチニン酸、過硫酸、２－フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸 プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、β－ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９．を参照のこと）。
【0089】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシル基における望ましくない反応の防止に好適な保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基としては、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のようなトリ（Ｃ１－６アルキル）シリル基が含まれるシリル基；ホルミル、アセチル等のようなＣ１－６アルカノイル基が含まれるエステル（アシル基）；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）等のようなアリールメチル基が挙げられるが、これらに限定されない。多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている。
【0090】
本明細書で使用される場合、「金属」という用語は、「１価金属」、「２価金属」、または「３価金属」を指す。
【0091】
本明細書で使用される場合、「１価金属」という用語は、イオン結合の一部である金属であって、前記金属が、＋１の電荷を有するイオンを形成するものを指す。１価金属の例は、ＩＵＰＡＣ周期表の第１族の金属（したがって、水素は含まれない）である。好ましい１価金属は、Ｎａ、Ｋ、及びＬｉである。
【0092】
本明細書で使用される場合、「２価金属」という用語は、イオン結合の一部である金属であって、前記金属が、＋２の電荷を有するイオンを形成するものを指す。２価金属の例は、ＩＵＰＡＣ周期表の第２族の金属である。好ましい２価金属は、Ｍｇ、Ｚｎ、またはＣａである。
【0093】
本明細書で使用される場合、「３価金属」という用語は、イオン結合の一部である金属であって、前記金属が、＋３の電荷を有するイオンを形成するものを指す。３価金属の例は、Ａｌ及びＦｅである。
【0094】
本明細書で使用される場合、「溶媒」という用語には、「水性溶媒」または「有機溶媒」が含まれる。
【0095】
本明細書で使用される場合、「水性溶媒」という用語は、水を含有している溶媒を意味する。
【0096】
本明細書で使用される場合、「有機溶媒」という用語は、別の物質（すなわち、溶質）を溶解することができる有機分子を指す。有機溶媒は、室温で液体であり得る。本発明に使用され得る有機溶媒の例としては、炭化水素溶媒（例えば、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカヒドロナフタレン等）が挙げられ、これにはまた、芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、及びｐ－キシレン）、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム等）、エステル溶媒（例えば、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、マロン酸エチル等）、ケトン溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたは２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、３－ペンタノン等）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メチルフェニルエーテルまたはアニソール等）、アミン溶媒（例えば、プロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、アニリン、ピリジン）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１－プロパノール、２－メチル－１－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、１－ペンタノール、３－メチル－１－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、１－オクタノール、ベンジルアルコール、フェノール、トリフルオロエタノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ｍ－クレゾール等）、酸溶媒（例えば、酢酸、ヘキサン酸等）、ニトロベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ，－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、シリコーン溶媒（例えば、シリコーン油、ポリシロキサン、シクロシリコーン）も含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、２つ以上の有機溶媒の組み合わせによって形成され得る。
【0097】
本明細書で使用される場合、「極性溶媒」という用語は、誘電率が少なくとも３である溶媒を意味し、前記誘電率は、２０℃～２５℃における、その溶媒で満たされたコンデンサの電気容量と、真空コンデンサの電気容量との比である。溶媒の誘電率の値は、Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｅｎｄｉｘ ５に開示されている。極性溶媒の例は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エステル溶媒（例えば、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、マロン酸エチル等）、ケトン溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたは２－ブタノン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、３－ペンタノン等）、アミン溶媒（例えば、プロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、アニリン、ピリジン）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１－プロパノール、１－ブタノール、１－オクタノール、ベンジルアルコール、フェノール、トリフルオロエタノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ｍ－クレゾール等）、酸溶媒（例えば、酢酸、ヘキサン酸等）、ニトロベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ，－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びシリコーン溶媒（例えば、シリコーン油、ポリシロキサン、シクロシリコーン）である。
【0098】
本明細書で使用される場合、「アルコール」という用語は１つ以上の水素原子が、ヒドロキシル基として知られる－ＯＨ基に置き換えられている炭化水素誘導体を指す。本発明に好適なアルコールとしては、直鎖状、環状または分岐状のＣ１－６アルキルアルコール及びその任意の混合物が挙げられる。これには市販のアルコールも含まれる。アルコールの例は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１－プロパノール、１－ブタノール、１－ペンタノール、３－メチル－１－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、１－オクタノール、ベンジルアルコール及びフェノールである。
【0099】
本明細書で使用される場合、「ベンジル」という用語は、構造Ｃ６Ｈ５ＣＨ２－を有する置換基を指す。
【0100】
本明細書で使用される場合、「還流」という用語は、反応混合物が沸騰する温度を指し、反応に使用される溶媒によって異なる。例えば、水が溶媒として使用される場合、還流温度は最大１００℃である。
【0101】
