特表 2025-506543 エンシフェントリンを含む無菌液体医薬組成物の滅菌プロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-03-11

(54)【発明の名称】エンシフェントリンを含む無菌液体医薬組成物の滅菌プロセス

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20250304BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20250304BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20250304BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20250304BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20250304BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20250304BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20250304BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P11/00

A61P11/06

A61P29/00

A61K9/72

A61K9/08

A61K9/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024549206

(86)(22)【出願日】2023-02-20

(85)【翻訳文提出日】2024-09-04

(86)【国際出願番号】 GB2023050372

(87)【国際公開番号】W WO2023156794

(87)【国際公開日】2023-08-24

(31)【優先権主張番号】2202297.4

(32)【優先日】2022-02-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

２．プルロニック

３．ＳＰＡＮ

(71)【出願人】

【識別番号】515259535

【氏名又は名称】ヴェローナ ファーマ ピーエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(74)【代理人】

【識別番号】100137729

【弁理士】

【氏名又は名称】赤井 厚子

(74)【代理人】

【識別番号】100152308

【弁理士】

【氏名又は名称】中 正道

(74)【代理人】

【識別番号】100201558

【弁理士】

【氏名又は名称】亀井 恵二郎

(72)【発明者】

【氏名】スパーゴ、ピーター リオネル

(72)【発明者】

【氏名】ヘイウッド、フィリップ エー

(72)【発明者】

【氏名】フレンチ、エドワード ジェームズ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076AA12

4C076AA22

4C076AA93

4C076BB22

4C076CC04

4C076CC15

4C076DD23

4C076DD26

4C076DD46

4C076FF36

4C076FF63

4C076GG43

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB09

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA16

4C086MA17

4C086MA23

4C086MA57

4C086NA03

4C086ZA59

4C086ZB11

(57)【要約】

本発明は、エンシフェントリン粒子を含む、吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物を製造するためのプロセスに関し、プロセスは以下を含む：（ａ）無菌エンシフェントリン粒子を得るために１００℃から２２０℃までの温度でエンシフェントリン粒子を加熱すること；および（ｂ）吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物を製造するために無菌エンシフェントリン粒子を無菌液体ビヒクルと組み合わせること。また無菌液体医薬組成物を含むアンプルを製造するためのプロセスも記載される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

エンシフェントリン粒子を含む、吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物を製造するためのプロセスであって、プロセスは以下を含む：
（ａ）無菌エンシフェントリン粒子を得るために１００℃から２２０℃までの温度でエンシフェントリン粒子を加熱すること；および
（ｂ）吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物を製造するために無菌エンシフェントリン粒子を無菌液体ビヒクルと組み合わせること。

【請求項2】

エンシフェントリン粒子を１２０℃から２００℃までの温度で加熱することを含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

エンシフェントリン粒子を１４０℃から１８０℃までの温度で加熱することを含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項4】

エンシフェントリン粒子を該温度で、１０分から２４時間までの時間加熱することを含む、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項5】

エンシフェントリン粒子を該温度で、３０分から３６０分までの時間加熱することを含む、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項6】

エンシフェントリン粒子を１４５℃から１７５℃までの温度で、４５分から１６０分までの時間加熱することを含む、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項7】

エンシフェントリン粒子を１５５℃から１６５℃までの温度で、１１０分から１３０分までの時間加熱することを含む、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項8】

エンシフェントリン粒子が、エンシフェントリン粒子の総重量に対して少なくとも９５重量％のエンシフェントリンまたはその医薬上許容し得る塩を含む、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項9】

エンシフェントリン粒子が、乾燥粉末の形態である、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項10】

エンシフェントリン粒子が、０．５から５．０μｍまでのＤｖ５０の粒子径分布を有する、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項11】

無菌液体ビヒクルが、希釈剤ならびに任意で界面活性剤、緩衝剤および等張化剤から選択される１つ以上の追加の賦形剤を含む、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項12】

無菌液体ビヒクルが、希釈剤である水を含む、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項13】

無菌液体ビヒクルが、単一の希釈剤である水を含む、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項14】

