特表 2025-505974 良性前立腺過形成治療システム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-03-05

(54)【発明の名称】良性前立腺過形成治療システム

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/337 20060101AFI20250226BHJP

   A61M 5/158 20060101ALI20250226BHJP

   A61M 5/178 20060101ALI20250226BHJP

   A61M 5/31 20060101ALI20250226BHJP

   A61M 5/175 20060101ALI20250226BHJP

   A61M 5/14 20060101ALI20250226BHJP

   A61M 5/28 20060101ALI20250226BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20250226BHJP

   A61K 31/436 20060101ALI20250226BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20250226BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20250226BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20250226BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20250226BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250226BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20250226BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20250226BHJP

【ＦＩ】

A61K31/337

A61M5/158 500F

A61M5/178

A61M5/31 534

A61M5/175

A61M5/14 584

A61M5/28 520

A61P13/08

A61K31/436

A61K9/08

A61K9/10

A61K45/00

A61K31/573

A61P43/00 121

A61K47/22

A61K47/34

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024545106

(86)(22)【出願日】2023-01-27

(85)【翻訳文提出日】2024-09-25

(86)【国際出願番号】 US2023011776

(87)【国際公開番号】W WO2023147080

(87)【国際公開日】2023-08-03

(31)【優先権主張番号】63/304,599

(32)【優先日】2022-01-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】17/727,675

(32)【優先日】2022-04-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】17/727,680

(32)【優先日】2022-04-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＥＦＬＯＮ

２．ＰＬＵＲＯＮＩＣ

(71)【出願人】

【識別番号】524282582

【氏名又は名称】リサージ セラピューティクス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】トロールサス，オロフ ミカエル

(72)【発明者】

【氏名】スタンクス，ジョン ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ゴラミ，シャーロム ショーン

【テーマコード（参考）】

4C066

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C066AA03

4C066BB01

4C066CC01

4C066CC07

4C066DD08

4C066EE14

4C066FF01

4C066FF05

4C066QQ32

4C066QQ78

4C076AA11

4C076AA16

4C076AA94

4C076BB11

4C076CC17

4C076DD60

4C076EE24M

4C076FF12

4C076FF32

4C076FF67

4C076FF68

4C084AA19

4C084MA17

4C084MA66

4C084NA06

4C084NA10

4C084NA12

4C084ZA81

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA10

4C086BA02

4C086CB22

4C086DA10

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA16

4C086MA66

4C086NA06

4C086NA10

4C086NA12

4C086ZA81

4C086ZC75

(57)【要約】

良性前立腺過形成（ＢＰＨ）組織の最小侵襲性治療方法。システムは、細胞静止薬又は細胞毒性薬を含む徐放性製剤と、徐放性製剤を含むか又はそれから本質的になる組成物を前立腺に局所送達するためのアプリケーター又は送達システムとを含む。組成物を収容するアプリケーターは、１単位面積当たり１５～１，０００センチポイズのＫＩＲ値によって特徴付けられる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とする対象において良性前立腺過形成（ＢＰＨ）を治療する方法であって、
細胞毒性薬又は細胞静止薬と、グリコリド系生体吸収性コポリマーと、前記薬物及びコポリマーの溶解能を有する水溶性溶媒とを含む組成物を収容する有針シリンジを使用することと、
前記組成物の総容積を前立腺に分注して、ＢＰＨの治療に効果のあるアウトカムを生じることであって、単位容積以下の前記組成物を、前記有針シリンジを使用して前立腺の第１の前立腺位置に分注することを含む、ことと
を含む方法。

【請求項2】

前記有針シリンジと前記組成物とを含む装置を使用することを更に含み、前記装置は、１０～１０００、１０～３００又は４０～４００のＫＩＲを有し、ＫＩＲは、

【数1】

として定義される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記有針シリンジを前記前立腺内の第２の位置に置き、及び前記装置を使用して、１単位容積以下の前記組成物を前記前立腺の前記第２の位置に分注するステップを更に含む、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

複数ｎの前記単位容積ｖ以下のものは、対応するｎ個の前立腺位置において前記前立腺を治療するために前記前立腺に注射され、ｎは、前立腺容積ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連し、前記複数の前記ｎの前記単位容積の合計は、前記前立腺容積ＰＶについての総容積である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記有針シリンジは、
前立腺サイズが２０～４０グラムであるとき、ｎが２～４であり、
前記前立腺サイズが４０～６０グラムであるとき、ｎが２～６であり、
前記前立腺サイズが６０～８０グラムであるとき、ｎが４～８であり、及び
前記前立腺サイズが８０グラム以上であるとき、ｎが６～１０である
ように、少なくともｎの前記単位容積を保持する外筒を含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記有針シリンジは、
前立腺サイズが２０～４０グラムであるとき、ｎが４であり、
前記前立腺サイズが４０～６０グラムであるとき、ｎが４～６であり、
前記前立腺サイズが６０～８０グラムであるとき、ｎが４～８であり、及び
前記前立腺サイズが８０グラム以上であるとき、ｎが６～１０である
ように、少なくともｎの前記単位容積を保持する外筒を含む、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

単位容積は、０．０５ｍｌ～０．５ｍｌ、０．０５ｍｌ～０．１ｍｌ、０．１～０．２ｍｌ又は０．０５～０．２ｍｌである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記組成物は、４体積％～１５体積％の前記細胞毒性薬又は細胞静止薬を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記細胞毒性薬は、ドセタキセル又はパクリタキセルである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記細胞静止薬は、シロリムスである、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前立腺サイズを測定し、及び前記前立腺サイズに基づき、ＢＰＨを治療するための前記組成物の総容積を選択するステップを更に含み、前記選択することは、前記前立腺のそれぞれの複数の位置で前記前立腺に分注するための前記組成物の単位容積の数を選択することを含み、前記単位容積の前記合計は、前記総容積にほぼ等しい、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記前立腺容積又は重量は、超音波イメージングによって測定される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記組成物は、α遮断薬若しくは５α還元酵素阻害薬、コルチコステロイドなどの抗炎症薬及び／又は血管拡張薬を更に含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記グリコリド系生体吸収性コポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０：５０）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（６５：３５）、及びポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（７５：２５）、及びポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（８５：１５）の組から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記薬物及びコポリマーの溶解能を有する前記水溶性溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）並びにこれらの組み合わせの組から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記グリコリド系生体吸収性コポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡの組から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記グリコリド系生体吸収性コポリマーは、ＰＥＧ基を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

グリコリド系生体吸収性コポリマーは、３０～５０重量％の総濃度を有し、前記溶媒は、５０～３０重量％の総濃度を有し、及び前記細胞毒性薬又は細胞静止薬は、０．５重量％～３０重量％、１重量％～２０重量％又は２重量％～６重量％の総濃度を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記薬物は、前記組成物を前記前立腺内に注射してから最初の２４時間中に５％～５０％の放出率を有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記溶媒は、Ｎ－メチル－ピロリドンを含み、前記薬物は、パクリタキセルであり、及び前記ポリマーは、ＰＬＧＡである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

それを必要とする対象において良性前立腺過形成（ＢＰＨ）を治療する方法であって、
細胞毒性薬又は細胞静止薬と、グリコリド系生体吸収性コポリマーと、前記薬物及びコポリマーの溶解能を有する水溶性溶媒とを含む組成物を収容する有針シリンジを含む装置を使用することであって、前記組成物は、絶対粘度μを有し、及び前記有針シリンジは、内径Ｄの針長Ｌを有する、使用することと、
複数の単位容積ｖの前記組成物を、前記有針シリンジを使用して前立腺におけるそれぞれの複数の異なる位置に分注することと
を含み、
単位容積は、０．０５ｍｌ～０．２ｍｌであり、
前記複数の単位容積は、ＢＰＨの治療のための総容積に等しく、
前記装置は、１０～３００又は４０～４００のＫＩＲを有し、及びＫＩＲは、

【数2】

として定義される、方法。

【請求項22】

前記組成物は、４体積％～１５体積％の前記細胞毒性薬又は細胞静止薬を有し、前記細胞毒性薬は、ドセタキセル又はパクリタキセルであり、前記細胞静止薬は、シロリムスである、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記複数ｎの単位容積は、ＢＰＨの治療について、前立腺容積ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連する、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

前立腺容積ＰＶを治療するための装置であって、
絶対粘度μを有し、及び少なくとも１単位容積ｖの量のＳＲＦを含む組成物と、
シリンジであって、前記シリンジの外筒に前記組成物を収容し、長さＬ及び管径Ｄを有する針を含み、及び前記組成物と流体連通して置かれるように適合されたシリンジと
を含み、
前記シリンジは、少なくともｎの前記単位容積ｖを保持し、ｎは、ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連し、及び前記ｎの単位容積は、ＢＰＨの治療のための総容積に等しく、
前記装置は、１０～１０００、１０～３００又は４０～４００のＫＩＲを有し、前記ＫＩＲは、（μ）×（Ｌ）^２／（ｖＤ）×１０^（－６）として定義される、装置。

【請求項25】

μは、２６７ｃＰ～５００ｃＰである、請求項２４に記載の装置。

【請求項26】

μは、５００ｃＰ～６０００ｃＰである、請求項２４に記載の装置。

【請求項27】

Ｌは、１５～２０ｃｍである、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の装置。

【請求項28】

前記外筒は、５～５０又はより厳密には１０～３０の細長比を有する、請求項２４～２７のいずれか一項に記載の装置。

【請求項29】

前記針は、２００～４００又は２５０～３５０の細長比（Ｌ／Ｄ）を有する、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の装置。

【請求項30】

前記針は、０．０２ｃｍ～約０．１２ｃｍ又はより厳密には０．０６ｃｍ～０．０８ｃｍの内径を有する、請求項２９に記載の装置。

【請求項31】

ｖは、０．０５ｍｌ～０．２ｍｌである、請求項２４～３０のいずれか一項に記載の装置。

【請求項32】

Ｌは、１５ｃｍ～２０ｃｍであり、
前記外筒は、５～５０又は１０～３０の細長比を有し、
前記針は、０．０６ｃｍ～約０．０８ｃｍの内径を有し、
ｖは、０．０５ｍｌ～０．２ｍｌであり、及び
前記粘度は、１０６５ｃＰ～４０００ｃＰである、請求項２４～３１のいずれか一項に記載の装置。

【請求項33】

Ｌは、３５ｃｍ～７５ｃｍであり、
前記外筒は、５～５０又は１０～３０の細長比を有し、
前記針は、０．０３ｃｍ～約０．０４ｃｍの内径を有し、
ｖは、０．０５ｍｌ～０．２ｍｌであり、及び
前記粘度は、２５０ｃＰ～１１００ｃＰである、請求項２４～３２のいずれか一項に記載の装置。

【請求項34】

前記シリンジ外筒は、前記シリンジ外筒内の組成物のデッドボリュームを除いて、２～１０単位容積の前記組成物を収容する、請求項２４～３３のいずれか一項に記載の装置。

【請求項35】

前記組成物は、
４０～５０重量％の総濃度の生体吸収性ポリマー、８０～２０重量％、７５～２５重量％、６０～４０重量％の総濃度の溶媒及び０．５重量％～３０重量％、１重量％～２０重量％又は２重量％～６重量％の総濃度の薬物
を含む、請求項２４～３４のいずれか一項に記載の装置。

【請求項36】

前記ＳＲＦの薬物は、最初の１ヵ月にわたって１０％～８５％以下、最初の３ヵ月にわたって２５％～９５％以下及び／又は最初の６ヵ月にわたって５０％～１００％以下の放出率を有する、請求項２４～３５のいずれか一項に記載の装置。

【請求項37】

前記薬物は、前記組成物を前記前立腺内に注射してから最初の２４時間中に５％～５０％の放出率を有する、請求項２４～３６のいずれか一項に記載の装置。

【請求項38】

前記ＳＲＦは、前記ＳＲＦの０．１～１０重量％以下、１０～１５重量％又は２０～３０重量％以下の細胞静止薬又は細胞毒性薬を含む、請求項２４～３７のいずれか一項に記載の装置。

【請求項39】

前記薬物は、シロリムス、ドセタキセル又はパクリタキセルである、請求項２４～３８のいずれか一項に記載の装置。

【請求項40】

前記薬物は、α遮断薬若しくは５α還元酵素阻害薬、コルチコステロイドなどの抗炎症薬及び／又は血管拡張薬を含む、請求項２４～３９のいずれか一項に記載の装置。

【請求項41】

前記溶媒は、Ｎ－メチル－ピロリドンを含み、前記薬物は、パクリタキセルであり、及び前記ポリマーは、ＰＬＧＡである、請求項２４～４０のいずれか一項に記載の装置。

【請求項42】

前記ＫＩＲは、４０～４００である、請求項２４～４１のいずれか一項に記載の装置。

【請求項43】

前立腺容積ＰＶを治療するための装置であって、
絶対粘度μを有し、及び少なくとも１単位容積ｖの量のＳＲＦを含む組成物、
シリンジであって、前記シリンジの外筒に前記組成物を収容し、長さＬ及び管径Ｄを有する針を含み、及び前記組成物と流体連通して置かれるように適合されたシリンジ
を含み、
前記シリンジは、少なくともｎの前記単位容積を保持し、及びｎは、ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連し、
Ｌは、１５ｃｍ～２０ｃｍ又は３５ｃｍ～７０ｃｍであり、
前記外筒は、約１０及び３０の細長比を有し、
前記針は、０．０６ｃｍ～約０．０８ｃｍ又は０．０３ｃｍ～約０．０４ｃｍの内径を有し、
ｖは、０．０５ｍｌ～０．１ｍｌであり、及び
μは、１０６５ｃＰ～４０００ｃＰ又は２５０ｃＰ～１１００ｃＰであり、
前記装置は、（μ）×（Ｌ）^２／（ｖＤ）×１０^（－６）として定義される、１０～１０００のＫＩＲを有する、装置。

【請求項44】

前記ＫＩＲは、４０～４００である、請求項４３に記載の装置。

【請求項45】

前記シリンジ外筒は、前記シリンジ外筒内の組成物のデッドボリュームを除いて、２～１０単位容積の前記組成物を収容する、請求項４３に記載の装置。

【請求項46】

ガイドであって、前記ガイドに結合されたシリンジからＳＲＦの漸増投薬量を提供するためのものであり、前記シリンジは、外筒と、前記外筒から延在する指かけ部と、前記外筒に対して移動可能なプランジャとを含み、前記ガイドは、
（ｃ）第１の端部と第２の端部との間で中心軸に沿って延在する本体であって、内部空間を画定し、
（４）外壁と、
（５）前記外壁の半径方向内側に配置された内壁と、
（６）前記内壁から前記内部空間内に延在する複数の戻り止めであって、前記本体の前記中心軸に沿って互いに離間される複数の戻り止めと
を含む本体、
（ｄ）前記本体の前記第２の端部における指かけ部留め部分であって、前記外筒が前記本体に対して移動することを防止するために前記シリンジの前記指かけ部に係合するように構成される指かけ部留め部分
を含み、前記ガイドに前記シリンジが提供されると、前記プランジャは、前記本体の前記内部空間内に延在し、前記プランジャが前記外筒に対して移動されると、前記複数の戻り止めのうちの第１の戻り止めは、前記プランジャに係合して、前記プランジャが前記外筒に対して移動するのに抵抗するように構成され、前記プランジャは、前記複数の戻り止めのうちの前記第１の戻り止めを越えて、前記複数の戻り止めのうちの第２の戻り止めまで移動可能である、ガイド。

【請求項47】

前記指かけ部留め部分は、アパーチャとして提供され、前記アパーチャは、前記外壁と前記内壁との間で前記本体を通して延在し、前記ガイドに前記シリンジが提供されると、前記指かけ部は、前記アパーチャを通して及び前記本体から離れて延在する、請求項４６に記載のガイド。

【請求項48】

前記指かけ部留め部分は、翼部として提供され、前記翼部は、前記本体の前記外壁から半径方向外側に延在し、前記ガイドに前記シリンジが提供されると、前記翼部は、前記指かけ部を少なくとも部分的に囲い込む、請求項４６又は４７に記載のガイド。

【請求項49】

前記本体は、第１の部分と第２の部分とを含み、前記第２の部分は、前記ガイドを第１の状態と第２の状態との間で移行させるために前記第１の部分に対して移動可能であり、前記第１の状態は、前記本体に対する前記外筒の移動を可能にし、前記第２の状態は、前記本体に対する前記外筒の移動を防止する、請求項４６～４８のいずれか一項に記載のガイド。

【請求項50】

前記第１の部分と前記第２の部分とは、ヒンジによって一体に接続され、前記本体は、前記ガイドを前記第２の状態に維持するためのスナップ式コネクタを含む、請求項４９に記載のガイド。

【請求項51】

前記第１の部分と前記第２の部分とは、個別の構成部品であり、前記本体は、前記第２の部分を前記第１の部分に固定するためのスナップ式コネクタを含み、前記ガイドは、前記第２の部分が前記第１の部分に固定されるとき、前記第２の状態にある、請求項５０に記載のガイド。

【請求項52】

前記本体の前記中心軸に沿った前記第１の戻り止めと前記第２の戻り止めとの間の第１の距離（ＬＤＣ）は、前記外筒内に収容された組成物の１単位容積（ｖ）に対応する、請求項４６～５１のいずれか一項に記載のガイド。

【請求項53】

前記シリンジの前記外筒は、内径（ｄ）を有し、前記第１の距離（ＬＤＣ）は、前記単位容積（ｖ）に比例し、前記第１の距離ＬＤＣは、
ＬＤＣ＝［４／（πｄ^２）］ｖ
として定義される、請求項５２に記載のガイド。

【請求項54】

前記戻り止めは、前記プランジャが前記第１の距離を移動したことを使用者に知らせるための触覚フィードバックを提供するように構成される、請求項４６～５３のいずれか一項に記載のガイド。

【請求項55】

前記戻り止めは、前記プランジャが前記第１の距離を移動したことを使用者に知らせるための音響フィードバックを提供するように構成される、請求項４６～５４のいずれか一項に記載のガイド。

【請求項56】

前記プランジャは、ヘッドを含み、前記複数の戻り止めは、前記第１の戻り止めと前記第２の戻り止めとの間に位置する第３の戻り止めを含み、前記本体の前記中心軸に沿った前記第１の戻り止めと前記第３の戻り止めとの間の第２の距離及び前記本体の前記中心軸に沿った前記第３の戻り止めと前記第１の戻り止めとの間の第３の距離は、両方とも前記ヘッドの厚さに等しい、請求項４６～５５のいずれか一項に記載のガイド。

【請求項57】

前記内壁は、第１の外接範囲を有し、前記プランジャは、第２の外接範囲を有するヘッドを含み、前記第２の外接範囲は、前記第１の第２の外接範囲よりも小さい、請求項４６～５６のいずれか一項に記載のガイド。

【請求項58】

前記内壁は、第１の外接範囲を有し、前記プランジャは、第２の外接範囲を有するヘッドを含み、前記第２の外接範囲は、第１の第２の外接径よりも小さい、請求項４６～５７のいずれか一項に記載のガイド。

【請求項59】

前記外筒に対する前記プランジャの移動の抵抗は、前記戻り止めと前記プランジャの前記ヘッドとの間の係合によって提供される、請求項４６～５８のいずれか一項に記載のガイド。

【請求項60】

前記プランジャは、角丸長方形の構成を有するヘッドを含み、前記本体の前記内壁の断面は、前記プランジャの前記ヘッドの前記角丸長方形の構成の少なくとも一部を近似する、請求項４６～５９のいずれか一項に記載のガイド。

【請求項61】

前記戻り止めは、前記角丸長方形の構成の前記少なくとも一部のみ、任意選択で前記本体の前記内壁の湾曲部分のみに提供される、請求項６０に記載のガイド。

【請求項62】

前記本体は、脆弱部分又は前記ガイドの基部から片持ちされ、及び前記プランジャヘッドが通過するための前記本体の前記内部を一緒に形成する別個の部分を含む、請求項４６～６１のいずれか一項に記載のガイド。

【請求項63】

前記脆弱部分は、前記外壁と前記内壁との間で前記本体を通して延在するスロットとして提供され、前記スロットは、前記プランジャヘッドが戻り止め間で強制的に移動されるときに加えられる外向きの圧力に対する前記本体の前記抵抗を弱めるように配置される、請求項６２に記載のガイド。

【請求項64】

前記脆弱部分は、前記本体を通して延在しない、厚さが減少した部分として提供される、請求項６３に記載のガイド。

【請求項65】

前記厚さが減少した部分は、前記本体の前記中心軸と実質的に平行に延在する、請求項６４に記載のガイド。

【請求項66】

前記本体は、切欠き部分を含み、前記切欠き部分は、前記本体の終端端部から前記第１の端部に向かって延在し、前記切欠き部分は、単位容積を分注するとき、前記プランジャヘッドを前記外筒に向かって移動させるために前記シリンジを操作している使用者の指のための隙間を提供するように構成される、請求項４６～６５のいずれか一項に記載のガイド。

【請求項67】

前記ガイドに前記シリンジが提供されると、前記シリンジの前記外筒の一部は、前記本体に配置される、請求項４６～６６のいずれか一項に記載のガイド。

【請求項68】

前記本体は、前記内壁から前記内部空間内に延在する複数のバンパーを更に含み、前記バンパーは、前記本体に配置された前記シリンジの前記外筒の前記一部に係合して、前記外筒が前記本体に対して移動することを防止するように構成される、請求項６７に記載のガイド。

【請求項69】

前記有針シリンジ組立体のシリンジ外筒の上に固定可能な単体の組立体である、請求項４６～６８のいずれか一項に記載のガイド。

【請求項70】

組成物の複数の数ｎの単位容積ｖを含み、ｎは、ＴＺＵＬとｎ＝ＴＺＵＬ／（１１×ｖ）として関連し、前記組成物は、細胞毒性薬又は細胞静止薬粉末と、グリコリド系生体吸収性コポリマーと、水溶性溶媒とを含む、請求項４６～６９のいずれか一項に記載のガイド。

【請求項71】

組成物の複数の数ｎの単位容積を含み、ｎは、前立腺容積ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連し、前記組成物は、細胞毒性薬又は細胞静止薬粉末と、グリコリド系生体吸収性コポリマーと、水溶性溶媒とを含む、請求項４６～７０のいずれか一項に記載のガイド。

【請求項72】

ＴＺＵＬは、１．５ｃｍ～３．５ｃｍである、請求項７０又は７１に記載のガイド。

【請求項73】

ＴＺＵＬは、２ｃｍであり、ｖは、０．０５ｍｌであり、及びｎは、３である、請求項７０又は７１に記載のガイド。

【請求項74】

デッドボリューム制御を含む、請求項４６～７３のいずれか一項に記載のガイド。

【請求項75】

第１の組成物を第２の組成物と混合するように構成された送達器具であって、
第１の端部と第２の端部との間に延在する外筒であって、前記外筒の前記第１の端部は、針への取付けのために適合される、外筒と、
前記外筒内に配置されたセプタムであって、前記外筒を第１のチャンバと第２のチャンバとに分割し、前記第１のチャンバは、前記第１の組成物を受け入れ、前記第２のチャンバは、前記第２の組成物を受け入れる、セプタムと、
前記外筒の前記第２の端部から延在するプランジャであって、前記外筒に対して移動可能であり、前記セプタムを壊して、前記第１の組成物が前記第２の組成物と混合して混合物を形成することを可能にし、及び前記混合物を前記外筒の前記第１の端部から前記針内に押し込むように構成されるプランジャと
を含む送達器具。

【請求項76】

前記外筒内に配置された穿孔部材であって、前記セプタムを壊すように構成される穿孔部材を更に含む、請求項７５に記載の送達器具。

【請求項77】

前記プランジャは、前記穿孔部材に係合して、前記穿孔部材を前記外筒に対して移動させて前記セプタムを壊す、請求項７６に記載の送達器具。

【請求項78】

前記プランジャは、第１の端部と第２の端部との間に延在するシャフト部分を含み、ピストンは、前記シャフト部分の前記第１の端部に提供され、前記ピストンは、前記外筒の内表面と密閉係合する、請求項７６に記載の送達器具。

【請求項79】

前記ピストンは、前記セプタムに係合して前記セプタムを壊す、請求項７８に記載の送達器具。

【請求項80】

前記外筒内に配置された穿孔部材であって、前記セプタムを壊すように構成される穿孔部材を更に含み、ピストンは、前記穿孔部材に係合して、前記穿孔部材を前記外筒に対して移動させて前記セプタムを壊す、請求項７６に記載の送達器具。

【請求項81】

ヘッドは、前記シャフト部分の前記第２の端部に提供され、前記ヘッドは、第１の外接径を有し、及び前記シャフト部分は、第２の外接径を有し、前記第１の外接径は、前記第２の外接径よりも大きい、請求項７５～８０のいずれか一項に記載の送達器具。

【請求項82】

指かけ部を更に含み、前記指かけ部は、前記外筒の外表面から延在し、及び前記外筒の中心軸に対して横方向の第１の軸に沿って延在する、請求項７５～８１のいずれか一項に記載の送達器具。

【請求項83】

前記第１の組成物は、細胞毒性薬又は細胞静止薬粉末を含み、及び前記第２の組成物は、グリコリド系生体吸収性コポリマー及び水溶性溶媒を含む、請求項７５～８２のいずれか一項に記載の送達器具。

【請求項84】

前記細胞毒性薬又は細胞静止薬粉末は、パクリタキセル、シロリムス、ドセタキセル、エベロリムス、カルムスチン、マイトマイシン、タクロリムス又はテムシロリムスである、請求項８３に記載の送達器具。

【請求項85】

前記グリコリド系生体吸収性コポリマー及び水溶性溶媒は、ＰＬＧＡ及びＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）である、請求項８２又は８３に記載の送達器具。

【請求項86】

前記細胞毒性薬又は細胞静止薬は、パクリタキセルであり、前記グリコリド系生体吸収性コポリマーは、ＰＬＧＡ８５１５であり、及び前記水溶性溶媒は、ＮＭＰである、請求項８５に記載の送達器具。

【請求項87】

請求項４６～７４のいずれか一項に記載のガイド又は請求項７５～８６のいずれか一項に記載の送達器具と、その使用説明書とを含むキット。

【請求項88】

少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジであって、
前記少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つは、細胞毒性薬又は細胞静止薬粉末を含む組成物を含み、
前記少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つは、グリコリド系生体吸収性コポリマーと水溶性溶媒とを含む組成物を含む、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジと、
前記プレフィルドシリンジの混合に関する説明書と
を含むキット。

【請求項89】

細胞毒性薬又は細胞静止薬粉末と、グリコリド系生体吸収性コポリマーを含む組成物と、水溶性溶媒とを含む組成物を含む少なくとも１つのシリンジと、
前記組成物の投与に関する説明書と
を含むキット。

【請求項90】

前記プレフィルドシリンジの混合に関する前記説明書は、組成物の少なくとも１単位容積ｖ以上を収容する有針シリンジ組立体を提供する方法を指示し、前記組成物は、
前記細胞毒性薬又は細胞静止薬と、
前記グリコリド系生体吸収性コポリマーと、
前記水溶性溶媒と
を含み、
前記有針シリンジ組立体は、１５～１２００のＫ注射液比（ＫＩＲ）を有し、
ＫＩＲは、

【数3】

として定義され、
前記有針シリンジは、針長Ｌ及び管径Ｄを有し、
μは、前記組成物の絶対粘度である、請求項８８に記載のキット。

【請求項91】

前記細胞毒性薬又は細胞静止薬の一方は、パクリタキセル、シロリムス、ドセタキセル、エベロリムス、カルムスチン、マイトマイシン、タクロリムス又はテムシロリムスから選択される、請求項８８又は８９に記載のキット。

【請求項92】

前記グリコリド系生体吸収性コポリマー及び水溶性溶媒は、ＰＬＧＡ及びＮＭＰを含む、請求項８８～９１のいずれか一項に記載のキット。

【請求項93】

ＢＰＨの治療に効果のあるアウトカムをもたらすように、前立腺に前記組成物の少なくとも１単位容積ｖ以上を分注することであって、単位容積以下の前記組成物を、前記有針シリンジを使用して前立腺の第１の前立腺位置に分注することを含む、分注することに関する説明書を更に含む、請求項８８又は８７に記載のキット。

【請求項94】

前記少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジのうちの２つを接合するためのアダプターを更に含む、請求項８８～９２のいずれか一項に記載のキット。

【請求項95】

前記少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つは、パクリタキセルを含む、請求項８８～９３のいずれか一項に記載のキット。

【請求項96】

前記少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つは、ドセタキセルを含む、請求項８８～９４のいずれか一項に記載のキット。

【請求項97】

前記少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つは、シロリムスを含む、請求項８８～９５のいずれか一項に記載のキット。

【請求項98】

前記少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つは、（ＮＭＰ）及びＰＬＧＡを含む、請求項８４～９６のいずれか一項に記載のキット。

【請求項99】

経直腸針を更に含む、請求項８４～９７のいずれか一項に記載のキット。

【請求項100】

経尿道針を更に含む、請求項８４～９８のいずれか一項に記載のキット。

【請求項101】

１８Ｇ針を更に含む、請求項８４～９８のいずれか一項に記載のキット。

【請求項102】

２０Ｇ針を更に含む、請求項８４～９８のいずれか一項に記載のキット。

【請求項103】

２２Ｇ針を更に含む、請求項８４～９８のいずれか一項に記載のキット。

【請求項104】

２３Ｇ針を更に含む、請求項８４～９８のいずれか一項に記載のキット。

【請求項105】

２５Ｇ針を更に含む、請求項８４～９８のいずれか一項に記載のキット。

【請求項106】

前記針は、１０ｃｍ～７０ｃｍの長さである、請求項８４～１００のいずれか一項に記載のキット。

【請求項107】

前記針は、１０ｃｍ～２０ｃｍの長さである、請求項８４～１００のいずれか一項に記載のキット。

【請求項108】

２０Ｇ×２０ｃｍ経直腸針を更に含む、請求項８４～１００のいずれか一項に記載のキット。

【請求項109】

２３Ｇ×７０ｃｍ経尿道針を更に含む、請求項８４～１００のいずれか一項に記載のキット。

【請求項110】

２３Ｇ×４５ｃｍの市販の経尿道針を含む、請求項８４～１００のいずれか一項に記載のキット。

【請求項111】

前記少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つを膀胱鏡に結合するためのアダプターを更に含む、請求項８４～１１１０のいずれか一項に記載のキット。

【請求項112】

前記アダプターは、前記少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つを膀胱鏡に結合するためのハブである、請求項１１１に記載のキット。

【請求項113】

前記アダプターは、軟性膀胱鏡に結合することが可能なルアーロックである、請求項１０５～１１１２のいずれか一項に記載のキット。

【請求項114】

Tuehy-Borstタイプの値を更に含む、請求項１０５～１１３のいずれか一項に記載のキット。

【請求項115】

５０μＬの単位用量を含む、請求項８４～１１４のいずれか一項に記載のキット。

【請求項116】

１００μＬの単位用量を含む、請求項８４～１１４のいずれか一項に記載のキット。

【請求項117】

パクリタキセル、ＮＭＰ及びＰＬＧＡ８５１５を含む、請求項８４～１１６のいずれか一項に記載のキット。

【請求項118】

ＮＭＰ中の５０％ＰＬＧＡ ５００２Ａポリマー溶液を含む、請求項８４～１１７のいずれか一項に記載のキット。

【請求項119】

前記少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つから漸増投薬量を提供するための少なくとも１つの用量投与ガイドを更に含む、請求項８４～１１８のいずれか一項に記載のキット。

【請求項120】

前記少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つから１患者当たり２～３回の漸増投薬量を提供するための少なくとも１つの用量投与ガイドを更に含む、請求項８４～１１９のいずれか一項に記載のキット。

【請求項121】

前記少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つから０．０５ｍＬ～０．１ｍＬの単位容積の漸増投薬量を提供するための少なくとも１つの用量投与ガイドを更に含む、請求項８４～１２０のいずれか一項に記載のキット。