本明細書で使用される場合、「酸化剤」という用語は、電子受容体として、他の物質を酸化させることができる物質を指す。一般的な酸化剤としては、酸素（Ｏ２）；オゾン（Ｏ３）；過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）（他の無機過酸化物またはフェントン試薬を含む）；式ＲＣＯ３Ｈ［式中、Ｒは、アルキル基またはアリール基である］を有するペルオキシカルボン酸等の有機過酸化物（過酢酸またはメタ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を含む）；フッ素（Ｆ２）、塩素（Ｃｌ２）、もしくは他のハロゲン；硝酸（ＨＮＯ３）もしくは硝酸塩化合物；硫酸（Ｈ２ＳＯ４）；ペルオキソ二硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ８）；ペルオキソ一硫酸（Ｈ２ＳＯ５）；次亜塩素酸塩、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、もしくは他の類似ハロゲン化合物（家庭用漂白剤を含む）（ｎａｃｌｏ）；クロム酸、二クロム酸、三酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、もしくはクロム酸塩／重クロム酸塩化合物等の６価クロム化合物；過マンガン酸カリウム（ｋｍｎｏ４）等の過マンガン酸塩化合物；過ホウ酸ナトリウム；亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）、窒素二酸化物／四酸化二窒素（ＮＯ２／Ｎ２Ｏ４）；硝酸カリウム（ＫＮＯ３）；ビスマス酸ナトリウム（ＮａＢｉＯ３）；硝酸セリウムアンモニウムもしくは硫酸第二セリウム等のセリウム（ＩＶ）化合物；二酸化鉛（ＰｂＯ２）；または二クロム酸ナトリウム（Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７）が挙げられる。
【0102】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、分子の１個以上の非水素原子上に、水素に取って代わる置換基を有する部分を指す。当業者は、「置換」または「で置換された」には、そのような置換が、置換される原子と置換基の許容される価数に従っていること、及び置換により、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離等の変換を自発的に起こさない化合物を生じること等の、暗黙の条件が含まれることが理解される。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基が含まれることが意図される。広義の態様では、許容される置換基には、非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の、有機化合物の置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であり得、また同じであっても異なってもよい。本開示の目的の場合、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基及び／またはヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載される任意の許容される有機化合物の置換基を有し得る。置換基には、例えば、ハロゲン部分、ヒドロキシル部分、カルボニル部分（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル部分（チオエステル、チオ酢酸塩、またはチオギ酸塩等）、アルコキシ部分、ホスホリル部分、リン酸部分、ホスホン酸部分、ホスフィン酸部分、アミノ部分、アミド部分、アミジン部分、イミン部分、シアノ部分、ニトロ部分、アジド部分、スルフヒドリル部分、アルキルチオ部分、硫酸部分、スルホン酸部分、スルファモイル部分、スルホンアミド部分、スルホニル部分、ヘテロシクリル部分、アラルキル部分、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分が含まれ得る。炭化水素鎖上で置換された部分は、適切であり、かつ価数が許容されれば、それ自体が置換され得ることを当業者は理解するであろう。
【0103】
本明細書で使用される場合、「連続式工程」または「連続」という用語は、１つの単位操作から次の単位操作へ連続的に流れる１つ以上の試薬または製品の流れ（複数可）を使用する製造工程を指し、システムが定常状態にある間はすべての操作が同時に行われる。
【0104】
「バッチ式工程」または「バッチ」という用語は、所与の単位操作を、次の単位操作の開始前に完了まで実行しなければならない製造工程を指す。通常、前の単位操作の生成物を単離または精製してから、それを次の単位操作に出発物質として使用する。
【0105】
本発明の一般合成及び代表的実施例
一般スキーム及び実施例を含め、本記載全体を通して使用される以下の略語は、以下のとおり意味する：
一般スキーム及び実施例を含め、本記載全体を通して使用される以下の略語は、以下のとおり意味する：
【0106】
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ
（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）
（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）
【0107】
ＤＭＦ ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ（ジメチルホルムアミド）
【0108】
ＤＭＳＯ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ジメチルスルホキシド）
【0109】
ｅｑ、ｅｑｕｉｖ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ（ｍｏｌａｒ）（当量（モル））
【0110】
ＥｔＯＡｃ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ（酢酸エチル）
【0111】
ｇ．ｇｍ ｇｒａｍ（グラム）
【0112】
ＧＣ ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ガスクロマトグラフィー）
【0113】
ＨＰＬＣ ｈｉｇｈ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ
ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（高速液体クロマトグラフィー）
ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（高速液体クロマトグラフィー）
【0114】
ＩＰＡｃ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｃｅｔａｔｅ（酢酸イソプロピル）
【0115】
ＭｅＣＮ ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（アセトニトリル）
【0116】
ＭｅＯＨ ｍｅｔｈａｎｏｌ（メタノール）
【0117】
２－ＭｅＴＨＦ ２－ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ
（２－メチルテトラヒドロフラン）
（２－メチルテトラヒドロフラン）
【0118】
ｍＬ、ｍｌ ｍｉｌｌｉｌｉｔｅｒ（ミリリットル）
【0119】
ｍｐｋ，ｍｇ／ｋｇ ｍｉｌｌｉｇｒａｍ ｐｅｒ ｋｉｌｏｇｒａｍ
（キログラムあたりのミリグラム）
（キログラムあたりのミリグラム）
【0120】
ＮａＣｌ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（塩化ナトリウム）
【0121】
ＮａＯＨ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ（水酸化ナトリウム）
【0122】
ＲＴ、ｒｔ ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（室温）
【0123】
ＴＨＦ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ（テトラヒドロフラン）
【0124】
材料及び方法
【0125】
特に明記しない限り、市販の試薬は、さらなる精製をせずにそのまま使用される。
【0126】
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折装置－反射幾何学
【0127】
特段に明記されない限り、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折装置でＸＲＰＤパターンを収集した。
【0128】
ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙ，Ｄｕａｌｆｌｅｘ，ＨｙＰｉｘ回折装置を使用して単結晶構造を決定した。
【0129】
Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋示差走査熱量計を使用して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施した。タウラグ（ｔａｕ ｌａｇ）調整を、インジウム、スズ、及び亜鉛を用いて実施する。温度及びエンタルピーを、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ及び亜鉛を用いて調整する。次いで、その調整を、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、及び亜鉛を用いて検証する。ＤＳＣ用アルミニウム製密閉パン内に試料を入れ、重量を正確に記録した。パンの蓋には装置により穴があけられ、その後、分析用ＤＳＣセル内に挿入した。サンプルパンとして構成された計量済みアルミニウムパンをセルのリファレンス側に置いた。
【0130】
別法として、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑシリーズ及びＤｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズ熱量計でも、５０ｍｌ／分の乾燥窒素下、アルミニウムパンに入れて２５℃～２５０℃～３５０℃まで１０℃／分で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を行った。
【0131】
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑシリーズ及びＤｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズ分析装置で、２５ｍｌ／分の乾燥窒素下、プラチナパンに入れて雰囲気温度から２５０℃～３５０℃まで１０℃／分にて熱重量分析（ＴＧＡ）を実施した。
【0132】
ＤＶＳ Ｅｎｄｅａｖｏｕｒを使用して水分吸着データを収集した。約３０ｍｇの試料サイズを用いた。温度は２５℃であった。相対湿度（ＲＨ）を８０％に２４時間保った。実験の開始時及び終了時に質量を記録した。
【0133】
溶液プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｓｐｅｃｔｒａｌ Ｄａｔａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ｏｆ Ｃｈａｍｐａｉｇｎ（ＳＳＣＩ），ＩＬによってＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ ＩＮＯＶＡ－４００分光計を用いて２５℃で取得された。他に明記しない限り、試料はＤＭＳＯ－ｄ６に溶解させた。場合によっては、溶液ＮＭＲスペクトルはまた、ＳＳＣＩにて、重水素化ＤＭＳＯまたはメタノールを使用してＡｇｉｌｅｎｔ ＤＤ２－４００分光計を用いて取得された。
【0134】
本発明の一般実施例
本発明者らは、化合物１及びその薬学的に許容される塩、好ましくはそのＨＣｌ塩（化合物１ａ）を、５つの重要な出発物質／中間化合物、すなわち、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、及び化合物１０から調製するための本発明の新規改良法を開発した。化合物１及び化合物１の薬学的に許容される塩のための本発明の新規合成経路では、後期段階アミドカップリング戦略を採用する。本方法は、２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（化合物８、またはその塩）の固有の反応性を、連続したＣ－Ｎ結合形成及びＳ－Ｎ結合形成を介して利用し、ヒドロキシが保護された、好ましくはベンジルエーテル保護された化合物２を得、それが脱保護を受け、遊離塩基の化合物１が形成される。化合物１と酸ＨＡとの塩形成の後続反応により、化合物１の薬学的に許容される塩が得られる。
本発明者らは、化合物１及びその薬学的に許容される塩、好ましくはそのＨＣｌ塩（化合物１ａ）を、５つの重要な出発物質／中間化合物、すなわち、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、及び化合物１０から調製するための本発明の新規改良法を開発した。化合物１及び化合物１の薬学的に許容される塩のための本発明の新規合成経路では、後期段階アミドカップリング戦略を採用する。本方法は、２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（化合物８、またはその塩）の固有の反応性を、連続したＣ－Ｎ結合形成及びＳ－Ｎ結合形成を介して利用し、ヒドロキシが保護された、好ましくはベンジルエーテル保護された化合物２を得、それが脱保護を受け、遊離塩基の化合物１が形成される。化合物１と酸ＨＡとの塩形成の後続反応により、化合物１の薬学的に許容される塩が得られる。
【0135】
スキームＡ：ステップ１～３ 化合物６の調製、及びその固形物形態。
【化29】
【0136】
スキームＡは、本発明の化合物６を調製するためのステップ１～３を示す。化合物６は、新規スルフィン酸カルシウム（スルフィン酸）塩化合物であり、スキームＡは、スルフィン酸カルシウム塩を調製するための新しいロバストな経路を表す。文献によるスルフィン酸塩を調製するための経路、例えば、（ａ）Ｌｉａｎｇ ｅｔ．ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｄｉｒｅｃｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｌｆｉｎａｔｅ Ｓａｌｔｓ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０２０，４６６４ －４６７６、（ｂ）Ｇｉａｎａｔａｓｓｉｏ ｅｔ．ａｌ．，“Ｓｉｍｐｌｅ Ｓｕｌｆｉｎａｔｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｅｎａｂｌｅｓ Ｃ－Ｈ Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎａｔｉｏｎ”，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１４，５３，９８５１ －９８５５、（ｃ）Ｄａｙ ｅｔ．ａｌ．，“Ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ Ｓｕｌｆｉｎａｔｅ：Ａ Ｓｕｌｆｉｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔ ｕｎｄｅｒ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ－Ｆｒｅｅ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１７，１９，３８１９－３８２２、（ｄ）Ｃｏｃｈｒａｎ ｅｔ．ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｔｏ Ｐｒｅｐａｒｅ ＡＭＧ ２３２ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｇｒｅｅｎ Ｏｚｏｎｏｌｙｓｉｓ－Ｐｉｎｎｉｃｋ Ｔａｎｄｅｍ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１９，８４，４７６３－４７７９、及び（ｅ）Ｏ’Ｈａｒａ ｅｔ．ａｌ．，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｚｉｎｃ ｓｕｌｆｉｎａｔｅ ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｐｒｏｔ．２０１３．０５９は、ナトリウム塩が容易に得られることが既知であるが、最も一般的な経路は（ａ）スルホニルクロリドの還元を使用し、典型的には、以下のスキームＢに記載のように亜硫酸ナトリウムまたはナトリウム・ビスルホニルクロリドを用い、取り扱いは困難である。
【0137】
【化30】
【0138】
これらの文献方法を使用すると、スルフィン酸ナトリウム生成物は、高度に吸湿性である可能性、または非理想的な物理的特性を有することが見い出される可能性がある。本明細書で提示される本方法では、物理的特性及び安定性が改善された、スルフィン酸亜鉛、スルフィン酸ナトリウム、及びスルフィン酸カルシウムの塩等のスルフィン酸金属塩が生成される。
【0139】
スキームＡ、ステップ１では、式ＬＧ４－ＳＨを有する化合物１３［式中、ＬＧ４は、有機脱離基、好ましくは非置換ベンゾチアゾリルである］を、式ＰＧ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－ＬＧ３を有する化合物１４と、塩基の存在下、溶媒中で反応させ、式ＬＧ４－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＰＧを有する化合物１２を形成させる。好ましくは、前記化合物１３は、式
を有する。好ましくは、前記化合物１４は、式
を有し、式中、ＰＧは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、テトラヒドロピラニル、アリル、またはベンジルから選択されるヒドロキシル保護基であり、好ましくは、メチル－Ｏ－メチル、テトラヒドロピラニル、またはベンジル、より好ましくはベンジルである。ＬＧ３は、脱離基であり、好ましくは、ＬＧ３は、ハロ、より好ましくはフルオロ、クロロ、またはブロモ、より好ましくはブロモである。好ましくは、前記化合物１２は、式