無菌液体ビヒクルが：水、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二ナトリウム二水和物、ポリソルベート２０およびソルビタンラウレートを含む、請求項１３に記載のプロセス。

【請求項15】

さらに液体ビヒクルの無菌ろ過により無菌液体ビヒクルを製造することを含む、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項16】

吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物を１００℃以上の温度で加熱することをさらには含まない、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項17】

吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物を含むアンプルを製造するためのプロセスであって、プロセスは以下を含む：
（ｉ）請求項１～１６のいずれか１項に定義されたプロセスによるエンシフェントリン粒子を含む、吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物を製造すること；および
（ｉｉ）吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物をアンプルに充填すること。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明分野
本発明は、活性医薬成分を含む無菌製剤を製造するためのプロセスに関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
ある種の医薬品は、患者に投与する前に厳しい無菌基準を満たさなければならない。医薬品に対する無菌性の重要性を考慮して、多数の異なるプロセス、プロトコルおよび技術が医薬品の滅菌のために開発されている。これらとしては、蒸気滅菌、乾熱滅菌、電離放射線滅菌（Ｘ線およびガンマ線滅菌など）、ガス滅菌、無菌性ろ過および無菌加工などが挙げられる。新薬に対する滅菌プロトコルの選択は、種々の利用可能な方法の評価および特定の製品に対するそれらの適合性に依存する複雑なプロセスである。

【0003】

エンシフェントリン（Ｎ－（２－｛（２Ｅ）－９，１０－ジメトキシ－４－オキソ－２－［（２，４，６－トリメチルフェニル）イミノ］－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－３（４Ｈ）－イル｝エチル）尿素；ＲＰＬ５５４としても公知）は、ＰＤＥ３／ＰＤＥ４のデュアル阻害剤であり、ＷＯ００／５８３０８Ａ１に記載されている。エンシフェントリンは、気管支拡張および抗炎症の両方の作用を有し、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器系障害の治療に有用である。エンシフェントリンの構造は以下に示す。

【0004】

【化1】

【0005】

エンシフェントリンは、ＷＯ２０１６／０４２３１３Ａ１に記載されているように、希釈剤中に粒子の懸濁液として製剤化してもよい。

【0006】

エンシフェントリン粒子を含む液体医薬組成物を滅菌するための適切な方法は記載されていない。滅菌されたエンシフェントリン懸濁液を製造するためのプロセスを開発する必要がある。

【発明の概要】

【0007】

本発明者らは、利用可能なすべての滅菌技術のうち、活性剤の粒子を乾熱滅菌し、その後無菌的に配合することが、懸濁液としてのエンシフェントリンの製剤化に特に適していることを見出した。最終滅菌や乾式燥ガンマ線滅菌などの他の技術は、製剤の劣化を引き起こすことが判明した。

【0008】

本発明は、従って、エンシフェントリン粒子を含む、吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物を製造するためのプロセスを提供し、プロセスは以下を含む：（ａ）無菌エンシフェントリン粒子を得るために１００℃から２２０℃までの温度でエンシフェントリン粒子を加熱すること；および（ｂ）吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物を製造するために無菌エンシフェントリン粒子を無菌液体ビヒクルと組み合わせること。

【0009】

本発明は、さらに吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物を含むアンプルを製造するためのプロセスを提供し、プロセスは以下を含む：（ｉ）本明細書で定義されるプロセスによる、エンシフェントリン粒子を含む、吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物を製造すること；および（ｉｉ）吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物をアンプルに充填すること。

【0010】

発明の詳細な説明
本発明のプロセスは、無菌液体医薬組成物を製造する。無菌液体医薬組成物は、吸入による投与に適する。無菌液体医薬組成物は、無菌エンシフェントリン粒子を含む。

【0011】

用語「無菌」は、生存可能な微生物を本質的に含まない組成物を指す。このように、無菌組成物は、典型的には、生存可能な細菌または真菌を実質的に含まない組成物である。用語「無菌」は、当該技術分野において周知である。