【請求項122】

前記少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つから０．１ｍＬ～０．２ｍＬの単位容積の漸増投薬量を提供するための少なくとも１つの用量投与ガイドを更に含む、請求項８４～１２１のいずれか一項に記載のキット。

【請求項123】

前記少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つから４～８単位容積の漸増投薬量を提供するための少なくとも１つの用量投与ガイドを更に含む、請求項８４～１２２のいずれか一項に記載のキット。

【請求項124】

前記ＫＩＲは、１５～３００、１００～９００、３００～６００、１５～１０００又は４０～４００である、請求項８８～１２３のいずれか一項に記載のキット。

【請求項125】

少なくともｎの数の単位容積を含み、ｎは、前立腺容積ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連する、請求項８８～１２４のいずれか一項に記載のキット。

【請求項126】

少なくともｎの数の単位容積を含み、ＴＺＵＬは、ＢＰＨ移行域尿道長であり、及びｎ＝ＴＺＵＬ／（１１×ｖ）である、請求項８８～１２５のいずれか一項に記載のキット。

【請求項127】

ＴＺＵＬは、１．５ｃｍ～３．５ｃｍである、請求項１２６に記載のキット。

【請求項128】

ＴＺＵＬは、２ｃｍであり、ｖは、０．０５ｍｌであり、及びｎは、３である、請求項１２６又は１２７に記載のキット。

【請求項129】

ｎは、１～１０である、請求項１２５～１２８のいずれか一項に記載のキット。

【請求項130】

ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である、請求項１２５～１２９のいずれか一項に記載のキット。

【請求項131】

前記有針シリンジは、３００より大きい針細長比を有する、請求項８８～１２９のいずれか一項に記載のキット。

【請求項132】

前記有針シリンジは、３００～１２００の針細長比を有する、請求項８８～１２９のいずれか一項に記載のキット。

【請求項133】

μは、２５０ｃＰ～４０００ｃＰである、請求項８８～１３１のいずれか一項に記載のキット。

【請求項134】

μは、２５０ｃｐ～１１００ｃＰである、請求項８８～１３２のいずれか一項に記載のキット。

【請求項135】

前記用量投与ガイドの高さは、前記有針シリンジにおける送達容積に比例する、請求項８８～１３４のいずれか一項に記載のキット。

【請求項136】

Ｌは、１０～２０ｃｍである、請求項８８～１３５のいずれか一項に記載のキット。

【請求項137】

Ｌは、１５～２０ｃｍである、請求項８８～１３５のいずれか一項に記載のキット。

【請求項138】

前記針は、３００～１２００の細長比（Ｌ／Ｄ）を有する、請求項８８～１３７のいずれか一項に記載のキット。

【請求項139】

前記針は、２５０～３５０の細長比（Ｌ／Ｄ）を有する、請求項８８～１３８のいずれか一項に記載のキット。

【請求項140】

前記針は、００．０６ｃｍ～０．０８ｃｍの内径を有する、請求項８８～１３８のいずれか一項に記載のキット。

【請求項141】

前記シリンジ外筒は、前記シリンジ外筒内の組成物のデッドボリュームを除いて、２～１０単位容積の前記組成物を収容する、請求項８８～１３８のいずれか一項に記載のキット。

【請求項142】

ＰＶは、２０～２００ｃｍ^３であり、
Ｌは、１５～２０ｃｍであり、
前記外筒は、５～２０の細長比を有し、
Ｄは、約０．０６ｃｍ～約０．０８ｃｍであり、
ｖは、０．０５ｍｌ～０．１ｍｌであり、及び
μは、２５０ｃＰ～１１００ｃＰである、請求項８８～１４１のいずれか一項に記載のキット。

【請求項143】

前記有針シリンジは、尿道移行域に沿って複数の病変部を作り出すように構成された針を含む、請求項８８～１４２のいずれか一項に記載のキット。

【請求項144】

前記有針シリンジは、前記有針シリンジが前記組成物を注射することができる最大で２０個の側孔を含む、請求項８８～１４３のいずれか一項に記載のキット。

【請求項145】

前記有針シリンジは、前記有針シリンジが前記組成物を注射することができる１０～２０個の側孔を含む、請求項８８～１４４のいずれか一項に記載のキット。

【請求項146】

前記有針シリンジは、前記有針シリンジが前記組成物を注射することができる１２個の側孔を含む、請求項８８～１４５のいずれか一項に記載のキット。

【請求項147】

前記有針シリンジは、大型２０Ｆｒ／６．７ｍｍＯＤで長さが２２ｃｍである、請求項８８～１４６のいずれか一項に記載のキット。

【請求項148】

送達システムシャフト又はシースは、軟性である、請求項８８～１４７のいずれか一項に記載のキット。

【請求項149】

前記送達システム又はシースは、硬性である、請求項８８～１４８のいずれか一項に記載のキット。

【請求項150】

前記外筒は、前記針に接続するためのルアーポートを含む、請求項８８～１４９のいずれか一項に記載のキット。

【請求項151】

組織刺入のための前記伸縮可能な針長は、２．５ｍｍより大きい、請求項８８～１５０のいずれか一項に記載のキット。

【請求項152】

組織刺入のための前記伸縮可能な針長は、少なくとも５ｍｍである、請求項８８～１５１のいずれか一項に記載のキット。

【請求項153】

それを必要とする対象において良性前立腺過形成（ＢＰＨ）を治療する方法であって、
請求項１～２９のいずれか一項に記載のガイド、請求項３０～４１のいずれか一項に記載の送達器具又は請求項４２～１０３のいずれか一項に記載のキットを提供することと、
前記組成物の総容積を前立腺に分注して、ＢＰＨの治療に効果のあるアウトカムを生じること、単位容積以下の前記組成物を、前記有針シリンジを使用して前立腺の第１の前立腺位置に分注することを含む、ことと
を含む方法。

【請求項154】

超音波イメージングを経直腸針と共に使用するか、又は膀胱鏡検査イメージングを経尿道針と共に使用することを更に含む、請求項１５３に記載の方法。

【請求項155】

前記有針シリンジを前記前立腺内の第２の位置に置き、及び１単位容積以下の前記組成物を前記前立腺の前記第２の位置に分注するステップを更に含む、請求項１５３又は１５４に記載の方法。

【請求項156】

複数ｎの前記単位容積ｖ以下のものは、対応するｎ個の前立腺位置において前記前立腺を治療するために前記前立腺に注射され、ｎ＝ＴＺＵＬ／（１１×ｖ）である、請求項１５３～１５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項157】

複数ｎの前記単位容積ｖ以下のものは、対応するｎ個の前立腺位置において前記前立腺を治療するために前記前立腺に注射され、ｎは、前立腺容積ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連し、前記単位容積の前記合計は、前記前立腺容積ＰＶについての総容積である、請求項１５３～１５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項158】

前記有針シリンジは、少なくともｎの前記単位容積を保持する外筒を含み、ｎは、２～１０の整数であり、
前立腺サイズが２０～４０グラムであるとき、ｎは、２～４であり、
前記前立腺サイズが４０～６０グラムであるとき、ｎは、２～６であり、
前記前立腺サイズが６０～８０グラムであるとき、ｎは、４～８であり、及び
前記前立腺サイズが８０グラム以上であるとき、ｎは、６～１０である、請求項１５３～１５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項159】

単位容積は、０．０５ｍｌ～０．５ｍｌ、０．０５ｍｌ～０．１ｍｌ、０．１～０．２ｍｌ又は０．０５～０．２ｍｌである、請求項１５８に記載の方法。

【請求項160】

前記組成物は、４体積％～１５体積％の前記細胞毒性薬又は細胞静止薬を有する、請求項１５８又は１５９に記載の方法。

【請求項161】

前記組成物は、４重量％～１５重量％の前記細胞毒性薬又は細胞静止薬を有する、請求項１５８又は１５９に記載の方法。

【請求項162】

前記細胞毒性薬又は細胞静止薬は、パクリタキセル、シロリムス、ドセタキセル、エベロリムス、カルムスチン、マイトマイシン、タクロリムス及びテムシロリムスからなる群から選択される、請求項１５８～１６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項163】

前記細胞毒性薬は、ドセタキセル又はパクリタキセルである、請求項１５８～１６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項164】

前記細胞静止薬は、シロリムスである、請求項１５８～１６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項165】

前記ＴＺＵＬを測定し、及び前記ＴＺＵＬに基づき、前記前立腺のそれぞれの複数の位置で前記前立腺に分注するための前記組成物の単位容積ｖの総数を選択するステップを更に含み、前記単位容積の前記合計は、前記総容積にほぼ等しい、請求項１５８～１６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項166】

前立腺サイズを測定し、及び前記前立腺サイズに基づき、ＢＰＨを治療するための前記組成物の総容積を選択するステップを更に含み、前記選択することは、前記前立腺のそれぞれの複数の位置で前記前立腺に分注するための前記組成物の単位容積の数を選択することを含み、前記単位容積の前記合計は、前記総容積にほぼ等しい、請求項１５８～１６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項167】

前記前立腺サイズは、前立腺容積又は前立腺重量であり、前記前立腺容積又は前立腺重量は、超音波イメージングによって測定される、請求項１５８～１６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項168】

前記組成物は、α遮断薬若しくは５α還元酵素阻害薬又は抗炎症薬を更に含む、請求項１５８～１６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項169】

前記グリコリド系生体吸収性コポリマーは、ラクチド対グリコリドのモル比が５０：５０であるポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ラクチド対グリコリドのモル比が６５：３５であるポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、及びラクチド対グリコリドのモル比が７５：２５であるポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、及びラクチド対グリコリドのモル比が８５：１５であるポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）の組から選択される、請求項１５８～１６８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項170】

前記薬物及びコポリマーの溶解能を有する前記水溶性溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）並びにこれらの組み合わせの組から選択される、請求項１５８～１６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項171】

前記グリコリド系生体吸収性コポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡの組から選択される、請求項１５８～１７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項172】

グリコリド系生体吸収性コポリマーは、３０～５５重量％の総濃度を有し、前記溶媒は、６９．５～４０重量％の総濃度を有し、及び前記細胞毒性薬又は細胞静止薬は、０．５重量％～３０重量％、１重量％～２０重量％又は２重量％～６重量％の総濃度を有する、請求項１５８～１７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項173】

前記薬物は、前記組成物を前記前立腺内に注射してから最初の２４時間中に５％～５０％の放出率を有する、請求項１５８～１７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項174】

前記溶媒は、Ｎ－メチル－ピロリドンを含み、前記薬物は、パクリタキセルであり、及び前記ポリマーは、ＰＬＧＡである、請求項１５８～１７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項175】

単位容積は、０．０５ｍｌ～０．２ｍｌである、請求項１５８～１７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項176】

前記複数の単位容積は、ＢＰＨの治療のための総容積に等しい、請求項１５８～１７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項177】

前記組成物は、４体積％～１５体積％の前記細胞毒性薬又は細胞静止薬を有し、前記細胞毒性薬は、ドセタキセル又はパクリタキセルであり、前記細胞静止薬は、シロリムスである、請求項１５８～１７６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項178】

前記組成物の前記ｎの数の単位容積数であり、ｎは、ＴＺＵＬとｎ＝ＴＺＵＬ／（１１×ｖ）として関連する、請求項１５８～１７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項179】

前記複数ｎの単位容積は、ＢＰＨの治療について、前立腺容積ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連する、請求項１５８～１７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項180】

前記抗炎症薬は、コルチコステロイド、血管拡張薬及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１５９～１７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項181】

前記プランジャヘッドが各単位容積の前記距離（ＬＤＣ）を横断するまで、前記プランジャヘッドを前記単位容積送達システムに強制的に押し通すことを更に含む、請求項１５８～１８０のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
[0001] 本願は、２０２２年１月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／３０４，５９９号、また２０２２年４月２２日に出願された米国特許出願公開第１７／７２７，６７５号及びまた２０２２年４月２２日に出願された米国特許出願公開第１７／７２７，６８０号に対する優先権及びその利益を主張する。各出願は、あらゆる目的のために全体として参照により援用される。

【0002】

分野
[0002] 男性の健康、より詳細には下部尿路症状のための最小侵襲性局所治療。

【背景技術】

【0003】

背景
[0003] 良性前立腺過形成（ＢＰＨ）は、前立腺移行域内での腺上皮組織、平滑筋及び結合組織の増殖に起因する前立腺サイズの非癌性の増大であり、下部尿路症状を引き起こす。下部尿路症状（ＬＵＴＳ）には、排尿躊躇、尿勢低下及び／又は断続的尿流、尿しぶり、残尿感並びに頻尿、切迫感、切迫性尿失禁及び夜間多尿などの蓄尿又は刺激症状など、排尿又は閉塞症状が含まれる。これは、５０歳以上の男性の約半数に発症し、９０％の男性が８０歳までに発症する。治療選択肢は、生活様式の変更、薬物療法、様々な手技及び外科的手術からなる。生活様式の変更は、減量、運動及びカフェイン摂取量の低減からなる。症状が重い場合、α遮断薬（例えば、テラゾシン）又は５α還元酵素阻害薬（例えば、フィナステリド）などの経口薬物療法が処方される。こうした薬物療法は、患者コンプライアンスのために毎日服用する必要があり、有効性があるとしても、その発現を見るまでに長期を要し、射精変化、勃起不全、脱力、頭痛及び性欲減退などの副作用を伴い得る。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

[0004] 侵襲性の低い手技によって投与され、付随する副作用が少ない、改良された持続性のある有効性を有するＢＰＨ治療が臨床的に求められているが、依然として対処されていない。

【課題を解決するための手段】

【0005】

発明の概要
[0005] 一実施形態では、本明細書において、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、細胞毒性薬又は細胞静止薬と、グリコリド系生体吸収性コポリマーと、薬物及びコポリマーの溶解能を有する水溶性溶媒とを含む組成物を収容する有針シリンジを使用することと、ＢＰＨの治療に効果のあるアウトカムを生じるように、組成物の総容積を前立腺に分注することであって、単位容積以下の組成物を、有針シリンジを使用して前立腺の第１の前立腺位置に分注することを含む、分注することとを含む方法が示される。

【0006】

[0006] 第２の実施形態では、本明細書において、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、細胞毒性薬又は細胞静止薬と、グリコリド系生体吸収性コポリマーと、薬物及びコポリマーの溶解能を有する水溶性溶媒とを含む組成物を収容する有針シリンジを使用することと、ＢＰＨの治療に効果のあるアウトカムを生じるように、組成物の総容積を前立腺に分注することであって、複数の単位容積の組成物を、有針シリンジを使用して前立腺の第１の前立腺位置に分注することを含む、分注することとを含む方法が示される。

【0007】

[0007] 第３の実施形態では、本明細書において、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、細胞毒性薬又は細胞静止薬と、グリコリド系生体吸収性コポリマーと、薬物及びコポリマーの溶解能を有する水溶性溶媒とを含む組成物を収容する有針シリンジを含む装置を使用することであって、組成物は、絶対粘度μを有し、及び有針シリンジは、内径Ｄの針長Ｌを有する、使用することと、複数の単位容積ｖの組成物を、有針シリンジを使用して前立腺におけるそれぞれの複数の異なる位置に分注することとを含む方法が示され、単位容積は、０．０５ｍｌ～０．２ｍｌであり、複数の単位容積は、ＢＰＨの治療のための総容積に等しく、装置は、１０～３００又は４０～４００のＫＩＲを有し、及びＫＩＲは、

【数1】

として定義される。

【0008】

[0008] 第４の実施形態では、本明細書において、前立腺容積ＰＶを治療するための装置であって、絶対粘度μを有し、及び少なくとも１単位容積ｖの量のＳＲＦを含む組成物と、シリンジであって、シリンジの外筒に組成物を収容し、長さＬ及び管径Ｄを有する針を含み、及び組成物と流体連通して置かれるように適合されたシリンジとを含む装置が示され、シリンジは、少なくともｎの単位容積ｖを保持し、ｎは、ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連し、及びｎの単位容積は、ＢＰＨの治療のための総容積に等しく、装置は、１０～１０００、１０～３００又は４０～４００のＫＩＲを有し、ＫＩＲは、（μ）×（Ｌ）^２／（ｖＤ）×１０^（－６）として定義される。

【0009】

[0009] 第５の実施形態では、本明細書において、前立腺容積ＰＶを治療するための装置であって、絶対粘度μを有し、及び少なくとも１単位容積ｖの量のＳＲＦを含む組成物、シリンジであって、シリンジの外筒に組成物を収容し、長さＬ及び管径Ｄを有する針を含み、及び組成物と流体連通して置かれるように適合されたシリンジを含む装置が示され、シリンジは、少なくともｎの単位容積を保持し、及びｎは、ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連し、Ｌは、１５～２０ｃｍであり、外筒は、約１０及び３０の細長比を有し、針は、０．０６ｃｍ～約０．０８ｃｍの内径を有し、ｖは、０．０５ｍｌ～０．１ｍｌであり、及びμは、１０６５ｃＰ～４０００ｃＰであり、装置は、（μ）×（Ｌ）^２／（ｖＤ）×１０^（－６）として定義される、１０～１０００のＫＩＲを有する。

【0010】

[00010] 第６の実施形態では、本明細書において、ガイドであって、ガイドに結合されたシリンジから漸増投薬量を提供するためのものであり、シリンジは、外筒と、外筒から延在する指かけ部と、外筒に対して移動可能なプランジャとを含み、ガイドは、（１）第１の端部と第２の端部との間で中心軸に沿って延在する本体であって、内部空間を画定し、（ａ）外壁と、（ｂ）外壁の半径方向内側に配置された内壁と、（ｃ）内壁から内部空間内に延在する複数の戻り止めであって、本体の中心軸に沿って互いに離間される複数の戻り止めとを含む本体と、（２）本体の第２の端部における指かけ部留め部分であって、外筒が本体に対して移動することを防止するためにシリンジの指かけ部に係合するように構成される指かけ部留め部分とを含むガイドが示され、ガイドにシリンジが提供されると、プランジャは、本体の内部空間内に延在し、プランジャが外筒に対して移動されると、複数の戻り止めのうちの第１の戻り止めは、プランジャに係合して、プランジャが外筒に対して移動するのに抵抗するように構成され、プランジャは、複数の戻り止めのうちの第１の戻り止めを越えて、複数の戻り止めのうちの第２の戻り止めまで移動可能である。

【0011】

[00011] 第７の実施形態では、本明細書において、第１の組成物を第２の組成物と混合するように構成された送達器具であって、第１の端部と第２の端部との間に延在する外筒であって、外筒の第１の端部は、針への取付けのために適合される、外筒と、外筒内に配置されたセプタムであって、外筒を第１のチャンバと第２のチャンバとに分割し、第１のチャンバは、第１の組成物を受け入れ、第２のチャンバは、第２の組成物を受け入れる、セプタムと、外筒の第２の端部から延在するプランジャであって、外筒に対して移動可能であり、セプタムを壊して、第１の組成物が第２の組成物と混合して混合物を形成することを可能にし、及び混合物を外筒の第１の端部から針内に押し込むように構成されるプランジャとを含む送達器具が示される。一部の実施形態では、混合物は、外筒内を２回以上前後に往復して混合され得る。一部の実施形態では、混合物は、シリンジより先端側にあるが、針より基端側にある先端静的混合アタッチメントを使用して混合され得る。

【0012】

[00012] 第８の実施形態では、本明細書において、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジを含むキットが示され、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つは、細胞毒性薬粉末又は細胞静止薬粉末を含む組成物を含み、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つは、グリコリド系生体吸収性コポリマーと水溶性溶媒とを含む組成物を含み、キットは、プレフィルドシリンジの混合に関する説明書も含む。

【0013】

[00013] 第９の実施形態では、本明細書において、細胞毒性薬又は細胞静止薬粉末と、グリコリド系生体吸収性コポリマーを含む組成物と、水溶性溶媒とを含む組成物を含む少なくとも１つのシリンジと、組成物の投与に関する説明書とを含むキットが示される。

【0014】

[00014] 第１０の実施形態では、本明細書において、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、本明細書に示されるガイド、本明細書に示される器具、本明細書に示されるキット又はこれらの組み合わせを提供することと、ＢＰＨの治療に効果のあるアウトカムを生じるように、組成物の総容積を前立腺に分注することであって、単位容積以下の組成物を、有針シリンジを使用して前立腺の第１の前立腺位置に分注することを含む、分注することとを含む方法が示される。

【0015】

図面の簡単な説明
[00015] 本特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面による本特許又は特許出願公報の写しは、請求及び必要な手数料の支払いに応じて当局によって提供される。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】[00016]有針シリンジの先行技術の斜視図である。

【図2A】[00017]徐放性製剤（ＳＲＦ）を含む組成物を送達するための前立腺タイプの有針シリンジの概略側面図である。

【図2B】[00018]徐放性製剤（ＳＲＦ）を含む組成物を送達するための前立腺タイプの有針シリンジの概略側面図である。

【図3A】[00019]経直腸的及び会陰ＢＰＨ治療についてのＫ注射液判定値（ＫＩＲ）の例を提供する。

【図3B】[00020]経直腸的及び会陰ＢＰＨ治療についてのＫ注射液判定値（ＫＩＲ）の例を提供する。

【図3C】[00021]ＳＲＦ Ａ、Ｂ及びＣについての薬物放出曲線を示す。

【図4】[00022]ＢＰＨ動物番号２１Ｃ００４２番におけるＳＲＦ１治療３０日後の切片化したイヌ前立腺葉の組織病理学Ｈ＆Ｅ染色顕微鏡像を示す。囲み線は、壊死コア及び１００μＬ容積のＳＲＦ注射液（矢印）の周りの薬物効果の広がりを示す。スケールバーは、１ｍｍに等しい。

【図5】[00023]ＢＰＨ動物番号２１Ｃ００４６番におけるＳＲＦ１治療９０日後の切片化したイヌ前立腺葉の組織病理学Ｈ＆Ｅ染色顕微鏡像を示す。囲み線は、壊死コア及び５０μＬ容積のＳＲＦ注射液（矢印）の周りの薬物効果の広がりを示す。スケールバーは、１ｍｍに等しい。

【図6】[00024]ＢＰＨ動物番号２１Ｃ００５０番におけるＳＲＦ１治療９０日後の切片化したイヌ前立腺葉の組織病理学Ｈ＆Ｅ染色顕微鏡像を示す。囲み線は、壊死コア及び５０μＬの容積のＳＲＦ注射液（矢印）の周りの薬物効果の広がりを示す。スケールバーは、１ｍｍに等しい。

【図7】[00025]各動物についてのＳＲＦ１注射後の時間の関数としての液体クロマトグラフィー質量スペクトル法（ＬＣＭＳ）によって測定した全身薬物濃度を示す。

【図8】[00026]薬物投薬量の関数としての各動物についてのＳＲＦ１注射後の時間の関数としてのＬＣＭＳによって測定した全身薬物平均濃度を示す。０日～３０日についてＮ＝６及び６０日～９０日についてＮ＝３、４匹の動物が５ｍｇ及び２匹の動物が１０ｍｇ開始。

【図9】[00027]前立腺におけるＳＲＦ１の注射位置を示す。図９は、薬物動態（「ｐｋ」）組織分析のための前立腺試料を収集するための表７にある位置を示す。円形は、治療試料（「ｔｘ」）を示し、矩形は、隣接する参照試料（「ａｄｊ」）又は遠位参照試料（「遠位」）のいずれかを示す。図中の数字は、表７の対応する位置である。

【図10A】[00028]徐放性製剤（ＳＲＦ）を含む組成物を送達するための経尿道タイプの有針シリンジを示す。

【図10B】[00029]有針注射が所定の深さを超えないようにし、及び徐放性製剤（ＳＲＦ）を含む組成物の所定の単位容積を前立腺に分注するための深さ制限器を有するシリンジを示す。

【図10C】[00030]深さマーカー付きの経尿道針の例を示す。

【図10D】[00031]深さマーカー付きの経尿道針の例を示す。

【図11A】[00032]ＳＲＦ薬物（シリンジＢという見出しが付けられている：薬物粉末）を溶媒及びポリマー溶液（シリンジＡという見出しが付けられている：ポリマー及び溶媒溶液）と混合する手順のポイントについての雄型及び雌型シリンジを示す。図１１Ａは、混合のために接続された雄型及び雌型シリンジも示す（混合という見出しが付けられている）。図１１Ａは、製剤化された、経直腸的２０Ｇ×２ｃｍ針による即時注射可能製品という見出しが付けられている、経直腸的２０Ｇ×２ｃｍ針並びにシリンジ及びそこにあるＳＲＦ組成物も示す。

【図11B】[00033]第１のチャンバに薬物粉末が含まれ、第２のチャンバに水溶性溶媒及びポリマー溶液を含む自蔵式多チャンバシリンジ送達器具を示す。保護カバー付きの経直腸針も示される。

【図12】[00034]ＢＰＨの治療用ケアキットのポイントについて示す。図１２は、乾燥剤及び薬物製品ポリエチレンテレフタレートグリコール（ＰＥＴＧ）包装トレーを示す。

【図13】[00035]経尿道有針注射が尿道壁を通過している前立腺の断面を示す。

【図14A】[00036]経尿道ＢＰＨ治療についてのＫ注射液判定値（ＫＩＲ）の例を提供する。

【図14B】[00037]経尿道ＢＰＨ治療についてのＫ注射液判定値（ＫＩＲ）の例を提供する。

【図15】[00038]シリンジから単位容積投薬量を提供するためのガイドの実施形態を示す。

【図16】[00039]シリンジから単位容積投薬量を提供するためのガイドの実施形態を示す。

【図17】[00040]シリンジから単位容積投薬量を提供するためのガイドの実施形態を示す。

【図18】[00041]シリンジから単位容積投薬量を提供するためのガイドの実施形態を示す。

【図19】[00042]シリンジから単位容積投薬量を提供するためのガイドの実施形態を示す。

【図20】[00043]シリンジから単位容積投薬量を提供するためのガイドの実施形態を示す。

【図21】[00044]シリンジから単位容積投薬量を提供するためのガイドの実施形態を示す。

【図22】[00045]シリンジから単位容積投薬量を提供するためのガイドの実施形態を示す。

【図23】[00046]シリンジから単位容積投薬量を提供するためのガイドの実施形態を示す。

【図24】[00047]シリンジから単位容積投薬量を提供するためのガイドの実施形態を示す。

【図25】[00048]シリンジから単位容積投薬量を提供するためのガイドの実施形態を示す。

【図26】[00049]シリンジから単位容積投薬量を提供するためのガイドの実施形態を示す。

【図27】[00050]シリンジから単位容積投薬量を提供するためのガイドの実施形態を示す。

【図28】[00051]シリンジから単位容積投薬量を提供するためのガイドの実施形態を示す。

【図29】[00052]第１のチャンバに薬物粉末を収容し、第２のチャンバに水溶性溶媒及びポリマー溶液を収容する自蔵式シリンジを示す。

【図30】[00053]シリンジから単位容積投薬量を提供するためのガイドの実施形態を示す。

【発明を実施するための形態】

【0017】

詳細な説明
[00054] 本開示は、概して、前立腺に関連する標的組織の効果のある治療の規格で徐放性製剤の局所送達を実現すること、及び／又は前立腺腫大に起因するか若しくはそれに関連する尿路症状の緩和を提供する一方、近傍の前立腺構造若しくは尿道の損傷を回避するとはいかないまでも軽減することに関する。この治療は、単独で用いられ得るか、又は他の公知の治療との組み合わせで用いられ得る。この治療は、ある組成物を、それを必要とする対象に投与するために用いられ得る。

【0018】

[00055] 以上に鑑みて、本明細書では、徐放性製剤（ＳＲＦ）を、効果的な方式において、公知のＢＰＨ治療方法と比べて患者への副作用を減じて送達する方法が開示される。本方法は、ＳＲＦを含めた、組成物を収容する有針シリンジを含む装置を使用する（以下では、「組成物」とは、特に具体的に注記しない限り、ＳＲＦを含む組成物を指すものとする）。本方法は、前立腺の１つ以上の標的組織位置のそれぞれに有針シリンジから１つ以上の単位容積の組成物を分注することを含む。この装置は、以下の関係：

【数2】

によって定義されるそのＫ注射液判定値（ＫＩＲ）によって特徴付けられる。

【0019】

[00056] 式中、μは、組成物の絶対粘度（ｃＰ）であり、Ｌは、針先から針基端部までを測定した針長（ｃｍ）であり、Ｄは、針管直径（ｃｍ）であり、及びｖは、シリンジ外筒に収容された組成物の単位容積（ｃｍ^３又はｃｃ）である。各単位容積は、標的組織の単一の位置に分注される組成物の最大容積に相当する。一部の実施形態では、シリンジは、複数の単位容積を保持し、これにより標的組織の対応する複数の個別の位置の各々に単位容積を分注して、注射される組成物の総容積を標的組織で実現することが可能になる。一部の実施形態では、シリンジ外筒内にある総容積は、針のデッドボリュームのプライミングを考慮して、複数の単位容積＋幾らかの過剰量である。

【0020】

[00057] 前立腺治療のための装置も開示される。本装置は、有針シリンジと、シリンジ内に収容された組成物とを含む。本装置は、そのＫＩＲ値によって定義されるとおり、標的組織への１以上の単位容積漸増分の組成物を送達するように適合される。

【0021】

[00058] 本開示に係る方法、装置、医療器具及びシステムのＫＩＲ値は、１０～１０００、１０～３００又は４０～４００の範囲であり得る。ＫＩＲの単位は、１単位面積当たりのセンチポイズである。一部の実施形態では、本段落のＫＩＲ値は、３５ｃｍ～７０ｃｍの針長の針を使用した経尿道投与に有用である。

【0022】

[00059] 本開示に係る方法、装置、医療器具及びシステムのＫＩＲ値は、１０～１２００、１００～９００又は３００～６００の範囲でもあり得る。ＫＩＲの単位は、１単位面積当たりのセンチポイズである。一部の実施形態では、本段落のＫＩＲ値は、１５ｃｍ～２０ｃｍの針長の針を使用した経直腸／経会陰投与に有用である。

【0023】

[00060] 本開示に係る前立腺治療は、無制御の薬物拡散が最小限であること（例えば、表８に示されるとおり）、徐放性及び有効性並びに本明細書に定義するとおりの単位容積という３つの特徴を有する前立腺治療と言うことができる。ＫＩＲによれば、組成物のこれらの１単位容積以上を医療従事者の手によって安全及び再現可能なパターンで、無制御の薬物拡散が最小限であること、徐放性及び有効性を実現する組成物の能力を著しく損なうことなく送達する能力を有する有針シリンジが同定される。

【0024】

[00061] 従って、一態様では、本明細書に提供されるとおりの前立腺腫大組織の治療は、ＳＲＦが入った有針シリンジを使用する、１つ又は複数の薬物の、それを必要とする対象の組織への徐放性様式での送達を含む。この治療は、組織の除去／アブレーション及び／又は組織へのエネルギーの送達並びに更に様々な薬剤の投与が関わる治療と共に又はそれに加えて用いられ得る。本開示に係る方法は、加えて又は代わりに、他の方法に係るＢＰＨの治療後に投与され得る。

【0025】

[00062] 前立腺組織への到達は、既存の身体開口部から経尿道的、経直腸的又は経会陰的に実現され得る。経直腸的手法又は経会陰的手法のいずれかによって組織に到達することは、有益であり、侵襲性が一層低いものであり得る。経直腸的手法又は経会陰的手法によることの利点としては、（１）全身麻酔でなく、代わりに経口及び／又は局所麻酔を適用できること、（２）尿道路に及ぶ外傷が少なく、結果として生じる副作用が少なくなると共に、カテーテル留置の必要性も低減されること、（３）患者の回復時間が速くなること、（４）前立腺癌生検と類似した泌尿器科の医師が習熟している治療であることの１つ以上が挙げられる。経直腸的手法又は経会陰的手法によって到達するために、超音波、Ｘ線、コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴画像法又は他のイメージングモダリティによってガイダンスが提供され得る。前立腺生検に超音波が利用されることを考えると、超音波イメージングが有益であり得る。経直腸的手法は、泌尿器科医が習熟している現在の前立腺超音波及び生検技法に酷似している。経直腸的手法及び経会陰的手法は、両方とも尿道との相互作用を回避するため、尿道手技の焼灼効果が限られ、従って現在利用可能なＢＰＨ手技に関連する副作用及び排尿困難が最小限に抑えられる。