を有し、式中、ＰＧは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、テトラヒドロピラニル、アリル、またはベンジルから選択されるヒドロキシル保護基であり、好ましくは、メチル－Ｏ－メチル、テトラヒドロピラニル、またはベンジル、より好ましくはベンジルである。好ましくは、前記塩基は、重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物、またはリン酸塩であり、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムであり、より好ましくは、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウム、より好ましくは炭酸カリウムである。好ましくは、前記溶媒は、アルコール、より好ましくはメタノールである。好ましくは、前記反応は、溶媒還流温度または７０℃～１００℃、好ましくは７５℃～９０℃ Ｃ、より好ましくは８２℃の温度で行われる。
【化31】
【化32】
【化33】
【0140】
代替的な好ましい実施形態では、ステップ１を炭酸カリウム塩基の存在下で実施して、アセトニトリルに溶解させた前記化合物１２の安定した流れを生じさせる。
【0141】
スキームＡ、ステップ２では、上記で定義される化合物１２を、触媒の存在下、溶媒中でわずかに高温にて酸化剤と反応させて化合物１１を形成させる。好ましくは、前記化合物１１は、式
を有し、式中、ＰＧは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、テトラヒドロピラニル、アリル、またはベンジルから選択されるヒドロキシル保護基であり、好ましくは、メチル－Ｏ－メチル、テトラヒドロピラニル、またはベンジル、より好ましくはベンジルである。前記酸化剤の例は、過酸化物またはペルオキシカルボン酸、好ましくは過酸化水素またはメタペルオキシカルボン酸、より好ましくは過酸化水素である。前記触媒の例は、タングステン酸ナトリウムである。好ましくは、前記反応は、２５℃～４０℃、好ましくは３０℃～３５℃ Ｃ、より好ましくは３０℃の温度で行われる。好ましくは、前記溶媒は、アセトニトリルと水との混合物である。
【化34】
【0142】
ステップ２の一実施形態では、前記化合物１２を、アセトン中またはアセトンと水との混合物中で結晶性固体として結晶化させる。
【0143】
ステップ２の代替の実施形態では、前記化合物１２をステップ１からはから単離せず、前記溶媒はアセトニトリルである。その後、前記化合物１２の酸化を、タングステン酸ナトリウムを触媒として、また過酸化水素を化学量論的酸化剤として用いて実施した。
【0144】
ステップ２はバッチ式反応工程であったが、Ｈ２Ｏ２の使用に際して安全性の問題に直面し、適切な安全管理を要した。この安全性の問題を克服するため、本発明者らは、スケールアップ時の連続式工程を開発した。連続式工程の開発初期に主要な課題が２つあり、１つは、化合物１２の難溶性、もう１つは、化合物１２の酸化反応の変換速度が遅いことであった。溶解性の問題を克服するため、本発明者らは、連続式工程における複合溶媒体積についてさらなるスクリーニングを行い、ステップ２での生産の効率及び安全性が改善した連続式工程をスケールアップ生産に使用することに成功した。Ｈ２Ｏ２を３０ｗ／ｗ％、３．０当量に調整し、ｐＨ範囲を３～４に維持し、Ｈ２Ｏ２の添加を３～４部に最適化し、３３％ＮａＨＳＯ３溶液をクエンチ溶媒とした。
【0145】
スキームＡ、ステップ３では、上記で定義される化合物１１を、適度の高温にて極性溶媒中で塩基と反応させて前記
［式中、ＰＧがベンジルであり、Ｍがカルシウムであり、ｎが２である］を形成させる。好ましくは、化合物６は、構造
を有し、より好ましくは、化合物６ａは、構造
を有する。前記塩基の例は、水酸化物、好ましくは水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、より好ましくは水酸化カルシウムである。前記溶媒の例は、Ｃ１－６アルキルアルコールと水との混合物、好ましくはメタノールと水との混合物であるか、またはメタノールである。一実施形態では、化合物６生成物を結晶化させ、好ましくは、化合物６を、メタノール／エタノール／水の混合物中で結晶化させて化合物６ａ－Ｉを形成させる。好ましくは、前記反応は、２５℃～５０℃、４０℃～５０℃、好ましくは５０℃の温度で行われる。最も好ましくは、ベンゾチアゾール脱離基の切断を、水酸化カルシウム含有含水メタノールを用いて達成し、スルフィン酸カルシウム化合物６を生成し、これをアセトンでの結晶化により結晶性水和物形態として単離した。水は、水酸化カルシウムの物質移動を加速させる能力があること、及び前記化合物６ａの結晶構造の格子中に存在することにより、重要であることが見出された。化合物６ａの結晶化生成物は、約１個の水分子、より具体的かつ好ましくは４／３個の水分子または約１．３３個の水分子（化合物６ａ－Ｉ）を含有する結晶性含水化合物である。
【化35】
【化36】
【化37】
【0146】
スキームＢ：ステップ４～５ 化合物３の調製
スキームＢは、本発明のステップ４からステップ５を示す。スキームＢ、ステップ４では、本方法は、化合物７と化合物８の塩基媒介性芳香族置換反応を利用して重要中間体である化合物５を生成させる。化合物５の合成は、芳香族置換（ＳＮＡｒ）反応であり、これは、好ましくは、化合物８［式中、ＬＧ１は、脱離基、好ましくはハロ、より好ましくはクロロまたはフルオロ、最も好ましくはフルオロである］及び化合物７［式中、Ｘ１は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物または臭化物、より好ましくは塩化物である］を、ＫＯＨを含むＮＭＰ中で高反応条件にて処理することにより実施される。ＳＮＡｒ反応は高変換で進行し、リン酸水溶液でｐＨ調整し、水を用いて沈殿させた後に所望の生成物を直接単離し、化合物５の生成物を結晶性固体として得る。
【化38】
【0147】
スキームＢ、ステップ５では、続いて、化合物５と化合物６またはその水和物（化合物６ａ－Ｉ）とのニトロアレーン／スルフィン酸塩カップリングにより、重要中間化合物としての化合物３の形成がもたらされる。化合物３の合成は、好ましくは、化学量論的還元剤としての亜硫酸水素ナトリウムを含むＮＭＰ中での、化合物５と化合物６またはその水和物（化合物６ａ－Ｉ）との鉄触媒カップリングによって実施される。ニトロアレーン／スルフィン酸塩カップリング反応は、高変換、かつ所望のスルホンアミド生成物に対する良好な化学選択性で進行する。生成物は、好ましくは、水によるワークアップで無機不純物を除去した後に単離される。生成物は、好ましくはＴＨＦに溶媒交換され、ＭＴＢＥ貧溶媒結晶化から結晶化させて、化合物３の生成物を結晶性固体として得る。
【0148】
スキームＣ：ステップ６ 化合物４の調製
スキームＣは、本発明のステップ６を示す。このステップ６では、化合物９と化合物１０の酸媒介性芳香族置換反応を介して化合物４を合成する。化合物４の合成は、米国特許第１１／２３６，０６９号において以前に開示されている化合物４の合成から改善されている。改善された工程では、好ましくは、化合物４の生成物を、化合物９と化合物１０［式中、Ｘ２は塩化物である］との酸触媒ＳＮＡｒ反応下で高反応条件にてｔｅｒｔブチルアルコール：トルエン混合溶媒中で生成させる。ＳＮＡｒ反応は高変換で進行し、ＮａＯＨ水溶液による塩分解、及びトルエン／ｎ－ヘプタン溶媒系からの結晶化の後、所望の生成物を単離し、生成物を結晶性固体として得る。
【化39】
【0149】
スキームＤ：ステップ７～８ 化合物１の調製
スキームＤは、化合物１を遊離塩基形態で調製するための、本発明のステップ７及びステップ８を示す。ステップ７では、アミドカップリング条件下での化合物３と化合物４との後期段階フラグメントカップリングにより、最後から２番目の中間体である化合物２を結晶性中間体として生成させる。化合物２の合成は、好ましくは、２－メチルＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＮＭＰ、またはそれらの混合物中、好ましくは２－メチルＴＨＦ及びアセトニトリル中で、塩基、好ましくは２，４，６－トリメチルピリジン（コリジン）の存在下、高反応条件にて、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（ＴＣＦＨ）に媒介される化合物３と化合物４とのアミドカップリングにより実施される。アミドカップリングは、塩基としての２，４，６－コリジンとの高化学選択性で進行し、水によるワークアップ及び２－ＭｅＴＨＦ／イソプロピルアミンからの結晶化の後、所望のアミド生成物の化合物２を高化学収率で得、生成物を結晶性固体として得た。
【化40】
【0150】