【0012】

無菌液体医薬組成物の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）は、１０^－３以下、１０^－６以下または１０^－９以下でもよい。例えば、ＳＡＬが１０^－６は、最終製品が非無菌である確率が１／１０^６であることを意味する。無菌液体医薬組成物の総生物負荷限界値は、１０ＣＦＵ／ｍＬ以下、または１ＣＦＵ／ｍＬ以下であってもよい。「ＣＦＵ」は、コロニー形成単位である。生物負荷は、ＵＳＰ３１＜６１＞に記載されているようなプレートカウント法、例えば、プアープレート（ｐｏｕｒ－ｐｌａｔｅ）法を用いて測定してもよい。

【0013】

典型的に、液体医薬組成物の無菌性は、ＵＳＰ＜７１＞またはＰｈ Ｅｕｒ ２．６．１に従って決定される。液体医薬組成物は、典型的には、ＵＳＰ＜７１＞またはＰｈ Ｅｕｒ ２．６．１に定義される許容判定基準を満たす。

【0014】

医薬組成物は、液体医薬組成物であり、それ自体、周囲温度条件下（例えば、１０から４０℃までの温度で）で液体である。

【0015】

無菌液体医薬組成物は、無菌エンシフェントリン粒子を含む。エンシフェントリン粒子は、エンシフェントリン（すなわちエンシフェントリン遊離塩基）またはその医薬上許容し得る塩を含む。典型的には、エンシフェントリン粒子は、エンシフェントリン遊離塩基を含む。エンシフェントリン粒子は、典型的には、少なくとも９０．０ｗｔ％、好ましくは少なくとも９５．０ｗｔ％のエンシフェントリンまたはその医薬上許容し得る塩を含む。エンシフェントリン粒子は、本質的にエンシフェントリンまたはその医薬上許容し得る塩からなりうる、またはエンシフェントリンまたはその医薬上許容し得る塩からなりうる。例えば、エンシフェントリン粒子は、エンシフェントリン遊離塩基からなりうる。

【0016】

ある成分から本質的になる組成物は、その成分と、その組成物が本質的になる成分の本質的特徴に重大な影響を与えない他の成分のみを含む。ある成分から本質的になる組成物は、典型的には、組成物の総重量に対して少なくとも９９．５ｗｔ％のその成分を含む。

【0017】

無菌液体医薬組成物中の無菌エンシフェントリン粒子は、無菌液体ビヒクル中に懸濁してもよい。従って、無菌液体医薬組成物は、典型的には、エンシフェントリン粒子の懸濁液を含む。無菌液体医薬組成物中のエンシフェントリン粒子の一部または全部が、例えば、一定期間の貯蔵後に、無菌液体医薬組成物を含む容器の底に沈降している場合もあってもよい。エンシフェントリン粒子は、任意の適切な方法、例えば、無菌液体医薬組成物の撹拌によって再懸濁されてもよい。

【0018】

プロセスの工程（ａ）は、典型的には、エンシフェントリン粒子を１２０℃から２００℃までの温度で加熱することを含む。プロセスは、１４０℃から１８０℃までの温度で、例えば１５０℃から１７０℃まで、または１５５℃から１６５℃までの温度で、エンシフェントリン粒子を加熱することを含んでもよい。

【0019】

エンシフェントリン粒子は、無菌エンシフェントリン粒子を製造するのに適した任意の期間加熱してもよい。プロセスは、典型的には、エンシフェントリン粒子を該温度で、１０分から２４時間までの時間加熱することを含む。プロセスは、エンシフェントリン粒子を該温度で、３０分から３６０分、例えば、４５分から１６０分または６０分から１４０分までの時間加熱することを含んでもよい。

【0020】

プロセスは、好ましくは、１４５℃から１７５℃までの温度で、４５分から１６０分までの時間で、エンシフェントリン粒子を加熱することを含む。例えば、プロセスは、１５５℃から１６５℃までの温度で、１１０分から１３０分までの時間で、エンシフェントリン粒子を加熱することを含んでもよい。