【0026】

[00063] 代わりに、前立腺組織への到達は、経尿道的手法によって組織に到達することが有益であり得る。経尿道的手法によることの利点としては、（１）膀胱鏡検査法による治療中に尿道路及び閉塞を光学的に可視化できること、（２）尿道移行域にわたって連続的な一貫した治療深さの薬物前立腺病変部を作出できること、（３）軟性鏡及び／又は送達器具を使用して尿道路に及ぶ外傷が最小限になり得ること、（４）経会陰的手法の疼痛及び追加器具の必要性が回避されること、（５）経直腸的手法の軽微な感染のリスクが回避されること、（６）経尿道的前立腺切除術（ＴＵＲＰ）などの他のＢＰＨ手技、Urolift（商標）及びRezum（商標）などのインプラント及びアブレーション手技と類似した、泌尿器科の医師が習熟している治療であることの１つ以上が挙げられる。経尿道的手法によって到達するために、直接の光学イメージング、超音波、コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴画像法又は他のイメージングモダリティによってガイダンスが提供され得る。尿道閉塞を直接可視化してＳＲＦを送達可能であることを考えると、光学イメージングが有益であり得る。経尿道的手法は、泌尿器科医が習熟している現在の前立腺ＢＰＨ治療手技に酷似している。経尿道的手法は、直腸との相互作用を回避するため、経直腸的手法の軽微な感染のリスクが限られる。

【0027】

[00064] 本組成物の薬物部分は、前立腺サイズ及び前立腺増殖に影響を及ぼすであろう抗炎症薬、抗増殖薬、細胞縮小薬、細胞静止薬及び／又は細胞毒性薬であり得る。本装置によれば、１つ以上の薬物を標的組織内に送達することが可能である。標的組織に送達されると、薬物は、次に、ＳＲＦからゆっくりと徐放性方式で放出され得、任意選択で薬物の初期バーストとして送達された後、続いて薬物が標的組織にゆっくりと徐放され得る。バーストの量若しくは欠如及び／又は「ゆっくりとした徐放」の放出期間は、本開示に鑑みて理解されるであろうとおり、前立腺に送達される薬物、ＳＲＦ特性及びＫＩＲ値に依存し得る。一部の実施形態では、ゆっくりとした徐放は、例えば、２４時間の期間、３～７日、１～４週間、１～１２ヵ月、３ヵ月又は６ヵ月にわたって起こり得る。

【0028】

[00065] 別の態様では、有針シリンジ、徐放性製剤（ＳＲＦ）及び前立腺の標的組織の位置を特定するためのイメージングデバイスを含む、ＢＰＨを治療するためのシステムがある。光学イメージングデバイス、例えば膀胱鏡は、標的組織への針のガイドとして及び前立腺移行域尿道長（ＴＺＵＬ）のサイズ決定のための両方に用いることができる。前立腺移行域尿道長が決定されると、注射する単位容積ｖの数ｎが決定され得る。本開示に係る有針シリンジは、組成物を収容するシリンジのＫＩＲ値によって決まるとおりの、制御された様式で前立腺を治療するため針から分注可能な１つ又は複数の単位容積を保持し得る。ＫＩＲ値は、一部の実施形態では、１０～１２００、１００～９００又は３００～６００である。

【0029】

[00066] 別の態様では、前立腺の治療用医療器具の作製方法であって、少なくとも１つの薬物を少なくとも１つのポリマー担体と組み合わせることにより、ＳＲＦを含む組成物を形成するステップを含む方法があり、組成物は、有針シリンジ内に収容され、組成物を収容する有針シリンジは、１０～１２００、１００～９００又は３００～６００のＫＩＲ値を有する。一部の実施形態では、ポリマー担体及び少なくとも１つの薬物の溶解能を有する水溶性溶媒もポリマー担体と共に存在する。

【0030】

[00067] 有針注射によって標的組織における複数の位置に少量（単位容積）ずつでＢＰＨを治療すると、他の方法に優る幾つかの利益がもたらされる。そうした利益の中でも特に、手技の侵襲性が低くなるために患者アクセプタンスが高まること、及び患者治療中の合併症が減ること、手技が必要になる頻度が減ること、及び発生率が低下して、薬物が近傍組織に影響を及ぼして排尿機能又は性機能に有害な影響が出るようなアウトカムにつながることがある。

【0031】

[00068] 本開示の目的上、以下の用語及び定義が適用される。

【0032】

[00069] 以下は、詳細な説明に続いて開示される追加の実施形態の列挙に現れるポリマーの命名法の例である。ここで明示的に詳説しない他の例も同じ理論的根拠を用いる。ＰＬＧＡ８５１５Ａ（０．３ｄｌ／ｇ）は、８５／１５の単量体比の、酸性基（Ａ）でエンドキャッピングされた、０．３ｄｌ／ｇの固有粘度のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）を意味し、及びＰＬＧＡ６５３５Ｅ（０．５ｄｌ／ｇ）は、６５／３５の単量体比の、エステル基（Ｅ）でエンドキャッピングされた、０．５ｄｌ／ｇの固有粘度のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）を意味し、及びＰＬＧＡ５０５０Ａ（０．２ｄｌ／ｇ又は０．１ｄｌ／ｇ）は、５０／５０の単量体比の、酸性基（Ｅ）でエンドキャッピングされた、０．２ｄｌ／ｇの固有粘度のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）を意味し、及びポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）は、典型的には、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）であるが、例えばポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（Ｄ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）及びポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）のいずれか又は混合物でもあり得る。

【0033】

[00070] 用語「約」又は「およそ」は、本明細書では、明記されている値、範囲又は明記されている範囲の各端点と比べて３０％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、１～２％、１～３％、１～５％若しくは０．５％～５％小さいか若しくは大きい、小さい又は大きいか、或いは明記されている平均値又期待値（ガウス分布）からの１シグマ、２シグマ、３シグマ分散として定義される。例えば、ｄｌは、約ｄ２であり、これは、ｄｌがｄ２と３０％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０％又は１～２％、１～３％、１～５％又は０．５％～５％異なることを意味する。ｄｌが平均値である場合、ｄ２は、約ｄｌであり、これは、ｄ２がｄｌから１シグマ、２シグマ又は３シグマ分散以内であることを意味する。本開示では、語句「約」、「実質的に」又は「およそ」が前に付いている任意の数値、範囲又はいずれか一方の範囲端点（例えば、「およそなし」、「約なし」、「約全て」等を含む）は、語句「約」、「実質的に」又は「およそ」が前に付いていない同じ数値、範囲又はいずれか一方の範囲端点も記載又は開示することが理解される。

【0034】

[00071] 用語「薬物」又は「薬剤」は、本明細書で使用されるとき、疾患の予防、診断、軽減、治療又は治癒に使用される食品以外の治療物質として定義される。特に明記しない限り、「薬物」及び「薬剤」は、同じ意味を有するものとする。

【0035】

[00072] 用語「細胞静止薬」は、本明細書で使用されるとき、細胞にとって非毒性の、しかし実際に細胞増殖を軽減し、及び細胞遊走を可能にする薬物を指す。細胞静止薬としては、限定なしに、ラパマイシン、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、ミオリムス、テムシロリムス、タクロリムス、マクロライド系抗生物質、リダフォロリムス、バイオリムス、ノボリムス、デフォロリムス、ラパマイシンの構造誘導体及び機能的類似体並びに任意のマクロライド系免疫抑制薬を挙げることができる。ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ二重阻害薬も、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、ＳＦ１１２６、ＰＫＩ－５８７及びＮＶＰＢＥ２３５を含めて利用し得る。ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２二重阻害薬も、サパニセルチブ、ＡＺＤ８０５５及びＡＺＤ２０１４を含め、モルホリノピラゾロピリミジンから誘導体化されるものとして利用し得る。

【0036】

[00073] 用語「細胞毒性薬」は、本明細書で使用されるとき、化学療法薬など、細胞成長及び増殖を阻害する薬物を指す。そうした薬物としては、限定されないが、パクリタキセル、タキサン、プロタキセル、ビンクリスチン、エトポシド、ノコダゾール、インジルビン、アントラサイクリン系誘導体、ダウノルビシン、ダウノマイシン、タウロムスチン、ボフムスチン、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、ドセタキセル、カバジタキセル、ゲムシタビン、マイトマイシン、プロカルバジン及びプリカマイシンを挙げることができる。そうした薬物は、ＴＧＦなどのアポトーシス薬、１０－ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカン及びドキソルビシンを含むトポイソメラーゼ阻害薬でもあり得る。

【0037】

[00074] 用語「組成物」は、本明細書で使用されるとき、様々な要素又は成分を混合した又は組み合わせた生成物を意味する。語句「組成物」が使用されるときには常に、その組成物がＳＲＦを含むことが理解されるであろう。しかしながら、用語「ポリマー組成物」は、ＳＲＦを含む組成物ではない。

【0038】

[00075] 用語「絶対粘度」は、本明細書で使用されるとき、既知の物質の粘度に対する相対で測定される粘度を意味する。特に明記しない限り、「絶対粘度」（固有粘度と比較されるものとして）は、記号μによって表される。絶対粘度は、較正済みのデジタル回転式粘度計スピンドル（１号サイズ）を使用して、約５０％の浸漬スピンドル溶液と接触した４０ｍｌポリプロピレンバイアルにある１０ｍＬ溶液で測定され得、測定は、室温条件で行う。

【0039】

[00076] 用語「部分溶液」は、本明細書で使用されるとき、ＳＲＦ中の溶解した薬物と、ＳＲＦ中の溶解していない薬物の懸濁液との混合物を含む組成物を意味する。用語「溶液」は、本明細書で使用されるとき、ＳＲＦ中の溶解した薬物を含み、溶解していない薬物が存在しない組成物を意味する。溶液は、薬物の濃度が溶媒中の飽和限界を下回っていることを意味する。

【0040】

[00077] 用語「深さ設定」は、本明細書で使用されるとき、前立腺への針頭部の刺入深さを意味する。イヌ前臨床試験から、病変部サイズを生じさせたＳＲＦが手技後３０日で約０．５ｃｍであることが決定された。従って、ある実施形態では、前立腺ＢＰＨを治療するために必要なＳＲＦ薬物前立腺効果を最大化するには、少なくとも２．５ｍｍの針の深さ設定が必要である。更に、病変部サイズの約半分以上の深さ設定を有することが望ましい。

【0041】

[00078] 用語「単位容積」は、本明細書で使用されるとき、ＢＰＨを治療するときの個々の注射についての組成物の最大容積（ｖ）を指す。ほとんどの場合、各患者について組成物の単位容積が複数ある。例えば、前立腺移行域尿道長のサイズに応じて、ｎ＝２、３、４、５、６又はそれを超え得、これは、超音波イメージングから及び／又は直接光学的膀胱鏡検査法によって治療前又は治療中に決定することができる。本明細書では、ｎは、単位容積の数である。前立腺移行域尿道長のサイズが大きいほど、一般的に言えば、前立腺の異なる位置で針から分注される単位容積の数が多くなる。前臨床試験では、前立腺治療に０．０５ｍｌ～０．１ｍｌの組成物の単位容積を使用すると、９０日間の期間にわたって前立腺サイズが有意に減少し得ることが見出された。更に、０．０５ｍｌ～０．５ｍｌ、０．０５ｍｌ～０．１ｍｌ、０．１～０．２又は０．０５～０．２ｍｌの単位容積も、有害な指標を伴うことなく正の臨床アウトカムをもたらすであろうと考えられる。

【0042】

[00079] 以下で更に詳細に考察する、前立腺容積が１９．５～４４．１ｃｍ^３の範囲（平均３０ｃｍ^３）のイヌにおける前臨床試験から、０．０５０～０．１００ｍＬの単位容積並びにそれぞれ０．１００ｍＬ及び０．２００ｍＬの２単位容積の注射についての前立腺の総注射量は、所望の結果（ヒト前立腺容積は、典型的には、２０～８０立方センチメートルである）又はグラム数（前立腺質量密度は、１ｇ／ｃｃと近似することができる）をもたらした。この研究では、薬物の局所滞留率及び薬物効果が観察され、周囲の臓器に損傷はなく、ＳＲＦ治療後３０及び９０日で前立腺容積の減少があった。

【0043】

[00080] 正常成人ヒト前立腺は、重量が約２０～２５グラム（ｇ）である。大多数のＢＰＨ前立腺サイズは、３０ｇ以上であり、最多で３０ｇ～８０ｇの範囲であるが、中にはこれより大幅に大きいものもあり得る。約２５％超のサイズの減少を実現するために、前立腺当たりに注射する単位容積（ｖ）の数（ｎ）は、前立腺サイズに基づいて選択され得る。従って、より大きい前立腺サイズを同じ量だけ減少させるために、単位容積の数の増加を利用し得る。例えば、前立腺サイズの１５％超又は２５％超の減少を実現するために注射される単位容積の数（ｎ）は、表１Ａから決定され得る。

【0044】

【表1】

【0045】

[00081] 組成物の「総容積」という用語（即ち単回の治療セッション中に前立腺に注射されるｎ個の組成物単位容積の合計、互いから１～２時間以内又は２４時間以内として定義される）は、ＢＰＨの治療時に患者に投与される、計画された徐放性の効果のあるアウトカムをもたらす有効量の組成物の総容積である。この計画された徐放性の効果のあるアウトカムは、国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）を用いて測定され得る。この計画された徐放性の効果のあるアウトカムは、より一般的には、排尿躊躇、尿勢低下及び／又は断続的尿流、尿しぶり、残尿感並びに頻尿、切迫感、切迫性尿失禁及び夜間多尿などの蓄尿又は刺激症状など、排尿又は閉塞症状が挙げられる下部尿路症状（ＬＵＴＳ）の緩和を用いても測定され得る。総容積は、前立腺容積の１５％超の減少又は前立腺容積の２５％超の減少を生じるものと予想される。イヌモデルを使用した前臨床試験によれば、前立腺容積は、３０日～９０日の期間にわたって最大で３０％減少した（イヌ前立腺サイズは、治療時、１９．５～４４．１ｃｃの範囲で平均３０ｃｃであったが、治療後３０及び９０日での平均は、１０ｃｃであった）。一部の実施形態では、前立腺治療のための組成物の総容積を達成するのに必要な単位容積ｖの数ｎは、前立腺容積ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）（最も近い整数で切り捨て）として関連する。例えば、３０ｃｃの前立腺容積及び０．０７ｍｌの単位容積について、求められる値は、２．１４となり、次にこれを切り捨ててｎ＝２とする。

【0046】

[00082] 大多数のヒトＢＰＨ移行域尿道長（ＴＺＵＬ）は、１．５ｃｍ～３．５ｃｍの範囲以上である。およそ２５％より大きいサイズ減少を実現するために、前立腺当たりに注射される単位容積（ｖ）の数（ｎ）は、前立腺ＴＺＵＬに基づいて選択され得る。従って、大きいＴＺＵＬを同じ量だけ減少させるために、単位容積数の増加を利用し得る。例えば、１５％超又は２５％超の前立腺サイズの減少を実現するために注射される単位容積の数（ｎ）は、表１Ｂから決定され得る。

【0047】

【表2】

【0048】

【表3】

【0049】

[00083] 図１０Ａは、針に結合したシリンジであって、その有針シリンジの末端に深さ制限器を有するシリンジを示す。図１０Ｂは、シリンジに結合することのできる軟性針 － １０５０という見出しが付けられている － を示す。図１０Ｂの最も右側に図示される針の先端 － １０９０という見出しが付けられている － は、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ及び５ｍｍと表示されている深さ制限指標を有する針先を示す。針の刺入深さを制御するためのアダプター － １０７０という見出しが付けられている － も示される。図１０Ｃは、本明細書に示されるＳＲＦ組成物の投与のための軟性針の別の例を示す。図１０Ｄは、針先組立体を示す。

【0050】

[00084] 図１０Ａ、図１０Ｂ、図１０Ｃ及び図１０Ｄは、固定された針刺入深さ又は調整可能な針刺入深さのいずれかを有する、Laborie（https://www.laborie.com/product/injetak-cystoscopy-needles/）、Coloplast（https://iu.coloplast.us/products/bonee-needle）、Cook（https://www.cookmedical.com/products/uro_wcin_webds/）からの市販の経尿道膀胱鏡検査針の例を示す。２０２３年１月２７日現在のこれらのネットワークアドレスの内容の全ては、あらゆる目的のために全体として参照により本明細書に援用される。

【0051】

[00085] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＳＲＦシリンジが針の基端のルアーハブに接続され、次にこれらの針が市販の硬性又は軟性膀胱鏡（https://medical.olympusamerica.com/procedure/flexible-cystoscopy）に挿入され、膀胱鏡から光学的誘導下に経尿道的に到達して前立腺にＳＲＦが注射又は移植される。膀胱鏡により、尿道閉塞及び閉塞長さを直接イメージングすることもできるため、注射される単位容積の数及び各注射の位置を正確に決定することが可能になる。２０２３年１月２７日現在の、本段落にあるネットワークアドレスの内容の全ては、あらゆる目的のために全体として参照により本明細書に援用される。

【0052】

[00086] 単位容積とＴＺＵＬとの相関関係も、ＢＰＨによって生じるＬＵＴＳを治療して患者に有効性及び症状緩和がもたらされるようにＴＺＵＬにわたって連続したＳＲＦ薬物病変部を作り出し、及びそれ以上の外傷及び／又は疼痛を作り出さないために重要である。前立腺における壊死及び病変部サイズが過剰であると、症状が緩和するまでの約３０日間以上の病変部治癒期における前立腺腫大及び尿道圧迫及びＢＰＨ症状の悪化につながり得ることにより、症状緩和が９０日以上遅れ得ることが公知である。本開示は、ＴＺＵＬ相関関係に従って及び正確な深さ設定で、過剰な薬物病変部効果に起因する前立腺腫大及び尿道圧迫なしに３０日間で患者の症状緩和が得られるように、ＳＲＦの複数の正確な単位容積を送達する方法及び装置を示す。

【0053】

[00087] 用語「徐放性製剤（ＳＲＦ）」は、本明細書で使用されるとき、ＢＰＨの治療用物質であって、ある薬物（又は複数の薬物）と、薬物のための溶媒と、１つ又は複数の薬物のための担体又は有針シリンジなどの送達媒体を使用して液体、ゲル又は固体形態で標的組織に投与されるポリマー組成物を含む薬物担体とを含む物質を指し、標的組織への組成物（ＳＲＦを含む）の局所送達時、ＳＲＦは、前立腺の標的組織への１つ又は複数の薬物の徐放をもたらすのに有効であり、それにより治療後のある期間、例えば１４日間、３０日間、１～３ヵ月間、最大で６ヵ月間、最大で１２ヵ月間又は最大で２年間にわたって効果のある結果をもたらし、無制御の薬物拡散は、最小限である。他の物質も組成物中に存在し得る（例えば、超音波／エコー造影剤又は使用されるイメージングモダリティに応じた他のイメージング造影）。例えば、実質的に全ての薬物を担体から散逸させるための１４日又は１～１２ヵ月の計画された徐放は、薬物担体（ポリマー組成物）の選択及び／又は形態及び機械的特性、ポリマー／薬物比の修正並びに標的組織に送達されるＳＲＦ及び／又は組成物の物理的形状／寸法（容積）の制御によって実現される。放出率に影響を与える他の要因については、以下で更に詳細に記載する。

【0054】

[00088] 用語「標的組織」は、本明細書で使用されるとき、前立腺の移行域、辺縁域及び中心域並びに前立腺が含まれる前立腺組織として定義される。経尿道的手法による前立腺側葉及び中葉の治療も含まれる。

【0055】

[00089] 最も一般的な種類の前立腺治療は、癌性又は前癌性病態（即ち非悪性腫瘍）及びより一般的には良性前立腺過形成／肥大症（ＢＰＨ）として公知の前立腺腫大の治療である。組織の種類は、癌又は前癌性腫瘍とＢＰＨとの治療間で極めて異なり、いずれの病態の治療でも有効であり得る同様の薬物の異なる製剤が求められる。最も注目すべきことに、ＢＰＨの治療時と比べて腫瘍又は癌の治療時には、特定の時点における薬物の容積（前立腺の容積及び／又はＴＺＵＬ当たりを基準とする）が極めて異なる。癌性組織の治療では、癌性細胞を除去して広がることを防ぐために過剰量の細胞壊死の除去が要求され、癌の治療時、結果として生じる炎症に起因する腫脹のリスクについてそれほど大きく懸念されないことを考えると、ＴＺＵＬ相関関係は、有効ではない。最後に、癌又は腫瘍の治療時、担体から薬物全量を速やかに、即ち組成物を患者に注射してから最初の２４時間以内に放出させることが望まれ得る。対照的に、緩徐な放出とは、組成物が患者に注射された時点から最低でも１～３ヵ月の期間で薬物が放出されることを意味する。これにより、前立腺にそれ以上の損傷及び腫脹を引き起こすことのない薬物効果の延長がもたらされる。癌治療と異なり、この目標は、幾らかの健常組織を犠牲にしても全ての癌性組織を取り除くことであり得、本開示は、同様に周囲組織への過剰な損傷を引き起こすことなく、罹患組織の十分な容積減少が実現する治療について記載する。

【0056】

[00090] 一部の実施形態では、治療を受けることになる患者は、身体の別の部位（前立腺以外）に癌を有するが、本開示に係るＢＰＨの治療下にある。一部の実施形態では、患者は、身体の別の部位に癌を有さず、ＢＰＨの治療下にある。

【0057】

[00091] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、本明細書における方法は、本明細書に記載されるＳＲＦ又は組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、対象は、前立腺癌を有しない。

【0058】

[00092] 一部の他の実施形態では、前述のいずれかを含む本明細書における方法は、本明細書に記載されるＳＲＦ又は組成物を、それを必要とする、癌を有しない対象に投与することを含む。

【0059】

[00093] 更に他の実施形態では、前述のいずれかを含む本明細書における方法は、本明細書に記載されるＳＲＦ又は組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、ＳＲＦは、対象が有する癌に対して効果がない。

【0060】

[00094] ＢＰＨの治療手技は、様々なレベルの有効性を実証しており、多くの場合に望ましくない又は有害な作用が付随する。例えば、ＴＵＲＰは、向上した有効性並びに尿流率及び症状スコア（ＩＰＳＳ）の向上をもたらすが、侵襲性であり、失禁、切迫感、排尿困難、急性尿閉、狭窄、射精機能不全及び性機能不全を含めた重大な副作用を伴う。水蒸気療法及びＰＵＬは、性機能不全の副作用が低いことが実証されているが、８０ｍｌ未満の小さいＢＰＨ前立腺への使用に限られ、ＴＵＲＰと比較してノンレスポンダーでの有効性が低く、再治療率が高いことが示されている。更に、これらの手技は、侵襲性であり、２０Ｆｒ（フレンチサイズカテーテル）以上の大型の硬性送達器具で経尿道的に到達し、治療後に治癒する間の過剰な前立腺傷害及び腫脹に起因してカテーテルを留置する必要がある。

【0061】

[00095] 前立腺域への低侵襲性標的薬物送達手法は、単回の投薬量による生理食塩水製剤中のポア形成タンパク質及びペプチドなど、経尿道的、経直腸的又は経会陰的経路によって試みられているが、無作為化臨床試験では、生理食塩水プラセボと比べて有効性が限られることが実証されている。Indian J Urol. 2008 Jul-Sep; 24(3): 329-335. doi: 10.4103/0970-1591.42613, PMCID: PMC2684358, PMID: 19468462; Injection therapy for prostatic disease: A renaissance concept. Arash M. Saemi, Jeffrey B. Folsom, and Mark K. Planteを参照されたい。加えて、アルコール、ボトックス（オナボツリナムトキシンＡ）又は前立腺に注射される薬物療法は、有効性が示されていない。アルコールの単回注射は、焼灼性が極めて高く、送達範囲を十分に制御できない。前立腺への薬物療法注射も、それを単回用量で与えると十分な効果がないとおり、有効性が示されていない。同様の薬物及び／又はペプチド薬を使用して前立腺を治療しようとする他の試みが用いられている。それらの注射液は、注射したとしても、薬物の徐放性製剤を含有しないため、注射された標的組織で長時間作用する効果的な反応を呈しないであろう。

【0062】

[00096] 前述の方法は、ＢＰＨの減少において有効性を示し得るが、それらは、より侵襲性の高い手技（本明細書に直ちに開示される送達器具及び方法を用いる局所治療と比べて）、拡散に起因したより高頻度の治療、又はその範囲を治療するのに、他の範囲への薬物の漏出又は拡散を考慮することに伴って比較的高い投薬量の薬物（即ちＳＲＦの単位容積で薬物投薬量と比較して少なくとも２～３倍の用量の薬物）が必要になるため有害作用の可能性が高くなる、より一般化されたＢＰＨ治療のいずれかが要求される。このため、多くの場合、本開示の器具及び方法が用いられた場合に必要となるであろうよりも罹患面積に対するＳＲＦの総容積が大きくなり得る。有害作用としては、排尿機能又は性機能の減退を挙げることができる。標的組織のみを標的化して、他を標的化しない（例えば、前立腺の周囲の膀胱、尿道及び神経は回避する）有効な治療を有することと、患者アクセプタンスのために低侵襲的様式で手技を実施することとが望ましい。

【0063】

[00097] これらの目的を念頭に置き、本発明者らは、局所前立腺有針注射を用いて送達され得、及び既存のＢＰＨ治療手技に関する前述の欠点を克服し得る製剤及び方法を開発しようと努めた。開発される製剤は、ＳＲＦであり、これについて以下で更に詳細に記載し、続いてＳＲＦの幾つかの実施形態を記載する。有針シリンジの使用が関わるものである器具及びその器具を使用してＳＲＦを送達するための方法の実施形態も記載される。

【0064】

[00098] 本開示に係るＢＰＨの治療のためのＳＲＦは、好ましくは、比較的長くて細い針（例えば、１５ｃｍ～２０ｃｍ長さの針及び０．０２ｃｍ～０．１２ｃｍの針管又は３５ｃｍ～４５ｃｍ長さの針及び０．０２ｃｍ～０．０４ｃｍの針管を有する有針シリンジを使用して経尿道的（即ち患者の尿道を経由して）、経直腸的又は経会陰的に標的組織に送達される。一部の実施形態では、２３Ｇ針が使用される。一部の実施形態では、針は、針長を管径で除したものとして定義される細長比を有する。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２００～４００又はより好ましくは経直腸的手法について２５０～３４０若しくは経尿道的手法について８５０超である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、経直腸的手法又は経尿道的手法について２１００未満である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２００～４００である。前述のいずれかを含む一部の他の実施形態では、細長比は、２００～３００である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、３００～４００である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２５０～３５０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２５０～３４０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２５０～３３０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２５０～３２０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２５０～３１０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２５０～３００である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２５０～２９０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２５０～２８０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２５０～２７０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２５０～２６０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２６０～３５０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２７０～３５０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２８０～３５０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２９０～３５０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、３００～３５０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、３１０～３５０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、３２０～３５０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、３３０～３５０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、３４０～３５０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２６０～３４０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２７０～３４０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２８０～３４０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、２９０～３４０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、３００～３４０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、３１０～３４０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、３２０～３４０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、３３０～３４０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細長比は、３４０～３４０である。初めに、この種の針を使用する組成物の流体特性及び注射液容積の要件を調べ、何らかの制限があるか、特別な考慮事項があるか、又はこの注射液を前立腺に送達するのにＳＲＦ（及び／又は送達器具）に修正が必要であるかを決定した。

【0065】

[00099] 特定の実施形態では、異なる投与様式には異なる針を使用することになる。例えば、一実施形態では、投与様式は、経尿道的であり、針長は、３５～７０ｃｍである。例えば、一実施形態では、投与様式は、経会陰的であり、針長は、１０～２０ｃｍである。例えば、一実施形態では、投与様式は、経直腸的であり、針長は、１０～２０ｃｍである。

【0066】

[000100] 一部の実施形態では、投与様式が経会陰的又は経直腸的であるとき、ＫＩＲは、実質的に図３Ａ及び図３Ｂに示されるとおりの範囲である。

【0067】

[000101] 一部の実施形態では、投与様式が経尿道的であるとき、ＫＩＲは、実質的に図１４Ａ及び図１４Ｂに示されるとおりの範囲である。

【0068】

[000102] 一部の実施形態では、投与様式が経直腸的又は経会陰的であるとき、ＫＩＲは、２～１３００の範囲である。一部の実施形態では、針長は、１０ｃｍ～２０ｃｍである。一部の実施形態では、針長は、１５ｃｍ～２０ｃｍである。

【0069】

[000103] 一部の実施形態では、投与様式が経尿道的であるとき、ＫＩＲは、１６～１２００の範囲である。一部の実施形態では、針長は、３５ｃｍ～７０ｃｍである。

【0070】

[000104] 本開示の本発明者らが立てた問いは、所望のアウトカム（薬物の計画された徐放によるある期間にわたる前立腺容積の減少）を実現するため、有害な指標（例えば、感染、治療後疼痛又は不快感、尿道又は膀胱などの近傍の範囲への薬物拡散）なしに、投与する医療従事者により、前立腺サイズ別の総容積に実質的に達するが、それを超えないことが確実な一貫した再現可能な方式でＳＲＦを前立腺に送達できるかどうかというものであった。本発明者らは、広範なベンチテスト並びに送達器具及び候補ＳＲＦ製剤の両方の幾つかの試験の評価後、本発明者らが求める様式でＳＲＦを送達するのに適した有針シリンジを見出した。

【0071】

[000105] 本開示に係る前立腺治療は、３つの特徴を有する前立腺治療と言うことができる。

【0072】

[000106] １．無制御の薬物拡散が最小限であること：前立腺との接触時に比較的短期間でＳＲＦの十分な固化又はゲル化が達成されるため、針が取り除かれたときにＳＲＦが標的組織に留まり、従って尿道又は膀胱などの意図しない隣接組織に影響を及ぼし得る薬物拡散がほとんど又は全く起こらないこと（例えば、研究されたイヌモデルについて前立腺の外側での薬物拡散がほとんど又は全くないことによって実証されるとおり、表８を参照されたい）。

【0073】

[000107] ２．徐放性及び有効性：ＳＲＦからの時間の経過に伴う薬物の計画された放出が可能になること（例えば、図３Ｃ、表４Ａ及び表４Ｂを参照されたい）。ＳＲＦは、標的組織を長期にわたって治療するための薬物の徐放を可能にして、前立腺サイズの減少という効果的な結果を実現するのに十分な総容積で送達される。

【0074】

[000108] ３．少ない単位容積：有針シリンジを使用した１以上の単位容積（即ち本明細書に定義するとおりの「単位容積」）としての前立腺への組成物総容積の送達。この送達様式によれば、手技の直後又はその後間もなく患者に更なる不快感を引き起こし得る更なる急性尿道圧迫が引き起こされることが回避されるか、又は周囲組織からの流体の取込みに起因する過度の膨潤が回避される。加えて、組成物の単位容積が少ないため、注射部位における圧迫が回避され、これにより周囲組織及び臓器への組成物の流れ及び／又は針が取り外された後の送達器具又は針の経路を通した組成物の逆流に対抗してそれを軽減することができ、及び／又は圧力蓄積により組成物が標的組織から排除されることを阻害することができる。投与される総容積より小さい単位容積を幾つかの個別の近傍の位置に注射して標的の臨床アウトカムを実現することは、１つの位置に注射される大容積からの拡散と比べて薬物の拡散を最適化できるために望ましいこともある。