ステップ８では、ベンジルエーテル保護基を除去するためのＰｄ触媒による化合物２の水素化により、結晶性遊離塩基化合物としての化合物１の生成がもたらされる。好ましい実施形態では、化合物の合成は、酢酸／水混合物中、不均一触媒としてのＰｄ／Ｃの存在下で化合物２の水素化によって実施される。水素化は高変換で進行し、触媒の濾過及び１－プロパノールの貧溶媒の添加の後に生成物の単離が達成され、化合物１の生成物を結晶性固体として得た。
【0151】
スキームＥ：ステップ９ 化合物１の薬学的に許容される塩の調製
スキームＥは、本発明のステップ９を示す。このステップ９では、結晶性遊離塩基の化合物１のＨＣｌ処理を介して塩形成を実施し、化合物１のＨＣｌ塩（化合物１ａ）を生成させ、粒度分布（ＰＳＤ）を狭くするために実施可能な任意選択の粉砕を行う。好ましい実施形態では、ＨＣｌ水溶液による化合物１のＤＭＳＯ溶液の処理によって化合物１ａの合成を実施する。水貧溶媒の添加により生成物を沈殿させ、生成物を結晶性固体として得た。粒径を小さくするために粉砕を実施することができる。化合物１の他の好ましい塩としては、メシル酸塩またはトシル酸塩が挙げられる。
【化41】
【実施例】
【0152】
本発明の代表的実施例
以下の合成は、本発明の代表的実施例であり、本発明の範囲を限定するものと解釈されることを意図していない。
以下の合成は、本発明の代表的実施例であり、本発明の範囲を限定するものと解釈されることを意図していない。
【0153】
実施例１：２－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールの調製
【化42】
【0154】
マグネチックスターラー付きバイアルに、メルカプトベンゾチアゾール（２．８ｋｇ、１．００当量）、炭酸カリウム（３．５ｋｇ、１．５当量）及び無水アセトニトリル（２２Ｌ）を加えた。（（２－ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（３．９Ｌ、１．００当量）を、撹拌した溶液に滴加した。溶液を８２℃で１８時間撹拌した。混合物を中孔径のフリットガラス漏斗で濾過して固形物を除去し、濾液を濃縮して生成物２－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールを橙色油状物として得、それを、さらに精製することなく次ステップに使用した。
【0155】
実施例２：２－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの調製
【化43】
【0156】
別個のプラグフロー反応器に入った３つの溶液をミキサー中で合わせ、単一のプラグフロー反応器中で５０℃にて滞留時間を１５分にして循環させた。３つの溶液を以下のとおり調製した：（ｉ）２－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（５．０ｋｇ、１．０当量）のアセトニトリル溶液（２７．５Ｌ）、（ｉｉ）Ｎａ２ＷＯ４（２４５ｇ、０．０５当量）、水（２．５Ｌ）、リン酸（８５％、１２５ｇ、０．０２５当量）、及び（ｉｉｉ）Ｈ２Ｏ２水溶液（３５ｗ／ｗ％の溶液を１．８ｋｇ、４．５当量）。溶液を、連続撹拌槽型反応器に６０℃で１０分間通過させ、その後、別のプラグフロー反応器に６５℃で１５分間通過させた。混合物を２０℃に冷却し、５５Ｌの水を加えた。温度を２０℃に維持しながらＮａＨＳＯ３水溶液（１０Ｌの３３ｗ／ｗ％の溶液、１．９当量）を加えた。混合物を濾過し、ケーキを１５Ｌの水で２回洗浄した。ケーキを１５Ｌのヘプタンで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させ、生成物２－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。
【0157】
実施例３：２－（ベンジルオキシ）エタン－１－スルフィン酸カルシウム及びその結晶性水和物塩の調製
【化44】
【0158】
５０℃の、２－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（４．４ｋｇ、１．０当量）及びＣａ（ＯＨ）２（９８ｇ、０．１当量）のメタノール溶液（２６Ｌ）の混合物に、Ｃａ（ＯＨ）２（４３１ｇ、０．４４当量）を、４回に分けて８時間かけて加えた。混合物を４０℃に冷却し、濾過した。ケーキを１８Ｌのメタノールで洗浄した。濾液をおよそ９Ｌの溶液になるまで濃縮し、５５℃に温めた。水（２．２Ｌ）、次いでエタノール（１６．５Ｌ）を５５℃で加えた。混合物を４時間かけて５℃に冷却し、その温度で１０時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキを２２Ｌのエタノールで洗浄した。ケーキに４．４Ｌのメタノールを加え、混合物を５５℃に温めた。水（１．１Ｌ）、次いでエタノール（１６．５Ｌ）を５５℃で加えた。混合物を４時間かけて５℃に冷却し、その温度で１０時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキを４４Ｌのエタノールで洗浄した。ケーキを真空下、４０℃で乾燥させ、それにより、式
を有する結晶性水和物、より具体的には４／３含水化合物としての２－（ベンジルオキシ）エタン－１－スルフィン酸カルシウムを収率７２％で単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．４３ （ｍ， １０Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８４ （ｔ， ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ １３８．３， １２９．８， １２９．５， １２９．４， ７４．０， ６５．８， ６２．３． ＨＲＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］－ ［Ｃ９Ｈ１１Ｏ３Ｓ］－に対する計算値， １９９．０４３４；実測値： １９９．０４２９．
【化45】
【0159】
Ｘ線粉末回折：結晶性化合物６ａ－ＩのＸＲＰＤパターンを図１に示す。試料を、ＣｕＫα照射（１．５４Å）を用いて、０．０３３４度のステップサイズ、４５ｋＶ、及び４０ｍＡにて、５～４５度または２～４５度（２θ）の連続モードで雰囲気温度にてスキャンした。入射ビーム経路は、０．０２ｒａｄソーラースリット、１５ｍｍマスク、４度固定散乱防止スリット、及びプログラム可能な発散スリットを備えた。回折ビームは、０．０２ｒａｄソーラースリット、プログラム可能な散乱防止スリット及び０．０２ｍｍニッケルフィルターを備えた。低バックグラウンド試料ホルダー上で試料を調製し、回転時間を２秒にして回転ステージに載せた。
【0160】
ＤＶＳ前後のＸＲＰＤ実験によって示される結晶性化合物６ａ－Ｉの安定性特性及び吸湿性特性：ＤＶＳ Ｅｎｄｅａｖｏｒ装置を使用して、結晶性化合物６ａ－Ｉを８０％の相対湿度に２５℃で２４時間曝露した。曝露の開始時及び終了時に質量を記録した。本発明者らは、開始時質量が３２．３９８９ｍｇであったのに対し、終了時質量が３２．４４７９であることを見出し、これは、０．１５％の質量変化と算出される。質量変化から、結晶性化合物６ａ－Ｉが重量基準で０．１５％の水を吸収したことが示された。これは、結晶性化合物６ａ－Ｉが低吸湿性を有することを示す。ＤＶＳ前とＤＶＳ後で結晶試料の実質的に同一なＸＲＰＤピークによって示されるように、８０％の相対湿度に２５℃で２４時間曝露した後の結晶形態の変化は見られなかった（表１及び表２を参照のこと）。
【0161】
【表1-1】
【表1-2】
【0162】
【表2-1】
【表2-2】
【0163】
ＸＰＲＤピーク特性評価：Ｘ線粉末回折パターン（ＸＰＲＤ）によって結晶性化合物６ａ－Ｉについてさらに特徴付けを行ったところ、Ｃｕ Ｋα照射を使用して４．２、８．２、及び１２．２±０．２°２θにピークを有する安定な多形形態であることが見出された。結晶性化合物６ａ－Ｉは、任意に、Ｃｕ Ｋα照射を使用して１３．６、１４．２、１８．３、１９．５、２０．６、２０．９、及び２２．９±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。結晶性化合物６ａ－Ｉは、任意に、Ｃｕ Ｋα照射を使用して１６．２、１６．７，１９．２、２１．４、２３．９、２４．４、２４．７、２５．５、２７．６、２８．１、３０．３、３３．３、及び３６．６±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、結晶性化合物６ａ－Ｉは、実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されたピークが、±０．２°変動し得ることを意味する。当業者は、ＸＲＰＤの分野では、スペクトルの相対的なピークの高さは、試料調製及び装置の構造等の多数の因子によって異なるが、ピーク位置は、実験の詳細による影響を比較的受けにくいことを知っている。
【0164】