【0021】

エンシフェントリン粒子を一定の範囲の温度で一定の時間加熱することは、エンシフェントリン粒子の温度がその範囲内の温度に全時間保持されることを意味する。エンシフェントリン粒子は、典型的には、１回の加熱工程で該当する時間加熱されるが、加熱は、代替的に２回以上の別個の加熱工程で実施されてもよい。例えば、１４０℃から１８０℃までの温度で６０分間加熱することは、６０分間の継続時間を有する単一の加熱工程を含んでもよいし、それぞれ３０分間の継続時間を有する２つの別個の加熱工程を含んでもよい。典型的には、エンシフェントリン粒子は、該時間の該温度の単一の加熱工程で加熱される。

【0022】

工程（ａ）は典型的には乾熱滅菌プロセスである。エンシフェントリン粒子は、典型的には、乾燥粉末の形態である。従って、プロセスは、エンシフェントリン粒子を含む乾燥粉末を１００℃から２２０℃までの温度で加熱して、エンシフェントリン粒子を含む無菌乾燥粉末を得ることを含んでもよい。典型的には、エンシフェントリン粒子は、それ自体で乾熱処理に供される。プロセスは、エンシフェントリン粒子の乾燥粉末（すなわち、本質的にエンシフェントリン粒子からなる乾燥粉末）を１００℃から２２０℃までの温度で加熱して、エンシフェントリン粒子の無菌乾燥粉末を得ることを含んでもよい。乾燥粉末は、典型的には、５．０ｗｔ％未満、１．０ｗｔ％未満または０．１ｗｔ％未満の含水率を有する粉末である。

【0023】

エンシフェントリン粒子は、典型的には０．５μｍから５．０μｍまでのＤｖ５０の粒子径分布を有する。好ましくは、エンシフェントリン粒子は１．０μｍから２．０μｍまでのＤｖ５０を有する。典型的には、エンシフェントリン粒子のＤｖ１０は０．２μｍから１．０μｍまでであり、エンシフェントリン粒子のＤｖ９０は２．５μｍから６．０μｍまでである。例えば、エンシフェントリン粒子のＤｖ１０は０．４μｍから０．６μｍまでであっても、エンシフェントリン粒子のＤｖ９０は２．８μｍから４．２μｍであってもよい。

【0024】

粒子径は、体積分布のメジアン粒子径であるＤｖ５０値を参照して本明細書では記載される。したがって、粒子の体積の半分はＤｖ５０値未満の直径を有し、粒子の体積の半分はＤｖ５０値より大きい直径を有する。これは粒子径分布を表すよく知られた方法である。Ｄｖ１０とＤｖ９０のパラメータもサンプルの粒子径分布を特徴付けるのに使用されてもよい。粒子体積の１０％がＤｖ１０値未満の直径を有する。粒子体積の９０％がＤｖ９０値未満の直径を有する。

【0025】

本明細書中で言及するＤｖ５０（およびＤｖ１０およびＤｖ９０）値を測定するために使用される技術は、典型的にはレーザー回折である。エンシフェントリン粒子の粒子径分布は、湿式粉末分散システムを用いてレーザー回折によって測定されたものであってもよい。例えば、粒子径分布は、湿式分散セルと組み合わせたマルバーンスプレーテック（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｓｐｒａｙｔｅｃ）を使用するレーザー回折によって測定することができる。典型的には、マルバーンスプレーテックのための装置パラメータは次のとおりである：
・粒子－標準の不透明粒子；
・屈折率粒子－１．５０；
・屈折率（虚数）－０．５０；
・粒子の密度－１．００；
・分散剤の屈折率－１．３３；
・制御ユニット－１０００ＲＰＭ；
・測定タイプ－時間指定；
・初期サンプリング時間－３０ｓ；
・減衰率－２０％～３０％；
・分散剤－脱イオン水中の１％ポリソルベート２０。

【0026】

エンシフェントリン粒子は、任意の医薬上許容されるサイズ減少プロセスまたは粒子径制御製造プロセスによって製造されてもよい。例えば、粒子は、エンシフェントリンの溶液を噴霧乾燥することによって、制御された結晶化によって、またはエンシフェントリンの固体形態のサイズ減少によって、例えば、エアジェット粉砕、機械的微粒子化または媒体粉砕によって製造され得る。