【0075】

[000109] ここで、これらの特徴を有する、前立腺治療を可能にするＳＲＦ製剤及び組成物に影響を与える因子並びに本発明者らが到達した様式について考察する。後に、ＳＲＦの実施形態のより具体的な例を提供する。

【0076】

[000110] 薬物対ポリマー比。ＳＲＦ製剤の薬物対ポリマー比並びに薬物対溶媒比を調べた。低過ぎる薬物対ポリマー比は、魅力的ではない。薬物投薬量が低過ぎる場合、結果として局所薬物濃度が低くなり過ぎる。薬物対ポリマー比が高過ぎると、結果としてＳＲＦからの薬物放出が速くなり過ぎるため、長期局所薬物放出が制限され、周囲組織及び／又は全身の薬物曝露にもつながる。

【0077】

[000111] ポリマー対溶媒比及びポリマー分子量。ＳＲＦ製剤に関連するポリマー対溶媒比及びポリマー分子量について調べた。低過ぎるポリマー対溶媒比は、魅力的ではない。ポリマー濃度及び／又は分子量が低過ぎる場合、結果としてゲル化が遅くなり、ＳＲＦからの薬物放出が速くなり過ぎるため、長期局所薬物放出が制限され、周囲組織及び／又は全身の薬物曝露にもつながる。以下で更に詳細に考察するとおり、高いゲル化速度を実現するという希望は、高い細長比を特徴とする針を使用して送達可能とする際の必要性と均衡した。ポリマー対溶媒比及び分子量が高過ぎると、結果として高粘度を有する組成物となり、これは、比較的大きい容積の低い細長比を特徴とする針で送達する必要がある。しかし、このようなポリマー対溶媒比及び分子量は、その選択されたポリマー対溶媒比及び分子量が所望のゲル化速度をもたらし、遅過ぎる薬物放出ももたらすことがないかどうかを決定するという課題に加えて、高い細長比を特徴とする針を使用して単位容積量を送達するという重要な課題を突き付け得る。ＫＩＲによって表される針と組成物との最適な組み合わせの同定に本発明者らを導いたのは、この種の妥協点又は均衡であった。

【0078】

[000112] 上述の比及びポリマー分子量（以下で例を提供する）は、ここで意図される臨床使用向けに容易に決定されることに留意されたい。むしろ、所望の局所的な有効性及びＢＰＨ治療の３つ全ての特徴を満たすように特別に調整された有効性に至るために、長い間にわたる調査及び発見が必要であった。

【0079】

[000113] 例えば、担体から分散させることになる実質的に全ての薬物について、１４日又は１ヵ月～１２ヵ月の計画された徐放性を呈することが望ましい。このために、薬物担体（ポリマー組成物）の選択及び／又は形態及び機械的特性、ポリマー／薬物比の修正、標的組織に送達されるＳＲＦ及び／又は組成物の物理的形状／寸法（容積）の制御が必要である。放出率に影響を及ぼす他の因子としては、以下が挙げられる。
[000114] ・インビボでのポリマー膨張（ポリマー構造、例えば単量体の選択、単量体比、分子量、末端基及び空隙率／形態によって制御される）。
[000115] ・空隙率／形態（例えば、ポリマー構造及び濃度、ポリマー／溶媒比及び混和性及びポリマー／薬物比によって制御される）。例えば、ポリマーよりも薬物が少ない場合、薬物は、より長く捕捉され得る。
[000116] ・どの程度速く材料がゲル化するか、及びＳＲＦが湿潤ガラス転移温度 － 水溶性又は不溶性溶媒を用いた液体から固体への転移 － を上回るか又は下回るか（ゲル化が速いと、初期放出／バーストが速くなることにつながる）。ゲル化速度は、ポリマー構造、分子量及び濃度、ポリマー／溶媒比及び混和性に依存する。
[000117] ・ポリマー分解（ポリマー構造、例えば単量体の選択、単量体比、分子量、末端基及び空隙率／形態によって制御される）。
[000118] ・溶媒の薬物／ポリマー混和性及び極性、及び
[000119] ・薬物の分子量及び親油性。

【0080】

【表4】

【0081】

【表5】

【0082】

【表6】

【0083】

【表7】

【0084】

【表8】

【0085】

【表9】

【0086】

【表10】

【0087】

[000120] ＳＲＦポリマー濃度及び分子量（ＭＷ）は、ＫＩＲにおける粘度の項に影響を与えることになる。ポリマー濃度及び分子量の値が、主張される範囲外である場合、ＫＩＲは、機能しなくなり得る。例えば、高粘度では、例えば粘度が高過ぎるためにＳＲＦが機能しない場合、ＫＩＲ値は、許容範囲から外れることになる。表２は、ＢＰＨを経尿道的、経会陰的又は経直腸的に治療するのに有用なＫＩＲ値を有する組成物を示す。ＢＰＨを治療するのに有用でないＫＩＲ値の組成物としては、限定されないが、
・５％薬物、６０％ポリマー、３５％ＮＭＰ
・７％薬物、６５％ポリマー、２８％ＮＭＰ
・１０％薬物、６０％ポリマー、３０％ＮＭＰ
・１２％薬物、６０％ポリマー、２８％ＮＭＰ
を含むＳＲＦ又は組成物が挙げられる。

【0088】

[000121] 生体吸収性コポリマーが５５重量％よりも高いか、又は生体吸収性コポリマーが２５重量％よりも低い特定の組成物は、ＢＰＨの治療に有用でないＫＩＲ値を有し得る。

【0089】

[000122] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、本組成物は、生体吸収性ポリマーを１０～５５重量％、１５～５０重量％の濃度で含み、薬物を１重量％～２０重量％又は１重量％～５重量％の濃度で含み得る。特定の実施形態では、本組成物は、溶媒も含み、これが組成物の残りを占める。一部の実施形態では、溶媒は、組成物の２０～６０重量％に相当する。処方されるポリマー薬物及び溶媒の重量％は、合計して１００重量％になる。一部の例では、溶媒が多数を占める種であり、生体吸収性ポリマー及び薬物は、溶媒中に溶解している。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、水溶性溶媒である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、薬物及び生体吸収性ポリマーの溶解能を有する水溶性溶媒である。特定の実施形態では、薬物及び生体吸収性ポリマーは、溶媒中でその飽和点を上回って存在する。これらの実施形態の一部では、薬物及び生体吸収性ポリマーは、溶媒中の懸濁液として存在し得る。

【0090】

[000123] 注射回数／注射総容積。最初の前臨床イヌ研究では、組成物は、単一の比較的大きい容積として有針注射によって前立腺に送達したが、中には針を通して逆流するものもあることが観察された。この手法の結果、注射液が標的組織から拡散したが、これは、既述の理由で望ましくない。これを受けて、２回目の前臨床イヌ研究（以下）では、本発明者らは、代わりに、低注射容積の組成物を試行し、前立腺の各側にわたって１～１０回の注射で１回の注射当たり１０～２００マイクロリットルと最小限に抑え、尿道にかかる前立腺組織圧迫を低下させることにより、送達器具を通して逆流し、及び／又は標的組織から治療薬注射液が失われるいかなる可能性も軽減した。前立腺の各側にわたって１～５回の注射で１回の注射当たり５０～１００マイクロリットルの更なる注射容積範囲が研究された。小さい単位容積（本明細書では０．０５ｍｌ～０．２ｍｌ）の注射は、前立腺の腫脹及び増大を最小限に抑えるように設計される。

【0091】

[000124] 分散型の単位容積手法をとること（第３の特徴）により、予期しない効果的な利益ももたらされた。以下で考察する２回目の前臨床試験は、イヌモデルで前立腺サイズの３０％超の減少を実現した。注目すべきことに、最初の研究では、２番目の研究における薬物の総容積と比較してより高容積の薬物（前立腺重量基準）が使用された。ＳＲＦは、２番目の研究では単位容積で前立腺全体にわたっても分配したが、２番目の研究における薬物の総容積（前立腺重量基準）は、最初の研究で使用されたものよりも少なかった。これは、少ない単位容積を前立腺全体にわたって分配することを用いると、比較的高い単位容積を１ヵ所に注射するよりも（これは、他のＢＰＨ治療者によってとられる典型的な手法である）、前立腺サイズがより有効に減少することを示している。この単位容積組成物を分配する手法は、治療範囲からの薬物拡散が制御されることも示した（即ち周囲組織及び循環に失われる薬物が最小限となる）（図７及び図８並びに結果を要約する付随する文章を参照されたい）。

【0092】

[000125] 本発明者らが求める３つの特徴の最初の２つ（無制御の薬物拡散が最小限であること、徐放速度及び有効性）を満たし得る組成物に関する探索に加えて、どのような種類の有針シリンジであれば、注射後のＳＲＦの有効性について妥協する必要なしに、組成物の総容積を１つ以上の小さい単位容積として再現可能な様式で有効に送達できるかを決定することが併せて必要であった。このように、患者への組成物の送達が可能であるかどうかに関する調査も必要であった。

【0093】

[000126] 長くて細い針（例えば、経直腸的手法について２０ｃｍで０．０６ｃｍ管径又は経尿道的手法について４５ｃｍで０．０３ｃｍ管径）が標的組織への組成物の送達様式として望ましい。これは、他のＢＰＨ治療方法と比べて低侵襲性の標的組織への到達手法であり、一般に患者によって受け入れられる可能性が高い。しかし、この種の送達器具の使用は、この送達器具の使用時に前立腺治療の３つの特徴を満たす前に克服することが必要となり得る特別な課題を提示した。一実施形態では、針は、以下で更に詳細に考察される経尿道針である。

【0094】

[000127] ＳＲＦの送達は、針から分注するのに比較的高粘度であることを特徴とする組成物を含め、細長比の高い長くて細い針を使用するとき及び少ない容積で分注するとき、針の内表面積の影響を受ける液体せん断応力に起因して課題である。細長い針に押し通される組成物による流れに対する抵抗は、液体の粘性が高くなるほど激しくなり、注意が必要になる。従って、粘性の低い流体と比べて壁－流体せん断応力の影響を一層受け易い比較的高粘度の流体について、針から分注される容積の不正確さがより顕著となり、これは、針の細長比（針長Ｌを管径Ｄで除したものとして定義される）に比例して変化する。従って、送達される容積の不正確さは、Ｌ／Ｄに比例して変化し、及び組成物の粘度に正比例して変化するため、分注される所望の容積が小さく、及び組成物の粘性が高いほど、不正確さが増すと予想される。本発明者らは、前立腺治療のための粘性のある組成物を正確に分注することに関するこの課題を把握したことを受けて、ＫＩＲに関する要件の最初の２つ（即ち無制御の薬物拡散が最小限であること、徐放速度及び有効性の要件）を満たす組成物の実施形態と、前立腺への導入時にＳＲＦの有効性を過度に損なうことなく、医療従事者が使用時に自らＫＩＲに関する３番目の要件（小さい単位容積が組成物の総容積に達するまで前立腺全体にわたって分配される）を満たすことを可能にする１つ又は複数の有針シリンジの実施形態との両方を特定しなければならなかった。

【0095】

[000128] 一方、ベンチテストでは、有望なＳＲＦ製剤が示されたが、対応する組成物は、細長い針を使用して確実に送達することができなかった。他方で、組成物を所望の単位容積で分注することが容易となるように組成物の粘度を減少させると、所望の薬物放出プロファイル及び／又はゲル化速度のいずれかが実現しないか、又は隣接組織若しくは臓器への許容できないレベルの薬物拡散があり得る。ＳＲＦからの薬物の溶出が速過ぎて、ポリマーゲルの濃厚さ又は絡み合いが不十分であるか、又は注射液が針に逆流して、注射の完了後に針と共に引き抜かれ、標的組織から離れることを回避するほどゲル化速度が十分に速くないかのいずれかであった。このような理由でＫＩＲを満たさなかった組成物の例については、先述した。

【0096】

[000129] このように、製剤中の構成成分の慎重を期した均衡 － 制御放出による望ましいＳＲＦを生じるようなポリマーの構造、分子量、濃度、薬物比及び用量・溶媒比（例えば、図１、表１に示されるとおり） － が最終的に達成された。しかし、次に、所望の組成物を前立腺の治療に必要な長い針を使用して、幾つかの単位容積として信頼性をもって送達できないことが判明した。所望の薬物放出を伴う組成物の正しい単位容積を、細長い針を使用して繰り返し送達することができるように、粘性の低い製剤のために、より好ましい粘性の高い製剤を断念したことも珍しくない。

【0097】

[000130] 以下で考察する、第２の前臨床試験で使用されたＳＲＦ１は、ＫＩＲに関する最初の２つの要件（無制御の薬物拡散が最小限であること、徐放速度及び有効性）を満たしたＳＲＦの一例であり、小さい単位容積で正確に及び繰り返し送達される能力を有し、従ってＫＩＲに関する第３の要件も満たした。ＳＲＦ１は、上記に記載されるバリデーション、検査及び試験を行った後にＫＩＲに関する３つの要件を満たす本明細書に開示される多くの例の１つに過ぎない（ＫＩＲ要件を満たすＳＲＦの他の例については、図１４Ａ、図１４Ｂ及び表３Ａ、表３Ｂを参照されたい）。

【0098】

[000131] 前臨床試験で２単位容積（０．０５ｍｌ及び０．１０ｍｌ）が検討された。両方の注射容積は、表５及び表６に報告されるとおり、前立腺サイズの有意な減少を示した。加えて、図７及び図８に示されるとおり、血中に存在する全身薬物濃度が極めて低かったことから、薬剤が標的組織に含まれていたことが指摘される。従って前臨床試験によれば、本開示に係るＳＲＦ注射液は、（１）３０及び９０日間の期間にわたって前立腺容積を減少させることができ、及び（２）実質的に全ての活性薬剤を標的組織にのみ限定できることが指摘される。更に、この研究では、予想外にも、最高血漿中薬物濃度に対する前立腺３０日及び９０日薬物濃度の少なくとも１０，０００の有意な比が指摘された。有効性に必要なＳＲＦ注射液の単位容積も実証された。ＳＲＦ（ＳＲＦ１）注射液は、最小限に抑えられ、前立腺の各側にわたる１～１０回の注射で１回の注射当たり１０～２００マイクロリットル又は前立腺の各側にわたる１～５回の注射で１回の注射当たり５０～１００マイクロリットルであった。

【0099】

[000132] ＳＲＦを含む組成物に関して、組成物中の薬物及びポリマー濃度は、０．１重量％～６０重量％以下の範囲であり得る。ＳＲＦの注射容積は、１回の注射当たり２５マイクロリットル～５ｍＬ以下の範囲であり得る。ＳＲＦに提供される薬物の投薬量全量は、５０ｕｇ～２００ｍｇ以下の範囲であり得る。例えば、組成物は、ＮＭＰ中に３，０００μｇ（「μｇ」－マイクログラム）ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（８５：１５）と共に約５０固体重量％濃度で溶解した３００μｇのシロリムスを含む。

【0100】

[000133] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、ＮＭＰ中に３，０００μｇ（「μｇ」－マイクログラム）ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（８５：１５）と共に約５０固体重量％濃度で溶解した３００μｇのパクリタキセルを含む。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、ＮＭＰ中に２，９００μｇ（「μｇ」－マイクログラム）ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（８５：１５）と共に約５０固体重量％濃度で溶解した５００μｇのシロリムスを含む。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、ＮＭＰ中に２，９００μｇ（「μｇ」－マイクログラム）ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（８５：１５）と共に約５０固体重量％濃度で溶解した５００μｇのパクリタキセルを含む。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、ＮＭＰ中に３，０００μｇ（「μｇ」－マイクログラム）ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０：５０）と共に約５０固体重量％濃度で溶解した３００μｇのシロリムスを含む。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、ＮＭＰ中に３，０００μｇ（「μｇ」－マイクログラム）ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０：５０）と共に約５０固体重量％濃度で溶解した３００μｇのパクリタキセルを含む。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、ＮＭＰ中に２，９００μｇ（「μｇ」－マイクログラム）ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０：５０）と共に約５０固体重量％濃度で溶解した５００μｇのシロリムスを含む。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、ＮＭＰ中に２，９００μｇ（「μｇ」－マイクログラム）ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０：５０）と共に約５０固体重量％濃度で溶解した５００μｇのパクリタキセルを含む。本明細書で使用されるとき、用語の溶媒とは、溶媒に加えた物質を完全に又は均一に溶解させる能力を有する溶媒を指す。

【0101】

[000134] 最初２つの特徴（有効性及び徐放性並びに低拡散）を満たす組成物の更なる例を以下の例に提供する。

【0102】

[000135] 正確な薬物投薬量による治療薬保持のための小容積のＳＲＦの正確な送達は、２５０～５００若しくは２５０～２５００マイクロリットル又はそれ未満の有針シリンジを使用して達成され得る。この送達器具は、０．０６ｃｍ管径を有する２０ｃｍ長２０ｇ針が接続された、Teflon、ポリエチレン、環状オレフィンポリマー又はポリプロピレンプランジャを有する気密性のガラス、環状オレフィンポリマー又はポリプロピレンシリンジ本体を有し得る。本明細書では、２０ｇとは、２０ゲージである。送達シリンジの容積は、約１５０マイクロリットルの針内のデッドボリュームを受け入れるのに十分に大きくなければならない。従って、２５０マイクロリットルの気密性シリンジを利用して、１～２回の５０マイクロリットル単位容積の組成物を送達することができる。同じ送達器具からの複数回の注射について、２５０～１，０００マイクロリットルの気密性シリンジ容積を使用することができ、これにより針のデッドボリュームを解消するのに十分な容積が可能となり、前立腺の各葉に少なくとも８回の１００マイクロリットル単位容積注射を送達することができる。

【0103】

[000136] 代わりに、１，０００マイクロリットル又は１ミリリットル環状オレフィンポリマー及び／又はポリプロピレンシリンジを利用し得る。例えば、ＳＲＦは、ＮＭＰ溶媒に溶解したＰＬＧＡが入った雌型ルアーロック付きの一方のシリンジと、薬物粉末が入った雄型ルアーロック付きの他方のシリンジとを収容するキットとして提供され得る。次に、これらのシリンジを直接接続し、前後に何回も（５０回）往復させて混合することにより、薬物粒子が残らないように薬物を完全に溶解させる。ＳＲＦが部分的に混合された部分溶液を生じさせて、残りの薬物粒子がＳＲＦにおける追加の薬物粒子溶解要件に起因したインビボでの薬物放出時間の延長をもたらし得るように、これより少ない混合回数（１０回）を利用することもできる。混合後、細長い針で送達するためＳＲＦを目盛り付きシリンジにロードする。

【0104】

[000137] 正確な薬物投薬量による治療薬保持のためのＳＲＦの小容積の正確な送達は、２，０００マイクロリットル又は２ミリリットルシリンジを使用しても達成され得る。この送達器具は、０．０３ｃｍ管径を有する４５ｃｍ長２３ｇ針が接続された、Teflon、ポリエチレン、環状オレフィンポリマー又はポリプロピレンプランジャを有する気密性のガラス、環状オレフィンポリマー又はポリプロピレンシリンジ本体を有し得る。送達シリンジの容積は、約１．２６ミリリットルの針内のデッドボリュームを受け入れるのに十分に大きくなければならない。従って、１，５００マイクロリットルの気密性シリンジを利用して、１～２回の５０マイクロリットル単位容積の組成物を送達することができる。同じ送達器具からの複数回の注射について、２，０００～３，０００マイクロリットルの気密性シリンジ容積を使用することができ、これにより針のデッドボリュームを解消するのに十分な容積が可能となり、前立腺の各葉に少なくとも８回の１００マイクロリットル単位容積注射を送達することができる。代わりに、３，０００マイクロリットル又は３ミリリットル環状オレフィンポリマー及び／又はポリプロピレンシリンジを利用し得る。

【0105】

[000138] 例えば、ＳＲＦは、ＮＭＰ溶媒に溶解したＰＬＧＡが入った雌型ルアーロック付きの一方のシリンジと、薬物粉末が入った雄型ルアーロック付きの他方のシリンジとを収容するキットとして提供され得る。次に、これらのシリンジを直接接続し、前後に何回も（５０回）往復させて混合することにより、薬物粒子が残らないように薬物を完全に溶解させる。部分的に混合されたＳＲＦを生じさせて、残りの薬物粒子がＳＲＦにおける追加の薬物粒子溶解要件に起因したインビボでの薬物放出時間の延長をもたらし得るように、これより少ない混合回数（１０回）を利用することもできる。混合後、細長い針で送達するためＳＲＦを目盛り付きシリンジにロードする。ある例示的実施形態を図１１Ａ及び図１１Ｂに示す。

【0106】

[000139] 図１１Ａ及び図１１Ｂは、一部の実施形態では、本明細書に開示されるキットに含まれることになるシリンジの実施形態を示す。

【0107】

[000140] 例えば、図１１Ａを参照されたい。図１１Ａは、シリンジＡを示し、これには、ＮＭＰ溶媒中の生体吸収性ポリマーＰＬＧＡの溶液が入っている。図１１Ａは、シリンジＢも示し、これには、薬物粉末が入っている。図１１Ａは、見出し「混合」の上に、シリンジＡ上にある雌型ルアーロックで接続されたシリンジＡ及びシリンジＢを示す。２つのシリンジがルアーロックで接続される「混合」構成では、ＮＭＰ溶媒中の生体吸収性ポリマーＰＬＧＡの溶液を薬物粉末と混合して、薬物と生体吸収性ポリマーとが両方とも溶解している第２の溶液を形成することができる。この第２の溶液は、図１１Ａの最下段において、「経直腸的２０Ｇ×２０ｃｍ針による即時注射可能製品」と記載する見出しの上に示される。

【0108】

[000141] 図１１Ｂは、セプタムによって隔てられた２つのチャンバを有するシリンジ外筒を示す。これらの２つのチャンバの一方は、ＮＭＰ溶媒中の生体吸収性ポリマーＰＬＧＡの溶液を含み得る。これらの２つのチャンバの他方は、薬物粉末を含み得る。隔てているセプタムを破るか又はそこに穴を開けると、２つのチャンバの内容物を混合して、薬物と生体吸収性ポリマーとが両方とも溶解している第２の溶液を形成することができる。図１１Ｂは、経尿道針及び針カバーも示す。

【0109】

[000142] 図１２も参照されたく、これは、本明細書に開示されるキットの実施形態を示す。図１２は、とりわけ、キットの構成要素を保持するための型穴のあるプリフォームの滅菌ＰＥＴＧトレーを示す。例えば、図１２は、乾燥剤及び／又は酸素吸収剤を保持するための乾燥剤のための空洞を示す。図１２は、送達器具及び針を保持するための送達器具及び針のための空洞を示す。送達器具及び針のための空洞は、送達器具の指かけ部を収納するための空間を含む。図１２は、ＰＥＴＧトレーを、トレーの段差及びトレーの開け口を有するものとして示す。

【0110】

[000143] 図１を参照すると、典型的な有針シリンジは、アプリケーター部分（プランジャ、外筒）と、針を外筒の内部チャンバに接続して、外筒内に収容された流体が針管を通過する際の液密接続を形成するハブ部分とを含む。

【0111】

[000144] 図２Ａ及び図２Ｂを参照すると、本開示に係る有針シリンジ２０、２１の側面概略図が示される。より具体的には、図示される有針シリンジは、単位容積を保持し、長くて細い針の針先２８ａを通してそれを分注するサイズを有する。針２８は、長さＬ_ｎ及び管径Ｄ_ｎを特徴とする（外筒と針２８本体との間で液密接続を形成する上流開口２８ｂから、終端、即ち皮膚を初めに穿刺する最下流の先端までを測る長さ測定値Ｌ_ｎを説明するため、針基を想像線で示す）。針は、ステンレス鋼で作られ得る。

【0112】

[000145] 図２Ａの有針シリンジは、例えば、０．０５ｍｌ（５０マイクロリットル）の単位容積を分注するための５００／４００／３００／２００／１００／５０／２５マイクロリットルの例示的な目盛りで示す。外筒の容量は、１０００マイクロリットルである。外筒２４は、長さＬ_ｂ及び外筒内径又は管径Ｄ_ｂを有する。プレフィルドシリンジ外筒（１０００マイクロリットル）は、そこに２０ｃｍの針長Ｌ_ｎが取り付けられ得、針は、１５０～２００マイクロリットルのデッドボリュームを有し得る。プレフィルド型である必要があり得るシリンジは、プランジャヘッド２２ｂを針開口２８ｂに向かって誘導するための安定化器具２２ｃも取り入れ得る。ＳＲＦを含む組成物（シリンジ外筒２４に収容された、最大で約５００マイクロリットルの量の）は、指の圧力がプランジャヘッド２２ａに加えられることによって針先２８ａから吐き出される。この例では、外筒は、５００マイクロリットルの組成物を保持し得る場合、１５０マイクロリットルのデッドボリュームを考慮して、例えば最大で７回の５０マイクロリットル単位容積である。図２Ｂの有針シリンジは、幾つかの点で図２Ａのシリンジと同じであるが、但し、これは、代わりに３０００マイクロリットルの外筒容量を有する。これも安定化器具２２ｃを取り込み得る。別の例では、３０００マイクロリットル容量シリンジは、小さい単位容積の組成物をより正確に分注することを促進するため、２００Ｕｌ、１００Ｕｌ及び５０Ｕｌの目盛りを有する。

【0113】

[000146] 図２Ａの有針シリンジには、有針シリンジが、そこに収容された組成物を漸増投薬量で提供することを可能にする特徴又は追加構造が提供され得る。一例によれば、漸増投薬量とは、単一の単位容積又は単位容積の割合の漸増分（例えば、単位容積の２分の１、単位容積の４分の１等）に対応する。一例によれば、追加構造は、用量投与ガイドであり得る。用量投与ガイドは、プラスチック又は任意の他の所望の材料で作られ得、射出成形又は任意の他の所望の加工法で経済的に製造され得る。用量投与ガイドは、有針シリンジに容易に取付け可能及び取外し可能であり、様々な寸法の有針シリンジに適合させることが可能である。

【0114】

[000147] 図１３は、その中心に尿道が通っている前立腺の説明図を示す。図１３では、針がカテーテル１０７を通り、その端部から、組成物の単位容積を位置１０６に注射する角度で抜け出ている。針の端部は、それと結び付けられた深さ制限器を有する。この針が尿道を通して移動するにつれて、針は、ＳＲＦを含む組成物の単位容積ｖを位置１０１、１０２、１０３、１０４、１０５及び１０６に注射する（この注射部位の数は、移行域尿道長（ＴＺＵＬ）の長さを基準とする）。針は、位置１０１、１０２、１０３、１０４、１０５又は１０６で組織を穿刺し、これらの位置の各々に単位容積を送達する格納式の先端を有する。単位容積の送達は、図１６に示される用量ガイドなど、シリンジに取り付けられた用量ガイドを使用することによって補助され得る。ＴＺＵＬに基づく注射部位の数は、表１Ｂに提供される。注射の数ｎは、ＴＺＵＬとｎ＝ＴＺＵＬ／（１１×ｖ）として関連することが分かった。図１３は、長さＴＺＵＬを有する尿道の長さに沿った６ヵ所の異なる位置におけるＳＲＦを含む組成物のｎ＝６回の送達を図示する。各楕円形は、単位容積治療からの薬物組織曝露を表す。

【0115】

[000148] 図１５は、有針シリンジに設置する前の用量投与ガイド１５０２の実施形態を示す。用量投与ガイド１５０２は、内壁に４つ（以上）の戻り止め（１５０１）を有し得る。本明細書では、それより多い又は少ない戻り止めを含む実施形態が企図される。本明細書で説明されるとおり、戻り止め間の距離は、単一の単位容積又は単位容積の漸増割合に対応し得る。用量投与ガイド１５０２は、底が開口しているため、用量投与ガイド１５０２が、用量投与ガイドの下に示されるシリンジプランジャ及び外筒に係合すると、用量投与ガイドが指かけ部１５０４の上に載る。プランジャ１５０３及び外筒１５０５も示される。この実施形態では、有針シリンジが用量投与ガイド１５０２と結合されているとき、操作者は、指かけ部１５０４の底に係合することができる。

【0116】

[000149] 図１６は、用量投与ガイド１６０３が指かけ部１６０６を取り囲む実施形態を示す。親指１６０１によって押し下げられているところであるプランジャ１６０２及び外筒１６０５も示される。位置１６０４は、親指１６０１に対抗する力を作り出す人差し指及び人差し指の位置を表す。この実施形態では、有針シリンジが用量投与ガイド１６０３と結合されているとき、操作者は、指かけ部１６０６の底に直接係合しない。代わりに、図１６に示されるとおり、操作者は、用量投与ガイド１６０３の表面に係合する。指かけ部は、中に収容されている。この配置は、図１７の配置と比較したとき、ガイドをシリンジの上部分に対してより確実に保持された状態がもたらされるため、好ましいと言い得る。指１６０４がガイドに押し込まれているとき（親指がプランジャヘッドを押し下げることに応じて）、ガイドは、シリンジ上で所定位置に確実に保持されている。従って、図示されるとおり、使用時に指１６０４がガイドのスリーブをシリンジ翼部に押し付けているため、ガイドが動き回る恐れが少ない。

【0117】

[000150] 図１６は、シリンジ翼部又は指かけ部を完全に囲い込んでいるガイド翼部を示す。代替的実施形態では、シリンジ翼部は、ガイド翼部から部分的に外側に延在し得る。部分的に囲い込む実施形態は、示されるものと同じであり得るが（指１６０４がガイドをシリンジ翼部に押し込む）、但し、シリンジ翼部の左及び右の外側端部は、それぞれ左及び右のガイド翼部に提供される開口から外側に延在する。

【0118】

[000151] 図１７及び図１９～図２３は、本明細書では、用量投与ガイドの他の実施形態を示す。

【0119】

[000152] 図１７は、指かけ部１７０３の上に座っている用量投与ガイド１７０２の実施形態を示す。図１７に示される実施形態は、図１５に示される実施形態と同様であるが、但し、用量投与ガイド１７０２のうち、指かけ部１７０３の上に着座している部分に対して下方に延在する翼部が省かれている。親指１７０１によって押し下げられているプランジャ１７０６及び外筒１７０５も示される。位置１７０４は、親指１６０１に対抗する力を作り出す人差し指及び人差し指の位置を表す。

【0120】

[000153] 図１８は、指かけ部１８０３の上及びその下に取り付けられた用量投与ガイド１８０２の実施形態を示す。この実施形態では、指かけ部１８０３は、用量投与ガイド１８０２の本体に提供される開口を貫通して延在する。親指１８０１によって押し下げられているプランジャ１８０６及び外筒１８０５も示される。位置１８０４は、親指１８０１に対抗する力を作り出す人差し指及び人差し指の位置を表す。

【0121】

[000154] 図１９は、図１５の用量投与ガイドと同様の用量投与ガイドの実施形態を示し、有針シリンジが用量投与ガイドと結合されているとき、操作者は、指かけ部の底を直接係合することができる。図１９に示されるとおり、用量投与ガイドは、底部１９０２が指かけ部１９０４の上に着座しているとき、プランジャ１９０３を取り囲むことのできる上部分１９０１を有する。外筒１９０５も示される。ヒンジ１９０７の付いた開口１９０６も示される。開口１９０６は、用量投与ガイドを、ヒンジ１９０７によって接続される第１の半体と第２の半体とに分離する。ヒンジ１９０７（例えば、リビングヒンジ）により、第１の部分と第２の部分とがクラムシェル型の配置で互いに相対的に移動することが可能になる。この相対的な移動により、用量投与ガイドを有針シリンジに取り付けるのが容易になると共に、有針シリンジから用量投与ガイドを取り外すのも容易になる。この実施形態によれば、第１の部分と第２の部分とは、ヒンジ１９０７の周りで互いに相対的に移動することができ、それにより有針シリンジを受け入れるか、又はそれを用量投与ガイドから取り外すための開口が作り出される。