結晶性化合物６ａ－Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラフを得た。ＤＳＣ曲線は、１２７．９６℃±３℃での吸熱転移を示している。したがって、いくつかの実施形態では、転移吸熱が１２４．９６℃～１３０．９６℃のオンセットのＤＳＣサーモグラフによって結晶性化合物６ａ－Ｉを特徴付けることができる。例えば、いくつかの実施形態では、結晶性化合物６ａ－Ｉは、図２に示すようなＤＳＣを特徴とする。
【0165】
熱重量分析（ＴＧＡ）：結晶性化合物６ａ－Ｉはまた、ＴＧＡによっても特徴付けることができる。したがって、結晶性化合物６ａ－Ｉを、オンセット温度が１２４．９６℃～１３０．９６℃である約４．５％～約４．７％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、結晶性化合物６ａ－Ｉを、最大約１２７．９６℃、約４．６２％の重量減少によって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、結晶性化合物６ａ－Ｉは、熱重量分析が実質的に図３に示されるとおりであり、ここで、「実質的に」とは、報告されたＴＧＡ特性が、±３℃変動し得ることを意味する。
【0166】
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）：結晶性化合物６ａ－Ｉを、ＤＶＳ水分吸着プロファイルによって特徴付けることができる。ＤＶＳの前後のＸＰＲＤピークの特性評価により、結晶性化合物６ａ－Ｉが安定な結晶多形形態を有し、吸湿性が低く、水損失に相当する重量減少はわずか０．１５％であったことが示された。
【0167】
単結晶実験：化合物６ａ－Ｉの無色針状単結晶を使用した。大きさが０．２３×０．０９×０．０１ｍｍ３の好適な結晶を選択し、ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙ，Ｄｕａｌｆｌｅｘ，ＨｙＰｉｘ回折装置でパラトンオイルを用いてマイラーループにマウントした。データ収集中、結晶をＴ＝１００．００（１０）Ｋで一定に保った。双対法（ｄｕａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ）を使用したＳｈｅｌＸＴ ２０１８／２（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，２０１８）構造決定プログラム（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｒｏｇｒａｍ）を用い、グラフィカルインターフェースとしてＯｌｅｘ２ １．５－アルファ（Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，２００９）を使用して構造を解いた。Ｆ２に対する完全行列最小二乗最小化を使用してＳｈｅｌＸＬ ２０１８／３（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，２０１５）でモデルを精密化した。表３は、図４に示す結晶性化合物６ａ－Ｉの結晶構造データの概要を示す。
【0168】
【表3】
【0169】
実施例４：４－ニトロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸の調製
【化46】
【0170】
２Ｌ容器に、２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（１５０ｇ、１．０当量）、６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（１３１．６ｇ、１．１０当量）、及びＮＭＰ（９００ｍｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＫＯＨ（１１２．３ｇ、２．１０当量）を加え、混合物を１２０℃に加熱した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、９０℃に冷却した。Ｈ３ＰＯ４水溶液（７５０ｍｌの水中０．６当量のＨ３ＰＯ４）を２時間かけて９０℃で。添加後、懸濁液を９０℃で１時間撹拌し、５時間かけて２０℃に冷却し、２０℃で５時間撹拌した。生成物を、濾過、ＮＭＰ／水（５００ｍＬ）の１／１の混合物での洗浄、その後の水（５００ｍＬ）での洗浄により単離した。ケーキを真空下で乾燥させて、４－ニトロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸を結晶性固体として収率９０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ－ｄ６）： δ １５．４６ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｂｄ， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｂｄ， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３９ （ｓ， ４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ－ｄ６）： δ １６６．８， １５１．６， １４９．８， １３１．８， １３０．５， １１７．７， １１５．６， ５２．１， ３４．４， １６．６， １１．２；ＨＲＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ［Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋に対する計算値， ２７７．１１８３；実測値， ２７７．１１８３．
【0171】
実施例５：４－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸の調製
【化47】
【0172】
４－ニトロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（１５０ｇ、１．０当量）、２－（ベンジルオキシ）エタン－１－スルフィン酸カルシウム（１４３ｇ、０．６当量）、ＮａＨＳＯ３（２２６ｇ、４．０当量）、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（１４．５ｇ、０．１当量）を反応槽に加えた。ＮＭＰ（７５０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間かけて７０℃に温め、その温度で８時間撹拌した。バッチを５０℃に冷却し、ＴＨＦ（２．２５Ｌ）で希釈した。１０Ｍ ＮａＯＨ（１．０５Ｌ）でｐＨ７に調整したＥＧＴＡ水溶液（２０％）及び２０ｗ／ｗ％の塩化ナトリウム水溶液（４５０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に温めてから、１０Ｍ ＮａＯＨでｐＨを７～８に調整した。混合物を３０分間撹拌し、層を分離させた。下部水層を排出した。２０ｗ／ｗ％の塩化ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）を加え、内容物を５０℃に温めた。６Ｍ ＨＣｌでｐＨを５に調整した。混合物を２０分間撹拌し、層を分離させ、下部水層を排出した。２０ｗ／ｗ％の塩化ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）を加え、内容物を５０℃に温めた。混合物を２０分間撹拌し、層を分離させ、下部水層を排出した。２０ｗ／ｗ％の塩化ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）を加え、内容物を５０℃に温めた。混合物を２０分間撹拌し、層を分離させ、下部水層を排出した。有機層を、新鮮なＴＨＦを加えながら真空下で３Ｌから７５０ｍＬまで２回蒸留した。有機層をＴＨＦで３Ｌに希釈し、ポリッシュ濾過した。有機層を７５０ｍＬまで濃縮した。混合物を５０℃に加熱し、完全に溶解するようにした。混合物を１時間かけて４０℃に冷却した。４０℃で、前のバッチから得られた４－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸種晶（２．５重量％）を加え、スラリーを１時間撹拌した。トルエン（５Ｌ／ｋｇ）を５時間かけて４０℃で加えた。混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌した。トルエン（５Ｌ／ｋｇ）を３時間かけて５０℃で加えた。懸濁液を１２時間かけて２０℃に冷却し、１時間撹拌した。固形生成物を濾過した。ケーキを、事前に混合した１：２のＴＨＦ／トルエン（９００ｍＬ）で洗浄し、次いでトルエン（９００ｍＬ）で洗浄した。ケーキを窒素流下、４０℃で真空乾燥させ、生成物４－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸を結晶性固体として収率７９％で単離した。結晶種を用いない場合、収率は約１％低かった。融点：１５０．５～１６４．７℃；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ－ｄ６）： δ １０．３８ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．２４－７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， ４Ｈ）， １．５５ （ｂｒ， ４Ｈ）， ０．４１ （ｓ， ４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ－ｄ６）： δ １６６．７， １５２．８， １３８．２， １３２．９， １２８．６， １２７．９， １１９．４， １１６．５， １１１．８， ７２．４， ６４．２， ５３．７， ５２．０， ３４．９， １６．９， １１．７；ＨＲＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ［Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値， ４４５．１７９２；実測値： ４４５．１７８２．