【0027】

プロセスは、さらに吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物を製造するために無菌エンシフェントリン粒子を無菌液体ビヒクルと組み合わせることを含む。無菌エンシフェントリン粒子を無菌液体ビヒクルと組み合わせることは、典型的には、無菌エンシフェントリン粒子を無菌液体ビヒクルと混合することを含む。

【0028】

無菌液体ビヒクルは、典型的には、１つ以上の希釈剤を含む。希釈剤は任意の適切な液体希釈剤であってもよい。例えば、無菌液体ビヒクルは、典型的には、希釈剤である水を含む。無菌液体ビヒクルは、１つ以上の追加の希釈剤を含んでもよいし、無菌液体ビヒクルが単一の希釈剤を含んでもよい。無菌液体ビヒクルは、単一の希釈剤である水を含んでもよい。

【0029】

水を含む無菌液体ビヒクルは、ネブライザーでの使用に適した無菌液体医薬組成物を製造するために使用してもよい。無菌液体ビヒクルは、典型的には、界面活性剤、緩衝剤および等張化剤から選択される１つ以上の追加の賦形剤をさらに含む。

【0030】

無菌液体ビヒクルは、典型的には、さらに等張化剤を含む。等張化剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グルコース、グリセリンおよびマンニトールが挙げられる。好ましくは、等張化剤は塩化ナトリウムである。

【0031】

無菌液体ビヒクル中の等張化剤の濃度は、典型的には１．０ｍｇ／ｍＬ以上（例えば、１．０から５０．０ｍｇ／ｍＬまで）である。好ましくは、等張化剤濃度は４．０から２０．０ｍｇ／ｍＬまでまたは６．０から１２．０ｍｇ／ｍＬまでである。

【0032】

無菌液体ビヒクルは、典型的には、１つ以上の界面活性剤をさらに含む。１つ以上の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤、またはそれらの混合物を含んでもよい。典型的には、１つ以上の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤を含む。

【0033】

界面活性剤の例としては、レシチン、オレイン酸、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル類（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、Ｂｒｉｊ３０，Ｂｒｉｊ３５、Ｂｒｉｊ５６、Ｂｒｉｊ７６およびＢｒｉｊ９７）、ポリプロピレングリコール（例えば、ＰＰＧ２０００）、グルコシドアルキルエーテル類、ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル類、ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル類、グリセロールアルキルエステル類、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル類（ポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０）、ソルビタンアルキルエステル類（例えば、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ２０）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ８０）およびソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ８５））、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキサイド、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのブロックコポリマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレンオキサイドのブロックコポリマー（例えば、プルロニック界面活性剤）、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルアルコール、オリゴ乳酸、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムおよびポリエトキシル化牛脂アミン（ＰＯＥＡ）が挙げられる。

【0034】

好ましくは、１つ以上の界面活性剤は、ポリソルベートおよび／またはソルビタンアルキルエステルを含む。１つ以上の界面活性剤は、例えば、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）またはポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート）を含んでもよい。１つ以上の界面活性剤は、例えば、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ２０）、ソルビタンモノオレート（Ｓｐａｎ８０）またはソルビタントリオレート（Ｓｐａｎ８５）を含んでもよい。好ましくは、無菌液体ビヒクルは、ポリソルベート２０および／またはソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ２０）を含む。

【0035】

無菌液体ビヒクルは２つ以上の界面活性剤を含んでもよいし、または無菌液体ビヒクルは単一の界面活性剤を含んでもよい。例えば、組成物は、単一の界面活性剤のポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０を含んでもよい。無菌液体ビヒクルは、２つ以上の界面活性剤を含んでもよい。例えば、無菌液体ビヒクルは、ポリソルベート２０およびソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ２０）を含んでもよい。