【0122】

[000155] 図２０は、用量投与ガイドが有針シリンジを受け入れた後の図１９の実施形態を示す。図示されるとおり、用量投与ガイドは、底部２００３が指かけ部２００４の上に着座しているとき、プランジャ２００１を取り囲む上部分２００２を有する。外筒２００５も示される。外筒１９０５も示される。ヒンジ（符号なし）付きの開口２００６も示され、ヒンジは、開口２３０６の真後ろにある。一実施形態によれば、有針シリンジは、用量投与ガイドが受け入れる前にプライミングされる。換言すれば、有針シリンジのデッドボリュームは、用量投与ガイドが有針シリンジを受け入れる前に外筒１９０５から排除される。針がプライミングされた後、図２４及び図２５に示されるとおり、シリンジが用量投与ガイド内に囲い込まれる。用量投与ガイドは、これにより、プランジャヘッド位置をガイド上部分にある戻り止めに対してキャリブレーションするため、離間された戻り止め間をプランジャ２００１が進むにつれて、有針シリンジが所望の単位容積量又は単位容積の漸増割合を分注する。一実施形態によれば、用量投与ガイドは、有針シリンジがプライミングされ、用量投与ガイドに受け入れられたとき、プランジャ２００１が上部分２００２の終端側の末端に隣接して位置するように寸法決め及び構成される。他の実施形態では、用量投与ガイドは、有針シリンジがプライミングされ、及び用量投与ガイドに受け入れられたとき、プランジャ２００１が上部分２００２の終端側の末端に係合するように寸法決め及び構成される。一般に、プライミング時にプランジャヘッド位置がガイドの最上部分の戻り止めに直接載っていることはないであろうことが理解されるであろう。そのような場合、医療従事者は、ヘッドが最上部分の戻り止めに載るか又はそれに近接するまで、何らかの追加的な組成物を排除する必要があることになる。これにより、プランジャヘッドが最上部分の戻り止めを越えて進み、それと次の戻り止めとの間に載ったとき、所望の単位容積が分注されたとし得ることが確実となるであろう。

【0123】

[000156] 図２１は、有針シリンジが用量投与ガイドに受け入れられ、及びプランジャが押し下げられた後の図１９の実施形態を示す。図示されるとおり、用量投与ガイドは、押し下げられているプランジャ２００５を取り囲む上部分２１０１と、指かけ部２１０３の上に着座している底部２１０２とを有する。外筒２１０４も示される。外筒１９０５も示される。ヒンジ２１０７付きの開口２１０６も示される。図２１に示されるとおり、プランジャ２００５が押し下げられるため、プランジャ２００５が移動して上部分２１０１の内部空間に入ることになる。

【0124】

[000157] 図２２は、プランジャが更に押し下げられた後の図２１の断面図を示す。図示されるとおり、用量投与ガイドは、第１の戻り止めを越えて押し下げられているプランジャ２２０５を取り囲む上部分２２０１と、指かけ部２２０３の上に着座している底部２２０２とを有する。外筒２１０４も示される。図２２では、戻り止めは、互いに等間隔で置かれている。一実施形態によれば、１つの戻り止め２２０１（ａ）と、隣接する戻り止め２２０１（ｂ）との間の距離は、そこに収容された有針シリンジの単一の単位容積に対応する。代替的実施形態では、隣接する戻り止め２２０１（ａ）、２２０１（ｂ）の間の距離は、単位容積の漸増割合（例えば、単位容積の２分の１、単位容積の４分の１等）に対応する。

【0125】

[000158] 戻り止め２２０１は、プランジャ２２０５が移動されるにつれてプランジャ２２０５に係合するように構成される。この係合は、プランジャ２２０５がそれ以上移動しようとするのに抵抗し、従って単位容積又はその漸増分の投与が容易となる。使用者は、この抵抗に打ち勝ってプランジャ２２０５を１つの戻り止めを越えて移動させ、別の隣接する戻り止めと係合させることができ、従って別の単位容積を投与することができる。戻り止め及び円筒の半径方向の軟性（プランジャの移動に応じた）は、プランジャが戻り止め間で移動したことを示す、医療従事者への好都合な容易に検知される触覚又は音響フィードバックを促進するようなものであり得る。戻り止め間でのプランジャヘッドの移動と、分注される組成物の容積との間の関係は、使用されるシリンジの内径に依存することになる。サイズの異なる用量ガイドが提供され得、異なるサイズのシリンジを使用して分注された対応する容積が特定され得る。戻り止め２２０１ａ及び２２０１ｂの間隔、即ち距離ＬＤＣと、単位容積ｖ及びシリンジの内径ｄとの間の関係は、ＬＤＣ＝［４／（πｄ^２）］ｖである。プランジャヘッドが戻り止めを越えて進むとき、垂直距離ＬＤＣ（プランジャの移動方向）によって間隔が置かれた戻り止めは、直径ｄのシリンジを使用して分注される単位容積ｖと関係がある。

【0126】

[000159] 用語「戻り止め」は、上部分の内壁に形成された以下の表面のいずれかを指し得る：少なくとも部分的に内壁の周りに延在するリム、リップ又はリッジ（例えば、円筒壁の連続的又は不連続な９０、１８０、２７０又は６０度に及ぶ区間）、互いに円周方向に２０、３０、４５又は６０度で離間された半円形のバンプ。これらの例の各々では、戻り止め間の垂直間隔（即ちプランジャの移動方向における間隔）は、以下で更に説明するとおり、シリンジの内径に合わせて決められるため、プランジャが１つの戻り止めから別の戻り止めに移動すると、シリンジが単位容積を分注することになる。

【0127】

[000160] 戻り止めは、プランジャヘッドに幾らかの抵抗をかけるが、それは、あくまでも触覚又は音響フィードバックをもたらすのに必要な程度のみであることが望ましい。抵抗が大き過ぎる場合、それにより単位容積の分注及び使い易さに支障をきたすことになる。抵抗が大き過ぎないことを確実にするため、上部分に垂直方向のスリット又はノッチを形成して、円筒単体としての上部分の半径方向又は周方向剛性を低減し得る。例えば、図２３を参照すると、クラムシェルの上部分の各半体が円筒体を形成しているが、それらは、代わりに、ガイドの翼部分から上方に延在する２つのセクションであって、各々が示される円筒の９０度の区間を形成するセクションであり得る。これらの半体円筒セクションは、代わりに、３６０度のセクションによって形成され得、これは、医療従事者への所望の触覚及び音響フィードバックをなおも提供しつつ、プランジャの移動に応じた軟性が一層高い上部分をもたらすはずである。直前に記載したとおり、円筒部分が分かれるよりむしろ、セクションは、垂直方向のノッチに対応したものであり得る。

【0128】

[000161] 図２３は、図２０に示される実施形態の変形形態を示す。図示されるとおり、用量投与ガイドは、底部２３０３が指かけ部２３０４の上に着座しているとき、プランジャ２３０１を取り囲む上部分２３０２を有する。外筒２３０５も示される。ヒンジ（符号なし）付きの開口２３０６も示され、ヒンジは、開口２３０６の真後ろにある。図２３では、上部分２３０２によって画定される開口は、実質的に角丸長方形の構成を有し、上部分２３０２によって画定される開口が実質的に円形の構成を有する、図２０に示される配置と対照的である。加えて、図２３では、戻り止めは、内壁の一部にのみ提供され（即ち不連続である）、戻り止めが内壁の周りに連続的に延在する、図２０に示される構成と対照的である。代替的実施形態では、上部分によって画定される開口は、任意の所望の構成を有し得、プランジャヘッドの形状を模倣するように選択され得る。他の代替的実施形態では、戻り止めは、内壁の任意の割合の周りに延在し得、先述のとおり連続的又は不連続な様式で提供され得る。

【0129】

[000162] 図２４は、上述のとおり、用量投与ガイドをクラムシェルのように位置２４０３で開けることができるようなリビングヒンジ２４０１を有する用量投与ガイド２４０２の実施形態を示す。このヒンジ２４０１により、用量投与ガイド２４０２をプランジャ２４０４及び指かけ部２４０５に係合することが可能になる。望ましくは、クラムシェルをシリンジ翼部の周りで閉じたときにシリンジ翼部が用量ガイド内に一層容易に収まり得るように、示されるガイド翼部の前面が代わりに開くことが好ましいこともあり得る。外筒２４０５も示される。図１９に示される実施形態と同様に、ヒンジ２４０１により、用量投与ガイド２４０２の各部分を互いに相対的に移動させることが可能となり、それにより用量投与ガイド２４０２の有針シリンジへの取付け及び有針シリンジからの取外しが容易となる。

【0130】

[000163] 図２５は、用量投与ガイドの２つの部分を移動させて有針シリンジを囲い込んだ後の図２４の用量投与ガイドの実施形態を示す。図示されるとおり、用量投与ガイド２５０３は、閉じたヒンジ２５０２を有し、用量投与ガイドは、位置２５０５で閉じられている。プランジャ２５０１及び外筒２５０４も示される。

【0131】

[000164] 図２６は、図２４の用量投与ガイドの実施形態をどのように操作すれば用量投与ガイドの取付け又は取外しが容易になり得るかを示す。図示されるとおり、用量投与ガイド２６０２は、ヒンジ２６０１を有するため、用量投与ガイドは、位置２６０３でクラムシェルのように開けることができる。矢印は、ヒンジ２６０１がどのように用量投与ガイド２６０２の部分の移動を可能にするかを示す。具体的には、矢印は、用量投与ガイド２６０２の部分がどのように互いに相対的に移動することにより、有針シリンジを受け入れ又は用量投与ガイドから取り外すための開口を作り出し得るかを示す。

【0132】

[000165] 図２７は、有針シリンジと共に使用時の用量投与ガイド２７０３の別の実施形態を示す。有針シリンジは、プランジャ２７０１、指かけ部２７０２及び外筒２７０４を含み、外筒２７０４は、用量投与ガイド２７０３の底から延在する。用量投与ガイドは、アパーチャ２７０５（即ち切欠き開口）を含む。有針シリンジが用量投与ガイド２７０３に受け入れられているとき、指かけ部２７０２は、アパーチャ２７０５を貫通して延在する。アパーチャ２７０５内での指かけ部２７０２の位置は、用量投与ガイド２７０３と有針シリンジとの間の相対的な移動を防ぐ。

【0133】

[000166] 図２８は、プランジャ２８０１を想像線で示した用量投与ガイド２８０２を示す。２８０３と２８０５との間にある切欠き部分２８０４も示される。この切欠き部分２８０４により、用量投与ガイドをシリンジ及びその指かけ部に取り付けたとき、シリンジ外筒の指かけ部を用量投与ガイドに通してそこから外側に延在させることが可能になる。この配置は、図２７に示される用量投与ガイドの実施形態と同様であり、用量投与ガイド２８０２と、そこに収容された有針シリンジとの間の相対的な移動を防ぐ。クラムシェル開口である２８０６も示される。２８０６を開くと、シリンジ外筒及び指かけ部を用量投与ガイドに係合させることができ、用量投与ガイドを位置２８０６でシリンジ外筒の周りで閉じることができる。この配置は、図１９に示される実施形態と同様であり、用量投与ガイドの部分を互いに相対的に移動させることが可能になり、それにより有針シリンジを受け入れ又は用量投与ガイド２８０２から取り外すための開口が作り出される。

【0134】

[000167] 図２９は、２つのチャンバ－２９０２及び２９０３を有する外筒２９０１を示す。一方のチャンバ － ２９０２ － は、薬物粉末を含み得る。一方のチャンバ － ２９０３ － は、水溶性溶媒と生体吸収性ポリマーとの溶液を含み得る。これらの２つのチャンバを隔てるのは、セプタム２９０８である。２９０９にあるとおりプランジャ２９０４を押し下げると、セプタム２９０８が破れ、チャンバ２９０７内の溶液をチャンバ２９０６内の薬物粉末と混合することができる。

【0135】

[000168] 図３０は、図１６に示される用量投与ガイドの変形形態である。図示されるとおり、用量投与ガイド３００１は、指かけ部３００２を取り囲む。プランジャ３００４及び３００３も示される。図３０では、戻り止めは、図１６に示される戻り止めの半円の構成と比較して三角形の構成を有する。代替的実施形態では、戻り止めは、任意の所望の形状を有し得る。戻り止めの形状にかかわらず、隣接する戻り止め間の間隔は、上記で考察したとおり、単一の単位容積又は単位容積の漸増割合に対応し得る。加えて、上記で考察したとおり、戻り止めの形状にかかわらず、戻り止めは、単位容積の投与を容易にするためにプランジャの移動に抵抗するように構成され得、プランジャが戻り止め間を移動したことを使用者に知らせるための触覚又は音響フィードバックを提供するように構成され得る。

【0136】

[000169] 用量投与ガイドに関して上記に個別の実施形態を図示し、記載したが、開示される特徴は、記載される各実施形態のみに限定されないことが理解される。代わりに、様々な特徴は、ある用量投与ガイドに所望のとおり組み合わされ得る。例えば、図３０の戻り止めの形状を、図２８に示される切欠き部分の配置と共に使用し得る。

【0137】

[000170] ある場合には、有針シリンジと共にＳＲＦ送達用量投与ガイドが含まれることにより、単位容積の正確な分注を補助することができる。この用量投与ガイドは、針の外側に露出している基端のシリンジプランジャ本体２２に取り付けられる。取り付けられると、用量投与ガイドは、例えば、０．０５ｍＬ（５０マイクロリットル）の正確な単位容積が送達されるようにシリンジプランジャを平行移動させることのみが可能になる。移動距離は、外筒の内径に基づいてキャリブレーションされる。又は、用量投与ガイドに付属して、異なるサイズのシリンジについてガイドを使用して分注される容積を示す参照表又はチャート（例えば、使用説明書と共に提供される）があることになる。例えば、１ｍＬシリンジ外筒は、５ミリメートルの内径を有する。０．０５ｍＬの単位容積を分注するために、用量投与ガイドは、各単位容積について２．５５ｍｍの距離ＬＤＣを有することになる。用量投与ガイドは、プランジャに取り付けられている一方、シリンジ外筒の基端本体と面一に挿入することができる。各単位容積の注射後、単位容積サイズ及び／又は必要な総容積に応じて、これを取り外し、次の単位容積用に再びロードすることができるか、又は用量ガイドを取り外す必要なしに総容積を分注することができる。

【0138】

[000171] 用量ガイドは、以下のように使用され得る。初めに、針からデッドボリュームを除去する。次に、用量ガイドで外筒を包み込み（リビングヒンジなどのヒンジ、図２４）、及び反対側の端部をクリップで固定することにより、用量ガイドをシリンジに固定する。次に、プランジャヘッドが戻り止めに載るはずであるか、又はそれが一番上の戻り止めに載るまで追加の組成物を吐き出させる。次に、１つ以上の戻り止め内をプランジャヘッドが進むと、プランジャヘッドが越えた戻り止めの数に合わせて針先から単位容積が分注される。

【0139】

[000172] 図２Ａ及び図２Ｂのシリンジは、医療従事者が標的組織内の個別の／別々の位置に単位容積量（例えば、０．０５ｍｌ又は０．１ｍｌ）を正確に分注することを可能にするようなサイズである。シリンジは、患者を完全に治療するのに十分な総容積（例えば、前立腺組織の異なる位置における４単位容積の注射液）を保持するプレフィルド式であり得る。一部の実施形態では、アプリケーター部分は、ＳＲＦ薬物及び薬物担体を互いに別々に分けて保持するためのシリンジチャンバ、細くて長い又は高い細長（Ｌ／Ｄ）比の針２８に供給される静的混合Ｙ字型アダプターなど、薬物と薬物担体とを組み合わせるための混合要素を含み得る。代わりに、薬物、薬物担体及び溶媒は、アダプターで接続された２つのシリンジを使用して混合され得、これらを前後に往復して押し込むことにより、薬物、薬物担体及びポリマーを混合する。代わりに、各シリンジの先端位置で嵌合した雌型及び雄型ルアー取付け具を使用して２つのシリンジが直接接続されて混合し得る。アプリケーター部分は、針の挿入長さ又は組成物容積の測定値を示す表示を有し得る。

【0140】

[000173] ＳＲＦを含む組成物の単位容積を、外筒２２から針先２８を通して分注するのに必要な（図２Ａ～図２Ｂ）又は経尿道針外筒の場合に必要な（図２Ｃ）シリンジ制御は、細長い針が使用されるとき又は個々の注射が単位容積量を超えないときのいずれも課題となる。これらの事項の両方が、先に説明したとおり本開示において存在する。治療の目標を実現し、及び組成物中において単位容積量で送達可能であるのに好適であると判明したＳＲＦ製剤の範囲について、Ｌ_ｂ、Ｄ_ｂ、Ｌ_ｎ及びＤ_ｎの以下の値を適用し得ることが分かった。針長Ｌ_ｎは、３５ｃｍ～７０ｃｍ、より好ましくは２５ｃｍ～４５ｃｍであり得る。針長Ｌ_ｎは、経尿道について３５ｃｍ～７０ｃｍであり得る。針長Ｌ_ｎは、経直腸的手法について１０ｃｍ～２０ｃｍであり得る。管径Ｄ_ｎは、０．０３ｃｍ又は０．０２６～０．０４１３ｃｍ、一部の実施形態では０．０２ｃｍ～０．０４ｃｍ以下であり得る。針の細長比（Ｌ_ｎ／Ｄ_ｎ）は、６００～２１００又は６００～１３５０であり得る。

【0141】

[000174] 一部の実施形態では、シリンジ外筒の細長比（Ｌ_ｂ／Ｄ_ｂは５及び５０又は１０～３０であり得る）は、考慮すべき重要な要因である。これらの範囲の外筒細長比は、組成物の小さい単位容積のより正確な分注を促進することが分かった。

【0142】

[000175] 一部の実施形態では、シリンジ外筒の細長比（Ｌ_ｂ／Ｄ_ｂは５及び５０又は１０～３０であり得る）は、考慮すべき重要な要因である。これらの範囲の外筒細長比は、組成物の小さい単位容積のより正確な分注を促進することが分かった。

【0143】

[000176] 所望の注射容積制御及び精度カスタム細長ガラス本体気密送達シリンジを利用することができ、これは、シリンジ上の容積目盛り表示の一層の正確さを提供する。容積目盛りの代わりに、これらの送達器具表示は、針のキャリブレーションされたデッドボリューム及び薬物送達薬物投薬量をｍｇ単位で毎回の注射のたびに使用者に直接示すこともできる。

【0144】

[000177] プレフィルドシリンジは、好ましくは、組成物を各注射についてのプレミックス溶液として収容し、そのため、ポリマー担体に既に溶解している主に非晶質の薬物が送達され、薬物放出が速くなり、有効性の発現が亢進し、次にその後の主に結晶質の薬物のより緩徐な徐放となる。

【0145】

[000178] 一部の実施形態では、ＳＲＦは、別個の送達シリンジにあるポリマー注射液及び薬物粉末で提供され得（上述）、治療時又はほぼ治療時点で使用者が混合し、シリンジ外筒に入れ得る。これにより、結晶質又は半結晶質の薬物が直接注射液中にあることが可能となり得るため、使用者が調製した後に一部の薬物が結晶質又は半結晶質形態で残り得ることを考えると、薬物滞留時間及び曝露時間が増加し、全身薬物損失が減少し得る。

【0146】

[000179] 一部の実施形態では、ＳＲＦ生成組成物を超音波マイクロバブル造影剤と混合して経直腸超音波誘導下での注射液の視認性を更に亢進させることにより、前立腺の各葉内での前立腺嚢内における注射の正確な位置制御を可能にして、尿道、周囲臓器及び体循環への薬物損失の可能性を更に最小限に抑えることができる。

【0147】

[000180] 効果のあるＳＲＦに関して異なる製剤を試験する過程中、本発明者らは、製剤の信頼性のある送達が可能でないため、その製剤を不適であるとして考慮から外すために使用し得るパラメータ又は関係を見付けようと努めた。ある種の製剤を企図し、次にそれが送達媒体との組み合わせで前立腺治療の３つの特徴全てを満たし得るかどうかを評価するという繰り返しの作業は、長い時間のかかる作業であったため、これは、切望されていた。これらの要件を最終的に満たす製剤を見付けようとしたところ、見出されたのは、細長い針を使用した必要とされる小容積の信頼性のある送達が可能でないことであったため、この作業は、はるかに多大な労力を要するものとなった。

【0148】

[000181] 更に、組成物を有針シリンジと適合させる目的は、その送達可能性を確保するためにＳＲＦの有効性に関して必要以上に妥協しないことであったことが強調されるべきである。本発明者らは、単に許容できるＳＲＦを送達器具と適合させるのに必要な時間を節約するか又は作業量を削減する方法だけでなく、有利な解決法を求めた。予想外にも、長さＬ及び管径Ｄの針を使用して、ＳＲＦを含む組成物の単位容積ｖ（その絶対粘度μによって表されるとおり）を正確に繰り返し送達することができるかどうかについての情報を与える数値範囲があることが発見された。

【0149】

[000182] ２５Ｇ（０．３ｍｍ）よりも小さい又は１８Ｇ（０．８ｍｍ）よりも大きい針内径は、本明細書における特定の実施形態から除外される。

【0150】

[000183] １５ｃｍよりも短い針長又は７５ｃｍよりも長い針長の針は、本明細書における特定の実施形態から除外される。

【0151】

[000184] 前立腺治療の要件とされる３つの特徴に加えて、この数値範囲を組成物とのシリンジ針の要件として採用すると、この値は、送達可能性の問題に対処し、及びＳＲＦの有効性について不必要に妥協しないため、より有効なＳＲＦ製剤が見出される。数値範囲は、以下のとおり定義されるＫ注射液判定値、即ちＫＩＲを用いて計算される。

【数3】

【0152】

[000185] 単位面積当たりのセンチポイズ（ｃＰ）の単位でのＫＩＲ４０～４００について、長さＬ、管径Ｄ、組成物の絶対粘度μ及び単位容積ｖを有する針を使用して、単位容積漸増量ずつ信頼性をもって一貫してＳＲＦを送達することができると結論付け得る。経会陰的又は経直腸的治療には、ＫＩＲは、Ｌが１０～３０ｃｍ、より好ましくは１５～２０ｃｍ、管径Ｄが０．０６ｃｍ又は０．０６～０．０８ｃｍ、一部の実施形態では０．０２ｃｍ～０．１２ｃｍ以下について定義される。経尿道的治療には、ＫＩＲは、Ｌが３５ｃｍ～７０ｃｍ及び管径が０．０２ｃｍ～０．０５ｃｍについて定義される。針の細長比（Ｌ／Ｄ）は、２００～４００又は２５０～３５０であり得る。一部の他の実施形態では、針の細長比（Ｌ／Ｄ）は、１６７～５００であり得る。

【0153】

[000186] 一部の実施形態では、ＫＩＲは、経尿道投与について１０～１０００であり得る。

【0154】

[000187] 一部の実施形態では、ＫＩＲは、経尿道投与について１６～１２００であり得る。

【0155】

[000188] 一部の実施形態では、ＫＩＲは、経尿道投与について表１０にある数値であり得る。

【0156】

[000189] 一部の実施形態では、ＫＩＲは、経直腸投与又は経会陰投与について１０～１０００であり得る。

【0157】

[000190] 一部の実施形態では、ＫＩＲは、経直腸投与又は経会陰投与について１６～１２００であり得る。

【0158】

[000191] 一部の実施形態では、ＫＩＲは、経直腸投与又は経会陰投与について図１４Ａ又は図１４Ｂにある数値であり得る。

【0159】

[000192] 一部の実施形態では、ＫＩＲは、１０～１０００であり得る。更に遅延性の放出速度及び／又は更に高いゲル化速度並びに更に小さい単位容積が望ましい状況では、より高値の範囲が好ましいこともある。

【0160】

[000193] 表３（図３Ａ、図３Ｂに示される）は、本開示に係るＳＲＦを含む組成物の単位容積を送達するための装置の実施形態を開示する。

【0161】

[000194] 図３Ａ及び図３Ｂは、本開示に係るＳＲＦを含む組成物の単位容積を送達するための、経直腸的又は経会陰的方法によって前立腺に到達することが意図される装置の実施形態も開示する。

【0162】

[000195] 図１４Ａ及び図１４Ｂは、本開示に係るＳＲＦを含む組成物の単位容積を送達するための、経尿道的方法によって前立腺に到達することが意図される装置の実施形態も開示する。

【0163】

[000196] 先に説明したとおり、手技の間又はその後に拡散、感染又は疼痛／不快感に起因する患者の健康に対する有害作用を伴うことなく効果のある結果をもたらすであろうＳＲＦを含む比較的高粘度の組成物の注射には、長くて細い針を使用することが望ましい。また、所望の臨床アウトカムの実現には容積制御が必要となることから、各注射部位に単位容積を分注することが可能となるように、患者を治療する医療従事者が組成物の注射される容積に関して適切な制御を行うことも重要である。表３並びに図１４Ａ及び図１４ＢにあるＫＩＲの範囲は、本開示に係る前立腺治療の最初２つの特徴を満たす組成物及び本開示に係る前立腺治療の第３の特徴を満たすシリンジ針の同定で有効であると考えられる。

【0164】

[000197] 表３並びに図１４Ａ及び図１４ＢにあるＫＩＲ範囲の下端は、小さい単位容積を比較的容易に分注できる一方（固定の針長、例えば１５ｃｍについて）、ＳＲＦが前立腺治療の特徴の２つ（有効性、徐放性及び無制御の薬物拡散が最小限であること）を満たす能力を代表する最小限の大きさの粘度、より短い針長及びより大きい単位容積を有する組成物を表す。表３並びに図１４Ａ及び図１４ＢにあるＫＩＲ範囲の上端は、より高い粘度、より長い針長及びより小さい単位容積を有する組成物を（固定の針長、例えば２０ｃｍについて）表す。これらの組成物について、製剤が注射されるとき、前立腺治療に関する２つの特徴は、容易に満たされるであろうが、粘度が少しでも高くなれば、医療従事者が単位容積量で組成物の総容積を特により長い針長に沿って送達する能力に課題を投げかけ得る。そのため、高いＫＩＲ値について、送達器具の能力は、限定的である。

【0165】

[000198] ＫＩＲに加えて、一部の実施形態では、シリンジ外筒の細長比（Ｌ_ｂ／Ｄ_ｂは、５及び５０又は１０～３０であり得る）が同様に重要な要因であり得る。これらの範囲の外筒細長比は、組成物の小さい単位容積のより正確な分注を促進することが見出されたと共に、送達可能性要件（第３の特徴）を満たすために好ましいこともある。

【0166】

[000199] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、本明細書における装置は、深さ制限器及び選択可能な単位容積分注機能を有する針を含む。

【0167】

[000200] 図１０Ｂは、有針注射が所定の深さを超えないようにし、及び所定の単位容積の徐放性製剤（ＳＲＦ）を前立腺に分注するための深さ制限器を有するシリンジの概略側面図である。深さマーカーによって提供される医師へのガイダンス及び選択可能な単位容積分注機能により、特定されたＫＩＲ範囲内での操作が一層容易に可能となる。

【0168】

[000201] 以下の説明は、従って、本開示に係る有針シリンジを使用したＢＰＨの治療のためのＳＲＦに含まれ得る、ＳＲＦの実施形態並びに様々な構成要素及び特性に関する更なる詳細な情報を提供する。

【0169】

[000202] ＳＲＦに使用される薬物又は薬物の組み合わせとしては、細胞静止薬、細胞毒性薬及び／又は他の薬物が挙げられる。他の１つ又は複数の薬物は、単独で使用され得る（即ち、「他の１つ又は複数の薬物」は、ＳＲＦ中にある唯一の活性薬剤である）か、又はＢＰＨの治療用医療手技の一環として細胞静止薬又は細胞毒性薬との組み合わせで使用され得る。例えば、他の１つ又は複数の薬物は、組成物が有針シリンジを使用して標的組織に注射される前に投与され得るか、又は他の１つ又は複数の薬物は、ＳＲＦと共に組成物に含められ得る。又は、他の１つ又は複数の薬物は、細胞静止薬又は細胞毒性薬を含有するＳＲＦが標的組織に投与された後に投与され得る。

【0170】

[000203] これらの他の薬物は、細胞静止薬又は細胞毒性薬と共に又はその代わりに投与され得、α遮断薬又は５α還元酵素阻害薬が挙げられる。α遮断薬としては、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、アルフゾシン及びシロドシンを挙げることができるが、これらに限定されない。５α還元酵素阻害薬としては、フィナステリド及びデュタステリドを挙げることができるが、これらに限定されない。抗炎症薬としては、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、フロ酸モメタゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、エストラジオール、クロベタゾール及びブデソニドなど、コルチコステロイドを挙げることができるが、これらに限定されない。非ステロイド系薬としては、アセトアミノフェン、イブプロフェン及びナプロキセンを挙げることができる。これらの他の薬物タイプは、サイトカイン活性を遮断するか、又はサイトカインの結合を阻害することにより、抗ＩＬ１、抗ＩＬ２、抗ＩＬ３、抗ＩＬ４、抗ＩＬ８、抗ＩＬ１５、抗ＩＬ１８、抗ＭＣＰ１、抗ＣＣＲ２、抗ＧＭ－ＣＳＦ、抗ＴＮＦ抗体などの炎症シグナルを阻害し得る。上記の及び本明細書における薬物の組み合わせも一緒に投与し得る。

【0171】

[000204] ５α還元酵素阻害薬は、経口的に与えたときに前立腺容積を５０％減少させる。最小限の減少は、６ヵ月未満で起こる。適切な治療法によれば、１２～２４ヵ月又は場合によりそれより長期間で最大で５０％の前立腺容積の減少が期待される。

【0172】

[000205] α遮断薬は、α受容体を遮断し、前立腺平滑筋を弛緩させることにより、手技時点での対症的治療にも使用することができる。α遮断薬、５α還元酵素阻害薬又は両方は、細胞静止薬又は細胞毒性薬とＳＲＦに共製剤化され得る。

【0173】

[000206] ＳＲＦ中の物質の％を表すとき、その物質の％は、ＳＲＦの総重量に対する（「％×重量基準」）又はＳＲＦの総容積に対する（「％×容積基準」）１つ又は複数の薬物の重容量百分率によって表され得る。特に明記しない限り、パーセント投薬量％とは、既定では、総ＳＲＦ測定値に対する重量％を指すことになる。特に明記しない限り、重量は、グラム（「ｇ」）又はミリグラム（「ｍｇ」）単位で与えられ、分子量は、キロダルトン（「ｋＤａ」）単位で与えられ、容積は、マイクロリットル（「μＬ」）又はミリリットル（「ｍＬ」）単位で与えられ、及び粘度単位は、固有粘度（即ちポリマーなどの物質の質量濃度に対する相対粘度の自然対数の比として表される。固有粘度の単位は、デシリットル毎グラム（ｄＬ／ｇ）である。粘度の異なる尺度は、固有粘度であり、これは、総粘度に対する溶質の寄与の尺度である。別の粘度は、動粘性又は絶対粘度であり、この単位は、センチポイズ（ｃＰ）としても知られるセンチメートル・グラム・秒である。

【0174】

[000207] ＳＲＦは、０．１～６０％のポリマー組成物又はより好ましくは３０～５０％のポリマー組成物を含み得る。ＳＲＦは、０～８０％溶媒を含み得るが、溶媒は、大部分を占める成分であり、薬物及び生体吸収性ポリマーの量を検討した後の残量として存在する。ＳＲＦの薬物対ポリマー重量比は、１：１００、１：５０、１：２５、１：２０、１：１０、１：５、１：２、１：１、２：１又は５：１であり得る。ＳＲＦは、標的組織に位置すると、１～１０％又は１１～５０％の薬物負荷を２４時間（ｈ）未満、２４～７２時間、３～７日、１～４週間、１～３ヵ月又は３ヵ月超で放出し得る。ＳＲＦは、２４～７２時間、３～７日、１～４週間、１～３ヵ月又は３ヵ月超で８０～１００％を放出され得る。