【0173】
実施例６：２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミンの調製
【化48】
【0174】
２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－アミン（市販、１５０ｇ、１．０当量）、４，４－ジフルオロピペリジン－１－イウム・クロリド（市販、１８９ｇ、１．１５当量）、アセトニトリル（３６０ｍＬ）、水（２４０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１４８ｇ、１．４当量）を容器に加えた。混合物を１０分間撹拌し、８０℃に温め、１６時間撹拌した。混合物を５℃に冷却し、前のバッチから得られた２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミン種晶（２４ｇｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ＫＯＨ水溶液（１．１Ｍ、１５０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ＫＯＨ水溶液（１．１Ｍ、１．６２Ｌ）を１０時間かけて加えた。混合物を１時間撹拌し、濾過した。ケーキを、事前に撹拌したアセトニトリル（６０ｍＬ）と水（５４０ｍＬ）との混合物で洗浄した。ケーキを真空下、６０℃で乾燥させ、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミンを結晶性固体として収率８９％で単離した。結晶種を用いない場合、収率は約１％低かった。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ－ｄ６）： δ ６．３０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ５．６４ （ｄ， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｔ， ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｔｔ， １４．２，５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ－ｄ６）： δ １６４．４， １６４．４， １６０．８， １２３．４ （ｔ， １ＪＣ－Ｆ＝－２４０．８ Ｈｚ）， ９３．７， ４０．１ （ｔ， ３ＪＣ－Ｆ＝５．１ Ｈｚ）， ３３．２ （ｔ， ２ＪＣ－Ｆ＝２２．１ Ｈｚ）， ２３．７；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －９４．７；ＨＲＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ［Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値， ４４５．１７９２；実測値： ４４５．１７８２．
【0175】
実施例７：２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミンの調製
【化49】
【0176】
４－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（１５０．３ｇ、１．０当量）、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミン（９０．８ｇ、１．２当量）、及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（ＴＣＦＨ）（１３９．３ｇ、１．５当量）の２－ＭｅＴＨＦ溶液（１３００ｍＬ）及びアセトニトリル（１５０ｍＬ）を反応槽に加えた。２，４，６－トリメチルピリジン（コリジン）（１０９ｍＬ、２．５当量）を加え、反応混合物を２５℃で９０分間撹拌した。反応混合物を５０℃に温め、さらに４時間撹拌した。反応完了時、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（６００ｍＬ）を加え、その後、塩化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ、１５重量％）を加えた。得られた混合物を５０℃で１０分間撹拌した。相を分離し、有機層をＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１２００ｍＬ、２５重量％）でさらに洗浄した。得られた混合物を５０℃で１０分間撹拌した。相を分離し、有機層に１２００ｍＬの水を加えた。得られた混合物を５０℃で１０分間撹拌し、層を分離させた。有機層をおよそ５２５ｍＬの体積まで濃縮した。２－ＭｅＴＨＦを加え（９７５ｍＬ）、有機層をおよそ５２５ｍＬの体積まで濃縮した。２－ＭｅＴＨＦを加え（９７５ｍＬ）、有機層をおよそ５２５ｍＬの体積まで濃縮した。２－ＭｅＴＨＦを加え（９７５ｍＬ）、木炭を加えた（３ｇ、２重量％）。得られた懸濁液を２０℃で１２時間撹拌した。懸濁液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、１５０ｍＬ ＭｅＴＨＦで洗浄した。濾過済み溶液を５０℃に温めた。混合物に、前のバッチから得られた２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミン（１．５ｇ、１重量％）を種晶として入れ、１時間撹拌した。混合物を３５℃に冷却し、ＩＰＡ（７８８ｍＬ）を３時間かけて加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、ＩＰＡ（７８８ｍＬ）を１時間かけて加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、２０℃に冷却した。混合物を１２時間撹拌し、濾過した。ケーキを２－ＭｅＴＨＦ／ＩＰＡ（２５％ＭｅＴＨＦ（ｖ／ｖ）、６００ｍＬ）で洗浄し、その後、ＩＰＡ（６００ｍＬ、２回）で洗浄した。ケーキを真空下、４０℃で２４時間乾燥させた。生成物２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミンをオフホワイトの結晶性固体として単離した（１７３．３ｇ、８０％）。結晶種を用いない場合、収率は約１％低かった。融点＝１５６～１６０℃。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．２９ （ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ － １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３６ （ｓ， ４Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １６９．０， １６３．６， １６０．２， １５８．２， １５３．６， １４３．１， １３７．７， １３２．３， １２８．０， １２７．３７， １２７．３５， １２３．０ （ｔ， Ｊ ＝ ２４１．０ Ｈｚ）， １２０．７， １１４．４， １１１．２， ９８．５， ７１．９， ６３．７， ５３．５， ５１．４， ４０．２， ３４．２， ３３．１ （ｔ， Ｊ ＝ ２２．３ Ｈｚ）， ２４．３， １６．８， １１．１；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －９４．８；ＨＲＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ［Ｃ３３Ｈ４０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値， ６５５．２８７３；実測値， ６５５．２８９５．
【0177】
実施例８：Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドの調製
【化50】
【0178】