【0036】

無菌液体ビヒクル中の１つ以上の界面活性剤の総濃度は、典型的には、０．０１から２．０ｍｇ／ｍＬまでである。好ましくは、界面活性剤の総濃度は、０．１から１．０ｍｇ／ｍＬまでである。例えば、無菌液体ビヒクル中の界面活性剤の総濃度は、０．２５から０．７５ｍｇ／ｍＬまでであってもよい。無菌液体ビヒクルは、例えば、ポリソルベートを０．１から１．０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で、任意でソルビタンアルキルエステルを０．０１から０．１ｍｇ／ｍＬまでの濃度で含む。

【0037】

無菌液体ビヒクルは、典型的には、１つ以上の緩衝剤をさらに含む。緩衝液は、液体医薬組成物のｐＨを制御するために使用することができる。緩衝液は、典型的には、弱酸およびその共役塩基を含む。緩衝剤の例としては、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液および重炭酸緩衝液が挙げられる。

【0038】

好ましくは、緩衝液は、リン酸緩衝液である。例えば、無菌液体ビヒクルは、リン酸二水素ナトリウム二水和物および／またはリン酸二ナトリウム二水和物を含んでもよい。

【0039】

無菌液体ビヒクルのｐＨは、典型的には、６．０から７．５まで、例えば、６．２から７．２までである。無菌液体ビヒクルのｐＨは、６．５から６．９までであってもよい。無菌液体ビヒクルのｐＨは、典型的には、２０℃の温度で測定したｐＨである。無菌液体ビヒクルのｐＨは、任意の適切な技術によって測定されてもよい。例えば、ｐＨは、電位差測定ｐＨメーターを用いて測定されたものであってもよい。

【0040】

無菌液体ビヒクル中の１つ以上の緩衝剤の総濃度は、典型的には、０．１から２０．０ｍｇ／ｍＬまでである。好ましくは、緩衝液濃度は、１．０から２．０ｍｇ／ｍＬまでである。緩衝液の濃度は、緩衝液の酸および共役塩基成分の両方を含む。

【0041】

典型的には、無菌液体ビヒクルは：水、１つ以上の等張化剤、１つ以上の緩衝剤、および１つ以上の界面活性剤を含む。例えば、無菌液体ビヒクルは：水、塩化ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二ナトリウム二水和物、ポリソルベート２０およびソルビタンラウレートを含んでもよい。

【0042】

プロセスは、典型的には、さらに無菌液体ビヒクルを製造することを含む。無菌液体ビヒクルは、液体ビヒクルを滅菌すること、例えば、液体ビヒクルの無菌ろ過、熱処理またはガンマ線処理によって製造されてもよい。無菌液体ビヒクルは、典型的には、液体ビヒクルの無菌ろ過により製造される。無菌ろ過は、典型的には、液体ビヒクルを公称孔径０．５μｍ以下、または０．３μｍ以下（例えば約０．２μｍ）を有するフィルターを通してろ過することを含む。

【0043】

本発明のプロセスは、無菌加工および配合を通じて無菌液体医薬組成物を製造する。このように、プロセスは、典型的には、最終滅菌（これは、組成物中の不純物の存在を引き起こすことが見出されている）の追加の工程をさらに含まない。例えば、このプロセスは、典型的には、エンシフェントリン粒子を含む吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物を１００℃以上の温度で加熱することをさらには含まない。

【0044】

プロセスによって製造される無菌液体医薬組成物中のエンシフェントリン粒子の濃度は、任意の適切な濃度、例えば０．０１から４００ｍｇ／ｍＬまででありうる。典型的には、エンシフェントリン粒子の濃度は、０．１から５．０ｍｇ／ｍＬまでである。好ましくは、エンシフェントリン粒子の濃度は、０．１から２．５ｍｇ／ｍＬまでである。例えば、エンシフェントリン粒子の濃度は、０．１５から０．５ｍｇ／ｍＬまで、または１．０から２．０ｍｇ／ｍＬまでであってもよい。

【0045】

例えば、無菌液体医薬組成物は以下を含んでもよい：
・水；
・濃度が０．１から２０ｍｇ／ｍＬまでのエンシフェントリン遊離塩基からなる粒子；
・総濃度が１．０から１５ｍｇ／ｍＬまでの１つ以上の等張化剤；
・総濃度が０．１から４ｍｇ／ｍＬまでの１つ以上の緩衝剤；および
・総濃度が０．０５から３ｍｇ／ｍＬまでの１つ以上の界面活性剤。