【0175】

[000208] 薬物担体は、限定されないが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡなど、ブロック及びランダムコポリマーを含めた、シルクエラスチン様のタンパク質ポリマー、Pluronic F68若しくはF127又はこれらの組み合わせ、ポリ（ε－カプロラクトン）（ＰＣ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（オルトエステル）、ポリ無水物、ポリカーボネート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエステルアミド及びこれらの任意の組み合わせを含むポリマー組成物であり得る。より具体的には、ＰＬＧＡ組成物は、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０：５０）、ポリ（Ｄ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０：５０）、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０：５０）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（６５：３５）、ポリ（Ｄ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（６５：３５）、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（６５：３５）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（７５：２５）、ポリ（Ｄ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（７５：２５）、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（７５：２５）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（８５：１５）又はこれらの混合物からなり得る。ＰＬＧＡは、エステル、酸、アルコール、チオール又は他の末端基でエンドキャッピングされ得る。ＰＬＧＡポリマーの固有粘度は、０．１ｄＬ／ｇ～１．０ｄＬ／ｇ超で変わり得る。ＰＬＧＡポリマーの分子量は、１０ｋＤａ～１５０ｋＤａ以下で変わり得る。ポリマーは、線状、分岐、超分岐、樹枝状であり得るか、星形構造を有し得るか、又はデンドリマー様の星形ポリマーであり得る。

【0176】

[000209] 薬物担体、ＳＲＦ及び組成物の追加の実施形態が続く。

【0177】

[000210] 薬物担体としては、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）、エステルでエンドキャッピングされたポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０－５０）、エステルでエンドキャッピングされたポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（６５－３５）、エステルでエンドキャッピングされたポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド（７５－２５）、エステルでエンドキャッピングされたポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド（８５－１５）、酸でエンドキャッピングされたポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０－５０）、酸でエンドキャッピングされたポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（６５－３５）、酸でエンドキャッピングされたポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド（７５－２５）、酸でエンドキャッピングされたポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド（８５－１５）、エステルでエンドキャッピングされたポリ（Ｄ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０－５０）、エステルでエンドキャッピングされたポリ（Ｄ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（６５－３５）、エステルでエンドキャッピングされたポリ（Ｄ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド（７５－２５）、酸でエンドキャッピングされたポリ（Ｄ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０－５０）、酸でエンドキャッピングされたポリ（Ｄ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（６５－３５）、酸でエンドキャッピングされたポリ（Ｄ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド（７５－２５）、エステルでエンドキャッピングされたポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０－５０）、エステルでエンドキャッピングされたポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（６５－３５）、エステルでエンドキャッピングされたポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド（７５－２５）、酸でエンドキャッピングされたポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０－５０）、酸でエンドキャッピングされたポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（６５－３５）、酸でエンドキャッピングされたポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド（７５－２５）、エステルでエンドキャッピングされたポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、酸でエンドキャッピングされたポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）又はこれらの組み合わせを含むポリマー組成物を挙げることができる。

【0178】

[000211] 一部の実施形態では、薬物担体は、生体吸収性ポリマー組成物を含み得、ポリマー組成物の固有粘度は、０．１～１．０ｄＬ／ｇ、０．１～０．６ｄＬ／ｇ、又は０．１～０．４ｄＬ／ｇ、又は０．１～０．３ｄＬ／ｇであり、及びＤＬ－ラクチドとグリコリドとの比は、３０／７０～９０／１０以下、９５／５又は８５／１５である。

【0179】

[000212] 一部の実施形態では、組成物は、生体吸収性ポリマー組成物の１０～５５重量％、１５～５０重量％の濃度の生体吸収性ポリマー、８５～４５重量％の溶媒及び０．５重量％～３０重量％薬物、１重量％～２０重量％の薬物又は１重量％～１０重量％の薬物を含み得る。

【0180】

[000213] 薬物担体（ポリマー組成物）は、概して、非晶質又は半結晶質の、均一の又は相分離した形態であり得、液体溶液若しくは懸濁液、ゲルの形態において又は射出成形、キャスティング若しくは押出しによって加工された固体インプラントとして提供され得る。生分解性ポリマー組成物は、好ましくは、約１～３ヵ月、３～６ヵ月又は６～１２ヵ月の期間で実質的に生物分解を起こすように選択される。

【0181】

[000214] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＳＲＦは、薬物と溶媒と生体吸収性ポリマーとを含む溶液である。

【0182】

[000215] 一部の実施形態では、薬物担体が次の治療前、例えば前の治療後３ヵ月、６ヵ月又は１２ヵ月で完全に生物分解されるようにＳＲＦを製剤化することが望ましい場合もある。例えば、ポリマーは、より疎水性の低い構造（より速い分解）であれば７０：３０～１５：８５以下のグリコリド対ラクチド比を有することになり、及び／又は約１．０ｄＬ／ｇ未満又はより好ましくは０．３ｄＬ／ｇ未満の固有粘度を有することになる。

【0183】

[000216] ポリマー組成物は、ＳＲＦの構成成分を形成するとき、標的組織への１つ以上の薬物の所望の「徐放」を可能にするか又はそれを実現するポリマー組成物である。一部の実施形態では、ポリマー組成物は、拡散と分解との組み合わせにより、少なくとも５０％若しくは最大で約１００％又は実質的に全ての薬物の放出を３０～９０日で可能にするか又はそれを実現する。他の実施形態では、最大で１００％の薬物放出が治療から９０～１２０日で起こる。好ましくは、初期バースト（例えば、最大で薬物の５０％）があり、続いて放出速度が治療後次の１ヵ月又は数ヵ月にわたって実質的に減少する。例えば、薬物は、組成物を前立腺内に注射してから最初の２４時間中に５％～５０％の放出率を有し、薬物は、最初の１ヵ月にわたって１０％～７５％を超えず、最初の３ヵ月にわたって２５％～９５％を超えず、及び／又は最初の６ヵ月にわたって５０％～１００％を超えない放出率を有する。

【0184】

[000217] 先に考察したとおり、ＳＲＦは、前立腺に対する薬物曝露を保ち、他の周囲臓器への漏洩又は流出は最小限に抑えなければならない。加えて、ＳＲＦは、前立腺で大き過ぎる容積を占めてはならない。薬物放出曲線の所望の形状は、即効型の有効性となるような薬物のバースト及び初期組織曝露並びに次に持続的な有効性となるように３～６ヵ月の期間にわたって薬物放出速度が減少し得る。一部の例では、薬物放出曲線は、即効型の有効性となるような薬物のバースト及び初期組織曝露並びに次に持続的な有効性となるように１～４ヵ月の期間にわたって薬物放出速度が減少し得る。例えば、速いバースト放出速度、続く速度の減少は、水溶性であるＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）溶媒で実現した。この製剤は、最初の２４時間又は４８時間以内又は最初の１週間、２週間若しくは最大で３ヵ月以内に高速の放出を提供することができ、続いて放出速度が減少する。

【0185】

[000218] 図３Ｃは、徐放性製剤（ＳＲＦ）Ａ、Ｂ及びＣの薬物放出曲線を示す。これらの例示的ＳＲＦは、バーストを提供した後、続いて最大で６ヵ月の期間にわたって薬物を徐々に放出する。ＳＲＦ Ａは、最初の１ヵ月以内に薬物の約２５％を放出し、続いてゆっくりと徐々に放出し、ここでは６ヵ月時点で約９５％が放出される。ＳＲＦ Ｂは、最初の１ヵ月以内に約５０％の初期バーストを有し、続いて２ヵ月時点で約１００％を放出する。ＳＲＦ Ｃは、最初の１ヵ月以内に約７５％の初期バーストを有し、約２ヵ月の時点で約１００％を放出する。

【0186】

[000219] 以下の表４Ａは、ＳＲＦ Ａ、Ｂ及びＣの各々についてのＳＲＦ製剤の例を示す。例Ａ１、Ａ２は、図３ＣのＳＲＦ Ａとほぼ同じ放出率特徴を呈する。例Ｂ１、Ｂ２は、図３ＣのＳＲＦ Ｂとほぼ同じ放出率特徴を呈する。例Ｃ１、Ｃ２は、図３ＣのＳＲＦ Ｃとほぼ同じ放出率特徴を呈する。表４Ｂは、時間の経過に伴って放出される薬物の例を示す。

【0187】

【表11】

【0188】

【表12】

【0189】

[000220] ＳＲＦは、標的組織で水との接触時にゲル化する液体形態の組成物の形態で標的組織に送達される（即ち、ＳＲＦの１つ又は複数の薬物及び薬物担体は、溶液中にあるか、又は送達媒体中の場合には溶媒における懸濁液中にある）。ＳＲＦは、ＳＲＦ成分を好適な溶媒に溶解させることにより作られ得る。これらの実施形態に好適な溶媒としては、水、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、２－ピロリドン、炭酸プロピレン、カプロラクタム、トリアセチン、アルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、クエン酸トリエチル、ベンジルアルコール、グリム（ジメトキシエタン）、ジグリム及び他のグリコールエーテル並びにジクロロメタン又はこれらの任意の混合物が挙げられる。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、２－ピロリドンである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、炭酸プロピレンである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、カプロラクタムである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、トリアセチンである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、アルコール又はアルコール類の混合物である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、安息香酸ベンジルである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、クエン酸トリエチルである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、ベンジルアルコールである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、グリム（ジメトキシエタン）である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、ジグリムである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、グリコールエーテルである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。

【0190】

[000221] 先に説明したとおり、組成物は、小さい単位容積で送達可能な規定の範囲内の細長比を有する長くて細い針に通過させることを可能にし、薬物放出及び薬物分布を制御するような濃度及び粘度で製剤化されなければならない。組成物の粘度に影響を与える薬物対ポリマー比は、０．０２５～２．０で変わり得る。溶媒中の薬物及びポリマー濃度は、０．１重量％～６０重量％以下又はより好ましくは３０重量％～５０重量％の範囲であり得る。単位容積は、１回の注射当たり０．０２５ｍＬ～０．１５ｍＬ以下又はより好ましくは１回の注射当たり０．０５ｍＬ～０．１０ｍＬの範囲であり得る。治療のための組成物の総容積は、０．０５０ｍＬ～１．５ｍＬ以下又はより好ましくは０．１０ｍＬ～１．０ｍＬの範囲であり得る。ＳＲＦに提供される薬物の投薬量全量は、５０ｕｇ～２００ｍｇ以下又はより好ましくは５ｍｇ～５０ｍｇの範囲であり得る。例えば、ＳＲＦを含有する組成物は、ＮＭＰ中に５０重量％濃度で３０００μｇ（「μｇ」－マイクログラム）ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（８５：１５）と共に溶解した３００μｇのシロリムス又はパクリタキセルである。

【0191】

[000222] 以下の開示は、本開示に係る装置又は医療器具を使用する、患者の体内にある前立腺過形成組織の治療に関する更なる非限定的な例を提供し、先に言及した第２の前臨床試験の説明及びその結果を提供する。

【0192】

[000223] 上記で考察したとおり、局所薬物送達器具は、先に図２Ａ及び図２Ｂを参照して図示及び記載したとおり、ＳＲＦを含む組成物を標的組織に送達するためのシリンジ針である。他の実施形態では、送達媒体のアプリケーター部分は、薬物及び薬物担体を互いに別々に保持するためのシリンジチャンバ、静的混合Ｙ字型アダプターなど、細くて長い又は高い細長比の針に供給する薬物と薬物担体とを組み合わせるための混合要素を含み得る。代わりに、薬物及び薬物担体は、アダプターで接続された２つのシリンジを使用して、前後に往復して押し込むことによって薬物及び薬物担体を混合しつつ混合され得る。シリンジ針は、治療法を可視化するため超音波下で画像化され得る。エコー輝度は、アプリケーター針のディンプリング又はコーティングによって増強し得る。エコー輝度は、マイクロバブル、六フッ化硫黄、オクタフルオロプロパン、空気、脂質及び／又はアルブミンシェルなど、造影剤の取込みによっても増強し得る。アプリケーターは、経直腸超音波探触子に取り付けるための構成要素を有し得る。アプリケーターは、針の挿入長さ又は組成物容積の測定値を示す表示を有し得る。アプリケーターは、針を標的組織に快適に送り込むためのユーザーフレンドリなハンドル及びプランジャを有し得る。アプリケーター針サイズは、１６Ｇ～２５Ｇ以下の範囲であり得る。針長は、経直腸的手法又は経会陰的手法から標的組織に到達するように、１０ｃｍ～３０ｃｍの範囲（例えば、１５ｃｍ、２０ｃｍ長さ）であり得る。

【実施例】

【0193】

２０２１年イヌ研究
[000224] 実施例
[000225] １２週間の期間にわたってテストステロン注射によって毎週治療した後の各々前立腺腫大を有する６匹のイヌの前立腺に注射したＳＲＦ（ＳＲＦ１）を含む組成物の安全性及び実現可能性を評価するため、前臨床イヌ研究を行った。初期テストステロン注射から１２週間後にＳＲＦ１治療を送達した。ＳＲＦ１を含む組成物をこれらのＢＰＨイヌモデルに以下の方法で送達した。

【0194】

[000226] ＰＬＧＡ５０５０及びＮＭＰを含むＳＲＦ１に５ｍｇパクリタキセルを含め、これを１００マイクロリットル組成物で、この組成物の２回の５０マイクロリットル注射を前立腺の各側又は各葉に経直腸超音波ガイダンスによって画像化しながら、２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba針を使用して２５０マイクロリットル気密ガラス送達シリンジで送達して注射することにより、ＢＰＨイヌモデル前立腺（Ｎ＝４）に送達した。この組成物は、使用者が動物に不快感を与えることなく容易に送達し、超音波下に可視化できるものであった。各ＢＰＨイヌモデルに対して合計２回の注射（各５０マイクロリットル）を行うことによってＳＲＦ１を送達した。

【0195】

[000227] １０ｍｇパクリタキセルを２００マイクロリットル（μｌ）組成物で、２回の１００ｕＬの組成物を前立腺の各側又は各葉に経直腸超音波ガイダンスによって画像化しながら２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba針を使用して５００マイクロリットル気密ガラス送達シリンジで送達して注射することにより、ＢＰＨイヌモデル前立腺（Ｎ＝２）に送達した。この組成物は、使用者が送達し、超音波下に可視化するため容易に観察可能であり、動物にいかなる不快感も引き起こさなかった。各ＢＰＨイヌモデルに対して合計２回の注射（各１００マイクロリットル）を行うことによってＳＲＦ１を送達した。

【0196】

[000228] 治療後０、１、３、７、１４、３０、６０及び９０日で又は動物を安楽死させるまで全ての動物から血液試料を採取した。手技から３０及び９０日後、モデルを人道的に安楽死させて評価することにより、注射液の急性毒性作用があるかどうかを決定した。動物を安楽死させた時点で前立腺、膀胱及び尿道から組織試料も採取し、残留薬物濃度を決定した。全ての動物の日毎の行動も手技後３０日及び９０日の期間にわたって研究した。

【0197】

[000229] モデルの各々（即ち３０日及び９０日研究）から収集したデータ：
[000230] ベースライン時及び治療後の前立腺形態及び前立腺サイズ／重量（超音波）
[000231] 殺処分時、固定時の肉眼的剖検及びカメラ／顕微鏡イメージング
[000232] 殺処分時の治療部位における組織学イメージング（Ｈ＆Ｅ）

【0198】

[000233] 表５は、ベースライン時（即ち動物がＳＲＦ１を投与を受ける前）並びにＳＲＦ１治療の４週間後及び１２週間後における超音波によって測定したときの前立腺容積（ｃｃ又はｃｍ^３）を示す。表５は、ＳＲＦ１治療後のベースラインに対する相対的な前立腺容積減少率（％）を示す。

【0199】

【表13】

【0200】

[000234] 本研究のＢＰＨイヌモデルは番号によって区別する。動物番号４５番、４６番、５０番及び５２番は、５ｍｇ薬物用量のＳＲＦ１の投与を受けた。ＢＰＨイヌ動物番号４２番及び４４番は、１０ｍｇ薬物用量の投与を受けた。前立腺容積は、治療から４週間及び１２週間で８０％も低下した（動物４４番）。例えば、動物５０番の前立腺容積は、７２．９％減少した（［（１０．６／３９．２）－１］×１００＝－７２．９％）。

【0201】

【表14】

【0202】

[000235] 表６は、ＳＲＦ１注射後（４及び１２週間）及びＳＲＦ１治療後（４及び１２週間）の、注射し、経直腸超音波によって測定した薬物用量（５ｍｇ及び１０ｍｇ）の関数としてのイヌ前立腺容積（ｃｃ）の平均変化平均値を示す。

【0203】

【表15】

【0204】

[000236] 表７は、ＳＲＦ１治療３０日後の様々な臓器及び組織における薬物濃度（μｇ／ｇ）の全体（Ｎ＝３）平均値及び標準偏差を示す。表７は、送達した２つの用量、５ｍｇ（Ｎ＝２）及び１０ｍｇ（Ｎ＝１）についての、ＳＲＦ１治療３０日後の様々な臓器及び組織における薬物濃度（μｇ／ｇ）の平均値（及び５ｍｇについて標準偏差）も示す。

【0205】

【表16】

【0206】

[000237] 表８は、ＳＲＦ１治療９０日後の様々な臓器及び組織における薬物濃度（μｇ／ｇ）の全体（Ｎ＝３）平均値及び標準偏差を示す。表８は、送達した２つの用量、５ｍｇ（Ｎ＝２）及び１０ｍｇ（Ｎ＝１）についての、ＳＲＦ１治療３０日後の様々な臓器及び組織における薬物濃度（μｇ／ｇ）の平均値（及び５ｍｇについて標準偏差）も示す。

【0207】

【表17】

【0208】

[000238] 表９は、イヌＢＰＨ前立腺の各々におけるＳＲＦ１注射後の組織病理学Ｈ＆Ｅ顕微鏡画像からの病理組織学的スコアリングを要約する。スコアリングは０～４の範囲である（０＝なし、１＝最小限、２＝軽度、３＝中等度及び４＝顕著／重度／完全）。時間の経過に伴う壊死及び炎症の最小限～中等度の値は、病理組織像に観察される壊死の局所薬物効果の証拠である。３０日～９０日の時間の経過に伴って解消する最小限～軽度の線維化は、前立腺容積の減少における薬物効果の証拠と見られる（ＳｔＤｅｖ＝標準偏差）。

【0209】

[000239] ＢＰＨ既往歴を有する血清テストステロン濃度が低下した高齢男性について、血清総テストステロン濃度が減少しても前立腺のサイズが減少しないことが公知である。Xia, B.-W. et al, Relationship between serum total testosterone and prostate volume in aging men, Scientific Reports, 11, 14122 (2021)を参照されたい。

【0210】

[000240] 先述のとおり、先行技術の方法は、ＢＰＨの減少において有効性を示し得るが、それらの方法では、他の範囲への薬物の漏洩又は拡散を考慮しつつその範囲を治療するためにより高い投薬量が必要であるため、より侵襲性の高い手技（動物試験に使用される針など、本明細書に開示されるとおりの送達器具を使用した局所治療と比べて）、拡散に起因した、より頻度の高い治療又は有害作用の可能性が高まる、より一般化したＢＰＨ治療のいずれかが必要となり得る。有害作用としては、排尿機能又は性機能の減退を挙げることができる。標的組織のみを標的化し、他のいずれも標的化しない（例えば、尿道を避ける）有効な治療を有することと、患者アクセプタンスのために低侵襲性の様式で手技を実施することとが望ましい。

【0211】

[000241] 先述のとおり、ＳＲＦ１の両方の注射容積は、表５及び表６に報告されるとおり、前立腺サイズの有意な減少を示した。加えて、図７及び図８に示されるとおり、血中に存在した全身薬物濃度が極めて低かったことから、この薬剤が標的組織に含まれたことが指摘された。本実施例（前臨床試験２）によれば、本開示に係る有効なＳＲＦ注射液は、（１）前立腺容積を３０及び９０日間の期間にわたって有意に減少させ、（２）実質的に全ての活性薬剤を標的組織に限定し、及び（３）有針シリンジを使用した一連の小さい単位容積としての送達が可能であることが指摘される。項目（２）に関して、他の公知のＢＰＨ治療用製品は、対照的に、その活性薬剤を著しく分散させることに言及しなければならない（全身薬物濃度は、図７～図８に示されるものよりもはるかに高い）。更に、本研究では、少なくとも約１０，０００という最高血漿中薬物濃度に対する前立腺３０日薬物濃度の高い比が指摘された。全体を通して既述のとおり、薬剤は、近傍の組織及び臓器に対して有害作用を引き起こし得るため、薬剤の拡散を制御することが重要である。加えて、ほとんどの先行技術の又は既存のＢＰＨ治療技法と対照的に、有効であるために必要なＳＲＦ注射液の容積が比較的小さい。本例（前臨床試験）では、ＳＲＦ１を含む組成物の単位容積は、前立腺の各側にわたる１～１０回の注射で１回の注射当たり１０～２００マイクロリットル又は前立腺の各側にわたる１～５回の注射で１回の注射当たり５０～１００マイクロリットルであった。先行技術のＢＰＨ治療手法は、薬物投薬量を増加させるため注射容積を最大化しようとする。しかしながら、ＳＲＦは、薬物が標的組織に維持されるため、それほど高い薬物投薬量が必要ではない。

【0212】

[000242] 以下では、ＢＰＨの治療に有用なＫＩＲ値である開示される実施形態を更に列挙する。

【0213】

[000243] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａ（０．３ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0214】

[000244] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0215】

[000245] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅ（０．３ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。ＰＬＧＡ８５１５Ｅの「Ｅ」は、エステルでキャッピングされていることを意味する。

【0216】

[000246] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0217】

[000247] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａ（０．７ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0218】

[000248] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅ（０．７ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0219】

[000249] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａ（０．３ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0220】

[000250] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅ（０．３ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0221】

[000251] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0222】

[000252] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅ（０．７ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0223】

[000253] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅ（０．３ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の５００マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0224】

[000254] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の５００マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0225】

[000255] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅ（０．７ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の５００マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0226】

[000256] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0227】

[000257] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ７５２５に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0228】

[000258] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ７５２５に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0229】

[000259] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ７５２５に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0230】

[000260] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ５０５０に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0231】

[000261] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ５０５０に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0232】

[000262] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇシロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ５０５０に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0233】

[000263] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａ（０．３ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0234】

[000264] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅ（０．３ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0235】

[000265] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅ（０．３ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0236】

[000266] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の５００マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0237】

[000267] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅ（０．７ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の５００マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0238】

[000268] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の８００マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0239】

[000269] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａ（０．７ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の８００マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0240】

[000270] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａ（０．７ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0241】

[000271] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅ（０．７ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0242】

[000272] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0243】

[000273] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0244】

[000274] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ７５２５に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0245】

[000275] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ７５２５に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0246】

[000276] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ７５２５Ａ（０．３ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0247】

[000277] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ７５２５Ｅ（０．３ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0248】

[000278] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ７５２５Ａ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0249】

[000279] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ７５２５Ｅ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0250】

[000280] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ７５２５Ａ（０．７ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0251】

[000281] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ７５２５Ｅ（０．７ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0252】

[000282] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ｅ（０．３ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0253】

[000283] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ａ（０．３ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0254】

[000284] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ｅ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0255】

[000285] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ａ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0256】

[000286] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ｅ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の５００マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0257】

[000287] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ａ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の５００マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0258】

[000288] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ５０５０に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0259】

[000289] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ５０５０に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0260】

[000290] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇエベロリムスが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ５０５０に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0261】

[000291] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0262】

[000292] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａ（０．３ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0263】

[000293] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅ（０．３ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0264】

[000294] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0265】

[000295] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0266】

[000296] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａ（０．７ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0267】

[000297] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅ（０．７ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0268】

[000298] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の５００マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0269】

[000299] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の５００マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0270】

[000300] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａ（０．７ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の５００マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0271】

[000301] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅ（０．７ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0272】

[000302] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0273】

[000303] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５０マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ７５２５に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0274】

[000304] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ７５２５に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0275】

[000305] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。２００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ７５２５に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0276】

[000306] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ａ（０．３ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の５００マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0277】

[000307] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。１００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ａ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の５００マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0278】

[000308] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ｅ（０．３ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0279】

[000309] ０．５ｍＬ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。５００マイクロリットルの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．５ｍＬの５０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ｅ（０．５ｄｌ／ｇ）に加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0280】

[000310] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの２０重量％ＰＬＧＡ５０５０Ａに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0281】

[000311] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの３０重量％ＰＬＧＡ５０５０Ａに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0282】

[000312] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの４０重量％ＰＬＧＡ５０５０Ａに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0283】

[000313] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの４０重量％ＰＬＧＡ５０５０Ａに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0284】

[000314] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの５０重量％ＰＬＧＡ５０５０Ａに加えた（＃ＳＲＦ１）。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0285】

[000315] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの５０重量％ＰＬＧＡ５０５０Ａに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0286】

[000316] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの２０重量％ＰＬＧＡ５０５０Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0287】

[000317] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの３０重量％ＰＬＧＡ５０５０Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0288】

[000318] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの４０重量％ＰＬＧＡ５０５０Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0289】

[000319] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの４０重量％ＰＬＧＡ５０５０Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0290】

[000320] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの５０重量％ＰＬＧＡ５０５０Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0291】

[000321] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの５０重量％ＰＬＧＡ５０５０Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0292】

[000322] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの２０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0293】

[000323] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの３０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0294】

[000324] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの４０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0295】

[000325] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの４０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0296】

[000326] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0297】

[000327] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ａに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0298】

[000328] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの２０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0299】

[000329] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの３０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0300】

[000330] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの４０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0301】

[000331] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの４０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0302】

[000332] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0303】

[000333] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの５０重量％ＰＬＧＡ８５１５Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0304】

[000334] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの２０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ａに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0305】

[000335] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの３０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ａに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0306】

[000336] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの４０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ａに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0307】

[000337] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの４０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ａに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0308】

[000338] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの５０重量％ＰＬＧＡ５０５０Ａに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0309】

[000339] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの５０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ａに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0310】

[000340] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．２５ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの２０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0311】

[000341] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの３０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0312】

[000342] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの４０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0313】

[000343] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの４０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0314】

[000344] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの５０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0315】

[000345] １．０８ｇ Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、０．５０ｇパクリタキセルが入ったバイアルに加え、溶解するまでボルテックスした。４００ｍｇの薬液を、雌型－雌型ルアーコネクタによるシリンジ間混合を用いてＮＭＰ溶液中の２．９ｇの５０重量％ＰＬＧＡ６５３５Ｅに加えた。１ｍＬシリンジ内の２５０マイクロリットルを深さマーカー付きの２０Ｇ×２０ｃｍ Chiba生検針にロードした。

【0316】

[000346] 以下に再掲する図１４Ａ及び図１４Ｂの表も参照されたい。

【0317】

【表18】

【0318】

【表19】

【0319】

[000347] 本開示の追加の態様を実施形態Ｅ１～Ｅ４８並びに以下の実施形態に示す。

【0320】

[000348] Ｅ１．前立腺内の位置に単位容積以下のＳＲＦを、有針シリンジを使用して分注することによるＢＰＨの治療用徐放性製剤（ＳＲＦ）であって、細胞静止薬又は細胞毒性薬と、グリコリド系生体吸収性コポリマーと、薬物及びコポリマーの溶解能を有する水溶性溶媒とを含む治療用徐放性製剤（ＳＲＦ）。

【0321】

[000349] Ｅ２．グリコリド系生体吸収性コポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０：５０）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（６５：３５）及びポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（８５：１５）の組から選択される、Ｅ１又はＥ１に従属するいずれかの実施形態に記載のＳＲＦ。

【0322】

[000350] Ｅ３．薬物及びコポリマーの溶解能を有する水溶性溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の組から選択される、Ｅ１又はＥ１に従属するいずれかの実施形態に記載のＳＲＦ。

【0323】

[000351] Ｅ４．細胞毒性薬は、パクリタキセル、ドセタキセル、タキサン、プロタキセル、ビンクリスチン、エトポシド、ノコダゾール、インジルビン、アントラサイクリン系誘導体、ダウノルビシン、ダウノマイシン、プリカマイシン、タウロムスチン、ボフムスチン及びプリカマイシン、イリノテカン及びドキソルビシン並びにこれらの組み合わせの組から選択される、Ｅ１又はＥ１に従属するいずれかの実施形態に記載のＳＲＦ。

【0324】

[000352] Ｅ６．グリコリド系生体吸収性コポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡの組から選択される、Ｅ１又はＥ１に従属するいずれかの実施形態に記載のＳＲＦ。

【0325】

[000353] Ｅ７．グリコリド系生体吸収性コポリマーは、２５～７５重量％の総濃度を有し、溶媒は、７５～２５重量％の総濃度を有し、及び細胞毒性薬又は細胞静止薬は、０．５重量％～３０重量％、１重量％～２０重量％又は２重量％～６重量％の総濃度を有する、Ｅ１又はＥ１に従属するいずれかの実施形態に記載のＳＲＦ。

【0326】

[000354] Ｅ８．組成物は、前立腺に注射されてから少なくとも１４日間又は３０～９０日の期間若しくは９０～１８０日の期間にわたって薬物を前立腺内に全て放出するように適合される、Ｅ１又はＥ１に従属するいずれかの実施形態に記載のＳＲＦ。

【0327】

[000355] Ｅ９．薬物は、最初の１ヵ月にわたって１０％～８５％を超えず、最初の３ヵ月にわたって２５％～９５％を超えず、及び／又は最初の６ヵ月にわたって５０重量％～１００％を超えない放出率を有する、Ｅ１又はＥ１に従属するいずれかの実施形態に記載のＳＲＦ。

【0328】

[000356] Ｅ１０．薬物は、組成物を前立腺内に注射してから最初の２４時間中に５重量％～５０重量％の放出率を有する、Ｅ１又はＥ１に従属するいずれかの実施形態に記載のＳＲＦ。

【0329】

[000357] Ｅ１１．グリコリド系生体吸収性コポリマーの粘度は、０．２～０．５ｄＬ／ｇ、又は０．２～０．４ｄＬ／ｇ、又は０．２～０．３ｄＬ／ｇであり、ＤＬ－ラクチドとグリコリドとの比は、５０／５０～８５／１５以下である、Ｅ１又はＥ１に従属するいずれかの実施形態に記載のＳＲＦ。

【0330】

[000358] Ｅ１２．細胞静止薬又は細胞毒性薬は、組成物の０．１～最大で１０重量％、１～１５％又は２０～３０重量％以下である、Ｅ１又はＥ１に従属するいずれかの実施形態に記載のＳＲＦ。

【0331】

[000359] Ｅ１３．溶媒は、Ｎ－メチル－ピロリドンを含み、薬物は、パクリタキセルであり、及びポリマーは、ＰＬＧＡである、Ｅ１又はＥ１に従属するいずれかの実施形態に記載のＳＲＦ。

【0332】

[000360] Ｅ１４．ＳＲＦは、前立腺に注射されてから少なくとも１４日間又は３０～９０日の期間若しくは９０～１８０日の期間にわたって薬物を前立腺内に放出するように適合される、Ｅ１又はＥ１に従属するいずれかの実施形態に記載のＳＲＦ。

【0333】

[000361] Ｅ１５．薬物は、ラパマイシン、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス又はゾタロリムスからなる細胞静止薬である、Ｅ１又はＥ１に従属するいずれかの実施形態に記載のＳＲＦ。

【0334】

[000362] Ｅ１６．薬物は、パクリタキセル又はドセタキセルを含む細胞毒性薬である、Ｅ１又はＥ１に従属するいずれかの実施形態に記載のＳＲＦ。

【0335】

[000363] Ｅ１７．ＳＲＦが前立腺に接触すると、ＳＲＦは、マイクロパーティクル、ナノ粒子、ロッド若しくはゲルの１つ以上の形状又はこれらの組み合わせのいずれかを有する固体材料を形成する、Ｅ１又はＥ１に従属するいずれかの実施形態に記載のＳＲＦ。