２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミン（７００ｇ、１．０当量）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０５ｇ、１５重量％、５０％含水）、酢酸（６Ｌ）及び水（１．０５Ｌ）を水素化容器に加えた。容器をＮ２で不活性化し（４サイクル）、４５ｐｓｉのＨ２下に置いた。水素化を２０℃で２５時間実施した。反応の完了後、バッチを濾過し、触媒ケーキをメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（４．９Ｌ）ですすいだ。濾液を水（７Ｌ）で洗浄し、水層をＭＩＢＫで２回抽出した（３．５Ｌで２回）。合わせたＭＩＢＫ抽出物をＮａＯＨ水溶液（７Ｌ、３重量％）で２回洗浄した。溶液を濃縮して総量７Ｌとし、ポリッシュ濾過した。ポリッシュ濾過を２ＬのＭＩＢＫによるすすぎで追跡した。溶液を減圧下で濃縮して総体積１．５とし、１００℃に加熱してトルエン（７Ｌ）を加えた。溶液を８５℃に冷却し、前のバッチから得られたＮ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１１ｇ）を種晶として入れた。混合物を８５℃で１時間撹拌し、３時間かけて５０℃に冷却し、１時間で７０℃に加熱した。懸濁液を７０℃で１時間撹拌し、６時間かけて１５℃に冷却した。懸濁液を１５℃で２時間撹拌し、濾過した。ケーキを２．１Ｌのトルエンですすいだ。固形物を真空下、４０℃で乾燥させた。Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを結晶性生成物として収率８５％で単離した。結晶種を用いない場合、収率は約１％低かった。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， ８．６，２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｔ， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｂｔ， ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７７ （ｑ， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｔ， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｔｔ， １３．８，６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３８ （ｓ， ４Ｈ） １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６９．１， １６３．６， １６０．３， １５８．３， １５３．７， １４３．２， １３２．４， １２３．１ （ｔ， １ＪＣ－Ｆ＝－２４１．０ Ｈｚ）， １２０．７， １１４．６， １１１．３， ９８．５， ５５．４， ５３．８， ５３．６， ４０．２ （ｔ， ３ＪＣ－Ｆ＝５．０ Ｈｚ）， ３３．１ （ｔ， ２ＪＣ－Ｆ＝２２．３ Ｈｚ）， ３４．２， ２４．４， １６．８， １１．１；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －９４．８；ＨＲＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ［Ｃ２６Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値， ５６５．２４０９；実測値， ５６５．２４０７．
【0179】
実施例９：Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド塩酸塩の調製
【化51】
【0180】
Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１００ｇ、１．０当量）に、アセトンと水との８／１の予混合液１８００ｍＬを加えた。混合物を４７℃に加熱し、その温度で３０分間撹拌した。溶液をポリッシュ濾過し、ポリッシュ濾過をアセトンと水との８／１の予混合液４５０ｍｌで追跡した。混合物に、１５０ｍＬの水溶液及び濃縮塩酸水溶液（１．２当量のＨＣｌ、２４．３ｇ）を３０分かけて４７℃で加えた。混合物（１００ｍＬ）に水を加え、それを４７℃で３０分間撹拌した。反応器を４時間かけて１５℃に冷却した。バッチをスラリー粉砕にかけて粒径を小さくした。生成物を濾過により単離し、アセトン（３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で４０℃にて乾燥させ、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド塩酸塩を結晶性固体として収率９２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．８７ （ｂｓ， １Ｈ）， １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， ８．７，２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｂｔ， ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７６ （ｔ， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｂｔ， ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｂｔｔ， １３．６，６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３９ （ｓ， ４Ｈ）， ；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６５．１， １６４．０， １５９．６， １５６．６， １５３．８， １４３．８， １３２．５， １２２．６ （ｔ， １ＪＣ－Ｆ＝－２４１．２ Ｈｚ）， １２０．１， １１４．８， １１１．５， ９９．２， ５５．４， ５４．０， ５３．６， ４１．４， ３４．２， ３３．０ （ｔ， ２ＪＣ－Ｆ＝２２．８ Ｈｚ）， ２１．９， １６．８， １１．２ ；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －９５．０；ＨＲＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ［Ｃ２６Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値， ５６５．２４０９；実測値， ５６５．２４０７．
【0181】
前述は、本発明の例示に過ぎず、本発明を、開示されている使用に限定することは意図していない。当業者にとって日常的である変形及び変更は、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲及び性質内であることが意図される。言及されている参考文献、特許、出願及び刊行物は、本明細書に記載されているかの如く、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0182】
本明細書に開示の方法の実施、及びそれらの個々のステップは、手動で、及び／または電子機器を用いるかもしくはそれにより提供される自動化で実施可能である。工程が、特定の実施形態を参照しながら記載されているが、当業者は、それらの方法と関連する行為を実施する他の方法も使用され得ることを容易に理解するであろう。例えば、別途記載のない限り、様々なステップの順序を、その方法の範囲または趣旨から逸脱することなく変更してよい。さらに、個々のステップのうちいくつかを、組み合わせる、省く、または追加ステップにさらに細分することができる。
【0183】
本明細書における開示との関連における（特に、特許請求の範囲との関連における）「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、及び同様の指示語の使用は、特に明記しない限り、単数及び複数の両方が含まれると解釈される。本明細書における数値範囲の詳述は、本明細書で特に示されない限り、その範囲内に該当する別々の値それぞれに個々に言及する簡略な方法として使用することを意図しているに過ぎず、別々の値それぞれが、個々に本明細書で引用されているかの如く本明細書に組み込まれる。本明細書で提供されるすべての例、または例示的な言い回し（例えば、「等の」）の使用は、本明細書における開示をより良く説明することを意図しており、別段に示されていない限り、本明細書における開示の範囲を限定するものではない。本明細書内のいかなる言い回しも、特許請求されていない任意の要素を本開示の実施に不可欠な要素として示していると解釈されるべきではない。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】