【0046】

無菌液体医薬組成物は以下を含んでもよい：
・水；
・０．５から６ｍｇ／ｍＬまでの濃度のエンシフェントリン遊離塩基を含む粒子；
・５から１２ｍｇ／ｍＬまでの濃度の塩化ナトリウム；
・０．３から２ｍｇ／ｍＬまでの濃度のリン酸二水素ナトリウム二水和物；
・０．３から２ｍｇ／ｍＬまでの濃度のリン酸二ナトリウム二水和物；
・０．１から１．５ｍｇ／ｍＬまでの濃度のポリソルベート２０；および
・０．０１から０．５ｍｇ／ｍＬまでの濃度のソルビタンラウレート。

【0047】

本発明は、吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物を含むアンプルを製造するためのプロセスも提供する。プロセスは以下を含む：（ｉ）本明細書で定義されるプロセスにより、エンシフェントリン粒子を含む、吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物を製造すること；および（ｉｉ）吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物をアンプルに充填すること。アンプルは、ガラスアンプルまたはプラスチックアンプルであってもよい。アンプルは、典型的には、ポリエチレンプラスチックアンプルである。アンプルは、充填後、個々にアルミホイルパウチでオーバーラップしてもよい。

【0048】

アンプルはブローフィルシールアンプルであってもよい。例えば、プロセスは、ブローフィルシール技術を使用してアンプルを製造するためのプロセスであってよく、このアンプルは、吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物を含み、このプロセスは：（ｉ）本明細書で定義されるプロセスによって、エンシフェントリン粒子を含む、吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物を製造すること；および（ｉｉ）吸入による投与に適した無菌液体医薬組成物で充填されたブローフィルシールアンプルを製造することを含む。

【実施例】

【0049】

方法
アッセイ試験を表１に示す主要高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）パラメータを用いて、デュープリケートで行った。

【0050】

【表1】

【0051】

不純物の定量は、表２に示す主要高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）パラメータを用いて、デュープリケートで行った。

【0052】

【表2】

【0053】

試験生成物
異なる滅菌技術の効果を評価した：
（ｉ）エンシフェントリン粒子を含む懸濁液製剤（最終滅菌）；および
（ｉｉ）懸濁液として製剤化する前のエンシフェントリン粒子（無菌配合および充填）。

【0054】

表３から表５に示す製剤を有する３つの水性懸濁液を調製した。

【0055】

【表3】

【0056】

【表4】

【0057】

【表5】

【0058】

製剤化されていないエンシフェントリン粒子を乾燥粉末として評価した。

【0059】

滅菌技術
表６に示す滅菌技術を評価した。

【0060】

【表6】

【0061】

技術ＣからＦにより得られた滅菌された微粉化エンシフェントリンは、その後、無菌ビヒクルと組み合わされ、懸濁液製剤を得ることができる。

【0062】

結果
滅菌技術ＡからＦのそれぞれで得られた生成物のアッセイおよび関連物質を、上述のＨＰＬＣ法で評価した。結果を表７にまとめた。

【0063】

【表7】

【0064】

結論
表７の結果は、最終熱処理（技術Ａ）、最終ガンマ照射（技術Ｂ）および乾式ガンマ照射（技術Ｆ）は、エンシフェントリン粒子の滅菌された懸濁液の調製に使用する場合、いくらかの劣化を引きおこすことを示した。

【0065】

しかしエンシフェントリン粒子は乾熱処理による滅菌に対して非常に耐性があり、１５０℃から１７０℃までの温度で処理しても純度またはアッセイに有意な変化はないことが認められた。１６０℃で少なくとも１２０分間の乾熱処理が好ましい。乾熱処理により得られた滅菌されたエンシフェントリン粒子は、無菌配合および加工において懸濁液ビヒクルと組み合わせて、エンシフェントリンを含む無菌懸濁液製剤を得ることができる。

【国際調査報告】