【0336】

[000364] Ｅ１８．前立腺容積ＰＶを治療するための装置であって、絶対粘度μを有し、及び少なくとも１単位容積ｖの量のＳＲＦを含む組成物と、シリンジであって、シリンジの外筒に組成物を収容し、長さＬ及び管径Ｄを有する針を含み、及び組成物と流体連通して置かれるように適合されたシリンジとを含み、シリンジは、少なくともｎの単位容積ｖを保持し、ｎは、ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連し、及びｎの単位容積は、ＢＰＨの治療のための総容積に等しく、装置は、１０～１０００、１０～３００又は４０～４００のＫＩＲを有し、ＫＩＲは、（μ）×（Ｌ）^２／（ｖＤ）×１０^（－６）として定義される、装置。

【0337】

[000365] Ｅ１９．μは、５００ｃＰ～６０００ｃＰである、Ｅ１８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の装置。

【0338】

[000366] Ｅ１９ｂ．μは、２００ｃＰ～５００ｃＰである、Ｅ１８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の装置。

【0339】

[000367] Ｅ２０．Ｌは、１０～２０ｃｍである、Ｅ１８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の装置。

【0340】

[000368] Ｅ２１．外筒は、５～５０又はより厳密には１０～３０の細長比を有する、Ｅ１８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の装置。

【0341】

[000369] Ｅ２２．針は、２００～４００又は２５０～３５０の細長比（Ｌ／Ｄ）を有する、Ｅ１８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の装置。

【0342】

[000370] Ｅ２３．針は、０．０２ｃｍ～約０．１２ｃｍ又はより厳密には０．０６ｃｍ～０．０８ｃｍの内径を有する、Ｅ１８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の装置。

【0343】

[000371] Ｅ２４．ｖは、０．０５ｍｌ～０．２ｍｌである、Ｅ１８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の装置。

【0344】

[000372] Ｅ２５．Ｌは、１５～２０ｃｍであり、外筒は、約１０及び３０の細長比を有し、針は、０．０６ｃｍ～約０．０８ｃｍの内径を有し、ｖは、０．０５ｍｌ～０．２ｍｌであり、及び粘度は、１０６５ｃＰ～４０００ｃＰである、Ｅ１８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の装置。

【0345】

[000373] Ｅ２６．シリンジ外筒は、シリンジ外筒内の組成物のデッドボリュームを除いて、２～１０単位容積の組成物を収容する、Ｅ１８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の装置。

【0346】

[000374] Ｅ２７．組成物は、４０～５０重量％の総濃度の生体吸収性ポリマー、８０～２０重量％、７５～２５重量％、６０～４０重量％の総濃度の溶媒及び０．５重量％～３０重量％、１重量％～２０重量％又は２重量％～６重量％の総濃度の薬物を含む、Ｅ１８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の装置。

【0347】

[000375] Ｅ２８．ＳＲＦの薬物は、最初の１ヵ月にわたって１０％～８５％以下、最初の３ヵ月にわたって２５％～９５％以下及び／又は最初の６ヵ月にわたって５０％～１００％以下の放出率を有する、Ｅ１８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の装置。

【0348】

[000376] Ｅ２９．薬物は、組成物を前立腺内に注射してから最初の２４時間中に５％～５０％の放出率を有する、Ｅ１８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の装置。

【0349】

[000377] Ｅ３０．ＳＲＦは、ＳＲＦの０．１～１０重量％以下、１０～１５重量％又は２０～３０重量％以下の細胞静止薬又は細胞毒性薬を含む、Ｅ１８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の装置。

【0350】

[000378] Ｅ３１．薬物は、シロリムス、ドセタキセル又はパクリタキセルである、Ｅ１８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の装置。

【0351】

[000379] Ｅ３２．薬物は、α遮断薬若しくは５α還元酵素阻害薬、コルチコステロイドなどの抗炎症薬及び／又は血管拡張薬を含む、Ｅ１８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の装置。

【0352】

[000380] Ｅ３３．溶媒は、Ｎ－メチル－ピロリドンを含み、薬物は、パクリタキセルであり、及びポリマーは、ＰＬＧＡである、Ｅ１８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の装置。

【0353】

[000381] Ｅ３４．ＫＩＲは、４０～４００である、Ｅ１８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の装置。

【0354】

[000382] Ｅ３５．前立腺容積ＰＶを治療するための装置であって、絶対粘度μを有し、及び少なくとも１単位容積ｖの量のＳＲＦを含む組成物と、シリンジであって、シリンジの外筒に組成物を収容し、長さＬ及び管径Ｄを有する針を含み、及び組成物と流体連通して置かれるように適合されたシリンジとを含み、シリンジは、少なくともｎの単位容積を保持し、ｎは、ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連し、Ｌは、１５～２０ｃｍであり、外筒は、約１０及び３０の細長比を有し、針は、０．０６ｃｍ～約０．０８ｃｍの内径を有し、ｖは、０．０５ｍｌ～０．１ｍｌであり、及びμは、１０６５ｃＰ～４０００ｃＰであり、装置は、（μ）×（Ｌ）^２／（ｖＤ）×１０^（－６）として定義される、１０～１０００のＫＩＲを有する、装置。

【0355】

[000383] Ｅ３６．ＫＩＲは、４０～４００である、請求項１８に記載の装置。

【0356】

[000384] Ｅ３７．シリンジ外筒は、シリンジ外筒内の組成物のデッドボリュームを除いて、２～１０単位容積の組成物を収容する、請求項１８に記載の装置。

【0357】

[000385] Ｅ３８．細胞毒性薬又は細胞静止薬と、グリコリド系生体吸収性コポリマーと、薬物及びコポリマーの溶解能を有する水溶性溶媒とを組み合わせてＢＰＨの治療用組成物を形成することを含む、作製方法。

【0358】

[000386] Ｅ３９．組成物は、有針シリンジ内に置かれたとき、ＫＩＲが１０～１０００である装置を形成する、Ｅ４８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の作製方法。

【0359】

[000387] Ｅ．４０．前立腺に送達されたときの組成物は、前立腺に総容積として送達されたときに効果のあるアウトカムをもたらす、Ｅ４８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の作製方法。

【0360】

[000388] Ｅ．４１．細胞毒性薬又は細胞静止薬、グリコリド系生体吸収性コポリマー及び水溶性溶媒は、有針シリンジの外筒内に置かれたときに組み合わされる、Ｅ４８又はそれに従属するいずれかの請求項に記載の作製方法。

【0361】

前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＫＩＲは、１０～３００、１００～９００、３００～６００、１０～１０００又は４０～４００である。

【0362】

[000389] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＴＺＵＬは、１．５ｃｍ～３．５ｃｍである。

【0363】

[000390] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＴＺＵＬは、２ｃｍであり、ｖは、０．０５ｍｌであり、及びｎは、３である。

【0364】

[000391] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ｎは、１～１０である。

【0365】

前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。

【0366】

[000392] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ｎは、２～６である。

【0367】

[000393] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物の単位容積ｖのｎ数は、ｎ＝ＴＺＵＬ／（１１×ｖ）であるようなものである。

【0368】

[000394] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物の単位容積ｖのｎ数は、ｎが前立腺容積ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連するようなものである。

【0369】

[000395] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＫＩＲは、１０～３００、１００～９００、３００～６００、１０～１０００又は４０～４００である。

【0370】

[000396] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジは、３００より大きい針細長比を有する。

【0371】

[000397] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジは、３００～１１００の針細長比を有する。

【0372】

[000398] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、５ｍｍより長い。

【0373】

[000399] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、９０°旋回させることができる。

【0374】

[000400] ハンドルを含む、請求項１１～３５のいずれか一項に記載の単位容積送達システム。

【0375】

[000401] 注射銃として構成される、請求項１１～３５のいずれか一項に記載の単位容積送達システム。

【0376】

[000402] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、デッドボリューム制御も含まれる。

【0377】

[000403] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、μは、１０６５ｃＰ～４０００ｃＰである。

【0378】

[000404] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｌは、１０～２０ｃｍである。

【0379】

[000405] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｌは、１５～２０ｃｍである。

【0380】

[000406] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、２５０～３５０の細長比（Ｌ／Ｄ）を有する。

【0381】

[000407] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、００．０６ｃｍ～０．０８ｃｍの内径を有する。

【0382】

[000408] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、シリンジ外筒は、シリンジ外筒内の組成物のデッドボリュームを除いて、２～１０単位容積の組成物を収容する。

【0383】

[000409] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、最初の１ヵ月にわたって１０％～８５％以下の放出率を有する。

【0384】

[000410] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、組成物を前立腺内に注射してから最初の２４時間中に５％～５０％の放出率を有する。

【0385】

[000411] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、０．１～１０重量％以下のシロリムス又はパクリタキセルを含む。

【0386】

[000412] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、α遮断薬、５α還元酵素阻害薬、抗炎症薬、血管拡張薬又はこれらの組み合わせを含む。

【0387】

[000413] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物中のグリコリド系生体吸収性コポリマーの濃度は、４０～５０重量％であり、溶媒の濃度は、２０～８０重量％であり、及び薬物の濃度は、０．５重量％～３０重量％である。

【0388】

[000414] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、生体吸収性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）である。

【0389】

[000415] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、Ｎ－メチル－ピロリドンである。

【0390】

[000416] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物は、シロリムス又はパクリタキセルである。

【0391】

[000417] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、
ＰＶは、２０～８０ｃｍ^３であり、
Ｌは、１５～２０ｃｍであり、
外筒は、約２００～４００の細長比を有し、
Ｄは、約０．０６ｃｍ～約０．０８ｃｍであり、
ｖは、０．０５ｍｌ～０．１ｍｌであり、及び
μは、１０６５ｃＰ～４０００ｃＰである。

【0392】

[000418] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、
ＰＶは、２０～２００ｃｍ^３であり、
Ｌは、１５～２０ｃｍであり、
外筒は、約２００～４００の細長比を有し、
Ｄは、約０．０６ｃｍ～約０．０８ｃｍであり、
ｖは、０．０５ｍｌ～０．１ｍｌであり、及び
μは、１０６５ｃＰ～４０００ｃＰである。

【0393】

[000419] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジは、尿道移行域に沿って複数の病変部を作り出す能力を有する針を含む。

【0394】

[000420] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジは、有針シリンジが組成物を注射することができる最大で２０個の側孔を含む。

【0395】

[000421] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジは、有針シリンジが組成物を注射することができる１０～２０個の側孔を含む。

【0396】

[000422] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジは、有針シリンジが組成物を注射することができる１２個の側孔を含む。

【0397】

[000423] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジは、大型２０Ｆｒ／６．７ｍｍＯＤで長さが２２ｃｍである。

【0398】

[000424] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、軟性である。

【0399】

[000425] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、硬性である。

【0400】

[000426] 針に接続するためのルアーポートを更に含む、請求項１１～６６のいずれか一項に記載の単位容積送達システム。

【0401】

[000427] 針を手動で回収するために開けるように構成される、請求項１１～６７のいずれか一項に記載の単位容積送達システム。

【0402】

[000428] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針長は、５ｍｍより長い。

【0403】

[000429] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針長は、約８ｍｍより長い。

【0404】

[000430] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、経直腸針である。

【0405】

[000431] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、経尿道針である。

【0406】

[000432] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、１８Ｇ針も含まれる。

【0407】

[000433] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、２０Ｇ針も含まれる。

【0408】

[000434] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、２０Ｇ針より細い針も含まれる。

【0409】

[000435] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、２２Ｇ針も含まれる。

【0410】

[000436] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、２３Ｇ針も含まれる。

【0411】

[000437] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、２５Ｇ針も含まれる。

【0412】

[000438] 針は、長さ１ｍｍ～３５ｃｍである、請求項１１～７２のいずれか一項に記載の単位容積送達システム。

【0413】

[000439] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、長さ４ｍｍ～２０ｃｍである。

【0414】

[000440] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、２０Ｇ×２０ｃｍ経直腸針も含まれる。

【0415】

[000441] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、２０Ｇ×２０ｃｍ経直腸針も含まれる。

【0416】

[000442] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、硬性である。

【0417】

[000443] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、軟性である。

【0418】

[000444] Cookの４５ｃｍ長さの針を含む、請求項１１～７２のいずれか一項に記載の単位容積送達システム。

【0419】

[000445] ２３Ｇ ８ｍｍ長さの針を含む、請求項１１～７２のいずれか一項に記載の単位容積送達システム。

【0420】

[000446] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、Storrs、Olympus又はAmbu軟性膀胱鏡も含まれる。

【0421】

[000447] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、軟性鏡も含まれる。

【0422】

[000448] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、光学硬性膀胱鏡に結合するように構成されたボタンを有する中空プラスチック製ハンドルも含まれる。

【0423】

[000449] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、尿道に到達するための先の曲がった細長い経尿道針も含まれる。

【0424】

[000450] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、基端側にある針のためのルアーポートも含まれる。

【0425】

[000451] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ハンドルがなおも回転可能な状態でシリンジを所定位置に固定して保つプラスチック製シリンジ支持体も含まれる。

【0426】

[000452] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、回転可能である。

【0427】

[000453] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、追加の注射のためのシリンジ及びルアーポートを介して回転可能である。

【0428】

[000454] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、単位容積送達システムは、射出成形で作られる。

【0429】

[000455] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、市販の軟性膀胱鏡の流体ポートの内側に置かれた長い軟性針も含まれる。

【0430】

[000456] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、５ｍｍ以上の長さの曲がった針先も含まれる。

【0431】

[000457] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、１０ｍｍ以上の長さの曲がった針先も含まれる。

【0432】

[000458] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジのプランジャに結合したカラーであって、単一の単位容積を分注するように構成されるカラーも含まれる。

【0433】

[000459] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジのプランジャに結合したカラーであって、総容積を分注するように構成されるカラーも含まれる。

【0434】

[000460] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、送達される単位容積毎にプランジャに係合するラチェット式システムも含まれる。

【0435】

[000461] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、本明細書において、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、
[000462] 本明細書に示される単位容積送達システムを提供することと、ＢＰＨの治療に効果のあるアウトカムを生じるように、組成物の総容積を、単位容積送達システムを用いて前立腺に分注することであって、単位容積以下の組成物を、有針シリンジを使用して前立腺の第１の前立腺位置に分注することとを含む、分注することとを含む方法が示される。

【0436】

[000463] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、本方法は、有針シリンジを前立腺内の第２の位置に置き、及び１単位容積以下の組成物を前立腺の第２の位置に分注するステップを含む。

【0437】

[000464] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、本方法は、対応するｎ個の前立腺位置において前立腺を治療するために前立腺に注射される単位容積ｖを超えない容積を複数ｎ含み、ｎ＝ＴＺＵＬ／（１１×ｖ）である。

【0438】

[000465] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、方法は、対応するｎ個の前立腺位置において前立腺を治療するために前立腺に注射される単位容積ｖを超えない容積を複数ｎ含み、ｎは、前立腺容積ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連し、単位容積の合計は、前立腺容積ＰＶについての総容積である。

【0439】

[000466] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジは、少なくともｎの単位容積を保持する外筒を含み、ｎは、２～１０の整数であり、
[000467] 前立腺サイズが２０～４０グラムであるとき、ｎは、２～４であり、
前立腺サイズが４０～６０グラムであるとき、ｎは、２～６であり、
前立腺サイズが６０～８０グラムであるとき、ｎは、４～８であり、及び
前立腺サイズが８０グラム以上であるとき、ｎは、６～１０である。

【0440】

[000468] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、単位容積は、０．０５ｍｌ～０．５ｍｌ、０．０５ｍｌ～０．１ｍｌ、０．１～０．２ｍｌ又は０．０５～０．２ｍｌである。

【0441】

[000469] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、４体積％～１５体積％の細胞毒性薬又は細胞静止薬を有する。

【0442】

[000470] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細胞毒性薬又は細胞静止薬は、パクリタキセル、シロリムス、ドセタキセル、エベロリムス、カルムスチン、マイトマイシン、タクロリムス及びテムシロリムスからなる群から選択される。

【0443】

[000471] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細胞毒性薬は、ドセタキセル又はパクリタキセルである。

【0444】

[000472] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細胞静止薬は、シロリムスである。

【0445】

[000473] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＴＺＵＬを測定し、及びＴＺＵＬに基づき、前立腺のそれぞれの複数の位置で前立腺に分注するための組成物の単位容積ｖの総数を選択するステップであって、単位容積の合計は、総容積にほぼ等しい、ステップも含まれる。

【0446】

[000474] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、前立腺サイズを測定し、及び前立腺サイズに基づき、ＢＰＨを治療するための組成物の総容積を選択するステップも含まれ、選択することは、前立腺のそれぞれの複数の位置で前立腺に分注するための組成物の単位容積の数を選択することを含み、単位容積の合計は、総容積にほぼ等しい。

【0447】

[000475] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、前立腺サイズは、前立腺容積又は前立腺重量であり、前立腺容積又は前立腺重量は、超音波イメージングによって測定される。

【0448】

[000476] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、α遮断薬若しくは５α還元酵素阻害薬又は抗炎症薬を更に含む。

【0449】

[000477] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、グリコリド系生体吸収性コポリマーは、ラクチド対グリコリドのモル比が５０：５０であるポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ラクチド対グリコリドのモル比が６５：３５であるポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、及びラクチド対グリコリドのモル比が７５：２５であるポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、及びラクチド対グリコリドのモル比が８５：１５であるポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）の組から選択される。

【0450】

[000478] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物及びコポリマーの溶解能を有する水溶性溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びこれらの組み合わせの組から選択される。

【0451】

[000479] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、グリコリド系生体吸収性コポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡの組から選択される。

【0452】

[000480] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、グリコリド系生体吸収性コポリマーは、３０～５０重量％の総濃度を有し、溶媒は、５０～３０重量％の総濃度を有し、及び細胞毒性薬又は細胞静止薬は、０．５重量％～３０重量％、１重量％～２０重量％又は２重量％～６重量％の総濃度を有する。

【0453】

[000481] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物は、組成物を前立腺内に注射してから最初の２４時間中に５％～５０％の放出率を有する。

【0454】

[000482] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、Ｎ－メチル－ピロリドンを含み、薬物は、パクリタキセルであり、及びポリマーは、ＰＬＧＡである。

【0455】

[000483] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、単位容積は、０．０５ｍｌ～０．２ｍｌである。

【0456】

[000484] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、複数の単位容積は、ＢＰＨの治療のための総容積に等しい。

【0457】

[000485] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、４体積％～１５体積％の細胞毒性薬又は細胞静止薬を有し、細胞毒性薬は、ドセタキセル又はパクリタキセルであり、及び細胞静止薬は、シロリムスである。

【0458】

[000486] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物の単位容積のｎ数であり、ｎは、ＴＺＵＬとｎ＝ＴＺＵＬ／（１１×ｖ）として関連する。

【0459】

[000487] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＢＰＨの治療について、単位容積の複数ｎは、前立腺容積ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連する。

【0460】

[000488] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、抗炎症薬は、コルチコステロイド、血管拡張薬及びこれらの組み合わせから選択される。

【0461】

[000489] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、以下の活性薬剤が組み合わせで投与され得、本明細書に示される方法、器具及び装置である。

【0462】

[000490] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、限定されないが、リドカイン、キシロカイン、ブピポカイン、ブピバカイン、コカイン、ロピバカイン、メピバカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、トリメカイン、カルチカイン、アルチカイン、リドカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、プロカイン、テトラカイン、クロロプロカイン及びこれらの組み合わせなど、鎮痛薬又は疼痛薬物療法も含まれる。

【0463】

[000491] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、限定されないが、デュタステリド及びフィナステリドなど、５α還元酵素阻害薬も含まれる。

【0464】

[000492] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、限定されないが、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、タムスロシン、アルフゾシン、シロドシン、フェノキシベンザミン、ビベグロン、β３アドレナリン作動性受容体作動薬、ミラベグロン及びトルテロジンなど、α遮断薬及び平滑筋細胞弛緩薬も含まれる。

【0465】

[000493] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、限定されないが、フルチカゾンフロ酸エステル、フロ酸モメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ＮＳＡＩＤｓ、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナク－ミソプロストール、セレコキシブ、ピロキシカム、インドメタシンメロキシカム、ケトプロフェン、スリンダク、ジフルニサル、ナブメトン、オキサプロジン、トルメチン、サルサラート、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸及び他のＣＯＸ－２阻害薬並びにこれらの組み合わせなど、抗炎症薬も含まれる。

【0466】

[000494] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、限定されないが、アトロピン、ベラドンナアルカロイド、ベンズトロピンメシル酸塩、クリジニウム、シクロペントラート、ダリフェナシン、ジサイクロミン、ジフェンヒドラミン、フェソテロジン、フラボキサート、グリコピロレート、ホマトロピン臭化水素酸塩、ヒヨスチアミン、イプラトロピウム、オルフェナドリン、オキシブチニン、プロパンテリン、スコポラミン、メトスコポラミン、ソリフェナシン、サクシニルコリン、チオトロピウム、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、トロスピウム、ベクロニウムなど、抗コリン薬も含まれる。

【0467】

[000495] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、限定されないが、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸塩、セファレキシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、アジスロマイシン、レボフロキサシン、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、テトラサイクリン（系薬）、ミノサイクリン、チゲサイクリン、ドキシサイクリン、リファンピン、トリクロサン、クロルヘキシジン、ペニシリン（系薬）、アミノグリコシド系薬、キノロン系薬、フルオロキノロン系薬、バンコマイシン、ゲンタマイシン、セファロスポリン（系薬）、カルバペネム系薬、イミペネム、エルタペネム、抗菌ペプチド系薬、セクロピン－メリチン、マガイニン、ダーマセプチン、カテリシジン、α－デフェンシン系薬及びα－プロテグリン系薬など、抗真菌薬、抗微生物薬、抗生物質及び抗菌薬も含まれる。

【0468】

[000496] 抗真菌剤としては、一部の実施形態では、限定されないが、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ビホナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、サペルコナゾール、ボリコナゾール、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、グリセオフルビン、ハロプロジン、ブテナフィン、トルナフタート、ナイスタチン、シクロヘキサミド、シクロピロクス、フルシトシン、テルビナフィン及びアムホテリシンＢが挙げられる。

【0469】

[000497] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、限定されないが、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、プロピベリン、オキシブチニン、トロスピウム及び塩化物など、抗ムスカリン作用薬も含まれる。

【0470】

[000498] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、限定されないが、カプサイシン及びボトックスなど、他の薬物も含まれる。

【0471】

[000499] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、単一の薬物が利用され得る。

【0472】

[000500] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、様々な薬物の組み合わせが利用され得る。

【0473】

[000501] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、エンザルタミド（非ステロイド系抗アンドロゲン薬）及び酢酸アビラテロン（ザイティガ）などの薬物も含まれる。

【0474】

一部の実施形態では、本明細書において、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、
細胞毒性薬又は細胞静止薬と、グリコリド系生体吸収性コポリマーと、薬物及びコポリマーの溶解能を有する水溶性溶媒とを含む組成物を収容する有針シリンジを使用することと、
ＢＰＨの治療に効果のあるアウトカムを生じるように、組成物の総容積を前立腺に分注することであって、単位容積以下の組成物を、有針シリンジを使用して前立腺の第１の前立腺位置に分注することを含む、分注することと
を含む方法が示される。

【0475】

[000502] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、本方法は、有針シリンジと組成物とを含む装置を使用することであって、装置は、１０～１０００、１０～３００又は４０～４００のＫＩＲを有する、使用することを含む。

【0476】

[000503] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジを前立腺内の第２の位置に置き、及び装置を使用して、１単位容積以下の組成物を前立腺の第２の位置に分注するステップである。

【0477】

[000504] 複数ｎの単位容積ｖ以下のものは、対応するｎ個の前立腺位置において前立腺を治療するために前立腺に注射され、ｎは、前立腺容積ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連し、単位容積の複数のｎの合計は、前立腺容積ＰＶについての総容積である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【0478】

[000505] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジは、
前立腺サイズが２０～４０グラムであるとき、ｎが２～４であり、
前立腺サイズが４０～６０グラムであるとき、ｎが２～６であり、
前立腺サイズが６０～８０グラムであるとき、ｎが４～８であり、及び
前立腺サイズが８０グラム以上であるとき、ｎが６～１０である
ように、少なくともｎの単位容積を保持する外筒を含む。

【0479】

[000506] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、単位容積は、０．０５ｍｌ～０．５ｍｌ、０．０５ｍｌ～０．１ｍｌ、０．１～０．２ｍｌ又は０．０５～０．２ｍｌである。

【0480】

[000507] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、４体積％～１５体積％の細胞毒性薬又は細胞静止薬を有する。

【0481】

[000508] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細胞毒性薬は、ドセタキセル又はパクリタキセルである。

【0482】

[000509] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細胞静止薬は、シロリムスである。

【0483】

[000510] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、前立腺サイズを測定し、及び前立腺サイズに基づき、ＢＰＨを治療するための組成物の総容積を選択するステップであって、選択することは、前立腺のそれぞれの複数の位置で前立腺に分注するための組成物の単位容積の数を選択することを含み、単位容積の合計は、総容積にほぼ等しい、ステップである。

【0484】

[000511] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、前立腺容積又は重量は、超音波イメージングによって測定される。

【0485】

[000512] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、α遮断薬若しくは５α還元酵素阻害薬、コルチコステロイドなどの抗炎症薬及び／又は血管拡張薬を更に含む。

【0486】

[000513] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、グリコリド系生体吸収性コポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０：５０）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（６５：３５）、及びポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（７５：２５）、及びポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（８５：１５）の組から選択される。

【0487】

[000514] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物及びコポリマーの溶解能を有する水溶性溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）並びにこれらの組み合わせの組から選択される。

【0488】

[000515] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、グリコリド系生体吸収性コポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡの組から選択される。

【0489】

[000516] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、グリコリド系生体吸収性コポリマーは、３０～５０重量％の総濃度を有し、溶媒は、５０～３０重量％の総濃度を有し、及び細胞毒性薬又は細胞静止薬は、０．５重量％～３０重量％、１重量％～２０重量％又は２重量％～６重量％の総濃度を有する。

【0490】

[000517] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物は、組成物を前立腺内に注射してから最初の２４時間中に５％～５０％の放出率を有する。

【0491】

[000518] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、Ｎ－メチル－ピロリドンを含み、薬物は、パクリタキセルであり、及びポリマーは、ＰＬＧＡである。

【0492】

[000519] 一部の実施形態では、本明細書において、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、
[000520] 細胞毒性薬又は細胞静止薬と、グリコリド系生体吸収性コポリマーと、薬物及びコポリマーの溶解能を有する水溶性溶媒とを含む組成物を収容する有針シリンジを含む装置を使用することであって、組成物は、絶対粘度μを有し、有針シリンジは、内径Ｄの針長Ｌを有する、使用することと、
[000521] 複数の単位容積ｖの組成物を、有針シリンジを使用して前立腺におけるそれぞれの複数の異なる位置に分注することと
を含み、
[000522] 単位容積は、０．０５ｍｌ～０．２ｍｌであり、
[000523] 複数の単位容積は、ＢＰＨの治療のための総容積に等しく、
[000524] 装置は、１０～３００又は４０～４００のＫＩＲを有し、ＫＩＲは、

【数4】

として定義される、方法が記載される。

【0493】

[000525] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、４体積％～１５体積％の細胞毒性薬又は細胞静止薬を有し、細胞毒性薬は、ドセタキセル又はパクリタキセルであり、及び細胞静止薬は、シロリムスである。

【0494】

[000526] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＢＰＨの治療について、単位容積の複数ｎは、前立腺容積ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連する。

【0495】

[000527] 一部の実施形態では、本明細書において、前立腺容積ＰＶを治療するための装置であって、
絶対粘度μを有し、及び少なくとも１単位容積ｖの量のＳＲＦを含む組成物と、
シリンジであって、シリンジの外筒に組成物を収容し、長さＬ及び管径Ｄを有する針を含み、及び組成物と流体連通して置かれるように適合されたシリンジと
を含み、
シリンジは、少なくともｎの単位容積ｖを保持し、ｎは、ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連し、及びｎの単位容積は、ＢＰＨの治療のための総容積に等しく、
装置は、１０～１０００、１０～３００又は４０～４００のＫＩＲを有し、ＫＩＲは、（μ）×（Ｌ）^２／（ｖＤ）×１０^（－６）として定義される、装置が示される。

【0496】

[000528] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、μは、５００ｃＰ～６０００ｃＰである。

【0497】

[000529] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｌは、１０～２０ｃｍである。

【0498】

[000530] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、外筒は、５～５０又はより厳密には１０～３０の細長比を有する。

【0499】

[000531] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、２００～４００又は２５０～３５０の細長比（Ｌ／Ｄ）を有する。

【0500】

[000532]
[000533] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、０．０２ｃｍ～約０．１２ｃｍ又はより厳密には０．０６ｃｍ～０．０８ｃｍの内径を有する。

【0501】

[000534]
[000535] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ｖは、０．０５ｍｌ～０．２ｍｌである。

【0502】

[000536] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｌは、１５～２０ｃｍであり、
[000537] 外筒は、約１０及び３０の細長比を有し、
[000538] 針は、０．０６ｃｍ～約０．０８ｃｍの内径を有し、
[000539] ｖは、０．０５ｍｌ～０．２ｍｌであり、及び
[000540] 粘度は、１０６５ｃＰ～４０００ｃＰである。

【0503】

[000541] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、シリンジ外筒は、シリンジ外筒内の組成物のデッドボリュームを除いて、２～１０単位容積の組成物を収容する。

【0504】

[000542] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、
[000543] ４０～５０重量％の総濃度の生体吸収性ポリマー、８０～２０重量％、７５～２５重量％、６０～４０重量％の総濃度の溶媒及び０．５重量％～３０重量％、１重量％～２０重量％又は２重量％～６重量％の総濃度の薬物
を含む。

【0505】

[000544] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＳＲＦの薬物は、最初の１ヵ月にわたって１０％～８５％以下、最初の３ヵ月にわたって２５％～９５％以下及び／又は最初の６ヵ月にわたって５０％～１００％以下の放出率を有する。

【0506】

[000545] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物は、組成物を前立腺内に注射してから最初の２４時間中に５％～５０％の放出率を有する。

【0507】

[000546] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＳＲＦは、ＳＲＦの０．１～１０重量％以下、１０～１５重量％又は２０～３０重量％以下の細胞静止薬又は細胞毒性薬を含む。

【0508】

[000547] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物は、シロリムス、ドセタキセル又はパクリタキセルである。

【0509】

[000548] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物は、α遮断薬若しくは５α還元酵素阻害薬、コルチコステロイドなどの抗炎症薬及び／又は血管拡張薬を含む。

【0510】

[000549] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、Ｎ－メチル－ピロリドンを含み、薬物は、パクリタキセルであり、及びポリマーは、ＰＬＧＡである。

【0511】

[000550] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＫＩＲは、４０～４００である。

【0512】

[000551] 一部の実施形態では、本明細書において、前立腺容積ＰＶを治療するための装置であって、
[000552] 絶対粘度μを有し、及び少なくとも１単位容積ｖの量のＳＲＦを含む組成物、
[000553] シリンジであって、シリンジの外筒に組成物を収容し、シリンジ長さＬ及び管径Ｄを有する針を含み、及び組成物と流体連通して置かれるように適合されたシリンジ
を含み、
[000554] シリンジは、少なくともｎの単位容積を保持し、ｎは、ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連し、
Ｌは、１５～２０ｃｍであり、
外筒は、約１０及び３０の細長比を有し、
針は、０．０６ｃｍ～約０．０８ｃｍの内径を有し、
ｖは、０．０５ｍｌ～０．１ｍｌであり、及び
μは、１０６５ｃＰ～４０００ｃＰであり、
装置は、（μ）×（Ｌ）^２／（ｖＤ）×１０^（－６）として定義される、１０～１０００のＫＩＲを有する、装置が示される。

【0513】

[000555] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＫＩＲは、４０～４００である。

【0514】

[000556] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、シリンジ外筒は、シリンジ外筒内の組成物のデッドボリュームを除いて、２～１０単位容積の組成物を収容する。

【0515】

[000557] 一部の実施形態では、本明細書において、シリンジから漸増投薬量を提供するためのガイドであって、ガイドに結合されたシリンジは、外筒と、外筒から延在する指かけ部と、外筒に対して移動可能なプランジャとを含み、ガイドは、
（ａ）第１の端部と第２の端部との間で中心軸に沿って延在する本体であって、内部空間を画定し、
（１）外壁と、
（２）外壁の半径方向内側に配置された内壁と、
（３）内壁から内部空間内に延在する複数の戻り止めであって、本体の中心軸に沿って互いに離間される複数の戻り止めと
を含む本体、
（ｂ）本体の第２の端部における指かけ部留め部分であって、外筒が本体に対して移動することを防止するためにシリンジの指かけ部に係合するように構成される指かけ部留め部分
を含むガイドが示される。
[000558] ここで、ガイドにシリンジが提供されると、プランジャが本体の内部空間内に延在し、プランジャが外筒に対して移動されると、複数の戻り止めのうちの第１の戻り止めがプランジャに係合して、プランジャが外筒に対して移動するのに抵抗するように構成され、プランジャは、複数の戻り止めのうちの第１の戻り止めを越えて、複数の戻り止めのうちの第２の戻り止めまで移動可能である。

【0516】

[000559] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、指かけ部留め部分は、アパーチャとして提供され、アパーチャは、外壁と内壁との間で本体を通して延在し、ガイドにシリンジが提供されると、指かけ部は、アパーチャを通して及び本体から離れて延在する。

【0517】

[000560] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、指かけ部留め部分は、翼部として提供され、翼部は、本体の外壁から半径方向外側に延在し、ガイドにシリンジが提供されると、翼部は、指かけ部を少なくとも部分的に囲い込む。

【0518】

[000561] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、本体は、第１の部分と第２の部分とを含み、ガイドを第１の状態と第２の状態との間で移行させるため第２の部分が第１の部分に対して移動可能であり、第１の状態は、本体に対する外筒の相対的な移動を可能にし、第２の状態は、本体に対して外筒が移動することを防止する。

【0519】

[000562] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、第１の部分及び第２の部分は、ヒンジによって一体に接続され、及び本体は、ガイドを第２の状態に維持するためのスナップ式コネクタを含む。

【0520】

[000563] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、第１の部分及び第２の部分は、個別の構成部品であり、本体は、第２の部分を第１の部分に固定するためのスナップ式コネクタを含み、第２の部分が第１の部分に固定されているとき、ガイドは、第２の状態にある。

【0521】

[000564] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、本体の中心軸に沿った第１の戻り止めと第２の戻り止めとの間の第１の距離（ＬＤＣ）は、外筒内に収容された組成物の１単位容積（ｖ）に対応する。

【0522】

[000565] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、シリンジの外筒は、内径（ｄ）を有し、及び第１の距離（ＬＤＣ）は、単位容積（ｖ）に比例し、第１の距離ＬＤＣは、以下として定義される
[000566] ＬＤＣ＝［４／（πｄ^２）］ｖ。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、戻り止めは、プランジャが第１の距離を移動したことを使用者に知らせるための触覚フィードバックを提供するように構成される。

【0523】

[000567] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、戻り止めは、プランジャが第１の距離を移動したことを使用者に知らせるための音響フィードバックを提供するように構成される。

【0524】

[000568] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、プランジャは、ヘッドを含み、及び複数の戻り止めは、第１の戻り止めと第２の戻り止めとの間に位置する第３の戻り止めを含み、本体の中心軸に沿った第１の戻り止めと第３の戻り止めとの間の第２の距離と、本体の中心軸に沿った第３の戻り止めと第１の戻り止めとの間の第３の距離とは、両方ともヘッドの厚さに等しく、任意選択で、又は距離は、ヘッドを戻り止め間に保持しておくような距離であり、上又は下のいずれかの戻り止めから移動した場合、ヘッドが戻り止め間にあるその位置から移動したことを示す触覚又は可聴音がある。

【0525】

[000569] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、内壁は、第１の外接範囲を有し、及びプランジャは、第２の外接範囲を有するヘッドを含み、第２の外接範囲は、第１の第２の外接範囲よりも小さい。

【0526】

[000570] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、内壁は、第１の外接範囲を有し、及びプランジャは、第２の外接範囲を有するヘッドを含み、第２の外接範囲は、第１の第２の外接径よりも小さい。

【0527】

[000571] 外筒に対するプランジャの移動の抵抗は、戻り止めとプランジャのヘッドとの間の係合によって提供される、請求項４２～５２のいずれか一項に記載のガイド。

【0528】

[000572] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、プランジャは、ヘッドを含み、ヘッドは、角丸長方形の構成を有し、及び本体の内壁の断面は、プランジャのヘッドの角丸長方形の構成の少なくとも一部を近似する。

【0529】

[000573] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、戻り止めは、角丸長方形の構成の少なくとも一部のみ、任意選択で本体の内壁の湾曲部分のみに提供される。

【0530】

[000574] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、本体は、脆弱部分を含み、脆弱部分は、プランジャヘッドを戻り止め間で強制的に移動されるとき、本体をプランジャヘッドから離れて撓ませるように構成される。

【0531】

[000575] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、脆弱部分は、外壁と内壁との間で本体を通して延在するスロットとして提供され、スロットは、プランジャヘッドが戻り止め間で強制的に移動されるときに加えられる外向きの圧力に対する本体の抵抗を弱めるように配置される。

【0532】

[000576] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、脆弱部分は、本体を通して延在するのでない厚さが減少した部分として提供される。

【0533】

[000577] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、厚さが減少した部分は、本体の中心軸と実質的に平行に延在する。

【0534】

[000578] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、本体は、切欠き部分を含み、切欠き部分は、本体の終端端部から第１の端部に向かって延在し、切欠き部分は、単位容積の分注時にプランジャヘッドを外筒に向かって移動させるためシリンジを操作している使用者の指のための隙間を提供するように構成される。

【0535】

[000579] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、シリンジは、ガイドに提供され、シリンジの外筒の一部は、本体に配置される。

【0536】

[000580] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、本体は、内壁から内部空間内に延在する複数のバンパーを更に含み、バンパーは、本体に配置されたシリンジの外筒の一部に係合して外筒が本体に対して移動することを防止するように構成される。

【0537】

[000581] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ガイドは、有針シリンジ組立体のシリンジ外筒の上に固定可能な単体の組立体である。

【0538】

[000582] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ガイドは、組成物の単位容積ｖを複数の数ｎ含み、ｎは、ＴＺＵＬとｎ＝ＴＺＵＬ／（１１×ｖ）として関連し、組成物は、細胞毒性薬又は細胞静止薬粉末と、グリコリド系生体吸収性コポリマーと、水溶性溶媒とを含む。

【0539】

[000583] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ガイドは、組成物の単位容積を複数の数ｎ含み、ｎは、前立腺容積ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連し、組成物は、細胞毒性薬又は細胞静止薬粉末と、グリコリド系生体吸収性コポリマーと、水溶性溶媒とを含む。

【0540】

[000584] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＴＺＵＬは、１．５ｃｍ～３．５ｃｍである。

【0541】

[000585] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＴＺＵＬは、２ｃｍであり、ｖは、０．０５ｍｌであり、及びｎは、３である。

【0542】

[000586] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ガイドは、デッドボリューム制御を含む。

【0543】

[000587] 一部の実施形態では、本明細書において、第１の組成物を第２の組成物と混合するように構成された送達器具であって、
第１の端部と第２の端部との間に延在する外筒であって、外筒の第１の端部は、針への取付けのために適合される、外筒と、
外筒内に配置されたセプタムであって、外筒を第１のチャンバと第２のチャンバとに分割し、第１のチャンバは、第１の組成物を受け入れ、第２のチャンバは、第２の組成物を受け入れる、セプタムと、
外筒の第２の端部から延在するプランジャであって、外筒に対して移動可能であり、セプタムを壊して、第１の組成物が第２の組成物と混合して混合物を形成することを可能にし、及び混合物を外筒の第１の端部から針内に押し込むように構成されるプランジャと
を含む送達器具が示される。

【0544】

[000588] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ガイドは、外筒内に配置された穿孔部材を含み、穿孔部材は、セプタムを壊すように構成される。

【0545】

[000589] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、プランジャは、穿孔部材に係合して、穿孔部材を外筒に対して移動させてセプタムを壊す。

【0546】

[000590] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、プランジャは、第１の端部と第２の端部との間に延在するシャフト部分を含み、ピストンは、シャフト部分の第１の端部に提供され、ピストンは、外筒の内表面と密閉係合する。

【0547】

[000591] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ピストンは、セプタムに係合してセプタムを壊す。

【0548】

[000592] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ガイドは、外筒内に配置された穿孔部材を含み、穿孔部材は、セプタムを壊すように構成され、ピストンは、穿孔部材に係合して、穿孔部材を外筒に対して移動させてセプタムを壊す。

【0549】

[000593] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、シャフト部分の第２の端部にヘッドが提供され、ヘッドは、第１の外接径を有し、及びシャフト部分は、第２の外接径を有し、第１の外接径は、第２の外接径よりも大きい。

【0550】

[000594] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ガイドは、指かけ部を含み、指かけ部は、外筒の外表面から延在し、外筒の中心軸に対して横方向の第１の軸に沿って延在する。

【0551】

[000595] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、第１の組成物は、細胞毒性薬又は細胞静止薬粉末を含み、第２の組成物は、グリコリド系生体吸収性コポリマー及び水溶性溶媒を含む。

【0552】

[000596] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細胞毒性薬又は細胞静止薬粉末は、パクリタキセル、シロリムス、ドセタキセル、エベロリムス、カルムスチン、マイトマイシン、タクロリムス又はテムシロリムスである。

【0553】

[000597] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、グリコリド系生体吸収性コポリマー及び水溶性溶媒は、ＰＬＧＡ及びＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。

【0554】

[000598] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細胞毒性薬又は細胞静止薬は、パクリタキセルであり、グリコリド系生体吸収性コポリマーは、ＰＬＧＡ８５１５であり、及び水溶性溶媒は、ＮＭＰである。

【0555】

[000599] 一部の実施形態では、本明細書において、請求項４２～７０のいずれか一項に記載のガイド又は請求項７１～８２のいずれか一項に記載の送達器具と、その使用説明書とを含むキットが示される。

【0556】

[000600] 一部の実施形態では、本明細書において、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジであって、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つは、細胞毒性薬又は細胞静止薬粉末を含む組成物を含み、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つは、グリコリド系生体吸収性コポリマーと水溶性溶媒とを含む組成物を含む、プレフィルドシリンジと、プレフィルドシリンジの混合に関する説明書とを含むキットが示される。

【0557】

[000601] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、プレフィルドシリンジの混合に関する説明書は、組成物の少なくとも１単位容積ｖ以上が入った有針シリンジ組立体をどのように提供するかを指示し、組成物は、細胞毒性薬又は細胞静止薬と、グリコリド系生体吸収性コポリマーと、水溶性溶媒とを含み、有針シリンジ組立体は、１５～１２００のＫ注射液比（ＫＩＲ）を有し、ＫＩＲは、

【数5】

（式中、有針シリンジは、針長Ｌ及び管径Ｄを有し、μは、組成物の絶対粘度である）
として定義される。

【0558】

[000602] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細胞毒性薬又は細胞静止薬の一方は、パクリタキセル、シロリムス、ドセタキセル、エベロリムス、カルムスチン、マイトマイシン、タクロリムス又はテムシロリムスから選択される。

【0559】

[000603] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、グリコリド系生体吸収性コポリマー及び水溶性溶媒は、ＰＬＧＡ及びＮＭＰを含む。

【0560】

[000604] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、単位容積以下の組成物を、有針シリンジを使用して前立腺の第１の前立腺位置に分注することを含め、ＢＰＨの治療に効果のあるアウトカムをもたらすため前立腺に組成物の少なくとも１つ又は複数の単位容積ｖを分注することに関する説明書を含む。

【0561】

[000605] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジのうちの２つを接合するためのアダプターを含む。

【0562】

[000606] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つは、パクリタキセルを含む。

【0563】

[000607] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つは、ドセタキセルを含む。

【0564】

[000608] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つは、シロリムスを含む。

【0565】

[000609] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つは、（ＮＭＰ）及びＰＬＧＡを含む。

【0566】

[000610] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、経直腸針を含む。

【0567】

[000611] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、経尿道針を含む。

【0568】

[000612] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、１８Ｇ針を含む。

【0569】

[000613] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、２０Ｇ針を含む。

【0570】

[000614] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、２２Ｇ針を含む。

【0571】

[000615] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、２３Ｇ針を含む。

【0572】

[000616] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、２５Ｇ針を含む。

【0573】

[000617] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、１０ｃｍ～７０ｃｍの長さである。

【0574】

[000618] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、１０ｃｍ～２０ｃｍの長さである。

【0575】

[000619] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、２０Ｇ×２０ｃｍ経直腸針を含む。

【0576】

[000620] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、２３Ｇ×７０ｃｍ経尿道針を含む。

【0577】

[000621] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、２３Ｇ×４５ｃｍの市販の経尿道針を含む。

【0578】

[000622] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つを膀胱鏡に結合するためのアダプターを含む。

【0579】

[000623] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、アダプターは、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つを膀胱鏡に結合するためのハブである。

【0580】

[000624] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、アダプターは、軟性膀胱鏡に結合することが可能なルアーロックである。

【0581】

[000625] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、Tuehy-Borstタイプの値を含む。

【0582】

[000626] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、５０μＬの単位用量を含む。

【0583】

[000627] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、１００μＬの単位用量を含む。

【0584】

[000628] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、パクリタキセル、ＮＭＰ及びＰＬＧＡ８５１５を含む。

【0585】

[000629] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、ＮＭＰ中の５０％ＰＬＧＡ ５００２Ａポリマー溶液を含む。

【0586】

[000630] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つから漸増投薬量を提供するための少なくとも１つの用量投与ガイドを含む。

【0587】

[000631] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つから１患者当たり２～３回の漸増投薬量を提供するための少なくとも１つの用量投与ガイドを含む。

【0588】

[000632] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つから０．０５ｍＬ～０．１ｍＬの単位容積の漸増投薬量を提供するための少なくとも１つの用量投与ガイドを含む。

【0589】

[000633] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つから０．１ｍＬ～０．２ｍＬの単位容積の漸増投薬量を提供するための少なくとも１つの用量投与ガイドを含む。

【0590】

[000634] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、少なくとも２つ以上のプレフィルドシリンジの１つから４～８単位容積の漸増投薬量を提供するための少なくとも１つの用量投与ガイドを含む。

【0591】

[000635] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＫＩＲは、１５～３００、１００～９００、３００～６００、１５～１０００又は４０～４００である。

【0592】

[000636] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、少なくともｎの単位容積数を含み、ｎは、前立腺容積ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連する。

【0593】

[000637] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、少なくともｎの単位容積数を含み、ＴＺＵＬは、ＢＰＨ移行域尿道長であり、及びｎ＝ＴＺＵＬ／（１１×ｖ）である。

【0594】

[000638] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＴＺＵＬは、１．５ｃｍ～３．５ｃｍである。

【0595】

[000639] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＴＺＵＬは、２ｃｍであり、ｖは、０．０５ｍｌであり、及びｎは、３である。

【0596】

[000640] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ｎは、１～１０である。

【0597】

[000641] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。

【0598】

[000642] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジは、３００より大きい針細長比を有する。

【0599】

[000643] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジは、３００～１２００の針細長比を有する。

【0600】

[000644] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、μは、２５０ｃＰ～４０００ｃＰである。

【0601】

[000645] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、μは、２５０ｃｐ～１１００ｃＰである。

【0602】

[000646] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、用量投与ガイドの高さは、有針シリンジにおける送達容積に比例する。

【0603】

[000647] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｌは、１０～２０ｃｍである。

【0604】

[000648] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、Ｌは、１５～２０ｃｍである。

【0605】

[000649] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、３００～１２００の細長比（Ｌ／Ｄ）を有する。

【0606】

[000650] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、２５０～３５０の細長比（Ｌ／Ｄ）を有する。

【0607】

[000651] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針は、００．０６ｃｍ～０．０８ｃｍの内径を有する。

【0608】

[000652] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、シリンジ外筒は、シリンジ外筒内の組成物のデッドボリュームを除いて、２～１０単位容積の組成物を収容する。

【0609】

[000653] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、
ＰＶは、２０～８０ｃｍ^３であり、
Ｌは、１５～２０ｃｍであり、
外筒は、５～２０の細長比を有し、
Ｄは、約０．０６ｃｍ～約０．０８ｃｍであり、
ｖは、０．０５ｍｌ～０．１ｍｌであり、及び
μは、２５０ｃＰ～１１００ｃＰである。

【0610】

[000654] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジは、尿道移行域に沿って複数の病変部を作り出すように構成された針を含む。

【0611】

[000655] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジは、有針シリンジが組成物を注射することができる最大で２０個の側孔を含む。

【0612】

[000656] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジは、有針シリンジが組成物を注射することができる１０～２０個の側孔を含む。

【0613】

[000657] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジは、有針シリンジが組成物を注射することができる１２個の側孔を含む。

【0614】

[000658] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジは、大型２０Ｆｒ／６．７ｍｍＯＤで長さが２２ｃｍである。

【0615】

[000659] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、送達システムシャフト又はシースは、軟性である。

【0616】

[000660] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、送達システム又はシースは、硬性である。

【0617】

[000661] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、外筒は、針に接続するためのルアーポートを含む。

【0618】

[000662] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ガイドは、針を手動で回収するために開けるように構成される。

【0619】

[000663] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組織刺入のための伸縮可能な針長は、５ｍｍよりも長い。

【0620】

[000664] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、キットは、組織刺入のための伸縮可能な針の長さを含み、約８ｍｍよりも長い。

【0621】

[000665] 一部の実施形態では、本明細書において、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、
請求項１～２９のいずれか一項に記載のガイド、請求項３０～４１のいずれか一項に記載の送達器具又は請求項４２～１０３のいずれか一項に記載のキットを提供することと、
ＢＰＨの治療に効果のあるアウトカムを生じるように、組成物の総容積を前立腺に分注することであって、単位容積以下の組成物を、有針シリンジを使用して前立腺の第１の前立腺位置に分注することを含む、分注することと
を含む方法が示される。

【0622】

[000666] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、本方法は、超音波イメージングを経直腸針と共に使用するか、又は膀胱鏡検査イメージングを経尿道針と共に使用することを含む。

【0623】

[000667] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、本方法は、有針シリンジを前立腺内の第２の位置に置き、及び１単位容積以下の組成物を前立腺の第２の位置に分注するステップを含む。

【0624】

[000668] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、複数ｎの単位容積ｖ以下のものは、対応するｎ個の前立腺位置において前立腺を治療するために前立腺に注射され、ｎ＝ＴＺＵＬ／（１１×ｖ）である。

【0625】

[000669] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、複数ｎの単位容積ｖ以下のものは、対応するｎ個の前立腺位置において前立腺を治療するために前立腺に注射され、ｎは、前立腺容積ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連し、単位容積の合計は、前立腺容積ＰＶについての総容積である。

【0626】

[000670] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、有針シリンジは、少なくともｎの単位容積を保持する外筒を含み、ｎは、２～１０の整数であり、
前立腺サイズが２０～４０グラムであるとき、ｎは、２～４であり、
前立腺サイズが４０～６０グラムであるとき、ｎは、２～６であり、
前立腺サイズが６０～８０グラムであるとき、ｎは、４～８であり、及び
前立腺サイズが８０グラム以上であるとき、ｎは、６～１０である。

【0627】

[000671] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、単位容積は、０．０５ｍｌ～０．５ｍｌ、０．０５ｍｌ～０．１ｍｌ、０．１～０．２ｍｌ又は０．０５～０．２ｍｌである。

【0628】

[000672] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、４体積％～１５体積％の細胞毒性薬又は細胞静止薬を有する。

【0629】

[000673] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細胞毒性薬又は細胞静止薬は、パクリタキセル、シロリムス、ドセタキセル、エベロリムス、カルムスチン、マイトマイシン、タクロリムス及びテムシロリムスからなる群から選択される。

【0630】

[000674] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細胞毒性薬は、ドセタキセル又はパクリタキセルである。

【0631】

[000675] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、細胞静止薬は、シロリムスである。

【0632】

[000676] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、方法は、ＴＺＵＬを測定し、及びＴＺＵＬに基づき、前立腺のそれぞれの複数の位置で前立腺に分注するための組成物の単位容積ｖの総数を選択するステップであって、単位容積の合計は、総容積にほぼ等しい、ステップを含む。

【0633】

[000677] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、方法は、前立腺サイズを測定し、及び前立腺サイズに基づき、ＢＰＨを治療するための組成物の総容積を選択するステップを含み、選択することは、前立腺のそれぞれの複数の位置で前立腺に分注するための組成物の単位容積の数を選択することを含み、単位容積の合計は、総容積にほぼ等しい。

【0634】

[000678] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、前立腺サイズは、前立腺容積又は前立腺重量であり、前立腺容積又は前立腺重量は、超音波イメージングによって測定される。

【0635】

[000679] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、α遮断薬若しくは５α還元酵素阻害薬又は抗炎症薬を更に含む。

【0636】

[000680] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、グリコリド系生体吸収性コポリマーは、ラクチド対グリコリドのモル比が５０：５０であるポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ラクチド対グリコリドのモル比が６５：３５であるポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、及びラクチド対グリコリドのモル比が７５：２５であるポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、及びラクチド対グリコリドのモル比が８５：１５であるポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）の組から選択される。

【0637】

[000681] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物及びコポリマーの溶解能を有する水溶性溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）並びにこれらの組み合わせの組から選択される。

【0638】

[000682] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、グリコリド系生体吸収性コポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡの組から選択される。

【0639】

[000683] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、グリコリド系生体吸収性コポリマーは、３０～５５重量％の総濃度を有し、溶媒は、６９．５～４０重量％の総濃度を有し、及び細胞毒性薬又は細胞静止薬は、０．５重量％～３０重量％、１重量％～２０重量％又は２重量％～６重量％の総濃度を有する。

【0640】

[000684] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物は、組成物を前立腺内に注射してから最初の２４時間中に５％～５０％の放出率を有する。

【0641】

[000685] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、Ｎ－メチル－ピロリドンを含み、薬物は、パクリタキセルであり、及びポリマーは、ＰＬＧＡである。

【0642】

[000686] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、単位容積は、０．０５ｍｌ～０．２ｍｌである。

【0643】

[000687] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、複数の単位容積は、ＢＰＨの治療のための総容積に等しい。

【0644】

[000688] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物は、４体積％～１５体積％の細胞毒性薬又は細胞静止薬を有し、細胞毒性薬は、ドセタキセル又はパクリタキセルであり、及び細胞静止薬はシロリムスである。

【0645】

[000689] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、組成物の単位容積のｎ数であり、ｎは、ＴＺＵＬとｎ＝ＴＺＵＬ／（１１×ｖ）として関連する。

【0646】

[000690] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＢＰＨの治療について、単位容積の複数ｎは、前立腺容積ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連する。

【0647】

[000691] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、抗炎症薬は、コルチコステロイド、血管拡張薬及びこれらの組み合わせから選択される。

【0648】

[000692] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、方法は、プランジャヘッドが各単位容積の距離（ＬＤＣ）を横断するまで、プランジャヘッドを単位容積送達システムに強制的に押し通すことを含む。

【0649】

[000693] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、単位容積は、図３Ａ、図３Ｂ、図１４Ａ又は図１４Ｂのいずれか１つに示されるとおりである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、単位容積は、０．０５ｍｌ、０．１ｍｌ、０．２５ｍｌ、０．５ｍｌである。

【0650】

[000694] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、ＳＲＦ粘度は、図３Ａ、図３Ｂ、図１４Ａ又は図１４Ｂのいずれか１つに示されるとおりである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、粘度（ｃＰ）は、２６７～１０，０００の範囲である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、粘度（ｃＰ）は、２６７～１，０００の範囲である。

【0651】

[000695] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針長は、図３Ａ、図３Ｂ、図１４Ａ又は図１４Ｂのいずれか１つに示されるとおりである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針長は、３５ｃｍ～７５ｃｍの範囲である。

【0652】

[000696] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針内径は、図３Ａ、図３Ｂ、図１４Ａ又は図１４Ｂのいずれか１つに示されるとおりである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、針内径は、０．０４１３ｃｍ～０．０２６の範囲である。

【0653】

[000697] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、生体吸収性ポリマーは、図２又は図４Ａのいずれか１つに示される総濃度で存在する。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、生体吸収性ポリマーは、ＰＬＧＡ８５１５である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、生体吸収性ポリマーは、ＰＬＧＡ７５２５である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、生体吸収性ポリマーは、ＰＬＧＡ７５２５である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、生体吸収性ポリマーは、ＰＬＧＡ５０５０である。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、生体吸収性ポリマーは、３５重量％～４８重量％の範囲の濃度で存在する。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、生体吸収性ポリマーは、３５重量％～４０重量％の範囲の濃度で存在する。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、生体吸収性ポリマーは、３７重量％～４０重量％の範囲の濃度で存在する。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、生体吸収性ポリマーは、３７重量％～４５重量％の範囲の濃度で存在する。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、生体吸収性ポリマーは、３７重量％～４８重量％の範囲の濃度で存在する。

【0654】

[000698] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、図２又は図４Ａのいずれか１つにあるとおり存在する。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、溶媒は、ＮＭＰである。

【0655】

[000699] 前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物は、図２又は図４Ａのいずれか１つに示される総濃度で存在する。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物は、シロリムスである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物は、パクリタキセルである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物は、エベロリムスである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物は、ドセタキセルである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物は、カルムスチンである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物は、マイトマイシンである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物は、テムシロリムスである。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、薬物は、３重量％～１２重量％の範囲の濃度で存在する。

【0656】

[000700] 上記及び図に提示される本開示の実施形態は、具体的な実施形態に関する。当業者は、本明細書における添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲から逸脱することなく代替形態を作成し得ることを理解するであろう。実施形態の異なる変形形態は、異なる形態で存在し得、他の実施形態も全て添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に入ることが想定される。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図10D】

【図11A】

【図11B】

【図12】

【図13】

【図14A】

【図14B】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【手続補正書】

【提出日】2024-09-25

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

前立腺容積ＰＶを治療するための装置であって、
絶対粘度μを有し、及び少なくとも１単位容積ｖの量のＳＲＦを含む組成物と、
シリンジであって、前記シリンジの外筒に前記組成物を収容し、長さＬ及び管径Ｄを有する針を含み、及び前記組成物と流体連通して置かれるように適合されたシリンジと
を含み、
前記シリンジは、少なくともｎの前記単位容積ｖを保持し、ｎは、ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連し、及び前記ｎの単位容積は、ＢＰＨの治療のための総容積に等しく、
前記装置は、１０～１０００、１０～３００又は４０～４００のＫＩＲを有し、前記ＫＩＲは、（μ）×（Ｌ）^２／（ｖＤ）×１０^（－６）として定義され、
前記ＳＲＦは薬物を含み、前記薬物はシロムリス、ドセタキセル、又はパクリタキセルである、装置。

【請求項2】

μは、２６７ｃＰ～５００ｃＰである、請求項１に記載の装置。

【請求項3】

μは、５００ｃＰ～６０００ｃＰである、請求項１に記載の装置。

【請求項4】

Ｌは、１５～２０ｃｍである、請求項１に記載の装置。

【請求項5】

前記外筒は、５～５０又はより厳密には１０～３０の細長比を有する、請求項１に記載の装置。

【請求項6】

前記針は、２００～４００又は２５０～３５０の細長比（Ｌ／Ｄ）を有する、請求項１に記載の装置。

【請求項7】

前記針は、０．０２ｃｍ～約０．１２ｃｍ又はより厳密には０．０６ｃｍ～０．０８ｃｍの内径を有する、請求項６に記載の装置。

【請求項8】

ｖは、０．０２５ｍｌ～０．１５ｍｌ、０．０５ｍｌ～０．１０ｍｌ、０．０５０ｍｌ～１．５ｍｌ、０．１０ｍｌ～１．０ｍｌ、又は０．０５ｍｌ～０．２ｍｌである、請求項１に記載の装置。

【請求項9】

Ｌは、１５ｃｍ～２０ｃｍであり、
前記外筒は、５～５０又は１０～３０の細長比を有し、
前記針は、０．０６ｃｍ～約０．０８ｃｍの内径を有し、
ｖは、０．２５ｍｌ～０．１５ｍｌであり、及び
前記粘度は、１０６５ｃＰ～４０００ｃＰである、請求項１に記載の装置。

【請求項10】

Ｌは、３５ｃｍ～７５ｃｍであり、
前記外筒は、５～５０又は１０～３０の細長比を有し、
前記針は、０．０３ｃｍ～約０．０４ｃｍの内径を有し、
ｖは、０．２５ｍｌ～０．１５ｍｌであり、及び
前記粘度は、２５０ｃＰ～１１００ｃＰである、請求項１に記載の装置。

【請求項11】

前記シリンジ外筒は、前記シリンジ外筒内の組成物のデッドボリュームを除いて、２～１０単位容積の前記組成物を収容する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の装置。

【請求項12】

前記組成物は、
４０～５０重量％の総濃度の生体吸収性ポリマー、８０～２０重量％、７５～２５重量％、６０～４０重量％の総濃度の溶媒及び０．５重量％～３０重量％、１重量％～２０重量％又は２重量％～６重量％の総濃度の薬物
を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の装置。

【請求項13】

前記ＳＲＦの薬物は、最初の１ヵ月にわたって１０％～８５％以下、最初の３ヵ月にわたって２５％～９５％以下及び／又は最初の６ヵ月にわたって５０％～１００％以下の放出率を有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の装置。

【請求項14】

前記薬物は、前記組成物を前記前立腺内に注射してから最初の２４時間中に５％～５０％の放出率を有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の装置。

【請求項15】

前記薬物は、前記ＳＲＦの０．１～１０重量％以下、１０～１５重量％又は２０～３０重量％以下である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の装置。

【請求項16】

前記薬物は、α遮断薬若しくは５α還元酵素阻害薬、コルチコステロイドなどの抗炎症薬及び／又は血管拡張薬をさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の装置。

【請求項17】

前記溶媒は、Ｎ－メチル－ピロリドンを含み、前記薬物は、パクリタキセルであり、及び前記ポリマーは、ＰＬＧＡである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の装置。

【請求項18】

前記ＫＩＲは、４０～４００である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の装置。

【請求項19】

請求項１に記載の装置であって、前記シリンジは、少なくともｎの前記単位容積を保持し、及びｎは、ＰＶとｎ＝ＰＶ／（２００×ｖ）として関連し、
Ｌは、１５ｃｍ～２０ｃｍ又は３５ｃｍ～７０ｃｍであり、
前記外筒は、約１０～３０の細長比を有し、
前記針は、０．０６ｃｍ～約０．０８ｃｍ又は０．０３ｃｍ～約０．０４ｃｍの内径を有し、
ｖは、０．０５ｍｌ～０．１ｍｌであり、及び
μは、１０６５ｃＰ～４０００ｃＰ又は２５０ｃＰ～１１００ｃＰであり、
前記装置は、（μ）×（Ｌ）^２／（ｖＤ）×１０^（－６）として定義される、１０～１０００のＫＩＲを有する、装置。

【請求項20】

前記ＫＩＲは、４０～４００である、請求項１９に記載の装置。

【請求項21】

前記シリンジ外筒は、前記シリンジ外筒内の組成物のデッドボリュームを除いて、２～１０単位容積の前記組成物を収容する、請求項１９に記載の装置。

【国際調査報告】